CN117186027B - 一种糖原合酶激酶-3抑制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种糖原合酶激酶‑3抑制剂及其制备方法，属于医药技术领域。具有如下所示化合物及其药学上可接受的盐；本发明提出了两种结构通式的非肽化合物，式I所示化合物和式II所示化合物，具有很好的生物稳定性，生物膜穿透性，表现出很高的GSK‑3的抑制活性，噻二唑烷酮骨架和巯基嘧啶酮骨架的组合，大大提高了其对GSK‑3的抑制活性，对阿尔茨海默病、肿瘤症有很好的治疗效果，为这类疾病的治疗提供了一个新的治疗方向。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种糖原合酶激酶-3抑制剂及其制备方法。
背景技术
糖原合酶激酶-3(GSK-3)是通过两个异构型(GSK-3α和GSK-3β，分子量分别为51和47kDa)编码的丝氨酸-苏氨酸激酶。在它们的激酶催化域中，它们共享97％的序列相似性。GSK-3α异构型具有延长的甘氨酸富集的N末端尾部。已经确定了GSK-3β的较小的剪接变体(表达全部的约15％)，其具有13个氨基酸插入片段在激酶域内。这种变体针对tau的活性降低。GSK-3在整个进化过程中是高度保守的，并且在所有的温血动物中，发现其到目前为止在激酶域中具有高度同源性。两种异构型在温血动物组织(包括脑)中得到普遍表达。药理学GSK-3抑制剂不能选择性地抑制一种异构型。
GSK-3β在代谢、分化和存活的控制中起重要作用。最初将其确定为能够磷酸化的酶，由此可抑制糖原合酶。后来，认为GSK-3β与tau蛋白激酶1(TPK1)(可在表位将tau蛋白磷酸化的酶，还发现该表位在阿尔茨海默氏病和一些Tau蛋白病变中被过磷酸化)相同。
GSK-3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化可导致激酶活性的丧失，并且已经认为这种抑制可以介导神经营养因子的一些效果。此外，由于GSK-3β将β-连环蛋白(Catenin，参与细胞存活的一种蛋白)磷酸化，可导致其通过泛素(ubiquitinilation)依赖性蛋白酶体路径而降解。
因此，抑制GSK-3β的活性可以产生神经营养活性。锂(GSK-3β的无竞争性抑制剂)可以在一些模型中增加神经突的形成(neuritogenesis)，并且通过诱导存活因子例如Bcl-2和抑制促凋亡因子例如P53和Bax的表达，还可以增加神经元的存活。β-淀粉状蛋白可提高GSK-3β活性和tau蛋白质磷酸化。此外，通过氯化锂和GSK-3β反义mRNA，可以阻滞β-淀粉状蛋白的这种过磷酸化以及毒害神经效果。将这些观察结果结合在一起，可以说明，GSK-3β可能是在阿尔茨海默氏病的两种主要病理过程(异常APP(淀粉状蛋白前体蛋白)过程和tau蛋白过磷酸化)之间的连接。
这些实验结果表明，调节GSK-3β活性的化合物可以在治疗神经病理后遗症和与阿尔茨海默氏病有关的认知与注意力欠缺、以及其它急性和慢性神经变性的疾病方面得到应用。这些包括但不局限于：痴呆的行为和精神病学症状，帕金森氏症，Tau病变(例如额颞腔痴呆，皮质基底核退化症，皮克氏病，渐进性的核上性的麻痹，嗜银颗粒性疾病)及其它痴呆(包括血管痴呆)；急性中风及其它外伤性损伤；脑血管意外(例如，年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓损伤；周围神经病；双相性精神障碍，视网膜病和青光眼。
尽管已经报导了通过氯化锂(LiCl)(PCT国际专利申请WO97/41854)和嘌呤抑制剂(PCT国际专利申请WO98/16528)抑制GSK-3，但是这些抑制剂对于GSK-3不是特异的。实际上，已表明这些药物影响多种信号途径，并且抑制其它细胞靶标，如肌醇单磷酸酶(IMpase)和组蛋白脱乙酰基酶(Berridge等人，1989)。类似地，已经描述了一种工程化的cAMP应答元件结合蛋白(CREB)——GSK-3的一种已知的底物，以及其它潜在的GSK-3肽抑制剂(Fiol等人，1990)。然而，这些底物仅仅名义上抑制GSK-3活性。
研究报导了其它GSK-3抑制剂。开发了特异抑制GSK-3的两种结构上相关的小分子SB-216763和SB-415286(Glaxo Smith Kline Pharmaceutical)，它们显示出能调节糖原代谢和基因转录，以及保护神经元免于PI3激酶活性的减小诱导的死亡(Cross等人，2001；Coghlan等人，2000)。另一研究表明用于慢性粒细胞性白血病的传统中药的活性成分Induribin是GSK-3抑制剂。然而，Induribin也抑制环状依赖性蛋白激酶-2(CDK-2)(Damiens等人，2001)。这些GSK-3抑制剂是ATP竞争性的，它们通过对化学文库的高通量筛选被鉴定。通常接受下述观点：ATP竞争性抑制剂的主要缺点是它们的有限的特异性(Davies等人，2000)。开发特异性肽和其它GSK-3抑制剂的一般性策略在WO01/49709和美国专利号6,780,625中报导，该一般性策略是基于定义GSK-3底物的结构特征，并根据这些特征开发GSK-3抑制剂。然而，尽管这些出版物描述了这些结构特征并且教导了有效抑制GSK-3活性的多种短肽，但是它们没有教导对可以作为GSK-3抑制剂的小分子的设计和合成。然而，尽管肽是吸引人的药物靶标，但是它们的用途时常受到例如生物不稳定性、免疫原性、穿过生物膜如细胞膜的能力很低和血脑屏障(BBB)等等的限制。
因此，需要开发一种非肽化合物用于抑制GSK-3活性并且没有上述局限。
发明内容
本发明的目的在于提出一种糖原合酶激酶-3抑制剂及其制备方法，具有很好的生物稳定性，生物膜穿透性，表现出很高的GSK-3的抑制活性，噻二唑烷酮骨架和巯基嘧啶酮骨架的组合，大大提高了其对GSK-3的抑制活性，对肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素依赖病症、情感障碍、神经变性疾病或障碍及精神病或障碍这些病症、肿瘤症有很好的治疗效果，其中，对阿尔茨海默病、肿瘤症有很好的治疗效果，为这类疾病的治疗提供了一个新的治疗方向。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种具有如下式I所示化合物和/或式II所示化合物及其药学上可接受的盐：
其中，RI＝4-F、4-Br、4-Cl、4-OMe、H；R2＝4’-F、4’-OMe、3’-Me、3’，4’-diMe、2’-OH、3’-F、2’-OMe、4’-Et、4’-Br、4’-CF3、3，’5’-diCl、3’，4’-diF、3’，5’-diF；n＝2-6。
作为本发明的进一步改进，所述化合物能够抑制糖原合酶激酶-3的活性。
作为本发明的进一步改进，所述化合物选自如下结构及其药学上可接受的盐：
本发明进一步保护一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的上述化合物及药学上可接受的载体。
作为本发明的进一步改进，由如下化合物组成：质量比为2-3∶5。
作为本发明的进一步改进，所述药物组合物被封装于包装材料中并在所述包装材料上或内印上标识，用于与糖原合酶激酶-3活性有关的生物病症的治疗。
作为本发明的进一步改进，所述生物病症选自肝衰竭炎症损伤、肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素依赖病症、情感障碍、神经变性疾病或障碍及精神病或障碍、肿瘤症中的至少一种，所述情感障碍选白抑郁症或躁狂抑郁症，所述神经变性疾病由选自脑缺血、中风、外伤性脑损伤或细菌感染的事件所致神经变性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、老年痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化的疾病中的至少一种。
本发明进一步保护一种上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.将氨基甲酸乙酯、草酰氯反应，制得化合物1，结构如下：
S2.将取代苄胺或苄胺和二硫化碳反应，制得化合物2，结构如下：其中，R1＝4-F、4-Br、4-Cl、4-OMe、H；
S3.将化合物1和化合物2反应，制得化合物3，结构如下：
S4.将化合物3和乙二胺反应，制得化合物4，结构如下：
S5.将氰基乙酸乙酯、取代苯甲醛、硫脲反应，制得化合物5，结构如下：其中，R2＝4’-F、4’-OMe、3’-Me、3’，4’-diMe、2’-OH、3’-F、2’-OMe、4’-Et、4’-Br、4’-CF3、3，’5’-diCl、3’，4’-diF、3’，5’-diF；
S6.将化合物4、化合物5、烷基二溴反应，制得式I所示化合物和式II所示化合物，其中，烷基二溴的结构式如下：n＝2-6。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述氨基甲酸乙酯、草酰氯的摩尔比为1∶2.2-2.5；步骤S2中所述取代苄胺或苄胺和二硫化碳的摩尔比为3∶3.3-3.5；步骤S3中所述化合物1和化合物2的摩尔比为1∶1-1.1；步骤S4中所述化合物3和乙二胺的摩尔比为1∶4-5；步骤S5中所述氰基乙酸乙酯、取代苯甲醛、硫脲的摩尔比为1∶1∶1-1.1；步骤S6中所述化合物4、化合物5、烷基二溴的摩尔比为3-4∶1∶2-2.2。
作为本发明的进一步改进，具体包括以下步骤：
S1.将1摩尔当量氨基甲酸乙酯溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下加入2.2-2.5摩尔当量草酰氯，搅拌反应0.5-1h，升温至回流，搅拌反应2-3h，减压除去溶剂和过量的原料，制得化合物1；
S2.将3摩尔当量取代苄胺或苄胺、3-4摩尔当量的碱加入二氯甲烷中，冰水浴条件下加入3.3-3.5摩尔当量二硫化碳和3-3.1摩尔当量的缩合剂EDCI，搅拌反应0.5-1h，升温至室温反应4-7h，减压除去溶剂，水洗，萃取，干燥，柱层析色谱分离，制得化合物2；
S3.将1摩尔当量化合物1和1-1.1摩尔当量化合物2溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下加入1-1.2摩尔当量的磺酰氯，搅拌反应20-30min，升温至室温，搅拌反应3-5h，乙醇和丙酮重结晶，制得化合物3；
S4.将1摩尔当量化合物3和4-5摩尔当量乙二胺溶于二氯甲烷中，室温搅拌反应1-2h，乙醚重结晶，制得化合物4；
S5.将1摩尔当量氰基乙酸乙酯、1摩尔当量取代苯甲醛、1-1.1摩尔当量硫脲和1.5-2摩尔当量碱加入乙醇中，回流搅拌反应5-7h，过滤，溶于水中，乙醚重结晶，洗涤，干燥，制得化合物5；
S6.将3-4摩尔当量化合物4、1摩尔当量化合物5、2-2.2摩尔当量烷基二溴、3-5摩尔当量碱加入二氯甲酯中，回流搅拌反应2-4h，减压除去溶剂，水洗，萃取，干燥，柱层析色谱分离，分离获得式I所示化合物和式II所示化合物。
本发明具有如下有益效果：本发明提出了两种结构通式的非肽化合物，式I所示化合物和式II所示化合物，具有很好的生物稳定性，生物膜穿透性，表现出很高的GSK-3的抑制活性，噻二唑烷酮骨架和巯基嘧啶酮骨架的组合，大大提高了其对GSK-3的抑制活性，对肝衰竭炎症损伤、肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素依赖病症、情感障碍、神经变性疾病或障碍及精神病或障碍这些病症、肿瘤症有很好的治疗效果，其中，对肝衰竭炎症损伤、肿瘤症有很好的治疗效果，其中，以本发明提出的药物组合物的治疗效果最佳，为这类疾病的治疗提供了一个新的治疗方向，同时，提出了式I所示化合物和式II所示化合物的合成方法，工艺路线简单，制备条件温和，产率高，易操作，能够满足工业化大生产的需要，具有广阔的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明化合物的合成路线图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
如图1，本实施例提供一种式I所示化合物和式II所示化合物的合成方法，具体包括以下步骤：
S1.将0.1mol氨基甲酸乙酯溶于200mL二氯甲烷中，冰水浴条件下加入0.22mol草酰氯，搅拌反应0.5h，升温至回流，搅拌反应2h，减压除去溶剂和过量的原料，制得化合物1；ESI-MS计算值：C4H6NO3(M+H)+116.03，实测值：116.0，收率为94.2％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.20(q，2H)，1.31(t，3H)。
S2.将0.3mol 4-氟苄胺、0.3mol三乙胺加入300mL二氯甲烷中，冰水浴条件下加入0.33mol二硫化碳和0.3mol缩合剂EDCI(碳二亚胺盐酸盐)，搅拌反应0.5h，升温至室温反应4h，减压除去溶剂，水洗，萃取，干燥，柱层析色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)分离，制得化合物2；ESI-MS计算值：C8H7FNS(M+H)+168.02，实测值：168.0，收率为92.9％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07(d，J＝6.5Hz，2H)，6.85(d，J＝6.5Hz，2H)，4.85(s，2H)。
S3.将0.1mol化合物1和0.1mol化合物2溶于200mL二氯甲烷中，冰水浴条件下加入0.1mol磺酰氯，搅拌反应20min，升温至室温，搅拌反应3h，乙醇和丙酮(体积比＝2∶1)重结晶，制得化合物3；ESI-MS计算值：C12H12FN2O4S(M+H)+299.04，实测值：299.0，收率为70.2％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝6.2Hz，2H)，6.84(d，J＝6.2Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.12(q，2H)，1.30(t，3H)。
S4.将0.1mol化合物3和0.4mol乙二胺溶于300mL二氯甲烷中，室温搅拌反应1h，乙醚重结晶，制得化合物4；ESI-MS计算值：C9H8FN2O2S(M+H)+227.02，实测值：227.0，收率为93.5％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝6.2Hz，2H)，6.85(d，J＝6.2Hz，2H)，6.0(br，1H)，4.42(s，2H)。
S5.将0.1mol氰基乙酸乙酯、0.1mol 4-氟苯甲醛、0.1mol硫脲和0.15mol碳酸钠加入乙醇中，回流搅拌反应5h，过滤，溶于水中，乙醚重结晶，洗涤，干燥，制得化合物5；ESI-MS计算值：C11H7FN3OS(M+H)+248.02，实测值：248.0，收率为79.4％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(br，1H，)，7.27(d，J＝6.6Hz，2H)，6.93(d，J＝6.6Hz，2H)，2.0(br，1H)。
S6.将0.3mol化合物4、0.1mol化合物5、0.2mol 1，4-二溴丁烷、0.3mol三乙胺加入500mL二氯甲酯中，回流搅拌反应2h，减压除去溶剂，水洗，萃取，干燥，柱层析色谱分离，分离获得式I所示化合物(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)和式II所示化合物(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)。
式I所示化合物：ESI-MS计算值：C22H21F2N4O4S2(M+H)+507.09，实测值：507.1，收率为36.7％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝6.3Hz，4H)，6.82(d，J＝6.82Hz，4H)，4.41(s，4H)，3.15(t，4H)，1.55(t，4H)。
式II所示化合物：ESI-MS计算值：C37H33F3N7O5S3(M+H)+808.16，实测值：808.2，收率为55.2％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝6.7Hz，2H)，7.04(d，J＝5.9Hz，4H)，6.92(d，J＝6.7Hz，2H)，6.84(d，.J＝5.9Hz，4H)，4.42(s，4H)，3.45(t，4H)，3.16(t，4H)，1.55(m，8H)。
实施例2
如图1，本实施例提供一种式I所示化合物和式II所示化合物的合成方法，具体包括以下步骤：
S1.将0.1mol氨基甲酸乙酯溶于200mL二氯甲烷中，冰水浴条件下加入0.25mol草酰氯，搅拌反应1h，升温至回流，搅拌反应3h，减压除去溶剂和过量的原料，制得化合物1，收率为95.7％；
S2.将0.3mol 4-氟苄胺、0.4mol三乙胺加入300mL二氯甲烷中，冰水浴条件下加入0.35mol二硫化碳和0.31mol缩合剂EDCI，搅拌反应1h，升温至室温反应7h，减压除去溶剂，水洗，萃取，干燥，柱层析色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)分离，制得化合物2，收率为93.4％；
S3.将0.1mol化合物1和0.11mol化合物2溶于200mL二氯甲烷中，冰水浴条件下加入0.12mol磺酰氯，搅拌反应30min，升温至室温，搅拌反应5h，乙醇和丙酮(体积比＝2∶1)重结晶，制得化合物3，收率为72.1％；
S4.将0.1mol化合物3和0.5mol乙二胺溶于300mL二氯甲烷中，室温搅拌反应2h，乙醚重结晶，制得化合物4，收率为94.7％；
S5.将0.1mol氰基乙酸乙酯、0.1mol 3，4-二氟苯甲醛、0.11mol硫脲和0.2mol碳酸钾加入乙醇中，回流搅拌反应7h，过滤，溶于水中，乙醚重结晶，洗涤，干燥，制得化合物5；ESI-MS计算值：C11H6F2N3OS(M+H)+266.01，实测值：266.0，收率为82.1％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(br，1H)，7.05(d，J＝6.5Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.90(d，J＝6.5Hz，1H)，2.0(br，1H)。
S6.将0.4mol化合物4、0.1mol化合物5、0.22mol 1，4-二溴丁烷、0.5mol NaOH加入500mL二氯甲酯中，回流搅拌反应4h，减压除去溶剂，水洗，萃取，干燥，柱层析色谱分离，分离获得式I所示化合物(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)和式II所示化合物(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶12)。
式I所示化合物：ESI-MS计算值：C22H21F2N4O4S2(M+H)+507.09，实测值：507.1，收率为36.1％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝6.3Hz，4H)，6.82(d，J＝6.82Hz，4H)，4.41(s，4H)，3.15(t，4H)，1.55(t，4H)。
式II所示化合物：ESI-MS计算值：C37H32F4N7O5S3(M+H)+826.15，实测值：826.2，收率为54.8％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07(d，J＝6.4Hz，1H)，7.03(d，J＝6.0Hz，4H)，6.99(s，1H)，6.90(d，J＝6.4Hz，1H)，6.85(d，J＝6.0Hz，4H)，4.44(s，4H)，3.46(t，4H)，3.17(t，4H)，1.55(m，8H)。
实施例3
如图1，本实施例提供一种式I所示化合物和式II所示化合物的合成方法，具体包括以下步骤：
S1.将0.1mol氨基甲酸乙酯溶于200mL二氯甲烷中，冰水浴条件下加入0.23mol草酰氯，搅拌反应1h，升温至回流，搅拌反应2.5h，减压除去溶剂和过量的原料，制得化合物1，收率为95.4％；
S2.将0.3mol苄胺、0.35mol三乙胺加入300mL二氯甲烷中，冰水浴条件下加入0.34mol二硫化碳和0.305mol缩合剂EDCI，搅拌反应1h，升温至室温反应5h，减压除去溶剂，水洗，萃取，干燥，柱层析色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)分离，制得化合物2；ESI-MS计算值：C8H8NS(M+H)+150.04，实测值：150.0，收率为91.0％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(m，2H)，7.06-7.07(m，3H)，4.85(s，2H)。
S3.将0.1mol化合物1和0.105mol化合物2溶于200mL二氯甲烷中，冰水浴条件下加入0.11mol磺酰氯，搅拌反应25min，升温至室温，搅拌反应4h，乙醇和丙酮(体积比＝2∶1)重结晶，制得化合物3；ESI-MS计算值：C12H13N2O4S(M+H)+281.05，实测值：281.1，收率为68.4％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(m，2H)，7.06-7.07(m，3H)，4.41(s，2H)，4.11(q，2H)，1.32(t，3H)。
S4.将0.1mol化合物3和0.45mol乙二胺溶于300mL二氯甲烷中，室温搅拌反应1.5h，乙醚重结晶，制得化合物4；ESI-MS计算值：C9H9N2O2S(M+H)+209.03，实测值：209.0，收率为91.7％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(m，2H)，7.05-7.07(m，3H)，6.0(br，1H)，4.42(s，2H)
S5.将0.1mol氰基乙酸乙酯、0.1mol 3-甲基苯甲醛、0.105mol硫脲和0.17mol碳酸钾加入乙醇中，回流搅拌反应6h，过滤，溶于水中，乙醚重结晶，洗涤，干燥，制得化合物5；ESI-MS计算值：C12H10N3OS(M+H)+244.05，实测值：244.1，收率为79.4％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(br，1H)，7.08-7.11(m，3H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.0(br，1H)。
S6.将0.35mol化合物4、0.1mol化合物5、0.21mol 1，6-二溴己烷、0.4mol三乙胺加入500mL二氯甲酯中，回流搅拌反应3h，减压除去溶剂，水洗，萃取，干燥，柱层析色谱分离，分离获得式I所示化合物(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)和式II所示化合物(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)。
式I所示化合物：ESI-MS计算值：C24H27N4O4S2(M+H)+499.14，实测值：499.1，收率为33.7％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(m，4H)，7.06-7.08(d，6H)，4.42(s，4H)，3.16(t，4H)，1.54(t，4H)，1.29(t，4H)。
式II所示化合物：ESI-MS计算值：C42H46N7O5S3(M+H)+824.26，实测值：824.3，收率为52.9％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(m，4H)，7.06-7.10(m，9H)，6.94(d，J＝6.2Hz，1H)，4.42(s，4H)，3.45(t，4H)，3.16(t，4H)，2.35(s，3H)，1.55(m，8H)，1.29(m，8H)。
实施例4
本实施例提供一种药物组合物，由实施例1制得的式I所示化合物和式II所示化合物组成：质量比为2∶5。
实施例5
本实施例提供一种药物组合物，由实施例1制得的式I所示化合物和式II所示化合物组成，质量比为3∶5。
实施例6
本实施例提供一种药物组合物，由实施例1制得的式I所示化合物和式II所示化合物组成，质量比为2.5∶5。
实施例7
本实施例提供一种药物组合物，由实施例1制得的式I所示化合物和式II所示化合物组成，质量比为10∶1。
实施例8
本实施例提供一种药物组合物，由实施例1制得的式I所示化合物和式II所示化合物组成，质量比为1∶10。
实施例9
本实施例提供一种药物组合物，由实施例2制得的式I所示化合物和式II所示化合物组成：质量比为2.5∶5。
实施例10
本实施例提供一种药物组合物，由实施例3制得的式I所示化合物和式II所示化合物组成：质量比为2.5∶5。
实施例11
本实施例提供一种药物化合物，为实施例1制得的式I所示化合物。
实施例12
本实施例提供一种药物化合物，为实施例1制得的式II所示化合物。
实施例13
本实施例提供一种药物化合物，为实施例2制得的式II所示化合物。
实施例14
本实施例提供一种药物化合物，为实施例3制得的式I所示化合物。
实施例15
本实施例提供一种药物化合物，为实施例3制得的式II所示化合物。
测试例1对大鼠C6胶质细胞瘤细胞的影响
1、细胞培养
将大鼠C6胶质细胞瘤细胞(购于上海联祖生物科技有限公司)进行复苏并培养于含10v/v％新生牛血清、100U/mL链霉素、100U/mL青霉素、2mmol/L L-谷氨酰胺、pH＝7.5的RPMI1640培养液中，于37℃、5v/v％CO2条件下培养。待细胞生长到80％左右时用0.125wt％胰蛋白酶消化、传代，选取对数生长期细胞进行实验。
2、对大鼠C6胶质细胞瘤细胞细胞增殖的影响
将细胞换入RPMI1640培养基中，培养基中加入10μmol/L实施例4-15中的药物组合物或化合物，以TDZD-8(4-苄基-2-甲基-1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮)、TWS119、SB216763(3-(2，4-dichlorophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2，5-dione)作为对照，并加入20μL0.5％MTT(3-(4，5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3，5-di-phenytetrazoliumromide，3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)溶液，摇匀，37℃、5v/v％CO2条件下孵育6h，吸干培养液，然后加入150μL二甲基亚砜，常温放置5min后，酶标仪上以570nm波长测定吸光度。每组实验设3个平行样，实验重复3次。
3、对大鼠C6胶质细胞瘤细胞细胞周期的影响
根据细胞活力测定结果，选择经药物处理24h后的大鼠C6胶质细胞瘤细胞，收集2×106个细胞，洗涤，重悬于500μL的PBS中，加入4℃乙醇固定12h。离心，PBS重悬，离心，加入碘化丙啶(PI)染色，室温避光20min，上流式细胞仪检测DNA含量和细胞周期，Modfit软件分析。每组实验设3个平行样，实验重复3次。
4、对大鼠C6胶质细胞瘤细胞细胞凋亡的影响
以不含EDTA的胰酶消化收集1×106个经药物处理的大鼠C6胶质细胞瘤细胞，PBS洗涤两次后重悬于bindingbuffer，加入5μL的AnnexinV-FITC，混匀后再加入5μL的PI混匀，室温避光反应10min，检测细胞凋亡率。每组实验设3个平行样，实验重复3次。
结果见表1。
表1
由上表可知，本发明实施例制得的药物组合物或药物化合物对恶性肿瘤细胞——大鼠C6胶质细胞瘤细胞有明显的抑制作用，细胞凋亡率明显提高，经分析，处于G0/G1周期的细胞明显增多，显示本发明实施例制得的药物组合物或药物化合物有助于控制肿瘤发生发展及治疗，其效果由于现有的糖原合酶激酶-3抑制剂TDZD-8、TWS119、SB216763。
测试例2对前列腺癌小鼠肿瘤生长的影响
裸鼠皮下移植瘤模型：将6-7周龄SPF级雄性27-32g重BALB/c裸鼠，用于实验。对数生长期人前列腺癌细胞株PC-3细胞，经过胰蛋白酶消化后，洗涤，获得2×106/0.1ml(PC-3细胞)单细胞悬液接种于裸鼠双侧背部皮下，建立PC-3前列腺癌的裸鼠背部异种皮下移植瘤动物模型。
分组及处理：接种次日，随机分为16组，每组5只，分别为模型组、实施例4-15组、TDZD-8组、TWS119组、SB216763组。腹腔注射pH＝7.2的PBS溶液或含有2mg/kg体重的实施例4-15中的药物组合物或化合物，以TDZD-8、TWS119、SB216763的pH＝7.2的PBS溶液2mL，每日1次。观察记录移植瘤的发生发展状态，每周测量瘤长、宽、高，根据长×宽×高×0.5236公式计算出瘤体积，绘制移植瘤生长曲线。观察8周。结果见表2。
表2
由上表可知，本发明实施例制得的药物组合物或药物化合物能够明显抑制PC-3前列腺癌细胞移植瘤的生长。
测试例3对急性肝衰竭组织炎症的保护作用
急性肝衰竭模型的制备：取SPF级C57BL/6小鼠，随机分为17组，每组8只，其中1组为正常组，其他小鼠组分为模型组、实施例4-15组和TDZD-8组、TWS119组、SB216763组，建模。实施例4-15组和TDZD-8组、TWS119组、SB216763组腹腔注射给予小鼠相应的药物2mg/kg体重药物的pH＝7.2的PBS溶液2mL，模型组给与等体积pH＝7.2的PBS溶液，2h后，腹腔注射给予D-Gal(D氨基半乳糖胺)400mg/kg和LPS(脂多糖)100μg/kg，制备急性肝衰竭模型。正常组给与等体积pH＝7.2的PBS溶液。造模后24h处死小鼠，收集血清和肝组织，取肝组织匀浆，离心，取上清，采用ELISA法测定TNF-α(肿瘤坏死因子-α)和IL-1β(白介素-1β)水平。血清检测血生化指标ALT(谷丙转氨酶)和AST(谷草转氨酶)。
结果见表3。
表3
| 组别 | ALT(U/L) | AST(U/L) | TNF-α(pg/mL) | IL-1β(pg/mL) |
| 正常组 | 28.5±3.9 | 25.4±2.2 | 1722.1±512.2 | 214.2±16.9 |
| 模型组 | 3521.2±104.2* | 2714.5±89.2* | 3009.2±229.4* | 471.4±55.2* |
| 实施例4 | 287.8±7.94# | 232.4±19.2# | 2110.4±272.2# | 274.5±48.2# |
| 实施例5 | 288.9±8.01# | 233.8±20.4# | 2114.5±280.1# | 275.1±48.0# |
| 实施例6 | 282.0±7.78# | 227.7±22.1# | 2102.6±278.5# | 267.3±46.7# |
| 实施例7 | 292.4±8.44 | 236.7±19.5 | 2118.2±275.6# | 275.6±47.2 |
| 实施例8 | 293.5±7.69# | 238.1±21.1 | 2120.1±276.9 | 276.2±49.1 |
| 实施例9 | 297.8±7.82 | 241.2±20.9# | 2127.8±274.2# | 279.1±48.8 |
| 实施例10 | 299.2±9.01# | 243.0±18.4 | 2129.4±271.9 | 281.0±47.5 |
| 实施例11 | 307.4±8.44 | 249.7±19.5 | 2140.7±273.2# | 289.6±49.2 |
| 实施例12 | 305.1±7.79 | 246.7±19.1 | 2134.4±270.4# | 285.4±49.0 |
| 实施例13 | 318.2±8.10# | 251.1±18.6 | 2144.5±273.1# | 294.4±48.5 |
| 实施例14 | 324.7±8.07# | 257.6±22.4 | 2152.1±275.6# | 302.4±44.9 |
| 实施例15 | 330.4±8.44 | 260.2±20.7# | 2160.7±271.9 | 314.5±46.5# |
| TDZD-8 | 351.2±8.22 | 274.5±21.3# | 2251.2±277.4 | 338.5±45.2# |
| TWS119 | 378.5±8.29# | 289.4±22.3 | 2275.9±280.2# | 345.7±47.8 |
| SB216763 | 392.7±8.31 | 302.2±26.6 | 2310.2±279.4 | 360.2±48.3# |
注释：与正常组相比，*为P＜0.05；与模型组相比，#为P＜0.05。
由上表可知，本发明实施例制得的药物组合物或药物化合物能明显降低TNF-α和IL-1β的水平，降低ALT和AST含量。
其中，实施例4-6中药物组合物的效果最佳，可见，该组合物具有更好的效果，其效果明显优于其中单一的化合物(实施例11、实施例12)，且合适的比例质量比为2-3∶5时，效果更加，优于其他比例(实施例7、8)，可见两者的组合物具有协同增效的作用。
本发明提出了两种结构通式的非肽化合物，式I所示化合物和式II所示化合物，具有很好的生物稳定性，生物膜穿透性，表现出很高的GSK-3的抑制活性，噻二唑烷酮骨架和巯基嘧啶酮骨架的组合，大大提高了其对GSK-3的抑制活性，对肝衰竭炎症损伤、肿瘤症有很好的治疗效果，为这类疾病的治疗提供了一个新的治疗方向，同时，提出了式I所示化合物和式II所示化合物的合成方法，工艺路线简单，制备条件温和，产率高，易操作，能够满足工业化大生产的需要，具有广阔的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种具有如下式I所示化合物和/或式II所示化合物及其药学上可接受的盐：
其中，R1＝4-F、4-Br、4-Cl、4-OMe、H；R2＝4’-F、4’-OMe、3’-Me、3’,4’-diMe、2’-OH、3’-F、2’-OMe、4’-Et、4’-Br、4’-CF3、3,’5’-diCl、3’,4’-diF、3’,5’-diF；n＝2-6。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构及其药学上可接受的盐：
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的权利要求1或2所述化合物及药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，由如下化合物组成：质量比为2-3:5。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物被封装于包装材料中并在所述包装材料上或内印上标识，用于制备治疗肝衰竭炎症损伤、胶质细胞瘤、前列腺癌的药物。
6.一种如权利要求1所述化合物或权利要求3所述药物组合物在制备治疗肝衰竭炎症损伤、胶质细胞瘤、前列腺癌的药物中的应用。
7.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将氨基甲酸乙酯、草酰氯反应，制得化合物1，结构如下：
S2.将取代苄胺或苄胺和二硫化碳反应，制得化合物2，结构如下：其中，R1＝4-F、4-Br、4-Cl、4-OMe、H；
S3.将化合物1和化合物2反应，制得化合物3，结构如下：
S4.将化合物3和乙二胺反应，制得化合物4，结构如下：
S5.将氰基乙酸乙酯、取代苯甲醛、硫脲反应，制得化合物5，结构如下：其中，R2＝4’-F、4’-OMe、3’-Me、3’,4’-diMe、2’-OH、3’-F、2’-OMe、4’-Et、4’-Br、4’-CF3、3,’5’-diCl、3’,4’-diF、3’,5’-diF；
S6.将化合物4、化合物5、烷基二溴反应，制得式I所示化合物和式II所示化合物，其中，烷基二溴的结构式如下：n＝2-6。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述氨基甲酸乙酯、草酰氯的摩尔比为1：2.2-2.5；步骤S2中所述取代苄胺或苄胺和二硫化碳的摩尔比为3:3.3-3.5；步骤S3中所述化合物1和化合物2的摩尔比为1:1-1.1；步骤S4中所述化合物3和乙二胺的摩尔比为1:4-5；步骤S5中所述氰基乙酸乙酯、取代苯甲醛、硫脲的摩尔比为1:1:1-1.1；步骤S6中所述化合物4、化合物5、烷基二溴的摩尔比为3-4：1：2-2.2。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1.将1摩尔当量氨基甲酸乙酯溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下加入2.2-2.5摩尔当量草酰氯，搅拌反应0.5-1h，升温至回流，搅拌反应2-3h，减压除去溶剂和过量的原料，制得化合物1；
S2.将3摩尔当量取代苄胺或苄胺、3-4摩尔当量的碱加入二氯甲烷中，冰水浴条件下加入3.3-3.5摩尔当量二硫化碳和3-3.1摩尔当量的缩合剂EDCI，搅拌反应0.5-1h，升温至室温反应4-7h，减压除去溶剂，水洗，萃取，干燥，柱层析色谱分离，制得化合物2；
S3.将1摩尔当量化合物1和1-1.1摩尔当量化合物2溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下加入1-1.2摩尔当量的磺酰氯，搅拌反应20-30min，升温至室温，搅拌反应3-5h，乙醇和丙酮重结晶，制得化合物3；
S4.将1摩尔当量化合物3和4-5摩尔当量乙二胺溶于二氯甲烷中，室温搅拌反应1-2h，乙醚重结晶，制得化合物4；
S5.将1摩尔当量氰基乙酸乙酯、1摩尔当量取代苯甲醛、1-1.1摩尔当量硫脲和1.5-2摩尔当量碱加入乙醇中，回流搅拌反应5-7h，过滤，溶于水中，乙醚重结晶，洗涤，干燥，制得化合物5；
S6.将3-4摩尔当量化合物4、1摩尔当量化合物5、2-2.2摩尔当量烷基二溴、3-5摩尔当量碱加入二氯甲酯中，回流搅拌反应2-4h，减压除去溶剂，水洗，萃取，干燥，柱层析色谱分离，分离获得式I所示化合物和式II所示化合物。
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