CN104288771B - α7nAChR激动剂的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α7nAChR激动剂的新用途。本发明提供了α7nAChR激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为减缓妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。本发明为妊娠期烟熏的临床防治提供新思路和实验依据。
Description
技术领域
本发明涉及一种α7nAChR激动剂的新用途。
背景技术
在当今社会，吸烟成瘾已成为不可忽视的问题，烟草中所含的有害物质对吸烟者本人乃至周边人群都产生不良影响。尤其女性在妊娠期吸烟或处于烟熏环境中更会导致胎儿产生诸多临床疾病，举例如下：致畸形、流产、宫内缺氧、生长迟缓、智力发展差、先天性疾病、婴儿猝死症候群等。
烟碱，即尼古丁，是香烟中的主要化学物质，在妊娠期烟碱暴露所致胎儿中枢性呼吸异常中起关键作用，暴露于烟熏环境中对呼吸的影响是极大的，而稳定的节律性呼吸对于维持机体正常的生命活动起重要作用。
基本节律性呼吸活动起源于延髓呼吸中枢。关于其精确定位，吴中海等提出延髓面神经后核内侧区(the medial area of nucleus retrofacialis，mNRF)可能是其发生部位，此部位包括：面神经后核内侧、网状小细胞核腹外侧、网状巨细胞背外侧和外侧网状核内侧。Smith等认为复合体是基本节律性呼吸的发生部位，此部位包括：面神经核与疑核腹侧及闩之间区域、面神经后核尾部和腹侧呼吸组吻端。1982年Richter提出正常呼吸模式的三个时相：吸气时相、后吸气时相和主动呼气时相。有学者根据呼吸活动的三个时相学说和细胞内膜电位的节律性变化与膈神经放电周期的时相关系把延髓内的呼吸神经元分为三类：吸气神经元、吸气后神经元和呼气神经元。但在一定条件下，除了以上三个正常的呼吸时相模式还可以产生其他呼吸模式如：长吸式呼吸、喘息、强迫性呼气性呼吸。呼吸节律产生的机制主要为起步细胞学说，该学说认为延髓呼吸中枢内存在具有起步性质的呼气-吸气跨时相神经元，它以频率递增的形式于吸气前放电至吸气开始，之后持续恒频放电并与吸气性放电同步结束。这种具有内在的自动节律性去极化产生爆发式放电即是节律性呼吸产生的基础。
α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholinergic receptor,α7nAChR)在脑内主要分布在多巴胺能神经元和5-羟色胺神经元上。
发明内容
本发明的目的是提供一种α7nAChR激动剂的新用途。
本发明提供了α7nAChR激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为减缓妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还保护α7nAChR激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为预防和/或治疗烟熏损伤的药物；所述烟熏损伤为妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤。所述“妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤”表现为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还提供了α7nAChR拮抗剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为促进妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还保护其活性成分为α7nAChR激动剂的产品；所述产品的功能为减缓妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还保护其活性成分为α7nAChR激动剂的产品；所述产品的功能为预防和/或治疗烟熏损伤的药物；所述烟熏损伤为妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤。所述“妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤”表现为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还保护其活性成分为α7nAChR拮抗剂的产品；所述产品的功能为促进妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
以上任一所述α7nAChR激动剂具体可为氯化乙酰胆碱。
以上任一所述α7nAChR拮抗剂具体可为银环蛇毒素。
与对照组相比，烟熏组RRDA的TI缩短、IA减弱、RC延长，结果提示孕期烟熏使子代延髓脑片RRDA减弱，而RRDA反应了延髓的呼吸功能，因此孕期烟熏抑制子代延髓呼吸中枢的呼吸功能，孕期烟熏抑制新生鼠延髓脑片基本节律性呼吸放电。
α7nAChR激动剂对烟熏组和对照组脑片放电都有兴奋作用，α7nAChR拮抗剂对烟熏组和对照组脑片放电都有抑制作用。本发明为妊娠期烟熏的临床防治提供新思路和实验依据。
附图说明
图1为对照组的结果。
图2为烟熏组的结果。
图3为对照氯化乙酰胆碱组和烟熏氯化乙酰胆碱组给药前和给药10min时刻点的结果。
图4为对照银环蛇毒素组和烟熏银环蛇毒素组给药前和给药10min时刻点的结果。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
将每次吸气性放电开始至放电结束的时间作为吸气时程(inspiratory time,TI)，反映了呼吸的吸气持续时间。以一次吸气性放电开始至下一个放电开始的时间作为呼吸周期(respiratory cycle,RC)，反映了呼吸的快慢。把一次放电的原始图进行积分获得放电积分幅度(integral amplitude,IA)，反映了每次呼吸的做功量。
Sprague–Dawley大鼠(1-3天SPF级新生大鼠)：购自郑州大学实验动物中心。直流前置放大器(FZG-81 DC preamplifier)：上海嘉龙教学仪器厂(Shanghai JialongTeaching Apparatus,China)。BL-420F智能型生物信号采集和处理系统(BL-420Fintelligent biological signal collection and management system)：成都泰盟科技公司(Chengdu TME Technology,China)。
人工脑脊液(artificial cerebrospinal fluid，简称ACSF)：将NaCl 124mmol、KCl 5mmol、MgSO41.3mmol、KH2PO41.2mmol、CaCl22mmol、NaHCO326mmol和Glucose30mmol溶于双蒸水并用双蒸水定容至1L；使用前用95％O2和5％CO2平衡1h以上。
实验结果以均数±标准差形式表示，使用SPSS13.0单因素方差分析，单因素方差分析和配对t检验，多重比较采用LSD法进行分析，计数资料用卡方检验。检验标准为a＝0.05,P≦0.05被认为有显著性差异。
氯化乙酰胆碱(acetylcholine，Ach；α7nAChR激动剂)：美国Sigma公司，货号为A6625；结构式
银环蛇毒素(Alpha-bungarotoxin，α-BGT；α7nAChR拮抗剂)：美国Sigma公司，货号为T0195。
实施例1、α7nAChR特异性激动剂在降低孕期母体烟熏后子代的受损程度中的应用
一、大鼠的处理
在吸烟动物模型复制的方法中，一般有烟箱法和注射法两种。烟箱法所制造的环境与人类吸烟环境及其相似，且都是通过呼吸道进入体内进行吸收代谢，并产生相应作用。因此，本发明采用采用烟箱法制作实验动物模型。
孕期烟熏雌鼠的子代鼠(简称烟熏子代鼠)的制备方法：将Sprague–Dawley大鼠饲喂至成年，从雌性大鼠和雄性大鼠合笼的第二天开始，每天的上午8点和下午8点各将笼子置于点燃有8支香烟(中国某省中烟工业有限责任公司生产的香烟，烟气烟碱量为1.1mg/支，焦油量为13mg/支，烟气一氧化碳量为15mg/支)的密闭箱体(80cm×60cm×100cm，内部尺寸)中放置30分钟，直至雌性大鼠自然生产获得子代。
孕期非烟熏雌鼠的子代鼠的制备方法(简称非烟熏子代鼠)：将Sprague–Dawley大鼠饲喂至成年，雌性大鼠和雄性大鼠合笼后继续正常饲养，直至雌性大鼠自然生产获得子代。
二、制备新生大鼠离体延髓脑片
分别用出生两天后的烟熏子代鼠和非烟熏子代鼠制备离体延髓脑片，制备方法如下：
经乙醚深度麻醉后，在颈椎4和颈椎5之间断头并迅速将头部移入盛满0℃ACSF的标本制作槽内(槽内持续通含95％O2和5％CO2的混合气)，去除头部皮肤组织，剪开颅骨，镊子夹除大脑，再将标本背面向上固定在标本槽内，剪去颈背部的皮肤和肌肉，沿背面正中线剪开残余颅骨和椎管，然后剪去两侧颅骨椎管，暴露出小脑、脑干、脊髓，翻转标本使腹侧面向上，用手术刀小心割断与颅底椎管牵连的脑神经和脊神经，完整游离出小脑、脑干和脊髓。背侧向上固定离体标本，用眼科镊子夹去小脑，在颈椎1和颈椎2之间横断脊髓，于脑桥和延髓之间横断脑干，离体延髓-脊髓标本的制备即完成。为减少脑细胞因缺氧造成的过度损伤，本操作要求在3min内完成。迅速将标本移至切片槽内(同样槽内盛满0℃ACSF并持续通通含95％O2和5％CO2的混合气)，腹侧面向上，头端朝前，刀刃向尾端微倾斜20°，在闩前后切下含舌下神经根的延髓脑片(厚度约1000-1200μm)。该脑片的内部结构中主要包含疑核、面神经后核内侧区、舌下运动核、橄榄核、腹侧呼吸组以及部分背侧呼吸组。
三、分组处理
第一组(对照组)：将6只非烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流60min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电(RRDA)经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析；
第二组(烟熏组)：将6只烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流60min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析；
第三组(对照氯化乙酰胆碱组)：将6只非烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有10μmol/L氯化乙酰胆碱的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流20min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析；
第四组(烟熏氯化乙酰胆碱组)：将6只烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有10μmol/L氯化乙酰胆碱的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流20min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析；
第五组(对照银环蛇毒素组)：将6只非烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有10μmol/L银环蛇毒素的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流20min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析；
第六组(烟熏银环蛇毒素组)：将6只烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有10μmol/L银环蛇毒素的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流20min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析。
四、结果分析
1、对照组和烟熏组的结果分析
对照组在各时间点的RRDA数据见图1和表1(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表1中，将10min时间点的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与10min时间点的检测结果的比值。10min时间点的检测结果为：TI＝0.86±0.09s，IA＝359.67±24.89μV·s，RC＝13.43±1.34s。对照组在各时间点的RRDA数据无统计学差异(P<0.05)，60min内稳定无衰减，说明本实验模型稳定可靠。
烟熏组在各时间点的RRDA数据见图2和表2(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表2中，将10min时间点的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与10min时间点的检测结果的比值。10min时间点的检测结果为：TI＝0.69±0.08s，IA＝297.97±25.32μV·s，RC＝16.36±1.47s。烟熏组在各时间点的RRDA数据无统计学差异(P<0.05)，60min内稳定无衰减，说明本实验模型稳定可靠。
表1 对照组不同时间点的RRDA数据(n＝6)
表2 烟熏组不同时间点的RRDA数据(n＝6)
2、对照氯化乙酰胆碱组和烟熏氯化乙酰胆碱组的结果分析
对照氯化乙酰胆碱组，给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、用含有氯化乙酰胆碱的人工脑脊液灌流3min时刻点、用含有氯化乙酰胆碱的人工脑脊液灌流5min时刻点和用含有氯化乙酰胆碱的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表3(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表3中，将给药前的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与给药前的检测结果的比值。给药前的检测结果为：TI＝0.84±0.10s，IA＝352.41±23.25μV·s，RC＝13.27±1.22s。
烟熏氯化乙酰胆碱组，给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、用含有氯化乙酰胆碱的人工脑脊液灌流3min时刻点、用含有氯化乙酰胆碱的人工脑脊液灌流5min时刻点和用含有氯化乙酰胆碱的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表4(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表4中，将给药前的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与给药前的检测结果的比值。给药前的检测结果为：TI＝0.67±0.09s，IA＝293.67±26.51μV·s，RC＝16.72±1.75s。
表3 对照氯化乙酰胆碱组不同时间点的RRDA数据(n＝6)
*P<0.05，**P<0.01与给药前比较，5min与10min比较各指标无统计学差异。
表4 烟熏氯化乙酰胆碱组不同时间点的RRDA数据(n＝6)
**P<0.05，**P<0.01与给药前比较，5min与10min比较各指标无统计学差异。
实验结果显示，两组均满足如下趋势：给药后3min，TI值、IA值增加，RC值减少，即RRDA兴奋性增加(P<0.05)；给药后5min，RRDA的兴奋性进一步增强(P<0.01)；对比给药5min时刻点和给药10min时刻点，RRDA各观测指标无统计学差异。给药前和给药10min时刻点的结果见图3。
3、对照银环蛇毒素组和烟熏银环蛇毒素组的结果分析
对照银环蛇毒素组，给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、用含有银环蛇毒素的人工脑脊液灌流3min时刻点、用含有银环蛇毒素的人工脑脊液灌流5min时刻点和用含有银环蛇毒素的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表5(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表5中，将给药前的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与给药前的检测结果的比值。给药前的检测结果为：TI＝0.89±0.11s，IA＝376.08±29.19μV·s，RC＝13.78±1.43s。
烟熏银环蛇毒素组，给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、用含有银环蛇毒素的人工脑脊液灌流3min时刻点、用含有银环蛇毒素的人工脑脊液灌流5min时刻点和用含有银环蛇毒素的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表6(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表6中，将给药前的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与给药前的检测结果的比值。给药前的检测结果为：TI＝0.66±0.10s，IA＝285.33±24.67μV·s，RC＝16.07±1.19s。
表5 对照银环蛇毒素组不同时间点的RRDA数据(n＝6)
**P<0.01与5min比较；10min与20min比较各指标无统计学差异。
表6 烟熏银环蛇毒素组不同时间点的RRDA数据(n＝6)
**P<0.01与给药1min比较；5min与10min比较各指标无统计学差异。
实验结果显示，两组均满足如下趋势：给药后3min，TI值、IA值减少，RC值增加，即RRDA兴奋性受到抑制(P<0.05)；给药后5min RRDA的兴奋性进一步被抑制(P<0.01)；对比给药5min时刻点给药10min时刻点，RRDA各观测指标无统计学差异。给药前和给药10min时刻点的结果见图4。
4、烟熏氯化乙酰胆碱组的结果分析
对照组用人工脑脊液灌流5min时刻点、烟熏组用人工脑脊液灌流5min时刻点、烟熏氯化乙酰胆碱组给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、烟熏氯化乙酰胆碱组用含有氯化乙酰胆碱的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表7。
表7
5、烟熏银环蛇毒素组的结果分析
对照组用人工脑脊液灌流5min时刻点、烟熏组用人工脑脊液灌流5min时刻点、烟熏银环蛇毒素组给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、烟熏银环蛇毒素组用含有银环蛇毒素组的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表8。
表8
Claims (4)
1.α7nAChR激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为减缓妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用；所述α7nAChR激动剂为氯化乙酰胆碱。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：
(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；
(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；
(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
3.α7nAChR激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为预防和/或治疗烟熏损伤；所述烟熏损伤为妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤；所述α7nAChR激动剂为氯化乙酰胆碱。
4.α7nAChR拮抗剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为促进妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用；所述α7nAChR拮抗剂为银环蛇毒素。
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| CN104288771A (zh) | 2015-01-21 |
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