KR20210084592A - Rho 키나아제 억제제, 이를 제조하기 위한 방법 및 이의 용도 - Google Patents

Rho 키나아제 억제제, 이를 제조하기 위한 방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20210084592A
KR20210084592A KR1020217016443A KR20217016443A KR20210084592A KR 20210084592 A KR20210084592 A KR 20210084592A KR 1020217016443 A KR1020217016443 A KR 1020217016443A KR 20217016443 A KR20217016443 A KR 20217016443A KR 20210084592 A KR20210084592 A KR 20210084592A
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홍우 장
지에 후
지윤 캉
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웬후이 리
얀웨이 송
젠젠 우
안핑 첸
팡 왕
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준 리
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베이징 인크리스 이노베이티브 드럭 씨오., 엘티디
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Abstract

Rho 키나아제 억제제, 이를 제조하기 위한 방법 및 이의 용도가 제공된다. Rho 키나아제 억제제는 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염을 나타낸다. Rho 키나아제 억제제는 내피 세포 및 엔도텔린 발현, 프로스테닌(prostenin) 발현, 및 혈관 인자 NO 합성 및 분비를 촉진하고, 독립적으로 사용된 용량의 프로프로스틴(proprostin) 발현에 대한 촉진 효과를 갖고, 낮은 독성을 나타내는 한편, 안전하다.

Description

Rho 키나아제 억제제, 이를 제조하기 위한 방법 및 이의 용도
본 출원은 2018년 10월 30일자로 출원된 중국 특허 출원 제201811275571.0호를 기초로 하고 이로부터의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 출원은 화학 약물의 분야에 속한 것이며, 구체적으로 Rho 키나아제 억제제, 이를 제조하기 위한 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
배경 기술
Rho 키나아제(Rho-연관된 단백질 키나아제, ROCK)는 Rho 단백질의 가장 빨리 발견된 후속 표적 중 하나이다. 160 kDa의 상대 분자량을 갖는 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 클래스인 ROCK는 ROCKI 및 ROCKII 서브타입을 포함한다. ROCK의 분자 구조는 아미노-말단 키나아제 도메인/촉매 도메인(CD), Rho 결합 도메인을 포함하는 중앙 나선형-고리 도메인(central coiled-coil domain), 카복시-말단 플레크스트린-상동 도메인(PH), 및 시스테인-풍부 도메인(CRD)을 포함한다. 연구는 ROCK가 다양한 세포 기능, 예컨대 민무늬근 수축, 스트레스 섬유 형성, 세포골격 리모델링, 세포 분화 및 이동, 세포 아폽토시스 등에 관여하며, ROCK가 다양한 심혈관 및 뇌혈관 질환의 병리학적 과정에서 과잉발현된다는 것을 발견하였다.
지금까지, 발견된 ROCK 억제제는 모두 주로 이소퀴놀린, 4-아미노피리미딘, 인다졸, 아미드 및 요소를 포함한 소분자 유기 화합물이다. 이들 소분자 억제제는 Rho 키나아제에서 촉매 도메인의 ATP 결합 부위에 결합함으로써 효과를 발휘한다. 단백질 키나아제에서 ATP 결합 부위 도메인의 아미노산 서열은 높은 상동성을 갖기 때문에, 상기 소분자 억제제는 ROCK를 차단하고 단백질 키나아제, 예컨대 PKA, PKG 및 PKC를 동시에 길항할 수 있는 한편, 이는 필연적으로 일부 역반응을 야기한다.
이 측면에서, 본 출원은 높은 선택도로 ROCK를 길항하기 위한 새로운 유형의 Rho 키나아제 억제제를 제공한다.
발명의 내용
상기 기술적 문제를 해결하기 위해, 본 출원은 Rho 키나아제 억제제, 이를 제조하기 위한 방법 및 이의 용도를 제공한다.
본 출원은 하기 화학식 I로 나타내는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염인 Rho 키나아제 억제제를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고;
R1은 수소, C1-C5 쇄 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소는 아니다.
일부 실시양태에서, m은 0이다.
일부 실시양태에서, m은 1이다.
일부 실시양태에서, m은 2이다.
일부 실시양태에서, m은 3이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, n은 3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 수소, 할로겐 또는 C1-C5 쇄 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 수소, 불소, 염소, 에틸 또는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 불소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 염소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 브로모이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 에틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 n-프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 n-부틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 이소부틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 sec-부틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 사이클로부틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, X는 사이클로펜틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R은 수소, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R은 수소, 하이드록시 또는 메톡시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R은 하이드록시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R은 메톡시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R은 에톡시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R은 프로폭시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R은 부톡시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 수소, 또는 C1-C5 쇄 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소펜틸, 또는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 에틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 n-프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 n-부틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 이소부틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 n-펜틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 이소펜틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 sec-펜틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 tert-펜틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 네오펜틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 사이클로부틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 사이클로펜틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 사이클로헥실이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에서, R1은 메틸이고, 치환기 X 및 R은 동시에 수소는 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 나타내는 화합물은
4-사이클로프로필-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
4-사이클로프로필-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린-1-올;
5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린;
5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
4-플루오로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린;
5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 및
5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 나타내는 화합물은 R 배위를 갖는 광학 이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 나타내는 화합물은
(R)-4-사이클로프로필-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
(R)-4-사이클로프로필-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
(R)-5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린-1-올;
(R)-5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린;
(R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
(R)-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
(R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
(R)-4-플루오로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
(R)-4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
(R)-4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
(R)-4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
(R)-5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
(R)-5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린;
(R)-5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 및
(R)-5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 나타내는 화합물은 S 배위를 갖는 광학 이성질체이다.
일부 실시양태에서, 약학적 허용 염은 화학식 I로 나타내는 화합물 및 무기산 또는 유기산에 의해 형성된 염이고; 바람직하게는, 화학식 I로 나타내는 화합물 및 무기산에 의해 형성된 염은 설페이트, 하이드로클로라이드, 나이트레이트, 포스페이트 또는 하이드로브로마이드이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I로 나타내는 화합물 및 유기산에 의해 형성된 염은 아세테이트, 포르메이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 락테이트, 말레이트, 및 아미노산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고; 바람직하게는, 아미노산 염은 아스파르테이트, 글루타메이트, 글리시네이트, 알라니네이트, 발리네이트, 류시네이트, 이소류시네이트, 페닐알라니네이트, 프롤리네이트, 트립토파네이트, 세리네이트, 티로시네이트, 시스테이네이트, 메티오니네이트, 아스파라기네이트, 글루타미네이트 및 트레오니네이트이다.
본 출원은 또한 하기 화학식 II로 나타내는 화합물이 탈보호 반응을 겪게 하여, 보호기 PG를 제거하여, 화학식 I로 나타내는 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 화학식 I로 나타내는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00004
상기 식에서,
X, R, R1 및 PG의 정의는 본 출원의 임의의 실시양태에 기재된 바와 같고,
예를 들어, X는 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고;
R1은 수소, C1-C5 쇄 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소가 아니고;
PG는 tert-부톡시카보닐(Boc-) 또는 벤질옥시카보닐(Cbz-)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II로 나타내는 화합물은 하기 화학식 III으로 나타내는 화합물의 고리화 반응에 의해 제조된다:
[화학식 III]
Figure pct00007
상기 식에서,
X, R, R1 및 PG의 정의는 본 출원의 임의의 실시양태에 기재된 바와 같고,
예를 들어, X는 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고;
R1은 수소, C1-C5 쇄 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소가 아니고;
PG는 tert-부톡시카보닐(Boc-) 또는 벤질옥시카보닐(Cbz-)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III으로 나타내는 화합물은 하기 화학식 IV로 나타내는 화합물의 탈보호 반응에 의해 제조된다:
[화학식 IV]
Figure pct00010
상기 식에서,
X, R, R1, PG 및 PG1의 정의는 본 출원의 임의의 실시양태에 기재된 바와 같고,
예를 들어, X는 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고;
R1은 수소, C1-C5 쇄 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소가 아니고;
PG는 tert-부톡시카보닐(Boc-) 또는 벤질옥시카보닐(Cbz-)이다.
PG1은 tert-부틸디메틸실릴(TBS-) 또는 트리메틸실릴(TMS-)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV로 나타내는 화합물은 하기 화학식 V로 나타내는 화합물을 하기 화학식 VI으로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
[화학식 V]
Figure pct00013
[화학식 VI]
Figure pct00014
상기 식에서,
X, R, R1, PG 및 PG1의 정의는 본 출원의 임의의 실시양태에 기재된 바와 같고,
예를 들어, X는 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고;
R1은 수소, C1-C5 쇄 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소가 아니고;
PG는 tert-부톡시카보닐(Boc-) 또는 벤질옥시카보닐(Cbz-)이다.
PG1은 tert-부틸디메틸실릴(TBS-) 또는 트리메틸실릴(TMS-)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 V로 나타내는 화합물은 하기 화학식 VII로 나타내는 화합물을 클로로설폰산과 반응시킴으로써 제조된다:
[화학식 VII]
Figure pct00017
상기 식에서,
X, R의 정의는 본 출원의 임의의 실시양태에 기재된 바와 같고,
예를 들어, X는 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이다.
본 출원은 또한 지주막하 출혈, 또는 지주막하 출혈에 의해 야기된 혈관경련수축 또는 뇌경색의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조, 또는
경련성 혈관의 선택적 확장, 심장/뇌경색의 개선, 뇌관류의 개선, 뇌 항-저산소 능력의 향상, 뇌 신경 세포 손상의 억제, 뉴런 축삭돌기 성장의 촉진, 또는 병든 뇌세포 조직의 염증 반응의 경감을 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 지주막하 출혈은 원발성 지주막하 출혈 또는 이차 지주막하 출혈이다.
본 출원은 또한 혈관수축 인자의 발현 및 분비를 촉진시키거나, 혈관 내피-유래된 이완 인자의 발현을 촉진시키는 것 등을 위한 의약의 제조에서 화학식 I로 나타내는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 혈관수축 인자는 엔도텔린 인자를 포함하고, 혈관 내피-유래된 이완 인자는 프로스타사이클린 인자, 산화질소 신타아제 인자, 및 산화질소 인자를 포함한다.
본 출원은 또한 활성 성분으로서 화학식 I로 나타내는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염 및 적어도 하나의 약학적 허용 부형제, 예컨대 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구, 주사, 경피, 비강, 점막 또는 흡입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 일상 제제, 또는 서방성, 제어-방출, 표적화 또는 즉각-방출 제제이다.
본 출원은 또한 지주막하 출혈, 또는 지주막하 출혈에 의해 야기된 혈관경련수축 또는 뇌경색의 예방 및/또는 치료에 사용하거나,
경련성 혈관을 선택적으로 확장시키거나, 심장/뇌경색을 개선하거나, 뇌관류를 개선하거나, 뇌 항-저산소 능력을 향상시키거나, 뇌 신경 세포 손상을 억제하거나, 뉴런 축삭돌기 성장을 촉진시키거나, 병든 뇌세포 조직의 염증 반응을 경감시키는데 사용하거나,
혈관수축 인자의 발현 및 분비를 촉진시키거나, 혈관 내피-유래된 이완 인자의 발현을 촉진시키는데 사용하기 위한 화학식 I로 나타내는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
본 출원은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염의 예방적 또는 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 지주막하 출혈, 또는 지주막하 출혈에 의해 야기된 혈관경련수축 또는 뇌경색을 예방 및/또는 치료하거나, 경련성 혈관을 선택적으로 확장시키거나, 심장/뇌경색을 개선하거나, 뇌관류를 개선하거나, 뇌 항-저산소 능력을 향상시키거나, 뇌 신경 세포 손상을 억제하거나, 뉴런 축삭돌기 성장을 촉진시키거나, 병든 뇌세포 조직의 염증 반응을 경감시키기 위한 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 혈관수축 인자의 발현 및 분비를 촉진시키거나, 세포에서 혈관 내피-유래된 이완 인자의 발현을 촉진시키기 위한 방법을 제공한다.
본 출원에 기재된 약학 조성물은 본 출원의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본 출원의 하나 초과의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본 출원의 2 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적 활성 화합물을 선택적으로 추가로 포함할 수 있다.
본 출원에 따르면, 약학 조성물은 본 출원의 화학식 I로 나타내는 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함한다. 약학 조성물은 예를 들어, 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 당업계의 종래의 방법에 따라, 본 출원의 약학 조성물은 예를 들어, 경구 또는 비경구적 경로를 통한 투여를 위해, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 과립 또는 주사 등을 포함한 다양한 제제 형태로 제조될 수 있다.
본 출원에 기재된 약학 조성물은 단위 투여량 당 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다. 이러한 단위는 치료될 질환, 투여의 경로, 및 대상체의 연령, 체중 및 증상에 따라 0.001 내지 1000 mg, 예를 들어 0.05 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg, 750 mg 또는 1000 mg의 본 출원의 화합물을 함유할 수 있거나, 약학 조성물은 단위 투여량 당 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 단위 투여량 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 일일 용량 또는 이의 하위-용량 또는 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 또한, 이 약학 조성물은 통상의 기술자에게 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
용어의 정의
본 출원의 내용에서 사용된 용어는 본원에서 특정 실시양태를 기재하기 위한 것일 뿐이며 본 출원을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 일반적으로, 본원에 사용된 다양한 용어 및 어구는 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그렇기는 하지만, 이들 용어 및 어구의 더욱 상세한 내용 및 설명이 여전히 본원에 제공되며, 언급된 용어 및 어구가 이의 알려진 의미와 일치하지 않는 경우, 본원에 명시된 의미가 우선되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "쇄 알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C5 쇄 알킬은 1 내지 5 개 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 쇄 알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 일부 실시양태에서, 분지형 알킬은 1, 2 또는 3 개 분지를 가질 수 있다. 예시적 쇄 알킬은, 비제한적으로, 메틸, 메틸에틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필을 포함함), 메틸프로필, 부틸(n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함함), 펜틸(n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함함)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6 개 탄소 원자를 갖고 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 구조(융합된 및 가교된 고리 시스템)를 갖는 포화 사이클릭 하이드로카보닐을 지칭한다. 예를 들어, C3-C6 사이클로알킬은 3 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 지칭한다. "사이클로알킬"의 통상적인 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실과 같은 모노사이클릭 구조를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단위 "M"은 mol/L를 나타내고, "μM"은 μmol/L를 나타내고, "nM"은 nmol/L를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 단위 "eq"는 출발 반응 물질에 대한 몰 비인 당량을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유동물 대상체(예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 원숭이 등) 및 인간 대상체를 지칭하고, 남성 및 여성 대상체를 포함하고, 신생아, 유아, 청소년, 청년, 성인, 및 노인 대상체를 포함하고, 또한 다양한 인종 및 민족을 포함하고, 비제한적으로, 백인, 흑인, 아시아인, 아메리칸 인디언, 및 히스패닉을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 허용 염"은 표적 화합물의 소망하는 생물학적 활성을 함유하고 최소의 비바람직한 독물학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이들 약학적 허용 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 이의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제자리에서 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 출원의 화합물 또는 다른 약학적 활성제의 "치료적 유효량"은 환자의 질환을 치료하거나 예방하기에 충분하지만, 심각한 부작용을 회피할 만큼 충분히 낮은 (타당한 이득/위험 비의) 타당한 의학적 판단의 범위 내의 양을 지칭한다. 화합물의 치료적 유효량은 선택된 특정 화합물(예를 들어, 화합물의 효능, 효과성 및 반감기를 고려함), 선택된 투여 경로, 치료될 질환; 치료될 질환의 중증도, 치료되는 환자의 연령, 신장, 체중 및 신체적 질환, 치료되는 환자의 병력, 치료의 기간; 동시 요법의 특성; 소망하는 치료 효과 및 유사한 인자에 따라 달라질 수 있지만, 여전히 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
또한, 본 출원의 화합물의 투여량 및 사용 방법은 환자의 연령, 체중, 성별, 자연 건강 상태, 영양 상태, 화합물의 활성 강도, 투여의 시간, 대사율, 질환의 중증도, 및 진단 및 치료를 담당하는 의사의 선택적 판단을 포함한 많은 인자에 의존한다는 것을 주목해야 한다. 바람직한 투여량은 0.001 내지 1000 mg/체중 kg/일이다. 투여량은 일 당 단일 용량 또는 일 당 여러 하위-용량, 예를 들어 일 당 2, 3, 4, 5 또는 6 회 용량으로 투여된다. 대안적으로, 투여는 간헐적으로, 예를 들어 하루 걸러 1 회, 1 주 1 회, 또는 1 달 1 회 수행될 수 있다. 염 또는 용매화물의 치료적 유효량은 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 치료적 유효량의 비 자체로서 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "화합물"은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I로 나타내는 화합물을 지칭하며, 이는 이의 다양한 입체 이성질체, 임의의 염 또는 비-염 형태(예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기 형태, 또는 염, 특히 이의 약학적 허용 염) 및 임의의 물리적 형태(예를 들어, 비-고체 형태(예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태) 및 고체 형태(예를 들어, 비정질 또는 결정질 형태, 특정 다형질 형태), 수화물 형태(예를 들어, 일-, 이-, 및 반-수화물)를 포함한 용매화물 형태를 포함함), 및 다양한 형태의 혼합물을 포함한 임의의 형태일 수 있다.
본원의 화합물의 화학명이 이의 화학 구조식과 불일치하는 경우, 화학 구조식이 우선되어야 한다.
선행 기술과 비교하면, 본 출원은 다음 기술적 효과를 갖는다:
1. 본 출원은 새로운 유형의 Rho 키나아제 억제제를 제공하며, 이는 내피 세포에서 엔도텔린의 발현, 프로스타사이클린의 발현, 혈관이완 인자 NO의 합성 및 분비를 촉진하고, 본 출원의 Rho 키나아제 억제제는 고용량, 중간 용량 및 저용량에 관계 없이, 프로스타사이클린의 발현을 촉진할 수 있다.
2. 본 출원의 Rho 키나아제 억제제의 IC50 값은 모두 80 μM 초과이고, 낮은 독성 및 양호한 안전성을 나타낸다.
3. 본 출원의 Rho 키나아제 억제제를 제조하기 위한 방법은 출발 물질로서 값싸고 용이하게 이용가능한 화학 제품을 사용하며, 각각의 합성 단계는 높은 수율을 가지므로, 이의 생산 비용이 낮고 이는 산업적 생산에 더욱 적합하다.
도면의 간단한 설명
본원에 기재된 도면은 본 출원의 추가 이해를 제공하기 위해 사용되고 본 출원의 일부를 구성한다. 본 출원에서 예시적 실시예 및 이의 내용은 본 출원을 설명하기 위해 사용되고 본 출원에 대한 부적절한 제한을 구성하지 않는다. 도면에서
도 1은 파수딜(Fasudil) 하이드로클로라이드의 억제제 농도-생존도 곡선을 나타내고;
도 2는 (R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올(R-YK1601)의 억제제 농도-생존도 곡선을 나타내고;
도 3은 (R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린(R-YK1603)의 억제제 농도-생존도 곡선을 나타내고;
도 4는 (R)-4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올(R-YK1606)의 억제제 농도-생존도 곡선을 나타내고;
도 5는 (R)-4-에틸-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올(R-YK1607)의 억제제 농도-생존도 곡선을 나타내고;
도 6은 (R)-5-((2-에틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린(R-YK1610)의 억제제 농도-생존도 곡선을 나타낸다.
실시양태의 상세한 설명
본 출원의 Rho 키나아제 억제제 및 이의 제조 방법 및 응용이 도면 및 실시예의 조합을 참고하여 하기에 기재될 것이다. 이들 실시예는 본 출원을 설명하기 위해 사용될 뿐이고 본 출원의 범위를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 출원의 내용을 읽은 후, 통상의 기술자는 본 출원에 대한 다양한 변화 및 변형을 만들 수 있고, 이들 동등한 형태는 또한 본 출원의 첨부된 청구범위에 의해 정의된 범위 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
본 출원은 하기 화학식 I로 나타내는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염인 Rho 키나아제 억제제를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00020
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐(예를 들어, 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 아이오딘임), C1-C5 쇄 알킬(C1-C5 쇄 알킬은 선형 및 분지형 알킬을 포함하고, 예시적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 또는 n-펜틸 등임), C3-C6 사이클로알킬(C3-C6 사이클로알킬은 치환된 사이클로알킬 또는 비-치환된 사이클로알킬을 포함하고, 예시적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸,
Figure pct00021
, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 등임), 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고; 예시적으로, CH3(CH2)mO-는 CH3O-, CH3CH2O-, CH3(CH2)2O-, CH3(CH2)3O-, 또는 CH3(CH2)4O-이고; 예시적으로, CH3(CH2)nCOO-는 CH3COO-, CH3CH2COO-, CH3(CH2)2COO-, 또는 CH3(CH2)3COO-이고;
R1은 수소, C1-C5 쇄 알킬(예를 들어, C1-C5 쇄 알킬은 직쇄 알킬 또는 분지쇄 알킬을 포함하고, 예시적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 또는 n-펜틸 등임), 또는 C3-C6 사이클로알킬(C3-C6 사이클로알킬은 치환된 사이클로알킬 또는 비-치환된 사이클로알킬을 포함하고, 예시적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸,
Figure pct00024
, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 등임)이고;
3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소는 아니다.
바람직하게는, R1은 메틸이고, 치환기 X 및 R은 동시에 수소는 아니다.
예시적으로, Rho 키나아제 억제제는 4-사이클로프로필-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 4-사이클로프로필-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; 5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린-1-올; 5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린; 5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; 4-플루오로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; 4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; 5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린; 5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 또는 5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린이다.
또한, 화학식 I로 나타내는 화합물의 배위는 R 배위이다.
예시적으로, Rho 키나아제 억제제는 (R)-4-사이클로프로필-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; (R)-4-사이클로프로필-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; (R)-5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린-1-올; (R)-5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린; (R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; (R)-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; (R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; (R)-4-플루오로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; (R)-4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; (R)-4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; (R)-4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; (R)-5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; (R)-5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀸; (R)-5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 또는 (R)-5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린이다.
또한, 화학식 I로 나타내는 화합물의 약학적 허용 염은 설페이트, 하이드로클로라이드, 나이트레이트, 포스페이트, 하이드로브로마이드, 아세테이트, 포르메이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 락테이트, 말레이트, 및 아미노산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 염이고; 여기서, 아미노산 염은 바람직하게는 아스파르테이트, 글루타메이트, 글리시네이트, 알라니네이트, 발리네이트, 류시네이트, 이소류시네이트, 페닐알라니네이트, 프롤리네이트, 트립토파네이트, 세리네이트, 티로시네이트, 시스테이네이트, 메티오니네이트, 아스파라기네이트, 글루타미네이트, 또는 트레오니네이트이다. 화학식 I로 나타내는 화합물의 약학적 허용 염은 또한 화학식 I로 나타내는 화합물의 광학 이성질체의 약학적 허용 염을 포함하고, 예시적으로 화학식 I로 나타내는 화합물의 R 배위 광학 이성질체의 약학적 허용 염이라는 것을 이해해야 한다.
예시적으로, Rho 키나아제 억제제는 4-사이클로프로필-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올 포르메이트; 4-사이클로프로필-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린 하이드로클로라이드; 5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린-1-올 설페이트; 5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린 하이드로클로라이드; 5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올 하이드로클로라이드; 1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린 하이드로클로라이드; 5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린 하이드로클로라이드; 4-플루오로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올 트리플루오로아세테이트; 4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린 포르메이트; 4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올 설페이트; 4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린 메탄설포네이트; 5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올 하이드로클로라이드; 5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드; 5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올 하이드로클로라이드; 5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드; (R)-4-사이클로프로필-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올 포르메이트; (R)-4-사이클로프로필-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린 하이드로클로라이드; (R)-5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린-1-올 설페이트; (R)-5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린 하이드로클로라이드; (R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올 하이드로클로라이드; (R)-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린 하이드로클로라이드; (R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린 하이드로클로라이드; (R)-4-플루오로-5-((2-메틸-1, 4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린 -1-올 트리플루오로아세테이트; (R)-4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린 포르메이트; (R)-4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올 설페이트; (R)-4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린 메탄설포네이트; (R)-5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올 하이드로클로라이드; (R)-5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드; (R)-5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올 하이드로클로라이드; 또는 (R)-5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드이다.
본 출원의 Rho 키나아제 억제제를 제조하기 위한 방법은 다음과 같으며, 화학식 I로 나타내는 화합물은 탈보호 반응을 통해 하기 화학식 II로 나타내는 화합물로부터 제조된다:
[화학식 II]
Figure pct00025
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고;
R1은 수소, C1-C5 쇄 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소가 아니고;
PG는 tert-부톡시카보닐(Boc-) 또는 벤질옥시카보닐(Cbz-)이고;
예시적으로, PG가 tert-부톡시카보닐(Boc-)일 때, 탈보호 반응은 염화수소/에틸 아세테이트 용액(HCl(g)/EtOAc), 염화수소/메탄올 용액(HCl(g)/CH3OH), 염화수소/에탄올 용액(HCl(g)/EtOH), 염화수소/디옥산 용액(HCl(g)/디옥산) 또는 트리플루오로아세트산 등의 조건 하에서 수행되고; PG가 벤질옥시카보닐(Cbz-)일 때, 탈보호 반응은 H2/Pd-C, H2/Pt-C, H2/Pd(OH)2-C, 또는 트리플루오로아세트산 등의 조건 하에서 수행된다.
또한, 화학식 II로 나타내는 화합물은 하기 화학식 III으로 나타내는 화합물의 고리화 반응에 의해 제조된다:
[화학식 III]
Figure pct00028
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고;
R1은 수소, C1-C5 쇄 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소가 아니고;
PG는 tert-부톡시카보닐(Boc-) 또는 벤질옥시카보닐(Cbz-)이고;
예시적으로, 고리화 반응은 미츠노부(Mitsunobu) 반응이고, 반응 조건은 트리페닐포스핀(PPh3), 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD), 또는 트리페닐포스핀(PPh3), 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)이다.
또한, 화학식 III으로 나타내는 화합물은 하기 화학식 IV로 나타내는 화합물의 탈보호 반응에 의해 제조된다:
[화학식 IV]
Figure pct00031
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고;
R1은 수소, C1-C5 쇄 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소가 아니고;
PG는 tert-부톡시카보닐(Boc-) 또는 벤질옥시카보닐(Cbz-)이고;
PG1은 tert-부틸디메틸실릴(TBS-), 또는 트리메틸실릴(TMS-) 등이고;
예시적으로, 탈보호 반응의 시약은 TBAF이다.
또한, 화학식 IV로 나타내는 화합물은 하기 화학식 V로 나타내는 화합물을 하기 화학식 VI으로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
[화학식 V]
Figure pct00034
[화학식 VI]
Figure pct00035
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고;
R1은 수소, C1-C5 쇄 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소가 아니고;
PG는 tert-부톡시카보닐(Boc-) 또는 벤질옥시카보닐(Cbz-)이고;
PG1은 tert-부틸디메틸실릴(TBS-), 트리메틸실릴(TMS-) 등이다.
또한, 화학식 V로 나타내는 화합물은 하기 화학식 VII로 나타내는 화합물을 클로로설폰산과 반응시킴으로써 제조된다:
[화학식 VII]
Figure pct00038
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
이고;
R은 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고;
3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소는 아니다.
구체적 조건이 다음 실시예에 나타나지 않은 경우, 이들은 종래의 조건에 따라 수행되어야 한다. 제조사가 주어지지 않고 사용된 시약 또는 기구는 모두 상업적으로 이용가능한 종래 제품이다.
실시예 1:
Figure pct00041
의 구조식을 갖는 YK1600-1로서 명명된 4-사이클로프로필-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올의 제조
(1) 다음과 같은 합성 도식을 이용한 중간물
Figure pct00042
의 제조:
Figure pct00043
50 g의 2-아미노프로판-1-올을 칭량하고, 250 mL의 디클로로메탄 용액에 용해시킨 다음에, 벤질 클로로포르메이트(1.0 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 5℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 5 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 황색 고체인 벤질(1-하이드록시프로필프로판-2)카바메이트(화합물 2)를 얻었다.
50 g의 벤질 (1-하이드록시프로필프로판-2)카바메이트 및 300 mL의 디클로로메탄을 칭량한 다음에, 메탄설포닐 클로라이드(1.05 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 3 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 1:2이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 프로필 2-((벤질옥시)카보닐)아미노)메탄설포네이트(화합물 3)를 얻었다.
63 g의 프로필 2-((벤질옥시)카보닐)아미노)메탄설포네이트를 칭량하고, 770 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 3-아미노프로판-1-올(7.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 감압 하에서 농축한 다음에, 염산-에틸 아세테이트(염산 대 에틸 아세테이트의 부피비는 5:2이었음)로 3 회 추출하였다. 생성된 유기상을 조합하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 황색 고체인 벤질 (1-((3-하이드록시프로필)아미노)프로판-2) 카바메이트(화합물 4)를 얻었다.
50 g의 벤질 (1-((3-하이드록시프로필)아미노)프로판-2)카바메이트를 칭량하고 400 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.1 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 3:8이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)프로필(3-하이드록시프로필)카바메이트(화합물 5)를 얻었다.
65 g의 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)프로필(3-하이드록시프로필)카바메이트를 칭량하고 300 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, tert-부틸디메틸클로로실란(1.1 eq) 및 이미다졸(2.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)프로필)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트(화합물 6)를 얻었다.
77 g의 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)프로필)(3-((tert-부틸디메틸실록시) 프로필)카바메이트를 칭량하고 400 mL의 메탄올에 용해시키고, 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 촉매로서 탄소 상의 팔라듐을 사용함으로써 촉매 수소화를 거쳤다. 생성된 반응액을 감압 하에서 농축하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸 (2-아미노프로필)(3-((tert-부틸디메틸)실록시)프로필)카바메이트(화합물 7)를 얻었다.
(2) 중간물
Figure pct00044
(1-하이드록시-4-사이클로프로필이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드)의 제조
1 g의 1-하이드록시-4-사이클로프로필이소퀴놀린(질소 조건 하의 60℃에서 무수 테트라하이드로푸란 중 Pd(dppf)Cl2(0.1 eq)의 촉매작용 하에서 1-메톡시-4-브로모이소퀴놀린을 사이클로프로필 Grignard 시약(2 eq)과 반응시키는 단계, 및 후-처리로서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여, 1-메톡시-4-사이클로프로필이소퀴놀린을 얻는 단계; 실온에서 디클로로메탄 용액 중 보론 트리브로마이드에서 1-메톡시-4-사이클로프로필이소퀴놀린을 반응시키는 단계, 및 후-처리로서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여, 1-하이드록시-4-사이클로프로필이소퀴놀린을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어짐)을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 130℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.1 g의 조생성물 1-하이드록시-4-사이클로프로필이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(3) 중간물
Figure pct00045
의 제조
단계 (1)에서 제조된 1.8 g의 중간물
Figure pct00046
를 칭량하고 20 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (2)에서 제조된 1-하이드록시-4-사이클로프로필이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 0.8 mL의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.9 g의 중간물
Figure pct00047
를 얻었다. 단계 (2) 및 단계 (3)의 총 수율은 65.5% 이었다; MS: [M+1]+ = 594.8.
(4) 중간물
Figure pct00048
의 제조
단계 (3)에서 제조된 1.9 g의
Figure pct00049
를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하였다. 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.3 g의 중간물
Figure pct00050
를 얻었으며, 수율은 85%였다; MS: [M+1]+ = 480.5.
(5) 중간물 4-사이클로프로필-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸- 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올
Figure pct00051
의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.3 g의
Figure pct00052
를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 0.8 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 0.6 g의 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.09 g의 중간물 4-사이클로프로필-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 91%였다; MS: [M+1]+=462.5.
(6) 4-사이클로프로필-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올의 제조
단계 (5)에서 제조된 1.09 g의 4-사이클로프로필-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일) 설포닐)이소퀴놀린-1-올을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 25 mL에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 0.81 g의 표적 화합물 4-사이클로프로필-5- ((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 95%였다; MS: [M+1]+=362.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.48 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 1H), 1.55 (t, 2H), 1.49-1.51 (m, 1H), 0.97-0.99 (m, 4H), 0.93 (d, 3H).
실시예 2:
Figure pct00053
의 구조식을 갖는 YK1600-2로서 명명된 4-사이클로프로필-1-메톡시-5- ((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린의 제조
(1) 중간물 1-메톡시-4-사이클로프로필이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00054
의 제조
1 g의 1-메톡시-4-사이클로프로필이소퀴놀린(질소 조건 하의 60℃에서 무수 테트라하이드로푸란 중 Pd(dppf)Cl2(0.1 eq)의 촉매작용 하에서 1-메톡시-4-브로모이소퀴놀린을 사이클로프로필 Grignard 시약(2 eq)과 반응시키는 단계, 및 후-처리로서 칼럼 크로마토그래피를 사용하는 단계에 의해 얻어짐)을 칭량하고 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 120℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.05 g의 조생성물 1-메톡시-4-사이클로프로필이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(2) 중간물
Figure pct00055
의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 제조된 1.6 g의 중간물
Figure pct00056
를 칭량하고 20 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 이 실시예의 단계 (1)에서 제조된 1.05 g의 1-메톡시-4-사이클로프로필이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 1 mL의 디이소프로필에틸아민을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2.1 g의 중간물
Figure pct00057
를 얻었다. 단계 (1) 및 (2)의 총 수율은 70%였다; MS: [M+1]+=608.8.
(3) 중간물
Figure pct00058
의 제조
단계 (2)에서 제조된 2.1 g의
Figure pct00059
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.2 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.46 g의 중간물
Figure pct00060
를 얻었으며, 수율은 86%였다; MS: [M+1]+=494.6.
(4) 중간물
Figure pct00061
(4-사이클로프로필-1-메톡시- 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린)의 제조
단계 (3)에서 제조된 1.46 g의
Figure pct00062
를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 0.8 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 0.65 g의 DIAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 10 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.25 g의 중간물 4-사이클로프로필-1-메톡시- 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 89%였다; MS: [M+1]+=476.6.
(5) 표적 화합물 4-사이클로프로필-1-메톡시- 5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.25 g의 4-사이클로프로필-1-메톡시-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸- 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 25 mL에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 0.94 g의 4-사이클로프로필-1- 메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 95%였다; MS: [M+1]+= 376.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.48 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 1H), 1.55 (t, 2H), 1.49-1.51 (m, 1H), 0.97-0.99 (m, 4H), 0.93 (d, 3H).
실시예 3:
Figure pct00063
의 구조식을 갖는 YK1601로서 명명된 5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올의 제조
(1) 중간물
Figure pct00064
(1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드)의 제조
1 g의 1-하이드록시-이소퀴놀린을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 120℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.58 g의 조생성물 1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(2) 중간물
Figure pct00065
의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 제조된 2.3 g의 중간물
Figure pct00066
를 칭량하고 25 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (1)에서 제조된 1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 1 mL의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여 2.5 g의 중간물
Figure pct00067
를 얻었다. 단계 (1) 및 단계 (2)의 총 수율은 66%였다; MS: [M+1]+=554.8.
(3) 중간물
Figure pct00068
의 제조
단계 (2)에서 제조된 2.5 g의
Figure pct00069
를 40 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.5 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.6 g의 중간물
Figure pct00070
를 얻었으며, 수율은 81%였다; MS: [M+1]+=440.5.
(4) 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸- 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올
Figure pct00071
의 제조
단계 (3)에서 제조된 1.6 g의
Figure pct00072
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.1 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 0.9 g의 DIAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가열하고 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.35 g의 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸- 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 88%였다; MS: [M+1]+=422.5.
(5) 표적 화합물 5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일) 설포닐)이소퀴놀린-1-올의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.35 g의 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 30 mL에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 0.97 g의 5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 94%였다; MS: [M+1]+=322.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.48 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 1H), 1.55 (t, 2H), 0.93 (d, 3H).
실시예 4:
Figure pct00073
의 구조식을 갖는 YK1602로서 명명된 1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린의 제조
(1) 중간물 1-메톡시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00074
의 제조
1 g의 1-메톡시이소퀴놀린을 칭량하고 0℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 130℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.47 g의 조생성물 1-메톡시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(2) 중간물
Figure pct00075
의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 제조된 2.0 g의 중간물
Figure pct00076
를 25 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (1)에서 제조된 1-메톡시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 1 mL의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2.39 g의 중간물
Figure pct00077
를 얻었다. 단계 (1) 및 단계 (2)의 총 수율은 67%였다; MS: [M+1]+=568.8.
(3) 중간물
Figure pct00078
의 제조
단계 (2)에서 제조된 2.39 g의
Figure pct00079
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.3 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.6 g의 중간물
Figure pct00080
를 얻었으며, 수율은 86%였다; MS: [M+1]+=454.5.
(4) 중간물 1-메톡시-5-((N-tert-부톡시카보닐- 2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린
Figure pct00081
의 제조
단계 (3)에서 제조된 1.6 g의
Figure pct00082
를 25 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.1 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 0.7 g의 DIAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.4 g의 중간물 1-메톡시-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸- 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 92%였다; MS: [M+1]+=436.5.
(5) 표적 화합물 1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄- 1-일)설포닐)이소퀴놀린의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.4 g의 1-메톡시-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 25 mL에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.03 g의 1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 96%였다; MS: [M+1]+=336.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.46-8.54 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.52-2.75 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 1H), 1.39-1.48 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
실시예 5:
Figure pct00083
의 구조식을 갖는 YK1603으로서 명명된 5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린의 제조
(1) 중간물
Figure pct00084
(이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드)의 제조
1 g의 이소퀴놀린을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 130℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.6 g의 조생성물 이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(2) 중간물
Figure pct00085
의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 제조된 2.6 g의 중간물
Figure pct00086
를 칭량하고 40 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (1)에서 제조된 이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 1 mL의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2.9 g의 중간물
Figure pct00087
을 얻었다. 단계 (1) 및 단계 (2)의 총 수율은 70%였다; MS: [M+1]+=538.7.
(3) 중간물
Figure pct00088
의 제조
단계 (2)에서 제조된 2.9 g의
Figure pct00089
을 50 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.6 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.96 g의 중간물
Figure pct00090
을 얻었으며, 수율은 86%였다; MS: [M+1]+=424.5.
(4) 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸- 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린
Figure pct00091
의 제조
단계 (3)에서 제조된 1.96 g의
Figure pct00092
을 50 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.45 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 1.2 g의 DIAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.7 g의 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 91%였다; MS: [M+1]+=406.5.
(5) 표적 화합물 5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄- 1-일)설포닐)이소퀴놀린의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.7 g의 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린을 4 M HCl(g)/디옥산 용액 25 mL에 용해시키고, 2 시간 동안 실온에서 교반한 다음에, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.22 g의 5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄- 1-일)설포닐)이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 96%였다; MS: [M+1]+=306.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.89 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 1H), 1.55 (t, 2H), 0.93 (d, 3H).
실시예 6:
Figure pct00093
의 구조식을 갖는 YK1604로서 명명된 4-플루오로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올의 제조
(1) 중간물
Figure pct00094
(4-플루오로-1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드)의 제조
1 g의 1-하이드록시-4-플루오로이소퀴놀린을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 130℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.1 g의 조생성물 4-플루오로-1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(2) 중간물
Figure pct00095
의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 제조된 2.1 g의 중간물
Figure pct00096
를 칭량하고 40 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (1)에서 제조된 4-플루오로-1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 적절한 양의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2.5 g의 중간물
Figure pct00097
를 얻었다. 단계 (1) 및 (2)의 총 수율은 71%였다; MS: [M+1]+=572.7.
(3) 중간물
Figure pct00098
의 제조
단계 (2)에서 제조된 2.5 g의
Figure pct00099
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.4 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.7 g의 중간물
Figure pct00100
를 얻었으며, 수율은 86%였다; MS: [M+1]+= 458.5.
(4) 중간물 4-플루오로-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올
Figure pct00101
의 제조
단계 (3)에서 제조된 1.7 g의
Figure pct00102
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.2 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 0.9 g의 DIAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가열하고 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.4 g의 중간물 4-플루오로-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 87%였다; MS: [M+1]+=440.5.
(5) 표적 화합물 4-플루오로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.4 g의 4-플루오로-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 25 mL에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.0 g의 표적 화합물 4-플루오로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 93%였다; MS: [M+1]+=340.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.48 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 1H), 1.55 (t, 2H), 0.93 (d, 3H).
실시예 7:
Figure pct00103
의 구조식을 갖는 YK1605로서 명명된 4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일) 설포닐)이소퀴놀린의 제조
(1) 중간물 1-메톡시-4-플루오로이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00104
의 제조
1 g의 1-메톡시-4-플루오로이소퀴놀린을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 135℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.6 g의 조생성물 1-메톡시-4-플루오로이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(2) 중간물
Figure pct00105
의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 제조된 2.1 g의 중간물
Figure pct00106
를 칭량하고 40 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (1)에서 제조된 1.6 g의 1-메톡시-4-플루오로이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 1 mL의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2.33 g의 중간물
Figure pct00107
를 얻었다. 단계 (1) 및 단계 (2)의 총 수율은 63%였다; MS: [M+1]+=586.8.
(3) 중간물
Figure pct00108
의 제조
단계 (2)에서 제조된 2.33 g의
Figure pct00109
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.3 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.5 g의 중간물
Figure pct00110
를 얻었으며, 수율은 82%였다; MS: [M+1]+=472.5.
(4) 중간물 4-플루오로-1-메톡시-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸- 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린
Figure pct00111
의 제조
단계 (3)에서 제조된 1.5 g의
Figure pct00112
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.0 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 0.64 g의 DIAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.2 g의 중간물 4-플루오로-1-메톡시-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸- 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 89%였다; MS: [M+1]+=454.5.
(5) 표적 화합물 4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.2 g의 4-플루오로-1-메톡시-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일) 설포닐)이소퀴놀린을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 25 mL에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 0.87 g의 4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸- 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 93%였다; MS: [M+1]+=354.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.52 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.52-2.75 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 1H), 1.39-1.48 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
실시예 8:
Figure pct00113
의 구조식을 갖는 YK1606으로서 명명된 4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올의 제조
(1) 중간물
Figure pct00114
(1-하이드록시-4-클로로이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드)의 제조
1 g의 1-하이드록시-4-클로로이소퀴놀린을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 135℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.4 g의 조생성물 1-하이드록시-4-클로로이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(2) 중간물
Figure pct00115
의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 제조된 1.8 g의 중간물
Figure pct00116
를 칭량하고 20 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (1)에서 제조된 1-하이드록시-4-클로로이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 0.9 mL의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.97 g의 중간물
Figure pct00117
를 얻었다. 단계 (1) 및 (2)의 총 수율은 60%였다; MS: [M+1]+=589.2.
(3) 중간물
Figure pct00118
의 제조
단계 (2)에서 제조된 1.97 g의
Figure pct00119
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.1 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.36 g의 중간물
Figure pct00120
를 얻었으며, 수율은 86%였다; MS: [M+1]+=474.9.
(4) 중간물 4-클로로-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올
Figure pct00121
의 제조
단계 (3)에서 제조된 1.36 g의
Figure pct00122
를 25 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 0.83 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 0.64 g의 DIAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.16 g의 중간물 4-클로로-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 89%였다; MS: [M+1]+=456.9.
(5) 표적 화합물 4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.16 g의 4-클로로-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 25 mL에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 0.86 g의 4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 96%였다; MS: [M+1]+=356.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.48 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 1H), 1.56 (t, 2H), 0.92 (d, 3H).
실시예 9:
Figure pct00123
의 구조식을 갖는 YK1607로서 명명된 4-에틸-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올의 제조
(1) 중간물
Figure pct00124
(1-하이드록시-4-에틸이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드)의 제조
1 g의 1-하이드록시-4-에틸이소퀴놀린을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 140℃로 가열하고 10 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.5 g의 조생성물 1-하이드록시-4-에틸이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(2) 중간물
Figure pct00125
의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 제조된 2.0 g의 중간물
Figure pct00126
를 칭량하고 30 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (1)에서 제조된 1-하이드록시-4-에틸이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 적절한 양의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2.18 g의 중간물
Figure pct00127
를 얻었다. 단계 (1) 및 단계 (2)의 총 수율은 65%였다; MS: [M+1]+=582.8.
(3) 중간물
Figure pct00128
의 제조
단계 (2)에서 제조된 2.18 g의
Figure pct00129
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.3 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.52 g의 중간물
Figure pct00130
를 얻었으며, 수율은 87%였다; MS: [M+1]+=468.5.
(4) 중간물 4-에틸-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올
Figure pct00131
의 제조
단계 (3)에서 제조된 1.52 g의
Figure pct00132
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.0 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 0.79 g의 DIAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.3 g의 중간물 4-에틸-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 89%였다; MS: [M+1]+=450.5.
(5) 표적 화합물 4-에틸-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.3 g의 4-에틸-5-((N-tert-부톡시카보닐-2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 25 mL에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 0.9 g의 4-에틸-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 96%였다; MS: [M+1]+=350.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.51-2.53 (m, 1H), 2.43 (q, 2H), 1.52 (t, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.90 (d, 3H).
실시예 10:
Figure pct00133
의 구조식을 갖는 YK1608로서 명명된 5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일) 설포닐)이소퀴놀린의 제조
(1) 다음과 같은 합성 도식을 이용한 중간물
Figure pct00134
의 제조:
Figure pct00135
50 g의 2-아미노-2-사이클로프로필에탄올을 칭량하고, 250 mL의 디클로로메탄 용액에 용해시킨 다음에, 벤질 클로로포르메이트(1.0 eq) 및 트리에틸아민(5.0 eq)을 5℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 황색 고체인 벤질 (1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)카바메이트(화합물 9)를 얻었다;
50 g의 벤질 (1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)카바메이트 및 300 mL의 디클로로메탄을 칭량한 다음에, 메탄설포닐 클로라이드(1.05 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 2:3이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-사이클로프로필에틸 메탄설포네이트(화합물 10)를 얻었다;
63 g의 2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-사이클로프로필에틸 메탄설포네이트를 칭량하고 770 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 3-아미노프로판-1-올(7.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 6 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 감압 하에서 농축한 다음에, 염산-에틸 아세테이트(염산 대 에틸 아세테이트의 부피비는 5:2이었음)로 3 회 추출하였다. 생성된 유기상을 조합하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 황색 고체인 벤질 (1-사이클로프로필-2-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)카바메이트(화합물 11)를 얻었다;
50 g의 벤질 (1-사이클로프로필-2-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)카바메이트를 칭량하고 400 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.1 eq) 및 트리에틸아민(5.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 3:8이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻고, 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)- 2-사이클로프로필에틸(3-하이드록시프로필)카바메이트(화합물 12)를 얻었다;
65 g의 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-사이클로프로필에틸(3-하이드록시프로필)카바메이트를 칭량하고 300 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, tert-부틸디메틸클로로실란(1.1 eq) 및 이미다졸(2.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-사이클로프로필에틸)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트(화합물 13)를 얻었다;
77 g의 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-사이클로프로필에틸)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트를 400 mL의 메탄올에 용해시키고, 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 촉매로서 탄소 상의 팔라듐을 사용함으로써 촉매 수소화를 거쳤다. 생성된 반응액을 감압 하에서 농축하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸 (2-아미노-2-사이클로프로필에틸)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트(화합물 14)를 얻었다.
(2) 중간물 이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드의 제조
1 g의 이소퀴놀린을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 130℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.62 g의 조생성물 이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(3) 중간물
Figure pct00136
의 제조
단계 (1)에서 제조된 2.8 g의 중간물
Figure pct00137
을 칭량하고 40 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (2)에서 제조된 이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 0.7 mL의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2.96 g의 중간물
Figure pct00138
을 얻었고, 단계 (2) 및 단계 (3)의 총 수율은 68%였다; MS: [M+1]+=564.8.
(4) 중간물
Figure pct00139
의 제조
단계 (3)에서 제조된 2.96 g의
Figure pct00140
을 50 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.5 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 2.0 g의 중간물
Figure pct00141
을 얻었으며, 수율은 85%였다; MS: [M+1]+=450.5.
(5) 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린
Figure pct00142
의 제조
단계 (4)에서 제조된 2.0 g의
Figure pct00143
을 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.4 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 1.0 g의 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.7 g의 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 89%였다; MS: [M+1]+=432.5.
(6) 표적 화합물 5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린의 제조
단계 (5)에서 제조된 1.7 g의 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)- 이소퀴놀린을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 30 mL에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻고, 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.2 g의 표적 화합물 5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 94%였다; MS: [M+1]+=332.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.78 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 1H), 1.55 (t, 2H), 0.61-0.63 (m, 1H), 0.47-0.50 (m, 4H).
실시예 11:
Figure pct00144
의 구조식을 갖는 YK1609로서 명명된 5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄- 1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올의 제조
(1) 다음과 같은 합성 도식을 이용한 중간물
Figure pct00145
의 제조:
Figure pct00146
50 g의 2-아미노-3-메틸부탄올을 칭량하고 250 mL의 디클로로메탄 용액에 용해시킨 다음에, 벤질 클로로포르메이트(1.0 eq) 및 트리에틸아민(4.0 eq)을 5℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 10 시간 동안 교반 하에 수행하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻고, 농축액을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 황색 고체인 벤질 (1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)카바메이트(화합물 16)를 얻었다;
50 g의 벤질 (1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 및 300 mL의 디클로로메탄을 칭량한 다음에, 메탄설포닐 클로라이드(1.05 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 1:2이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻고, 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부틸 메탄설포네이트(화합물 17)를 얻었다;
63 g의 2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부틸 메탄설포네이트를 칭량하고 770 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 3-아미노프로판-1-올(7.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하고, 생성된 반응액을 감압 하에서 농축한 다음에, 염산-에틸 아세테이트(염산 대 에틸 아세테이트의 부피비는 5:2이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 황색 고체인 벤질 (1-((3-하이드록시프로필)아미노)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트(화합물 18)를 얻었다;
50 g의 벤질 (1-((3-하이드록시프로필)아미노)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트를 칭량하고 400 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.1 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 3:5이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻고, 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부틸(3-하이드록시프로필)카바메이트(화합물 19)를 얻었다;
65 g의 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부틸(3-하이드록시프로필)카바메이트를 칭량하고 300 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, tert-부틸디메틸클로로실란(1.1 eq) 및 이미다졸(2.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부틸(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트(화합물 20)를 얻었다;
77 g의 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부틸(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트를 칭량하고 400 mL의 메탄올에 용해시키고, 15℃에서 10 시간 동안 교반 하에 촉매로서 탄소 상의 팔라듐을 사용함으로써 촉매 수소화를 거쳤다. 생성된 반응액을 감압 하에서 농축하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸 (2-아미노-3-메틸부틸)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트(화합물 21)를 얻었다.
(2) 중간물
Figure pct00147
(1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드)의 제조
1 g의 1-하이드록시이소퀴놀린을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 120℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.6 g의 조생성물 1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(3) 중간물
Figure pct00148
의 제조
단계 (1)에서 제조된 2.5 g의 중간물
Figure pct00149
를 칭량하고 25 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (2)에서 제조된 1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 1 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻고, 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2.6 g의 중간물
Figure pct00150
를 얻었다. 단계 (2) 및 단계 (3)의 총 수율은 67%였다; MS: [M+1]+=582.8.
(4) 중간물
Figure pct00151
의 제조
단계 (3)에서 제조된 2.6 g의
Figure pct00152
를 40 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.3 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고, 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻고, 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.7 g의 중간물
Figure pct00153
을 얻었으며, 수율은 82%였다; MS: [M+1]+=468.5.
(5) 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올
Figure pct00154
의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.7 g의
Figure pct00155
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.0 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 0.8 g의 DEAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻고, 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.48 g의 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 91%였다; MS: [M+1]+=450.5.
(6) 표적 화합물 5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올의 제조
단계 (5)에서 제조된 1.48 g의 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 25 mL에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻고, 농축액을 유동상으로서 수성 암모늄 바이카보네이트-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.09 g의 표적 화합물 5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 95%였다; MS: [M+1]+=350.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.45 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 1H), 1.52 (t, 2H), 0.90-0.91 (m, 1H), 0.85 (d, 9H).
실시예 12:
Figure pct00156
의 구조식을 갖는 YK1610으로서 명명된 5-((2-에틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린의 제조
(1) 다음과 같은 합성 도식을 이용한 중간물
Figure pct00157
의 제조:
Figure pct00158
50 g의 2-아미노부탄-1-올을 칭량하고 250 mL의 디클로로메탄 용액에 용해시킨 다음에, 벤질 클로로포르메이트(2.0 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 5℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 5 시간 동안 교반 하에 수행하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻고, 농축액을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 황색 고체인 벤질 (1-하이드록시부틸-2-일)카바메이트(화합물 23)를 얻었다;
50 g의 벤질 (1-하이드록시부틸-2-일)카바메이트 및 300 mL의 디클로로메탄을 칭량한 다음에, 메탄설포닐 클로라이드(1.10 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 10 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 1:2이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 부틸 2-((벤질옥시)카보닐)아미노)메탄설포네이트(화합물 24)를 얻었다;
63 g의 부틸 2-((벤질옥시)카보닐)아미노)메탄설포네이트를 칭량하고 770 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 3-아미노프로판-1-올(7.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 감압 하에서 농축한 다음에, 염산-에틸 아세테이트(염산 대 에틸 아세테이트의 부피비는 5:2이었음)로 3 회 추출하였다. 생성된 유기상을 조합하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 황색 고체인 벤질 (1-((3-하이드록시프로필)아미노)부틸)카바메이트(화합물 25)를 얻었다;
50 g의 벤질 (1-((3-하이드록시프로필)아미노)부틸)카바메이트를 칭량하고 400 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.1 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 3:8이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)부틸(3-하이드록시프로필)카바메이트(화합물 26)를 얻었다;
65 g의 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)부틸(3-하이드록시프로필)카바메이트를 칭량하고 300 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, tert-부틸디메틸클로로실란(1.1 eq) 및 이미다졸(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸 (2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부틸)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트(화합물 27)를 얻었다;
77 g의 tert-부틸 (2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부틸) (3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트를 칭량하고 400 mL의 메탄올에 용해시키고, 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 촉매로서 탄소 상의 팔라듐을 사용함으로써 촉매 수소화를 거쳤다. 생성된 반응액을 감압 하에서 농축하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸 (2-아미노부틸)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트(화합물 28)를 얻었다.
(2) 중간물 1-메톡시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00159
의 제조
1 g의 1-메톡시이소퀴놀린을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 130℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.5 g의 조생성물 1-메톡시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(3) 중간물
Figure pct00160
의 제조
단계 (1)에서 제조된 2.2 g의 중간물
Figure pct00161
를 칭량하고 25 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (2)에서 제조된 1-메톡시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 1 mL의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2.37 g의 중간물
Figure pct00162
를 얻었다. 단계 (2) 및 단계 (3)의 총 수율은 65%였다; MS: [M+1]+=582.8.
(4) 중간물
Figure pct00163
의 제조
단계 (3)에서 제조된 2.37 g의
Figure pct00164
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.27 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.6 g의 중간물
Figure pct00165
를 얻었으며, 수율은 85%였다; MS: [M+1]+=468.5.
(5) 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-에틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린
Figure pct00166
의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.6 g의
Figure pct00167
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 0.98 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 0.83 g의 DEAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.36 g의 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-에틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 89%였다; MS: [M+1]+=450.5.
(6) 표적 화합물 5-((2-에틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린의 제조
1.36 g의 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-에틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 20 mL에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 0.97 g의 표적 화합물 5-((2-에틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 93%였다; MS: [M+1]+=350.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.43-8.52 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.52-2.75 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 1H), 1.39-1.48 (m, 2H), 0.80-0.83 (m, 2H), 0.68 (t, 3H).
실시예 13:
Figure pct00168
의 구조식을 갖는 YK1611로서 명명된 5-((2-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올의 제조
(1) 다음과 같은 합성 도식을 이용한 중간물
Figure pct00169
의 제조:
Figure pct00170
50 g의 2-아미노헥산-1-프로판올을 칭량하고, 250 mL의 디클로로메탄 용액에 용해시킨 다음에, 벤질 클로로포르메이트(2.0 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 5℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 8 시간 동안 교반 하에 수행하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 황색 고체인 벤질 (1-하이드록시헥산-2-일)카바메이트(화합물 30)를 얻었다;
50 g의 벤질 (1-하이드록시헥산-2-일)카바메이트 및 300 mL의 디클로로메탄을 칭량한 다음에, 메탄설포닐 클로라이드(1.05 eq) 및 트리에틸아민(5.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 1:2이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2-((벤질옥시)카보닐(아미노)헥실 메탄설포네이트(화합물 31)를 얻었다;
63 g의 2-((벤질옥시)카보닐(아미노)헥실 메탄설포네이트를 칭량하고 770 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 3-아미노프로판-1-올(7.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 감압 하에서 농축하고 염산-에틸 아세테이트(염산 대 에틸 아세테이트의 부피비는 5:2이었음)로 3 회 추출하였다. 생성된 유기상을 조합하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 황색 고체인 벤질 (1-((3-하이드록시프로필)아미노)헥스-2-일)카바메이트(화합물 32)를 얻었다;
50 g의 벤질 (1-((3-하이드록시프로필)아미노)헥스-2-일)카바메이트를 칭량하고 400 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.1 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 3:8이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)헥실(3-하이드록시프로필)카바메이트(화합물 33)를 얻었다;
65 g의 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)헥실(3-하이드록시프로필)카바메이트를 칭량하고 300 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, tert-부틸디메틸클로로실란(1.1 eq) 및 이미다졸(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)프로필)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트(화합물 34)를 얻었다;
77 g의 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)프로필)(3-((tert-부틸디메틸실록시) 프로필)카바메이트를 칭량하고 400 mL의 메탄올에 용해시키고, 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 촉매로서 탄소 상의 팔라듐을 사용함으로써 촉매 수소화를 거쳤다. 생성된 반응액을 감압 하에서 농축하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸 (2-아미노헥실)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트(화합물 35)를 얻었다.
(2) 중간물
Figure pct00171
(1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드)의 제조
1 g의 1-하이드록시이소퀴놀린을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 120℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.59 g의 조생성물 1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(3) 중간물
Figure pct00172
의 제조
단계 (1)에서 제조된 2.6 g의 중간물
Figure pct00173
를 칭량하고 25 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (2)에서 제조된 1-하이드록시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 1 mL의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2.6 g의 중간물
Figure pct00174
를 얻었으며, 단계 (2) 및 단계 (3)의 총 수율은 64%였다; MS: [M+1]+=596.8.
(4) 중간물
Figure pct00175
의 제조
단계 (3)에서 제조된 2.6 g의
Figure pct00176
를 40 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.25 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.68 g의 중간물
Figure pct00177
를 얻었으며, 수율은 80%였다; MS: [M+1]+=482.6.
(5) 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올
Figure pct00178
의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.68 g의
Figure pct00179
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.09 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가하고, 0.84 g의 DEAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.45 g의 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 90%였다; MS: [M+1]+=464.5.
(6) 표적 화합물 5-((2-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올의 제조
1.45 g의 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐) 이소퀴놀린-1-올을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 25 mL에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.1 g의 표적 화합물 5-((2-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올을 얻었으며, 수율은 96%였다; MS: [M+1]+=364.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.49 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.51-2.53 (m, 1H), 1.57 (t, 2H)), 1.07-1.09 (m, 2H), 1.03-1.05 (m, 2H), 1.01-1.03 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 14:
Figure pct00180
의 구조식을 갖는 YK1612로서 명명된 5-((2-이소펜틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린의 제조
(1) 다음과 같은 합성 도식을 이용한 중간물
Figure pct00181
의 제조:
Figure pct00182
50 g의 2-아미노-5-메틸헥산-1-올을 칭량하고, 250 mL의 디클로로메탄 용액에 용해시키고, 벤질 클로로포르메이트(1.0 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 5℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 8 시간 동안 교반 하에 수행하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 황색 고체인 벤질 (1-하이드록시-5-메틸헥산-2-일)카바메이트(화합물 37)를 얻었다;
50 g의 벤질 (1-하이드록시-5-메틸헥산-2-일)카바메이트 및 300 mL의 디클로로메탄을 칭량한 다음에, 메탄설포닐 클로라이드(1.05 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 1:2이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-메틸헥실 메탄설포네이트(화합물 38)를 얻었다;
63 g의 2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-메틸헥실 메탄설포네이트를 칭량하고 770 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 3-아미노프로판-1-올(7.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 감압 하에서 농축한 다음에, 염산-에틸 아세테이트(염산 대 에틸 아세테이트의 부피비는 5:2이었음)로 3 회 추출하였다. 생성된 유기상을 조합하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 황색 고체인 벤질 (1-((3-하이드록시프로필)아미노)-5-메틸헥산-2-일)카바메이트(화합물 39)를 얻었다;
50 g의 벤질 (1-((3-하이드록시프로필)아미노)-5-메틸헥산-2-일)카바메이트를 칭량하고 400 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.5 eq) 및 트리에틸아민(3.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 3:8이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-메틸헥실(3-하이드록시프로필)카바메이트(화합물 40)를 얻었다;
65 g의 tert-부틸 (2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-메틸헥실(3-하이드록시프로필)카바메이트를 칭량하고 300 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, tert-부틸 디메틸클로로실란(1.1 eq) 및 이미다졸(2.0 eq)을 15℃에서 첨가한 다음에, 반응을 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 수행하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸(2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-메틸헥실)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트(화합물 41)를 얻었다;
77 g의 tert-부틸(2-((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-메틸헥실)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트를 칭량하고 400 mL의 메탄올에 용해시키고, 15℃에서 15 시간 동안 교반 하에 촉매로서 탄소 상의 팔라듐을 사용함으로써 촉매 수소화를 거쳤다. 생성된 반응액을 감압 하에서 농축하여, 황색 유성 물질인 tert-부틸 (2-아미노-5-메틸헥실)(3-((tert-부틸디메틸실록시)프로필)카바메이트(화합물 42)를 얻었다.
(2) 중간물 1-메톡시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00183
의 제조
1 g의 1-메톡시이소퀴놀린을 칭량하고 10℃에서 10 mL의 클로로설폰산에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 130℃로 가열하고 12 시간 동안 반응시킨 다음에, 생성된 반응액을 얼음물에 부어, 침전물을 형성시켰으며, 이를 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜, 1.48 g의 조생성물 1-메톡시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드를 얻었다.
(3) 중간물
Figure pct00184
의 제조
단계 (1)에서 제조된 2.5 g의 중간물
Figure pct00185
를 칭량하고 25 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에, 단계 (2)에서 제조된 1-메톡시이소퀴놀린-5-설포닐 클로라이드 및 1 mL의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 순상 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 2.67 g의 중간물
Figure pct00186
를 얻었다. 단계 (2) 및 단계 (3)의 총 수율은 67%였다; MS: [M+1]+=624.9.
(4) 중간물
Figure pct00187
의 제조
단계 (3)에서 제조된 2.67 g의
Figure pct00188
를 35 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.34 g의 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 수집하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 농축하여, 1.87 g의 중간물
Figure pct00189
를 얻었으며, 수율은 86%였다; MS: [M+1]+=510.6.
(5) 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-이소펜틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린
Figure pct00190
의 제조
단계 (4)에서 제조된 1.87 g의
Figure pct00191
를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음에, 1.25 g의 트리페닐포스핀을 0℃에서 첨가한 다음에, 0.96 g의 DIAD를 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응액을 디클로로메탄-포화 염수(디클로로메탄 대 포화 염수의 부피비는 6:10이었음)로 3 회 추출하고, 생성된 유기상을 조합하고 감압 하에서 증류하여, 농축액을 얻었다. 농축액을 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.56 g의 중간물 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-이소펜틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀸을 얻었으며, 수율은 87%였다; MS: [M+1]+=492.6.
(6) 표적 화합물 5-((2-이소펜틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린의 제조
1.56 g의 5-((N-tert-부톡시카보닐-2-이소펜틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린을 디옥산 용액 중 4 M HCl(g) 25 mL에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증류하여, 용매를 제거하고 농축액을 얻었다. 농축액을 유동상으로서 암모늄 바이카보네이트 수용액-메탄올(암모늄 바이카보네이트 수용액 대 메탄올의 부피비는 4:6이었고, 암모늄 바이카보네이트 수용액의 농도는 10 mmol/L이었음)을 이용한 역상 칼럼을 통해 정제하고, 정제된 액체를 수집하고 감압 하에서 증류하여, 1.18 g의 표적 화합물 5-((2-이소펜틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린을 얻었으며, 수율은 95%였다; MS: [M+1]+=392.1; 1H NMR (400 MHz DMSO), 8.51 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.52-2.75 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 1H), 1.39- 1.48 (m, 2H), 1.08-1.10 (m, 2H), 0.91-0.93 (m, 2H), 0.87-0.89 (m, 1H), 0.82 (d, 6H).
실시예 15: 실시예 1 내지 14의 표적 화합물의 R 배위 광학 이성질체의 제조
실시예 1 내지 14에서 제조된 라세미 표적 화합물을 카이랄 분해(chiral resolution)(예시적으로, 카이랄 칼럼에 의한 분해)를 거쳐, 이의 R 배위 광학 이성질체 및 S 배위 광학 이성질체를 얻었다. 대안적으로, 카이랄 출발 물질을 사용하여, 실시예 1 내지 14의 제조 방법(물질의 양 상관관계, 반응 조건 등을 포함함)에 따라 실시예 1 내지 14의 표적 화합물의 R 배위 광학 이성질체를 제조하였다.
실시예 1 내지 14의 표적 화합물의 R 배위 광학 이성질체의 구체적인 구조식, 화학명, 및 상응하는 스펙트럼 분석은 다음과 같았다:
Figure pct00192
R-YK1600-1로서 명명된 (R)-4-사이클로프로필-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
R-YK1600-2로서 명명된 (R)-4-사이클로프로필-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
R-YK1601로서 명명된 (R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
R-YK1602로서 명명된 (R)-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
R-YK1603으로서 명명된 (R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
R-YK1604로서 명명된 (R)-4-플루오로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
R-YK1605로서 명명된 (R)-4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
R-YK1606으로서 명명된 (R)-4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
R-YK1607로서 명명된 (R)-4-에틸-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
R-YK1608로서 명명된 (R)-5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
R-YK1609로서 명명된 (R)-5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
R-YK1610으로서 명명된 (R)-5-((2-에틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
R-YK1611로서 명명된 (R)-5-((2-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
R-YK1612로서 명명된 (R)-5-((2-이소펜틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린; 이의 합성 도식은 다음과 같았다:
Figure pct00242
Figure pct00243
본 출원의 화합물의 효능 및 세포독성을 평가하기 위해, 다음 시험예를 수행하였다.
시험예 1: 래트에서 지주막하 출혈에 대한 본 출원의 화합물의 효과
(1) 모델 수립을 위한 방법
래트 지주막하 출혈(SAH) 모델을 혈관내 천자에 의해 수립하였다. 칭량 후, 래트를 복강내 주사에 의해 소듐 펜토바르비탈(50 mg/kg) 또는 클로랄 수화물(300 mg/kg)로 마취시킨 다음에, 이들의 등을 고정시키고 동물의 체온을 약 37℃로 유지하였다. 래트의 목 피부를 수술을 위해 면도하고, 정중 절개술을 목에 실시하고, 근육 및 근막을 흉쇄유돌근의 내부 가장자리를 따라 분리하여, 우측 총경동맥의 주요 및 분기점을 노출시키고, 외경동맥 및 내경동맥을 노출시켰다. 외경동맥의 2 개의 분지, 즉 후두동맥 및 상갑상샘동맥을 단리시키고 결찰시켰다.
내경동맥의 분기점을 안과 겸자로 부드럽게 클램핑하고, 내경동맥 및 외경동맥의 분기점을 6-게이지 시린지 바늘로 뚫고, 내경동맥의 분기점을 고정한 안과 겸자를 약간 느슨하게 하고, 3 호 낚싯줄을 사용하여 출혈 지점에 천자를 수행하고, 외경동맥 상의 안과 겸자를 느슨하게 하고, 낚싯줄을 두개골 내로 삽입하였다. 천자용 실의 단부가 총경동맥의 분기점으로부터 약 18 내지 19 mm 떨어졌을 때, 저항이 느껴졌으며, 이는 천자용 실의 단부가 외경동맥 및 중대뇌동맥의 분기점에 도달하였다는 것을 나타내고, 줄을 약간 더 힘을 주어 약 2 mm 추가로 내려보냈으며, 이 시점에 줄은 전대뇌동맥 및 중대뇌동맥의 분기점을 뚫었다. 15 초 동안 머무른 후, 천자용 실을 완전히 제거하고, 피부를 압박 후 봉합하여, 출혈을 정지시켰다. 160만 단위의 페니실린 칼륨(400,000 단위/mL, 0.2 mL/래트)을 근육내로 주사하여, 상처 감염을 회피하였다. 허위 수술 그룹에 대해, 전대뇌동맥 및 중대뇌동맥의 분기점을 뚫지 않고 저항이 느껴질 때, 천자용 실을 제거하는 한편, 나머지 수술 단계는 모델 그룹과 동일하였다. 수술 후, 래트를 단열 담요로 이동시킨 다음에, 이들이 기본적으로 깨어 있을 때, 다람쥐장으로 이동시키고, 정상적으로 유지하였다.
(2) 실험 방법
이 시험 실험에서, 32 개 그룹, 즉 그룹 1 내지 32를 설정하였으며, 여기서 그룹 1은 정상 대조군(건강한 래트)이었고, 그룹 2는 허위 수술 대조군(천자에 의해 모델링하지 않음)이었고, 그룹 3은 모델 대조군(천자에 의해 모델링하고, 생리식염수를 투여함)이었고, 그룹 4는 양성 대조군(천자에 의해 모델링하고, 파수딜 하이드로클로라이드 주사를 투여함)이었고, 그룹 5 내지 32는 본 출원의 화합물의 시험군(천자에 의해 모델링하고, 각각 본 출원의 화합물을 투여함)이었고; 각각의 그룹에 8 마리 동물(SPF ( Beijing ) Biotechnology Co.,Ltd.로부터 구매하였고, 증명서 번호는 SYXK (Beijing) 2016-0002이었음)이 있었고, 이들 중 절반은 암컷이었고 이들 중 절반은 수컷이었다. 동물은 모델링 전에 물 마시는 것을 금지시키지 않고 12 내지 18 시간 동안 단식을 거쳤다. 모델이 수립된 후, 2 mL/kg의 부피를 갖는 총 2 회 투여로, 투여를 꼬리 정맥 주사에 의해 1 회 수행하고, 2 차 투여를 4 시간 후에 수행하였고; 그룹 1 내지 3에 생리식염수를 주사하였고, 그룹 4에 파수딜 하이드로클로라이드 주사(Eril, Asahi Kasei Pharmaceutical Co., Ltd.로부터 구매함)를 주사하였고, 그룹 5 내지 32에 화합물 YK1600-1 내지 YK1612의 용액을 주사하였으며, R-YK1600-1 내지 R-YK1612는 15 g/L의 농도로 본 출원에서 제조되었다(제조 방법: 15 g의 본 출원의 화합물을 1000 mL의 주사용 증류수 내에 첨가한 다음에, 각각 8 g의 염화나트륨을 첨가하고, 용해 후, 0.5 mol/L 수산화나트륨 용액을 사용하여, pH를 6.0으로 조정하였음). 래트를 1 차 투여 후 24 시간에 안락사시키고, 뇌를 채취하였다. 스가와라 방법(Sugawara's method)(참고문헌: Sugawara T, Ayer R, Jadhav V, et al. A new grading system evaluating bleeding scale in filament perforation subarachnoid hemorrhage rat model. J Neurosci Methods. 2008,167(2):327-34)에 따라, 지주막하 출혈량을 스코어링하였으며, 스코어링 결과는 다음과 같았다:
Figure pct00244
표 1로부터 모델 그룹과 비교하여, 본 출원에서 제조된 화합물은 래트 지주막하 출혈 모델에 투여된 후, 매우 상당한 치료 효과(P<0.01)를 나타냈다는 것을 볼 수 있으며, 이는 본 출원에서 제조된 화합물이 지주막하 출혈에 대해 양호한 치료 효과를 가졌다는 것을 나타낸다.
시험예 2: 내피-유래된 이완 인자의 발현에 대한 본 출원의 화합물의 효과
상업적으로 이용가능한 사이토카인 키트를 사용하여, 혈관 내피-유래된 수축 인자인 엔도텔린, 혈관 내피-유래된 이완 인자인 내피 산화질소 신타아제, 산화질소, 및 프로스타사이클린 인자에 대한 본 출원의 화합물을 효과를 검출하였다. 검출을 키트 설명서에 따라 수행하였다. 사이토카인에 대한 본 출원의 화합물의 효과를 시험할 때, 정상 대조군, 파수딜 하이드로클로라이드 그룹, 및 본 출원의 화합물의 고-, 중간-, 및 저-용량 그룹을 시험을 위해 설정하였다. 이 시험예에서 사용된 파수딜 하이드로클로라이드를 H20173349의 SFDA 승인 번호를 갖는 Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.로부터 구매하였다. 이 시험예에서 사용된 EA.Hy926 세포를 Suzhou Beina Chuanglian Biotechnology Co., Ltd.로부터 구매하였다.
(1) 엔도텔린(ET-1)의 발현에 대한 효과
EA.Hy926 세포를 취하고 96-웰 플레이트에 5×104 세포/mL, 웰 당 100 μL로 접종하고, 24 시간 동안 착생하여 배양한 다음에, DMEM 배지에서 제조된 시험 화합물을 첨가하고, 동등한 부피의 DMEM 배지를 정상 대조군에 첨가한 다음에, 세포를 37℃에서 48 시간 동안 배양한 다음에, 세포 상청액을 취하고 EP 튜브 내에 위치시키고, 3000 r/분, 4℃에서 15 분 동안 원심분리하였다. 생성된 세포 상청액을 새로운 EP 튜브로 이동시키고, 배양 배지로 2 배 희석하고, 인간 엔도텔린 검출 키트(Wuhan Boster Biological Engineering Co., Ltd., 배치 번호 59113731009로부터 구매함)의 설명서에 따라 검출하고, 검출 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure pct00245
표 2로부터 시험 화합물을 내피 세포와 48 시간 동안 상호작용시킨 후, 파수딜 하이드로클로라이드가 고, 중간 및 저용량에서 엔도텔린의 발현 및 분비를 상당히 촉진할 수 있었으며, 촉진 효과는 고용량에서 가장 상당하였고, 중용량 및 저용량에서는 유사하였다는 것을 볼 수 있다. 또한, 본 출원의 화합물은 모든 3 개 용량에서 내피 세포에서 엔도텔린의 발현에 대해 촉진 효과를 가졌으며, 이는 내피 세포에 대한 본 출원의 화합물의 효과가 파수딜 하이드로클로라이드의 것과 일치하였다는 것을 나타낸다.
(2) 프로스타사이클린(PGI2)의 발현에 대한 효과
EA.Hy926 세포를 취하고 96-웰 플레이트에 5×104 세포/mL, 웰 당 100 μL로 접종하고, 24 시간 동안 착생하여 배양한 다음에, DMEM 배지에서 제조된 시험 화합물을 첨가하고, 동등한 부피의 DMEM 배지를 정상 대조군에 첨가한 다음에, 세포를 37℃에서 48 시간 동안 배양한 다음에, 세포 상청액을 취하고 EP 튜브 내에 위치시키고, 3000 r/분 및 15℃에서 15 분 동안 원심분리하였다. 생성된 상청액을 새로운 EP 튜브로 이동시킨 다음에, ELISA 키트(Wuhan Elabscience Biotechnology Co.,Ltd., Cat. No. E-EL-0022c로부터 구매함)의 설명서에 따라 검출을 수행하고, 검출 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure pct00246
표 3으로부터 시험 화합물을 내피 세포와 24 시간 동안 상호작용시킨 후, 파수딜 하이드로클로라이드가 저농도에서 프로스타사이클린의 발현을 촉진하였으나, 중간 및 고농도에서 발현을 억제하였고, 억제 효과는 고용량에서 가장 명확한 한편(P=0.052), 본 출원의 화합물은 고, 중간 또는 저용량에 상관 없이 프로스타사이클린 인자의 발현을 촉진하였다는 것을 볼 수 있다.
(3) 내피 산화질소 신타아제(eNOS)의 검출
검출 조건: EA.Hy926 세포를 96-웰 플레이트에 1×105 세포/mL, 웰 당 100 μL로 접종하고, 24 시간 동안 착생하여 배양한 다음에, DMEM 배지에서 제조된 시험 화합물을 첨가하고, 정상 대조군에 동등한 부피의 DMEM 배지를 첨가한 다음에, 세포를 24 시간 동안 37℃에서 배양한 다음에, 세포 상청액을 취하고 EP 튜브 내에 위치시키고, 3000 r/분 및 4℃에서 15 분 동안 원심분리하고, 생성된 상청액을 새로운 EP 튜브로 이동시키고, 3 배 희석하고, eNOs 검출 키트(Wuhan Elabscience Biotechnology Co.,Ltd., Cat. No. AK0017OCT12013으로부터 구매함)의 설명서에 따라 검출하고, 검출 결과를 표 4에 나타내었다.
Figure pct00247
표 4로부터 시험 물질을 내피 세포와 24 시간 동안 상호작용시킨 후, 본 출원의 화합물이 저농도에서 산화질소 신타아제의 발현에 대해 촉진 효과를 나타내었고, 중간 용량에서 산화질소 신타아제의 발현에 대해 명확한 촉진 또는 억제 효과를 나타내지 않은 한편, 고용량에서, R-YK1601이 산화질소 신타아제의 발현에 대해 약간의 촉진 효과를 나타내었다는 것을 제외하고, 다른 화합물은 기본적으로 산화질소 신타아제의 발현에 대해 효과를 갖지 않았다는 것을 볼 수 있다.
(4) 산화질소(NO)의 합성 및 분비에 대한 효과
EA.Hy926 세포를 24-웰 플레이트에 5×105 세포/mL, 웰 당 400 μL로 접종하고, 18 시간 동안 착생하여 배양한 다음에, 상청액을 버리고, DMEM 배지에서 제조된 시험 화합물을 첨가하고, 동등한 부피의 DMEM 배지를 정상 대조군에 첨가한 다음에, 세포를 24 시간 동안 항온처리기에서 배양한 다음에, 세포 상청액을 수집하고 NO 검출 키트(Beyotime Institute of Biotechnology, Cat. No. 062617171017로부터 구매함)의 설명서에 따라 검출하고, 검출 결과를 표 5에 나타내었다.
Figure pct00248
표 5로부터 시험 화합물을 내피 세포와 24 시간 동안 상호작용시킨 후, 본 출원의 화합물 전부가 고, 중간 및 저용량에서 산화질소의 합성 및 분비에 대해 촉진 효과를 가졌다는 것을 볼 수 있다.
시험예 3: 내피 세포에 대한 본 출원의 화합물의 독성 시험
이 시험예에서, 31 개 그룹, 즉 그룹 1 내지 31을 설정하였으며, 여기서 그룹 1은 블랭크 대조군이었고, 그룹 2는 정상 대조군이었고, 그룹 3은 양성 대조군이었고, 그룹 4 내지 31은 본 출원의 화합물의 시험군이었다. 구체적인 시험 조작은 다음을 포함하였다: 5×104의 밀도를 갖는 100 μL의 내피 세포 EA.hy926(Suzhou Beina Chuanglian Biotechnology Co., Ltd.로부터 구매함)을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 5% CO2 및 포화 습도 조건을 갖는 37℃의 항온처리기로 이동시키고 24 시간 동안 배양하고, 10% 소태아 혈청을 함유한 DMEM 배지로 제조되고 희석된 100 μL의 2× 시험 화합물 용액을 첨가하였으며, 양성 대조군에 첨가된 시험 화합물은 상이한 농도를 갖는 파수딜 하이드로클로라이드(Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd., SFDA 승인 번호 H20173349로부터 구매함) 용액이었고, 동등한 부피의 DMEM 배지를 블랭크 대조군에 첨가하고, 동등한 부피의 PBS 버퍼를 정상 대조군에 첨가하고, 중복 웰을 각각의 농도 지점에 대해 설정하였다. 시험 화합물을 첨가한 후, 배양을 항온처리기에서 24 시간 동안 계속한 다음에, 20 μL의 CCK-8 검출 용액(Beijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd., Cat. No. CA1210으로부터 구매함)을 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 2.5 시간 동안 상호작용시키고, 웰을 흔들고 혼합한 다음에, 450 nm에서의 흡광도 값을 검출하였다.
OD 값을 검출하고, 상이한 농도의 시험군의 세포 생존도 값을 다음과 같은 세포 생존도 계산 식에 따라 계산하였다:
세포 생존도 = (A 시험군 - A 블랭크 대조군) / (A 정상 대조군 - A 블랭크 대조군) * 100%
상기 식에서, A는 450 nm에서의 흡광도 값을 나타낸다.
Prism6.0을 사용하여, 억제제 농도-생존도 곡선을 얻고 시험 화합물의 IC50, 상관 계수 R2>0.99를 계산하였고; 파수딜 하이드로클로라이드, R-YK1601, R-YK1603, R-YK1606, R-YK1607, R-YK1610의 억제제 농도-생존도 곡선을 도 1 내지 6에 나타내었으며, 여기서 가로좌표는 시험 화합물의 농도의 밑(base) 10에 대한 로그였고, 세로좌표는 세포 활성(즉, 세포 생존도)이었다.
Figure pct00249
표 6으로부터 EA.hy926 세포에 대한 본 출원의 화합물의 IC50 값은 전부 80 μM 초과였으며, 모두 EA.hy926 세포에 대한 시판되는 약물 파수딜 하이드로클로라이드의 IC50을 초과하였다. 다시 말해, 본 출원의 화합물 전부는 파수딜에 비해 적은 세포독성, 및 파수딜에 비해 높은 안전성을 가졌다.
마지막으로, 상기 실시예는 이를 제한하기 보다는 본 출원의 기술적 해법을 나타내기 위해서만 사용된다는 것을 주의해야 하며; 본 출원은 바람직한 실시예를 참고하여 상세히 기재되었으나, 통상의 기술자는 본 출원의 특정 실시가 변형될 수 있거나 이의 일부 기술적 특징이 동등하게 대체될 수 있으며; 본 출원의 기술적 해법의 의의로부터 벗어나지 않으면서, 이들 전부가 본 출원에 의해 보호되는 것으로 추구되는 기술적 해법의 범위에 속할 것이라는 것을 이해할 것이다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I로 나타내는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00250

    상기 식에서,
    X가 수소, 할로겐, C1-C5 쇄 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
    Figure pct00251
    또는
    Figure pct00252
    이고;
    R이 수소, 하이드록실, CH3(CH2)mO-, CH3(CH2)nCOO- 또는 HCO-이고; m 및 n이 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3이고;
    R1이 수소, C1-C5 쇄 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    3개 치환기 X, R 및 R1은 동시에 수소는 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 수소, 할로겐 또는 C1-C5 쇄 알킬인 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    바람직하게는, X가 수소, 불소, 염소, 에틸 또는 사이클로프로필인
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 C1-C5 쇄 알킬인 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    바람직하게는, R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소펜틸 또는 사이클로프로필인
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 수소, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이고;
    바람직하게는, R이 수소, 하이드록시 또는 메톡시인
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸이고, 치환기 X 및 R은 동시에 수소는 아닌 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이
    4-사이클로프로필-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
    4-사이클로프로필-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
    5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린-1-올;
    5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린;
    5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
    1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
    4-플루오로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
    4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
    4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
    4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
    5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
    5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린;
    5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 및
    5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 R 배위를 갖는 광학 이성질체인 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  10. 제9항에 있어서,
    화합물이
    (R)-4-사이클로프로필-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
    (R)-4-사이클로프로필-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
    (R)-5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린-1-올;
    (R)-5-((2-사이클로프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-4-플루오로이소퀴놀린;
    (R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
    (R)-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
    (R)-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
    (R)-4-플루오로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
    (R)-4-플루오로-1-메톡시-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
    (R)-4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
    (R)-4-클로로-5-((2-메틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린;
    (R)-5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올;
    (R)-5-((2-이소프로필-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린;
    (R)-5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)이소퀴놀린-1-올; 및
    (R)-5-((2-n-부틸-1,4-디아자사이클로헵탄-1-일)설포닐)-1-메톡시이소퀴놀린
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 S 배위를 갖는 광학 이성질체인 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 허용 염이 화합물 및 무기산 또는 유기산에 의해 형성된 염이고; 바람직하게는, 화합물 및 무기산에 의해 형성된 염이 설페이트, 하이드로클로라이드, 나이트레이트, 포스페이트 또는 하이드로브로마이드인 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  13. 제12항에 있어서,
    화합물 및 유기산 염에 의해 형성된 염이 아세테이트, 포르메이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 락테이트, 말레이트 및 아미노산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    바람직하게는, 아미노산 염이 아스파르테이트, 글루타메이트, 글리시네이트, 알라니네이트, 발리네이트, 류시네이트, 이소류시네이트, 페닐알라니네이트, 프롤리네이트, 트립토파네이트, 세리네이트, 티로시네이트, 시스테이네이트, 메티오니네이트, 아스파라기네이트, 글루타미네이트 및 트레오니네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  14. 하기 화학식 II로 나타내는 화합물이 보호기 PG를 제거하기 위한 탈보호 반응을 겪게 하여, 화학식 I로 나타내는 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염을 제조하기 위한 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00253

    상기 식에서,
    X, R 및 R1의 정의가 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고;
    PG는 tert-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이다.
  15. 제14항에 있어서,
    화학식 II로 나타내는 화합물이 하기 화학식 III으로 나타내는 화합물의 고리화 반응에 의해 제조되는 것인 방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00254

    상기 식에서,
    X, R, R1 및 PG의 정의는 제14항에 기재된 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서,
    화학식 III으로 나타내는 화합물이 탈보호 반응을 통해 하기 화학식 IV로 나타내는 화합물로부터 보호기 PG1을 제거함으로써 제조되는 것인 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00255

    상기 식에서,
    X, R, R1 및 PG의 정의는 제15항에 기재된 바와 같고;
    PG1이 tert-부틸디메틸실릴 또는 트리메틸실릴이다.
  17. 제16항에 있어서,
    화학식 IV로 나타내는 화합물이 하기 화학식 V로 나타내는 화합물을 하기 화학식 VI으로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것인 방법:
    [화학식 V]
    Figure pct00256

    [화학식 VI]
    Figure pct00257

    상기 식에서,
    X, R, R1, PG 및 PG1은 제16항에 기재된 바와 같이 정의된다.
  18. 제17항에 있어서,
    화학식 V로 나타내는 화합물이 하기 화학식 VII로 나타내는 화합물을 클로로설폰산과 반응시킴으로써 제조되는 것인 방법:
    [화학식 VII]
    Figure pct00258

    상기 식에서,
    X 및 R의 정의는 제17항에 기재된 바와 같다.
  19. 지주막하 출혈, 또는 지주막하 출혈에 의해 야기된 혈관경련수축 또는 뇌경색의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조, 또는
    경련성 혈관의 선택적 확장, 심장/뇌경색의 개선, 뇌관류의 개선, 뇌 항-저산소 능력의 향상, 뇌 신경 세포 손상의 억제, 뉴런 축삭돌기 성장의 촉진, 또는 병든 뇌세포 조직의 염증 반응의 경감을 위한 의약의 제조
    에서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도로서,
    바람직하게는, 지주막하 출혈이 원발성 지주막하 출혈 또는 이차 지주막하 출혈인 용도.
  20. 혈관수축 인자의 발현 및 분비를 촉진시키거나 혈관 내피-유래된 이완 인자의 발현을 촉진시키기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염의 용도로서,
    바람직하게는, 혈관수축 인자가 엔도텔린 인자를 포함하고,
    바람직하게는, 혈관 내피-유래된 이완 인자가 프로스타사이클린 인자, 산화질소 신타아제 인자 및 산화질소 인자를 포함하는 용도.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염, 및 적어도 하나의 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하고,
    바람직하게는, 경구, 주사, 경피, 비강, 점막 또는 흡입에 의해 투여되고,
    더욱 바람직하게는, 서방성, 제어-방출, 표적화 또는 즉각-방출 제제인
    약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    지주막하 출혈, 지주막하 출혈에 의해 야기된 혈관경련수축 또는 뇌경색의 예방 및/또는 치료에 사용하거나,
    경련성 혈관을 선택적으로 확장시키거나, 심장/뇌경색을 개선하거나, 뇌관류를 개선하거나, 뇌 항-저산소 능력을 향상시키거나, 뇌 신경 세포 손상을 억제하거나, 뉴런 축삭돌기 성장을 촉진시키거나, 병든 뇌세포 조직의 염증 반응을 경감시키는데 사용하거나,
    혈관수축 인자의 발현 및 분비를 촉진시키거나, 혈관 내피-유래된 이완 인자의 발현을 촉진시키는데 사용하기 위한
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염로서,
    바람직하게는, 지주막하 출혈이 원발성 지주막하 출혈 또는 이차 지주막하 출혈이고,
    바람직하게는, 혈관수축 인자가 엔도텔린 인자를 포함하고,
    바람직하게는, 혈관 내피-유래된 이완 인자가 프로스타사이클린 인자, 산화질소 신타아제 인자 및 산화질소 인자를 포함하는
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염.
  23. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염의 예방적 또는 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 지주막하 출혈, 지주막하 출혈에 의해 야기된 혈관경련수축 또는 뇌경색을 예방 및/또는 치료하거나, 경련성 혈관을 선택적으로 확장시키거나, 심장/뇌경색을 개선하거나, 뇌관류를 개선하거나, 뇌 항-저산소 능력을 향상시키거나, 뇌 신경 세포 손상을 억제하거나, 뉴런 축삭돌기 성장을 촉진시키거나, 병든 뇌세포 조직의 염증 반응을 경감시키기 위한 방법.
  24. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 허용 염을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 혈관수축 인자의 발현 및 분비를 촉진시키거나, 세포에서 혈관 내피-유래된 이완 인자의 발현을 촉진시키기 위한 방법으로서,
    바람직하게는, 혈관수축 인자가 엔도텔린 인자를 포함하고,
    바람직하게는, 혈관 내피-유래된 이완 인자가 프로스타사이클린 인자, 산화질소 신타아제 인자 및 산화질소 인자를 포함하는 것인 방법.
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