CN103316348B - 5-ht2a受体激动剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-HT2A受体激动剂的新用途。本发明提供了5-HT2A受体激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为减缓妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。本发明还保护5-HT2A受体激动剂在制备另一种产品中的应用；所述产品的功能为预防和/或治疗烟熏损伤的药物；所述烟熏损伤为如下（Ⅰ）和/或（Ⅱ）：（Ⅰ）妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤；（Ⅱ）妊娠期烟熏造成子代在低氧环境下耗氧量的降低。本发明为临床治疗或预防烟熏所致的中枢性呼吸疾病的治疗或预防提供了新思路和实验依据，具有重大的实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-HT2A受体激动剂的新用途。
背景技术
在当今社会，吸烟成瘾已成为不可忽视的问题，烟草中所含的有害物质对吸烟者本人乃至周边人群都产生不良影响。尤其女性在妊娠期吸烟或处于烟熏环境中更会导致胎儿产生诸多临床疾病，举例如下：致畸形、流产、宫内缺氧、生长迟缓、智力发展差、先天性疾病、婴儿猝死症候群等。
烟碱，即尼古丁，是香烟中的主要化学物质，在妊娠期烟碱暴露所致胎儿中枢性呼吸异常中起关键作用，暴露于烟熏环境中对呼吸的影响是极大的，而稳定的节律性呼吸对于维持机体正常的生命活动起重要作用。
基本节律性呼吸活动起源于延髓呼吸中枢。关于其精确定位，吴中海等提出延髓面神经后核内侧区（the medial area of nucleus retrofacialis，mNRF）可能是其发生部位，此部位包括：面神经后核内侧、网状小细胞核腹外侧、网状巨细胞背外侧和外侧网状核内侧。Smith等认为复合体是基本节律性呼吸的发生部位，此部位包括：面神经核与疑核腹侧及闩之间区域、面神经后核尾部和腹侧呼吸组吻端。1982年Richter提出正常呼吸模式的三个时相：吸气时相、后吸气时相和主动呼气时相。有学者根据呼吸活动的三个时相学说和细胞内膜电位的节律性变化与膈神经放电周期的时相关系把延髓内的呼吸神经元分为三类：吸气神经元、吸气后神经元和呼气神经元。但在一定条件下，除了以上三个正常的呼吸时相模式还可以产生其他呼吸模式如：长吸式呼吸、喘息、强迫性呼气性呼吸。呼吸节律产生的机制主要为起步细胞学说，该学说认为延髓呼吸中枢内存在具有起步性质的呼气-吸气跨时相神经元，它以频率递增的形式于吸气前放电至吸气开始，之后持续恒频放电并与吸气性放电同步结束。这种具有内在的自动节律性去极化产生爆发式放电即是节律性呼吸产生的基础。
5-HT（英文全称为5-hydroxytryptamine，中文全称为5-羟色胺）是人体内重要的神经递质，在神经中枢系统内参与多种生理功能，如：痛觉、睡眠、体温、摄食、精神情感性疾病的调节。同时5-HT还能调节神经元的生长，分化和突触的形成，介导神经系统包括呼吸中枢的发育成熟。
发明内容
本发明的目的是提供一种5-HT2A受体激动剂的新用途。
本发明提供了5-HT2A受体激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为减缓妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。
所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下（a）和/或（b）和/或（c）：（a）缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；（b）延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；（c）降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还保护5-HT2A受体激动剂在制备另一种产品中的应用；所述产品的功能为预防和/或治疗烟熏损伤的药物；所述烟熏损伤为如下（Ⅰ）和/或（Ⅱ）：（Ⅰ）妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤；（Ⅱ）妊娠期烟熏造成子代在低氧环境下耗氧量的降低。
所述烟熏损伤为妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤。所述“妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤”表现为如下（a）和/或（b）和/或（c）：（a）缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；（b）延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；（c）降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
所述低氧环境具体可为氧气所占体积比为5%以下的气体环境。
本发明还保护其活性成分为5-HT2A受体激动剂的产品；所述产品的功能为减缓妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下（a）和/或（b）和/或（c）：（a）缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；（b）延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；（c）降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还保护其活性成分为5-HT2A受体激动剂的产品；所述产品的功能为预防和/或治疗烟熏损伤的药物；所述烟熏损伤为如下（Ⅰ）和/或（Ⅱ）：（Ⅰ）妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤；（Ⅱ）妊娠期烟熏造成子代在低氧环境下耗氧量的降低。所述“妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤”表现为如下（a）和/或（b）和/或（c）：（a）缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；（b）延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；（c）降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。所述低氧环境具体可为氧气所占体积比为5%以下的气体环境。
以上任一所述5-HT2A受体激动剂具体可为DOI。
本发明发现妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢存在抑制作用（TI缩短，RC延长、IA减弱），5-HT2A受体激动剂可以减缓所述抑制作用，5-HT2A受体拮抗剂可以加深所述抑制作用，即5-HT2A对延髓呼吸中枢内的节律性呼吸放电有调制作用，而妊娠期烟熏通过降低5-HT2A受体的活性抑制了延髓呼吸中枢。本发明为临床治疗或预防烟熏所致的中枢性呼吸疾病的治疗或预防提供了新思路和实验依据，具有重大的实用价值。
附图说明
图1为DOI和酮舍林对RRDA的作用。
图2为对照组与烟熏组脑片RRDA的比较。
图3为检测子代大鼠的耗氧量的示意图。
图4为对照组、DOI烟熏组和烟熏组子代大鼠2-10天5%氧浓度下单位时间耗氧量。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。如无特殊说明O2、CO2和N2前的%，均代表体积比。
将每次吸气性放电开始至放电结束的时间作为吸气时程(inspiratory time,TI)，，反映了呼吸的吸气持续时间。以一次吸气性放电开始至下一个放电开始的时间作为呼吸周期(respiratory cycle,RC)，反映了呼吸的快慢。把一次放电的原始图进行积分获得放电积分幅度(integral amplitude,IA)，反映了每次呼吸的做功量。
Sprague–Dawley大鼠（1-3天SPF级新生大鼠）：购自郑州大学实验动物中心。
1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane(简称DOI，是一种5-HT2A受体激动剂)：美国Sigma公司。
酮舍林（英文名称为Ketanserine，是一种5-HT2A受体拮抗剂）：美国Sigma公司。
直流前置放大器（FZG-81DC preamplifier）：上海嘉龙教学仪器厂（Shanghai Jialong Teaching Apparatus,China）。
BL-420F智能型生物信号采集和处理系统（BL-420F intelligent biological signal collection and management system）：成都泰盟科技公司（Chengdu TME Technology,China）。
人工脑脊液（artificial cerebrospinal fluid，简称ACSF)：将NaCl124mmol、KCl5mmol、MgSO41.3mmol、KH2PO41.2mmol、CaCl22mmol、NaHCO326mmol和Glucose 30mmol溶于双蒸水并用双蒸水定容至1L；使用前用95％O2和5％CO2平衡1h以上。
含有40μmol/L DOI的人工脑脊液的制备方法：使用DMSO将DOI溶解后用ACSF人工脑脊液稀释，DMSO终浓度低于0.1%。
含有40μmol/L酮舍林的人工脑脊液的制备方法：将酮舍林溶于人工脑脊液。
实施例1、5-HT2A特异性激动剂在降低孕期母体烟熏后子代的受损程度中的应用
一、大鼠的处理
在吸烟动物模型复制的方法中，一般有烟箱法和注射法两种。烟箱法所制造的环境与人类吸烟环境及其相似，且都是通过呼吸道进入体内进行吸收代谢，并产生相应作用。因此，本发明采用采用烟箱法制作实验动物模型。
孕期烟熏雌鼠的子代鼠（简称烟熏子代鼠）的制备方法：将Sprague–Dawley大鼠饲喂至成年，从雌性大鼠和雄性大鼠合笼的第二天开始，每天的上午8点和下午8点各将笼子置于点燃有8支香烟（中国某省中烟工业有限责任公司生产的香烟，烟气烟碱量为1.1mg/支，焦油量为13mg/支，烟气一氧化碳量为15mg/支）的密闭箱体（80cm×60cm×100cm，内部尺寸）中放置30分钟，直至雌性大鼠自然生产获得子代。
孕期非烟熏雌鼠的子代鼠的制备方法（简称非烟熏子代鼠）：将Sprague–Dawley大鼠饲喂至成年，雌性大鼠和雄性大鼠合笼后继续正常饲养，直至雌性大鼠自然生产获得子代。
二、制备新生大鼠离体延髓脑片
分别用出生两天后的烟熏子代鼠和非烟熏子代鼠制备离体延髓脑片，制备方法如下：
经乙醚深度麻醉后，在颈椎4和颈椎5之间断头并迅速将头部移入盛满0℃ACSF的标本制作槽内（槽内持续通含95％O2和5％CO2的混合气），去除头部皮肤组织，剪开颅骨，镊子夹除大脑，再将标本背面向上固定在标本槽内，剪去颈背部的皮肤和肌肉，沿背面正中线剪开残余颅骨和椎管，然后剪去两侧颅骨椎管，暴露出小脑、脑干、脊髓，翻转标本使腹侧面向上，用手术刀小心割断与颅底椎管牵连的脑神经和脊神经，完整游离出小脑、脑干和脊髓。背侧向上固定离体标本，用眼科镊子夹去小脑，在颈椎1和颈椎2之间横断脊髓，于脑桥和延髓之间横断脑干，离体延髓-脊髓标本的制备即完成。为减少脑细胞因缺氧造成的过度损伤，本操作要求在3min内完成。迅速将标本移至切片槽内（同样槽内盛满0℃ACSF并持续通通含95％O2和5％CO2的混合气），腹侧面向上，头端朝前，刀刃向尾端微倾斜20°，在闩前后切下含舌下神经根的 延髓脑片（厚度约1000-1200μm）。该脑片的内部结构中主要包含疑核、面神经后核内侧区、舌下运动核、橄榄核、腹侧呼吸组以及部分背侧呼吸组。
三、分组处理
第一组（对照组）：将6只非烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流25min，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极（吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝）加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电（RRDA）经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析；
第二组（烟熏组）：将6只烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流25min，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极（吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝）加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析；
第三组（对照DOI组）：将6只非烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有40μmol/L DOI的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流15min，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极（吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝）加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析；
第四组（烟熏DOI组）：将6只烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有40μmol/L DOI的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流15min，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极（吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝）加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析；
第五组（对照酮舍林组）：将6只非烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有40μmol/L酮舍林的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流15min，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极（吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝）加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析；
第六组（烟熏酮舍林组）：将6只烟熏子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有40μmol/L酮舍林的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流15min，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极（吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝）加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理系统进行记录、处理和分析。
结果见表1。
表1 各组处理完成后的检测结果（，n=6）
| 组别 | TI(s) | RC(s) | IA(μV·s) |
| 对照组 | 1.03±0.11 | 14.26±1.65 | 338.86±15.63 |
| 烟熏组 | 0.77±0.08** | 18.37±2.12** | 302.10±18.42** |
| 对照DOI组 | 1.21±0.07** | 11.33±1.45** | 397.28±17.21** |
| 烟熏DOI组 | 0.87±0.05# | 15.57±1.78# | 335.93±11.13## |
| 对照酮舍林组 | 0.78±0.09** | 17.81±2.07** | 270.12±22.73** |
| 烟熏酮舍林组 | 0.62±0.06## | 22.60±2.12# | 269.69±17.25## |
*P<0.05、**P<0.01与对照组比较#P<0.05、##P<0.01与烟熏组比较
各组处理完成后的检测结果见表1和图1。与对照组相比，烟熏组的TI缩短，RC延长、IA减弱，见图2。
烟熏组中给予DOI后吸气时程延长12.99%，呼吸周期缩短15.246%，放电积分幅度增强11.19%，提示5-HT2A受体激动剂可以降低母体受到烟熏后对子代的危害，可以作为候选的用于孕期母体的药物，预防其后代受到烟熏的损伤。
烟熏组中给予酮舍林后，吸气时程缩短19.48%，呼吸周期延长16.68%，放电积分幅度下降10.73%，提示5-HT2A受体拮抗剂将加强母体受到烟熏后对子代的危害。
实施例2、5-HT2A特异性激动剂在降低孕期母体烟熏后子代的受损程度中的应用
一、大鼠的处理
对照处理组孕期雌鼠的子代鼠（简称对照子代鼠）的制备方法：将Sprague–Dawley大鼠饲喂至成年，雌性大鼠和雄性大鼠合笼后继续正常饲养，直至雌性大鼠自然生产获得子代。
对照处理组孕期烟熏雌鼠的子代鼠（简称对照烟熏子代鼠）的制备方法：将Sprague–Dawley大鼠饲喂至成年，从雌性大鼠和雄性大鼠合笼的第二天开始，每天 的上午8点和下午8点各将笼子置于点燃有8支香烟（中国某省中烟工业有限责任公司生产的香烟，烟气烟碱量为1.1mg/支，焦油量为13mg/支，烟气一氧化碳量为15mg/支）的密闭箱体（80cm×60cm×100cm，内部尺寸）中放置30分钟，直至雌性大鼠自然生产获得子代；分别于合笼的第2天、第5天、第8天、第11天、第14天、第17天和第20天对雌鼠尾静脉注射生理盐水，每次生理盐水的注射剂量为0.03ml/kg体重，。
DOI处理组孕期烟熏雌鼠的子代鼠（简称DOI烟熏子代鼠）的制备方法：将Sprague–Dawley大鼠饲喂至成年，从雌性大鼠和雄性大鼠合笼的第二天开始，每天的上午8点和下午8点各将笼子置于点燃有8支香烟（中国某省中烟工业有限责任公司生产的香烟，烟气烟碱量为1.1mg/支，焦油量为13mg/支，烟气一氧化碳量为15mg/支）的密闭箱体（80cm×60cm×100cm，内部尺寸）中放置30分钟，直至雌性大鼠自然生产获得子代；分别于合笼的第2天、第5天、第8天、第11天、第14天、第17天和第20天对雌鼠尾静脉注射40μmol/L DOI溶液（用DMSO将DOI溶解后用生理盐水稀释，DMSO终浓度低于0.1%），每次DOI溶液的注射剂量为0.03ml/kg体重，DOI的注射剂量为每次50μg/kg体重。
二、检测子代大鼠的耗氧量
取3只对照子代鼠、3只对照烟熏子代鼠和3只DOI烟熏子代鼠，从其出生第2天至第10天，每天检测大鼠的耗氧量。
用于检测动物耗氧量的装置的结构示意图见图3，包括供气装置、动物安置装置、耗氧量检测装置、导管甲和导管乙；所述动物安置装置为气密式，包括盒体1、与所述盒体匹配的盖体2、隔板3和具有吸收二氧化碳功能的填充介质4，所述填充介质设于所述盒体的底部，所述隔板设于所述盒体内部、位于所述填充介质的上方，所述隔板上设有若干通气孔，所述盖体上设有两个通孔；所述耗氧量检测装置包括容器5和刻度吸管6；所述导管甲7一端与所述供气装置9连接，另一端穿过所述盒体上的一个通孔开口于所述盒体的腔内；所述导管乙8一端与所述刻度吸管连接，另一端穿过所述盒体上的另一个通孔开口于所述盒体的腔内；所述刻度吸管的游离端置于所述容器内。所述动物安置装置的盒体为1000ml的广口瓶。所述填充介质为30克钠石灰。
使用所述装置检测动物耗氧量的方法如下：打开盖体，将待测大鼠置于盒体内、隔板上，然后盖上盖体；在容器内加水；保持刻度吸管的游离端与大气连通，通过供气装置对动物安置装置供气（体积比为5%的O2与体积比为95%的N2组成的混合气体）30分钟，动物安置装置内的原有气体被供气装置提供的气体完全置换，通过供气装置 自带的阀门使导管甲处于密闭（气体不连通）的状态，同时将刻度吸管的游离端浸入容器的水面以下，读取刻度吸管中的液面对应的刻度，15分钟后，再次读取刻度吸管中的液面对应的刻度（动物安置装置内，由于动物吸入氧气，呼出二氧化碳，而二氧化碳被填充介质吸附，气压变低，刻度吸管中的液面上升），将第二次的刻度减去第一次的刻度，即为该时间段内动物的耗氧量。
结果（3只子代鼠的平均值）见图4。
使用SPSS13.0单因素方差分析进行统计学处理。
各组每天不同氧浓度耗氧量见表2。对照组子代大鼠氧耗量低于DOI组。实验发现孕期烟熏条件下静脉注射DOI能增强子代大鼠在低氧浓度下的耗氧量，证实该措施能够缓解孕期烟熏所致的子代大鼠呼吸抑制。
表2DOI组和对照组子代大鼠2-10天不同氧浓度下15分钟的耗氧量（毫升）
| 第2天 | 第3天 | 第4天 | 第5天 | 第6天 | 第7天 | 第8天 | 第9天 | 第10天 | |
| 对照子代鼠 | 5.0 | 8.0 | 8.5 | 7.0 | 9.0 | 10.0 | 8.0 | 12.0 | 13.0 |
| 对照烟熏子代鼠 | 4.0 | 4.5 | 5.0 | 6.0 | 7.0 | 6.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| DOI烟熏子代鼠 | 4.0 | 5.5 | 7.5 | 6.0 | 6.5 | 9.0 | 8.5 | 10.0 | 7.0* |
在5%氧浓度下三组耗氧量相比均有统计学差异。
Claims (1)
1.5-HT2A受体激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为预防和/或治疗烟熏损伤的药物；所述烟熏损伤为妊娠期烟熏造成子代在低氧环境下耗氧量的降低；
所述5-HT2A受体激动剂为DOI。
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| 5-羟色胺2A受体对新生大鼠延髓脑片节律性呼吸放电的调制作用;千智斌等;《新乡医学院学报》;20080131;第25卷(第1期);第22页左栏第2、3段和右栏第4段 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Ji Mingli Inventor after: Ni Tianjun Inventor after: Zhou Yuhua Inventor after: Wang Yuxia Inventor after: Yang Jianhua Inventor after: Qin Chao Inventor after: Yang Wancai Inventor before: Qian Zhibin Inventor before: Ji Mingli Inventor before: Zhou Yuhua Inventor before: Feng Yansheng Inventor before: Yang Jianhua Inventor before: Wu Yunhong Inventor before: Yang Wancai |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: QIAN ZHIBIN JI MINGLI ZHOU YUHUA FENG YANSHENG YANG JIANHUA WU YUNHONG YANG WANCAI TO: JI MINGLI NI TIANJUN ZHOU YUHUA WANG YUXIA YANG JIANHUA QIN CHAO YANG WANCAI |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150722 Termination date: 20170711 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |