JP2010506829A - 新規な抗不安薬化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
A、E、およびDは独立に、CR’(式中、R’は、H、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノから選択される)またはNから選択され、かつA、EおよびDのうちの少なくとも1つはNであり、
Xは、OまたはNR”(式中、R”は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、および任意に置換されたスルホニルから選択される)を表し、
Yは、OR”’(式中、R”’はHもしくは任意に置換されたアルキルである)またはNR3R4を表し、
Rは、Hまたは任意に置換されたアルキルを表し、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R2は、H、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、または任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
R3およびR4は、各々独立に、任意に置換されたアルキルを表すか、または前記N原子と一緒になって、任意に置換されたN含有ヘテロアリールもしくは任意に置換されたN含有ヘテロシクリルを表す)
およびその塩を提供する。
A、E、およびDは独立に、CR’(式中、R’は、H、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノから選択される)またはNから選択され、かつA、EおよびDのうちの少なくとも1つはNであり、
Xは、OまたはNR”(式中、R”は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、および任意に置換されたスルホニルから選択される)を表し、
RはHまたは任意に置換されたアルキルを表し、
Yは、OR”’(式中、R”’はHもしくは任意に置換されたアルキルである)またはNR3R4を表し、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R2は、H、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニルまたは任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
R3およびR4は、各々独立に、任意に置換されたアルキルを表すか、または前記N原子と一緒になって、任意に置換されたN含有ヘテロアリールもしくは任意に置換されたN含有ヘテロシクリルを表す)
またはその薬理学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法を提供する。
A、E、およびDは独立にCR’(式中、R’は、H、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノ)またはNから選択され、かつA、EおよびDのうちの少なくとも1つはNであり、
XはOまたはNR”(式中、R”は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、および任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルホニルから選択される)を表し、
Yは、OR”’(式中、R”’はHもしくは任意に置換されたアルキルである)またはNR3R4を表し、
RはHまたは任意に置換されたアルキルを表し、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R2は、H、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、または任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
R3およびR4は各々独立に、任意に置換されたアルキルを表すか、または前記N原子と一緒になって、任意に置換されたN含有ヘテロアリールもしくは任意に置換されたN含有ヘテロシクリルを表す)
またはその塩の使用をも提供する。
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびアミノ;
アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル;
置換アルキル基、好ましくは1−ヒドロキシエチル、1−チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、1−(ヒドロキシイミノ)エチル、1−(ヒドロキシイミノ)プロピル、1−ヒドラジノエチル、1−ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、2−オキソプロピル、2−オキソブチル、3−オキソブチル、3−オキソペンチル、ニトロメチル、1−ニトロメチル、および2−ニトロエチル;
アリール基、好ましくはフェニルおよびナフチル;
置換アリール基、好ましくはハロフェニル、アミノフェニル、カルボキシフェニル、ヒドロキシフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、トリハロアルキルフェニル、およびアルキルフェニル;
アシル基、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、(メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで任意に置換された)ベンゾイル;
アルコキシ基、好ましくはメトキシおよびエトキシ;
オキシアシル基、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル;
アシルオキシ基、好ましくはアセトキシおよびプロピオキシ;
置換アリールアルキル基、好ましくは1−ヒドロキシベンジル、および1−チオベンジル;
スルフィニル基、好ましくはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、(メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで任意に置換された)ベンゼンスルフィニル、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル;
スルホニル基、好ましくはメチルスルホニル、エチルスルホニル、(メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで任意に置換された)ベンゼンスルホニル、メトキシカルボ、トリフルオロメタン;
オキシアシルアミノ基、好ましくはメトキシカルボニルアミド、およびエトキシカルボニルアミド;
オキシチオアシル基、好ましくはメトキシチオカルボニルおよびエトキシチオカルボニル;
チオアシルオキシ基、好ましくはチオノアセトキシおよびチオノプロピオノキシ;
スルフィニルアミノ基、好ましくはメチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ、および(メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで任意に置換された)ベンゼンスルフィニルアミノ;
アミノ基、好ましくはN−メチルアミノ、およびN,N’−ジメチルアミノ;
置換アミノ基、好ましくはL−バリン、D−バリン、L−アラニン、D−アラニン、アスパラギン酸、およびアラニルセリンの残基;
スルホニルアミノ基、好ましくはメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよび(メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで任意に置換された)ベンゼンスルホニルアミノ;
置換チオ基、好ましくはアルキルチオ;
オキシスルフィニルアミノ基、好ましくはメトキシスルフィニルアミノおよびエトキシスルフィニルアミノ;
オキシスルホニルアミノ基、好ましくはメトキシスルホニルアミノおよびエトキシスルホニルアミノ;
任意に置換されたアルケニル基、好ましくは、1−プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニル、またはトリフルオロビニルおよび(メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで任意に置換された)スチリル;ならびに
アルキニル基、好ましくは1−プロピニル、エチニルまたはトリメチルシリルエチニル。
A、E、およびDは、独立に、CR’(式中、R’は、H、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノから選択される)またはNから選択され、かつA、EおよびDのうちの少なくとも1つはNであり、
XはOまたはNR”(式中、R”は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、および任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルホニルから選択される)を表し、
RはHまたは任意に置換されたアルキルを表し、
R1は任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R2はH、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、または任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
Qは、任意に置換されたN含有ヘテロシクリルまたは任意に置換されたN含有ヘテロアリールを表す)
またはその塩によって表される。
メチルピペラジノ 6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド(実施例4)の調製
シクロプロピルアミノ 6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド(実施例5)の調製
ジエチルアミノ 6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド(実施例6)の調製
6−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミド)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(実施例7)の調製
4−フルオロフェニルアミノ 6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド(実施例8)の調製
4−ビフェニルアミノ−6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド(実施例9)の調製
6−(イソブチリルアミド)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(実施例10)の調製
抗不安効果のスクリーニング
明暗試験
この明暗パラダイムは、齧歯動物の生来の明るく照らされた領域に対する嫌忌と、マウスの自発的な探索行動との間の葛藤に基づく。大きくて明るい区画と小さくて暗い区画の選択が与えられたとき、マウスは自発的に暗い部分を好む。抗不安薬化合物は、明るい区画に入る回数を増やしそこで過ごす全時間を長くすることが見出されている。不安惹起作用(Anxiogenic)化合物は、逆方向に作用することが観察されている。
表1中の化合物を、上記明暗試験で試験した(LDの列に示している)。+はLDモデルで測定した3つのパラメータのうちの1つで有意な抗不安効果があったものであり、++は2つのパラメータで有意な効果があったことを表し、+++はすべての3つで有意であったものである。これらのパラメータは、照らされた領域で過ごした時間、照らされた領域に移動した回数、または照らされた領域の中を歩いた総距離である。mg/kg単位での最少有効用量も示している。
高架式十字迷路(EPM)の状況は、新しい環境を探索しようとする齧歯動物の生来の傾向と、開けた明るく照らされた領域を避けようとする生来の傾向との間の葛藤に基づく。このタスクでは、マウスを迷路の中央に置いた。そこから、マウスは4本の走路のいずれかに歩き去ることができる。そのアームのうちの2本は十分に照らされていて開けており、他の2本は囲まれてほの暗く照らされていた。マウスは閉じられたアームを好むが、開けたアームの中へ思い切って立ち向かうであろう。開けたアームで過ごした時間量およびマウスが開けたアームに入った回数を記録した。開けたアームの中を歩いた総距離も記録した。「不安な」マウスは、開けたアームでほとんど時間を過ごさず、開けたアームにはほとんど入らないであろう。
表1中の化合物を、上記高架式十字迷路で試験した(EPMの列に示している)。+はLDモデルで測定した3つのパラメータのうちの1つで有意な抗不安効果があったものであり、++は2つのパラメータで有意な効果があったことを表し、+++はすべての3つで有意であったものである。これらのパラメータは、開けたアームで過ごした時間、開けたアームに移動した回数、または開けたアームの中を歩いた総距離である。mg/kg単位での最少有効用量も示している。試験化合物は、5% PEG400−0.9% NaCl中で調製した。それを、試験の実行の60分前に経口投与した。10匹のラットの平均±標準誤差を示している。
ガラス玉覆い隠し試験を、不安症と強迫性障害との両方についてのモデルとして使用した。マウスは、床上の等間隔をあけた小玉の列を備えたケージに置かれたときに、小玉を寝床の下に覆い隠すという生まれつきの傾向を有する。この自発的な覆い隠しの抑制が、抗不安薬の作用の尺度として使用されてきた。ベンゾジアゼピンおよび異なる種類の抗うつ薬で前処理したマウスは、対照のマウスに比べて、より少ない小玉を覆い隠す。
実施例1をこのガラス玉覆い隠しモデルで試験した。mg/kg単位での最少有効用量を、表1中MBの列に示している。試験化合物は、5% PEG400−0.9% NaCl中で調製した。それを、試験の実行の60分前に経口投与した。10匹のマウスの平均±標準誤差を示している。
オープンフィールド
このオープンフィールド(暗所)を使用して、静寂な暗所の環境におけるマウスの自発運動活性を測定した。このシステムは、自発的な運動に対する試験化合物の鎮静特性または刺激特性を判別するのに有用であり、従って鎮静作用などの副作用の可能性の予備的徴候を提供することができる。
以下の項目を、OFの列のエントリーで示すように、オープンフィールドで試験した。NSは鎮静作用なしを表し、Sは鎮静作用ありを表す。mg/kg単位の最大非鎮静用量を示す。
Claims (27)
- 式(I)の化合物
A、E、およびDは独立に、CR’(式中、R’は、H、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノから選択される)またはNから選択され、かつA、EおよびDのうちの少なくとも1つはNであり、
Xは、OまたはNR”(式中、R”は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、および任意に置換されたスルホニルから選択される)を表し、
Yは、OR”’(式中、R”’はHもしくは任意に置換されたアルキルである)またはNR3R4を表し、
Rは、Hまたは任意に置換されたアルキルを表し、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R2は、H、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、または任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
R3およびR4は、各々独立に、任意に置換されたアルキルを表すか、または前記N原子と一緒になって、任意に置換されたN含有ヘテロアリールもしくは任意に置換されたN含有ヘテロシクリルを表す)
またはその塩。 - CR’の各R’が、存在する場合には、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、任意に置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、任意に置換されたアリール、オキシアシル、アシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、スルフィニル、スルホニル、オキシアシルアミノ、オキシチオアシル、チオアシルオキシ、スルフィニルアミノ、任意に置換されたアミノ、スルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、オキシスルフィニルアミノ、オキシスルホニルアミノ、任意に置換されたアルケニル、およびアルキニルから選択される、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物。
- CR’の各R’が、存在する場合には、水素である、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R3およびR4のうちの1つがHであり、他方が任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたC3-7シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルから選択される、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R3およびR4がともに、各々独立に、任意に置換されたC1-3アルキルから選択される、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 式(I’)の化合物:
A、E、およびDは独立に、CR’(式中、R’は、H、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノから選択される)またはNから選択され、かつA、EおよびDのうちの少なくとも1つはNであり、
Xは、OまたはNR”(式中、R”は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、および任意に置換されたスルホニルから選択される)を表し、
Rは、Hまたは任意に置換されたアルキルを表し、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R2は、H、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、または任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
Qは任意に置換されたN含有ヘテロシクリルまたは任意に置換されたN含有ヘテロアリールを表す)
またはその塩。 - Qが任意に置換されたヘテロシクリルを表す、請求項8から請求項10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- Qがモルホリニルを表す、請求項8から請求項11のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- CR’の各R’が、存在する場合には、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、任意に置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、任意に置換されたアリール、オキシアシル、アシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、スルフィニル、スルホニル、オキシアシルアミノ、オキシチオアシル、チオアシルオキシ、スルフィニルアミノ、任意に置換されたアミノ、スルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、オキシスルフィニルアミノ、オキシスルホニルアミノ、任意に置換されたアルケニル、およびアルキニルから選択される、請求項8から請求項12のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- CR’の各R’が、存在する場合には、水素である、請求項8から請求項13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- XがNR”(式中、R”は、水素、C1-3アルキル、ベンジルまたはアセチルから選択される)である、請求項1から請求項14のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- Rが水素またはメチルである、請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R1が任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロアルケニルから選択される、請求項1から請求項16のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R1がインダニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルである、請求項1から請求項17のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R2が水素、C1-6アルキル、ベンジル、またはアセチルである、請求項1から請求項18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- QがN含有ヘテロシクリルを表し、XがNR”(式中、R”は水素、C1-3アルキル、ベンジルまたはアセチルから選択される)を表し、Rが水素であり、R1が任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたシクロアルケニルを表し、R2がC1-3アルキルを表し、かつ各R’が水素である、請求項10に記載の化合物またはその塩。
- 以下の
モルホリノ 6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,5−ナフチリジン−3−モルホリノアミド;
6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロモルホリノ−4−オキソ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
メチルピペラジノ 6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
シクロプロピルアミノ 6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
ジエチルアミノ 6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミド)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル;
4−フルオロフェニルアミノ 6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
4−ビフェニルアミノ 6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−(イソブチリルアミド)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル;
6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル;
6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸;
6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル;および
6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - モルホリノ 6−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド、またはその塩。
- 中枢神経系障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、式(I)の化合物:
A、E、およびDは独立に、CR’(式中、R’は、H、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノから選択される)またはNから選択され、かつA、EおよびDのうちの少なくとも1つはNであり、
Xは、OまたはNR”(式中、R”は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、および任意に置換されたスルホニルから選択される)を表し、
Yは、OR”’(式中、R”’はHもしくは任意に置換されたアルキルである)またはNR3R4を表し、
Rは、Hまたは任意に置換されたアルキルを表し、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R2は、H、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、または任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
R3およびR4は、各々独立に、任意に置換されたアルキルを表すか、または前記N原子と一緒になって、任意に置換されたN含有ヘテロアリールもしくは任意に置換されたN含有ヘテロシクリルを表す)
またはその薬理学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法。 - 前記障害が不安障害である、請求項23に記載の方法。
- 中枢神経系障害の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物:
A、E、およびDは独立に、CR’(式中、R’は、H、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノから選択される)またはNから選択され、かつA、EおよびDのうちの少なくとも1つはNであり、
Xは、OまたはNR”(式中、R”は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、および任意に置換されたスルホニルから選択される)を表し、
Yは、OR”’(式中、R”’はHもしくは任意に置換されたアルキルである)またはNR3R4を表し、
Rは、Hまたは任意に置換されたアルキルを表し、
R1は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R2は、H、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、または任意に置換されたスルホニルを表し、
かつR3およびR4は、各々独立に、任意に置換されたアルキルを表すか、または前記N原子と一緒になって、任意に置換されたN含有ヘテロアリールもしくは任意に置換されたN含有ヘテロシクリルを表す)
またはその塩の使用。 - 前記障害が不安障害である、請求項25に記載の使用。
- 少なくとも1つの請求項1から請求項22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩と、担体、希釈剤および賦形剤のうちの少なくとも1つとを含む、医薬組成物。
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