KR20040099446A - 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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KR20040099446A
KR20040099446A KR10-2004-7016545A KR20047016545A KR20040099446A KR 20040099446 A KR20040099446 A KR 20040099446A KR 20047016545 A KR20047016545 A KR 20047016545A KR 20040099446 A KR20040099446 A KR 20040099446A
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후이-팡 창
에이피온 필립스
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 치료에 사용하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, Ar 및 R은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

헤테로시클릭 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
알쯔하이머병, 인지 또는 주의력 장애, 불안, 우울증, 금단 증상, 신경보호, 정신분열증, 진통, 뚜렛 증후군 및 파킨슨병과 같은 감퇴된 콜린성 작용을 포함하는 범위의 장애의 치료를 위한 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합한 화합물의 사용은 문헌[McDonald et al., (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA] 및 문헌[Williams et al., (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223]에 논의되어 있다.
본 발명은 신규한 스피로아자바이시클릭 헤테로시클릭 아민 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 제약 조성물 및 치료에의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR's)에 대해 효능있는 리간드인 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 이들의 제약적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
Ar은 5원환의 일부로서 하나의 환 질소 원자, 및 하나의 환 산소 원자 또는 하나의 환 황 원자 중 하나를 갖는 5원 고리를 통해 연결된 모노시클릭 5원환 헤테로고리 또는 바이시클릭 벤조-접합 5원환 헤테로고리 중 하나이며, 상기 모노시클릭 또는 접합 바이시클릭 환 헤테로고리는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로겐화 알킬, C1-4산소화 알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐, -C02R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2로부터 선택되는 0, 1 또는 2 개의 치환기로 치환되고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R1및 R2는 각각의 위치에서 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R은 수소, C1-4알킬, C1-4할로겐화 알킬, C1-4산소화 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 치환기이다.
본 발명의 특정 화합물은, 상기 식에서 R이 수소이고, Ar이 하나의 환 질소 원자, 및 하나의 환 산소 원자 또는 하나의 환 황 원자 중 하나를 갖고 메틸, 에틸또는 할로겐으로부터 선택되는 0 또는 1 개의 치환기를 갖는 5원환 헤테로고리인 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 화합물은, 상기 식에서 R이 수소이고, Ar이 하나의 환 질소 원자, 및 하나의 환 산소 원자 또는 하나의 환 황 원자 중 하나를 갖고 메틸, 에틸 또는 할로겐으로부터 선택되는 0 또는 1 개의 치환기를 갖는 9원환 접합 바이시클릭 헤테로고리인 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물로는, (2'R)-5'-(티아졸-5-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(티아졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(티아졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(2-메틸티아졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(벤조티아졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(옥사졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(벤족사졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 화합물로는, (2'R)-5'-(2-트리플루오로메틸티아졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(2-메틸티아졸-5-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(2-트리플루오로메틸티아졸-5-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료에서의 이들의 용도 및 이들을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원소의 방사성 동위 원소로 표지된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 형태에서, 화학식 I의 화합물은 삼중수소로 표지된다.
특정 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용으로 매개되는 질환의 치료에의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 더욱 특정한 측면은 화학식 I의 화합물의 α7니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용으로 매개되는 질환의 치료에의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기에 기재된 바와 같은 화합물, 및 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 α7니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스에 손실이 있는 퇴행성 신경장애, 시차 장애, 금단 증상, 니코틴을 함유하는 제품에의 노출로 인한 것을 포함하는 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양 결장염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 α7니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 증상 또는 장애가 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애인, 상기의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 장애가 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증인, 상기 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 상기 장애가 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 또는 콜린성 시냅스에 손실이 있는 퇴행성 신경 장애인, 상기 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 시차 장애, 금단 증상, 니코틴을 함유하는 제품에의 노출로 인한 것을 포함하는 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양 결장염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적으로 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 투여를 포함하는, α7니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적으로 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 투여를 포함하는, 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 장애가 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과다활동 장애인, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 장애가 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군 또는 콜린성 시냅스에 손실이 있는 퇴행성 신경 장애인, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 장애가 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증인, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적으로 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 투여를 포함하는, 시차 장애, 금단 증상, 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양 결장염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 포유류, 바람직하게는 인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 신경전달의 기능이상으로 발생하는 하기에 예시된 바와 같은 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 유효량의 화학식 I의 화합물, 이들의 거울상 이성질체또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염, 및 불활성인 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 이러한 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 언급한 용도를 위해, 투여되는 용량은 물론 사용된 화합물, 투여 형태 및 필요한 치료에 따라 변할 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물이 약 0.1 mg 내지 약 20 mg/kg 동물 체중의 1일 투여량으로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 이러한 용량은 하루에 1 내지 4 회로 나뉜 용량으로 또는 서방 형태로 주어질 수 있다. 인간에게는, 총 1일 용량은 5 mg 내지 1400 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg이고, 경구 투여에 적절한 단위 투여 형태는 고상의 또는 액상의 제약적인 담체 또는 희석제와 함께 혼합된 화합물의 2 mg 내지 1400 mg을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이들의 거울상 이성질체, 및 이들의 제약적으로 허용가능한 염은 이들 자체로, 또는 소화관내 또는 비경구 투여를 위한 적합한 제약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 바람직하게는 80 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 50 중량% 미만의 본 발명의 화합물을 불활성인 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
희석제 및 담체의 예는 다음과 같다.
정제 및 당제: 락토스, 전분, 활석, 스테아르산;
캡슐: 타르타르산 또는 락토스;
주사가능한 용액: 물, 알코올, 글리세린, 식물성유;
좌약: 천연 또는 경화유 또는 왁스.
또한, 상기 성분들의 혼합을 포함하는 이러한 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면은 하기에 언급되는 질환 또는 증상 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에의 본 발명에 따른 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염의 용도, 및 치료적으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이들의 거울상 이성질체 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염의 환자에의 투여를 포함하는 상기에 언급된 질환 또는 증상 중 하나의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명에 따른 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제이다. 이론에 국한되지 않고, α7nAChR (니코틴성 아세틸콜린 수용체) 아형의 작용제는 정신증 장애 및 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에 유용하며, α4nAChR 아형 또는 α4nAChR 아형의 작용제인 화합물보다 장점을 가진다고 믿어진다. 따라서, α7nAChR 아형에 선택적인 화합물이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 특히 정신증 장애 및 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에 약제로서 처방된다. 정신증 장애의 예로는, 정신분열증, 조증 및 조울증, 및 불안을 포함한다. 지능 손상 장애의 예로는, 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 및 주의력 결핍 과다활동 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 통증 (만성 통증 포함) 치료에서진통제로서 및 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군 및 콜린성 시냅스의 손실이 있는 퇴행성 신경 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다. 이 화합물은 추가로 금연 유도의 용도에, 및 시차 장애, 갈망, 니코틴 중독 (니코틴 함유 제품에의 노출로 인한 것을 포함함)의 치료 또는 예방에 처방될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 궤양 결장염의 치료 및 예방에 유용하다고 믿어진다.
본원에 사용된 용어 "C1-4알킬"은 직쇄, 분지된, 또는 시클릭 C1-4알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-4할로겐화 알킬"은 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-4알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-4산소화 알킬"은 C1-4히드록시알킬 또는 C1-4알콕시알킬기를 지칭한다.
제조 방법
화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있는 방법은 반응식 1에 개략된 방법을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 반응식 1의 Ar 및 R은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 적절한 유기금속 촉매 및 용매의 존재 시에 화학식 III의 적합한 유기금속 화합물과의 반응에 의해 화학식 II의 화합물 (상기 식에서, X는 할로겐 또는 OSO2CF3치환기를 나타냄)로부터 제조될 수 있다. 화학식 III의 적절한 화합물은, 보론산 (상기 식에서, M이 B(OH)2을 나타냄), 보론산 에스테르 (상기 식에서, M은 B(OY)2를 나타내고, 여기서 Y는 적절한 비시클릭 (acyclic) 또는 시클릭 알킬 또는 아릴기를 나타냄), 및 유기주석계 화합물 (상기 식에서, M은 적절한 트리알킬스탄닐 기, 예를 들어 트리메틸스탄닐 또는 트리-n-부틸스탄닐을 나타냄)을 포함한다. 적절한 유기금속 촉매는 팔라듐(0) 복합체 (complex), 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 적절한 트리아릴포스핀 또는 트리아릴아르신 리간드 (예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 또는 트리페닐아르신)의 조합체를 포함한다. 적절한 용매는 불활성 에테르 용매 (예를 들어, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산) 또는 알코올 (예를 들어, 에탄올), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 화학식 III의 화합물이 보론산인 경우, 다른 시약 이외의 적절한 염기의 존재가 바람직하다. 적절한 염기로는, 탄산나트륨, 탄산세슘 및 수산화바륨을 포함한다.반응은 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 60 내지 120 ℃의 온도에서 수행된다.
X가 할로겐을 나타내는 화학식 II의 임의의 화합물은 적절한 용매 중에서 적절한 할로겐화제와의 반응에 의해 X가 수소를 나타내는 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적절한 할로겐화제는 브롬을 포함한다. 적절한 용매는 아세트산을 포함한다. 반응은 바람직하게는 0 내지 50 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 0 내지 25 ℃의 온도에서 수행된다. 화학식 II의 화합물은 W0 99/03859호 출원에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
X가 OSO2CF3를 나타내는 화학식 II의 화합물은 염기 및 적절한 용매의 존재 시에 트리플루오로메탄술폰 무수물 또는 다른 트리플루오로메탄술포닐화제와의 반응에 의해 X가 OH를 나타내는 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적절한 염기는 피리딘 및 2,6-디-t-부틸피리딘을 포함한다. 반응은 바람직하게는 -78 내지 120 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 -78 내지 0 ℃의 온도에서 수행된다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 합성 유기 화학 문헌에 기재되어 있거나, 또는 합성 유기 화학 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, M이 B(OH)2를 나타내는 화학식 III의 화합물은 수소 또는 할로겐기를 가진 적절한 방향족 화합물으로부터 상응하는 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물로의 전환 후, 트리메틸보레이트와의 반응 및 후속하는 생성된 보레이트 에스테르의 가수분해를 통해 제조될 수 있다. 유사하게, 수소 또는 할로겐기를 가진 적절한 방향족 화합물은 상응하는 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물로의 전환 후, 적합한 트리알킬스탄닐 할로겐화물과의 반응을 통해, M이 트리알킬스탄닐기를 나타내는 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물의 생성은 적절한 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란에서 수행된다. 별법으로, 할로겐 또는 OSO2CF3를 가진 적절한 방향족 화합물은 비스(피나콜라토)디보론 및 유기금속 촉매와의 반응 후, 생성된 보레이트 에스테르의 가수분해를 통해 M이 B(OH)2를 나타내는 화학식 III의 화합물로 전환되거나, 또는 적절한 유기금속 촉매의 존재 시에 적합한 비스(트리알킬틴)과의 반응을 통해 M이 트리알킬스탄닐기를 나타내는 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 적절한 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란에서 수행되고, 적절한 유기금속 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)를 포함한다. 반응은 약 0 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행된다. 이러한 전환을 일으키는 전형적인 과정에 대해서는, 예를 들면 문헌[Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 별법의 합성법이 반응식 2에 개략된다. 달리 언급하지 않는 한, 반응식 2의 Ar, R, M 및 X는 상기 반응식 1에 정의된 바와 같고, Ar 및 R은 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 반응식 2에 기재된 제법을 실시하기 위한 조건은 반응식 1에 기재된 제법이 상응하는 M 및 X기로 수행되는 조건과 유사할 수 있다.
M이 B(OH)2를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 X가 할로겐인 화학식 II의 화합물로부터 상응하는 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물으로의 전환 후, 트리알킬보레이트와의 반응 및 후속하는 생성된 보레이트 에스테르의 가수분해를 통해 제조될 수 있다. 유사하게, M이 SnR3 3을 나타내고 R3이 C1-C6알킬기를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 X가 할로겐인 화학식 II의 화합물로부터 상응하는 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물로의 전환 후, 적합한 트리알킬스탄닐 할로겐화물과의 반응을 통해 제조될 수 있다. 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물의 생성은 적절한 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란에서 수행된다. 별법으로, M이 B(OH)2를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 X가 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 II의 화합물로부터 비스(피나콜라토)디보론 및 유기금속 촉매와의 반응 후, 생성된 보레이트 에스테르의 가수분해를 통해 제조되고, M이 SnR3 3를 나타내고 R3이 C1-C6알킬기를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 X가 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 II의 화합물로부터 적절한 유기금속 촉매의 존재 시에 적합한 비스(트리알킬틴)R3 3SnSnR3 3과의 반응을 통해 제조될 수 있다. 반응은 적절한 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란에서 수행되고, 적절한 유기금속 촉매로는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)을 포함한다. 반응은 약 0 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행된다. 이러한 전환을 일으키는 전형적인 과정에 대해서는, 예를 들면 문헌[Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508]을 참조한다.
본 발명의 화합물내 소정의 방향족 치환기가 방향족 치환 반응, 또는 기존 치환기를 개질하기 위한 작용기 전환, 또는 이들의 조합을 사용해 도입될 수 있음을 당업자는 이해할 수 있다. 이러한 반응은 상기 언급된 과정의 전 또는 직후에 수행될 수 있는데, 이는 본 발명의 방법 측면의 일부로서 포함된다. 이러한 과정의 시약 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다. 사용될 수 있는 과정의 구체적인 예로는, 예를 들면 니트로화, 할로겐화 또는 아실화를 통한 방향족 고리의 친전자성 작용화; 예를 들면 환원, 예컨대 촉매적 수소화를 통한 니트로기의 아미노기로의 전환; 아미노 또는 히드록실기의 아실화, 알킬화, 술포닐화; 중간체 디아조늄염으로의 전환 후, 디아조늄염의 친핵성 또는 유리 라디칼 치환을 통한 또다른 작용기에 의한 아미노기의 치환; 또는 예를 들면 친핵성 또는 유기금속-촉매 치환 반응을 통한 또다른 작용기에 의한 할로겐의 치환을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
필요시, 히드록시, 아미노 또는 다른 반응기는 표준 교과서["Protectinggroups in Organic Synthesis", 3rdEdition (1999) by Greene and Wuts]에 기재된 바와 같이 보호기를 사용해 보호될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 상기 기재된 반응은 대개 약 1 내지 약 3 기압, 바람직하게는 대기압 (약 1 기압)의 압력에서 수행된다.
달리 언급하지 않는 한, 상기 기재된 반응은 불활성 대기하에서, 바람직하게는 질소 대기하에서 수행된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 표준 기술에 의해 이들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 무기산의 염, 예를 들면 염산염 및 브롬화수소산염; 및 포름산염, 아세트산염, 말레산염, 벤조산염, 타르타르산염 및 푸마르산염과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 또는 염, 거울상 이성질체 또는 이들의 보호된 유도체를 적합한 산의 하나 이상의 균등물과 반응시켜 형성될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질에서 또는 염이 수용성인 용매, 예를 들면 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 용매들의 혼합물에서 수행될 수 있으며, 이는 진공에서 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있다. 반응은 복분해 과정일 수 있거나 또는 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변체 또는 거울상 이성질체 형태로 존재하고, 이들 모두는 발명의 범위내에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상적 기술, 예를 들면 분획 결정화 또는 키랄 HPLC를 사용하여 화합물의 라세미 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로 개개의 거울상 이성질체는 라세미화를 일으키지 않는 반응 조건하에서 적합한 광학적으로 활성인 출발 물질의 반응에 의해 제조될 수 있다.
약리학
본 발명 화합물의 약리학적 활성은 하기의 시험을 사용하여 측정될 수 있다.
시험 A - α 7 nAChR 아형에서의 친화도 분석
쥐 해마 막에의 [125I]-α-분가로톡신 (BTX) 결합
쥐 해마를 20 부피의 냉각 균질화 완충제 (HB: 성분의 농도 (mM): 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 50; MgCl21; NaCl 120; KC1 5: pH 7.4)로 균질화했다. 균질물을 5 분간 1000 g에서 원심분리하고, 상층물을 보존하고 펠렛을 재-추출했다. 합한 상층물을 20 분간 12000 g에서 원심분리하고, 세척하고, HB로 재현탁했다. 막 (30 내지 80 ㎍)을 5 nM [125I]α-BTX, 1mg/mL BSA (소 혈청 알부민), 시험 약물, 및 2 mM CaCl2또는 0.5 mM EGTA [에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸에테르)] 중 하나와 2 시간 동안 21 ℃에서 인큐베이션한 후 브란델 세포 수거기 (Brandel cell harvester)를 사용해 와트만 (Whatman) 유리 섬유 필터 (두께 C) 상에서 4 번 여과하고 세척했다. 물 중의 1 % (BSA/0.01 % PEI (폴리에틸렌이민)로 3 시간 동안 필터를 예비처리하는 것이 낮은 필터 블랭크 (분당 총 계수의 0.07 %)에 중요했다. 비특이적 결합을 100 μM (-)-니코틴으로 기술하고, 특이 결합은 전형적으로 75 %이었다.
시험 B - α 4 nAChR 아형에서의 친화도 분석
[3H]-(-)-니코틴 결합
마르티노-바로스 및 켈라 (Martino-Barrows and Kellar (Mol Pharm (1987) 31: 169-174))로부터 변형된 과정을 사용해, 쥐 뇌 (피질 및 해마)를 [125I]α-BTX 결합 분석에서와 같이 균질화하고, 12000 x g에서 20 분간 원심분리하고, 2 번 세척한 후, 100 μM 디이소프로필 플루오로포스페이트를 함유하는 HB에서 재현탁했다. 4 ℃에서 20 분 후, 막 (약 0.5 mg)을 3 nM [3H]-(-)-니코틴, 시험 약물, 1μM 아트로핀, 및 2 mM CaCl2또는 0.5 mM EGTA 중 하나와 4 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 브란델 세포 수거기를 사용해 와트만 유리 섬유 필터 (두께 C) (0.5 % PEI로 1 시간 예비처리됨) 상에서 여과했다. 비특이적 결합을 100 μM 카르바콜로 기술하고, 특이 결합은 전형적으로 84 %이었다.
시험 A 및 시험 B에 대한 결합 데이타 분석
IC50값 및 유사 힐 (Hill) 계수 (nH)를 비선형 커브-피팅 프로그램 ALLFIT (DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102)를 사용하여 계산했다. 포화 곡선을 비-선형 회귀 분석 프로그램 ENZFITTER(Leatherbarrow, R.J. (1987))을 사용하여, 한 사이트 모델에 피팅하여 [125I]-α-BTX 및 [3H]-(-)-니코틴 리간드 각각에 대해 1.67 및 1.70 nM의 KD 값을 얻었다. Ki 값은 일반 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 추정했다.
Ki-[IC50]/((2+([리간드]/[KD])n)l/n-1)
상기 식 중, n=1 값은 nH < 1.5일 때 언제나 사용되고, n=2 값은 nH ≥1.5일 때 사용했다. 시료는 3 번씩 분석되고 전형적으로 ±5 %이었다. Ki 값은 6 개 이상의 약물 농도를 사용해 결정했다. 본 발명의 화합물은, 유용한 치료 활성을 가질 것을 나타내는, 시험 A 또는 시험 B 중 하나에서 1000 nM 미만의 결합 친화도 (Ki)를 갖는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 독성이 적거나, 더 효과적이거나, 활성이 더 길거나, 활성 범위가 넓거나, 더 강하거나, 더 적은 부작용을 나타내거나, 더 용이하게 흡수되거나 또른 다른 유용한 약리학적 성질을 가질 수 있다는 이점이 있다.
시판되는 시약을 추가의 정제 없이 사용했다. n-부틸리튬을 헥산 중의 용액으로서 사용했다. 질량 스펙트럼을 이온화 기술로 APCI를 사용한 마이크로매스 (Micromass) LCZ 질량 분석기 및 HP-1100 HPLC를 사용한 HPLC-MS 시스템을 사용해 기록하였고, 모분자 이온에 대한 m/z로서 기록했다. 실온은 20 내지 25℃를 지칭한다. 5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 다른 전구체를 국제 특허출원 WO 99/03859에 기재된 바와 같이 제조했다.실시예의 화합물의 방사선 표지된 형태는 α7니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하고 작용, 부분 작용 또는 역작용을 통해 활성을 조절하는 신규한 의약 화합물의 발견을 스크리닝하는데 유용하다. 이러한 방사선표지된 화합물은 방사선표지된 출발 물질을 도입하거나 또는 삼중수소의 경우 공지된 방법에 의해 수소를 삼중수소로 교환함으로써 합성된다. 공지된 방법은 (1) 친전자성 할로겐화 후, 삼중수소 공급원의 존재 시에 할로겐의 환원, 예를 들면 팔라듐 촉매의 존재 시에 삼중수소 기체와의 수소화, 또는 (2) 삼중수소 기체 및 적절한 유기금속 (예를 들면, 팔라듐) 촉매의 존재 시에 수행된 수소의 삼중수소로의 교환을 포함한다.
실시예 1
(2'R)-5'-(티아졸-5-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(a)5-트리-n-부틸스탄닐티아졸
n-부틸리튬 (1.6 M, 4.95 mL, 7.88 mmol)을 무수 에테르 (45 mL) 중의 2-트리메틸실릴티아졸 (826 mg, 5.25 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 20 분 후, 트리-n-부틸스탄닐 염화물 (2.57 g, 7.88 mmol)을 첨가하고, 이어서 용액을 실온으로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시킨 후, 용매를증발시켜 갈색 오일 잔류물을 얻었다. 2-트리메틸실릴-5-트리부틸스탄닐-티아졸인 잔류물을 중성 알루미나의 칼럼을 통과시키면서 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배로 용출하여 황색 오일인 하위 표제 화합물 (1.5 g)을 얻었다.
(b)(2'R)-5'-(티아졸-5-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] (89 mg, 0.3 mmol), 5-트리-n-부틸스탄닐티아졸 (390 mg, 1.05 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (36 mg, 0.03 mmol)을 톨루엔 (6 mL)에 용해시키고, 질소 하에서 밀봉하였다. 혼합물을 8 분 동안 질소 하에서 135 ℃에서 교반 및 가열을 하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 클로로포름으로 희석하고, 클로로포름 층 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4를 통해건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 화합물을, 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배를 사용한 플래시 (flash) 크로마토그래피를 한 후, 용리액으로서 0 내지 65 % 구배의 아세토니트릴/물 (각 용매는 완충제로서 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유함)을 사용한 워터스 노바팩(Waters Novapak)-HR C18칼럼 상에서 역상 HPLC를 하여 정제하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, 과잉의 1 N 염산을 첨가하고, 용매를 증발시켜 무색 고체로서 표제 화합물의 이염산 염 (79 mg)을 얻었다. m/e 300 (MH+).
실시예 2
(2'R)-5'-(티아졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(a)4-트리-n-부틸스탄닐티아졸
n-부틸리튬 (1.6 M, 3.1 mL, 4.94 mmol)을 무수 에테르 (25 mL) 중의 2,4-디브로모티아졸 (1 g, 4.12 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 15 분 후, 클로로트리메틸실란 (493 mg, 4.53 mmol)을 첨가하고, 이어서 용액을 실온으로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일 잔류물 (905 mg)을 얻었다. 잔류물을 증류로 정제하여 밝은 갈색 오일로서 4-브로모-2-트리메틸실릴티아졸 (650 mg)을 얻었다. 그 다음에, 질소 하에서, 4-브로모-2-트리메틸실릴티아졸 (340 mg, 1.44 mmol)을 무수 에테르 (15 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 -78 ℃에서 교반하였다. n-부틸리튬 (1.5 M, 1.4 mL, 2.16 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 트리-n-부틸스탄닐 염화물 (703 mg, 2.16 mmol)을 첨가하고, 이어서 용액을 실온으로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일 잔류물을 얻었다. 2-트리메틸실릴-4-트리-n-부틸스탄닐티아졸인 잔류물을 중성 알루미나의 칼럼을 통과시키면서 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배로 용출하여 황색 오일로서 하위 표제 화합물인 4-트리-n-부틸스탄닐티아졸 (330 mg)을 얻었다.
(b)(2'R)-5'-(티아졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
실시예 1의 제법에 기재된 것과 유사한 방법으로 (2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 4-트리-n-부틸스탄닐티아졸로부터 제조하였다. 화합물을 무색 고체인 이염산 염으로 단리하였다. m/e 300 (MH+).
실시예 3
(2'R)-5'-(티아졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(a)2-트리-n-부틸스탄닐티아졸
n-부틸리튬 (1.6 M, 5.3 mL, 8.37 mmol)을 무수 에테르 (30 mL) 중의 티아졸 (450 mg, 5.23 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 30 분 후, 트리-n-부틸스탄닐 염화물 (2.73 g, 8.37 mmol)을 첨가하고, 이어서 용액을 실온으로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일 잔류물인 하위 표제 화합물 (2.0 g)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b)(2'R)-5'-(티아졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
실시예 1의 제법에 기재된 것과 유사한 방법으로 (2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 2-트리-n-부틸스탄닐티아졸로부터 제조하였다. 표제 화합물을 무색 고체인 이염산 염으로 단리하였다. m/e 300 (MH+).
실시예 4
(2'R)-5'-(2-메틸티아졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]-피리딘]
(a)2-메틸-4-트리에틸스탄닐-티아졸
n-부틸리튬 (1.6 M, 3.3 mL, 5.35 mmol)을 무수 에테르 (10 mL) 중의 2,4-디브로모티아졸 (1.0 g, 4.12 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 20 분 후, 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (878 mg, 5.35 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시킨후, 용매를 증발시켜 갈색 오일 잔류물인 2-메틸-4-브로모-티아졸 (900 mg)을 얻었다.
질소 하에서, 2-메틸-4-브로모-티아졸 (430 mg, 2.42 mmol)을 무수 에테르 (5 mL)에 용해시킨 후, 질소 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (1.6 M, 1.7 mL, 2.66 mmol)을 첨가한 후, 10 분 후 트리에틸스탄닐 브롬화물 (760 mg, 2.66 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에, 용액을 실온으로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일 잔류물로서 하위 표제 화합물 (655 mg)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b)(2'R)-5'-(2-메틸티아졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
실시예 1의 제법에 기재된 것과 유사한 방법으로 (2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 2-메틸-4-트리에틸스탄닐-티아졸로부터 제조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다. m/e 314 (MH+).
실시예 5
(2'R)-5'-(벤조티아졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(a)2-트리-n-부틸스탄닐벤조티아졸
n-부틸리튬 (1.6 M, 10 mL, 15.98 mmol)을 무수 에테르 (30 mL) 중의 벤조티아졸 (1.80 g, 13.3 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 10 분 후, 트리-n-부틸스탄닐 염화물 (4.33 g, 13.31 mmol)을 첨가하고, 이어서 용액을 실온으로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일 잔류물로서 하위 표제 화합물 (5.0 g)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b)(2'R)-5'-(벤조티아졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
실시예 1의 제법에 기재된 것과 유사한 방법으로 (2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 2-트리-n-부틸스탄닐벤조티아졸로부터 제조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다. m/e 350 (MH+).
실시예 6
(2'R)-5'-(옥사졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(a)2-트리에틸스탄닐옥사졸
n-부틸리튬 (1.6 M, 11 mL, 17.38 mmol)을 무수 에테르 (20 mL) 중의 옥사졸 (1.0 g, 14.48 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 5 분 후, 트리에틸스탄닐 브롬화물 (2.07 g, 7.24 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일 잔류물로서 하위 표제 화합물 (1.0 g)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b)(2'R)-5'-(옥사졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
실시예 1의 제법에 기재된 것과 유사한 방법으로 (2'R)-5'-브로모-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 2-트리에틸스탄닐옥사졸로부터 제조하였다. 표제 화합물의 이염산 염을 무색 고체로 얻었다. m/e 284 (MH+).
실시예 7
(2'R)-5'-(벤족사졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(a)2-트리에틸스탄닐벤족사졸
n-부틸리튬 (1.6 M, 6.0 mL, 9.57 mmol)을 무수 에테르 (20 mL) 중의 벤족사졸 (950 mg, 7.98 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 10 분 후, 트리에틸스탄닐 브롬화물 (2.28 g, 7.98 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색의 오일 잔류물로서 하위 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(b)(2'R)-5'-(벤족사졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
실시예 1의 제법에 기재된 것과 유사한 방법으로 (2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 2-트리에틸스탄닐벤족사졸로부터 제조하였다. 표제 화합물의 이염산 염을 무색 고체로 얻었다. m/e 343 (MH+).
실시예 8
(2'R)-5'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] (200 mg, 0.68 mmol), 및 3,5-디메틸-이속사졸-4-보론산 (106 mg, 0.75 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (20 mg, 0.017 mmol) 및 탄산나트륨 (305 mg, 2.21 mmol)을 질소 하에서 밀봉 튜브 내에 위치시켰다. 물 (1.2 mL), 에탄올 (1.5 mL) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 100 ℃에서 밤새 교반 및 가열을 하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 클로로포름으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 화합물을, 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배를 사용한 플래시 크로마토그래피를 한 후, 용리액으로서 0 내지 65 % 구배의 아세토니트릴/물 (각 용매는 완충제로서 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유함)을 사용한 워터스 노바팩-HR C18칼럼 상에서 역상 HPLC를 하여 정제하였다. 생성물 함유 수집물을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, 과잉의 1 N 염산을 첨가하고, 용매를 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물의 이염산 염 (75 mg)을 얻었다. m/e 313 (MH+).

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Ar은 5원환의 일부로서 하나의 환 질소 원자, 및 하나의 환 산소 원자 또는 하나의 환 황 원자 중 하나를 갖는 5원 고리를 통해 연결된 모노시클릭 5원환 헤테로고리 또는 바이시클릭 벤조-접합 5원환 헤테로고리 중 하나이며, 상기 모노시클릭 또는 접합 바이시클릭 환 헤테로고리는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로겐화 알킬, C1-4산소화 알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐, -C02R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2로부터 선택되는 0, 1 또는 2 개의 치환기로 치환되고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R1및 R2는 각각의 위치에서 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R은 수소, C1-4알킬, C1-4할로겐화 알킬, C1-4산소화 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 치환기이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 하나의 환 질소 원자, 및 하나의 환 산소 원자 또는 하나의 환 황 원자 중 하나를 갖고 메틸, 에틸 또는 할로겐으로부터 선택되는 0 또는 1 개의 치환기를 갖는 5원환 헤테로고리이고, R이 수소인, 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, (2'R)-5'-(티아졸-5-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(티아졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(티아졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(2-메틸티아졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(벤조티아졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(옥사졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(벤족사졸-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]; (2'R)-5'-(2-트리플루오로메틸티아졸-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘; (2'R)-5'-(2-메틸티아졸-5-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 또는 (2'R)-5'-(2-트리플루오로메틸티아졸-5-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 따른 화합물, 및 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, α7니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 손실이 있는 퇴행성 신경 장애, 시차 장애, 금단 증상, 니코틴 함유 제품에의 노출로 인한 것을 포함하는 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양 결장염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  8. α7니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  9. 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 증상 또는 장애가 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애인 용도.
  11. 제9항에 있어서, 상기 장애가 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증인 용도.
  12. 제9항에 있어서, 상기 장애가 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 또는 콜린성 시냅스의 손실이 있는 퇴행성 신경 장애인 용도.
  13. 시차 장애, 금단 증상, 니코틴 함유 제품에의 노출로 인한 것을 포함하는 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양 결장염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제1항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, α7니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제1항에 따른 치료적으로 유효량의 화합물의 투여를 포함하는, 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 정신증 장애가 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 손실이 있는 퇴행성 신경 장애, 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증인 방법.
  17. 제1항에 따른 치료적으로 유효량의 화합물의 투여를 포함하는, 시차 장애, 금단 증상, 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양 결장염의 치료 또는 예방 방법.
  18. 제1항에 있어서, 1종 이상의 원자가 원소의 방사성 동위 원소인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 방사성 동위 원소가 삼중수소인 화합물.
  20. α7니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하여 작용, 부분 작용 또는 역작용을 통한 활성을 조절하는 신규 의약 화합물의 발견을 위한 스크리닝하는데 있어서의 제19항에 따른 화합물의 용도.
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