KR20210005176A - 내부기생충성 뎁시펩타이드 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 고리형 뎁시펩타이드, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

식 중, 각각의 R¹, R², R³, R⁴, L₁, 및 L₂는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물로 내부기생충 감염에 대해 동물을 치료하기 위한 약제로서의, 조성물, 치료 방법 및 용도를 고려한다.

Description

내부기생충성 뎁시펩타이드

본 발명은 내부기생충(endoparasite)에 대한 향상된 활성을 갖는 새로운 내부기생충성 뎁시펩타이드(endoparasitic depsipeptide) 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 동물에서의 기생충의 체내 침입(infestation) 및/또는 감염을 근절(eradicating), 방제(controlling), 치료 및 예방하기 위한 화합물을 포함하는 조성물, 이를 위한 방법 및 이를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 기생충 감염을 예방 또는 치료하기 위해 동물, 특히 비인간 동물에 투여될 수 있다.

비인간 동물, 예를 들어 반려 동물 및 가축과 같은 동물은 종종 기생충의 체내 침입에 취약하다. 이러한 기생충은 예를 들어, 선충(nematode) 또는 회충(roundworm)으로 설명되는 기생충(parasitic worm)의 군에 의해 가장 빈번하게 발생되는 연충증(helminthiasis)을 포함하는 내부기생충일 수 있다. 이러한 기생충은 돼지, 양, 말 및 소에서 심각한 경제적 손실을 야기할뿐만 아니라 반려 동물(예를 들어, 고양이 및 개)에도 영향을 끼친다. 다른 기생충은 십이지장충(Ancylostoma), 구충(Necator), 회충(Ascaris), 분선충(Strongyloides), 선모충(Trichinella), 모세선충(Capillaria), 개회충(Toxocara), 개소회충(Toxascaris), 편충(Trichuris), 요충(Enterobius), 및 사상충(filarial), 및 비창자성 단계(extra intestinal stage)의 분선충, 개회충 및 선모충과 같이 혈액 또는 기타 조직과 장기에서 발견되는 기생충을 포함하는 동물 및 인간의 위장관에서 발생하는 기생충을 포함한다.

동물에 심각하게 해를 끼치는 내부기생충의 한 유형은 심장사상충(heartworm)으로도 알려져 있는 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis)이다. 다른 필라리아 내부기생충은 디로필라리아 레펜스(Dirofilaria repens) 및 디로필라리아 혼콘겐시스(Dirofilaria honkongensis)를 포함하며, 이는 또한 인간을 감염시킬 수도 있다. 가장 흔한 숙주는 개와 고양이지만, 페럿과 라쿤과 같은 다른 포유류 또한 감염될 수 있다. 사상충은 숙주인 포유류, 특히 개의 폐동맥을 감염시키는 성충이 되기 전에 여러 생활 단계를 거친다. 기생충은 생활 주기를 완료하기 위해 중간 숙주로서 모기를 필요로 한다. 개가 모기에 물린 초기 감염과 기생충이 심장과 폐동맥에서 성체로 성숙하기까지의 기간은 개에서 6 내지 7개월이며, 이는 "예비 기간(prepatent period)"으로 알려져 있다. L3 유충(larvae)은 모기가 모기의 입 부분(아랫입술(labium))의 끝으로 흡혈하는 동안 이동하여 모기를 떠나고, 개의 피부에 부착(deposited)된 후 물린 상처를 통해 숙주로 이동한다. 대부분의 L3 유충은 감염 후 1 - 3일 이내에 개의 피하 조직에서 4-단계 유충(fourth-stage larvae, L4's)으로 탈피한다. 그런 다음, 기생충은 감염 후 45 내지 60일에 흉부와 복부의 근육으로 이동하여 5 단계(fifth stage)(LS, 미성숙 성체)로 탈피한다. 감염 후 75 내지 120일 사이에, 이러한 미성숙 심장사상충은 혈류로 들어가 심장을 통해 이동하여 폐동맥에 머무른다. 감염 후 대략 7개월 쯤, 디로필라리아 임미티스 성체가 성숙해지고, 폐동맥과 우심실에서 유성생식(sexually reproduce)한다. 성체 수컷은 약 15㎝ 길이이고, 암컷은 약 25㎝ 길이이며, 성체로서의 정상 수명은 약 5년으로 계산된다.

심장사상충 감염은 심각하고 생명을 위협하는 질병이다. 개의 심장사상충 감염은 예방 가능하며, 심장사상충 유행 지역에서는 예방적 치료가 우선 사항이다. 성충용 살충제(adulticide)(예를 들어, 멜라소민 다이하이드로클로라이드)를 이용한 성숙한 심장사상충 감염의 치료는 비용이 많이 들며 심각한 부작용을 야기할 수 있으므로, 유충의 성장을 방해하는 약물의 월단위 투여에 의한 예방이 널리 사용된다. 개의 시판중인 심장사상충 예방 치료제의 목표는 감염후 디로필라리아 임미티스의 생활 주기를 방해함으로써 기생충의 성체 심장사상충으로의 성장을 방지하는 것이다. 거대고리형 락톤(macrocyclic lactone: ML)(예를 들어, 이버멕틴, 에프리노멕틴, 밀베마이신 옥심, 모시덱틴 및 셀라멕틴)은 가장 일반적으로 사용되는 화학적 예방제이며, 매월 또는 6개월 간격으로 투여된다. 이러한 약물은 모기에 의해 부착된 디로필라리아 임미티스 감염성 3-단계 유충(L3)뿐만 아니라 성숙한 4-단계 유충(L4)에도 효과적이었다. 매달 투여되는 경우, ML은 지난 30일 이내에 감염된(acquired) L3 및 L4 유충을 죽이므로, 성체 기생충에 의해 야기되는 질병을 예방한다. ML은 또한 감염된 개에게 매달 사용하여 성체 기생충의 번식을 억제하고 자충(microfilariae)을 제거하여 전염(transmission)을 감소시키고 점차 성체 기생충의 소멸(attrition)을 유발할 수 있다(Vet. Parasitol. 2005 Oct 24 133(2-3) 197-206).

최근 몇 년 동안, 매월 예방적 용량의 거대고리형 락톤 약물을 복용하였음에도 불구하고 개가 성숙 심장사상충 감염을 일으키는 효능 부족 사례의 수가 증가함이 보고되었다. 예를 들어, Atkins 등(Atkins et al., Vet. Parasitol. 206 (2014) 106-113)은 최근 심장사상충 예방약을 복용하는 중에 심장사상충 항원 양성으로 검사된 개의 사례의 수가 증가하였음을 보고하였으며, 이는 디로필라리아 임미티스의 일부 집단에서 심장사상충 예방약에 대한 선택적 저항성이 발생하였음을 시사한다(American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, vol. 37. Bulletin of the American Heartworm Society, pp. 5). 따라서, 디로필라리아 임미티스 및 다른 내부기생충에 대한 향상된 활성을 갖는 새로운 구충제(anthelmintic agent) 개발에 대한 지속적인 요구가 있다.

동물의 내부기생충 감염을 치료하기 위한 다양한 항기생충제(parasiticide)가 당업계에 존재한다. 거대고리형 락톤 이외에, 항기생충 활성을 갖는 고리형 뎁시펩타이드가 공지되어 있다. 균류 A(Sasaki 등(J Antibiotics 45: 692-697 (1992)에 의한 vcelia sterilia)로부터 분리된 24-원 사이클로옥타뎁시펩타이드인 PF1022a가 낮은 독성으로 생체 내에서 다양한 내부기생충에 대해 넓은 구충 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 예를 들어, 미국 특허 제5,514,773호; 제5,747,448호; 제5,646,244호; 제5,874,530호에 기재되어 있으며; 그 중에서도, 이들은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 에모뎁시드(emodepside)는 페닐 락테이트기의 아릴 고리의 파라 위치에 모르폴린기를 함유하는 PF1022a의 반합성 유사체이다. 에모뎁시드는 고양이와 개의 기생충의 치료를 위해 Profender® 제품의 프라지콴텔(praziquantel)과 함께 사용되는 강력한 구충제이다. 그러나, PF1022a 및 에모뎁시드의 항기생충 활성은 특정 기생충의 치료, 특히 심장사상충증의 확립을 예방하기 위한 포유류에서의 디로필라리아 임미티스의 방제에는 만족스럽지 못하다. 따라서, 심장사상충과 같은 필라리아 기생충 및 선충을 포함하는 내부기생충에 대한 동물의 치료 및 예방을 위한 보다 효과적인 항기생충제가 당업계에 필요하다.

본 발명은 L3 및 L4 단계의 내부기생충, 특히 디로필라리아 임미티스 L4(DiL4)에 대한 선택적 구충 활성을 갖는 신규하고 독창적인 고리형 뎁시펩타이드 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 뎁시펩타이드 화합물을 포함하는 조성물 및 화합물을 사용하여 기생충 감염 및 아마도 동물의 체내 침입의 치료 및 예방을 위한 방법 및 용도를 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (1)의 대칭(즉, L₁ 및 L₂는 동일함; 비스(bis)) 및 비대칭(즉, L₁은 부재, 즉, 존재하지 않음) 고리형 뎁시펩타이드, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한(veterinary acceptable) 염을 제공한다:

식 중,

L₁ 및 L₂는 동일하며, C₁-C₄알킬C₃-C₆사이클로알킬, C₁-C₄알킬아릴, C₁-C₄알킬헤테로아릴 또는 C₁-C₄알킬헤테로사이클이거나; 또는 L₁은 존재하지 않고; 여기에서, 사이클로알킬은 3- 내지 6-원 탄소고리형 고리이고; 아릴은 6-원 단일고리형 방향족 고리 또는 9- 내지 10-원 접합 방향족 고리이고; 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 단일고리형 방향족 고리 또는 9- 내지 10-원 접합 방향족 고리이고, 여기에서 각각의 단일- 또는 접합-헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고; 헤테로사이클은 4- 내지 6-원 단일고리형 포화 또는 부분적으로 포화된 고리 또는 9- 내지 10-원 접합 포화 또는 부분적으로 포화된 고리이고, 각각의 단일- 또는 접합-헤테로고리형 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 헤테로아릴 및 헤테로사이클 고리는 고리 탄소 원자에 의해 L₁ 및 L₂ C₁-C₄알킬 또는 L₂ C₁-C₄알킬에 연결되고;

여기에서 알킬사이클로알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로사이클의 L₁ 및 L₂ 알킬기는 하이드록실, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₄할로알킬, -NR^aR^b, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 그리고 별도로 선택되는 R^c 및 R^d 치환기로 치환될 수 있고; L₁이 존재하면, 각각의 R^c는 동일하고, 각각의 R^d는 동일하고;

여기에서 L₁ 및 L₂ 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클기는 (R)_n으로 치환될 수 있고; L₁이 존재하면, 각각의 (R)_n은 동일하고; 각각의 R 치환기는 하이드록실, C₃-C₆사이클로알킬 및 -OR^a로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁-C₆알킬; 할로, 옥소, 시아노, 하이드록실, -OR⁵, -NR^aR^b, C₁-C₄할로알킬, C₁-C₄할로알콕시, -S(O)_pR^a, C₁-C₆알콕시, C₃-C₆사이클로알킬, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -NR^aC(O)R^b, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 다이하이드로피리미디닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서 페닐은 C₁-C₃알킬, -CF₃, 할로 및 하이드록실로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기에서 n은 정수 0, 1, 2 또는 3이고;

R¹, R², R³, 및 R⁴는 각각 별도로 그리고 독립적으로 H 및 C₁-C₆알킬이고;

R^a 및 R^b는 각각 별도로 H 및 C₁-C₆알킬이고; 그리고

R⁵는 C₃-C₆사이클로알킬 및 C₁-C₃알킬C₃-C₆사이클로알킬이고;

p는 정수 0, 1 또는 2이다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물이 있다. 또 다른 양태에서, 화학식 (1)의 조성물은 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 치료량의 화학식 (1)의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 양태에서, 치료량의 화학식 (1)의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에서 기생충 감염을 치료하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 용도가 있다. 또 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 용도가 있다.

본 발명의 일 양태에서, R¹, R², R³, 및 R⁴는 동일하고, 각각 C₁-C₆알킬이다. 다른 양태에서, R¹, R², R³, 및 R⁴는 동일하고, 각각 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 및 n-부틸이다. 바람직하게는, 각각의 R¹, R², R³, 및 R⁴는 동일하고, 각각 에틸, 아이소프로필 또는 아이소부틸이다. 더욱 바람직하게는, R¹, R², R³, 및 R⁴는 동일하고, 각각 아이소프로필 또는 아이소부틸이다. 가장 바람직하게는, R¹, R², R³, 및 R⁴는 동일하고, 각각 아이소부틸이다.

본 발명의 일 양태에서, 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (1A)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염이다:

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본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (1A)의 화합물을 포함하는 조성물이 있다. 또 다른 양태에서, 화학식 (1A)의 조성물은 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 치료량의 화학식 (1A)의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 양태에서, 치료량의 화학식 (1A)의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에서 기생충 감염을 치료하기 위한 화학식 (1A)의 화합물의 용도가 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 동물에서 기생충 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (1A)의 화합물의 용도가 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2A)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염이다:

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (2A)의 화합물을 포함하는 조성물이 있다. 또 다른 양태에서, 화학식 (2A)의 조성물은 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 치료량의 화학식 (2A)의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 양태에서, 치료량의 화학식 (2A)의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에서 기생충 감염을 치료하기 위한 화학식 (2A)의 화합물의 용도가 있다. 또 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (2A)의 화합물의 용도가 있다.

본 발명의 일 양태에서, L₁ 및 L₂가 존재하는 경우, 이들은 동일, 즉 화학식 (1)의 대칭 비스 뎁시펩타이드 화합물이다. 다른 양태에서, L₁은 부재, 즉 화학식 (1)의 비대칭 뎁시펩타이드 화합물이다.

본 발명의 일 양태에서, L₁ 및 L₂는 동일하고, 각각 C₁알킬C₃-C₆사이클로알킬(-C-C₃-C₆사이클로알킬); C₁알킬아릴(-C-아릴); -C₁알킬헤테로사이클(-C-헤테로사이클); 또는 -C₁알킬헤테로아릴(-C-헤테로아릴)이거나; 또는 L₁은 존재하지 않고; 여기에서 각각의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 (R)_n으로 치환될 수 있고; 알킬기의 각각의 -C-는 본 명세서에 기재된 바와 같이 R^c 및 R^d로 치환될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, L₁ 및 L₂는 동일하고, 각각 C₁알킬C₃-C₆사이클로알킬 (-C-C₃-C₆사이클로알킬)이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 사이클로알킬은 동일하고, -C-사이클로프로필, -C-사이클로부틸, -C-사이클로펜틸, 또는 -C-사이클로헥실이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. L₁과 L₂ 또는 L₂의 사이클로알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 (R)_n으로 치환될 수 있고; L₁과 L₂ 또는 L₂의 각각의 알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 R^c 및 R^d로 치환될 수 있다. 화학식 (3A)에서, 고리 A 및 고리 B는 각각 L₁ 및 L₂ 사이클로알킬기이다. 화학식 (4A)에서, 고리 B는 L₂ 사이클로알킬기이다.

본 발명의 일 양태에서, L₁ 및 L₂는 동일하고, 각각 C₁알킬아릴 (-C-아릴)이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 아릴은 동일하고, 각각 -C-페닐 또는 -C-나프틸이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 아릴은 각각 -C-페닐이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. L₁과 L₂ 또는 L₂의 아릴기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 (R)_n으로 치환될 수 있고; L₁과 L₂ 또는 L₂의 각각의 알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 R^c 및 R^d로 치환될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, L₁ 및 L₂는 동일하고, 각각 C₁알킬헤테로사이클 (-C-헤테로사이클)이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로사이클은 동일하고, 각각 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 1,4-다이옥사닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아자티아닐 또는 3,4-다이하이드로-2H-피라닐이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로사이클은 동일하고, 각각 옥세타닐, 사이클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로사이클은 동일하고, 각각 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐이거나, 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로사이클은 동일하고, 각각 모르폴리닐이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. L₁과 L₂ 또는 L₂의 헤테로사이클기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 (R)_n으로 치환될 수 있고; L₁과 L₂ 또는 L₂의 각각의 알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 R^c 및 R^d로 치환될 수 있다. 화학식 (3A)에서, 고리 A 및 고리 B는 각각 L₁ 및 L₂ 헤테로사이클기이다. 화학식 (4A)에서, 고리 B는 L₂ 헤테로사이클기이다.

본 발명의 일 양태에서, L₁ 및 L₂는 동일하고, 각각 C₁알킬헤테로아릴(-C-헤테로아릴)이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로아릴은 동일하고, 각각 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 다이하이드로피리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라이아지닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 인다졸벤조[d][1,3]다이아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 퓨로[2,3-b]피리디닐, 2,3-다이하이드로티에노[3,4-b][1,4]다이옥시닐, 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리디닐, 다이하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 다이하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 옥사졸로[5,4-b]피리디닐, 또는 벤조[d]1,3 다이아졸릴이거나, 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로아릴은 동일하고, 각각 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 또는 퓨라닐이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로아릴은 동일하고, 각각 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로아릴은 동일하고 각각 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리미딜이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로아릴은 동일하고, 각각 피라졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로아릴은 동일하고, 각각 피리다지닐이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로아릴은 동일하고, 각각 티아졸이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 본 발명의 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로아릴은 동일하고, 각각 피라졸이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로아릴은 동일하고, 각각 피리딘이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로아릴은 동일하고, 각각 피리미딘이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 또 다른 양태에서, L₁ 및 L₂ 헤테로아릴은 동일하고, 각각 피라지닐이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. L₁과 L₂ 또는 L₂의 헤테로아릴기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 (R)_n으로 치환될 수 있고; L₁과 L₂ 또는 L₂의 각각의 알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 R^c 및 R^d로 치환될 수 있다. 화학식 (3A)에서, 고리 A 및 고리 B는 각각 L₁ 및 L₂ 헤테로아릴기이다. 화학식 (4A)에서, 고리 B는 L₂ 헤테로아릴기이다.

본 발명의 일 양태에서, 화학식 (1A1) 화합물인 화학식 (1A)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염이 있고:

각각의 (R)_n, R^c 및 R^d는 본 명세서에 기재된 바와 같고; 각각의 (R)_n은 동일하고, 각각의 R^c는 동일하고, 각각의 R^d는 동일하다.

본 발명의 일 양태에서, 화학식 (2A)의 화합물은 하기 화학식 (2A1)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염이다:

각각의 (R)_n, R^c 및 R^d는 본 명세서에 기재된 바와 같다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (1A1) 또는 (2A1)의 화합물을 포함하는 조성물이 있다. 또 다른 양태에서, 화학식 (1A1) 또는 (2A1)의 조성물은 수의학적으로 허용 가능한 염을 더 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 치료량의 화학식 (1A1) 또는 (2A1) 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 양태에서, 치료량의 화학식 (1A1) 또는 (2A1) 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에서 기생충 감염을 치료하기 위한 화학식 (1A1) 또는 (2A1)의 화합물의 용도가 있다. 또 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (1A1) 또는 (2A1)의 화합물의 용도가 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (1A)의 화합물은 하기 화학식 (3A)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염이다:

각각의 고리 A, 고리 B, (R)_n, R^c 및 R^d는 본 명세서에 기재된 바와 같고; 고리 A 및 고리 B는 동일하고, 각각의 (R)_n은 동일하고, 각각의 R^c는 동일하고, 각각의 R^d는 동일하다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 (2A)의 화합물은 하기 화학식 (4A)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염이다:

각각의 고리 B, (R)_n, R^c 및 R^d는 본 명세서에 기재된 바와 같다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (3A) 또는 (4A)의 화합물을 포함하는 조성물이 있다. 또 다른 양태에서, 화학식 (3A) 또는 (4A)의 조성물은 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 치료량의 화학식 (3A) 또는 (4A)의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 양태에서, 치료량의 화학식 (3A) 또는 (4A)의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에서 기생충 감염을 치료하기 위한 화학식 (3A) 또는 (4A)의 화합물의 용도가 있다. 또 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (3A) 또는 (4A)의 화합물의 용도가 있다.

본 명세서에 기재된 바와 같이, 고리 A 및 고리 B는 각각 화학식 (1)의 L₁ 및 L₂ 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴기이거나; 또는 L₁은 존재하지 않는다. 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 각각 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 다이옥사닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아자티아닐, 3,4-다이하이드로-2H-피라닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 다이하이드로피리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라이아지닐, 퀴놀로닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 트라이아지닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 인다졸벤조[d][1,3]다이아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 퓨로[2,3-b]피리디닐, 2,3-다이하이드로티에노[3,4-b][1,4]다이옥시닐, 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리디닐, 옥사졸로[5,4-b]피리디닐, 또는 벤조[d]1,3 다이아졸릴이다. 다른 양태에서, 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 각각 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아다이아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 또는 퓨라닐이다. 또 다른 양태에서, 고리 A 및 B는 동일하고, 각각 모르폴리닐, 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 각각 피라졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리미딜이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 각각 피라졸릴, 피라지닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐 및 피리미디닐이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 각각 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 각각 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 피라졸릴이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 아이소티아졸릴이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 티아졸릴이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 피리디닐이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 피라지닐이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (3A)의 고리 A 및 고리 B는 동일하고; 화학식 (4A)의 고리 B는 피리미디닐이다.

본 발명의 일 양태에서, (R)_n의 R은 하이드록실, C₃-C₆사이클로알킬, 및 -OR^a로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁-C₆알킬; 할로, 옥소, 시아노, 하이드록실, -OR⁵, -NR^aR^b, C₁-C₄할로알킬, C₁-C₄할로알콕시, -S(O)_pR^a, C₁-C₆알콕시, C₃-C₆사이클로알킬, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -NR^aC(O)R^b, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 다이하이드로피리미디닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서 페닐은 C₁-C₃알킬, -CF₃, 할로 및 하이드록실로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기에서 (R)_n의 n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 (R)_n은 동일하다. 다른 양태에서, (R)_n의 R은 하이드록실, OR^a 및 C₃-C₆사이클로알킬로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁-C₆알킬; 할로, 시아노, 하이드록실, -NR^aR^b, C₁-C₄할로알킬, C₁-C₄할로알콕시, -S(O)_pR^a, C₁-C₆알콕시, -OR⁵, C₃-C₆사이클로알킬, 모르폴리닐, 및 메틸, -CF₃, 할로 및 하이드록실로 선택적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서 n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 (R)_n은 동일하다. 또 다른 양태에서, (R)_n의 R은 하이드록실 및 C₃-C₆사이클로알킬로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁-C₆알킬; 할로, 시아노, 하이드록실, -NR^aR^b, C₁-C₄할로알킬, C₁-C₄할로알콕시, -S(O)_pR^a, C₁-C₆알콕시, C₃-C₆사이클로알킬, 모르폴리닐, 및 메틸, -CF₃, 할로 및 하이드록실로 선택적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서 n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 (R)_n은 동일하다. 또 다른 양태에서, (R)_n의 R은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -C-사이클로프로필, 할로, -SCH₃, -S(O)₂CH₃, 시아노, 하이드록실, -C-CF₃, -CF₃, -C-CF₂, -NR^aR^b, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -O-C-CF₃, -O-CF₂, -COH, 모르폴리닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서 페닐은 메틸로 더 치환될 수 있고; 여기에서 (R)_n의 n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 (R)_n은 동일하다. 또 다른 양태에서, (R)_n의 R은 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, -C-사이클로프로필, 할로, -SCH₃, 시아노, 하이드록실, -C-CF, -CF₂, -CF₃, -N(CH₃)₂, 메톡시, 에톡시, -OCF₃, -OCF₂ 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서 (R)_n의 n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 (R)_n은 동일하다.

본 발명의 일 양태에서, 화학식 (1A1) 및 (3A)의 (R)_n의 n은 동일한 정수이고; 화학식 (2A) 및 (4A)의 (R)_n의 n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이다. 다른 양태에서, n은 정수 0이다 또 다른 양태에서, n은 정수 1이다. 또 다른 양태에서, n은 정수 2이다. 또 다른 양태에서, n은 정수 3이다.

본 발명의 일 양태에서, p는 정수 0, 1 또는 2이다. 다른 양태에서, p는 정수 0이다. 또 다른 양태에서, p는 정수 1이다. 또 다른 양태에서, p는 정수 2이다.

본 발명의 일 양태에서, R^a 및 R^b는 각각 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 아이소-부틸로부터 별도로 선택된다. 본 발명의 다른 양태에서, R^a 및 R^b는 각각 별도로 H, 메틸, 에틸, 및 아이소프로필이다. 다른 양태에서, R^a 및 R^b는 각각 별도로 H, 메틸, 및 에틸이다.

본 발명의 다른 구현예에서, R^c 및 R^d는 각각 H, 하이드록실, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -CF₃, 사이클로프로필, -NR^aR^b, 피라졸릴, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 그리고 별도로 선택되고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^c는 동일하고, 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^d는 동일하다. 본 발명의 다른 양태에서, R^c 및 R^d는 각각 H, 하이드록실, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -NR^aR^b, -CF₃, 사이클로프로필, 피라졸릴, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 그리고 별도로 선택되고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^c는 동일하고, 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^d는 동일하다.

본 발명의 또 다른 양태에서, R^c 및 R^d는 각각 H, F, Cl, C₁-C₆알킬, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CF₃, 하이드록실, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, 사이클로프로필, 피라졸릴 및 모르폴린으로부터 독립적으로 그리고 별도로 선택되고, 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^c는 동일하고, 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^d는 동일하다. 다른 양태에서, R^c 및 R^d는 각각 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 하이드록실, -CF₃, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 사이클로프로필 및 -N(CH₂CH₃)₂로부터 독립적으로 그리고 별도로 선택되고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^c는 동일하고, 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^d는 동일하다. 또 다른 양태에서, R^c 및 R^d는 각각 H, F, 메틸, 에틸, 하이드록실, -CF₃, 메톡시, 에톡시 및 -N(CH₂CH₃)₂로부터 독립적으로 그리고 별도로 선택되고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^c는 동일하고, 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^d는 동일하다. 또 다른 양태에서, R^c 및 R^d는 각각 H, F, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 그리고 별도로 선택되고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^c는 동일하고, 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^d는 동일하다. 또 다른 양태에서, R^c 및 R^d는 각각 H, F, 메틸, 하이드록실, 및 메톡시로부터 독립적으로 그리고 별도로 선택되고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^c는 동일하고, 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^d는 동일하다. 또 다른 양태에서, R^c 및 R^d는 각각 H, 하이드록실, 및 메톡시로부터 독립적으로 그리고 별도로 선택되고; 여기에서 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^c는 동일하고, 화학식 (1A1) 및 화학식 (3A)의 각각의 R^d는 동일하다.

본 발명의 일 양태에서, R⁵는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C₁-사이클로프로필, C₂-사이클로프로필, C₁-사이클로부틸, C₂-사이클로부틸, C₂-사이클로펜틸, C₂-사이클로헥실, C₃-사이클로프로필 또는 C₃-사이클로부틸이다. 다른 양태에서, R⁵는 사이클로프로필, 사이클로부틸, C₁-사이클로프로필, C₂-사이클로프로필, C₁-사이클로부틸 또는 C₂-사이클로부틸이다. 또 다른 양태에서, R⁵는 사이클로프로필, 사이클로부틸, C₁-사이클로프로필 또는 C₁-사이클로부틸이다. 또 다른 양태에서, R⁵는 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 C₁-사이클로프로필이다. 또 다른 양태에서, R⁵는 사이클로프로필이다. 또 다른 양태에서, R⁵는 사이클로부틸이다. 또 다른 양태에서, R⁵는 C₁-사이클로프로필이다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 표 1에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (1A1)의 화합물이 있다. 다른 양태에서, 표 1에 기재된 화합물을 포함하는 조성물이 있다. 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 표 1의 화합물을 동물에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 표 1에 기재된 화합물의 용도가 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 실시예: (1-5), (1-11), 및 (1-18), 이의 입체이성질체, 이의 수의학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (1A1)의 화합물이 있다. 바람직한 (1A1)의 화합물은 실시예 (1-5) 및 (1-11), 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 양태에서, 이러한 화학식 (1A1)의 화합물 중 하나, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 있다. 다른 양태에서, 조성물은 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다. 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 이러한 화학식 (1A1)의 화합물 중 하나를 동물에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 이러한 화학식 (1A1) 화합물 중 하나의 용도가 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 표 2에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (2A1)의 화합물이 있다. 다른 양태에서, 표 2에 기재된 화합물을 포함하는 조성물이 있다. 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 표 2의 화합물을 동물에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 표 2에 기재된 화합물의 용도가 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 실시예: (2-1), (2-4), (2-36), (2-37), (2-38), 및 (2-42), 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (2A1)의 화합물이 있다. 바람직한 (2A1)의 화합물은 실시예 (2-4), (2-36), 및 (2-42), 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 양태에서, 이러한 화학식 (2A1)의 화합물 중 하나, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 있다. 다른 양태에서, 조성물은 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다. 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 이러한 화학식 (2A1)의 화합물 중 하나를 동물에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 이러한 화학식 (2A1)의 화합물 중 하나의 용도가 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 표 3에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (3A)의 화합물이 있다. 다른 양태에서, 표 3에 기재된 화합물을 포함하는 조성물이 있다. 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 표 3의 화합물을 동물에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 표 3에 기재된 화합물의 용도가 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 실시예 (3-4), (3-8), (3-12), (3-17), (3-18), (3-21), (3-24), (3-31), (3-44), (3-49), (3-50), (3-56), (3-57), (3-60), (3-69), (3-87), (3-110), (3-112), (3-118), (3-120), (3-121), (3-124), (3-125), (3-132), (3-133), (3-148), (3-155), (3-156), (3-157), (3-165), (3-173), (3-176), (3-178), (3-193), (3-194), (3-207), (3-209), (3-215), (3-217), (3-218), (3-220), (3-223), (3-225), (3-228), (3-238), (3-240), (3-243), (3-252), (3-253), (3-254), (3-259), (3-261), (3-268), (3-273), (3-274), (3-275), (3-282), (3-283), (3-284), (3-285), (3-286), (3-287), (3-288), (3-289), (3-290), (3-291), (3-292), (3-293), (3-294), (3-295), (3-296), (3-297), (3-307), (3-308), (3-309), (3-310), (3-313), (3-318), (3-319), (3-321), (3-322), (3-323), (3-324), (3-326), (3-329), (3-332), (3-333) 및 (3-334), 이들의 입체이성질체 및 이들의 수의학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (3A)의 화합물이 있다. 바람직한 (3A)의 화합물은 실시예 (3-4), (3-44), (3-56), (3-69), (3-87), (3-110), (3-118), (3-121), (3-124), (3-125), (3-133), (3-157), (3-165), (3-173), (3-207), (3-225), (3-261), (3-284), (3-286), (3-287), (3-293), (3-296), (3-324), (3-326) 및 (3-332), 이들의 입체이성질체 및 이들의 수의학적으로 허용 가능한 염이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 이러한 화학식 (3A)의 화합물 중 하나를 포함하는 조성물이 있다. 또 다른 양태에서, 조성물은 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다. 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 이러한 화학식 (3A)의 화합물 중 하나를 동물에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 이러한 화학식 (3A)의 화합물 중 하나의 용도가 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 표 4에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (4A)의 화합물이 있다. 다른 양태에서, 표 4에 기재된 화합물을 포함하는 조성물이 있다. 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 표 4의 화합물을 동물에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 표 4에 기재된 화합물의 용도가 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 실시예 (4-18), (4-19), (4-21), (4-30), (4-32), (4-34), (4-40), (4-50), (4-63), (4-75), (4-105), (4-107), (4-109), (4-118), (4-126), (4-139) 및 (4-141), 이들의 입체이성질체 및 이들의 수의학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (4A)의 화합물이 있다. 바람직한 화학식 (4A)의 화합물은 실시예 (4-18), (4-19) 및 (4-21), 이들의 입체이성질체 및 이들의 수의학적으로 허용 가능한 염의 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 (4A)의 화합물 중 하나를 포함하는 조성물이 있다. 또 다른 양태에서, 조성물은 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다. 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 이러한 화학식 (4A)의 화합물 중 하나를 동물에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법이 있다. 다른 양태에서, 동물에서 기생충 감염의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 이러한 화학식 (4A)의 화합물 중 하나의 용도가 있다.

또 다른 양태에서, D. 임미티스 L4(즉, DiMf/DiL4)에 대해 적어도 10배(10x) 선택적인 화학식 (1)의 화합물이 있다. 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, D. 임미티스 L4에 대해 적어도 10배 선택적인 화학식 (1)의 화합물 및 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 있다. 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, D. 임미티스 L4에 대해 적어도 10배 선택적인 화학식 (1)의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물이 있다. 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, D. 임미티스 L4에 대해 적어도 10배 선택적인 화학식 (1)의 화합물의 치료학적 유효량 및 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 있다. 다른 양태에서, 적어도 10배 선택적인 화학식 (1)의 화합물은 실시예 번호 (1-18), (2-1), (2-4), (2-37), (2-38), (3-8), (3-31), (3-50), (3-58), (3-60), (3-69), (3-112), (3-121), (3-132), (3-133), (3-173), (3-176), (3-207), (3-209), (3-218), (3-228), (3-238), (3-240), (3-252), (3-259), (3-274), (3-275), (3-286), (3-288), (3-295), (3-296), (3-297), (3-308), (3-318), (3-319), (3-322), (3-323), (3-329), (3-333), (3-334), (4-18), (4-21), (4-34), (4-50), (4-75), (4-105), (4-107), (4-118) 및 (4-126)을 포함한다.

또 다른 양태에서, D. 임미티스 L4(즉, DiMf/DiL4)에 대해 적어도 100배(100×) 선택적인 화학식 (1)의 화합물이 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, D. 임미티스 L4에 대해 적어도 100배 선택적인 화학식 (1)의 화합물 및 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, D. 임미티스 L4에 대해 적어도 100배 선택적인 화학식 (1)의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물이 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, D. 임미티스 L4에 대해 적어도 100배 선택적인 화학식 (1)의 화합물의 치료학적 유효량 및 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 있다. 다른 양태에서, 적어도 100배 선택적인 화학식 (1)의 화합물은 화학식 (1A1)의 화합물: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(3-메톡시벤질)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (1-5) 및 (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(2-메톡시벤질)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (1-11); 및 화학식 (2A1)의 화합물: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((다이에틸아미노)(3,4-다이플루오로페닐)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (2-36) 및 (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24S)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-[[4-[(S)-모르폴리노-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-메틸]페닐]메틸]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (2-42); 및 화학식 (3A)의 화합물: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(티오펜-2-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-4), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-44), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(티오펜-3-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-56), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3-클로로티오펜-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-87), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((3-메톡시티오펜-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-110), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-118), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸티오펜-2-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-124), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3-브로모티오펜-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-125), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-157), (3-165), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-에톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-165), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(1-플루오로-1-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-225), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(1-(2-메톡시피리딘-3-일)에틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-261), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3-사이클로프로필아이소옥사졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-284), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-287), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-293), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2,5-다이플루오로피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-324), 및 (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2,3-다이플루오로피리딘-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-326);

(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (3-332); 및 화학식 (4A)의 화합물: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로-테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 이들의 이성질체, 및 이들의 수의학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 (2A1)의 화합물 (2-1), (2-9) 및 (2-38); 또는 화학식 (3A)의 화합물 (3-4), (3-8), (3-14), (3-17), (3-18), (3-21), (3-24), (3-36), (3-45), (3-50), (3-52), (3-56), (3-57), (3-58), (3-69), (3-73), (3-87), (3-112), (3-119), (3-120), (3-124), (3-126), (3-155), (3-193), (3-215), (3-253), (3-268), (3-273), (3-274), (3-283), (3-288), (3-290), (3-291), (3-294), (3-299), (3-303), (3-305), (3-306), (3-307), (3-310), (3-319), (3-321), (3-323), (3-324), (3-329), (3-333) 및 (3-334); 또는 화학식 (4A)의 화합물 (4-30), (4-31), (4-32), (4-34), (4-40), (4-52), (4-63), (4-75), (4-105), (4-107), (4-109), (4-118) 및 (4-139); 및 이들의 입체이성질체, 및 이들의 수의학적으로 허용 가능한 염이 있고; 이들 모두 1μM 이하의 HcL3 MED 값을 갖는다.

본 발명의 화합물은 화학식 (1)의 화합물의 라세미 혼합물(racemic mixture), 특정 입체이성질체, 기하 이성질체(regio-isomer) 및 호변 이성질체(tautomeric) 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

정의

본 발명의 목적을 위해, 본 명세서에 기재되고 청구된 바와 같이, 하기 용어 및 문구는 다음과 같이 정의된다:

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "추가적인 수의학적 작용제(들)"는 본 명세서에 기재된 바와 같이 동물에서 기생충 감염의 치료에 유용한 상기 작용제의 치료학적 유효량을 제공하는 다른 수의학적 또는 수의학적 화합물 또는 제품을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭하고, 여기에서 용어 알킬은 아래에 정의된다. 비-제한적 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, 1-메틸부톡시, 1-에틸프로폭시 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 일반식 C_nH_2n+1의 포화된 1가 탄화수소 알칸 라디칼을 지칭한다. 알칸 라디칼은 직선 또는 분지형일 수 있고, 비치환 또는 치환될 수 있다. 예를 들어, 용어 "C₁-C₆알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 1가의, 직선 또는 분지형 지방족기를 지칭한다. 또한, 용어 "C₁-C₄알킬"은 1 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 1가의, 직선 또는 분지형 지방족기를 지칭하고, 또한 직선형 지방족기에 대해 C₁(-C-), C₂(-C-C-), C₃(-C-C-C-), 및 C₄(-C-C-C-C-)로 기재된다. -C-C-, -C-C-C- 등과 같은 용어는 각각 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- 등과 동의어이다. C₁-C₆ 알킬기의 비-배타적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, sec-부틸, t-부틸, n-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-다이메틸프로필, 2-메틸펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 알킬기는 지방족 사슬의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 모이어티에 부착될 수 있다. 알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 추가로 알킬페닐과 같은 화합물 단어에서 사용될 때, 상기 알킬기는 본 명세서에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, 지방족 사슬의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 모이어티에 부착될 수 있다. 비-제한적 예는 CH₂아릴(예를 들어, -CH₂페닐)인 C₁알킬아릴; -CH₂사이클로프로필인 C₁알킬C₃사이클로알킬; -CH₂피라졸, -CH₂피리딘, -CH₂피리미딘일 수 있는 C₁알킬헤테로아릴 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "동물(들)"은, 달리 명시되지 않는 한, 포유류 또는 조류인 개개의 동물을 지칭한다. 구체적으로, 포유류는 분류학적으로 포유강(Mammalia)의 구성원인 인간 및 비인간인 척추 동물을 지칭한다. 비인간 포유류의 비-배타적 예는 반려 동물 및 가축을 포함한다. 반려 동물의 비-배타적 예는 개, 고양이, 라마 및 말을 포함한다. 바람직한 반려 동물은 개, 고양이 및 말이다. 개가 더 바람직하다. 가축의 비-배타적 예는 돼지, 낙타, 토끼, 염소, 양, 사슴, 엘크, 솟과(소) 및 들소를 포함한다. 바람직한 가축은 소 및 돼지이다. 구체적으로, 조류는 분류학적으로 조류강(Aves)의 척추 동물을 지칭한다. 조류는 깃털이 있고, 날개가 있고, 두 발로 걷고, 항온성이고, 산란을 한다. 조류의 비-배타적 예는 가금류(poultry)(예를 들어, 닭, 칠면조, 오리 및 거위)를 포함하고, 이들 모두는 또한 가금(fowl)으로 본 명세서에서 지칭된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아릴"은 단일 고리 또는 다중 접합 고리를 갖는 6 내지 10개 탄소 원자의 1가 방향족 탄소고리기를 지칭한다. 아릴기는 페닐, 바이페닐 및 나프틸을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 추가로 알킬아릴과 같은 화합물 단어에 사용될 때, 상기 알킬 및 아릴기는 본 명세서에서 정의된 바와 동일한 의미를 가지고, 지방족 사슬의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 모이어티에 부착될 수 있다. 예를 들어, C₀알킬아릴은 아릴(예를 들어, C₀알킬페닐은 페닐임)이고, C₁알킬아릴은 -CH₂아릴(예를 들어, -CH₂페닐)이고, C₂알킬아릴은 -CH₂CH₂아릴(예를 들어, -CH₂CH₂페닐) 등이다. 아릴은 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "키랄"은, 달리 명시되지 않는 한, 그 거울상(예를 들어, "R" 및 "S" 거울상 이성질체(enantiomer))에 대해 분자가 겹쳐질 수 없게 만드는 분자의 구조적 특징을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "포함하다"는 포괄적인 의미를 지칭하며, 즉 직접 언급하는 열거된 구성성분뿐만 아니라 기타 명시되지 않은(non-specified) 구성성분 또는 요소의 포함을 의미하는 것으로 간주될 것이다. 이 근거는 "포함된" 또는 "포함하는"이라는 용어가 방법 또는 공정에서 하나 이상의 단계와 관련하여 사용되는 경우에도 사용될 것이다. 함유하다는 본 명세서에서 포함하다와 동의어로 해석된다. 용어 "이루어진(consisting of)" 및/또는 "필수로 구성되는(consisting essentially of)"은 비-포괄적 의미를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "본 발명의 화합물"은, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 (1)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 이 문구는 또한 화학식 (1A), (1A1), (2A), (2A1), (3A), 및 (4A)를 포함하는 화학식 (1)의 하위 부류의 식, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 바람직한 화합물은 화학식 (3A)의 화합물이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "사이클로알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 완전 포화 또는 부분적으로 포화된 탄소고리형 알킬 모이어티를 포함한다. 부분적으로 포화된 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로펜, 사이클로부텐, 사이클로헵텐, 사이클로옥텐, 사이클로헵타-1,3-다이엔 등을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하는 3 내지 6-원 포화 단일고리형 고리이다. 사이클로알킬기는 탄소고리형 고리 내에서 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 모이어티에 부착될 수 있다. 사이클로알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다. 추가로 알킬사이클로알킬과 같은 화합물 단어에 사용될 때, 상기 알킬 및 사이클로알킬기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 동일한 의미를 가지고, 지방족 사슬의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 모이어티에 부착될 수 있다. C₁-C₆알킬C₃-C₆사이클로알킬의 예는 메틸사이클로프로판(C₁알킬C₃사이클로알킬 또는 -CH₂사이클로프로판), 에틸사이클로프로판(C₂알킬C₃사이클로알킬 또는 -CH₂CH₂사이클로프로판), 메틸사이클로부탄(C₁알킬C₄사이클로알킬 또는 -CH₂사이클로부탄), 에틸사이클로부탄(C₂알킬C₄사이클로알킬 또는 -CH₂CH₂사이클로부탄), 메틸사이클로헥산(C₁알킬C₆사이클로알킬 또는 -CH₂사이클로헥산) 등을 포함한다. 사이클로알킬 모이어티는 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"는, 달리 명시되지 않는 한, 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 및 요오드(I)를 지칭한다. 바람직한 할로는 플루오린, 염소 및 브로민이다. 추가로, "할로알킬" 또는 "할로알콕시"와 같은 화합물 단어에 사용될 때, 상기 알킬 및 알콕시는 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있고, 상기 알킬 및 알콕시기는 상기와 동일한 의미를 가지며, 지방족 사슬의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 모이어티에 부착될 수 있다. 할로알킬의 예는 F₃C-, F₂CH- ClCH₂-, CF₃CH₂- 및 CF₂CCI₂- 등을 포함한다. 용어 "할로알콕시"는 용어 "할로알킬"과 유사하게 정의된다. 할로알콕시의 예는 CF₃O-, Cl₃CH₂O-, HCF₂CH₂CH₂O- 및 CF₃CH₂O- 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 5 내지 6-원 방향족 단일고리형 고리 또는 9 내지 10-원 접합 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 상기 단일고리형- 및 접합-고리는 N, O, 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한다. 단일고리형 헤테로아릴의 비-배타적 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 다이하이드로피리디닐 등을 포함한다. 접합 헤테로아릴의 비-배타적 예는 벤조퓨라닐, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 인돌릴, 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘, 2,3-다이하이드로티에노[3,4-b]다이옥신, 벤조[d][1,3]다이옥솔, 퓨로[2,3-b]피리딘, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조트라이아졸릴, 퀴녹살린, 벤조[d]티아졸릴, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 벤조[1,2,5]티아다이아졸, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 다이하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 옥사졸로[5,5-b]피리딘 등을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 단일고리형 또는 접합 고리 내에서 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 모이어티에 부착된다. 추가로 알킬헤테로아릴과 같은 화합물 단어에 사용될 때, 상기 알킬 및 헤테로아릴기는 본 명세서에 정의된 바와 동일한 의미를 가지고, 지방족 사슬의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 모이어티에 부착될 수 있다. 예를 들어, C₁알킬헤테로아릴은 -CH₂헤테로아릴이고, C₂알킬헤테로아릴은 -CH₂CH₂헤테로아릴 등이다. 헤테로아릴은 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클"은, 달리 명시되지 않는 한, N, O, 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 함유하는, 부분적으로 포화 또는 포화된 4 내지 6-원 단일고리형 고리 또는 9 내지 10-원 접합 고리를 지칭한다. 헤테로사이클의 비-배타적 예는 옥세탄, 아제티딘, 티아탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피리딘, 2H-아지린, 2,3-다이하이드로-아제트, 테트라하이드로사이클로펜타피라졸, 3,4-다이하이드로-2H-피롤, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 아이소옥사졸리딘, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리디닐 등을 포함한다. 헤테로고리형 고리는 고리 내에서 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 모이어티에 부착된다. 추가로 알킬헤테로사이클과 같은 화합물 단어에 사용될 때, 상기 알킬 및 헤테로사이클기는 본 명세서에 정의된 바와 동일한 의미를 가지고, 지방족 사슬의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학적 모이어티에 부착될 수 있다. 예를 들어, C₁알킬헤테로사이클은 -CH₂헤테로사이클이고, C₂알킬헤테로사이클은 -CH₂CH₂헤테로사이클 등이다. 헤테로사이클은 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "기생충(들)"은, 달리 명시되지 않는 한, 내부기생충 및 외부기생충(ectoparasite)을 지칭한다. 내부기생충은 그 숙주의 신체 내에서 살고 있는 기생충이고, 연충(helminth)(예를 들어, 흡충(trematode), 촌충(cestode) 및 선충(nematode)) 및 원생동물(protozoa)을 포함한다. 외부기생충은 그 숙주의 피부를 통해 또는 피부 상에서 섭식하는 절지동물문(Arthropoda phylum)의 유기체(예를 들어, 거미류(arachnid), 곤충(insect) 및 갑각류(crustacean)(예를 들어, 요각류(copepod)-바다물이(sea lice))이다. 바람직한 거미류는 응애목(Acarina), 예를 들어, 참진드기(tick) 및 털진드기(mite)이다. 바람직한 곤충은 깔따구(midge), 벼룩(flea), 모기, 쇠파리(biting fly)(침파리(stable fly), 뿔파리(horn fly), 똥파리(blow fly), 말파리(horse fly) 등), 빈대(bed bug) 및 이(lice)이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 기생충의 치료, 즉 기생충 감염 또는 체내 침입의 치료를 위해 사용될 수 있다. 바람직한 기생충은 내부기생충이다. 바람직한 내부기생충은 심장사상충(D. 임미티스)이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "퍼센트"(%)는 개별 퍼센트 값을 지칭한다. 수용성 유기 용매와 같이 액체의 %(부피/부피% 또는 v/v%)를 언급할 때, %는 용액의 총 부피에서 용매의 부피%이다. 액체에서 고체에 대한 %(무게/부피% 또는 w/v%)를 언급할 때, % 값은 용액의 총 부피에서 고체의 무게로 해석되며, 100㎖의 용액에서 용질의 그램 수를 지칭한다. 고체를 언급할 때, (중량% 또는 w/w%)는 고체 조성물의 총 중량(질량)에 대한 하나의 성분의 중량(질량)을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "보호기" 또는 "Pg"는, 달리 명시되지 않는 한, 화합물 상의 아민을 차단 또는 보호하여 화합물 상의 다른 작용기가 반응할 수 있게 하면서 그 작용기를 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 아민-보호기의 비-배타적 예는 아실기(예를 들어, 폼일, 아세틸, 클로로아세틸, 트라이클로로-아세틸, o-나이트로페닐아세틸, o-나이트로페녹시아세틸, 트라이플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 아이소부티릴, o-나이트로신나모일, 피콜리노일, 아실아이소티오시아네이트, 아미노카프로일, 벤조일 등), 아실옥시기(예를 들어, 1-tert-부틸옥시카보닐(Boc), 메톡시카보닐, 9-플루오레닐-메톡시카보닐, 2,2,2-트라이플루오로에톡시카보닐, 2-트라이메틸실릴에톡시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1,1-다이메틸-프로피닐옥시카보닐, 벤질옥시-카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 2,4-다이클로로벤질옥시카보닐 등), 다이페닐메탄, 및 벤질카바메이트를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치환된"은 수소 원자 대신에 화학적 모이어티에 결합되는 치환기를 지칭한다. 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴 모이어티 등을 위한 본 발명의 일반적인 치환기는 본 명세서에 기재된 바와 같고, 예를 들어, -NO₂, -CN, 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 등을 포함한다. 치환기는 지방족 사슬 또는 탄소고리, 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴 고리계에서 임의의 탄소에 결합될 수 있다. 치환기는 또한 임의의 수용(accepting) 질소 및/또는 황 원자에 결합될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료학적 유효량"은 (i) 특정 기생충 감염 또는 체내 침입을 치료하고, (ii) 특정 기생충 감염 또는 체내 침입의 하나 이상의 증상을 약화(attenuate), 완화(ameliorate) 또는 제거(eliminate)하거나, 또는 (iii) 본 명세서에 기재된 특정 기생충 감염 또는 체내 침입의 하나 이상의 증상의 발현(onset)을 예방 또는 지연시키는 활성제(즉, 화학식(1)의 화합물)의 양을 지칭한다. 활성제는 당업계에 공지되고/되거나 본원의 실시예에 기재된 방법에 의해 측정되는 바와 같이, 동물에의 조성물의 투여 후 대상 기생충(들)에 대해 원하는 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 조성물일 수 있다. 일부 예에서, 조성물 내 활성제의 "유효량"은 비처리 대조군에 비해 대상 기생충에 대해 적어도 70%의 효능을 제공할 것이다. 다른 예에서, 활성제의 "유효량"은 비처리 대조군에 비해 적어도 80%, 또는 적어도 85%의 효능을 제공할 것이다. 더욱 전형적으로, 활성제의 "유효량"은 대상 기생충에 대해 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95% 또는 적어도 97%의 효능을 제공할 것이다. 디로필라리아 임미티스의 예방을 포함하는 특정 예에서, 용어 "유효량"은 100%만큼 높은 효능을 제공할 수 있다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 치료학적 유효량은 하나 이상의 용량일 수 있으며, 즉 원하는 치료 종점(treatment endpoint)을 달성하기 위해, 예를 들어 (i) 특정 기생충 감염 또는 체내 침입을 치료하고, (ii) 특정 기생충 감염 또는 체내 침입의 하나 이상의 증상을 약화, 완화 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본 명세서에 기재된 특정 기생충 감염 또는 체내 침입의 하나 이상의 증상의 발현을 예방 또는 지연시키기 위해, 단일 용량 또는 다중 용량이 필요할 수 있다. 치료학적 유효량은 화합물, 질병과 그 중증도, 및 치료될 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료", "치료하는" 등은, 달리 명시되지 않는 한, 기생충 감염, 체내 침입 또는 상태를 역전(reversing), 완화(alleviating) 또는 저해(inhibiting)하는 것을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 이러한 용어는 또한 동물의 상태에 따라, 상기 감염 또는 체내 침입으로 고통받기 이전에 또는 상기 감염 또는 체내 침입 후에 그와 관련된 장애 또는 상태 또는 증상의 중증도를 감소시키는 것을 포함하는, 장애 또는 상태, 또는 장애 또는 상태와 관련된 증상의 발현을 예방하는 것을 포함한다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 L3 및 L4 D. 임미티스가 성체 기생충으로 탈피할 수 있기 전에 L3 및 L4 D. 임미티스를 죽임으로써 동물에서 심장사상충을 예방한다. 따라서, 치료는 투여 시에 감염 또는 체내 침입으로 고통받지 않은 동물에 대한 본 발명의 화합물의 투여를 지칭할 수 있다. 치료하는 것은 또한 감염 또는 체내 침입 또는 그와 관련된 증상의 재발을 예방하는 것뿐만 아니라 "대조군"에 대한 언급(예를 들어, 죽임(kill), 격퇴(repel), 무력화(incapacitate), 저해(deter), 제거(eliminate), 완화(alleviate), 최소화(minimize) 및 근절(eradicate))도 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "수의학적으로 허용 가능한"은, 달리 명시되지 않는 한, 물질 또는 조성물이 제형, 조성물을 포함하는 다른 성분 및/또는 그것으로 처리되는 동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 양립할 수 있어야함을 나타낸다. 용어 "수의학적으로" 허용 가능한은 "약학적으로" 허용 가능한에 대해 언급된 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 선충 및 필라리아 기생충(자충(microfilarial) 및 유충 단계)과 같은 내부기생충, 및 또한 일부 경우에 벼룩 및 참진드기와 같은 외부기생충에 대해서도 강력한 활성을 갖는 24-원 고리형 뎁시펩타이드 화합물이다. 본 발명의 일 양태에서, 화학식 (1)의 고리형 뎁시펩타이드, 또는 이의 수의학적으로 허용 가능한 염이 있다. 놀랍게도, 모(parent) 고리형 뎁시펩타이드인 PF1022 및 에모뎁시드에 비해, 분자 내 페닐 락테이트기 중 하나 또는 둘 모두의 아릴 고리 사이에 메틸렌 링커의 첨가가 기생충, 특히 내부기생충에 대해 화합물의 선택성 및 활성을 향상시킴을 발견하였다. 이러한 향상은 L3 및 L4 유충을 다음 생활 주기 변경으로 변태(metamorphosis)시키기 전에 죽임으로써 L3과 L4 유충 및 실제 자충에 대한 선택성을 제공하며, 동물은 더 건강해지고, 색전(emboli)을 유발하고 궁극적으로 숙주 동물을 죽음에 이르게 할 수 있는 자충 또는 성체 기생충의 살해에 굴복할 필요가 없다. 또한, 놀랍게도 특정 L₁ 및 L₂기로의 화학식 (1)의 화합물의 치환은 또한 PF1022 및 에모뎁시드와 비교하여 본 발명의 화합물의 시험관 내(in vitro) 대사 안정성을 현저하게 향상시킴을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 디로필라리아 임미티스 자충 및/또는 L3과 L4 유충 및/또는 헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus) 유충을 포함하는 내부기생충에 대해 현저하게 향상된 대사 안정성 및 동등하거나 현저하게 향상된 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 특정 치환기를 갖는 화학식 (1)의 화합물은 또한 외부기생충에 대해 향상된 활성을 나타낼 것이다.

본 발명의 화합물은 특히 본 명세서에 포함된 설명에 비추어, 화학 분야에서 잘 알려진 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼(Aldrich Chemicals; Milwaukee, Wis.)과 같은 상업적 공급원으로부터 입수 가능하거나, 또는 당업자들에게 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 쉽게 제조(예를 들어, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1; 19, Wiley, New York (1967, 1999 ed.) 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin](증보판 포함)(이는 또한 바일슈타인 온라인 데이터베이스를 통해서도 이용 가능함)에 일반적으로 기재되어 있는 방법에 의해 제조)된다. 예시 목적을 위해, 아래에 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 및 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 보여준다. 개개의 반응 단계에 대한 더욱 상세한 설명은 아래 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 적합한 출발 물질, 시약 및 합성 경로를 사용하여 본 발명의 화합물 및 이의 다양한 유도체를 합성할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 아래에 기재된 방법에 의해 제조되는 많은 화합물은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.

본 명세서에 기재된 본 발명의 뎁시펩타이드는 이론적인 수의 광학 활성(optically active) 이성질체를 생성하는 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 본 발명의 화합물이 n개의 키랄 중심을 포함하는 경우, 화합물은 최대 2n개의 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 각 화합물의 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 광학 활성 형태는 예를 들어, 선택적 결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할(resolution)에 의해, 광학 활성 전구체로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해, 또는 효소적 분할에 의해 제조될 수 있다.

예시 목적을 위해, 아래에 도시된 반응식은 본 발명의 주요 중간체 및 화합물을 합성하기 위한 잠재적 경로를 보여준다. 개개의 반응 단계에 대한 더욱 상세한 설명은 아래 실시예 섹션을 참고한다. 당업자는 다른 적합한 출발 물질, 시약 및 합성 경로를 사용하여 본 발명의 중간체와 화합물 및 이의 다양한 유도체를 합성할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 아래에 기재된 방법에 의해 제조되는 많은 화합물은 통상적인 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다. 반응식 1 내지 9는 본 발명의 화합물의 제조 및 분리에 유용한 일반적인 절차를 개략적으로 보여준다. 그러나, 본 명세서에서 완전히 설명되고 청구범위에 언급된 바와 같이, 본 발명은 하기 반응식 또는 제조 방식의 세부 사항에 의해 제한되도록 의도되지 않음을 이해하여야 한다. 본 발명의 화합물의 제조에서, 원치 않는 반응으로부터 중간체의 원격 작용기(remote functionality)의 보호는 보호기를 이용하여 달성될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조에서, 원치 않는 반응으로부터 중간체의 원격 작용기의 보호는 보호기를 이용하여 달성될 수 있다. 용어 "보호기" 또는 "Pg"는 화합물 상의 다른 작용기와 반응하면서 특정 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, 아민-보호기는 화합물 또는 중간체의 아민-작용기를 차단 또는 보호하는, 아민에 부착되는 치환기이다. 적합한 아민 보호기는 1-tert-부틸옥시카보닐(Boc), 폼일, 아세틸, 클로로아세틸, 트라이클로로-아세틸, o-나이트로페닐아세틸, o-나이트로페녹시아세틸, 트라이플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 아이소부티릴, o-나이트로신나모일, 피콜리노일, 아실아이소티오시아네이트, 아미노-카프로일, 벤조일 등을 포함하는 아실기; 및 메톡시카보닐, 9-플루오레닐-메톡시카보닐, 2,2,2-트라이플루오로에톡시카보닐, 2-트라이메틸실릴에톡시-카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1,1-다이메틸-프로피닐옥시카보닐, 벤질옥시-카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 2,4-다이클로로벤질옥시카보닐 등을 포함하는 아실옥시기를 포함한다. 유사하게는, 다이페닐메탄 및 벤질카바메이트는 아민 보호기로서 사용될 수 있다. 적합한 보호기 및 이들 각각의 용도는 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이들의 용도의 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.

본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물, 특정 입체이성질체 및 호변 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 다른 양태는 본 발명의 화합물의 염 형태이다.

본 발명의 화합물은 또한 상이한 결정질 형태(crystalline form)와 같은 상이한 고체 형태 또는 비정질(amorphous) 고체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 상이한 결정질 형태뿐만 아니라 비정질 형태 또한 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물로 존재할 수 있고, 여기서 특정 화학량론적 양의 물 또는 용매가 결정질 형태의 분자와 회합된다. 화학식 (1)의 화합물의 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 대상이다.

식 (1)의 중성 화합물 이외에, 화합물의 염 형태 또한 내부기생충에 대해 활성이다. 용어 "수의학적으로 허용 가능한 염"은 수의학적 적용을 위해 투여가 허용되고 투여 시 활성 화합물을 제공하는 화합물의 임의의 염을 설명하기 위해 명세서 전반에 걸쳐 사용된다.

화합물이 안정한 무독성의 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성이거나 산성인 경우, 화합물은 수의학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 수의학적으로 허용 가능한 염은 수의학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래되는 것을 포함한다. 적합한 염은 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 및 바륨과 같은 알칼리 토금속을 포함하는 것을 포함한다. 망간, 구리, 아연 및 철을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 전이 금속을 포함하는 염 또한 적합하다. 또한, 암모늄 양이온(NH₄ ⁺)뿐만 아니라 치환된 암모늄 양이온(여기서 수소 원자 중 하나 이상이 알킬 또는 아릴기로 대체됨)을 포함하는 염은 본 발명에 포함된다.

하이드로할라이드산(HCl, HBr, HF, HI), 황산, 질산, 인산 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 무기산으로부터 유래되는 염이 특히 적합하다. 적합한 무기염은 또한 중탄산염 또는 탄산염을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 수의학적 및 농업적으로 허용 가능한 염의 예는 말레산염, 다이말레산염, 푸마르산염, 토실산염, 메탄설폰산염, 아세트산염, 시트르산염, 말론산염, 타르타르산염, 석신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, α-케토글루타르산염 및 α-글리세로인산염을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 유기산으로 형성되는 유기산 부가 염이다. 물론, 다른 허용 가능한 유기산이 사용될 수 있다.

화합물의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘) 염은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물과 화합물 상의 산성 잔기를 충분히 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

수의학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물을 화합물에 존재하는 적절한 산성 작용기와 반응시키거나 또는 적합한 산을 본 발명의 화합물 상의 적절한 염기성 작용기와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.

식 (1)의 화합물은 미국 특허 제5,514,773호; 제5,747,448호; 제5,874,530; 5,856,436호; 제6,033,879호; 제5,763,221호; 제6,329,338호; 제5,116,815호; 제6,468,966호; 제6,369,028호; 제5,777,075호; 및 제5,646,244호에 기재된 것으로부터 개조된 공정에 의해 제조될 수 있다. 또한, 고리형 뎁시펩타이드에 대한 다양한 합성 방법이 화학 문헌에 보고되었다(문헌[Luttenberg et al., Tetrahedron 68 (2012), 2068-2073; Byung H. Lee, Tetrahedron Letters, 1997, 38 (5), 757-760; Scherkenbeck et al., Eur. J Org. Chem., 2012, 1546-1553; Biosci. Biotech. Biochem., 1994, 58(6), 1193-1194; 및 Scherkenbeck et al., Tetrahedron, 1995, 51(31), 8459-8470] 참조). 화합물 및 중간체의 특정 작용기는 비보호되거나, 또는 및 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 4th edition 2006]에 의해 교시된 바와 같이 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 또한, 화합물 및 중간체는 표준 수성 워크업(work-up) 조건에 의해 분리되고 선택적으로 정제될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 화합물 또는 중간체는 적합한 순도로 원하는 생성물을 생산하기 위해 크로마토그래피 방법에 의해 정제되거나 결정화될 수 있다.

당업자는 반응식에 도시된 바와 같이 주어진 시약을 도입한 후, 일부 경우에 화학식 (1)의 화합물의 합성을 완료하기 위해 상세하게 설명되지 않은 추가의 통상적인 합성 단계를 수행해야 할 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다.

본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는, 모든 수의학적으로 허용 가능한 동위원소-표지된 화학식 (1)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 ²H 및 ³H와 같은 수소의 동위원소, ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C와 같은 탄소의 동위원소, ³⁶Cl과 같은 염소의 동위원소, ¹⁸F와 같은 플루오린의 동위원소, ¹²³I 및 ¹²⁵I와 같은 요오드의 동위원소, ¹³N 및 ¹⁵N과 같은 질소의 동위원소, ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O와 같은 산소의 동위원소, 및 ³⁵S와 같은 황의 동위원소를 포함한다.

당업자는 본 발명의 화합물이 본 명세서에 참조로 포함된 것과 같이 본 명세서에 기재된 방법과 다른 방법에 의해, 본 명세서에 기재된 방법의 적응(adaptation) 및/또는 당업계, 예를 들어 본 명세서에 기재된 분야에 공지된 방법의 적응에 의해 또는 문헌["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH(1999년 또는 그 이후의 출간 판)]과 같은 표준 교과서를 사용하여 제조될 수 있음을 이해할 것이다.

식 (1)의 화합물은 항기생충제로서 유용하므로, 본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량 화학식 (1)의 화합물, 이의 입체이성질체, 및 적어도 하나의 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 수의학적 조성물이다. 본 발명의 화합물(여기서 사용되는 조성물 및 공정을 포함)은 또한 본 명세서에 기재된 치료학적 응용을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 구상되는(envisafed) 특정 용도, 치료될 숙주 동물의 특정 종 및 관련 기생충에 적절한 제형(formulation)으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이는 적어도 하나의 수의학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형으로 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물 또는 임의의 추가적인 수의학적(예를 들어, 항기생충제) 작용제 이외의 임의의 성분(예를 들어, 담체, 희석제 등)을 기술하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 투여 형태(dosage form)의 특성과 같은 인자에 크게 좌우될 것이다. 부형제(들)에 더하여, 투여되는 본 발명의 화합물의 양 및 화합물을 이용하여 상태 또는 장애를 치료하기 위한 투여 용법(dosage regimen)은 동물의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태를 포함하는 다양한 인자, 질병의 중증도, 투여의 경로 및 빈도에 따라 달라지므로 크게 다를 수 있다.

다른 양태에서, 수의학적 조성물은 적어도 하나의 수의학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 화학식 (1)의 화합물을 포함한다. 농도 범위는 조성물에 따라(예를 들어, 경구, 국소 또는 주사) 달라질 것이다. 경구 용량의 경우, 활성물질(즉, 본 발명의 화합물)의 범위는 약 0.1 내지 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.2 내지 25 ㎎/㎏, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.25 내지 10 ㎎/㎏, 및 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 7 ㎎/㎏ 또는 1 내지 5 ㎎/㎏이다. 국소 용액의 경우, 활성물질의 범위는 약 0.1 내지 1000 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 0.5 내지 500 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 250 ㎎/㎖, 및 훨씬 더 바람직하게는 약 2 내지 200 ㎎/㎖이다. 국소 용액(들)의 최종 부피에 따라, 활성 물질의 농도는 위에 기재된 것과 다를 수 있다. 일반적으로, 주사 가능한 용량은 농도가 낮은 경향이 있지만 항상 그런 것은 아니다.

제형은 기존의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어, 문헌['Remington's Veterinary Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995; 및 "Veterinary Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에서 찾을 수 있다.

전형적인 제형은 화학식 (1)의 화합물을 적어도 하나의 수의학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 부형제는 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 탄수화물, 왁스, 물, 가용성 및/또는 팽창성 중합체, 전분, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 특정 부형제(들)는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식되는 용매에 기초하여 선택된다. 제형은 또한 하나 이상의 완충액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 항산화제, 불투명화제(opaquing agent), 유동화제(glidant), 가공 조제(processing aids), 착색제, 감미제, 향미제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 수의학적 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 또는 수의학적 제품(즉, 약제)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 투여를 위해 용이하게 제어 가능한 투여 형태를 제공하기 위해 수의학적 투여 형태로 제형화될 것이다.

본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 방법은 경구, 국소 및 주사(예를 들어, 비경구 및 피하) 투여를 포함한다. 의사에 의해 선택되는 특정 경로는 치료제의 물리화학적 특성, 숙주의 상태 및 경제성과 같은 인자에 따라 달라진다. 어떤 경우에 있어서, 경구 전달에 적합한 고체 또는 액체 매트릭스에 치료제를 배치하여 수의학적 약품을 경구로 투여하는 것이 편리하고 효율적이다. 이러한 방법은 츄어블(chewable) 약물-전달 제형을 포함한다. 동물에게 경구 제형을 투여하는 것과 관련된 문제는 치료제가 종종 불쾌한 맛, 향 또는 질감을 주어 동물이 조성물을 거부하게 만든다는 것이다. 이는 단단하고 삼키기 어려운 조성물에 의해 더 악화된다.

본 발명의 화합물은 캡슐, 볼루스(bolus), 정제, 분말, 로젠지(lozenge), 츄(chew), 다중미립자 및 나노미립자, 겔, 고용체(solid solution), 필름, 스프레이 또는 액체 형태로 경구로 투여될 수 있다. 이는 바람직한 투여 방법이므로, 경구 투여를 위한 화합물을 개발하는 것이 바람직하다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐, 연질 또는 경질의 맛이 좋은(palatable) 츄에 충전제(filler)로 사용될 수 있고, 이는 전형적으로 적어도 하나의 수의학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, N-메틸피롤리돈, 프로필렌글리콜, 메틸셀룰로오스 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제, 향미제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 형태는 현탁액, 용액, 시럽, 드렌치(drench) 및 엘릭서(elixir)를 포함한다. 액체 형태는 또한 예를 들어, 사쉐(sachet)로부터 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다. 경구 드렌치는 적합한 매질(예를 들어, 트라이에틸렌 글리콜, 벤질 알코올 등) 중에 본 발명의 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 일반적으로 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 식품 물질, 예를 들어 식이 혼합물(조류용 식품 펠릿 또는 분말)과 함께 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부 또는 경피로 투여될 수 있다. 이것은 또 다른 바람직한 투여 방법이므로, 이러한 제형, 예를 들어 액체 형태에 적합하도록 본 발명의 화합물을 개발하는 것이 바람직하다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 푸어-온(pour-on), 스팟-온(spot-on), 멀티-스팟-온(multi-spot-on), 스트라이프-온(stripe-on), 콤브-온(comb-on), 롤-온(roll-on), 딥(dip), 스프레이, 무스, 샴푸, 분말 제형, 겔, 하이드로 겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제(dusting powder), 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스펀지, 섬유, 붕대 및 마이크로 에멀션을 포함한다. 리포솜 또한 사용될 수 있다. 전형적인 부형제는 알코올, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, N-메틸 폼아마이드, 글리콜모노메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등을 포함한다. 침투 향상제가 포함될 수 있다 - 예를 들어, 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)] 참조. 푸어-온 또는 스팟-온 제형은 부틸 다이골(butyl digol), 유동 파라핀 또는 비휘발성 에스터와 같은 허용 가능한 액체 부형제에 활성 성분을 용해시키고, 선택적으로 프로판-2-올 또는 글리콜 에터와 같은 휘발성 성분을 첨가하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 푸어-온, 스팟-온 또는 스프레이 제형은 동물의 표면에 활성제의 잔류물을 남기기 위해 캡슐화에 의해 제조될 수 있고, 이러한 효과는 본 발명의 화합물이 증가된 작용 지속성을 갖고 더욱 내구성(durable)이 있음, 예를 들어 더욱 내수성(water-fast)일 수 있음을 보장할 수 있다. 본 명세서에서 고려되는 국소 제형은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물, 더욱 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물, 훨씬 더욱 바람직하게는 1 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 지지 매트릭스, 예를 들어 합성 또는 천연 수지, 플라스틱, 천, 가죽, 또는 칼라(collar) 또는 귀 태그(ear tag) 모양의 다른 이러한 중합체 시스템을 통해 국소 투여될 수 있다. 상기 칼라 또는 귀 태그는 수의학적으로 허용 가능한 양의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 적어도 하나의 수의학적으로 허용 가능한 부형제 및 선택적으로 추가적인 항기생충제와 함께 제공하기 위해 임의의 수단에 의해 코팅, 함침, 적층될 수 있다. 이러한 제형은 표준 의약 또는 수의학적 관행에 따라 통상적인 방식으로 제조된다. 또한, 이러한 제형은 치료될 숙주 동물의 종, 감염 또는 체내 침입의 중증도 및 유형, 및 동물의 체중에 따라서 그 안에 함유되는 활성 화합물의 중량에 대해 달라질 것이다. 적용되는 조성물의 부피는 약 0.2 ㎖/㎏ 내지 5 ㎖/㎏, 및 바람직하게는 약 1 ㎖/㎏ 내지 3 ㎖/㎏일 수 있다.

작용제는 적용될 동물의 표면 상에서 이러한 제형의 지속성을 향상시키기 위해, 예를 들어 동물의 털(coat)에서 그 지속성을 향상시키기 위해, 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 푸어-온 또는 스팟-온 제형으로 적용될 제형에 이러한 작용제를 포함시키는 것이 특히 바람직하다. 이러한 작용제의 예는 아크릴 공중합체 및 특히 플루오르화 아크릴 공중합체를 포함한다. 특히 적합한 시약은 상표 시약 "포라페를(foraperle)"(Redline Products Inc, 미국 텍사스주 소재)이다. 특정 국소 제형은 경구 노출을 최소화하기 위하여 맛이 없는(unplatable) 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 주사에 의해 투여될 수도 있다. 주사(예를 들어, 피하 및 비경구) 제형은 멸균 용액의 형태로 제조될 수 있고, 이는 용액을 혈액과 등장성으로 만들기 위하여 기타 물질, 예를 들어 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있다. 허용 가능한 액체 부형제는 참기름과 같은 식물성 오일, 트라이아세틴과 같은 글리세리드, 벤질 벤조에이트, 아이소프로필 미리스테이트와 같은 에스터 및 프로필렌 글리콜의 지방산 유도체뿐만 아니라 피롤리딘-2-온 및 글리세롤 포르말과 같은 유기 용매를 포함한다. 제형은 최종 제형이 약 0.01 내지 30 중량%의 활성 성분을 함유하도록 액체 부형제 중에 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 적어도 하나의 추가적인 항기생충제와 함께 용해시키거나 현탁시킴으로써 제조된다.

주사 투여를 위한 적합한 기기는 바늘(마이크로니들을 포함) 주사기, 바늘 없는 주사기 및 주입 기술을 포함한다. 주사 가능한 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는, pH 3 내지 9)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용을 위해, 이들은 멸균된 비수성 용액으로 또는 멸균된, 발열원 무함유수(pyrogen-free water)와 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 건조 분말 형태로 더욱 적절하게 제형화될 수 있다. 예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 조건하에 주사 가능한 제형의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있는 표준 수의학 기술을 이용하여 쉽게 달성될 수 있다. 주사 가능한 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해도는 용해도 향상제의 첨가와 같은 적절한 제형화 기술의 사용에 의해 증가될 수 있다.

본 발명의 화합물의 투여는 1개월에 1회로 고려된다. 그러나, 연장된 지속기간(extended duration) 제형은 매 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 투여를 가능하게 할 수 있다.

이러한 제형은 표준 의약 또는 수의학적 관행에 따라 통상적인 방식으로 제조된다. 또한, 이러한 제형은 치료될 숙주 동물의 종, 감염 또는 체내 침입의 중증도 및 유형, 및 동물의 체중에 따라서 그 안에 함유되는 활성 화합물의 중량에 대해 달라질 것이다.

본 발명의 조성물은 위에 기재된 바와 같이 단독으로, 또는 훨씬 더 넓은 범위의 수의학적 유용성을 제공하는 다성분 구충제를 형성하기 위하여 적어도 하나의 다른 추가적인 항기생충제와 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 다른 추가적인 항기생충제와 조합하여 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 병용(combination) 수의학적 조성물을 상정하고, 이는 적어도 하나의 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 추가적인 항기생충제의 하기 리스트는 가능한 조합을 예시하기 위한 것일 뿐, 어떠한 제한을 부여하고자 하는 것은 아니다. 추가적인 항기생충제의 비-제한적 예는 아미트라즈, 아미노아세토나이트릴, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 티아벤다졸, 메벤다졸, 고리형 옥타뎁시펩타이드, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파라헤르큐아마이드, 파벤다졸, 피페라진, 프라지콴텔, 티아벤다졸, 테트라미솔, 트라이클라벤다졸, 레바미솔, 피란텔(pyrantel)(염 형태 - 파모에이트, 시트레이트 및 타르타레이트를 포함), 옥산텔(oxantel), 모란텔(morantel), 아바멕틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 목시덱틴, 셀라멕틴, 디마덱틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 밀베마이신, 밀베마이신 옥심, 데미디트라즈, 에모뎁시드, 피프로닐, 메토프렌, 다이에틸카바마진, 하이드로프렌, 키노프렌, 루페누론, 메타플루미존, 니클로사미드, 퍼메트린, 피레트린(pyrethrin), 피리프록시펜(pyriproxyfen), 클로산텔(closantel), 클로술론(clorsulon), 노발루론(novaluron), 플루아주론(fluazuron), 스피노사드(spinosad), 사로라너(sarolaner)((S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)-에탄-1-온), 플루랄라너(fluralaner)(4-(5-(3,5-다이클로로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로-아이소옥사졸-3-일)-2-메틸-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)-에틸)벤즈아마이드), 아폭솔라너(afoxolaner)(4-(5-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로-아이소옥사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드), 로틸라너(lotilaner)(3-메틸-N-{2-옥소-2-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]에틸}-5-[(5S)-5-(3,4,5-트라이클로로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로-1,2-옥사졸-3-일]티오펜-2-카복스아마이드); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 추가적인 항기생충제는 목시덱틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 아바멕틴, 밀베마이신, 밀베마이신 옥심, 피란텔, 프라지콴텔, 사로라너, 아폭솔라너, 로틸라너, 플루랄라너 및 레바미솔을 포함한다.

동물에게 적용하기 위한 수의학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 조합을 투여하는데 사용되는 방법에 따라서 다양한 방식으로 패키징될 수 있다. 일반적으로, 배포용 물품은 수의학적 조성물을 적절한 형태로 그 내부에 배치시키는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 병(플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 패키지의 내용물에의 무분별한 접근을 방지하기 위해 쉽게 조작할 수 없는 집합체(tamper-proof assemblage)를 포함한다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 그 위에 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물(여기서 사용되는 조성물 및 공정 포함)은 또한 본 명세서에 기재된 치료학적 적용을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 및 화학식 (1)의 화합물의 치료학적 유효량과 적어도 하나의 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물은 동물에서 상기 외부기생충에 의해 발현된(manifested) 감염 또는 내부 침입의 방제 및 치료를 위한 외부구충제(ectoparasiticide)로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 외부구충제로서, 특히 진드기 구충제 및 살충제로서 유용성을 갖는다. 이들은 특히, 척추 동물, 특히 반려 동물, 가축 및 가금류를 포함하는 온혈 척추 동물 및 물고기와 같은 냉혈 척추 동물에 기생하는 진드기, 곤충 및 요각류에 대해 수의학, 가축 사육 및 공중 보건의 유지 분야에서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 촌충류(촌충(tapeworm)), 선충류(회충(roundworm)) 및 흡충류(편형충(flatworm) 또는 흡충(fluke))로 분류되는 기생충의 치료에 유용하다. 위장관 회충은 예를 들어, 오스테르타기아 오스테르타기(Ostertagia ostertagi)(저해된 유충 포함), 오스테르타기아 라이라타(O. lyrata), 헤몬쿠스 플라세이(Haemonchus placei), 헤몬쿠스 시밀리스(H. similis), 헤몬쿠스 콘토르터스(H. contortus), 톡소카라 카니스(Toxocara canis), 톡소카라 레오니아(T.leonina), 톡소카라 카티(T. cati), 트리코스트론길루스 악세이(Trichostrongylus axei), 트리코스트론길루스 콜루브리포미스(T. colubriformis), 트리코스트론길루스 론기스피큘라리스(T. longispicularis), 쿠페리아 온코포라(Cooperia oncophora), 쿠페리아 펙티나타(C. pectinata), 쿠페리아 펀크타타(C. punctata), 쿠페리아 수르나바다(C. surnabada)(유사 막마스테리(syn. mcmasteri)), 쿠페리아 스파튤라(C. spatula), 아스카리스 섬(Ascaris suum), 하이오스트론길루스 루비더스(Hyostrongylus rubidus), 부노스토멈 플레보토멈(Bunostomum phlebotomum), 카필라리아 보비스(Capillaria bovis), 부노스토멈 트리고노세팔럼(B. trigonocephalum), 스트론길로이드 파필로서스(Strongyloides papillosus), 스트론길로이드 란소미(S. ransomi), 오에소파고스토멈 라디아텀(Oesophagostomum radiatum), 오에소파고스토멈 덴타텀(O. dentatum), 오에소파고스토멈 콜롬비아넘(O. columbianum), 오에소파고스토멈 쿠아드리스피뉼라텀(O. quadrispinulatum), 트리쿠리스 종(Trichuris spp.) 등을 포함한다. 다른 기생충은 구충(hookworm)(예를 들어, 안실로스토마 카니넘(Ancylostoma caninum), 안실로스토마 투바에포르메(A.tubaeforme), 안실로스토마 브라질리엔세(A.braziliense), 운시나리아 스테노세팔라(Uncinaria stenocephala)); 폐충(lungworm)(예를 들어, 딕티오카우루스 비비파루스(Dictyocaulus viviparus) 및 메타스트론길루스 종(Metastrongylus spp.)); 안충(eyeworm)(예를 들어, 테라지아 종(Thelazia spp.)); 기생적 단계의 유충(grub)(예를 들어, 하이포더마 보비스(Hypoderma bovis), 하이포더마 리네아텀(H. lineatum), 더마토비아 호미니스(Dermatobia hominis)); 신충(kidneyworm)(예를 들어, 스테파누루스 덴타투스(Stephanurus dentatus); 검정파리 기생충(screw worm)(예를 들어, 코클리오미아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax(유충)); 상과(super-family)의 필라리오이데아(Filarioidea) 및 온코세르시대 과(Onchocercidae family)의 필라리아 선충(filarial nematode)을 포함한다. 온코세르시대 과 내의 필라리아 선충의 비-제한적 예는 속 브루기아 종(genus Brugia spp.)(즉, 브루기아 말라이(B. malayi), 브루기아 파한기(B. pahangi), 브루기아 티모리(B. timori) 등), 우체레리아 종(Wuchereria spp.)(즉, 우체레리아 반크로프티(W. bancrofti) 등), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.) (디로필라리아 임미티스(D. immitis), 디로필라리아 레펜스(D. repens), 디로필라리아 우르시(D. ursi), 디로필라리아 테누이스(D. tenuis), 디로필라리아 스펙탄스(D.spectans), 디로필라리아 루트라에(D. lutrae) 등), 디페탈로네마 종(Dipetalonema spp.)(즉, 디페탈로네마 레콘디툼(D reconditum), 디페탈로네마 레펜스(D. repens) 등), 온코세르카 종(Onchocerca spp.)(즉, 온코세르카 깁소니(O. gibsoni), 온코세르카 구투로사(O. gutturosa), 온코세르카 볼불루스(O. volvulus) 등), 엘라에오포라 종(Elaeophora spp.)(엘라에오포라 보미(E.bohmi), 엘라에오포라 엘라피(E. elaphi), 엘라에오포라 포엘리(E. poeli), 엘라에오포라 사기타(E. sagitta), 엘라에오포라 쉬네이데리(E. schneideri) 등), 만소넬라 종(Mansonella spp.)(즉, 만소넬라 오자르디(M. ozzardi), 만소넬라 페르스탄스(M. perstans) 등), 및 로아 종(Loa spp.)(즉, 로아 로아(L. loa))를 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 디로필라리아 속(즉, D. 임미티스, D. 레펜스, D. 우르시, D. 테누이스 등) 내의 필라리아 선충으로부터의 내부기생충 감염을 치료하는데 유용하다. 화학식 (1)의 화합물은 내부기생충에 바람직하다.

본 발명의 화합물은 또한 외부기생충에 대해 단독으로, 또는 적어도 하나의 추가적인 항기생충제와 조합하여 사용될 수 있다. 외부기생충의 몇몇 비-제한적 예는 참진드기(예를 들어, 익소데스 종(Ixodes spp.)(예를 들어, 익소데스 리시누스(I. ricinus), 익소데스 헥사고누스(I. hexagonus)), 리피세파루스 종(Rhipicephalus spp.)(예를 들어, 리피세파루스 산구이네우스(R. sanguineus)), 부필루스 종(Boophilus spp.), 암블리오마 종(Amblyomma spp.)(예를 들어, 암블리오마 마쿠라툼(A. maculatum), 암블리오마 트리스테(A. triste), 암블리오마 파르붐(A. parvum), 암블리오마 카옌넨스(A. cajennense), 암블리오마 오발레(A. ovale), 암블리오마 오블론고구타툼(A. oblongoguttatum), 암블리오마 아우레올라툼(A. aureolatum), 암블리오마 카옌넨스(A. cajennense)), 히알로마 종(Hyalomma spp.), 해마피살리스 종(Haemaphysalis spp.), 더마센토 종(Dermacentor spp.)(예를 들어, 더마센토 바리아빌리스(D. variabilis), 더마센토 안더소니(D. andersoni), 더마센토 마기나투스(D. marginatus)), 오르니토도루스 종(Ornithodorus spp.) 등); 털진드기(mite)(예를 들어, 더마니수스 종(Dermanyssus spp.), 사르콥테스 종(Sarcoptes spp.)(예를 들어, 사르콥테스 스카비에이(S. scabiei)), 프소롭테스 종(Psoroptes spp.)(예를 들어, 프소롭테스/보비스(P/bovis)), 옥토덱테스 종(Otodectes spp.), 초리옵테스 종(Chorioptes spp.), 데모덱스 종(Demodex spp.)(예를 들어, 데모덱스 폴리쿨로룸(D. folliculorum), 데모덱스 카니스(D. canis) 및 데모덱스 브레비스(D. brevis) 등); 무는 이 및 흡혈 이(예를 들어, 다마리니아 종(Damalinia spp.), 리노그나투스 종(Linognathus spp.), 체이레티엘라 종(Cheyletiella spp.), 해마토피누스 종(Haematopinus spp.), 솔레놉테스 종(Solenoptes spp.), 트리코덱테스 종(Trichodectes spp.), 펠리콜라 종(Felicola spp.) 등); 벼룩(flea)(예를 들어, 시포납테라 종(Siphonaptera spp.), 크테노세팔리데스 종(Ctenocephalides spp.) 등); 흡혈 파리, 깔따구 및 모기(예를 들어, 타바니대 종(Tabanidae spp.), 해마토비아 종(haematobia spp.), 무스카 종(Musca spp.), 스토목시스 종(Stomoxys spp.), 데마토비아 종(Dematobia spp.), 코칠리오미아 종(Cochliomyia spp.), 시물리대 종(Simuliidae spp.), 세라토포코니대 종(Ceratopogonidae spp.), 사이코디대 종(Psychodidae spp.), 애데스 종(Aedes spp.), 쿨렉스 종(Culex spp.), 아노펠레스 종(Anopheles spp.) 등); 빈대(bed bug)(예를 들어, 시멕스(Cimex) 속 및 시미시대(Cimicidae) 과 내의 곤충); 및 유충(grub)(예를 들어, 하이포더마 보비스(Hypoderma bovis), 하이포더마 리네아툼(H.lineatum)); 및 요각류(copepod)(예를 들어, 레페오프테이루스(Lepeophtheirus) 및 칼리구스(Caligus) 속을 포함하는 시포노스토마토이다(Siphonostomatoida) 목(Order) 내의 바다물이(sea lice))를 포함한다.

본 발명의 화합물, 및 적어도 하나의 다른 항기생충제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 반려 동물, 가축, 조류 및 물고기에서 질병의 매개체(vector)로서 해를 끼치거나 확산 또는 작용하는 외부기생충 및 내부기생충의 방제에 특히 가치가 있다. 화학식 (1)의 화합물과 추가적인 항기생충제의 조합으로 치료될 수 있는 외부기생충 및 내부기생충은 이전에 본 명세서에 기재된 것과 같은 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물과 선택적으로 적어도 하나의 추가적인 항기생충제와의 적합한 조합 중 어느 하나가 동물에 직접 및/또는 동물이 거주하는 국소 환경(예컨대, 잠자리, 울타리 등)에 이를 적용함으로써 간접적으로 투여될 수 있다. 직접 투여는 대상 동물의 피부, 털 또는 깃털과 화합물(들)을 접촉시키거나, 또는 동물에게 화합물을 급이(feeding)하거나 주사하는 것을 포함한다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 수의학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가적인 항기생충제와의 조합은 알, 약충(nymph), 유충, 유생(juvenile) 및 성체 단계를 포함하는 기생충의 다양한 생활주기 단계의 치료 및 방제에 가치가 있다.

본 발명은 또한 동물에 의해 운반되는 기생충으로부터 동물이 거주하는 환경을 개선하기 위해 인간의 기생충 감염 또는 내부 침입에 대한 가능성을 감소시키거나 제거하기 위해 상기 동물에 적용하는 단계를 포함하는, 건강한 동물에 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 적어도 하나의 추가적인 항기생충제와 조합하여 투여하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 인간에 의해 운반되는 기생충으로부터 인간이 거주하는 환경을 개선하기 위해 인간의 기생충 감염 또는 내부 침입에 대한 가능성을 감소시키거나 제거하기 위해 상기 인간에게 적용하는 단계를 포함하는, 건강하거나 허약한 인간에 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 적어도 하나의 추가적인 항기생충제와 조합하여 투여하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 식물에 대한 기생충 감염을 예방하기 위해 식물 또는 토양에 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 적어도 하나의 추가적인 항기생충제 및 선택적으로 적어도 하나의 수의학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 투여하는 방법에 관한 것이다.

아래에 제시된 반응은 일반적으로 무수 용매에서, 주위 온도(달리 언급되지 않는 한)에서 아르곤 또는 질소의 양압하에 또는 건조 튜브를 이용하여 수행하였고, 반응 플라스크에는 주사기를 통한 기질 및 시약의 도입을 위해 고무 격막을 장착하였다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조하였다. 분석용 박막 크로마토그래피(TLC)는 뒷면이 유리인 실리카 겔 60 F 254 피복 플레이트를 사용하여 수행하고, 적절한 용매 비율(v/v)로 용리시켰다. 반응은 TLC 및 LCMS로 분석하고, 출발 물질의 소비에 의해 판단한대로 종결하였다. TLC 플레이트의 시각화는 UV 광(254nM 파장) 또는 적절한 TLC 시각화 용매를 사용하여 수행하고, 열로 활성화시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔(RediSep Rf), 또는 Biotage 또는 ISCO 정제 시스템과 같은 다양한 MPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.

당업자에게 공지된 통상적인 분리 및 정제 방법 및/또는 기술이 본 발명의 화합물뿐만 아니라 이와 관련된 다양한 중간체를 분리하는데 사용될 수 있다. 이러한 기술은 당업자들에게 잘 알려져 있을 것이며, 이는 예를 들어, 모든 유형의 크로마토그래피(예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 실리카 겔과 같은 일반적인 흡착제를 사용하는 칼럼 크로마토그래피, 및 박막 크로마토그래피(TLC), 재결정화 및 차등(즉, 액체-액체) 추출 기술을 포함할 수 있다.

아래 실시예의 화합물 구조는 다음 방법: 양성자 자기 공명 분광법 및 질량 분광법 중 하나 이상에 의해 확인하였다. 양성자 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 400 메가헤르츠(MHz)의 전계 강도에서 작동하는 브루커 분광 광도계를 사용하여 결정하였다. 화학적 이동은 내부 테트라메틸실란 표준물질로부터 백만분율(parts per million: ppm) 다운필드(downfield)로 보고하였다. 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 대기압 화학적 이온화와 함께 애질런트 질량 분석기를 사용하여 얻었다. 방법: 크로마토그래피를 이용하여 어큐티(Acquity) UPLC를 50℃에서 Waters BEH C18 칼럼(2.1 × 50㎜, 1.7㎛)에서 수행하였다. 이동상은 아세토나이트릴(0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유) 및 물(5 - 100%)의 이원 구배였다.

본 발명의 특정 양태는 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명의 양태는 이의 다른 변형이 당업자에게 공지되거나 또는 본 개시내용에 비추어 명백할 것이기 때문에, 이들 실시예의 특정 세부사항에 제한되지 않음을 이해하여야 한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 당업자는 하나의 입체이성질체가 더 활성일 수 있고/있거나 다른 입체이성질체(들)에 비해 풍부할 때 또는 다른 입체이성질체(들)로부터 분리될 때 유익한 효과를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 당업자는 상기 입체이성질체를 분리, 농축 및/또는 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있다. 본 발명의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 명세서에 제시된 반응식 및 제조에 따라 제조하였다.

PF1022a: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-다이벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온

에모뎁시드: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-모르폴리노벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온

아래 기재된 반응식 및 실시예에서, 다음 촉매/반응물 및 여러 가지 약어는 다음을 포함한다: 실온(RT); 다이클로로메탄(DCM); 메탄올(MeOH); 다이메틸폼아마이드(DMF); 아세트산 에틸(EtOAc); 프로필포스포닉 무수물(T₃P); 아세토나이트릴(MeCN 또는 ACN); 에탄올(EtOH); 트라이부틸틴 하이드라이드(HSnBu₃); 트라이부틸틴 클로라이드(Bu₃SnCl); 수소화붕소나트륨(NaBH₄); 아질산나트륨(NaNO₂); 황산(H₂SO₄); 염화아연(ZnCl₂); 테트라하이드로퓨란(THF); 탄산세슘(CsCO₃); 변성 알코올 또는 공업용 메틸화된 스피릿(IMS); 트라이플루오로메틸트라이메틸실란(CF₃TMS); 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP); t-부틸옥시카보닐(BOC, boc); 팔라듐(Pd); N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA); 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI); 메톡시메틸(MOM); 나트륨 아자이드(TBAF); 벤질 브로마이드(BnBr); 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh₃)₄); FurCat(석신이미드-함유 Pd 촉매: Pd(N-succ)Br(P(2-Fu)₃)₂)); 아이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 (iPrMgCl-LiCl); 시간(h, hr); 분(들)(min); 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(PdCl₂(PPh₃)₂), 고세즈 시약(1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로페닐아민; 데스마틴(페리오디난); 요오드메탄(MeI); 포화된(sat); 수성(aq); 당량(eq 또는 equiv); 1-에틸-3(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC); 염산(HCl); 다이클로로메탄(DCM); 다이클로로에탄(DCE); N-메틸모르폴린(NMM); 탄소 상 팔라듐(Pd-C 또는 Pd/C); 트라이페닐포스핀(PPh₃); 다이-tert-부틸아조다카복실레이트; 트라이플루오로아세트산(TFA); 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU); 브로민화수소(HBr); 아세트산(AcOH); p-톨루엔설폰산(PTSA); 트라이에틸실란(Et₃SiH); 요오드화 구리(CuI); 요오드화 칼륨(KI); 메틸렌 클로라이드(CH₂Cl₂); 트라이에탄올아민(TEA); 메틸 tert-부틸 에터(MTBE); 테트라메틸실란(TMS); 트라이메틸실릴 시아나이드(TMSCN); 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST); t-부틸 나이트라이트(TBN 또는 tBuONO); 수소화나트륨(NaH); 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(TPP)₄); 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(nBu₄F); 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트(DBAD); 및 포스포러스 트라이브로마이드(PBr₃).

반응식 1: 단량체 M1, M2, M3 및 M4의 제조를 위한 합성 반응식

반응식 1에서, 문헌에 잘 알려져 있는 절차에 의해 단량체 M1, M2, M3 및 M4의 합성을 수행하였다. (Journal of Organic Chemistry, 79(17), 8491-8497; 2014; Organic Letters, 15(24), 6132-6135; 2013; ChemBioChem, 9(8), 1235-1242; 2008). 이러한 단량체를 후속 반응식에 나타낸 바와 같이 PF1022a 코어의 단계적 합성에 사용하였다. 또한, 알릴 보호된 단량체인 알릴 (S)-2-하이드록시프로파노에이트 및 알릴 (R)-2-하이드록시-3-(4-나이트로페닐)프로파노에이트 및 알릴 (R)-2-하이드록시-3-페닐프로파노에이트를 또한 다음 문헌의 절차에 따라 제조하였다: (Faming Zhuanli Shenqing, 101962323, 02Feb2011 and Journal of Organic Chemistry, 67(4), 1061-1070; 2002). 이러한 알릴 보호된 단량체를 아래에 기재된 동일한 커플링 조건 및 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991에 기재된 바와 같이 알릴 보호기를 제거하기 위한 필수 화학을 사용하여 비스-요오드 PF1022a를 또한 제공하는 대체 경로에 사용하였다.

Boc-메틸-L-루이신(M1)의 합성:

수소화나트륨(65.16g, 1.63 ㏖)을 Boc-메틸-L-루이신(125g, 0.50 ㏖)과 0℃로 냉각된 THF(2ℓ) 중 요오드메탄(160㎖, 2.50 ㏖)의 혼합물에 1.25시간에 걸쳐 조금씩(portion-wise) 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 5℃ 이하로 유지한 후 실온까지 가온시키고, 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(2ℓ)로 반응 중지시키고(quenched); 첨가하는 동안 온도를 5℃ 이하로 유지한 후 실온까지 가온시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×750㎖)로 추출한 후, 수성 층을 10% 시트르산 수용액을 이용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc(3×1㎖)로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공(50℃)에서 용매를 제거하고, DCM으로 공비(azeotroped)하였다. 2개의 배취(batch)를 합하여 236.09g의 M1(94% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 4.85 (t, 0.5H), 4.61 (dd, 0.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.95-0.92 (m, 6H). 키랄 분석: 99.5% e.e. (GC에 의해).

벤질-L-락테이트(M2)의 합성:

L-락트산(467g, 5.2 ㏖, 무수물)을 DMF(1ℓ)에 용해시켰다. 탄산세슘(847g, 2.6 ㏖, 0.5 eq)을 교반하면서 첨가한 후, 약 45분에 걸쳐 벤질 브로마이드(886g, 5.18 ㏖, 0.99 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, 시간 분석은 반응이 완료된 것으로 나타났다. 불균질 혼합물을 Celite^®를 통해 여과하고; 여과 케이크를 아세트산 에틸(2×500㎖)로 세척하였다. 여과액을 물(2×500㎖), 포화 수성 Na₂CO₃(4×500㎖) 및 염수(2×500㎖)로 세척한 후, 진공에서 농축시켜 걸쭉한 주황색 오일 M2(775g, 80%)를 수득하였다. 이를 용리액으로 EtOAc/헵탄(0% 내지 10%)을 사용하여 건식 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 벤질-L-락테이트(385g, 41%)를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.40-7.35 (m, 5H), 5.21 (s, 2 H), 4.37-4.27 (m, 1H), 2.79 (d, 1H), 1.43 (d, 3H).

벤질 (R)-2-하이드록시-3-(4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)프로파노에이트(M3)의 합성:

제1 단계:

물(600㎖) 중 NaNO₂(147.6g, 2.13 ㏖)를 -5℃ 내지 -3℃의 온도를 유지하면서 1 M H₂SO₄(수성, 900㎖) 중 4-나이트로-D-페닐알라닌(150g, 0.71 ㏖), 물(750㎖) 및 아세톤(2.25ℓ)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 실온으로 가온시키고, 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 아세톤을 제거하고, 혼합물을 EtOAc(5x ~ 375㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시켜 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 황색 고체를 얻고, 이를 아이소프로필 아세테이트(~ 2.5 부피)로부터 재결정화하여 황색 고체로서 p-나이트로페닐-D-락트산(68.38g, 45%)을 수득하였고; DCM에서 슬러리화하여 잔류물로부터 두 번째 생성물(second crop) 6.25 g(합산 수율 50%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.18 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.59-4.54 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H). 키랄 분석은 수행하지 않았다.

제2 단계:

Cs₂CO₃(123.3g, 378 m㏖)을 DMF(700㎖) 중 p-나이트로페닐-d-락트산(156.75g, 742 m㏖)의 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 가스를 방출(evolved)시키고, 불균질 용액을 제거하여 균질한 갈색 용액을 생성하였다(약한 발열이 관찰됨). DMF(140㎖) 중 벤질 브로마이드(124.39g, 727 m㏖)를 약 5분에 걸쳐 실온에서 첨가하고; 형성된 침전물과 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite^®를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc(2×500㎖)로 세척하고, 여과액을 물(2×500㎖), 포화 수성 NaHCO₃(3×500㎖), 이어서 염수(500㎖)로 세척하였다. 헵탄(약 1ℓ)을 유기 층에 첨가하고, 그 결과 생성된 회백색 침전물을 여과하고, 농축 후 헵탄으로 분쇄한 후 모액(mother liquor)으로부터 추가 생성물을 수득하였다. 배취를 40℃에서 약 18시간 동안 건조시키고 합하여 회백색 고체(197.6, 88% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.04 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 7H), 5.20 (dd, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.25-3.00 (dd, 2H), 2.86 (d, 1H). UPLC (CSH_C18, 짧은 산(Short acid) 2-95%): 0.73분. 질량 이온은 관찰되지 않음.

제3 단계:

철 분말(256g, 4.59 ㏖)을 (R)-벤질 2-하이드록시-3-(4-나이트로페닐)프로파노에이트(197.5g, 0.66 ㏖), 암모늄 클로라이드(455g, 8.52 ㏖), EtOAc(1ℓ), 물(900㎖), 60℃에서 가열된 IMS(100㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응은 색이 어두워졌고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, Celite^®를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc(약 600㎖)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(3×500㎖)로 세척하였다. 유기 층을 수성 1M HCl(4×250㎖)로 추출한 후; 산성 추출물을 약 pH 8 - 9가 될 때까지 포화 수성 NaHCO₃으로 염기성화시켰다. 이것을 EtOAc(1ℓ, 이어서 2×500㎖)로 추출하고; 합한 유기 층을 진공에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 톨루엔, EtOAc, 이어서 DCM으로 공비하였다. 잔류물을 50℃에서 건조시켜 회백색 고체(146.5g, 82%)를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.42-7.30 (m, 5H), 6.91 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.42 (t, 1H), 3.54 (s, br 1H), 3.08-2.80 (m, 2H). UPLC (CSH_C18, 짧은 산 2-95%): 0.32분, 271.43 Da [M+H]⁺.

제4 단계:

메틸 클로로포르메이트(24.5㎖, 316 m㏖, 1.5 eq.)를 실온에서 (R)-벤질 3-(4-아미노페닐)-2-하이드록시프로파노에이트(57.30g, 211 m㏖), EtOAc(375㎖) 및 포화 수성 NaHCO₃(300㎖, 5.2 vol)의 교반된 혼합물에 약 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다(가스 발생과 함께 약 25℃까지의 약한 발열이 관찰되었음). 혼합물을 10분 더 교반하고, 유기 층을 제거하고, 염수(200㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켜 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 M3(73.48g, 99% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.42-7.31 (m, 5H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.13-5.22 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H). UPLC (CSH_C18, 짧은 산 2-95%): 0.64분, 330.4 Da [M+H]⁺.

벤질 (R)-2-하이드록시-3-페닐프로파노에이트(M4)의 합성

Cs₂CO₃(97.5, 300 m㏖)를 DMF(700㎖) 중 (R)-2-하이드록시-3-페닐프로파논산(100g, 602 m㏖)의 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 가스를 방출시키고, 불균질 용액을 제거하여 균질한 갈색 용액을 생성하였다(약한 발열이 관찰됨). DMF(100㎖) 중 벤질 브로마이드(102.0g, 602 m㏖)를 약 5분에 걸쳐 실온에서 첨가하고; 형성된 침전물과 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite^®를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc(2×400㎖)로 세척하고, 여과액을 물(2×400㎖), 포화 수성 NaHCO₃(3×400㎖), 이어서 염수(300㎖)로 세척하였다. 헵탄(약 1ℓ)을 유기 층에 첨가하고, 그 결과 생성된 회백색 침전물을 여과하고, 농축시키고 헵탄으로 분쇄한 후 모액으로부터 추가 생성물을 수득하였다. 배취를 약 18시간 동안 40℃에서 건조시키고 합하여 회백색 고체(M4, 151g, 89% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.04 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 7H), 5.20 (dd, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.25-3.00 (dd, 2H), 2.86 (d, 1H).

반응식 2: 비스-요오드 PF1022a의 단계적 합성을 위한 경로

반응식 2에 나타낸 바와 같이, 이량체 D1 및 D2를 표준 아마이드 결합 형성 방법 및 에스터 결합 형성 방법에 이어 표준 보호기 제거 단계를 사용하여 제조하였다. 사량체 T1은 통상적인 아마이드 결합 형성 방법을 사용하여 D1과 D2의 반응으로부터 형성하였다. 그런 다음, T1은 선택적으로 탈보호되어 2개의 사량체 T1-1 및 T1-2 중 하나를 제공하고, 이는 합께 결합되면 상응하는 선형 옥타엡시펩타이드인 O1을 제공한다. 순차적인 탈보호와 고리화는 적절하게 아릴 작용기화된 고리형 옥타뎁시펩타이드 C1을 생산한다. 고급 중간체 비스-요오드 PF1022a로의 전환은 보호기 제거를 포함하는 2단계 순서에 이어 아미노기를 요오드기로 전환시키는 통상적인 순서를 수행함으로써 달성하였다. 모노-요오드 PF1022a는 M3 및 M4의 적절한 사용을 통해 반응식 2에 나타낸 경로로부터 쉽게 얻어질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

(R)-1-(벤질옥시)-3-(4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)-1-옥소프로판-2-일 N-(tert-부톡시카보닐)-N-메틸-L-루시네이트(D1)의 합성

제1 단계:

EDC.HCl(134.8g, 703 m㏖)을 (R)-벤질 2-하이드록시-3-(4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)프로파노에이트(178.2g, 541 m㏖), Boc-메틸-L-루신(146.0g, 595 m㏖), DMAP(6.60g, 54 m㏖), 4-메틸모르폴린(154.6㎖, 406 m㏖) 및 DCM(3.4ℓ)의 혼합물에 한번에 첨가하였다. EDC.HCl이 천천히 용해되어 주황색 용액을 생성하였고; 약 15분 후 냉각하여 약한 발열을 제어하였다. 5시간 후, 반응을 물(2×2ℓ), 10% 시트르산 수용액(2×1ℓ), 5% 시트르산 수용액(1×1ℓ), 포화 수성 NaHCO₃, 물 (1ℓ)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 오일(296.1g, 98%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.44-6.95 (m, 9H), 6.67-6.45 (m, 1H), 5.36-4.64 (m, 4H), 4.14-3.63 (m, 3H), 3.22-2.92 (m, 2H), 2.74-2.50 (m, 3H), 1.69-1.32 (m, 12H), 1.01-0.79 (m, 6H). UPLC (CSH_C18, 짧은 산, 2-95%): 1.06분, 457.6 Da, [M-Boc+H]⁺.

제2 단계:

Pd-C 10% w/w(20.7g, 19 m㏖)을 톨루엔(약 80㎖)과 함께 공업용 메틸화된 스피릿(IMS, 3ℓ) 중 (R)-1-(벤질옥시)-3-(4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)-1-옥소프로판-2-일 N-(tert-부톡시카보닐)-N-메틸-L-루시네이트(296g, 532 m㏖)의 용액으로 세척하였다. 혼합물을 수소(1　atm)하에서 2일 동안 약 18시간 동안 교반되도록 놔두었다. 혼합물을 Celite^®를 통해 여과하고, 여과 케이크를 IMS(약 500㎖)로 세척하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 40% EtOAc로 용리시키는 실리카의 플러그를 통해 여과하여 정제하고, 진공에서 농축시켜 D1(232.72g, 91%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.94 (s, br 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 3H), 1.76-1.40 (m, 11H), 0.95-0.85 (M, 6H), 0.34% DCM 및 1.60% EtOAc를 사용하여 HNMR에 의해 96.72% 순수(w/w)하고, 225.08g, 90.6%에 상응함. UPLC (CSH_C18, 짧은 산 2-95%): 0.86분, 367.6 Da [M-Boc+H]⁺.

(R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-(tert-부톡시카보닐)-N-메틸-L-루시네이트(D2)의 합성

제1 단계:

트라이페닐포스핀(192g, 732 m㏖), Boc-메틸-L-루신(165g, 672.6 m㏖), 및 벤질-L-락테이트(120g, 666 m㏖)를 테트라하이드로퓨란(700㎖)에 용해시켰다. 그 결과 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 다이-tert부틸아조다이카복실레이트(192g, 834 m㏖, 1.25eq.)를 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 교반하고 밤새 실온으로 가온시키고, 그 동안 회백색 침전물이 형성되었다. 헵탄(500㎖)을 첨가하고, 그 결과 생성된 혼합물을 Celite^®를 통해 여과하였다. 케이크를 헵탄(2×100㎖)으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 걸쭉한 주황색 오일(602g)을 수득하였다. 헵탄(500㎖)을 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 격렬하게 교반하여 추가의 백색 침전물을 형성시켰다. 이를 여과하여 제거하고; 케이크를 헵탄(2×300㎖)으로 세척하였다. 그 결과 생성된 여과액을 실리카(2㎏)에 직접 로딩하고, EtOAc/헵탄(1% 내지 10%)으로 용리시켰다. 제1 분획(72.6g)은 여전히 트라이페닐포스핀 옥사이드를 함유하고 있었고; 이를 EtOAc/헵탄(0% 내지 6%)을 사용하여 재칼럼(recolumned)(약 700g 실리카, 약 10% 로딩)하여 68.2g(25.1%)의 Boc-MeLeu-DLac-OBn을 수득하였다. 초기 칼럼으로부터의 제2 분획을 진공에서 농축시켜 볏짚색 오일로서 100.1g(합산 =　168.3g, 62%)의 (R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-(tert-부톡시카보닐)-N-메틸-L-루시네이트를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.46-7.30 (m, 5H), 5.21-5.08 (m, 3H), 4.99-4.70 (ddd, 1H), 2.73 (d, 3H), 1.73-1.40 (m, 18H), 0.92 (t, 6H). UPLC (CSH_C18, 짧은 산 2-95%): 1.08분, 308.5 Da [M-Boc+H]⁺.

제2 단계:

(R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-(tert-부톡시카보닐)-N-메틸-L-루시네이트(100.1g, 243 m㏖)를 다이클로로메탄(575㎖, 5.75 vol)에 용해시키고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 트라이플루오로아세트산(150㎖, 1.96 ㏖, 8 eq., 1.5 vol)을 도입하였다. 4시간 후의 UPLC 데이터는 반응이 약 50% 완료되었음을 나타내었다. 추가 분량의 트라이플루오로아세트산(75㎖, 980 m㏖, 4 eq., 0.75 vol)을 첨가하였다. UPLC는 7시간 후에 완료되지 않았음을 나타내었으므로, 혼합물을 약 16시간 동안 밤새 교반하였다. 톨루엔(300㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켜 걸쭉한 주황색 오일 D2를 수득하였고, ¹H NMR은 잔류 톨루엔과 트라이플루오로아세트산을 보여준다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 Mhz): 9.67-9.15 (br s, 1H), 8.65-8.10 (br s, 1H), 7.47-7.26 (m, 5H), 5.29-5.09 (m, 3H), 3.97-3.85 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.59-1.54 (s, 3H), 0.98-0.90 (m, 6H). UPLC (CSH_C18, 짧은 산 2-95%): 0.43분, 308.5 Da [M+H]⁺.

(R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-((R)-2-((N-(tert-부톡시카보닐)-N-메틸-L-루실)옥시)-3-(4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)프로파노일)-N-메틸-L-루시네이트(T1)의 합성

D1(193g, 458 m㏖) 및 D2(225g, 482 m㏖)를 다이클로로메탄(2ℓ)에서 교반하였다. HATU(250g, 658 m㏖, 1.36 eq.)를 첨가한 후, 적하 깔때기를 통해 다이아이소프로필에틸아민(375㎖, 2150 m㏖)을 첨가하였다. 반응 온도를 외부 얼음 수조를 사용하여 유지하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3×2ℓ), 수성 시트르산(10%, 2×1ℓ), 포화 수성 NaHCO₃(2×1ℓ), 및 물(1ℓ)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 주황색 오일을 수득하였다. 이를 용리액으로 EtOAc/헵탄(0% 내지 30%)을 사용하여 건식 플래시 크로마토그래피로 정제하여 T1(313g, 83%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃¸300 MHz): δ 7.41-7.26 (m, 7H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.42-4.60 (m, 6H), 3.82-3.71 (m, 3H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 6H), 1.77-1.36 (m, 18H), 1.01-0.83 (m, 12H). UPLC (CSH_C18, 짧은 산, 2-95%): 1.14분, 656.9 Da [M-Boc+H]⁺.

(R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-((R)-3-(4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)-2-((메틸-L-루실)옥시)프로파노일)-N-메틸-L-루시네이트(T1-1)의 합성

T1(48.7g, 64.4 m㏖)을 다이클로로메탄(300㎖, 6 vol)에 용해시켰다. 그 결과 생성된 용액을 외부 얼음 수조를 이용하여 0℃로 냉각시켰다. TFA(75㎖, 980 m㏖, 1.5 vol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 완료될 때까지 교반하였다. 톨루엔(300㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켜 걸쭉한 주황색 오일(65.3g, 약 125%)(~16g의 TFA를 함유)을 수득하였다. 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.40-7.23 (m, 9H), 6.73 (s, 1H), 5.50-5.42 (m. 1H), 5.29-5.08 (m, 4H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 3H), 3.06 (d, 2H), 3.01-2.90 (m, 3H), 2.70-2.64 (m, 3H), 2.36 (m, 3H), 1.76-1.42 (m, 6H), 1.39-1.25 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.94-0.87 (m, 6H), 0.79-0.76 (m, 6H). UPLC (CSH_C18, 짧은 산 2-95%): 0.65분, 656.91 Da [M+H]⁺.

(6S,9R,12S,15R)-6,12-다이아이소부틸-9-(4-((메톡시카보닐)아미노)-벤질)-2,2,5,11,15-펜타메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,8,14-트라이옥사-5,11-다이아자헥사데칸-16-오익산(T1-2)의 합성

Pd-C(10% w/w, 2.5g, 2.3 m㏖)를 톨루엔(약 20㎖)과 함께 IMS(500㎖) 중 T1(48.3g, 63.9 m㏖)의 용액으로 세척하고, 수소(1 atm)하에 4시간 동안 교반하고, 여과하고 진공에서 용매를 제거한 후 DCM으로 공비하여 회백색 거품으로서 Boc-MeLeu-DCbmPheLac-MeLeu-DLac-OH(48.87g, T1-2, 115% 수율)(후속 반응에서 미정제(crude)로 사용됨)를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.05-7.29 (m, 4H), 5.70 (t, 1H), 4.65-5.45 (m, 5H), 3.75 (d, 3H), 2.68-3.19 (m, 8H), 2.30-2.34 (m, 1H), 1.38-1.74 (m, 17H), 1.10-1.29 (m, 1H), 0.83-0.99 (m, 13H). UPLC (CSH_C18, 짧은 산 2-95%): 0.97분, 610.8 Da [M-^tBu+H]⁺, 664.8 Da [M-H]^-.

다이메틸 ((((2S,5R,8S,11R,14S,17R,20S,23R)-5,11,17,23-테트라아이소부틸-4,8,10,16,20,22-헥사메틸-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥소-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,14-다이일)비스(메틸렌))비스(4,1-페닐렌))다이카바메이트(C1)의 합성

제1 단계:

T1-1(49.3g, 실제 질량 65.3g, 대략 16g의 트라이플루오로아세트산 함유, 64.4 m㏖) 및 T1-2(42.5g, 실제 질량 48.5g, 수소화로부터 잔류 용매 함유)를 다이클로로메탄(500㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 외부 얼음 수조를 이용하여 냉각시켰다. HATU(36.4g, 95.7 m㏖, 1.5 eq.)를 첨가한 후 다이아이소프로필에틸아민(70㎖, 400 m㏖, 6.3 eq.)을 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 물(1ℓ)을 반응 혼합물에 첨가하고, 0.83시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 시트르산 수용액(10%, 3×700㎖), 포화 수성 NaHCO₃(1×700㎖), 및 염수(1×500㎖)로 세척한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, Celite^®(150g) 및 실리카 겔(20g)에 직접 여과하고 진공에서 농축시켰다. 물질을 실리카(1㎏) 칼럼에 건식 로딩하고, 용리액으로 EtOAc/헵탄(0 내지 50%)을 사용하여 건식 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 진공에서 농축한 후 O1(85　g, 101%)(¹H NMR 스펙트럼에서 관찰할 수 있는 일부 미량의 헵탄)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.06-7.34 (m, 13H), 6.61 (s, 1H), 4.58-5.46 (m, 10H), 3.73-3.76 (m, 6H), 2.66-3.16 (m, 15H), 1.16-1.69 (m, 28H), 0.83-0.98 (m, 24H). UPLC (CSH_C18, 긴 산, 2-95%): 3.53 분의 머무름 시간, 1204.5 Da, [M-Boc+H]⁺.

제2 단계:

O1(199.5g, 153 m㏖)을 IMS(400㎖, 2 vol)에 용해시키고, 2ℓ 오토클레이브에 채웠다. 5% Pd/C(2g)를 톨루엔에 페이스트로 첨가하였다. 오토클레이브를 밀폐하고, 150 psi 수소 압력으로 충전하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 16%의 출발 물질이 남아서 오토클레이브를 150 psi로 재충전하고, 실온에서 밤새 교반하였다. UPLC에 의해 반응이 완료되었으므로 오토클레이브를 통기시키고, Whatman GF/A 매질을 통해 여과하여 촉매를 제거하고, IMS(50㎖) 및 아세트산 에틸(200㎖)로 세척하였다. 회전식 장치에서 용매를 제거하여 백색 거품, O1-1(175g, 94% 수율)이 남았다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.06-7.34 (m, 8H), 4.58-5.46 (m, 10H), 3.73-3.76 (m, 6H), 2.66-3.16 (m, 15H), 1.16-1.69 (m, 28H), 0.83-0.98 (m, 24H). UPLC (긴 산, 2-95%): RT 3.36분, 1113.5 Da, [M-Boc+H]⁺.

제3 단계:

O1-1(245g, 202 m㏖)을 DCM(1.5ℓ, 6 vol)에 용해시키고, 10℃ 미만으로 냉각시켰다(얼음/물 수조). 트라이플루오로아세트산(370㎖, 551g, 1.5 vol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매를 회전 장치에서 제거하고 톨루엔(2×500㎖)으로 공비하였다. 생성물을 걸쭉한 주황색 오일로서 O1-2(359.5g, 중량 초과 - NMR로부터 추정된 순도는 65%이고, 계산된 질량은 234g, 94% 수율임)를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 11.91 (s, TFA), 7.1-7.35 (m, 8H), 4.6-5.65 (m, 8H), 3.79 (s, 6H), 2.6-3.2 (m, 18H), 1.1-1.9 (m, 16H), 0.65-1.07 (m, 28H).

제4 단계:

DCM(2.5ℓ) 중 O1-2(359.5g, 65% 순도, 0.190 ㏖)의 용액을 20 내지 22℃의 온도를 유지하면서 DCM(2.5ℓ) 중 프로필포스포닉 무수물(EtOAc 중 50% 용액, 670㎖, 1.126 ㏖)과 다이아이소프로필에틸아민(392㎖, 2.25 ㏖)의 용액에 1.5시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 용액을 추가로 20분 동안 교반하고, 반응이 완료되었는지 UPLC로 확인하였다. 용매를 회전 장치에서 제거하고 EtOAc(5ℓ)로 교체하였다. 용액을 황산수소칼륨 용액(2×1.5ℓ), 3% 탄산나트륨 용액(2×1.5ℓ) 및 염수(1ℓ)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, Fisherbrand QL100 페이퍼를 통해 2회 여과하였다. 용매를 제거하여 황색 거품(233g)이 남았다. 이를 에탄올(660㎖) 및 물(130㎖)로부터 재결정하고, 생성물을 에탄올/물(600㎖, 3:1)로 세척하였다. 생성물을 여과지(filter bed)로 건조시키고, 추가로 60℃에서 회전 장치에서 건조시켰다. 백색 고체로서 생성물 C1(159.2g, 77% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.3 (m, 4H), 7.15 (m, 4H), 4.4-5.67 (m, 8H), 3.76 (s, 6H), 2.7-3.1 (m, 16H), 1.16-1.8 (m, 16H), 0.73-1.1 (m, 28H). UPLC (짧은 산 2-95%): 1.08분, 1095.5 Da [M+H]⁺.

비스-요오드 PF1022a의 합성:

제1 단계:

C1(151.5g, 0.138 ㏖)을 아세트산(750㎖) 중 33% HBr 용액에 한번에 첨가하고, 35℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃(얼음/물 수조)로 냉각시키고, 얼음/물(1.75ℓ)을 첨가하였다. 10% 탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가(약 2.5ℓ)하여 혼합물을 pH 4 - 5로 염기성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸(2ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO₃(2×1.5ℓ) 및 염수(1ℓ)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발시켜 바삭한 거품(143g)으로 만들었다. 거품을 2-프로판올(600㎖)로부터 재결정하고 건조시켜 자유롭게 유동하는(free flowing) 백색 분말로서 생성물 C1-1(117.0g, 87% 수율)이 남았다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 6.99 (m, 4H), 6.58 (m, 4H), 4.4-5.6 (m, 8H), 3.62 (br s, 4H), 2.7-3.1 (m, 16H), 1.16-1.9 (m, 14H), 0.73-1.1 (m, 28H). UPLC (긴 산 2-95%): 2.79분, 980.3 Da [M +H]⁺.

제2 단계:

실온에서 CH₃CN(125㎖) 중 C1-1(10g, 10.2 m㏖)의 용액에 pTSA(7.1g, 40.8 m㏖, 4.0 eq)를 첨가한 후, 얼음-염 수조를 사용하여 -2℃로 냉각시켰다. 물(15㎖) 중 1.5 M NaNO₂(1.70g, 24.5 m㏖, 2.4 eq) 용액을 약 -1℃의 온도를 유지하면서 7분 동안에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 15분 후, CuI(8.7g, 46.0 m㏖, 4.5 eq)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 물(20㎖)로 헹구었다. 그 결과 생성된 갈색 혼합물을 약 -1℃에서 30분 동안 교반한 후, 약 -2℃ 내지 5℃에서 냉각 없이 30분 동안 교반하였다. 반응에 얼음을 첨가하여 2℃로 반응을 냉각시키고, 25% 티오황산나트륨 용액(100㎖)으로 반응중지시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 아세트산 에틸(2×75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(100㎖) 및 포화 NaHCO₃₍75㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, Mg₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 고체 16 g을 얻었다. 얻어진 고체를 DCM(30㎖)에 용해시키고, 실리카 겔(60g)에 흡착시키고, 50% EtOAC/헥산을 사용하여 실리카 겔 베드(100g)를 통해 여과하였다. 유기 용액을 진공하에 고체로 농축시키고, 진공하에 40℃에서 밤새 건조시켜 비스-요오드 PF1022a(7.5g, 62%)를 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 0.68-0.98 (m, 29H), 1.24-1.7 (m, 13 H), 2.67-3.07 (m, 16 H), 4.36-4.43 (m, 1H), 4.96-5.63 (m, 7 H), 6.98-7.05 (m, 4H), 7.60-7.69 (m, 4H). LC-MS (m/z): [M+] = 1200.

반응식 3: 비스-CH ₂ Cl PF1022a의 제조를 위한 경로

반응식 3에 나타낸 바와 같이, 비스-요오드 PF1022a에서 비스-알데하이드 PF1022a로의 전환은 3단계 순서에 의해 달성된다. 팔라듐은 일산화탄소 분위기에서 카보닐화를 촉매하여 알데하이드를 도입(install)한 다음 수소화물 시약으로 환원시켜, 표준 작용기를 사용하여 비스-CH₂Cl PF1022a 중간체로 쉽게 전환되는 비스-CH₂OH PF1022a를 형성한다. 비스-알데하이드 PF1022a의 제조에서, 소량이지만 감지할 수 있는 양(appreciable amount)(2% - 20%)의 4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-벤질-5,11,17,23-테트라아이소부틸-4,8,10,16,20,22-헥사메틸-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥소-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2-일)메틸)벤즈알데하이드(모노-알데하이드 PF1022a)가 또한 형성된다. 모노-알데하이드 PF1022a는 표준 역상 HPLC 방법을 사용하여 비스-알데하이드 PF1022a로부터 분리될 수 있다. 모노-알데하이드 PF1022a는 또한 반응식 8에 따라, 표 1 내지 표 4에 제시된 일부 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용하였다.

비스-CH₂Cl PF1022a의 제조를 위한 합성 절차(반응식 3):

제1 단계:

2ℓ 압력 반응기에 비스-요오드 PF1022a(130.0g, 101.7 m㏖), HSi(옥틸)₃(225g, 610.1 m㏖), DMF(700㎖), TEA(131㎖, 938.8 m㏖) 및 Pd(TPP)₄(5.6g, 4.8 m㏖)를 채운 후, 질소 및 일산화탄소로 퍼지하였다. 반응을 일산화탄소(55 psi)하에 65℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 22℃로 냉각시키고, 천천히 얼음물(2.5ℓ)로 희석시켰다. 고체를 수집하고, 물(2×250㎖)과 헥산(2×200㎖)으로 세척하고, 50℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 밝은 갈색 고체로서 미정제 비스-알데하이드 PF1022a(130g)를 수득하였다.

제2 단계:

3ℓ 둥근 바닥 플라스크에 미정제 비스-알데하이드 PF1022a(130g)와 메탄올(1100㎖)을 채운 후, 아세토나이트릴/드라이아이스 수조를 이용하여 -35℃로 냉각시켰다. -30℃ 미만으로 온도를 유지하면서 혼합물에 NaBH₄(5.0g, 130 m㏖)를 천천히 첨가하고, -35℃ 내지 -37℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH₄Cl(100㎖)로 천천히 반응중지시키고, 10℃로 만들고, 40℃에서 진공하에 대략 3/4 부피로 농축시켰다. 혼합물을 물(150㎖)로 희석시키고, 아세트산 에틸(3×150㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 45℃에서 진공하에 어두운 갈색 고체로 농축시켰다. 고체를 60℃에서 EtOAC/헥산(200㎖)의 1:2 혼합물에서 가열하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 헥산(2×50㎖) 중 25% 아세트산 에틸, 헥산(50㎖)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 비스-CH₂OH PF1022a(2 단계에 대해 103.5g, 91% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 0.75-1.17 (m, 26H), 1.23-1.96 (m, 16H), 2.70-2.92 (m, 9H), 3.01-3.23 (m, 7H), 4.45-4.53 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 4H), 5.03-5.14 (m, 1H), 5.19-5.72 (m, 6H) 7.20-7.36 (m, 8H). LC-MS (m/z): [M+H] = 1009 및 [(M+23] = 1031.

제3 단계:

1ℓ 3구 둥근 바닥 플라스크에 비스-CH₂OH PF1022a(98g, 90.30 m㏖) 및 DCM(300㎖)을 채운 후, 외부 얼음물 수조를 이용하여 10℃로 냉각하였다. 티오닐클로라이드(25㎖, 343.2 m㏖)를 7분에 걸쳐 첨가하고, 냉각 수조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응을 35℃에서 진공하에 시럽으로 농축시키고, 헵탄(2×75㎖)으로 희석시키고, 고체로 농축시켰다. 갈색 고체를 아세트산 에틸(250㎖)에 용해시키고, 수성 Na₂CO₃(150㎖), 물(100㎖)로 pH 7.8까지 희석된 50㎖의 포화 Na₃CO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 아세트산 에틸(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 갈색 고체로 농축시켰다. 아세트산 에틸(300㎖) 중 미정제 생성물을 실온에서 활성 탄소(12g)와 함께 4시간 동안 교반하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고 고체로 농축시켰다. MTBE(110㎖) 중 수득된 미정제 물질을 환류로 가열하고, 헥산(50㎖)으로 희석시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 수집하고, 20% MTBE/헥산(50㎖), 헥산(50㎖)으로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 비스CH₂Cl PF1022a(98g, 98% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 0.75-1.17 (m, 26H), 1.25-1.95 (m, 16H), 2.70-2.90 (m, 9H), 3.04-3.26 (m, 7H), 4.44-4.57 (m, 1H), 4.54-4.62 (m, 4H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.24-5.74 (m, 6H) 7.20-7.39 (m, 8H). LC-MS (m/z): [M+H] = 1045, [M+2] = 1046, [M+3]= 1047 및 [M+4]=1047.

반응식 4: 그리냐르 공정[4.1 내지 4.4]

[4.1]

및 [4.2]

및 [4.3]

및 [4.4]

반응식 4에서, R^*는 L₁ 및 L₂ 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 모이어티를 나타내며, 이들 각각은 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있고; R'는 H 또는 알킬기(예를 들어, 메틸)를 나타낼 수 있다.

반응식 4에 나타낸 바와 같이, 비스-요오드 PF1022a는 iPrM gCl-LiCl로 처리될 때 금속 할로겐 교환을 거쳐 알데하이드 또는 케톤과 같은 다양한 친전자성 시약과 반응하여 화합물 1a 및 1b를 제공할 수 있는 뎁시펩타이드 그리냐르 시약을 제공할 것이다. 반응은 대부분의 그러한 반응에 대해 소량으로 일치환(mono-substituted) 생성물 1b를 생성한다. 화합물 1a 및 1b는 TFA 중 트라이에틸실란으로 처리하거나 PdCl₂와 함께 트라이에틸실란으로 처리하여 탈산소화하여 유형 2a 및 2b의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 1a 및 1b는 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 1a로부터 화합물 2a, 2d, 및 2e; 및 1b로부터 화합물 2b, 2c, 및 2f를 제조하기 위해 분취용 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 1a 및 1b의 혼합물은 각각 2a 및 2b, 2d 및 2c, 및 2e 및 2f의 혼합물을 제공하기 위해 반응시킬 수 있고, 이는 그 후 분취용 HPLC에 의해 분리될 수 있다.

실시예 3-7, 3-9, 4-6 및 4-8의 제조(반응식 4)

(3-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(하이드록시(6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온.

(3-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-(하이드록시(6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온.

(4-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-(하이드록시(6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온.

(4-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-18-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온.

제1 단계:

비스-요오드 PF1022a(200㎎, 0.16 m㏖)를 질소 분위기에서 THF(6㎖)에 용해시켰다. 용액을 드라이 아이스/iPrOH 수조를 이용하여 -78℃로 냉각시켰다. 과량의 터보 그리냐르(THF 중 iPrMgCl-LiCl, 1.3M, 0.90㎖, 1.17 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 드라이 아이스 수조를 얼음물 수조(0℃)로 교체하였다. 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 0℃로 냉각시킨 6-메톡시니코틴알데하이드(137㎎, 1.0 m㏖)의 THF 용액(2㎖)을 그리냐르 혼합물에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 반응을 AcOH(0.150㎖)로 반응중지시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(25㎖)에 첨가하고, 유기 상을 물(20㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 점성 오일을 수득하고, 이를 아세토나이트릴(3㎖)에 용해시키고 역상 HPLC로 정제하여 생성물: 실시예 (3-7)(115㎎); 및 실시예 (4-6)(39㎎)을 수득하였다.

제2 단계:

실시예 (3-7)(100㎎, 0.07 m㏖)을 1,2-DCE(4㎖)에 용해시켰다. 이어서 TFA(0.5㎖)와 트라이에틸실란(0.5㎖, 4.3 m㏖)을 첨가하고, 용액을 질소 분위기에서 6시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용액을 농축시키고, 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 실시예 (3-9)(51㎎) 생성물을 수득하였다. 제1 단계 및 제2 단계로부터, 소량의 실시예 (4-8)(13㎎)을 또한 수득하였다.

1a 및 1b와 같은 화합물이 메틸과 같은 R' 치환기를 함유할 경우(반응식 4.4), 트라이에틸실란과 TFA로의 처리는 알코올 탈수로부터 중간체 알켄을 제공한다. 이어서 미정제 중간체는 Pd/의 추가 첨가에 의해 알켄 2e 및 2f로 환원될 수 있다.

실시예 (3-207)의 제조

-78℃에서 THF(26.5㎖) 중 비스-요오드 PF1022a(441.9㎎, 0.3679 m㏖)의 용액에 THF(1.3M, 2.8㎖) 중 iPrMgCl·LiCl 복합체를 2분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 용액을 얼음 수조에서 0℃로 가온하고, 30분 후 THF(2.95㎖) 중 1-(6-메톡시-3-피리딜)에탄온(1.0g, 6.62 m㏖)의 용액을 플라스크 측면 아래로 한꺼번에 첨가한 후, 혼합물을 신속하게 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 포화 수성 NH₄Cl로 반응중지시키고 EtOAC로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC를 통해 정제하여 83㎎(18%)의 비스-치환 생성물 및 92㎎(22%)의 일치환 생성물을 수득하였다.

MW 바이알에서 1,2-다이클로로에탄(1.0㎖) 중 (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스[[4-[1-하이드록시-1-(6-메톡시-3-피리딜)에틸]페닐]메틸]-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온(35.0㎎, 0.0280 m㏖)의 용액에 TFA(0.3㎖, 4 m㏖)를 첨가한 후 트라이에틸실란(0.3㎖, 2 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 Pd/C(30㎎)을 첨가하고, 가스 발생이 진행되었다. 30분 후, 미정제 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 18㎎(52%)의 실시예 (3-207)을 수득하였다.

화합물 1a 및 1b는 또한 DAST와 같은 시약을 이용하여 다이옥시플루오르화를 거쳐 2c 및 2d와 같은 화합물을 제공할 수 있다(반응식 4.3)

실시예 (3-252)의 제조

DCM(10㎖) 중 (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스({4-[하이드록시(5-메톡시피라진-2-일)메틸]페닐}메틸)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-3,9,15,21-테트라키스(2-메틸프로필)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 2(200㎎, 0.16 m㏖)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, DCM(2㎖) 중 DAST(0.32㎖, 2.39 m㏖)의 용액을 천천히 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 반응중지시키고, 다이클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 prep-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 실시예 (3-252)(5㎎, 3%)를 수득하였다.

반응식 5: 역 그리냐르 또는 할로겐-금속 교환 공정

반응식 5에서, R^*는 L₁ 및 L₂ 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 모이어티를 나타내며, 이들 각각은 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있고; R'는 H이다.

반응식 5에 나타낸 바와 같이, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 할라이드(예컨대, 요오드화물 또는 브로민화물)는 iPrMgCl-LiCl로 처리될 때 금속 할로겐 교환을 거쳐, 비스-알데하이드 PF1022a와 반응하여 화합물 1a 및 1b를 제공할 수 있는 그리냐르 시약을 제공할 것이다(반응식 4). 반응은 대부분의 그러한 반응에 대해 소량으로 일치환 생성물 1b를 생성한다. 화합물 1a 및 1b는 TFA 중 트라이에틸실란으로 처리하거나 PdCl₂와 함께 트라이에틸실란으로 처리하여 탈산소화하여 유형 2a 및 2b의 화합물을 제공할 수 있다(반응식 4).

반응식 5의 관점에서 (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스-[4-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-벤질]-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온(3-330)의 제조

건조 THF(5㎖) 중 2-브로모-5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸(941㎎, 4.98 m㏖)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각시키고, iPrMgCl·LiCl(1.3M, 3㎖, 3.984 m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 40분 동안 교반하였다. 건조 THF(1㎖) 중 비스-알데하이드 PF1022a(500㎎, 0.498 m㏖)의 용액을 혼합물에 한번에 첨가하고, -10℃에서 1.5시간에 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 반응중지시키고, 아세트산 에틸(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 검(gum)으로서 미정제 (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스-{4-[(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-하이드록시-메틸]-벤질}-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온을 수득하였다.

DCE(5㎖) 중 위의 중간체(미정제, 750㎎, 3.065 m㏖)의 용액에 23℃에서 트라이에틸 실란(5㎖)과 TFA(5㎖)를 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 물질(reaction mass)을 포화 NaHCO₃ 용액에 붓고, DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 검으로서 미정제 화합물 (3-330)(650㎎)을 수득하였다. 미정제 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 실시예 (3-330)(35㎎)을 수득하였다.

반응식 6: 스틸(Stille) 및 스즈키(Suzuki) 커플링 공정

반응식 6에서, R^*는 L₁ 및 L₂ 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴 모이어티를 나타내며, 이들 각각은 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있고; "Pd"는 팔라듐 촉매를 나타낸다.

반응식 6에 나타낸 바와 같이, 2a와 같은 화합물은 스틸 또는 스즈키 반응에서와 같이 팔라듐 촉매화된 교차 커플링 반응을 통해 비스-CH₂Cl PF1022a로부터 직접 접근할 수 있다. 이 경우, 비스-CH₂Cl PF1022a는 염기를 포함하거나 포함하지 않은 팔라듐 촉매의 존재하에 오르가노보론산, 오르가노보로네이트 에스터 또는 오르가노스탄난으로 처리하여 가열한 후 원하는 생성물을 제공한다. 오르가노스탄난 시약 및 오르가노보론산/에스터는 상업적으로 입수 가능하거나 또는 문헌(European Journal of Organic Chemistry (2014), 24, 5153-5157; Journal of the American Chemical Society (2002), 12, 8001); Organic Letters (2012), 14(2), 502-505; Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(22), 7080-7083); 및 PCT 출원 공개번호 WO2006/108591, WO2003/087102, 및 WO2012/177714에 기재되어 있는 표준 방법; 및 상업적으로 입수 가능한 출발 물질에 의해 제조된다.

실시예 3-50 및 4-40의 경우, THF(1㎖) 중 TMP(137㎎, 0.967 m㏖)의 교반된 용액에 THF(0.37㎖, 0.86 m㏖) 중 2.3 M n-BuLi를 0℃에서 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. THF(1㎖) 중 퓨란-3-카보나이트릴(100㎎, 1.074 m㏖)을 -78℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(1㎖) 중 Bu₃SnCl(0.321㎖, 1.182 m㏖)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH₄Cl 용액으로 반응중지시키고, DCM(2×15㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 용액(5㎖)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 20 DCM-헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상에서 사용되는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 액체로서 미정제 스타난 단량체인 2-(트라이부틸스타닐)퓨란-3-카보나이트릴을 수득하였다.

실시예 3-209의 경우, -78℃에서 THF(5㎖) 중 2-메톡시-4-메틸티아졸(75㎎, 0.581 m㏖)의 교반된 용액에 n-BuLi(0.30㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 트라이부틸틴 클로라이드(0.18㎖, 0.64 m㏖)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10㎖)을 첨가하고, 아세트산 에틸(2×20㎖)로 추출하였다. 전체 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고 25℃에서 증발시켜 어두운 갈색 액체로서 스타난 단량체인 2-메톡시-4-메틸-5-(트라이부틸스타닐)티아졸을 수득하였다.

실시예 3-238의 경우, -78℃에서 THF(15㎖) 중 3-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(400㎎, 1.77 m㏖)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.8㎖, 1.1 equiv)를 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 트라이부틸틴 클로라이드(0.52㎖, 1.947 m㏖, 1.1 equiv)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10㎖)을 첨가하고, 아세트산 에틸(2×20㎖)로 추출하였다. 전체 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고 증발시켜 어두운 액체로서 미정제 스타난 단량체인 3-(트라이부틸스타닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 수득하였다.

실시예 (3-33) (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온의 제조는 아래 나타낸 스틸 공정을 사용한다. 표 1 내지 표 4에 기재된 바와 같은 유사한 화합물 또한 스틸 공정을 사용하여 쉽게 제조하였다.

p-다이옥산(5㎖) 중 비스-CH₂Cl PF1022a(150㎎, 0.14 m㏖) 및 2-메톡시-5-(트라이부틸스타닐)피라진(0.40g, 1.0 m㏖)의 교반된 용액에 Pd(PPh₃)₄(75㎎, 0.065 m㏖)를 첨가하였다. 용액을 N₂ 분위기에서 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 점성의 흑색 오일로 농축시키고, 이를 소량의 DMSO에 용해시키고 역상 HPLC로 정제하여 실시예 (3-33)을 수득하였다.

실시예 (3-290)(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스[[4-[[2-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]페닐]메틸]-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온의 제조는 아래 나타낸 스즈키 공정을 사용한다. 표 1 내지 표 4에 기재된 바와 같은 유사한 화합물 또한 스즈키 공정을 사용하여 쉽게 제조하였다.

EtOH:톨루엔(4㎖, 1:1) 중 비스-CH₂Cl PF1022a(120㎎, 0.11 m㏖)의 용액에 2-(다이플루오로메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘(120㎎, 0.46 m㏖), NaHCO₃(1㎖의 2M 용액) 및 Pd(dppf)₂Cl₂(15㎎, 0.014 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하고, 전자레인지에서 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석시키고, 유기 상을 분리하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 88㎎(62%)의 실시예 (3-290)을 수득하였다.

반응식 7. 화합물 2g 및 2h를 제조하기 위한 공정

반응식 7에서, R^*는 L₁ 및 L₂ 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 모이어티를 나타내며, 이들 각각은 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있고; R'는 H이다. "Nuc"는 친핵성 작용기, 예를 들어 알코올, 비고리형 및 고리형 아민, 헤테로사이클(예를 들어, 모르폴린), 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸) 및 임의의 친핵성 유기금속 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴기, 예컨대 오르가노리튬 또는 그리냐르 시약을 나타낸다.

반응식 7에서, 화합물 1a 및 1b(반응식 4)를 문헌에서 쉽게 알 수 있는 조건을 사용하여 포스포러스 트라이브로마이드로 개별적으로 처리하여 하이드록실기를 브로모기로 전환하였다. 브로모기는 친핵체(Nuc)에 의해 쉽게 치환되어 표 1 내지 표 4에 기재된 유형 2g 및 2h의 화합물을 형성한다.

화합물(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((3,4-다이플루오로페닐)(메톡시)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온(2-37)의 제조

제1 단계:

화합물 1(300㎎, 0.275 m㏖)을 DCM(5㎖)에 용해시키고, 용액을 얼음 수조를 이용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서 PBr₃(0.27g, 1.0 m㏖)를 첨가하고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(25㎖)로 희석시키고, 얼음물(20㎖)을 첨가하였다. 층을 혼합한 다음 분리하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시켜 호박색 비정질의 유리질 고체로서 미정제 생성물을 수득하였다. 고체는 제2 단계에서 그대로 사용하였다.

제2 단계:

미정제 브로마이드인 2(150㎎, 0.13 m㏖)에 MeOH(2㎖)를 첨가하고, 용액을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC로 직접 정제하여 동결건조시킨 후 백색 고체로서 실시예 (2-37)(42㎎, 0.038 m㏖)을 수득하였다.

반응식 8: 비스-요오드 PF1022a로부터 화합물을 제조하기 위한 유기금속 공정

반응식 8에서, R^*는 L₁ 및 L₂ 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 모이어티를 나타내며, 이들 각각은 본 명세서에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. "Nuc"는 위에 정의된 바와 같이 친핵성 작용기를 나타낸다.

반응식 8에 나타낸 바와 같이, 일반 구조 4a 및 4b를 갖는 화합물을 2-단계 공정을 통해 1a 및 1b(R' = H인 경우)로부터 제조하였다. 제1 단계에서, 알코올 1a 또는 1b를 데스-마틴 페리오디난과 같은 산화제로 처리하여, 그리냐르 시약과 반응하여 제2 단계에서 유형 4a 및 4b의 화합물을 제공할 케톤(2i 및 2j)을 생성; 예를 들어, 실시예 (4-26)을 제조할 수 있다.

제1 단계:

화합물 4-6(50㎎, 0.046 m㏖)을 DCM(3㎖)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(42㎎, 1 m㏖)을 용액을 교반하면서 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10㎖)으로 희석시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서 1 M 아황산수소나트륨(2㎖) 수용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 물(2×3㎖)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 미정제 화합물 5를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

제2 단계:

화합물 5(39㎎, 0.035 m㏖)를 무수 THF(5㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, MeMgBr(THF 중 3M, 0.5㎖, 1.5 m㏖)을 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 다시 0℃로 냉각시키고, AcOH(0.2㎖)를 첨가하여 반응중지시켰다. 이어서 용액을 EtOAc(15㎖)로 희석시키고, 물(1×5㎖)로 세척하고 농축시켜 미정제 실시예 (4-26)을 수득하였다. 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 동결건조 후 백색 고체로서 실시예 (4-26)을 수득하였다.

반응식 9: 화합물을 함유하는 피롤을 제조하기 위한 공정

반응식 9에 나타낸 바와 같이, 피롤을 염기 조건하에 비스CH₂Cl PF1022a와 반응시켜 생성물로서 비스-C-연결된 피롤을 수득하였다. (R)_n은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 모노CH₂Cl PF1022a는 피롤과 유사하게 반응하여 생성물로서 모노-C-연결된 피롤을 제공할 수 있음을 이해할 것이다; 예를 들어, 실시예 (3-29)는 아래에 나타낸 바와 같이 이러한 반응식을 사용하여 제조할 수 있다.

(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스[[4-(클로로메틸)페닐]-메틸]-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온(50.0㎎, 0.048 m㏖)에 2,4-다이메틸-1H-피롤(5.0 equiv., 0.24 m㏖), 중탄산칼륨(24㎎), 요오드화칼륨(4.0 equiv, 0.191 m㏖)에 이어 아세토나이트릴(1.00㎖)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 미정제 물질을 셀라이트에 흡착시키고, H₂O 중 60 - 95% 아세토나이트릴의 구배로 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 유사 분획을 합하고, 밤새 동결건조하여 자줏빛 고체인 생성물 실시예 (3-29)(20㎎, 32%)를 수득하였다.

또한, 실시예 (3-5) 및(3-14)의 경우, 다른 C-연결된 헤테로고리형 화합물을 다음 절차 단계를 사용하여 제조할 수 있다.

제1 단계:

아세토나이트릴 중 사전-혼합된 테트라부틸암모늄 플루오라이드(4 eq) 및 TMSCN(4 eq)을 40℃에서 1시간 동안 가열한 후, 뎁시벤질클로라이드(500㎎)를 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 수성 워크업(workup) 후, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 비스 벤질나이트릴을 수득하였다.

제2 단계:

비스 벤질나이트릴(40㎎), 티오세미카브아지드(5 eq) 및 TFA의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 수성 워크업하고 분취용 HPLC로 정제하여 비스 아미노티아다이아졸 실시예 (3-5)를 수득하였다.

제3 단계:

0℃ 내지 실온에서 아미노티아다이아졸(3-5; 23.5㎎), t-BuONO(10 eq), THF를 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 비스 티아다이아졸 실시예 (3-14)를 수득하였다. 유사하게, 테트라졸 실시예 (3-6)을 제조할 수 있다.

질량 데이터(ESI-MS m/z [M+H]⁺)는, 달리 정의되지 않는 한, 표 1 내지 표 4에 각각 제시되어 있다. 각각의 표 1 내지 표 4의 상단 섹션에 기재된 화합물은 DiL4 데이터가 1nM 이하인 화합물이고, 각각의 표 1 내지 표 4의 하단 섹션에 기재된 화합물은 DiL4 데이터가 1nM을 초과하는 화합물이다. 표 1 내지 표 4의 상단 및 하단 섹션은 음영처리된 행으로 구분된다. 별표(^*)가 있는 실시예는 HcL3 MED 값이 1μM 이하이다. 삿갓 기호(^)가 있는 실시예는 HcL3 MED 값이 1 초과 3.3μM 이하이다. 화합물은 Perkin Elmer ChemBioDraw Ultra 2014, Version 14.0.0.117(CambridgeSoft Corporation)을 사용하여 명명하였다.

표 1에 기재된 하기 화학식 (1A1)의 화합물을 본 명세서에 기재된 반응식 및 실시예에 따라 제조하였다. 각각의 표로 작성된 화학식 (1A1)의 화합물은 비스-치환; 즉, 각각의 (R)_n은 동일하고; 각각의 R^c는 동일하고, 각각의 R^d는 동일하며, 표에 기재된 바와 같다.

하기 화합물의 명칭과 실시예 번호는 표 1의 상단 섹션 화합물을 참조한다.

(1-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(3-메톡시벤질)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(1-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(2-메톡시벤질)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 및

(1-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3,4-다이플루오로페닐)(1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온, 이들의 입체이성질체, 및 이들의 수의학적으로 허용 가능한 염.

명명된 표 1의 화합물에 대한 NMR 데이터(1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6, δ ppm)를 아래에 나타내었다:

(1-5). δ: 0.64-1.04 (m, 26 H), 1.14-1.79 (m, 16 H), 2.64-3.12 (m, 16 H), 3.70 (s, 6 H), 3.87 (s, 4 H), 4.38-5.72 (m, 8 H), 6.72-6.77 (m, 6 H), 7.12-7.25 (m, 10 H);

(1-11). δ: 0.63-0.98 (m, 26 H) 1.09-1.78 (m,16 H) 2.66-3.07 (m, 20 H) 3.75-3.77 (m, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.99 - 5.72 (m, 7 H) 6.80 - 7.23 (m, 16 H); 및

(1-18). δ: 0.63 - 1.10 (m, 26 H) 1.14 - 1.80 (m, 16 H) 2.63 - 3.13 (m, 16 H) 4.34 - 4.47 (m, 1 H) 4.97 - 5.76 (m, 7 H) 6.31 (s, 2 H) 6.91 - 6.97 (m, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 7.07 - 7.22 (m, 6 H) 7.32 (br d, J=7.82 Hz, 4 H) 7.37 - 7.49 (m, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.67 - 7.79 (m, 2 H).

표 2에 기재된 하기 화학식 (2A1)의 화합물을 본 명세서에 기재된 반응식 및 실시예에 따라 제조하였다. 각각의 (R)_n, R^c 및 R^d는 표에 기재된 바와 같다.

하기 화합물의 명칭과 실시예 번호는 표 2의 상단 섹션 화합물을 참조한다.

(2-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-벤질벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(2-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-(4-플루오로벤질)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(2-36). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((다이에틸아미노)(3,4-다이플루오로페닐)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(2-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((3,4-다이플루오로페닐)(메톡시)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(2-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((3,4-다이플루오로페닐)(에톡시)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 및

(2-42). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24S)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-[[4-[(S)-모르폴리노-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]메틸]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 이들의 입체이성질체, 및 이들의 수의학적으로 허용 가능한 염.

명명된 표 2의 화합물에 대한 NMR 데이터(1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6, δ ppm)를 아래에 나타내었다:

(2-1). 이용 불가능

(2-4). 이용 불가능

(2-36). δ: 0.64 - 1.79 (m, 48 H) 2.58 - 3.22 (m, 21 H) 4.32 - 4.51 (m, 1 H) 4.96 - 5.82 (m, 7 H) 7.18 - 7.90 (m, 12 H);

(2-37). δ: 0.53 - 1.76 (m, 42 H) 2.58 - 3.18 (m, 16 H) 3.25 (s, 3 H) 4.29 - 4.59 (m, 1 H) 4.92 - 5.89 (m, 8 H) 7.03 - 7.51 (m, 12 H);

(2-38). δ: 0.65 - 1.82 (m, 45 H) 2.63 - 3.14 (m, 16 H) 3.35 - 3.47 (q, 3 H) 4.35 - 4.47 (m, 1 H) 4.98 - 5.79 (m, 8 H) 7.14 - 7.42 (m, 12 H); 및

(2-42). δ: 0.64 - 1.79 (m, 42 H) 2.60 - 3.12 (m, 21 H) 3.58 - 4.57 (br, 5 H) 4.96 - 5.78 (m, 7 H) 7.20 - 7.67 (m, 13 H).

표 3에 기재된 하기 화학식 (3A)의 화합물을 본 명세서에 기재된 반응식 및 실시예에 따라 제조하였다. 각각의 표로 만들어진 화학식 (3A)의 화합물은 비스-치환; 즉, 고리 A는 고리 B와 동일하고, 각각의 (R)_n은 동일하고; 각각의 R^c는 동일하고, 각각의 R^d는 동일하며, 표에 기재된 바와 같다.

하기 화합물의 명칭과 실시예 번호는 표 3의 상단 섹션 화합물을 참조한다.

(3-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(티오펜-2-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(퓨란-2-일메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(티아졸-5-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(티아졸-2-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(옥사졸-2-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-31). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-44). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-49). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-50). 2,2'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-테트라아이소부틸-4,8,10,16,20,22-헥사메틸-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥소-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,14-다이일)비스(메틸렌))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(퓨란-3-카보나이트릴);

(3-56). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(티오펜-3-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-57). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(옥사졸-4-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-60). 4,4'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-테트라아이소부틸-4,8,10,16,20,22-헥사메틸-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥소-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,14-다이일)비스(메틸렌))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(퓨란-2-카보나이트릴);

(3-69). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-87). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3-클로로티오펜-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-110). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((3-메톡시티오펜-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-112). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((4-클로로티아졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-118). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-120). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸-1,2,3-티아다이아졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-121). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-124). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸티오펜-2-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-125). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3-브로모티오펜-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-132). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-(3-브로모티오펜-2-일)(하이드록시)메틸)벤질)-18-(4-((S)-(3-브로모티오펜-2-일)(하이드록시)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-133). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-148). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(옥사졸-5-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-155). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸티아졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-156). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(아이소티아졸-5-일메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-157). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-165). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-에톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-173). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(퓨란-3-일메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-176). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-178). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((2-모르폴리노피리미딘-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-193). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((3-메톡시피라진-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-194). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-207). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-209). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((2-메톡시-4-메틸티아졸-5-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-215). 3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-217). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((4-메톡시피리미딘-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-218). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((6-메톡시피라진-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-220). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(1-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-3-일)에틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-223). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-225). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(1-플루오로-1-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-228). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((4-아이소프로필-1,2,3-티아다이아졸-5-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-238). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-240). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-243). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((5-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-252). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(1-플루오로-1-(5-메톡시피라진-2-일)에틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-253). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-254). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(아이소티아졸-4-일메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-259). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((6-하이드록시피리딘-3-일)(메톡시)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-261). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(1-(2-메톡시피리딘-3-일)에틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-268). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-273). (3S,6R,9R,12R,15R,18R,21S,24S)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스[[4-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]페닐]메틸]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-274). (3R,6R,9R,12R,15S,18S,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-275). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-282). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((4-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-283). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((4-아이소프로필피리미딘-5-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-284). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3-사이클로프로필아이소옥사졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-285). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-플루오로(티아졸-2-일)메틸)벤질)-18-(4-((S)-플루오로(티아졸-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-286). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-287). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-288). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸아이소티아졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-289). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((4-사이클로프로필피리미딘-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-290). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-291). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((R)-1-(티아졸-2-일)에틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-292). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((2-모르폴리노피리딘-4-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-293). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-294). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸피리미딘-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-295). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-296). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-사이클로프로필피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 및

(3-297). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온,

(3-307). 3,3'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-테트라아이소부틸-4,8,10,16,20,22-헥사메틸-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥소-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,14-다이일)비스(메틸렌))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸렌))다이아이소니코티노나이트릴;

(3-308). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((2-(메틸티오)피리딘-3-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-309). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-(4-((3-메틸피리딘-4-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-310). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((4-에틸피리미딘-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-313). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-318). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-319). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-클로로피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-321). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((4-(다이플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-322). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-323). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-324). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2,5-다이플루오로피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-326). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2,3-다이플루오로피리딘-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-329). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-브로모피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-332). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-333). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(3-334). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2,3-di메톡시피리딘-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염.

명명된 표 3의 화합물에 대한 NMR 데이터(1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6, δ ppm)를 아래에 나타내었다:

(3-4). δ: 6.8-7.4 (m, 14H), 5.0-5.8 (m, 8H), (4.4 (m, 1H) ), 4.1 (s, 4H), 2.6-3.2 (m, 16H), 1.1-1.8 (m, 13H), 0.6-1.0 (m, 30H);

(3-8). δ: 7.5 (s, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H), 6.35 (s, 2H), 6.1 (s, 2H), 5.0-5.8 (m, 8H), 4.4 (m, 0.68H), 3.9 (s, 4H), 2.7-3.1 (m, 16H), 1.1-1.8 (m, 18H), 0.6-1.0 (m, 28H);

(3-12). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 4.17 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 7.18 - 7.26 (m, 8H), 7.70 (brs, 2H), 8.92 (s, 2H);

(3-17). δ: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 4.30 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 7.26 - 7.28 (m, 8H), 7.57(d, J= 2.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 2.8 Hz, 2H);

(3-18). δ: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 4.09 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 7.12 (brs, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 8H), 7.98 (brs, 2H);

(3-21). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 1.99 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 3.65 (s, 4H), 4.40-4.42 (m,1H), 5.02-5.69 (m,7H), 7.06-7.23 (m, 8H);

(3-24). δ: 7.2-7.35 (m, 6H), 7.1-7.2 (m, 4H), 5.9-5.95 (m, 2H), 5.0-5.8 (m, 8H), 4.4 (m, 0.8H), 4.0 (s, 4H), 3.65 (s, 6H), 2.7-3.1 (m, 15H), 1.1-1.8 (m, 16H), 0.6-1.0 (m, 29H);

(3-31). δ: 0.62 - 1.79 (m, 42 H) 2.65 - 3.10 (m, 16 H) 3.80 - 3.90 (m, 10 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 4.99 - 5.74 (m, 7 H) 6.84 - 6.96 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 4 H) 7.18 - 7.27 (m, 4 H) 7.37 - 7.47 (m, 2 H) 7.96 - 8.06 (m, 2 H);

(3-44). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.12 (s, 6H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 4.01 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 6.82-6.83 (m, 2H), 7.11 - 7.22 (m, 10H);

(3-49). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.04 (s, 6H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.56 (s, 6H), 3.90 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 9H), 7.11 - 7.25 (m, 8H);

(3-50). δ: 0.67 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.71 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.15 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.89 (brs, 2H), 7.15-7.18 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 4H), 7.78 (brs, 2H);

(3-56). δ: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.23 - 1.69 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.90 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.03 - 5.70 (m, 7H), 6.91-7.43 (m, 14H);

(3-57). δ: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 3.79 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.73 (m, 7H), 7.17 - 7.21 (m, 8H), 7.79-7.81 (m, 2H), 8.26 (s, 2H);

(3-58). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.39 (s, 6H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.99 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.69 (m, 7H), 7.11 - 7.21 (m, 8H), 8.78 (s, 2H);

(3-60). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 4.05 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.45 (brs, 2H), 7.17 - 7.36 (m, 8H), 7.52 (brs, 2H);

(3-69). δ: 0.61 - 0.99 (m, 27 H), 1.15 - 1.76 (m, 15 H), 2.64 - 2.94 (m, 12 H), 2.96 - 3.11 (m, 3 H), 3.82 (s, 6 H), 3.95 (s, 4 H), 4.36 - 4.48 (m, 1 H), 4.99 - 5.54 (m, 6 H), 5.63 - 5.75 (m, 2 H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 6.73 - 6.82 (m, 2 H), 7.13 - 7.30 (m, 1 H), 7.23 (s, 7 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H);

(3-87). δ: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.07 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.73 (m, 7H), 7.01(d, J= 5.2Hz, 2H), 7.15-7.17(m, 4H), 7.24-7.27 (m, 4H), 7.48-7.50 (m, 2H);

(3-110). δ: 0.67-0.94 (m, 27H), 1.23-1.68 (m, 15H), 2.67-3.10 (m, 16H), 3.77 (s, 6H), 3.91 (s, 4H), 4.39-4.4.42 (m, 1H), 5.01-5.70 (m, 7H), 6.96-6.99 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 10H);

(3-112). δ: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.24 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.12 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.04 - 5.70 (m, 7H), 7.17-7.27 (m, 8H), 8.98 (s, 2H);

(3-118). δ: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.24 - 1.69 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.87 (s, 4H), 3.89 (s, 6H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.04 - 5.70 (m, 7H), 7.17-7.24 (m, 8H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.88 (s, 2H);

(3-120). δ: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.60 (s, 6H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 4.29 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.03 - 5.71 (m, 7H), 7.20-7.28 (m, 8H);

(3-121). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.26 (s, 6H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 3.76 (s, 6H), 3.84 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.54-6.56 (m, 2H), 7.02-7.20 (m, 8H), 7.38-7.40 (m, 2H);

(3-124). δ 0.65-0.94 (m, 27H), 1.02-1.80 (m, 15H), 2.12 (s, 6H), 2.67-3.10 (m, 16H), 4.03 (bs, 4H), 4.42-4.46 (m, 1H), 5.02-5.69 (m, 7H), 6.65 (s, 2H), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.11-7.23 (m, 8H);

(3-125). δ 0.68-0.94 (m, 27H), 1.23-1.75 (m, 15H), 2.68-3.08 (m, 16H), 4.07 (s, 4H), 4.40-4.45 (m, 1H), 5.02-5.73 (m, 7H), 7.04-7.27 (m, 10H), 7.50-7.51 (m, 2H);

(3-132). δ 0.68-0.94 (m, 26H), 1.20-1.78 (m, 16H), 2.66-3.10 (m, 16H), 4.36-4.42 (m, 1H), 5.02-5.72 (m, 7H), 5.88-5.91(m, 2H), 6.40-6.50 (m, 2H), 6.99 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.25-7.38 (m, 8H), 7.54-7.60 (m, 2H);

(3-133). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.08 (s, 6H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 3.79 (s, 6H), 3.86 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.61 (s, 2H), 7.04-7.22 (m, 8H), 7.89 (s, 2H);

(3-148). δ: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 4.00 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.03 - 5.71 (m, 7H), 6.88 (s, 2H), 7.16-7.25 (m, 8H), 8.21 (s, 2H);

(3-155). δ: 8.76-8.95 (m, 2H), 7.02-7.35 (m, 8H), 4.95-5.81 (m, 10H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 4H), 2.59-3.19 (m, 16H), 2.26-2.42 (m, 6H), 1.10-1.80 (m, 16H), 0.62-1.01 (m, 26H);

(3-156). δ: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.21 - 1.70 (m, 16H), 2.68 - 3.05 (m, 16H), 4.28 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 7.18 - 7.30 (m, 10H), 8.40-8.42 (m, 2H);

(3-157). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.17 (s, 6H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.85 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.69 (m, 7H), 5.91-5.93 (m, 4H), 7.12 - 7.23 (m, 8H);

(3-165). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 22H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.82 (s, 4H), 4.29 (q, J= 7 Hz, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.69 (m, 7H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 8H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.97-7.99 (m, 2H);

(3-173). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.69 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 6.28-6.29 (m, 2H), 7.11 - 7.24 (m, 8H), 7.43-7.44 (m, 2H), 7.55 (brs, 2H);

(3-176). δ: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.24 - 1.69 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 28H), 3.95 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.04 - 5.72 (m, 7H), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 4H), 7.19-7.31 (m, 6H), 8.08-8.09 (m, 2H);

(3-178). δ: 8.16-8.40 (m, 4H), 7.03-7.48 (m, 8H), 4.99-5.82 (m, 8H), 4.33-4.44 (m, 1H), 3.70-3.86 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 4H), 2.62-3.14 (m, 16H), 1.02-1.88 (m, 16H), 0.61-0.97 (m, 27H);

(3-193). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.89 (s, 6H), 4.04 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 7.13 - 7.21 (m, 8H), 8.07-8.09 (m, 4H);

(3-194). δ: 8.21-8.68 (m, 4H), 7.48-7.81 (m, 2H), 7.12-7.42 (m, 8H), 4.96-5.80 (m, 8H), 4.32-4.55 (m, 1H), 3.76-4.08 (m, 4H), 2.63-3.17 (m, 16H), 1.07-1.79 (m, 16H), 0.62-1.01 (m, 26H);

(3-207). δ: 0.61 - 1.01 (m, 26 H), 1.13 - 1.77 (m, 16 H), 2.64 - 3.10 (m, 16 H), 3.75 (s, 6 H), 4.12 (m, 2 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 4.98 - 5.74 (m, 8 H), 6.72 (d, 2 H), 7.15 - 7.28 (m, 8 H), 7.54 (d, 2 H), 8.02 - 8.11 (m, 2 H);

(3-209). δ: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.24 - 1.69 (m, 16H), 2.17 (s, 6H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.90 (s, 10H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.04 - 5.69 (m, 7H), 7.11-7.13 (m, 4H), 7.22-7.25 (m, 4H);

(3-215). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.76 (s, 6H), 4.00 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.68 (m, 7H), 7.08-7.21 (m, 10H), 7.32-7.35 (m, 2H), 8.00-8.02 (m, 2H);

(3-217). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.88 (s, 6H), 4.05 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.68 (m, 7H), 6.74-6.76 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 8H), 8.39-8.40 (m, 2H);

(3-218). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.87 (s, 6H), 4.00 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.23-7.25 (m, 8H), 8.09-8.12 (m, 4H);

(3-220). δ: 0.65 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (16H), 2.01 (s, 3H), 2.07 (3H), 2.67 -3.04 (m, 16H), 3.67 (s, 6H), 4.41-4.43 (m, 1H), 5.03 -5.70 (m, 7 H), 7.05 -7.08 (m, 2H), 7.25 -7.29 (m, 8H), 7.85 -7.87 (m, 2 H), 8.10 -8.15 (m, 2H);

(3-223). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.16 (s, 6H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.96 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.68 (m, 7H), 7.06-7.24 (m, 10H), 8.28-8.30 (m, 4H);

(3-225). δ: 0.63 - 0.92 (m, 26 H), 1.23 - 1.69 (m, 16 H), 1.98 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.67 - 3.04 (m, 16 H), 3.83 (s, 6 H), 4.38 - 4.43 (m, 1 H), 5.01 - 5.73 (m, 7 H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.30 - 7.31 (m, 4 H), 7.40 - 7.42 (m, 4 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 2 H);

(3-228). δ: 7.15-7.45 (m, 8H), 4.94-5.77 (m, 8H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 4H), 3.24-3.49 (m, 2H), 2.60-3.12 (m, 15H), 1.14-1.84 (m, 28H), 0.61-1.07 (m, 26H);

(3-238). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.15 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.07-7.26 (m, 8H), 7.65-7.67(m, 2H), 7.80-7.82 (m, 2H), 8.60-8.61 (m, 2H);

(3-240). δ: 0.69-0.95 (m, 26H), 1.20-1.74 (m, 16H), 2.60-3.07 (m, 28H), 4.10 (s, 4H), 4.39-5.72 (m, 8H), 7.14 (d, 4H), 7.28 (d, 4H), 7.69 (d, 2H), 8.17 (d, 2H);

(3-243). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.05 (s, 6H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.66 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.07-7.20 (m, 10H), 12.25 (brs, 2H);

(3-252). δ: 0.64 - 0.92 (m, 26 H), 1.19 - 1.57 (m, 16 H), 2.00 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.67 - 3.05 (m, 16 H), 3.90 (s, 6 H), 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 5.02 - 5.72 (m, 7 H), 7.31 - 7.33 (m, 8 H), 8.28 - 7.32 (m, 4 H);

(3-253). δ: 0.64 - 0.99 (m, 27 H), 1.09 - 1.77 (m, 21 H,) 2.64 - 2.94 (m, 13 H), 3.03 (br d, 3 H), 3.93 - 4.05 (m, 8 H), 4.99 - 5.77 (m, 7 H), 5.60 - 5.76 (m, 1 H), 5.90 - 5.98 (m, 2 H), 7.06 - 7.19 (m, 4 H), 7.24 - 7.36 (m, 6 H);

(3-254). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.01 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.18-7.25 (m, 8H), 8.42 (s, 2H), 8.67 (s, 2H);

(3-259). 이용 불가능

(3-261). δ: 0.67 -0.93 (m, 26H), 1.23 -1.68 (22 H), 2.67 -2.88 (s, 12H), 2.99 -3.02 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 4.30 -4.42 (m, 3H), 5.03 -5.67 (m, 7H), 6.91 -6.94 (m, 2H), 7.12 -7.21 (m, 8H), 7.51 -7.54 (m, 2H), 7.99 -8.01 (m, 2H);

(3-268). δ: 0.67-1.01 (m, 34H), 1.20-1.75 (m, 16H), 2.68-3.08 (m, 16H), 3.35-3.40 (m, 2H), 4.07 (s, 4H), 4.39-5.71 (m, 8H), 5.91 (s, 2H), 7.16 (d, 4H), 7.23-7.28 (m, 6H);

(3-273). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.36 (s, 6H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.94 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.06-7.25 (m, 10H), 7.43-7.45 (m, 2H), 8.28-8.29 (m, 2H);

(3-274). δ: 0.67 - 0.92 (m, 26 H), 1.23 - 1.66 (m, 22 H), 2.67 - 3.00 (m, 16 H), 3.85 (s, 6 H), 4.26 - 4.28 (m, 2 H), 4.37 - 4.43 (m, 1 H), 5.02 - 5.69 (m, 7 H), 7.22 (brs, 8 H), 8.11 (brs, 2 H), 8.23 (s, 2 H);

(3-275). δ: 0.22-0.28 (m, 4H), 0.38-0.44 (m, 4H), 0.69-1.01 (m, 26H), 1.06-1.15 (m, 2H), 1.21-1.76 (m, 16H), 2.68-3.07 (m, 16H), 3.86 (d, 4H), 4.00 (s, 4H), 4.40-5.70 (m, 8H), 5.88-5.91 (m, 2H), 7.14 (d, 4H), 7.24-7.28 (d, 4H), 7.30-7.33 (m, 2H);

(3-282). 이용 불가능

(3-283). δ: 0.69-1.08 (m, 38H), 1.18-1.74 (m, 16H), 2.66-3.07 (m, 16H), 3.19-3.27 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 4.38-5.69 (m, 8H), 7.11 (d, 4H), 7.23-7.28 (m, 4H), 8.56 (s, 2H), 9.00 (s, 2H);

(3-284). δ: 0.61 -0.97 (m, 34H), 1.23 -1.93 (m, 18H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.01 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.08 - 5.70 (m, 7H), 5.91-5.93 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 8H);

(3-285). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.95 (d, J= 44 Hz, 2H), 7.41 (brs, 8H), 7.86 (brs, 4H);

(3-286). δ: 0.67-0.96 (m, 26H), 1.18-1.76 (m, 16H), 2.68-3.07 (m, 16H), 3.72 (s, 4H), 4.28-5.72 (m, 16H), 7.14 (d, 4H), 7.19-7.27 (m, 6H), 7.50 (s, 2H);

(3-287). δ: 0.66-0.94 (m, 26H), 1.15-1.76 (m, 16H), 2.67-3.07 (m, 16H), 4.02 (s, 4H), 4.39-5.73 (m, 8H), 6.90 (t, 2H), 7.19-7.28 (m, 8H), 7.61 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.58 (s, 2H);

(3-288). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.17 (s, 6H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.15 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.18-7.29 (m, 8H), 8.30 (s, 2H);

(3-289). δ: 0.66-1.05 (m, 34H), 1.18-1.73 (m, 16H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.68-3.06 (m, 16H), 4.11 (s, 4H), 4.39-5.70 (m, 8H), 7.16 (d, 4H), 7.23-7.28 (m, 4H), 8.45-8.48 (m, 2H), 8.84 (s, 2H);

(3-290). δ: 0.67-0.97 (m, 26H), 1.17-1.76 (m, 16H), 2.68-3.07 (m, 16H), 4.16 (s, 4H), 4.39-5.71 (m,8H), 6.96-7.28 (m,10H), 7.49-7.53 (m,2H), 7.69 (d,2H), 8.52-8.54 (m,2H);

(3-291). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 22H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 4.51-4.53 (m, 2H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.27 (brs, 8H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H);

(3-292). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.37-3.39 (m, 8H), 3.65-3.68 (m, 8H), 3.81 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.07 - 5.70 (m, 7H), 6.47-6.48 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 8H), 7.97-7.98 (m, 2H);

(3-293). δ: 0.67-0.95 (m, 26H), 1.19-1.76 (m,16H), 2.68-3.06 (m,16H), 3.83-3.86 (m, 10H), 4.39-5.72 (m, 8H), 7.16-7.26 (m, 8H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.98-8.00 (m, 2H);

(3-294). δ: 0.68-1.01 (m, 26H), 1.18-1.74 (m, 16H), 2.36 (s, 6H), 2.68-3.07 (m, 16H), 3.98 (s, 4H), 4.39-5.71 (m, 8H), 7.12 (d, 4H), 7.24-7.28 (m, 4H), 8.49-8.52 (m, 2H), 8.90 (s, 2H);

(3-295). δ: 0.68-1.00 (m, 26H), 1.18-1.73 (m, 16H), 2.67-3.07 (m, 16H), 4.14 (s, 4H), 4.38-5.71 (m, 8H), 7.13-7.40 (m, 10H), 7.56 (d, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.62 (d, 2H);

(3-296). δ: 0.68-1.06 (m, 34H), 1.18-1.74 (m, 16H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.68-3.07 (m, 16H), 4.18 (s, 4H), 4.39-5.71 (m, 8H), 7.15 (d, 4H), 7.24-7.39 (m, 6H), 7.73-7.80 (m, 2H), 8.37 (d, 2H);

(3-297). δ: 0.67-0.96 (m, 26H), 1.18-1.76 (m, 16H), 2.68-3.07 (m, 16H), 3.90 (s, 4H), 4.39-5.71 (m, 8H), 7.14-7.27 (m, 10H), 7.52-7.89 (m, 4H), 8.09-8.13 (m, 2H);

(3-307). δ: 0.64 - 1.01 (m, 27 H), 1.15 - 1.74 (m, 15 H), 2.60 - 2.97 (m, 13 H), 2.97 - 3.10 (m, 3 H), 3.86 - 4.24 (m, 4 H), 4.31 - 4.49 (m, 1 H), 4.95 - 5.80 (m, 9 H), 7.13 - 7.36 (m, 8 H), 7.76 - 7.96 (m, 2 H), 8.48 - 9.01 (m, 2 H), 8.56 - 8.86 (m, 2 H);

(3-308). δ: 0.64 - 1.03 (m, 27 H), 1.17 - 1.74 (m, 15 H), 2.51 - 2.56 (m, 3 H), 2.60 - 2.96 (m, 13 H), 2.96 - 3.12 (m, 3 H), 3.90 (s, 4 H), 4.41 (br dd, 1 H), 4.96 - 5.77 (m, 8 H), 7.01 - 7.16 (m, 6 H), 7.16 - 7.28 (m, 4 H), 7.35-7.45 (m, 2 H), 8.30-8.40 (m, 2 H);

(3-309). δ: 0.65 - 1.01 (m, 27 H), 1.12 - 1.74 (m, 15 H), 2.63 - 2.98 (m, 13 H), 2.98 - 3.09 (m, 3 H), 3.92 - 4.10 (m, 4 H), 4.34 - 4.49 (m, 1 H), 4.95 - 5.76 (m, 7 H), 7.18 (br d, 4 H), 7.26 (br d, 4 H), 7.34 (t, 2 H), 8.28 - 8.41 (m, 2 H), 8.44 - 8.57 (m, 2 H);

(3-310). δ: 0.62 - 1.03 (m, 28 H), 1.04 - 1.14 (m, 6 H), 1.17 - 1.80 (m, 16 H), 2.59 - 2.96 (m, 17 H), 2.96 - 3.11 (m, 3 H), 3.89 - 4.06 (m, 4 H), 4.33 - 4.48 (m, 1 H), 4.98 - 5.75 (m, 7 H), 7.03 - 7.19 (m, 4 H), 7.19 - 7.33 (m, 4 H), 8.48 - 8.57 (m, 2 H), 8.91 - 9.01 (m, 2 H);

(3-313). δ: 0.41 - 1.00 (m, 27 H), 1.06 - 1.80 (m, 15 H), 2.52 - 3.17 (m, 1 H), 2.58 - 2.96 (m, 12 H), 2.96 - 3.14 (m, 3 H), 4.00 (s, 4 H), 4.36 - 4.48 (m, 1 H), 4.98 - 5.77 (m, 7 H), 6.87 - 7.04 (m, 2 H), 7.11 - 7.50 (m, 10 H), 7.82 - 7.96 (m, 2 H);

(3-318). δ: 0.51 - 1.02 (m, 27 H), 1.09 - 1.77 (m, 15 H), 2.59 - 3.14 (m, 15 H), 4.07 - 4.24 (m, 4 H), 4.34 - 4.48 (m, 1 H), 4.99 - 5.76 (m, 8 H), 7.12 (br d, 4 H), 7.20 - 7.36 (m, 4 H), 8.96 - 9.08 (m, 2 H), 9.25 - 9.37 (m, 2 H);

(3-319). δ: 0.61 - 1.02 (m, 27 H), 1.15 - 1.79 (m, 15 H), 2.61 - 3.12 (m, 16 H), 4.32 - 4.52 (m, 1 H), 4.96 - 5.77 (m, 7 H), 7.07 - 7.30 (m, 8 H), 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 7.66 - 7.82 (m, 2 H), 8.21 - 8.34 (m, 2 H);

(3-321). δ: 0.67 - 1.01 (m, 27 H), 1.16 - 1.74 (m, 15 H), 2.62 - 3.09 (m, 16 H), 4.34 - 4.48 (m, 1 H), 4.98 - 5.75 (m, 8 H), 7.00 - 7.36 (m, 10 H), 8.80 - 8.92 (m, 2 H), 9.12 - 9.26 (m, 2 H);

(3-322). δ: 0.64 - 0.97 (m, 27 H), 1.16 - 1.75 (m, 15 H), 2.20 (s, 6 H), 2.63 - 3.09 (m, 16 H), 3.95 (s, 4 H), 4.36 - 5.71 (m, 8 H), 6.99 (s, 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 4 H), 7.18 - 7.30 (m, 4 H), 7.94 - 7.80 (m, 2 H);

(3-323). δ: 0.63 - 0.97 (m, 27 H), 1.14 - 1.75 (m, 15 H), 2.65 - 3.10 (m, 16 H), 3.94 (s, 4 H), 4.37 - 5.74 (m, 8 H), 7.12 - 7.18 (m, 4 H), 7.21 - 7.27 (m, 4 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.77 - 7.86 (m, 2 H), 8.05 - 8.11 (m, 2 H);

(3-324). δ: 0.62 - 0.98 (m, 27 H), 1.13 - 1.76 (m, 15 H), 2.24 (s, 6 H), 2.64 - 3.10 (m, 16 H), 3.89 (s, 4 H), 4.37 - 5.74 (m, 8 H), 7.10 - 7.18 (m, 4 H), 7.21 - 7.28 (m, 4 H), 7.61 - 7.68 (m, 2 H), 7.88 (s, 2 H);

(3-326). δ: 0.62 - 0.97 (m, 27 H), 1.13 - 1.76 (m, 15 H), 2.64 - 3.13 (m, 16 H), 4.07 (s, 4 H), 4.37 - 5.75 (m, 8 H), 7.17 - 7.24 (m, 4 H), 7.24 - 7.32 (m, 6 H), 7.92 - 7.98 (m, 2 H);

(3-329). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 4.03 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.13-7.15 (m, 4H), 7.24-7.27 (m, 4H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 2H), 8.24-8.26 (m, 2H);

(3-332). δ: 0.64 - 0.99 (m, 27 H) 1.16 - 1.77 (m, 15 H) 2.66 - 2.95 (m, 13 H) 2.98 - 3.11 (m, 3 H) 3.79 - 3.91 (m, 10 H) 4.34 - 4.47 (m, 1 H) 5.00 - 5.75 (m, 7 H) 7.13 - 7.30 (m, 8 H) 7.49 (br s, 2 H) 8.02 - 8.12 (m, 2 H);

(3-333). δ: 0.60 - 1.05 (m, 27 H) 1.16 - 1.74 (m, 15 H) 2.64 - 2.96 (m, 13 H) 2.97 - 3.15 (m, 3 H) 4.11 - 4.22 (m, 4 H) 4.48 (s, 1 H) 4.95 - 5.76 (m, 7 H) 7.09 (m, 4 H) 7.20 - 7.34 (m, 4 H) 7.72 (m, 2 H) 8.62 - 8.79 (m, 4 H); 및

(3-334). δ: 0.67 - 0.97 (m, 27 H), 1.13 - 1.76 (m, 15 H), 2.64 - 3.09 (m, 16 H), 3.61 - 3.71 (m, 6 H), 3.80 - 3.95 (m, 10 H), 4.34 - 4.49 (m, 1 H), 4.98 - 5.74 (m, 7 H), 6.69 - 6.80 (m, 2 H), 7.08 - 7.28 (m, 8 H), 7.71 - 7.81 (m, 2 H).

표 4에 기재된 하기 화학식 (4A)의 화합물을 본 명세서에 기재된 반응식 및 실시예에 따라 제조하였다. 각각의 (R)_n, R^c 및 R^d는 표에 기재된 바와 같다.

하기 화합물의 명칭과 실시예 번호는 표 4의 상단 섹션 화합물을 참조한다.

(4-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-인다졸-6-일)메틸)벤질)-18-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-(벤조퓨란-3-일(하이드록시)메틸)벤질)-18-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-30). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-(4-(옥사졸-2-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-32). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-(퓨란-2-일메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-(4-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-40). 2-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-벤질-5,11,17,23-테트라아이소부틸-4,8,10,16,20,22-헥사메틸-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥소-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2-일)메틸)벤질)퓨란-3-카보나이트릴;

(4-50). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-(4-(티오펜-3-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-63). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-75). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((3-클로로티오펜-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-105). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-18-(4-((3-메톡시티오펜-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-107). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((4-클로로티아졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-109). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-118). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-18-(4-((6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-126). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-18-(4-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;

(4-139). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((2-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 및

(4-141). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸아이소티아졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 이들의 이성질체, 및 이들의 수의학적으로 허용 가능한 염.

명명된 표 4의 화합물에 대한 NMR 데이터(1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6, δ ppm)를 아래에 나타내었다:

(4-18). δ: 0.56 - 1.85 (m, 42 H) 2.62 - 3.19 (m, 16 H) 4.05 (s, 2 H) 3.94-4.44 (m, 1 H) 4.97 - 5.83 (m, 9 H) 6.97 (m, 1 H) 7.15 - 7.39 (m, 10 H) 7.65 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H);

(4-19). δ: 0.62 - 1.02 (m, 26 H), 1.13 - 1.78 (m, 16 H), 1.81 - 1.91 (m, 3 H), 2.00 - 2.13 (m, 3 H), 2.63 - 3.18 (m, 16 H), 3.70 (s, 2 H), 4.42 (m, 1 H), 4.95 - 5.82 (m, 7 H), 7.02 - 7.41 (m, 10 H), 9.93 - 10.06 (m, 1 H);

(4-21). δ: 0.65 - 0.99 (m, 27 H), 1.14 - 1.80 (m, 15 H), 2.47 - 2.62 - 2.99 (m, 13 H), 2.99 - 3.15 (m, 3 H), 4.38 - 4.46 (m, 2 H), 4.98 - 5.77 (m, 8 H), 5.88 - 5.93 (m, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 1 H), 7.17 - 7.35 (m, 9 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H);

(4-30). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 4.09 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.12-7.31 (m, 10H), 7.98-7.99 9m, 1H);

(4-32). δ: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 3.93 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 6.07 (brs, 1H), 6.34-6.35 (m, 1H), 7.13 - 7.16 (m, 2H), 7.22-7.31(m, 7H), 7.50 (brs, 1H);

(4-34). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.12 (s, 3H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 4.01 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 6.82-6.83 (m, 1H), 7.11 - 7.31 (m, 10H);

(4-40). δ: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.71 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.15 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.04 - 5.70 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 7.16-7.30 (m, 9H), 7.79 (s, 1H);

(4-50). δ: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.23 - 1.69 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.90 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.03 - 5.70 (m, 7H), 6.91-7.43 (m, 12H);

(4-63). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.65 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 5.92 (brs, 1H), 7.11 - 7.31 (m, 10H);

(4-75). δ: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.07 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.73 (m, 7H), 7.01-7.50(m, 11H);

(4-105). δ: 0.68-0.94 (m, 27H), 1.20-1.80 (m, 15H), 2.66-3.10 (m, 16H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.38-4.44 (m, 1H), 5.02-5.75 (m, 7H), 6.97-7.31 (m, 11H);

(4-107). δ: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.24 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.12 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.04 - 5.70 (m, 7H), 7.17-7.30 (m, 9H), 8.98 (s, 1H);

(4-109). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 1.99 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.65 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.09 - 5.67 (m, 7H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 7H);

(4-118). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.26 (s, 3H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.54-6.56 (m, 1H), 7.02-7.40 (m, 10H);

(4-126). δ: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.08 (s, 3H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.61 (s, 1H), 7.04-7.31 (m, 9H), 7.89 (s, 1H);

(4-139). δ: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.23 - 1.72 (m, 16H), 2.37 (s, 3H), 2.66 - 3.06 (m, 18H), 3.94 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 7.06 - 7.31 (m, 10H), 7.43-7.46 (m, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H); 및

(4-141). δ: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.17 (s, 3H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.15 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.18-7.31 (m, 9H), 8.30 (s, 1H).

생물학적

내부기생충 디로필라리아 임미티스(D. immitis)에 의해 야기되는 심장사상충 감염은 개와 고양이와 같은 동물에서 심각하고 생명을 위협하는 질병일 수 있다. 심장사상충은 결국 숙주 동물의 폐동맥을 감염시킬 성충으로 성숙하기 전 여러 생활 단계를 포함하는 복잡한 생활 주기를 가지고 있다. 심장사상충의 전염(transmission)은 또한 모기가 이러한 생활 주기를 완료하도록 중간 숙주로서의 역할을 할 필요가 있다. 예를 들어, 심장사상충의 생활 주기 및 전염 과정의 시작에는 모기가 이전에 감염된 개를 물고 심장사상충 자충(유충 1 단계)을 함유하는 혈액을 섭취하는 것을 포함한다. 모기 내에서, 자충은 2주의 기간에 걸쳐 감염성 유충 3 단계(L3) 기생충으로 탈피할 것이다. 일단 모기가 다른 개를 물면, 감염성 L3 기생충은 물린 상처를 통해 숙주로 들어가 조직으로 이동하여, 보통 감염 후 1 내지 3일 이내에 유충 4 단계(L4) 기생충으로 탈피할 것이다. 그 후, L4 기생충은 조직을 통해 계속 이동하고, 감염 후 대략 50 내지 70일에 성적으로 미성숙 또는 "청소년(adolescent)" 성체(유충 5 단계, 미성숙 성체)로 탈피할 것이다. 성적으로 성숙한 기생충은 감염 후 70일이 지나면 결국 개의 심장과 폐로 이동할 것이다. 감염 후 대략 6 내지 7개월에 D. 임미티스 성체는 성숙해지고, 폐동맥에서 유성생식하여 개의 혈액에서 자충(MF)의 생성과 순환을 일으켜, 심장사상충 생활 주기를 완료한다.

가장 일반적으로 사용되는 심장사상충 예방제는 이버멕틴, 모시덱틴 및 셀라멕틴과 같은 거대고리형 락톤(ML)이다. 이러한 작용제는 월 단위로 투여되어 지난 30일 이내에 숙주가 감염된 D. 임미티스 L3 및 L4 기생충을 죽일 것이다. 그것의 주된 작용은 L3 및 L4 기생충을 죽임으로써 심장사상충의 생활 주기를 방해하여 성체 형성 및 후속 질병을 예방하는 것이다. 이는 심장사상충 질병을 예방하는 데 매우 효과적이지만, 순환하는 자충을 죽일 가능성이 있기 때문에 주인은 ML로 치료를 시작하기 전 기존의 심장사상충 감염(즉, 심장사상충 양성 개)에 대해 개를 테스트하는 것이 좋다. 혈액 내 자충 수의 급격한 감소는 아마도 죽거나 죽어가는 자충으로 인해 과민성-유형 반응(hypersensitivity-type reaction) 및 순환성 쇼크(circulatory shock)(예를 들어, 아나필락시스)로 이어질 수 있다. 이러한 잠재적 부작용은 개의 생명을 위협할 수 있으므로, 많은 ML 제품 라벨에 주의 문구로 표시된다. 따라서, 자충에 비해 L3 및 L4기 기생충을 선택적으로 표적을 삼는 신규한 심장사상충 예방제의 발견은 잠재적인 안정성 이점을 제공할 것이다. 심장사상충 양성 개에서 순환하는 자충을 죽이지 않음으로써, 표적 치료는 D. 임미티스 단계 선택성이 결여된 다른 심장사상충 예방제에서 발생하는 것으로 알려져 있는 부작용을 예방할 것이다.

신규한 심장사상충 예방제를 확인하기 위해, 시험관 내 운동성(motility) 분석을 사용하여 항선충 활성(nematocidal activity)에 대해 화합물을 스크리닝하였다. 본 명세서에 기재된 화합물은 마비(paralysis) 또는 죽음에 의한 선충 운동성의 감소에 의해 결정된 바와 같이 디로필라리아 임미티스(유충 4단계(DiL4)) 및/또는 디로필라리아 임미티스 자충(DiMF)에 대한 항선충 활성이 입증되었다. 활성이 있고 선택적인(DiL4 대 DiMF 효능) 실시예 화합물을 후속적으로 심장사상충 양성 개 연구에서 평가하여 순환하는 자충에 대한 시험관 내 선택성 프로파일을 생체 내 효과와 연관시켰다.

본 발명의 화합물의 디로필라리아 임미티스에 대한 시험관 내(DiL4 및 DiMF) 및 생체 내(심장사상충 양성 개 연구) 생물학적 활성은 아래 기재된 테스트 방법을 사용하여 측정할 수 있다.

디로필라리아 임미티스 , 자충( Di Mf) 시험관 내 분석

화합물을 용해시키고, DMSO에 연속 희석시켰다. 분취액(aliquot)을 분석 플레이트의 빈 웰에 스포팅하였다. 배지 및 디로필라리아 임미티스의 자충을 각 웰에 첨가하여 테스트 화합물을 원하는 농도로 희석시켰다. 분석 플레이트를 대략 72시간 동안 항온처리하고, 각 웰의 유충을 약물 효과에 대해 현미경으로 관찰하였다. 각 웰의 자충을 생존 또는 마비에 대해 주관적으로 평가하고, 그 결과를 최소 유효 용량(Minimum Effective Dose: MED)으로 보고하였다.

디로필라리아 임미티스 , L4 단계 유충( Di L4) 시험관 내 분석

화합물을 처음에 DMSO에 용해시켰다. 그 후에 스톡 농도를 기본 배지로 희석시키고 연속적으로 희석하여 100μM에서 시작하는 농도 반응 곡선을 얻었다(11개 이하의 총 농도). 연속 희석 후, 시험관 내에서 L3 유충에서 탈피한 D. 임미티스 L4 유충(10/웰)이 후속적으로 첨가된 분석 플레이트(384-웰)로 화합물 용액을 옮겼다. 약물 효과에 대해 72시간에 분석 플레이트를 관찰하였다. 각각의 화합물을 주관적인 시각적 평가에 의해 L4 운동성의 감소에 대해 평가하였고, 종말점 데이터는 잠복기(incubation period) 후 μM 단위의 최소 유효 농도(MED)로 기록하였다. DiL4 MED 데이터가 1nM 이하인 실시예는 표 1 내지 표 4(즉, 상단 섹션)에 표시되어 있다. 데이터가 1nM을 초과하는 실시예 또한 표 1 내지 표 4(즉, 하단 섹션)에 표시되어 있다.

심장사상충 양성 개 연구

기존에 심장사상충에 감염된 개를 외과적 이식을 통해 이 연구에 사용하였다. 개에 순환하는 자충이 있는지 확인하기 위해, 혈액 샘플을 각 개로부터 채취하고 변형된 너츠 방법(modified Knott's method)을 사용하여 자충에 대해 시험하였다. 연구에 포함된 모든 개의 코호트는 적어도 15,000 MF/㎖(혈액)의 평균 자충 계수를 나타내었다. 대략 제7일에, 일방향 구조를 갖는 랜덤화 완비 블록 설계(randomized complete block design)에 따라 개를 치료(제7일의 MF 계수를 기준으로 함) 및 우리(pen)에 할당하였다. 개를 투여 전에 밤새 단식시키고, 시험 물품의 투여 직후에 먹이를 주었다. 화합물은 0일(개 3마리/치료군)에 경구 액체-충전 캡슐로 포인트 투약(point dosing)에 의해 투여하였다. 제0일(투여 전 및 투여 후 2시간), 제1일, 제7일, 제21일 및 제28일에 혈액 샘플을 수집하여 MF 계수를 측정하였다. 제-7일, 제0일(치료 직전, 치료 후 1 내지 2 시간), 제1일 및 제2일에 적절하게 숙련된 수의사에 의해 임상 관찰을 수행하였고, 이에 따른 임의의 비정상적인 임상적 징후를 표준 수의학 용어를 사용하여 문서화하였다. 또한, 일반적인 신체적 외관과 행동, 음식과 물 소비의 이상, 구토/역류, 소변과 대변의 외양 및 임의의 MF 아나필락시스의 징후를 포함하는(그러나 이들로 한정되는 것은 아닌) 일반적인 건강 관찰을 연구 전반에 걸쳐 수행하였다.

참조(reference) 뎁시펩타이드, 에모뎁시드는 선충 운동성 분석에서 평가할 때 DiL4(30nM) 및 DiMF(30nM)에 대해 동등한 시험관 내 효능을 가지므로, 비-선택적 화합물을 나타낸다. 따라서, 심장사상충 양성 개 연구에서 순환하는 자충에 대한 효과에 대해 에모뎁시드를 평가하였다. 1 ㎎/㎏(po)의 용량에서, 에모뎁시드는 순환하는 자충을 빠르게 죽여 평균 MF 계수를 투여 전에 61,000 MF/㎖(혈액)에서 투여 후 2시간에 8,300 MF/㎖(혈액)으로 감소시켰다(87% 감소; 표 5). 더욱이, 치료된 모든 개는 에모뎁시드 투여 2시간 이내에 죽은 또는 죽어가는 순환하는 자충과 일치하는 부작용(예를 들어, 무기력(lethargy), 떨림(tremor), 운동실조(ataxia), 타액분비항진(hyper-salivation))을 나타내었다. 모든 개가 증상으로부터 회복될 수 있도록 덱사메타손, 에피네프린 및 발륨으로 치료하였다.

에모뎁시드와는 대조적으로, 본 명세서에 기재된 화합물은 표 5에 나타낸 바와 같이 유충 단계 선택성(즉, DiL4 대 DiMF 효능)을 보여준다. 순환하는 자충에 대한 생체 내 효과와 시험관 내 선택성 프로파일을 연관시키기 위해 에모뎁시드(1 ㎎/㎏) 및 실시예 (3 - 9; 3 ㎎/㎏)를 심장사상충 양성 개 연구로 진행하였다. 두 화합물 모두 경구로 투여하였다. 선택성은 Dimf/DiL4의 비로 나타내었다. 에모뎁시드에 대한 Dimf 및 DiL4 MED는 10nM였다. 에모뎁시드와 유충 단계 사이에는 선택성이 없었다(1x). 대조적으로, 실시예 (3 내지 9)의 경우, Dimf 및 DiL4 MED는 각각 60nM 및 3nM이었고; 따라서 20배(20x)의 유충 선택성 비를 제공한다. 또한, 실시예 (3 - 9)의 투여 후에 관찰된 부작용은 없었으며, 이는 혈액에서 자충 살해의 부족과 일치한다. 평균 MF 계수는 투여 전 18,000 MF/㎖(혈액)이었고, 연구 전반에 걸쳐 증가된 상태로 유지되었으며, 개 연구 중 21일에 평균 24,000 MF/㎖(혈액)이었다. 더욱이, 개에서 순환하는 MF에 대한 효능의 부족과 일치하는, 연구 전반에 걸쳐 언급된 불리한 임상 관찰이 없었다. 이러한 데이터는 신규한 심장사상충 예방제로서 유충 단계 선택적 화합물을 만들어 내는 것의 중요성을 강조한다. 특히 L4 단계 대 MF 단계의 D. 임미티스 기생충을 표적으로 하는 것은 이미 활성이 있는 성체 심장사상충에 감염된 개에게 예방제를 투여할 때 향상된 안전성 프로파일을 제공한다. 실제로, 본 명세서에 기재된 화합물은 향상된 선택성 비를 나타내며, 이에 의해 이들은 또한 오래된 예방제 및 에모엡시드와 같은 참조 뎁시펩타이드에 비해 향상된 안전성 프로파일을 제공한다.

헤몬쿠스 콘토르투스, 유충 단계 3(( Hc L3) 시험관 내 분석

헤몬쿠스 콘토르투스 L3 균주는 조지아 대학에서 얻었으며, 이는 비교적 최근의 다중-저항성 필드 분리균이다(International Journal for Parasitology 37 (2007) 795-804). 화합물을 용해시키고, DMSO에 연속 희석시켰다. 분취액을 분석 플레이트의 빈 웰에 스포팅하였다. 배지 및 헤몬쿠스 콘토르투스의 3단계 유충을 각 웰에 첨가하여 테스트 화합물을 원하는 농도로 희석시켰다. 분석 플레이트를 대략 96시간 동안 항온처리하고, 각 웰의 유충을 약물 효과에 대해 현미경으로 관찰하였다. 각 웰의 유충을 생존 또는 마비에 대해 주관적으로 평가하고, 그 결과를 최소 유효 용량(MED)으로 보고하였다. HcL3 MED 데이터가 1μM 이하인 실시예(Ex#*) 및 데이터가 1 > x ≤ 3.3μM인 실시예(Ex#^)는 표 1 내지 표 4에 제시되어 있다.

DiL4 MED(nM) 값이 1nM 미만인 화합물에 대한 요약 기생충 데이터가 표 6에 제시되어 있다. 또한, DiMf MED(nM), HcL3 MED(μM) 데이터, 및 DiMf//DiL4 특이성 또한 나타나 있다.

Claims (15)

1. 하기 화학식 (1) 화합물의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염(veterinary acceptable salt):
   

   

   
   식 중,
   L₁ 및 L₂는 동일하며, C₁-C₄알킬C₃-C₆사이클로알킬, C₁-C₄알킬아릴, C₁-C₄알킬헤테로아릴 또는 C₁-C₄알킬헤테로사이클이거나; 또는 L₁은 존재하지 않되; 상기 사이클로알킬은 3- 내지 6-원 탄소고리형 고리이고; 상기 아릴은 6-원 단일고리형 방향족 고리 또는 9- 내지 10-원 접합 방향족 고리이고; 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 단일고리형 방향족 고리 또는 9- 내지 10-원 접합 방향족 고리이고, 각각의 단일- 또는 접합-헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고; 상기 헤테로사이클은 4- 내지 6-원 단일고리형 포화 또는 부분적으로 포화된 고리 또는 9- 내지 10-원 접합 포화 또는 부분적으로 포화된 고리이고, 각각의 단일- 또는 접합-헤테로고리형 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고; 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클 고리는 고리 탄소 원자에 의해 L₁ 및 L₂ C₁-C₄알킬 또는 L₂ C₁-C₄알킬에 연결되고;
   상기 알킬사이클로알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로사이클의 L₁ 및 L₂ 알킬기는 하이드록실, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₄할로알킬, -NR^aR^b, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 그리고 별도로 선택되는 R^c 및 R^d 치환기로 치환될 수 있고; L₁이 존재하면, 각각의 R^c는 동일하며, 각각의 R^d는 동일하며;
   상기 L₁ 및 L₂ 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클기는 (R)_n으로 치환될 수 있고; L₁이 존재하면, 각각의 (R)_n은 동일하고; 각각의 R 치환기는 하이드록실, C₃-C₆사이클로알킬 및 -OR^a로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁-C₆알킬; 할로, 옥소, 시아노, 하이드록실, -OR⁵, -NR^aR^b, C₁-C₄할로알킬, C₁-C₄할로알콕시, -S(O)_pR^a, C₁-C₆알콕시, C₃-C₆사이클로알킬, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -NR^aC(O)R^b, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 다이하이드로피리미디닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 페닐은 C₁-C₃알킬, -CF₃, 할로 및 하이드록실로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고; n은 정수 0, 1, 2 또는 3이고;
   R¹, R², R³, 및 R⁴는 각각 별도로 그리고 독립적으로 H 및 C₁-C₆알킬이고;
   R^a 및 R^b는 각각 별도로 H 및 C₁-C₆알킬이고; 그리고
   R⁵는 C₃-C₆사이클로알킬 및 C₁-C₃알킬C₃-C₆사이클로알킬이고;
   p는 정수 0, 1 또는 2이다.
2. 조성물로서, 제1항의 화학식 (1)의 화합물을 포함하고, 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는, 조성물.
3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (1A1)의 화합물인, 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염:
   

   

   
   식 중,
   각각의 (R)_n은 동일하며, 하이드록실 및 C₃-C₆사이클로알킬로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁-C₆알킬; 할로, 시아노, 하이드록시, -NR^aR^b, C₁-C₄할로알킬, C₁-C₄할로알콕시, -S(O)_pR^a, C₁-C₆알콕시, C₃-C₆사이클로알킬, 모르폴리닐, 및 메틸, -CF₃, 할로 및 하이드록실로 선택적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; n은 정수 0, 1, 2 또는 3이고;
   R^c 및 R^d는 각각 H, 하이드록실, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -NR^aR^b, -CF₃, 사이클로프로필, 피라졸릴, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R^c는 동일하고, 각각의 R^d는 동일하다.
4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (3A)의 화합물인, 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염:
   

   

   
   식 중,
   고리 A 및 고리 B는 동일하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로부터 선택되는 3- 내지 6-원 사이클로알킬 고리; 또는 옥세타닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리디닐 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택되는 4- 내지 6-원 헤테로사이클 고리; 또는 티오페닐, 퓨라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 아이소옥사졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 1,2-다이하이드로피리디닐 또는 트라이아졸릴로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리; 또는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 2,3-다이하이드로티에노[3,4-b][1,4] 다이옥신, 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리디닐, 옥사졸로[5,4-b] 피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 인다졸릴, 퓨로[2,3-b]피리디닐 및 벤조[d][1,3]다이옥솔로 이루어진 군으로부터 선택되는 9- 내지 10-원 접합 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 (R)_n은 동일하며, 하이드록실 및 C₃-C₆사이클로알킬로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 C₁-C₆알킬; 할로, 시아노, 하이드록시, -NR^aR^b, C₁-C₄할로알킬, C₁-C₄할로알콕시, -S(O)_pR^a, C₁-C₆알콕시, C₃-C₆사이클로알킬, 모르폴리닐, 및 메틸, -CF₃, 할로 및 하이드록실로 선택적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; n은 정수 0, 1, 2, 또는 3이고;
   R^c 및 R^d는 각각 H, 하이드록실, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -NR^aR^b, -CF₃, 사이클로프로필, 피라졸릴, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 R^c는 동일하고, 각각의 R^d는 동일하다.
5. 제4항에 있어서, 고리 A 및 고리 B는 동일하며, 티오페닐, 퓨라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 아이소옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 인다졸릴 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염.
6. 제5항에 있어서, 고리 A 및 고리 B는 동일하며, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 (R)_n은 동일하며, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 프로필, 아이소부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -NHC(O)CH₃, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 옥소, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CF₃, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -CH₂사이클로프로필, -OCHF₂, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -O-사이클로알킬, -O-사이클로부틸, -O-CH₂-사이클로프로필, -C-O-CH₃; -C-C-O-CH₃, -COH, -C(CH₃)₂OH, -C(O)CH₃, -SCH₃, -S(O)₂CH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)C(CH₃)₂, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 1,2-다이하이드로피리미디닐, 1,6-다이하이드로피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 페닐은 메틸로 선택적으로 치환되는, 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염.
7. 제6항에 있어서, 고리 A 및 B는 동일하며, 피라졸릴, 피라지닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 각각의 (R)_n은 메틸, 에틸, 아이소프로필, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, -N(CH₃)₂, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -CHF₂, -CH₂CH₂F, -CF₃, 사이클로프로필, -CH₂사이클로프로필, -OCHF₂, OCF₃, -C(O)CH₃, -SCH₃ 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R^c 및 R^d는 각각 H, 하이드록실, 메틸, 메톡시, 에톡시, -N(CH₂CH₃)₂, 피라졸릴 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 R^c는 동일하고, 각각의 R^d는 동일한, 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염.
9. 제4항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염:
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(티오펜-2-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(퓨란-2-일메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(티아졸-5-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(티아졸-2-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(옥사졸-2-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   2,2'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-테트라아이소부틸-4,8,10,16,20,22-헥사메틸-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥소-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,14-다이일)비스(메틸렌))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(퓨란-3-카보나이트릴);
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(티오펜-3-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(옥사졸-4-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   4,4'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-테트라아이소부틸-4,8,10,16,20,22-헥사메틸-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥소-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,14-다이일)비스(메틸렌))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(퓨란-2-카보나이트릴);
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3-클로로티오펜-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((3-메톡시티오펜-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((4-클로로티아졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸-1,2,3-티아다이아졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸티오펜-2-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3-브로모티오펜-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-(3-브로모티오펜-2-일)(하이드록시)메틸)벤질)-18-(4-((S)-(3-브로모티오펜-2-일)(하이드록시)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-(옥사졸-5-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸티아졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(아이소티아졸-5-일메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-에톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(퓨란-3-일메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((2-모르폴리노피리미딘-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((3-메톡시피라진-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((2-메톡시-4-메틸티아졸-5-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((4-메톡시피리미딘-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((6-메톡시피라진-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(1-플루오로-1-(2-메톡시피리딘-3-일)에틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(1-플루오로-1-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((4-아이소프로필-1,2,3-티아다이아졸-5-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((5-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-(1-플루오로-1-(5-메톡시피라진-2-일)에틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(아이소티아졸-4-일메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((6-하이드록시피리딘-3-일)(메톡시)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(1-(2-메톡시피리딘-3-일)에틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9R,12R,15R,18R,21S,24S)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스[[4-[(2-메틸-3-피리딜)메틸]페닐]메틸]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3R,6R,9R,12R,15S,18S,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((4-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-((4-아이소프로필피리미딘-5-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3-사이클로프로필아이소옥사졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-플루오로(티아졸-2-일)메틸)벤질)-18-(4-((S)-플루오로(티아졸-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸아이소티아졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((4-사이클로프로필피리미딘-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((R)-1-(티아졸-2-일)에틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((2-모르폴리노피리딘-4-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸피리미딘-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((4-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-사이클로프로필피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 및
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온,
   3,3'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-테트라아이소부틸-4,8,10,16,20,22-헥사메틸-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥소-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,14-다이일)비스(메틸렌))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸렌))다이아이소니코티노나이트릴;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((2-(메틸티오)피리딘-3-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-(4-((3-메틸피리딘-4-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((4-에틸피리미딘-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-클로로피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((4-(다이플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-플루오로피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2,5-다이플루오로피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2,3-다이플루오로피리딘-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2-브로모피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 및
   (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((2,3-di메톡시피리딘-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온.
10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (2A1) 또는 화학식 (4A)의 화합물인, 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    
    식 중,
    고리 B는 피롤릴, 티오페닐, 퓨라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 벤조퓨라닐 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    각각의 (R)_n은 동일하며, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 프로필, 아이소부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -NHC(O)CH₃, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 옥소, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CF₃, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -CH₂사이클로프로필, -OCHF₂, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -O-사이클로알킬, -O-사이클로부틸, -O-C-사이클로프로필, -C-O-CH₃; -C-C-O-CH₃, -COH, -C(CH₃)₂OH, -C(O)CH₃, -SCH₃, -S(O)₂CH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)C(CH₃)₂, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 1,2-다이하이드로피리미디닐, 1,6-다이하이드로피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 페닐은 메틸로 선택적으로 치환되고; R^c 및 R^d는 각각 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, 및 하이드록실이다.
11. 제10항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염:
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-벤질벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-(4-플루오로벤질)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((다이에틸아미노)(3,4-다이플루오로페닐)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((3,4-다이플루오로페닐)(메톡시)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((3,4-다이플루오로페닐)(에톡시)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 및
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24S)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-[[4-[(S)-모르폴리노-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]페닐]메틸]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (2A1)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염; 또는
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-인다졸-6-일)메틸)벤질)-18-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-(벤조퓨란-3-일(하이드록시)메틸)벤질)-18-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-(4-(옥사졸-2-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-(퓨란-2-일메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-(4-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    2-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-벤질-5,11,17,23-테트라아이소부틸-4,8,10,16,20,22-헥사메틸-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥소-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2-일)메틸)벤질)퓨란-3-카보나이트릴;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-(4-(티오펜-3-일메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-18-(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((3-클로로티오펜-2-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-18-(4-((3-메톡시티오펜-2-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((4-클로로티아졸-5-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-18-(4-((3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-18-(4-((6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-벤질-3,9,15,21-테트라아이소부틸-18-(4-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((2-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 및
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-((4-메틸아이소티아졸-5-일)메틸)벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (4A)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염; 또는
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(3-메톡시벤질)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온;
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-6,18-비스(4-(2-메톡시벤질)벤질)-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온; 및
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-비스(4-((3,4-다이플루오로페닐)(1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)-3,9,15,21-테트라아이소부틸-4,10,12,16,22,24-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3항의 화학식 (1A1)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염.
12. 조성물로서, 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는, 조성물.
13. 동물에서 기생충 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염을 기생충 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 기생충 감염은 내부기생충 감염(endoparasitic infection)이고, 상기 동물은 반려 동물이며; 상기 화합물은 경구, 국소 또는 비경구로 투여되는, 방법.
15. 반려 동물에서 내부기생충 감염을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 수의학적으로 허용 가능한 염의 용도.