JP2016510767A - 抗不安化合物の結晶形態 - Google Patents

Abstract

本発明は、化合物１の結晶形態Ｂ及びその医薬組成物を提供する。また、本発明は、医薬組成物を使用して疾患（例えば中枢神経系の疾患）を治療する方法を提供する。【選択図】なし

Description

発明の分野

[0001]本発明は、概して、抗不安化合物の結晶形態、及び方法及び療法におけるその結晶形態の使用、並びにその結晶形態を調製する方法に関する。

発明の背景

[0002]多形性は、化学的存在物の２種以上の結晶構造の存在を意味する。任意の特異的化学的存在物について、それが多形性を示すであろうということは容易に予測できない。化学的存在物が薬剤である場合に、化学的存在物が２種以上の結晶形態で存在できることは、薬剤の貯蔵寿命、溶解度、製剤化の性質、及び／又は加工性に深甚な効果を有し得る。さらに、薬剤の生物学的作用は多形性により影響され得る。結晶形態が異なると、身体への取り込み速度が変化して、必要とされるよりも低い又は高い生物学的活性がもたらされ得る。望ましくない多形は、毒性さえ示すことがある。それ故、薬剤の製造及び加工処理中に未知の多形形態が生じることは、深刻な影響を有し得る。

[0003]多形性を理解して制御できることは重要である。薬剤のために任意の可能な多形を予測することによって、薬剤の製造又は貯蔵中の他の多形形態による汚染の可能性を減少させることができる。

[0004]どの結晶構造がある場合に可能であるかを理解することによって、研究者が溶解度、製剤化の性質、加工性、及び貯蔵寿命などの化合物の所望の性質を最高にすることが可能になる。新しい薬剤の開発では、これらの要因を早目に理解することは、より有効な、より安定な、又はより安く製造される薬剤を意味し得る。

[0005]その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，２９３，７３７号には、抗不安薬として有用なある特定の１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン化合物が記載されている。そのような化合物には、１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１，８−ナフチリジン−４−オン（化合物１）が含まれる。

[0006]化合物１は、鎮静副作用のない抗不安活性を有し、それ故、ジアゼパムなどの１，４−ベンゾジアゼピンの抗不安薬に対する魅力的な代替品である。

[0007]化合物１の多形が発見されて形態Ｂと命名され、その組成物は、治療薬として及び医薬組成物の調製において有用であり、そのような目的のために望ましい特性を示す。概して、形態Ｂ及びその医薬組成物は、本明細書に記載の種々の疾患又は障害（例えば不安障害）を治療し又はその重症度を軽減するために有用である。形態Ｂは、化合物１の安定な結晶性の半水和物形態である。形態Ｂは、Ｘ線粉末回折、ラマン分光法、示差走査熱量測定法、動的蒸気収着、及び熱重量分析フーリエ変換赤外サーモグラムを含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の種々の技法を使用して特徴付けることができる。

[0008]化合物１の形態Ｂと、任意選択で、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤から選択される追加の成分と、を含む医薬組成物も本発明で提供される。

[0009]本明細書に記載の化合物１の形態Ｂ又はその医薬組成物を対象に投与することを含む、種々の疾患、障害、又は病気を治療する方法も本発明で提供される。

[0010]種々の疾患、障害、又は病気を治療するための、本明細書に記載の化合物１の形態Ｂ又はその医薬組成物の使用も本発明で提供される。

[0011]種々の疾患、障害、又は病気を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物１の形態Ｂ又はその医薬組成物の使用も本発明で提供される。

定義

[0012]用語「溶媒和物」は、通常、加溶媒反応により溶媒と会合した化合物（例えば化合物１）の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含むこともある。通常の溶媒として、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ及びジエチルエーテル等が含まれる。ある特定の実施形態では、溶媒和物は、クラス３の溶媒を使用して形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ）、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ、Ｑ３Ｃ（Ｒ３）」、（２００５年１１月）で定義されている。化合物は、例えば、結晶形態で調製されることもあり、溶媒和されることもある。適当な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ又は２つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれて単離され得る。「溶媒和する」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を含む。代表的溶媒和物には、水和物、エタノール溶媒和物及びメタノール溶媒和物が含まれる。

[0013]用語「水和物」は、水と会合した化合物（例えば化合物１）を指す。典型的には、化合物の水和物に含有されている水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比にある。水和物は、化学量論的水和物及び非化学量論的水和物の両方を含む。それ故、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ−ｘＨ_２Ｏにより表すことができて、ここで、Ｒは化合物であり、ｘは０を超える数である。所与の化合物が、例えば、一水和物（化学量論的で、ｘは１である）、それより低い水和物（非化学量論的で、ｘは０を超えるが１未満の数であり、例えば、半水和物（Ｒ−０．５Ｈ_２Ｏ））及び多水和物（非化学量論的、ｘは１を超える数であり、例えば、二水和物（Ｒ−２Ｈ_２Ｏ）及び六水和物（Ｒ−６Ｈ_２Ｏ））を含む、２種以上のタイプの水和物を形成することもある。

[0014]同じ分子式を有するが、性質又はそれらの原子の結合の配列又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。

[0015]用語「多形」は、特定の結晶の充填配置にある化合物（例えば化合物１）又はその水和物若しくは溶媒和物の結晶形態を指す。すべての多形は同じ元素組成を有する。本明細書で使用される用語「結晶性」は、構造単位の規則的配置からなる固体状態の形態を指す。同じ化合物又はその水和物若しくは溶媒和物の異なった結晶形態は固体状態における分子の異なった充填から生じ、異なった結晶対称性及び／又は単位格子胞パラメータをもたらす。異なった結晶形態は、異なったＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的性質、安定性、並びに溶解度を通常は有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度及び他の要因が、１つの結晶形態が支配的になる原因になり得る。化合物又はその水和物若しくは溶媒和物の種々の多形は、異なった条件における結晶化により調製することができる。

[0016]本明細書で使用される用語「不純物」は、化合物（例えば化合物１の形態Ｂ）に含まれる異質物を指す。異質物は、化合物と異なる１種又は２種以上の物質を含む。ある特定の実施形態では、異質物は望ましくない異質物である。例えば、無水化合物が所望である場合に、化合物に含まれる溶媒（例えば、水）は不純物である。結晶性化合物が所望である場合に、該化合物に含まれる非晶質形態の該化合物は、不純物である。化合物のある多形が所望である場合に、該化合物に含まれる異なった多形の化合物は不純物である。用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物（例えば化合物１の形態Ｂ）が、有意な量の異質物（例えば、望ましくない異質物）を含有しないことを意味する。異質物のどれだけの量が有意な量を構成するかは、対象物に依存して当技術分野において理解される。ある特定の実施形態では、化合物中の約１ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約５ｗｔ％、約７ｗｔ％、又は約１０ｗｔ％の異質物が有意な量の異質物である。

[0017]投与が考慮される「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性又は女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、小児、青年）若しくは成人の対象（例えば、若い成人、中年の成人、又は高齢の成人））及び／又は他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／又はイヌなどの商業的に関連する哺乳動物）及び鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ及び／又は七面鳥などの商業的に関連する鳥類）を含む（但し、それらに限定されない）。ある特定の実施形態では、動物は哺乳類である。動物は、任意の成長段階にある雄でも雌でもよい。動物は、トランスジェニック動物又は遺伝子操作動物であってもよい。ある特定の実施形態では、対象は非ヒト動物である。ある特定の実施形態では、動物は魚類である。

[0018]本明細書で使用される用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」は、化合物（例えば化合物１の形態Ｂ）又はその医薬組成物を、埋め込む、吸収する、摂取する、注射する、吸入する、又は他の方法で対象中に又は対象の表面に導入することを指す。

[0019]本明細書で使用される用語「組合せで」及び「共投与」は、２通り以上の療法（例えば、１種又は２種以上の予防剤及び／又は治療剤）の使用を指して互換的に使用することができる。該用語の使用で、療法剤（例えば、予防的及び／又は治療剤）が対象に投与される順は制限されない。

[0020]本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」及び「治療すること」は、「病理学的状態」（例えば、疾患、障害、又は病態、又はそれらの１つ若しくは２つ以上の徴候若しくは症状）の発症又は進行を、逆行させること、緩和すること、遅らせること又は阻害することを指す。一部の実施形態では、治療剤は、１つ若しくは２つ以上の徴候の後に又は症状が発生したか若しくは観察された後に投与することができる。他の実施形態では、治療剤は、疾患又は病態の徴候又は症状がなくても投与することができる。例えば、治療剤は病態にかかりやすい個体に症状の発症前に投与することもできる。治療は、症状が消えた後も、例えば、再発を遅らせるか又は予防するために継続することができる。

[0021]本明細書で使用される用語「予防」、「予防する」及び「予防すること」は、医薬（例えば、化合物１の形態Ｂ又はその医薬組成物）を、疾患又は障害の１つ又は２つ以上の症状の出現を予め回避するか又は未然に防ぐために投与することを指す。医学分野における当業者は、用語「予防」、「予防する」及び「予防すること」は絶対的用語ではないことを認識している。医学分野では、これらの用語は、病態又は病態の症状の尤度又は重症度を実質的に低下させるための医薬の予防的投与を指すと理解されており、これがこの開示において意図される意味である。

[0022]本明細書で使用される用語「病態」、「疾患」及び「障害」は互換的に使用される。

[0023]本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するために、例えば、病態を治療するために十分な量を指す。当業者により認識されているように、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬剤動態、治療される病態、投与の様式及び対象の年齢及び健康などの要因に依存して変化し得る。有効量により治療及び予防的治療が達成される。例えば、不安障害の治療において、有効量の本発明の化合物は、不安障害の治療及び／又は予防において治療の及び／又は予防の利益をもたらすか又は不安障害と関連する１つ又は２つ以上の症状を遅らせるか又は最小化することができる。

[0024]本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、病態（例えば不安障害）の治療において治療の利益を提供するか又は病態と関連する１つ又は２つ以上の症状を遅らせるか若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独で又は他の療法との組合せで、病態の治療において治療の利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、療法全体を改善して、症状又は病態の原因を減少させ若しくは回避し、又は別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。

[0025]本明細書に記載の化合物の「予防有効量」は、病態（例えば不安障害）、又は病態と関連する１つ又は２つ以上の症状を予防するか又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独で又は他の薬品との組合せで、病態の予防において予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善するか又は別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。

[0026]用語「神経突起」は、ニューロン細胞の本体からの何らかの突起を指す。この突起は、軸索又は樹状突起のいずれかであり得る。神経突起はしばしば微小管束と共に充填されており、その成長は神経成長因子（ＮＧＦ）、並びにタウタンパク質、ＭＡＰ１及びＭＡＰ２により刺激される。天然の細胞接着分子Ｎ−ＣＡＭは、同時に別のＮ−ＣＡＭ及び線維芽細胞の増殖因子受容体と組み合わさって、その受容体のチロシンキナーゼ活性を刺激して神経突起の成長を誘発する。

[0027]「神経突起の成長に応答する」疾患は、神経突起の成長の増強により緩和され得る疾患、障害、又は病態である。神経突起の成長に応答する疾患には、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症及びパーキンソン関連障害）及び創傷治癒、脊髄損傷及び末梢神経障害を含む自然の損傷に関与する疾患が含まれる。

[0028]本願は、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術雑誌の論文及び他の出版を参照し、それらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。

[0029]本発明の１つ又は２つ以上の実施形態の詳細をここで説明する。本発明の他の特徴、目的及び利点は詳細な説明、図、実施例及び請求項から明らかであろう。

図１（Ｆｉｇｕｒｅ １）は形態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図２（Ｆｉｇｕｒｅ ２）は形態Ｂのフーリエ変換ラマン（ＦＴ−ラマン）スペクトルを示す。 図３（Ｆｉｇｕｒｅ ３）は形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図４（Ｆｉｇｕｒｅ ４）は形態Ｂの動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線を示す。 図５（Ｆｉｇｕｒｅ ５）は形態Ｂの熱重量フーリエ変換赤外分析（ＴＧ−ＦＴＩＲ）サーモグラムを示す。 図６（Ｆｉｇｕｒｅ ６）は形態Ｂのプロトン核磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを示す。 図７（Ｆｉｇｕｒｅｓ ７Ａ−Ｂ）は、交差した偏光子を用いずに（Ａ）又は用いて（Ｂ）記録した形態Ｂの顕微鏡像を示す。化合物１は左の像で暗く、右の像で明るく見える。 図８（Ｆｉｇｕｒｅ ８）は、乾燥前（上）又は乾燥後（下）の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。比較の目的でパターンはｙ方向にスケールして（scaled）ずらしてある。 図９（Ｆｉｇｕｒｅ ９）は、形態Ｂから得られた乾燥試料のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。 図１０（Ｆｉｇｕｒｅ １０）は形態Ｂの赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。

いくつかの実施形態の詳細な説明

[0040]化合物１（１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１，８−ナフチリジン−４−オン）は抗不安効果を誘発することが報告されている。化合物１は、不安障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の障害の治療に有意な可能性を示した。例えば米国特許第８，２９３，７３７号を参照されたい。

固体形態：
[0041]一部の実施形態では、非晶質化合物１と比較して、安定性及び／又は製剤化の容易さなどの改善された物理的特性を付与する化合物１の結晶性多形を提供することが望ましい。したがって、化合物１の結晶形態（形態Ｂと表す）が本発明で提供される。形態Ｂは化合物１の半水和物である。形態Ｂは乾燥しても安定であり、化合物１の他の溶媒和物は乾燥するとそれよりも安定ではなかった。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジオキサンの溶媒和物は、乾燥すると結晶化度が変化するか又は低下するかのいずれかであった。一部の実施形態では、形態Ｂは、約２．０ｗｔ％の含水率を有する。形態Ｂは、実質的に非吸湿性である。対照的に、化合物１の無水形態は、吸湿性の徴候を示した。形態Ｂは化合物１の無水形態より安定であることも見出された。競合的スラリー実験では、無水形態が形態Ｂに変換する傾向があった。

[0042]一部の実施形態では、形態Ｂは不純物を実質的に含まない。一部の実施形態では、形態Ｂは不純物を９９％含まない。一部の実施形態では、形態Ｂは不純物を９７％含まない。一部の実施形態では、形態Ｂは不純物を９５％含まない。一部の実施形態では、形態Ｂは不純物を９２％含まない。一部の実施形態では、形態Ｂは不純物を９０％含まない。ある特定の実施形態では、不純物は、異質物、例えば、塩を形成する酸、残存溶媒、又は化合物１の調製及び／又は単離から生じ得る何らかの他の不純物などを含む。一部の実施形態では、形態Ｂは、非晶質の化合物１を実質的に含まない。一部の実施形態では、形態Ｂは別の化合物１の結晶形態を実質的に含まない。一部の実施形態では、形態Ｂは化合物１の塩を実質的に含まない。一部の実施形態では、形態Ｂは化合物１の非水溶媒和物を実質的に含まない。一部の実施形態では、形態Ｂはメタノール及び水の混合物から得られる。

[0043]化合物の異なった固体形態は、固体形態における分子の配置（例えば、結晶格子における分子の配置）に基づいてそれらの物理的及び化学的性質が通常異なる。所与の物質は特定の種々の結晶形態で種々の固体形態を生じ得、各形態は、溶解度のプロファイル、熱力学的及び化学的安定性、融点、ラマンスペクトル及び／又はＸ線回折のピークなどが異なった及び独特の物理的及び化学的性質を有する。

[0044]形態Ｂは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。ある特定の実施形態では、形態Ｂは、ＸＲＰＤ回折パターン及び／又はそのピーク、並びにラマンスペクトル及び／又はそのピークにより特徴付けられる。ある特定の実施形態では、形態Ｂは、ＸＲＰＤ回折パターン及び／又はそのピーク、ラマンスペクトル及び／又はそのピーク、並びに本明細書に記載の少なくとも１つの他の技法（例えば、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、融点）により特徴付けられる。

[0045]一部の実施形態では、形態Ｂは、図１に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、表１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、表１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、又は少なくとも３４本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、表１における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、表１おける強い及び非常に強いピークから選択されるすべてのピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、表１における非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、表１における非常に強いピークから選択されるすべてのピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、表１のリストに挙げた非常に強いピークの両方（すなわち、１９．０２°及び２３．１６°の角度２θ）を有することによって特徴付けられる。

[0046]表において本明細書で使用される用語は次の意味を有する。用語「ｖｓ」は「非常に強い」を表す。用語「ｓ」は「強い」を表す。用語「ｍ」は「中程度」を表す。用語「ｗ」は「弱い」を表す。用語「ｖｗ」は「非常に弱い」を表す。

[0047]一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、表２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、表２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、又は少なくとも１３本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、特徴的なピークは、表２に示された少なくとも２本の非常に強いピークを含む。一部の実施形態では、形態Ｂは、表２に示された２本の非常に強いピーク、及び表２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、又は少なくとも１３本の他の強いピークにより特徴付けられる。

[0048]例えば、一実施形態では、形態Ｂは、１３．９４°、１４．５２°、１６．２７°、１９．０２°、２２．３２°、及び２３．１６°の回折角２θ値を有する６本のピーク（表２から）により特徴付けられる。

[0049]一部の実施形態では、形態Ｂは、図２に描かれたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、表３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、表３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、又は少なくとも６０本のピークにより特徴付けられる。

[0050]一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）図２に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトル、及び（２）図１に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）図２に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトル、及び（２）表１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）図２に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトル、及び（２）表２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）図２に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトル、並びに（２）表２に示された２本の非常に強いピーク及び表２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、又は少なくとも１１本の他の強いピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）表３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、又は少なくとも６０本のピーク、及び（２）表２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）表３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、又は少なくとも６０本のピーク、並びに（２）表２において示された２本の非常に強いピーク、及び表２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、又は少なくとも１１本の他の強いピークにより特徴付けられる。

[0051]一部の実施形態では、形態Ｂは、表４のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、表４のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、又は少なくとも１１本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）表４のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピーク、及び（２）図１に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）表４のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピーク、及び（２）表１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）表４のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピーク、及び（２）表２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）表４のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、又は少なくとも１１ピーク、及び（２）表２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。

[0052]例えば、一部の実施形態では、形態Ｂは、次の波数（ｃｍ^−１）：１６３６、１６０４、１４４６、１４２５、１３９３、１３５５、１０２５、及び７４１を有する８本のピーク（表４から）により特徴付けられる。

[0053]一部の実施形態では、形態Ｂは、図１０に描かれたものと実質的に同様のＩＲスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、表９のものから選択される、そのＩＲスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。

[0054]一部の実施形態では、形態Ｂは、次の波数（ｃｍ^−１）：１６３２．４５、１５９３．８８、１２４４．８３、７５４．９９５、及び６０１．６８２を有する５本のピーク（表９から）により特徴付けられる。

[0055]一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）表２ａに示されたピークを有するＸＲＰＤパターン、（２）表３ａに示された特徴的なピークを有するラマンスペクトル、（３）表９ａに示された特徴的なピークを有するＩＲスペクトル、及び（４）約１７６℃にピーク温度（Ｔ_ｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。

[0056]一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）表２ｂに示されたピークを有するＸＲＰＤパターン、（２）表３ｂに示された特徴的なピークを有するラマンスペクトル、（３）表９ｂに示された特徴的なピークを有するＩＲスペクトル、及び（４）約１７６℃にピーク温度（Ｔ_ｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。

[0057]一部の実施形態では、形態Ｂは、（１）表２ｃに示されたピークを有するＸＲＰＤパターン、（３）表９ｃに示された特徴的なピークを有するＩＲスペクトル、及び（３）約１７６℃にピーク温度（Ｔ_ｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。

[0058]一部の実施形態では、形態Ｂは下記（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）により特徴付けられる。
（ｉ）形態ＢのＸＲＰＤスペクトルの特徴的なピーク

（ｉｉ）形態Ｂのラマンスペクトルの特徴的なピーク

（ｉｉｉ）形態ＢのＩＲスペクトルの特徴的なピーク

（ｉｖ）約１７６℃にピーク温度（Ｔ_ｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラム

[0059]一部の実施形態では、形態Ｂは、図３に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ｂは、約１７６℃にピーク温度（Ｔ_ｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムを有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、約１０５Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ｂは、急冷後の約７１℃のガラス転移点（Ｔｇ）を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｂは、急冷後の約０．４８Ｊ／ｇのΔＣｐを有することによって特徴付けられる。

[0060]一部の実施形態では、形態Ｂは、図４に示されたものと実質的に同様のＤＶＳ等温線を有する。一部の実施形態では、形態Ｂは、５０％の相対湿度（ＲＨ）からＲＨ８５％で０．１ｗｔ％のΔｍを有することで特徴付けられる。

[0061]一部の実施形態では、形態Ｂは、図５に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ｂは、形態Ｂの温度が約１００℃〜約２３０℃に上昇した後、約２．０ｗｔ％又は０．５等量（ｅｑ．）のＨ_２Ｏを失うことを特徴とする。

[0062]一部の実施形態では、形態Ｂは、図７Ａ又はＢに示されたものと実質的に同様の顕微鏡像を有する。一部の実施形態では、形態Ｂは顆粒状結晶である。

[0063]一部の実施形態では、形態Ｂは、約１５５℃〜約１６８℃の観測される融点を有する。

[0064]一部の実施形態では、形態Ｂは、約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、又は少なくとも約３年の間安定である。一部の実施形態では、形態Ｂは、約２５℃及び約６０％相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、又は少なくとも約３年の間貯蔵した後、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、形態Ｂは、約２５℃及び約６０％相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、又は少なくとも約３年の間貯蔵した後、実質的に同じＩＲスペクトルを有する。

[0065]一部の実施形態では、形態Ｂは、約４０℃及び約７５％の相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約８か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、又は少なくとも約２４か月の間安定である。一部の実施形態では、形態Ｂは、約４０℃及び約７５％相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約８か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、又は少なくとも約２４か月の間貯蔵した後、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、形態Ｂは、約４０℃及び約７５％相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約８か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、又は少なくとも約２４か月の間貯蔵した後、実質的に同じＩＲスペクトルを有する。

医薬組成物：
[0066]一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物１の結晶形態Ｂ及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、上記医薬組成物は本明細書に記載の疾患、障害、又は病気を治療するために有用である。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする対象に投与するために製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は対象に経口投与するために製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、経口投与剤形に製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、対象により経口摂取されるように、錠剤、散剤、ピル、又はカプセル等に製剤化される。

[0067]適当な技法、担体及び賦形剤は、例えば、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州、Ｅａｓｔｏｎ、１９９５年；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州、Ｅａｓｔｏｎ、１９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ、Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０年；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９９年中に見出されるものを含む。

[0068]概して、成人ヒトを治療するために使用される提供される医薬組成物の用量は、典型的には１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲内である。ある特定の実施形態では、成人ヒトを治療するために使用される用量は１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。ある特定の実施形態では、好都合なことに、所望の用量は、単回投与により、又は同時に（若しくは短期間に）若しくは適当な間隔で例えば１日当たり２、３、４若しくは５回以上の分割用量で投与される分割投与により提供される。

[0069]任意の特定の対象のための特異的投薬量及び治療計画が、使用される特異的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せ及び治療する医師の判断及び治療される特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存し得ることは理解されるであろう。組成物中の提供される化合物の量も組成物中の特定の化合物に依存し得る。

形態Ｂを調製する方法：
[0070]本発明は、形態Ｂを調製する方法も提供する。ある特定の実施形態では、形態Ｂを調製する方法は、メタノール中の化合物１の溶液を塩基の水溶液と混合して混合物を得ることを含む。ある特定の実施形態では、形態Ｂを調製する方法は、混合物の温度を下げて固体を得ることをさらに含む。ある特定の実施形態では、形態Ｂを調製する方法は、固体を混合物から単離することをさらに含む。

[0071]形態Ｂの調製に有用な化合物１は、不純物を実質的に含まないものであり得る。ある特定の実施形態では、形態Ｂの調製に有用な化合物１は不純物を約９０％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｂの調製に有用な化合物１は不純物を約９２％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｂの調製に有用な化合物１は不純物を約９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｂの調製に有用な化合物１は不純物を約９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｂの調製に有用な化合物１は不純物を約９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｂの調製に有用な化合物１は不純物を約９９．５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｂの調製に有用な化合物１は下記化合物２を不純物として含む。

[0072]化合物１は、化合物１の溶解度が許容する任意の適当な濃度で（例えば、約０．００３ｋｇ／Ｌ、約０．０１ｋｇ／Ｌ、約０．０２ｋｇ／Ｌ、約０．０３ｋｇ／Ｌ、約０．０４ｋｇ／Ｌ、約０．０５ｋｇ／Ｌ、約０．０６ｋｇ／Ｌ、約０．０８ｋｇ／Ｌ、約０．１ｋｇ／Ｌ、約０．２ｋｇ／Ｌ、約０．５ｋｇ／Ｌ、又は約１ｋｇ／Ｌ）、化合物１とメタノールとの溶液中に存在し得る。ある特定の実施形態では、化合物１とメタノールとの溶液中の化合物１の濃度は約０．０４ｋｇ／Ｌである。

[0073]形態Ｂの調製に有用な塩基は、任意の無機塩基であってもよい。ある特定の実施形態では、無機塩基はアンモニアである。ある特定の実施形態では、無機塩基は炭酸アンモニウムである。ある特定の実施形態では、無機塩基は水酸化アンモニウムである。ある特定の実施形態では、無機塩基は、アルカリ金属の炭酸塩である。ある特定の実施形態では、無機塩基はＬｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｒｂ_２ＣＯ_３、又はＣｓ_２ＣＯ_３である。ある特定の実施形態では、無機塩基はアルカリ金属の重炭酸塩である。ある特定の実施形態では、無機塩基はＬｉＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＲｂＨＣＯ_３、又はＣｓＨＣＯ_３である。ある特定の実施形態では、無機塩基は、アルカリ金属の水酸化物である。ある特定の実施形態では、無機塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＲｂＯＨ、又はＣｓＯＨである。ある特定の実施形態では、無機塩基は、アルカリ土類金属の炭酸塩である。ある特定の実施形態では、無機塩基は、ＢｅＣＯ_３、ＭｇＣＯ_３、ＣａＣＯ_３、ＳｒＣＯ_３、又はＢａＣＯ_３である。ある特定の実施形態では、無機塩基は、アルカリ土類金属の重炭酸塩である。ある特定の実施形態では、無機塩基は、Ｂｅ（ＨＣＯ_３）_２、Ｍｇ（ＨＣＯ_３）_２、Ｃａ（ＨＣＯ_３）_２、Ｓｒ（ＨＣＯ_３）_２、又はＢａ（ＨＣＯ_３）_２である。ある特定の実施形態では、無機塩基は、アルカリ土類金属の水酸化物である。ある特定の実施形態では、無機塩基は、Ｂｅ（ＯＨ）_２、Ｍｇ（ＯＨ）_２、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ｓｒ（ＯＨ）_２、又はＢａ（ＯＨ）_２である。形態Ｂの調製に有用な塩基は、有機塩基であってもよい。ある特定の実施形態では、有機塩基は脂肪族アミンである。ある特定の実施形態では、有機塩基は芳香族アミンである。ある特定の実施形態では、有機塩基は第一級アミンである。ある特定の実施形態では、有機塩基は、第二級アミンである。ある特定の実施形態では、有機塩基は第三級アミンである。ある特定の実施形態では、有機塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、又はＤＢＵである。ある特定の実施形態では、有機塩基は、置換されたピリジンである。ある特定の実施形態では、有機塩基は、２，６−ルチジン又はＤＭＡＰである。ある特定の実施形態では、有機塩基は非置換のピリジンである。塩基は、塩基の溶解度が許容する任意の適当な濃度（例えば、約０．０１ｇ／Ｌ、約０．０３ｇ／Ｌ、約０．１ｇ／Ｌ、約０．２ｇ／Ｌ、約０．３ｇ／Ｌ、約０．４ｇ／Ｌ、約０．５ｇ／Ｌ、約０．７ｇ／Ｌ、約１ｇ／Ｌ、約３ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ、又は約３０ｇ／Ｌ）で水溶液中に存在し得る。ある特定の実施形態では、塩基は水溶液中に約０．２ｇ／Ｌで存在する。

[0074]ある特定の実施形態では、メタノール中の化合物１の溶液は実質的に均一である。ある特定の実施形態では、メタノール中の化合物１の溶液は固体材料を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、塩基の水溶液は実質的に均一である。ある特定の実施形態では、塩基の水溶液は固体材料を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、本発明の方法の混合物は実質的に均一な溶液である。ある特定の実施形態では、該混合物は不均一である。ある特定の実施形態では、該混合物は固体を含む。ある特定の実施形態では、該混合物は固体及び液体を含む。ある特定の実施形態では、該混合物は形態Ｂを含む。ある特定の実施形態では、該混合物は、不純物を実質的に含まない形態Ｂを含む。

[0075]本発明の方法の混合物が固体を含む場合、固体は、当技術分野において知られたプロセスにより、例えば濾過及び／又は遠心分離機などにより混合物から単離することができる。混合物から単離された固体は、任意選択で、本明細書に記載される減圧及び／又は適当な温度に付してもよい。ある特定の実施形態では、混合物中の固体が形態Ｂを含む。ある特定の実施形態では、混合物中の固体は、不純物を実質的に含まない形態Ｂを含む。ある特定の実施形態では、混合物から単離された固体は形態Ｂを含む。ある特定の実施形態では、混合物から単離された固体は、不純物を実質的に含まない形態Ｂを含む。ある特定の実施形態では、混合物から単離された固体は、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．２重量％、少なくとも９９．４重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．６重量％、少なくとも９９．７重量％、少なくとも９９．８重量％、少なくとも９９．９重量％、少なくとも９９．９５重量％、少なくとも９９．９９重量％、少なくとも９９．９９５重量％、又は少なくとも９９．９９９重量％の形態Ｂを含む。

[0076]形態Ｂを調製するステップは、任意の適当な温度、例えば、少なくとも約６０℃で約６５℃未満の適当な温度で実施することができる。他の範囲も可能である。ある特定の実施形態では、適当な温度は約０℃である。ある特定の実施形態では、適当な温度は約２３℃である。ある特定の実施形態では、適当な温度は約６０℃である。ある特定の実施形態では、適当な温度は約６５℃である。適当な温度は、本発明の方法の１つ又は２つ以上のステップの間で変化し得る温度であってもよい。ある特定の実施形態では、メタノール中の化合物１の溶液の温度は本明細書に記載される適当な温度である（例えば約６０〜６５℃）。ある特定の実施形態では、塩基の水溶液の温度は本明細書に記載される適当な温度である（例えば約６０〜６５℃）。メタノール中の化合物１の溶液の温度と塩基の水溶液の温度とは同じであっても異なっていてもよい。混合物の温度を下げるステップでは、混合物の温度は、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、又は約１００℃だけ下げることができる。ある特定の実施形態では、混合物の温度は少なくとも約３５℃及び約４５℃未満だけ下げられる。ある特定の実施形態では、混合物は、その温度が下げられる前は実質的に均一である。ある特定の実施形態では、混合物は、混合物の温度が下げられる前は固体材料を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、混合物は、その温度が下げられた後は不均一である。ある特定の実施形態では、混合物は、その温度が下げられた後は固体を含む。ある特定の実施形態では、混合物は、混合物の温度が下げられた後は固体及び液体を含む。

[0077]適当な条件は、本発明の方法の１つ又は２つ以上のステップが実施される適当な圧力も含むことができる。ある特定の実施形態では、適当な圧力は約１気圧である。適当な圧力は、１気圧を超えても１気圧未満（すなわち減圧）であってもよい。減圧は、約１０^−１気圧未満、約１０^−２気圧未満、約１０^−３気圧未満、約１０^−４気圧未満、約１０^−５気圧未満、約１０^−６気圧未満、約１０^−７気圧未満、約１０^−８気圧未満、約１０^−９気圧未満、約１０^−１０気圧未満、又は約１０^−１１気圧未満の圧力であり得る。

[0078]適当な条件は、本発明の方法の１つ又は２つ以上のステップが実施される適当な雰囲気も含むことができる。ある特定の実施形態では、適当な雰囲気は空気である。ある特定の実施形態では、適当な雰囲気は不活性雰囲気である。ある特定の実施形態では、適当な雰囲気は窒素又はアルゴン雰囲気である。

[0079]適当な条件は、本発明の方法の１つ又は２つ以上のステップが継続される適当な継続時間も含むことができる。ある特定の実施形態では、適当な継続時間は、分（例えば、約３０分）、時間（例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、又は約１２時間）、日（例えば、約１日又は約２日）又は週（例えば約１週間）のオーダーである。例えば、混合物の温度を下げるステップでは、混合物の温度は、本明細書に記載される適当な継続時間にわたって下げることができる。

治療方法：
[0080]本発明の開示は、気分障害（例えばうつ病）、不安障害及び神経変性疾患などの中枢神経系の疾患の治療又は予防を意図する。神経変性疾患という用語は、ニューロンの死を含むニューロンの構造又は機能の進行性喪失に至る病態を包含する。本願において考慮される神経変性疾患の例は、ＡＩＤＳ認知症複合症、副腎白質ジストロフィー、アレグザンダー病、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、脳幹及び小脳萎縮、キャナヴァン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体認知症、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ運動失調、家族性痙攣性不全対麻痺、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、乳児レフスム病、ケネディ病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、単肢筋萎縮症、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、プログラニュリン、進行性多巣性白質脳症、進行性前出核麻痺、タンパク質凝集物、レフスム病、サンドホフ病、ミエリン破壊びまん性硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳運動失調、脊髄性筋萎縮、脊髄及び延髄性筋萎縮、脊髄の亜急性複合変性、脊髄癆、テイ・ザック病、毒性の脳障害、伝染性海綿様脳症、及びハリネズミふらつき症候群（ＷＨＳ：Ｗｏｂｂｌｙ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む。

[0081]ある特定の実施形態では、化合物１及び／又は化合物１の１種若しくは２種以上の医薬組成物は、ＣＮＳ疾患、障害、又は病態の徴候及び／又は症状を治療し、緩和し、発症又は発生を予防するか、又はそれでなければ遅らせるために使用することができる。

[0082]本明細書において教示されるのは、それ故、化合物１及び／又は化合物１の本明細書に記載の１種若しくは２種以上の医薬組成物、又はその薬学的に許容される製剤の、それを必要とする対象における気分障害（例えばうつ病）、不安障害、又は神経変性疾患などの中枢神経系障害を治療及び／又は予防するための医薬の製造における使用である。

[0083]本明細書において、化合物１及び／又は化合物１の本明細書に記載の１種若しくは２種以上の医薬組成物、又はその薬学的に許容される製剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、気分障害（例えばうつ病）、不安障害、又は神経変性疾患などの中枢神経系障害を治療及び／又は予防する方法も提供される。

[0084]本明細書で使用される気分障害は、広く認知されて、関連するＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、本文改訂）基準により明確に定義されている。したがって、最もよく知られ及び最も研究されているのは、一般に臨床的うつ病又は大うつ病及び、以前躁うつ病として知られ及び通常抑うつ性症状の発現が交錯する断続的な躁病又は軽躁の症状の発現により特徴付けられる双極性障害（ＢＤ）と呼ばれる大うつ病性障害（ＭＤＤ）である抑うつ性障害がある。他の抑うつ性障害には、非定型うつ病、うつ病抑うつ症、精神異常性大うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病、季節性情緒障害、気分変調症、抑うつ性障害、特定不能の（ＤＤ−ＮＯＳ）（例えば、反復性短期うつ病、小うつ病性障害）、薬物誘発気分障害（例えば、アルコール誘発気分障害、ベンゾジアゼピン誘発気分障害、インターフェロン−α誘発気分障害）が含まれる。

[0085]当業者は、抗うつ効果が現れる前の治療の初期段階における（２〜４週以内）ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ及びＮＲＩを含む、伝統的な抗うつ薬療法の誘導期及び新世代の抗うつ薬により生ずる不安の高まりを熟知しているであろう。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、伝統的抗うつ薬療法に対する代用物又は代替物として、それを必要とする対象に投与することができる。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、伝統的抗うつ薬療法に対する補完としてそれを必要とする対象に投与することができる。他の実施形態では、対象におけるうつ病を治療又は予防する方法が提供され、該方法は、化合物（例えば、化合物１の形態Ｂ）、又は本明細書に記載のその実施形態、すなわちその医薬組成物を、補助的抗うつ療法剤なしで前記対象に投与するステップを含む。

[0086]伝統的抗うつ薬療法の代わりに本発明の化合物を使用することは、伝統的薬剤療法が、１つ又は２つ以上の有害な効果（例えば、不安、吐き気、頭痛、勃起機能不全、早発症自殺傾向、その他）を伴う場合に特に有利であり得る。伝統的抗うつ薬療法の例は当業者に知られており、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環式抗うつ薬、リチウム及び他の気分安定剤、非定型抗うつ薬及びエストロゲン又はプロゲストゲンなどのホルモンを含む（但し、それらに限定されない）。

[0087]他の実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする対象に、本発明の化合物を用いる治療を中止して伝統的療法を継続する選択肢をもって、うつ病の症状に対処するための伝統的抗うつ薬と一緒に約２〜４週間投与される。他の実施形態では、対象は本発明の化合物及び１種又は２種以上の伝統的抗うつ薬療法剤の両方を用いて（順に又は組合せで投与される）治療期間の間継続して治療される。そのような組合せ療法は、例えば、本発明の化合物と１種又は２種以上の伝統的抗うつ薬療法剤の組合せが治療期間の短期の誘導相でうつ病の軽減を提供する場合及び／又は加成的又は相乗的抗うつ治療効果が所望である場合に特に有用であり得る。

[0088]うつ病の再発は、伝統的抗うつ薬療法で治療される患者においても起こり得る。多くのそのような化合物が何かのために数か月から数年投与されて、そのような長期使用で効力の低下がしばしば見られ、有意な継続するうつ病及び機能不全に至る。うつ病の再発は、一部の患者にとって突然の発症であるかもしれないが、他の患者にとっては、それは気分及び機能が徐々に落ち込むような顕性のこともあり、機能は患者が再発の状態に近づくときに時間経過とともに先細りになる。したがって、うつ病再発の突然の発症又は徐々のうつ病の再発を経験する患者は、本発明の化合物又はその医薬組成物が伝統的抗うつ療法の漸減する効果を補うことができるので、本明細書で開示される方法から恩恵を受けるであろう。したがって、本発明の化合物又はその医薬組成物を使用すると、伝統的抗うつ薬療法を受ける患者にしばしば見られるうつ病の再発を予防するか又は部分的に緩和することができる。

[0089]したがって、本願で提供されるある特定の実施形態では、抗うつ療法を受けている対象における再発を治療又は予防する方法があり、該方法は、前記対象に化合物１の形態Ｂ又はその医薬組成物を投与するステップを含む。

[0090]対象におけるうつ病再発の可能性と関連する伝統的抗うつ療法は、当業者に知られている。例には、投薬量の増加、代替的ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環式抗うつ薬、リチウム及び他の気分安定剤などの非ＳＳＲＩ抗うつ薬、非定型抗うつ薬及び本願では「第２の抗うつ化合物」とも称するエストロゲン及びプロゲストゲンなどのホルモンが含まれるが、それらに限定されない。

[0091]所望の治療の活性、又は効果は、典型的には、治療されている病態に依存するであろう。例えば、対象がうつ病を治療されている場合、治療効果は、認知障害、食欲、気分及び／又は活性の低下を含む（但し、それらに限定されない）うつ病の少なくとも１つの臨床的症状における低減であってもよい。

[0092]ある特定の実施形態では、化合物１又は本明細書に記載のその医薬組成物又はその薬学的に許容される製剤が、前記対象に、第２の抗うつ化合物と共に、順に（すなわち前又は後に）又は組合せで（例えば既存の抗うつ療法剤と共に）投与される。

[0093]ある特定の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、それらが、対象の生活の質に有害に影響し得る鎮静副作用の減少を示す点で、伝統的療法に対するさらに追加された有利性を有する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は測定可能な鎮静副作用を含まない。

[0094]抗うつ薬療法の突然の中止は、薬剤に対する身体依存により引き起こされる禁断症状を生じ得る。化合物は、長期の投薬期間（例えば１４〜２０日間）に続いて、試験薬剤を中止し、次の５日にわたって食物摂取、体重及び体温の測定を行う簡単な動物モデルで、身体依存について評価することができる。薬剤を突然中止した症状は、有意に減退した食欲、体重減少及び体温低下として判然となる。このモデルはオピオイド、抗うつ薬及びベンゾジアゼピンを含む広範囲の薬剤の種類にわたって効果を検出するのに適している。本明細書に記載の化合物又はその医薬組成物は、組合せ療法、例えば、該治療剤と他の抗うつ薬、例えば、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ジアゼパム、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎｅｚｅｐａｍ））、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ダポキセチン（ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）、ｖｉｌａｘｏｄｏｎｅ）、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（例えば、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、デスベンラファキシン（ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ））、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ））、三環式抗うつ薬（例えば、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ））、四環式抗うつ薬（例えば、メルタゼピン（ｍｅｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ））、気分安定剤（例えば、バプロン酸リチウム、バプロン酸ナトリウム、バプロン酸）、非定型抗うつ薬（例えば、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ））、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネゼピル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ））、非定型抗精神病薬（例えば、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、アリピプリゾール（ａｒｉｐｉｐｒｉｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ））及びエストロゲン及びプロゲストゲンなどのホルモンなどとの組合せとしても使用することができる。

[0095]したがって、化合物１又はその医薬組成物が、神経突起の成長の増強により緩和され得る任意の疾患状態、障害、又は病気の治療及び／又は予防に使用することができることは理解されるであろう。

[0096]ある特定の実施形態では、神経突起の成長に応答する疾患は、神経変性疾患である。ある特定の実施形態では、該神経変性疾患は多発性硬化症又はパーキンソン関連障害である。さらなる実施形態において、該神経変性疾患は多発性硬化症である。さらなる実施形態において、該疾患は、創傷治癒、脊髄損傷、末梢神経障害を含む、神経の損傷を含む病態を包含し得る。

[0097]閾値未満の疾患、病態、状態、障害、又はトラウマも本発明において考慮されている。ある実施形態では、疾患、病態、状態、障害、又はトラウマは、その症状により定義される。したがって、本願で考慮される化合物１又はその医薬組成物は、ＣＮＳの疾患、病態、状態、障害、又はトラウマの症状を緩和するのに有用である。「トラウマ」に関していえば、これにはＣＮＳに影響する全身性の脈管系の脳卒中、脳出血、又は別の病態又は事象が含まれる。ＣＮＳの疾患、病態、状態、障害、又はトラウマの症状は、当業者が熟知しているであろう。そのような症状の例には、うつ病などの気分障害が含まれる。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の形態は、対象における神経変性疾患に属する（又は関連する）うつ病の治療で使用される。

[0098]本明細書に記載の化合物の形態は、例えば、該治療剤を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アリセプト、Ｅｘｅｌｏｎ社）などの他の神経変性治療剤及び多発性硬化症のための治療剤（例えば、アボネックス、ベタセロン、コパキソン、チサブリ、ジレニア）と組み合わせる療法としても使用することができる。

[0099]さらなる実施形態では、有効量の化合物１又はその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、中枢神経系の障害を治療する方法も提供される。

[00100]本明細書に記載された化合物１又はその医薬組成物が、不安又は過敏性腸症候群及び線維筋痛症などの不安を伴う病態／疾患状態の治療に使用され得ることは理解されるであろう。

[00101]ある特定の実施形態では、不安障害は以下のように分類される。
恐慌性障害
強迫性障害（ＯＣＤ）
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）
社会的恐怖症（又は社会的不安障害−ＳＡＤ）
特異的恐怖症
全般性不安障害（ＧＡＤ）
薬物誘発不安障害
急性ストレス障害（ＡＳＤ）

[00102]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は恐慌性障害の治療に使用することができる。

[00103]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は強迫性障害（ＯＣＤ）の治療に使用することができる。

[00104]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療に使用することができる。

[00105]ある実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は社会的恐怖症（又は社会的不安障害−ＳＡＤ）の治療に使用することができる。

[00106]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は特異的恐怖症の治療に使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は、広所恐怖症又は恐慌性障害の病歴のない広所恐怖症のために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は動物恐怖症のために使用することができる。

[00107]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は薬物誘発不安障害の治療に使用することができる。

[00108]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は急性ストレス障害（ＡＳＤ）の治療に使用することができる。

[00109]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は全般性不安障害（ＧＡＤ）の治療に使用することができる。

[00110]全般性不安障害の基準には次のことが含まれる。
（ｉ）種々の事象及び状況についての少なくとも６か月の「過剰な不安及び心配」。概して、「過剰な」とは、特定の状況又は事象に対して予想されるより大きいと解釈することができる。大部分の人々はある特定のことについて不安になるが、不安の強さは状況に通常対応している。
（ｉｉ）不安及び心配を制御することが非常に困難であること。誰かが、自制を回復し、くつろぎ、又は不安及び心配に対処するために努力することが非常に困難であれば、その場合、この要件に合致する。
（ｉｉｉ）先行する６か月にわたる大部分の日における以下の症状の３又は４項目以上（小児については１項目のみ）の存在
１．いらいらして緊張した又は落ち着かない感じ
２．直ぐに疲労する又は疲れはてる
３．集中力を欠く
４．怒りっぽい
５．筋肉がひどく張る
６．眠るのが困難
（ｉｖ）症状が別の精神障害の一部ではないこと。
（ｖ）「臨床的に有意な苦痛」又は日常生活における役割で問題がある症状。「臨床的に有意な」は、治療提供者の見解に依存する部分である。一部の人々は多くの上記の症状を有するが、それらにうまく対処して高レベルの役割を十分維持することができる。
（ｖｉ）薬物又は医学的問題（ｉｓｓｕｅ）に基づかない病態。

[00111]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物で治療されるべき対象は、全般性不安障害に関する上記基準の１つ又は２つ以上により同定することができる。

[00112]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は、不安障害に関連する１つ又は２つ以上の症状を治療又は予防するために使用できる。

[00113]各不安障害は異なった症状を有するが、すべての症状は過剰な不合理な恐怖及び憂慮に基づいて集中発生する。

[00114]別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物はうつ病（例えば大うつ病性障害）の治療に使用することができる。

[00115]大うつ病性障害の基準は下記を含む。
（ｉ）以下の症状の少なくとも５項目が同じ２週間の間に存在して、以前の機能からの変化を呈し、症状の少なくとも１つは、
１）抑圧された気分、又は
２）興味又は楽しみの喪失
のいずれかである。
（ｉｉ）ほとんど毎日１日の大部分、自覚的報告によるか（例えば、悲しい又は空しいと感じる）か又は他者により観察される（例えば、涙ぐんでいるように見える）かのいずれかで示される抑圧された気分がある。
（ｉｉｉ）ほとんど毎日１日の大部分、すべての又はほとんどすべての活動において著しく減退した興味又は楽しみ（自覚的判断又は他者によりなされる観察のいずれかにより示される。）
（ｉｖ）ダイエットしていないときの有意な体重減少又は体重増大（例えば、１か月で５％を超える体重の変化）、又はほとんど毎日の食欲低下又は増加
（ｖ）ほとんど毎日の不眠症又は睡眠過剰
（ｖｉ）ほとんど毎日の精神運動の動揺又は遅滞（自覚的な落ち着かない又は衰えて行く感じだけでなく、他者により観察可能）
（ｖｉｉ）ほとんど毎日の疲労又はエネルギーの消耗
（ｖｉｉｉ）ほとんど毎日の無力感又は過剰な若しくは不適切な罪悪感（妄想であることもある。）（病態であることについての自責の念又は罪悪感にとどまらない。）
（ｉｘ）ほとんど毎日の考える又は集中する能力の減退、又は優柔不断（自覚的説明によるか又は他者により観察されるかのいずれか）
（ｘ）繰り返される死の考え（単に死ぬことの恐怖にとどまらない。）、具体的計画のない反復性の自殺観念化、又は自殺未遂若しくは自殺実行の具体的計画
（ｘｉ）症状が混合エピソードに関する基準に合わない。
（ｘｉｉ）症状が、臨床的に有意な苦痛の、又は社会的、職業的、又は他の重要な分野における機能障害の原因になる。
（ｘｉｉｉ）症状が薬物の直接の生理学的効果（例えば、薬剤の乱用、薬剤療法）又は一般的な医学的状態（例えば甲状腺機能低下）に基づかない。
（ｘｉｖ）症状が、死別による、すなわち愛する人が亡くなった後ということでは十分に説明されず、症状が２か月を超えて持続する。あるいは、症状が、顕著な機能的な障害、無力感を伴う病的に陰気な放心、自殺の観念化、精神異常の症状、又は精神運動の遅滞により特徴付けられる。

[00116]上の基準は、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２０００年） Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版、本文改訂）。Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎから提供された。

[00117]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物で治療されるべき対象は大うつ病性障害に関する上記基準の１つ又は２つ以上により同定することができる。

[00118]別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物はうつ病に関連する１つ又は２つ以上の症状を治療又は予防するために使用することができる。

[00119]本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物が利益になり得るさらなる障害には、疼痛及び痛覚；急性、遅延性及び予期嘔吐を含む嘔吐、特に化学療法又は放射線照射並びに乗り物酔いにより誘発される嘔吐及び手術後の吐き気及び嘔吐；神経性食欲不振及び神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群；例えば対麻痺対象における筋／筋肉痙縮又は痙攣；耳鳴り及び加齢性難聴を含む聴覚障害；尿失禁；及びアルコール禁断症状を含む薬物乱用又は依存性の効果、ノイローゼ、痙攣、偏頭痛、抑うつ性障害、双極性障害、精神異常の障害、大脳の虚血により生ずる神経変性、注意力欠損高活動性異常、ツレット症候群、発話障害、概日リズムの障害、単独症状発現の又は反復性の大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性Ｉ型又は双極性ＩＩ型躁病障害、循環気質障害、統合失調症及び吃音が含まれる。

[00120]ある実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は大脳の虚血の治療に使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は大脳の虚血から生ずる神経変性の治療に使用することができる。

[00121]ある実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は概日リズムの障害の治療に使用することができる。

[00122]ある実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は疼痛及び痛覚の治療に使用することができる。

[00123]ある実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物はアルツハイマー病の治療に使用することができる。

[00124]本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物が処置有効量（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）で対象に投与できることは認識されるであろう。一部の実施形態では、処置有効量は治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）又は予防有効量（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）である。本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医薬の応答を誘発する、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により捜し求められている有効な化合物又は医薬の量を意味する。投与されるべき化合物の治療有効量は、そのような考察により決定され、疾患又は障害又はその症状の１つ又は２つ以上を緩和、治癒又は治療するために必要な最少量である。用語「予防有効量」は、疾患若しくは障害を予防すること、又はそれにかかる機会を実質的に減らすこと、又はそれにかかる前に疾患若しくは障害の重症度を軽減すること、又は症状が発現する前にその症状の１つ若しくは２つ以上の重症度を軽減することに有効な量を指す。おおざっぱに、予防手段は、１次予防（疾患又は症状の発生を予防する。）及び２次予防（疾患又は症状が既に発生しており、対象がこの過程の悪化に対してそれにより防護される。）に分けられる。

[00125]本明細書で使用される用語「有効量」は、所望の投薬治療計画に従って投与されたときに、所望の治療活性を提供する化合物又はその医薬組成物の量に関する。投薬は、分、時間、日、週、月又は年の間隔で又は連続的に、これらの期間のいずれかで行うことができる。適当な投薬量は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｎｇ〜１ｇの範囲内である。投薬量は体重１ｋｇ当たり１μｇ〜１ｇの範囲内であり得、例えば体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１ｇの範囲内などである。一実施形態では、投薬量は体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内であり得る。別の実施形態では、投薬量は体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内であり得る。さらに別の実施形態では、投薬量は体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内、例えば体重当たり５０ｍｇまでの投薬量などであり得る。

[00126]ある特定の実施形態では、提供される方法は、治療の急性期（例えば、治療開始から１、２、３、又は４週以内）を含むが、それらに限定されずに、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその医薬組成物を、神経突起成長（神経形成）を増大させる有効量を生体内に提供する用量で投与することを含む。ある実施形態では、生体内での有効量は、神経突起成長を、神経突起成長アッセイ、例えば、本明細書に記載される神経突起成長アッセイで、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、又は少なくとも５０％増大させるのに十分なインビトロと等価の濃度を有する。本発明の化合物のインビトロと等価の濃度を決定する方法は、当業者が熟知しているであろう。例えば、本発明の化合物を対象に投与した後約１０分〜約６０分に、血液試料を採って、ＨＰＬＣ、ＥＬＩＳＡ、ガスクロマトグラフィーにより、又は血液１ｍｌ当たりの濃度を決定するのに適当な他のアッセイによりアッセイする。その場合、対象の体重、対象の適当な血液体積及び本発明の化合物の血液脳関門を越える適当な拡散速度などの要因を考慮に入れたら、等価の有効濃度をインビトロアッセイで使用することができる。別の実施形態では、（対照と比較して）本発明の化合物が神経突起成長をインビトロで刺激することが見出された場合、対象のための生体内におけるおよその有効量は、インビトロ濃度に基づいて生体内での等価の濃度を推定することによって決定することができる。対象の体重、対象の適当な血液体積及び血液脳関門を越える本発明の化合物の適当な拡散速度などの要因は、生体内における有効量、したがって前記生体内における有効量を生じさせる適当な投薬量を推定するのに使用することができる。

[00127]その後、化合物１又はその医薬組成物を使用する治療は治療期間を通じて継続することができ、或いは治療を中止するか又は伝統的な治療化合物で置き換えることもできる。神経突起成長（神経形成）を生体内で増強するために必要な化合物１又はその医薬組成物の有効量を決定する方法は当業者が熟知しているであろう。例えば、神経形成の増強は、認知障害、発作又は震えの程度及び頻度、運動機能不全、頭痛及び気分（例えば幸福の程度）を含む（但し、それらに限定されない）ＣＮＳ障害の症状を測定することによって決定することができる。

[00128]本発明の化合物、組成物又は調合薬に関する用語「投与し」、「投与すること」又は「投与」は、該化合物を、治療が必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物が１種又は２種以上の他の有効な活性剤との組合せで提供される場合、「投与」及びその変形体は、化合物及び他の有効な活性剤の同時及び／又は順次の導入を含むと各々理解される。

[00129]ある特定の実施形態では、７０ｋｇの成人ヒトに１日に１回又は２回以上投与するための化合物１又はその医薬組成物の有効量は、単位剤形当たり約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含むことができる。

[00130]ある特定の実施形態では、化合物１又はその医薬組成物は、所望の治療の効果を得るために、１日に対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ及び約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを、１日に１回又は２回以上で送達するのに十分な投薬量レベルであってもよい。

[00131]適当な投薬量及び投薬治療計画は、主治医が決定できて、治療される特定の病態、該病態の重症度並びに対象のおよその年齢、健康状態及び体重に依存し得る。本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供することは認識されるであろう。例えば、小児又は青年に投与されるべき量は、医師又は当業者が決定できて、成人に投与される量未満又は同量であり得る。

[00132]有効成分は、単独の用量で又は一連の用量で投与することができる。有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを組成物として、好ましくは医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。そのような組成物の製剤化は当業者に周知である。該組成物は、任意の適当な担体、希釈剤又は賦形剤を含有してもよい。これらはすべての従来の溶媒、分散媒、充填剤、固体担体、コーティング、抗真菌剤及び抗菌剤、真皮の浸透剤、界面活性剤、等張剤の及び吸収剤等を含む。本発明の組成物が、他の補完的生理学的活性剤も含んでよいことは理解されるであろう。

[00133]本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、１種又は２種以上の追加的な治療剤との組合せ療法で使用することができる。別々の剤形にある２種以上の活性薬物との組合せ治療のために、該活性薬物を別々に又は一緒に投与することができる。さらに、１つの要素の投与は他の薬物の投与より前であっても、同時であっても又は後であってもよい。

[00134]他の薬物と共投与される場合、例えば、別の抗不安薬又は抗うつ薬と共投与される場合、第２の薬物の「有効量」は使用される薬物の種類に依存するであろう。適当な投薬量は承認された薬剤について知られており、当業者が、対象の状態、治療される病態（複数可）のタイプ及び使用される本明細書に記載の化合物の量に従って調節することができる。量がはっきり指示されていない場合は、有効量は仮に決定されるべきである。例えば、本明細書に記載の化合物は、約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲の用量で対象に投与することができる。

[00135]「組合せ療法」が使用される場合、有効量は、化合物１又はその医薬組成物の第１の量及び追加の適当な治療剤の第２の量を使用して達せられ得る。

[00136]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物、及び追加の治療剤は、有効量（すなわち、各々単独で投与された場合に治療的に有効な量）で各々投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物、及び追加の治療剤は、単独では治療効果を提供しない量（治療用量未満）で各々投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は有効量で投与され得るが、追加の治療剤は治療用量未満で投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物は治療用量未満で投与され得、他方、追加の治療剤は有効量で投与される。

[00137]本明細書で使用される用語「組合せで」又は「共投与」は、２種以上の療法剤の使用（例えば、１種又は２種以上の予防剤及び／又は治療剤）を指して互換的に使用され得る。上記用語の使用は、療法剤（例えば、予防剤及び／又は治療剤）が対象に投与される順を限定しない。

[00138]共投与は、本質的に同時の様式で、例えば単独の医薬組成物で、例えば第１の量と第２の量の比が固定されたカプセル又は錠剤などで、又は各々のための複数の別々のカプセル又は錠剤などで、化合物の第１の量及び第２の量を投与することを包含する。それに加えて、そのような共投与は、順次の様式でいずれかの順で各化合物を使用することも包含する。共投与が、第１の量の本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物及び第２の量の追加治療剤の別々の投与を含む場合、化合物は、所望の治療効果を有するのに十分に近いタイミングで投与される。例えば、所望の治療の効果をもたらし得る各投与間の時間間隔は数分から数時間の範囲であり得、各化合物の効力、溶解度、生物学的利用能、血漿内半減期及び薬物動態プロファイルなどの性質を考慮に入れて決定することができる。例えば、本明細書に記載の化合物１又はその医薬組成物及び第２の治療剤は、任意の順で互いに約２４時間以内に、互いに約１６時間以内に、互いに約８時間以内に、互いに約４時間以内に、互いに約１時間以内に又は互いに約３０分以内に投与することができる。

[00139]より具体的に、第１の療法剤（例えば、予防剤又は治療剤、例えば本明細書に記載の化合物）は、第２の療法剤の対象への投与に先立って（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、又は１２週前に）、それと同時に、又はそれに続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、又は１２週後に）投与することができる。

[00140]化合物１又はその医薬組成物と組み合わせて別々に又は同じ医薬組成物として投与することができる治療剤の例は、筋／筋肉弛緩剤、抗痙攣剤、睡眠剤、麻酔薬、鎮痛剤、コリン作動剤、抗うつ薬、気分安定剤及び抗不安薬を含む（但し、それらに限定されない）。

[00141]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は以下から選択されるＳＳＲＩである：シタロプラム（セレクサ（Ｃｅｌｅｘａ）、シプラミル（Ｃｉｐｒａｍｉｌ）、シプラム（Ｃｉｐｒａｍ）、Ｄａｌｓａｎ、Ｒｅｃｉｔａｌ、エモカル（Ｅｍｏｃａｌ）、Ｓｅｐｒａｍ、セロプラム（Ｓｅｒｏｐｒａｍ）、シトックス（Ｃｉｔｏｘ）、Ｃｉｔａｌ）、ダポキセチン（プリリジー（Ｐｒｉｌｉｇｙ））、エスシタロプラム、（レクサプロ（Ｌｅｘａｐｒｏ）、シプラレックス（Ｃｉｐｒａｌｅｘ）、セロプレックス（Ｓｅｒｏｐｌｅｘ）、エセルチア（Ｅｓｅｒｔｉａ））、フルオキセチン（プロザック（Ｐｒｏｚａｃ）、Ｆｏｎｔｅｘ、セロメックス（Ｓｅｒｏｍｅｘ）、セロニル（Ｓｅｒｏｎｉｌ）、サフラフェム（Ｓａｒａｆｅｍ）、ラドース（Ｌａｄｏｓｅ）、モチベスト（Ｍｏｔｉｖｅｓｔ）、フルトップ（Ｆｌｕｔｏｐ）、フルクチン（Ｆｌｕｃｔｉｎ）（ＥＵＲ）、フルオックス（Ｆｌｕｏｘ）（ＮＺ）、Ｄｅｐｒｅｓｓ（ＵＺＢ）、Ｌｏｖａｎ（ＡＵＳ）、Ｐｒｏｄｅｐ（ＩＮＤ））、フルボクスアミン、（ルボックス（Ｌｕｖｏｘ）、フェバリン（Ｆｅｖａｒｉｎ）、ファベリン（Ｆａｖｅｒｉｎ）、デュミロクス（Ｄｕｍｙｒｏｘ）、ファボキシル（Ｆａｖｏｘｉｌ）、Ｍｏｖｏｘ）、パロキセチン、（パキシル（Ｐａｘｉｌ）、セロザット（Ｓｅｒｏｘａｔ）、Ｓｅｒｅｕｐｉｎ、アロパックス（Ａｒｏｐａｘ）、デロザット（Ｄｅｒｏｘａｔ）、ジバリウス（Ｄｉｖａｒｉｕｓ）、レキセチン（Ｒｅｘｅｔｉｎ）、キセタノル（Ｘｅｔａｎｏｒ）、パロキサット（Ｐａｒｏｘａｔ）、ロキサミン（Ｌｏｘａｍｉｎｅ）、Ｄｅｐａｒｏｃ）、セルトラリン（ゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）、ルストラル（Ｌｕｓｔｒａｌ）、セルレイン（Ｓｅｒｌａｉｎ）、アセントラ（Ａｓｅｎｔｒａ））及びビラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）（Ｖｉｉｂｒｙｄ）。

[00142]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は：アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）（アモキサン（Ａｍｏｋｉｓａｎ）、アセンジン（Ａｓｅｎｄｉｎ）、アセンジス（Ａｓｅｎｄｉｓ）、デファニル（Ｄｅｆａｎｙｌ）、Ｄｅｍｏｌｏｘ、モキサジル（Ｍｏｘａｄｉｌ））、マプロチリン（デプリレプト（Ｄｅｐｒｉｌｅｐｔ）、ルジオミル（Ｌｕｄｉｏｍｉｌ）、Ｐｓｙｍｉｏｎ）、マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）（マザノール（Ｍａｚａｎｏｒ）、サノレックス（Ｓａｎｏｒｅｘ））、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）（Ｂｏｌｖｉｄｏｎ、デプノン（Ｄｅｐｎｏｎ）、Ｎｏｒｖａｌ、トルボン（Ｔｏｌｖｏｎ））、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）（レメロン（Ｒｅｍｅｒｏｎ）、Ａｖａｎｚａ、ジスピン（Ｚｉｓｐｉｎ）、Ｍｉｒｏ）及びセチプチリン（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）（テシプル（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ））からなる群から選択される四環式抗うつ薬（ＴｅＣＡ）である。

[00143]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は：デスベンラファキシン（プリスティク（Ｐｒｉｓｔｉｑ））、デュロキセチン（サインバルタ（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、Ａｒｉｃｌａｉｍ、Ｘｅｒｉｓｔａｒ、エントレーブ（Ｙｅｎｔｒｅｖｅ）、デュゼラ（Ｄｕｚｅｌａ））、ミルナシプラン（Ｉｘｅｌ、サベラ（Ｓａｖｅｌｌａ）、ダルシプラン（Ｄａｌｃｉｐｒａｎ）、トレドミン（Ｔｏｌｅｄｏｍｉｎ））及びベンラファキシン（エフェクサー（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、エフェクサー（Ｅｆｅｘｏｒ））からなる群から選択されるセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である。

[00144]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は：アトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）（トモキセチン（Ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ストラテラ（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、アテンチン（Ａｔｔｅｎｔｉｎ））、マジンドール（マザノール、サノレックス（Ｓａｎｏｒｅｘ））、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）（エドロナクス（Ｅｄｒｏｎａｘ）、Ｎｏｒｅｂｏｘ、Ｐｒｏｌｉｆｔ、Ｓｏｌｖｅｘ、Ｄａｖｅｄａｘ、Ｖｅｓｔｒａ）及びビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）（ビバラン（Ｖｉｖａｌａｎ）、Ｅｍｏｖｉｔ、Ｖｉｖａｒｉｎｔ、Ｖｉｃｉｌａｎ）からなる群から選択されるノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）である。

[00145]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は：ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎ）（Ｎｅｒｕｓｉｌ、Ｎｅｕｒａｌｅｘ）、ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）（アプレソリン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ））、イプロクロジド（ｉｐｒｏｃｌｏｚｉｄｅ）（Ｓｕｒｓｕｍ）、イプロニアジド（ｉｐｒｏｎｉａｚｉｄ）（Ｍａｒｓｉｌｉｄ、Ｉｐｒｏｚｉｄ、Ｉｐｒｏｎｉｄ、Ｒｉｖｉｖｏｌ、プロピルニアジダ（Ｐｒｏｐｉｌｎｉａｚｉｄａ））、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）マープラン（Ｍａｒｐｌａｎ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）（ラニアジド（Ｌａｎｉａｚｉｄ）、ニドラジド（Ｎｙｄｒａｚｉｄ））、メバンカジン（ｍｅｂａｎａｚｉｎｅ）（アクトモル（Ａｃｔｏｍｏｌ））、ニアラミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）（ニアミド（Ｎｉａｍｉｄ））、オクタモキシン（ｏｃｔａｍｏｘｉｎ）（Ｘｉｍａｏｌ、Ｎｉｍａｏｌ）、フェネルジン（ナルジル（Ｎａｒｄｉｌ）、ナルデルジン（Ｎａｒｄｅｌｚｉｎｅ））、フェニプラジン（ｐｈｅｎｉｐｒａｚｉｎｅ）（Ｃａｔｒｏｎ）、フェノキシプロパジン（ｐｈｅｎｏｘｙｐｒｏｐａｚｉｎｅ）（ドラジン（Ｄｒａｚｉｎｅ））、ピバリルベンズヒドラジン（ｐｉｖａｌｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒａｚｉｎｅ）（テルサビド（（Ｔｅｒｓａｖｉｄ）））、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）（Ｍａｔｕｌａｎｅ、ナツラン（Ｎａｔｕｌａｎ）、Ｉｎｄｉｃａｒｂ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）（Ｓｕｒｏｄｉｌ、チモステニル（Ｔｉｍｏｓｔｅｎｉｌ））、エチノプシジン（ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｄｉｎｅ）（Ａｄｅｐｒｅｎ）、フラゾリドン（ｆｕｒａｚｏｌｉｄｏｎｅ）（フロキソン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、Ｄｅｐｅｎｄａｌ−Ｍ）、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）（ザイボックス（Ｚｙｖｏｘ）、ザイボキサム（Ｚｙｖｏｘａｍ）、ザイボキシド（Ｚｙｖｏｘｉｄ））、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）（パルネート（Ｐａｒｎａｔｅ）、Ｊａｔｒｏｓｏｍ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）（Ｃｏｎｓｏｎａｒ）、メトラルインドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）（インカザン（Ｉｎｋａｚａｎ））、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）（カントル（Ｃａｎｔｏｒ））、モクロベミド（オーロリックス（Ａｕｒｏｒｉｘ）、マネリックス（Ｍａｎｅｒｉｘ））、ピルリンドール（ｐｉｒｌｉｎｄｏｌｅ）（ピラジドール（Ｐｉｒａｚｉｄｏｌ））、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）（Ｈｕｍｏｒｙｌ）、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）（Ｐａｋｉｏ、Ｔｅｍｐｉｕｍ）、パルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）（ユートニル（Ｅｕｔｏｎｙｌ））、ラサギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）（アジレクト（Ａｚｉｌｅｃｔ））及びセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）（デプレニル（Ｄｅｐｒｅｎｙｌ）、エルデプリル（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）、Ｅｍｓａｍ）からなる群から選択されるモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である。

[00146]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は：アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）（Ｔｒｙｐｔｏｍｅｒ、エラビル（Ｅｌａｖｉｌ）、トリプチゾル（Ｔｒｙｐｔｉｚｏｌ）、ラロキシル（Ｌａｒｏｘｙｌ）、Ｓａｒｏｔｅｘ、Ｌｅｎｔｉｚｏｌ）、ブトリプチン（ｂｕｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）（Ｅｖａｄｅｎｅ、Ｅｖａｄｙｎｅ、Ｅｖａｓｉｄｏｌ、Ｃｅｎｔｒｏｌｅｓｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（アナフラニール（Ａｎａｆｒａｎｉｌ））、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）（ノルプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、Ｐｅｒｔｏｆｒａｎｅ）、ドスレピン（ｄｏｓｕｌｅｐｉｎ）（プロチアデン（Ｐｒｏｔｈｉａｄｅｎ）、Ｄｏｔｈｅｐ、Ｔｈａｄｅｎ及びＤｏｐｒｅｓｓ）、ドキセピン（Ａｐｏｎａｌ、アダピン（Ａｄａｐｉｎｅ）、Ｄｏｘａｌ、Ｄｅｐｔｒａｎ、Ｓｉｎｑｕａｎ、シネクワン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ）、ゾナロン（Ｚｏｎａｌｏｎ）、キセピン（Ｘｅｐｉｎ）、Ｓｉｌｅｎｏｒ）、イミプラミン（Ａｎｔｉｄｅｐｒｉｎ、Ｄｅｐｒｉｍｉｎ、デプリノール（Ｄｅｐｒｉｎｏｌ）、Ｄｅｐｓｏｌ、Ｄｅｐｓｏｎｉｌ、Ｄｙｎａｐｒｉｎ、Ｅｕｐｒａｍｉｎ、Ｉｍｉｐｒａｍｉｌ、Ｉｒｍｉｎ、Ｊａｎｉｍｉｎｅ、Ｍｅｌｉｐｒａｍｉｎ、Ｓｕｒｐｌｉｘ、トフラニール（Ｔｏｆｒａｎｉｌ））、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）（Ｇａｍａｎｉｌ、Ｔｙｍｅｌｙｔ、Ｌｏｍｏｎｔ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）（Ｓｅｎｓｏｖａｌ、アベンチル（Ａｖｅｎｔｙｌ）、Ｐａｍｅｌｏｒ、Ｎｏｒｐｒｅｓｓ、Ａｌｌｅｇｒｏｎ、ノリトレン（Ｎｏｒｉｔｒｅｎ）、Ｎｏｒｔｒｉｌｅｎ）、プロトリプチリン（Ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）（ビバクチル（Ｖｉｖａｃｔｉｌ））及びトリミプラミン（スルモンチール（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）、ロトリミン（Ｒｈｏｔｒｉｍｉｎｅ）、Ｓｔａｎｇｙｌ）からなる群から選択される三環式抗うつ薬（ＴＣＡ）である。

[00147]本願で提供される化合物及び組成物は、腸内（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏、クリーム剤及び／又は滴剤などにより）、粘膜、鼻内、バッカル、舌下を含む任意の経路により；気管内滴注、気管滴注及び／又は吸入により；及び／又は口内噴霧、鼻内噴霧及び／又はエアロゾルとして投与することができる。特に予想される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈注射）、血液及び／又はリンパ供給による広域投与及び／又は冒されている部位への直接投与である。概して、最も適当な投与経路は、薬品の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）及び／又は対象の病態（例えば、対象が経口投与に耐え得るかどうか）を含む種々の要因に依存する。

[00148]有効量を達成するのに必要な化合物の厳密な量は、例えば、対象の種、年齢及び全身の状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物（複数可）の個性、投与の様式等に依存して、対象毎に変化する。所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、隔日、３日目毎、１週間毎、２週間毎、３週間毎、又は４週間毎に送達することができる。ある特定の実施形態では、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５回以上の投与）を使用して送達することができる。

[00149]本明細書に記載の本発明がより十分に理解され得るように以下の実施例を記述する。これらの実施例は説明目的のものにすぎず、本発明を何ら限定するものではない。

実施例１（一般的な機器測定方法）：
[00150]ＦＴ−ラマン分光法：
ＯＰＵＳ ６．５ソフトウェアを備えたＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ１００、又はＯＰＵＳ ７．０ソフトウェアを備えたＭｕｌｔｉ−ＲＡＭ；Ｎｄ：ＹＡＧ１０６４ｎｍ励起光、Ｇｅ検出器、範囲３５００〜１００ｃｍ^−１；典型的な測定条件：公称レーザー出力５０〜３００ｍＷ、６４〜１２８のスキャン、分解能２ｃｍ^−１。

[00151]ＸＲＰＤ：
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８；反射配置、ブラッグ・ブレンターノ；Ｃｕ−Ｋα線放射、４０ｋＶ／４０ｍＡ；可変発散スリット；３°のウィンドウを有するＬｙｎｘＥｙｅ検出器；ステップサイズ０．０２°２θ；ステップ時間３７秒。測定中、試料を回転させた。試料の調製。表面が平らになるようにわずかな圧を加えた他は特別な処理を行わずに、試料を一般的に調製した。シリコン単結晶試料ホルダー、深さ０．１ｍｍ。

[00152]^１Ｈ−ＮＭＲ：
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００分光計；プロトン共鳴周波数３００．１３ＭＨｚ；３０°励起パルス；待ち時間１秒；スキャン１６回の積算：溶媒として重水素化ＤＭＳＯ；溶媒ピークを参照として使用した；化学シフトはＴＭＳスケールで報告した。

[00153]ＴＧ−ＦＴＩＲ：
Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴ−ＩＲ分光計Ｖｅｃｔｏｒ ２２を備えたＮｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ ２０９；アルミニウム坩堝（微小孔を有する）、Ｎ_２雰囲気下、加熱速度１０Ｋ／分、２５〜２５０℃又は２５〜３５０℃の範囲。

[00154]ＤＳＣ：
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ７；密閉金坩堝、試料をＮ_２環境で充填、加熱速度１０Ｋ／分、範囲−５０℃〜２５０℃、時にスキャン間に−５０℃に急冷（−２００Ｋ／分）する。

[00155]ＤＶＳ：
Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、Ｓｏｒｐｔｉｏｎｓ Ｐｒｕｆｓｙｓｔｅｍ ＳＰＳ １１−１００ｎ又はＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＶＳ−１。試料を、微量天秤のアルミニウム又は白金ホルダーに入れて、相対湿度５０％で２時間平衡化した後、下記の２つの所定の湿度プログラムの１つを開始した。
（１）ＲＨ５０％で２時間；
（２）ＲＨ５０→０％（５％／時間）；ＲＨ０％で５時間；
（３）ＲＨ０→９５％（５％／時間）；ＲＨ９５％で５時間；及び
（４）ＲＨ９５→５０％（５％／時間）；ＲＨ５０％で２時間；或いは
（１）ＲＨ５０％で２時間；
（２）ＲＨ５０→９５％（５％／時間）；ＲＨ９５％で５時間；
（３）ＲＨ９５→０％（５％／時間）；ＲＨ０％で５時間；及び
（４）ＲＨ０→５０％（５％／時間）；ＲＨ５０％で２時間

[00156]吸湿性は、次のように初回質量に対するＲＨ８５％での質量の増加に基づいて分類した。潮解性（液体を形成するのに十分な水が吸着）、非常に吸湿性（質量の増加≧１５％）、吸湿性（質量の増加＜１５％で≧２％）、わずかに吸湿性（質量の増加＜２％で≧０．２％）、又は非吸湿性（質量の増加＜０．２％）。

[00157]溶媒：
すべての実験に関してＦｌｕｋａ、Ｍｅｒｃｋ、又はＡＢＣＲ社の分析等級溶媒を使用した。

[00158]ＨＰＬＣ：
表６に示されるＨＰＬＣ法を使用した。検量線を作製するために、化合物１の遊離薬物であるＳＰ１９６−ＦＤ−Ｐ１及び化合物１のＬ−リンゴ酸塩（ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ４）の標準溶液を、０．２〜０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で調製した。

実施例２（形態Ｂの調製及び特徴付け）：
[00159]＜０．５％の不純物Ａ（化合物２）を含む３．２ｋｇの化合物１を、還流しながら１００Ｌのメタノールに溶解して、７２〜７５℃の水１４０Ｌを添加した。水の添加終了後、得られた混合物を非常にゆっくり冷却すると、固体が結晶化した。固体を濾過によって単離して、形態Ｂを約９０％の収率で得た。

[00160]この方法を、キログラム規模で行うように微調整した。しかし、不純物Ａは、結晶化した材料に残っていた。Ｎａ_２ＣＯ_３又はＮａＨＣＯ_３を含む水を使用していかなる酸性不純物も除去されるように結晶化手順を変更した。ＭｅＯＨ及びＮａ_２ＣＯ_３又はＮａＨＣＯ_３を含む水から結晶化させた後、不純物Ａ（化合物２）のレベルは約０．８％から約０．１％に低下した。１組の実験において、２．３６ｋｇの化合物１（０．８５％不純物Ａを含む。）を、還流しながら（６０〜６５℃）５９Ｌのメタノールに溶解し、６０〜６５℃の水（１１．８ｇのＮａ_２ＣＯ_３を含む。）５９Ｌを添加した。水の添加終了後、混合物を非常にゆっくり冷却すると、固体が結晶化した。固体を濾過により分離して、形態Ｂを約９０％の収率（０．１％不純物Ａを含む。）で得た。ＦＴ−ラマンスペクトル（図２）は、狭く、強いピークを示し、蛍光を示さない。

[00161]ＸＲＰＤパターン（図１）は形態Ｂの結晶度を裏付ける。

[00162]^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図６）は所与の構造と一致する。

[00163]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図５）は、１００℃〜２３０℃で約２．０重量％Ｈ_２Ｏの損失、及び＞２５０℃で分解を示す。水は、構造内に結合している可能性が最も高い。半水和物の理論的な水含有量は２．１重量％である。このように、形態Ｂはおそらく半水和物及び／又は非化学量論的水和物である。

[00164]ＤＳＣサーモグラム（図３）は、低温側でいくつかのショルダー、及び融解に対応する可能性が最も高い約１７６．３℃のＴ_ｍａｘ（△Ｈは約１０５．４Ｊ／ｇ）でピーク最大値を有する吸熱事象を示す。急冷後、約７０．８℃のＴ_ｇ（△Ｃｐは約０．４８Ｊ／（ｇ℃））を有するガラス転移が第２の加熱スキャンにおいて観察された。

[00165]ＤＶＳ測定（図４）の際に、相対湿度（ＲＨ）をまず５０％から０％に低下させた後、相対湿度０％から９５％に上昇させ、再度５０％に低下させた。試料は、相対湿度を５０％から０％に低下させると約０．１重量％の質量損失を示す。相対湿度を９５％に増加させると、徐々に（ＲＨ０％での質量に対する）約０．３重量％の質量の増加が観察された。相対湿度を９５％から５０％に低下させると、最終的な質量は出発質量に等しかった。（ＲＨ５０％での出発質量に対する）ＲＨ８５％での０．１重量％の質量の増加により、試料は非吸湿性であると分類される。

[00166]ＤＶＳ測定後の形態Ｂの試料のＦＴ−ラマンスペクトルは測定前のスペクトルと比較して不変であり、変換が起こっていないことを示している。

[00167]形態Ｂの試料の顕微鏡画像は、試料が非常に小さい顆粒状結晶からなることを示している（図７Ａ及びＢ）。

実施例３（形態Ｂの乾燥）：
[00168]形態Ｂの固体試料を、脱溶媒和させるために乾燥させた。試料を真空下（＜５ｍｂａｒ（例えば約４ｍｂａｒ））４０℃で終夜又は１日保存した。

[00169]乾燥試料（図８）のＸＲＰＤパターンは乾燥前の試料のパターンと比較して不変である。

[00170]乾燥試料のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図９）は、５０℃から２００℃で約１．９重量％Ｈ_２Ｏの損失及び約２００℃より上の温度で分解を示す。

[00171]このように、水は安定な構造内で堅固に結合しているように思われ、脱水及び溶媒の損失は起こらなかった。

実施例４（安定性試験）：
[00172]形態Ｂの試料を約２５℃及び相対湿度約６０％で一定期間（例えば２４か月）保存した。試料中の化合物１の濃度を、ＨＰＬＣ、ＸＲＰＤ、及びＩＲを使用して異なる時点でアッセイした。結果を表７に示す。用語「適合」は、保存開始時（時点＝最初）の試料と実質的に同じＸＲＰＤパターン及び／又はＩＲスペクトルを意味する。

[00173]表７に示す結果は、形態Ｂが約２５℃及び相対湿度約６０％で少なくとも２４か月間保存しても安定であることを示している。

[00174]形態Ｂの別の試料を約４０℃及び相対湿度約７５％で一定期間（例えば６か月間）保存した。試料中の化合物１の濃度を、ＨＰＬＣ、ＸＲＰＤ、及びＩＲを使用して異なる時点でアッセイした。結果を表８に示す。用語「適合」は、保存開始時（時点＝最初）の試料と実質的に同じＸＲＰＤパターン及び／又はＩＲスペクトルを意味する。

[00175]表８に示す結果は、形態Ｂが約４０℃及び相対湿度約７５％で少なくとも６か月間保存しても安定であることを示している。

均等物及び範囲

[00176]請求項において、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、前後関係から明らかに反対に又は別に指示されていない限り、１つ又は２つ以上を意味することができる。群の１つ又は２つ以上のメンバーの間の「又は」を含む請求項又は記載は、群のメンバーの１つ、２つ以上又はすべてが所与の生成物又はプロセスで存在し、使用され又はそうでなければそれに関係するならば、前後関係から明らかに反対に又は別に指示されていない限り、満たされると考えられる。本発明は、群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物又はプロセスで存在し、使用され又はそうでなければそれに関係する実施形態を含む。本発明は、群のメンバーの２つ以上、又はすべてが所与の生成物又はプロセスで存在し、使用され又はそうでなければそれに関係する実施形態を含む。

[00177]さらに、本発明は、リストに挙げられた請求項の１項又は２項以上からの１つ又は２つ以上の限定、要素、節及び記述的用語が別の請求項に導入されたすべての変化、組合せ及び入れ替えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本の請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ又は２つ以上の限定を含むように改変することができる。要素がリストとして提出されている場合、例えば、マーカッシュ群形式では、要素の各サブグループも開示されて、任意の要素（複数可）を群から除去することができる。概して、本発明又は本発明の態様が特定の要素及び／又は特徴を含むと言われる場合、本発明のある特定の実施形態又は態様はそのような要素及び／又は特徴からなる又はそれらから本質的になることは理解されるべきである。本願では簡単にする目的で、これらの実施形態を、これらの言葉で特に述べなかった。用語「を含む」及び「を含有する」は、開放されていることを意図しており、追加の要素又はステップを含むことを許すことにも注意しておく。範囲が示される場合、端点が含まれる。さらに、別のように指示されているか又は前後関係及び当業者の理解からそうでないことが明らかでない限り、範囲と表された値は、特に断りのない限り、本発明の異なった実施形態で述べられた範囲内の任意の特定の値又は部分範囲を、範囲の下限の単位の１０分の１まで想定することができる。

[00178]本願は、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術雑誌の論文及び他の出版を参照し、それらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献と本明細書のいずれかの間に矛盾があれば、本明細書に従うべきである。それに加えて、先行技術内に入る本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１項又は２項以上から明示的に排除されてもよい。そのような実施形態は当業者に知られていると思われるので、それらは、排除が本明細書で明示的に示されていなくても排除されてもよい。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関係してもしなくても、任意の請求項から、任意の理由で排除することができる。

[00179]当業者は、日常的実験を超える実験を使用することなく、本明細書に記載された特定の実施形態の均等物の多くを認識又は確認することができるであろう。本明細書に記載された本発明の実施形態の範囲は、上の記載に限定されることは意図せず、むしろ添付の請求項で述べた通りである。当業者は、以下の請求項で明確にした本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、この記載に種々の変化及び改変が為され得ることを認識するであろう。

[00180]この明細書における、いかなる先行出版物（又はそれに由来する情報）、又はいかなる既知の事項への参照も、その先行出版物（又はそれに由来する情報）又は既知の事項が、この明細書が関係する努力の分野において共通の一般的知識の一部を形成することの認容又は承認又はいかなる形態の示唆ではなく、そのように受け取られるべきではない。

[00181]この明細書及び以下の請求項全体を通じて、特に断りのない限り、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という言葉、及び「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた全体若しくはステップ又は全体若しくはステップの群の包含を意味するが、任意の他の全体又はステップ又は全体又はステップの群の排除は意味しないと理解されるものとする。

Claims (88)

1. 式：
   
   の化合物１の結晶形態Ｂ。
2. メタノールと水の混合物から得られる、請求項１に記載の結晶形態Ｂ。
3. 水和物である、請求項１又は請求項２に記載の結晶形態Ｂ。
4. 半水和物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
5. 非化学量論的水和物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
6. 非晶質の化合物１を実質的に含まない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
7. 不純物を実質的に含まない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
8. 図１に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）により特徴付けられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
9. 下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
   角度２θ（°）
   １３．９４
   １４．５２
   １６．２７
   １６．６０
   １７．６２
   １８．７６
   １９．０２
   １９．２９
   １９．６４
   ２２．３２
   ２２．７７
   ２３．０２
   ２３．１６
10. 下記ピークから選択される６本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
    角度２θ（°）
    １３．９４
    １４．５２
    １６．２７
    １６．６０
    １７．６２
    １８．７６
    １９．０２
    １９．２９
    １９．６４
    ２２．３２
    ２２．７７
    ２３．０２
    ２３．１６
11. 下記ピークから選択される８本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
    角度２θ（°）
    １３．９４
    １４．５２
    １６．２７
    １６．６０
    １７．６２
    １８．７６
    １９．０２
    １９．２９
    １９．６４
    ２２．３２
    ２２．７７
    ２３．０２
    ２３．１６
12. 下記ピークから選択される１０本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
    角度２θ（°）
    １３．９４
    １４．５２
    １６．２７
    １６．６０
    １７．６２
    １８．７６
    １９．０２
    １９．２９
    １９．６４
    ２２．３２
    ２２．７７
    ２３．０２
    ２３．１６
13. 下記ピークから選択される１３本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
    角度２θ（°）
    １３．９４
    １４．５２
    １６．２７
    １６．６０
    １７．６２
    １８．７６
    １９．０２
    １９．２９
    １９．６４
    ２２．３２
    ２２．７７
    ２３．０２
    ２３．１６
14. 下記ピークから選択される３４本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
    角度２θ（°）
    ６．０５
    ６．４８
    ８．７８
    ９．００
    １２．１６
    １３．９４
    １４．２５
    １４．５２
    １６．２７
    １６．６０
    １７．６２
    １８．０９
    １８．３１
    １８．７６
    １９．０２
    １９．２９
    １９．６４
    ２０．７８
    ２０．９５
    ２２．３２
    ２２．７７
    ２３．０２
    ２３．１６
    ２３．３９
    ２４．４２
    ２５．５３
    ２５．９７
    ２６．８２
    ２７．５１
    ２９．６９
    ３０．１７
    ３１．１０
    ３１．６５
    ３４．９６
15. 図２に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
16. 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
    波数（ｃｍ^−１）
    ３３２２
    ３０７０
    ３００７
    ２９９３
    ２９６３
    ２９３１
    ２９１０
    ２８７１
    ２８４２
    １６３６
    １６１１
    １６０４
    １５０８
    １４９７
    １４７８
    １４５９
    １４４６
    １４２５
    １３９３
    １３５５
    １３４４
    １３１９
    １３０４
    １２８５
    １２７１
    １２４３
    １２２５
    １２０８
    １１５０
    １１３６
    １１１２
    １０９５
    １０６４
    １０３９
    １０２５
    １０１０
    ９９６
    ９５７
    ９４３
    ８４９
    ８１９
    ８１０
    ７８９
    ７４１
    ７１３
    ６８１
    ６０３
    ５８５
    ５５５
    ５０１
    ４８４
    ４４６
    ４１９
    ３７２
    ３４９
    ３１６
    ２６１
    ２３４
    １８５
    １４１
17. 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
    波数（ｃｍ^−１）
    １６３６
    １６１１
    １６０４
    １４４６
    １４２５
    １３９３
    １３５５
    １３４４
    １０２５
    ７８９
    ７４１
18. 図３に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
19. 約１７６℃のピーク温度（Ｔ_ｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
20. 約１０５Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
21. 急冷後の約７１℃のガラス転移点（Ｔｇ）により特徴付けられる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
22. 急冷後の約０．４８Ｊ／（ｇ℃）のΔＣｐにより特徴付けられる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
23. 図４に示されたものと実質的に同様のＤＶＳ等温線図により特徴付けられる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
24. 図５に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
25. 図１０に示されたものと実質的に同様のＩＲスペクトルにより特徴付けられる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
26. 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するＩＲスペクトルにより特徴付けられる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
    
27. 図１に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び図２に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
28. 約１５５〜１６８℃の観測される融点を有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
29. 約２５℃及び約６０％の相対湿度で少なくとも２４か月間の貯蔵後、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
30. 約２５℃及び約６０％の相対湿度で少なくとも２４か月間の貯蔵後、実質的に同じＩＲスペクトルを有することによって特徴付けられる、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
31. 約４０℃及び約７５％の相対湿度で少なくとも６か月間の貯蔵後、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
32. 約４０℃及び約７５％の相対湿度で少なくとも６か月間の貯蔵後、実質的に同じＩＲスペクトルを有することによって特徴付けられる、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
33. 請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂと、任意選択で薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
34. 前記結晶形態Ｂが治療有効量含まれる、請求項３３に記載の医薬組成物。
35. 治療有効量の請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ又は請求項３３〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における疾患を治療する方法。
36. 疾患が中枢神経系の疾患である、請求項３５に記載の方法。
37. 中枢神経系の疾患が気分障害である、請求項３６に記載の方法。
38. 気分障害がうつ病である、請求項３５に記載の方法。
39. うつ病は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害（ＢＤ）、非定型うつ病、憂うつ症のうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病、季節性情緒障害、気分変調症、特定不能の抑うつ性障害（ＤＤ−ＮＯＳ）、又は物質誘発気分障害である、請求項３８に記載の方法。
40. 中枢神経系の疾患が不安障害である、請求項３６に記載の方法。
41. 不安障害は、恐慌性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、物質誘発不安障害、急性ストレス障害（ＡＳＤ）、過敏性腸症候群、又は線維筋痛症である、請求項４０に記載の方法。
42. 不安障害が恐怖症である、請求項４０に記載の方法。
43. 恐怖症が社会的恐怖症、広所恐怖症、又は動物恐怖症である、請求項４２に記載の方法。
44. 中枢神経系の疾患が神経変性疾患である、請求項３６に記載の方法。
45. 神経変性疾患は、ＡＩＤＳ認知症複合症、副腎白質ジストロフィー、アレグザンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、脳幹及び小脳萎縮、キャナヴァン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体認知症、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ運動失調、家族性痙攣性不全対麻痺、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、乳児レフスム病、ケネディ病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、単肢筋萎縮症、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、プログラニュリン、進行性多巣性白質脳症、進行性前出核麻痺、タンパク質凝集物、レフスム病、サンドホフ病、ミエリン破壊びまん性硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳運動失調、脊髄性筋萎縮、脊髄及び延髄性筋萎縮、脊髄の亜急性複合変性、脊髄癆、テイ・ザック病、毒性の脳障害、伝染性海綿様脳症、又はハリネズミふらつき症候群（ＷＨＳ：Ｗｏｂｂｌｙ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である、請求項４４に記載の方法。
46. 疾患が脳卒中、脳出血、又は脳虚血である、請求項３５に記載の方法。
47. 疾患が概日リズムの障害である、請求項３５に記載の方法。
48. 疾患が疼痛又は痛覚である、請求項３５に記載の方法。
49. 疾患が神経突起の成長に応答する疾患である、請求項３５に記載の方法。
50. 対象がヒトである、請求項３５に記載の方法。
51. メタノール中の化合物１の溶液を塩基の水溶液と混合して混合物を得ることを含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂを調製する方法。
52. 混合物の温度を下げて固体を得ることをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
53. 混合物から固体を単離することをさらに含む、請求項５２に記載の方法。
54. 塩基がＮａ_２ＣＯ_３又はＮａＨＣＯ_３から選択される、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
55. 塩基がＮａ_２ＣＯ_３である、請求項５４に記載の方法。
56. 形態Ｂが９９％を超える純度で調製される、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
57. それを必要とする対象における疾患を治療するための医薬の製造における、治療有効量の請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ又は請求項３３〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
58. 疾患が中枢神経系の疾患である、請求項５７に記載の使用。
59. 中枢神経系の疾患が気分障害である、請求項５８に記載の使用。
60. 気分障害がうつ病である、請求項５９に記載の使用。
61. うつ病は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害（ＢＤ）、非定型うつ病、憂うつ症のうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病、季節性情緒障害、気分変調症、特定不能の抑うつ性障害（ＤＤ−ＮＯＳ）、又は物質誘発気分障害である、請求項６０に記載の使用。
62. 中枢神経系の疾患が不安障害である、請求項５８に記載の使用。
63. 不安障害は、恐慌性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、物質誘発不安障害、急性ストレス障害（ＡＳＤ）、過敏性腸症候群、又は線維筋痛症である、請求項６２に記載の使用。
64. 不安障害が恐怖症である、請求項６２に記載の使用。
65. 恐怖症が社会的恐怖症、広所恐怖症、又は動物恐怖症である、請求項６４に記載の使用。
66. 中枢神経系の疾患が神経変性疾患である、請求項５８に記載の使用。
67. 神経変性疾患は、ＡＩＤＳ認知症複合症、副腎白質ジストロフィー、アレグザンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、脳幹及び小脳萎縮、キャナヴァン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体認知症、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ運動失調、家族性痙攣性不全対麻痺、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、乳児レフスム病、ケネディ病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、単肢筋萎縮症、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、プログラニュリン、進行性多巣性白質脳症、進行性前出核麻痺、タンパク質凝集物、レフスム病、サンドホフ病、ミエリン破壊びまん性硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳運動失調、脊髄性筋萎縮、脊髄及び延髄性筋萎縮、脊髄の亜急性複合変性、脊髄癆、テイ・ザック病、毒性の脳障害、伝染性海綿様脳症、又はハリネズミふらつき症候群（ＷＨＳ：Ｗｏｂｂｌｙ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である、請求項６６に記載の使用。
68. 疾患が脳卒中、脳出血、又は脳虚血である、請求項５７に記載の使用。
69. 疾患が概日リズムの障害である、請求項５７に記載の使用。
70. 疾患が疼痛又は痛覚である、請求項５７に記載の使用。
71. 疾患が神経突起の成長に応答する疾患である、請求項５７に記載の使用。
72. 対象がヒトである、請求項５７に記載の使用。
73. それを必要とする対象における疾患を治療するための、治療有効量の請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ又は請求項３３〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
74. 疾患が中枢神経系の疾患である、請求項７３に記載の使用。
75. 中枢神経系の疾患が気分障害である、請求項７４に記載の使用。
76. 気分障害がうつ病である、請求項７５に記載の使用。
77. うつ病は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害（ＢＤ）、非定型うつ病、憂うつ症のうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病、季節性情緒障害、気分変調症、特定不能の抑うつ性障害（ＤＤ−ＮＯＳ）、又は物質誘発気分障害である、請求項７６に記載の使用。
78. 中枢神経系の疾患が不安障害である、請求項７４に記載の使用。
79. 不安障害は、恐慌性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、物質誘発不安障害、急性ストレス障害（ＡＳＤ）、過敏性腸症候群、又は線維筋痛症である、請求項７８に記載の使用。
80. 不安障害が恐怖症である、請求項７８に記載の使用。
81. 恐怖症が社会的恐怖症、広所恐怖症、又は動物恐怖症である、請求項８０に記載の使用。
82. 中枢神経系の疾患が神経変性疾患である、請求項７８に記載の使用。
83. 神経変性疾患は、ＡＩＤＳ認知症複合症、副腎白質ジストロフィー、アレグザンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、脳幹及び小脳萎縮、キャナヴァン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体認知症、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ運動失調、家族性痙攣性不全対麻痺、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、乳児レフスム病、ケネディ病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、単肢筋萎縮症、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、プログラニュリン、進行性多巣性白質脳症、進行性前出核麻痺、タンパク質凝集物、レフスム病、サンドホフ病、ミエリン破壊びまん性硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳運動失調、脊髄性筋萎縮、脊髄及び延髄性筋萎縮、脊髄の亜急性複合変性、脊髄癆、テイ・ザック病、毒性の脳障害、伝染性海綿様脳症、又はハリネズミふらつき症候群（ＷＨＳ：Ｗｏｂｂｌｙ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である、請求項８２に記載の使用。
84. 疾患が脳卒中、脳出血、又は脳虚血である、請求項７３に記載の使用。
85. 疾患が概日リズムの障害である、請求項７３に記載の使用。
86. 疾患が疼痛又は痛覚である、請求項７３に記載の使用。
87. 疾患が神経突起の成長に応答する疾患である、請求項７３に記載の使用。
88. 対象がヒトである、請求項７３に記載の使用。