KR20040099447A - 푸릴 화합물 - Google Patents

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KR20040099447A
KR20040099447A KR10-2004-7016547A KR20047016547A KR20040099447A KR 20040099447 A KR20040099447 A KR 20040099447A KR 20047016547 A KR20047016547 A KR 20047016547A KR 20040099447 A KR20040099447 A KR 20040099447A
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spiro
pyridine
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후이-팡 창
얀 리
에이피온 필립스
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아스트라제네카 아베
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Abstract

Ar 및 R이 명세서에서 정의된 바와 같은, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 치료에서 사용하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도.
<화학식 I>

Description

푸릴 화합물{FURYL COMPOUNDS}
알쯔하이머병, 인지 또는 주의력 장애, 불안, 우울증, 금단 증상, 신경보호, 정신분열증, 진통, 뚜렛 증후군 및 파킨슨병과 같은 감퇴된 콜린성 작용을 포함하는 범위의 장애의 치료를 위한 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합한 화합물의 용도는 문헌[McDonald et al., (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA] 및 문헌[Williams et al., (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223]에 논의되어 있다.
본 발명은 신규한 스피로아자바이시클릭 헤테로시클릭 아민 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR's)에 대해 효능있는 리간드인 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염이다.
여기서,
Ar은 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 2- 또는 3-결합된 푸릴, 벤조푸릴 또는 이소벤조푸릴에서 선택되거나, 0, 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 벤조푸릴 또는 이소벤조푸릴인 경우, 독립적으로 각 경우에 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로겐화 알킬, C1-4산소화 알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐, -CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1및 R2는 독립적으로 각 경우에 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R은 수소, C1-4알킬, C1-4할로겐화 알킬, C1-4산소화 알킬 또는 할로겐에서 선택된 치환기이다.
본 발명의 특정 화합물은, 상기 식에서 R이 수소이고 Ar이 단일 치환기를 갖고 상기 치환기가 메틸, 에틸 또는 할로겐에서 선택되는 2- 또는 3-결합된 푸릴 고리인 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 화합물은, R이 수소이고 Ar이 치환되지 않거나 단일 치환기를 갖고 상기 치환기가 메틸, 에틸 또는 할로겐에서 선택되는 2- 또는 3- 결합된 벤조푸릴 고리인 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물은 이하를 포함한다:
(2'R)-5'-(벤조푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(2-브로모푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(5-메틸푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(5-플루오로푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(5-메틸푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-4-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르복스알데히드;
(2'R)-5'-(5-히드록시메틸푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-4-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르보니트릴;
(2'R)-5-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르보니트릴;
(2'R)-5'-(벤조푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(2-플루오로벤조푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3, 2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘].
본 발명의 다른 특정 화합물은 이하를 포함한다:
(2'R)-5'-(5-플루오로푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(5-클로로푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(5-브로모푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(5-트리플루오로메틸푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(5-아미노메틸푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3, 2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(5-클로로푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(5-브로모푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(5-트리플루오로메틸푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(5-아미노메틸푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(2,3-디메틸푸란-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
(2'R)-5'-(2,3-디메틸푸란-5-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘].
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료에서의 그의 용도 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원소의 방사성 동위원소로 표지된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 형태에서, 화학식 I의 화합물은 삼중수소로 표지된다.
특정 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용으로 매개되는 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 더욱 특정한 측면은 화학식 I의 화합물의 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용으로 매개되는 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기에 기재된 바와 같은 화합물, 및 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 손실이 있는 퇴행성 신경 장애, 시차 장애, 금단 증상, 니코틴을 함유하는 제품에의 노출로 인한 것을 포함하는 니코틴 중독, 갈망, 통증, 및 궤양 결장염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 증상 또는 장애가 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애인, 상기의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 장애가 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증인, 상기 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 상기 장애가 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 또는 콜린성 시냅스의 손실이 있는 퇴행성 신경 장애인, 상기 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 시차 장애, 금단 증상, 니코틴 함유 제품에의 노출로 인한 것을 포함하는 니코틴 중독, 갈망, 통증, 및 궤양 결장염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 투여를 포함하는, α7니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 투여를 포함하는, 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 장애가 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과다활동 장애인, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 장애가 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군 또는 콜린성 시냅스의 손실이 있는 퇴행성 신경 장애인, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 장애가 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증인, 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물의 투여를 포함하는, 시차 장애, 금단 증상, 니코틴 중독, 갈망, 통증, 및 궤양 결장염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 포유류, 바람직하게는 인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 신경전달의 기능이상으로 발생하는 하기에 예시된 바와 같은 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 및 불활성인 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 상기 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 언급한 용도를 위해, 투여되는 용량은 물론 사용된 화합물, 투여 형태 및 필요한 치료에 따라 변할 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물이 약 0.1 mg 내지 약 20 mg/kg 동물 체중의 1일 용량으로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 이러한 용량은 하루에 1 내지 4 회로 나누어진 용량으로 또는 서방 형태로 주어질 수 있다. 인간에게는, 총 1일 용량은 5 mg 내지 1,400 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg이고, 경구 투여에 적당한 단위 투여 형태는 고체 또는 액체의 제약학상 담체 또는 희석제와 함께 혼합된 화합물 2 mg 내지 1,400 mg을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 및 그의 제약학상 허용되는 염은 그자체로, 또는 소화관내 또는 비경구 투여를 위한 적합한 의약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 불활성인 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 바람직하게는 80 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 50 중량% 미만의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
희석제 및 담체의 예는 다음과 같다.
정제 및 당제: 락토스, 전분, 활석, 스테아르산;
캡슐: 타르타르산 또는 락토스;
주사가능한 용액: 물, 알코올, 글리세린, 식물성유;
좌약: 천연 또는 경질 오일 또는 왁스.
또한, 상기 성분들의 혼합을 포함하는 상기 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면은 하기에 언급되는 질환 또는 증상 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도, 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 환자에의 투여를 포함하는 상기 언급된 질환 또는 증상 중 하나의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명에 따른 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제이다. 이론에 치우치지 않고, α7 nAChR (니코틴성 아세틸콜린 수용체) 아형의 작용제는 정신증 장애 및 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에 유용하며, α4 nAChR의 아형 또는 α4 nAChR 아형의 작용제인 화합물보다 장점을 가진다고 믿어진다. 그러므로, α7 nAChR 아형에 선택적인 화합물이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 특히 정신증 장애 및 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에 약제로서 표시된다. 정신증 장애의 예는 정신분열증, 조증 및 조울증, 및 불안을 포함한다. 지능 손상 장애의 예는 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 및 주의력 결핍 과다활동 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 통증 (만성 통증 포함)의 치료의 진통제로서 및 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군 및 콜린성 시냅스의 손실이 있는 퇴행성 신경 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다. 이 화합물은 추가로 금연 유도의 용도, 시차 장애, 갈망 및 니코틴 중독 (니코틴 함유 제품에의 노출로 인한 것을 포함)의 치료 또는 예방에 처방될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 궤양 결장염의 치료 및 예방에 유용하다고 믿어진다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-4알킬"은 직쇄, 분지된, 또는 시클릭 C1-4알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-4할로겐화 알킬"은 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-4알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-4산소화 알킬"은 C1-4히드록시알킬 또는 C1-4알콕시알킬기를 지칭한다.
제조 방법
화학식 I의 화합물의 합성에 유용할 수 있는 방법은 반응식 1에 개략된 방법을 포함한다. 다르게 언급되지 않으면, 반응식 1의 Ar 및 R은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 X가 할로겐 또는 OSO2CF3치환기를 나타내는 화학식 II의 화합물로부터 적당한 유기금속 촉매 및 용매의 존재 시에 화학식 III의 적절한 유기금속 화합물과의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 III의 적당한 화합물은 M이 B(OH)2를 나타내는 보론산, M이 B(OY)2를 나타내고, 여기서 Y가 적당한 비시클릭 (acyclic) 또는 시클릭 알킬 또는 아릴기를 나타내는 보론산 에스테르, 및 M이 적당한 트리알킬스탄닐기 (예를 들어, 트리메틸스탄닐 또는 트리-n-부틸스탄닐)를 나타내는 유기주석계 화합물을 포함한다. 적당한 유기금속 촉매는 팔라듐 (0) 복합체 (complex), 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 적당한 트리아릴포스핀 또는 트리아릴아르신 리간드 (예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 또는 트리페닐아르신)의 조합체를 포함한다. 적당한 용매는 불활성 에테르 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 또는 알코올, 예를 들어 에탄올, 또는 그것의 혼합물을 포함한다. 화학식 III의 화합물이 보론산인 경우, 다른 시약 이외에 적당한 염기의 존재가 바람직하다. 적당한 염기는 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 및 수산화 바륨을 포함한다. 반응은 0-120 ℃, 바람직하게는 60-120 ℃의 온도에서수행한다.
X가 할로겐을 나타내는 임의의 화학식 II의 화합물은, 적당한 용매 중에서 적당한 할로겐화제와의 반응에 의해 X가 수소를 나타내는 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다. 적당한 할로겐화제는 브롬을 포함한다. 적당한 용매는 아세트산을 포함한다. 반응은 바람직하게는 0-50 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 0-25 ℃의 온도에서 수행한다. 화학식 II의 화합물은 W099/03859호 출원에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
X가 OSO2CF3를 나타내는 화학식 II의 화합물은, 염기 및 적당한 용매의 존재 시에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 다른 트리플루오로메탄술폰화제와의 반응에 의해 X가 OH를 나타내는 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다. 적당한 염기는 피리딘 및 2,6-디-t-부틸피리딘을 포함한다. 반응은 바람직하게는 -78 내지 120 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 -78 내지 0 ℃의 온도에서 수행한다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 구매가능하고, 합성 유기 화학 문헌에 기재되어 있거나, 합성 유기 화학의 당업자에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, M이 B(OH)2를 나타내는 화학식 III의 화합물은 수소 또는 할로겐기를 가진 적당한 방향족 화합물으로부터, 상응하는 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물로의 전환 후, 트리알킬보레이트와의 반응 및 후속되는 생성된 보레이트 에스테르의 가수분해를 통해 제조될 수 있다. 유사하게, 수소 또는 할로겐기를 가진 적당한 방향족 화합물은 상응하는 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물로의 전환 후, 적절한 트리알킬스탄닐 할로겐화물과의 반응을 통해, M이 트리알킬스탄닐기를 나타내는 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물의 형성은 적절한 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란에서 수행된다. 별법적으로, 할로겐 또는 OSO2CF3를 갖는 적당한 방향족 화합물은 비스(피나콜라토)디보론 및 유기금속 촉매와의 반응 후, 생성된 보레이트 에스테르의 가수분해를 통해 M이 B(OH)2를 나타내는 화학식 III의 화합물로 전환되거나, 적당한 유기금속 촉매의 존재하에서 적절한 비스(트리알킬틴)과의 반응을 통해 M이 트리알킬스탄닐기를 나타내는 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 적당한 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 수행되고, 적당한 유기금속 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)를 포함한다. 반응은 온도 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행한다. 이런 전환을 일으키는 전형적 과정에 대해서는, 예를 들면 문헌[Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68;J. Org. Chem. 1995, 60, 7508]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 별법적 합성법이 반응식 2에 개설된다. 다르게 언급되지 않으면, 반응식 2의 Ar, R, M 및 X는 상기 반응식 1에 정의한 바와 같고, Ar 및 R은 화학식 I에서 정의한 바와 같다. 반응식 2에 기재된 제조를 실시하기 위한 조건은, 상응하는 M 및 X기와 수행되는 반응식 1에서 기재된 제조 방법의 것과 유사할 것이다.
M이 B(OH)2를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 X가 할로겐인 화학식 II 화합물으로부터, 상응하는 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물으로의 전환 후, 트리알킬보레이트와의 반응 및 후속하는 생성된 보레이트 에스테르의 가수분해를 통해 제조될 수 있다. 유사하게, M이 SnR3 3및 R3이 C1-C6알킬기를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 X가 할로겐인 화학식 II의 화합물으로부터, 상응하는 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물로의 전환 후, 적절한 트리알킬스탄닐 할로겐화물과의 반응을 통해 제조될 수 있다. 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물의 생성은 적당한 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 수행된다. 별법적으로, M이 B(OH)2를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 X가 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 II의 화합물으로부터 비스(피나콜라토)디보론 및 유기금속 촉매와의 반응 후 생성된 보레이트 에스테르의 가수분해를 통해 제조되고, M이 SnR3 3를 나타내고 R3이 C1-C6알킬기를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 X가 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 II 화합물으로부터 적절한 유기금속 촉매의 존재하에서 적당한 비스(트리알킬틴)R3 3SnSnR3 3과의 반응을 통해 제조될 수 있다. 반응은 적당한 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 수행되고, 적당한 유기금속 촉매는 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)을 포함한다. 반응은 온도 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게 약 20℃ 내지 약 100℃에서 수행한다. 이런 전환을 일으키는 전형적 과정에 대해서는, 예를 들면 문헌[Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68;J. Org. Chem. 1995, 60, 7508]을 참조한다.
그러므로, 본 발명의 추가의 측면은 중간체에 관한 것이다. 이런 중간체는 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화학식 I의 화합물 및 다른 화합물의 합성에 유용하다. 하기의 화학식 IV의 화합물이 특히 유용한 중간체이다.
여기서,
M은 B(OH)2, B(OR3)2또는 SnR3 3이고;
R은 수소, C1-4알킬, C1-4할로겐화 알킬, C1-4산소화 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 치환기이고;
R3은 Cl-C6알킬기를 나타낸다.
유용한 중간체인 특정 화합물은 하기를 포함한다:
(2'R)-5'-트리메틸스탄닐-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘].
본 발명의 화합물내 임의의 방향족 치환기가 방향족 치환 반응, 또는 기존 치환기를 개질하기 위한 작용기 전환 또는 그들의 조합을 사용해 도입될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 상기 반응은 상기 과정의 전 또는 직후에 수행될 수 있는데, 이는 본 발명의 방법 측면의 일부로서 포함된다. 상기 과정의 시약 및 반응 조건은 업계에 공지되어 있다. 사용될 수 있는 과정의 구체적인 예는 예를 들면 질산화, 할로겐화, 또는 아실화를 통한 방향족 고리의 친전자성 작용화; 예를 들면 환원 (예를 들면 촉매적 수소화)을 통한 니트로기의 아미노기로의 전환; 아미노 또는 히드록실기의 아실화, 알킬화, 술포닐화; 중간체 디아조늄염으로의 전환 후 디아조늄염의 친핵성 또는 유리 라디칼 치환을 통한 또다른 작용기에 의한 아미노기의 치환; 또는 예를 들면 친핵성 또는 유기금속-촉매 치환 반응을 통한 또다른 작용기에 의한 할로겐의 치환을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
필요시, 히드록시, 아미노, 또는 다른 반응기는 표준 교과서["Protecting groups in Organic Synthesis", 3rdEdition (1999) by Greene and Wuts]에 기재된 바와 같이 보호기를 사용해 보호될 수 있다.
다르게 언급되지 않으면, 상기 반응은 보통 압력 약 1 내지 약 3 기압에서, 바람직하게는 대기 압력하 (약 1 기압)에서 수행된다.
다르게 언급되지 않으면, 상기 반응은 불활성 대기 하에서, 바람직하게는 질소 대기 하에서 수행된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 표준 기술에 의해 그의 반응 혼합물으로부터 단리될 수 있다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 산 첨가 염은 무기산 염, 예를 들면 염산염 및 브롬화수소산 염; 및 포름산염, 아세트산염, 말레산염, 벤조산염, 타르타르산염 및 푸마르산염 같은 유기산과 형성된 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 산 첨가 염은 유리 염기 또는 염, 거울상 이성질체 또는 그의 보호된 유도체를 하나 이상의 적절한 산의 동등물과 반응함으로써 형성될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 또는 염이 가용성인 용매 중, 예를 들면 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 그 용매들의 혼합물 중에서 수행될 수 있고, 이는 진공 중에서 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있다. 반응은 복분해 과정일 수 있거나 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 I 및 IV의 화합물은 호변체 또는 거울상 이성질체 형태로 존재하고, 이들 모두는 발명의 범위내에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상적 기술, 예를 들면 분획 결정화, 또는 키랄 HPLC를 사용해 화합물의 라세미 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법적으로 개개의 거울상 이성질체는 라세미화를 일으키지 않는 반응 조건하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 제조될 수 있다.
약학
본 발명 화합물의 약학적 활성은 하기의 시험을 사용해 측정될 수 있다:
시험 A-α7 nAChR 아형에서의 친화도 분석
쥐 해마 막에의 [ 125 I]-α-분가로톡신 (BTX) 결합
쥐 해마를 20부피의 냉각 균질화 완충제 (HB: 성분의 농도 (mM):트리스(히드록시메틸)아미노메탄 50; MgCl21; NaCl 120; KC1 5: pH 7.4)로 균질화했다. 균질물을 5 분간 1000 g에서 원심분리하고, 상층물을 보존하고 펠렛을 재-추출했다. 합한 상층물을 20 분간 12000 g에서 원심분리하고, 세척하고, HB로 재현탁했다. 막 (30-80㎍)을 5 nM [125I]α-BTX, 1 mg/mL BSA (소혈청 알부민), 시험 약물, 및 2 mM CaCl2또는 0.5 mM EGTA [에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸에테르)]와 2시간 동안 21℃에서 인큐베이션한 후 브란델 세포 수거기 (Brandel cell harvester)를 사용해 와트만 (Whatman) 유리 섬유 필터 (두께 C) 상에서 4번 여과 및 세척했다. 물 중의 1 % (BSA/0.01% PEI(폴리에틸렌이민)로 3 시간 동안 필터를 예비처리하는 것이 낮은 필터 블랭크 (분당 총 계수의 0.07%)에 중요했다. 비특이적 결합은 100 μM (-)-니코틴으로 기술하고, 특이 결합은 보통 75%이었다.
시험 B-α4 nAChR 아형에 대한 친화도 분석
[ 3 H]-(-)-니코틴 결합
마르티노-바로스 및 켈라 (Martino-Barrows and Kellar (Mol Pharm (1987) 31: 169-174))로부터 변형된 과정을 사용해, 쥐 뇌 (피질 및 해마)를 [125I]α-BTX 결합 분석에서 처럼 균질화하고, 12,000 x g에서 20 분간 원심분리하고, 2번 세척한후 100μM 디이소프로필 플루오로포스페이트를 함유하는 HB 중에서 재현탁했다. 4 ℃에서 20분후, 막 (약 0.5 mg)을 3 nM [3H]-(-)-니코틴, 시험 약물, 1 μM 아트로핀, 및 2 mM CaCl2또는 0.5 mM EGTA 중의 하나와 4℃에서 1시간 인큐베이션한 후 브란델 세포 수거기를 사용해 와트만 유리 섬유 필터 (두께 C) (0.5 % PEI로 1시간 예비처리됨)상에서 여과했다. 비특이적 결합은 100 μM 카르바콜로 기재하고, 특이 결합은 보통 84%이었다.
시험 A 및 시험 B에 대한 결합 데이타 분석
IC50값 및 유사 힐 (Hill) 계수 (nH)를 비선형 커브-피팅 프로그램 ALLFIT (DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physio., 235:E97-E102)를 사용해 계산했다. 포화 곡선을 비-선형 회귀 분석 프로그램 ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987))을 사용해, 한 사이트 모델에 피팅하여 [125I]α-BTX 및 [3H]-(-)-니코틴 리간드 각각에 대해 1.67 및 1.70 nM의 KD 값을 얻었다. Ki 값은 일반 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 식을 이용해 추정했다:
Ki-[IC50]/((2+([리간드]/[KD])n)l/n-1)
상기 식 중, n=1 값은 nH < 1.5일 때 언제나 사용되고, n=2 값은 nH≥1.5일 때 사용했다. 시료는 3번씩 분석되고 보통 ±5%이었다. Ki 값은 6 이상의 약물 농도를 사용해 결정했다. 본 발명의 화합물은 시험 A 또는 시험 B에서 1000 nM 미만의 결합 친화도 (Ki)를 가진 화합물로, 유용한 치료 활성을 가진 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 독성이 적고, 더 효과적이며, 활성이 더 길며, 활성 범위가 넓고, 더 강하며, 더 적은 부작용을 나타내고, 더 용이하게 흡수되거나 다른 유용한 약학적 성질을 가진다는 이점이 있다.
시판되는 시약은 추가의 정제 없이 사용했다. n-부틸리튬은 헥산 중의 용액으로서 사용했다. 질량 스펙트럼을 이온화 기술로 APCI를 사용한 마이크로매스 (Micromass) LCZ 질량 분석기 및 HP-1100 HPLC를 사용한 HPLC-MS 시스템, 이온화 기술로 APCI를 사용한 HP-1100-시리즈 질량 선택 감지기 및 HP-1100 HPLC를 사용한 HPLC-MS 시스템, 또는 전자 충격 이온화를 사용한 HP-5973 질량 선택 감지기 및 HP-6890 기체 크로마토그래피를 사용한 GC-MS 시스템을 사용해 기록하고, 모분자 이온에 대한 m/z로서 기록했다. 실온은 20-25 ℃를 지칭한다. 5'-브로모스피로 [1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 다른 전구체는 국제 특허출원 WO 99/03859호에 기재된 바와 같이 제조했다. 실시예의 화합물의 방사선 표지된 형태는 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하고 활성을 작용, 부분 작용 또는 역작용을 통해 조절하는 신규한 의약 화합물의 발견용 스크린에 유용하다. 이런 방사선표지된 화합물은 방사선표지된 출발 물질을 도입하거나 또는 삼중수소의 경우 공지된 방법에 의해 수소를 삼중수소로 교환함으로써 합성된다. 공지된 방법은 (1) 친전자성 할로겐화 후 삼중수소 공급원의 존재하에서 할로겐의 환원, 예를 들면, 팔라듐 촉매의 존재하의 삼중수소 기체에 의한 수소화, 또는 (2)삼중수소 기체 및 적절한 유기금속 (예를 들면, 팔라듐) 촉매의 존재하에서 수행된 수소의 삼중수소로의 교환을 포함한다.
제조 1
(2'R)-5'-(푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] (0.70 g, 2.37 mmol), 3-푸릴보론산 (0.39 g, 3.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (131 mg, 0.11 mmol), 및 탄산 나트륨 (0.75 g, 7.1 mmol)을 질소 하에서 튜브에 위치하였다. 물 (3 mL), 에탄올 (3 mL) 및 테트라히드로푸란 (12 mL)을 첨가하였다. 그후 혼합물을 70 ℃에서 가열하고, 질소 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 그후 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 증발 잔류물을 묽은 수성 수산화 나트륨과 클로로포름 사이에서 분배하고, 층을 분리하고, 수 층을 추가로 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 건조하고 (황산 마그네슘), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-70 % 아세토니트릴/물 (각 용매는 완충액으로서 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유)의 구배를 사용하여 워터스 노바팩-HR C18칼럼 (Waters Novapak-HR C18Column) 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고, 그후 잔류물을 메탄올에 용해하였다. 과농축 염산을 첨가하고, 용액을 증발시켜 무색 고체로서 표제 화합물의 이염산 염인 염 (489 mg)을 얻었다; m.p. 223-225 ℃ (decomp.); m/z 283 (100 %, MH+).
실시예 1
(2'R)-5'-(벤조푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 벤조푸란-2-보론산으로부터 제조 1의 (2'R)-5'-(푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]의 제조에 대하여 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 본 화합물은 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피 (flash chromatography)로 정제하여 담색 고체로서 얻었다; m/z 333 (100 %, MH+).
실시예 2
(2'R)-5'-(2-브로모푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(2'R)-5'-(푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로 [2,3-b]피리딘] (102 mg, 0.37 mmol)을 DMF (3 ml) 중의 브롬 (65 mg, 0.41 mmol) 과 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공을 적용하고, 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 수성 수산화 나트륨으로 세척하고, 그후 유기 층을 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 화합물을 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담색 고체로서 표제 화합물 (28 mg)을 얻었다; m/z 361, 363 (MH+).
실시예 3
(2'R)-5'-(5-메틸푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(2'R)-5'-브로모-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 5-메틸푸란-2-보론산으로부터 제조 1에서 (2'R)-5'-(푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]의 제조를 위하여 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다; m/e 297 (MH+).
실시예 4
(2'R)-5'-(5-플루오로푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-32'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(a)5-플루오로-2-트리-n-부틸스탄닐푸란
5-브로모-2-푸로산 (300 mg, 1.57 mmol) 및 탄산수소나트륨 (316 mg, 3.76 mmol)을 3.5 mL의 펜탄/물 (2:5) 중에서 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조바이시클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트 ("셀렉트플루오르 (Selectfluor) (등록상표)") (668 mg, 1.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 5-브로모-2-플루오로푸란 함유 펜탄 층을 혼합물에서 분리하고, 건조하고 (MgS04), 다음 단계에서 직접 사용하였다. 5-브로모-2-플루오로푸란의 펜탄 용액을 3 mL의 무수 에테르로 희석하고, 질소 하에서 -78 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (1.6 M, 0.25 mL, 0.39 mmol)을 첨가하고, 용액을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그후 트리-n-부틸스탄닐 염화물 (127 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하고, 추가의 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 1 N 수산화 나트륨로 세척하고, 그후 유기층을 분리하고, MgS04를 통하여 건조하고, 여과하고, 그후 용매를 증발시켜 다음 단계를 위한 추가의 정제 없이 사용되는 부-표제 화합물 (155 mg)을 갈색 오일로서 얻었다.
(b)(2'R)-5'-(5-플루오로푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b] 피리딘] (80 mg, 0.27 mmol), 2-트리-n-부틸스탄닐-5-플루오로푸란 (102 mg, 0.27 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (32 mg, 0.027 mmol)를 1 mL의 톨루엔 중에서 혼합하고, 질소 하에서 밀봉하였다. 혼합물을 교반하고, 질소 하에서 2 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 그후 혼합물을 냉각하고, 규조토를 통하여 여과하였다. 여과물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, MgS04을 통하여 건조하고, 여과하고, 그후 용매를 증발시켰다. 화합물을 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 이어서, 용리액으로서 0-65 % 아세토니트릴/물 (각 용매는 완충액으로서 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유)의 구배를 이용하여 워터스 노바팩-HR C18칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 수집물을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해하고, 과량의 1 N 염산을 첨가하고, 용매를 증발시켜 무색 고체로서 표제 화합물의 이염산 염인 염 (40 mg)을 얻었다; m/e 301 (MH+).
실시예 5
(2'R)-5'-(5-메틸푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(a)(2'R)-5'-트리메틸스탄닐-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] (690 mg, 2.34 mmol), 헥사메틸디틴 (1.225 g, 0.27 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (266 mg, 0.027 mmol)을 10 mL의 톨루엔과 혼합하고, 질소 하에서 밀봉하였다. 혼합물을 교반하고, 질소 하에서 4 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 그후 혼합물을 냉각하고 규조토를 통하여 여과하였다. 여과물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, MgS04를 통하여 건조하고, 여과하고, 그후 용매를 증발시켰다. 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담색 고체로서 부-표제 화합물 (780 mg)을 얻었다; m/e 377 379 381 (MH+). 이 화합물을 추가의 정제 없이 단계 (c)에서 사용하였다.
(b)4-브로모-2-메틸푸란
4-브로모-2-푸르알데히드 (220 mg, 1.26 mmol) 및 히드라진 (161 mg, 5.03 mmol)을 3 mL의 무수 에테르 중에서 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그후 염화 칼슘 (168 mg, 1.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 2 mL의 무수 에탄올 중에 용해시키고, 소듐 에톡시드 (685 mg, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 반응을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 많은 양의 물로 희석하고, 펜탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgS04를 통하여 건조하였다. 생성물이 매우 휘발성이므로, 생성물-함유 용액을 추가의 정제의 증발 없이 단계 (c)에서 사용하였다; m/e 160, 162 (M+).
(c)(2'R)-5'-(2-메틸푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3, 2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b] 피리딘] (125 mg, 0.23 mmol), 4-브로모-2-메틸-푸란 (상기 (b) 단계로부터의 1.2 mL의 용액) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (23 mg, 0.02 mmol)을 2 mL의 톨루엔과 혼합하고, 질소 하에서 밀봉하였다. 혼합물을 교반하고 120 ℃에서 2 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 혼합물을 규조토를 통하여 여과하였다. 여과물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, MgS04를 통하여 건조하고, 여과하고, 그후 용매를 증발하였다. 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 이어서, 용리액으로서 0-65 % 아세토니트릴/물 (각 용매는 완충액으로서 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유)의 구배를 이용하여 워터스 노바팩-HR C18칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 수집물을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 그후 과량의 1 N 염산을 첨가하고, 용매를 증발시켜 무색 고체로서 표제 화합물의 이염산 염인 염 (3 mg)을 얻었다; m/e 297 (MH+).
실시예 6
(2'R)-4-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2l옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르복스알데히드
(2'R)-5'-트리메틸스탄닐스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 4-브로모-2-푸르알데히드로부터 실시예 5의 제조에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하고, 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 갈색 오일로서 표제 화합물을 정제하였다; m/e 311 (MH+).
실시예 7
(2'R)-5'-(5-히드록시메틸푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘
(2'R)-4-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르복스알데히드 (180 mg, 0.41 mmol), 및 CeCl3(181 mg, 0.49 mmol)를 2 mL의 에탄올 중에서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 소듐 보로히드리드 (62 mg, 1.64 mmol)를 첨가하고, 교반을 0 ℃에서 2 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 많은 양의 클로로포름으로 희석하고, 그후 포화탄산수소나트륨으로 세척하고, MgS04을 통하여 건조하고, 여과하고, 그후 용매를 증발시켰다. 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피 후에, 표제 화합물 (64 mg)을 담색 고체로서 얻었다; m/e 313 (MH+).
실시예 8
(2'R)-4-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2.3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르보니트릴
(a)4-브로모푸란-2-카르보니트릴
4-브로모푸란-2-카르복스알데히드 (3.70 g, 21.15 mmol)을 150 mL의 메탄올/디클로로메탄 (1:4 부피)에 용해하였다. 피리딘 (3.4 mL, 42.30 mmol) 및 히드록실아민 염산염 (1.50 g, 21.15 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 용매를 반응 혼합물로부터 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (180 mL) 중에 용해하고, 피리딘 (3.4 mL, 42.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 그후 페닐포스폰 이염화물 (8.46 g, 42.30 mmol)을 첨가하였다. 그후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04을 통하여 건조시키고, 그후 용매를 증발시켰다. 용리액으로서 클로로포름 중에 암모니아화 메탄올의 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 담황색 고체로서 부-표제화합물 (2.85 g)을 얻었다.
(b)4-트리-n-부틸스탄닐푸란-2-카르보니트릴
n-부틸리튬 (1.6 M, 3.7 mL, 5.93 mmol)을 질소 하에서 -78 ℃에서 교반한 무수 에테르 (15 mL) 중의 4-브로모푸란-2-카르보니트릴 (850 mg, 4.94 mmol) 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 트리-n-부틸스탄닐 염화물 (1.61 g, 4.94 mmol)를 첨가하고, 그후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 1 N 수산화 나트륨으로 세척하고, MgS04를 통하여 건조하고, 그후 용매를 증발시켜 갈색 오일 잔류물을 얻었다. 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 부-표제 화합물 (1.0 g)을 얻었다.
(c)(2'R)-4-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르보니트릴
방법 A
(2'R)-5'-트리메틸스탄닐-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 4-브로모푸란-2-카르보니트릴로부터 실시예 5의 제조를 위하여 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다; m/e 308 (MH+).
방법 B
(2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 4-트리-n-부틸스탄닐푸란-2-카르보니트릴로부터 실시예 4의 제조를 위하여 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 9
(2'R)-5-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르보니트릴
(a)5-브로모푸란-2-카르보니트릴
5-브로모푸란-2-카르복스알데히드로부터 4-브로모푸란-2-카르보니트릴을 제조하기 위하여 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하여 갈색 오일로서 얻었다.
(b)(2'R)-5-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르보니트릴
(2'R)-5'-트리메틸스탄닐-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 5-브로모푸란-2-카르보니트릴로부터 실시예 5의 제조를 위하여 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다; m/e 308.3 (MH+).
실시예 10
(2'R)-5'-(벤조푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(a)3-트리-n-부틸스탄닐벤조푸란
클로로포름 (5 mL) 중의 브롬 (4.49 g, 28.09 mmol) 용액을, 실온에서 클로로포름 (20 mL) 중의 포타슘 아세테이트 (2.69 g, 27.42 mmol) 및 벤조푸란 (1.58 g, 13.38 mmol)의 교반된 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 50 ℃로 가온하고, 5 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 그후 용액을 냉각하고, 5 % NaHSO3에 이어서 염수로 세척하고, 그후 MgS04를 통하여 건조하고, 여과하고 증발시켜 담황색 고체로서 트랜스-2,3-디히드로-2,3-디브로모-벤조푸란 (2.88 g)을 얻었다. 담황색 고체 (2.18 g, 7.84 mmol)를 무수 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 그후 소듐 에톡시드 (1.33 g, 19.60 mmol)를 첨가하고, 결과 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 이 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고, 그후 염수를 첨가하고, 용액을 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물 및 염수로 세척하고, MgS04를 통하여 건조시키고, 용매를 증발시켜 갈색 오일 잔류물을 얻었다. 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 오일로서 3-브로모-벤조푸란 (1.50 g)을 얻었다. 질소 하에서, 그후 3-브로모벤조푸란 (450 mg, 2.28 mmol)를 무수 에테르 (10 mL) 중에서 용해하고, -78 ℃에서 교반하였다. n-부틸리튬 (1.6 M, 2.3 mL, 3.65 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 교반을 계속하였다. 15 분 후, 트리-n-부틸스탄닐 염화물 (668 mg, 2.05 mmol)를 첨가하고, 그후 용액을 실온으로 가온하고, 교반을 추가의 1 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 냉각시키고, 1 N의 수산화 나트륨으로 세척하고, MgS04을 통하여 건조시키고, 그후 용매를 증발시켜 갈색 오일 잔류물을 얻었다. 용리액으로서 클로로포름 중의 암모니아화 메탄올의 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 부-표제 화합물 (570 mg)을 얻었다.
(b)(2'R)-5'-(벤조푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3, 2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 3-트리-n-부틸스탄닐벤조푸란으로부터 실시예 4의 제조를 위하여 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다; m/e 333 (MH+).
실시예 11
(2'R)-5'-(2-플루오로벤조푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(a)2-플루오로-3-트리에틸스탄닐-벤조푸란
클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조바이시클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트 ("셀렉트플루오르 (등록상표)") (13.11 g, 37.01 mmol)를 실온에서 70 mL의 펜탄/물 (2:5 부피) 중에서 교반된 탄산수소나트륨 (6.22 g, 74.0 mmol) 및 벤조푸란-2-카르복실산 (5.0 g, 30.84 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 후에, 2-플루오로벤조푸란을 함유하는 펜탄 층을 혼합물로부터 분리하였고, 수층을 펜탄으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgS04를 통하여 건조시키고, 그후 용매를 증발시켜 황색 오일로서 2-플루오로벤조푸란 (1.70 g)을 얻었다. 2-플루오로벤조푸란 (850 mg, 6.24 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (1.29 g, 13.11 mL)를 클로로포름 (3.5 mL) 중에서 실온에서 교반하고, 클로로포름 (1 mL) 중의 브롬 (2.05 g, 12.80 mmol) 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 5 % NaHSO3, 그후 염수로 세척하고, MgS04를 통하여 건조시키고, 용매를 증발시켜 밝은 갈색 오일로서 트랜스-2-플루오로-3-히드로-2,3-디브로모-벤조푸란 (1.70 g)을 얻었다. 트랜스-2-플루오로-3-히드로-2,3-디브로모-벤조푸란 (1.66 g, 5.62 mmol)을 무수 에탄올 (11 mL) 중에 용해하고, 소듐 에톡시드 (420 mg, 6.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 그후 염수를 첨가하고, 용액을 펜탄으로 추출하였다. 펜탄 층을 물 및 염수로 세척하고, MgS04를 통하여 건조시키고, 그후 용매를 증발시켜 밝은 갈색 오일로서 3-브로모-2-플루오로벤조푸란 (950 mg)을 얻었다. 질소 하에서, 3-브로모-2-플루오로벤조푸란 (465 mg, 2.16 mmol)을 무수 에테르 (5 mL) 중에서 용해시키고, -78 ℃에서 질소 하에서 교반하였다. n-부틸리튬 (1.6 M, 1.50 mL, 2.38 mmol)을 첨가하고, 5 분후에 트리에틸스탄닐 브롬화물 (680 mg, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 그후 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 냉각하고, 1 N 수산화 나트륨으로 세척하고, MgS04를 통하여 건조시키고, 그후 용매를 증발시켜 갈색 오일로서 부-표제 화합물 (370 mg)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다.
(b)(2'R)-5'-(2-플루오로벤조푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]
(2'R)-5'-브로모스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘] 및 2-플루오로-3-트리에틸스탄닐벤조푸란으로부터 실시예 4의 제조를 위하여 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다; m/e 351 (MH+).

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Ar은 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 2- 또는 3-결합된 푸릴, 벤조푸릴 또는 이소벤조푸릴에서 선택되거나, 0, 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 벤조푸릴 또는 이소벤조푸릴인 경우, 독립적으로 각 경우에 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로겐화 알킬, C1-4산소화 알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 할로겐, -CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2에서 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R1및 R2는 독립적으로 각 경우에 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R은 수소, C1-4알킬, C1-4할로겐화 알킬, C1-4산소화 알킬 또는 할로겐에서 선택된 치환기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar이 단일 치환기를 갖는 2- 또는 3-결합된 푸릴 고리이고, 상기 치환기는 메틸, 에틸 또는 할로겐에서 선택되고,
    R이 수소인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    (2'R)-5'-(벤조푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(2-브로모푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-메틸푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-플루오로푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-메틸푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-4-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르복스알데히드;
    (2'R)-5'-(5-히드록시메틸푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-4-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르보니트릴;
    (2'R)-5-{스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘-5'-일}푸란-2-카르보니트릴;
    (2'R)-5'-(벤조푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(2-플루오로벤조푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3, 2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-플루오로푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-클로로푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-브로모푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-트리플루오로메틸푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-아미노메틸푸란-3-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2' (3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-클로로푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-브로모푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-트리플루오로메틸푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2'R)-5'-(5-아미노메틸푸란-2-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3- b]피리딘];
    (2'R)-5'-(2,3-디메틸푸란-4-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘], 또는
    (2'R)-5'-(2,3-디메틸푸란-5-일)스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]에서 선택된 화합물.
  4. 제1항에 따른 화합물, 및 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, α7니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 손실이 있는 퇴행성 신경 장애, 시차 장애, 금단 증상, 니코틴 함유 제품에의 노출로 인한 것을 포함하는 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양 결장염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  8. α7니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  9. 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 증상 또는 장애가 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애인 용도.
  11. 제9항에 있어서, 상기 장애가 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증인 용도.
  12. 제9항에 있어서, 상기 장애가 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 또는 콜린성 시냅스의 손실이 있는 퇴행성 신경 장애인 용도.
  13. 시차 장애, 금단 증상, 니코틴 함유 제품에의 노출로 인한 것을 포함하는 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양 결장염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제1항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제1항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, α7니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제1항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신증 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 정신증 장애가 알쯔하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 손실이 있는 퇴행성 신경 장애, 불안, 정신분열증 또는 조증 또는 조울증인 방법.
  17. 제1항에 따른 치료적 유효량의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 시차 장애, 금단 증상, 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양 결장염의 치료또는 예방 방법.
  18. 제1항에 있어서, 1종 이상의 원자가 원소의 방사성 동위 원소인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 방사성 동위 원소가 삼중수소인 화합물.
  20. α7니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하여 작용, 부분 작용, 또는 역작용을 통한 활성을 조절하는 신규 의약 화합물의 발견을 위하여 스크리닝하는데 있어서의 제19항에 따른 화합물의 용도.
  21. 하기 화학식 IV의 화합물:
    <화학식 IV>
    여기서,
    M은 B(OH)2, B(OR3)2또는 SnR3 3이고;
    R은 수소, C1-4알킬, C1-4할로겐화 알킬, C1-4산소화 알킬 또는 할로겐에서 선택된 치환기이고, 및
    R3은 C1-C6알킬기이다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 (2'R)-5'-트리메틸스탄닐-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘]인 화합물.
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