CN111116555A - 一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学药物领域,具体涉及一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用。一种Rho激酶抑制剂，所述Rho激酶抑制剂为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供了一种新型的Rho激酶抑制剂，该Rho激酶抑制剂对内皮细胞内皮素的表达、对前列环素的表达、舒血管因子NO的合成和分泌均为促进作用，且本发明Rho激酶抑制剂无论在高、中、低剂量均对前列环素的表达起到促进作用。本发明的Rho激酶抑制剂IC50值均高于80μM，表现出更低的毒性，更好的安全性。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域,具体涉及一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
Rho激酶(Rho kinase，ROCK)为最早发现的Rho蛋白下游靶点之一，是一类相对分子质量为160kDa的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括ROCKI和ROCKII两种亚型；其分子结构包括氨基端的催化结构域、中央的Rho结合的卷曲螺旋结构域、羧基(pleckstrin-homologydomain，PH)结构域和半胱氨酸富集(cysteine-rich domain，CRD)结构域。研究发现，ROCK参与多种细胞功能，如平滑肌收缩、应力纤维形成、细胞骨架重构、细胞分化与迁移、细胞凋亡等，而在多种心脑血管疾病的病理过程中，均发现ROCK过度表达的现象。
到目前为止，发现的ROCK抑制剂均为小分子有机化合物，主要为异喹啉类、4-氨基吡啶类、吲唑类、酰胺和脲类等。这些小分子抑制剂与Rho激酶催化结构域的ATP结合位点结合而起效。由于蛋白激酶ATP结合位点区域氨基酸序列有高度的同源性，因此上述小分子抑制剂在对ROCK产生阻断的作用同时，也能拮抗PKA，PKG和PKC等蛋白激酶，这就不可避免地造成了一定的不良反应。
鉴于此，本发明提供了一种新型的Rho激酶抑制剂，来高选择性地拮抗ROCK。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用。
本发明的第一个目的是提供一种Rho激酶抑制剂，所述Rho激酶抑制剂为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢。
在上述Rho激酶抑制剂中，作为一种优选实施方式，在所述式I所示的化合物中，所述X为氢、卤素、或C1-C5链状烷基。
在上述Rho激酶抑制剂中，作为一种优选实施方式，在所述式I所示的化合物中，R1为氢、或C1-C5链状烷基。
在上述Rho激酶抑制剂中，作为一种优选实施方式，在所述式I所示的化合物中，当R1为甲基时，X与R不同时为氢。
在上述Rho激酶抑制剂中，作为一种优选实施方式，所述式I所示的化合物为R构型光学异构体。
在上述Rho激酶抑制剂中，作为一种优选实施方式，所述式I所示的化合物为S构型光学异构体。
在上述Rho激酶抑制剂中，作为一种优选实施方式，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；优选地，所述无机酸盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、或氢溴酸盐。
在上述Rho激酶抑制剂中，作为一种优选实施方式，所述有机酸盐为乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、氨基酸盐中的任一种；优选地，所述氨基酸盐为天冬氨酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、脯氨酸盐、色氨酸盐、丝氨酸盐、酪氨酸盐、半胱氨酸盐、蛋氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酰胺盐、或苏氨酸盐。
本发明的第二目的是提供一种上述Rho激酶抑制剂的制备方法，所述式I所示的化合物由式II所示的化合物经脱保护反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基(Boc-)、或苄氧羰基(Cbz-)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式I所示的化合物由式III所示的化合物经环化反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基(Boc-)、或苄氧羰基(Cbz-)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式III所示的化合物由式IV所示的化合物经脱保护反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基(Boc-)、或苄氧羰基(Cbz-)；
PG1为叔丁基二甲基硅基(TBS-)、或三甲基硅基(TMS-)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式IV所示的化合物由式V所示的化合物与式VI所示的化合物反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基(Boc-)、或苄氧羰基(Cbz-)；
PG1为叔丁基二甲基硅基(TBS-)、或三甲基硅基(TMS-)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式V所示的化合物由式VII所示的化合物与氯磺酸反应制备而成；
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢。
本发明的第三个目的是提供一种上述Rho激酶抑制剂在预防和治疗蛛网膜下腔出血造成的血管痉挛、选择性扩张痉挛的血管、改善心,脑缺血能力、改善脑灌注,增强大脑抗缺氧能力、抑制脑神经细胞受损,促进神经元轴突生长、减轻受累脑细胞组织的炎性反应药物中的应用；优选地，所述蛛网膜下腔出血包括原发性蛛网膜下腔出血、继发性蛛网膜下腔出血。
本发明的第四个目的是提供一种上述Rho激酶抑制剂在促进血管收缩因子的表达和分泌、在促进血管内皮舒张因子的表达等药物中的应用；优选地，所述血管收缩因子包括内皮素因子，所述血管内皮舒张因子包括前列环素因子、一氧化氮合成酶因子及一氧化氮因子。
本发明的第五个目的是提供一种上述Rho激酶抑制剂的药物组合物，所述药物组合物包括：所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分及至少一种药学上可接受的辅料；优选地，所述所述组合物是通过口服、注射、透皮、鼻腔、黏膜以及吸入方式使用的；更优选地，所述组合物为普通剂型，缓释、控释、定位或速释剂型。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明提供了一种新型的Rho激酶抑制剂，该Rho激酶抑制剂对内皮细胞内皮素的表达、对前列环素的表达、舒血管因子NO的合成和分泌均为促进作用，且本发明Rho激酶抑制剂无论在高、中、低剂量均对前列环素的表达起到促进作用。
2、本发明的Rho激酶抑制剂IC50值均高于80μM，表现出更低的毒性，更好的安全性。
3、本发明Rho激酶抑制剂的制备方法，采用低廉易得的化工产品作为起始原料，且每步合成产率均较高，因此，生产成本较低且更适于工业化生产。
附图说明
图1为盐酸法舒地尔的抑制剂-活力曲线；
图2为(R)-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇(R-YK1601)的抑制剂-活力曲线；
图3为(R)-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉(R-YK1603)的抑制剂-活力曲线；
图4为(R)-4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇(R-YK1606)的抑制剂-活力曲线；
图5为(R)-4-乙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇(R-YK1607)的抑制剂-活力曲线；
图6为(R)-5-((2-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉(R-YK1610)的抑制剂-活力曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用进行说明。应理解，这些实施例仅用于解释本发明而不用于限制本发明的范围。对外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
一种Rho激酶抑制剂为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X为氢、卤素(示例性地，卤素为氟、氯、溴、或碘)、C1-C5链状烷基(C1-C5链状烷基包括直链烷基或支链烷基，示例性地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、或正戊基等)、C3-C6环烷基(C3-C6环烷基包括含取代基的环烷基或不含取代基的环烷基，示例性地为环丙基、环丁基、
环戊基、或环己基等)、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；示例性地，CH3(CH2)mO-为CH3O-、CH3CH2O-、CH3(CH2)2O-、CH3(CH2)3O-、或CH3(CH2)4O-；示例性地，CH3(CH2)nCOO-为CH3COO-、CH3CH2COO-、CH3(CH2)2COO-、或CH3(CH2)3COO-；
R1为氢、C1-C5链状烷基(示例性地C1-C5链状烷基包括直链烷基或支链烷基，示例性地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、或正戊基等)、或C3-C6环烷基(C3-C6环烷基包括含取代基的环烷基或不含取代基的环烷基，示例性地为环丙基、环丁基、
环戊基、或环己基等)；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢。
优选地，当R1为甲基时，X、R取代基不同时为氢。
示例性地，Rho激酶抑制剂为4-环丙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；4-环丙基-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉-1-醇；5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉；5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；4-氟-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；4-氟-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉；5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；或5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉。
进一步地，式I所示的化合物的构型为R构型。
示例性地，Rho激酶抑制剂为(R)-4-环丙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；(R)-4-环丙基-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；(R)-5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉-1-醇；(R)-5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉；(R)-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；(R)-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；(R)-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；(R)-4-氟-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；(R)-4-氟-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；(R)-4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；(R)-4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；(R)-5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；(R)-5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉；(R)-5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；或(R)-5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉。
进一步地，式I所示的化合物药学上可接受的盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、氨基酸盐中的任一种；其中，氨基酸盐优选为天冬氨酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、脯氨酸盐、色氨酸盐、丝氨酸盐、酪氨酸盐、半胱氨酸盐、蛋氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酰胺盐、或苏氨酸盐。应理解，式I所示的化合物药学上可接受的盐也包括式I所示化合物光学异构体的药学上可接受的盐，示例性地为式I所示化合物R构型光学异构体的药学上可接受的盐。
示例性地，Rho激酶抑制剂为4-环丙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇甲酸盐；4-环丙基-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉盐酸盐；5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉-1-醇硫酸盐；5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉盐酸盐；5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇盐酸盐；1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉盐酸盐；5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉盐酸盐；4-氟-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇三氟乙酸盐；4-氟-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉甲酸盐；4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇硫酸盐；4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉甲磺酸盐；5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇盐酸盐；5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉盐酸盐；5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇盐酸盐；5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉盐酸盐；(R)-4-环丙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇甲酸盐；(R)-4-环丙基-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉盐酸盐；(R)-5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉-1-醇硫酸盐；(R)-5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉盐酸盐；(R)-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇盐酸盐；(R)-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉盐酸盐；(R)-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉盐酸盐；(R)-4-氟-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇三氟乙酸盐；(R)-4-氟-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉甲酸盐；(R)-4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇硫酸盐；(R)-4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉甲磺酸盐；(R)-5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇盐酸盐；(R)-5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉盐酸盐；(R)-5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇盐酸盐；或(R)-5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉盐酸盐。
本发明Rho激酶抑制剂的制备方法如下，上述式I所示的化合物由式II所示的化合物经脱保护反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基(Boc-)、或苄氧羰基(Cbz-)；
示例性地，当PG为叔丁氧羰基(Boc-)时，脱保护反应条件为氯化氢乙酸乙酯溶液(HCl(g)/EtOAc)、氯化氢甲醇溶液(HCl(g)/CH3OH)、氯化氢乙醇溶液(HCl(g)/EtOH)、氯化氢二氧六环溶液(HCl(g)/Dioxane)或三氟乙酸等；当PG为苄氧羰基(Cbz-)时，脱保护反应条件为H2/Pd-C、H2/Pt-C、H2/Pd(OH)2-C、或三氟乙酸等。
进一步地，式II所示的化合物由式III所示的化合物经环化反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基(Boc-)、或苄氧羰基(Cbz-)；
示例性地，所述环化反应为Mitsunobu反应，其反应条件为三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，或三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。
进一步地，式III所示的化合物由式IV所示的化合物经脱保护反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基(Boc-)、或苄氧羰基(Cbz-)；
PG1为叔丁基二甲基硅基(TBS-)、或三甲基硅基(TMS-)等；
示例性地，脱保护反应的试剂为TBAF。
进一步地，式IV所示的化合物由式V所示的化合物与式VI所示的化合物反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基(Boc-)、或苄氧羰基(Cbz-)；
PG1为叔丁基二甲基硅基(TBS-)、或三甲基硅基(TMS-)等。
进一步地，式V所示的化合物由式VII所示的化合物与氯磺酸反应制备而成；
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1制备4-环丙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，命名为YK1600-1，其结构式为
(1)制备中间体
其合成路线如下：
(2)制备中间体
(1-羟基-4-环丙基异喹啉-5-磺酰氯)
称取1g 1-羟基-4-环丙基异喹啉(由1-甲氧基-4-溴异喹啉与环丙基格氏试剂(2eq)在Pd(dppf)Cl2(0.1eq)催化下于无水四氢呋喃中，于氮气条件、60℃下反应得到，后处理采用常规过柱方法得到1-甲氧基-4-环丙基异喹啉；1-甲氧基-4-环丙基异喹啉在三溴化硼二氯甲烷溶液中于室温条件下反应，后处理采用常规过柱方法得到1-羟基-4-环丙基异喹啉)，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至130℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.1g粗品1-羟基-4-环丙基异喹啉-5-磺酰氯。
(3)制备中间体
称取1.8g步骤(1)制备的中间体
溶于20mL二氯甲烷中，加入步骤(2)制备的1-羟基-4-环丙基异喹啉-5-磺酰氯和0.8ml三乙胺，于室温条件下搅拌5h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到1.9g中间体
步骤(2)和步骤(3)总收率为65.5％；MS：[M+1]+＝594.8。
(4)制备中间体
将步骤(3)制备的1.9g
溶于20mL四氢呋喃中，加入1gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.3g中间体
收率为85％；MS：[M+1]+＝480.5。
(5)制备中间体4-环丙基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(4)制备的1.3g
溶于20mL四氢呋喃中，于0℃加入0.8g三苯基膦，并逐滴加入0.6g DIAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.09g中间体4-环丙基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为91％；MS：[M+1]+＝462.5。
(6)制备4-环丙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(5)制备的1.09g 4-环丙基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇溶于25mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到0.81g目标化合物4-环丙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为95％；MS：[M+1]+＝362.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),1.49-1.51(m,1H),0.97-0.99(m,4H),0.93(d,3H)。
实施例2制备4-环丙基-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，命名为YK1600-2，其结构式为
(1)制备中间体1-甲氧基-4-环丙基异喹啉5-磺酰氯
称取1g 1-甲氧基-4-环丙基异喹啉(由1-甲氧基-4-溴异喹啉与环丙基格氏试剂(2eq)在Pd(dppf)Cl2(0.1eq)催化下于无水四氢呋喃中，于氮气条件、60℃下反应得到，后处理采用常规过柱方法得到1-甲氧基-4-环丙基异喹啉)，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至120℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.05g粗品1-甲氧基-4-环丙基异喹啉-5-磺酰氯。
(2)制备中间体
称取1.6g实施例1步骤(1)制备的中间体
溶于20mL二氯甲烷中，加入步骤(2)制备的1-甲氧基-4-环丙基异喹啉5-磺酰氯和1ml二异丙基乙基胺，于室温条件下搅拌5h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.1g中间体
步骤(1)和步骤(2)总收率为70％；MS：[M+1]+＝608.8。
(3)制备中间体
将步骤(2)制备的2.1g
溶于30mL四氢呋喃中，加入1.2gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌10h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.46g中间体
收率为86％；MS：[M+1]+＝494.6。
(4)制备中间体
4-环丙基-1-甲氧基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉
将步骤(3)制备的1.46g
溶于20mL四氢呋喃中，于0℃加入0.8g三苯基膦，并逐滴加入0.65g DIAD，加入完毕后升温至室温，搅拌10h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.25g中间体4-环丙基-1-甲氧基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，收率为89％；MS：[M+1]+＝476.6。
(5)制备目标化合物4-环丙基-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉
将步骤(4)制备的1.25g 4-环丙基-1-甲氧基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉溶于25mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌1h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到0.94g 4-环丙基-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，收率为95％；MS：[M+1]+＝376.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),4.05(s,3H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),1.49-1.51(m,1H),0.97-0.99(m,4H),0.93(d,3H)。
实施例3制备5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，命名为YK1601，结构式为
(1)制备中间体
(1-羟基异喹啉-5-磺酰氯)
称取1g 1-羟基-异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至120℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.58g粗品1-羟基异喹啉-5-磺酰氯。
(2)制备中间体
称取2.3g实施例1步骤(1)制备的中间体
溶于25mL二氯甲烷中，加入步骤(1)制备的1-羟基-异喹啉-5-磺酰氯和1ml三乙胺，于室温条件下搅拌4h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.5g中间体
步骤(1)和步骤(2)总收率为66％；MS：[M+1]+＝554.8。
(3)制备中间体
将步骤(2)制备的2.5g
溶于40mL四氢呋喃中，加入1.5gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌10h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.6g中间体
收率为81％；MS：[M+1]+＝440.5。
(4)制备中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(3)制备的1.6g
溶于30mL四氢呋喃中，于0℃加入1.1g三苯基膦，并逐滴加入0.9g DIAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.35g中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为88％；MS：[M+1]+＝422.5。
(5)制备目标化合物5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(4)制备的1.35g 5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇溶于30mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到0.97g 5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为94％；MS：[M+1]+＝322.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),7.11(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),0.93(d,3H)。
实施例4制备1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，命名为YK1602，结构式为
(1)制备中间体1-甲氧基异喹啉-5-磺酰氯
称取1g 1-甲氧基异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至130℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.47g粗品1-甲氧基异喹啉-5-磺酰氯。
(2)制备中间体
称取2.0g实施例1步骤(1)制备的中间体
溶于25mL二氯甲烷中，加入步骤(2)制备的1-甲氧基异喹啉-5-磺酰氯和1ml三乙胺，于室温条件下搅拌4h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.39g中间体
步骤(1)和步骤(2)总收率为67％；MS：[M+1]+＝568.8。
(3)制备中间体
将步骤(2)制备的2.39g
溶于30mL四氢呋喃中，加入1.3gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.6g中间体
收率为86％；MS：[M+1]+＝454.5。
(4)制备中间体1-甲氧基-5-((N-叔丁氧碳基2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉
将步骤(3)制备的1.6g
溶于25mL四氢呋喃中，于0℃加入1.1g三苯基膦，并逐滴加入0.7g DIAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.4g中间体1-甲氧基-5-((N-叔丁氧碳基2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，收率为92％；MS：[M+1]+＝436.5。
(5)制备目标化合物1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉
将步骤(4)制备的1.4g 1-甲氧基-5-((N-叔丁氧碳基2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉溶于25mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌1h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到1.03g 1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，收率为96％；MS：[M+1]+＝336.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.46-8.54(m,2H),8.19(d,1H),7.88(d,1H),7.74(t,1H),4.08(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.01-3.06(m,1H),2.52-2.75(m,2H),2.38-2.44(m,1H),1.39-1.48(m,2H),0.84(t,3H)。
实施例5制备5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，命名为YK1603，结构式为
(1)制备中间体
(异喹啉-5-磺酰氯)
称取1g异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至130℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.6g粗品异喹啉-5-磺酰氯。
(2)制备中间体
称取2.6g实施例1步骤(1)制备的中间体
溶于40mL二氯甲烷中，加入步骤(1)制备的异喹啉-5-磺酰氯和1ml三乙胺，于室温条件下搅拌5h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.9g中间体
步骤(1)和步骤(2)总收率为70％；MS：[M+1]+＝538.7。
(3)制备中间体
将步骤(2)制备的2.9g
溶于50mL四氢呋喃中，加入1.6gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.96g中间体
收率为86％；MS：[M+1]+＝424.5。
(4)制备中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉
将步骤(3)制备的1.96g
溶于50mL四氢呋喃中，于0℃加入1.45g三苯基膦，并逐滴加入1.2g DIAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.7g中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，收率为91％；MS：[M+1]+＝406.5。
(5)制备目标化合物5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉
将步骤(4)制备的1.7g 5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉溶于25mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到1.22g 5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，收率为96％；MS：[M+1]+＝306.1；1H NMR(400MHzDMSO),δ：8.89(s,1H),8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),7.11(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),0.93(d,3H)。
实施例6制备4-氟-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，命名为YK1604，结构式为
(1)制备中间体
(4-氟-1-羟基异喹啉-5-磺酰氯)
称取1g 1-羟基-4-氟异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至130℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.1g粗品4-氟-1-羟基异喹啉-5-磺酰氯。
(2)制备中间体
称取2.1g步骤(1)制备的中间体
溶于40mL二氯甲烷中，加入步骤(2)制备的1-羟基-4-环丙基异喹啉5-磺酰氯和适量三乙胺，于室温条件下搅拌5h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.5g中间体
步骤(1)和步骤(2)总收率为71％；MS：[M+1]+＝572.7。
(3)制备中间体
将步骤(2)制备的2.5g
溶于30mL四氢呋喃中，加入1.4gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.7g中间体
收率为86％；MS：[M+1]+＝458.5。
(4)制备中间体4-氟-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(3)制备的1.7g
溶于30mL四氢呋喃中，于0℃加入1.2g三苯基膦，并逐滴加入0.9g DIAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.4g中间体4-氟-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为87％；MS：[M+1]+＝440.5。
(5)制备目标化合物4-氟-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(4)制备的1.4g 4-氟-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇溶于25mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到1.0g目标化合物4-氟-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为93％；MS：[M+1]+＝340.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),0.93(d,3H)。
实施例7制备4-氟-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，命名为YK1605，结构式为
(1)制备中间体1-甲氧基-4-氟异喹啉-5-磺酰氯
称取1g 1-甲氧基-4-氟异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至135℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.6g粗品1-甲氧基-4-氟异喹啉-5-磺酰氯。
(2)制备中间体
称取2.1g实施例1步骤(1)制备的中间体
溶于40mL二氯甲烷中，加入步骤(1)制备的1-甲氧基-4-氟异喹啉-5-磺酰氯和1ml三乙胺，于室温条件下搅拌5h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.33g中间体
步骤(1)和步骤(2)总收率为63％；MS：[M+1]+＝586.8。
(3)制备中间体
将步骤(2)制备的2.33g
溶于30mL四氢呋喃中，加入1.3gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.5g中间体
收率为82％；MS：[M+1]+＝472.5。
(4)制备中间体4-氟-1-甲氧基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉
将步骤(3)制备的1.5g
溶于30mL四氢呋喃中，于0℃加入1.0g三苯基膦，并逐滴加入0.64g DIAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.2g中间体4-氟-1-甲氧基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，收率为89％；MS：[M+1]+＝454.5。
(5)制备目标化合物4-氟-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉
将步骤(4)制备的1.2g 4-氟-1-甲氧基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉溶于25mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到0.87g4-氟-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，收率为93％；MS：[M+1]+＝354.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.52(d,1H),8.19(d,1H),7.88(d,1H),7.74(t,1H),4.07(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.01-3.06(m,1H),2.52-2.75(m,2H),2.38-2.44(m,1H),1.39-1.48(m,2H),0.84(t,3H)。
实施例8制备4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，命名为YK1606，结构式为
(1)制备中间体
(1-羟基-4-氯异喹啉-5-磺酰氯)
称取1g 1-羟基-4-氯异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至130℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.4g粗品1-羟基-4-氯异喹啉5-磺酰氯。
(2)制备中间体
称取1.8g实施例1步骤(1)制备的中间体
溶于20mL二氯甲烷中，加入步骤(1)制备的1-羟基-4-氯异喹啉5-磺酰氯和0.9ml三乙胺，于室温条件下搅拌5h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到1.97g中间体
步骤(1)和步骤(2)总收率为60％；MS：[M+1]+＝589.2。
(3)制备中间体
将步骤(2)制备的1.97g
溶于30mL四氢呋喃中，加入1.1gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.36g中间体
收率为86％；MS：[M+1]+＝474.9。
(4)制备中间体4-氯-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(3)制备的1.36g
溶于25mL四氢呋喃中，于0℃加入0.83g三苯基膦，并逐滴加入0.64g DIAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.16g中间体4-氯-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为89％；MS：[M+1]+＝456.9。
(5)制备目标化合物4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(4)制备的1.16g 4-氯-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇溶于25mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到0.86g中间体4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为96％；MS：[M+1]+＝356.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),3.97-4.00(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.56(t,2H),0.92(d,3H)。
实施例9制备4-乙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，命名为YK1607，结构式为
(1)制备中间体
(1-羟基-4-乙基异喹啉-5-磺酰氯)
称取1g 1-羟基-4-氯异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至140℃反应10h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.5g粗品1-羟基-4-乙基异喹啉-5-磺酰氯。
(2)制备中间体
称取2.0g实施例1步骤(1)制备的中间体
溶于30mL二氯甲烷中，加入步骤(1)制备的1-羟基-4-乙基异喹啉-5-磺酰氯和适量三乙胺，于室温条件下搅拌4h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.18g中间体
步骤(1)和步骤(2)总收率为65％；MS：[M+1]+＝582.8。
(3)制备中间体
将步骤(2)制备的2.18g
溶于30mL四氢呋喃中，加入1.3gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌10h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.52g中间体
收率为87％；MS：[M+1]+＝468.5。
(4)制备中间体4-乙基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(3)制备的1.52g
溶于30mL四氢呋喃中，于0℃加入1.0g三苯基膦，并逐滴加入0.79g DIAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.3g中间体4-乙基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为89％；MS：[M+1]+＝450.5。
(5)制备目标化合物4-乙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(4)制备的1.3g 4-乙基-5-((N-叔丁氧羰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇溶于25mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到0.9g 4-乙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为96％；MS：[M+1]+＝350.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.38(s,1H),8.27(d,1H),7.51(t,1H),7.23(d,1H),3.99-4.02(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.53-2.64(m,1H),2.51-2.53(m,1H),2.43(q,2H),1.52(t,2H),1.18(t,3H),0.90(d,3H)。
实施例10制备5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，命名为YK1608，结构式为
(1)制备中间体
其合成路线如下：
(2)制备中间体异喹啉-5-磺酰氯
称取1g异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至130℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.62g粗品异喹啉-5-磺酰氯。
(3)制备中间体
称取2.8g步骤(1)制备的中间体
溶于40mL二氯甲烷中，加入步骤(2)制备的异喹啉-5-磺酰氯和0.7ml三乙胺，于室温条件下搅拌5h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.96g中间体
步骤(2)和步骤(3)总收率为68％；MS：[M+1]+＝564.8。
(4)制备中间体
将步骤(3)制备的2.96g
溶于50mL四氢呋喃中，加入1.5gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到2.0g中间体
收率为85％；MS：[M+1]+＝450.5。
(5)制备中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉
将步骤(4)制备的2.0g
溶于30mL四氢呋喃中，于0℃加入1.4g三苯基膦，并逐滴加入1.0g DEAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.7g中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，收率为89％；MS：[M+1]+＝432.5。
(6)制备目标化合物5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉
将步骤(5)制备的1.7g 5-((N-叔丁氧羰基-2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉溶于30mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到1.2g目标化合物5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉，收率为94％；MS：[M+1]+＝332.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：δ：8.78(s,1H),8.47(d,1H),8.32(d,1H),7.58(t,1H),7.32(d,1H),7.13(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),0.61-0.63(m,1H),0.47-0.50(m,4H)。
实施例11制备5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，命名为YK1609，结构式为
(1)制备中间体
其合成路线如下：
(2)制备中间体
(1-羟基异喹啉-5-磺酰氯)
称取1g 1-羟基异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至120℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.6g粗品1-羟基异喹啉-5-磺酰氯。
(3)制备中间体
称取2.5g步骤(1)制备的中间体
溶于25mL二氯甲烷中，加入步骤(1)制备的1-羟基-异喹啉-5-磺酰氯和1ml三乙胺，于室温条件下搅拌4h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.6g中间体
步骤(2)和步骤(3)总收率为67％；MS：[M+1]+＝582.8。
(4)制备中间体
将步骤(3)制备的2.6g
溶于40mL四氢呋喃中，加入1.3gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌10h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.7g中间体
收率为82％；MS：[M+1]+＝468.5。
(5)制备中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(4)制备的1.7g
溶于30mL四氢呋喃中，于0℃加入1.0g三苯基膦，并逐滴加入0.8g DEAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.48g中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为91％；MS：[M+1]+＝450.5。
(6)制备目标化合物5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(5)制备的1.48g 5-((N-叔丁氧羰基-2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇溶于25mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到1.09g目标化合物5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为95％；MS：[M+1]+＝350.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.45(d,1H),8.32(d,1H),7.54(t,1H),7.29(d,1H),7.09(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.52(t,2H),0.90-0.91(m,1H),0.85(d,9H)。
实施例12制备5-((2-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉，命名为YK1610，结构式为
(1)制备中间体
其合成路线如下：
(2)制备中间体1-甲氧基异喹啉-5-磺酰氯
称取1g 1-甲氧基异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至130℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.5g粗品1-甲氧基异喹啉-5-磺酰氯。
(3)制备中间体
称取2.2g步骤(1)制备的中间体
溶于25mL二氯甲烷中，加入步骤(2)制备的1-甲氧基异喹啉-5-磺酰氯和1ml三乙胺，于室温条件下搅拌4h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.37g中间体
步骤(2)和步骤(3)总收率为65％；MS：[M+1]+＝582.8。
(4)制备中间体
将步骤(3)制备的2.37g
溶于30mL四氢呋喃中，加入1.27gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.6g中间体
收率为85％；MS：[M+1]+＝468.5。
(5)制备中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉
将步骤(4)制备的1.6g
溶于30mL四氢呋喃中，于0℃加入0.98g三苯基膦，并逐滴加入0.83g DEAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.36g中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉，收率为89％；MS：[M+1]+＝450.5。
(6)制备目标化合物5-((2-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉
将步骤(5)制备的1.36g 5-((N-叔丁氧羰基-2-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉溶于20mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到0.97g目标化合物5-((2-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉，收率为93％；MS：[M+1]+＝350.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.43-8.52(m,2H),8.17(d,1H),7.87(d,1H),7.72(t,1H),4.06(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.01-3.06(m,1H),2.52-2.75(m,2H),2.38-2.44(m,1H),1.39-1.48(m,2H),0.80-0.83(m,2H),0.68(t,3H)。
实施例13制备5-((2-丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，命名为YK1611，结构式为
(1)制备中间体
其合成路线如下：
(2)制备中间体
(1-羟基异喹啉-5-磺酰氯)
称取1g 1-羟基异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至120℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.59g粗品1-羟基异喹啉-5-磺酰氯。
(3)制备中间体
称取2.6g步骤(1)制备的中间体
溶于25mL二氯甲烷中，加入步骤(2)制备的1-羟基异喹啉-5-磺酰氯和1ml三乙胺，于室温条件下搅拌4h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.6g中间体
步骤(2)和步骤(3)总收率为64％；MS：[M+1]+＝596.8。
(4)制备中间体
将步骤(3)制备的2.6g
溶于40mL四氢呋喃中，加入1.25gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌10h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.68g中间体
收率为80％；MS：[M+1]+＝482.6。
(5)制备中间体5-((N-叔丁氧碳基-2-丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(4)制备的1.68g
溶于30mL四氢呋喃中，于0℃加入1.09g三苯基膦，并逐滴加入0.84g DEAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.45g中间体5-((N-叔丁氧碳基-2-丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为90％；MS：[M+1]+＝464.5。
(6)制备目标化合物5-((2-丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇
将步骤(5)制备的1.45g 5-((N-叔丁氧碳基-2-丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇溶于25mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到1.1g目标化合物5-((2-丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇，收率为96％；MS：[M+1]+＝364.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.49(d,1H),8.38(d,1H),7.58(t,1H),7.31(d,1H),7.12(d,1H),3.97-4.00(m,1H),3.62-3.66(m,1H),3.23-3.26(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.51-2.53(m,1H),1.57(t,2H),1.07-1.09(m,2H),1.03-1.05(m,2H),1.01-1.03(m,2H),0.87(t,3H)。
实施例14制备5-((2-异戊基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉，命名为YK1612，结构式为
(1)制备中间体
其合成路线如下：
(2)制备中间体1-甲氧基异喹啉-5-磺酰氯
称取1g 1-甲氧基异喹啉，于10℃加入到10mL氯磺酸中，加入完毕后升温至130℃反应12h；然后将反应液倾倒冰水中生成沉淀，过滤，滤饼干燥得到1.48g粗品1-甲氧基异喹啉-5-磺酰氯。
(3)制备中间体
称取2.5g步骤(1)制备的中间体
溶于25mL二氯甲烷中，加入步骤(2)制备的1-甲氧基异喹啉-5-磺酰氯和1ml三乙胺，于室温条件下搅拌4h；所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物采用正相硅胶柱纯化，收集纯化液，减压蒸馏得到2.67g中间体
步骤(2)和步骤(3)总收率为67％；MS：[M+1]+＝624.9。
(4)制备中间体
将步骤(3)制备的2.67g
溶于35mL四氢呋喃中，加入1.34gTBAF(四丁基氟化铵)，室温搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压浓缩得到1.87g中间体
收率为86％；MS：[M+1]+＝510.6。
(5)制备中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-异戊基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉
将步骤(4)制备的1.87g
溶于30mL四氢呋喃中，于0℃加入1.25g三苯基膦，并逐滴加入0.96g DIAD，加入完毕后升温至室温，搅拌12h，所得反应液采用二氯甲烷-饱和食盐水萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得到浓缩物；将浓缩物过反相柱，收集纯化液，减压蒸馏得到1.56g中间体5-((N-叔丁氧羰基-2-异戊基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉，收率为87％；MS：[M+1]+＝492.6。
(6)制备目标化合物5-((2-异戊基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉
将步骤(5)制备的1.56g 5-((N-叔丁氧羰基-2-异戊基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉溶于25mL 4M HCl(g)/二氧六环溶液中，室温下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂得浓缩物；浓缩物过反相柱，流动相为碳酸氢铵水溶液-甲醇，收集纯化液，减压蒸馏得到1.18g目标化合物5-((2-异戊基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉，收率为95％；MS：[M+1]+＝392.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.51(d,1H),8.41(d,1H),8.17(d,1H),7.87(d,1H),7.72(t,1H),4.06(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.01-3.06(m,1H),2.52-2.75(m,2H),2.38-2.44(m,1H),1.39-1.48(m,2H),1.08-1.10(m,2H),0.91-0.93(m,2H),0.87-0.89(m,1H),0.82(d,6H)。
实施例15
制备实施例1-14目标化合物的R构型光学异构体；采用手性拆分(示例性地，通过手性柱拆分)的方法从实施例1-14制备的消旋目标化合物中拆分出其R构型光学异构体和S构型光学异构体；或采用手性源按照实施例1-14的制备方法(物料用量关系、反应条件等)制备
实施例1-14目标化合物的R构型光学异构体。
实施例1-14目标化合物的R构型光学异构体的具体结构式、化学名，及相应谱图解析如下：
R-YK1600-1的MS：[M+1]+＝362.1；1H NMR(400MHzDMSO),δ：8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),1.49-1.51(m,1H),0.97-0.99(m,4H),0.93(d,3H)。
R-YK1600-2的MS：[M+1]+＝322.1；1H NMR(400MHzDMSO),δ：8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),4.05(s,3H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),1.49-1.51(m,1H),0.97-0.99(m,4H),0.93(d,3H)。
MS：[M+1]+＝322.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),7.11(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),0.93(d,3H)。
R-YK1602的MS：[M+1]+＝336.2；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.46-8.54(m,2H),8.19(d,1H),7.88(d,1H),7.74(t,1H),4.08(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.01-3.06(m,1H),2.52-2.75(m,2H),2.38-2.44(m,1H),1.39-1.48(m,2H),0.84(t,3H)。
其合成路线如下：
R-YK1603的MS：[M+1]+＝306.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ8.89(s,1H),8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),7.11(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),0.93(d,3H)。
R-YK1604的MS：[M+1]+＝340.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),0.93(d,3H)。
R-YK1605的MS：[M+1]+＝354.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.52(d,1H),8.19(d,1H),7.88(d,1H),7.74(t,1H),4.07(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.01-3.06(m,1H),2.52-2.75(m,2H),2.38-2.44(m,1H),1.39-1.48(m,2H),0.84(t,3H)。
R-YK1606的MS：[M+1]+＝356.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.59(t,1H),7.33(d,1H),3.97-4.00(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.56(t,2H),0.92(d,3H)。
R-YK1607的MS：[M+1]+＝350.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.38(s,1H),8.27(d,1H),7.51(t,1H),7.23(d,1H),3.99-4.02(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.53-2.64(m,1H),2.51-2.53(m,1H),2.43(q,2H),1.52(t,2H),1.18(t,3H),0.90(d,3H)。
R-YK1608的MS：[M+1]+＝332.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：δ：8.78(s,1H),8.47(d,1H),8.32(d,1H),7.58(t,1H),7.32(d,1H),7.13(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.55(t,2H),0.61-0.63(m,1H),0.47-0.50(m,4H)。
R-YK1609的MS：[M+1]+＝350.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.45(d,1H),8.32(d,1H),7.54(t,1H),7.29(d,1H),7.09(d,1H),3.98-4.01(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.53-2.54(m,1H),1.52(t,2H),0.90-0.91(m,1H),0.85(d,9H)。
R-YK1610的MS：[M+1]+＝350.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.43-8.52(m,2H),8.17(d,1H),7.87(d,1H),7.72(t,1H),4.06(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.01-3.06(m,1H),2.52-2.75(m,2H),2.38-2.44(m,1H),1.39-1.48(m,2H),0.80-0.83(m,2H),0.68(t,3H)。
R-YK1611的MS：[M+1]+＝364.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.49(d,1H),8.38(d,1H),7.58(t,1H),7.31(d,1H),7.12(d,1H),3.97-4.00(m,1H),3.62-3.66(m,1H),3.23-3.26(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.51-2.53(m,1H),1.57(t,2H),1.07-1.09(m,2H),1.03-1.05(m,2H),1.01-1.03(m,2H),0.87(t,3H)。
R-YK1612的MS：[M+1]+＝392.1；1H NMR(400MHz DMSO),δ：8.51(d,1H),8.41(d,1H),8.17(d,1H),7.87(d,1H),7.72(t,1H),4.06(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.01-3.06(m,1H),2.52-2.75(m,2H),2.38-2.44(m,1H),1.39-1.48(m,2H),1.08-1.10(m,2H),0.91-0.93(m,2H),0.87-0.89(m,1H),0.82(d,6H)。
为了评价本发明化合物的药效及其细胞毒性，进行如下试验例。
试验例1本发明Rho激酶抑制剂对大鼠蛛网膜下腔出血的作用
采用血管内穿刺法制作大鼠蛛网膜下腔出血模型，本次试验设置32个组别，依次为第1-32组，第1组为正常对照组、第2组为假手术组(不穿刺造模)、第3组为模型组(穿刺造模)、第4组为阳性对照组、第5-32组为本发明药物组，每组8只动物，雌雄各半。造模前禁食不禁水12-18h，模型构建后通过尾静脉注射完成给药一次，4h后给药第二次，共给药2次，给药体积为2ml/kg；第1-3组注射生理盐水，第4组给予盐酸法舒地尔注射液，第5-32组分别注射本发明制备的YK1600-1——YK1612、R-YK1600-1——R-YK1612。首次给药24h后安乐死大鼠，取脑，根据Sugawara的方法对蛛网膜下腔出血量进行评分，评分结果如下：
表1本发明Rho激酶抑制剂对大鼠蛛网膜下腔出血的作用
注：与模型组相比：*P<0.05；**P<0.01
从表中可以看出，与模型组相比，对大鼠蛛网膜下腔出血模型给予本发明制备的化合物后均具有极显著的治疗作用(P<0.01)，说明本发明制备的化合物对蛛网膜下腔出血具有良好的治疗作用。
试验例2本发明Rho激酶抑制剂对内皮细胞舒血管因子表达作用
采用市售细胞因子试剂盒来检测本发明化合物对血管收缩因子内皮素的作用、血管内皮舒张因子内皮型一氧化氮合酶、一氧化氮、前列环素因子的作用；按照试剂盒说明书进行检测。测试本发明化合物对细胞因子的作用时，分别设正常对照、盐酸法舒地尔和本发明化合物高、中、低剂量组进行试验。
(1)对内皮素(ET-1)表达的作用
取EA.Hy926细胞(细胞来源：苏州北纳创联生物技术有限公司)以5×104cell/mL接种96孔板，每孔100μL，贴壁培养24h后加入以DMEM培养基配制的受试物，37℃作用48h后取细胞上清，在3000r/min、4℃离心15min，然后将细胞上清液转移新的EP管，用培养基稀释1倍后参照人内皮素检测试剂盒说明书检测，检测结果详见表2。
表2.受试物作用于内皮细胞对内皮素表达的作用
注：*表示与正常对照组比较P<0.05，#表示与Cotrol组比较P<0.01
从表中可知，受试物与内皮细胞作用48h后，法舒地尔在高中低剂量均可明显促进内皮素的表达和分泌，并且高浓度时促进作用最为显著，中、低剂量时相近。且本发明的化合物在3个剂量下对内皮细胞内皮素的表达均表现为促进作用，说明本发明化合物对内皮细胞的作用与法舒地尔一致。
(2)对前列环素(PGI2)表达的作用
取EA.Hy926细胞以5×104cell/mL接种96孔板，每孔100μL，贴壁培养24h后加入以DMEM培养基配制的受试物，37℃作用24h后取细胞上清于EP管，然后在3000r/min、15℃的条件下离心15min转移上清于新的EP管，然后参照ELISA试剂盒说明书进行检测，检测结果详见表3。
表3.受试物作用于内皮细胞对前列环素表达的作用
注：*表示与正常对照组比较P<0.05
从表中可知，受试物与内皮细胞作用24h后，低浓度时法舒地尔促进前列环素的表达，中、高浓度时抑制表达，且高剂量时抑制作用最明显(P＝0.052)。而本发明的化合物对前列环素因子无论是高剂量还是中、低剂量均起促进作用。
(3)内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的检测
检测条件：EA.Hy926细胞以1×105cell/mL接种96孔板，每孔100μL，贴壁培养24h后加入以DMEM培养基配制的受试物，37℃作用24h后取细胞上清于EP管中，在3000r/min、4℃的条件下离心15min后，将上清液转至新的EP管，稀释3倍后参照eNOs检测试剂盒说明书检测，检测结果详见表4。
表4.受试物作用于内皮细胞对内皮型一氧化氮合酶表达的作用
从表中可知，受试物与内皮细胞作用24h后，本发明化合物在低剂量时，对一氧化氮合酶的表达均表现为促进作用，在中剂量时，对一氧化氮合酶的表达均无明显的促进或抑制作用，在高剂量时，除了R-YK1601对一氧化氮合酶的表达有略微的促进作用外，其它化合物对的一氧化氮合酶的表达的基本无影响。
(4)对一氧化氮(NO)合成和分泌的作用
EA.Hy926细胞以5×105cell/mL接种24孔板，每孔400μL，贴壁培养18h后吸取上清，加入以DMEM培养基配制的受试物，培养箱中作用24h后取细胞上清，参照试NO检测试剂盒说明书进行检测，检测结果详见表5。
表5.受试物作用于内皮细胞对一氧化氮分泌的作用
注：*表示P<0.05vs Fasudil·HCl 10μM组，**表示P<0.01vs Fasudil·HCl 10μM组；
#表示P<0.05vs Fasudil·HCl 2μM组，##表示P<0.01vs Fasudil·HCl 2μM组；
从表中可知，受试物与内皮细胞作用24h后，本发明化合物的高、中、低剂量对对一氧化氮的合成和分泌都有促进作用。
试验例3本发明Rho激酶抑制剂对内皮细胞毒性试验
本试验例设置31个组别，依次为第1-31组，第1组为空白对照(本底)、第2组为正常对照组、第3组为阳性对照组、第4-31组为本发明药物组。试验操作具体为：96孔板每孔加入100μL密度为5×104的内皮细胞EA.hy926(细胞来源：苏州北纳创联生物技术有限公司)，转入培养箱中以37℃5％CO2和饱和湿度的条件培养24h，加入100μL 2×以含10％胎牛血清的DMEM培养基配制和稀释的受试物(即不同浓度的盐酸法舒地尔溶液、不同浓度本发明化合物的溶液)，每个浓度点设一个复孔。加入受试物后转入培养箱继续培养24h，每孔加入20μLCCK-8检测液，37℃作用2.5h，振荡混匀后检测450nm处的吸光度值。
检测OD值根据《SOP-PD 009.00细胞活力检测的标准操作规程》换算成细胞在每个受试物浓度点的百分活力，按细胞活力计算公式计算不同浓度药物组细胞活力，公式如下：
细胞活力＝(A药物组-A空白对照)/(A正常对照-A空白对照)*100％；
采用Prism6.0做抑制剂-活力曲线计算受试物的IC50，其相关系数R2>0.99；盐酸法舒地尔、R-YK1601、R-YK1603、R-YK1606、R-YK1607、R-YK1610的抑制剂-活力曲线详见附图1-6，横坐标为受试物浓度，纵坐标为细胞活性(细胞活力)。
表6本发明Rho激酶抑制剂对EA.hy926细胞毒性检测结果(IC50)
注：受试物浓度从1000μmol/L按5倍稀释梯度向下稀释至0.32μmol/L。
从表中可以看出，本发明的化合物对EA.hy926细胞的IC50都在80μM以上，均大于上市药物法舒地尔对EA.hy926细胞的IC50。也就是说，本发明的化合物细胞毒性均小于法舒地尔，安全性均大于法舒地尔。
Claims (18)
1.一种Rho激酶抑制剂，其特征在于，所述Rho激酶抑制剂为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的Rho激酶抑制剂，其特征在于，在所述式I所示的化合物中，所述X为氢、卤素、或C1-C5链状烷基。
3.根据权利要求1或2所述的Rho激酶抑制剂，其特征在于，在所述式I所示的化合物中，R1为氢、或C1-C5链状烷基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的Rho激酶抑制剂，其特征在于，在所述式I所示的化合物中，当R1为甲基时，X与R不同时为氢。
5.根据权利要求1所述的Rho激酶抑制剂，其特征在于，所述Rho激酶抑制剂为4-环丙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；4-环丙基-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉-1-醇；5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉；5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；4-氟-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；4-氟-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉；5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；或5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉。
6.根据权利要求1-5任一项所述的Rho激酶抑制剂，其特征在于，所述式I所示的化合物为R构型光学异构体。
7.根据权利要求6所述的Rho激酶抑制剂，其特征在于，所述Rho激酶抑制剂为(R)-4-环丙基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；(R)-4-环丙基-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；(R)-5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉-1-醇；(R)-5-((2-环丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-4-氟异喹啉；(R)-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；(R)-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；(R)-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；(R)-4-氟-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；(R)-4-氟-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；(R)-4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；(R)-4-氯-5-((2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉；(R)-5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；(R)-5-((2-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉；(R)-5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)异喹啉-1-醇；或(R)-5-((2-正丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基)-1-甲氧基异喹啉。
8.根据权利要求1-5任一项所述的Rho激酶抑制剂，其特征在于，所述式I所示的化合物为S构型光学异构体。
9.根据权利要求1-5任一项所述的Rho激酶抑制剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；优选地，所述无机酸盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、或氢溴酸盐。
10.根据权利要求9所述的Rho激酶抑制剂，其特征在于，所述有机酸盐为乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、氨基酸盐中的任一种；优选地，所述氨基酸盐为天冬氨酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、脯氨酸盐、色氨酸盐、丝氨酸盐、酪氨酸盐、半胱氨酸盐、蛋氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酰胺盐、或苏氨酸盐。
11.权利要求1-10任一项所述Rho激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述式I所示的化合物由式II所示的化合物经脱保护反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基、或苄氧羰基。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示的化合物由式III所示的化合物经环化反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基、或苄氧羰基。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示的化合物由式IV所示的化合物经脱保护反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基、或苄氧羰基；
PG1为叔丁基二甲基硅基、或三甲基硅基。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述式IV所示的化合物由式V所示的化合物与式VI所示的化合物反应制备而成；
其中，X为氢、卤素、C1-C5链状烷基、C3-C6环烷基、苄基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
R1为氢、C1-C5链状烷基、或C3-C6环烷基；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢；
PG为叔丁氧羰基、或苄氧羰基；
PG1为叔丁基二甲基硅基、或三甲基硅基。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述式V所示的化合物由式VII所示的化合物与氯磺酸反应制备而成；
R为氢、羟基、CH3(CH2)mO-、CH3(CH2)nCOO-或HCO-；m、n独立地为0、1、2、3；
且X、R与R1三个取代基不同时为氢。
16.权利要求1-10任一项所述Rho激酶抑制剂在预防和治疗蛛网膜下腔出血造成的血管痉挛、选择性扩张痉挛的血管、改善心,脑缺血能力、改善脑灌注,增强大脑抗缺氧能力、抑制脑神经细胞受损,促进神经元轴突生长、减轻受累脑细胞组织的炎性反应药物中的应用；优选地，所述蛛网膜下腔出血包括原发性蛛网膜下腔出血、继发性蛛网膜下腔出血。
17.权利要求1-10任一项所述Rho激酶抑制剂在促进血管收缩因子的表达和分泌、在促进血管内皮舒张因子的表达药物中的应用；优选地，所述血管收缩因子包括内皮素因子，所述血管内皮舒张因子包括前列环素因子、一氧化氮合成酶因子及一氧化氮因子。
18.权利要求1-10任一项所述Rho激酶抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分及至少一种药学上可接受的辅料；优选地，所述组合物是通过口服、注射、透皮、鼻腔、黏膜以及吸入方式使用的；更优选地，所述组合物为普通剂型，缓释、控释、定位或速释剂型。
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|---|---|---|---|---|
| EP0187371A2 (en) * | 1984-12-27 | 1986-07-16 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| CN1210521A (zh) * | 1996-02-02 | 1999-03-10 | 日本新药株式会社 | 异喹啉衍生物及医药 |
| WO1999020620A1 (fr) * | 1997-10-22 | 1999-04-29 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derive d'isoquinoleine et medicament |
| EP1074545A1 (en) * | 1998-04-23 | 2001-02-07 | Hiroyoshi Hidaka | Isoquinolinesulfonamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| WO2004106325A1 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Schering Aktiengesellschaft | Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine |
| US20080064681A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-13 | Hiroyoshi Hidaka | Therapeutic agent for treating glaucoma |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0187371A2 (en) * | 1984-12-27 | 1986-07-16 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| CN1210521A (zh) * | 1996-02-02 | 1999-03-10 | 日本新药株式会社 | 异喹啉衍生物及医药 |
| WO1999020620A1 (fr) * | 1997-10-22 | 1999-04-29 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derive d'isoquinoleine et medicament |
| EP1074545A1 (en) * | 1998-04-23 | 2001-02-07 | Hiroyoshi Hidaka | Isoquinolinesulfonamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| WO2004106325A1 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Schering Aktiengesellschaft | Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine |
| US20080064681A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-13 | Hiroyoshi Hidaka | Therapeutic agent for treating glaucoma |
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