MX2010001293A - Tratamiento con ligandos alfa 7-selectivos. - Google Patents

Tratamiento con ligandos alfa 7-selectivos.

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Abstract

La presente invención incluye métodos, usos, y compuestos agonistas a7 nAChR selectivos para tratar o prevenir trastornos metabólicos.

Description

TRATAMIENTO CON LIGANDOS ALFA 7-SELECTIVOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADA La presente solicitud reclama el beneficio para la isional de E.U.A. Serie Nos. 60/971 ,654, presentada el 12 de s 2007; 60/953,610, presentada el 2 de agosto de 2007, 60 entada el 2 de agosto, 2007; y 60/953,614 presentada el 2 de a 7, cada una de las cuales se incorpora aquí para referencia en su CAMPO DE LA INVENCION La presente invención incluye métodos, usos y cor nistas al nAChR selectivos para tratar o prevenir trastornos meta bres tal como síndrome X (metabólíco), síndrome de resiste lina, o síndrome de Reaven. Un paciente diagnosticado con abólico usual exhibe tres o más síntomas seleccionados del po de cinco síntomas: (1) obesidad abdominal; (2) hipertriglicerid sterol de lipoproteína de alta densidad bajo (HDL bajo); (4 guínea alta; y (5) glucosa en ayunas elevada, que puede es rvalo característico de diabetes tipo 2. Cada uno de estos sín ine en el recientemente liberado Third Report of the National C cation Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Tre h Blood Colesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, o ATP III), ionales de Salud, 2001 , publicación NIH No. 01-3670, incorpo a referencia con respecto a la definición dél síndrome metabóli omas. Síntomas y aspectos incluyen diabetes mellitus tipo 2, resi insulina, presión sanguínea alta, depósitos de grasa princi dedor de la cintura, HDL disminuido, triglicéridos elevados, y n deficiencia eventual de las islotes y diabetes tipo 2 franca. Cr usión cuantitativa diferentes para síndrome metabólico se han la Federación Nacional de Diabetes, la Organización mundial de po Europeo para el estudio dé resistencia a la insulina (1999) y el tamiento para Adulto del Programa de Educación de Colesterol N 01 ). Pacientes con síndrome metabólico, si o no tienen o d betes mellitus declarada, tienen un riesgo incrementado de desa plicaciones macrovasculares y microvasculares que ocu béticos tipo 2, tal como aterosclerosis y enfermedad cardiaca coro Además de la hiperglicemia experimentada con diabete índrome metabólico, ciertas terapias de fármaco pueden caus omáticos similares. Estatinas, de otra manera referidas como i reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), son i entes de síntesis de colesterol que se usan extensivamen amiento de hipercolesterolemia. Varios estudios han demos rance in Patients with Type II Diabetes mellitus, Journal of Ather Thrombosis 13; 95-100, 2006; and Nakata et al., Effects of stati pocyte Maturation and Expresión of Glucose Transporter 4; Impli cemic Control, Diabetología 49: 1881-1892, 2006.
Además de hiperglicemia, existe evidencia de demiológicos de que el tratamiento a largo plazo con estati etos no deseados al incrementar el riesgo de enfermedad de Alzh tina se ha encontrado que inhibe la muerte de células PC12 culti dio libre de suero. Además, el agonista del receptor a7 selecti etilaminocinamilidina anabaseina (DMAC), y eí activador luyendo el subtipo a7), ABT-418, también se ha reportado qu etos citoprotectores. También recientemente se muestra que l iva la enzima janus quinasa 2 (JAK2) que promueve el creci ulas PC12, y la pre-incubación de estas células con AG-490 del ecífico JAK2 blo uea la activación inducida or nicotina de cas isense oligonucleotide overcomes resistance to E1A gene therap R2-expressing ovarían cáncer xenograft model, Cáncer Res 65: 8 5; Cho-Chung YS, Park YG and Lee YN, Oligonucleotides as tra or decoys, Curr Opin Mol Ther 1 : 386-392, 1999; Danesh FR, Sa ro N, Philips C, Zeng L, Lin S, Sahai A and Kanwar YS. 3-H thylglutaryl CoA reducíase inhibitors prevent high glucos liferation of mesangial cells vía modulation of Rho GTPase/ p21 hway: Implications for diabetic nephropathy, Proc Nati Acad Sci 1 -8305, 2002; de Fiebre CM, Meyer EM, Henry JC, Muraskin SI, Papke RL. 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BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un aspecto de la presente invención incluye un mét r o prevenir trastornos metabólicos que comprende la administ En una modalidad, el trastorno metabólico es uno betes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, síndrome rosclerosis, obesidad e hiperglicemia. En una modalidad adi erglicemia es un resultado de terapia de estatina.
En una modalidad, el trastorno del sistema nervio ucido por fármaco es un resultado de terapia de estatina.
Un aspecto de la presente invención es un método pa venir un trastorno metabólico que comprende la administración d o su sal farmacéuticamente aceptable. En una mo icación de un medicamento para tratar o prevenir trastornos de ioso central inducidos por fármaco.
En una modalidad, el agonista al nAChR es el com ipuesto B, o compuesto C, o su sal farmacéuticamente aceptabl alidad, el agonista al nAChR es el compuesto C o acéuticamente aceptable.
( En una modalidad, el trastorno metabólico es uno o etes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, síndrome m osclerosis, obesidad, e hiperglicemia.
En una modalidad, la hiperglicemia es un resultado de t tina. En una modalidad, el trastorno del sistema nervioso central fármaco es un resultado de terapia de estatina.
Otro aspecto de la presente invención es el uso del com rgiicemia. En una modalidad, una dosis diaria es de aproxim 01 mg/kg a aproximadamente 3.0 mg/kg.
Otro aspecto de la presente invención es un compuest nAChR selectivo para el uso en tratar o prevenir trastornos metab Otro aspecto de la presente invención es un compuest nAChR selectivo para el uso en tratar o prevenir trastornos de vioso central inducidos por fármaco.
En una modalidad, el agonista al nAChR es el com puesto B, o compuesto C, o su sal farmacéuticamente aceptabl dalidad, el agonista al nAChR es el compuesto C o acéuticamente aceptable.
En una modalidad, el trastorno metabólico es uno betes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, síndrome m osclerosis, obesidad, e hiperglicemia. o su sal farmacéuticamente aceptable para el uso e enir un trastorno metabolico. En una modalidad, el trastorno m uno o más de diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, abólico, aterosclerosis, obesidad, e hiperglicemia. En una modal is diaria es de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximada kg.
El alcance de la presente invención incluye combina ectos, modalidades, y preferencias aquí descritos. tos del compuesto A en glucosa de plasma en ratones db/db obe La figura 3 es una representación gráfica que mu tos del compuesto A en consumo de alimentos en ratones db/db La figura 4 es una representación gráfica que mu tos del compuesto A en peso corporal en ratones db/db obesos.
La figura 5 es una representación gráfica que mu tos del compuesto A en niveles de glucosa en ratones db/db obe La figura 6 es una representación gráfica que m bición parcial de los efectos del compuesto A en consumo de ali nes db/db obesos del inhibidor de fosforilación de tirosina JAK2 -490, un inhibidor conocido de fosforilación de tirosina JAK cialmente efectos del compuesto A.
Las figuras 7A y 7B son representaciones gráficas que efectos de pérdida de función JAK2 en diabetes inducida por ST dosis baja múltiple (glucosa sanguínea en ayunas) en raton encia o ausencia del compuesto A.
Las figuras 10A y 10B son representaciones gráfi stran los efectos de pérdida de función JAK2 en incremento ind (MLDS) con dosis baja múltiple en TNFa de plasma en rató sencia o ausencia del compuesto A.
La figura 11 és una representación gráfica que mu tos del compuesto B en consumo de alimentos en ratone ultados representan la media +/- SEM de ocho ratones trata resan como consumo de alimento en gramos/día. Ratone stran un incremento significante en consumo de alimentos (*P< nhibe significantemente por el tratamiento de compuesto B (+P<0.
La figura 12 es una representación gráfica que mu ctos del compuesto B en masa corporal en ratones db/db. R resentan la media +/- SEM de ocho ratones tratados y son ex o su masa cor oral el ramos. Ratones ordos muestran un in La figura 14 es una representación gráfica que mu tos del compuesto B en triglicéridos de plasma (TG) en raton ultados representan la media +/- SEM de ocho ratones trata resan como mg/dL. Ratones gordos muestran un incremento si TG de plasma (*P < 0,01) que se inhiben significantement miento de compuesto B (+P<0.01 ), La figura 15 es una representación gráfica que mu tos del compuesto B en hemoglobina glicosilada de plasma (H nes db/db. Resultados representan la media +/- SEM de cinc dos y se expresan como %. Ratones gordos muestran un in ificativo en plasma HbA1c (*P < 0.01) que se inhibe significante atamiento de compuesto B (+P < 0.01 ).
La figura 16 es una representación gráfica que mu tos del compuesto B en TNFa de plasma en ratones db/db. R resentan la media +/- SEM de cinco ratones tratados y son ex cto significante con el tratamiento de compuesto B (+P < 0.01 ).
La figura 18 es una representación gráfica de los e vastatina, referida generalmente como "estatina" y el compuest sa corporal en ratones db/db. Resultados representan la media +/ o ratones tratados y se expresan como su masa corporal en tones gordos muestran un incremento significante en masa corp 1) que inhibe significantemente por el compuesto A (+P vastatina no inhibe significantemente el incremento en masa co .05). Sin embargo, la combinación de simvastatina y el compues efecto significante en la disminución de la masa corporal compar vastatina sola (**P <0.01).
La figura 19 es una representación gráfica de los e vastatina, referida generalmente como "estatina" y el compue sumo de alimentos en ratones db/db. Resultados representan la M de ocho ratones tratados y se expresan como alimento cons nes tratados y se expresan como % de hemoglobina glicada (% d ones gordos muestran un incremento significante en % de Hb1 ) que se inhibe significantemente por el compuesto A (+P vastatina sola no disminuye los niveles de % de Hblac. De otra incrementa significantemente los niveles de % de Hbl ac (++P < ima de los ratones gordos tratados con vehículo solo. La combi vastatina y el compuesto A disminuye significantemente los nive Hblac cuando se compara con ratones gordos (**P < 0.01) os más simvastatina (# < 0.01 ).
La figura 21 es una representación gráfica de los e vastatina, referida generalmente como "estatina" y el compue osa sanguínea de plasma (BG) en ratones db/db. Resultados re edia +/- SEM de ocho ratones tratados y se expresan com ones gordos muestran un incremento significante en BG (*P < 0.0 ben significantemente por el compuesto A (+P < 0.01). Simvast ulina en ratones db/db.
La figura 23 es una representación gráfica de los e vastatina, referida generalmente como "estatina" y el compue licéridos de plasma (TG) en ratones db/db. Resultados repre dia +/- SEM de ocho ratones y se expresan como mg/dL Raton estran un incremento significante en TG (*P < 0.01) que nificantemente por el compuesto A (+P < 0.01). Simvastatina minuye significantemente los niveles de TG (++P > 0.01) por enci nes gordos tratados con vehículo solo. Sin embargo, la combi vastatina y el compuesto A disminuye significantemente los nivel ndo se comparan con ratones gordos y ratones gordos (**P nes gordos más simvastatina (#P < 0.01 ).
La figura 24 es una representación gráfica de los e vastatina, referida generalmente como "estatina" y el compuest esterol de plasma (Chol) en ratones db/db. Resultados repre .05).
La figura 25 es una representación gráfica de los e vastatina, referida generalmente como "estatina", y el compue Fa de plasma en ratones db/db. Resultados representan la medi ocho ratones tratados y se expresan como pg/ml. Ratone estran un incremento significante en TNFa (*P < 0.01 ) que ificantemente por el compuesto A (+P < 0.01 ). Simvastatina sola ificantemente el incremento en TNFa (#P > 0.05). Sin em binación de simvastatina y el compuesto A tienen un efecto signi minución de los niveles de TNFa (**P < 0.01).
La figura 26A es una ilustración de la identificación d genitoras hipocampales que usa citometría de flujo.
La figura 26B es una representación gráfica del efect Dresivos en proliferación de progenitor hipocampal en ratones. lulas se pretratan con simvastatina (5 uM) por 24 horas y con nico po indicado. Los métodos para transferencia son como se eriormente (véase, Shaw S. et al., J. Biol. Chem. 2002, incorpo a referencia). El pretratamiento de células con simvastati nificantemente la activación JAK2 inducida por nicotina para lo icados.
La figura 31 es un Western blot que muestra los efe vastatina en la neuroprotección inducida por nicotina contra ucida por ?ß en células en células PC12. Los métodos son criben. Poli-(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) es marcador de cé erimentan apóptosis. Expresión PARP se determina por análisi extracto nuclear de células PC12.
La figura 32 es un Western blot que muestra los efec de pirofosfato farnesil (FPP) y pirofosfato geranilgeranil (G tosis inducida or simvastatina en células PC 12. Los métodos resan como consumo de alimentos en gramos/día. Ratone estran un incremento significante en consumo de alimentos por nes delgados (*P < 0.01 ) que se inhibe significantement amiento de compuesto C (+P < 0.01). No existe diferencia si re ratones tipo silvestre gordos y PTP-1 B KO gordos en co entos disminuido debido al tratamiento de compuesto C (#P > 0.
La figura 35 es una representación gráfica de los e puesto C en masa corporal en ratones db/db. Los resultados resentan la media ± SEM de cinco ratones/grupo tratados y se o masa corporal en gramos. Ratones gordos muestran un i nificante en masa corporal (*P < 0.01 ) que se inhibe significanter ratamiento de compuesto C (+P < 0.01). No existe diferencia si re ratones tipo silvestre gordos y PTP-1 B KO gordos debido al tr compuesto C (#P > 0.05).
La figura 36 es una representación gráfica de los e puesto C en triglicéridos de plasma en ratones db/db. Los r rados representan la media ± SEM de cinco ratones/grupo trata resan como mg/dL Ratones gordos muestran un incremento si TG de plasma (*P < 0.01 ) que se inhibe significantement miento de compuesto C (+P < 0.01 ) en el tipo silvestre PTP- no el PTP-1 B KO gordo. También existe una diferencia signifi les TG de plasma entre el tipo silvestre gordo tratado y PTP-1 B do (#P < 0.01).
La figura 38 es una representación gráfica de los ef puesto C en hemoglobina glicosilada de plasma (Hbl ac) en rato resultados ilustrados representan la media ± SEM de cinco rato dos y se expresan como %. Ratones gordos muestran un in ificante en Hbl ac de plasma (*P < 0.01 ) que se inhibe significa el tratamiento de compuesto C (+P < 0.01 ). No existe ificante en Hbl ac de plasma entre ratones tipo silvestre PTP-1 B La figura 40 es una representación gráfica de los ef puesto C en la prueba de tolerancia a la glucosa (GTT) en rat stre PTP-1 B ratones db/db. Los resultados ilustrados repre ia ± SEM de cuatro ratones/grupo tratados y se expresan com ones gordos muestran una disminución significante en depo osa (*P < 0.01 ) con el tratamiento de compuesto C. Ratone stran un incremento significante en deposición (+P < 0.01 ).
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFE Un aspecto de la presente invención incluye una funci hRs en regulación de trayectorias biológicas clave involucra rome metabólico y el potencial de agonistas a7 nAChR selecti método terapéutico novedoso para tratar esta condición. Aunque licado en la trayectoria inflamatoria colinér ica, la evidencia Compuesto A o su sal farmacéuticamente aceptable. Como será venciones para definición alternas proveen nombres alternativos era, el compuesto A también se puede referir como (2S.3R) inil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]octan-3Hl)-5-metiltiofeno-2-carboxam has convenciones para definición de nombres no deben im idad de la presente invención.
El compuesto B es (2S,3R)-N-(2-((3-piridini biciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida, teriormente: sto C o su sal farmacéuticamente aceptable.
En los estudios de esta solicitud, se presenta evide estra que ligandos a7-selectivos inhiben el síndrome metabólico o ratones db/db al reducir la ganancia de peso, normalización de osa, incremento de secreción de insulina, disminución de he ada, reducción de citoquinas pro-inflamatorias, reducción de trigli nalización de la prueba de tolerancia a la glucosa con resiste lina. Estos datos indican que ligandos a7-selectivos son útile ejo del síndrome metabólico (diabetes tipo I y II, aterosclerosis, o edientes activos subyacentes en dichos productos de fármaco.
Compuestos Compuestos útiles de acuerdo con la presente inve ndos selectivos al NNR, como ejemplificados por los compuesto Í.
Compuestos A, B y C son miembros de un g puestos descritos en la patente de E.U.A. 6,953,855 (incorpor a referencia en su totalidad). Patente de E.U.A. 6,953,85 puestos representados por la fórmula 1 . roaromático de 5 o 6 miembros, no sustituido o sustituido. era, la invención incluye compuestos en donde Ar está enl biciclo por una funcionalidad que contiene el grupo carbonilo, tal c ionalidad amida, carbamato, urea, tioamida, tiocarbamato, o más, en el caso de las funcionalidades amida y tioamida, Ar se p etamente al grupo carbonilo (o tiocarbonilo) o se puede enlazar onilo (o tiocarbonilo) a través del enlazador A. Además, la i uye compuestos que contienen un 1 -azabiciclo, que contiene un a 7 miembros y que tiene un total de 7, 8 o 9 átomos de anillo (por abiciclo[2.2.1 Jheptano, 1 -azabiciclo[3.2.1 ]octano, 1 -azabiciclo[2.2. azabiciclo[3.2.2]nonano).
En una modalidad, el valor de p es 1 , Cy es 3-piridi idinilo, X y Y son oxigeno, y Z es nitrógeno. En otra modalidad, e 1 , Cy es 3-piridinilo o 5-pirimidinilo, X y Z son nitrógeno, y Y es una tercera modalidad, el valor de p es 1 , Cy es 3-piridinilo o 5-pi nos de los compuestos existen como isómeros E y Z aproximada ce doble carbono-carbono. Todos estos compuestos is viduales y sus mezclas también se destinan a estar dentro del al rmula 1.
Como se usa en la fórmula 1 , Ar ("arilo") incluy áticos carbocíclicos y heterocíclicos, monocíclico y policíclico f de los anillos aromáticos pueden ser anillos de 5- o 6- miembros monocíclico representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, lilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, azolilo, tiazolilo, isotiazolilo y lo similar. Grupos arilo policíclico fu aquellos grupos aromáticos que incluyen un anillo aro roaromático de 5 o 6 miembros como uno o más anillos en un si io fusionado. Grupos arilo policíclico fusionados representativos aleno, antraceno, indolizina, índol, isoindol, benzofurano, ben zol, benzimidazol, benztiazol, purina, quinolina, isoquinolina, ituir con 1 , 2 o 3 sustituyentes tal como alquilo, alquenilo, hete alquilo, arito, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, h plo, F, Cl, Br o I), -OR\ -NR'R", -CF3, -CN, -N02, -C2R', -SR )NR'R", -NR'C(=0)R", -C(=0)R\ -C(=0)OR\ -OC(=0 R'R")rC(=0)R\ -0(CR'R")rNR"C(=0)R', -0(CR'R")rNR"S02 0)NR'R", -NR'C(=0)OR'\ -S02R't -S02NR'R" y -NR'S02R", do on individualmente hidrógeno, alquilo de C Ce (por ejemplo, al na recta o ramificada, preferiblemente C1-C5, tal como metilo, G????), cicloalquilo (por ejemplo, alquilo cíclico de C3.8), heterocicli iialquilo (tal como bencilo), y r es un número entero de 1 a 6. ién se pueden combinar para formar una funcionalidad cíclica.
Compuestos de fórmula 1 forman sales de adición ácida S de acuerdo con la presente invención. Ejemplos d acéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adició ánicas tal como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, y nitrato; ofenil)carbarnato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il fenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il iofenil)carbamato, 2-((3-piridinii)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ofenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il fenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ofenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ofenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il fenil)carbamato, 2-((3^iridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il lfenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il il)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ilfenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il il)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1 -azabicicIo[2.2.2]oct-3-il ofenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ofenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ofenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ltiofenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il tiofenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il xifenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il xifenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ltiofenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il tiofenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il xifenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il xifenil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l l)carbamato, 2-((3-pir¡dinil)metil)-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-¡l otienil)carbamato, 2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N ¡l)carbamato, y 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il il)carbamato.
Otros compuestos representativos de fórmula 1 incluyen N-fenil-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) N-(4-fluorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2 a, N-(4-clorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2] a, N-(4-bromofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.
N-(2-clorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2] N-(2-bromofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.
N-(3,4-diclorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.
N-(2-metilfenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2] N-(2-bifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct N-(3-metilfenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2] N-(3-bifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct a, N-(3-trifluorometilfenil)-N,-(2-((3-piridinil)metil)-1-iciclo[2.2.2]oct-3-il)urea, N-(4-dimetilaminofenil)-N,-(2-((3-piridinii)metil)^ iciclo[2.2.2]oct-3-il)urea, N-(2-metoxifenil)-N 2-((3-piridinil)metilH-az^ a, a, N-(2-metiltiofenil)-N42-((3-piridinil)meti a, a, N-(3-metoxifenil)-N'-(2-((3^iridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2. a, N-(4-fenoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)nnetil)-1-azabiciclo[2.2. a, N-(4-metiltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclot2.2. a, N-(4-fen¡lt¡ofenil)-N'-(2-((3-pir¡d¡nil)metil)-1-azab¡c¡clo[2.2. a, N-(2,4-dimetoxifenil)-N'-(2-((3-p¡r¡d¡n¡l)metil)-1-¡c¡clo[2.2.2]oct-3-il)urea, N-(2-t¡enil)-N'-(2-((3-pir¡d¡n¡l)metil)-1-azab¡c¡clo[2.2.2]oct- N-(3-tienil)-N'-(2-((3-p¡r¡din¡l)metil)-1-azab¡c¡clo[2.2.2]oct- N-(3-benzotien¡l)-N'-(2-((3-pirid¡nil)metil)-1-azab¡ciclo[2.2. a, N-(1 -naftil)-N'-(2-((3-p¡r¡dinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct- obenzamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2- benzamida, ? N-(2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3- benzamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il)-4- benzamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2- iobenzamida, obenzamida, N-(2-((3^iridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4- obenzamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2 .2]oct-3-il)-3,4- robenzamida, N-(2-((3-p ridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-benzamida, N-(2-((3-p ridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-benzamida, N-(2-((3-p ridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-obenzamida, N-(2-((3-p ridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-obenzamida, N.(2-((3-p ridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-obenzamida, N-(2-((3-p ridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-orometilbenzamida N-(2-((3-p ridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4- tilaminobenzamida N-(2-((3-p ridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2- xibenzamida, N-(2-((3>piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4- xibenzannide, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabtciclo[2.2.2]oct-3-il)-2- ltiobenzamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2 ]oct-3-il)-3-iltiobenzamida, ltiobenzamida, N-(2-((3^iridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-i tiobenzamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il^^ tiobenzamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-tiobenzamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l)furan-2-oxamida, N-(2-((3^iridinil)metil)-1-azabiciclo[2 .2]oct-3-i0 oxamida, oxamida, N-(2-((3^iridinil)met¡l)-1 -azabiciclo[2.2.2]od-3-i rboxamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-ltiotiofeno-2-carboxamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-feni rboxamida, N-(2-((3-pir¡dinil)met¡l)-1-azabiciclo[2.2.2]ocl-3-il)-5-meti oxamida, [ N-(2-((3^iridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-meti rboxamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-eto^ oxamida, N-(2-((3^iridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metox rboxamida, tiltiotiofeno-2-carboxamida, N-(2-((3^iridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)tiofeno-3 oxamida, oxamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2,2]oct-3-il)pi oxamida, N-(2-((3^iridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)in oxamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-orometil-I H-benzimidazol-S-carboxamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- otriazol-5-carboxamida, rboxamida, N-(2-((3^iridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzo[b] rboxamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2 ]oct-3-il)benzofur oxamida, N-(2-((3^iridinii)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofur oxamida, N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-I be nzof u ra ?-2-ca rb oxa mida, N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-il)-5- benzofuran-2-carboxamida, N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il)-6- obenzofuran-2-carboxamida, N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)^ xibenzofuran-2-carboxamida, N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il^ 1 be nzof u ra ?-4-ca rboxa mida, rboxamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)naftalen oxamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) oxamida, N-(2-((3-piridinil)meti^ onaftaleno-2-carboxamida, 1 N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-oxi n aftaleno-2-ca rboxam id a , N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)3-fenilpr ida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-ofenil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4- xifenil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-prop-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-ofenil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-lfenil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4- ofenil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3- xifenil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3- xifenil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i ofenil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metH)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-fenil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3^ xifenil)prop-2-enamida, xifenil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-tien amida, N-(2-((3-p¡ridinil)metil)-1-azab¡c¡clo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-ropilfenil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metil-prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-furi amida, N-(2-((3-pirid¡n¡l)met¡l)-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-il)-2-etil-3-prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-inil)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridini[)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3,4- tiltieno[2,3-b]tiofen-2-il)prop-2-enamida, N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-me ?-2-enamida, N-(2-((3-pirid¡n¡l)metil)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-¡l)-3-(2-naf Fórmula 2 En la fórmula 2, Y es oxígeno o azufre, y Z es nitrógeno ( o un enlace covalente. A está ausente o es una especie enl ccionada del grupo -CR'R", -CR'R"-CR'R -f -CR'=CR -, y -C2-, e R" es como se define más adelante. Ar es un grupo arilo, >cíclico o heterocíclico, monocíclico o policiclico fusionado, no su ituido; y Cy es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, no S stítuido. De esta manera, la invención incluye compuestos en lo stá enlazado al diazatriciclo, en el nitrógeno del anillo pirrolidina, En una modalidad, Cy es 3-piridinilo o 5-pirimidinil no, Z es un enlace covalente y A está ausente. En otra modalida idinilo o 5-pirimidinilo, Y es oxigeno, Z es nitrógeno y A está aus tercera modalidad, Cy es 3-piridinilo o 5-pirimidinilo, Y es oxígeno, ce covalente, y A es una especie enlazadora. En una cuarta m s 3-piridinilo o 5-pirimidinilo, Y es oxigeno, Z es nitrógeno y A cie enlazadora.
La unión entre el azaciclo y el azabiciclo se puede car cualquiera de las varias configuraciones estereoquímicas reí lutas en los sitios de unión (por ejemplo, cis o trans, R o puestos tienen uno o más carbonos asimétricos y por lo tanto ir en la forma de mezclas racémicas, enantiómeros y diastere ás, algunos de los compuestos existen como isómeros E y Z ce doble carbono-carbono. Todos estos compuestos is iduales y sus mezclas también se destinan a estar dentro del alc roa reumático de 5 ó 6 miembros como uno o más anillos en un sis o fusionado. Grupos arilo policíclicos fusionados representativos leno, antraceno, indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benz zol, benzimidazol, benztiazol, purina, quinolina, isoquinolina, zina, quinazolina, quinoxalina, 1 ,8-naftiridina, pteridina, carbazol, zina, fenotiazina, fenoxazina y azuleno.
Como se usa en la fórmula 2, grupos "Cy" son roaromáticos de anillo de 5 y 6 miembros. Grupos Cy repres yen piridinilo, pirimtdinilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, is olilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y lo similar, donde piri rido.
Individualmente, Ar y Cy pueden ser no sustituidos o se ituir con 1 , 2 o 3 sustituyentes, tal como alquilo, alquenilo, het alquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilq sustituido, h ipio, F, CI, Br o I), -OR\ -NR'R", -CF3, -CN, -N02, -C2RJ, -S Compuestos de fórmula 2 forman sales de adición acida S de acuerdo con la presente invención. Ejemplos d acéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adici ánicas tal como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, y nitrato; ión acida orgánicas tal como acetato, galactarato, propionato, s to, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanos uenosulfonato y ascorbato; sales con aminoácido ácido t rtato y glutamato. Las sales pueden ser en algunos casos hi tos de etanol.
Compuestos representativos de fórmula 2 incluyen: 5-benzoil-3-piridin-3-il-1 ,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]unde 5-(2-fluorobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(3-fluorobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(2-bromobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(3-bromobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(4-bromobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atnciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(2-iodobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2t6>]undecano, 5-(3-iodobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atnciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(4-iodobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(2-metilbenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(3-metilbenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5- atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano) 5-(2-metiltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(3-metiltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(4-metiltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2)6>]undecano, 5-(2-fenilbenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(3-fen¡lbenzoil)-3-p¡ridin-3-il-1 ,5-atric¡clo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(4-fenilbenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(2-fenoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(4-feniltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(2-cianobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<216>]undecano1 5-(3-cianobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(4-cianobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(2-trifluorometilbenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(3-trifluorometilbenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(4-trifluorometilbenzoil)-3-piriclin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(2-dimetilaminobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5- atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(4-etinilben2oil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(3,4-diclorobenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecanof S^^-dimetoxibenzoi -S-piridin-S-il-I .S-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecanot 5-(naft-1 -ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(naft-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecanoJ 5-(tien-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(7-metoxibenzofuran-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, y 5-(1 H-indol-3-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
Otros compuestos representativos de fórmula 2 incluyen: 5-(fenilacetil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atríciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(difenilacetil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(2-fenilpropanoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, y 5-(3-fenilprop-2-enoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
Otros compuestos representativos de fórmula 2 incluyen: 5-N-fenilcarbamoil-3-piridin-3-il-1 ,5- atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(3-clorofenil)carbamoil)-3-pirid¡n-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2>6>]undecano, 5-(N-(4-clorofenil)carbamoil)-3-piridtn-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecanoI 5-(N-(2-bromofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2)6>]undecano, S^N^S-bromofeni carbamoi -S-piridin-S-íl-I .S-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(4-bromofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2)6>]undecanot 5-(N-(2-yodofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano1 5-(N-(3-yodofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(2-metoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2 <2,6>]undecano, 5-(N-(3-metoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(4-metoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(2-metiltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano) 5-(N-(3-metiltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atnciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(4-metiltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(2-fenilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(3-fenilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5- atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(2-feniltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecanol 5-(N-(3-feniltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<216>]undecanol 5-(N-(4-feniltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(2-cianofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(3-cianofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N (4-cianofenil)carbamoil)"3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(2-trifluorometilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(4-dimetilaminofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(2-etinilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(3-etinilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(4-etinilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(3,4-diclorofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, S-iN^^-dinnetoxifeni carbamoi -S-pirtdin-S-il-^S-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(3,4,5-tnmetoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2)6>]undecano) 5-(N-(1-naftil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5- 5-(N-(4-metoxibencil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, 5-(N-(1 -feniletil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, y 5-(N-(difenilmetil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1 ,5-atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
En cada uno de estos compuestos, un radical 3-piridin atriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano tiene la estructura, con un esq eración parcial proporcionado, mostrado posteriormente: En la fórmula 3, X es oxigeno o nitrógeno (es decir, NR' geno (es decir, NR')', -CR -CR'- o un enlace covalente, con la c ue X debe ser nitrógeno cuando Z sea -CR'=CR'- o un enlace cov ás con la condición de que cuando X y Z no sean ltáneamente. Ar es un grupo arilo, carbocíclico o hete ocíclico o policíclico fusionado, no sustituido o sustituido; R' es hi ilo de Ci-C8 (por ejemplo, alquilo de cadena recta o ra riblemente C1-C5, tal como metilo, etilo o isopropilo), arilo, o arilal o bencilo).
Compuestos en los cuales X es oxígeno y Z es nitró riben como ligandos selectivos a7 en, por ejemplo, PCT WO 97 nte de E.U.A. 6,054,464, cada uno de los cuales se incorpora aq idad.
Compuestos en los cuales X es nitrógeno y Z es lenté se describen como ligandos selectivos al en, por ejemplo, lidad.
Modalidades particulares de acuerdo con la fórmula g yen lo siguiente: N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-feniltiofeno-2-carbo N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenil-1 f3-tiazol-5- oxamida; N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-fenil-1 ,3-oxazol-2- oxamida; N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol oxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i-l]-4-(4-hidroxifenoxi)be N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(-4-tamidofenoxi)benzamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-fenoxibenzamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-benzilbenzamida¡ N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-clorofenoxi)benza N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(2-metoxifenoxi)ben N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3-metoxifenoxi)ben N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-metoxifenoxi)ben N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3- fenilsulfanil)benzamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-metoxifenoxi)ben N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3- fenilsulfanil)benzamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4- fenilsulfanil)benzamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii]-4-(3-metoxifenilsulfani zamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4(2-metoxifenilsul¾ zamida; oxifenil)carbámico¡ éster 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilico del ácido lorofenil)carbámico; éster 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilico del ácido ofenil)carbamico; éster 1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ilico del ácido N-fenilca éster 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilico del ácido oxifenil)carbámico; éster 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilico del ácid ltiocarbamico; éster 1-azabiciclo[2.2,2]octan-3-ilico del ácido il)carbamico; éster 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilico del ácido il)carbamico; éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilico del áci olinil)carbamico; N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida); N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropenamida); y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos útiles de acuerdo con la presente invención yen compuestos de fórmula 4: Fórmula 4 En la fórmula 4t Ar es un grupo arilo, carbocíclico o hete ocíclico o policíclico fusionado, no sustituido o sustituido; R es hi ilo de C Ce (por ejemplo, alquilo de cadena recta o ra eriblemente C Cs, tal como metilo, etilo o isopropilo), arilo o arilal o bencilo). ozamida; N-(7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-5-fenilfuran-2-carbozami y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos útiles de acuerdo con la presente invención yen compuestos de fórmula 5: En la fórmula 5, n es 1 o 2; Ar es un grupo arilo, carb rocíclico, monocíclico o poiicíclico fusionado, no sustituido o sus oxígeno, -CC-, -CH=CH- o un enlace covalente.
Dichos compuestos se describen como ligandos selectiv ejemplo PCT WO 00/05831 1 , WO 04/016616, WO 04/016617, 04 04/061511 y WO 04/ 076453, cada uno de los cuales se incor (1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(3-piridinil)tiofen-2-il^ 1-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-3-fen¡lpropenona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos útiles de acuerdo con la presente invención yen compuestos de fórmula 6: En la fórmula 6, Ar es un grupo arilo heterocíclico, p nado, no sustituido o sustituido; y Z es -CH2- o un enlace covalen Dichos compuestos se describen como ligandos selectiv ejemplo, PCT WO 03/119837 y WO 05/11 1038 y Patente d 1 ,734, cada uno de los cuales es aquí incorporado para referen lidad.
Modalidades particulares de acuerdo con la fórmula g yen compuestos de fórmula 7: Fórmula 7 En la fórmula 7, Ar es un grupo arilo, carbocíclico o hete ocíclico o policíclico fusionado, no sustituido o sustituido; X es C oxígeno, nitrógeno (NR) o un enlace covalente; y R es H ionalmente, "Z-Ar" está ausente de la fórmula 7.
Dichos compuestos se describen como ligandos selectiv ejemplo, PCT WO 00/042044, WO 02/096912, WO 03/0871 87103, WO 03/087104, WO 05/030778, WO 05/042538 y WO 05 atente de E.U 6, 1 10,914, Patente de E.U.A. 6,369,224, Pa .A. 6,569,865, Patente de E.U.A. 6,703,502, Patente de E.U.A. 6, nte de E.U.A. 6,995,167, Patente de E.U.A. 7,186,836 y Patente ridina]; 5'-(2-tienil)esp¡ro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3,H)-furo ridina]; 5'-(N-fenil-N-metilamino)espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano )-furo[2,3-b]piridina]; 5'-(N-3-pindinil-N-metilamino)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]oc -(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; S'^-benzofurani espirotl-azabiciclo^^^Joctano-S^'-Í [2,3-b]piridina]; 5,-(2-benzotiazolil)espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3>2,-( [2,3-bjpiridina]; S S-piridini espirotl-azabiciclo^^^Joctano-S^'-ÍS'HH ridina]; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos útiles de acuerdo con la presente invención ejemplo, PCT WO 05/005435 y WO 06/065209, cada uno de los rpora aquí para referencia en su totalidad. Modalidades particu rdo con la fórmula general 8 incluyen lo siguiente: S^iS-feniltiofen-Z-i espiroll-azabiciclo^^^loctan-S^'- olidin]-2'-ona; 3^5-(3^iridinil)tiofen-2-il)espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octan- olidin]-2'-ona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos útiles de acuerdo con la presente invención yen compuestos de fórmula 9; Fórmula 9 En la fórmula 9, Ar es un grupo arilo, carbocíclico o hete ocíclico o policiclico fusionado, no sustituido o sustituido (preferi 3- [4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1 H-indol; 4- [4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1 H-indol¡ 5- [4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1 H-indol¡ 6- [4-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1 H-indol; 5-[6-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxitoiridazin-3-¡l)-1 H-indol; 4- [6-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)piridazin-3-¡^ 5- [4-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-3-methil-1 H-indaz 5- [2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)pirimidin-5-^ y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos útiles de acuerdo con la presente invención yen compuestos de fórmula 10: talidad.
Modalidades particulares de acuerdo con la fórmula yen lo siguiente: 3- 2,4-dimetoxibencilideno)anabaseina; 3- 4-hidroxibencilideno)anabaseina; 3- 4-metoxibencilideno)anabaseina; 3- 4-aminobencilideno)anabaseina; 3- 4-hidroxi-2-metoxibencilideno)anabaseina; 3- 2-hidroxi-4-metoxibencilideno)anabaseina¡ 3- 4-isopropoxibencilideno)anabaseina; 3- 4-acetilaminocinamilideno)anabaseina; 3- 4-hidroxicinamilideno)anabaseina¡ 3- 4-metoxicinamilideno)anabaseina; 3- 4-hidroxi-2-metoxicinamilideno)anabaseina; 3- 2,4-dimetoxicinamilideno)anabaseina¡ eriblemente metilo; X es nitrógeno o CH; Z es NH o un enlace COV do X es nitrógeno, Z debe ser un enlace covalente; y Ar es u lilo, indazolilo, 1 ,2-bencisoxazolilo o 1 ,2-bencisotiazolilo, unido vía la posición 3 al carbonilo.
Dichos compuestos se describen como ligandos al plo, PCT WO 06/001894, incorporados aquí para referenci lidad.
Modalidades particulares de acuerdo con la fórmula ge yen lo siguiente: (8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(2-tienil)-7H-indazol- oxamida; 3-((3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil)-7H-ind 3-((8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)carbonil)-7H-ind 5-metoxi-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.2.1]non-3-il)-7H-indaz oxamida; EJEMPLOS SINTETICOS al di-p-toluoil-D-tartrato de (2S,3R)-3-amino-2-((3-piridinil)me azabicicloí2.2.21octano La siguiente síntesis a gran escala de sal di-p-toluoil- (2S,3R)-3-amino-2-((3^iridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan esentativo. 2-((3-piridinil)metileno)-1-azabiciclo[2.2.21octan-3-ona Se añade clorhidrato de 3-quinuclidinona (8.25 kg, 51. anol (49.5 I) a un matraz de reacción de vidrio de 100 I, ósfera de nitrógeno, equipado con un agitador mecánico, s peratura y condensador. Se añade hidróxido de potasio (5.55 kg, un embudo de polvo sobre un periodo de aproximadamente 30 ltando en una elevación en la temperatura de reacción de 50°C con agua (90.0 I) hasta que el pH del enjuague sea 7-9. El sólido vacío a 50°C ± 5°C por un mínimo de 12 horas para dar 8.58 kg -((3-piridinil)metileno)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona.
Sal di-p-toluoil-D-tartrato de (2S)-2-((3-piridinil icicloí2.2.2.1octan-3-ona Se añade 2-((3-piridinil)metileno)-1-azabiciclo[2.2.2.]oct 0 kg, 25.2 mol) y metanol (40.5 I) a un recipiente de reacción de atmósfera inerte equipado con un agitador mecánico, s peratura, sistema regulador de gas de baja presión e indicador de spacio principal se llena con nitrógeno, y la mezcla se agita hasta solución amarillo claro. Al matraz se añade 10% de paladio e peso) (270g). La atmósfera del reactor se evacúa usando una b o y el espacio principal se reemplaza con hidrógeno de 10 a 20 resión de agua. La evacuación y presurización con hidrógeno s sonda de temperatura. El semisólido se disuelve en etanol (57. ga ácido di-p-tolouil-D-tartárico (DTTA) (9.74 kg, 25.2 mol). La m ción agitada se calienta a reflujo por un mínimo de 1 hora, imo adicional de 12 horas mientras la reacción se enfría entre lo . La suspensión se filtra usando un filtro en la parte superior de torta del filtro se lava con etanol (1 1.4 I). El producto se seca baj peratura ambiente para obtener 1 1.6 kg (76.2% de rendimient cidad de pureza) de sal di-p-toluoil-D-tartrato de (2S)-2-((3-piridi abiciclo[2.2.2.]octan-3-ona.
Sal di-p-toluoil-D-tartrato de (2S,3R)-3-amino-2-((3-piridi abiciclo[2.2.2.1octano Se agrega agua (46.25 I) y bicarbonato de sodio (4.35 a un matraz de 200 I. Al completar la disolución, se agrega dicl 4 I). Se agrega sal di-p-toluoil-D-tartrato de (2S)-2-((3-piridinil dro. Se repite la extracción de la fase acuosa con diclorometano vez más como arriba. Se someten muestras de cada extracción al PLC quiral. El sulfato de sodio se remueve por filtración, y los filtr entran para obtener (2S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2.] (4.0 kg) como un sólido.
Se transfiere la (2S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2. a (3.8 kg) a un matraz de reacción limpio de vidrio de 100 I, sfera de nitrógeno, adaptado con un agitador mecánico y una s eratura. Se agrega tetrahidrofurano anhidro (7.24 I) y ( lbencilamina (2.55 I, 20.1 mol). Se agrega isopropoxido de tit I, 21.8 mol) a la mezcla de reacción agitada por un periodo de 1 ción se agita bajo una atmósfera de nitrógeno por un mínimo de 1 grega etanol (36.17 L) a la mezcla de reacción. La mezcla de rea a por debajo de -5°C, y se agrega borohidruro se sodio (1 .53 kg, orciones, se mantiene la temperatura de reacción por debajo de l El concentrado se transfiere a un matraz de reacción de I equipado con un agitador mecánico y una sonda de tempera atmósfera inerte. Se agrega agua (1 I), y la mezcla se enfría de 0 agrega ácido clorhídrico 2M (24 I) a la mezcla para ajusfar el cla a pH 1. La mezcla se agita entonces por un mínimo de 10 agrega hidróxido de sodio 2M (24 I) lentamente para ajusfar el cla a pH 14. La mezcla se agita por un mínimo de 10 min., osa se extrae con diclorometano (3 x 15.23 I). Las fases org an sobre sulfato de sodio anhidro (2.0 kg) se filtran y se concen (2S,3R)-N-((1 R)-feniletil)-3-amino-2-((3-piridinil biciclo[2.2.2]octano (4.80 kg, 84.7% de rendimiento).
El (2S,3R)-N-((1 R)-feniletil)-3-amino-2-((3-piridinil biciclo[2.2.2]octano se transfiere a un matraz de vidrio de 22 I un agitador mecánico y una sonda de temperatura bajo una te. Se agrega agua (4.8 I), y la mezcla agitada se enfría de 5°C ía por debajo de los 45°C, y se filtra a través de un lecho de C Kg) en un embudo de vidrio sinterizado. La torta del filtro se enj ol (3 I) y el filtrado se concentra para obtener una fase acuosa. S a (500 mi) al filtrado concentrado, y esta capa acuosa combinad meti! ter-butil éter (MTBE) (2 x 4.79 I). Se agrega hidróxido de 5 I) a la fase acuosa para ajustar el pH de la mezcla a pH 14. L gita entonces por un mínimo de 10 minutos. La fase acuosa se e formo (4 x 11.96 I) y las fases orgánicas combinadas se sec to de sodio anhidro (2.34 kg). El filtrado se filtra y se conce ner (2S,3R)-3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan > rendimiento cuantitativo) como un aceite.
Se transfiere el (2S,3R)-3-amino-2-((3-pirid¡nil biciclo[2.2.2] octano a un matraz de reacción de 100 I limpio equi agitador mecánico, condensador y sonda de temperatura, ósfera inerte. Se agrega etanol (38.4 I) y ácido di-p-toluoil-D-tartár ción se agita entonces por un mínimo de 12 horas mientras e los 15°C y 30°C. La mezcla se filtra y la torta del filtro se lava c 6 I). El producto se colecta y se seca bajo vacío de 50°C ± 5° mo de 12 horas para dar 5.63 Kg (58.1 % de rendimiento) de il-D-tartrato de (2S,3R)-3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabici no.
Compuesto A: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil) iciclo[2.2.2loctan-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida Se agita la sal di-p-toluoil-D-tartrato de (2S,3R)-3-ami inil)etil)-1 -azabiciclo[2.2.2]octano (51.0 g, 84.5 mmol), agua ( xido de sodio 2M (150 mi) y cloroformo (400 mi) juntos en un rador, y la capa de cloroformo se queda fuera. La capa acuosa s veces más con cloroformo (2 x 200 mi, después 100 mi). La binadas de cloroformo se lavan con cloruro de sodio acuoso satu 0 g, 94.9 mol) a la mezcla de la reacción. La mezcla se agita toda mperatura ambiente, y en este tiempo la reacción se completa p grega agua (200 mi), e hidróxido de sodio 2 M (200 mi) a la reac cla resultante se agita. Se combina la capa de diclorometano y 2 cto de diclorometano de la capa acuosa y se lavan con cloruro so saturado (200 I), se seca sobre sulfato de sodio anhid entra por evaporación rotatoria para dar un aceite (ren titativo). La purificación cromatográfica de columna en gel de sí e con metanol en un gradiente de acetato de etilo, proporciona (2 3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il)-5-metiltiofeno-2-carb g, 78.5% de rendimiento) como un polvo.
Compuesto B: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil) iciclor2.2.21octan-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida Una muestra de (2S-3R)-3-amino-2-((3-piridinil) ción se completa por HPLC. Se agrega agua (100 mi), hidróxido (100 mi) a la reacción, y se agita la mezcla resultante. Se combin iclorometano y los dos extractos de diclorometano 250 mi de sa y se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado (200 mi), e sulfato de sodio anhidro y se concentran por evaporación rotat un aceite (rendimiento cuantitativo). La purificación cromatogr mna en gel de sílice, eluyendo con un metanol en gradiente de a , proporciona (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]o -piridinil)tiofeno-2-carboxamida (8.0 g, 80% de rendimiento) como Compuesto C: (2S,3R)-N-(2-((3-piridini iciclo[2.2.21octan--3-il)benzofurano-2-carboxamida N-(2-((3-pirinidil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofur oxamida racémico, una síntesis y la utilidad en tratamiento m ribe en la Patente de E.U.A. No. 6,953,855 para Mazurov cetona que se puede racemizar (2-((3-piridinil iciclo[2.2.2]octan-3-ona) y la reducción estereoselectiva de l ilbencilamina ¡mina derivativa (aminación reductiva) de la cetona r Escala pequeña 2-((3-piridinil)metileno)-1-azabiciclo[2.2.2loctan-3-ona Se disuelve hidróxido de potasio (56g, 0.54 mol) en met Se agrega clorhidrato de 3-quinuclidinona (75 g, 0.49 mol) y la m por 30 minutos a temperatura ambiente. Se agr incarboxaldehido (58 g, 0.54 mol) y la mezcla se agita por 16 eratura ambiente. La mezcla de reacción llega a ser amarilla dur do, con sólidos que forman torta en las paredes del matraz. Lo aspan de las paredes y los fragmentos se rompen. Con agitació grega agua (390 mi). Cuando los sólidos se disuelven, la mezcla 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclof2.2.21octan-3-ona Se suspende 2-((3-piridinil)metileno)-1-azabiciclo[2.2.2 (20 g, 93 mmol) en metanol (200 mi) y se trata con 46 mi clórico 6 M. Se agrega 10% de paladio en carbono (1.6 g) y la m bajo 1.7 atmósferas de hidrógeno por 16 hrs. La mezcla se filtra ierras diatomáceas, y el solvente se remueve del filtrado por eva oria. Este clorhidrato de 2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct o proporcionado, como una goma blanca (20 g), que ecuentemente con hidróxido de sodio 2M (50 mi) y cloroformo ( gita por una hora. La capa de cloroformo se separa y la fase a con hidróxido de sodio 2 M (-5 mi, suficiente para elevar el pH ro de sodio acuoso saturado (25 mi). Esta mezcla acuosa se e formo (3 x 10 mi), y los extractos de cloroformo combinados s ato de magnesio anhidro) y se concentran por evaporación rot uo (18 g) se disuelve en éter tibio (320 mi) y se enfría a 4°C. mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente por 30 cla se trata con formiato de amonio sólido (10.4 g, 167 mmol). De por otra hora a temperatura ambiente, se agrega cianoborohi o sólido (1.75 g, 27.8 mol) en porciones. La reacción se agita d peratura ambiente toda la noche y se termina por la adición de La reacción templada se divide entre hidróxido de sodio 5M ( formo (20 mi). La capa acuosa se extrae con cloroformo (20 s orgánicas combinadas se secan (sulfato de sodio), se filtr entran. Esto da 2.97 g de goma amarilla. Análisis GCMS indica ucto es una mezcla 1 :9 de aminas cis y trans, junto con trazas d espondiente (98% recuperación de masa total). (2R.3S) y (2S,3R)-3-amino-2- 3-piridinil iciclo[2.2.21octano Se agrega ácido Di-p-toluoil-D-tartárico (5.33 g, 13.8 1.4 g de sólido blanco, el cual se divide entre cloroformo xido de sodio 2 M (5 mi). Se combina la capa de cloroformo y cto de cloroformo de la capa acuosa, se seca (sulfato de sodio a oncentra para dar un aceite incoloro (0.434 g). La pureza enant sta base libre se determina por la conversión de una porción -butoxicarbonil)-L-prolinamida, que se analiza entonces para tereomérica (98%) usando LCMS.
El licor madre de la cristalización inicial se hace básico ( hidróxido de sodio 2 M y se extrae dos veces con cloroformo (10 ctos de cloroformo se secan (sulfato de sodio anhidro) y se co dar un aceite. Esta amina (3.00 g, 13.8 mmol) se disuelve en me se trata con ácido di-p-toluoil-L-tartárico (2.76 g, 6.90 mmol). L alienta para ayudar a la disolución y después se enfría lentament e esta se queda toda la noche. El precipitado se colecta por iante succión, se recristaliza a partir de metanol y se seca. Esto ilamina (0.24 mi, 0.17 g, 1 .7 mmol) en diclorometano seco (5 mi). agitación a temperatura ambiente por 30 minutos se agrega una (2S,3R)-3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano ( mmol) (que deriva de la sal del ácido di-p-toluoil-D-tartárico) y tri 4 mi, 0.17 g, 1.7 mmol) en diclorometano seco (5 mi). La m ción se agita toda la noche a temperatura ambiente y entonces 10% de hidróxido de sodio (1 mi). La mezcla bifásica se separa nica se concentra en un evaporador centrífugo Genevac. El re elve en metanol (6 mi) y se purifica por HPLC en una columna e C18, usando un gradiente acetronitrilo/agua, que contiene 0 o trifluoroacético, como eluyente. La concentración de las fr ccionadas, la división del residuo resultante entre cloro rbonato de sodio acuoso saturado, y la evaporación del cí orciona 0.310 g (42% rendimiento) de polvo blanco (95% puro po 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.51 (d, 1 H), 8.34 (dd, 1 H), Isómero trans 2 de N-(2-((3-piridinil) iciclo[2.2.21octan-3"il)benzofurano-2-carboxamida Se agrega gota a gota difenilclorofosfato (96 µ?, 125 a una solución de ácido benzofuran-2-carboxílico (75 mg, 0.46 a de la sal del ácido di-p-toluoil-L-tartárico) y trietilamina (64 µ? mmol) en diclorometano seco (1 mi). Después de la agi eratura ambiente por 45 minutos se agrega una solución de (2 o-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano (0.10 g, 0.46 r ilamina (64 µ?, 46 mg, 0.46 mmol) en diclorometano seco (1 mi). L eacción se agita toda la noche a temperatura ambiente, y ent con hidróxido de sodio al 10% (1 mi). La mezcla bifásica se sep entra la capa orgánica y un extracto de cloroformo (2 mi) de sa por evaporación rotatoria. El residuo se disuelve en meta ica por HPLC en una columna en gel de sílice C18, usando un onitrilo/agua, que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético como Escala grande 2-((3-piridinil)metileno)-1-azabiciclo[2.2.21octan-3-ona Se agrega clorhidrato de 3-quinuclidinona (8.25 kg, 51. anol (49.5 I) a un matraz de reacción de vidrio de 100 I, ósfera de nitrógeno, equipado con un agitador mecánico, s peratura y condensador. Se agrega hidróxido de potasio (5.55 kg, embudo para polvo en un periodo de aproximadamente 30 ltando en un aumento de la temperatura de reacción de 50°C re un periodo aproximado de 2 hrs. se agrega 3-piridinacarbox 0 kg, 44.9 mol) a la mezcla de la reacción. La mezcla resultante s ± 5°C por un mínimo de 12 horas, conforme la reacción se moni atografía de capa fina (TLC). Al completarse la reacción, la m ción se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado y la torta va con metanol (74.2 I). El filtrado se concentra, se trasfiere a u Sal di-p-toluoil-D-taitrato de (2S)-2-«3-piridinil) icicloí2.2.21octan-3-ona Se agrega 2-((3-piridinil)metileno)-1-azabiciclo[2.2.2]oct O kg, 25.2 mol) y metanol (40.5 I) a un recipiente de reacción de atmósfera inerte, equipado con un agitador mecánico, s eratura, sistema regulador de gas de baja presión, y un indi ión. El espacio principal se llena con nitrógeno, y la mezcla se a ner una solución amarillo claro. Al matraz se agrega 10% de p ono (50% húmedo) (270 g). La atmósfera del reactor se evacúa bomba de vacío y el espacio principal remplaza con hidró 8x10"3 a 49.16x10"3 atmósferas de presión. La evacuaci urización con hidrógeno se repiten 2 veces mas, dejando al rea 6x10"3 atmósferas de presión de gas hidrógeno después de l urización. La mezcla de reacción se agita a 20°C ± 5°C por un m oras, y la reacción se monitorea vía TLC. Al terminarse la rea nfría entre 15°C y 30°C. La suspensión se filtra usando un filtro e rior de la mesa, y la torta del filtro, se lava con etanol (11.4 I). El eca bajo vacío a temperatura ambiente para obtener 11.6 kg (7 imiento, 59.5% de capacidad de pureza) de la sal di-p-toluoil-D-ta -2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona.
Sal di-p-toluoil-D-tartrato de (2S,3R)-3-amino-2-((3-piridi abiciclor2.2.21octano Se agrega agua (46.25 I) y bicarbonato de sodio (4.35 a un matraz de 200 I. Al terminarse la disolución, se rometano (69.4 I). Se agrega sal di-p-toluoil-D-tartrato de (2 inil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona (1 1.56 kg,19.19 mol), y l eacción se agita por entre 2 y 10 min. Se permite separar las cap mo de 2 minutos (se agrega agua adicional (20 I) cuando sea nec ración de las capas). La fase orgánica se remueve y se se (4.0 kg) como un sólido.
Se transfiere el (2S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2 a (3.8 kg) a un matraz de reacción de vidrio de 100 I, bajo una a itrógeno, ajustado con un agitador mecánico y sonda de temper ga tetrahidrofurano anhidro (7.24 I) y (+)-(R)-a-metilbencilamina mol). Se agrega isopropóxido de titanio (IV) (6.47 I, 21.8 mol) a l reacción por un periodo de una hora. La reacción se agita sfera de nitrógeno por un mínimo de 12 horas. Se agrega etanol mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfría por debajo agrega borohidruro de sodio (1.53 kg, 40.5 mol) en porci eratura de la reacción se mantiene por debajo de 15°C (esta varias horas). La mezcla de la reacción entonces se agita a 15° un mínimo de 1 hr. La reacción se monitorea por HPLC, inación de la reacción (como indica por menos de 0.5% de (2 inil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona remanente), hidróxido de cla a pH 1. La mezcla se agita entonces por un mínimo de 10 m grega hidróxido de sodio 2M (24 I) lentamente, para ajustar el cla a pH 14. Se agita la mezcla por un mínimo de 10 minutos y s se acuosa con diclorometano (3 x 15.23 I). Las fases orgánicas e sulfato de sodio anhidro (2.0 kg), se filtran y se concentr orcionar (2S,3R)-N-((1 R)-feniletil)-3-amino-2-((3-piridinil) iciclo[2.2.2]octano (4.80 kg, 84.7% de rendimiento).
El (2S,3R)-N-((1 RHeniletil)-3-amino-2-((3-piridinil) iciclo[2.2.2]octano se transfiere a un matraz de vidrio de 22 I un agitador mecánico y una sonda de temperatura, bajo una a e. Se agrega agua (4.8 I) y la mezcla agitada que se enfría a 5° agrega lentamente ácido clorhídrico concentrado (2.97 I) al m ción, se mantiene la temperatura de la mezcla por debajo de ción resultante se transfiere a un matraz de reacción de 72 I que ol (18 I), equipado con un agitador mecánico, sonda de temperat metil terc-butil éter (MTBE) (2 x 4.79 I). Se agrega hidróxido de 5 L) a la fase acuosa para ajusfar el pH de la mezcla a pH 14. L gita entonces por un mínimo de 10 min. La fase acuosa se ex formo (4 x 1 1 96 I), y las fases orgánicas combinadas se sec to de sodio anhidro (2.34 kg). El filtrado se filtra y se concen ner (2S,3R)-3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan rendimiento cuantitativo) como un aceite.
El (2S, 3R)-3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2. ansfiere a un matraz de reacción limpio de 100 I equipado con un ánico, condensador, y sonda de temperatura bajo una atmósfer grega etanol (38.4 I) y ácido di-p-toluoil-D-tartárico (3.58 kg, 9.27 cla de reacción se calienta a reflujo suave por un mínimo de 1 cla de reacción se agita entonces por un mínimo de 12 horas mi ía entre 15°C y 30°C. La suspensión resultante se filtra, y la torta ava con etanol (5.76 I). La torta del filtro se transfiere a un m no-2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]octano. (2S.3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.21octan-3 nzof u ran-2-ca rboxa m id a Se agrega sal di-p-toluoil-D-tartrato de (2S,3R)-3-ami inil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]octano (3.64 kg, 5.96 mol) y 10 % de loruro de sodio acuosa (14.4 I, 46.4 mol) a un matraz de reacción 2 I equipado con un agitador mecánico bajo una atmósfera in ga hidróxido de sodio 5M (5.09 I) a la mezcla agitada para ajus mezcla a pH 14. La mezcla se agita entonces por un mínimo d solución acuosa se extrae con cloroformo (4 x 12.0 I), y la nicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro (1.72 s orgánicas combinadas se filtran y el filtrado se concentra para 3R)-3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]octano (1.27 k ceite. so (12.7 I, 17.1 mol) a la mezcla de la reacción y la mezcla se ínimo de 5 minutos. Las capas se separan y la fase orgánica se de salmuera (12.7 I). Las capas se separan y la fase orgánica se ± 10°C. Se agrega lentamente ácido clorhídrico 3M (8.0 L) a l a reacción hasta ajustar el pH de la mezcla a pH . La mezcla nces por un mínimo de 5 minutos, y se permite la separación un mínimo de 5 minutos. Los sólidos se filtran usando un filtro en rior de la mesa. Las capas del filtrado se separan, y la fase acu os del embudo se transfieren a un matraz de reacción. Se mente hidróxido de sodio 3M (9.0 I) al matraz en porciones para e la mezcla a pH 14. La fase acuosa se extrae con dicloromet I). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato idro (1.71 kg). La mezcla se filtra, y el filtrado se concen orcionar (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2 nzofuran-2-carboxamida (1.63 kg, 77.0% de rendimiento) como aceite, se agrega acetona (4 I), y la mezcla se concentra hast o aceitoso. Se agrega acetona adicional (12 I) al sólido aceito bílla del evaporador rotatorio y la suspensión resultante se transf az de reacción de vidrio de 50 I con un agitador mecánico, cond a de temperatura y condensador bajo una atmósfera inerte. La m ción se calienta a 50°C ± 5°C. Se agrega agua (80.7 g) a la so se agita por un mínimo de 10 min. Se agrega ácido toluenosulfó 44 mol) a la mezcla de reacción en porciones por aproximada tos. La mezcla de reacción se calienta a reflujo y se mantien eratura por un mínimo de 30 minutos para obtener una solu ción se enfría a 40°C ± 5°C por aproximadamente 2 horas. S ato de isopropilo (14.1 I) por aproximadamente 1.5 horas. La m ción se enfría lentamente a temperatura ambiente por un míni s. La mezcla se filtra y la torta del filtro se lava con acetato de i I). El producto aislado se seca bajo vacío a 105°C ± 5°C por entre 3.2, 11.5, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m,1 13C RMN (126 MHz, D20) d 157.2, 154.1, 150.1, 148. 2, 138.0, 137.0, 130.9, 128.2 (2), 126.9, 126.8, 125.5 (2), 123. 7, 111.7, 100.7,61.3, 50.2, 48.0, 40.9, 33.1, 26.9, 21.5, 20.8, 17.0 Muestras de este material se convierten en la base puesto C (para uso en estudios de selección de sal) med miento con hidróxido de sodio acuoso y extracción con clorof s de la evaporación del cloroformo resulta un polvo blancuzco, C, con las siguientes características espectrales: Electrorociado de ión positivo EM [M+H]+ ion m/z= 362. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), .7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J= 1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.7 Hz, 1H), .5Hz, 1H), 7.63 (dt, J= 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (m, J = 1H), 7.33 (m, J= 7.7, 7.5Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 4.7, 7.7 Hz, 1H), 3.7 Hz, 1H), 3.11 (m,1H), 3.02 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), EJEMPLO 5 Síntesis de sal clorhidrato de (2S,3R)-N-(2-((3-piridiniHmetil) azabiciclor2.2.21oct-3-ii)benzofuran-2-carboxamida Se prepara una solución de ácido clorhídrico/THF me ión gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (1.93 mi de 1 ol) a 8.5 mi de THF enfriado. La solución se calienta a tem iente. A un matraz de fondo redondo se agrega (2S,3R)- inil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida ( mmol) y acetona (85 mi). La mezcla se agita y se calienta a a obtener una solución completa. Se agrega gota a gota lá sol o hidroclóricoyTHF preparada anteriormente por un periodo de 5 THF adicional (1.5 mi) usado en la transferencia. Sólidos ulares que comienzan a formarse durante la adición de la soluci ezcla se enfría a temperatura ambiente, y se agita toda la n ernario), 8.80 (amplio s, 1 H - amida H), 8.54 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 1 H), 7.19 (m 1 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.05-3.55 (m, 6H), 2.00-2.10 (m, 3H), 1 .90 (m, 1 H).
Un análisis cristalográfico de rayos x de esta sal esta nación esteroquímica y estequiometria.
Ejemplos biológicos Los compuestos A, B y C son ligandos 7-selecti ipio, los compuestos A, B y C son agonistas la con valores Ki= 1 dios de desplazamiento usando 3H-MLA en tejidos hipocampales s compuestos exhiben una muy baja afinidad con otros re tínicos, es decir > 1000 nM, incluyendo a4ß2. En estudios fun puestos A, B y C exhiben valores Emax>50% en un ensayo fun trofisiología en receptor nicotínico al humano que dios presentes medimos la masa corporal y la ganancia de nes delgados (db+) y obesos (db-) que de tipo silvestre (PTP1 B+ kout (PTP1 B-) para el gen 1 B de la proteína fosfatasa, sigu miento con un agonista al nAChR, compuesto A, B o C.
Al final de siete semanas de tratamiento encontramo ancia de peso se reduce en ratones db- de diez semanas de edad agonista alfa7. Ratones delgados db+ no son afectados por el tra ue confirma que el compuesto no produce efectos tóxicos que l sta de alimento. La ganancia de peso en grupos obesos de con significativamente más baja (p<0.01 ) que los de controles e es tipo silvestre PTP1 B y knockout PTP1 B. Además, la in ento diaria es significantemente menor (p<0.01 ) en los ratones en los controles, en ambos ratones tipo silvestre PTP1 B y knocko Cuando el antagonista alfa7, MLA, se pro urrentemente, los ratones obesos no muestran diferencias sign gesta de alimento y la ganancia de peso corporal, al final de anas de tratamiento, los niveles de glucosa en plasma en ratone ) tratados con el agonista al se reducen significantemente (p<0 llos en los ratones PTP1 B- y PTP1 B+ no tratados. El antago hR MLA se proporciona frecuentemente con el compuesto de tra ratones no muestran disminución significante en glucosa de pla ementación dietética con el agonista a7, por lo tanto, di tivamente la ganancia de peso y la ingesta de alimento en ratone minuye los niveles incrementados de glucosa debido a la obesid anismo es no dependiente en PTP1 B, pero más bien en la activ 2. El inhibidor JAK 2 previene significantemente (p<0.01 ) la dis cida por tratamiento de glucosa en plasma.
Ratones delgados despliegan eliminación de glucosa rá inyectado se evacúa en 30 minutos. La evacuación de glucos es delgados tratados es similar a la de los ratones tratados si Glicosilación de hemoglobina. La carga total glicémica r les de glucosa post-prandial y en ayunas en la sangre. Un ín po promedio de la carga glicémica es la acumulación de product licación avanzada (AGEs), los cuales pueden ser estimados silación de hemoglobina HbA1 c. Ratones PTP1 B+ y PTP1 B- tr ratados delgados muestran niveles de HbA1 C más bajos qu istente con el control glicémico normal. En contraste, ratones stran niveles de HbA1c marcadamente elevados, consistente rglicemia en ayunas con intolerancia a la glucosa observa inuye significantemente (p<0.01 ) por el agonista a7. En ratones 1 B, los niveles de HbA1c son marcadamente reducidos y r ionalmente por tratamiento. a7 nAChR juega una función cent lación de los niveles de glucosa post-prandial y en ayunas en la este efecto no es dependiente en PTP1 B. En la presencia del ant MLA, se suprime la sensibilidad a la insulina incrementada induci trayectoria mediada por al nAChR.
Niveles de TNFa de plasma. La concentración de pí iadores inflamatorios, tal como el TNF-a se incrementa en los tentes a la insulina de obesidad y diabetes tipo 2. La reducció íes de TNF a en ratones diabéticos se correlaciona con la sensibil lina incrementada e insulina de plasma disminuida y niveles de uínea. Los ratones delgados tratados y no tratados no muestra s niveles de plasma TNF-a, pero los ratones obesos tienen rii -a de plasma en ayunas elevados. Sin embargo cuando los OS se tratan, despliegan niveles de TNF-a de plasma dis ificantemente y estos se bloquean por el antagonista al M irman que el al nAChR se involucra directamente en el blo mento inducido por obesidad de TNF-a y por lo tanto la resiste lina disminuida. nes obesos 1 :4 y ratones PTP-1 B 1 :4 mutantes. En esta configur son ratones KO duales 1 :16, En la cuarta generación, heterocig nes para ambos genes se inseminan a heterocigóticos de ratones antes para el alelo db muíante. En esta configuración de cría 1 :4 obesos y en la 1 :8 son ratones KO duales. Por razones de parci ieren los heterocigotos para tipos salvajes sobre controles. Cach isma carnada heterocigotos duales se usan como controles de rocigotos de cachorros de la misma carnada para db se us roles PTP1 B KO delgados.
Genotipado de ratón: a las tres semanas de edad, se o por corte en la punta de la cola. El ADN genómico del corte en cola se usa para clasificar la presencia del receptor leptina mut te de supresión de PTP-1 B usando la reacción en cadena pol otipos específicos se determinan por la resolución de productos troforesis en gel agarosa. La supresión de PTP- B se verifica po peritonealmente (IP) en 1 mg/kg diariamente. Se mide la glu as una vez a la semana después de la separación de alimento ómetro de precisión XL usando sangrado de la vena de la c íes de HbA1c también se miden de estas muestras con el kit ika, Inc. Para calcular la tolerancia a la glucosa, los ratones se an 2% de isoflurano y la artería carótida izquierda y la vena yu ían después durante toda la noche. Un bolo de 10 mg de glu eta intravenosamente (iv) vía vena yugular y se mide la uínea cada 5 minutos por 40 minutos en una gota de sangre de tida. Para mediciones de los analitos de plasma sanguíneo, rado de ratones en ayunas se anestesian por isoflurano en una nducción rápida y se decapitan velozmente. La sangre se co rina y se centrifuga rápidamente a 4°C para remover las células y lasma, y las muestras se congelan para análisis posteri entraciones de TNF-a de plasma se determinan usando kits de Efectos de un ligando al selectivo en diabetes inducida Los efectos de un ligando al selectivo en diabetes ind y la influencia de JAK2: a fin de inducir diabetes en cinco raton iples de STZ (50 mg/kg ip) o vehículo (regulador de pH ci inistran diariamente por diez días como se sugiere para stigaciones. Los ratones se pesan y los niveles de glucosa sang rminan en línea de base y cada cuatro días de ahí en adela nes alcanzan la hiperglicemia estable en dos semanas. Ahora rminar la influencia de JAK2, se usan ratones KO JAK icionados provistos por el Dr. Wagner. Estos ratones se cru nes mER-Cre específicos sin tejido que se puede inducir oratories. Estos ratones mutantes mER-Cre tienen un element de inducir el cual es un ADNc de fusión mERT2-Cre, que c inio de unión de ligando del receptor estrógeno de murina inoácidos 281 a 599, G525R) y que son insensibles a estróg mERT y han calculado la eficiencia de supresión Cre-mediada segmento genético JAK2 flanqueado loxP vía ensayo Southern pués de las inyecciones intraperitoneales de tamoxifeno. El tern blot demuestra que después de 7 días de iny peritoniales de tamoxifeno en una concentración de 20 mg/kg e \ ablación de la expresión JAK2 en el páncreas mientras que to en la expresión de actina. Además, el análisis del crecimiento peso corporal (edad de 1 a 16 semanas) antes o despu inistración de taoxifeno no muestra diferencias entre los g más, ratones mER-Cre/JAK2flox tienen apariencia, acti portamiento excesivamente normal. Dos grupos separados de ito mER-Cre/JAK2+/+ y mER-Cre-JAK2flox (edad, 7 seman miento con tamoxifeno, se hacen diabéticos después como se riormente con cinco dosis bajas múltiples de STZ cada día con puesto, por ejemplo Compuesto A (1 mg/kg/ día vía sonda oral). ara de inducción rápida donde son decapitados velozmente. L rial se colecta en heparina y se centrifuga rápidamente a 4 over las células sanguíneas y obtener plasma. Las muestras se analizarlas después. La insulina en plasma, TNF y concentra eterminan usando kits de ensayo ELISA.
Estadísticas: Todos los datos se expresan como media diferencias entre todos los cuatro genotipos se comparan por A vía.
Modelos Animales y fenotipado metabólico: cepas par atones usadas en estos estudios son ratones gordos db/db defici ptor de leptina o ratones delgados DB/DB tipo silvestre de recept n fondo C57BL16 obtenido de Jackson Laboratories. El animal simvastatina y el compuesto de prueba, tal como el compuest g/día vía sonda. Velocidades de crecimiento de ratones se ge ir el peso corporal dos veces semanalmente por 10 semanas. L tida cada 5 minutos por 40 minutos. La glucosa se mide ómetro XL de precisión. Al final del experimento, los ratones se dolor por sobredosis de isoflurano. En un segundo grupo de rat nes en ayunas se anestesian con isofluración en una cámara de i da y se decapitan velozmente. La sangre arterial se colecta en h entrifuga rápidamente para remover las células sanguíneas y o ma. Se colectan entonces muestras para análisis. El colesterol de os grasos libres y triglicéridos se determinan usando rimétricos de Wako Chemical mientras la concentración de ma se determina usando kits de ensayo ELISA de eBioscience.
Estos datos indican que los compuestos A, B y C m do glicémico en diabetes tipo II.
Los compuestos, compuesto A, B y C, se demue cen su ganancia de peso, normalizan los niveles de glucosa, dis emoglobina glicada, reducen las citoquinas pro-inflamatorias, -a de citoquina pro-inflamatoria, reducir triglicéridos, y norm ibilidad a la insulina en modelos transgénicos de diabetes tipo tos no se previenen en ratones obesos que carecen de fosf tasa PTP1 B pero se revierten completamente por el antagonista más, el inhibidor específico de quinasa JAK2 AG-490 inhibe ta ida de peso inducida por el agonista a7, ingesta de alimento dis ormalización de los niveles de glucosa, al nAChR juega una ral en la regulación de los parámetros biológicos asociados etes tipo 2 y el síndrome metabólico.
La resistencia a la insulina, diabetes, obesidad y dislipid ponentes del síndrome metabólico, y aunque citoquinas pro-infla sido sugeridas para contribuir al desarrollo de estos desord anismo molecular del desarrollo de este síndrome esta po ndido. El CNS modula el sistema inmune a través del uloendotelial. Esta modulación CNS está mediada a través de u fectos de la nicotina en macrófagos peritoneales de control y trat han mostrado que el tratamiento de nicotina conduce a la fosforil 3, un miembro de la familia STAT (transductores de señal y ac ranscripción) de proteínas y un componente de la cascada cel ptica. Esta fosforilación mediada por nicotina se inhibe po arotoxina de agonistas ot7-selectivos y MLA, y por AG-940, un ctivo de fosforilación de JAK2. Estos datos confirman la intera 2 y a7 nAChR y revela la función crítica jugada por STA ectoría anti-inflamatoria colinérgica. Los presentes resultados e s observaciones y subrayan la importancia de las interacciones a JAK2 en la modulación de parámetros biológicos asociados con eso e ingesta de alimento.
Se modo interesante, la retroalimentación regula osidad, mediada por el receptor liptina en el hipotálamo, involucra racciones receptor-JAK2. En ratones obesos los cuales carece 1 B mejora las señales de insulina, con lo cual la pérdida de P ia con sensibilidad incrementada a la insulina. PTP1 B une y ca sforilación del receptor insulina y muchos de los efectos de P lización que se puede explicar en la base de esta interacción. demostrado que la eliminación de la fosfotirosina fosfatasa PTP ñalización de insulina en modelos de ratones de obesidad y anta 1 B se han usado farmacológicamente para mejorar la toleran osa. De manera más importante, PTP1 B también ha report osforila JAK2, sugiriendo que hay un cruzamiento entre la trayect matoria a7 nAChR-enlazada y la regulación de insulina. Ya qu la el peso corporal, adiposidad y acción de leptina, al nAChR pu función crítica en la regulación de numerosos aspectos del abólico.
Las respuestas farmacológicas especificas observadas r de acuerdo y dependiendo del compuesto activo particular sele ación de la invención. Modificaciones serán obvias para aqu riencia en la técnica, y todas las modificaciones que no se desv cia de la invención se destinan a estar incluidas dentro del alcan ndicaciones anexadas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Uso de un agonista al nAChR selectivo en la fabric edicamento para tratar o prevenir trastornos metabólicos. 2 - Uso de un agonista al nAChR selectivo en la fabric edicamento para tratar o prevenir trastornos del sistema nervios cidos por fármaco. 3. - El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 e el agonista al nAChR es el compuesto A, compuesto B, o co su sal farmacéuticamente aceptable. 4. - El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 -3, gonista al nAChR es el compuesto C o su sal farmacéuti table. orno del sistema nervioso central inducido por fármaco es un res pia de estatina. 8.- Uso del compuesto C: sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medi tratar o prevenir un trastorno metabólico. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en orno metabólico es uno o más de diabetes mellitus tipo I, diabetes II, síndrome metabólico, aterosclerosis, obesidad, e hiperglicemia. 10. - El uso como se reclama en las reivindicaciones 8 e una dosis diaria es de aproximadamente 0.001 14.- El compuesto de conformidad con las reivindicacion donde el agonista al nAChR es el compuesto acéuticamente aceptable. 15.- El compuesto de conformidad con las reivindicaci 14, en donde el trastorno metabólico es uno o más de diabetes I, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólico, aterosclerosis, o perglicemia. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicació de la hiperglicemia es un resultado de terapia de estatina. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicació e el trastorno del sistema nervioso central inducido por fárma ltado de terapia de estatina. 18.- Un compuesto agonista a7 nAChR selectivo rglicemia. 20.- El compuesto de conformidad con las reivindicació en donde una dosis diaria es de aproximadamente 0.001 ximadamente 3.0 mg/kg.
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