JP2002518415A

JP2002518415A - 殺外部寄生虫剤

Info

Publication number: JP2002518415A
Application number: JP2000555494A
Authority: JP
Inventors: イエシユケ，ペーター; トウルベルク，アンドレアス; メンケ，ノルベルト; ハンゼン，オラフ
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1998-06-24
Filing date: 1999-06-11
Publication date: 2002-06-25
Anticipated expiration: 2019-06-11
Also published as: WO1999066794A1; DK1089625T3; CN1306394A; US6630569B1; ES2186371T3; PT1089625E; JP4404484B2; CA2336129C; AU751711B2; ATE229269T1; DE59903759D1; BR9912199A; EP1089625A1; DE19828043A1; KR20010043938A; AU4607899A; HUP0102808A3; CA2336129A1; HUP0102808A2; EP1089625B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、外部寄生虫を防除するための、式（Ｉ）の環状デプシペプチドの使用に関する。Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴は、互いに独立して酸素もしくは硫黄を意味し、そして両Ｒ¹およびＲ²が水素の場合は、基Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴の少なくとも１つは硫黄を表す。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、外部寄生虫を防除するための、環状デプシペプチド、特に２４員シ
クロデプシペプチドの使用、およびデプシペプチドを含有する殺外部寄生虫組成
物に関する。

【０００２】環状デプシペプチドおよびそれらの製造、ならびに動物における蠕虫類、線虫
類および吸虫類に対する殺寄生虫剤（殺内部寄生虫剤）としての使用は、既に、
多くの出版物の主題であった。

【０００３】既知のものは、例えば、名称ＰＦ１０２２Ａをもつシクロデプシペプチドおよ
び内部寄生虫に対するその作用である（欧州特許出願公開第３８２１７３号お
よび同第５０３５３８号）。さらなる環状デプシペプチド（シクロオクタデプ
シペプチド：ＷＯ９８／５５４６９；ＷＯ９８／４３９６５；ＷＯ９３／１
９０５３；欧州特許出願公開第６３４４０８号；ＷＯ９４／１９３３４；
ＷＯ９５／０７２７２；欧州特許出願公開第６２６３７５号；同第６２６
３７６号；同第６６４２９７号；欧州特許第６３４４０８号；欧州特許出願
公開第７１８２９８号；ＷＯ９７／０９３３１；シクロヘキサデプシペプチ
ド：ＷＯ９３／２５５４３；ＷＯ９５／２７４９８；欧州特許出願公開第６
５８５５１号；シクロテトラデプシペプチド：欧州特許出願公開第６６４２
９７号；ジオキソモルホリン：ＷＯ９６／３８１６５；日本特許第０８２２
５５５２号）および開鎖デプシペプチド（欧州特許出願公開第６５７１７１
号；同第６５７１７２号；同第６５７１７３号；ＷＯ９７／０７０９３）
、およびそれらの殺内部寄生虫作用が記述されている。

【０００４】さらにまた、ある種の２４員シクロデプシペプチド、例えばバッシアノリド（
ｂａｓｓｉａｎｏｌｉｄｅ）およびＰＦ１０２２Ａが、蚕に対する殺虫活性をも
つことが既に知られている（Ｍ．Ｋａｎａｏｋａｅｔａｌ．，Ａｇｒｉｃ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４３（５），１９７９，ｐｐ．１０７９−８３；日本特許
第０５２７１０１３号、参照）。

【０００５】しかしながら、先行技術化合物の殺虫活性は、特に低い適用割合と濃度では、
あらゆる用途範囲において必ずしも満足できるものではない。さらにまた、外部
寄生虫、例えばマダニ（ｔｉｃｋ）、ノミおよびダニ（ｍｉｔｅ）に対するそれ
らの使用は、これまで開示されていなかった。

【０００６】本出願は、１．式（Ｉ）

【０００７】

【化２】

【０００８】［式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-4−アルキル、特にメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、特にフ
ッ素、Ｃ_1-4アルコキシ、特にメトキシもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシ、Ｃ_1-4 −アルコキシ−Ｃ_1-4−アルキル、特にメトキシメチル、エトキシエチル、ヘテ
ロシクリルメチル、特にピリジルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリ
ジニルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、ヘテロアリール−Ｃ_1-2−アル
コキシ、特にピリジル−メトキシ、テトラヒドロフリル−メトキシ、ピロリジニ
ル−メトキシおよびフリル−メトキシ、ニトロ、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂−ＮＲ³Ｒ ⁴ を表し、Ｒ²は、水素、Ｃ_1-4−アルキル、特にメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、特にフ
ッ素、Ｃ_1-4アルコキシ、特にメトキシもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシ、Ｃ_1-4 −アルコキシ−Ｃ_1-4−アルキル、特にメトキシメチル、エトキシエチル、ヘテ
ロシクリルメチル、特にピリジルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリ
ジニルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、ヘテロアリール−Ｃ_1-2−アル
コキシ、特にピリジル−メトキシ、テトラヒドロフラニル−メトキシ、ピロリジ
ニル−メトキシおよびフリル−メトキシ、ニトロ、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂−ＮＲ³ Ｒ⁴を表し、Ｒ³およびＲ⁴は、各々互いに独立して、水素、場合によっては置換されているＣ _1-4 −アルキル、ホルミル、Ｃ_1-4−アルコキシカルボニル、場合によっては置換
されているアリールメチル、特にベンジル、またはヘテロシクリルメチル、特に
ピリジルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、フリルメ
チル、チエニルメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっ
ては置換されている単環式もしくは多環式の、場合によっては架橋され、そして
またはスピロ環式の、飽和もしくは不飽和複素環を表し、これは、窒素、酸素お
よび硫黄からなる群からのさらなるヘテロ原子１〜３個を含有してもよく、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴は、互いに独立して、酸素もしくは硫黄を表すが、この
場合、Ｒ¹およびＲ²が同時に水素を表す場合は、基Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴の少
なくとも１個は硫黄を表す］のシクロオクタデプシペプチドの使用：を提供する。

【０００９】置換基の性質に応じて、一般式（Ｉ）の化合物は、種々の組成をもつ幾何およ
び／または光学異性体混合物として存在することができる。本発明は、両純異性
体および異性体混合物に関する。

【００１０】式（Ｉ）は、本発明により使用できるシクロオクタデプシペプチドの一般的定
義を提供する。

【００１１】置換基Ｒ¹およびＲ²は、好ましくは、パラもしくはオルト位に存在する。特に
好適には、パラ位である。

【００１２】置換基Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、好ましくは酸素を表し、置換基Ｘ⁴は、好ましく
は酸素もしくは硫黄を表す。

【００１３】本発明により使用でき、そして挙げられてもよい一般式（Ｉ）の化合物は、特
に、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１９０５３，ＷＯ９７／１１０６４および欧州特
許出願公開第６３４４０８号から既知の下記式（ＩＩ）：

【００１４】

【化３】

【００１５】［式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素、Ｎ−モルホリノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジメチル
アミノ、フリルメトキシ、テトラヒドロフリルメトキシ、ピロリジニルメトキシ
もしくはピリジルメトキシからなる群からの同じか異なる基を表すが、水素を同
時には表さない］の化合物である。

【００１６】さらにまた、ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１９３３４から既知の化合物が挙げられ
てもよい。

【００１７】特に、ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１９３３４およびＷＯ９７／１１０６４から
既知の、下記式（ＩＩＩ）

【００１８】

【化４】

【００１９】［式中、Ｒ²は、ヒドロキシ、メトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシおよびフリルメトキ
シを表す］の化合物が挙げられてもよい。

【００２０】最後に、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／０７２７２から既知の先行技術化合物が挙げ
られてもよい。

【００２１】これらの出版物において記述されている一般式および定義、ならびにここに記
述されている個々の化合物は、引用によって本明細書に明白に組み入れられてい
る。

【００２２】さらにまた、そして特に、本発明により使用でき、そして置換基Ｘ¹、Ｘ²およ
びＸ³および／またはＸ⁴の少なくとも１つが硫黄を表す一般式（Ｉ）の化合物と
しては、一般式（ＩＶ）および（Ｖ）：

【００２３】

【化５】

【００２４】および

【００２５】

【化６】

【００２６】［式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素、Ｎ−モルホリノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジメチル
アミノ、フリルメトキシ、テトラヒドロフリルメトキシ、ピロリジノメトキシも
しくはピリジルメトキシからなる群からの同じか異なる基を表す］の環状デプシペプチドが挙げられてもよい。

【００２７】一般式（ＩＶ）および（Ｖ）の環状デプシペプチドは、先行出版物である、本
出願者の特許出願の主題の一部を形成する（ＷＯ９８／４３９６５、参照）。
これらの化合物は、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³およびＸ⁴が酸素を表す式（Ｉ）の化合物
を、適当な希釈剤の存在下で適当な硫化剤（ｓｕｒｆｕｒｉｚｉｎｇａｇｅｎ
ｔ）により加硫すること（ｔｈｉｏｎａｔｉｎｇ）によって製造される。引用は
、本明細書における、さらなる下記の対応する製造実施例になされている。

【００２８】本発明により使用できる環状デプシペプチドは、動物耕作および家畜飼育にお
いて、生産用家畜、繁殖用家畜、動物園動物、研究用動物、実験用動物およびペ
ットにおいて遭遇される動物有害生物、例えば節足動物、好ましくは昆虫類、ク
モ型類を防除するために適しており、そして温血動物に対して低い毒性をもつ。
それらは、有害生物の発生の全段階またはある段階に対して、そして有害生物の
耐性および正常感受性の種に対して活性がある。

【００２９】動物有害生物を防除することによって、疾病およびそれらの伝染、弊死および
減産（例えば、肉、乳、毛、皮、卵の生産において）を防ぐことを意図し、その
結果、活性化合物を使用することによって、一層経済的な簡易な動物飼育が可能
になるか、またはある地域における動物維持が完全に可能になる。

【００３０】有害生物は、次のものを包含する：シラミ類（Ａｎｏｐｌｕｒａ）目からは、例えば、ヘマトピナス種（Ｈａｅｍ
ａｔｏｐｉｎｕｓｓｐｐ．），リノグナタス種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓｓ
ｐｐ．），ソレノポテス種（Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓｓｐｐ．）、ペヂクラス
種（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓｓｐｐ．）、プチラス種（Ｐｔｈｉｒｕｓｓｐｐ．
）；ハジラミ類（Ｍａｌｌｏｐｈａｇａ）目からは、例えば、トリメノポン種（Ｔ
ｒｉｍｅｎｏｐｏｎｓｐｐ．）、メノポン種（Ｍｅｎｏｐｏｎｓｐｐ．）、
エオメナカンタス種（Ｅｏｍｅｎａｃａｎｔｈｕｓｓｐｐ．）、メナカンタス
種（Ｍｅｎａｃａｎｔｈｕｓｓｐｐ．）、トリコデクテス種（Ｔｒｉｃｈｏｄ
ｅｃｔｅｓｓｐｐ．）、フェリコーラ種（Ｆｅｌｉｃｏｌａｓｐｐ．）、ダ
マリネア種（Ｄａｍａｌｉｎｅａｓｐｐ．）、ボビコーラ種（Ｂｏｖｉｃｏｌ
ａｓｐｐ．）；双翅類（Ｄｉｐｔｅｒａ）目からは、例えば、クリソプス種（Ｃｈｒｙｓｏｐ
ｓｓｐｐ．）、タバナス種（Ｔａｂａｎｕｓｓｐｐ．）、ムスカ種（Ｍｕｓ
ｃａｓｐｐ．）、ヒドロタエア種（Ｈｙｄｒｏｔａｅａｓｐｐ．）、ムスシ
ナ種（Ｍｕｓｃｉｎａｓｐｐ．）、ヘマトボスカ種（Ｈａｅｍａｔｏｂｏｓｃ
ａｓｐｐ．）、ヘマトビア種（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａｓｐｐ．）、ストモキ
シス種（Ｓｔｏｍｏｘｙｓｓｐｐ．）、ファニア種（Ｆａｎｎｉａｓｐｐ．
）、グロッシナ種（Ｇｌｏｓｓｉｎａｓｐｐ．）、ルシリア種（Ｌｕｃｉｌｉ
ａｓｐｐ．）、カリフォラ種（Ｃａｌｌｉｐｈｏｒａｓｐｐ．）、オウクメ
ロミイア種（Ａｕｃｈｍｅｒｏｍｙｉａｓｐｐ．）、カルヂロビア種（Ｃａｒ
ｄｙｌｏｂｉａｓｐｐ．）、コチオミイア種（Ｃｏｃｈｉｏｍｙｉａｓｐｐ
．）、クリソミイア種（Ｃｈｒｙｓｏｍｙｉａｓｐｐ．）、サルコファーガ種
（Ｓａｒｃｏｐｈａｇａｓｐｐ．）、ウォルファールチア種（Ｗｏｈｌｆａｈ
ｒｔｉａｓｐｐ．）、ガステロフィラス種（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓｓ
ｐｐ．）、エステロミイア種（Ｏｅｓｔｅｏｍｙｉａｓｐｐ．）、エデマゲナ
種（Ｏｅｄｅｍａｇｅｎａｓｐｐ．）、ヒポデルマ種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ
ｓｐｐ．）、エストラス種（Ｏｅｓｔｒｕｓｓｐｐ．）、リノエストラス種（
Ｒｈｉｎｏｅｓｔｒｕｓｓｐｐ．）、メロファガス種（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ
ｓｐｐ．）、ヒポボスカ種（Ｈｙｐｐｏｂｏｓｃａｓｐｐ．）；ノミ類（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ）目からは、例えば、クテノセファリデス
種（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓｓｐｐ．）、エチドノファガ種（Ｅｃｈ
ｉｄｎｏｐｈａｇａｓｐｐ．）、セラトフィラス種（Ｃｅｒａｔｏｐｈｙｌｌ
ｕｓｓｐｐ．）；後気門類（Ｍｅｔａｓｔｉｇｍａｔａ）目からは、例えば、ヒヤロマ種（Ｈｙ
ａｌｏｍｍａｓｐｐ．）、リピセファラス種（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ
ｓｐｐ．）、ブーフィラス種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓｓｐｐ．）、アムブリオマ
種（Ａｍｂｌｙｏｍｍａｓｐｐ．）、ヘモフィサリス種（Ｈａｅｍｏｐｈｙｓ
ａｌｉｓｓｐｐ．）、デルマセンター種（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒｓｐｐ．
）、イクソデス種（Ｉｘｏｄｅｓｓｐｐ．）、アルガス種（Ａｒｇａｓｓｐ
ｐ．）、オルニトドラス種（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓｓｐｐ．）、オトビウ
ス種（Ｏｔｏｂｉｕｓｓｐｐ．）；中気門類（Ｍｅｓｏｓｔｉｇｍａｔａ）目からは、例えば、デルマニッサス種
（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓｓｐｐ．）、オルニトニッサス種（Ｏｒｎｉｔｈｏ
ｎｙｓｓｕｓｓｐｐ．）、ニューモニッサス種（Ｐｎｅｕｍｏｎｙｓｓｕｓ
ｓｐｐ．）；前気門類（Ｐｒｏｓｔｉｇｍａｔａ）目からは、例えば、ケイレチエラ種（Ｃ
ｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａｓｐｐ．）、プソレルガテス種（Ｐｓｏｒｅｒｇａｔ
ｅｓｓｐｐ．）、ミオビア種（Ｍｙｏｂｉａｓｐｐ．）、デモデックス種（
Ｄｅｍｏｄｅｘｓｐｐ．）、ネオトロンビクラ種（Ｎｅｏｔｒｏｍｂｉｃｕｌ
ａｓｐｐ．）；無気門類（Ａｓｔｉｇｍａｔａ）目からは、例えば、アカラス種（Ａｃａｒｕ
ｓｓｐｐ．）、ミオコプテス種（Ｍｙｏｃｏｐｔｅｓｓｐｐ．）、プソロプ
テス種（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓｓｐｐ．）、コリオプテス種（Ｃｈｏｒｉｏｐｔ
ｅｓｓｐｐ．）、オトデクテス種（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓｓｐｐ．）、サルコ
プテス種（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓｓｐｐ．）、ノトエドレス種（Ｎｏｔｏｅｄｒ
ｅｓｓｐｐ．）、ネミドコプテス種（Ｋｎｅｍｉｄｏｃｏｐｔｅｓｓｐｐ．
）、ネオネミドコプテックス種（Ｎｅｏｋｎｅｍｉｄｏｃｏｐｔｅｘｓｐｐ．
）、シトヂテス種（Ｃｙｔｏｄｉｔｅｓｓｐｐ．）、ラミノシオプテス種（Ｌ
ａｍｉｎｏｓｉｏｐｔｅｓｓｐｐ．）。

【００３１】家畜および繁殖用動物は、哺乳類、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、
イヌ、ネコ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、黄シカ、トナカイ、毛皮用動
物類、例えばミンク、チンチラもしくはアライグマ、鳥類、例えばニワトリ、シ
チメンチョウ、キジ、ガチョウ、アヒルを包含する。

【００３２】研究室用動物および試験動物類は、マウス、ラット、モルモット、ゴールデン
ハムスター、イヌおよびネコを包含する。

【００３３】愛玩動物類は、イヌおよびネコを包含する。

【００３４】投薬は、予防的ならびに治療的に実施できる。

【００３５】活性物質は、直接でも、または適切な製剤の形態においても、腸内に、非経口
的に、皮膚に、鼻内に、生息場所を処理することにより、または活性化合物を含
有する成型品、例えば、帯、プレート、テープ、首輪、イアー・タグ、足バンド
もしくはマーキング用具のような力を借りて投与される。

【００３６】活性物質の腸内投与は、例えば、散剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤
、顆粒剤、飲剤、大型丸剤、薬物添加飼料もしくは飲水の形態で経口的に実施さ
れる。皮膚適用は、例えば、浸漬、噴霧、薬浴、洗浄、振りかけおよびスポット
・オン、塗擦および散布の形態で実施される。非経口投与は、例えば、注射（筋
肉内、皮下、静脈内または腹腔内）の形態で、または移植物によって実施される
。

【００３７】適当な製剤は、液剤、例えば注射用液剤、経口液剤、希釈後経口投与される濃厚液剤、皮膚上ま
たは体腔内使用のための液剤、振りかけ製剤、ゲル剤；経口または皮膚投与用および注射用の乳剤および懸濁剤；半固形製剤；活性物質が、軟膏基剤または水中油もしくは油中水乳液基剤に組み入れられてい
る製剤；固形製剤、例えば散剤、プレミックス剤もしくは濃厚剤、顆粒剤、ペレット剤、
錠剤、大型丸剤、カプセル剤；エアゾール剤および吸入剤、活性化合物含有の成
型品：を包含する。

【００３８】注射用液剤は、静脈内、筋肉内および皮下に投与される。

【００３９】注射用液剤は、活性化合物を適当な溶媒に溶解し、そして所望であれば、添加
物、例えば可溶化剤、酸類、塩基類、バッファー塩類、抗酸化剤もしくは保存剤
を添加することによって調製される。液剤は無菌濾過され、そして容器中に注入
される。

【００４０】適当な溶媒は、水、アルコール類、例えばエタノール、ブタノール、ベンジル
アルコール、グリセロール、炭化水素、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコールおよびＮ−メチルピロリドン、ならびにそれらの混合液のような生理的
に許容しうる溶媒：を包含する。

【００４１】適当であれば、また、活性化合物は、注射に適する生理的に許容しうる植物油
もしくは合成油中に溶解されてもよい。

【００４２】適当な可溶化剤は：主たる溶媒において活性化合物の溶解を高めたり、または
活性化合物の沈殿を防ぐ溶媒を含む。可溶化剤の例は、ポリビニルピロリドン、
ポリエトキシル化されたヒマシ油およびポリエトキシル化されたソルビタンエス
テルである。

【００４３】次のものが保存剤である：ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸エステルもしくはｎ−ブタノール。

【００４４】経口液剤は直接投与される。濃厚液剤は、始めに投与濃度に希釈され、次いで
、経口的に投与される。経口液剤と濃厚液剤は、注射用液剤の場合において前述
されたように調製されるが、滅菌工程は必要ではない。

【００４５】皮膚に使用する液剤は、滴下、塗布、塗擦、振りかけまたは噴霧して適用され
るか、または浸漬、薬浴もしくは洗浄によって適用される。これらの液剤は、注
射用液剤の場合において前述されたように調製される。

【００４６】製造工程において増粘剤を添加することが、得策であるかもしれない。次のも
のが増粘剤である：無機増粘剤、例えばベントナイト、コロイド状シリカ、モノ
ステアリン酸アルミニウム、または有機増粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリ
ビニルアルコールおよびそれらの共重合体、アクリレートおよびメタアクリレー
ト。

【００４７】ゲル剤は、皮膚に適用されるか塗布されるか、または体腔内に導入される。ゲ
ル剤は、軟膏様の堅さをもつ透明な組成物が形成されるような量の増粘剤を、注
射用溶媒について述べられたように調製された液剤に添加することによって調製
される。使用される増粘剤は、さらに先に指示された増粘剤である。

【００４８】振りかけ（ｐｏｕｒ−ｏｎ）およびスポット・オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤は
、皮膚の限られた部位の上に注がれたり、散布されて、活性化合物が、皮膚に浸
透し、そして全身的に作用するか、またはそれ自体を体の表面上に分布する。

【００４９】振りかけおよびスポット・オン製剤は、皮膚に許容される適当な溶媒もしくは
溶媒混合液中に、活性化合物を溶解、懸濁または乳化することによって調製され
る。適当であれば、着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤もしくは粘着剤
のようなその他の補助剤が添加される。

【００５０】適当な溶媒は、次のものを包含する：水、アルカノール、グリコール、ポリエ
チレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、芳香族アルコー
ル類、例えばベンジルアルコール、フェニルエタノールもしくはフェノキシエタ
ノール、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルもしくは安息香酸ベンジル
、エーテル類、例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテルもしくはジエ
チレングリコールモノブチルエーテルのようなアルキレングリコールアルキルエ
ーテル、ケトン類、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン、芳香族および
／または脂肪族炭化水素類、植物油または合成油類、ＤＭＦ、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、もしくは２，２−ジメチル−４−オキシ−メチレ
ン−１，３−ジオキソラン。

【００５１】着色剤は、溶解または懸濁することができ、そして動物への使用が承認されて
いる全ての着色剤である。

【００５２】生体吸収促進物質の例は、ＤＭＳＯ、展布性オイル、例えばミリスチン酸イソ
プロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコンオイル、脂肪酸エス
テル、トリグリセリドもしくは高級アルコールである。

【００５３】次のものが抗酸化剤である：亜硫酸塩もしくはメタ亜硫酸水素塩、例えばメタ
亜硫酸水素カリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒド
ロキシアニソールもしくはトコフェロール。

【００５４】光安定剤の例は、ベンゾフェノン類からの物質またはノバンチソール酸（ｎｏ
ｖａｎｔｉｓｏｌｉｃａｃｉｄ）である。

【００５５】粘着剤は、例えば、セルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート、また
は天然高分子物質、例えばアルギン酸塩およびゼラチンである。

【００５６】乳剤は、経口的、経皮的もしくは注射剤として投与できる。

【００５７】乳剤は、油中水型もしくは水中油型のいずれかである。

【００５８】それらは、活性化合物を疎水相または親水相のいずれかに溶解し、そしてこの
相を他相の溶媒と一緒に、適当な乳化剤と、そして適当であれば、着色剤、生体
吸収促進物質、保存剤、抗酸化剤、光安定剤および増粘性物質のような他の補助
剤の助けによりホモジナイズすることによって調製される。

【００５９】適当な疎水相（油類）は：パラフィン油、シリコン油、天然植物油類、例えば
ゴマ油、アーモンド油もしくはヒマシ油、合成トリグリセリド類、例えばカプリ
ル酸／カプリン酸二グリセリド、鎖長Ｃ_8-12の植物性脂肪酸もしくは他の特定の
選ばれた天然脂肪酸とのトリグリセリド混合物、またヒドロキシル基を含有して
いてもよい飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分グリセリドの混合物、およびＣ₈
／Ｃ₁₀脂肪酸のモノ−とジグリセリドを包含する。

【００６０】脂肪酸エステル類、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル
、ラウリル酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、鎖長Ｃ₁₆〜Ｃ₁₈ の飽和脂肪アルコールと中鎖長をもつ分枝脂肪酸のエステル類、ミリスチン酸イ
ソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈の飽和脂肪アルコール
のカプリル酸／カプリン酸エステル類、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸
オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、人工のカモ尾臀
部脂肪のようなワックス状脂肪酸エステル類、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジ
イソプロピル、後者に関連するエステル混合物、等々。

【００６１】脂肪アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノ
ール、セチルステアリルアルコールもしくはオレイルアルコール。

【００６２】脂肪酸類、例えばオレイン酸、およびそれらの混合物。

【００６３】適当な親水相は：水、アルコール類、例えばプロピレングリコール、グリセロ
ール、ソルビトール、およびそれらの混合物を包含する。

【００６４】適当な乳化剤は：非イオン界面活性剤、例えばポリエトキシル化されたヒマシ
油、ポリエトキシル化されたソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステア
レート、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリエトキシもしくはア
ルキルフェノールポリグリコールエーテル類；両性界面活性剤、例えばＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム
もしくはレシチン；陰イオン界面活性剤、例えばラウリル硫酸Ｎａ、脂肪アルコールエーテル硫酸塩
、およびモノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルのモノ
エタノールアミン塩；陽イオン界面活性剤、例えば塩化セチルトリメチルアンモニウムを包含する。

【００６５】適当な他の補助剤は：粘度を増大し、そして乳液を安定化する物質、例えばカ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロースならびにその他のセルロースおよ
び澱粉誘導体、ポリアクリレート、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビヤゴム、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル／無水マレ
イン酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス、コロイド状シリカ、ま
たは上記物質の混合物を包含する。

【００６６】懸濁剤は、経口的、経皮的または注射剤として投与できる。それらは、液体添
加物中に活性化合物を、適当であれば、他の補助剤、例えば湿潤剤、着色剤、生
体吸収促進物質、保存剤、抗酸化剤および光安定剤の添加とともに、懸濁するこ
とによって調製される。

【００６７】適当な液体添加物は、全ての均質な溶媒および溶媒混合液である。

【００６８】適当な湿潤剤（分散剤）は、さらに先に示された界面活性剤を含む。

【００６９】適当な他の補助剤は、さらに先に示されたものを含む。

【００７０】半固形製剤は、経口的または経皮的に投与できる。それらは、前述の懸濁剤や
乳剤とは、それらの比較的高い粘度によってのみ異なる。

【００７１】固形製剤を調製するためには、活性化合物は、適当な添加物と、適当であれば
補助剤を添加して混合され、そして混合物が所望ように製剤化される。

【００７２】適当な添加物は、全ての生理的に許容しうる固体の不活性な物質を含む。この
目的のために適当なものは、無機および有機物質である。無機物質は、例えば、
普通の塩類、炭酸カルシウムのような炭酸塩、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、
シリカ、粘土、沈降またはコロイド状シリカ、およびリン酸塩である。

【００７３】有機物質は、例えば、糖類、セルロース、食物および動物飼料、例えば粉乳、
動物粉末、穀物粉末、粗挽き穀物粉末および澱粉である。

【００７４】補助剤は、さらに、既に先に述べられた保存剤、抗酸化剤および着色剤である
。

【００７５】他の適当な補助剤は、潤滑剤および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、タルク、ベントナイト、崩解剤、例えば澱粉もしくは架橋ポリ
ビニルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチンもしくは直鎖ポリビニルピロ
リドン、そして微結晶セルロースのような乾燥結合剤である。

【００７６】製剤において、また、活性化合物は、相乗剤、または他の活性化合物との混合
物において存在することもできる。

【００７７】そのまま使用される製剤は、濃度１０ｐｐｍ〜２０重量％、好ましくは０．１
〜１０重量％において活性化合物を含有する。

【００７８】使用前に希釈される製剤は、濃度０．５〜９０重量％、好ましくは５〜５０重
量％において活性化合物を含有する。

【００７９】一般に、有効な結果を得るためには、１日当たり体重１ｋｇ当たり活性化合物
約１〜１００ｍｇ量を投与することが有利であることが分かった。

【００８０】本発明により使用できるデプシペプチド製剤の適当な例が、いかなる点におい
ても本発明を限定することなく以下に示される：実施例例１ＳＣ−（懸濁濃厚液）製剤：式（Ｉ）の活性化合物３６８ｇ乳化剤のブロックポリマーエチレンオキシド−およびプロピレンオキシド３５ｇスルホン酸ジトリルエーテル／ホルムアルデヒド濃厚液（乳化剤）１２ｇ水溶性ポリビニルアルコール３．５ｇＮＨ₄Ｃｌ５８．０ｇ尿素１１６．０ｇ（３７％濃度塩酸水溶液）１．２ｇキサンタンガム４．６ｇ蒸留水５６０．５ｇ例２ＷＰ（分散性粉末）製剤：式（Ｉ）の活性化合物２５．０ｇスルホン酸ジイソブチル−ナフタレンＮａ１．０ｇｎ−ドデシルベンジルスルホン酸カルシウム１０．０ｇ微細シリカ含有アルキルアリールポリグリコールエーテル１２．０ｇスルホン酸ジトリルエーテル／ホルムアルデヒド濃厚液（乳化剤）３．０ｇ ^(R)Ｂａｙｓｉｌｏｎ−Ｅ，シリコン含有消泡剤（ＢａｙｅｒＡＧ製）２．０ｇ微細シリカ２．０ｇカオリン４５．０ｇ例３ＳＬ−（水溶性濃厚液）製剤式（Ｉ）の活性化合物１８．３ｇ中性乳化剤、アルキルアリールポリグリコールエーテルに基づく２．５ｇスルホコハク酸ジイソオクチルナトリウム３．５ｇジメチルスルホキシド３８．４ｇ２−プロパノール３７．５ｇ例４ＳＬ−（水溶性濃厚液）製剤式（Ｉ）の活性化合物１８５．［空白］ｇスルホコハク酸ジイソオクチルナトリウム５．０ｇジメチルスルホキシド７６．５ｇを、ＭａｒｌｏｎＡＴ５０、アルキルベンゼンスルホン酸のトリエタノールアミン塩(ＨｕｅｌｓＡＧ製) ４４．４重量％ＭａｒｌｏｎＡ３５０、アルキルベンゼンスルホン酸のナトリウム塩（ＨｕｅｌｓＡＧ製）１１．１重量％オレイン酸およびジエタノールアミンの濃厚液（ＨｕｅｌｓＡＧ製）３．０重量％ポリエチレングリコール４１．５重量％からなるシャンプー製剤１００ｇ中に混合する。例５スプレー製剤式（Ｉ）の活性化合物２．０ｇジメチルスルホキシド１０．０ｇ２−プロパノール３５．０ｇアセトン５３．０ｇ以下に、若干の製造実施例が、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³および／またはＸ⁴が硫黄を表す
式（Ｉ）の化合物について示される：例６シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−ロイシニル−Ｄ−フェニルチオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−
チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−フェニルチオラクチル−）

【００８１】

【化７】

【００８２】トルエン２０ｍｌ中シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシ
ニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−フェニルラクチル−）
ＰＦ１０２２Ａ（欧州特許出願公開第３８２１７３号、米国特許第５１１６
８１５号、参照）１．０ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス−（４−メ
トキシ−フェニル）−２，４−ジチオオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフ
ェタン（”Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓＲｅａｇｅｎｔ”）１．４ｇ（３．５ｍｍｏ
ｌ）と混合し、そして還流温度で３．５時間撹拌した。次いで、全反応混合液を
０℃に冷却し、濾過し、そして得られる濾液を減圧濃縮する。得られる粗生成物
を、シリカゲルカラム（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，粒径：０．０４〜０．０
６３ｍｍ）上で、最初に塩化メチレンで、次いで、シクロヘキサン：アセトン（
３：１）で溶出してクロマトグラフィーを行う。シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロ
イシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−フェニルチオ
ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
ロイシニル−Ｄ−フェニルチオラクチル−）０．４６ｇ（理論量の４３．６％）
を得る。

【００８３】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．９９，３．０６，３．２６，３．４２（
４ｘ −Ｎ−Ｍｅ）；４．８６，６．４２，６．６１（４ｘ −Ｎ−ＣＨ₂
−）；５．３１，５．５５，５．８１，５．８９（４ｘ −Ｏ−ＣＨ₂−）；
７．２６（フェニル−Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（酸性）ｍ／ｚ（％）：１０１３（Ｍ⁺，１００）；３１０（２１
）；２７４（３０）；１９８（４２）．Ｃ₅₂Ｈ₇₆Ｎ₄Ｏ₈Ｓ₄（１０１３．４）例７シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−ロイシニル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルチオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイ
シニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−ニトロ−フ
ェニルチオラクチル−）

【００８４】

【化８】

【００８５】加硫を、次のものを使用して、例１の反応操作と同様に実施する：シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロ
イシニル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチ
ル−)(ＷＯ９３／１９０５３，欧州特許出願公開第６３４４０８号、参照）０．５０ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、
２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジチオオキソ−１，３，
２，４−ジチアジホスフェタン（”Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓＲｅａｇｅｎｔ”）０．６５ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）、無水トルエン１０ｍｌ。

【００８６】得られる粗生成物を、シリカゲルカラム（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，粒径
：０．０４〜０．０６３ｍｍ）上で、最初に塩化メチレンで、次いで、シクロヘ
キサン：アセトン（３：１）で溶出してクロマトグラフィーを行う。シクロ（−
Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル
−Ｄ−４−ニトロフェニルチオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チ
オラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−ニトロフェニルチオラクチ
ル−）０．３４ｇ（理論量の６３．８％）を得る。

【００８７】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．０４，３．２５，３．５０（４ｘ −
Ｎ−Ｍｅ）；４．８７，６．３８，６．５６，６．６３（４ｘ −Ｎ−ＣＨ₂
−）；５．３１，５．５２，５．８１，５．９１（４ｘ −Ｏ−ＣＨ₂−）；
８．１７，７．４６（アリール−Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（酸性）ｍ／ｚ（％）：１１０３（Ｍ＋Ｈ，１００）；３９２（３
８）；１７７（４０）；１３６（３０）．Ｃ₅₂Ｈ₇₄Ｎ₆Ｏ₁₂Ｓ₄（１１０３．４）例８シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−ロイシニル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルチオラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−Ｎ
−モルホリノ−フェニルチオラクチル−）

【００８８】

【化９】

【００８９】加硫を、次のものを使用して、例１の反応操作と同様に実施する：シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロ
イシニル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイ
シニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ
−フェニルラクチル−）（ＷＯ９３／１９０５３，欧州特許出願公開第６３４
４０８号、参照）０．５０ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジチオオキソ−１，３
,２,４−ジチアジホスフェタン（”Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓＲｅａｇｅｎｔ”）０．６０ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）、無水トルエン１０ｍｌ。

【００９０】得られる粗生成物を、シリカゲルカラム（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，粒径
：０．０４〜０．０６３ｍｍ）上で、最初に塩化メチレンで、次いで、シクロヘ
キサン：アセトン（３：１）で溶出してクロマトグラフィーを行う。シクロ（−
Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル
−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルチオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニ
ル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ
−フェニルチオラクチル−）０．３７ｇ（理論量の７０．０％）を得る。

【００９１】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．０１，３．０８，３．２６，３．４０（
４ｘ −Ｎ−Ｍｅ）；３．１２，３．８５（２ｘＭｏｒ）；４．８５，６
．４２，６．６２（４ｘ −Ｎ−ＣＨ₂−）；５．３０，５．５５，５．７８
，５．８８（４ｘ −Ｏ−ＣＨ₂−）；６．８１，７．２６（アリール−Ｈ）
ｐｐｍ．例９シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−ロイシニル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−Ｎ−モルホ
リノフェニルラクチル−）

【００９２】

【化１０】

【００９３】加硫を、次のものを使用して、例７の反応操作と同様に実施する：シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロ
イシニル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイ
シニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ
−フェニルラクチル−）（ＷＯ９３／１９０５３，欧州特許出願公開第６３４
４０８号、参照）０．４１ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、２，４−ビス−（４−フェノキシ−フェニル）−２，４−ジチオオキソ−１，
３,２,４−ジチアジホスフェタン（”Ｂｅｌｌｅａｕ’ｓＲｅａｇｅｎｔ”）０．６０ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）、無水トルエン１０ｍｌ。

【００９４】得られる粗生成物を、シリカゲルカラム（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，粒径
：０．０４〜０．０６３ｍｍ）上で、シクロヘキサン：アセトン（３：１）で溶
出してクロマトグラフィーを行う。シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ
−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェ
ニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
ロイシニル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−）０．７０ｇ（理論
量の１６．８％）を得る。

【００９５】ＬＣ−ＭＳ（酸性）ｍ／ｚ（％）：１１３５（Ｍ⁺，５６）；３６１（１００
）．Ｃ₆₀Ｈ₉₀Ｎ₆Ｏ₁₃Ｓ（１１３５．４）Ｒ_f（ＨＰＬＣ）：１６．５３ｍｉｎ．例１０シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−ロイシニル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニ
ル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラ
クチル−）

【００９６】

【化１１】

【００９７】加硫を、次のものを使用して、例７の反応操作と同様に実施する：シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロ
イシニル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−
Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチ
ル−)(ＷＯ９３／１９０５３，欧州特許出願公開第６３４４０８号、参照）０．５０ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、２，４−ビス−（４−フェノキシ−フェニル）−２，４−ジチオオキソ−１，
３，２，４−ジチアジホスフェタン(”Ｂｅｌｌｅａｕ’ｓＲｅａｇｅｎｔ”) ０．２４ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ。

【００９８】反応混合液を５０℃で２４時間撹拌し、そして減圧下で濃縮する。得られる粗
生成物を、シリカゲルカラム（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，粒径：０．０４〜
０．０６３ｍｍ）上で、シクロヘキサン：アセトン（４：１）で溶出してクロマ
トグラフィーを行う。続いて、生成物を、調製用ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニ
トリル）を用いて、再び精製する。シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ
−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニ
ル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−）１６ｍｇ（理論量の３．１％）を得
る。

【００９９】ＬＣ−ＭＳ（酸性）ｍ／ｚ（％）：１０５６（Ｍ＋Ｈ，３８）．Ｃ₅₂Ｈ₇₄Ｎ₆Ｏ₁₅Ｓ（１０５５．３）Ｒ_f（ＨＰＬＣ）：１７．３８ｍｉｎ．例１１シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−ロイシニル−Ｄ−４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−
Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ
−４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−）

【０１００】

【化１２】

【０１０１】加硫を、次のものを使用して、例９の反応操作と同様に実施する：シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロ
イシニル−Ｄ−４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４
−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−）（ＷＯ９７／１１
０６４，参照）０．４１ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、２，４−ビス−（４−フェノキシ−フェニル）−２，４−ジチオオキソ−１，
３,２,４−ジチアジホスフェタン（”Ｂｅｌｌｅａｕ’ｓＲｅａｇｅｎｔ”）０．５２ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ。

【０１０２】得られる粗生成物を、シリカゲルカラム（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，粒径
：０．０４〜０．０６３ｍｍ）上で、最初に塩化メチレンで、次いで、シクロヘ
キサン：アセトン（４：１）で溶出してクロマトグラフィーを行う。シクロ（−
Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニ
ル−Ｄ−４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−（ピ
リド−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−）５３．９ｍｇ（理論量の１
３．０％）を得る。

【０１０３】 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２０４．９；２０５．８ｐｐｍ（−ＮＭｅ
−Ｃ＝Ｓ）／２配座異性体。

【０１０４】ＬＣ−ＭＳ（ループ）ｍ／ｚ（％）：１１７９（Ｍ⁺，１００）．Ｃ₆₄Ｈ₈₆Ｎ₆Ｏ₁₃Ｓ（１１７９．５）例１２シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−ロイシニル−Ｄ−４−（フル−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−
４−（フル−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−）

【０１０５】

【化１３】

【０１０６】加硫を、次のものを使用して、例９の反応操作と同様に実施する：シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロ
イシニル−Ｄ−４−（フル−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−
（フル−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−）（ＷＯ９７／１１０６
４，参照）０．４７ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、２，４−ビス−（４−フェノキシ−フェニル）−２，４−ジチオオキソ−１，
３,２,４−ジチアジホスフェタン（”Ｂｅｌｌｅａｕ’ｓＲｅａｇｅｎｔ”）０．２０ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、
無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ。

【０１０７】得られる粗生成物を、シリカゲルカラム（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，粒径
：０．０４〜０．０６３ｍｍ）上で、最初に塩化メチレンで、次いで、シクロヘ
キサン：アセトン（４：１）で溶出してクロマトグラフィーを行う。シクロ（−
Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニ
ル−Ｄ−４−（フル−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−４−（フル
−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−）１３０ｍｇ（理論量の２７．３
％）を得る。

【０１０８】 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２０４．９；２０５．８ｐｐｍ（−ＮＭｅ
−Ｃ＝Ｓ）／２配座異性体。

【０１０９】ＬＣ−ＭＳ（酸性）ｍ／ｚ（％）：１１５８（Ｍ＋Ｈ，１００）．Ｃ₆₂Ｈ₈₄Ｎ₄Ｏ₁₅Ｓ（１１５７．４）Ｒ_f（ＨＰＬＣ）：１７．８５ｍｉｎ．例１３シクロ（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
ロイシニル−Ｄ−４−（フル−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−Ｎ−
メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−フ
ェニルラクチル−）

【０１１０】

【化１４】

【０１１１】加硫を、次のものを使用して、例９の反応操作と同様に実施する：シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロ
イシニル−Ｄ−４−（フル−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−フェ
ニルラクチル−）（ＷＯ９７／１１０６４，参照）０．４０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、２，４−ビス−（４−フェノキシ−フェニル）−２，４−ジチオオキソ−１，
３,２,４−ジチアジホスフェタン（”Ｂｅｌｌｅａｕ’ｓＲｅａｇｅｎｔ”）０．２０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ。

【０１１２】得られる粗生成物を、シリカゲルカラム（シリカゲル６０−Ｍｅｒｃｋ，粒径
：０．０４〜０．０６３ｍｍ）上で、最初に塩化メチレンで、次いで、シクロヘ
キサン：アセトン（４：１）で溶出してクロマトグラフィーを行う。シクロ（−
Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−チオラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル
−Ｄ−４−（フル−２−イル−メトキシ）−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ
−ロイシニル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシニル−Ｄ−フェニルラク
チル−）４６．１ｍｇ（理論量の１１．４％）を得る。

【０１１３】ＬＣ−ＭＳ（ループ）ｍ／ｚ（％）：１０６１（Ｍ⁺，１００）．Ｃ₅₇Ｈ₈₀Ｏ₁₃Ｓ（１０６１．３）Ｒ_f（ＨＰＬＣ）：１７．５５ｍｉｎ．本発明により使用できる化合物の殺虫および殺ダニ活性は以下の実施例によっ
て例証される。これらの実施例では、下記の表からの活性化合物が使用される：表１Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴が酸素を表す一般式（Ｉ）の環状デプシペプチドの例
．

【０１１４】

【化１５】

【０１１５】

【表１】

【０１１６】例Ａアオバエ（Ｂｌｏｗｆｌｙ）幼虫試験／発生阻止作用試験動物：ルシリア・クプリナ（Ｌｕｃｉｌｉａｃｕｐｒｉｎａ）幼虫（第１〜第３段階）溶媒：ジメチルスルホキシド活性化合物２０ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解する。

【０１１７】適当な製剤を調製するために、活性化合物溶液を水を用いて目的の濃度まで希
釈する。

【０１１８】ルシリア・クプリナ幼虫約２０匹を、馬肉約１ｃｍ³と試験すべき活性化合物
の調製液０．５ｍｌを含有する試験管中に導入する。２４時間および４８時間後
、活性化合物調製液の有効性を決定する。試験管を、底を砂で覆ったビーカー中
に入れる。さらに２日後、試験管を除去し、そして蛹を数える。

【０１１９】活性化合物調製液の効果は、未処理対照の発生期間の１．５倍後に孵化したハ
エの数によって評価する。１００％は、ハエが全く孵化しなかったことを意味し
；０％は、すべてのハエが正常に孵化したことを意味する。

【０１２０】この試験では、例えば、製造実施例の次の化合物が、先行技術に比べて優れた
活性を示す：

【０１２１】

【表２】

【０１２２】例Ｂ耐性一宿主性ウシ・マダニによる試験／ＳＰ−耐性Ｐａｒｋｈｕｒｓｔ株試験動物：体いっぱいに吸ったメス成虫ブーフィルス・ミクロプルス（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）（Ｐａｒｋｈｕｒｓｔ株、ＳＰ−耐性）溶媒：ジメチルスルホキシド活性化合物２０ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、より低い濃度は
、同じ溶媒で希釈して調製する。

【０１２３】試験は、５並列で実施する。溶液１μｌを腹部内に注射し、そして動物をディ
ッシュに入れ、気候調整ルーム内に保つ。７日後、活性を受精卵の状態を検査す
ることによってチェックする。受精が外側から肉眼で認められない卵を、幼虫が
約２４日後に孵化するまで、調節された環境キャビネット内のガラスチューブ中
で保存する。１００％の活性は、マダニが受精卵を全く産卵しなかったことを意
味する。

【０１２４】この試験では、例えば、製造実施例の次の化合物が、先行技術に比べて優れた
活性を示す：

【０１２５】

【表３】

【０１２６】例Ｃネコ・ノミによる試験／経口摂取試験動物：成虫クテノセファリデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓｆｅｌｉｓ）溶媒：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）適当な製剤を調製するために、活性化合物の適当な溶液を、活性化合物２０ｍ
ｇおよびＤＭＳＯ１ｍｌから調製する。この製剤７．５μｌをクエン酸処理した
ウシ血液に添加し、そして撹拌する。

【０１２７】餌を与えていない成虫ノミ（クテノセファリデス・フェリス、”Ｇｅｏｒｇｉ
”株）２０匹を、上部と底部がガーゼで閉ざされたチェンバー（直径２．５ｃｍ
）中にいれる。底部をパラフィンで覆った金属シリンダーをチェンバー上に置く
。シリンダーは、パラフィン膜を通してノミによって摂取できる血液／活性化合
物製剤３ｍｌを含有している。血液を３７℃に暖めるので、ノミチェンバーの場
所の温度は２５℃に調整されている。対照は、化合物の添加なしで同容量のＤＭ
ＳＯと混合される。測定は３並列で実施される。

【０１２８】２４時間後、標準としてイミダクロプリドを用いて、死亡率％（＝死滅ノミ）
を決定する。

【０１２９】２４時間内に少なくとも２４％のノミの死滅に効果がある化合物を有効と判定
する。

【０１３０】

【表４】

【０１３１】例Ｄマダニにおけるイン・ビボ試験／ウシにおけるミニ−ディップ（ｍｉｎｉ−ｄ
ｉｐ）試験対象動物：全段階のブーフィルス・ミクロプルス（幼虫、後期幼虫、蛹、後期蛹および成虫）ピレトロイド耐性株溶液：メチルグリコールおよび乳化剤ＮＰ１０比率１：１中、活性化合物濃度３０％ウシの処理のために、容量２００ｍｌにおいて、濃度１０００，３００，３０
，１０および１ｐｐｍを使用する。処理すべきウシ皮部を活性化合物溶液によっ
て１分間濡らす。

【０１３２】２日間隔において、１４ｘウシに、餌を与えなかったＢ．ミクロプルスの１４
〜２８日令幼虫約３０００匹を感染させる。２３日ｐ．ｉ．において、ウシ皮膚
表面の一定範囲を、活性化合物の上記調製液により濡らす。２４日〜４５日ｐ．
ｉ．から、発生するメス成虫ダニを数え、そしてこれらのダニが産んだ卵の繁殖
率をチェックし、そして活性化合物調製液の活性を決定するために使用する。１
００％は、受精卵をもつダニが見いだせなかったことを意味し；０％は、ダニの
数および産んだ卵の繁殖率が、対照のそれらに匹敵することを意味する。

【０１３３】この試験では、化合物１４，１５，１６および１８が、活性化合物濃度１００
０ｐｐｍにおいて、ウシのＢ．ミクロプルスに対する１００％の活性を示す。

【０１３４】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，ＢＲＤ (72)発明者ハンゼン，オラフドイツ・デー−40789モンハイム・オプラデナーシユトラーセ110 Ｆターム(参考） 4H011 AC01 AC02 AC04 BA01 BC03 BC04 BC05 BC06 BC07 BC10 BC14 BC16 BC18 BC19 BC20 DA13 DA15 DD07 DH02 DH08 DH14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-4−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、
Ｃ_1-4−アルコキシ−Ｃ_1-4−アルキル、ヘテロシクリルメチル、特にピリジルメ
チル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、フリルメチル、チエ
ニルメチル、ヘテロアリール−Ｃ_1-2−アルコキシ、特にピリジル−メトキシ、
テトラヒドロフリル−メトキシ、ピロリジニル−メトキシおよびフリル−メトキ
シ、ニトロ、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂−ＮＲ³Ｒ⁴を表し、Ｒ²は、水素、Ｃ_1-4−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、
Ｃ_1-4−アルコキシ−Ｃ_1-4−アルキル、ヘテロシクリルメチル、特にピリジルメ
チル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、フリルメチル、チエ
ニルメチル、ヘテロアリール−Ｃ_1-2−アルコキシ、特にピリジル−メトキシ、
テトラヒドロフラニル−メトキシ、ピロリジニル−メトキシおよびフリル−メト
キシ、ニトロ、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂−ＮＲ³Ｒ⁴を表し、Ｒ³およびＲ⁴は、各々互いに独立して、水素、場合によっては置換されているＣ _1-4 −アルキル、ホルミル、Ｃ_1-4−アルコキシカルボニル、場合によっては置換
されているアリールメチル、特にベンジル、またはヘテロシクリルメチル、特に
ピリジルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、フリルメ
チル、チエニルメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、場合によっ
ては置換されている単環式もしくは多環式の、場合によっては架橋され、そして
またはスピロ環式の、飽和もしくは不飽和複素環を表し、これは、窒素、酸素お
よび硫黄からなる群からのさらなるヘテロ原子１〜３個を含有してもよく、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴は、互いに独立して、酸素もしくは硫黄を表すが、この
場合、Ｒ¹およびＲ²が同時に水素を表す場合は、基Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴の少
なくとも１個は硫黄を表す］のシクロオクタデプシペプチドの、外部寄生虫を防除するための使用。
【請求項２】組成物が、慣用の賦形剤および／または希釈剤、および適当
ならば、さらなる製剤補助剤に加えて、請求項１記載の式（Ｉ）の環状デプシペ
プチドを含有することを特徴とする、殺外部寄生虫組成物。