JP2016510768A - 抗不安化合物の塩、共結晶及び多形 - Google Patents
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Abstract
Description
[00130]化合物1又はそのフマル酸塩、L−リンゴ酸塩、D−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、2−オキソグルタル酸塩若しくは酒石酸塩は種々の固体形態で存在することが見出されている。そのような形態は多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態を含む。本願では、すべてのそのような形態が考慮される。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1を、化合物1の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される1種又は2種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1のフマル酸塩を、化合物1のフマル酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される1種又は2種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1のL−リンゴ酸塩を、化合物1のL−リンゴ酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される1種又は2種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1のD−リンゴ酸塩を、化合物1のD−リンゴ酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される1種又は2種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1のコハク酸塩を、化合物1のコハク酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される1種又は2種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1のマレイン酸塩を、化合物1のマレイン酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される1種又は2種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1のチオシアン酸塩を、化合物1のチオシアン酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される1種又は2種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1のシュウ酸塩を、化合物1のシュウ酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される1種又は2種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1の安息香酸塩を、化合物1の安息香酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される1種又は2種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1の2−オキソグルタル酸塩を、化合物1の2−オキソグルタル酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される1種又は2種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1の酒石酸塩を、化合物1の酒石酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される1種又は2種以上の固体形態の組成物として提供する。
[00133]化合物1は非晶質固体形態で存在し得る。非晶質固体は当業者に周知であり、凍結乾燥、溶融、とりわけ超臨界流体からの沈殿などの方法により通常調製される。一部の実施形態では、本発明は、本願において非晶質形態A(形態A)と称される非晶質形態の化合物1を提供する。ある特定の実施形態では、形態Aは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Aは不純物を重量で99%含まない。ある特定の実施形態では、形態Aは不純物を重量で97%含まない。ある特定の実施形態では、形態Aは不純物を重量で95%含まない。ある特定の実施形態では、形態Aは結晶性の化合物1を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Aは化合物1の塩を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Aは化合物1の溶媒和物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、非晶質形態Aは実質的に無水である。ある特定の実施形態では、形態Aは少なくとも約95重量%の非晶質化合物1を含む。ある特定の実施形態では、形態Aは少なくとも約97重量%の非晶質化合物1を含む。ある特定の実施形態では、形態Aは少なくとも約99重量%の非晶質化合物1を含む。
[00137]化合物1は固体結晶形態でも存在し得る。ある特定の実施形態では、化合物1は、非晶質化合物1を実質的に含まない結晶性固体として存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも95重量%の結晶性化合物1が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも99重量%の結晶性化合物1が存在する。
[00152]一部の実施形態では、本発明は、本明細書において結晶形態D(形態D)と称される化合物1の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、形態Dは実質的に無水である。ある特定の実施形態では、形態Dは重量で99%無水である。ある特定の実施形態では、形態Dは重量で97%無水である。ある特定の実施形態では、形態Dは重量で95%無水である。ある特定の実施形態では、形態Dは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Dは不純物を重量で99%含まない。ある特定の実施形態では、形態Dは不純物を重量で97%含まない。ある特定の実施形態では、形態Dは不純物を重量で95%含まない。ある特定の実施形態では、結晶形態Dは非晶質化合物1を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、結晶形態Dは他の化合物1の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、結晶形態Dは化合物1の塩を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、結晶形態Dは化合物1の溶媒和物を実質的に含まない。
[00168]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態F(形態F)を提供する。ある特定の実施形態では、形態Fは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Fは不純物を重量で99%含まない。ある特定の実施形態では、形態Fは不純物を重量で97%含まない。ある特定の実施形態では、形態Fは不純物を重量で95%含まない。ある特定の実施形態では、形態Fは非晶質の化合物1を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Fは化合物1の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Fは化合物1の塩を実質的に含まない。
[00176]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態G(形態G)を提供する。ある特定の実施形態では、形態Gは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Gは不純物を重量で99%含まない。ある特定の実施形態では、形態Gは不純物を重量で97%含まない。ある特定の実施形態では、形態Gは不純物を重量で95%含まない。ある特定の実施形態では、形態Gは非晶質の化合物1を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Gは化合物1の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Gは化合物1の塩を実質的に含まない。
[00183]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態H(形態H)を提供する。
[00191]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態Iを提供する。ある特定の実施形態では、形態Iは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Iは不純物を重量で99%含まない。ある特定の実施形態では、形態Iは不純物を重量で97%含まない。ある特定の実施形態では、形態Iは不純物を重量で95%含まない。ある特定の実施形態では、形態Iは非晶質の化合物1を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Iは化合物1の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Iは化合物1の塩を実質的に含まない。
[00198]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態Jを提供する。ある特定の実施形態では、形態Jは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Jは不純物を重量で99%含まない。ある特定の実施形態では、形態Jは不純物を重量で97%含まない。ある特定の実施形態では、形態Jは不純物を重量で95%含まない。ある特定の実施形態では、形態Jは非晶質の化合物1を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Jは化合物1の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Jは化合物1の塩を実質的に含まない。
[00204]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態K(形態K)を提供する。ある特定の実施形態では、形態Kは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Kは不純物を重量で99%含まない。ある特定の実施形態では、形態Kは不純物を重量で97%含まない。ある特定の実施形態では、形態Kは不純物を重量で95%含まない。ある特定の実施形態では、形態Kは非晶質の化合物1を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Kは化合物1の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Kは化合物1の塩を実質的に含まない。
[00210]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態Lを提供する。ある特定の実施形態では、形態Lは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Lは不純物を重量で99%含まない。ある特定の実施形態では、形態Lは不純物を重量で97%含まない。ある特定の実施形態では、形態Lは不純物を重量で95%含まない。ある特定の実施形態では、形態Lは非晶質の化合物1を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Lは化合物1の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Lは化合物1の塩を実質的に含まない。
[00216]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態Mを提供する。ある特定の実施形態では、形態Mは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Mは不純物を重量で99%含まない。ある特定の実施形態では、形態Mは不純物を重量で97%含まない。ある特定の実施形態では、形態Mは不純物を重量で95%含まない。ある特定の実施形態では、形態Mは非晶質の化合物1を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Mは化合物1の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Mは化合物1の塩を実質的に含まない。
[00222]本発明は化合物1の種々の塩又は塩形態も提供する。ある特定の実施形態では、化合物1のフマル酸塩形態が提供される。フマル酸塩は、非晶質であっても1種又は2種以上の結晶形態で存在してもよい。ある特定の実施形態では、本発明は、形態FUM−P3と呼ばれる化合物1の結晶形態を提供する。一部の実施形態では、形態FUM−P3は化合物1の塩である。一部の実施形態では、形態FUM−P3は化合物1のフマル酸塩である。一部の実施形態では、形態FUM−P3はフマル酸化合物1の半塩である。
[00233]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態FUM−P4(形態FUM−P4)を提供する。一部の実施形態では、形態FUM−P4は化合物1の塩である。一部の実施形態では、形態FUM−P4は化合物1のフマル酸塩である。一部の実施形態では、形態FUM−P4は化合物1のモノフマル酸塩である。一部の実施形態では、形態FUM−P4は化合物1及びフマル酸の共結晶である。
[00241]本発明は化合物1のリンゴ酸塩(例えば、L−リンゴ酸塩及びD−リンゴ酸塩)の塩形態も提供する。リンゴ酸塩は、非晶質であっても1種又は2種以上の結晶形態であってもよい。ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態MLA−P3(形態MLA−P3)を提供する。一部の実施形態では、形態MLA−P3は化合物1の塩である。一部の実施形態では、形態MLA−P3は化合物1のL−リンゴ酸塩である。一部の実施形態では、形態MLA−P3は化合物1のモノL−リンゴ酸塩である。一部の実施形態では、形態MLA−P3は化合物1及びL−リンゴ酸の共結晶である。
[00249]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態MLA−P4(形態MLA−P4)を提供する。一部の実施形態では、形態MLA−P4は化合物1の塩である。一部の実施形態では、形態MLA−P4は化合物1のL−リンゴ酸塩である。一部の実施形態では、形態MLA−P4は化合物1のモノL−リンゴ酸塩である。一部の実施形態では、形態MLA−P4は化合物1及びL−リンゴ酸の共結晶である。
[00259]本発明はまた、化合物1のコハク酸塩形態を提供する。コハク酸塩は非晶質であっても1種又は2種以上の結晶形態であってもよい。ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態SUC−P3(形態SUC−P3)を提供する。一部の実施形態では、形態SUC−P3は化合物1の塩である。一部の実施形態では、形態SUC−P3は化合物1のコハク酸塩である。一部の実施形態では、形態SUC−P3は化合物1のモノコハク酸塩である。一部の実施形態では、形態SUC−P3は化合物1及びコハク酸の共結晶である。
[00268]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態SUC−P4(SUC−P4)を提供する。一部の実施形態では、形態SUC−P4は化合物1の塩である。一部の実施形態では、形態SUC−P4は化合物1のコハク酸塩である。一部の実施形態では、形態SUC−P4は化合物1の非化学量論的コハク酸塩である。一部の実施形態では、形態SUC−P4は化合物1の半コハク酸塩である。一部の実施形態では、形態SUC−P4は化合物1及びコハク酸の共結晶である。
[00278]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態SUC−P5(SUC−P5)を提供する。一部の実施形態では、形態SUC−P5は化合物1の塩である。一部の実施形態では、形態SUC−P5は化合物1のコハク酸塩である。一部の実施形態では、形態SUC−P5は化合物1の非化学量論的コハク酸塩である。一部の実施形態では、形態SUC−P5は化合物1の半コハク酸塩である。一部の実施形態では、形態SUC−P5は化合物1及びコハク酸の共結晶である。
角度2θ(°)
7.4
8.3
10.5
11.7
13.2
15.6
16.5
18.5
22.2
角度2θ(°)
7.4
15.6
16.5
18.5
22.2
[00284]本発明はまた、化合物1のマレイン酸塩形態を提供する。マレイン酸塩は非晶質であっても1種又は2種以上の結晶形態であってもよい。ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態MLE−P4(形態MLE−P4)を提供する。一部の実施形態では、形態MLE−P4は化合物1の塩である。一部の実施形態では、形態MLE−Pは化合物1のマレイン酸塩である。一部の実施形態では、形態MLE−P4は化合物1の非化学量論的マレイン酸塩である。一部の実施形態では、形態MLE−P4は化合物1及びマレイン酸の共結晶である。
[00293]ある特定の実施形態では、本発明は化合物1の結晶形態MLE−P6を提供する。一部の実施形態では、形態MLE−P6は化合物1の塩である。一部の実施形態では、形態MLE−P6は化合物1のマレイン酸塩である。一部の実施形態では、形態MLE−P6は化合物1の非化学量論的マレイン酸塩である。一部の実施形態では、形態MLE−P6は化合物1及びマレイン酸の共結晶である。
[00297]一部の実施形態では、本発明は、固体若しくは塩形態の本明細書に記載の化合物1、及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物1のフマル酸塩、L−リンゴ酸塩、D−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、2−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩(例えば、本明細書に記載の化合物1のフマル酸塩、L−リンゴ酸塩、D−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、2−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩の固体形態)、及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物中の化合物1、又は化合物1のフマル酸塩、L−リンゴ酸塩、D−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、2−オキソグルタル酸塩、若しくは酒石酸塩の量は、疾患、障害、又は病態を治療及び/又は予防するのに有効である量である。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は患者に経口投与するために製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は経口投与剤形に製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、患者により経口摂取されるように錠剤、散剤、ピル、カプセル等に製剤化される。
[00302]本発明の開示は、気分障害(例えばうつ病)、不安障害及び神経変性疾患などの中枢神経系の疾患の治療又は予防を意図する。神経変性疾患という用語は、ニューロンの死を含むニューロンの構造又は機能の進行性喪失に至る病態を包含する。本願において考慮される神経変性疾患の例は、AIDS認知症複合症、副腎白質ジストロフィー、アレグザンダー病、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、脳幹及び小脳萎縮、キャナヴァン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体認知症、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ運動失調、家族性痙攣性不全対麻痺、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、乳児レフスム病、ケネディ病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、単肢筋萎縮症、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、プログラニュリン、進行性多巣性白質脳症、進行性前出核麻痺、タンパク質凝集物、レフスム病、サンドホフ病、ミエリン破壊びまん性硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳運動失調、脊髄性筋萎縮、脊髄及び延髄性筋萎縮、脊髄の亜急性複合変性、脊髄癆、テイ・ザック病、毒性の脳障害、伝染性海綿様脳症、及びハリネズミふらつき症候群(WHS:Wobbly hedgehog syndrome)を含む(但し、それらに限定されない)。
恐慌性障害
強迫性障害(OCD)
心的外傷後ストレス障害(PTSD)
社会的恐怖症又は社会的不安障害(SAD)
特異的恐怖症
全般性不安障害(GAD)
薬物誘発不安障害
急性ストレス障害(ASD)
(i)種々の事象及び状況についての少なくとも6か月の「過剰な不安及び心配」。概して、「過剰な」とは、特定の状況又は事象に対して予想されるより大きいと解釈することができる。大部分の人々はある特定のことについて不安になるが、不安の強さは状況に通常対応している。
(ii)不安及び心配を制御することが非常に困難であること。誰かが、自制を回復し、くつろぎ、又は不安及び心配に対処するために努力することが非常に困難であれば、その場合、この要件に合致する。
(iii)先行する6か月にわたる大部分の日における以下の症状の3又は4項目以上(小児については1項目のみ)の存在
1.いらいらして緊張した又は落ち着かない感じ
2.直ぐに疲労する又は疲れはてる
3.集中力を欠く
4.怒りっぽい
5.筋肉がひどく張る
6.眠るのが困難
(iv)症状が別の精神障害の一部ではないこと。
(v)「臨床的に有意な苦痛」又は日常生活における役割で問題がある症状。「臨床的に有意な」は、治療提供者の見解に依存する部分である。一部の人々は多くの上記の症状を有するが、それらにうまく対処して高レベルの役割を十分維持することができる。
(vi)薬物又は医学的問題(issue)に基づかない病態。
(i)以下の症状の少なくとも5項目が同じ2週間の間に存在して、以前の機能からの変化を呈し、症状の少なくとも1つは、
1)抑圧された気分、又は
2)興味又は楽しみの喪失
のいずれかである。
(ii)ほとんど毎日1日の大部分、自覚的報告によるか(例えば、悲しい又は空しいと感じる)か又は他者により観察される(例えば、涙ぐんでいるように見える)かのいずれかで示される抑圧された気分がある。
(iii)ほとんど毎日1日の大部分、すべての又はほとんどすべての活動において著しく減退した興味又は楽しみ(自覚的判断又は他者によりなされる観察のいずれかにより示される。)
(iv)ダイエットしていないときの有意な体重減少又は体重増大(例えば、1か月で5%を超える体重の変化)、又はほとんど毎日の食欲低下又は増加
(v)ほとんど毎日の不眠症又は睡眠過剰
(vi)ほとんど毎日の精神運動の動揺又は遅滞(自覚的な落ち着かない又は衰えて行く感じだけでなく、他者により観察可能)
(vii)ほとんど毎日の疲労又はエネルギーの消耗
(viii)ほとんど毎日の無力感又は過剰な若しくは不適切な罪悪感(妄想であることもある。)(病態であることについての自責の念又は罪悪感にとどまらない。)
(ix)ほとんど毎日の考える又は集中する能力の減退、又は優柔不断(自覚的説明によるか又は他者により観察されるかのいずれか)
(x)繰り返される死の考え(単に死ぬことの恐怖にとどまらない。)、具体的計画のない反復性の自殺観念化、又は自殺未遂若しくは自殺実行の具体的計画
(xi)症状が混合エピソードに関する基準に合わない。
(xii)症状が、臨床的に有意な苦痛の、又は社会的、職業的、又は他の重要な分野における機能障害の原因になる。
(xiii)症状が薬物の直接の生理学的効果(例えば、薬剤の乱用、薬剤療法)又は一般的な医学的状態(例えば甲状腺機能低下)に基づかない。
(xiv)症状が、死別による、すなわち愛する人が亡くなった後ということでは十分に説明されず、症状が2か月を超えて持続する。あるいは、症状が、顕著な機能的な障害、無力感を伴う病的に陰気な放心、自殺の観念化、精神異常の症状、又は精神運動の遅滞により特徴付けられる。
[00369]FT−ラマン分光法:
OPUS 6.5ソフトウェアを備えたBruker RFS100、又はOPUS 7.0ソフトウェアを備えたMulti−RAM;Nd:YAG1064nm励起光、Ge検出器、範囲3500〜100cm−1;典型的な測定条件:公称レーザー出力50〜300mW、64〜128のスキャン、分解能2cm−1。
Bruker D8;反射配置、ブラッグ・ブレンターノ;Cu−Kα線、40kV/40mA;可変発散スリット;3°のウィンドウを有するLynxEye検出器;ステップサイズ0.02°2θ;ステップ時間37秒。測定中、試料を回転させた。試料の調製。表面が平らになるようにわずかな圧を加えた他は特別な処理を行わずに、試料を一般的に調製した。シリコン単結晶試料ホルダー、深さ0.1mm。
Bruker DPX300分光計;プロトン共鳴周波数300.13MHz;30°励起パルス;待ち時間1秒;スキャン16回の積算:溶媒として重水素化DMSO;溶媒ピークを参照として使用した;化学シフトはTMSスケールで報告した。
Bruker FT−IR分光計Vector 22を備えたNetzsch Thermo−Microbalance TG 209;アルミニウム坩堝(微小孔を有する)、N2雰囲気下、加熱速度10K/分、25〜250℃又は25〜350℃の範囲。
Perkin Elmer DSC 7;密閉金坩堝、試料をN2環境で充填、加熱速度10K/分、範囲−50℃〜250℃、時にスキャン間に−50℃に急冷(−200K/分)する。
Projekt Messtechnik、Sorptions Prufsystem SPS 11−100n又はSurface Measurement Systems DVS−1。試料を、微量天秤のアルミニウム又は白金ホルダーに入れて、RH50%で2時間平衡化した後、下記の2つの所定の湿度プログラムの1つを開始した。
(1)RH50%で2時間;
(2)RH50→0%(5%/時間);RH0%で5時間;
(3)RH0→95%(5%/時間);RH95%で5時間;及び
(4)RH95→50%(5%/時間);RH50%で2時間;或いは
(1)RH50%で2時間;
(2)RH50→95%(5%/時間);RH95%で5時間;
(3)RH95→0%(5%/時間);RH0%で5時間;及び
(4)RH0→50%(5%/時間);RH50%で2時間
すべての実験に関してFluka、Merck、又はABCR社の分析等級溶媒を使用した。
概算溶解度を、0.05mLの溶媒中の約10mgの物質の懸濁液を段階的に希釈することによって決定した。全量10mLを超える溶媒を添加しても物質が溶解しなかった場合、溶解度を<1mg/mLと表記する。本方法に固有の実験誤差により、溶解度の値は、概算値として見なされると意図され、結晶化実験の設計に限って使用される。
およそ0.3mLの2回蒸留水を、測定すべき3〜10mgの物質に添加した。得られた懸濁液/溶液を温度制御Eppendorf Thermomixer Comfortシェーカーにおいて25℃で振とう速度500rpmで2時間平衡化した。固相を濾過遠心分離(0.10μmPVDFメンブレン)により回収し、FT−ラマン分光法により試験した。対応する溶液のpHをMetrohm 713 pHメーターにより決定した。溶液の濃度をHPLC(下記参照)により決定した。
水溶解度を測定するために、表77に示されるHPLC法を使用した。検量線を作製するために、化合物1の遊離薬物であるSP196−FD−P1及び化合物1のL−リンゴ酸塩(SP196−MLA−P4)の標準溶液を0.2〜0.05mg/mLの濃度範囲で調製した。
[00380]室温で熱力学的に安定な多形、並びに水和物、溶媒和物、及び最も関連する準安定形態を同定する目的で60回の溶媒に基づく結晶化及び乾燥実験を行った。
[00386]多様な異なる溶媒及び溶媒混合物での懸濁液平衡実験を種々の温度で行った。
[00395]温溶液からの冷却結晶化は、熱力学的安定形態を生成するのみならず、結晶化が自然にしかも急速に起こる場合には準安定形態も生成することができる。加えて、熱の適用は、溶液中の分子のエネルギー学及び運動性を変化させることができる。このように、異なる立体配置(すなわち、配座及び溶液に基づく集合体)に到達可能であり得、異なる多形形態の結晶化が起こり得る。
[00398]蒸発は、溶媒が除去される速度に応じて急速又は遅い沈殿のいずれかを引き起こし得る別の結晶化方法である。このため、(バイアルの蓋を開けて)N2流下又は周囲条件で蒸発を行った。
[00400]化合物の溶液に貧溶媒(AS)をゆっくりと若しくは急速に加えることによって、又は貧溶媒浴に化合物溶液をゆっくりと若しくは急速に加えることによって沈殿実験を行うことができる。これらの異なる技術により、同じ溶媒混合物を使用する場合であってもおそらく異なる形態を得ることができる。
[00405]蒸気拡散は、適用した条件(溶媒系及び温度)で安定形態の結晶材料を得ることを目的とした遅い結晶化方法である。揮発性の貧溶媒を化合物の溶液にゆっくりと拡散させて、それによって溶媒混合物中の溶解度を徐々に減少させて、飽和、過飽和を生じ、最終的に結晶化が起こる。このタイプの結晶化実験は数週間にわたって行われ得る。
[00409]乾燥及び脱溶媒和実験を、得られた各々の溶媒和物及び水和物(出発材料の化合物1を含む。)の少なくとも1試料について実施した。
[00413]塩スクリーニング蒸発実験に関して、遊離薬物である化合物1の保存溶液を、THF、MeCN、2−PrOH及びアセトン中で調製した。ほとんどの塩形成物質の保存溶液も同様に、THF、MeCN、2−PrOH及びアセトン中で調製した。いくつかの塩形成物質の保存溶液は、有機溶媒での溶解度が低いためH2Oのみで調製した(表84)。
[00417]非晶質形態Aを調製する方法を表85に例示する。N2流下室温で化合物1を使用した急速蒸発実験から得られた固体材料(PP442−P22)は、非晶質材料の特徴である約10°2θ〜30°2θのブロードなハローに加えて約3°2θ〜30°2θでいくつかのブロードな分解されない特徴を有するディフラクトグラムを示す(図1)。いくつかの構造はこの試料において保持されていた可能性がある。
[00421]形態Cは次の方法に従って調製され得る。化合物1の試料(10mg)を、小さいガラス製試験管(直径およそ8mm)に入れて、EtOH(250μL;AR等級、室温)を添加し、得られた混合物を、すべての固体材料が完全に溶解するまで加温(ヘアードライヤーで)した。次に、溶液を温水(予め30〜40℃に加温した250μLのMilli−Q)で希釈した。得られた透明な溶液を室温まで冷却して固体を形成させた。母液をデカントして固体を単離し、50%エタノール水溶液(AR等級のEtOHとMilli−Q水の50:50混合物;室温)の少量(100μL)で残っている固体を洗浄した。最終固体材料を減圧乾燥器内で乾燥させて形態Cを得た。
[00434]形態D(試料PP445−P2−T1など)を、真空下(<5mbar)室温で形態Eを終夜乾燥させることによって得た。
[00441]形態E(試料PP445−P2など)は、23℃のMeOH中での化合物1の懸濁液平衡実験から調製した。1組の実験において、99.2mgの化合物1(試料PP445−P1)を0.5mLのMeOHに懸濁した。懸濁液を23℃及び500rpmで平衡化した。14日後、濾過遠心分離(0.2μm PTFEメンブレン)により固体を回収して形態E(試料PP445−P2)を得た。
[00445]形態Eの試料(PP445−P2)を、脱溶媒和(試料PP445−P2−T1)させるために乾燥させた。固体材料PP445−P2を真空下(<5mbar)室温で終夜保存した。乾燥前の形態Eに含まれている溶媒は4.8%MeOH及びH2Oであった。乾燥後の形態Eの試料に含まれている溶媒は0.2%H2Oであった。乾燥試料のFT−ラマンスペクトル及びXRPDパターンは形態Dに一致した。
[00446]形態F(試料PP445−P3及びPP445−P27など)を、23℃又は50℃のEtOH中での化合物1の懸濁液平衡実験から得た。1組の実験において、99.2mgの化合物1(試料PP445−P1)を0.5mLのEtOHに懸濁し、懸濁液を23℃及び500rpmで平衡化し、14日後、濾過遠心分離(0.2μmPTFEメンブレン)により固体を回収して形態F(試料PP445−P3)を得た。
[00450]形態Fの試料(PP445−P27)を、脱溶媒和(試料PP445−P27−T1)させるために乾燥させた。固体材料PP445−P27を真空下(<5mbar)室温で終夜保存した。乾燥前後の試料に含まれている溶媒はそれぞれ、8.9%EtOH及び2.7%EtOHであった。
[00454]形態G(試料PP445−P8など)を、23℃の2−PrOH中での化合物1の懸濁液平衡実験から調製した。1組の実験において、99.0mgの化合物1(試料PP445−P1)を0.5mLの2PrOHに懸濁し、23℃及び500rpmで懸濁液を平衡化し、数日後、0.5mLの溶媒を添加し、延べ14日後、濾過遠心分離(0.2μmPTFEメンブレン)により固体を回収して形態G(試料PP445−P8)を得た。
[00458]形態Gの試料(PP445−P8)を、脱溶媒和(試料PP445−P8−T1として)させるために乾燥させた。固体材料PP445−P8を真空下(<5mbar)室温で終夜保存した。乾燥前後に試料に含まれている溶媒はそれぞれ、4.5%2−PrOH(少量のH2Oを含む。)及び4.0%2−PrOH(微量のH2Oを含む。)であった。
[00462]形態H(試料PP445−P37など)を、約1:6の1−ブタノール/トルエン中で化合物1の沈殿/冷却/蒸発実験から得た。1組の実験において、98.8mgの化合物1(試料PP445−P1)を2.5mLの1−BuOHに懸濁し、懸濁液を40℃に加熱した。2.5mLの1−BuOHを段階的に添加して透明な溶液を得、溶液を40℃で撹拌した。1時間後、30.0mLのトルエンをゆっくりと段階的に添加し(溶液は透明なままであった)、40℃で溶液を撹拌し、2日後、変化は観察されなかった。溶液を4〜5℃で保存し、8日後、変化は観察されなかった。溶媒を室温のN2流下で蒸発させて、形態Hを黄色の固体材料(試料PP445−P37)として得た。
[00467]形態H試料(PP445−P37)を、脱溶媒和(試料PP445−P37−T1として)させるために乾燥させた。固体材料PP445−P37を真空下(<5mbar)室温で3日間保存した。乾燥前後の試料中に含まれている溶媒はそれぞれ、6.0%1−BuOH及び5.4%1−BuOHであった。
[00471]形態I(試料PP445−P28など)を、化合物1の非晶質形態を出発材料として5℃のTHF中での懸濁液平衡実験から得た。1組の実験において、98.1mgの化合物1(試料PP445−P1)を190℃に加熱して黄色の融解物を得た。融解材料を含むバイアルを氷浴中で急速に冷却して、非晶質形態と考えられる黄色のガラス状材料を得た。0.5mLのTHF(4Å MSで乾燥)を添加して淡黄色懸濁液を得、懸濁液を5℃で撹拌しながら平衡化し(懸濁液は濃厚すぎて撹拌できなくなる)、0.5mLの溶媒を2回添加した。5日後、濾過遠心分離(0.2μmPTFEメンブレン)により固体を回収して形態I(試料PP445−P28)を得た。
[00476]形態I(PP445−P28)の試料を、脱溶媒和(試料PP445−P28−T1として)させるために乾燥させた。固体材料PP445−P28を真空下(<5mbar)40℃で終夜保存した。乾燥前後の試料に含まれている溶媒はそれぞれ、6.3重量%THF及び5.0重量%THFであった。
[00480]形態J(試料PP445−P48など)を、EtOAc中での化合物1の冷却結晶化から得た。1組の実験において、99.2mgの化合物1(試料PP445−P1)を1.0mLのEtOAcに懸濁し、懸濁液を75℃に加熱した。19.0mLのEtOAcを段階的に添加して透明な溶液を得た。透明な溶液を75℃で30分間保持した後、溶液を含むバイアルを氷浴中に急速に冷却した。試料を氷浴中で約4時間保存し、5℃で終夜保存した。透明な溶液が観察された。N2流下の氷浴中で溶媒を部分的に蒸発させたが、沈殿は観察されなかった。溶液を再度5℃で終夜保存すると、淡黄色の懸濁液が観察された。固体材料を真空濾過(孔サイズP4)により回収して、形態J(試料PP445−P48)を山吹色材料として得た。
[00485]形態Jの試料(PP445−P48)を、脱溶媒和(試料PP445−P48−T1として)させるために乾燥させた。固体材料PP445−P48を真空下(<5mbar)室温で終夜保存した。乾燥前後の試料に含まれている溶媒はそれぞれ3.8%EtOAc(微量のH2Oを含む。)及び4.7%EtOAc(少量のH2Oを含む。)であった。
[00488]形態K(試料PP445−P46など)を、ジオキサン中の化合物1の冷却結晶化から得た。1組の実験において、99.8mgの化合物1(試料PP445−P1)を1.0mLのジオキサンに懸濁し、懸濁液を80℃に加熱して透明な溶液を得た。透明な溶液を85℃に加熱して、透明な溶液を85℃で30分間維持し、溶液を含むバイアルを氷浴中で急速に冷却した。試料を氷浴中で30分間保存した後、室温にして懸濁液を得た。懸濁液を室温で2時間撹拌して、固体材料を濾過遠心分離(0.2μmPTFEメンブレン)により回収して形態K(試料PP445−P46)を得た。
[00493]形態Kの試料(PP445−P46)を、脱溶媒和(試料PP445−P46−T1として)させるために乾燥させた。固体材料PP445−P46を真空下(<5mbar)室温で3日間保存した。乾燥前後の試料中に含まれている溶媒はそれぞれ16.1%ジオキサン及び7.7%ジオキサン(少量の水を含む。)であった。
[00497]形態L(試料PP445−P14など)を、ピリジン及びヘキサンを含む化合物1の蒸気拡散実験から得た。一組の実験において、99.7mgの化合物1(試料PP445−P1)を0.7mLのピリジンに溶解してほぼ透明な淡黄色溶液を得た。0.2μmPTFEメンブレンを通して溶液を濾過し、ヘキサンで飽和した雰囲気下、室温でバイアルの蓋を開けて保存した。白色沈殿が2日後に観察された。液相を除去して形態L(試料PP445−P14)を得た。
[00502]形態L(PP445−P14)の試料を、脱溶媒和(試料PP445−P14−T1として)させるために乾燥させた。固体材料を真空下(<5mbar)40℃で終夜保存した。乾燥前後の試料中に含まれている溶媒はそれぞれ5.1%ピリジン及び1.4%ピリジンであった。
[00507]形態M(試料PP445−P12など)を、DMSO及びTBME(t−ブチルメチルエーテル)を伴う化合物1の蒸気拡散実験から得た。1組の実験において、99.7mgの化合物1(試料PP445−P1)を5.0mLのDMSOに溶解してほぼ透明な淡黄色溶液を得た。0.2μmPTFEメンブレンを通して溶液を濾過した。TBMEで飽和した室温の雰囲気中でバイアルの蓋を開けて保存し、1か月後、透明な溶液が観察された。透明な溶液を4℃で保存し、3日後、淡黄色沈殿物が観察された。試料を室温にして、真空濾過(孔サイズP4)により沈殿物を回収して、形態M(試料PP445−P12)を淡黄色固体材料として得た。
[00512]形態FUM−P3(試料SP196−FUM−P3など)は、フマル酸(塩形成物質)の濃縮溶液と化合物1(遊離薬物)の濃縮溶液をアセトン中で合わせる(フマル酸対化合物1の比率1:1)ことによって調製した。結晶固体の自然沈殿が起こった。溶媒をN2流下で部分的に蒸発させた。得られた懸濁液を40℃〜20℃で終夜平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。1組の実験において、27.8mgのフマル酸を6.0mLのアセトンに溶解して透明な溶液を得た。9.6mLのSP196−FD保存溶液(FD対sfの比率1:1)を添加して淡黄色溶液を得た。438.5mgの化合物1(試料PP445−P1=試料SP196−FD−P1)を42.0mLのアセトンに溶解して透明な溶液を得、0.2μmPTFEメンブレンを通して溶液を濾過することによってSP196−FD保存溶液を調製した。溶液を室温で撹拌し、2時間後、黄色の懸濁液が観察された。溶媒をN2流下で部分的に蒸発させ、懸濁液を5分間超音波処理し、懸濁液を温度サイクリング(「20℃で1時間保持、1時間で30℃に加熱、30℃で1時間保持、1時間で20℃に冷却」の繰り返し)で終夜平衡化した。濾過遠心分離(0.45μmPTFEメンブレン)により固体を回収して形態FUM−P3(試料SP196−FUM−P3)を得た。
[00523]形態FUM−P4(試料SP196−FUM−P4など)は、化合物1(遊離薬物)をTHF中の飽和フマル酸溶液(塩形成物質)に40℃(遊離薬物のTHF溶媒和物の形成を防止するため)で添加することによって調製した。得られた懸濁液を40℃で2日間平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。1組の実験において、100.6mgのフマル酸を40℃で2.0mLのTHFに溶解して、透明な溶液を得た。淡黄色の懸濁液が形成されるまで、固体化合物1(試料SP196−FD−P1)を段階的に添加した。終夜撹拌しながら懸濁液を40℃で平衡化した。非常に希薄な懸濁液が翌日に観察された。スパチュラの先端量の固体SP196−FD−P1材料を添加して、40℃での平衡を継続し、1日後に、濾過遠心分離(0.2μmPTFEメンブレン)により固体を回収して形態FUM−P4(試料SP196−FUM−P4)を得た。
[00529]L−リンゴ酸(塩形成物質)の濃縮溶液及び化合物1(遊離薬物)の濃縮溶液をアセトン中で合わせることによって形態MLA−P3(例えば、試料SP196−MLA−P3)を調製した。溶媒をN2流下で部分的に蒸発させた。結晶固体の自然沈殿後、懸濁液を40℃〜20℃で終夜平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。1組の実験において、32.1mgのL−リンゴ酸を0.3mLのアセトンに溶解して透明な溶液を得た。9.6mLのSP196−FD保存溶液(FD対sfの比率1:1)を添加して淡黄色溶液を得た。溶液を室温で撹拌すると、2時間後、黄色の懸濁液が観察された。溶媒をN2流下で部分的に蒸発させ、懸濁液を5分間超音波処理し、懸濁液を温度サイクリング(「20℃で1時間保持、1時間で30℃に加熱、30℃で1時間保持、1時間で20℃に冷却」の繰り返し)で終夜平衡化した。濾過遠心分離(0.2μmPTFEメンブレン)により固体を回収して形態MLA−P3(試料SP196−MLA−P3)を得た。
[00535]固体化合物1(遊離薬物)をMeCN中の飽和L−リンゴ酸溶液(塩形成物質)に添加することによって形態MLA−P4(例えば試料SP196−MLA−P4)を調製した。得られた懸濁液を温度サイクリング(20℃〜30℃)で2日間平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。1組の実験において、47.2mgのL−リンゴ酸塩形成物質を1.0mLのアセトンに溶解して透明な溶液を得た。固体SP196−FD−P1のスパチュラの先端量を、希薄な懸濁液が形成されるまで段階的に数回添加し、懸濁液を1分間超音波処理してより濃厚な懸濁液を得た。懸濁液を温度サイクリング(「20℃で1時間保持、1時間で30℃に加熱、30℃で1時間保持、1時間で20℃に冷却」の繰り返し)で2日間平衡化した。濾過遠心分離(0.2μmPTFEメンブレン)により固体を回収して形態MLA−P4(試料SP196−MLA−P4)を得た。
[00545]コハク酸(塩形成物質)の濃縮溶液と化合物1(遊離薬物)の濃縮溶液とをアセトン中で合わせることによって形態SUC−P3(例えば試料SP196−SUC−P3)を調製した。溶媒をN2流下で部分的に蒸発させた。結晶固体が自然沈殿した後、懸濁液を40℃〜20℃で終夜平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。1組の実験において、28.2mgのコハク酸を1.2mLのアセトンに溶解して透明な溶液を得た。9.6mLのSP195−FD保存溶液(FD対sfの比率1:1)を添加して淡黄色の溶液を得た。溶液を室温で撹拌し、2時間後、黄色の懸濁液が観察された。N2流下で溶媒を部分的に蒸発させ、懸濁液を5分間超音波処理し、0.5mLのアセトンを添加した。懸濁液を温度サイクリング(「20℃で1時間保持、1時間で30℃に加熱、30℃で1時間保持、1時間で20℃に冷却」の繰り返し)で終夜平衡化した。濾過遠心分離(0.2μmPTFEメンブレン)により固体を回収して形態SUC−P3(試料SP196−SUC−P3)を得た。
[00552]コハク酸(塩形成物質)の濃縮溶液と化合物1(遊離薬物)の濃縮溶液とをMeCN中で合わせることによって形態SUC−P4(例えば試料SP196−SUC−P4)を調製した。結晶固体の自然沈殿が起こった。懸濁液を2時間平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。1組の実験において、102.1mgの化合物1(試料SP196−FD−P1)を13.0mLのMeCNに溶解し、0.2μmPTFEメンブレンを通して溶液を濾過して透明な溶液を得た。28.0mgのコハク酸塩形成物質を4.6mLのMeCNに溶解し、0.2μmPTFEメンブレンを通して溶液を濾過した。2つの溶液を合わせ、溶液を1時間超音波処理した。溶液は透明のままであった。溶液を室温で撹拌し、1時間後、黄色の懸濁液が観察された。懸濁液を2時間平衡化し、真空濾過(孔サイズP4)により固体を回収して形態SUC−P4(試料SP196−SUC−P4)を得た。
コハク酸(塩形成物質)の温溶液と化合物1(遊離薬物)の温溶液をEtOAc中で合わせた後、室温までゆっくりと冷却することによって形態SUC−P5(例えばSUC−P5試料1)を調製した。結晶固体の自然沈殿が50℃で起こった。懸濁液を1時間平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。規模拡大実験において、コハク酸(塩形成物質)の温溶液と化合物1(遊離薬物)の温溶液を約70℃のEtOAc中で混合した後、65℃まで冷却し、EtOAc中に結晶核(SUC−P5試料1)のスラリーを添加することによって形態SUC−P5(例えばSUC−P5試料1)を調製した。混合物を55〜65℃で1時間撹拌した後、室温までゆっくりと冷却し、懸濁液を16時間平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。
[00567]規模拡大試料SP196−MLE−P4のFT−ラマンスペクトルを図66に示す。試料は少量の遊離のマレイン酸塩形成物質を含み得る。1組の実験において、106.2mgのマレイン酸塩形成物質を1.0mLのMeCNに溶解して透明な溶液を得た。希薄な懸濁液が形成されるまで固体化合物1(試料SP196−FD−P1)のスパチュラ先端量を段階的に数回添加する。懸濁液を1分間超音波処理してより濃厚な懸濁液を得た。懸濁液を温度サイクリング(「20℃で1時間保持、1時間で30℃に加熱、30℃で1時間保持、1時間で20℃に冷却」の繰り返し)で2日間平衡化した。濾過遠心分離(0.2μmPTFEメンブレン)により固体を回収して形態MLE−P4(試料SP196−MLE−P4)を得た。
[00572]形態MLE−P6を以下の方法に従って調製した。25mL三角フラスコにおいて、化合物1(100mg)を50〜55℃でアセトンに溶解し、マレイン酸(30mg)を溶液に添加した。50〜55℃で5分間振とうすることによって溶液は透明となる。溶液を、濾紙(例えば、第2の濾紙)を通してきれいな25mL三角フラスコに速やかに濾過し、非常にわずかに蒸発させながら周囲温度で放置する。析出した尖った針状結晶を濾過し、通気して乾燥させた後、高真空下に1時間置いた。
[00574]1HNMR(CDCl3):δ 8.37(d,1H,J=3.0Hz)、8.28(s,1H)、7.55(d,1H,J=3.0Hz)、7.28〜7.15(m,4H)、6.29(bs,1H)、6.26(s,1H)、4.44〜4.31(m,3H)、3.40〜3.28(m,9H)、2.88〜2.81(m,2H)、2.08(s,1.5H)、1.34(t,3H,J=6.9Hz)ppm。
[00575]化合物1の酒石酸塩を以下の方法に従って調製した。25mLの三角フラスコにおいて、化合物1(418mg)をアセトン(15mL)に約50〜55℃で溶解し、酒石酸(150mg、1.0当量)を溶液に添加した。溶液を振とうさせながら約50〜55℃で10分間加熱してすべての固体を溶解した。温溶液を、濾紙を通してきれいな25mL三角フラスコに速やかに濾過して、非常にわずかに蒸発させながら周囲温度で放置した。得られた桿状結晶を濾過し、通気して乾燥させた後、高真空下に1時間供した。
[00577]1HNMR(DMSO−d6):δ 8.41(d,1H,J=3.3Hz)、8.32(s,1H)、7.59(d,1H,J=3.0Hz)、7.32〜7.18(m,4H)、6.29(bd,1H,J=6.6Hz)、5.14(bs,1H)、4.83〜4.41(m,5H)、3.44〜3.30(m,9H)、2.92〜2.85(m,2H)、2.12(s,2H)、1.38(t,3H,J=6.9Hz)ppm。
Claims (396)
- 式:
の化合物1の非晶質形態A。 - 溶融物の急冷により得られる、請求項1に記載の非晶質形態A。
- 不純物を実質的に含まない、請求項1に記載の非晶質形態A。
- 結晶性の化合物1を実質的に含まない、請求項1に記載の非晶質形態A。
- 実質的に無水である、請求項1に記載の非晶質形態A。
- 図1に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる、請求項1に記載の非晶質形態A。
- 図2に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる、請求項1に記載の非晶質形態A。
- 約148〜156℃の観測される融点を有する、請求項1に記載の非晶質形態A。
- 化合物1の結晶形態C。
- 実質的に無水である、請求項9に記載の結晶形態C。
- 不純物を実質的に含まない、請求項9に記載の結晶形態C。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項9に記載の結晶形態C。
- 図3に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる、化合物1の結晶形態C。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
角度2θ(°)
8.33
9.33
11.82
15.09
17.29
18.75 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
角度2θ(°)
8.33
9.33
11.82
15.09
17.29
18.75 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
角度2θ(°)
8.33
9.33
11.82
15.09
17.29
18.75 - 下記ピークから選択される6本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
角度2θ(°)
8.33
9.33
11.82
15.09
17.29
18.75 - 下記ピークから選択される16本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
角度2θ(°)
4.05
5.89
8.33
9.33
11.82
12.53
15.09
17.29
17.78
18.75
20.97
21.44
22.04
22.66
26.69
27.11 - 図4に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
波数(cm−1)
3326
3080
3068
3041
3017
3000
2975
2929
2876
2863
2853
1627
1611
1602
1501
1476
1459
1448
1427
1396
1376
1346
1301
1281
1247
1228
1212
1198
1158
1124
1089
1062
1035
1028
1009
994
941
922
865
855
822
790
739
713
682
577
539
520
493
479
466
438
418
395
356
325
306
258
242
214
191 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
波数(cm−1)
1627
1611
1602
1501
1459
1427
1396
1346
790 - 図5に示されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
- 約212℃のピーク温度(Tmax)を有する吸熱のあるDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
- 約99J/gのΔHを有するDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
- 図6に示されたものと実質的に同様のDVS等温線図により特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
- 図7に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項9に記載の結晶形態C。
- 約0.04mg/mLの観測される水溶解度を有する、請求項9に記載の結晶形態C。
- 結晶形態Cは、25℃及び60%の相対湿度で少なくとも24か月間貯蔵した後、実質的に同じXRPDパターンを有することによって特徴付けられる、請求項9に記載の結晶性化合物。
- エタノール/水から得られる、請求項9に記載の結晶形態C。
- 化合物1の結晶形態D。
- 実質的に無水である、請求項30に記載の結晶形態D。
- 不純物を実質的に含まない、請求項30に記載の結晶形態D。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項30に記載の結晶形態D。
- 図9に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる、化合物1の結晶形態D。
- 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
角度2θ(°)
7.54
8.22
14.25
14.80
17.34
18.71
21.75
24.39 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
角度2θ(°)
7.54
8.22
14.25
14.80
17.34
18.71
21.75
24.39 - 下記ピークから選択される6本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
角度2θ(°)
7.54
8.22
14.25
14.80
17.34
18.71
21.75
24.39 - 下記ピークから選択される7本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
角度2θ(°)
7.54
8.22
14.25
14.80
17.34
18.71
21.75
24.39 - 下記ピークから選択される8本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
角度2θ(°)
7.54
8.22
14.25
14.80
17.34
18.71
21.75
24.39 - 下記ピークから選択される28本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
角度2θ(°)
4.10
4.69
7.54
8.22
8.43
9.31
11.20
11.94
12.90
14.25
14.80
16.15
16.54
17.34
18.71
19.43
20.08
20.82
21.75
23.31
23.99
24.39
24.91
25.54
26.52
27.08
32.72
33.08 - 図10に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
波数(cm−1)
3068
3040
3004
2977
2952
2929
2872
1628
1605
1502
1448
1427
1394
1347
1302
1281
1245
1210
1123
1089
1062
1035
1027
1009
996
942
919
855
821
807
792
740
714
680
578
540
493
466
438
418
395
358
326
261
211
186 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
波数(cm−1)
1628
1605
1502
1448
1427
1394
1347
1027
792
740 - 図11に示されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
- 約162℃、約176℃、及び約205℃のピーク温度(Tmax)を有する吸熱のあるDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
- 約27.8J/g、約24.3J/g、及び約13.7J/gのΔHを有するDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
- 図12に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項30に記載の結晶形態D。
- 結晶形態Dは、25℃及び60%の相対湿度で少なくとも24か月間貯蔵した後、実質的に同じXRPDパターンを有することによって特徴付けられる、請求項30に記載の結晶性化合物。
- 請求項50に記載の結晶形態Eを真空下で乾燥することから得られる、請求項30に記載の結晶形態D。
- 化合物1の結晶形態E。
- メタノール溶媒和物である、請求項50に記載の結晶形態E。
- 結晶性化合物が非化学量論的メタノール溶媒和物である、請求項50に記載の結晶形態E。
- 不純物を実質的に含まない、請求項50に記載の結晶形態E。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項50に記載の結晶形態E。
- 図13に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態E。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項50に記載の結晶形態E。
角度2θ(°)
7.26
7.88
14.29
17.82
18.23
20.11
22.25 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項50に記載の結晶形態E。
角度2θ(°)
7.26
7.88
14.29
17.82
18.23
20.11
22.25 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項50に記載の結晶形態E。
角度2θ(°)
7.26
7.88
14.29
17.82
18.23
20.11
22.25 - 下記ピークから選択される6本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項50に記載の結晶形態E。
角度2θ(°)
7.26
7.88
14.29
17.82
18.23
20.11
22.25 - 下記ピークから選択される7本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項50に記載の結晶形態E。
角度2θ(°)
7.26
7.88
14.29
17.82
18.23
20.11
22.25 - 下記ピークから選択される27本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項50に記載の結晶形態E。
角度2θ(°)
4.02
4.43
7.26
7.88
8.75
11.14
11.36
12.02
13.38
14.29
15.69
16.33
17.82
18.23
18.63
19.76
20.11
20.52
20.97
21.34
22.25
22.66
23.54
24.01
25.05
27.39
29.25 - 図14に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項50に記載の結晶形態E。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項50に記載の結晶形態E。
波数(cm−1)
3346
3071
3043
2985
2966
2931
2910
2878
1606
1503
1448
1429
1391
1352
1343
1324
1301
1273
1244
1220
1207
1153
1125
1088
1062
1035
1026
999
928
852
806
789
742
720
680
577
549
520
480
466
443
411
395
355
331
255
198
157
104 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項50に記載の結晶形態E。
波数(cm−1)
1606
1503
1448
1429
1391
1026
806
789 - 図15に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項50に記載の結晶形態E。
- メタノールから得られる、請求項50に記載の結晶形態E。
- 化合物1の結晶形態F。
- エタノール溶媒和物である、請求項67に記載の結晶形態F。
- 結晶性化合物が非化学量論的エタノール溶媒和物である、請求項67に記載の結晶形態F。
- 不純物を実質的に含まない、請求項67に記載の結晶形態F。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項67に記載の結晶形態F。
- 図16に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態F。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項67に記載の結晶形態F。
角度2θ(°)
7.02
8.26
9.19
15.11
18.41
23.15 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項67に記載の結晶形態F。
角度2θ(°)
7.02
8.26
9.19
15.11
18.41
23.15 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項67に記載の結晶形態F。
角度2θ(°)
7.02
8.26
9.19
15.11
18.41
23.15 - 下記ピークから選択される6本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項67に記載の結晶形態F。
角度2θ(°)
7.02
8.26
9.19
15.11
18.41
23.15 - 下記ピークから選択される34本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項67に記載の結晶形態F。
角度2θ(°)
3.84
5.70
5.97
7.02
8.26
9.19
10.21
10.62
10.98
11.34
12.07
12.47
13.79
14.72
15.11
16.47
16.70
17.81
18.41
19.74
20.27
20.84
21.32
21.76
23.15
24.04
24.43
24.87
25.60
26.04
26.94
30.11
30.55
31.06 - 図17に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項67に記載の結晶形態F。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項67に記載の結晶形態F。
波数(cm−1)
3360
3072
3044
2976
2963
2927
2871
1605
1502
1449
1426
1390
1352
1323
1302
1272
1243
1208
1135
1092
1061
1024
998
884
852
808
791
741
721
680
577
548
484
442
408
332
256
226
199
155 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項67に記載の結晶形態F。
波数(cm−1)
1605
1502
1449
1426
1390
1352
1024
808
791 - 図18に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項67に記載の結晶形態F。
- エタノールから得られる、請求項67に記載の結晶形態F。
- 化合物1の結晶形態G。
- イソプロパノール溶媒和物である、請求項83に記載の結晶形態G。
- 結晶性化合物が非化学量論的イソプロパノール溶媒和物である、請求項83に記載の結晶形態G。
- 不純物を実質的に含まない、請求項83に記載の結晶形態G。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項83に記載の結晶形態G。
- 図19に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態G。
- 下記ピークから選択される2本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項83に記載の結晶形態G。
角度2θ(°)
7.89
14.60
17.73
18.07 - 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項83に記載の結晶形態G。
角度2θ(°)
7.89
14.60
17.73
18.07 - 下記ピークから選択される4本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項83に記載の結晶形態G。
角度2θ(°)
7.89
14.60
17.73
18.07 - 下記ピークから選択される14本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項83に記載の結晶形態G。
角度2θ(°)
3.54
5.00
6.12
7.08
7.89
11.18
12.75
14.17
14.60
15.82
17.73
18.07
21.13
23.93 - 図20に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項83に記載の結晶形態G。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項83に記載の結晶形態G。
波数(cm−1)
3348
3073
3039
2967
2931
2873
1604
1504
1449
1427
1391
1354
1323
1302
1273
1244
1209
1155
1124
1090
1062
1026
998
917
852
808
791
740
719
680
579
550
482
442
396
332
258
201 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項83に記載の結晶形態G。
波数(cm−1)
1604
1504
1449
1427
1391
1354
1026
791 - 下記と実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項83に記載の結晶形態G。
波数(cm−1)
1604
1504
1449
1427
1391
1354
1026
791 - イソプロパノールから得られる、請求項83に記載の結晶形態G。
- 化合物1の結晶形態H。
- 1−ブタノール溶媒和物である、請求項98に記載の結晶形態H。
- 結晶性化合物が非化学量論的1−ブタノール溶媒和物である、請求項98に記載の結晶形態H。
- 不純物を実質的に含まない、請求項98に記載の結晶形態H。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項98に記載の結晶形態H。
- 図22に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態H。
- 下記ピークから選択される2本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項98に記載の結晶形態H。
角度2θ(°)
6.13
7.87
12.73
15.68
17.69 - 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項98に記載の結晶形態H。
角度2θ(°)
6.13
7.87
12.73
15.68
17.69 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項98に記載の結晶形態H。
角度2θ(°)
6.13
7.87
12.73
15.68
17.69 - 下記ピークから選択される5本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項98に記載の結晶形態H。
角度2θ(°)
6.13
7.87
12.73
15.68
17.69 - 下記ピークから選択される13本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項98に記載の結晶形態H。
角度2θ(°)
3.58
6.13
7.50
7.87
9.96
11.17
12.73
14.10
14.59
15.68
17.69
18.79
21.84 - 下記と実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項98に記載の結晶形態H。
角度2θ(°)
6.13
7.87
12.73
15.68
17.69 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルより特徴付けられる、請求項98に記載の結晶形態H。
波数(cm−1)
3324
3074
3041
2976
2931
2873
1627
1604
1503
1448
1427
1394
1347
1323
1302
1273
1246
1211
1125
1090
1062
1035
1027
1009
997
942
854
822
808
791
740
719
680
579
550
480
466
439
396
327
260
191 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルより特徴付けられる、請求項98に記載の結晶形態H。
波数(cm−1)
1627
1604
1503
1448
1427
1347
1027
791 - 図24に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項97に記載の結晶形態H。
- 1−ブタノールから得られる、請求項97に記載の結晶形態H。
- 化合物1の結晶形態I。
- テトラヒドロフラン溶媒和物である、請求項114に記載の結晶形態I。
- 結晶性化合物が非化学量論的テトラヒドロフラン溶媒和物である、請求項114に記載の結晶形態I。
- 不純物を実質的に含まない、請求項114に記載の結晶形態I。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項114に記載の結晶形態I。
- 図25に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態I。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項114に記載の結晶形態I。
角度2θ(°)
6.24
7.57
8.74
16.03
17.48
18.70 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項114に記載の結晶形態I。
角度2θ(°)
6.24
7.57
8.74
16.03
17.48
18.70 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項114に記載の結晶形態I。
角度2θ(°)
6.24
7.57
8.74
16.03
17.48
18.70 - 下記ピークから選択される6本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項114に記載の結晶形態I。
角度2θ(°)
6.24
7.57
8.74
16.03
17.48
18.70 - 下記ピークから選択される19本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項114に記載の結晶形態I。
角度2θ(°)
3.81
5.23
6.24
7.57
8.02
8.74
9.34
10.01
12.45
12.88
14.09
16.03
17.48
18.70
21.40
21.90
22.48
24.12
25.71 - 図26に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項114に記載の結晶形態I。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項114に記載の結晶形態I。
波数(cm−1)
3072
3040
2976
2930
2873
1628
1603
1502
1448
1427
1394
1376
1347
1322
1302
1279
1245
1221
1210
1158
1122
1089
1062
1027
1008
997
943
916
854
821
807
791
739
718
681
579
540
520
480
466
439
419
395
357
325
259
190 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項114に記載の結晶形態I。
波数(cm−1)
1628
1603
1502
1448
1427
1394
1347
1027
791 - 図27に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項114に記載の結晶形態I。
- テトラヒドロフランから得られる、請求項114に記載の結晶形態I。
- 化合物1の結晶形態J。
- 酢酸エチル溶媒和物である、請求項130に記載の結晶形態J。
- 結晶性化合物が非化学量論的酢酸エチル溶媒和物である、請求項130に記載の結晶形態J。
- 不純物を実質的に含まない、請求項130に記載の結晶形態J。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項130に記載の結晶形態J。
- 図28に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態J。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項130に記載の結晶形態J。
角度2θ(°)
6.26
10.04
13.20
18.38
18.88
20.21 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項130に記載の結晶形態J。
角度2θ(°)
6.26
10.04
13.20
18.38
18.88
20.21 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項129に記載の結晶形態J。
角度2θ(°)
6.26
10.04
13.20
18.38
18.88
20.21 - 下記ピークから選択される6本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項130に記載の結晶形態J。
角度2θ(°)
6.26
10.04
13.20
18.38
18.88
20.21 - 下記ピークから選択される60本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項130に記載の結晶形態J。
角度2θ(°)
6.26
8.12
8.83
9.12
9.33
10.04
12.21
12.57
12.80
12.97
13.20
14.54
14.73
15.38
15.75
16.32
16.46
16.90
17.11
17.50
17.76
18.13
18.38
18.62
18.88
19.07
19.98
20.21
20.62
21.15
21.48
21.93
22.24
22.75
23.16
23.34
23.67
24.10
24.54
24.84
25.11
25.28
25.60
25.87
26.10
26.59
27.25
27.67
28.05
28.60
28.95
29.28
29.59
29.86
30.63
31.78
32.53
32.80
32.96
33.23 - 図29に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項130に記載の結晶形態J。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項130に記載の結晶形態J。
波数(cm−1)
3293
3070
3034
2977
2955
2933
2899
2864
2843
1610
1593
1483
1465
1442
1397
1367
1335
1300
1278
1261
1208
1138
1096
1060
1026
1003
987
852
785
780
746
713
687
584
487
413
343
238
193
142 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項130に記載の結晶形態J。
波数(cm−1)
1610
1593
1483
1465
1442
785
780
746 - 図30に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項130に記載の結晶形態J。
- 酢酸エチルから得られる、請求項130に記載の結晶形態J。
- 化合物1の結晶形態K。
- ジオキサン溶媒和物である、請求項146に記載の結晶形態K。
- 結晶性化合物が非化学量論的ジオキサン溶媒和物である、請求項146に記載の結晶形態K。
- 不純物を実質的に含まない、請求項146に記載の結晶形態K。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項146に記載の結晶形態K。
- 図31に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態K。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項146に記載の結晶形態K。
角度2θ(°)
7.18
14.67
15.87
17.19
17.82
18.08
19.68 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項146に記載の結晶形態K。
角度2θ(°)
7.18
14.67
15.87
17.19
17.82
18.08
19.68 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項146に記載の結晶形態K。
角度2θ(°)
7.18
14.67
15.87
17.19
17.82
18.08
19.68 - 下記ピークから選択される6本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項146に記載の結晶形態K。
角度2θ(°)
7.18
14.67
15.87
17.19
17.82
18.08
19.68 - 下記ピークから選択される7本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項146に記載の結晶形態K。
角度2θ(°)
7.18
14.67
15.87
17.19
17.82
18.08
19.68 - 下記ピークから選択される20本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項146に記載の結晶形態K。
角度2θ(°)
3.55
5.89
6.94
7.18
8.47
9.00
10.20
10.82
12.55
14.11
14.67
15.36
15.87
17.19
17.82
18.08
19.68
20.78
21.97
22.27 - 図32に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項146に記載の結晶形態K。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項146に記載の結晶形態K。
波数(cm−1)
3338
3074
3040
2967
2931
2857
2720
1600
1503
1481
1446
1427
1390
1352
1340
1325
1305
1275
1218
1128
1090
1061
1027
1017
998
852
836
808
789
742
719
680
578
549
487
442
409
394
332
258
228
199 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項146に記載の結晶形態K。
波数(cm−1)
1600
1503
1446
1427
836
789 - 図33に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項146に記載の結晶形態K。
- ジオキサンから得られる、請求項146に記載の結晶形態K。
- 化合物1の結晶形態L。
- ピリジン溶媒和物である、請求項163に記載の結晶形態L。
- 結晶性化合物が非化学量論的ピリジン溶媒和物である、請求項163に記載の結晶形態L。
- 不純物を実質的に含まない、請求項163に記載の結晶形態L。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項163に記載の結晶形態L。
- 図34に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態L。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項163に記載の結晶形態L。
角度2θ(°)
5.98
9.39
15.31
17.76
19.28
21.49 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項163に記載の結晶形態L。
角度2θ(°)
5.98
9.39
15.31
17.76
19.28
21.49 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項163に記載の結晶形態L。
角度2θ(°)
5.98
9.39
15.31
17.76
19.28
21.49 - 下記ピークから選択される6本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項163に記載の結晶形態L。
角度2θ(°)
5.98
9.39
15.31
17.76
19.28
21.49 - 下記ピークから選択される19本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項163に記載の結晶形態L。
角度2θ(°)
4.07
5.98
8.31
8.54
9.39
12.02
15.31
17.27
17.76
18.84
19.28
20.13
21.19
21.49
21.91
23.04
23.68
24.45
26.98 - 図35に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項163に記載の結晶形態L。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項163に記載の結晶形態L。
波数(cm−1)
3316
3049
2975
2931
2909
2872
1626
1611
1603
1589
1502
1474
1447
1427
1395
1376
1345
1281
1245
1229
1211
1157
1133
1090
1061
1031
1010
992
941
924
869
853
821
808
791
740
714
681
586
540
522
493
464
438
417
394
356
326
247
212
188 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項163に記載の結晶形態L。
波数(cm−1)
1626
1611
1603
1589
1502
1447
1427
1395
1345
1031
791 - 図36に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項163に記載の結晶形態L。
- ピリジン/ヘキサンから得られる、請求項163に記載の結晶形態L。
- 化合物1の結晶形態M。
- ジメチルスルホキシド溶媒和物である、請求項179に記載の結晶形態M。
- 結晶性化合物が非化学量論的ジメチルスルホキシド溶媒和物である、請求項179に記載の結晶形態M。
- 不純物を実質的に含まない、請求項179に記載の結晶形態M。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項179に記載の結晶形態M。
- 図37に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態M。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項179に記載の結晶形態M。
角度2θ(°)
11.26
16.94
17.96
19.38
20.13
20.87
22.64 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項179に記載の結晶形態M。
角度2θ(°)
11.26
16.94
17.96
19.38
20.13
20.87
22.64 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項179に記載の結晶形態M。
角度2θ(°)
11.26
16.94
17.96
19.38
20.13
20.87
22.64 - 下記ピークから選択される6本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項179に記載の結晶形態M。
角度2θ(°)
11.26
16.94
17.96
19.38
20.13
20.87
22.64 - 下記ピークから選択される7本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項179に記載の結晶形態M。
角度2θ(°)
11.26
16.94
17.96
19.38
20.13
20.87
22.64 - 下記ピークから選択される40本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項179に記載の結晶形態M。
角度2θ(°)
5.64
6.13
7.67
11.26
11.98
12.26
13.66
14.27
15.35
16.61
16.94
17.12
17.96
18.45
18.92
19.38
19.80
20.13
20.87
21.28
21.81
21.96
22.64
23.14
24.43
24.78
25.30
25.56
27.04
27.37
27.65
28.15
28.50
29.32
30.06
32.41
32.85
33.90
34.33
34.70 - 図38に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項179に記載の結晶形態M。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項179に記載の結晶形態M。
波数(cm−1)
3315
3073
3046
3012
2990
2965
2946
2913
2846
1629
1608
1501
1470
1446
1429
1393
1349
1318
1305
1284
1269
1245
1227
1210
1197
1146
1135
1095
1059
1035
1027
1018
1010
991
952
915
862
847
821
786
740
711
703
676
597
585
546
483
468
443
422
413
389
337
313
262
228
206
190
108 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項179に記載の結晶形態M。
波数(cm−1)
1629
1608
1501
1429
740
676 - 図39に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項179に記載の結晶形態M。
- ジメチルスルホキシド/tert−ブチルメチルエーテルから得られる、請求項179に記載の結晶形態M。
- 化合物1の結晶形態FUM−P3。
- 化合物1及びフマル酸の共結晶である、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- フマル酸塩である、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- 半フマル酸塩である、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- アセトン溶媒和物である、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- 結晶性化合物が非化学量論的溶媒和物である、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- 結晶性化合物が半溶媒和物である、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- 不純物を実質的に含まない、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- 図40に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態FUM−P3。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
角度2θ(°)
13.31
17.70
19.84
20.08
21.13
23.10
23.56 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
角度2θ(°)
13.31
17.70
19.84
20.08
21.13
23.10
23.56 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
角度2θ(°)
13.31
17.70
19.84
20.08
21.13
23.10
23.56 - 下記ピークから選択される6本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
角度2θ(°)
13.31
17.70
19.84
20.08
21.13
23.10
23.56 - 下記ピークから選択される7本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
角度2θ(°)
13.31
17.70
19.84
20.08
21.13
23.10
23.56 - 下記ピークから選択される39本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
角度2θ(°)
4.48
5.39
6.08
7.25
7.43
7.84
8.84
9.02
10.00
10.79
12.16
12.51
13.31
14.32
14.89
15.31
16.32
17.70
18.41
19.00
19.84
20.08
20.47
21.13
21.56
21.73
22.02
22.57
23.10
23.56
24.33
24.75
24.94
25.19
25.57
26.54
27.97
28.99
29.74 - 図41に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
波数(cm−1)
3074
3044
3023
2994
2966
2949
2917
2877
2852
1720
1655
1627
1609
1596
1504
1486
1460
1447
1430
1393
1378
1352
1318
1308
1286
1272
1258
1246
1227
1209
1196
1147
1135
1115
1059
1037
1027
1020
1011
992
954
913
891
862
850
821
789
741
713
681
602
584
561
544
491
469
441
422
411
399
322
267
234
207
187
130 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項205に記載の結晶形態FUM−P3。
波数(cm−1)
1627
1609
1596
1504
1447
1430
1393
1352
789
741 - 図42に示されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- 図43に示されたものと実質的に同様のDVS等温線図により特徴付けられる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- 図44に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- アセトンから得られる、請求項196に記載の結晶形態FUM−P3。
- 化合物1の結晶形態FUM−P4。
- 化合物1及びフマル酸の共結晶である、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
- フマル酸塩である、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
- モノフマル酸塩である、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
- 溶媒和物である、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
- テトラヒドロフラン溶媒和物である、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
- 前記結晶性化合物が非化学量論的溶媒和物である、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
- 不純物を実質的に含まない、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
- 図45に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態FUM−P4。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
角度2θ(°)
17.64
18.45
20.10
21.10
21.53
23.26
24.68 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
角度2θ(°)
17.64
18.45
20.10
21.10
21.53
23.26
24.68 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
角度2θ(°)
17.64
18.45
20.10
21.10
21.53
23.26
24.68 - 下記ピークから選択される6本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
角度2θ(°)
17.64
18.45
20.10
21.10
21.53
23.26
24.68 - 下記ピークから選択される7本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
角度2θ(°)
17.64
18.45
20.10
21.10
21.53
23.26
24.68 - 下記ピークから選択される24本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
角度2θ(°)
4.50
5.25
6.04
7.40
8.80
10.66
12.13
13.25
14.84
16.11
17.17
17.64
18.29
18.45
20.10
21.10
21.53
23.26
24.36
24.68
25.18
26.94
28.04
28.82 - 図46に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
波数(cm−1)
3073
3049
3021
2993
2966
2948
2917
2875
2851
1714
1663
1628
1609
1597
1502
1486
1447
1428
1393
1351
1317
1307
1285
1272
1245
1227
1209
1147
1135
1114
1059
1027
1020
1010
992
953
914
850
820
789
741
712
682
604
585
544
489
470
441
421
411
399
322
266
231
207
187 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
波数(cm−1)
1628
1609
1597
1502
1447
1428
1393
1351
789
741 - 図47に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
- テトラヒドロフランから得られる、請求項219に記載の結晶形態FUM−P4。
- 化合物1の結晶形態MLA−P3。
- 化合物1及びL−リンゴ酸の共結晶である、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
- L−リンゴ酸塩である、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
- モノL−リンゴ酸塩である、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
- 実質的に無水である、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
- 不純物を実質的に含まない、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
- 図48に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態MLA−P3。
- 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
角度2θ(°)
6.72
7.83
8.75
14.84
16.75
16.93
17.26
17.59
19.80 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
角度2θ(°)
6.72
7.83
8.75
14.84
16.75
16.93
17.26
17.59
19.80 - 下記ピークから選択される6本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
角度2θ(°)
6.72
7.83
8.75
14.84
16.75
16.93
17.26
17.59
19.80 - 下記ピークから選択される7本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
角度2θ(°)
6.72
7.83
8.75
14.84
16.75
16.93
17.26
17.59
19.80 - 下記ピークから選択される8本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
角度2θ(°)
6.72
7.83
8.75
14.84
16.75
16.93
17.26
17.59
19.80 - 下記ピークから選択される9本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
角度2θ(°)
6.72
7.83
8.75
14.84
16.75
16.93
17.26
17.59
19.80 - 下記ピークから選択される33本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
角度2θ(°)
4.35
4.97
6.72
7.83
8.48
8.75
9.89
10.64
11.35
11.86
12.52
13.15
13.44
14.84
16.75
16.93
17.26
17.59
18.02
19.11
19.80
20.93
21.96
22.32
22.78
23.27
24.14
24.81
25.49
27.11
28.37
30.38
31.38 - 図49に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
波数(cm−1)
3337
3074
3041
2992
2964
2948
2929
2873
1628
1601
1565
1502
1449
1430
1392
1353
1344
1324
1299
1280
1247
1210
1165
1119
1089
1062
1036
1028
998
944
915
854
839
808
791
739
720
681
578
550
480
466
441
409
393
363
331
301
257
226
196
155 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
波数(cm−1)
1628
1601
1565
1502
1449
1430
1392
1344
1028
808
791
720 - 図50に示されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
- 約212℃のピーク温度(Tmax)を有する吸熱のあるDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
- 約94J/gのΔHを有するDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
- アセトンから得られる、請求項240に記載の結晶形態MLA−P3。
- 化合物1の結晶形態MLA−P4。
- 化合物1及びL−リンゴ酸の共結晶である、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
- L−リンゴ酸塩である、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
- モノL−リンゴ酸塩である、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
- 実質的に無水である、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
- 不純物を実質的に含まない、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
- 図51に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態MLA−P4。
- 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
角度2θ(°)
5.33
7.52
8.40
16.81
18.81
21.19
22.63
24.24 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
角度2θ(°)
5.33
7.52
8.40
16.81
18.81
21.19
22.63
24.24 - 下記ピークから選択される6本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
角度2θ(°)
5.33
7.52
8.40
16.81
18.81
21.19
22.63
24.24 - 下記ピークから選択される7本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
角度2θ(°)
5.33
7.52
8.40
16.81
18.81
21.19
22.63
24.24 - 下記ピークから選択される8本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
角度2θ(°)
5.33
7.52
8.40
16.81
18.81
21.19
22.63
24.24 - 下記ピークから選択される29本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
角度2θ(°)
3.78
5.33
6.03
7.52
8.40
10.39
11.89
12.99
13.54
14.25
15.03
15.53
15.94
16.81
17.44
17.77
18.81
19.80
20.42
21.19
22.09
22.63
23.71
24.24
25.40
26.56
26.77
28.33
31.26 - 図52に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
波数(cm−1)
3345
3073
3038
2967
2930
2873
1723
1627
1606
1566
1504
1448
1433
1392
1357
1325
1300
1274
1246
1228
1209
1129
1091
1063
1028
1000
953
853
808
792
741
721
679
579
551
485
466
442
410
364
334
262
228
203
132 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
波数(cm−1)
1627
1606
1566
1504
1448
1433
1392
1357
1028
808
792
741 - 図53に示されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
- 図54に示されたものと実質的に同様のDVS等温線図により特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
- 図55に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
- アセトニトリルから得られる、請求項262に記載の結晶形態MLA−P4。
- 化合物1の結晶形態SUC−P3。
- 化合物1及びコハク酸の共結晶である、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- コハク酸塩である、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- モノコハク酸塩である、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- 実質的に無水である、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- 不純物を実質的に含まない、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- 図56に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態SUC−P3。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
角度2θ(°)
6.73
7.82
8.75
14.79
16.81
17.58
19.76
22.82 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
角度2θ(°)
6.73
7.82
8.75
14.79
16.81
17.58
19.76
22.82 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
角度2θ(°)
6.73
7.82
8.75
14.79
16.81
17.58
19.76
22.82 - 下記ピークから選択される6本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
角度2θ(°)
6.73
7.82
8.75
14.79
16.81
17.58
19.76
22.82 - 下記ピークから選択される7本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
角度2θ(°)
6.73
7.82
8.75
14.79
16.81
17.58
19.76
22.82 - 下記ピークから選択される8本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
角度2θ(°)
6.73
7.82
8.75
14.79
16.81
17.58
19.76
22.82 - 下記ピークから選択される28本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
角度2θ(°)
4.98
6.73
7.82
8.75
9.87
10.64
11.85
12.51
13.45
14.79
16.81
17.25
17.58
19.10
19.76
20.98
21.56
21.95
22.46
22.82
23.37
24.30
24.87
25.57
27.19
30.44
31.37
34.90 - 図57に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
波数(cm−1)
3340
3075
3041
2964
2948
2930
2874
2720
1628
1601
1567
1502
1449
1429
1392
1353
1323
1299
1280
1246
1209
1166
1120
1089
1062
1028
997
915
854
839
808
791
749
739
720
681
641
577
552
480
467
441
410
394
361
332
301
257
225
196
154 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
波数(cm−1)
1628
1601
1567
1502
1449
1429
1392
1353
1028
808
791
720 - 図58に示されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- 約219℃のピーク温度(Tmax)を有する吸熱のあるDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- 約103J/gのΔHを有するDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- 図59に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- アセトンから得られる、請求項283に記載の結晶形態SUC−P3。
- 化合物1の結晶形態SUC−P4。
- 化合物1及びコハク酸の共結晶である、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- コハク酸塩である、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- 半コハク酸塩である、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- 実質的に無水である、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- 不純物を実質的に含まない、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- 図60に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態SUC−P4。
- 下記ピークから選択される3本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
角度2θ(°)
5.27
7.45
8.30
15.77
16.63
18.60 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
角度2θ(°)
5.27
7.45
8.30
15.77
16.63
18.60 - 下記ピークから選択される5本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
角度2θ(°)
5.27
7.45
8.30
15.77
16.63
18.60 - 下記ピークから選択される6本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
角度2θ(°)
5.27
7.45
8.30
15.77
16.63
18.60 - 下記ピークから選択される14本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
角度2θ(°)
3.74
5.27
7.45
8.30
10.52
11.75
13.40
14.86
15.77
16.63
18.60
18.96
21.66
22.33 - 図61に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
波数(cm−1)
3343
3084
3037
2990
2975
2963
2948
2930
2874
1725
1627
1601
1569
1505
1449
1428
1392
1383
1356
1345
1323
1299
1280
1246
1209
1160
1128
1091
1063
1038
1028
1002
930
855
807
792
740
720
680
577
551
481
466
442
409
394
362
333
302
260
224
200
155 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
波数(cm−1)
1601
1569
1505
1449
1428
1392
1383
1028
807
792
720 - 図62に示されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- 約169℃、約212℃、又は約215℃のピーク温度(Tmax)を有する吸熱のあるDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- 約6.7J/g又は約92.6J/gのΔHを有するDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- 図63に示されたものと実質的に同様のDVS等温線図により特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- 図64に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- アセトニトリルから得られる、請求項306に記載の結晶形態SUC−P4。
- 化合物1の結晶形態SUC−P5。
- 化合物1及びコハク酸の共結晶である、請求項328に記載の結晶形態SUC−P5。
- コハク酸塩である、請求項328に記載の結晶形態SUC−P5。
- 半コハク酸塩である、請求項328に記載の結晶形態SUC−P5。
- 不純物を実質的に含まない、請求項328に記載の結晶形態SUC−P5。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項328に記載の結晶形態SUC−P5。
- 図87に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態SUC−P5。
- 下記ピークから選択される2本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項328に記載の結晶形態SUC−P5。
角度2θ(°)
7.4
15.6
16.5
18.5
22.2 - 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項328に記載の結晶形態SUC−P5。
角度2θ(°)
7.4
8.3
10.5
11.7
13.2
15.6
16.5
18.5
22.2 - 図88に示されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項328に記載の結晶形態SUC−P5。
- 約207℃のピーク温度(Tmax)を有する吸熱のあるDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項328に記載の結晶形態SUC−P5。
- 約6.7J/g又は約92.6J/gのΔHを有するDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項328に記載の結晶形態SUC−P5。
- 化合物1の結晶形態MLE−P4。
- 化合物1及びリンゴ酸の共結晶である、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- リンゴ酸塩である、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- 非化学量論的マレイン酸塩である、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- 実質的に無水である、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- 不純物を実質的に含まない、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- 非晶質化合物1を実質的に含まない、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- 図65に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態MLE−P4。
- 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
角度2θ(°)
8.63
10.67
13.01
15.01
16.32
17.29
18.31
19.78
20.91
22.48
24.31
28.39 - 下記ピークから選択される6本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
角度2θ(°)
8.63
10.67
13.01
15.01
16.32
17.29
18.31
19.78
20.91
22.48
24.31
28.39 - 下記ピークから選択される8本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
角度2θ(°)
8.63
10.67
13.01
15.01
16.32
17.29
18.31
19.78
20.91
22.48
24.31
28.39 - 下記ピークから選択される10本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
角度2θ(°)
8.63
10.67
13.01
15.01
16.32
17.29
18.31
19.78
20.91
22.48
24.31
28.39 - 下記ピークから選択される12本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
角度2θ(°)
8.63
10.67
13.01
15.01
16.32
17.29
18.31
19.78
20.91
22.48
24.31
28.39 - 下記ピークから選択される42本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
角度2θ(°)
6.09
7.51
8.63
10.67
12.16
12.57
13.01
15.01
16.02
16.32
17.04
17.29
17.53
17.93
18.31
18.73
19.78
20.56
20.91
21.42
21.92
22.48
22.95
23.11
23.68
24.31
24.81
25.29
25.71
26.12
26.47
26.83
27.36
27.99
28.39
28.64
30.40
30.70
31.11
32.97
33.42
34.98 - 図66に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
波数(cm−1)
3383
3071
3060
3023
3007
2971
2947
2924
2870
2838
1750
1722
1700
1652
1629
1611
1594
1569
1503
1487
1462
1447
1432
1392
1358
1331
1321
1307
1287
1271
1258
1247
1222
1209
1148
1134
1115
1093
1059
1040
1027
1018
998
991
951
863
854
819
785
741
712
682
602
585
548
485
442
403
374
310
266
233
185
140
110 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
波数(cm−1)
1652
1629
1611
1594
1503
1447
1432
1358
863
785
741 - 図67に示されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- 約112.8℃、又は約139.9℃のピーク温度(Tmax)を有する吸熱のあるDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- 約55.5J/g又は約51.3J/gのΔHを有するDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- 図68に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- アセトンから得られる、請求項340に記載の結晶形態MLE−P4。
- 化合物1の結晶形態MLE−P6。
- 化合物1及びマレイン酸の共結晶である、請求項362に記載の結晶形態MLE−P6。
- マレイン酸塩である、請求項362に記載の結晶形態MLE−P6。
- 非化学量論的マレイン酸塩である、請求項362に記載の結晶形態MLE−P6。
- 不純物を実質的に含まない、請求項362に記載の結晶形態MLE−P6。
- 化合物1の非晶質マレイン酸塩を実質的に含まない、請求項362に記載の結晶形態MLE−P6。
- 図84に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる化合物1の結晶形態MLE−P6。
- 約140〜150℃の観測される融点を有する、請求項362に記載の結晶形態MLE−P6。
- アセトンから得られる、請求項362に記載の結晶形態MLE−P6。
- 化合物1の酒石酸塩。
- 化合物1及び酒石酸の共結晶。
- 結晶性である、請求項371又は372に記載の塩又は共結晶。
- 非化学量論的酒石酸塩である、請求項373に記載の結晶形態。
- 不純物を実質的に含まない、請求項373に記載の結晶形態。
- 化合物1の非晶質酒石酸塩を実質的に含まない、請求項373に記載の結晶形態。
- 約140〜200℃(分解)の観測される融点を有する、請求項373に記載の結晶形態。
- アセトンから得られる、請求項373に記載の結晶形態。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の非晶質形態又は請求項9〜378のいずれか一項に記載の結晶形態と、任意選択で薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
- 前記非晶質形態又は前記結晶形態が治療有効量含まれる、請求項379に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項379〜380のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における疾患を治療する方法。
- 疾患が中枢神経系の疾患である、請求項381に記載の方法。
- 中枢神経系の疾患が気分障害である、請求項382に記載の方法。
- 気分障害がうつ病である、請求項383に記載の方法。
- うつ病は、大うつ病性障害(MDD)、双極性障害(BD)、非定型うつ病、憂うつ症のうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病、季節性情緒障害、気分変調症、特定不能の抑うつ性障害(DD−NOS)、又は物質誘発気分障害である、請求項384に記載の方法。
- 中枢神経系の疾患が不安障害である、請求項382に記載の方法。
- 不安障害は、恐慌性障害、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、全般性不安障害(GAD)、物質誘発不安障害、急性ストレス障害(ASD)、過敏性腸症候群、又は線維筋痛症である、請求項386に記載の方法。
- 不安障害が恐怖症である、請求項387に記載の方法。
- 恐怖症が社会的恐怖症、広所恐怖症、又は動物恐怖症である、請求項388に記載の方法。
- 中枢神経系の疾患が神経変性疾患である、請求項382に記載の方法。
- 神経変性疾患は、AIDS認知症複合症、副腎白質ジストロフィー、アレグザンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、脳幹及び小脳萎縮、キャナヴァン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体認知症、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ運動失調、家族性痙攣性不全対麻痺、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、乳児レフスム病、ケネディ病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、単肢筋萎縮症、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、プログラニュリン、進行性多巣性白質脳症、進行性前出核麻痺、タンパク質凝集物、レフスム病、サンドホフ病、ミエリン破壊びまん性硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳運動失調、脊髄性筋萎縮、脊髄及び延髄性筋萎縮、脊髄の亜急性複合変性、脊髄癆、テイ・ザック病、毒性の脳障害、伝染性海綿様脳症、又はハリネズミふらつき症候群(WHS:Wobbly hedgehog syndrome)である、請求項390に記載の方法。
- 疾患が脳卒中、脳出血、又は脳虚血である、請求項364に記載の方法。
- 疾患が概日リズムの障害である、請求項381に記載の方法。
- 疾患が疼痛又は痛覚である、請求項381に記載の方法。
- 疾患が神経突起の成長に応答する疾患である、請求項381に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項381に記載の方法。
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