JP2021524843A - 内部寄生性デプシペプチド - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（１）の環状デプシペプチド、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、およびＬ２のそれぞれは、本明細書に定義される通りである。本発明はまた、式（１）の化合物を用いて内部寄生性感染について動物を治療するための、組成物、治療方法、および医薬品としての使用も企図する。【選択図】なし

Description

本発明は、内部寄生虫に対する活性が向上した新しい内部寄生性デプシペプチド化合物を対象とする。本発明はまた、動物における寄生虫寄生および／または感染を根絶、制御、治療、および予防するための化合物、方法、および化合物の使用を含む組成物を対象とする。本発明の化合物は、寄生性感染を予防または治療するために、動物、特に非ヒト動物に投与され得る。
非ヒト哺乳動物、例えば、伴侶動物および家畜などの動物は、しばしば寄生虫寄生を受けやすい。これらの寄生虫は、例えば、線虫または回虫として記載される寄生性虫の群によって最も頻繁に引き起こされる蠕虫病（ｈｅｌｍｉｎｔｈｉａｓｉｓ）を含む、内部寄生虫であり得る。これらの寄生虫は、ブタ、ヒツジ、ウマ、およびウシに深刻な経済的損失をもたらし、ならびに、伴侶動物（例えば、ネコおよびイヌ）に影響を及ぼす。他の寄生虫は、動物および人間の消化管中に発生するものを含み、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ、Ｎｅｃａｔｏｒ、Ａｓｃａｒｉｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ、Ｔｏｘｏｃａｒａ、Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ、ならびにフィラリア虫などの血液または他の組織および器官に見られる寄生虫、ならびに腸管外段階のＳｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ、およびＴｒｉｃｈｉｎｅｌｌａを含む。
動物を深刻に傷つける内部寄生虫の一種は、心糸状虫としても知られるＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓである。他のフィラリア内部寄生虫は、ヒトにも感染することがあるＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｒｅｐｅｎｓおよびＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｈｏｎｋｏｎｇｅｎｓｉｓを含む。最も一般的な宿主は、イヌおよびネコであるが、フェレットおよびアライグマなどの他の哺乳動物も感染する可能性がある。心糸状虫は、宿主哺乳動物、特にイヌの肺動脈に感染する成虫になる前に、いくつかのライフステージを経る。虫は、自身のライフサイクルを完了するため、中間宿主として蚊を必要とする。イヌが蚊に噛まれたときの初期感染から、虫が心臓および肺動脈に生息する成虫に成熟するまでの期間は、イヌでは６カ月から７カ月であり、「予防期」として知られている。Ｌ３幼虫は、蚊の吸血中に蚊の口部分の先端（ラビウム）へ移行し、蚊から離れ、イヌの皮膚上に堆積し、次いで、そこで咬傷を通して宿主に移行する。ほとんどのＬ３幼虫は、感染後１〜３日以内にイヌ皮下組織中で第４期幼虫（Ｌ４）に脱皮する。次いで、それらは胸部および腹部の筋肉に移行し、感染から４５〜６０日後に、第５期（ＬＳ、未成熟成虫）に脱皮する。次いで、感染７５〜１２０日後に、これらの未成熟な心糸状虫は、血流に入り、心臓を通して運ばれて肺動脈に生息する。感染してから約７カ月後に、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ成虫は、成熟期に達し、肺動脈および右心室中で有性生殖を行う。成虫の雄は体長１５センチ前後であり、雌は体長２５センチ前後であり、成虫としてのそれらの通常の寿命は、約５年と計算されている。
心糸状虫感染は、重篤かつ生命を危うくする疾患である。イヌ心糸状虫感染は、予防可能であり、心糸状虫流行地域では、予防治療が優先されている。成虫駆除剤（例えば、二塩酸メラルソミン）を用いた成熟した心糸状虫感染の治療は、費用がかかり、深刻な有害な副作用を引き起こす可能性があり、したがって、幼虫の発達を中断する薬物を毎月投与することによる予防が広く使用されている。イヌにおける市販の心糸状虫予防療法の目標は、感染後のＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓのライフサイクルを中断することによって、寄生虫の成虫心糸状虫への発達を防ぐことである。
大環状ラクトン（ＭＬ、例えば、イベルメクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、およびセラメクチン）は、最も一般的に使用される化学予防剤であり、毎月または６カ月の間隔で投与される。これらの薬物は、蚊によって堆積されたＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ感染性第３期幼虫（Ｌ３）、ならびに成熟した第４期幼虫（Ｌ４）に対して有効であった。毎月投与されると、ＭＬは、過去３０日以内に得られたＬ３およびＬ４幼虫を死滅させ、したがって、成虫によって引き起こされる疾患を予防する。ＭＬはまた、感染したイヌにおいて、成虫における生殖を抑制し、ミクロフィラリアを除去するために毎月使用され得、それによって、伝播を低減し、徐々に成虫の消耗を引き起こす（Ｖｅｔ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００５ Ｏｃｔ ２４ １３３（２−３）１９７−２０６）。
近年では、毎月の予防用量の大環状ラクトン薬物を受けたにもかかわらず、イヌが成熟した心糸状虫感染を発症する有効性の欠如症例が増加していると報告されている。例えば、Ａｔｋｉｎｓら（Ｖｅｔ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２０６（２０１４）１０６−１１３）は、最近、心糸状虫予防薬物療法を受けている一方で心糸状虫抗原陽性であると検査されたイヌの症例数が増加していることを報告しており、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓのいくつかの集団が心糸状虫予防薬に対する選択的耐性を発達させたことを示唆する（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔｗｏｒｍ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１０．Ｈｅａｒｔｗｏｒｍ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｉｓ ｉｔ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ，ｖｏｌ．３７．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔｗｏｒｍ Ｓｏｃｉｅｔｙ，ｐｐ．５．）。したがって、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓおよび他の内部寄生虫に対する活性の向上を有する新しい駆虫剤を開発する必要性が継続的に存在する。
様々な寄生虫駆除剤は、動物における内部寄生虫感染を治療するために当該技術分野において存在している。大環状ラクトンに加えて、抗寄生虫活性を有する環状デプシペプチドが知られている。菌類Ａから単離された２４員シクロオクタデプシペプチドであるＰＦ１０２２ａ｛Ｓａｓａｋｉら（Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４５：６９２−６９７（１９９２）によるｖｃｅｌｉａ ｓｔｅｒｉｌｉａ）は、低毒性でインビボにおける様々な内部寄生虫に対して広範な駆虫活性を示すことが見出すされている。これらの化合物は、例えば、とりわけ、米国特許第５，５１４，７７３号、同第５，７４７，４４８号、同第５，６４６，２４４号、同第５，８７４，５３０号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。エモデプシドは、乳酸フェニル基中のアリール環のパラ位置にモルホリン基を含有するＰＦ１０２２ａの半合成類似体である。エモデプシドは、ネコおよびイヌの寄生性虫の治療のために製品Ｐｒｏｆｅｎｄｅｒ（登録商標）中のプラジカンテルと組み合わせて使用される強力な駆虫剤である。しかしながら、ＰＦ１０２２ａおよびエモデプシドの抗寄生虫活性は、ある特定の寄生虫の治療、特に、心糸状虫疾患の確立を防ぐための哺乳動物におけるＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓの制御について満足できるものではない。したがって、線虫および心糸状虫などの糸状虫を含む内部寄生虫に対する動物の治療および保護のためのより有効な抗寄生虫剤が、当技術分野において必要とされている。
本発明は、Ｌ３およびＬ４期の内部寄生虫、特にＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ Ｌ４（ＤｉＬ４）に対して選択的駆虫活性を有する新規かつ発明的な環状デプシペプチド化合物を提供する。加えて、本発明は、デプシペプチド化合物を含む組成物、ならびに化合物を使用した動物の寄生性感染およびおそらく寄生の治療および予防のための方法および使用を提供する。
一態様では、本発明は、式（１）
Figure 2021524843
 の対称（すなわち、Ｌ１およびＬ２は同じであり、ビスである）および非対称（すなわち、Ｌ１は不在である）環状デプシペプチドであって、
式中、
Ｌ１およびＬ２は同じであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロ環であるか、またはＬ１は不在であり、ここで、シクロアルキルは３〜６員炭素環式環であり、アリールは６員単環式芳香族環または９〜１０員縮合芳香族環であり、
ヘテロアリールは、５員もしくは６員単環式芳香族環または９〜１０員縮合芳香族環であり、各単環式もしくは縮合ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ環は、４〜６員単環式飽和もしくは部分飽和環または９〜１０員縮合飽和もしくは部分飽和環であり、各単環式もしくは縮合ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、環炭素原子によってＬ１およびＬ２のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＬ２のＣ１〜Ｃ４アルキルに結合し、
式中、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、およびアルキルヘテロ環のＬ１およびＬ２アルキル基は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、およびモルホリニルからなる群からそれぞれ個別におよび別個に選択されるＲｃおよびＲｄ置換基で置換され得、Ｌ１が不在でない場合、各Ｒｃは同じであり、各Ｒｄは同じであり、
式中、Ｌ１およびＬ２のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環基は、（Ｒ）ｎで置換され得、Ｌ１が不在でない場合、各（Ｒ）ｎは同じであり、各Ｒ置換基は、独立して、ヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および−ＯＲａから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＲ５、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジヒドロピリミジニル、ならびにフェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換され、式中、ｎは整数０、１、２、または３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ別個に、かつ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｐは、整数０、１、または２である、
環状デプシペプチド、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様では、組成物は、式（１）の化合物を含む。さらに別の態様では、式（１）の組成物は、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。本発明の別の態様では、動物における寄生性感染を治療する方法は、治療量の式（１）の化合物を、それを必要とする動物に投与することによる。さらに別の態様では、動物における寄生性感染を治療するための式（１）の化合物の使用は、治療量の式（１）の化合物を、それを必要とする動物に投与することによる。さらに別の態様では、動物における寄生性感染を治療する際における使用のための医薬品を調製するための式（１）の化合物の使用である。
本発明の一態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同じであり、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同じであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびｎ−ブチルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、同じであり、それぞれ、エチル、イソプロピル、またはイソブチルである。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は同じであり、それぞれ、イソプロピルまたはイソブチルである。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同じであり、それぞれイソブチルである。
本発明の一態様では、式（１Ａ）
Figure 2021524843
 の化合物である式（１）の化合物は、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、組成物は、式（１Ａ）の化合物を含む。さらに別の態様では、式（１Ａ）の組成物は、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。本発明の別の態様では、動物における寄生性感染を治療する方法は、治療量の式（１Ａ）の化合物を、それを必要とする動物に投与することによる。さらに別の態様では、動物における寄生性感染を治療するための式（１Ａ）の化合物の使用は、治療量の式（１Ａ）の化合物を、それを必要とする動物に投与することによる。さらに別の態様では、動物における寄生性感染を治療する際における使用のための医薬品を調製するための式（１Ａ）の化合物の使用である。
本発明の別の態様では、式（２Ａ）
Figure 2021524843
 の化合物である式（１）の化合物は、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、組成物は、式（２Ａ）の化合物を含む。さらに別の態様では、式（２Ａ）の組成物は、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。本発明の別の態様では、動物における寄生性感染を治療する方法は、治療量の式（２Ａ）の化合物を、それを必要とする動物に投与することによる。さらに別の態様では、動物における寄生性感染を治療するための式（２Ａ）の化合物の使用は、治療量の式（２Ａ）の化合物を、それを必要とする動物に投与することによる。さらに別の態様では、動物における寄生性感染を治療する際における使用のための医薬品を調製するための式（２Ａ）の化合物の使用である。
本発明の一態様では、Ｌ１およびＬ２が存在する場合、それらは、同じである、すなわち、式（１）の対称ビスデプシペプチド化合物である。別の態様では、Ｌ１は、不在である、すなわち、式（１）の非対称デプシペプチド化合物である。
本発明の一態様では、Ｌ１およびＬ２は、同じであり、それぞれ、Ｃ１アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１アルキルアリール（−Ｃ−アリール）、
−Ｃ１アルキルヘテロ環（−Ｃ−ヘテロ環）、もしくは−Ｃ１アルキルヘテロアリール（−Ｃ−ヘテロアリール）であるか、またはＬ１は不在であり、ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、またはヘテロアリール基は、本明細書に記載されるように（Ｒ）ｎで置換され得、アルキル基の各−Ｃ−は、本明細書に記載されるように、ＲｃおよびＲｄで置換され得る。
本発明の一態様では、Ｌ１およびＬ２は、同じであり、それぞれ、Ｃ１アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（−Ｃ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）であるか、またはＬ１は、不在である。別の態様では、Ｌ１およびＬ２シクロアルキルは、同じであり、−Ｃ−シクロプロピル、−Ｃ−シクロブチル、−Ｃ−シクロペンチル、もしくは−Ｃ−シクロヘキシルであるか、またはＬ１は、不在である。Ｌ１およびＬ２のシクロアルキル基またはＬ２は、本明細書に記載されるように（Ｒ）ｎで置換され得、Ｌ１およびＬ２の各アルキル基またはＬ２は、本明細書に記載されるように、ＲｃおよびＲｄで置換され得る。式（３Ａ）において、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ、Ｌ１およびＬ２シクロアルキル基である。式（４Ａ）において、環Ｂは、Ｌ２シクロアルキル基である。
本発明の一態様では、Ｌ１およびＬ２は、同じであり、それぞれ、Ｃ１アルキルアリール（−Ｃ−アリール）であるか、またはＬ１は不在である。別の態様では、Ｌ１およびＬ２アリールは、同じであり、それぞれ、−Ｃ−フェニルもしくは−Ｃ−ナフチルであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２アリールは、それぞれ、−Ｃ−フェニルであるか、またはＬ１は不在である。Ｌ１およびＬ２のアリール基またはＬ２は、本明細書に記載されるように（Ｒ）ｎで置換され得、Ｌ１およびＬ２の各アルキル基またはＬ２は、本明細書に記載されるようにＲｃおよびＲｄで置換され得る。
本発明の一態様では、Ｌ１およびＬ２は、同じであり、それぞれ、Ｃ１アルキルヘテロ環（−Ｃヘテロ環）であるか、またはＬ１は不在である。別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロ環は、同じであり、それぞれ、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アザチアニル、もしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロ環は、同じであり、それぞれ、オキセタニル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、もしくはモルホリニルであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロ環は、同じであり、それぞれ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、もしくはモルホリニルであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロ環は、同じであり、それぞれ、モルホリニルであるか、またはＬ１は不在である。Ｌ１およびＬ２のヘテロ環基またはＬ２は、本明細書に記載されるように（Ｒ）ｎで置換され得、Ｌ１およびＬ２の各アルキル基またはＬ２は、本明細書に記載されるようにＲｃおよびＲｄで置換され得る。式（３Ａ）において、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ、Ｌ１およびＬ２ヘテロ環基である。式（４Ａ）において、環Ｂは、Ｌ２ヘテロ環基である。
本発明の一態様では、Ｌ１およびＬ２は、同じであり、それぞれ、Ｃ１アルキルヘテロアリール（−Ｃ−ヘテロアリール）であるか、またはＬ１は不在である。別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリールは、同じであり、それぞれ、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、インダゾールベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、もしくはベンゾ［ｄ］１，３ジアキソリルであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリールは、同じであり、それぞれ、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、もしくはフラニルであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリールは、同じであり、それぞれ、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、もしくはピリミジニルであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリールは、同じであり、それぞれ、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピリミジルであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリールは、同じであり、それぞれ、ピラゾリル、ピリジニル、もしくはピリミジニルであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリールは、同じであり、それぞれピリダジニルであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリールは、同じであり、それぞれチアゾールであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリールは、同じであり、それぞれ、ピラゾールであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリールは、同じであり、それぞれ、ピリジンであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリールは、同じであり、それぞれ、ピリミジンであるか、またはＬ１は不在である。さらに別の態様では、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリールは、同じであり、それぞれピラジニルであるか、またはＬ１は不在である。Ｌ１およびＬ２のヘテロアリール基またはＬ２は、本明細書に記載されるように（Ｒ）ｎで置換され得、Ｌ１およびＬ２の各アルキル基またはＬ２は、本明細書に記載されるようにＲｃおよびＲｄで置換され得る。式（３Ａ）において、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ、Ｌ１およびＬ２ヘテロアリール基である。式（４Ａ）において、環Ｂは、Ｌ２ヘテロアリール基である。
本発明の一態様では、式（１Ａ１）
Figure 2021524843
 の化合物である式（１Ａ）の化合物は、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。（Ｒ）ｎ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれは本明細書に記載の通りであり、各（Ｒ）ｎは同じであり、各Ｒｃは同じであり、各Ｒｄは同じであり、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
本発明の一態様では、式（２Ａ１）
Figure 2021524843
 の化合物である式（２Ａ）の化合物である。（Ｒ）ｎ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれは、本明細書に記載の通りであり、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、組成物は、式（１Ａ１）または（２Ａ１）の化合物を含む。さらに別の態様では、式（１Ａ１）または（２Ａ１）の組成物は、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。本発明の別の態様では、動物における寄生性感染を治療する方法は、治療量の式（１Ａ１）または（２Ａ１）の化合物を、それを必要とする動物に投与することによる。さらに別の態様では、動物における寄生性感染を治療するための式（１Ａ１）または（２Ａ１）の化合物の使用は、治療量の式（１Ａ１）または（２Ａ１）の化合物を、それを必要とする動物に投与することによる。さらに別の態様では、動物における寄生性感染を治療する際における使用のための医薬品を調製するための式（１Ａ１）または（２Ａ１）の化合物の使用である。
本発明の別の態様では、式（３Ａ）
Figure 2021524843
 の化合物である式（１Ａ）の化合物である。環Ａ、環Ｂ、（Ｒ）ｎ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれは、本明細書に記載される通りである。環Ａおよび環Ｂは同じであり、各（Ｒ）ｎは同じであり、各Ｒｃは同じであり、各Ｒｄは同じであり、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
本発明のさらに別の態様では、式（４Ａ）
Figure 2021524843
 の化合物である式（２Ａ）の化合物である。環Ｂ、（Ｒ）ｎ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれは、本明細書に記載の通りであり、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、組成物は、式（３Ａ）または（４Ａ）の化合物を含む。さらに別の態様では、式（３Ａ）または（４Ａ）の組成物は、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。本発明の別の態様では、動物における寄生性感染を治療する方法は、治療量の式（３Ａ）または（４Ａ）の化合物を、それを必要とする動物に投与することによる。さらに別の態様では、動物における寄生性感染を治療するための式（３Ａ）または（４Ａ）の化合物の使用は、治療量の式（３Ａ）または（４Ａ）の化合物を、それを必要とする動物に投与することによる。さらに別の態様では、動物における寄生性感染を治療する際における使用のための医薬品を調製するための式（３Ａ）または（４Ａ）の化合物の使用である。
本明細書に記載されるように、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ式（１）のＬ１およびＬ２シクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリール基であるか、またはＬ１は不在である。式（３Ａ）の環Ａおよび環Ｂは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂはそれぞれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アザチアニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル テトラゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノロニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、インダゾールベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、またはベンゾ［ｄ］１，３ジアキソリルである。別の態様では、式（３Ａ）の環Ａおよび環Ｂは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂは、それぞれ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、またはフラニルである。さらに別の態様では、環ＡおよびＢは、同じであり、それぞれ、モルホリニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。さらに別の態様では、式（３Ａ）の環ＡおよびＢは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂはそれぞれ、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピリミジルである。さらに別の態様では、式（３Ａ）の環ＡおよびＢは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂは、それぞれ、ピラゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルである。さらに別の態様では、式（３Ａ）の環ＡおよびＢは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂは、それぞれ、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。さらに別の態様では、式（３Ａ）の環ＡおよびＢは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂは、それぞれ、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。さらに別の態様では、式（３Ａ）の環ＡおよびＢは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂはピラゾリルである。さらに別の態様では、式（３Ａ）の環ＡおよびＢは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂはイソチアゾリルである。さらに別の態様では、式（３Ａ）の環ＡおよびＢは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂはチアゾリルである。さらに別の態様では、式（３Ａ）の環ＡおよびＢは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂはピリジニルである。さらに別の態様では、式（３Ａ）の環ＡおよびＢは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂはピラジニルである。さらに別の態様では、式（３Ａ）の環ＡおよびＢは同じであり、式（４Ａ）の環Ｂはピリミジニルである。
本発明の一態様では、（Ｒ）ｎのＲは、独立して、ヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および−ＯＲａから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、
−ＯＲ５、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジヒドロピリミジニル、ならびにフェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換され、式中、（Ｒ）ｎのｎは、整数０、１、２、または３であり、式中、式（１Ａ１）および式（３Ａ）のそれぞれの（Ｒ）ｎは同じである。別の態様では、（Ｒ）ｎのＲは、独立して、ヒドロキシル、ＯＲａ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ５、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、モルホリニル、ならびにメチル、−ＣＦ３、ハロ、およびヒドロキシルで任意に置換されたフェニルからなる群から選択され、式中、ｎは整数０、１、２、または３であり、式中、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各（Ｒ）ｎは同じである。さらに別の態様では、（Ｒ）ｎのＲは、独立して、ヒドロキシルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、モルホリニル、ならびにメチル、−ＣＦ３、ハロ、およびヒドロキシルで任意に置換されたフェニルからなる群から選択され、式中、ｎは整数０、１、２、または３であり、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各（Ｒ）ｎは同じである。さらに別の態様では、（Ｒ）ｎのＲは、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ−シクロプロピル、ハロ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ−ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｃ−ＣＦ２、−ＮＲａＲｂ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２、−ＣＯＨ、モルホリニル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルはメチルでさらに置換され得、式中、（Ｒ）ｎのｎは、整数０、１、２、または３であり、式中、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各（Ｒ）ｎは同じである。さらに別の態様では、（Ｒ）ｎのＲは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ−シクロプロピル、ハロ、−ＳＣＨ３、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ、−ＣＦ２、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２、およびモルホリニルからなる群から選択され、式中、（Ｒ）ｎのｎは、整数０、１、２、または３であり、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各（Ｒ）ｎは同じである。
本発明の一態様では、式（１Ａ１）の（Ｒ）ｎのｎは、同じ整数であり、式（２Ａ）および（４Ａ）の（Ｒ）ｎのｎは、整数０、１、２、または３である。別の態様では、ｎは、整数０である。さらに別の態様では、ｎは、整数１である。さらに別の態様では、ｎは、整数２である。さらに別の態様では、ｎは、整数３である。
本発明の一態様では、ｐは、整数０、１、または２である。別の態様では、ｐは、整数０である。さらに別の態様では、ｐは、整数１である。さらに別の態様では、ｐは、整数２である。
本発明の一態様では、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルである。本発明の別の態様では、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈ、メチル、エチル、およびイソプロピルである。別の態様では、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈ、メチル、およびエチルである。
本発明の一態様では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、かつ別個に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、ピラゾリル、ピロリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、式中、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｃは同じであり、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｄは同じである。本発明の別の態様では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、かつ別個に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＦ３、シクロプロピル、ピラゾリル、ピロリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、式中、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｃは、同じであり、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｄは、同じである。
本発明のさらに別の態様では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、かつ別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、シクロプロピル、ピラゾリル、およびモルホリンから選択され、式中、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｃは同じであり、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｄは同じである。別の態様では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、かつ別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択され、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｃは同じであり、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｄは同じである。さらに別の態様では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、かつ別個に、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシル、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択され、式中、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｃは同じであり、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｄは同じである。さらに別の態様では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、かつ別個に、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、およびエトキシから選択され、式中、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｃは同じであり、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｄは同じである。さらに別の態様では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、かつ別個に、Ｈ、Ｆ、メチル、ヒドロキシル、およびメトキシから選択され、式中、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｃは同じであり、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｄは同じである。さらに別の態様では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、かつ別個に、Ｈ、ヒドロキシル、およびメトキシから選択され、式中、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｃは同じであり、式（１Ａ１）および式（３Ａ）の各Ｒｄは同じである。
本発明の一態様では、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−シクロプロピル、Ｃ２−シクロプロピル、Ｃ１−シクロブチル、Ｃ２−シクロブチル、Ｃ２−シクロペンチル、Ｃ２−シクロヘキシル、Ｃ３−シクロプロピル、またはＣ３−シクロブチルである。別の態様では、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１−シクロプロピル、Ｃ２−シクロプロピル、Ｃ１−シクロブチル、またはＣ２−シクロブチルである。さらに別の態様では、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１−シクロプロピル、またはＣ１−シクロブチルである。さらに別の態様では、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、またはＣ１−シクロプロピルである。さらに別の態様では、Ｒ５は、シクロプロピルである。さらに別の態様では、Ｒ５は、シクロブチルである。さらに別の態様では、Ｒ５は、Ｃ１−シクロプロピルである。
本発明のさらに別の態様では、式（１Ａ１）の化合物は、表１に記載のそれらの化合物、それらの立体異性体、およびそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。別の態様では、組成物は、表１に記載の化合物を含む。別の態様では、それを必要とする動物における寄生性感染を治療する方法は、治療有効量の表１の化合物を、動物に投与することによる。別の態様では、動物における寄生性感染の治療のために医薬品を調製するための化合物の使用は、表１に記載されている。
本発明の別の態様では、式（１Ａ１）の化合物は、実施例（１−５）、（１−１１）、および（１−１８）、その立体異性体、および獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。好ましい（１Ａ１）の化合物は、実施例（１−５）および（１−１１）、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。別の態様では、組成物は、これらの式（１Ａ１）の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩のうちの１つを含む。別の態様では、組成物は、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。別の態様では、それを必要とする動物における寄生性感染を治療する方法は、治療有効量のこれらの式（１Ａ１）の化合物のうちの１つを、動物に投与することによる。別の態様では、動物における寄生性感染の治療のために医薬品を調製するためのこれらの式（１Ａ１）の化合物のうちの１つの使用である。
本発明のさらに別の態様では、式（２Ａ１）の化合物は、表２に記載のそれらの化合物、それらの立体異性体、およびそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。別の態様では、組成物は、表２に記載の化合物を含む。別の態様では、それを必要とする動物における寄生性感染を治療する方法は、治療有効量の表２の化合物を、動物に投与することによる。別の態様では、動物における寄生性感染の治療のために医薬品を調製するための化合物の使用は、表２に記載されている。
本発明の別の態様では、式（２Ａ１）の化合物は、実施例（２−１）、（２−４）、（２−３６）、（２−３７）、（２−３８）、および（２−４２）、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩、およびその獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。好ましい（２Ａ１）の化合物は、実施例（２−４）、（２−３６）、および（２−４２）、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。別の態様では、組成物は、これらの式（２Ａ１）の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩のうちの１つを含む。別の態様では、組成物は、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。別の態様では、それを必要とする動物における寄生性感染を治療する方法は、治療有効量のこれらの式（２Ａ１）の化合物のうちの１つを、動物に投与することによる。別の態様では、動物における寄生性感染の治療のために医薬品を調製するためのこれらの式（２Ａ１）の化合物のうちの１つの使用である。
本発明のさらに別の態様では、式（３Ａ）の化合物は、表３に記載のそれらの化合物、それらの立体異性体、およびそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。別の態様では、組成物は、表３に記載の化合物を含む。別の態様では、それを必要とする動物における寄生性感染を治療する方法は、治療有効量の表３の化合物を、動物に投与することによる。別の態様では、動物における寄生性感染の治療のために医薬品を調製するための化合物の使用は、表３に記載されている。
本発明の別の態様では、式（３Ａ）の化合物は、実施例（３−４）、（３−８）、（３−１２）、（３−１７）、（３−１８）、（３−２１）、（３−２４）、（３−３１）、（３−４４）、（３−４９）、（３−５０）、（３−５６）、（３−５７）、（３−６０）、（３−６９）、（３−８７）、（３−１１０）、（３−１１２）、（３−１１８）、（３−１２０）、（３−１２１）、（３−１２４）、（３−１２５）、（３−１３２）、（３−１３３）、（３−１４８）、（３−１５５）、（３−１５６）、（３−１５７）、（３−１６５）、（３−１７３）、（３−１７６）、（３−１７８）、（３−１９３）、（３−１９４）、（３−２０７）、（３−２０９）、（３−２１５）、（３−２１７）、（３−２１８）、（３−２２０）、（３−２２３）、（３−２２５）、（３−２２８）、（３−２３８）、（３−２４０）、（３−２４３）、（３−２５２）、（３−２５３）、（３−２５４）、（３−２５９）、（３−２６１）、（３−２６８）、（３−２７３）、（３−２７４）、（３−２７５）、（３−２８２）、（３−２８３）、（３−２８４）、（３−２８５）、（３−２８６）、（３−２８７）、（３−２８８）、（３−２８９）、（３−２９０）、（３−２９１）、（３−２９２）、（３−２９３）、（３−２９４）、（３−２９５）、（３−２９６）、（３−２９７）、（３−３０７）、（３−３０８）、（３−３０９）、（３−３１０）、（３−３１３）、（３−３１８）、（３−３１９）、（３−３２１）、（３−３２２）、（３−３２３）、（３−３２４）、（３−３２６）、（３−３２９）、（３−３３２）、（３−３３３）、および（３−３３４）、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。好ましい（３Ａ）化合物は、実施例（３−４）、（３−４４）、（３−５６）、（３−６９）、（３−８７）、（３−１１０）、（３−１１８）、（３−１２１）、（３−１２４）、（３−１２５）、（３−１３３）、（３−１５７）、（３−１６５）、（３−１７３）、（３−２０７）、（３−２２５）、（３−２６１）、（３−２８４）、（３−２８６）、（３−２８７）、（３−２９３）、（３−２９６）、（３−３２４）、（３−３２６）、および（３−３３２）、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、組成物は、これらの式（３Ａ）の化合物のうちの１つを含む。さらに別の態様では、組成物は、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。別の態様では、それを必要とする動物における寄生性感染を治療する方法は、治療有効量のこれらの式（３Ａ）の化合物のうちの１つを、動物に投与することによる。別の態様では、動物における寄生性感染の治療のために医薬品を調製するためのこれらの式（３Ａ）の化合物のうちの１つの使用である。
本発明のさらに別の態様では、式（４Ａ）の化合物は、表４に記載のそれらの化合物、それらの立体異性体、およびそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。別の態様では、組成物は、表４に記載の化合物を含む。別の態様では、それを必要とする動物における寄生性感染を治療する方法は、治療有効量の表４の化合物を、動物に投与することによる。別の態様では、動物における寄生性感染の治療のために医薬品を調製するための化合物の使用は、表４に記載されている。
本発明のさらに別の態様では、式（４Ａ）の化合物は、実施例（４−１８）、（４−１９）、（４−２１）、（４−３０）、（４−３２）、（４−３４）、（４−４０）、（４−５０）、（４−６３）、（４−７５）、（４〜１０５）、（４−１０７）、（４−１０９）、（４−１１８）、（４−１２６）、（４−１３９）、および（４−１４１）、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。好ましい式（４Ａ）の化合物は、実施例（４−１８）、（４−１９）、および（４−２１）、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、組成物は、式（４Ａ）の化合物のうちの１つを含む。さらに別の態様では、組成物は、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。別の態様では、それを必要とする動物における寄生性感染を治療する方法は、治療有効量のこれらの式（４Ａ）の化合物のうちの１つを、動物に投与することによる。別の態様では、動物における寄生性感染の治療のために医薬品を調製するためのこれらの式（４Ａ）の化合物のうちの１つの使用である。
さらに別の態様では、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ Ｌ４（すなわち、ＤｉＭｆ／ＤｉＬ４）に対して少なくとも１０倍選択的である式（１）の化合物である。本発明のさらに別の態様では、組成物は、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ Ｌ４に対して少なくとも１０倍選択的である式（１）の化合物、および獣医学的に許容される賦形剤を含む。本発明のさらに別の態様では、組成物は、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ Ｌ４よりも少なくとも１０倍選択的である治療有効量の式（１）の化合物を含む。本発明のさらに別の態様では、組成物は、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ Ｌ４よりも少なくとも１０倍選択的である治療有効量の式（１）の化合物、および獣医学的に許容される賦形剤を含む。別の態様では、少なくとも１０倍選択的である式（１）の化合物は、実施例番号（１−１８）、（２−１）、（２−４）、（２−３７）、（２−３８）、（３−８）、（３−３１）、（３−５０）、（３−５８）、（３−６０）、（３−６９）、（３−１１２）、（３−１２１）、（３−１３２）、（３−１３３）、（３−１７３）、（３−１７６）、（３−２０７）、（３−２０９）、（３−２１８）、（３−２２８）、（３−２３８）、（３−２４０）、（３−２５２）、（３−２５９）、（３−２７４）、（３−２７５）、（３−２８６）、（３−２８８）、（３−２９５）、（３−２９６）、（３−２９７）、（３−３０８）、（３−３１８）、（３−３１９）、（３−３２２）、（３−３２３）、（３−３２９）、（３−３３４）、（４−３３４）、（４−１８）、（４−２１）、（４−３４）、（４−５０）、（４−７５）、（４−１０５）、（４−１０７）、（４−１１８）、および（４−１２６）を含む。
さらに別の態様では、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ Ｌ４（すなわち、ＤｉＭｆ／ＤｉＬ４）に対して少なくとも１００倍選択的である式（１）の化合物である。本発明のさらに別の態様では、組成物は、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ Ｌ４に対して少なくとも１００倍選択的である式（１）の化合物、および獣医学的に許容される賦形剤を含む。本発明のさらに別の態様では、組成物は、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ Ｌ４よりも少なくとも１００倍選択的である治療有効量の式（１）の化合物を含む。本発明のさらに別の態様では、組成物は、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ Ｌ４よりも少なくとも１００倍選択的である治療有効量の式（１）の化合物、および獣医学的に許容される賦形剤を含む。別の態様では、少なくとも１００倍選択的である式（１）の化合物は、式（１Ａ１）の化合物：
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（３−メトキシベンジル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（１−５）および
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（２−メトキシベンジル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（１−１１）、ならびに式（２Ａ１）の化合物：（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（ジエチルアミノ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（２−３６）および（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−［［４−［（Ｓ）−モルホリノ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル］フェニル］メチル］−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラザシクロテトラサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（２−４２）、ならびに式（３Ａ）の化合物：（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（チオフェン−２−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−４）、（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−４４）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（チオフェン−３−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−５６）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３−クロロチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−８７）、（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−１１０）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−１１８）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−１２４）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−１２５）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−１５７）、
（３−１６５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−エトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−１６５）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（１−フルオロ−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−２２５）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（１−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−２６１）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−２８４）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−２８７）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−２９３）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−３２４）、および（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−３２６）、
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−３３２）、
および式（４Ａ）の化合物：（（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（２，４−（ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩を含む。
本発明のさらに別の態様では、式（２Ａ１）の化合物は、（２−１）、（２−９）、および（２−３８）であるか、または式（３Ａ）の化合物は、（３−４）、（３−８）、（３−１４）、（３−１７）、（３−１８）、（３−２１）、（３−２４）、（３−３６）、（３−４５）、（３−５０）、（３−５２）、（３−５６）、（３−５７）、（３−５８）、（３−６９）、（３−７３）、（３−８７）、（３−１１２）、（３−１１９）、（３−１２０）、（３−１２４）、（３−１２６）、（３−１５５）、（３−１９３）、（３−２１５）、（３−２５３）、（３−２６８）、（３−２７３）、（３−２７４）、（３−２８３）、（３−２８８）、（３−２９０）、（３−２９１）、（３−２９４）、（３−２９９）、（３−３０３）、（３−３０５）、（３−３０６）、（３−３０７）、（３−３１０）、（３−３１９）、（３−３２１）、（３−３２３）、（３−３２４）、（３−３２９）、（３−３３３）、および（３−３３４）であるか、または式（４Ａ）の化合物は、（４−３０）、（４−３１）、（４−３２）、（４−３４）、（４−４０）、（４−５２）、（４−６３）、（４−７５）、（４−１０５）、（４−１０７）、（４−１０９）、（４−１１８）、および（４−１３９）であり、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩であり、これらのすべては、１μＭ以下のＨｃＬ３ ＭＥＤ値を有する。
本発明の化合物は、式（１）の化合物のラセミ混合物、特異的立体異性体、位置異性体、および互変異性形態を包含することが意図される。
定義
本明細書に記載され、かつ特許請求されている本発明の目的のために、以下の用語および語句を、以下のように定義する。
本明細書で使用する場合、「追加の獣医学的薬剤（複数可）」は、本明細書に記載されるように、動物における寄生性感染の治療に有用な治療有効量の当該薬剤を提供する、他の獣医学的または獣医学的化合物または製品を指す。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指し、アルキルという用語は、以下で定義される。非限定的なアルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシなどを含む。
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、別段の指示がない限り、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の飽和一価炭化水素アルカンラジカルを指す。アルカンラジカルは、直鎖でも分枝鎖でもよく、非置換でも置換でもよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基を指す。加えて、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基を指し、直鎖脂肪族基についてはＣ１（−Ｃ−）、Ｃ２（−Ｃ−Ｃ−）、Ｃ３（−Ｃ−Ｃ−Ｃ−）、およびＣ４（−Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−）としても記載される。−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−Ｃ−などの用語は、それぞれ、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、などと同義である。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の非排他的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、２−メチルペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。アルキル基は、本明細書に記載されるように置換され得る。さらに、アルキルフェニルなどの複合語に使用される場合、当該アルキル基は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。非限定的な例は、−ＣＨ２アリールであるＣ１アルキルアリール（例えば、−ＣＨ２フェニル）、−ＣＨ２シクロプロピルであるＣ１アルキルＣ３シクロアルキル、−ＣＨ２ピラゾール、−ＣＨ２ピリジン、−ＣＨ２ピリミジンなどであり得るＣ１アルキルヘテロアリールを含む。
本明細書で使用する場合、「動物（複数可）」は、別段の指示がない限り、哺乳動物または鳥である個体動物を指す。具体的には、哺乳動物は、ヒトおよび非ヒトである脊椎動物を指し、分類学上は哺乳綱のメンバーである。非ヒト哺乳動物の非排他的な例は、伴侶動物および家畜を含む。伴侶動物の非排他的な例は、イヌ、ネコ、ラマ、およびウマを含む。好ましい伴侶動物は、イヌ、ネコ、およびウマである。イヌが、より好ましい。家畜の非排他的な例は、ブタ、ラクダ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヘラジカ、ウシ（畜牛）、およびバイソンを含む。好ましい家畜は、畜牛およびブタである。具体的には、鳥は、分類学上は鳥綱の脊椎動物を指す。鳥は、羽毛を有し、翼を有し、二足歩行であり、内温性であり、産卵する。鳥の非排他的な例は、家禽（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウ）を含み、これらすべてを本明細書では鳥類とも呼ぶ。
「アリール」は、本明細書に記載されるように、単環または複数の縮合環を有する６〜１０個の炭素原子の一価芳香族炭素環基を指す。アリール基は、フェニル、ビフェニル、およびナフチルを含むが、これらに限定されない。さらに、アルキルアリールなどの複合語に使用される場合、当該アルキルおよびアリール基は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。例えば、Ｃ０アルキルアリールはアリールであり（例えば、Ｃ０アルキルフェニルはフェニルである）、Ｃ１アルキルアリールは−ＣＨ２アリールであり（例えば、−ＣＨ２フェニルである）、Ｃ２アルキルアリールは
−ＣＨ２ＣＨ２アリール（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル）などである。アリールは、本明細書に記載されるように置換され得る。
本明細書で使用する場合、「キラル」は、別段の指示がない限り、分子をその鏡像に重ね合わせることができない分子の構造的特徴を指す（例えば、「Ｒ」および「Ｓ」エナンチオマー）。
本明細書で使用する場合、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、包括的な意味、すなわち、それが直接参照する列挙された成分だけでなく、他の指定されていない成分または要素を含むことを意味するとみなされるであろうことを指す。この理論的解釈は、「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が、方法またはプロセスにおける１つ以上のステップに関して使用される場合にも、使用される。含有するは、含むと同義であると本明細書に解釈される。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」、および／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、非包含的な意味を有する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」は、別段の指示がない限り、式（１）の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を指す。この用語はまた、式（１Ａ）、（１Ａ１）、（２Ａ）、（２Ａ１）、（３Ａ）、および（４Ａ）、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩を含む、式（１）の亜属の式を指す。好ましい化合物は、式（３Ａ）の化合物である。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、別段の指示がない限り、完全飽和または部分飽和炭素環式アルキル部分を含む。部分飽和シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロペン、シクロブテン、シクロヘプテン、シクロヘキセン、シクロオクテン、シクロヘプタ−１，３−ジエンなどを含む。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む３〜６員飽和単環式環である。シクロアルキル基は、炭素環内の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。シクロアルキル基は、本明細書に記載されるように、少なくとも１つの置換基で置換され得る。さらに、アルキルシクロアルキルなどの複合語に使用される場合、当該アルキルおよびシクロアルキル基は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルの例は、メチルシクロプロパン（Ｃ１アルキルＣ３シクロアルキルまたは−ＣＨ２シクロプロパン）、エチルシクロプロパン（Ｃ２アルキルＣ３シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２シクロプロパン）、メチルシクロブタン（Ｃ１アルキルＣ４シクロアルキルまたは−ＣＨ２シクロブタン）、エチルシクロブタン（Ｃ２アルキルＣ４シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２シクロブタン）、メチルシクロヘキサン（Ｃ１アルキルＣ６シクロアルキルまたは−ＣＨ２シクロヘキサン）などを含む。シクロアルキル部分は、本明細書に記載されるように置換され得る。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、別段の指示がない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、およびヨウ素（Ｉ）を指す。好ましいハロは、フッ素、塩素、および臭素である。さらに、「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」などの複合語に使用される場合、当該アルキルおよびアルコキシは、同じであっても異なっていてもよいハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換され得、当該アルキルおよびアルコキシ基は、上述と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。ハロアルキルの例は、Ｆ３Ｃ−、Ｆ２ＣＨ−ＣｌＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２−、およびＣＦ２ＣＣＩ２−などを含む。「ハロアルコキシ」という用語は、「ハロアルキル」という用語と同様に定義される。ハロアルコキシの例は、ＣＦ３Ｏ−、Ｃｌ３ＣＨ２Ｏ−、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、およびＣＦ３ＣＨ２Ｏ−などを含む。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、別段の指示がない限り、５〜６員芳香族単環式環、または９〜１０員縮合芳香環を指し、当該単環式および縮合環は、Ｎ、Ｏ、またはＳからそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロアリールの非排他的な例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピリジニルなどを含む。縮合ヘテロアリールの非排他的な例は、ベンゾフラニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、インドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］ダイオキシン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、フロ［２，３−ｂ］ピリジン、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリン、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，５−ｂ］ピリジンなどを含む。ヘテロアリール環は、単環式環または縮合環内の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。さらに、アルキルヘテロアリールなどの複合語に使用される場合、当該アルキルおよびヘテロアリール基は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。例えば、Ｃ１アルキルヘテロアリールは−ＣＨ２ヘテロアリールであり、Ｃ２アルキルヘテロアリールは−ＣＨ２ＣＨ２ヘテロアリールなどである。ヘテロアリールは、本明細書に記載されるように置換され得る。
本明細書で使用する場合、「ヘテロ環」は、別段の指示がない限り、部分飽和または飽和４〜６員単環式環、または９〜１０員縮合環を指し、それぞれ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ環の非排他的な例は、オキセタン、アゼチジン、チアタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、２Ｈ−アジリン、２，３−ジヒドロ−アゼト、テトラヒドロシクロペンタピラゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリジニルなどを含む。ヘテロ環は、環内の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合している。さらに、アルキルヘテロ環などの複合語に使用される場合、当該アルキルおよびヘテロ環基は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。例えば、Ｃ１アルキルヘテロ環は−ＣＨ２ヘテロ環であり、Ｃ２アルキルヘテロ環は−ＣＨ２ＣＨ２ヘテロ環などである。ヘテロ環は、本明細書に記載されるように置換され得る。
本明細書で使用する場合、「寄生虫（複数可）」は、別段の指示がない限り、内部寄生虫および外部寄生虫を指す。内部寄生虫は、その宿主の体内に生存する寄生虫であり、蠕虫（例えば、吸虫、条虫、および線虫）および原虫を含む。外部寄生虫は、その宿主の皮膚を通して、または皮膚上で摂餌する、節足動物門の生物（例えば、クモ類、昆虫類、および甲殻類（例えば、カイアシ類−ウオジラミ）である。好ましいクモ類は、ダニ目、例えば、マダニおよびダニである。好ましい昆虫は、小昆虫、ノミ、蚊、咬刺ハエ（サシバエ、ノサシバエ、クロバエ、アブなど）、トコジラミ、およびシラミである。本発明の好ましい化合物は、寄生虫の治療、すなわち、寄生性感染または寄生の治療に使用され得る。好ましい寄生虫は、内部寄生虫である。好ましい内部寄生虫は、心糸状虫（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ）である。
本明細書で使用する場合、「パーセント」（％）は、個別のパーセント値を指す。水性有機溶媒のような液体中の％（体積／体積％またはｖ／ｖ％）を指す場合、％は、溶液の総体積中の溶媒の体積％である。液体中の固体について％（重量／体積％またはｗ／ｖ％）を指す場合、％値は、溶液の総体積中の固体の重量であると解釈され、１００ｍＬの溶液中の溶質のグラム数を指す。固体（重量％またはｗ／ｗ％）を指す場合、固体組成物の総重量（質量）に対する１つの成分の重量（質量）を指す。
本明細書で使用する場合、「保護基」または「Ｐｇ」は、別段の指示がない限り、化合物上のアミンを遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指し、それによって、化合物上の他の官能基の反応を可能にしながら、その官能性を保護する。アミン保護基の非排他的な例は、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロ−アセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイルなど）、アシルオキシ基（例えば、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルなど）、ジフェニルメタン、およびベンジルカルバメートを含む。
本明細書で使用する場合、「置換」は、水素原子の代わりに化学部分に結合する置換基を指す。アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）、ヘテロアリール部分、などの本発明の一般的な置換基は、本明細書に記載の通りであり、例えば、−ＮＯ２、−ＣＮ、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノなどを含む。置換基は、脂肪族鎖または炭素環式、アリール、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環系における任意の炭素に結合することができる。置換基は、任意の受容窒素および／または硫黄原子に結合することもできる。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、（ｉ）特定の寄生性感染または寄生を治療する、（ｉｉ）特定の寄生性感染または寄生のうちの１つ以上の症状を軽減、改善、または排除する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の寄生性感染または寄生のうちの１つ以上の症状の発症を予防するか、または遅延させる、活性剤（すなわち、式（１）の化合物）の量を指す。活性剤は、当該技術分野で既知の方法によって測定され、かつ／または本明細書の実施例に記載されているように、動物への組成物の投与後に標的寄生虫（複数可）に対して所望の生物学的応答を引き出すのに十分な組成物中にあり得る。いくつかの事例では、組成物中の活性剤の「有効量」は、未処置の対照と比較して、標的寄生虫に対する少なくとも７０％の有効性を提供するであろう。他の事例では、活性剤の「有効量」は、未処置の対照と比較して、少なくとも８０％、または少なくとも８５％の有効性を提供するであろう。より典型的には、活性剤の「有効量」は、標的寄生虫に対して少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、または少なくとも９７％の有効性を提供するであろう。Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓの予防を含むある特定の事例では、「有効量」という用語は、１００％まで高い有効性を提供し得る。当該技術分野で理解されているように、治療有効量は、１回以上の投与であり得、すなわち、単回投与または複数回投与は、所望の治療エンドポイントを達成する、例えば、（ｉ）特定の寄生性感染または寄生を治療する、（ｉｉ）特定の寄生性感染または寄生のうちの１つ以上の症状を軽減、改善、または排除する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の寄生性感染または寄生のうちの１つ以上の症状の発症を予防するか、または遅延させるために必要とされ得る。治療有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療する哺乳動物の年齢、体重などに応じて異なるであろう。
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療する」などは、別段の指示がない限り、寄生性感染、寄生、または状態を逆転、緩和、または抑制することを指す。本明細書で使用する場合、これらの用語はまた、動物の状態に応じて、障害もしくは状態、または障害もしくは状態に伴う症状の発症を予防することも包含し、当該感染もしくは寄生による苦痛の前に、または当該感染もしくは寄生後に、障害または状態またはそれに伴う症状の重症度を低減することを含む。したがって、本発明の化合物は、Ｌ３およびＬ４のＤ．ｉｍｍｉｔｉｓをそれが成虫に変態する前に死滅させることによって、動物における心糸状虫を予防する。したがって、治療は、投与時点で感染または寄生に苦しんでいない動物への本発明の化合物の投与を指し得る。治療することはまた、感染もしくは寄生、またはそれに伴う症状の再発を予防すること、ならびに「制御」（例えば、死滅、忌避、駆除、無能化、抑止、排除、緩和、最小化、および根絶）への参照も包含する。
本明細書で使用する場合、「獣医学的に許容される」は、別段の指示がない限り、物質または組成物が、製剤、組成物を含む他の成分と、および／またはそれにより治療される動物と、化学的におよび／または毒物学的に適合性がなくてはならないことを指す。「獣医学的に」許容されるという用語は、「薬学的に」許容されるについて述べられるものと同じ意味を有する。
本発明の式（１）の化合物は、線虫およびフィラリア虫（ミクロフィラリアおよび幼虫期）などの内部寄生虫に対して、ならびにいくつかの場合では、ノミおよびマダニなどの外部寄生虫に対して強力な活性を有する２４員環式デプシペプチド化合物である。本発明の一態様では、式（１）の環状デプシペプチド、またはその獣医学的に許容される塩である。驚くべきことに、
分子中の乳酸フェニル基の一方または両方におけるアリール環と親環状デプシペプチドＰＦ１０２２およびエモデプシドとの間のメチレンリンカーの添加は、寄生虫、特に内部寄生虫に対する化合物の選択性および活性を向上させることが見出されている。この向上は、次のライフサイクル変化への変態前にＬ３およびＬ４幼虫を死滅させることによって、Ｌ３およびＬ４幼虫ならびに実際のミクロフィラリアに対する選択性を提供し、動物は、より健康であり、かつ塞栓を引き起こし、最終的に宿主動物に死を引き起こす可能性があるミクロフィラリアまたは成虫の死滅に屈する必要はない。さらに、驚くべきことに、式（１）の化合物をある特定のＬ１およびＬ２基で置換することもまた、ＰＦ１０２２およびエモデプシドと比較して、本発明の化合物のインビトロ代謝安定性を著しく向上させることが、見出されている。したがって、本発明の化合物は、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓミクロフィラリアならびに／またはＬ３およびＬ４幼虫ならびに／またはＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ幼虫を含む内部寄生虫に対して、著しく向上した代謝安定性および等しくまたは著しく向上した有効性を有することが見出されている。いくつかの態様では、ある特定の置換基を有する式（１）の化合物はまた、外部寄生虫に対する向上した活性を示すであろう。
本発明の化合物は、化学の分野で周知のものと同様のプロセスを含む合成経路によって、特に本明細書に含まれる記載を鑑みて、合成され得る。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）などの商業的供給元から概して入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，１；１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７，１９９９ ｅｄ．）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に概して記載されている方法によって調製される）。説明目的で、下記の反応スキームは、本発明の化合物および主要中間体を合成するための潜在的な経路を示す。個別の反応ステップのさらなる詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の好適な出発材料、試薬、および合成経路を使用して本発明の化合物およびその様々な誘導体を合成することができることを理解するであろう。さらに、以下に記載の方法によって調製される化合物の多くは、本開示に鑑みて、当業者に周知の従来の化学を使用して、さらに修飾され得る。
本明細書に記載の本発明のデプシペプチドは、理論的な数の光学活性異性体をもたらす１つ以上のキラル中心を含む。本発明の化合物がｎ個のキラル中心を含む場合、化合物は、最大２ｎ個の光学異性体を含んでよい。本発明は、各化合物の特異的エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの混合物を包含する。光学活性形態は、例えば、選択的結晶化技法によるラセミ形態の分割、光学活性前駆体からの合成、キラル合成、キラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離、または酵素分割によって調製され得る。
説明目的で、下記の反応スキームは、本発明の主要中間体および化合物を合成するための潜在的な経路を示す。個別の反応ステップのさらなる詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の好適な出発材料、試薬、および合成経路を使用して、本発明の中間体および化合物、ならびにそれらの様々な誘導体を合成することができることを理解するであろう。さらに、以下に記載の方法によって調製される化合物の多くは、本開示に鑑みて、従来の化学を使用して、さらに修飾され得る。スキーム１〜９は、本発明の化合物の調製および単離に有用な一般的手順の概要を示す。しかしながら、本明細書で十分に説明され、特許請求の範囲に引用されている本発明は、以下のスキームまたは調製様式の詳細によって限定されることが意図されないことを、理解されたい。本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔位官能性の所望でない反応からの保護は、保護基を用いて達成され得る。
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔位官能性の所望でない反応からの保護は、保護基を用いて達成され得る。「保護基」または「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させている間、特定の官能性を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、アミン保護基は、アミンに結合した置換基であり、化合物または中間体のアミン官能性を遮断または保護する。好適なアミン保護基は、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロ−アセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノ−カプロイル、ベンゾイルなどを含むアシル基、およびメトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ−カルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルなどを含むアシルオキシ基を含む。同様に、ジフェニルメタンおよびベンジルカルバメートは、アミン保護基として使用され得る。好適な保護基およびそれらのそれぞれの使用は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物、特異的立体異性体、および互変異性形態を包含することが意図される。本発明の別の態様は、本発明の化合物の塩形態である。
本発明の化合物はまた、異なる結晶形態などの異なる固体形態、または非晶質固体形態で存在し得る。本発明は、本発明の化合物の異なる結晶形態、ならびに非晶質形態を包含する。
加えて、本発明の化合物は、ある特定の化学量論量の水または溶媒が結晶形態の分子と会合する水和物または溶媒和物として存在し得る。式（Ｉ）の化合物の水和物および溶媒和物もまた、本発明の対象である。
式（１）の中性化合物に加えて、化合物の塩形態はまた、内部寄生虫に対して活性である。「獣医学的に許容される塩」という用語は、本明細書全体を通して使用されて、獣医学的用途のための投与に許容される、かつ投与時に活性化合物を提供する化合物の任意の塩を説明する。
化合物が、安定した無毒酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、化合物は、獣医学的または農学的に許容される塩の形態であり得る。獣医学的に許容される塩は、獣医学的または農学的に許容される無機塩基または有機塩基および酸に由来するものを含む。好適な塩は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、およびバリウムなどのアルカリ土類金属を含むものを含む。マンガン、銅、亜鉛、および鉄を含むが、これらに限定されない遷移金属を含む塩もまた、好適である。加えて、水素原子のうちの１つ以上がアルキル基またはアリール基によって置き換えられているアンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）、ならびに置換アンモニウムカチオンを含む塩は、本発明によって包含される。
ハロゲン酸（ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ）、硫酸、硝酸、リン酸などを含むが、これらに限定されない無機酸に由来する塩は、特に好適である。好適な無機塩はまた、炭酸水素塩および炭酸塩を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、獣医学的および農学的に許容される塩の例は、マレイン酸塩、ジマレイン酸塩、フマル酸塩、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ａ−ケトグルタル酸塩、およびａ−グリセロリン酸塩を含むが、これらに限定されない、有機酸で形成される有機酸付加塩である。当然のことながら、他の許容される有機酸が、使用され得る。
化合物のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩はまた、化合物上の十分に酸性の残渣をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物と反応させることによって作製され得る。
獣医学的に許容される塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、化合物中に存在する好適な酸官能基と反応させることによって、または好適な酸を、本発明の化合物上の好適な塩基性官能基と反応させることによって得られることができる。
式（１）の化合物は、米国特許第５，５１４，７７３号、同第５，７４７，４４８号、同第５，８７４，５３０号、同第５，８５６，４３６号、同第６，０３３，８７９号、同第５，７６３，２２１号、同第６，３２９，３３８号、同第５，１１６，８１５号、同第６，４６８，９６６号、同第６，３６９，０２８号、同第５，７７７，０７５号、および同第５，６４６，２４４号に記載されているものから適合されるプロセスによって調製され得る。加えて、環状デプシペプチドのための様々な合成方法は、化学文献において報告されている（Ｌｕｔｔｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６８（２０１２），２０６８−２０７３、Ｂｙｕｎｇ Ｈ．Ｌｅｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，３８（５），７５７−７６０、Ｓｃｈｅｒｋｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，１５４６−１５５３、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９４，５８（６），１１９３−１１９４、およびＳｃｈｅｒｋｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（３１），８４５９−８４７０を参照されたい）化合物および中間体中のある特定の官能基は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００６によって教示されるように、好適な保護基によって無保護または保護され得ることが当業者によって理解されるであろう。さらに、当業者には、化合物および中間体が、標準の水性後処理条件によって単離され、任意に精製され得ることは、明白であろう。例えば、化合物または中間体は、クロマトグラフィー法によって精製され、または結晶化されて、所望の生成物を好適な純度で得ることができる。
当業者であれば、いくつかの場合では、スキームに示されている所与の試薬の導入後、式（１）の化合物の合成を完成させるために、詳細には記載されていない追加の日常的合成ステップを実施することが必要となり得ることを、認識するであろう。
本発明は、すべての獣医学的に許容される同位体標識された式（１）の化合物を含み、１個以上の原子は、同じ原子番号を有するが、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。本発明の化合物に含有されるのに好適な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体を含む。
当業者であれば、本発明の化合物が、参照によって本明細書に組み込まれているような本明細書に記載のもの以外の方法によって、本明細書に記載の方法の適応および／または当該技術（例えば、本明細書に記載の技術）分野で既知の方法の適合によって、または“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＲＣ Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年またはそれ以降の版）などの標準的なテキストを使用して作製され得ることを、理解するであろう。
式（１）の化合物は、抗寄生虫剤として有用であり、したがって、本発明の別の態様は、治療有効量の式（１）の化合物、その立体異性体、および少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤を含む獣医学的組成物である。本発明の化合物（その中で使用される組成物およびプロセスを含む）はまた、本明細書に記載の治療用途のための医薬品の製造に使用され得る。
本発明の化合物は、単独で、または想定される特定の使用、治療される宿主動物の特定の種、および関与する寄生虫に適切な製剤で投与され得る。概して、それは、少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本明細書では、本発明の化合物または任意の追加の獣医学的（例えば、抗寄生虫）薬剤以外の任意の成分（例えば、担体、希釈剤など）を説明するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの因子に大幅に依存するであろう。賦形剤（複数可）に加えて、投与される本発明の化合物の量、および状態または障害を化合物で治療するための投薬レジメンは、動物の年齢、体重、性別、および医学的状態、疾患の重症度、投与の経路および頻度を含む様々な因子に依存し、したがって、広く異なり得る。
別の態様では、獣医学的組成物は、少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤と共に、式（１）の化合物を含む。濃度範囲は、組成物（例えば、経口、局所、または注射剤）に応じて異なるであろう。経口投与については、活性剤（すなわち、本発明の化合物）の範囲は、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．２５〜１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．５〜７ｍｇ／ｋｇまたは１〜５ｍｇ／ｋｇである。局所溶液については、活性剤の範囲は、約０．１〜１０００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１〜２５０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約２〜２００ｍｇ／ｍＬである。局所溶液（複数可）の最終体積に応じて、活性剤の濃度は、上記のものから変化し得る。概して、注射用投与は、常にではないが、より低い濃度である傾向にある。
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製され得る。それらの調製のためのかかる組成物および方法は、例えば、’Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５、および“Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１”，ｂｙ Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に見出され得る。
典型的な製剤は、式（１）の化合物を、少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤と混合することによって調製される。好適な賦形剤は、当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、デンプン、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。特定の賦形剤（複数可）は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存するであろう。溶媒は、概して、動物への投与に安全であると当業者によって認識された溶媒に基づいて選択される。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその獣医学的組成物）の見栄えを良くするか、または獣医学的製品（すなわち、医薬品）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香味剤、および他の既知の添加剤を含んでもよい。本発明の化合物は、典型的には、投与に対して容易に制御可能な剤形を提供するために、獣医学的剤形に製剤化されるであろう。
本発明の化合物を投与することができる方法は、経口、局所、および注射用（例えば、非経口および皮下）投与を含む。医師によって選択される特定の経路は、治療剤の物理化学的特性、宿主の状態および経済性などの因子に依存する。ある特定の場合では、治療剤を、経口送達に好適である固体または液体マトリックスに入れることによって獣医薬を経口投与することは、便利かつ効率的である。これらの方法は、咀嚼可能な薬物送達製剤を含む。動物に経口製剤を投与することに関連する問題は、治療剤がしばしば不快な味、香り、または質感を提供し、動物が組成物を拒絶することである。このことは、硬くて飲み込みにくい組成物によってさらに悪化する。
本発明の化合物は、カプセル剤、ボーラス剤、錠剤、散剤、トローチ剤、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム、噴霧剤、または液体形態によって経口投与され得る。これは、好ましい投与方法であり、したがって、経口投与用の化合物を開発することが望ましい。かかる製剤は、軟質または硬質カプセル、口当たりの良い軟質または硬質チュアブル錠の充填剤として用いられることができ、典型的には、少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、ならびに１つ以上の乳化剤、風味剤、および／または懸濁化剤を含む。液体形態は、懸濁液、溶液、シロップ、水薬、およびエリキシル剤を含む。液体製剤は、例えばサシェから、固体を再構成することによって調製してもよい。経口水薬は、本発明の化合物を好適な媒体（例えば、トリエチレングリコール、ベンジルアルコールなど）に溶解または懸濁することによって一般的に調製される。本発明の化合物はまた、食物、例えば、飼料混合物（鳥用の食餌ペレットまたは粉末）と共に製剤化され得る。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に投与され得る。これは、別の好ましい投与方法であり、したがって、かかる製剤、例えば、液体形態に適した本発明の化合物を開発することが望ましい。この目的のための典型的な製剤は、ポアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、マルチスポットオン（ｍｕｌｔｉ−ｓｐｏｔ−ｏｎ）、ストライプオン（ｓｔｒｉｐｅ−ｏｎ）、コームオン（ｃｏｍｂ−ｏｎ）、ロールオン（ｒｏｌｌ−ｏｎ）、ディップ、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布粉末剤、包帯、泡剤、フィルム、皮膚パッチ、ウエハース、インプラント、スポンジ、ファイバー、救急絆、およびマイクロエマルジョンを含む。また、リポソームを使用してもよい。典型的な賦形剤は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、Ｎ−メチルホルムアミド、グリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどを含む。浸透促進剤が組み込まれ得る。例えば、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８ ｂｙ Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照されたい。ポアオンまたはスポットオン製剤は、活性成分を、ブチルジゴール、流動パラフィン、または不揮発性エステルなどの許容される液体賦形剤中に、任意に、プロパン−２−オールまたはグリコールエーテルなどの揮発性成分を添加して溶解することによって調製され得る。あるいは、ポアオン、スポットオン、またはスプレー製剤は、活性剤の残渣を動物の表面に残すためにカプセル化によって調製され得、この効果は、本発明の化合物が作用の持続性を増大させ、より耐久性を有する、例えば、より耐水性であり得ることを、保証することができる。本明細書において企図される局所製剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、より好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、さらにより好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇを含むことができる。
本発明の化合物はまた、首輪または耳標の形状の支持マトリックス、例えば、合成もしくは天然樹脂、プラスチック、布、皮革、または他のかかるポリマー系を介して局所投与され得る。当該首輪または耳標は、獣医学的に許容される量の本発明の化合物を、単独でまたは少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤、および任意に追加の抗寄生虫剤もしくはその獣医学的に許容される塩と共に提供するために、任意の手段によって被覆、含浸、層化され得る。かかる製剤は、標準的な医学的または獣医学的実務に従って従来の様式で調製される。さらに、これらの製剤は、治療される宿主動物の種、感染または寄生の重症度および種類、ならびに動物の体重に応じて、その中に含有される活性化合物の重量に関して異なるであろう。適用される組成物の体積は、約０．２ｍＬ／ｋｇ〜５ｍＬ／ｋｇ、好ましくは約１ｍＬ／ｋｇ〜３ｍＬ／ｋｇであり得る。
薬剤は、本発明の製剤に添加されて、それらが適用される動物の表面上でかかる製剤の持続性を向上させ、例えば、動物の外被上でのそれらの持続性を向上させることができる。ポアオンまたはスポットオン製剤として適用される製剤にかかる薬剤を含めることは、特に好ましい。かかる薬剤の例は、アクリル系コポリマー、特にフッ素化アクリル系コポリマーを含む。特に好適な試薬は、商標試薬「Ｆｏｒａｐｅｒｌｅ」（Ｒｅｄｌｉｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ）である。ある特定の局所製剤は、経口曝露を最小限にするために、口に合わない添加剤を含んでもよい。
本発明の化合物はまた、注射によって投与され得る。注射用（例えば、皮下および非経口）製剤は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩またはグルコースを含有し得る滅菌溶液の形態で調製され得る。許容される液体賦形剤は、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル、およびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体などのエステル、ならびにピロリジン−２−オンおよびグリセロールホルマールなどの有機溶媒を含む。製剤は、最終製剤が約０．０１〜３０重量％の活性成分を含有するように、液体賦形剤中に単独でまたは少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤と共に、本発明の化合物を溶解または懸濁することによって調製される。
注射用投与のための好適な機器は、針（極微針を含む）注射器、無針注射器、および注入技法を含む。注射用製剤は、典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨまで）などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途については、それらは、滅菌非水溶液として、または滅菌の発熱物質を含まない水などの好適なビヒクルと共に使用される乾燥粉末形態として、より好適に製剤化され得る。滅菌条件下での、例えば、凍結乾燥による注射用製剤の調製は、当業者に周知の標準的な獣医学的技法を使用して容易に達成され得る。注射用溶液の調製に使用される本発明の化合物の溶解度は、溶解度増強剤を組み込むなどの適切な製剤化技法を使用して増加し得る。
本発明の化合物の投与は、月に１回であると企図される。しかしながら、長期間製剤は、２、３、４、５、または６カ月に１回の投与を可能にすることができる。
かかる製剤は、標準的な医学的または獣医学的実務に従って従来の様式で調製される。さらに、これらの製剤は、治療される宿主動物の種、感染または寄生の重症度および種類、ならびに動物の体重に応じて、その中に含有される活性化合物の重量に関して異なるであろう。
上記で説明したように、本発明の組成物は、単独で投与され得るか、またはさらに広域の獣医学的有用性を付与する多成分寄生虫駆除剤を形成するために、少なくとも１つの他の追加の抗寄生虫剤と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明はまた、少なくとも１つの他の追加の抗寄生虫剤と組み合わせた有効量の本発明の化合物を含み、少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる併用獣医学的組成物を想定する。
本発明の化合物と共に使用され得る追加の抗寄生虫剤の以下のリストは、可能な組み合わせを示すことが意図されているが、いかなる限定を課すことが意図されてはいない。追加の抗寄生虫剤の非限定的な例は、アミトラズ、アミノアセトニトリル、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、チアベンダゾール、メベンダゾール、環状オクタデプシペプチド、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルクアミド（ｐａｒａｈｅｒｑｕａｍｉｄｅ）、パルベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、チアベンダゾール、テトラミソール、トリクラベンダゾール、レバミゾール、ピランテル（塩形態（パモ酸塩、クエン酸塩、および酒石酸塩）を含む）、オキサンテル、モランテル、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ジマデクチン（ｄｉｍａｄｅｃｔｉｎ）、ラチデクチン（ｌａｔｉｄｅｃｔｉｎ）、レピメクチン（ｌｅｐｉｍｅｃｔｉｎ）、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、デミジトラズ、エモデプシド、フィプロニル、メトプレン、ジエチルカルバマジン、ヒドロプレン、キノプレン、ルフェヌロン、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、クロサンテル、クロルスロン、ノバルロン、フルアズロン、スピノサド、サロラネル（ｓａｒｏｌａｎｅｒ）（（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−エタン−１−オン）、フルララネル（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−エチル）ベンズアミド）、アフォキソラネル（４−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフタミド）、ロチラネル（ｌｏｔｉｌａｎｅｒ）（３−メチル−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−５−［（５Ｓ）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド）、ならびにこれらの混合物を含む。好ましい追加の抗寄生虫剤は、モキシデクチン、ドラメクチン、セラメクチン、アバメクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、ピランテル、プラジクアテル、サロラネル、アフォキソラネル、ロチラネル、フルララネル、およびレバミソールを含む。
動物への適用のための獣医学的組成物は、本発明の化合物またはその組み合わせを投与するのに使用される方法に応じて、様々な方法でパッケージ化され得る。概して、流通のための物品は、適切な形態の獣医学的組成物を中に配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、例えば、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、ポリ袋、金属円筒などの材料を含む。容器はまた、パッケージの内容物への不注意なアクセスを防止するために不正開封防止組立体を含んでもよい。加えて、容器は、容器の内容物を記載するラベルがその上に貼付される。ラベルはまた、適切な警告を含むことができる。
本発明の化合物（その中で使用される組成物およびプロセスを含む）はまた、本明細書に記載の治療用途のための医薬品の製造に使用され得る。
本発明の化合物、その立体異性体、ならびに治療有効量の式（１）の化合物および少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤を含む組成物は、外部寄生虫駆除剤として、動物における当該外部寄生虫によって顕在化する感染または寄生の制御および治療に有用である。本発明の化合物は、外部寄生虫駆除剤、特にダニ駆除剤および殺虫剤としての有用性を有する。これらは、特に、獣医学、家畜飼育、および公衆衛生の維持の分野において、脊椎動物、特に伴侶動物、家畜、および鳥類を含む温血脊椎動物、ならびに魚類のような冷血脊椎動物に寄生する、コナダニ、昆虫、およびカイアシ類に対して使用され得る。
本発明の化合物は、条虫（サナダ虫）、線虫（回虫）、および吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（扁形動物または吸虫（ｆｌｕｋｅ））に分類される寄生性虫の治療に有用である。消化管回虫は、例えば、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｏｓｔｅｒｔａｇｉ（阻害された幼虫を含む）、Ｏ．ｌｙｒａｔａ、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｐｌａｃｅｉ、Ｈ．ｓｉｍｉｌｉｓ、Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ ｃａｎｉｓ、Ｔ．ｌｅｏｎｉｎａ、Ｔ．ｃａｔｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ａｘｅｉ、Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ、Ｔ．ｌｏｎｇｉｓｐｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｏｎｃｏｐｈｏｒａ、Ｃ．ｐｅｃｔｉｎａｔａ、Ｃ．ｐｕｎｃｔａｔａ、Ｃ．ｓｕｒｎａｂａｄａ（ｓｙｎ．ｍｃｍａｓｔｅｒｉ）、Ｃ．ｓｐａｔｕｌａ、Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ、Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｒｕｂｉｄｕｓ、Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｍ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｂｏｖｉｓ、Ｂ．ｔｒｉｇｏｎｏｃｅｐｈａｌｕｍ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｐａｐｉｌｌｏｓｕｓ、Ｓ．ｒａｎｓｏｍｉ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｒａｄｉａｔｕｍ、Ｏ．ｄｅｎｔａｔｕｍ、Ｏ．ｃｏｌｕｍｂｉａｎｕｍ、Ｏ．ｑｕａｄｒｉｓｐｉｎｕｌａｔｕｍ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ．などを含む。他の寄生虫は、鉤虫（例えば、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ、Ａ．ｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ、Ａ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｔｅｎｏｃｅｐｈａｌａ）、肺虫（例えば、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｖｉｖｉｐａｒｕｓおよびＭｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）、眼虫（例えば、Ｔｈｅｌａｚｉａ種）、寄生期の蛆（例えば、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ、Ｈ．ｌｉｎｅａｔｕｍ、Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ）、腎虫（例えば、Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｄｅｎｔａｔｕｓ）、螺旋虫（例えば、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ（幼虫）、Ｆｉｌａｒｉｏｉｄｅａ上科およびＯｎｃｈｏｃｅｒｃｉｄａｅ科のフィラリア線虫を含む。Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃｉｄａｅ科のフィラリア線虫の非限定的な例は、属Ｂｒｕｇｉａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｂ．ｍａｌａｙｉ、Ｂ．ｐａｈａｎｇｉ、Ｂ．ｔｉｍｏｒｉなど）、Ｗｕｃｈｅｒｅｉａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｗ．ｂａｎｃｒｏｆｔｉなど）、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｄ．ｒｅｐｅｎｓ、Ｄ．ｕｒｓｉ、Ｄ．ｔｅｎｕｉｓ、Ｄ．ｓｐｅｃｔａｎｓ、Ｄ．ｌｕｔｒａｅなど）、Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｄ ｒｅｃｏｎｄｉｔｕｍ、Ｄ．ｒｅｐｅｎｓなど）、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｏ．ｇｉｂｓｏｎｉ、Ｏ．ｇｕｔｔｕｒｏｓａ、Ｏ．ｖｏｌｖｕｌｕｓなど）、Ｅｌａｅｏｐｈｏｒａ ｓｐｐ．（Ｅ．ｂｏｈｍｉ、Ｅ．ｅｌａｐｈｉ、Ｅ．ｐｏｅｌｉ、Ｅ．ｓａｇｉｔｔａ、Ｅ．ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｉなど）、Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｍ．ｏｚｚａｒｄｉ、Ｍ．ｐｅｒｓｔａｎｓなど）、およびＬｏａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｌ．ｌｏａ）を含む。本発明の別の態様では、本発明の化合物は、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ属（すなわち、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｄ．ｒｅｐｅｎｓ、Ｄ．ｕｒｓｉ、Ｄ．Ｔｅｎｕｉｓなど）内のフィラリア線虫からの殺内部寄生性（ｅｎｄｏｐａｒａｓｉｔｉｃｉｄａｌ）感染を治療するのに有用である。式（１）の化合物は、好ましくは、内部寄生性である。
本発明の化合物はまた、単独で、または少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤と組み合わせて、外部寄生虫に対して使用され得る。外部寄生虫のいくつかの非限定的な例は、マダニ（例えば、Ｉｘｏｄｅｓ ｓｐｐ．、（例えば、Ｉ．ｒｉｃｉｎｕｓ、Ｉ．ｈｅｘａｇｏｎｕｓ）、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．、（例えば、Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｓｐｐ．（例えば、Ａ．ｍａｃｕｌａｔｕｍ、Ａ．ｔｒｉｓｔｅ、Ａ．ｐａｒｖｕｍ、Ａ．ｃａｊｅｎｎｅｎｓｅ、Ａ．ｏｖａｌｅ、Ａ．ｏｂｌｏｎｇｏｇｕｔｔａｔｕｍ、Ａ．ａｕｒｅｏｌａｔｕｍ、Ａ．ｃａｊｅｎｎｅｎｓｅ）、Ｈｙａｌｏｍｍａ ｓｐｐ．、Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐｐ．、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｓｐｐ．（例えば、Ｄ．ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ、Ｄ．ａｎｄｅｒｓｏｎｉ、Ｄ．ｍａｒｇｉｎａｔｕｓ）、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｓｐｐ．など）、ダニ（例えば、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｓｐｐ．、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、（例えば、Ｓ．ｓｃａｂｉｅｉ）、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、（例えば、Ｐ／ｂｏｖｉｓ）、Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．、（例えば、Ｄ．ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ、Ｄ．ｃａｎｉｓ、およびＤ．ｂｒｅｖｉｓ）など）、ハジラミ（ｃｈｅｗｉｎｇ ｌｉｃｅ）および吸血性シラミ（ｓｕｃｋｉｎｇ ｌｉｃｅ）（例えば、Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｓｐｐ．、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｏｌｅｎｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｆｅｌｉｃｏｌａ ｓｐｐ．など）、ノミ（例えば、Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ ｓｐｐ．、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．など）、咬刺ハエ、小昆虫、および蚊（例えば、Ｔａｂａｎｉｄａｅ ｓｐｐ．、Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｓｐｐ．、Ｍｕｓｃａ ｓｐｐ．、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｓｐｐ．、Ｄｅｍａｔｏｂｉａ ｓｐｐ．、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｓｐｐ．、Ｓｉｍｕｌｉｉｄａｅ ｓｐｐ．、Ｃｅｒａｔｏｐｏｇｏｎｉｄａｅ ｓｐｐ．、Ｐｓｙｃｈｏｄｉｄａｅ ｓｐｐ．、Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｃｕｌｅｘ ｓｐｐ．、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．など）、トコジラミ（例えば、Ｃｉｍｅｘ属およびＣｉｍｉｃｉｄａｅ科内の昆虫）、ならびに蛆（例えば、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ、Ｈ．ｌｉｎｅａｔｕｍ）、ならびにカイアシ類（例えば、Ｌｅｐｅｏｐｈｔｈｅｉｒｕｓ属およびＣａｌｉｇｕｓ属を含むＳｉｐｈｏｎｏｓｔｏｍａｔｏｉｄａ目内のウオジラミ）を含む。
本発明の化合物、および本発明の化合物を少なくとも１つの他の抗寄生虫剤と共に含む組成物は、伴侶動物、家畜、鳥、および魚に対して有害であるか、またはそれらにおける疾患の媒介生物として蔓延もしくは作用する外部寄生虫および内部寄生虫の制御に特に有益である。式（１）の化合物の化合物と追加の抗寄生虫剤との組み合わせを用いて治療され得る外部寄生虫および内部寄生虫は、本明細書において前述されたものを含む。
本発明の化合物のいずれか、または本発明の化合物と任意に少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤との好適な組み合わせは、動物に直接的に、および／または動物が存在する局所環境（寝床、囲いなど）に適用することによって間接的に投与され得る。直接投与は、対象動物の皮膚、毛皮、もしくは羽毛を化合物（複数可）と接触させることを含むか、または化合物を動物に給餌もしくは注射することによる。
式（１）の化合物、その立体異性体、その獣医学的に許容される塩、および少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤との組み合わせは、本明細書に記載されるように、卵、若虫、幼虫、幼若虫、および成虫期を含む、寄生虫の様々なライフサイクル期の治療および制御に有益である。
本発明はまた、本発明の化合物を、単独で、または少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤と組み合わせて、良好な健康状態の動物に投与する方法に関し、動物によって運ばれる寄生虫からのヒトの寄生性感染または寄生の可能性を低減または排除するための、かつ動物が生息する環境を改善するための、当該動物への適用を含む。
本発明はまた、本発明の化合物を、単独で、または少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤、および任意に少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤と組み合わせて、良好なまたは不良な健康状態のヒトに投与する方法に関し、ヒトによって運ばれる寄生虫からのヒトの寄生性感染または寄生の可能性を低減または排除するための、かつヒトが居住する環境を改善するための、当該ヒトへの適用を含む。
本発明はまた、本発明の化合物を、植物への寄生性感染を予防するために、単独で、または少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤、および任意に少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤と組み合わせて、植物または土壌に投与する方法に関する。
以下に示す反応を、概して、陽圧のアルゴンもしくは窒素下で、または乾燥管を用いて、周囲温度で（別段に明記しない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコには、基質および試薬をシリンジを介して導入するためのゴム隔膜を備え付けた。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ガラス下地のシリカゲル６０Ｆ ２５４プレコートプレートを使用して実施し、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出させた。反応を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳによってアッセイし、出発材料が消費されたと判定した時点で終了した。ＴＬＣプレートの可視化を、ＵＶ光（波長２５４ｎｍ）または適切なＴＬＣ可視化溶媒を用いて行い、熱を用いて活性化させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９２３，（１９７８）を、シリカゲル（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ）、またはＢｉｏｔａｇｅもしくはＩＳＣＯ精製システムなどの様々なＭＰＬＣシステムを使用して実施した。
当業者に既知の従来の分離および精製の方法および／または技法は、本発明の化合物、ならびにそれに関連する様々な中間体を単離するために使用され得る。かかる技法は、当業者には周知となり、例えば、すべての種類のクロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、再結晶、および分別（すなわち、液体−液体）抽出技法を含んでもよい。
下記の実施例における化合物の構造を、プロトン磁気共鳴分光法および質量分析のうちの１つ以上の方法によって確認した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを、４００メガヘルツ（ＭＨｚ）の磁場強度で操作するＢｒｕｋｅｒ分光計を使用して決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準から低磁場に百万分率（ｐｐｍ）で報告される。質量スペクトル（ＭＳ）データを、大気圧化学イオン化用いるＡｇｉｌｅｎｔ質量分析計を使用して得た。方法：クロマトグラフィーを用いるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）上で５０℃で実施した。移動相は、アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）および水（５〜１００％）の２成分グラジエントであった。
本発明のある特定の態様は、以下の実施例によって示される。しかしながら、本発明の態様は、本発明の他の変形例が当業者に既知となるか、または本開示を鑑みて当業者に明らかとなるため、これらの実施例の特定の詳細に限定されないことを、理解されたい。
本発明の化合物は、１つ以上の立体異性体として存在し得る。当業者であれば、１つの立体異性体が、より活性であり得、かつ／または他の立体異性体（複数可）に対して富化された場合もしくは他の立体異性体（複数可）から分離された場合に、有益な効果を示し得ることを、理解するであろう。さらに、当業者は、当該立体異性体を分離、富化、および／または選択的に調製する方法を理解している。本発明の化合物は、立体異性体の混合物として存在し得る。
以下の実施例を、本明細書に提示されるスキームおよび調製物に従って調製した。
ＰＦ１０２２ａ：（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ジベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン
Figure 2021524843
 エモデプシド：（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−モルホリノベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン
Figure 2021524843
以下に記載のスキームおよび実施例では、以下の触媒／反応物および雑多な略語は、室温（ＲＴ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）；アセトニトリル（ＭｅＣＮまたはＡＣＮ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；水素化トリブチルスズ（ＨＳｎＢｕ３）；塩化トリブチリン（Ｂｕ３ＳｎＣｌ）；水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）；亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）；硫酸（Ｈ２ＳＯ４）；塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；炭酸セシウム（ＣｓＣＯ３）；変性アルコールまたは工業用メチル化スピリット（ＩＭＳ）；トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＣＦ３ＴＭＳ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ、ｂｏｃ）；パラジウム（Ｐｄ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）；メトキシメチル（ＭＯＭ）；アジドナトリウム（ＮａＮ３）；テトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウム（ＴＢＡＦ）；臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）；ＦｕｒＣａｔ（スクシンイミド含有Ｐｄ触媒：Ｐｄ（Ｎ−ｓｕｃｃ）Ｂｒ（Ｐ（２−Ｆｕ）３）２））；塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ）；時間（ｈ、ｈｒ）；分（複数可）（ｍｉｎ）；ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ｌｌ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン；デスマーチン（ペルヨージナン）；ヨードメタン（ＭｅＩ）；飽和（ｓａｔ）；水性（ａｑ）；当量（ｅｑまたはｅｑｕｉｖ）；１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）；塩酸（ＨＣｌ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジクロロエタン（ＤＣＥ）；Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）；炭素上パラジウム（Ｐｄ−ＣまたはＰｄ／Ｃ）；トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；臭化水素（ＨＢｒ）；酢酸（ＡｃＯＨ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）；トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）；ヨウ化銅（ＣｕＩ）；ヨウ化カリウム（ＫＩ）；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）；トリエタノールアミン（ＴＥＡ）；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；テトラメチルシラン（ＴＭＳ）；トリメチルシリルシアン化物（ＴＭＳＣＮ）；三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）；亜硝酸ｔ−ブチル（ＴＢＮまたはｔＢｕＯＮＯ）；水素化ナトリウム（ＮａＨ）；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＴＰＰ）４）；フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｎＢｕ４Ｆ）；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）；および三臭化リン（ＰＢｒ３）を含む。
Figure 2021524843
スキーム１において、モノマーＭ１、Ｍ２、Ｍ３、およびＭ４の合成を、文献において周知の手順によって行った。（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７９（１７），８４９１−８４９７；２０１４、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１５（２４），６１３２−６１３５；２０１３、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，９（８），１２３５−１２４２；２００８）これらのモノマーを、その後のスキームに示されるＰＦ１０２２ａコアの段階的合成に使用した。加えて、アリル保護モノマー、アリル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエートおよびアリル（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロパノエートおよびアリル（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエートも、以下の文献手順に従って調製した：Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎｌｉ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ，１０１９６２３２３，０２Ｆｅｂ２０１１およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６７（４），１０６１−１０７０； ２００２）。これらのアリル保護モノマーを、以下に記載の同じカップリング条件とＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されるようにアリル保護基を除去するために必要な化学物質とを使用して、ビス−ヨードＰＦ１０２２ａも提供する代替経路で使用した。
Ｂｏｃ−メチル−Ｌ−ロイシン（Ｍ１）の合成：
水素化ナトリウム（６５．１６ｇ、１．６３ｍｏｌ）を、０℃に冷却したＴＨＦ（２Ｌ）中のＢｏｃ−Ｌ−ロイシン（１２５ｇ、０．５０ｍｏｌ）およびヨードメタン（１６０ｍＬ、２．５０ｍｏｌ）の混合物に１．２５時間にわたって少量ずつ添加した。温度を、添加中に５℃未満に維持し、次いで室温まで加温し、２．５日間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２Ｌ）でクエンチした。温度を、添加中に５℃未満に維持し、次いで室温まで加温した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出し、次いで水溶液を、１０％クエン酸水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を、真空下（５０℃）で除去し、ＤＣＭと共沸させた。２つのバッチを組み合わせて、２３６．０９ｇ、Ｍ１、収率９４％を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ４．８５（ｔ，０．５Ｈ），４．６１（ｄｄ，０．５Ｈ），２．８１（ｓ，１．５Ｈ），２．７８（ｓ，１．５Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．９２（ｍ，６Ｈ）。キラル分析：ＧＣによるｅ．ｅ．９９．５％
ベンジル−Ｌ−乳酸塩（Ｍ２）の合成：
Ｌ−乳酸（４６７ｇ、５．２ｍｏｌ、無水）を、ＤＭＦ（１Ｌ）に溶解した。炭酸セシウム（８４７ｇ、２．６ｍｏｌ、０．５当量）を撹拌して添加し、続いて、約４５分間にわたって臭化ベンジル（８８６ｇ、５．１８ｍｏｌ、０．９９当量）を添加した。混合物を、４日間室温で撹拌し、その後、時間分析により反応が完了したことが示された。異種混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×５００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４×５００ｍＬ）、およびブライン（２×５００ｍＬ）で抽出し、次いで真空下で濃縮して、濃厚な橙色油、Ｍ２、７７５ｇ、８０％を得た。これを、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０％〜１０％）を使用する乾燥フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を、組み合わせ、真空下で濃縮して、ベンジル−Ｌ−乳酸塩、３８５ｇ、４１％を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４０−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ）。
ベンジル（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロパノエート（Ｍ３）の合成：
ステップ１：
水（６００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１４７．６ｇ、２．１３ｍｏｌ）を、−５℃〜−３℃の温度を維持して１ＭのＨ２ＳＯ４（水性、９００ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）、およびアセトン（２．２５Ｌ）中の４−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン、（１５０ｇ、０．７１ｍｏｌ）の混合物に滴加した。混合物を、−５℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に加温させ、３日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮してアセトンを除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（５×約３７５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、酢酸イソプロピル（約２．５体積）から再結晶化した黄色固体を得、ｐ−ニトロフェニル−Ｄ−乳酸（６８．３８ｇ、４５％）を黄色固体として得た。第２の生成物６．２５ｇ（組み合わせた収率５０％）を、ＤＣＭ中でスラリー化することによって残渣から得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），４．５９−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ）。キラル分析は行われなかった。
ステップ２：
Ｃｓ２ＣＯ３（１２３．３ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７００ｍＬ）中のｐ−ニトフェニル−ｄ−乳酸（１５６．７５ｇ、７４２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、１５分間撹拌し、ガスを発生させ、異種溶液を取り除き、均質な褐色溶液を得た（軽度の放熱を観察した）。ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の臭化ベンジル（１２４．３９ｇ、７２７ｍｍｏｌ）を、約５分間にわたって室温で添加した。沈殿物を形成し、混合物を室温で約２０時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を水（２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５００ｍＬ）、次いでブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。ヘプタン（約１Ｌ）を有機層に添加し、得られたオフホワイト色の沈殿物を濾過し、さらなる生成物を、濃縮およびヘプタンでの研和後に母液から得た。バッチを、４０℃で約１８時間乾燥させ、組み合わせて、オフホワイト色の固体（１９７．６ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，７Ｈ），５．２０（ｄｄ，２Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．００（ｄｄ，２Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ）。
ＵＰＬＣ（ＣＳＨ＿Ｃ１８、短酸２〜９５％）：０．７３分。質量イオンは観察されなかった。
ステップ３：
鉄粉末（２５６ｇ、４．５９ｍｏｌ）を、６０℃で加熱した（Ｒ）−ベンジル２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロパノエート（１９７．５ｇ、０．６６ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４５５ｇ、８．５２ｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）、水（９００ｍＬ）、ＩＭＳ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応は、色が濃くなり、５０℃で１８時間撹拌された。混合物を、冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（約６００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４×２５０ｍＬ）で抽出した。次いで、酸性抽出物を、約ｐＨ８〜９まで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。これをＥｔＯＡｃ（１Ｌ、次いで２×５００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、固体を得て、それをトルエン、ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭと共沸させた。残渣を５０℃で乾燥して、オフホワイト色の固体（１４６．５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），６．５６（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｓ，ｂｒ １Ｈ），３．０８−２．８０（ｍ，２Ｈ）。ＵＰＬＣ（ＣＳＨ＿Ｃ１８、短酸２〜９５％）：０．３２分、２７１．４３Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
クロロギ酸メチル（２４．５ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温で約２０分間にわたって（Ｒ）−ベンジル３−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート（５７．３０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３７５ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ、５．２体積）の撹拌混合物に滴加した（ガス発生を伴う約２５℃までの軽度の放熱を観察した）。混合物をさらに１０分間撹拌し、有機層を、除去し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｍ３（７３．４８ｇ、収率９９％）を白色固体として得た１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４２−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．１３−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ）。ＵＰＬＣ（ＣＳＨ＿Ｃ１８、短酸２〜９５％）：０．６４分、３３０．４Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート（Ｍ４）の合成
Ｃｓ２ＣＯ３（９７．５、３００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（１００ｇ、６０２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、１５分間撹拌し、ガスを発生させ、異種溶液を取り除き、均質な褐色溶液を得た（軽度の放熱を観察した）。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の臭化ベンジル（１０２．０ｇ、６０２ｍｍｏｌ）を、約５分間にわたって室温で添加した。沈殿物を形成し、混合物を室温で約２０時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で洗浄し、濾液を水（２×４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×４００ｍＬ）、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。ヘプタン（約１Ｌ）を有機層に添加し、得られたオフホワイト色の沈殿物を濾過し、さらなる生成物を、濃縮およびヘプタンでの研和後に母液から得た。バッチを、４０℃で約１８時間乾燥させ、組み合わせて、オフホワイト色の固体（Ｍ４、１５１ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，７Ｈ），５．２０（ｄｄ，２Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．００（ｄｄ，２Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ）。
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
スキーム２に示すように、二量体Ｄ１およびＤ２は、標準的なアミド結合形成方法およびエステル結合形成方法を使用し、続いて、標準的な保護基除去ステップを使用して調製される。四量体Ｔ１は、日常的なアミド結合形成方法を使用してＤ１のＤ２との反応から形成される。次いで、Ｔ１は、選択的に脱保護されて、２つの四量体、Ｔ１−１およびＴ１−２のいずれかを提供し、これらは共に結合すると、対応する直鎖オクタデプシペプチド、Ｏ１を提供する。連続的な脱保護および環状化により、適切にアリール官能化された環状オクタデプシペプチドＣ１を得た。高度な中間体ビス−ヨードＰＦ１０２２ａへの変換を、保護基除去に続いて、アミノ基をヨード基に変換するルーチン配列を含む２段階配列を実施することによって達成した。モノ−ヨードＰＦ１０２２ａは、Ｍ３およびＭ４の適切な使用を通して、スキーム２に示される経路から容易に得ることができることが、当業者によって理解されるであろう。
（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（４−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネート（Ｄ１）の合成：
ステップ１：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（１３４．８ｇ、７０３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ベンジル２−ヒドロキシ−３−（４−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロパノエート（１７８．２ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−メチル−Ｌ−ロイシン（１４６．０ｇ、５９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．６０ｇ、５４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１５４．６ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（３．４Ｌ）の混合物に、一度に添加した。ＥＤＣ．ＨＣｌは、ゆっくり溶解して、橙色溶液を形成する。軽度の発熱を、約１５分後に冷却することによって制御した。５時間後、反応を、水（２×２Ｌ）、１０％クエン酸水溶液（２×１Ｌ）、５％クエン酸水溶液（１×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、油２９６．１ｇ、９８％を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４４−６．９５（ｍ，９Ｈ），６．６７−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．３６−４．６４（ｍ，４Ｈ），４．１４−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．２２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５０（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．３２（ｍ，１２Ｈ），１．０１−０．７９（ｍ，６Ｈ）。ＵＰＬＣ（ＣＳＨ＿Ｃ１８、短酸、２〜９５％）：１．０６分、４５７．６Ｄａ、［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
Ｐｄ−Ｃ １０ｗ／ｗ％（２０．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、工業用メチル化スピリット（ＩＭＳ、３Ｌ）中の（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（４−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネート（２９６ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の溶液中に、トルエン（約８０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、約１８時間撹拌したままにし、水素（１ａｔｍ）下で２日間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをＩＭＳ（約５００ｍＬ）で洗浄し、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の４０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカのプラグを通して濾過することによって精製し、真空中で濃縮して、Ｄ１を得た。（２３２．７２ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，ｂｒ １Ｈ），５．２７−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．４０（ｍ，１１Ｈ），０．９５−０．８５（Ｍ，６Ｈ）、０．３４％のＤＣＭおよび１．６０％のＥｔＯＡｃを有するＨＮＭＲによる純度９６．７２ｗ／ｗ％、２２５．０８ｇ、９０．６％に相当する。ＵＰＬＣ（ＣＳＨ＿Ｃ１８、短酸２〜９５％）：０．８６分、３６７．６Ｄａ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネート（Ｄ２）の合成の合成：
ステップ１：
トリフェニルホスフィン（１９２ｇ、７３２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−メチル−Ｌ−ロイシン（１６５ｇ、６７２．６ｍｍｏｌ）、およびベンジル−Ｌ−乳酸塩（１２０ｇ、６６６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、次いで、ジ−ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（１９２ｇ、８３４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を少量ずつ添加し、内部温度を５℃未満に維持した。添加が完了すると、混合物を、撹拌させ、一晩室温に加温し、その間にオフホワイト色の沈殿物が形成した。ヘプタン（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。ケーキをヘプタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、濃厚な橙色油（６０２ｇ）を得た。ヘプタン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を約１時間激しく撹拌し、さらなる白色沈殿物形成をもたらした。これを、濾過によって除去した。ケーキを、ヘプタン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を、シリカ（２ｋｇ）上に直接充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１％〜１０％）で溶出させた。第１の画分（７２．６ｇ）は、まだトリフェニルホスフィンオキシドを含有した。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０％〜６％）を使用して再カラム化して（約７００ｇのシリカ、約１０％負荷）、６８．２ｇ（２５．１％）のＢｏｃ−ＭｅＬｅｕ−ＤＬａｃ−ＯＢｎを得た。最初のカラムからの第２の画分を、真空下で濃縮して、１００．１ｇ（組み合わされた＝１６８．３ｇ、６２％）の（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネートを、ストロー色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２１−５．０８（ｍ，３Ｈ），４．９９−４．７０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．７３（ｄ，３Ｈ），１．７３−１．４０（ｍ，１８Ｈ），０．９２（ｔ，６Ｈ）。ＵＰＬＣ（ＣＳＨ＿Ｃ１８、短酸２〜９５％）：１．０８分、３０８．５Ｄａ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネート（１００．１ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５７５ｍＬ、５．７５体積）中に溶解し、その後、０℃に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ、１．９６ｍｏｌ、８当量、１．５体積）を、導入した。４時間後のＵＰＬＣデータは、反応が約５０％完了したことを示した。トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ、９８０ｍｍｏｌ、４当量、０．７５体積）のさらなる部分を、添加した。ＵＰＬＣは７時間後に完了しないことを示したため、混合物を約１６時間一晩撹拌した。トルエン（３００ｍＬ）を添加し、混合物を真空下で濃縮して濃厚な橙色油、（Ｄ２）を得、１Ｈ ＮＭＲは、残留トルエンおよびトリフルオロ酢酸を示す。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｍｈｚ）：９．６７−９．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５−８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．２９−５．０９（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５４（ｓ，３Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，６Ｈ）。
ＵＰＬＣ（ＣＳＨ＿Ｃ１８、短酸２〜９５％）：０．４３分、３０８．５Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルＮ−（（Ｒ）−２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）オキシ）−３−（４−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロパノイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネート（Ｔ１）の合成：
Ｄ１（１９３ｇ、４５８ｍｍｏｌ）およびＤ２（２２５ｇ、４８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２Ｌ）中で撹拌した。ＨＡＴＵ（２５０ｇ、６５８ｍｍｏｌ、１．３６当量）を添加し、続いて、滴下漏斗を通してジイソプロピルエチルアミン（３７５ｍＬ、２１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応の温度を、外部氷浴の使用で維持した。混合物を、室温で一晩撹拌させた。反応混合物を、水（３×２Ｌ）、クエン酸水溶液（１０％、２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１Ｌ）、および水（１Ｌ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色油を得た。これを、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０％〜３０％）を使用して乾燥フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｔ１（３１３ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４１−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．４２−４．６０（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７１（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．３６（ｍ，１８Ｈ），１．０１−０．８３（ｍ，１２Ｈ）。ＵＰＬＣ（ＣＳＨ＿Ｃ１８、短酸、２〜９５％）：１．１４分、６５６．９Ｄａ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルＮ−（（Ｒ）−３−（４−（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−２−（（メチル−Ｌ−ロイシル）オキシ）プロパノイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネート（Ｔ１−１）の合成：
Ｔ１（４８．７ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ、６体積）中に溶解した。得られた溶液を、外部氷浴で０℃に冷却した。ＴＦＡ（７５ｍＬ、９８０ｍｍｏｌ、１．５体積）を反応混合物に添加し、混合物を完全になるまで撹拌した。トルエン（３００ｍＬ）を添加し、真空下で濃縮した混合物は、濃厚な橙色油、６５．３ｇ、約１２５％（約１６ｇのＴＦＡを含有する）を得る。さらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４０−７．２３（ｍ，９Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．５０−５．４２（ｍ．１Ｈ），５．２９−５．０８（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，６Ｈ），０．７９−０．７６（ｍ，６Ｈ）。ＵＰＬＣ（ＣＳＨ＿Ｃ１８、短酸２〜９５％）：０．６５分、６５６．９１Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ，９Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ）−６，１２−ジイソブチル−９−（４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−ベンジル）−２，２，５，１１，１５−ペンタメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−３，８，１４−トリオキサ−５，１１−ジアザヘキサデカン−１６−オイック酸（Ｔ１−２）の合成：
Ｐｄ−Ｃ（１０ｗ／ｗ％、２．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＩＭＳ（５００ｍＬ）中のＴ１（４８．３ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液中にトルエン（約２０ｍＬ）で洗浄し、水素（１ａｔｍ）下で４時間撹拌し、濾過し、溶媒を、真空下で除去し、次いでＤＣＭと共沸させて、Ｂｏｃ−ＭｅＬｅｕ−ＤＣｂｍＰｈｅＬａｃ−ＭｅＬｅｕ−ＤＬａｃ−ＯＨをオフホワイト色の発泡体４８．８７ｇ、Ｔ１−２、収率１１５％（その後の反応で粗製物を使用した）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０５−７．２９（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｔ，１Ｈ），４．６５−５．４５（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｄ，３Ｈ），２．６８−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．７４（ｍ，１７Ｈ），１．１０−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９９（ｍ，１３Ｈ）。ＵＰＬＣ（ＣＳＨ＿Ｃ１８、短酸２〜９５％）：０．９７分、６１０．８Ｄａ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、６６４．８Ｄａ［Ｍ−Ｈ］−。
ジメチル（（（（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｒ）−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−４，８，１０，１６，２０，２２−ヘキサメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキソ−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，１４−ジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ジカルバメート（Ｃ１）の合成：
ステップ１：
Ｔ１−１（４９．３ｇ、実際の質量６５．３ｇ、約１６ｇのトリフルオロ酢酸を含有する、６４．４ｍｍｏｌ）およびＴ１−２（４２．５ｇ、実際の質量４８．５ｇ、水素化による残留溶媒を含有する）を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解した。混合物を、外部氷浴で冷却した。ＨＡＴＵ（３６．４ｇ、９５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ、６．３当量）を添加した。得られた混合物を、２０時間撹拌した。水（１Ｌ）を、反応混合物に添加し、０．８３時間激しく撹拌した。層を分離し、有機相を、クエン酸水溶液（１０％、３×７００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×７００ｍＬ）、およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１５０ｇ）およびシリカゲル（２０ｇ）上に直接濃縮した。材料を、シリカ（１ｋｇ）のカラムに乾燥充填し、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜５０％）を使用して乾燥フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これは、真空下で濃縮した後、Ｏ１、８５ｇ、１０１％（１Ｈ ＮＭＲスペクトルで観察可能ないくつかの微量ヘプタン）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．０６−７．３４（ｍ，１３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．５８−５．４６（ｍ，１０Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，６Ｈ），２．６６−３．１６（ｍ，１５Ｈ），１．１６−１．６９（ｍ，２８Ｈ），０．８３−０．９８（ｍ，２４Ｈ）。ＵＰＬＣ（ＣＳＨ＿Ｃ１８、長酸、２〜９５％）：３．５３分の保持時間、１２０４．５Ｄａ、［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
Ｏ１（１９９．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を、ＩＭＳ（４００ｍＬ、２体積）中に溶解し、２Ｌのオートクレーブに充填した。５％のＰｄ／Ｃ（２ｇ）を、トルエン中のペーストとして添加した。オートクレーブを、密封し、１５０ｐｓｉの水素圧力に充填した。室温で５時間撹拌した後、１６％の出発材料が残ったため、オートクレーブを、１５０ｐｓｉに再充填し、室温で一晩撹拌させた。反応をＵＰＬＣによって完了させたため、オートクレーブを通気し、触媒をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ａ培地を通した濾過し、ＩＭＳ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄することによって除去した。溶媒を、ロータリー上で除去して、白色発泡体、Ｏ１−１（１７５ｇ、収率９４％）を残した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．０６−７．３４（ｍ，８Ｈ），４．５８−５．４６（ｍ，１０Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，６Ｈ），２．６６−３．１６（ｍ，１５Ｈ），１．１６−１．６９（ｍ，２８Ｈ），０．８３−０．９８（ｍ，２４Ｈ）。ＵＰＬＣ（長酸、２〜９５％）：ＲＴ ３．３６分、１１１３．５Ｄａ、［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
Ｏ１−１（２４５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５Ｌ、６体積）中に溶解し、１０℃未満（氷／水浴）に冷却した。トリフルオロ酢酸（３７０ｍＬ、５５１ｇ、１．５体積）を添加し、溶液を、室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を、ロータリー上で除去し、トルエン（２×５００ｍＬ）と共沸させた。生成物を、濃厚な橙色油Ｏ１−２（３５９．５ｇ、過重量−ＮＭＲからの推定純度は６５％であり、２３４ｇの計算質量を生じる、収率９４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１１．９１（ｓ，ＴＦＡ），７．１−７．３５（ｍ，８Ｈ），４．６−５．６５（ｍ，８Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），２．６−３．２（ｍ，１８Ｈ），１．１−１．９（ｍ，１６Ｈ），０．６５−１．０７（ｍ，２８Ｈ）。
ステップ４：
ＤＣＭ（２．５Ｌ）中のＯ１−２（３５９．５ｇ、純度６５％、０．１９０ｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２．５Ｌ）中のプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液、６７０ｍＬ、１．１２６ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９２ｍＬ、２．２５ｍｏｌ）の溶液に、１．５時間にわたってゆっくりと添加し、２０〜２２℃の温度を維持した。添加が完了すると、溶液をさらに２０分間撹拌させ、反応をＵＰＬＣによって完了について検査した。溶媒を、ロータリー上で除去し、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）に置き換えた。溶液を、硫酸水素カリウム溶液（１Ｍ、２×１Ｌ）、３％炭酸ナトリウム溶液（２×１．５Ｌ）、およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ ＱＬ１００用紙を通して２回濾過した。溶媒を、除去して、黄色の発泡体（２３３ｇ）を残した。これを、エタノール（６６０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）から再結晶化し、生成物をエタノール／水（６００ｍＬ、３：１）で洗浄した。生成物を、濾過床上で乾燥させ、さらにロータリー上で６０℃で乾燥させた。生成物、Ｃ１を、白色固体（１５９．２ｇ、収率７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），４．４−５．６７（ｍ，８Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），２．７−３．１（ｍ，１６Ｈ），１．１６−１．８（ｍ，１６Ｈ），０．７３−１．１（ｍ，２８Ｈ）。ＵＰＬＣ（短酸２〜９５％）：１．０８分、１０９５．５Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ビス−ヨードＰＦ１０２２ａの合成：
ステップ１：
Ｃ１（１５１．５ｇ、０．１３８ｍｏｌ）を、酢酸（７５０ｍＬ）中のＨＢｒの３３％溶液に分割して添加し、３５℃で６．５時間撹拌した。反応混合物を１５℃（氷／水浴）に冷却し、氷／水（１．７５Ｌ）を添加した。１０％炭酸ナトリウムの溶液を慎重に（約２．５Ｌ）添加して、混合物をｐＨ４〜５に塩基性化した。混合物を、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機層を、分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１．５Ｌ）、およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、新鮮な発泡体（１４３ｇ）に蒸発させた。発泡体を、２−プロパノール（６００ｍＬ）から再結晶化し、乾燥させて、遊離流動白色粉末として、生成物、Ｃ１−１（１１７．０ｇ、収率８７％）を残した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ６．９９（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｍ，４Ｈ），４．４−５．６（ｍ，８Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７−３．１（ｍ，１６Ｈ），１．１６−１．９（ｍ，１４Ｈ），０．７３−１．１（ｍ，２８Ｈ）。ＵＰＬＣ（長酸２〜９５％）：２．７９分、９８０．３Ｄａ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＣＨ３ＣＮ（１２５ｍＬ）中のＣ１−１（１０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＴＳＡ（７．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を、室温で添加し、次いで氷塩浴を使用して−２℃に冷却した。水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、２．４当量）の１．５Ｍ溶液を、約−１℃の温度を維持しながら７分間にわたってゆっくりと添加した。１５分後、ＣｕＩ（８．７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、４．５当量）を、５分間にわたって添加し、水（２０ｍｌ）ですすいだ。得られた褐色混合物を、約−１℃で３０分間撹拌し、次いで約−２〜５℃で３０分間冷却せずに撹拌した。反応を、反応に氷を添加することによって２℃に冷却し、２５％チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、固体１６ｇを得た。得られた固体を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、シリカゲル（６０ｇ）上に吸着させ、５０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサンを使用してシリカゲル床（１００ｇ）を通して濾過した。有機溶液を、真空下で固体に濃縮し、真空下で４０℃で一晩乾燥させて、ビス−ヨードＰＦ１０２２ａ（７．５ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６８−０．９８（ｍ，２９Ｈ），１．２４−１．７（ｍ，１３Ｈ），２．６７−３．０７（ｍ，１６Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．６３（ｍ，７Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋］＝１２００
Figure 2021524843
 スキーム３に示すように、ビス−ヨードＰＦ１０２２ａをビス−アルデヒドＰＦ１０２２ａに変換することは、３段階配列によって達成される。パラジウムは、一酸化炭素の雰囲気中でカルボニル化を触媒してアルデヒドを設置し、次いで水素化試薬で還元してビス−ＣＨ２ＯＨ ＰＦ１０２２ａを形成し、標準的官能基を使用してビス−ＣＨ２Ｃｌ ＰＦ１０２２ａ中間体に容易に変換する。ビス−アルデヒドＰＦ１０２２ａの調製時に、少量であるが、認識できる量（２％〜２０％）の４−（（（２Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ）−１４−ベンジル−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−４，８，１０，１６，２０，２２−ヘキサメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキソ−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２−イル）メチル）ベンズアルデヒド（モノ−アルデヒドＰＦ１０２２ａ）もまた、形成される。モノ−アルデヒドＰＦ１０２２ａは、標準的な逆相ＨＰＬＣ方法を使用してビス−アルデヒドＰＦ１０２２ａから分離され得る。モノアルデヒドＰＦ１０２２ａを、出発材料としても使用して、スキーム８に従って表１〜４に提示される化合物のうちのいくつかを調製した。
ビス−ＣＨ２Ｃｌ ＰＦ１０２２ａの調製のための合成手順（スキーム３）：
ステップ１：
２Ｌの圧力反応器に、ビス−ヨードＰＦ１０２２ａ（１３０．０ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ）、ＨＳｉ（オクチル）３（２２５ｇ、６１０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７００ｍＬ）、ＴＥＡ（１３１ｍＬ、９３８．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＴＰＰ）４（５．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を充填し、次いで窒素および一酸化炭素でパージした。反応を、一酸化炭素（５５ｐｓｉ）下で６５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を、２２℃に冷却し、氷水（２．５Ｌ）でゆっくりと希釈した。固体を、収集し、水（２×２５０ｍＬ）ヘキサン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃で一晩乾燥させて、粗ビス−アルデヒドＰＦ１０２２ａ（１３０ｇ）を淡褐色固体として得た。
ステップ２：
３Ｌの丸底フラスコに、粗ビス−アルデヒドＰＦ１０２２ａ（１３０ｇ）およびメタノール（１１００ｍＬ）を充填し、次いでアセトニトリル／ドライアイス浴を使用して−３５℃に冷却した。混合物に、ＮａＢＨ４（５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、−３０℃未満の温度を維持しながらゆっくりと添加し、−３５〜−３７℃で１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、１０℃にし、４０℃で真空下で約３／４体積に濃縮した。混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４５℃で真空下で濃褐色の固体に濃縮した。固体を、６０℃でＥｔＯＡＣ／ヘキサン（２００ｍｌ）の１：２の混合物中で加熱し、室温で４時間撹拌した。固体を、収集し、ヘキサン（２×５０ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）中の２５％酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ビス−ＣＨ２ＯＨ ＰＦ１０２２ａ（１０３．５ｇ、２ステップについて収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７５−１．１７（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．９６（ｍ，１６Ｈ），２．７０−２．９２（ｍ，９Ｈ），３．０１−３．２３（ｍ，７Ｈ），４．４５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７４（ｍ，４Ｈ），５．０３−５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．７２（ｍ，６Ｈ）７．２０−７．３６（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝１００９および［（Ｍ＋２３］＝１０３１
ステップ３：
１Ｌの３口丸底フラスコに、ビス−ＣＨ２ＯＨ ＰＦ１０２２ａ（９８ｇ、９０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）を充填し、次いで外部氷水浴で１０℃に冷却した。塩化チオニル（２５ｍｌ、３４３．２ｍｍｏｌ）を７分間にわたって添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応を、真空下で３５℃でシロップに濃縮し、ヘプタン（２×７５ｍＬ）で希釈し、固体に濃縮した。褐色固体を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）でｐＨ７．８に希釈した５０ｍＬの飽和Ｎａ３ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で褐色固体に濃縮した。酢酸エチル（３００ｍｌ）中の粗生成物を、活性炭（１２ｇ）で室温で４時間撹拌し、セライト床を通して濾過し、固体に濃縮した。ＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）中の得られた粗材料を、還流加熱し、ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。固体を、収集し、２０％のＭＴＢＥ／ヘキサン（５０ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空下で乾燥させて、ビスＣＨ２Ｃｌ ＰＦ１０２２ａをオフホワイト色の固体（９８ｇ、収率９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７５−１．１７（ｍ，２６Ｈ），１．２５−１．９５（ｍ，１６Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，９Ｈ），３．０４−３．２６（ｍ，７Ｈ），４．４４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６２（ｍ，４Ｈ），５．０５−５．１３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．７４（ｍ，６Ｈ）７．２０−７．３９（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝１０４５、［Ｍ＋２］＝１０４６、［Ｍ＋３］＝１０４７および［Ｍ＋４］＝１０４７。
Figure 2021524843
Figure 2021524843
スキーム４において、Ｒ＊は、Ｌ１およびＬ２アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロ環部分を表し、これらのそれぞれは本明細書に記載されるように置換され得、Ｒ’は、Ｈまたはアルキル基（例えば、メチル）を表すことができる。
スキーム４に示すように、ビス−ヨードＰＦ１０２２ａは、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌで処理されると、金属ハロゲン交換を経て、アルデヒドまたはケトンなどの様々な求電子物質と反応して、化合物１ａおよび１ｂを提供することができるデプシペプチドグリニャール試薬を生じるであろう。反応は、ほとんどのかかる反応について、わずかな量で単置換生成物１ｂをもたらす。化合物１ａおよび１ｂは、ＴＦＡ中のトリエチルシランまたはＰｄＣｌ２を有するトリエチルシランでの処理によって脱酸素化されて、２ａ型および２ｂ型の化合物を生じることができる。化合物１ａおよび１ｂは、スキーム４に示すように、化合物２ａ、２ｄ、および２ｅを１ａから、ならびに２ｂ、２ｃ、および２ｆを１ｂから調製するために、分取ＨＰＬＣによって分離され得る。あるいは、１ａおよび１ｂの混合物は、それぞれ２ａおよび２ｂ、２ｄおよび２ｃ、ならびに２ｅおよび２ｆの混合物を提供するために反応され得、次いで分取ＨＰＬＣによって分離され得る。
実施例３−７、３−９、４−６、および４−８の調製（スキーム４）。
（３−７）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（ヒドロキシ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン。
（３−９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（ヒドロキシ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン。
（４−６）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（ヒドロキシ（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン。
（４−８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−１８−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン。
Figure 2021524843
ステップ１：
ビス−ヨードＰＦ１０２２ａ（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中でＴＨＦ（６ｍｌ）中に溶解した。溶液を、ドライアイス／ｉＰｒＯＨ浴を使用して−７８℃に冷却した。過剰なターボグリニャール（ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．９０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ドライアイス浴を、氷水浴（０℃）に置き換えた。溶液を、０℃で２０分間撹拌させた。次いで、０℃に冷却した６−メトキシニコチンアルデヒド（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を、グリニャール混合物に添加した。溶液を、反応をＡｃＯＨ（０．１５０ｍｌ）でクエンチする前に、０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に添加し、有機相を、水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粘性油を得、アセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物：実施例（３−７）、１１５ｍｇ、および実施例（４−６）、３９ｍｇを得た。
ステップ２：
実施例（３−７）（１００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１，２−ＤＣＥ（４ｍｌ）中に溶解した。次いで、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）およびトリエチルシラン（０．５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素雰囲気中で９０℃で６時間加熱した。溶液を、濃縮し、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例（３−９）（５１ｍｇ）生成物を得た。ステップ１および２から、わずかな量の実施例（４−８）、１３ｍｇも、得た。
１ａおよび１ｂなどの化合物がメチルなどのＲ’置換基を含有する場合（スキーム４．４）、トリエチルシランおよびＴＦＡでの処理は、アルコール脱水からの中間体アルケンを提供する。次いで、粗中間体は、Ｐｄ／Ｃをさらなる添加によってアルカン２ｅおよび２ｆに還元され得る。
Figure 2021524843
実施例（３−２０７）の調製
−７８℃のＴＨＦ（２６．５ｍＬ）中のビス−ヨードＰＦ１０２２ａ（４４１．９ｍｇ、０．３６７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．３Ｍ、２．８ｍＬ）中のｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ錯体を、２分間にわたって滴加し、混合物をこの温度で５分間撹拌させた。溶液を氷浴中で０℃で温め、３０分後、ＴＨＦ（２．９５ｍＬ）中の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）エタノン（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物を急速に室温に温める前に、フラスコの側面に一度に添加した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡＣで抽出する前に、この温度で１時間撹拌した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣを介して精製して、８３ｍｇ（１８％）のビス置換生成物および９２ｍｇ（２２％）の単置換生成物を得た。
１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス［［４−［１−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）エチル］フェニル］メチル］−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３５．０ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＭＷバイアル中のトリエチルシラン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、９０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。冷却された反応混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を、添加し、ガス発生を進めた。３０分後、粗混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ケーキをＤＣＭで洗浄した。組み合わせた濾液を、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１８ｍｇ（５２％）の実施例（３−２０７）を白色粉末として得た。
化合物１ａおよび１ｂはまた、ＤＡＳＴなどの試薬を用いたデオキシフッ素化を経て、２ｃおよび２ｄなどの化合物を提供することができる（スキーム４．３）。
実施例（３−２５２）の調製
Figure 2021524843
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（｛４−［ヒドロキシ（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル］フェニル｝メチル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−３，９，１５，２１−テトラキス（２−メチルプロピル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン２（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．３２ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を、氷水でクエンチし、ジクロロメタン中１０％のメタノールで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例（３−２５２）（５ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
Figure 2021524843
スキーム５において、Ｒ＊は、Ｌ１およびＬ２アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロ環部分を表し、これらのそれぞれは本明細書に記載されるように置換され得、Ｒ’はＨである。
スキーム５に示すように、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリールハロゲン化物（ヨウ化物または臭化物など）は、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌで処理されると、金属ハロゲン交換を経て、ビス−アルデヒドＰＦ１０２２ａと反応して化合物１ａおよび１ｂを提供することができるグリニャール試薬を生じるであろう（スキーム４）。反応は、ほとんどのかかる反応について、わずかな量で単置換生成物１ｂをもたらす。化合物１ａおよび１ｂは、ＴＦＡ中のトリエチルシランまたはＰｄＣｌ２を有するトリエチルシランでの処理によって脱酸素化されて、２ａ型および２ｂ型の化合物を生じることができる（スキーム４）。
スキーム５を考慮した（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−ベンジル］−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザ−シクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（３−３３０）の調製。
Figure 2021524843
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール（９４１ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、３ｍｌ、３．９８４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、−１０℃で４０分間撹拌させた。乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中のビス−アルデヒドＰＦ１０２２ａ（５００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に一度に添加し、−１０℃で１．５時間撹拌させ、続いて、室温で２時間撹拌させた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス−｛４−［（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンジル｝−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザ−シクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオンを、ガムとして得た。
ＤＣＥ（５ｍｌ）中の上記の中間体（粗製物、７５０ｍｇ、３．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（５ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）を、２３℃で添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下で１００℃で１時間加熱した。反応塊を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物（３−３３０）（６５０ｍｇ）を、ガムとして得た。粗材料を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例（３−３３０）（３５ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
Figure 2021524843
スキーム６において、Ｒ＊は、Ｌ１およびＬ２アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、およびヘテロアリール、部分を表し、これらのそれぞれは、本明細書に記載されるように置換され得る。「Ｐｄ」は、パラジウム触媒を表す。
スキーム６に示すように、２ａのような化合物は、ＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉ反応などのパラジウム触媒クロスカップリング反応を介してビス−ＣＨ２Ｃｌ ＰＦ１０２２ａから直接アクセスされ得る。この場合では、Ｂｉｓ−ＣＨ２Ｃｌ ＰＦ１０２２ａは、塩基の有無にかかわらずパラジウム触媒の存在下で、有機ボロン酸、有機ボロン酸エステル、または有機スタンナンで処理されて、加熱後に所望の生成物を提供する。オルガノスタンナン試薬およびオルガノボロン酸／エステルは、市販されているか、または文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１４），２４，５１５３−５１５７、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（２００２），１２，８００１）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１２），１４（２），５０２−５０５、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），４８（２２），７０８０−７０８３、ならびにＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００６／１０８５９１、ＷＯ２００３／０８７１０２、およびＷＯ２０１２／１７７７１４に見出される標準的な方法によって、市販されている出発物質からのいずれかで調製されている。
実施例３−５０および４−４０について、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＴＭＰ（１３７ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．３７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）中の２．３Ｍｎ−ＢｕＬｉを、０℃で添加し、次いで３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中のフラン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加し、同じ温度で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢｕ３ＳｎＣｌ（０．３２１ｍｌ、１．１８２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を、ブライン溶液（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、２０ ＤＣＭ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で使用されるカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗スタンナンモノマー、２−（トリブチルスタンニル）フラン−３−カルボニトリルを淡黄色の液体として得た。
実施例３−２０９について、−７８℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メトキシ−４−メチルチアゾール（７５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３０ｍＬ）を添加し、反応混合物をその温度で１時間撹拌した。次いで、塩化トリブチルスズ（０．１８ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を、反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。全有機部分を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、２５℃で蒸発させて、スタンナンモノマー、２−メトキシ−４−メチル−５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを濃褐色の液体として得た。
実施例３−２３８について、−７８℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．８ｍＬ、１．１当量）を添加し、反応混合物をその温度で１時間撹拌した。次いで、塩化トリブチルスズ（０．５２ｍｌ、１．９４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を−７８℃で添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌させた。水（１０ｍＬ）を、反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。全有機部分を、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗スタンナンモノマー、３−（トリブチルスタンニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを濃い液体として得た。
以下に示されるＳｔｉｌｌｅプロセスを使用した（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、実施例（３−３３）の調製。表１〜４に記載されるように、同様の化合物も、Ｓｔｉｌｌｅプロセスを使用して容易に調製した。
Figure 2021524843
ｐ−ジオキサン（５ｍｌ）中のビス−ＣＨ２Ｃｌ ＰＦ１０２２ａ（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、添加した。溶液を、Ｎ２雰囲気中１００℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を、少量のＤＭＳＯ中に溶解した粘性黒色油に濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例（３−３３）を得た。
以下に示されるＳｕｚｕｋｉプロセスを使用した（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス［［４−［［２−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］フェニル］メチル］−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、実施例（３−２９０）の調製。表１〜４に記載されるように、同様の化合物も、Ｓｕｚｕｋｉプロセスを使用して容易に調製した。
Figure 2021524843
ＥｔＯＨ：トルエン（４ｍＬ、１：１）中のビス−ＣＨ２Ｃｌ ＰＦ１０２２ａ（１２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ジフルオロメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１ｍＬの２Ｍ溶液）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、添加した。反応混合物を、Ｎ２でパージし、マイクロ波中１００℃で１５分間加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、有機相を、分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーによって精製し、８８ｍｇ（６２％）の実施例（３−２９０）を白色固体として得た。
Figure 2021524843
スキーム７において、Ｒ＊は、Ｌ１およびＬ２アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロ環部分を表し、これらのそれぞれは、本明細書に記載されるように置換され得、Ｒ’はＨである。「Ｎｕｃ」は、求核官能基、例えば、アルコール、非環状および環状アミン、ヘテロ環（例えば、モルホリン）、ヘテロアリール（例えば、ピラゾール）、ならびに有機リチウムまたはグリニャール試薬などの任意の求核性有機金属シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール基を表す。
スキーム７において、化合物１ａおよび１ｂ（スキーム４）は、文献において容易に見出される条件を使用して、ヒドロキシル基をブロモ基に変換するために、三臭化リンで個別に処理される。ブロモ基は、求核剤（Ｎｕｃ）によって容易に置換されて、表１〜４に記載の２ｇ型および２ｈ型の化合物を形成する。
化合物（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（３，４−（ジフルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（２−３７）の調製
Figure 2021524843
ステップ１：
化合物１（３００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を氷浴で０℃に冷却した。次いで、ＰＢｒ３（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で１時間および室温で２時間撹拌させた。混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、氷水（２０ｍＬ）を添加した。次いで、層を混合し、分離させた。有機相を、収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮して、粗生成物を琥珀色の非晶質ガラス状固体として得た。固体を、ステップ２にあるように使用した。
ステップ２：
粗臭化物、２（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を、添加し、溶液を４５℃で３時間撹拌した。混合物を、逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、実施例（２−３７）（４２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、凍結乾燥後に白色固体として得た。
Figure 2021524843
スキーム８において、Ｒ＊は、Ｌ１およびＬ２アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロ環部分を表し、これらのそれぞれは、本明細書に記載されるように置換され得る。「Ｎｕｃ」は、上で定義された求核官能基を表す。
スキーム８に示すように、一般構造４ａおよび４ｂを有する化合物は、２段階プロセスを介して１ａおよび１ｂ（Ｒ’＝Ｈの場合）から調製される。第１のステップでは、アルコール１ａまたは１ｂは、デスマーチンペルヨージナンなどの酸化試薬で処理されて、グリニャール試薬と反応して、第２のステップで４ａ型および４ｂ型の化合物を得るであろうケトン（２ｉおよび２ｊ）を得る。例えば、実施例（４−２６）が、調製され得る。
Figure 2021524843
ステップ１：
化合物４−６（５０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、デスマーチンペルヨーダン（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、撹拌溶液に添加した。溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却した。次いで、亜硫酸水素ナトリウム（２ｍｌ）の１Ｍの水溶液を添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。有機相を、収集し、水（２×３ｍｌ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、粗化合物５を得て、さらに精製せずに使用した。
ステップ２：
化合物５（３９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、溶液を、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の３Ｍ、０．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する前に、０℃に冷却した。次いで、溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した。溶液を、再び０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、溶液を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、水（１×５ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、粗実施例（４−２６）を得た。精製を、逆相ＨＰＬＣを使用して行って、実施例（４−２６）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
Figure 2021524843
スキーム９に示すように、ピロールを、塩基性条件下でビスＣＨ２Ｃｌ ＰＦ１０２２ａと反応させて、ビス−Ｃ結合ピロールを生成物として得た。（Ｒ）ｎは、本明細書に定義される通りである。モノＣＨ２Ｃｌ ＰＦ１０２２ａは、ピロールと同様に反応して、生成物としてモノ−Ｃ結合ピロールを生じる場合があることを、理解されたい。例えば、実施例（３−２９）は、以下に示すように、このスキームを使用して調製され得る。
Figure 2021524843
（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス［［４−（クロロメチル）フェニル］−メチル］−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン（５０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）に、２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール（５．０当量、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（２４ｍｇ）、およびヨウ化カリウム（４．０当量、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、アセトントリル（１．００ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を、５０℃で４８時間加熱した。反応を、冷却し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。粗材料を、セライト上に吸収し、Ｈ２Ｏ中６０〜９５％のアセトニトリルの勾配で、逆相クロマトグラフィーを介して精製した。同様の画分を、組み合わせ、一晩凍結乾燥して、生成物、実施例（３−２９）（２０ｍｇ、３２％）、紫色固体を得た。
加えて、実施例（３−５）および（３−１４）の他のＣ結合ヘテロ環式化合物は、以下の手順ステップを使用して調製され得る。
Figure 2021524843
ステップ１：
アセトニトリル中の予め混合したフッ化テトラブチルアンモニウム（４当量）およびＴＭＳＣＮ（４当量）を、デプシベンジルクロリド（５００ｍｇ）の添加を、室温で添加し、１６時間撹拌する前に、４０℃で１時間加熱した。水性後処理の後、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、ビスベンジルニトリルを得た。
ステップ２：
ビスベンジルニトリル（４０ｍｇ）、チオセミカルバジド（５当量）およびＴＦＡの混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、水性後処理に供し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ビスアミノチアジアゾール実施例（３−５）を得た。
ステップ３：
アミノチアジアゾール（３−５；２３．５ｍｇ）、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１０当量）、ＴＨＦ、０℃〜室温、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、ビスチアジアゾール実施例（３−１４）を得た。
同様に、テトラゾール実施例（３−６）が、調製され得る。
質量データ（（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋）は、別途定義されない限り、表１〜４のそれぞれに提示される。表１〜４のそれぞれの上部の項に記載の化合物は、ＤｉＬ４データが１ｎＭ以下であり、表１〜４のそれぞれの下部の項の化合物が１ｎＭ超のＤｉＬ４データを有した、化合物である。表１〜４の上部および下部の項は、色付きの行によって区切られる。アスタリスク（＊）を有する実施例は、１μＭ以下のＨｃＬ３ ＭＥＤ値を有する。ニンジン（＾）を有する実施例は、１超かつ３．３μＭ以下のＨｃＬ３ ＭＥＤ値を有する。化合物を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ２０１４、バージョン１４．０．０．１１７、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎを使用して命名した。
表１に記載の以下の式（１Ａ１）の化合物を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。各表に示す式（１Ａ１）の化合物は、ビス置換であり、すなわち、（Ｒ）ｎのそれぞれは同じであり、Ｒｃのそれぞれは同じであり、Ｒｄのそれぞれは同じであり、表に記載される通りである。
Figure 2021524843
Figure 2021524843
以下の化合物名および実施例番号は、表１の上部の項の化合物を指す。
（１−５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（３−メトキシベンジル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（１−１１）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（２−メトキシベンジル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、および
（１−１８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
命名された表１の化合物についてのＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）を、以下に示す。
（１−５）．δ：０．６４−１．０４（ｍ，２６Ｈ），１．１４−１．７９（ｍ，１６Ｈ），２．６４−３．１２（ｍ，１６Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），４．３８−５．７２（ｍ，８Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，６Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、
（１−１１）．δ：０．６３−０．９８（ｍ，２６Ｈ）１．０９−１．７８（ｍ，１６Ｈ）２．６６−３．０７（ｍ，２０Ｈ）３．７５−３．７７（ｍ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．３７−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．９９−５．７２（ｍ，７Ｈ）６．８０−７．２３（ｍ，１６Ｈ）、および
（１−１８）．δ：０．６３−１．１０（ｍ，２６Ｈ）１．１４−１．８０（ｍ，１６Ｈ）２．６３−３．１３（ｍ，１６Ｈ）４．３４−４．４７（ｍ，１Ｈ）４．９７−５．７６（ｍ，７Ｈ）６．３１（ｓ，２Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．２２（ｍ，６Ｈ）７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，４Ｈ）７．３７−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｓ，２Ｈ）７．６７−７．７９（ｍ，２Ｈ）。
表２に記載の以下の式（２Ａ１）の化合物を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。（Ｒ）ｎ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれは、表に記載される通りである。
Figure 2021524843
Figure 2021524843
以下の化合物名および実施例番号は、表２の上部の項の化合物を指す。
（２−１）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−ベンジルベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（２−４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（４−フルオロベンジル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（２−３６）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（ジメチルアミノ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（２−３７）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（２−３８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（３，４−（ジフルオロフェニル）（エトキシ）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、および
（２−４２）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−［［４−［（Ｓ）−モルホリノ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］フェニル］メチル］−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
命名された表２の化合物についてのＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）を、以下に示す。
（２−１）．利用不可能
（２−４）．利用不可能
（２−３６）．δ：０．６４−１．７９（ｍ，４８Ｈ）２．５８−３．２２（ｍ，２１Ｈ）４．３２−４．５１（ｍ，１Ｈ）４．９６−５．８２（ｍ，７Ｈ）７．１８−７．９０（ｍ，１２Ｈ）、
（２−３７）．δ：０．５３−１．７６（ｍ，４２Ｈ）２．５８−３．１８（ｍ，１６Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）４．２９−４．５９（ｍ，１Ｈ）４．９２−５．８９（ｍ，８Ｈ）７．０３−７．５１（ｍ，１２Ｈ）、
（２−３８）．δ：０．６５−１．８２（ｍ，４５Ｈ）２．６３−３．１４（ｍ，１６Ｈ）３．３５−３．４７（ｑ，３Ｈ）４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ）４．９８−５．７９（ｍ，８Ｈ）７．１４−７．４２（ｍ，１２Ｈ）、および
（２−４２）．δ：０．６４−１．７９（ｍ，４２Ｈ）２．６０−３．１２（ｍ，２１Ｈ）３．５８−４．５７（ｂｒ，５Ｈ）４．９６−５．７８（ｍ，７Ｈ）７．２０−７．６７（ｍ，１３Ｈ）。
表３に記載の以下の式（３Ａ）の化合物を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。各表に示す式（３Ａ）の化合物は、ビス置換であり、すなわち、環Ａは環Ｂと同じであり、（Ｒ）ｎのそれぞれは同じであり、Ｒｃのそれぞれは同じであり、Ｒｄのそれぞれは同じであり、表に記載される通りである。
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
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Figure 2021524843
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Figure 2021524843
以下の化合物名および実施例番号は、表３の上部の項の化合物を指す。
（３−４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−チオフェン−２−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（フラン−２−イルメチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１２）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（チアゾール−５−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１７）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（チアゾール−２−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（オキサゾール−２−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２１）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３１）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−４４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−４９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−５０）．２，２’−（（（（（２Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ）−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−４，８，１０，１６，２０，２２−ヘキサメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキソ−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，１４−ジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（フラン−３−カルボニトリル）、
（３−５６）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−チオフェン−３−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−５７）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−６０）．４，４’−（（（（（２Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ）−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−４，８，１０，１６，２０，２２−ヘキサメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキソ−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，１４−ジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（フラン−２−カルボニトリル）、
（３−６９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−８７）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３−３−クロロチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１１０）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１１２）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（４−クロロチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１１８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１２０）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１２１）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１２４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１２５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１３２）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−（４−（（Ｒ）−（３−ブロモチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）−１８−（４−（（Ｓ）−（３−ブロモチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１３３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１４８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（オキサゾール−５−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１５５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１５６）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（イソチアゾール−５−イルメチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１５７）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１６５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−エトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１７３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（フラン−３−イルメチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１７６）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１７８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（２−モルホリノピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１９３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−１９４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（５−（フルオロピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２０７）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（１−（６−メトキシピペリジン−３−イル）エチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２０９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（２−メトキシ−４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２１５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（３−メトキシピペリジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２１７）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２１８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（６−メトキシピラジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２２０）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（１−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２２３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２２５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（１−フルオロ−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２２８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（４−イソプロピル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２３８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２４０）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２４３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（５−（メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２５２）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（１−フルオロ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）エチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２５３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２５４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（イソチアゾール−４−イルメチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２５９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）（メトキシ）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２６１）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（１−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２６８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２７３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス［［４−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］フェニル］メチル］−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２７４）．（３Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２７５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２８２）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２８３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２８４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２８５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−（４−（（Ｒ）−フルオロ（チアゾール−２−イル）メチル）ベンジル）−１８−（４−（（Ｓ）−フルオロ（チアゾール−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２８６）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２８７）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２８８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２８９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２９０）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２９１）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（Ｒ）−１−チアゾール−２−イル）エチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２９２）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（２−モルホリノピリミジン−４−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２９３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２９４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２９５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−２９６）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、および
（３−２９７）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３０７）．３，３’−（（（（（２Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ）−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−４，８，１０，１６，２０，２２−ヘキサメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキソ−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，１４−ジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ジイソニコチノニトリル、
（３−３０８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３０９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−（４−（（３−メチルピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３１０）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（４−エチルピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３１３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（６−（フルオロピリジン−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３１８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３１９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３２１）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３２２）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３２３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−（フルオロピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３２４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２．５−ジフルオロピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３２６）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２．３−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３２９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−ブロモピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３３２）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３３３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（３−３３４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２．３−（ジメトキシピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
命名された表３の化合物についてのＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）を、以下に示す。
（３−４）．δ：６．８−７．４（ｍ，１４Ｈ），５．０−５．８（ｍ，８Ｈ），（４．４（ｍ，１Ｈ）），４．１（ｓ，４Ｈ），２．６−３．２（ｍ，１６Ｈ），１．１−１．８（ｍ，１３Ｈ），０．６−１．０（ｍ，３０Ｈ）、
（３−８）．δ：７．５（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，８Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），５．０−５．８（ｍ，８Ｈ），４．４（ｍ，０．６８Ｈ），３．９（ｓ，４Ｈ），２．７−３．１（ｍ，１６Ｈ），１．１−１．８（ｍ，１８Ｈ），０．６−１．０（ｍ，２８Ｈ）、
（３−１２）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６６−３．０６（ｍ，１６Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７１（ｍ，７Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ）、
（３−１７）．δ：０．７０−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０４（ｍ，１６Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７１（ｍ，７Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、
（３−１８）．δ：０．７０−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０４（ｍ，１６Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７１（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，２Ｈ）、
（３−２１）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．６６−３．０２（ｍ，１６Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．６９（ｍ，７Ｈ），７．０６−７．２３（ｍ，８Ｈ）、
（３−２４）．δ：７．２−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．１−７．２（ｍ，４Ｈ），５．９−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．０−５．８（ｍ，８Ｈ），４．４（ｍ，０．８Ｈ），４．０（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），２．７−３．１（ｍ，１５Ｈ），１．１−１．８（ｍ，１６Ｈ），０．６−１．０（ｍ，２９Ｈ）、
（３−３１）．δ：０．６２−１．７９（ｍ，４２Ｈ）２．６５−３．１０（ｍ，１６Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，１０Ｈ）４．３６−４．４６（ｍ，１Ｈ）４．９９−５．７４（ｍ，７Ｈ）６．８４−６．９６（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ，４Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ，４Ｈ）７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．９６−８．０６（ｍ，２Ｈ）、
（３−４４）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．６６−３．０６（ｍ，１６Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７１（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、
（３−４９）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．６６−３．０６（ｍ，１６Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７１（ｍ，９Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，８Ｈ）、
（３−５０）．δ：０．６７−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７１（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）、
（３−５６）．δ：０．６８−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６９（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．９１−７．４３（ｍ，１４Ｈ）、
（３−５７）．δ：０．７０−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０４（ｍ，１６Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７３（ｍ，７Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，８Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ）、
（３−５８）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．６６−３．０６（ｍ，１６Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．６９（ｍ，７Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，８Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ）、
（３−６０）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６６−３．０２（ｍ，１６Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，８Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）、
（３−６９）．δ：０．６１−０．９９（ｍ，２７Ｈ），１．１５−１．７６（ｍ，１５Ｈ），２．６４−２．９４（ｍ，１２Ｈ），２．９６−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），４．３６−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．５４（ｍ，６Ｈ），５．６３−５．７５（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）６．７３−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，７Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，２Ｈ）、
（３−８７）．δ：０．６８−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７３（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ）、
（３−１１０）．δ：０．６７−０．９４（ｍ，２７Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１５Ｈ），２．６７−３．１０（ｍ，１６Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），４．３９−４．４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、
（３−１１２）．δ：０．６８−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２４−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，８Ｈ），８．９８（ｓ，２Ｈ）、
（３−１１８）．δ：０．６８−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２４−１．６９（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ）、
（３−１２０）．δ：０．７０−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），２．６７−３．０４（ｍ，１６Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．７１（ｍ，７Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，８Ｈ）、
（３−１２１）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．６６−３．０２（ｍ，１６Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．５４−６．５６（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．２０（ｍ，８Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，２Ｈ）、
（３−１２４）．δ０．６５−０．９４（ｍ，２７Ｈ），１．０２−１．８０（ｍ，１５Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．６７−３．１０（ｍ，１６Ｈ），４．０３（ｂｓ，４Ｈ），４．４２−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．６９（ｍ，７Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，８Ｈ）、
（３−１２５）．δ０．６８−０．９４（ｍ，２７Ｈ），１．２３−１．７５（ｍ，１５Ｈ），２．６８−３．０８（ｍ，１６Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７３（ｍ，７Ｈ），７．０４−７．２７（ｍ，１０Ｈ），７．５０−７．５１（ｍ，２Ｈ）、
（３−１３２）．δ０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２０−１．７８（ｍ，１６Ｈ），２．６６−３．１０（ｍ，１６Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７２（ｍ，７Ｈ），５．８８−５．９１（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、
（３−１３３）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．６６−３．０２（ｍ，１６Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．２２（ｍ，８Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ）、
（３−１４８）．δ：０．７０−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０４（ｍ，１６Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．７１（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，８Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ）、
（３−１５５）．δ：８．７６−８．９５（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．３５（ｍ，８Ｈ），４．９５−５．８１（ｍ，１０Ｈ），４．３６−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，４Ｈ），２．５９−３．１９（ｍ，１６Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．８０（ｍ，１６Ｈ），０．６２−１．０１（ｍ，２６Ｈ）、
（３−１５６）．δ：０．６８−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２１−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６８−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７１（ｍ，７Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，１０Ｈ），８．４０−８．４２（ｍ，２Ｈ）、
（３−１５７）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．６６−３．０６（ｍ，１６Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．６９（ｍ，７Ｈ），５．９１−５．９３（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，８Ｈ）、
（３−１６５）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，２２Ｈ），２．６６−３．０６（ｍ，１６Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．６９（ｍ，７Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．９９（ｍ，２Ｈ）、
（３−１７３）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６６−３．０６（ｍ，１６Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７１（ｍ，７Ｈ），６．２８−６．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．４３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、
（３−１７６）．δ：０．６８−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２４−１．６９（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，２８Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．７２（ｍ，７Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，６Ｈ），８．０８−８．０９（ｍ，２Ｈ）、
（３−１７８）．δ：８．１６−８．４０（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．４８（ｍ，８Ｈ），４．９９−５．８２（ｍ，８Ｈ），４．３３−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３−３．５（ｍ，４Ｈ），２．６２−３．１４（ｍ，１６Ｈ），１．０２−１．８８（ｍ，１６Ｈ），０．６１−０．９７（ｍ，２７Ｈ）、
（３−１９３）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６６−３．０６（ｍ，１６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７１（ｍ，７Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，８Ｈ），８．０７−８．０９（ｍ，４Ｈ）、
（３−１９４）．δ：８．２１−８．６８（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．４２（ｍ，８Ｈ），４．９６−５．８０（ｍ，８Ｈ），４．３２−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７６−４．０８（ｍ，４Ｈ），２．６３−３．１７（ｍ，１６Ｈ），１．０７−１．７９（ｍ，１６Ｈ），０．６２−１．０１（ｍ，２６Ｈ）、
（３−２０７）．δ：０．６１−１．０１（ｍ，２６Ｈ），１．１３−１．７７（ｍ，１６Ｈ），２．６４−３．１０（ｍ，１６Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．７４（ｍ，８Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），８．０２−８．１１（ｍ，２Ｈ）、
（３−２０９）．δ：０．６８−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２４−１．６９（ｍ，１６Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．９０（ｓ，１０Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．６９（ｍ，７Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，４Ｈ）、
（３−２１５）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．６８（ｍ，７Ｈ），７．０８−７．２１（ｍ，１０Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，２Ｈ）、
（３−２１７）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．６８（ｍ，７Ｈ），６．７４−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，８Ｈ），８．３９−８．４０（ｍ，２Ｈ）、
（３−２１８）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，８Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，４Ｈ）、
（３−２２０）．δ：０．６５−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（１６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０７（３Ｈ），２．６７−３．０４（ｍ，１６Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），４．４１−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，２Ｈ）、
（３−２２３）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．６８（ｍ，７Ｈ），７．０６−７．２４（ｍ，１０Ｈ），８．２８−８．３０（ｍ，４Ｈ）、
（３−２２５）．δ：０．６３−０．９２（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６９（ｍ，１６Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．６７−３．０４（ｍ，１６Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），４．３８−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．７３（ｍ，７Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、
（３−２２８）．δ：７．１５−７．４５（ｍ，８Ｈ），４．９４−５．７７（ｍ，８Ｈ），４．３７−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６０−３．１２（ｍ，１５Ｈ），１．１４−１．８４（ｍ，２８Ｈ），０．６１−１．０７（ｍ，２６Ｈ）、
（３−２３８）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．０７−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．６０−８．６１（ｍ，２Ｈ）、
（３−２４０）．δ：０．６９−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２０−１．７４（ｍ，１６Ｈ），２．６０−３．０７（ｍ，２８Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），４．３９−５．７２（ｍ，８Ｈ），７．１４（ｄ，４Ｈ），７．２８（ｄ，４Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ）、
（３−２４３）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，１０Ｈ），１２．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、
（３−２５２）．δ：０．６４−０．９２（ｍ，２６Ｈ），１．１９−１．５７（ｍ，１６Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．４２−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７２（ｍ，７Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，８Ｈ），８．２８−７．３２（ｍ，４Ｈ）、
（３−２５３）．δ：０．６４−０．９９（ｍ，２７Ｈ），１．０９−１．７７（ｍ，２１Ｈ，）２．６４−２．９４（ｍ，１３Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，３Ｈ），３．９３−４．０５（ｍ，８Ｈ），４．９９−５．７７（ｍ，７Ｈ），５．６０−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，６Ｈ）、
（３−２５４）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，８Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ）、
（３−２５９）．利用不可能
（３−２６１）．δ：０．６７−０．９３（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（２２Ｈ），２．６７−２．８８（ｓ，１２Ｈ），２．９９−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），４．３０−４．４２（ｍ，３Ｈ），５．０３−５．６７（ｍ，７Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，８Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０１（ｍ，２Ｈ）、
（３−２６８）．δ：０．６７−１．０１（ｍ，３４Ｈ），１．２０−１．７５（ｍ，１６Ｈ），２．６８−３．０８（ｍ，１６Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），４．３９−５．７１（ｍ，８Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，４Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，６Ｈ）、
（３−２７３）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．０６−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．２９（ｍ，２Ｈ）、
（３−２７４）．δ：０．６７−０．９２（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６６（ｍ，２２Ｈ），２．６７−３．００（ｍ，１６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），４．２６−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．６９（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，８Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ）、
（３−２７５）．δ：０．２２−０．２８（ｍ，４Ｈ），０．３８−０．４４（ｍ，４Ｈ），０．６９−１．０１（ｍ，２６Ｈ），１．０６−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．７６（ｍ，１６Ｈ），２．６８−３．０７（ｍ，１６Ｈ），３．８６（ｄ，４Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），４．４０−５．７０（ｍ，８Ｈ），５．８８−５．９１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，４Ｈ），７．２４−７．２８（ｄ，４Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ）、
（３−２８２）．利用不可能
（３−２８３）．δ：０．６９−１．０８（ｍ，３８Ｈ），１．１８−１．７４（ｍ，１６Ｈ），２．６６−３．０７（ｍ，１６Ｈ），３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），４．３８−５．６９（ｍ，８Ｈ），７．１１（ｄ，４Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，４Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ）、
（３−２８４）．δ：０．６１−０．９７（ｍ，３４Ｈ），１．２３−１．９３（ｍ，１８Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．７０（ｍ，７Ｈ），５．９１−５．９３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，８Ｈ）、
（３−２８５）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，８Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，４Ｈ）、
（３−２８６）．δ：０．６７−０．９６（ｍ，２６Ｈ），１．１８−１．７６（ｍ，１６Ｈ），２．６８−３．０７（ｍ，１６Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），４．２８−５．７２（ｍ，１６Ｈ），７．１４（ｄ，４Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ）、
（３−２８７）．δ：０．６６−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．１５−１．７６（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０７（ｍ，１６Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），４．３９−５．７３（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｔ，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ）、
（３−２８８）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，８Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ）、
（３−２８９）．δ：０．６６−１．０５（ｍ，３４Ｈ），１．１８−１．７３（ｍ，１６Ｈ），２．１９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６８−３．０６（ｍ，１６Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），４．３９−５．７０（ｍ，８Ｈ），７．１６（ｄ，４Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，４Ｈ），８．４５−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ）、
（３−２９０）．δ：０．６７−０．９７（ｍ，２６Ｈ），１．１７−１．７６（ｍ，１６Ｈ），２．６８−３．０７（ｍ，１６Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），４．３９−５．７１（ｍ，８Ｈ），６．９６−７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），８．５２−８．５４（ｍ，２Ｈ）
（３−２９１）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，２２Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５３（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，８Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，２Ｈ）、
（３−２９２）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．３７−３．３９（ｍ，８Ｈ），３．６５−３．６８（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．４７−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．９７−７．９８（ｍ，２Ｈ）、
（３−２９３）．δ：０．６７−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．１９−１．７６（ｍ，１６Ｈ），２．６８−３．０６（ｍ，１６Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，１０Ｈ），４．３９−５．７２（ｍ，８Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，２Ｈ）、
（３−２９４）．δ：０．６８−１．０１（ｍ，２６Ｈ），１．１８−１．７４（ｍ，１６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．６８−３．０７（ｍ，１６Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），４．３９−５．７１（ｍ，８Ｈ），７．１２（ｄ，４Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，４Ｈ），８．４９−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ）、
（３−２９５）．δ：０．６８−１．００（ｍ，２６Ｈ），１．１８−１．７３（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０７（ｍ，１６Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ），４．３８−５．７１（ｍ，８Ｈ），７．１３−７．４０（ｍ，１０Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），８．６２（ｄ，２Ｈ）、
（３−２９６）．δ：０．６８−１．０６（ｍ，３４Ｈ），１．１８−１．７４（ｍ，１６Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６８−３．０７（ｍ，１６Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），４．３９−５．７１（ｍ，８Ｈ），７．１５（ｄ，４Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ）、
（３−２９７）．δ：０．６７−０．９６（ｍ，２６Ｈ），１．１８−１．７６（ｍ，１６Ｈ），２．６８−３．０７（ｍ，１６Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），４．３９−５．７１（ｍ，８Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，１０Ｈ），７．５２−７．８９（ｍ，４Ｈ），８．０９−８．１３（ｍ，２Ｈ）、
（３−３０７）．δ：０．６４−１．０１（ｍ，２７Ｈ），１．１５−１．７４（ｍ，１５Ｈ），２．６０−２．９７（ｍ，１３Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．８６−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．８０（ｍ，９Ｈ），７．１３−７．３６（ｍ，８Ｈ），７．７６−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．４８−９．０１（ｍ，２Ｈ），８．５６−８．８６（ｍ，２Ｈ）、
（３−３０８）．δ：０．６４−１．０３（ｍ，２７Ｈ），１．１７−１．７４（ｍ，１５Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．９６（ｍ，１３Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄｄ，１Ｈ），４．９６−５．７７（ｍ，８Ｈ），７．０１−７．１６（ｍ，６Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．４０（ｍ，２Ｈ）、
（３−３０９）．δ：０．６５−１．０１（ｍ，２７Ｈ），１．１２−１．７４（ｍ，１５Ｈ），２．６３−２．９８（ｍ，１３Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．９２−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．７６（ｍ，７Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，４Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，４Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ），８．２８−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．４４−８．５７（ｍ，２Ｈ）、
（３−３１０）．δ：０．６２−１．０３（ｍ，２８Ｈ），１．０４−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．１７−１．８０（ｍ，１６Ｈ），２．５９−２．９６（ｍ，１７Ｈ），２．９６−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．８９−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．７５（ｍ，７Ｈ），７．０３−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，４Ｈ），８．４８−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．９１−９．０１（ｍ，２Ｈ）、
（３−３１３）．δ：０．４１−１．００（ｍ，２７Ｈ），１．０６−１．８０（ｍ，１５Ｈ），２．５２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．９６（ｍ，１２Ｈ），２．９６−３．１４（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），４．３６−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．７７（ｍ，７Ｈ），６．８７−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．５０（ｍ，１０Ｈ），７．８２−７．９６（ｍ，２Ｈ）、
（３−３１８）．δ：０．５１−１．０２（ｍ，２７Ｈ），１．０９−１．７７（ｍ，１５Ｈ），２．５９−３．１４（ｍ，１５Ｈ），４．０７−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．７６（ｍ，８Ｈ），７．１２（ｂｒｄ，４Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，４Ｈ），８．９６−９．０８（ｍ，２Ｈ），９．２５−９．３７（ｍ，２Ｈ）、
（３−３１９）．δ：０．６１−１．０２（ｍ，２７Ｈ），１．１５−１．７９（ｍ，１５Ｈ），２．６１−３．１２（ｍ，１６Ｈ），４．３２−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．７７（ｍ，７Ｈ），７．０７−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．３４（ｍ，２Ｈ）、
（３−３２１）．δ：０．６７−１．０１（ｍ，２７Ｈ），１．１６−１．７４（ｍ，１５Ｈ），２．６２−３．０９（ｍ，１６Ｈ），４．３４−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．７５（ｍ，８Ｈ），７．００−７．３６（ｍ，１０Ｈ），８．８０−８．９２（ｍ，２Ｈ），９．１２−９．２６（ｍ，２Ｈ）、
（３−３２２）．δ：０．６４−０．９７（ｍ，２７Ｈ），１．１６−１．７５（ｍ，１５Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．６３−３．０９（ｍ，１６Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），４．３６−５．７１（ｍ，８Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．９４−７．８０（ｍ，２Ｈ）、
（３−３２３）．δ：０．６３−０．９７（ｍ，２７Ｈ），１．１４−１．７５（ｍ，１５Ｈ），２．６５−３．１０（ｍ，１６Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），４．３７−５．７４（ｍ，８Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．１１（ｍ，２Ｈ）、
（３−３２４）．δ：０．６２−０．９８（ｍ，２７Ｈ），１．１３−１．７６（ｍ，１５Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．６４−３．１０（ｍ，１６Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），４．３７−５．７４（ｍ，８Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ）、
（３−３２６）．δ：０．６２−０．９７（ｍ，２７Ｈ），１．１３−１．７６（ｍ，１５Ｈ），２．６４−３．１３（ｍ，１６Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），４．３７−５．７５（ｍ，８Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，２Ｈ）、
（３−３２９）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０４（ｍ，１６Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．２６（ｍ，２Ｈ）、
（３−３３２）．δ：０．６４−０．９９（ｍ，２７Ｈ）１．１６−１．７７（ｍ，１５Ｈ）２．６６−２．９５（ｍ，１３Ｈ）２．９８−３．１１（ｍ，３Ｈ）３．７９−３．９１（ｍ，１０Ｈ）４．３４−４．４７（ｍ，１Ｈ）５．００−５．７５（ｍ，７Ｈ）７．１３−７．３０（ｍ，８Ｈ）７．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）８．０２−８．１２（ｍ，２Ｈ）
（３−３３３）．δ：０．６０−１．０５（ｍ，２７Ｈ）１．１６−１．７４（ｍ，１５Ｈ）２．６４−２．９６（ｍ，１３Ｈ）２．９７−３．１５（ｍ，３Ｈ）４．１１−４．２２（ｍ，４Ｈ）４．４８（ｓ，１Ｈ）４．９５−５．７６（ｍ，７Ｈ）７．０９（ｍ，４Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．７２（ｍ，２Ｈ）８．６２−８．７９（ｍ，４Ｈ）、および
（３−３３４）．δ：０．６７−０．９７（ｍ，２７Ｈ），１．１３−１．７６（ｍ，１５Ｈ），２．６４−３．０９（ｍ，１６Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１０Ｈ），４．３４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．７４（ｍ，７Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ）。
表４に記載の以下の式（４Ａ）の化合物を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。（Ｒ）ｎ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれは、表に記載される通りである。
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
Figure 2021524843
以下の化合物名および実施例番号は、表４の上部の項の化合物を指す。
（４−１８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）ベンジル）−１８−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−１９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−２１）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−（４−（ベンゾフラン−３−イル（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）−１８−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−３０）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−（４−（オキサゾール−２−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−３２）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（フラン−２−イルメチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−３４）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−（４−（（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−４０）．２−（４−（（（２Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ）−１４−ベンジル−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−４，８，１０，１６，２０，２２−ヘキサメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキソ−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２−イル）メチル）ベンジル）フラン−３−カルボニトリル、
（４−５０）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−（４−（チオフェン−３−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−６３）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−７５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（３−クロロチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−１０５）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−１８−（４−（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−１０７）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（４−クロロチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−１０９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−１１８）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−１８−（４−（（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−１２６）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−１８−（４−（（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
（４−１３９）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、および
（４−１４１）．（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
命名された表４の化合物についてのＮＭＲデータ（１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）を、以下に示す。
（４−１８）．δ：０．５６−１．８５（ｍ，４２Ｈ）２．６２−３．１９（ｍ，１６Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）３．９４−４．４４（ｍ，１Ｈ）４．９７−５．８３（ｍ，９Ｈ）６．９７（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．３９（ｍ，１０Ｈ）７．６５（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）、
（４−１９）．δ：０．６２−１．０２（ｍ，２６Ｈ），１．１３−１．７８（ｍ，１６Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．６３−３．１８（ｍ，１６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．８２（ｍ，７Ｈ），７．０２−７．４１（ｍ，１０Ｈ），９．９３−１０．０６（ｍ，１Ｈ）、
（４−２１）．δ：０．６５−０．９９（ｍ，２７Ｈ），１．１４−１．８０（ｍ，１５Ｈ），２．４７−２．６２−２．９９（ｍ，１３Ｈ），２．９９−３．１５（ｍ，３Ｈ），４．３８−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．７７（ｍ，８Ｈ），５．８８−５．９３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，９Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ）、
（４−３０）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６６−３．０２（ｍ，１６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，１０Ｈ），７．９８−７．９９ ９ｍ，１Ｈ）、
（４−３２）．δ：０．７０−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０４（ｍ，１６Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７１（ｍ，７Ｈ），６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３４−６．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、
（４−３４）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．６６−３．０６（ｍ，１６Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７１（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，１０Ｈ）、
（４−４０）．δ：０．７０−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７１（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，９Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）、
（４−５０）．δ：０．６８−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６９（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．９１−７．４３（ｍ，１２Ｈ）、
（４−６３）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６６−３．０６（ｍ，１６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，１０Ｈ）、
（４−７５）．δ：０．６８−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７３（ｍ，７Ｈ），７．０１−７．５０（ｍ，１１Ｈ）、
（４−１０５）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２７Ｈ），１．２０−１．８０（ｍ，１５Ｈ），２．６６−３．１０（ｍ，１６Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７５（ｍ，７Ｈ），６．９７−７．３１（ｍ，１１Ｈ）、
（４−１０７）．δ：０．６８−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２４−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，９Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）、
（４−１０９）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．６７（ｍ，７Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，７Ｈ）、
（４−１１８）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６６−３．０２（ｍ，１６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．５４−６．５６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．４０（ｍ，１０Ｈ）、
（４−１２６）．δ：０．６８−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．６６−３．０２（ｍ，１６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．３１（ｍ，９Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）、
（４−１３９）．δ：０．６８−０．９５（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．７２（ｍ，１６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６６−３．０６（ｍ，１８Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７１（ｍ，７Ｈ），７．０６−７．３１（ｍ，１０Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．２９（ｍ，１Ｈ）、および
（４−１４１）．δ：０．６９−０．９４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．６８（ｍ，１６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６７−３．０５（ｍ，１６Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．７０（ｍ，７Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，９Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）。
生物学的
内部寄生虫Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ）によって引き起こされる心糸状虫感染は、イヌおよびネコなどの動物における重篤かつ生命を危うくする疾患であり得る。心糸状虫は、成虫に成熟する前にいくつかのライフステージを伴う複雑なライフサイクルを有し、最終的に宿主動物の肺動脈に感染する。心糸状虫の伝播はまた、このライフサイクルを完了するため、中間宿主として作用する蚊を必要とする。例えば、心糸状虫のライフサイクルおよび伝播プロセスの始まりは、以前に感染したイヌを蚊が噛むことと、心糸状虫ミクロフィラリア（第１期幼虫）を含有する血液を摂取することと、を伴う。蚊の中で、ミクロフィラリアは、感染性第３期幼虫（Ｌ３）の虫に２週間にわたって脱皮するであろう。蚊が別のイヌを噛むと、感染性Ｌ３虫は、咬傷を通して宿主に入り、組織に移行して、それらは、通常感染後１〜３日以内に、第４期幼虫（Ｌ４）の虫に脱皮し始めるであろう。その後、Ｌ４虫は、感染後約５０〜７０日で、組織を通してそれらの移行を続け、性的に未成熟または「青年期」成虫（第５期幼虫、未成熟成虫）に脱皮するであろう。性的に成熟した虫は、最終的には、イヌの心臓および肺に、早ければ感染後７０日で移行するであろう。感染後約６〜７カ月に、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ成虫は、成熟期に達し、肺動脈内で有性生殖し、イヌの血液中のミクロフィラリア（ＭＦ）産生および循環を引き起こし、したがって、心糸状虫のライフサイクルを完了する。
最も一般的に使用される心糸状虫予防剤は、イベルメクチン、モキシデクチン、およびセラメクチンなどの大環状ラクトン（ＭＬ）である。これらの薬剤は、毎月投与され、それにより、過去３０日以内に宿主によって獲得されたＤ．ｉｍｍｉｔｉｓ Ｌ３およびＬ４虫を死滅させる。それらの主な作用は、Ｌ３およびＬ４虫を死滅させることによって心糸状虫のライフサイクルを中断し、したがって、成虫形成およびその後の疾患を予防することである。心糸状虫疾患を予防するのに非常に有効である一方、飼い主は、循環型ミクロフィラリアを死滅させるそれらの可能性のため、ＭＬでの治療を開始する前に、既存の心糸状虫感染についてイヌ（すなわち、心糸状虫陽性イヌ）を検査するよう勧められる。血液中のミクロフィラリアの数が急激な減少は、おそらく死んだまたは死にかかっているミクロフィラリアによるものと考えられる、過敏症型の反応および循環性ショック（例えば、アナフィラキシー）を引き起こす可能性がある。これらの潜在的な悪影響は、イヌにとって生命を危うくする可能性があり、したがって、多くのＭＬ製品ラベルに注意書きとして提示される。したがって、ミクロフィラリアに対してＬ３およびＬ４期虫を選択的に標的とする新規の心糸状虫予防剤の発見は、潜在的な安全上の利点を提供するであろう。心糸状虫に陽性のイヌにおける循環型ミクロフィラリアを死滅させないことによって、標的治療は、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ期の選択性を欠く他の心糸状虫予防剤によって生じることが知られている悪影響を防止し得る。
新規の心糸状虫予防剤を特定するために、化合物を、インビトロ運動アッセイを使用して殺線虫活性についてスクリーニングした。本明細書に記載の化合物は、麻痺または死亡のいずれかによる線虫運動の減少によって決定される、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ（第４期幼虫（ＤｉＬ４））および／またはＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓミクロフィラリア（ＤｉＭＦ））のいずれかに対する殺線虫活性を示した。活性および選択的（ＤｉＬ４対ＤｉＭＦ力価）実施例化合物を、その後、心糸状虫陽性イヌ研究において評価して、インビトロ選択性プロファイルを循環型ミクロフィラリアに対するインビボ効果と相関させた。
本発明の化合物のＤｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓに対するインビトロ（ＤｉＬ４およびＤｉＭＦ）ならびにインビボ（心糸状虫陽性イヌ研究）生物学的活性は、以下に記載の試験方法を使用して測定され得る。
Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ、ミクロフィラリア（ＤｉＭＦ）インビトロアッセイ
化合物を、溶解し、ＤＭＳＯに連続的に希釈した。アリコートを、アッセイプレートの空のウェルにスポットした。Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓの培地およびミクロフィラリアを、各ウェルに添加して、試験化合物を所望の濃度に希釈した。アッセイプレートを約７２時間インキュベートし、各ウェル中の幼虫を薬物効果について顕微鏡で観察した。各ウェル中のミクロフィラリアを生存または麻痺について主観的に評価し、結果を最小有効量（ＭＥＤ）として報告した。
Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｌ４期（ＤｉＬ４）インビトロアッセイ
化合物を、最初にＤＭＳＯに溶解した。その後、ストック濃度を、基底培地に希釈し、連続的に希釈して、１００μＭ（１１以上の総濃度）で開始する濃度応答曲線を得た。連続希釈後、化合物溶液を、アッセイプレート（３８４ウェル）に移して、その後、インビトロでＬ３幼虫から脱皮したＤ．ｉｍｍｉｔｉｓ Ｌ４幼虫（１０／ウェル）を添加した。アッセイプレートを、薬物効果について７２時間で観察した。各化合物を、主観的視覚評価によってＬ４運動の低下について評価し、エンドポイントデータを、インキュベーション期間後、μＭでの最小有効濃度（ＭＥＣ）として記録した。１ｎＭ以下のＤｉＬ４ ＭＥＤデータを有する例は、表１〜４（すなわち、上部の項）に提示される。１ｎＭ超のデータを有する例も、表１〜４（すなわち、下部の項）に提示される。
心糸状虫陽性イヌ研究
手術移植を介した既存の心糸状虫感染を有するイヌを、これらの研究のために使用した。イヌが循環型ミクロフィラリアを有していることを確認するために、血液サンプルを、各イヌから採取し、改変したＫｎｏｔｔ法を使用することによってミクロフィラリアについて検査した。研究に含まれるすべてのイヌコホートは、少なくとも１５，０００ＭＦ／ｍＬの血液の平均ミクロフィラリア数を示した（投与前）。およそ−７日目に、イヌを、一元配置構造を有するランダム化された完全ブロック設計に従って、治療およびペンにランダムに割り当てた（−７日目のＭＦ数に基づいて）。イヌを、投与前に一晩絶食させ、試験品の投与直後に給餌した。化合物を、０日目に経口液体充填カプセル中の点投与によって投与した（３匹のイヌ／治療群）。血液サンプルを、収集して、０日目（投与前および投与から２時間後）、１、７日目、２１日目、および２８日目のＭＦ数を測定した。臨床観察は、好適な経験のある獣医によって、−７日目、０日目（治療直前、治療１〜２時間後）、１日目、および２日目に行われ、それにより、任意の異常な臨床兆候は標準的な獣医学用語を使用して文書化された。さらに、一般的な身体的外観および挙動、食物および水の消費の異常、嘔吐／逆流、尿および糞便の外観、ならびにＭＦアナフィラキシーの任意の兆候を含むが、これらに限定されない一般的な健康観察を、研究全体を通して行った。
参照デプシペプチド、エモデプシドは、線虫運動アッセイで評価される場合、ＤｉＬ４（３０ｎＭ）およびＤｉＭＦ（３０ｎＭ）に対して等価なインビトロ効力を有し、したがって、非選択的化合物を表す。したがって、エモデプシドを、心糸状虫陽性イヌ研究において、循環型ミクロフィラリアに対する効果について評価した。１ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）の用量で、エモデプシドは、循環型ミクロフィラリアの急速な死滅を示し、平均ＭＦ数を投与前の６１，０００個のＭＦ／ｍＬの血液から、投与２時間後の８，３００個のＭＦ／ｍＬの血液に低減させた（約８７％減少、表５）。さらに、すべての治療されたイヌは、エモデプシド投与から２時間以内に、死んだまたは死にかかっている循環型ミクロフィラリアと一致する悪影響を示した（例えば、昏睡状態、震え、運動失調、唾液分泌過多）。すべてのイヌは、デキサメタゾン、エピネフリン、およびバリウムで治療され、そのため症状から回復することができた。
エモデプシドとは対照的に、本明細書に記載の化合物は、表５に示すように、幼虫期選択性（すなわち、ＤｉＬ４対ＤｉＭＦ効力）を示す。エモデプシド（１ｍｇ／ｋｇ）および実施例（３−９、３ｍｇ／ｋｇ）を、心糸状虫陽性イヌ研究に進めて、インビトロ選択性プロファイルを循環型ミクロフィラリアに対するインビボ効果と相関させた。両方の化合物を、経口投与した。選択性は、Ｄｉｍｆ／ＤｉＬ４の比として示される。エモデプシド１０ｎＭ用についてのＤｉｍｆおよびＤｉＬ４ ＭＥＤ。エモデプシドを伴うこれらの幼虫期の間に、選択性（１倍）はなかった。対照的に、実施例（３−９）について、ＤｉｍｆおよびＤｉＬ４ ＭＥＤは、それぞれ６０ｎＭおよび３ｎＭであり、それによって、２０倍の幼虫選択性比を提供した。さらに、実施例（３−９）の投与後に観察された悪影響はなく、血液中のミクロフィラリア死滅の欠如と一致した。平均（ａｖｅｒａｇｅ）平均（ｍｅａｎ）ＭＦ数は、投与前の１８，０００個のＭＦ／ｍＬの血液であり、研究全体を通して上昇したままであり、イヌ研究の２１日目に平均２４，０００個のＭＦ／ｍＬの血液であった。さらに、研究全体を通して認められた有害な臨床観察はなく、イヌにおける循環型ＭＦに対する効力の欠如と一致した。これらのデータは、新規の心糸状虫予防剤として幼虫期選択化合物を生成することの重要性を強調している。ＭＦ期Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ虫に対してＬ４期を特異的に標的とすることは、既に活性のある成虫心糸状虫感染を有するイヌに予防剤を投与する際に、向上した安全性プロファイルを提供する。実際に、本明細書に記載の化合物は、向上した選択性比を示し、それにより、それらは、エモデプシドなどのより古い予防剤および参照デプシペプチドよりも改善された安全性プロファイルを提供する。
Figure 2021524843
Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ、幼虫ステージ３（ＨｃＬ３）インビトロアッセイ
Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ Ｌ３株は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｏｒｇｉａから入手され、比較的最近の多重耐性野生分離株である（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ３７（２００７）７９５−８０４）。化合物を、溶解し、ＤＭＳＯに連続的に希釈した。アリコートを、アッセイプレートの空のウェルにスポットした。Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓの培地および第３期幼虫を、各ウェルに添加して、試験化合物を所望の濃度に希釈した。アッセイプレートを約９６時間インキュベートし、各ウェル中の幼虫を薬物効果について顕微鏡で観察した。各ウェルの幼虫を生存または麻痺について主観的に評価し、結果を最小有効量（ＭＥＤ）として報告した。１μＭ以下のＨｃＬ３ ＭＥＤデータ（実施例番号＊）および１＞ｘ≦３．３μＭのデータ（実施例番号＾）を有する実施例は、表１〜４に提示される。
要約の虫データは、１ｎＭ未満のＤｉＬ４ ＭＥＤ（ｎＭ）値を有するそれらの化合物について表６に提示される。加えて、ＤｉＭｆ ＭＥＤ（ｎＭ）、ＨｃＬ３ ＭＥＤ（μＭ）データ、およびＤｉＭｆ ／／ ＤｉＬ４特異性も、示される。
Figure 2021524843
Figure 2021524843

Claims (15)

  1. 式（１）の化合物の化合物であって、
    Figure 2021524843
     式中、
    Ｌ１およびＬ２が同じであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロ環であるか、またはＬ１が不在であり、ここで、前記シクロアルキルが、３〜６員炭素環であり、前記アリールが、６員単環式芳香族環もしくは９〜１０員縮合芳香族環であり、
    前記ヘテロアリールが、５もしくは６員単環式芳香族環または９〜１０員縮合芳香族環であり、各単環式もしくは縮合ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ環が、４〜６員単環式飽和もしくは部分飽和環または９〜１０員縮合飽和もしくは部分飽和環であり、各単環式もしくは縮合ヘテロ環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロアリールおよびヘテロ環が、環炭素原子によって、前記Ｌ１およびＬ２のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＬ２のＣ１〜Ｃ４アルキルに結合し、
    式中、前記アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、およびアルキルヘテロ環の前記Ｌ１およびＬ２のアルキル基が、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、およびモルホリニルからなる群からそれぞれ個別にかつ別個に選択されるＲｃおよびＲｄ置換基で置換され得、Ｌ１が不在でない場合、各Ｒｃが同じであり、各Ｒｄが同じであり、
    式中、前記Ｌ１およびＬ２のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環基が、（Ｒ）ｎで置換され得、Ｌ１が不在でない場合、各（Ｒ）ｎが同じであり、各Ｒ置換基が、独立して、ヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および−ＯＲａから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＲ５、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジヒドロピリミジニル、ならびにフェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換され、式中、ｎが、整数０、１、２、または３であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ別個に、かつ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    ＲａおよびＲｂが、それぞれ別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    ｐが、整数０、１、または２である、
    式（１）の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の式１の化合物を含む組成物であって、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む、組成物。
  3. 式（１Ａ１）の化合物であって、
    Figure 2021524843
     式中、各（Ｒ）ｎが同じであり、独立して、ヒドロキシルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、モルホリニル、ならびにメチル、−ＣＦ３、ハロ、およびヒドロキシルで任意に置換されたフェニルからなる群から選択され、式中、ｎが整数０、１、２、または３であり、
    ＲｃおよびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＦ３、シクロプロピル、ピラゾリル、ピロリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、式中、各Ｒｃが同じであり、各Ｒｄが同じである、請求項１に記載の式（１）の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
  4. 式（３Ａ）の化合物であって、
    Figure 2021524843
     式中、環Ａおよび環Ｂが同じであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルから選択される３〜６員シロアルキル環、またはオキセタニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリジニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される４〜６員ヘテロ環、またはチオフェニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２−ジヒドロピリジニル、もしくはトリアゾリルから選択される５もしくは６員ヘテロアリール環、またはキノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ダイオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールからなる群から選択される９〜１０員縮合ヘテロアリール環からなる群から選択され、式中、各（Ｒ）ｎが同じであり、独立して、ヒドロキシルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、モルホリニル、ならびにメチル、−ＣＦ３、ハロ、およびヒドロキシルで任意に置換されたフェニルからなる群から選択され、式中、ｎが整数０、１、２、もしくは３であり、
    ＲｃおよびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＦ３、シクロプロピル、ピラゾリル、ピロリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、式中、各Ｒｃが同じであり、各Ｒｄが同じである、請求項１の式（１）に記載の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
  5. 環Ａおよび環Ｂが同じであり、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
  6. 環Ａおよび環Ｂが同じであり、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルからなる群から選択され、式中、各（Ｒ）ｎが同じであり、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｃ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルが、メチルで任意に置換される、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
  7. 環ＡおよびＢが同じであり、ピラゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 各（Ｒ）ｎが同じであり、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｎ（ＣＨ３）２、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＨＦ２、
    −ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、およびモルホリニルからなる群から選択され、式中、ＲｃおよびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ピラゾリル、およびモルホリニルからなる群から選択され、式中、各Ｒｃが同じであり、各Ｒｄが同じである、請求項６または７に記載の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
  9. 以下：
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−チオフェン−２−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（フラン−２−イルメチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（チアゾール−５−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（チアゾール−２−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（オキサゾール−２−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    ２，２’−（（（（（２Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ）−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−４，８，１０，１６，２０，２２−ヘキサメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキソ−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，１４−ジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（フラン−３−カルボニトリル）、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−チオフェン−３−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    ４，４’−（（（（（２Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ）−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−４，８，１０，１６，２０，２２−ヘキサメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキソ−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，１４−ジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（フラン−２−カルボニトリル）、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３−クロロチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（４−クロロチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−（４−（（Ｒ）−（３−ブロモチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）−１８−（４−（（Ｓ）−（３−ブロモチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（オキサゾール−５−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（イソチアゾール−５−イルメチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−エトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（フラン−３−イルメチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（２−モルホリノピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（５−（フルオロピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（１−（６−メトキシピペリジン−３−イル）エチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（２−メトキシ−４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（３−メトキシピペリジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（６−メトキシピラジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（１−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（１−フルオロ−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（４−イソプロピル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（５−（メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（１−フルオロ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）エチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（イソチアゾール−４−イルメチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）（メトキシ）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（１−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス［［４−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］フェニル］メチル］−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−（４−（（Ｒ）−フルオロ（チアゾール−２−イル）メチル）ベンジル）−１８−（４−（（Ｓ）−フルオロ（チアゾール−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（Ｒ）−１−チアゾール−２−イル）エチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（２−モルホリノピリミジン−４−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、および
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    ３，３’−（（（（（２Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ）−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−４，８，１０，１６，２０，２２−ヘキサメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキソ−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，１４−ジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（メチレン））ジイソニコチノニトリル、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−（４−（（３−メチルピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（４−エチルピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（６−（フルオロピリジン−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−（フルオロピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２．５−ジフルオロピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２．３−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２−ブロモピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、および
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（２．３−（ジメトキシピリジン−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオンからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
  10. 式（２Ａ１）または式（４Ａ）の化合物であって、
    Figure 2021524843
     式中、環Ｂが、ピロリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、およびインダゾリルからなる群から選択され、
    式中、各（Ｒ）ｎが同じであり、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−Ｃ−シクロプロピル、−Ｃ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｃ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルが任意にメチルで置換され、式中、ＲｃおよびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、メトキシ、およびヒドロキシルである、請求項１に記載の式（１）の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩。
  11. 以下：
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−ベンジルベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（４−フルオロベンジル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（ジメチルアミノ）（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（３，４−（ジフルオロフェニル）（エトキシ）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、および
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｓ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−［［４−［（Ｓ）−モルホリノ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］フェニル］メチル］−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオンからなる群から選択される、式（２Ａ１）の化合物、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩であるか、
    または以下：
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−（４−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）ベンジル）−１８−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−（４−（ベンゾフラン−３−イル（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）−１８−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−（４−（オキサゾール−２−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（フラン−２−イルメチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−（４−（（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    ２−（４−（（（２Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｒ，２３Ｓ）−１４−ベンジル−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−４，８，１０，１６，２０，２２−ヘキサメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキソ−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２−イル）メチル）ベンジル）フラン−３−カルボニトリル、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−（４−（チオフェン−３−イルメチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１８−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（３−クロロチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−１８−（４−（（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（４−クロロチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−１８−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−１８−（４−（（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６−ベンジル−３，９，１５，２１−テトライソブチル−１８−（４−（（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、および
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，６，１０，１６，１８，２２−ヘキサメチル−１２，２４−ビス（４−（（４−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル）ベンジル）−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオンからなる群から選択される、式（４Ａ）の化合物、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩であるか、
    または
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（３−メトキシベンジル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−６，１８−ビス（４−（２−メトキシベンジル）ベンジル）−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオン、および
    （３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ，２４Ｒ）−６，１８−ビス（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−３，９，１５，２１−テトライソブチル−４，１０，１２，１６，２２，２４−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザシクロテトラコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオンからなる群から選択される、請求項３に記載の式（１Ａ１）の化合物、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 請求項３〜１１のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物であって、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む、組成物。
  13. 治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における寄生性感染を治療または予防する方法。
  14. 前記寄生性感染が、内部寄生性感染であり、前記が、伴侶動物であり、前記化合物が、経口、局所、または非経口投与される、請求項１３に記載の方法。
  15. 伴侶動物における内部寄生性感染を治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩の使用。
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