KR19990044489A - 환식 구충제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 기생충의 성장을 억제하는 신규한 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:

화학식 I

상기 식에서,

R기는 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

환식 구충제

1. 다카기(Takagi, M.) 등, 메이지 세이카 가부시키가이샤(Meiji Seika Co., Ltd.), 미국 특허 제 5,116,815 호(1992).

2. 우오모토(Uomoto, K.) 등, 메이지 세이카 가부시키가이샤, 유럽 특허 제 0,503,538 A1 호(1992). 제 92-309657/38 호는 메이지 세이카 가부시키가이샤에게 양도된 유럽 특허 제 503538-A1 호이다. 향상된 구충 효과를 갖는 화합물 - 구충성 화합물 PF1022, 비이온성 계면활성제 및/또는 오일 및 지방 및 선택적 수성 용매를 포함함.

3. 다카기 등, 메이지 세이카 가부시키가이샤, 유럽 특허 제 0,382,173 A2 호(1990). 제 90-248114 호는 메이지 세이카 가부시키가이샤에게 양도된 유럽 특허 제 382-173-A 호이다. 신규한 거대환식 락탐-락톤 유도된 PF 1022 - 인체 및 동물 의학을 위한 구충제로서 유용하며, 진균 펌(Ferm) BP 2671을 배양함으로써 제조됨.

4. 니시야마(Nishiyama, H .) 등, 후지사와 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.), 유럽 특허 제 0,634,408 A1 호(1993).

5. 쉐르켄베크(Scherkenbeck, J.) 등, 바이엘 아크티엔게젤샤프트(Bayer AG), 유럽 특허 제 0,626,375 A1 호(1994).

6. 쉐르켄베크 등, 바이엘 아크티엔게젤샤프트, 유럽 특허 제 0,626,376 A1 호(1994).

7. 오오야마(Ohyama, M.) 등, 메이지 세이카 가부시키가이샤, WO 94/19334(1994).

8. 니시야마 등, 후지사와 파마슈티칼 캄파니 리미티드, WO 93/19053(1993). 제 93-320652 호는 후지사와 파마슈티칼 캄파니 리미티드에게 양도된 WO 9319053-A1이다. 각종 장내 기생물에 대해 광범위한 활성을 갖는 기생충 감염을 치료하는데 사용되는 신규한 뎁시펩티드(depsipeptide). WO 93/19053은 PCT/JP93/00286이다.

9. 니시야마 등, 후지사와 파마슈티칼 캄파니 리미티드, 제 93-229997 호(1993). 제 93-317424 호는 후지사와 파마슈티칼 캄파니 리미티드에게 양도된 일본 특허 제 05229997-A 호이다.

10. 제 93-252718 호는 메이지 세이카 가부시키가이샤에게 양도된 일본 특허 제 05170749-A 호이다. 구충 활성을 갖는 신규한 환식 뎁시펩티드는 아스포로제너스(Asporogenous) 진균을 배양함으로써 제조된다.

11. 제 93-191507 호는 리카가쿠(Rikagaku) 연구소에 양도된 일본 특허 제 05117298-A 호이다. 항균제 및 항바이러스제로서 유용한 신규한 뎁시펩티드 A 및 뎁시펩티드 B는 스트렙토마이스(Streptomyce) 또는 안티노미세트(antinomycete) RK-1051을 배양함으로써 제조된다.

12. 1996년 3월 21일에 공개된 WO 96/08266은 메르크 앤드 캄파니(Merck & Co.)에게 양도됨, 발명자: 발코벡 제임즈(Balkovec James) 등.

13. 독일 특허 제 4317458-A1 호는 바이엘 아크티엔게젤샤프트에게 양도됨.

14. 테라다(Terada, M.), 제펜 제이 파라지톨(Japan. J. Parasitol), vol. 41, pp. 108-17(1992).

15. 사사키(Sasaki, T.) 등, 제이 안티바이오틱스(J. Antibiotics), vol. 45, pp. 692(1992).

16. 덧튼(Dutton, F.E.) 등, 제이. 안티바이오틱스, vol. 47, pp. 1322-7(1994).

기생충 질병은 내부 기생충 또는 외부 기생충에 의해 야기된다. 내부 기생충은 숙주의 체내에서 또는 기관(예: 위, 폐, 심장, 장 등) 안에서 또는 단순히 피부에서 자라는 기생충이다. 외부 기생충은 숙주의 바깥 표면상에서 자라면서도 여전히 숙주로부터 영양분을 섭취하는 기생충이다.

일반적으로 연충증으로서 언급되는 내부 기생충 질병은 연충으로서 공지된 기생충으로 숙주가 감염되는데 기인한다. 연충증은 널리 퍼져 있고, 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이 및 사육 조류와 같은 가축 동물의 감염으로 인해 전세계적으로 심각한 경제적 문제점이 되고 있다. 이러한 수많은 감염은 전 세계의 각종 동물의 질병을 야기하는 선충으로서 기술되는 기생충 군이 원인이다. 이러한 질병은 종종 심각하며 감염된 동물의 죽음을 초래할 수 있다. 상기 언급한 동물을 감염시키는 선충의 가장 일반적인 속은 헤몬쿠스(Haemonchus), 트리코스트론질루스(Trichostrongylus), 오스테르타지아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뮴(Bunostomum), 오에소파고스토뮴(Oesophagostomum), 차베르티아(Chabertia), 트리쿠리스(Trichuris), 스트론질루스(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)이다. 많은 기생충이 종 특이성이고(하나의 숙주만을 감염시킴) 동물 안에서 바람직한 감염 자리를 갖는다. 따라서 헤몬쿠스 및 오스테르타지아는 근본적으로 위를 감염시키는 반면 네마토디루스 및 쿠페리아는 대부분 장을 공격한다. 그 밖의 기생충은 심장, 안구, 폐, 혈관 등에서 거주하기를 좋아하는 반면 그 밖의 다른 기생충은 여전히 피하 기생충이다. 연충증은 허약, 체중 감소, 빈혈, 장 손상, 영양실조, 및 그 밖의 기관에 대한 손상을 유도할 수 있다. 치료하지 않는다면, 이러한 질병은 동물의 죽음을 초래할 수 있다.

절지동물(예: 참진드기, 좀진드기, 이, 쇠파리, 각파리, 쉬파리, 벼룩 등) 또한 심각한 문제이다. 이러한 기생충에 의한 감염은 혈액, 피부 손상을 초래하고, 통상적인 식습관을 방해하여 체중을 감소시킬 수 있다. 이러한 감염은 또한 뇌염, 아나플라스마증, 돼지마마 등과 같은 치명적일 수 있는 심각한 질병의 전달을 초래할 수 있다.

동물은 몇몇 종의 기생충에 의해 동시에 감염될 수 있는데, 하나의 기생충에 의해 감염되면 동물을 쇠약하게 만들어 제 2 종의 기생충에 의해 감염되기 더욱 쉽게 만들기 때문이다. 따라서, 광범위한 활성을 갖는 화합물이 특히 이러한 질병의 치료에 유리하다. 본 발명의 화합물은 예상밖으로 이러한 기생충에 대해 높은 활성을 갖고, 또한 개에게 있는 디로필라리아(Dirofilaria), 설치류, 흡혈곤충에게 있는 네마토스피로이드(Nematospiroide) 및 시파시아(Syphacia) 및 가축중에 있는 이행성 쌍시류 유충(예: 하이포더마(Hypoderma) 종), 및 말에게 있는 가스트로필루스(Gastrophilus)에 대해 활성이다. 본 발명의 화합물은 또한 사람에게 있어서 기생충 질병을 야기하는 내부 기생충 및 외부 기생충에 대해 유용하다.

발명의 요약

본 발명은 기생충의 성장 및 복제에 의해 야기된 질병을 치료하거나 이를 구제하는데 유용한 신규 화합물로 구성된다. 본 발명은 세가지 군의 화합물을 포함한다. 군 1의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이다:

상기 식에서,

R₁, R₆, R₁₁및 R₁₆은 독립적이고

a) H 및

b) 선택적으로 치환된 C_1-4알킬(여기서, 알킬은 하이드록시 또는 C_1-2알콕시 로 선택적으로 말단 치환된다)

로부터 선택되고;

R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉및 R₂₀은 독립적이고

a) H,

b) C_1-11알킬,

c) C_2-11알케닐,

d) C_3-6사이클로알킬,

e) C_1-11알콕시,

f) C_1-11알킬-C_1-11알콕시,

g) C_1-11알킬-O-C_1-6알킬,

h) C_6-12아릴,

i) C_1-11알킬-C_6-12아릴,

j) 헤테로환식 기 및

k) C_1-11알킬-헤테로환식 기(여기서, 헤테로환식 기는 모르폴리노, 피페리디 노, 피페라지노, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 구아니디노이다)

로부터 선택되고;

2개의 R기의 조합, 즉 R₁과 R₃, R₆과 R₈, R₁₁과 R₁₃, 및 R₁₆과 R₁₈중 하나 이상은 함께 헤테로환식 환 구조, 즉

1) 선택적으로 치환된 5 내지 9원 헤테로환식 환,

2) 화학식 I에 표현된 바와 같은 질소, 및 추가의 선택적으로 치환된 환 원 자를 갖는 헤테로환식 환(여기서, 화학식 I에 표현된 바와 같은 N 이외의 환 원자는 모두 C이거나; 2개 이상의 탄소원자, 및 i) C_1-6알킬, ii) C_2-6알케닐, iii) C_3-6사이클로알킬, iv) 페닐 및 v) 헤테로환식 기 로부터 선택된 0 내지 6개의 기로 치환된 1 내지 3개의 N, O 또는 S 일 수 있고, 이때 헤테로환식 기는 상기 정의한 바와 같다),

또는

3) 2개의 R기(R₁과 R₃, R₆과 R₈, R₁₁과 R₁₃, 또는 R₁₆과 R₁₈)가 함께 형성할 수 있고, 각각의 환이 5, 6 또는 7원(공통 구성요소는 두 번 계산함)을 함유하 는 이중 환계[여기서, i) 제 1 환은 2개의 환 사이에 공유 결합 없이 제 2 환에 직접 부착되거나(나선형) 또는 2개의 환 사이에 단일 공유 결합 을 통해 부착되거나(비페닐 유형), ii) 제 1 환은 제 1 환 및 제 2 환상에 하나의 부착점을 가지고, 2개의 환 사이에 탄소를 전혀 갖지 않으면서 하나의 공유 결합을 갖거나(비페닐 유형) 또는 하나의 탄소 원자 및 2개의 공유 결합을 가지면서, 제 2 환에 부착되거나, 또는 iii) 제 1 환은 인돌형 구조와 같이 제 2 환과 공유 결합을 공유하며 공통 환 구성요소는 두 번 계산된다]

을 형성하고;

환식 탄소 환, 헤테로환식 환 또는 이중 환계는

1) C_1-4알킬, 또는

2) C_2-4알케닐

로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 발명은 더욱 구체적으로는 2개의 R기의 조합, 즉 R₁과 R₃, R₆과 R₈, R₁₁과 R₁₃, 및 R₁₆과 R₁₈중 하나 이상이 함께 단일 또는 이중 헤테로환식 환을 형성하는 화학식 I의 화합물을 청구한다. 또한 R₁내지 R₂₀은 모두 독립적으로 H, C_1-6알킬, 선택적으로 치환된 C_1-6알킬-C_6-12아릴이거나 단일 또는 이중 헤테로환식 환의 일부를 형성할 수 있다. 더욱 바람직한 실시양태에서는, 상기 2개의 R기의 조합은 하나의 질소원자를 포함하는 5, 6 또는 7원을 함유하는 헤테로환식 환핵을 형성한다. 그 밖의 바람직한 실시양태에서는, R₂, R₄, R₇, R₉, R₁₂, R₁₄및 R₁₇은 수소이고, R₃과 R₁은 5, 6 또는 7원환을 형성하고, R₈, R₁₃및 R₁₈은 독립적으로 C₁-C₄알킬이다. R₃과 R₁이 5원환을 형성하는 몇몇 경우에, R₂는 H 또는 C_1-4알킬이고, R₈, R₁₃및 R₁₈은 모두 이소부틸이다.

몇몇 바람직한 실시양태에 있어서, R₁과 R₃은 6원환을 형성하고, R₂는 H 또는 C_1-4이고 R₆, R₁₁또는 R₁₆은 H 또는 C_1-4알킬이다. 또 다른 바람직한 실시양태에 있어서, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀은 H, C_1-6알킬, 벤질 또는 치환된 벤질이다. 종종 R₆, R₁₁또는 R₁₆은 H 또는 메틸이다. 종종 R₆, R₁₁또는 R₁₆은 메틸이고, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀은 H, 메틸, 벤질 또는 이소부틸이고, R₂, R₄, R₇, R₉, R₁₂, R₁₄, R₁₇, R₁₉는 H이다.

R₂₀, R₁₅, R₁₀, 또는 R₅가 모르폴리노 치환된 벤질로부터 선택되고 R₁과 R₃에 의해 형성된 6원환이 그 환의 하나의 구성요소로서 S 원자를 함유하는 예가 제공된다.

그 밖의 바람직한 화합물에서는 R₁과 R₃이 7원환을 형성하고, R₂가 H 또는 C_1-4알킬이고, R₆, R₁₁또는 R₁₆이 H 또는 C_1-4알킬이다. 다른 R기는 상기와 같을 수 있다. 또한, R₁과 R₃으로부터 형성된 7원환은 S 원자를 함유한다.

몇몇 바람직한 예에서, R₁과 R₃은 각각의 환이 6원을 함유하는 이중 환계를 형성할 수 있고, 여기서 제 1 환은 제 2 환과 공유 결합을 공유하여 공통 구성요소는 두 번 계산하고, 여기서 이중 환계는 치환될 수 있다. 이러한 실시양태에 있어서, 제 2 환은 아릴 또는 치환된 아릴일 수 있고, R₂는 H 또는 C_1-4알킬이고, R₆, R₁₁, 또는 R₁₆은 H 또는 C_1-4알킬이고, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀은 H, C_1-6알킬, 벤질 또는 치환된 벤질이다. 더욱 바람직한 것은 R₆, R₁₁, 또는 R₁₆이 H 또는 메틸이고, R₆, R₁₁, 또는 R₁₆이 메틸이고, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀이 H, 메틸, 벤질 또는 이소부틸이고, R₂, R₄, R₇, R₉, R₁₂, R₁₄, R₁₇, R₁₉가 H인 화합물이다.

본 발명의 또 다른 화합물은 군 2 또는 군 3 화합물로서 명명되며, 이러한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염으로 구성된다:

화학식 I

상기 식에서,

R₁, R₆, R₁₁및 R₁₆은 군 1 변수와 동일하게 정의되고;

R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉및 R₂₀은 군 1 변수와 동일하게 정의되고, 여기서, 헤테로환식 기는 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 구아니디노이고;

2개의 R기의 조합, 즉 R₁과 R₂₀, R₆과 R₅, R₁₁과 R₁₀, 및 R₁₆과 R₁₅중 하나 이상은 함께 헤테로환식 환 구조, 즉

1) 선택적으로 치환된 5 내지 9원 헤테로환식 환,

2) 화학식 I에 표현된 바와 같은 질소, 및 추가의 선택적으로 치환된 환 원 자 갖는 헤테로환식 환(여기서, 화학식 I에 표현된 바와 같은 N 이외의 환 원자는 모두 C이거나; 2개 이상의 탄소원자, 및 i) C_1-6알킬, ii) C_2-6알케닐, iii) C_3-6사이클로알킬, iv) 페닐 및 v) 헤테로환식 기 로부터 선택된 0 내지 6개의 기로 치환된 1 내지 3개의 N, O 또는 S 일 수 있고, 이때 헤테로환식 기는 상기 정의한 바와 같다),

또는

3) 2개의 R기(R₁과 R₂₀, R₆과 R₅, R₁₁과 R₁₀, 또는 R₁₆과 R₁₅)가 함께 형성할 수 있고, 각각의 환이 5, 6 또는 7원(공통 구성요소는 두 번 계산함)을 함유하 는 이중 환계[여기서, i) 제 1 환은 2개의 환 사이에 공유 결합 없이 제 2 환에 직접 부착되거나(나선형) 또는 2개의 환 사이에 단일 공유 결합 을 통해 부착되거나(비페닐 유형), ii) 제 1 환은 제 1 환 및 제 2 환상에 하나의 부착점을 가지고, 2개의 환 사이에 탄소를 전혀 갖지 않으면서 하나의 공유 결합을 갖거나(비페닐 유형) 또는 하나의 탄소 원자 및 2개의 공유 결합을 가지면서, 제 2 환에 부착되거나, 또는 iii) 제 1 환은 인돌형 구조와 같이 제 2 환과 공유 결합을 공유하며 공통 환 구성요소는 두 번 계산된다]

를 형성하고;

환식 탄소 환, 헤테로환식 환 또는 이중 환계는

1) C_1-4알킬, 또는

2) C_2-4알케닐

로 선택적으로 치환될 수 있다.

더욱 바람직한 화합물은 2개의 R기의 조합, 즉 R₁과 R₂₀, R₆과 R₅, R₁₁과 R₁₀, 및 R₁₆과 R₁₅중 하나 이상이 함께 헤테로환식 환핵이 질소원자를 포함하는 5, 6 또는 7원을 함유하는 헤테로환식 환 구조를 형성하는 화합물이다. 이러한 화합물중 바람직한 군은 γ-락탐 환인 5원환을 포함할 수 있다. R₂, R₄, R₇, R₉, R₁₂, R₁₄, R₁₇및 R₁₉가 수소인 화합물 및 R₃, R₅, R₆, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈, R₂₀이 H, C_1-4알킬 및 벤질로부터 선택되거나 락탐환의 일부인 화합물 또한 바람직하다. 또한 바람직한 화합물은 R₃, R₅, R₆, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈, R₂₀이 메틸, 이소부틸 및 벤질로부터 선택되거나 락탐환의 일부인 화합물이다. 몇몇 바람직한 화합물은 1, 2 또는 4 락탐환을 함유한다.

또한 바람직한 화합물은 헤테로환식 환핵이 6원 δ-락탐환인 화합물이다. 이러한 화합물중 바람직한 군은 R₂, R₄, R₇, R₉, R₁₂, R₁₇및 R₁₉가 수소이고 R₃, R₅, R₆, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈, R₂₀이 H, C_1-4알킬 및 벤질로부터 선택되거나 또는 락탐환의 일부인 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 R₃, R₅, R₆, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈, R₂₀이 메틸, 이소부틸 및 벤질로부터 선택되거나 또는 락탐환의 일부인 화합물이다. 종종 R₃, R₈, R₁₃및 R₁₈이 모두 이소부틸이고 R₆, R₁₁및 R₁₆이 메틸인 δ-락탐환이 존재한다.

본 명세서에 있어서^*로 표시된 몇몇 화합물은 본 발명의 화합물이다. 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약, 및 동물 치료에 유용한 본 발명의 화합물을 포함하는 의약의 제제가 또한 포함된다.

본 발명은 pf1022a로서 공지된 화합물과 관련된 신규한 화합물로 구성된다. 이러한 화합물은 구충제 및 항균제로서 유용하다.

발명의 부연 설명 및 바람직한 실시양태의 기술

정의

본 발명의 화합물은 두가지 방식으로 확인된다: 서술적 명명 및 본문 기술에 의한 방식, 및 각종 화학 잔기를 나타내는 반응식 및 반응 도식에서의 일반식 및 구조식을 참조로 하는 방식이 그것이다. 또한 적절한 상황에서, 적절한 입체화학을 구조식으로 나타낸다. 하기 용어를 또한 사용한다.

선택적으로 치환된

"선택적으로 치환된"이란 용어는 할로겐, 저급 알킬, 모노- 또는 디(저급 알킬)-치환된 저급 알킬, (저급 알킬)티오, 할로-치환된 저급 알킬, 아미노-치환된 저급 알킬, 모노- 또는 디(저급 알킬)-치환된 아미노, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로겐, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴(저급 알킬), 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(저급 알킬)아미노, 또는 니트로 등으로 치환된 기 또는 라디칼을 의미한다.

알킬

괄호 안에 있는 용어 (C_n-m알킬)이란 용어는 포괄적이며 (C_1-8)의 화합물은 탄소수 1 내지 8의 화합물 및 이들의 이성질체 형태를 포함한다. 각종 탄소 잔기는 지방족 탄화수소 라디칼이고 분지 형태 또는 비분지 형태(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸 및 n-옥틸) 및 이들의 이성질체 형태를 포함한다.

n-알킬

괄호 안의 용어 (C_n-mn-알킬)은 포괄적이고 (C_1-8)의 화합물은 직쇄 비분지상의 탄소수 1 내지 8의 화합물을 포함한다.

저급 알킬

"저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 5의 분지상 또는 비분지상 포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 이러한 기로 대표적인 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜탄의 모든 이성질체 등이다.

알콕시

R₁이 (C_1-8) 알킬일 때, -OR₁에 의해 대표되는 알콕시는 산소에 의해 분자의 나머지에 부착된 알킬 라디칼을 말하고 분지 또는 비분지 형태(예: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, n-헥속시, 이소헥속시, n-헵톡시, 이소헵톡시 및 n-옥톡시 등)를 포함한다.

저급 알콕시

"저급 알콕시"란 용어는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 상기 정의한 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 대표적인 것은 메톡시, 에톡시, 부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.

알케닐

알케닐은 하나 이상의 이중결합을 갖는 지방족 불포화 탄화수소의 라디칼을 말하고 분지 및 비분지 형태[예: 에테닐, (-CH=CH₂), 1-메톡시-1-에테닐, 1-프로페닐, (-CH₂-CH=CH₂), 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-펜테닐, 알릴, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-알릴, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 1-메틸-4-헥세닐, 3-메틸-1-헥세닐, 3-메틸-2-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 1-메틸-4-헵테닐, 3-메틸-1-헵테닐, 3-메틸-2-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 또는 3-옥테닐 등]를 모두 포함한다.

알키닐

알키닐이란 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가 분지상 또는 비분지상 탄화수소 라디칼, 예를 들면 에티닐, 프로피닐 등을 말한다.

사이클로알킬

괄호 안의 용어 (C_n-m사이클로알킬)은 포괄적이고 (C_3-10)의 화합물은 그 환식 쇄 안에 탄소수 3 내지 10의 포화 환식 탄화수소 라디칼을 포함한다. 이러한 용어는 또한 알킬-치환된 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 2,3-디에틸사이클로프로필, 2-부틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 2-메틸사이클로부틸, 3-프로필사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2,2-디메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 사이클로데실 등)을 포함한다. 이들 잔기중 각각은 적절하게 치환될 수 있다.

헤테로알킬

"헤테로알킬"이란 용어는 단지 1, 2 또는 3개의 비-인접한 탄소원자가 질소, 황 및 산소와 같은 헤테로원자에 의해 치환된, 상기 설명한 알킬을 말한다.

아릴

(C_6-12) 아릴이란 1 또는 2개의 접합되거나 비접합된 방향족 환인 탄소수 6 내지 12의 기본 구조를 말하며, 이는 1 내지 3개의 하이드록시, C₁-C₃알콕시, C₁-C₃알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 또는 브로모기로 선택적으로 치환되거나 치환될 수 있다. "아릴"의 예는 페닐, m-메틸페닐, p-트리플루오로메틸페닐, α-나프틸, β-나프틸, (o-, m-, p-)톨릴, (o-, m-, p-)에틸페닐, 2-에틸-톨릴, 4-에틸-o-톨릴, 5-에틸-m-톨릴, (o-, m-, 또는 p-)프로필페닐, 2-프로필-(o-, m-, 또는 p-)톨릴, 4-이소프로필-2,6-크실릴, 3-프로필-4-에틸페닐, (2,3,4-, 2,3,6-, 또는 2,4,5-)트리메틸페닐, (o-, m-, 또는 p-)플루오로페닐, (o-, m-, 또는 p-트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-2,5-크실릴, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-)디플루오로페닐, (o-, m-, 또는 p-)클로로페닐, 2-클로로-p-톨릴, (3-, 4-, 5- 또는 6-)클로로-o-톨릴, 4-클로로-2-프로필페닐, 2-이소프로필-4-클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, (3- 또는 4-)클로로-2-플루오로페닐, (o-, m-, 또는 p-)트리플루오로페닐, (o-, m-, 또는 p-)에톡시페닐, (4- 또는 5-)클로로-2-메톡시-페닐, 및 2,4-디클로로(5- 또는 6-)메틸페닐 등이다. 이들 각각의 잔기는 적절히 치환될 수 있다.

알킬아릴

알킬아릴은 상기 정의한 탄소수 6 내지 12의 아릴기로 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬 쇄 및 이들의 이성질체 형태를 말한다.

헤테로환식

헤테로환식의 예는 (2-, 3-, 또는 4-)피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴, Nⁱⁿ-포르밀-인돌릴, Nⁱⁿ-C₂-C₅알킬-C(O)-인돌릴, [1,2,4]-트리아졸릴, (2-, 4-, 5-)피리미디닐, (2- 3-)티에닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴(furyl), 퓨릴(puryl), 페나질, 카바조일, 티에닐 및 벤조티에닐, 테에닐, 인돌릴, 이소퀴놀릴 등을 포함한다. 이들 각각의 잔기는 적절히 치환될 수 있다.

헤테로아릴

헤테로아릴이란 적어도 하나의 환은 1, 2 또는 3개의 비-인접 탄소원자가 질소, 황 및 산소와 같은 헤테로원자에 의해 치환되는 방향족인 5 내지 12 환 원자의 1 또는 2개의 환 구조를 말한다. 예로서 피리딘, 티오펜, 푸란, 피리미딘, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피라지닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리질, 1-프탈라지닐, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 3-인다졸릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 5-옥사졸릴, 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-테트라졸릴, 1-인돌릴, 1-인다졸릴, 2-이소인돌릴, 1-퓨리닐, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 및 5-이소티아졸릴을 들 수 있다. 이들 각각의 잔기는 적절히 치환될 수 있다.

키랄성

본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖고 시스-/트란스- 및/또는 R- 및 S- 이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 광학적으로 활성 형태로 존재할 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련인들에게는 명백할 것이다. 본 발명의 범주는, 광학 활성 형태를 포함하여 화합물의 이러한 모든 형태, 즉 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를, 순수한 형태, 거울상 이성질체 또는 시스-/트란스-이성질체 형태를 포함하는부분입체 이성질체의 혼합물로서 포함한다. 화합물의 처방학적 성질은 특정 화합물의 입체화학에 따라 다소 좌우될 수 있다. 분리 시약(예: 광학적으로 활성인 디벤조일타르타르산, 캄포설폰산, 비스-o-톨루일타르타르산, 타르타르산, 및 디아세틸 타르타르산)을 사용하여 분리할 수 있다.

할로겐

"할로-" 및 "할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환체를 말한다.

시약 및 용매

D-말산은 란캐스터 신테시스 인코포레이티드(Lancaster Synthesis Inc.)로부터 구입하고; N-BOC-N-메틸-L-류신은 바켐 캘리포니아(Bachem California)로부터 구입하고; L-락트산 나트륨 염 및 3-페닐-D-락트산은 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드(Aldrich Chemical Company, Inc.)로부터 구입하였다. 다음 용매 및 시약은 분자체상에서 건조시킨다: THF(5Å 체); 메틸렌 클로라이드(4Å 체); TEA(4Å 체).

크로마토그래피

달리 명시된 경우를 제외하고는, 크로마토그래피는 칼럼 또는 소결 유리 깔때기 안에 들어 있는 메르크(Merck) 실리카겔(230-400 메시)를 사용하여 수행한다. 생성물은 헥산중 EtOAc의 농도를 변화시키면서 실리카겔로부터 용리한다.

분석 데이타

NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 300 MHz 및 400 MHz 기구상에서 수득한다. 많은 중간생성물의 양성자 스펙스럼은 nmr 시간 범위에 따른 회전 이성질체의 존재를 나타내었다. 류신의 이소프로필 메틸기는 종종 회전 이성질체로 인한 2 또는 3 세트의 이중선으로서 나타나고 (2d, 6H) 및 (3d, 6H) 등으로 나타낸다. 종종 t-부틸메틸기의 경우 유사한 결과가 발견된다. 다른 양성자는 이러한 효과를 나타내기가 더욱 어렵다.

약어

BOC	t-부톡시카보닐
BOP	벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCC	N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DEAD	디에틸아조디카복실레이트
DMAP	4-디메틸아미노피리딘
DPEA	디-이소프로필에틸아민
LAH	리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA	리튬 디이소프로필아미드
NMM	N-메틸모르폴린
PCC	피리디늄 클로로크로메이트
PPTS	피리디늄 p-톨루엔 설포네이트
TBDMS	t-부틸디메틸실릴
TEA	트리에틸아민
TFA	트리플루오로아세트산
THF	테트라하이드로푸란
9-BBN-H 또는9-BBN	9-보라비사이클로[3.3.1]노난 이량체

약제학적 제제

임상 실행시 본 발명의 화합물은 통상적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성 성분을 포함하는 약제학적 제제의 형태로 경구투여, 직장투여되거나, 또는 주입에 의해 투여된다. 당해 기술분야의 숙련인들중 수의사 또는 수의 약사에게 임상에 있어서 상기 화합물을 치료 받을 환자에게 사용 및 투여하는 것은 매우 용이할 것이다.

유용성, 조성물 및 투여

동물은 몇몇 종의 기생충에 의해 동시에 감염될 수 있는데, 하나의 기생충에 의해 감염되면 동물을 쇠약하게 만들어 제 2 종의 기생충에 의해 감염되기 더욱 쉽게 만들기 때문이다. 따라서, 광범위한 활성을 갖는 화합물이 특히 이러한 질병의 치료에 유리하다. 본 발명의 화합물은 예상밖으로 이러한 기생충에 대해 높은 활성을 갖고, 또한 개에게 있는 디로필라리아, 설치류, 흡혈곤충에게 있는 네마토스피로이드 및 사파시아 및 가축중에 있는 이행성 쌍시류 유충(예: 하이포더마 종), 및 말중의 가스트로필루스에 대해 활성이다.

본 발명의 화합물은 또한 사람에게 있어서 기생충 질병을 야기하는 내부 기생충 및 외부 기생충에 대해 유용하다. 사람을 감염시키는 이러한 내부 기생충의 예는 안실로스토마(Ancylostoma), 네카터(Necator), 아스카리스, 스트론질로이드(Strongyloides), 트리키넬라(Trichinella), 카필라리아, 트리쿠리스, 엔테로비우스(Enterobius) 등의 속의 위장 기생충을 포함한다. 사람을 감염시키는 그 밖의 내부 기생충이 혈액 또는 다른 기관에서 발견된다. 이러한 기생충의 예로는 우케리아(Wucheria), 브루지아(Brugia), 온코세르카(Onchocerca) 등의 사상충 뿐만 아니라 스트론질로이드 및 트리키넬라 등의 장 기생충의 장 외부 단계가 있다. 사람에게 기생하는 외부 기생충은 가정에 있는 동물로서 절지동물(예: 참진드기, 벼룩, 좀진드기, 이 등)을 포함하고, 이러한 기생충에 의한 감염은 심각하고 치명적이기까지 한 질병의 전달을 초래한다. 본 발명의 화합물은 이러한 내부 기생충 및 외부 기생충에 대해 활성이고 또한 설치류 및 사람에게 해로운 그 밖의 쌍시류 페스트에 대해 활성이다. 본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여될 때 1.0 내지 150 mg/동물 체중kg의 투여량으로 투여된다.

본 발명의 화합물은 또한 통상적인 가정 페스트[예: 블라텔라(Blatella) 종(바퀴벌레), 티네올라(Tineola) 종(옷좀나방), 아타제너스(Attagenus) 종(카페트 비틀), 무스카 도메스티카(Musca domestica)(집파리) 및 솔레놉시스 인빅타(Solenopsus Invicta)(외국산 파이어 앤트, imported fire ant)]에 대해 유용하다.

또한 이러한 화합물은 농업 페스트[예: 진디(아시르티오시폰(Acyrthiosiphon) 종), 메뚜기, 및 볼 위빌(boll weevil)]에 대해서 뿐만 아니라 저장되어 있는 곡식을 갉아 먹는 곤충 페스트[예: 트리볼리움(Tribolium) 종], 및 식물 조직상에서 서식하는 곤충의 유충 단계에 대해서도 유용하다. 이러한 화합물은 또한 농업적으로 중요한 토양 선충의 구제를 위한 살선충제로서도 유용하다.

동물에 있어서 구충제로서 사용하기 위해 본 발명의 화합물은 액체 음약 또는 샴푸로서 경구 또는 주입에 의해, 또는 국부적으로 내부로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위해서는, 화합물을 캡슐, 정제 또는 음약 환괴 형태로 투여하거나 또는 선택적으로 동물 먹이 안에 혼합할 수 있다. 캡슐, 정제 및 음약 환괴는 활성 성분 및 적절한 담체 비히클(예:전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 또는 인산이칼슘)로 구성된다. 이러한 단위 투여 형태는 활성 성분을 적절한 미분 불활성 성분(예: 희석제, 충진제, 붕해제, 현탁제 및/또는 결합제)과 잘 혼합하여 균일 혼합 용액 또는 현탁액을 수득함으로써 제조된다. 불활성 성분은 본 발명의 화합물과 반응하지 않고 치료 받을 동물에게도 무독성인 성분이다.

적절한 불활성 성분은 전분, 락토오즈, 활성, 마그네슘 스테아레이트, 식물성 검 및 오일 등을 포함한다. 이러한 제형은 수많은 인자(예: 치료 받을 동물 종의 크기 및 유형, 및 감염의 유형 및 심각성)에 따라 광범위한 양의 활성 및 비활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 성분을 또한 화합물을 사료와 간단히 혼합함으로써 또는 화합물을 먹이의 표면에 뿌림으로써 먹이에 첨가제로서 투여할 수 있다. 선택적으로 활성 성분은 불활성 담체와 혼합될 수 있고 생성된 조성물은 먹이와 혼합되거나 또는 동물에게 직접 제공될 수 있다.

적절한 불활성 담체로는 옥수수가루, 감귤가루, 발효 잔사물, 콩가루, 건곡류 등이 있다. 활성 성분은 분쇄, 교반, 밀링 또는 텀블링 등에 의해 최종 조성물이 0.001 내지 5.0중량%의 활성 성분을 함유하도록 상기 불활성 담체와 잘 혼합된다.

선택적으로, 본 발명의 화합물은 불활성 액체 담체에 용해된 활성 성분으로 구성된 제형을 주사함으로써 비경구적으로 투여될 수 있다. 근육내, 관강내, 기관내 또는 피하내로 주사될 수 있다. 주사가능한 제형은 적절한 불활성 액체 담체와 혼합된 활성 성분으로 구성된다. 허용가능한 액체 담체로는 땅콩유, 면실유, 참기름 등의 식물성 오일 뿐만 아니라 솔케탈, 글리세롤 포르말 등의 유기 용매가 있다. 대안으로서, 수성 비경구적 제형이 사용될 수도 있다. 식물성 오일은 바람직한 액체 담체이다. 제형은 최종 제형이 0.005 내지 20중량%의 활성 성분을 함유하도록 액체 담체에 활성 성분을 용해시키거나 현탁시킴으로써 제조된다.

본 발명의 화합물의 국부적 적용은 본 발명의 화합물을 수용액 또는 현탁액으로서 함유하는 액체 음약 또는 샴푸를 사용함으로써 가능하다. 이들 제형은 일반적으로 벤토나이트 등의 현탁제를 함유하고, 일반적으로 소포제를 함유하기도 한다. 0.005 내지 20중량%의 활성 성분을 함유하는 제형이 허용가능하다. 바람직한 제형은 0.5 내지 5중량%의 본 발명의 화합물을 함유하는 것이다.

본 발명의 화합물은 우선적으로 소, 양, 말, 개, 고양이, 염소, 돼지 및 가금류 등의 가축에서 연충증의 치료 및/또는 예방을 위한 구충제로서 유용하다. 또한, 이들은 참진드기, 좀진드기, 이, 벼룩 등의 외부기생충에 의한 상기 동물의 기생충성 감염을 예방하고 치료하는데에 유용하다. 이들은 인간의 기생충성 감염을 치료하는데에 효과적이기도 하다. 상기 감염을 치료하는데 있어서, 본 발명의 화합물은 개별적으로 사용되거나 서로 조합되거나 다른 미처리된 구충제와 조합하여 사용될 수 있다. 최적 결과를 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 투여량은 동물의 종류 및 크기, 감염의 유형 및 심각성, 투여 방법 및 사용되는 특정 본 발명의 화합물 등의 몇몇 요인에 따라 좌우된다. 본 발명의 화합물의 경구 투여시 단일 용량으로 또는 수일의 간격을 두고 수회 용량으로 동물 체중 1㎏당 0.005 내지 150㎎의 용량 수준이 일반적으로 양호한 결과를 제공한다. 본 발명의 화합물중 하나를 단일 투여하면 탁월한 구제를 제공하지만, 재감염을 방지하거나 유별나게 지속적인 기생충을 위해 반복적인 투여가 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물을 동물에 투여하기 위한 기법은 수의학 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 들판에 있거나 보관되어 있는 작물을 침해하는 농업적 해충을 박멸하기 위해 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 분무, 분진, 에멀젼 등을 사용하여 성장중인 식물 또는 수확된 작물에 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 상기 방법으로 적용하기 위한 기법은 농업 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.

화합물의 활성

헤몬쿠스 콘토르투스(contortus)/트리코스트론질루스 콜루브리포르미스(colubriformis)/지르드(Jird) 시험:

이러한 생체내 시험은 반추동물의 두 개의 중요한 표적 기생충, 즉 에이치. 콘토르투스 및 티. 콜루브리포르미스로 감염된 지르드를 사용한다. 활성은 다음 문헌에서 강조한 기술을 사용하여 모든 기생충 종에 대해 시험한다[참조: J. Parsitol. 77, 621-623(1991)].

약 1,000 마리의 각각의 기생충의 탈초된 감염성 유충으로 경구적으로 접종된 지르드를, 이로부터의 헤몬쿠스 콘토르투스 및 트리코스트론질루스 콜루브리포르미스 95% 구제율을 위한 최소 유효 투여량(mg/지르드)의 화합물(10)로 접종 후(PI) 10일째 경구적으로 처리하고, 접종 후 13일째 부검하였다. 본 발명의 화합물은 모두 헤몬쿠스 콘토르투스 및 트리코스트론질루스 콜루브리포르미스에 대해 활성을 나타내는 것으로 보인다.

본 발명의 화합물

본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 구조에 의해 설명된다:

화학식 I

본 명세서에서는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇가지 상이한 접근, 방법 또는 과정을 포함한다. 이러한 상이한 접근, 방법 또는 과정은 여러 가지 반응식을 포함하는 각종 군으로서 설명된다. 군은 그 성분들을 여러 가지 반응식에 의해 설명하는 더욱 일반적인 반응식이다. 반응식은 모두 반응식 1A와 같은 구체적인 반응식을 말하고, 반응 도식을 나타내며, 반응식은 또한 일련의 군, 또는 반응식 1A의 반응과 같은 반응의 복합을 나타낸다. 반응은 단어 및/또는 구조식으로 기술될 수 있다. 구조식이 사용되는 경우 물론 치환이 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 그 밖의 화합물중, 다음 단원에 설명되는 반응식 S에 "일반식 J-21"로서 나타낸 출발물질을 사용하여 "임의의 적절한 아미노산"을 생성하고, 이는 이후 반응식 및 과정에 사용되어 본 발명의 모든 화합물을 제조한다.

출발물질 및 일반적인 과정-반응식 S1 및 반응식 S2

하기 단원에서는 본원에서 설명한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 과정을 제공한다. 출발물질 또한 제공된다. 출발물질은 "표 1 및 표 2" 및 반응식 S1 및 S2에 나타낸다. 모든 화합물을 제조하기 위한 일반적인 과정이 우선 일반적인 형태로 제공되고 이어서 구체적인 실시양태를 군의 반응으로서 설명한다. 적절한 출발물질로 시작하고 이어서 반응식에 나타내고 본원에서 논의된 바와 같은 적절한 반응을 사용함으로써, 일반 구조식에 의해 설명된 모든 화합물을 제조할 수 있다.

BOC 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정, 디사이클로헥실카보디이미드, DCC를 사용하여 펩티드를 커플링하기 위한 일반적인 과정, 벤질 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정 및 일반적인 환화, 거대 환식 환의 형성을 위한 일반적인 과정이 제공된다. 이러한 과정 및 반응식 S1 및 S2는 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된 4개의 일반적인 과정의 기본인 반응의 기본적인 설명 및 상세한 설명을 제공한다.

BOC 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정

BOC 보호기를 제거하기 위해, 기질을 CH₂Cl₂에 용해시킨다. 이어서 충분한 TFA를 첨가하여 10-20% 용액을 수득하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 무수 질소 대기하에 교반한다. 반응 전개를 TLC에 의해 모니터링한다. 반응은 통상적으로 60분 이내에 수행되고, 특히 높은 TFA 농도에서 수행한다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 비이커 안에 담겨진 포화 NaHCO₃용액 안으로 서서히 부어 넣었다. CO₂방출이 잠잠해지면, 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 층을 분리한다. 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기상을 모으고, 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 농축한다. 높은 진공하에 최종 건조시켜 생성물을 수득하고 추가의 정제없이 사용한다.

벤질 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정

벤질 보호기를 제거하기 위해, 기질을 무수 EtOH에 용해시키고 10% Pd/C를 기재대 촉매의 5:1 중량비로 첨가한다(촉매를 덜 사용하면 반응시간이 극적으로 증가하고 수율이 떨어진다). 반응 혼합물을 3시간 동안 45-50 psi에서 가수소분해하고, N₂로 플러싱하고 셀라이트를 통해 여과한다. 셀라이트 케이크를 EtOH로 완전히 세척하고 여과액을 수거하여 농축한다. 임의의 연속적인 커플링 반응을 방해하는 잔사성 EtOH는 생성물을 EtOAc에 2회 용해시킴으로써 그리고 농축함으로써 제거된다. 높은 진공하에 실온에서 건조시켜 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용한다.

BOC 및 벤질 보호기 모두가 분자로부터 제거되어야 할 때, BOC기를 우선 제거한 후 벤질 기를 제거하는 것이 일반적으로 유리하다는 것을 발견하였다. 이는 생성된 양쪽이온성 펩티드를 산성 매질로부터 회수하는 것과 관련된 문제점을 피한다.

디사이클로헥실카보디이미드, DCC를 사용하여 펩티드를 커플링하기 위한 일반적인 과정

아민 또는 알콜을 THF중에 1당량의 카복실산과 함께 무수 질소 대기하에 용해시킨다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 DCC 1당량을 통상적으로 CH₂Cl₂중 1.0M 용액의 형태로 첨가한다. 이어서 고체 DMAP(5mol%)를 바로 첨가한다. 디사이클로헥실우레아의 침전물은 통상적으로 2분 안에 나타났다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 또는 출발알콜 또는 아민이 TLC에 의해 지시된 바에 의해 소모될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 우레아를 제거하고 농축한다. 임의의 여전히 존재하는 우레아를 조질 생성물을 에테르에 용해시킴으로써 제거하고 두 번째 여과한다. 여과액을 농축하고 생성물을 추가로 크로마토그래피에 의해 정제한다.

출발물질로부터 벤질 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정

표 1 및 반응식 S를 참조로 하여, 일반식 J-7, 일반식 J-9, 일반식 J-13, 일반식 J-15 또는 일반식 J-22의 화합물을 모두 무수 EtOH에 용해시키고 10% 팔라듐/숯상에서 15 내지 45 psi에서 4 내 16시간 동안 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 여과하고, 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시키고 일반식 J-8, 일반식 J-10, 일반식 K-1, 일반식 J-16 또는 일반식 J-23의 화합물을 수득한다. 이들 4가지 상이한 반응을 조합함으로써, 일반식 J-23를 수득할 수 있고 이어서 환화하여 화학식 I을 수득한다.

출발물질로부터 BOC 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정

표 1 및 반응식 S를 모두 참조로 하여, 일반식 J-7, 일반식 J-19, 일반식 J-13, 일반식 J-21, 일반식 K-2를 CH₂Cl₂에 용해시킨다. 충분한 TFA를 첨가하여 10-20% 용액을 수득하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 무수 질소 대기하에 교반한다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링한다. 반응은 통상적으로 60분 이내에 특히 더 높은 TFA 농도에서 수행된다. 반응 혼합물을 비이커 안에 함유된 NaHCO₃의 포화 용액 안으로 격렬하게 교반하면서 서서히 부어 넣는다. CO₂방출이 잠잠해지면, 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 층을 분리한다. 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 수거하고, 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 농축한다. 높은 진공하에 최종 건조시켜 생성물 즉, 일반식 J-8, 일반식 J-20, 일반식 J-14, 일반식 J-22, 일반식 K-3의 화합물을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용한다.

디사이클로헥실카보디이미드, DCC를 사용하여 출발물질로부터 펩티드를 커플링하기 위한 일반적인 과정

표 1 및 반응식 S를 모두 참조로 하여, a) 일반식 J-2, b) 일반식 J-6, c) 일반식 J-14, d) 일반식 J-18, e) 일반식 J-12, f) 일반식 J-20, g) 일반식 J-20, h) 일반식 K-3의 아민 또는 알콜을 a) 일반식 J-1, b) 일반식 J-5, c) 일반식 J-10, d) 일반식 J-17, e) 일반식 J-11, f) 일반식 J-16, g) 일반식 K-1, h) 일반식 J-10의 카복실산 1 당량과 함께 무수 질소 대기하에 THF에 용해시킨다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 DCC 1 당량을 통상적으로 1M DCC 용액/CH₂Cl₂의 형태로 첨가한다. 이어서 고체 DMAP(5몰%)을 첨가한다. 디사이클로헥실우레아의 침전물은 통상적으로 2분 안에 나타난다. 냉각조로부터 꺼내고 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 또는 출발알콜 또는 아민이 TLC에 의해 지시된 바에 의해 소모될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 우레아를 제거하고 농축한다. 여전히 존재하는 우레아를 조질 생성물을 에테르에 용해시키고 다시 여과함으로써 제거한다. 여과액을 농축하고 a) 일반식 J-3, b) 일반식 J-7, c) 일반식 J-15, d) 일반식 J-19, e) 일반식 J-13, f) 일반식 J-21, g) 일반식 K-2, h) 일반식 J-21의 생성물을 추가로 크로마토그래피에 의해 정제한다.

거대환식 환의 형성을 위한 일반적인 환화 과정

아미노산(일반식 J-23)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시켜 5mM 용액을 수득한다. 트리에틸 아민(4 당량) 및 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(1.4 당량)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 1 N HCl(수용액)로 세척하고 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO₄) 농축한다. 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피(30% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

BOP-Cl을 사용하여 펩티드를 커플링하기 위한 일반적인 과정

아민(또는 알콜) 및 카복실산을 CH₂Cl₂중에 용해시키고 0℃까지 질소 대기하에 냉각하였다. DPEA(또는 TEA)를 첨가하고 이어서 BOP-Cl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 내지 48시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링하고 더 많은 DPEA(또는 TEA) 및 BOP-Cl을 필요한 경우 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄를 통해 여과하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고 농축하고 높은 진공하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.

거대락탐화와 같은 펩티드를 커플링하기 위한 일반적인 과정

아민(또는 알콜) 및 카복실산, 가능하게는 동일한 화합물의 일부를 CH₂Cl₂중에 용해시키고 1mM 농도를 수득하고 용액을 0℃까지 냉각시킨다. BOP(약 1.05 당량) 시약을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다. N-메틸모르폴린(약 1.05 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 이어서 포화 NH₄Cl로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사물을 EtOAc중에 용해시키고, 다시 농축하여 물을 제거한다. 높은 진공하에 건조시켜서 생성물을 수득하며 실리카겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한다.

본 발명의 구체적인 반응 및 실시양태

추가의 지시없이, 당해 기술분야의 숙련인들은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있어야 한다. 하기 실시예는 본 발명의 실시양태를 추가로 설명하고 제시하기 위해 제공되는 것이며, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 함이 아니다. 모든 군에 대해 화합물의 구조적 기술을 나타내는 반응식은 본문의 하기 여러 가지 단원에 따른다.

군 1의 반응

달리 지시되지 않으면, 하기 단원중 모든 설명은 군 1 반응에 관한 것이다. 반응식은 일련의 화합물, 즉 일반식으로 표현된 화합물 및 이러한 화합물을 변형시키는 각종 반응을 나타낸다.

본 발명의 화합물중 하나는 반응식 1C의 화합물(14)에 의해 설명된다. 화합물(14)를 제조하기 위해서, 두 개의 테트라펩티드가 우선 제조된다. 탈보호화 반응에 이어서 커플링 반응에 의해 옥타펩티드를 수득하고 이를 탈보호화하고 환화하여 목적하는 화합물(14)를 수득한다.

제 1 테트라펩티드(5)의 화합물을 제조하는 방법을 반응식 1A에 나타낸다.

제 2 테트라펩티드(7)의 화합물을 제조하는 방법을 반응식 1B에 나타낸다.

최종 생성물의 제조방법을 후속 반응식에 나타낸다.

반응식 1A(군 1)

D-페닐 락테이트를 N,N-디이소프로필-O-벤질-이소우레아로 처리하여 상응하는 벤질 에스테르를 수득하고, 이를 류신 유도체와 커플링하여 화합물(1)을 수득한다. BOC-기를 트리플루오로아세트산(TFA)으로 제거하여 화합물(3)을 수득한다.

류신 유도체를 메틸 D-락테이트로 커플링하여 디펩티드(2)를 수득하고, 이를 비누화하여 산 유도체(4)를 수득한다. 두 개의 뎁시펩티드(3 및 4)를 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC) 및 4-메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 커플링하여 화합물(5)를 수득한다.

반응식 1B(군 1)

프롤린 유도체를 메틸 D-락테이트를 사용하여 커플링하여 화합물(6)을 수득하고, 이를 비누화반응하여 화합물(7)을 수득한다. 디펩티드(7)를 화합물(3)과 커플링하여 테트라펩티드(8)를 제공한다.

반응식 1C(군 1)

최종 생성물(14 또는^*722)의 제조방법을 반응식 1C에 나타낸다. 테트라펩티드(8)를 수소화반응하여 화합물(9)를 수득한다. TFA로 처리함으로써 BOC-기를 화합물(5)중에서 제거하여 화합물(10)을 수득한다. 두 개의 테트라뎁시펩티드(9 및 10)를 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 및 4-메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 커플링하여 화합물(11)을 수득한다. BOC-기를 TFA를 사용하여 제거한 후, 화합물(12)을 수소화반응시켜 화합물(13)을 수득하고, 이를 BOP 시약을 사용하여 환화하여 화합물(14 또는^*722)를 수득한다.

반응식 1D(군 1) 및 반응식 1E(군 1)

최종 생성물(27 또는^*639)의 제조방법을 반응식 1D 및 반응식 1E에 나타낸다. 화합물(27 또는^*639)(반응식 1E에 나타냄)을 제조하기 위해, 하나의 헥사펩티드 및 하나의 디펩티드를 우선 제조하고, 적절한 탈보화화 반응에 이어서 커플링 반응시켜 옥타펩티드를 수득하고 이를 탈보호화하고 환화하여 화합물(27 또는^*639)를 수득한다. 반응식 1D는 헥사펩티드(21)의 제조방법을 나타낸다.

최종 생성물(27 또는^*639)의 제조방법을 반응식 1E에 나타낸다. (L)-피페콜산을 BOC-기를 사용하여 보호화하고 벤질 (L)-락테이트와 함께 트리페닐 포스핀(TPP) 및 디에틸아조디카복실레이트(DEAD)를 사용하여 커플링하여 정확한 배열을 갖는 상응하는 디뎁시펩티드(22)를 수득하고, 이를 탈보호화하여 유리 아민(23)을 수득한다. 이러한 유리 아민을 표준 커플링 조건(DIC/DMAP)을 사용하여 화합물(21)과 축합하고 옥타뎁시펩티드(24)를 수득한다. BOC-기를 제거하여 화합물(25)를 수득하고, 이를 수소화반응시켜 아미노산(26)을 수득한다. 옥타뎁시펩티드(26)를 2-클로로-N-메틸피리디늄 요오다이드 및 트리에틸 아민과 함께 환화하여 최종 생성물(27 또는^*639)을 수득한다.

반응식 1F(군 1)

화합물(33 또는^*351,^*867와 유사)의 제조방법을 반응식 1F에 나타낸다. 여분의 벤젠 환을 함유하는 (L)-피페콜산 및 유도체를 트리페닐 포스핀(TPP) 및 디에틸아조디카복실레이트(DEAD)를 사용하여 벤질(L)-락테이트와 함께 커플링하여 정확한 배열을 갖는 상응하는 디뎁시펩티드(28)를 수득하고, 이를 탈보호화하여 유리 아민(29)을 수득한다. 이러한 유리 아민을 표준 커플링 조건(DIC/DMAP)으로 화합물(21)과 축합하여 옥타뎁시펩티드(30)를 수득한다. BOC-기를 제거하여 화합물(31)을 수득하고 이를 수소화반응하여 아미노산(32)을 수득한다. 옥타뎁시펩티드(32)를 2-클로로-N-메틸피리디늄 요오다이드 및 트리에틸 아민과 함께 환화하여 최종 생성물(33 또는^*351)을 수득한다. 유사한 과정 및 반응을 사용하여 최종 생성물(^*867)을 제조할 수 있다.

반응식 1G(군 1) 및 반응식 1H(군 1)

반응식 1G 및 반응식 1H는 화합물(42 또는^*731)의 제조방법을 나타낸다. 화합물(42)를 제조하기 위해, 하나의 헥사펩티드 및 하나의 디펩티드를 제조하고 적절한 탈보호화 및 커플링 반응을 수행하여 옥타펩티드를 수득하고 이를 탈보호화하고 환화하여 목적하는 화합물을 수득한다. 반응식 1G는 헥사펩티드(38)의 제조방법을 나타내고 반응식 1H는 최종 생성물(42)의 제조방법을 나타낸다. 반응식 1H에 있어서, 유리 아민(23)을 표준 커플링 조건(DIC/DMAP)을 사용하여 화합물(38)과 축합하여 옥타뎁시펩티드(39)를 수득한다. BOC-기를 제거하여 화합물(40)을 수득하고 이를 수소화반응하여 아미노산(41)을 수득한다. 옥타뎁시펩티드(41)를 2-클로로-N-메틸피리디늄 요오다이드 및 트리에틸아민과 함께 환화하여 최종 생성물(42 또는^*731)을 수득한다.

반응식 1I(군 1)

반응식 1I는 화합물(46 또는^*798)의 제조방법을 나타낸다. 유리 아민(29)을 표준 커플링 조건(DIC/DMAP)을 사용하여 화합물(38)과 축합하여 옥타텝시펩티드(43)를 수득한다. BOC-기를 제거하고 화합물(44)를 수득하고, 이를 수소화반응하여 아미노산(45)을 수득한다. 옥타뎁시펩티드(45)를 2-클로로-N-메틸피리디늄 요오다이드 및 트리에틸 아민과 함께 환화하여 최종 생성물(46 또는^*798)을 수득한다.

군 1 화합물을 제조하는데 사용되는 부연 설명, 기술 및 과정과 실시예

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(1)의 제조방법

D-페닐 락트산(6.82 g, 41.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필-O-벤질-이소우레아(10.4 mL, 45.2 mmol, 1.1 당량)를 사염화탄소(120 mL)중에 용해시킨다. 혼합물을 가열하면서 1시간 동안 환류한다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용성 물질을 여거한다. 여과액을 메틸렌 클로라이드(150 mL)와 혼합하고 생성된 용액을 DIC(6.6 mL, 42.2 mmol), DMAP(1.22 g, 10 mmol) 및 BOC-L-MeLeu-OH(10.78 g, 44 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리한다. 침전물을 제거하고, 여과액을 농축한다. 잔사물을 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 실리카겔 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(15.35 g, 80% 수율)을 오일로서 수득한다.¹H NMR(400MHz, CDCl₃) 0.89(d, 6H, J=6.09), 1.35-1.65(m, 12H), 2.60(s, 1.5H), 2.65(s, 1.5H), 3.15(m, 2H), 4.71(m, 0.5H), 4.99(m, 0.5H), 5.12(m, 2H), 5.26(m, 1H), 7.25(m, 10H). 질량 분석(EI)m/e 483[M]. [a]_D= -13。(c 1.0, CHCl₃)

BOC-L-MeLeu-Dac-OMe(2)의 제조방법

BOC-(L)-Me류신(12.25g, 50 mmol)을 DIC(8 mL, 50 mmol), DMAP(1.22 g, 10 mmol) 및 메틸 D-락테이트(6 g, 57.7 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리한다. 침전물을 제거하고, 여과액을 농축한다. 잔사물을 메틸렌 클로라이드(150 mL) 및 0.3 N HCl 수용액(100 mL)에 분배한다. 층을 분리한 후, 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액(100 mL)으로 세척한다. 유기층을 제거하고, 건조시키고(MgSO₄) 농축하여 표제 화합물(15 g, 91% 수율)을 오일로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) d 0.93-0.96(m, 6H), 1.0-1.9(m, 12H), 2.80&2.83(s,3H), 3.74(s, 3H), 4.7-5.1(m, 2H).

L-MeLeu-D-PhLac-OBn(3)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(1, 9.7g)을 10%(v/v) TFA(300 mL)를 함유하는 CH₂Cl₂에 용해시킨다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고 이어서 신속히 교반하면서 포화 NaHCO₃수용액(300 mL) 안으로 서서히 부어 넣는다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 진탕한다. 층을 분리하고 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 수거하고 물로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축하여 표제 화합물(7.2 g, 94% 수율)을 오일로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

BOC-L-MeLeu-D-Lac-OH(4)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-Lac-OMe(4, 15g, 45.3 mmol)을 메탄올(135 mL)중에 용해시키고 1N NaOH 수용액(50 mL, 50 mmol)로 실온에서 20분 동안 처리한다. 혼합물을 물(150 mL) 속으로 부어 넣고 디에틸 에테르(2 × 100 mL)로 추출한다. 수성층을 3N HCl 수용액(60 mL)을 첨가함으로써 산성화한다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2 × 100 mL)로 추출한다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄) 농축하여 표제 화합물(5 g, 35% 수율)을 오일로서 수득한다. 1N NaOH 수용액(50 mL, 50 mmol)으로 실온에서 20분 동안 처리한다. 혼합물을 물(150 mL) 속으로 부어 넣고 디에틸 에테르(2 × 100 mL)로 추출한다. 수성층을 3N HCl 수용액(60 mL)을 첨가함으로써 산성화한다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2 × 100 mL)로 추출한다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄) 농축하여 표제 화합물(5 g, 35% 수율)을 오일로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 0.93-0.96(m, 6H), 1.3-1.8(m, 12H), 2.82&2.83(s, 3H), 4.7-5.3(m, 2H).

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(5)의 제조방법

BOC-(L)-MeLeu-D-Lac-OH(4, 3.17 g, 10 mmol)을 DCC(1M/메틸렌 클로라이드, 11 mL), DMAP(244 mg, 2 mmol) 및 L-MeLeu-D-PhLac-OBn(3, 3.66 g, 9.55 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리한다. 침전물을 제거하고 여과액을 농축한다. 잔사물을 10% 에틸 아세테이트/헥산의 용리에 의해 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(3.75 g, 58% 수율)을 오일로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-1.9(m, 30H), 2.7-2.9(m, 6H), 3.0-3.3(m, 2H), 4.3-5.4(m, 6H), 7.1-7.4(m, 10H).

BOC-L-Pro-D-Lac-OMe(6)의 제조방법

BOC-(L)-Me-프롤린(2.15 g, 10 mmol)을 DIC(1.6 mL, 10 mmol), DMAP(0.6 g, 5 mmol) 및 메틸 D-락테이트(1.2 g, 12 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리한다. 침전물을 제거하고, 여과액을 농축한다. 잔사물을 메틸렌 클로라이드(150 mL)와 0.3N HCl 수용액(100 mL)에 분배한다. 층을 분리한 후, 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액(100 mL)으로 세척한다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO₄) 농축하여 표제 화합물(2.22 g, 74% 수율)을 오일로서 수득한다. 생성물의 구조는 핵자기 공명 분석 및 질량 분석에 의해 확인할 수 있다.

BOC-L-Pro-D-LAc-OH(7)의 제조방법

BOC-L-Pro-D-Lac-OMe(6, 2.1 g, 7.0mmol)을 메탄올(25 mL)중에 용해히고 1N NaOH 수용액(8mL, 8 mmol)로 실온에서 20분 동안 처리한다. 혼합물을 물(20 mL) 속으로 부어 넣고 디에틸 에테르(2 × 30 mL)로 추출한다. 수성층을 1N HCl 수용액(40 mL)을 첨가하여 산성화한다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 ×30 mL)로 추출한다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO₄) 농축하여 표제 화합물(1.4 g, 70% 수율)을 오일로서 수득한다; 서서히 고체화된다.¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ1.42&1.46(s, 9H), 1.54(d, 3H), 1.8-2.5(,m, 4H), 3.4-3.7(m, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 5.12&5.28(q, 1H).

BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(8)의 제조방법

BOC-(L)-Pro-D-Lac-OH(7, 5.47 g, 19 mmol)을 DIC(3.27 mL, 20.9 mmol), DMAP(464 mg, 3.8 mmol) 및 L-MeLeu-D-PhLac-OBn(3, 7.2 g, 19 mmol)으로 실온에서 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 침전물을 제거하고 여과액을 농축한다. 잔사물을 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 실리카겔 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(10 g, 82% 수율)을 오일로서 수득한다:¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ0.9-2.3(m, 23H), 2.7-2.9(m, 3H), 3.0-3.6(m, 4H), 4.3-5.4(m, 6H), 7.1-7.4(m, 10H).

BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(9)의 제조방법

BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(5.0 g, 7.7 mmol)을 무수 EtOH(100 mL)중에 용해시키고 4시간 동안 3기압(40 psi)에서 10% 팔라듐/숯(1.2 g)상에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고 여과하고 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시켜 표제 화합물(4.18 g, 98% 수율)을 오일로서 수득한다:¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ0.8-2.3(m, 23H), 2.9-3.6(m, 7H), 4.1-5.7(m, 4H), 7.2-7.4(m, 5H).

L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(10)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(9, 1.2 g, 1.8 mmol)을 10%(v/v) TFA(30 mL)을 함유하는 CH₂Cl₂중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후 신속히 교반하면서 포화 NaHCO₃수용액(30 mL) 안으로 서서히 부어 넣는다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 진탕한다. 층을 분리하고 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 수거하고 물로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.92 g, 90% 수율)을 오일로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(11)의 제조방법

BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(9, 0.82 g, 1.46 mmol)을 DCC(1M, 1.65 mL, 1.65 mmol), DMAP(40 mg, 0.33 mmol) 및 L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(10, 0.895 g, 1.54 mmol)로 실온에서 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 침전물을 제거하고 여과액을 농축한다. 잔사물을 10% 내지 20% 아세톤/헥산의 용리에 의해 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(1 g, 61% 수율)을 고체로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-2.3(m, 42H), 2.7-3.6(m, 15H), 4.3-5.6(m, 10H), 7.1-7.5(m, 15H).

L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(12)의 제조방법

BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(11, 1.0 g)을 10%(v/v) TFA(30 mL)을 함유하는 CH₂Cl₂중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후 신속히 교반하면서 포화 K₂CO₃수용액(30 mL) 안으로 서서히 부어 넣는다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 진탕한다. 층을 분리하고 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 수거하고 물로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.84 g, 90% 수율)을 오일로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(13)의 제조방법

L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(0.80 g)을 무수 EtOH(100 mL)중에 용해시키고 4시간 동안 3기압(40 psi)에서 10% 팔라듐/숯(0.2 g)상에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고 여과하고 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시켜 표제 화합물(0.7 g, 95% 수율)을 고체로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

실시예 1

사이클로(D-2-하이드록시-3-페닐프로파노일-L-프롤릴-D-2-하이드록시프로파노일-N-메틸-L-류신-D-2-하이드록시-3-페닐프로파노일-N-메틸-L-류실-D-2-하이드록시프로파노일-N-메틸-L-류실)(14 또는 ^* 722)의 제조방법

아미노산(13, 550 mg, 0.59 mmol)을 메틸렌 클로라이드(100 mL)중에 용해시키고 트리에틸 아민(0.32 mL, 2.32 mmol, 4 당량) 및 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(162 mg, 0.63 mmol, 1.1 당량)로 실온에서 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 휘발성 성분을 진공중에 제거하고, 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피(50 % 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 12%)를 고체로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-2.4(m, 37H), 2.7-3.3(m, 15H), 3.5-6.0(m, 8H), 7.2-7.4(m, 10H). FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₅₀H₇₀N₄O₁₂+ H) 계산치: 941.4888, 실험치: 941.4905.

BOC-L-MeLeu-D-Lac-OBn(15)의 제조방법

트리페닐포스핀(TPP, 28 g, 0.106 mol), N-메틸-BOC-L-류신(24.5 g, 0.1 mol) 및 벤질 (L)-락테이트(20 g, 0.11 mol)을 디에틸 에세트(250 mL)중에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 DEAD(17.4 mL/디에틸 에테르 50 mL)로 실온에서 20분 동안 처리한다. 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과에 의해 제거한다. 여과액을 농축하고 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(45 g, 72%)을 오일로서 수득한다:¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.9-1.8(m, 21H), 2.74&2.77(s, 3H), 4.7-5.3(m, 4H), 7.2-7.5(m, 5H). 질량 분석(EI) m/e 407[M]. 분석: C₂₂H₃₃NO₆에 대한 계산치: C, 64.84; H, 8.16; N, 3.44. 실측치: C, 64.96, H, 8.39; N, 3.80.[a]_D= -22。(c 0.49, CHCl₃).

BOC-L-MeLeu-D-Lac-OH(16)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-Lac-OBn(13.9 g, 34 mmol)을 무수 EtOH(100 mL)중에 용해시키고 24시간 동안 3 기압(40 psi)에서 10% 팔라듐/숯(2.5 g)상에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 여과하고, 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시켜 표제 화합물(10 g, 93% 수율)을 오일로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.9-1.8(m, 21H), 2.82(s, 3H), 4.7-5.2(m, 2H), 8.1(br s, 1H).

L-MeLeu-D-Lac-OBn(17)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-Lac-OBn(15, 2.55 g, 6.26 mmol)을 10%(v/v) TFA(100 mL)을 함유하는 CH₂Cl₂중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 50분 동안 교반한 후 신속히 교반하면서 포화 NaHCO₃안으로 부어 넣는다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 진탕한다. 층을 분리하고 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 수거하고 물로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 농축한다. 높은 진공하에 건조시키고 표제 화합물(17, 1.70g, 89% 수율)을 투명한 옅은 황색 오일로서 수득한다:¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ0.90(d, 3H, J = 7.00), 0.92(d, 3H, J = 6.96), 1.47(td, 2H, J = 1.8, 6.94), 1.52(d, 3H, J = 7.09), 1.62(brd s, 1H), 1.72(septet, 1H, J = 6.73), 2.35(s, 3H), 3.27(t, 1H, J = 7.30), 5.18(m, 3H), 7.35(m, 5H). 추가의 정제없이 사용된다.

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(18)의 제조방법

BOC-(L)-MeLeu-D-Lac-OH(16, 28g, 88 mmol)을 메틸렌 클로라이드(250 mL)중에 용해시키고 DIC(13.6 mL, 96.8 mmol), DMAP(1.2 g, 10 mmol) 및 L-MeLeu-D-Lac-OBn(17, 27 g, 88mmol)로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 서서히 실온에서 가열하고 16시간 동안 교반한다. 침전물을 제거하고, 여과액을 농축한다. 잔사물을 20% 에틸 아세테이트/헥산의 용리에 의해 실리카겔 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(47.5 g, 88% 수율)을 오일로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-1.8(m, 39H), 2.8-3.0(m, 6H), 4.4-5.4(m, 6H), 7.2-7.4(m, 5H).

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(19)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(22g, 36,3 mmol)을 무수 EtOH(130 mL)중에 용해시키고 17시간 동안 3기압(40 psi)에서 10% 팔라듐/숯(3.8 g)상에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 여과하고 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시키고 표제 화합물(18.3 g, 96% 수율)을 반고체로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(20)의 제조방법

BOC-(L)-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-Lac-OH(19, 4.4g, 8.5 mmol)을 메틸렌 클로라이드(50 mL)중에 용해시키고 DIC(1.4 mL, 9.4 mmol), DMAP(0.1 g, 0.8 mmol) 및 L-MeLeu-D-Lac-OBn(17, 2.6 g, 8.5mmol)로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 서서히 실온까지 가열하고 16시간 동안 교반한다. 침전물을 제거하고, 여과액을 농축한다. 잔사물을 20% 아세톤/헥산의 용리에 의해 실리카겔 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(4.7 g, 68% 수율)을 오일로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-1.9(m, 45H), 2.8-3.0(m, 9H), 4.1-5.4(m, 8H), 7.2-7.4(m, 5H).

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(21)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(20, 3.3g, 4.1 mmol)을 무수 EtOH(100 mL)중에 용해시키고 17시간 동안 3기압(40 psi)에서 10% 팔라듐/숯(0.7 g)상에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 여과하고 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시키고 표제 화합물(2.8 g, 95% 수율)을 고체로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-1.9(m, 45H), 2.8-3.1(m, 9H), 4.5-5.5(m, 6H). FAB HRMS m/z(M⁺+ Na, C₃₅H₆₁N₃O₁₂+ Na): 계산치: 738.4153, 실험치: 738.4135.

BOC-L-Pip-D-Lac-OBn(22)의 제조방법

(L)-피페콜산(517 mg, 4 mmol)을 THF(20 mL)중에 현탁시키고 디에틸 디카보네이트(960 mg, 4.4 mmol) 및 트리에틸 아민(1.1 mL, 8 mmol)으로 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고 실온까지 냉각한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 침전물을 여거하고 여과액을 농축한다. 잔사물을 메틸렌 클로라이드(30 mL)중에 재용해하고 0.5 N HCl(수용액, 20 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO₄) 농축하여 BOC-피페콜산(640 mg, 70% 수율)을 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

트리페닐포스핀(TPP, 880 mg, 3.36 mmol), BOC-피페콜산(640 mg, 2.8 mmol) 및 벤질(L)-락테이트(0.5 g, 2.8 mmol)를 디에틸 에테르(20 mL)중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 DEAD(0.5 mL, 3.17 mmol/디에틸 에테르 5 mL)로 실온에서 20분 동안 처리한다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과에 의해 제거한다. 여과액을 농축하고 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피(10 % 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.37 g, 24% 수율)을 오일로서 수득한다:¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ1.1-2.3(m, 18H), 2.8-3.0(m, 1H), 3.8-4.1(m, 1H), 4.7-5.2(m, 4H), 7.2-7.4(m, 5H). FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₂₁H₂₉N₁O₆+ H): 계산치: 392.2073, 실험치: 392.2086.

L-Pip-D-Lac-OBn(23)의 제조방법

BOC-L-Pip-D-Lac-OBn(22, 370 mg, 0.95 mmol)을 10%(v/v) TFA(15 mL)을 함유하는 CH₂Cl₂중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 50분 동안 교반한 후 신속히 교반하면서 포화 NaHCO₃로 서서히 부어 넣는다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 진탕한다. 층을 분리하고 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 수거하고 물로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 농축한다. 높은 진공하에 건조시키고 표제 화합물(23, 0.204g, 74% 수율)을 투명한 옅은 황색 오일로서 수득한다: 추가의 정제없이 사용된다.

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(24)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(21, 480 mg, 0.67 mmol)을 메틸렌 클로라이드(20 mL)중에 용해시키고 DIC(0.125 mL, 1 mmol), DMAP(12 mg, 0.1 mmol) 및 L-Pip-D-Lac-OBn(23, 0.204 g, 0.7mmol)로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 서서히 실온까지 가열하고 16시간 동안 교반한다. 침전물을 제거하고, 여과액을 농축한다. 잔사물을 20% 아세톤/헥산의 용리에 의해 실리카겔 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(273 mg, 41% 수율)을 오일로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-2.3(m, 45H), 2.7-3.1(m, 9H), 3.3-5.4(m, 8H), 7.2-7.4(m, 5H).

L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(25)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(24, 270 mg)을 10%(v/v) TFA(20 mL)을 함유하는 CH₂Cl₂중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후 신속히 교반하면서 포화 K₂CO₃수용액(20 mL) 안으로 서서히 부어 넣는다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 진탕한다. 층을 분리하고 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 수거하고 물로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.2g, 83% 수율)을 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OH(26)의 제조방법

L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(25, 200 mg)을 무수 EtOH(50 mL)중에 용해시키고 4시간 동안 3기압(40 psi)에서 10% 팔라듐/숯(0.1 g)상에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 여과하고 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시키고 표제 화합물(0.165 g, 89%)을 고체로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-1.9(m, 35H), 2.3-3.1(m, 10H), 3.5-5.6(m, 10H). 추가의 정제없이 사용된다.

실시예 2

사이클로(D-2-하이드록시프로파노일-L-피페콜릴-D-2-하이드록시프로파노일-N-메틸-L-류실-D-2-하이드록시프로파노일-N-메틸-L-류실-D-2-하이드록시프로파노일-N-메틸-L-류실)(27 또는 ^* 639)의 제조방법

아미노산(26, 150 mg, 0.19 mmol)을 메틸렌 클로라이드(40 mL)중에 용해시키고 트리에틸 아민(0.12 mL, 0.87 mmol) 및 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(61 mg, 0.24 mmol, 1.2 당량)로 실온에서 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl(수용액, 30 mL)로 세척하고 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO₄) 농축한다. 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피(30 % 아세톤/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 34% 수율)을 고체로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-1.9(m, 35H), 2.3-3.1(m, 10H), 3.5-5.6(m, 10H), FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₃₉H₆₄N₄O₁₂+ H): 계산치: 781.4599, 실험치: 781.4576.

BOC-L-Tic-D-Lac-OBn(28)의 제조방법

트리페닐포스핀(TPP, 0.57 g, 2.18 mmol), BOC-L-Tic-OH[페닌슐라 랩, 인코포레이티드(Peninsula Lab. Inc.)로부터의 N-a-BOC-L-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산, 554 mg, 2 mmol] 및 벤질 (L)-락테이트(360 mg, 2 mmol)을 디에틸 에테르(20 mL)중에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 DEAD[0.35 mL(2.33 mmol)/디에틸 에테르 3 mL]로 실온에서 20분 동안 처리한다. 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과에 의해 제거한다. 여과액을 농축하고 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.55 g, 63%)을 오일로서 수득한다:¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ1.3-1.7(m, 12H), 3.1-3.4(m, 2H), 4.5-5.3(m, 6H), 7.0-7.4(m, 9H). FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₂₅H₂₉N₁O₆+ H): 계산치: 440.2073, 실험치: 440.2087.

L-Tic-D-Lac-OBn(29)의 제조방법

BOC-L-Tic-D-Lac-OBn(28, 241 mg, 0.55 mmol)을 10%(v/v) TFA(15 mL)을 함유하는 CH₂Cl₂중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 50분 동안 교반한 후 신속히 교반하면서 포화 NaHCO₃안으로 서서히 부어 넣는다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 진탕한다. 층을 분리하고 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 수거하고 물로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 농축한다. 높은 진공하에 건조시켜 표제 화합물(29, 0.154 g, 82% 수율)을 투명한 옅은 황색 오일로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(30)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(21, 341 mg, 0.48 mmol)을 메틸렌 클로라이드(20 mL)중에 용해시키고 DIC(0.1 mL, 0.8 mmol), DMAP(4 mg, 0.03 mmol) 및 L-Tic-D-Lac-OBn(29, 0.154 g, 0.45 mmol)로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 서서히 실온까지 가열하고 16시간 동안 교반한다. 침전물을 제거하고, 여과액을 농축한다. 잔사물을 20% 아세톤/헥산의 용리에 의해 실리카겔 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(350 mg, 75% 수율)을 반고체로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-1.9(m, 48H), 2.7-3.4(m, 11H), 3.7-5.5(m, 12H), 7.0-7.4(m, 9H).

L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(31)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(30, 350 mg)을 10%(v/v) TFA(30 mL)을 함유하는 CH₂Cl₂중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후 신속히 교반하면서 포화 K₂CO₃수용액(30 mL) 안으로 서서히 부어 넣는다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 진탕한다. 층을 분리하고 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 수거하고 물로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.28 g, 89% 수율)을 반고체로서 수득한다: 추가의 정제없이 사용된다.

L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tip-D-Lac-OH(32)의 제조방법

L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(31, 280 mg)을 무수 EtOH(50 mL)중에 용해시키고 10% 팔라듐/숯(0.1 g)상에서 4시간 동안 3 기압(40 psi)하에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 여과하고 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시키고 표제 화합물(0.2 g, 80%)을 고체로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

실시예 3a 및 실시예 3b

사이클로(D-2-하이드록시프로파노일-L-N-α-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실-D-2-하이드록시프로파노일-N-메틸-L-류실-D-2-하이드록시프로파노일-N-메틸-L-류실-D-2-하이드록시프로파노일-N-메틸-L-류실)(33 또는 ^* 351)의 제조방법

아미노산(32, 200 mg, 0.24 mmol)을 메틸렌 클로라이드(40 mL)중에 용해시키고 트리에틸 아민(0.12 mL, 0.87 mmol) 및 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(74 mg, 0.29 mmol, 1.2 당량)로 실온에서 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl(수용액, 30 mL)로 세척하고 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO₄) 농축한다. 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피(30 % 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 50% 수율)을 고체로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-1.9(m, 39H), 2.7-4.0(m, 11H), 4.5-5.8(m, 10H), 7.0-7.3(m, 4H). FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₄₃H₆₄N₄O₁₂+ H): 계산치: 829.4599, 실험치: 829.4587.

상기 실시예 3a에서 제공한 과정과 유사한 과정을 사용하여, 화합물(^*867)을 형성할 수 있다.

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-OH(34)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(6.02 g, 12.4 mmol)을 무수 EtOH(100 mL)중에 용해시키고 10% 팔라듐/숯(667 mg)상에서 7시간 동안 3 기압하에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 Et₂O중에서 취해 물(4 ×)로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 여과한다. 여과액을 농축하고 높은 진공하에 건조시켜 화합물(34, 4.70 g, 96%)을 투명한 무색 점성 오일로서 수득한다.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ0.91(m, 6H), 1.3-1.9(m, 12H), 2.5-3.0(m, 3H), 3.0-3.3(m, 2H). 4.65(m, 1H), 4.90(m, 1H), 5.30(m, 1H), 7.25(m, 5H). 추가의 정제없이 사용된다.

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(35)의 제조방법

화합물(34)(2.18 g, 5.53 mmol) 및 화합물(17)(1.70 g, 5.53 mmol)을 무수 CH₂Cl₂(40 mL)중에 용해시킨다. DMAP(34 mg, 0.28mmol)을 실온에서 첨가하고 이어서 DCC(1.26 g, 6.08 mmol)을 첨가한다. 디사이클로헥실우레아의 침전물을 형성한 후 재빨리 DCC를 첨가한다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하고 농축한다. 잔사물을 Et₂O중에 취하고, 여과하고 농축한다. 이를 반복하고 모든 불용성 물질을 제거하여 투명한 밝은 황색 오일을 수득한다. 이를 실리카겔 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)에 의해 추가로 정제하여 화합물(35, 2.15 g, 57%)을 투명한 투명 무색 오일로서 수득한다.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ0.93(m, 12H), 1.3-1.8(m, 18H), 2.5-3.0(m, 6H), 3.0-3.2(m, 2H), 4.69(m, 0.5H), 4.96(m, 0.5), 5.0-5.2(m, 3H), 5.28(m, 1H), 5.45(m, 1H), 7.30(m, 10H), 질량 분석(EI) m/e 682[M].

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OH(36)의 제조방법

화합물(35, 6.83 g, 10 mmol)을 무수 EtOH(100 mL)중에 용해시키고 10% 팔라듐/숯(2.1 g)상에서 17시간 동안 3 기압하에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 여과하고 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시키고 화합물(36, 5.67 g, 96%)을 반고체로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(37)의 제조방법

BOC-(L)-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-Lac-OH(36, 4.0 g, 6.8 mmol)을 메틸렌 클로라이드(50 mL)중에 용해시키고 DIC(1.17 mL, 7.5 mmol), DMAP(0.1 g, 0.8 mmol) 및 L-MeLeu-D-Lac-OBn(3, 2.6 g, 6.8 mmol)로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 실온까지 서서히 가열하고 16시간 동안 교반한다. 침전물을 제거하고 여과액을 농축한다. 잔사물을 20% 아세톤/헥산의 용리에 의해 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(3.4 g, 52% 수율)을 오일로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-1.9(m, 45H), 2.6-3.3(m, 13H), 4.1-5.5(m, 8H), 7.1-7.4(m, 15H).

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(38)의 제조방법

화합물(37, 3.4 g, 3.55 mmol)을 무수 EtOH(100 mL)중에 용해시키고 10% 팔라듐/숯(1.1 g)상에서 17시간 동안 3 기압(40 psi)하에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 여과하고 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시키고 화합물(38, 2.5 g, 81%)을 반고체로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.7-1.8(m, 45H), 2.6-3.3(m, 13H), 4.6-5.5(m, 6H), 7.2-7.4(m, 10H). FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₂₁H₂₉N₁O₆+ H): 계산치: 392.2073, 실험치: 392.2086.

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OBn(39)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(38, 417 mg, 0.48 mmol)을 메틸렌 클로라이드(20 mL)중에 용해시키고 DIC(0.09 mL, 0.51 mmol), DMAP(10 mg, 0.08 mmol) 및 L-Pip-D-Lac-OBn(23, 0.141 g, 0.48 mmol)로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 실온까지 서서히 가열하고 16시간 동안 교반한다. 침전물을 제거하고 여과액을 농축한다. 잔사물을 20% 아세톤/헥산의 용리에 의해 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(130 mg, 24% 수율)을 오일로서 수득한다. FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₆₃H₈₈N₄O₁₅+ H): 계산치: 1141.6324, 실험치: 1141.6293.

L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OBn(40)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pic-D-Lac-OBn(39, 130 mg, 0.11 mmol)을 10%(v/v) TFA(20 mL)을 함유하는 CH₂Cl₂중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후 신속히 교반하면서 포화 K₂CO₃수용액(20 mL) 안으로 서서히 부어 넣는다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 진탕한다. 층을 분리하고 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 수거하고 물로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.1 g, 84% 수율)을 오일로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OH(41)의 제조방법

L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OBn(40, 100 mg)을 무수 EtOH(50 mL)중에 용해시키고 10% 팔라듐/숯(0.1 g)상에서 4시간 동안 3 기압(40 psi)하에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 여과하고 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시키고 화합물(0.08 g, 88%)을 고체로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

실시예 4

사이클로(D-2-하이드록시-3-페닐프로파노일-L-피페콜릴-D-2-하이드록시프로파노일-N-메틸-L-류실-D-2-하이드록시-3-페닐프로파노일-N-메틸-L-류실-D-2-하이드록시프로파노일-N-메틸-L-류실)(42 또는 ^* 731)의 제조방법

아미노산(41, 80 mg, 0.084 mmol)을 메틸렌 클로라이드(20 mL)중에 용해시키고 트리에틸 아민(0.05 mL, 0.36 mmol) 및 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(30 mg, 0.12 mmol, 1.4 당량)로 실온에서 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl(수용액, 30 mL)로 세척하고 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO₄) 농축한다. 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피(30 % 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 50%)을 고체로서 수득한다. FAB HRMS m/z(M⁺+ Na, C₅₁H₇₂N₄O₁₂+ Na): 계산치: 950.5044, 실험치: 955.5039.

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(43)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(38, 348 mg, 0.40 mmol)을 메틸렌 클로라이드(20 mL)중에 용해시키고 DIC(0.077 mL, 0.44 mmol), DMAP(5 mg, 0.04 mmol) 및 L-Tic-D-Lac-OBn(29, 0.136 g, 0.40 mmol)로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 실온까지 서서히 가열하고 16시간 동안 교반한다. 침전물을 제거하고 여과액을 농축한다. 잔사물을 20% 아세톤/헥산의 용리에 의해 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(130 mg, 24% 수율)을 오일로서 수득한다. FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₆₇H₈₈N₄O₁₅+ H): 계산치: 1211.6144, 실험치: 1211.6177.

L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(44)의 제조방법

BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(39, 120 mg, 0.11 mmol)을 10%(v/v) TFA(20 mL)을 함유하는 CH₂Cl₂중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후 신속히 교반하면서 포화 K₂CO₃수용액(20 mL) 안으로 서서히 부어 넣는다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 진탕한다. 층을 분리하고 수성층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기층을 수거하고 물로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.1 g, 90% 수율)을 오일로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OH(45)의 제조방법

L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(40, 100 mg)을 무수 EtOH(50 mL)중에 용해시키고 10% 팔라듐/숯(0.1 g)상에서 4시간 동안 3 기압(40 psi)하에서 가수소분해한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 여과하고 농축하여 EtOH를 제거한다. 잔사물을 높은 진공하에 건조시키고 표제 화합물(77 mg, 85%)을 고체로서 수득한다. 추가의 정제없이 사용된다.

실시예 5

사이클로(D-2-하이드록시프로파노일-L-N-α-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실-D-2-하이드록시-3-페닐프로파노일-N-메틸-L-류실-D-2-하이드록시프로파노일-N-메틸-L-류실-D-2-하이드록시-3-페닐프로파노일-N-메틸-L-류실)(46 또는 ^* 798)의 제조방법

아미노산(45, 77 mg, 0.084 mmol)을 메틸렌 클로라이드(20 mL)중에 용해시키고 트리에틸 아민(0.05 mL, 0.36 mmol) 및 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(30 mg, 0.12 mmol, 1.4 당량)으로 실온에서 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl(수용액, 30 mL)로 세척하고 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO₄) 농축한다. 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피(30 % 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 42%)을 고체로서 수득한다. FAB HRMS m/z(M⁺+ Na, C₅₅H₇₂N₄O₁₂+ Na): 계산치: 1003.5044, 실험치: 1003.5059.

본 발명의 그 밖의 많은 실시예를 만들 수 있다. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명에 포함된 임의의 아미노산을 선택할 수 있다. 이것이 "목적하는 아미노산"이다. 이어서 목적하는 아미노산을 당해 기술분야의 숙련인들에게 사용가능한 기술을 사용하는 개별적인 제조로부터, 또는 반응식 S에 기술된 바와 같이, 특히 반응식 S2의 화학식 J-21을 참조로하여 구매처를 통해 수득해야 한다. 하기 실시예를 제공한다.

실시예 6

화합물(47 또는 ^* 062)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(47)을 50% 수율로서 고체로서 단리하다. FAB HRMS m/z(M⁺+ Na, C₅₅H₇₉N₅O₁₃+ Na): 계산치: 1040.5572, 실험치: 1040.5550.

실시예 7

화합물(48 또는 ^* 560)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(48)을 15% 수율로서 고체로서 단리하다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ0.8-3.2(m, 53H), 4.3-6.0(m, 10H), 7.0-7.3(m, 5H).

실시예 8

화합물(49 또는 ^* 561)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(49)을 45% 수율로서 고체로서 단리하다. FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₄₅H₆₈N₄O₁₂+ H): 계산치: 857.4912, 실험치: 857.4907.

실시예 9

화합물(50 또는 ^* 625)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(50)을 57% 수율로서 고체로서 단리하다. FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₅₁H₇₂N₄O₁₂+ H): 계산치: 933.5225, 실험치: 933.5210.

실시예 10

화합물(51 또는 ^* 626)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(51)을 50% 수율로서 고체로서 단리하다. FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₄₅H₆₈N₄O₁₂+ H): 계산치: 857.4912, 실험치: 857.4907.

실시예 11

화합물(52 또는 ^* 755)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(52)을 20% 수율로서 고체로서 단리하다. FAB HRMS m/z(M⁺+ Na, C₅₁H₇₂N₄O₁₂+ Na): 계산치: 955.5044, 실험치: 955.5059.

실시예 12

화합물(53 또는 ^* 776)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(53)을 34% 수율로서 고체로서 단리하다. FAB HRMS m/z(M⁺+ Na, C₄₅H₆₈N₄O₁₂+ Na): 계산치: 879.4731, 실험치: 879.4741.

실시예 13

화합물(54 또는 ^* 777)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(54)을 48% 수율로서 고체로서 단리하다. FAB HRMS m/z(M⁺+ Na, C₅₁H₇₂N₄O₁₂+ Na): 계산치: 955.5044, 실험치: 955.5048.

실시예 14

화합물(55 또는 ^* 819)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(55)을 48% 수율로서 고체로서 단리하다. FAB HRMS m/z(M⁺+ Na, C₅₁H₇₂N₄O₁₂+ Na): 계산치: 955.5044, 실험치: 955.5058.

실시예 15

화합물(56 또는 ^* 857)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(56)을 34% 수율로서 고체로서 단리하다. FAB HRMS m/z(M⁺+ Na, C₅₀H₇₀N₄O₁₂S + Na): 계산치: 973.4608, 실험치: 973.4626.

실시예 16

화합물(57 또는 ^* 897)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(57)을 20% 수율로서 고체로서 단리하다. FAB HRMS m/z(M⁺+ Na, C₄₄H₆₆N₄O₁₂S + Na): 계산치: 897.4295, 실험치: 892.4283.

실시예 17

화합물(58 또는 ^* 421)의 제조방법

상응하는 아미노산(135 mg)을 일반적인 환화 과정(실시예 5에 나타냄)을 사용하여 환화한다. 혼합물을 실리카겔 칼럼상에서 33% 아세톤/헥산으로 용리하여 크로마토그래피한다. 목적하는 최종 생성물(58 또는^*421)을 34% 수율로서 고체로서 단리하다(45 mg). FAB HRMS m/z(M⁺+ H, C₅₂H₇₄N₄O₁₂+ H): 계산치: 947.5381, 실험치: 947.5401.

실시예 18

화합물(59)의 제조방법

목적하는 아미노산을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 목적하는 최종 생성물(59)을 질량 분석으로 특성화한다.

실시예 19

화합물( ^* 867)의 제조방법

상응하는 아미노산(230 mg)을 일반적인 환화 과정을 사용하여 환화한다. 혼합물을 실리카겔상에서 33% 아세톤/헥산으로 용리하여 크로마토그래피한다. 목적하는 최종 생성물(^*867)을 30% 수율(65 mg)로 고체로서 단리한다. FAB HRMS m/z(M⁺+ Na, C₄₉H₆₈N₄O₁₂+ Na): 계산치: 927.4731, 실험치: 927.4742.

군 2의 반응

달리 지시되지 않으면, 하기 단원중의 모든 설명은 군 2 반응에 관한 것이다. 반응식은 일련의 화합물, 즉 일반식으로 표현된 화합물 및 이러한 화합물을 변형시키는 각종 반응을 나타낸다. 모든 군에 대해 화합물의 구조적 기술을 나타내는 반응식은 본문의 하기 여러 가지 단원에 따른다. 각종 반응 도식을 참조로 할 때, 군 1 반응식에 이어서 군 2 반응식을 볼 수 있다.

환핵은 아미드 및 에스테르 결합을 교대로 포함하는 느슨한 24원환중에 8개의 잔기(N-메틸-L-류신 4개, D-락트산 2개 및 3-페닐-D-락트산 2개)로 구성될 수 있다. 류신 잔기의 N-메틸기와 그 인접한 락트산의 메틸기 사이에 시그마 결합을 도입하여 하나 이상의 γ-락탐환을 함유하는 화합물을 생성한다. 유사체 제조에 요구되는 γ-락탐 중간생성물의 역합성 분석은 적절한 출발물질로서 D-말산을 제시하였다(반응식 2Aa 참조). 이를 2차 아민 도입 L-류신으로 전환시키고 이어서 환화반응하여 고정된 키랄 중심 모두를 포함하는 γ-락탐 자체를 유도한다.

류신 잔기를 하이드록실기로부터 훨씬 떨어져 있는 말레산의 말단 탄소원자에 연결하기 위한 하나 이상의 가능한 방법이 있다(반응식 2Ab 참조). 이는 하이드록실기에 인접한 카복실산 잔기를 보호화해야 할 필요가 있다. 이는 L-말산을 2,2-디메톡시프로판 및 PPTS로 처리하여 69 내지 80% 수율로 디옥솔라논 카복실산을 수득함으로써 수행된다. 연구에 의하면 L-말산이 훨씬 비싼 D-말산 대신 사용될 수 있다. 이를 보란/THF로 처리하여 알콜(1)을 수득한다; 디옥솔라논 환 자체는 이러한 시약에 의해 영향을 받지 않는다. 생성된 알콜은 분자내 및 분자간 에스테르화교환반응을 통한 아세톤의 손실에 불안정하고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제될 수 없다. 산의 완전한 환원과 생성물의 분해의 최소화 사이의 절충을 위해 환원이 필요하다. 반응 과정을 TLC에 의해 주의깊게 모니터링하고 가열을 후처리동안 피함으로써 알콜을 거의 정량적인 양으로 수득한다. 불안정할지라도, 알콜을 0℃에서 7일 동안 정치할 수 있다.

알콜(1)을 초기에 메탄설포닐 클로라이드 및 TEA(76%)로 처리함으로써 그의 메실레이트(2)로 전환시킨다. L-류신 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(DMSO, TEA, KI)의 아미노기에 의해 메실레이트를 친핵 이동시키는 것은 매우 비효율적이지만, 제 2 아민(3)으로의 매우 열등한 전환, 높은 반응성 및 불용성 중간생성물을 초래하고, 이는 저절로 아세톤의 손실을 수반하면서 디옥솔라논 환으로 환화되어 γ-락탐을 10% 수율로 수득한다. 이러한 반응의 주요 생성물은 클로라이드 이온이 메실레이트를 공격함으로써 유도된 조질 클로로디옥솔라논(4)이고 45% 수율로 수득된다. 이러한 반응을 류신의 유리 염기를 사용하여 반복하여 클로로디옥솔라논의 형성을 피하지만, γ-락탐의 수율은 더 이상 좋아지지 않는다.

상기 반응은 바람직하지 않으면, 더욱 바람직한 것은 다음 반응이다(군 2의 반응식 2A 내지 반응식 2I 참조). 선택적인 방법은 카복실산 잔기를 환원성 아민화 반응을 수행할 수 있는 그의 알데히드로 전환시키는 것이다. 군 2, 반응식 2B를 참조한다. 이러한 전환은 두 단계로 수행될 수 있으며, 첫 번째 단계는 디옥솔라논 카복실산(D-말산으로부터 수득됨)을 그의 알콜(5)로 환원시키는 것이고 두 번째 단계는 PCC(65%)를 사용하여 알데히드(6)로 산화반응시키는 것이며, 알데히드는 종종 출발물질중에 존재하는 소량의 산을 수반할 수 있다. 알데히드(6) 및 L-류신 벤질 에스테르를 메탄올중 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 환원성 아민화 반응시켜, 가능하다면 소량의 2차 아민(7)으로 γ-락탐을 55% 수율로 수득한다. γ-락탐은 D-락틸-N-메틸-L-류실 대용으로서 작용하고 세가지 유사체를 제조하는데 사용된다. 이러한 유사체의 합성은, 하기 상술되는 바와 같은 펩티드 합성에는 통상적인 커플링 반응 및 보호화기를 사용하여 수행된다. 군 2, 반응식 2B를 참조한다.

테트라-γ-락탐 유사체( ^* 101)

두 개의 γ-락탐 단위를 연결하여 중간생성물 테트라뎁시펩티드를 제조하는 것은 하나의 단위에서 2차 알콜이 보호화되고 카복실기가 탈보호화될 필요가 있다. 군 2, 반응식 2C를 참조한다. 이는 TBDMS-Cl(이미다졸/DMF, 90%)의 하이드록실 작용기를 실릴화하고 γ-락탐(920)을 이중 보호화한 후 이어서 벤질 보호화기를 가수소분해(10% Pd/C, EtOH, 93%)하여 유리 산(^*922)을 수득함으로써 수행된다. 이를 DCC(DMAP, CH₂Cl₂)을 사용하여 γ-락탐 자체로 커플링하여 테트라뎁시펩티드(^*059)를 69% 수율로 수득한다.

이러한 유사체 작업의 과정을 통해 커플링 반응중에 DCC를 사용함으로써 부분입체 이성질체가 형성되었다는 어떠한 NMR 증거도 발견할 수 없었다. 이로부터 부분입체 이성질체는 5 % 이하의 양으로 형성되었다고 결론을 내린다. 존재하는 소량의 부분입체 이성질체는 최종 사이클로뎁시펩티드 생성물로부터 크로마토그래피에 의해 제거된다. NMR 스펙트럼에 종종 보이는 다중 피이크는 회전 이성질체의 존재에 기인한 것으로 보인다.

테트라뎁시펩티드는 두 개의 부분으로 나뉜다. 군 2, 반응식 2D를 참조로 한다. 일부의 가수소분해(10% Pd/C, EtOH, 97%)로 유리 산(^*930)을 수득한다. 실릴기를 0.1 N HCl(MeOH, 94%)로 처리함으로써 나머지 부분으로부터 제거하여 알콜(^*931)을 수득한다. 산 및 알콜을 DCC(DMAP, CH₂Cl₂)와 함께 커플링하여 이중-보호된 옥타뎁시펩티드(^*056)를 65% 수율로 제조한다.

실릴기를 상기 기술한 바와 같이 제거하여 알콜(^*933)을 98% 수율로 수득한다. 군 2, 반응식 2E를 참조한다. 이어서 벤질 보호화기를 제거하고(H₂, 10% Pd/C, EtOH, 94%) 산-알콜(^*934)을 수득한다. 이러한 화합물을 N-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(CH₂Cl₂, TEA)로 5mM 농도에서 환화하여 테트라-γ-락탐 유사체(^*101)를 6% 수율로 수득한다. 환화에서 수득된 열등한 수율은 4개의 γ-락탐환이 거대한 24원환으로 용이하게 접히기 어렵기 때문이다(cf., 디-γ- 및 모노-γ-락탐 유사체).

정교한 γ-락탐

γ-락탐을 특정 잔기 서열을 갖는 테트라뎁시펩티드로 세심하게 제조하였다. 이는 부분적으로 BOC-보호화 N-메틸-L-류신 잔기를 γ-락탐의 O-말단에 부착함으로서 이루어진다(DCC, DMAP, CH₂Cl₂, 86%). 군 2, 반응식 2F를 참조한다. C-말단 및 부착된 3-페닐-D-락트산 벤질 에스테르³(DCC, DMAP, CH₂Cl₂, 87%)로부터 가수소분해함으로써 벤질 보호기를 제거한다(10% Pd/C, EtOH, 98%). 생성된 정교한 γ-락탐(^*925)은 유용한 중간생성물이다.

디-γ-락탐 유사체

이러한 정교한 γ-락탐(^*925)의 일부를 C-탈보호화하여(H₂, 10% Pd/C, 95%) 산 형태(^*932)를 수득한다. 군 2, 반응식 2G를 참조한다. 그 밖의 부분을 N-탈보호화(10% TFA/CH₂Cl₂, 97%)하여 아민 형태(^*926)를 수득한다. 생성된 아민 및 산을 커플링하여(DCC, DMAP, CH₂Cl₂, 80%) 옥타뎁시펩티드(^*022)를 수득한다. BOC기(10% TFA/CH₂Cl₂, 95%)를 제거하여 화합물(^*927)을 수득하고 이로부터 벤질기를 제거함으로써(H₂, 10% Pd/C, 89%) 화합물(^*067)을 수득한다. 이어서 높은 희석률(1mM)로 CH₂Cl₂중 BOP 시약 및 N-메틸모르폴린으로 환화하여 디-γ-락탐 유사체(^*210)를 19% 수율로, 그의 나트륨 육불소화인 이수화물 킬레이트 형태로 수득한다.

모노-γ-락탐 유사체

이중 보호화된 디뎁시펩티드. 벤질 에스테르(8) 및 BOC 아민(10)을 공개된 절차(예: 본원에서 참조로서 인용된 미국 특허 제 3,520,973 호)를 사용하여 제조한다. 군 2, 반응식 2H를 참조한다.

본원에서 상기 설명한 방법을 사용하여 벤질 기를 LeuLac(8)로부터 제거하고 BOC기를 LeuPhLac(10)로부터 제거하여 유리 산(9)(98%) 및 유리 아민(11)(90%)을 수득한다. DCC(DMAP, CH₂Cl₂)로 커플링하여 테트라뎁시펩티드(^*420)를 80% 수율로 수득한다. BOC기를 화합물(^*420)으로부터 제거하여 유리 아민(^*421)(20% TFA, CH₂Cl₂, 92%)을 수득한다. 군 2, 반응식 2I를 참조한다.

정교한 γ-락탐(^*932)의 산 형태를 화합물(^*421)과 커플링하여(DCC, DMAP, CH₂Cl₂)를 커플링하여 옥타텝시펩티드(^*946)을 55% 수율로 수득한다. BOC기를 제거하여 화합물(^*238)(20% TFA, CH₂Cl₂, 100%)을 수득하고 이로부터 벤질기를 가수소분해하여(10% Pd/C, EtOH, 97%) 아미노산(^*239)을 수득한다. 거대락탐화를 BOP 시약 및 N-메틸모르폴린/CH₂Cl₂을 높은 희석률(1 mM)로 사용하여 수행하여 모노-γ-락탐 유사체(^*919)를 27% 수율로 수득한다. 단지 γ-락탐 단위만을 사용하여 24원환으로 절첩하고, 이를 환화하여 상기 기술한 세가지중 가장 좋은 수율을 수득한다.

군 2 화합물을 제조하는데 사용되는 부연 설명, 기술 및 과정과 실시예

화합물(40A)의 제조방법

D-말산(13.94 g, 104 mmol)을 2,2-디메톡시프로판(50 mL)과 합하고, PPTS(2.33 g, 8.91 mmol)를 첨가하고 2상 혼합물을 실온에서 질소하에 교반한다. 분말상 말산 및 PPTS는 서서히 검을 형성하고 이는 5시간 후에 약주걱으로 분쇄한다; 검은 밤새 교반하는 동안 서서히 투명한 용액으로 분해된다. 반응 혼합물을 53시간 동안 교반하고 농축한다. 잔사물을 EtOAc중에서 취하여 실리카겔을 통해 여과하여 PPTS를 제거한다. 용출액을 농축하고 조질 생성물을 CH₂Cl₂및 헥산으로부터 재결정화하여 화합물(40A)(13.80 g, 76%)을 백색 결정성 고체로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 1.56(s, 3H), 1.61(s, 3H), 2.85(dd, J=6.48, 17.28, 1H), 2.99(dd, J=3.86, 17.27, 1H), 4.71(dd, J=3.86, 6.46), 10.64(bs, 1H). 질량 분석(EI) m/z 159[M-CH₃]. 분석: C₇H₁₀O₅에 대한 계산치: C, 48.28; H. 5.79, 실측치: C, 48.13; H, 5.77.

알콜(5)의 제조방법(군 2, 반응식 2B)

화합물(13.6 g, 78.1 mmol)을 THF(40 mL)중에 용해시키고 0℃까지 질소 대기하에 냉각시킨다. 보란/THF(100 mL, 1.0 M, 100 mmol)의 용액을 47분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 60분 동안 0℃에서 교반하고 이어서 24℃에서 120분 동안 교반한다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 메탄올(50 mL)을 적가하고 혼합물을 5분 동안 교반하여 나머지 보란을 파괴한다. 혼합물을 35℃ 이하에서 농축하고, MeOH(100 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 농축한다. EtOAc(100 mL)로부터의 최종 농도로 알콜(5)(12.5 g, 약 100%)을 투명한 무색 오일로서 수득한다. 질소하에 0℃에서 수일동안 손상없이 저장한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 1.55(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.97(m, 1H), 2.14(m, 1H), 3.82(m, 2H), 4.56(dd, J=4.92, 7.08, 1H). 수율 양호함.

메탄설포네이트(2)의 제조방법(군 2, 반응식 2A)

알콜(1, 1.31 g, 8.18 mmol)을 CH₂Cl₂(15 mL)중에 용해하고 TEA(2.3 mL, 16.4 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 메탄설포닐 클로라이드(1.22 g, 10.6 mmol)/CH₂Cl₂(5 mL) 용액을 신속한 방식으로 적가한다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한다. 이어서 농축하고 물속에서 취한 잔사뮬을 에테르로 2회 추출한다. 추출액을 수거하고 2N HCl, 포화 NaHCO₃및 NaCl로 차례대로 세척한다. 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 메실레이트(2)(1.28 g, 66%)를 투명한 오렌지색 오일로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 1.56(s, 3H), 1.63(s, 3H), 2.18(m, 1H), 2.32(m, 1H), 3.03(s, 3H), 4.37(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.51(m, 1H).

화합물( ^* 242)의 제조방법(군 2, 반응식 2A)

메실레이트(2, 500 mg, 2.10 mmol)를 DMSO(2.0 mL), TEA(0.32 mL, 2.31 mmol)중에 용해하고 요오드화칼륨(5 mg, 0.03 mmol)을 첨가한 후 L-류신, t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(470 mg, 2.10 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 60 내지 63℃에서 17시간 동안 가열하고 그 동안 모든 고체가 용해된다; 소량의 검이 교반봉에 달라 붙어 있는 것이 관찰된다. 반응 혼합물을 에테르(65 mL)로 희석하고 물(2 × 35 mL)로 세척한 후 포화 NaCl(35 mL)로 세척한다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 농축하여 투명한 오렌지-갈색 오일을 수득한다. 이를 크로마토트론(Chromatotron)에 함유된 실리카겔 2 mm 플레이트상에서 크로마토그래피한다. 이러한 플레이트를 30% EtOAc/헥산상에서 용리한다. 초기 용리 분획으로부터 γ-락탐(^*242)(57.6 mg, 10%)을 백색 결정성 고체로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 0.88(s, 1.5H), 0.897(s, 1.5H), 0.904(s, 1.5H), 0.92(s, 1.5H), 1.44(s, 10H), 1.62(m, 2H), 1.99(m, 1H), 2.41(m, 1H), 3.18(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.64(m, 1H). 질량 분석(EI) m/z 271[M]. 추가로 용리하여 클로로디옥솔라논(4)(170 mg, 45%)을 약간의 불순물을 함유하는 투명한 어두운 황색 오일로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 1.55(s, 3H), 1.61(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.33(m, 1H), 3.69(m, 2H), 4.58(m, 1H). 질량 분석(EI) m/z 163, 165[M-CH₃].

알데히드(6)의 제조방법(군 2, 반응식 2B)

알콜(5)(17.8g, 111 mmol)을 CH₂Cl₂(700 mL)중에 용해하고 0℃까지 냉각한다. 고체 피리디늄 클로로크로메이트(120 g, 555 mmol)을 한꺼번에 첨가하고 냉각조로부터 꺼낸다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 이어서 에테르(1000 mL)로 부어 넣었다. 반응 플라스크에 있는 잔사성 고체를 총체적이 2000 mL가 되는 에테르로 수회 연마한다. 수거한 에테르 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 투명한 어두운 오렌지색 여과액을 수득한다. 이를 활성 탄소(Darco G-60)로 처리하고 20분 동안 간헐적으로 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하면 투명한 옅은 황색 여과액을 수득한다. 이를 42℃ 미만에서 농축한다. 잔사물을 EtOAc중에 용해하고 다시 농축하고 높은 진공하에 건조시켜 무수물(6)(12.90 g, 73%)을 투명한 갈색-녹색 오일로서 수득한다. NMR 분석은 65%의 조절된 수율에 대해 생성물이 90 몰% 알데히드 및 10몰% 산(출발물질중에 존재함)을 함유하는 것을 나타낸다. 이러한 물질을 질소하에 0℃에서 저장한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 1.57(s, 3H), 1.62(s, 3H), 2.91(dd, J=7.20, 18.37, 1H), 3.09(dd, J=3.52, 18.33, 1H), 4.78(dd, J=3.54, 6.98, 1H), 9.74(s, 1H). 약 50% 수율.

화합물( ^* 242)의 선택적인 제조방법

L-류신 t-부틸 에스테르(390 mg, 2.08 mmol)를 MeOH(5.0mL)중에 용해시키고 용액을 얼음 수조 안에서 질소 대기하에 냉각시킨다. 알데히드(6)(303 mg, 1.92 mmol)의 거울상 이성질체를 첨가하고 이어서 빙초산(0.25 mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 26분 동안 교반한 후 분말 NaCNBH₃(59 mg, 0.945 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 후 포화 NaHCO₃안으로 부어 넣는다. CO₂방출을 멈춘 후, 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 에테르(2 ×)로 추출한다. 유기상을 수거하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고 농축한다. 잔사물을 EtOAc안에 용해시키고 농축하여 투명한 밝은 황색 오일(569 mg)을 수득하고 이는 정치중에 거의 결정화한다. 이러한 물질을 30% EtOAc/헥산으로 연마함으로써 분석 시료를 수득하고 이를 여과하면 백색 침상(87 mg)이 수득된다. 융점: 123.3-124.5℃. 여과액을 농축하고 잔사물을 30% EtOAc/헥산을 용리제로서 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(2 mm 플레이트/클로마토트론)에 의해 정제한다. 적절한 분획으로부터 화합물(^*242)(245 mg, 47%)이 백색 결정성 고체로서 332 mg(64%)의 총 수율로 수득된다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 0.88-0.98(3d, 6H), 1.41(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.65(m, 2H), 2.01(m, 1H), 2.43(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.54(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.67(m, 1H). 분석치: C₁₄H₂₅NO₄에 대한 계산치: C, 61.97; H, 9.29; N, 5.15. 계산치: C, 61.78; H, 9.14; N, 5.01.

L-류신 벤질 에스테르(8.86 g, 40.0 mmol), MeOH(100 mL), 알데히드(6)(8.33 g, 40.0 mmol), 빙초산(5.5 mL) 및 NaCNBH₃(1.26 g, 20.0 mmol)을 수거하고 화합물(^*242)의 제조에 사용된 절차를 따른다. 반응 혼합물을 상기 절차에 따라 진행시키고 생성된 조질 물질을 크로마토그래피에 의해 정제하고 화합물(^*058)(6.68 g, 55%)을 황색 오일로서 수득한다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 0.92(d, J=6.75, 3H), 0.94(d, J=6.88, 3H), 1.47(m, J=6.81, 1H), 1.73(dd, J=7.37, 7.82, 2H), 1.92(m, 1H), 2.42(m, 1H), 3.33(m, 2H), 4.15(bs, 1H), 4.37(dd, J=8.37, 8.72, 1H), 4.91(dd, J=7.72, 8.39, 1H), 5.11(d, J=12.31, 1H), 5.15(d, J=12.30, 1H), 7.34(m, 5H). 질량 분석(EI). C₁₇H₂₃NO₄에 대한 계산치 m/z 305.1627. 실측치: 305.1615.

화합물( ^* 920)의 제조방법(군 2, 반응식 2C)

이미다졸(0.36 g, 5.24 mmol)을 DMF(5.0 mL)중 화합물(^*058)(1.60 g, 5.24 mmol)의 용액에 질소 대기하에 첨가하고 혼합물을 완전한 용해될 때까지 교반한다. 용액을 0℃까지 냉각하고 고체 TBDMS-Cl(0.79g, 5.24 mmol)을 한꺼번에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고 이어서 25℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 속으로 부어 넣고 헥산으로 3회 추출한다. 추출액을 수거하고 건조시키고(Na₂SO₄) 여과한다. 여과액을 실리카겔(11 g)을 통해 여과하고 5% EtOAc/헥산으로 세척한다. 여과액을 농축하여 화합물(^*920)(1.98 g, 90%)을 투명한 무색 오일로서 수득하고 이는 정치중에 고체화된다.¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 0.14(s, 3H), 0.15(s, 3H), 0.92(s, 9H), 0.94(d, J=6.19, 6H), 1.50(m, J=5.02, 1H), 1.71(m, 2H), 1.87(m, 1H), 1.87(m, 1H), 2.26(m, 1H), 3.30(m, 2H), 4.28(t, J=7.39, 1H), 4.90(m, 1H), 5.12(m, 2H), 7.34(m, 5H).¹³C NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 18.7, 21.6, 23.5, 25.1, 26.1, 29.9, 37.3, 40.1, 52.5, 67.2, 71.6, 128.5, 128.7, 129.0, 135.9, 171.7, 174.6, 분석: C₂₃H₃₇NO₄Si에 대한 계산치: C, 65.83; H, 8.89; N, 3.24. 실측치: C, 65.81; H, 8.83; N, 3.28.

화합물( ^* 922)의 제조방법(군 2, 반응식 2C)

화합물(^*920)(1.95g, 4.65 mmol), 10% Pd/탄소(380 mg) 및 무수 EtOH(100 mL)를 상기 설명된 일반적인 가수소분해 과정에 따라 수거하여 화합물(^*922)(1.51 g, 99%)을 투명한 무색 오일로서 수득하고 이는 정치중에 고체화한다. 양성자 NMR 분석으로 이러한 물질이 93%의 조절된 수율에 대해 94중량% 생성물과 6중량% EtOAc으로 이루어짐을 알 수 있다.

질량 분석(EI) m/z 314[M-CH₃].

화합물( ^* 059)의 제조방법(군 2, 반응식 2C)

화합물(^*922)(1.47 g, 4.46 mmol) 및 화합물(^*058)(1.36 g, 4.46 mmol), CH₂Cl₂중 DCC(4.5 mL, 1.0 M, 4.5 mmol)의 용액, DMAP(27 mg, 0.22 mmol) 및 CH₂Cl₂(25 mL)을 상기 설명한 DCC 일반적인 커플링 과정에 따라 수거한다. 조질 반응 생성물상에서 수행한 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)으로 화합물(^*059)(1.91 g, 69%)을 백색 고체로서 수득한다.

질량 분석(FAB) m/z 617[M + H].

분석: C₃₃H₅₂N₂O₇Si에 대한 계산치: 64.25; H, 8.50; N, 4.54, 실측치: C. 64.05; H, 8.42; N, 4.50.

화합물( ^* 930)의 제조방법(군 2, 반응식 2D)

화합물(^*059)(941 mg, 1.53 mmol), 10% Pd/C(128 mg) 및 무수 EtOH(100 mL)를 상기 일반적인 가수소분해 과정에 따라 수거하여 화합물(^*930)(800 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득한다.

질량 분석(FAB) m/z 527[M + H] 및 549[M + Na]

화합물( ^* 931)의 제조방법(군 2, 반응식 2D)

화합물(^*059)(918 mg, 1.49 mmol)를 THF(3 mL)중에 용해시키고 메탄올성 HCl(17 mL, 0.1N)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 포화 NaHCO₃(0.5 mL)로 처리한다. 혼합물을 50℃에서 약 1 mL까지 농축하고 잔사물을 EtOAc중에서 취하고 물로 세척한다. 수성층을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 수거하고, 건조시키고(MgSO₄) 여과하고 농축한다. 높은 진공하에 최종 건조시켜 화합물(^*931)(745mg, 94%)을 투명한 오일로서 수득한다.

질량 분석(EI) m/z 502[M].

화합물( ^* 056)의 제조방법(군 2, 반응식 2D)

화합물(^*930)(738 mg, 1.40 mmol), 화합물(^*931)(704 mg, 1.40 mmol), CH₂Cl₂중 DCC(1.4 mL, 1.0 M, 1.40 mmol), DMAP(8.6 mg, 0.070 mmol) 및 CH₂Cl₂(20 mL)을 상기 설명한 DCC 일반적인 커플링 과정에 따라 합한다. 조질 반응 생성물상에서 수행된 크로마토그래피(20% 및 35% EtOAc/헥산)로 화합물(^*056)(912 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득한다.

질량 분석(FAB) m/z 1011[M + H]. 분석: C₅₃H₈₂N₄O₁₃Si에 대한 계산치: C, 62.95; H, 8.17; N, 5.54. 실측치: C, 62.95(계산치와 동일함) ; H, 7.99; N, 5.51.

화합물( ^* 933)의 제조방법(군 2, 반응식 2E)

화합물(^*056)(846 mg, 0.837 mmol)을 THF(2 mL)중에 용해시키고 메탄올성 HCl(10 mL, 0.1N)로 2.5시간 동안 실온에서 처리한다. 반응 혼합물을 상기 설명한 바와 같이 진행시켜(화합물(^*931)의 제조방법 참조) 화합물(^*933)(738 mg, 98%)을 백색 분말상 고체로서 수득한다.

질량 분석(FAB) m/z 897[M + H] 및 919[M + Na].

화합물( ^* 934)의 제조방법(군 2, 반응식 2E)

화합물(^*933)(738 mg, 0.823 mmol)을 THF(75 mL)중에 용해시킨다. 생성된 용액을 무수 EtOH(75 mL) 및 10% Pd/C(92 mg)와 합한다. THF가 EtOH 대신 사용되어 생성물을 셀라이트로부터 세척한다는 것을 제외하고는 상기 일반적인 가수소분해 과정을 거쳐 화합물(^*934)(687 mg, 94%)을 회백색 고체로서 수득한다.

질량 분석(FAB) m/z 807[M + H] 및 829[M + Na].

화합물( ^* 101)의 제조방법(군 2, 반응식 2E)

화합물(^*934)(619 mg, 0.768 mmol)을 CH₂Cl₂(190 mL)중에 용해시켜 5mM 용액을 수득한다. TEA(0.53 mL, 3.79 mmol)을 첨가하고 N-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드(266 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사물을 클로로포름중에 용해시킨다. 생성된 용액을 클로로포름(350 mL)으로 세척함으로써 실리카겔(40 g)을 통해 여과한다. 여과액을 농축하고 이어서 높은 진공하에 건조시켜 조질 생성물(147 mg)을 황갈색 고체로서 수득한다. EtOAc(300 mL)를 사용하여 추가로 세척하여 더 많은 조질 생성물(52 mg)을 백색 고체로서 수득한다. 조질 생성물의 2회분을 합치고 이를 최소량의 CH₂Cl₂에 용해시키고 크로마토트론(2mm 실리카겔 플레이트) 안으로 주입하고 헥산중 30% 내지 100% EtOAc로 용리함으로써 추가로 정제한다. 적절한 분획으로부터 화합물(^*101)(36 mg, 6%)을 백색 분말로서 수득하고 NMR은 매우 순수한 것으로 나타난다.

고분해능 질량 분석(FAB), C₄₀H₆₀N₄O₁₂+ H₁에 대한 계산치 m/z: 789.4286. 실측치: 789.4262.

화합물( ^* 923)의 제조방법(군 2, 반응식 2F)

N-BOC-N-메틸-L-류신(2.42 g, 9.86 mmol), 화합물(^*058)(3.01 g, 9.86 mmol), CH₂Cl₂중 DCC(9.9mL, 1.0M, 9.9 mmol)의 용액, DMAP(60 mg, 0.49 mmol) 및 CH₂Cl₂(50 mL)을 상기 설명한 일반적인 DCC 커플링 과정에 따라 합하고 조질 생성물을 수득하고 이를 크로마토그래피하면 화합물(^*923)(4.50 g, 86%)를 투명한 무색 점성 오일로서 수득한다. 질량 분석(FAB) m/z 533[M + H].

화합물( ^* 875)의 제조방법(군 2, 반응식 2F)

화합물(^*923)(4.46 g, 8.37 mmol), 10% Pd/C(700 mg) 및 무수 EtOH(100 mL)을 상기 설명한 일반적인 가수소분해 과정에 따라 합하여 화합물(^*875)(3.63 g, 98%)을 백색 고체로서 수득한다.

질량 분석(FAB) m/z 443[M + H] 및 465[M + Na]. 분석: C₂₂H₃₈N₂O₇에 대한 계산치: C, 59.71; H, 8.66; N, 6.33. 실측치: C, 59.72; H, 8.68; N, 6.34.

화합물( ^* 925)의 제조방법(군 2, 반응식 2F)

화합물(^*875)(3.50 g, 7.91 mmol), 3-페닐-D-락트산 벤질 에스테르³(2.03 g, 7.91 mmol), CH₂Cl₂중 DCC(7.9mL, 1.0M, 7.9 mmol), DMAP(48 mg, .0.40 mmol) 및 CH₂Cl₂(75 mL)을 상기 설명한 DCC 일반적인 커플링 과정에 따라 합하여 조질 생성물을 수득하고 이를 크로마토그래피하여 화합물(^*925)(4.93 g, 87%)을 투명한 옅은 황색 오일로서 수득한다.

질량 분석(FAB) m/z 681[M + H].

화합물( ^* 932)의 제조방법(군 2, 반응식 2Ga)

화합물(^*925)(2.48 g, 3.64 mmol), 10% Pd/C(300 mg) 및 무수 EtOH(100 mL)을 상기 기술한 일반적인 가수소분해 과정에 따라 합하여 화합물(^*932)(2.05 g, 95%)을 유리질로서 수득한다.

질량 분석(EI) m/z 590[M].

화합물( ^* 926)의 제조방법(군 2, 반응식 2Ga)

화합물(^*925)(2.40 g, 3.53 mmol), CH₂Cl₂(90 mL) 및 TFA(10 mL)를 상기 설명한 BOC 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 합하여 화합물(^*926)(1.98 g, 97%)을 거의 무색 오일로서 수득한다.

질량 분석(EI) m/z 580[M] 분석: C₃₃H₄₄N₂O₇에 대한 계산치: C, 68.25; H, 7.64; N, 4.82. 실측치: C, 67.86; H, 7.56; N, 4.76.

화합물( ^* 022)의 제조방법(군 2, 반응식 2Ga)

화합물(^*932)(1.95 g, 3.31 mmol) 및 화합물(^*926)(1.92 g, 3.31 mmol), CH₂Cl₂중 DCC(3.3mL, 1.0M, 3.3 mmol), DMAP(20 mg, 0.17 mmol) 및 CH₂Cl₂(50 mL)을 상기 설명한 DCC 일반적인 커플링 과정에 따라 합한다. 조질 생성물을 크로마토그래피하여 화합물(^*022)(3.04 g, 80%)를 백색 고체 발포체로서 제공한다.

질량 분석(FAB) m/z 1153[M + H] 및 1175[M + Na]. 분석: C₆₄H₈₈N₄O₁₅: C, 66.65; H, 7.69; N, 4.86. 실측치: C, 66.37; H, 7.73; N, 4.96.

화합물( ^* 927)의 제조방법(군 2, 반응식 2Gb)

화합물(^*022)(2.95 g, 2.56 mmol), CH₂Cl₂(90 mL) 및 TFA(10 mL)를 상기 설명한 BOC 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 합하여 화합물(^*927)(2.61 g, 95%)을 백색 고체 발포체 및 유리질로서 수득한다.

질량 분석(FAB) m/z 1053[M + H].

화합물( ^* 067)의 제조방법(군 2, 반응식 2Gb)

화합물(^*927)(2.70 g, 2.56 mmol), 10% Pd/C(290 mg) 및 무수 EtOH(100 mL)을 상기 설명한 일반적인 가수소분해 과정에 따라 합하여 화합물(^*067)(2.20 g, 89%)을 크림색 고체로서 수득한다.

질량 분석(FAB) m/z 963[M + H].

화합물( ^* 210)의 제조방법(군 2, 반응식 2Gb)

화합물(^*067)(2.18 g, 2.26 mmol)을 CH₂Cl₂(2260 mL)에 용해시켜 1mM의 농도를 수득하고 용액을 0℃까지 냉각시킨다. BOP 시약(1.05 g, 2.38 mmol)을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다. NMM(0.26 mL, 2.38 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 약 100 mL까지 농축하고 포화 NH₄Cl(250 mL)로 세척한다. 층을 분리하고 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 셀라이트를 통해 여과하고 농축한다. 잔사물을 EtOAc중에 용해시키고 다시 농축한다. 높은 진공하에 건조시켜 밝은 황색 고체 발포체를 수득한다. 추가로 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(^*210)(501 mg, 19%)을 백색 고체 발포체로서 수득한다.

질량 분석(FAB) C₅₂H₇₂N₄O₁₂+ Na₁에 대한 계산치 m/z: 976.5044. 실측치: 976.5053, 분석: C₅₂H₇₂N₄O₁₂+ 2H₂O + NaPF₆에 대한 계산치: C, 54.35; H, 6.67; N, 4.88; P, 2.70; F, 9.92. 실측치: C, 54.51; H, 6.64; N, 4.89; P, 2.81; F, 8.63.

화합물(9)의 제조방법(군 2, 반응식 2H)

벤질 에스테르(8^3,4, 7.62 g, 18.7 mmol), 10% Pd/C(1.50 g) 및 무수 EtOH(150 mL)을 상기 설명한 일반적인 가수소분해 과정에 따라 합하여 유리 산(9, 5.82 g, 98%)을 약간 불투명한 옅은 황색 오일로서 수득한다.

화합물(11)의 제조방법(군 2, 반응식 2H)

BOC 아민(10)[참조: F.E. Dutton 및 S.J. Nelson,J.Antibiotics(1994) Vol. 47(11), 1322-1327, 본원에서 참조로 인용함](8.57 g, 17.7 mmol), CH₂Cl₂(50 mL) 및 TFA(6 mL)를 상기 설명한 BOC 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 합하여 유리 아민(11)(6.09 g, 90%)을 투명한 옅은 황색 오일로서 수득한다.

질량 분석(FAB) C₂₃H₂₉NO₄+ H₁에 대한 계산치 m/z: 384.2175, 실측치: 384.2183.

화합물( ^* 420)의 제조방법(군 2, 반응식 2H)

유리 산(9)(5.02 g, 15.8 mmol), 유리 아민(11)(6.06 g, 15.8 mmol), CH₂Cl₂중 DCC(16mL, 1.0M, 16 mmol)의 용액, DMAP(97 mg, .0.8 mmol) 및 CH₂Cl₂(150 mL)을 상기 설명한 DCC 일반적인 커플링 과정에 따라 합한다. 조질 생성물을 크로마토그래피하여 화합물(^*420)(8.68 g, 80%)을 투명한 거의 무색 오일로서 제공한다.

질량 분석(FAB) C₃₈H₅₄N₂O₉+ H₁에 대한 계산치 m/z: C₃₈H₅₄N₂O₉+ H₁: 683.3907. 실측치: 683.3911.

화합물( ^* 421)의 제조방법(군 2, 반응식 2Ia)

화합물(^*420)(1.58 g, 2.31 mmol), CH₂Cl₂(108 mL) 및 TFA(27 mL)를 상기 설명한 BOC 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 합하여 화합물(^*421)(1.24 g, 92%)을 투명한 옅은 황색 오일로서 수득한다.

질량 분석(FAB) C₃₃H₄₆N₂O₇+ H₁에 대한 계산치 m/z: 583.3383, 실측치: 583.3375.

화합물( ^* 946)의 제조방법(군 2, 반응식 2Ia)

화합물(^*932)(1.27 g, 2.15 mmol) 및 화합물(^*421)(1.29 g, 2.21 mmol), DCC(2.6mL, 1.0M, 2.6 mmol), DMAP(16 mg, 0.13 mmol) 및 CH₂Cl₂(75 mL)을 상기 설명한 DCC 일반적인 커플링 과정에 따라 합한다. 조질 반응 생성물을 크로마토그래피하여 화합물(^*946)(1.48 g)을 투명한 무색 오일로서 제공한다. 양성자 NMR은 55% 수율에 대해 92중량% 생성물 및 8중량% EtOAc을 나타낸다.

질량 분석(FAB) C₆₄H₉₀N₄O₁₅+ Na₁에 대한 계산치 m/z: 1177.6300. 실측치: 1177.6275.

화합물( ^* 238)의 제조방법(군 2, 반응식 2Ib)

화합물(^*946)(1.45 g, 2.25 mmol), CH₂Cl₂(100 mL) 및 TFA(25 mL)를 상기 설명한 BOC 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 합하여 화합물(^*238)(1.32 g, 약 100%)을 투명한 무색 점성 오일로서 수득한다.

질량 분석(FAB) C₅₉H₈₂N₄O₁₃+ H₁에 대한 계산치 m/z: 1055.5956, 실측치: 1055.5920.

화합물( ^* 239)의 제조방법(군 2, 반응식 2Ib)

화합물(^*238)(1.29 g, 1.22 mmol), 10% Pd/C(225 mg) 및 무수 EtOH(150 mL)을 상기 설명한 일반적인 가수소분해 과정에 따라 합하여 화합물(^*239)(1.14 g, 97%)을 황갈색 분말로서 수득한다.

질량 분석(FAB). C₅₂H₇₆N₄O₁₃+ H₁에 대한 계산치 m/z: 965.5487. 실측치: 965.5464.

화합물( ^* 919)의 제조방법(군 2, 반응식 2Ib)

화합물(^*239)(1.11 g, 1.15 mmol)을 CH₂Cl₂(1150 mL)에 용해시켜 1mM의 농도를 수득하고 용액을 0℃까지 냉각시킨다. BOP 시약(534 mg, 1.21 mmol)을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다. NMM(0.13 mL, 1.21 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 약 100 mL까지 농축하고 포화 NH₄Cl(250 mL)로 세척한다. 층을 분리하고 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 셀라이트를 통해 여과하고 농축한다. 잔사물을 EtOAc중에 용해시키고 다시 농축한다. 높은 진공하에 건조시켜 밝은 황갈색 발포체를 수득한다. 추가로 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(^*919)(289 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득한다.

질량 분석(FAB) m/z 927[M + H], 1079[M + Cs]. C₅₂H₇₄N₄O₁₂+ Na₁에 대한 계산치 m/z: 969.5201. 실측치: 969.5228.

군 3의 반응

하기 단원에서는 모두 군 3 반응을 설명한다. 많은 경우에 군 3 반응의 생성물은 군 2 반응의 생성물과 동일하거나 또는 관련된다. 그러나, 군 3 반응의 정확한 단계 또는 순서는 군 2 반응과 상이할 수 있다. 군 및 반응 단계를 나타내는 실질적인 반응식은 "표 및 반응식"이라는 명칭의 단원 안에서 다른 모든 표, 반응식 및 반응 단계와 통합된다. 군 3 표 및 반응식은 군 2에 이어지며 이는 군 1에 이어진다.

환핵은 아미드 및 에스테르 결합을 교대로 포함하는 느슨한 24원환중에 8개의 잔기(N-메틸-L-류신 4개, D-락트산 2개 및 3-페닐-D-락트산 2개)로 구성된다. 류신 잔기의 N-메틸기와 그 인접한 락트산의 메틸기 사이에 메틸렌 기를 도입하여 하나 이상의 δ-락탐환을 함유하는 화합물을 생성함으로써 거대환식 환의 많은 형태를 감소시킬 수 있다. 유사체 제조에 요구되는 δ-락탐 중간생성물의 역합성 분석은 적절한 출발물질로서 메틸 5-브로모발레레이트를 제시하였다. 이를 2차 아민을 혼입시키는 L-류신으로 전환시키고 이어서 환화하여 락탐을 형성한다. 두 단계의 하이드록실화 과정이 δ-락탐 중간생성물로 유도하고, 여기서 두 개의 키랄 중심중 하나만이 제어된다. 비제어된 키랄 중심에서의 산화반응에 이어서 입체 선택성 환원반응으로 최종 δ-락탐 중간생성물을 수득하며, 여기서 필요한 부분입체 이성질체가 지배적이다.

메틸 5-브로모발레레이트(1) 및 L-류신의 벤질 에스테르(2)를 DMF중에 130℃까지 분말상 중탄산나트륨의 존재하에 90분 동안 가열하여 2차 아민(3)(91%)을 수득한다(반응식 3Aa). 이를 환류하에 크실렌중에서 18시간 동안 가열하여 락탐화 중간생성물(4)(66%)을 수득한다. 이러한 물질을 다비스(Davis) 시약을 사용하여 α-위치에서 직접 산화시키고자 하면 실패하였다. 대신, 트리메틸클로로실란, 트리에틸아민, 요오드 및 브롬을 메틸렌 클로라이드중에 사용하여 α-위치를 브롬화하여 화합물(5)(77-94%)을 수득한다. 화합물(5)를 물 1당량을 함유하는 DMF중에 150℃에서 65분 동안 가열함으로써 가수분해함으로써 δ-락탐 중간생성물(6)(75-86%)을 R,S 및 S,S 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물로서 수득한다. 반응 시간이 연장되면, 화합물(6)의 포르메이트 에스테르(21%)가 생성되어 화합물(6) 자체(53%)가 손실된다. 유사체 제조작업이 단일 부분입체 이성질체를 필요로 하기 때문에, 화합물(6)상에 스원 산화반응을 수행하여 α-케토 δ-락탐(7)(70%)을 수득하고; 빵 효모 및 D-글루코즈와의 연속 반응으로 70-95% δ-락탐중 S,S 부분입체 이성질체(8)(59-68%)가 생성된다. 이러한 물질을 키랄 중심 모두가 광학적으로 순수한 출발물질을 사용하여 도입된 상기 저수율 합성으로부터의 물질과 비교해볼 때 입체 화학이 명확하게 나타났으며; 이러한 초기 합성으로부터의 수율은 대량의 δ-락탐(8)의 공급원으로서 부적절하였다.

정교한 δ-락탐

δ-락탐(8)을 특정 잔기 서열을 갖는 테트라뎁시펩티드로 세심하게 제조하였다. 이는 부분적으로 BOC-보호화 N-메틸-L-류신 잔기를 α 위치(DEAD, Ph₃P, THF, 84%)에서 배열의 역전을 수반하는 δ-락탐(8)의 O-말달에 부착하여 화합물(9)을 수득함으로써 이루어진다. 벤질 보호기를 가수소분해(10% Pd/C, EtOH, 99%)에 의해 C-말단으로부터 제거하여 화합물(10)을 수득한 후 3-페닐-D-락트산 벤질 에스트르를 부착하여(DCC, DMAP, CH₂Cl₂, 48%) 유용한 중간생성물인 정교한 δ-락탐(11)을 수득한다.

모노-δ-락탐 유사체(반응식 3Ad)

가수소분해(10% Pd/C, EtOH, 97%)에 의해 화합물(420)의 C-말단으로부터 벤질 보호기를 제거하여 카복실산(13)을 수득한다. BOC 보호기를 정교한 δ-락탐(11)으로부터 제거하여 상응하는 유리 아민(12)(20% TEA, CH₂Cl₂, 94%)을 수득한다. 유리 아민 및 카복실산을 합하여(DCC, DMAP, CH₂Cl₂, 63%) 옥타뎁시펩티드(14)를 수득한다. BOC기를 제거함으로 시작하는 상기 방법을 사용하여 보호기를 제거하여 화합물(15)(99%)를 수득하고 이어서 벤질기를 제거하여 화합물(16)(97%)을 수득한다. 이어서 화합물(16)을 락탐화하여(BOPCl, DPEA, CH₂Cl₂, 65%) 모노-δ-락탐 유사체(17)를 수득한다.

군 3 화합물을 제조하는데 사용되는 부연 설명, 기술 및 과정과 실시예

2차 아민(3)의 제조방법

메틸-5-브로모발레레이트(5.47 g, 28 mmol), L-류신 벤질 에스테르(6.21 g, 28 mmol) 및 중탄산나트륨(4.71 g, 56 mmol)을 무수 DMF(25 mL)중에 합하고 생성된 혼합물을 130℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물로 희석하고 에테르로 3회 추출하였다. 추출액을 수거하고 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 2차 아민(8.53 g, 91% 수율)을 투명한 옅은 황색 오일로서 수득한다.

δ-락탐의 제조방법(4)

2차 아민(8.53 g, 25)을 무수 크실렌(25 mL)과 합하고 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(20-30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 δ-락탐(5.10 g, 66% 수율)을 투명한 밝은 황색 오일로서 수득하였다.

α-브로모-δ-락탐(5)의 제조방법

무수 메틸렌 클로라이드(220 mL)중 δ-락탐(8.66 g, 28.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민(19.9 mL, 143 mmol)을 첨가하고 용액을 -15℃까지 냉각하였다. 클로로트리메틸실란(7.2 mL, 57.0 mmol)을 5분 동안 적가하고 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 고체 요오드화물(10.9 g, 42.8 mmol)을 작은 결정 형태로 한꺼번에 첨가하고 혼합물을 15분 동안 -15℃에서 교반하였다. 브롬(11.0 mL, 214 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 100분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 황산나트륨(2 × 300 mL) 용액으로 세척하였다. 수성층을 수거하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 수거하여 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 α-브로모-δ-락탐(4.20 g, 85% 수율)을 투명한 매우 옅은 황색 오일로서 수득하였다.

α-하이드록시-δ-락탐(6)의 제조방법

α-브로모-δ-락탐(3.82 g, 10.0 mmol)을 무수 포름아미드(75 mL)중에 요해시키고 물(0.18 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 65분 동안 가열하였다(반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 계속해서 가열하여 생성물의 포르메이트 에스테르를 생성한다). 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고 에테르로 3회 추출하였다. 추출액을 수거하고 물로 2회 세척한 후 포화 염화나트륨으로 세척하고 최종적으로 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산)으로 α-하이드록시-δ-락탐(2.76 g, 87% 수율)을 투명한 밝은 황색 오일로서 수득한다.

α-케토-δ-락탐(7)의 제조방법

메틸렌 클로라이드(3 mL)중 무수 디메틸설폭사이드(0.93 mL, 13.1 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(12 mL)중 옥살릴 클로라이드(0.56 mL, 6.54 mmol)의 용액에 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(4 mL)중의 α-케토-δ-락탐(1.90 g, 5.95 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(3.6 mL, 26.2 mmol)을 서서히 적가하고 혼합물을 주변 온도에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 속으로 부어 넣고 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 추출액을 수거하고 1N 황산 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하면 밝은 갈색 오일을 수득하고 이는 정치중에 고체화한다. 오일을 스팀조상에서 가열하면서 소량의 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 연마한다. 0℃에서 몇 시간 동안 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제거하고 공기 건조하여 α-케토-δ-락탐(1.33 g, 70% 수율)을 백색 결정성 고체로서 수득한다.

α-(R)-하이드록시-δ-락탐(8)의 제조방법

빵 효모(60 g) 및 D-글루코즈(6 g)를 1L 용량 삼각 플라스크에 수거하였다. 물(160 mL)을 첨가하고 혼합물을 효모가 완전히 젖을 때까지(약 1분) 돌렸다. α-케토-δ-락탐(3.03 g, 9.55 mmol)을 고체로서 첨가하고 효모와 함께 완전히 혼합하였다. 발효되기 시작하여 용기가 넘칠 때 혼합물을 두 개의 플라스크 사이에 나누었다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 진공 여과하였다. 물을 거의 제거한 때, 고체를 다량의 모래와 함께 혼합하여 고체의 표면적을 증가시켰다. 생성된 입상 고체를 수회 에틸 아세테이트로 교반하고 여과하였다. 여과액을 수거하여 무수 황산나트륨상에서 부분적으로 건조시켰다. 잔류하는 물을 에틸 아세테이트와 공비제거하여 갈색 오일을 수득하고 이는 실온에서 정치중에 고체화하였다. 실리카겔 크로마토그래피(20-40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 호박색 오일을 수득하였다. 오일을 따뜻한 헥산으로 연마하여 미세분말을 수득하였다. 0℃까지 냉각하여 여과하고 60℃에서 진공하에 건조시켜 α-(R)-하이드록시-δ-락탐(1.52 g, 50% 수율)을 황갈색 분말로서 지배적으로 수득하였다. 입체선택성이 반응에 따라 변화하였으며¹³C NMR을 기준으로하여 70% 내지 95% 이상의 δ-락탐 범위였다.

MeLeu-δ-락탐(9)의 제조방법

트리페닐포스핀(1.22 g, 4.66 mmol)을 THF(25 mL)중 N-BOC-N-메틸-L-류신(1.14 g, 4.66 mmol) 및 α-(R)-하이드록시-δ-락탐(1.49 g, 4.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 디에틸아조디카복실레이트(0.88 mL, 5.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 오일과 고체의 혼합물로 농축하였다. 이를 실리카겔(20% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하여 MeLeu-δ-락탐(2.14 g, 84% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.

트리뎁시펩티드 유리 산(10)

트리뎁시펩티드(10)(2.11 g, 3.86 mmol), EtOH(100 mL) 및 10% Pd/C(300mg)을 합하고 상기 설명한 벤질 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 진행하였다. 백색 발포체 및 유리 1.83 g을 생성하고 이의¹H NMR은 95중량% 생성물 및 5중량% EtOAc를 함유한다는 것을 나타내었다. 유리 산(10) 1.74 g(99%)이었다.

테트라뎁시펩티드(11)

트리뎁시펩티드 유리 산(10)(1.71 g, 3.75 mmol), 페닐락트산 벤질 에스테르(0.96 g, 3.75 mmol), DCC(1M, 4.1 mL, 4.1 mmol) 용액, DMAP(23 mg, 0.19 mmol) 및 무수 CH₂Cl₂(50 mL)를 합하고 상기 설명한 DCC를 사용하는 펩티드를 커플링하기 위한 과정에 따라 진행한다. 투명한 무색 오일의 적절한 분획 1.28 g 으로부터 생성된 조질 반응 생성물을 실리카겔 크로마토그래피하였다(15-20% EtOAc/헥산).¹H NMR은 98중량% 생성물 및 2중량% EtOAc를 함유한다는 것을 나타내었다. 테트라뎁시펩티드(11) 1.25 g(48%)이었다. HPLC 분석은 이러한 물질이 부분입체 이성질체의 11:1 혼합물로 이루어졌음을 나타내었다.

제 2 분획(0.82 g)은 상이한 부분입체 이성질체의 혼합물을 함유하였다.

테트라뎁시펩티드 유리 아민(12)

CH₂Cl₂(20 mL)중 테트라뎁시펩티드(11)(600 mg, 0.863 mmol) 및 20% TFA를 합하고 상기 설명한 BOC 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 진행하였다. 유리 아민(12)(483 mg, 94%)을 생성하였다.

테트라뎁시펩티드 유리 산(13)

테트라뎁시펩티드(^*420)(600 mg, 0.879 mmol), EtOH(100 mL) 및 10% Pd/C(80mg)을 합하고 상기 설명한 벤질 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 진행하였다. 백색 고체 발포체 523 mg을 수득하였다.¹H NMR은 이 발포체가 97중량% 생성물 및 3중량% EtOAc를 함유하여 유리 산(13) 507 mg(97%)이 된다는 것을 나타내었다.

옥타뎁시펩티드(14)

테트라뎁시펩티드 유리 산(13)(461 mg, 0.778 mmol), 테트라뎁시펩티드 유리 산(12)(463 mg, 0.778 mmol), CH₂Cl₂중 DCC(1.0M, 0.8 mL, 0.8 mmol) DCC의 용액 및 DMAP(4.8 mg, 0.039 mmol) 및 무수 CH₂Cl₂(20 mL)을 합하고 상기 설명한 DCC를 사용하는 펩티드를 커플링하기 위한 일반적인 과정에 따라 진행하였다. 고체 발포체 및 유리질(940 mg)을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피(25-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 적절한 분획으로부터 투명한 황색 오일 576 mg을 수득하였고¹H NMR은 92중량% 생성물 및 8중량% EtOAc를 함유함을 나타내었다. 옥타뎁시펩티드(14) 530 mg(58%)을 수득한다.

옥타뎁시펩티드 유리 아민(15)

옥타뎁시펩티드(14)(512 mg, 0.437 mmol) 및 20% TFA 용액(20 mL)을 수거하고 상기 설명한 BOC 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 진행하였다. 유리 아민(15)(462 mg, 99%)을 수득하였다.

옥타뎁시펩티드 아미노산(16)

옥타뎁시펩티드 유리 아민(15)(452 mg, 0.423 mmol), EtOH(100 mL) 및 10% Pd/C(80 mg)을 합하고 상기 설명한 벤질 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 진행하였다. 크림색 고체 403 mg을 생성하였고¹H NMR은 96중량% 생성물 및 4중량% EtOAc를 함유함을 나타내었다. 아미노산(16) 387 mg(93%)을 수득한다.

거대락탐화를 통한 화합물(17 또는 ^* 312)

옥타뎁시펩티드 아미노산(17 또는^*312)(388 mg, 0.0396 mmol), DPEA(172 ㎕, 0.998 mmol), BOP-Cl(121 mg, 0.475) 및 CH₂Cl₂(400 mL)을 합하고 상기 설명한 BOP-Cl을 사용하는 펩티드를 커플링하기 위한 일반적인 과정에 따라 진행하였다. 고체 발포체를 수득하고 EtOAc중에 용해시키고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 회백색 발포체로 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피(45-50% EtOAc/헥산)에 의해 추가로 정제하였다. 적절한 분획으로부터 오일을 수득하고 이를 헥산 대 CH₂Cl₂의 4:1 혼합물중에 2회 용해시키고 농축하고 최종적으로 높은 진공하에 건조시켜 화합물(17 또는^*312)(249 mg, 65%)을 거의 무색 발포체 및 유리질(cf., 28983-FED-122)로서 수득하였다. HPLC 분석은 이러한 물질이 99.8% 순도이고 어떤 부분입체 이성질체도 존재하지 않는다는 것을 나타내었다.¹H NMR은 생성물이 이형태체의 혼합물로 구성되었다는 것을 나타내었다.

질량 분석(FAB) m/Z 961[M +H], 983[M + Na], 1093[M + Cs].

선택적인 최종 단계

군 3의 화합물(17 또는 ^* 312)의 제조방법

화합물(16)(388 mg, 0.396 mmol)을 CH₂Cl₂(400 mL)중에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(0.17 mL, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 이러한 용액을 0℃까지 냉각시키고 BOPCl(121 mg, 0.475 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC가 반응이 불완전하다는 것을 나타낼 때, 추가의 디이소프로필에틸아민 및 BOPCl을 첨가하고 반응 혼합물을 총 반응시간 48시간중 24시간 이상동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨의 콘을 통해 여과하고 황산마그네슘상에서 추가로 건조하였다. 셀라이트를 통해 여과하고 이어서 농축하여 고체 발포체 및 유리질을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(40-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 화합물(17 또는^*312)(249 mg, 65%)을 백색 고체 발포체로서 수득하였다.

질량 분석(FAB) m/z 961[M + H], 983[M + Na], 1093[M + Cs]. C₅₃H₇₆N₄O₁₂+ H₁에 대한 계산치 m/z: 961.5538, 실측치: 961.5538.

군 3 화합물의 또 다른 상세한 합성

옥타뎁시펩티드(14-x2)

테트라뎁시펩티드 유리 산(13-x2)(238 mg, 0.461 mmol), 테트라뎁시펩티드 유리 산(12-x2)(274 mg, 0.461 mmol), DMAP(3.1 mg, 0.025 mmol) CH₂Cl₂중 DCC(1M, 0.51 mL, 0.51 mmol) 용액 및 무수 CH₂Cl₂(10 mL)을 합하고 상기 설명한 DCC를 사용하는 펩티드를 커플링하기 위한 일반적인 과정에 따라 진행하였다. 실리카겔 크로마토그래피(25-30% EtOAc/헥산)에 의해 추가로 정제한 투명한 황색 오일을 생성하였다. 적절한 분획을 농축하고 높은 진공하에 건조시켜 점성 오일 및 고체 163 mg을 수득하였다.¹H NMR은 이러한 물질이 98중량% 생성물 및 2중량% EtOAc로 이루어졌음을 나타내고 옥타뎁시펩티드(14-x2) 160 mg(32%)을 수득하였다.

옥타뎁시펩티드 유리 아민(15-x2)

옥타뎁시펩티드(14-x2)(163 mg, 0.149 mmol) 및 CH₂Cl₂(10 mL)중 20% TFA 용액을 합하고 상기 설명한 BOC 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 진행하였다. 유리 아민(15-x2)(156 mg, 약 100%)을 수득하고 추가의 정제없이 사용되었다.

옥타뎁시펩티드 아미노산(16-x2)

옥타뎁시펩티드(15-x2)(156 mg, 0.149 mmol), EtOH(100 mL) 및 10% Pd/C(37 mg)을 합하고 벤질 보호기를 제거하기 위한 일반적인 과정에 따라 진행하였다. 조질 생성물을 EtOAc중에 용해시키고 농축한 후 높은 진공하에 건조하였다. 모든 흔적량의 EtOH를 제거하여 물질 130 mg을 수득하며¹H NMR은 이러한 물질이 95중량% 생성물 및 5중량% EtOAc로 이루어졌음을 나타낸다. 아미노산(16-x2) 124mg(두 반응에 걸쳐 91% 수율)을 수득하였다.

화합물(17-x2 또는 ^* 353)

옥타뎁시펩티드 아미노산(16-x2)(124 mg, 0.137 mmol), DPEA(60 ㎕, 0.343 mmol), BOP-Cl(42 mg, 0.164 mmol) 및 CH₂Cl₂(140 mL)을 합하고 상기 설명한 바와 같은 BOP-Cl을 사용하는 펩티드 커플링을 위한 일반적인 과정에 따라 진행하였다. 크림색-고체 발포체 157 mg을 생성하고 이를 실리카겔 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)에 의해 추가로 정제하였다. 적절한 분획으로부터 CDP(17-x2 또는^*353)(58.8 mg(48%))을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR은 생성물이 이형태체의 혼합물로 이루어짐을 나타내었다. HPLC 분석은 생성물이 99.8% 순도이고 어떤 부분입체 이성질체도 포함하지 않음을 나타내었다.

질량 분석(FAB) m/z 885[M + H], 907[M + Na], 1017[M + Cs]. C₄₇H₇₂N₄O₁₂+ H₁에 대한 계산치 m/z: 885.5225, 실측치: 885.5208.

표 및 반응식

하기 표 및 반응식이 제공된다. 표 및 반응식은 본 발명을 추가로 설명하기 위함이다. 출발물질을 제공한다. 표 1은 출발물질의 일반식을 나타내고 표 2는 출발물질이 초기 반응에서 합쳐짐을 나타낸다. 출발물질은 화학 회사로부터 직접 구입하거나 또는 시판중인 물질을 사용하여 화학 합성함으로써 당해 기술분야의 숙련인들에게 통상적으로 이용가능할 것이다. 출발물질을 제조하는데 필요한 임의의 합성은 상기 설명한 합성이고 숙련된 화학자들에게 공지되거나 명백한 것일 것이다. 출발반응의 반응식을 제공하고 이는 기초 화합물, 및 이들이 결합하여 목적 활성 화합물을 생성하는데 필요한 더 복잡한 화합물을 생성하는 방법을 나타낸다.

출발물질은 일반적인 형태로 표현된다. 이러한 일반식은 각종 선택적으로 치환된 변수, 통상적으로 "R"기를 포함한다. 이러한 변수의 정의, 각각의 변수의 가능한 치환체가 본 발명의 요약에서 제공된다.

하기 화합물, 일반식, 표 및 반응식은 본 발명의 출발물질을 확인한다. 일반식은 문자-숫자로, 예를 들면 "J-1"로서 주어지고 기본 조합을 나타내며 화합물은 적절한 문자-숫자로 제공되며, 최종적으로 전체 반응이 제공된다.

출발물질

1)	J-1 + J-2 → J-3 → J-4
2)	J-5 + J-6 → J-7 → J-8
3)	J-4 + J-8 → J-9 → J-10
4)	J-11 + J-12 → J-13 → J-14
5)	J-10 + J-14 → J-15 → J-16
6)	J-17 + J-18 → J-19 → J-20
7)	J-16 + J-20 → J-21 → J-22 → J-23 → 화학식 I
8)	J-13 → K-1
9)	K-1 + J-20 → K-2 → K-3
10)	J-10 + K-3 → J-21 → J-22 → J-23 → 화학식 I

일반식 J-1, J-2, J-5, J-6, J-11, J-12, J-17, J-18의 화합물을 다음에 제공한다. 변형 정의는 본 발명의 요약에서 찾을 수 있다.

출발물질의 반응을 다음에 나타내며 이어서 본 발명의 일반적인 반응을 나타낸다.

군 1

군 2

Claims (60)

1. 군 1에 포함되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:

   화학식 I

   상기 식에서,

   R₁, R₆, R₁₁및 R₁₆은 독립적이고

   a) H 및

   b) 선택적으로 치환된 C_1-4알킬(여기서, 알킬은 하이드록시 또는 C_1-2알콕시 로 선택적으로 말단 치환된다)

   로부터 선택되고;

   R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉및 R₂₀은 독립적이고

   a) H,

   b) C_1-11알킬,

   c) C_2-11알케닐,

   d) C_3-6사이클로알킬,

   e) C_1-11알콕시,

   f) C_1-11알킬-C_1-11알콕시,

   g) C_1-11알킬-O-C_1-6알킬,

   h) C_6-12아릴,

   i) C_1-11알킬-C_6-12아릴,

   j) 헤테로환식 기 및

   k) C_1-11알킬-헤테로환식 기(여기서, 헤테로환식 기는 모르폴리노, 피페리디 노, 피페라지노, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 구아니디노이다)

   로부터 선택되고;

   2개의 R기의 조합, 즉 R₁과 R₃, R₆과 R₈, R₁₁과 R₁₃, 및 R₁₆과 R₁₈중 하나 이상은 함께 헤테로환식 환 구조, 즉

   1) 선택적으로 치환된 5 내지 9원 헤테로환식 환,

   2) 화학식 I에 표현된 바와 같은 질소, 및 추가의 선택적으로 치환된 환 원 자를 갖는 헤테로환식 환(여기서, 화학식 I에 표현된 바와 같은 N 이외의 환 원자는 모두 C이거나; 2개 이상의 탄소원자, 및 i) C_1-6알킬, ii) C_2-6알케닐, iii) C_3-6사이클로알킬, iv) 페닐 및 v) 헤테로환식 기 로부터 선택된 0 내지 6개의 기로 치환된 1 내지 3개의 N, O 또는 S 일 수 있고, 이때 헤테로환식 기는 상기 정의한 바와 같다),

   또는

   3) 2개의 R기(R₁과 R₃, R₆과 R₈, R₁₁과 R₁₃, 또는 R₁₆과 R₁₈)가 함께 형성할 수 있고, 각각의 환이 5, 6 또는 7원(공통 구성요소는 두 번 계산함)을 함유하 는 이중 환계[여기서, i) 제 1 환은 2개의 환 사이에 공유 결합 없이 제 2 환에 직접 부착되거나(나선형) 또는 2개의 환 사이에 단일 공유 결합 을 통해 부착되거나(비페닐 유형), ii) 제 1 환은 제 1 환 및 제 2 환상에 하나의 부착점을 가지고, 2개의 환 사이에 탄소를 전혀 갖지 않으면서 하나의 공유 결합을 갖거나(비페닐 유형) 또는 하나의 탄소 원자 및 2개의 공유 결합을 가지면서, 제 2 환에 부착되거나, 또는 iii) 제 1 환은 인돌형 구조와 같이 제 2 환과 공유 결합을 공유하며 공통 환 구성요소는 두 번 계산된다]

   를 형성하고;

   환식 탄소 환, 헤테로환식 환 또는 이중 환계는

   1) C_1-4알킬, 또는

   2) C_2-4알케닐

   로 선택적으로 치환될 수 있다.
2. 제 1 항에 있어서,

   2개의 R기의 조합, 즉 R₁과 R₃, R₆과 R₈, R₁₁과 R₁₃, 및 R₁₆과 R₁₈중 하나 이상이 함께 단일 또는 이중 헤테로환식 환을 형성하는 화합물.
3. 제 2 항에 있어서,

   R₁내지 R₂₀이 모두 독립적으로 H, C_1-6알킬, 선택적으로 치환된 C_1-6알킬-C_6-12아릴이거나 단일 또는 이중 헤테로환식 환의 일부를 형성하는 화합물.
4. 제 3 항에 있어서,

   2개의 R기의 조합이 1개의 질소원자를 포함하는 5, 6 또는 7개의 구성요소를 함유하는 헤테로환식 환핵을 형성하는 화합물.
5. 제 4 항에 있어서,

   R₂, R₄, R₇, R₉, R₁₂, R₁₄및 R₁₇이 수소인 화합물.
6. 제 5 항에 있어서,

   R₃과 R₁이 5, 6 또는 7원환을 형성하고 R₈, R₁₃및 R₁₈이 독립적으로 C₁-C₄알킬인 화합물.
7. 제 6 항에 있어서,

   R₃과 R₁이 5원환을 형성하고 R₂가 H 또는 C_1-4알킬인 화합물.
8. 제 7 항에 있어서,

   R₈, R₁₃및 R₁₈이 모두 이소부틸인 화합물.
9. 제 8 항에 있어서,

   하기 일반식

   의 화합물(^*722)인 화합물.
10. 제 4 항에 있어서,

    R₁과 R₃이 6원환을 형성하고, R₂가 H 또는 C_1-4알킬이고, R₆, R₁₁또는 R₁₆이 H 또는 C_1-4알킬인 화합물.
11. 제 10 항에 있어서,

    R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉및 R₂₀이 H, C_1-6알킬, 벤질 또는 치환된 벤질인 화합물.
12. 제 11 항에 있어서,

    R₆, R₁₁또는 R₁₆이 H 또는 메틸인 화합물.
13. 제 12 항에 있어서,

    R₆, R₁₁또는 R₁₆이 메틸이고, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉및 R₂₀이 H, 메틸, 벤질 또는 이소부틸인 화합물.
14. 제 13 항에 있어서,

    R₂, R₄, R₇, R₉, R₁₂, R₁₄, R₁₇및 R₁₉가 H인 화합물.
15. 제 14 항에 있어서,

    하기 일반식

    의 화합물(^*639),

    의 화합물(^*731),

    의 화합물(49 또는^*561, 반응식 1H 참조),

    의 화합물(48 또는^*560, 반응식 1H 참조),

    의 화합물(50 또는^*625, 반응식 1H 참조),

    의 화합물(52 또는^*755, 반응식 1H 참조),

    의 화합물(51 또는^*626, 반응식 1H 참조),

    의 화합물(53 또는^*776, 반응식 1H 참조),

    의 화합물(54 또는^*777, 반응식 1H 참조) 및

    의 화합물(55 또는^*819, 반응식 1H 참조)

    로부터 선택된 화합물.
16. 제 11 항에 있어서,

    R₂₀, R₁₅, R₁₀또는 R₅가 모르폴리노 치환된 벤질로부터 선택된 화합물.
17. 제 16 항에 있어서,

    하기 일반식

    의 화합물(47 또는^*062, 반응식 1H 참조)

    인 화합물.
18. 제 14 항에 있어서,

    R₁과 R₃에 의해 형성된 6원환이 그 환의 하나의 구성요소로서 S 원자를 함유하는 화합물.
19. 제 18 항에 있어서,

    하기 일반식

    의 화합물(56 또는^*857, 반응식 1H 참조) 및

    의 화합물(57 또는^*897, 반응식 1H 참조)

    로부터 선택된 화합물.
20. 제 4 항에 있어서,

    R₁과 R₃이 7원환을 형성하고, R₂가 H 또는 C_1-4알킬이고, R₆, R₁₁또는 R₁₆이 H 또는 C_1-4알킬인 화합물.
21. 제 20 항에 있어서,

    R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉및 R₂₀이 H, C_1-6알킬, 벤질 또는 치환된 벤질인 화합물.
22. 제 21 항에 있어서,

    R₆, R₁₁또는 R₁₆이 H 또는 메틸인 화합물.
23. 제 22 항에 있어서,

    R₆, R₁₁또는 R₁₆이 메틸이고, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉및 R₂₀이 H, 메틸, 벤질 또는 이소부틸인 화합물.
24. 제 23 항에 있어서,

    R₂, R₄, R₇, R₉, R₁₂, R₁₄, R₁₇및 R₁₉가 H인 화합물.
25. 제 24 항에 있어서,

    하기 일반식

    의 화합물(58 또는^*421, 반응식 1H 참조)

    인 화합물.
26. 제 24 항에 있어서,

    R₁과 R₃으로부터 형성된 7원환이 S 원자를 함유하는 화합물.
27. 제 26 항에 있어서,

    하기 일반식

    의 화합물(59, 반응식 1H 참조)

    인 화합물.
28. 제 3 항에 있어서,

    R₁과 R₃이 각각의 환이 6개의 구성요소를 함유하는 이중 환계를 형성하는 화합물.
29. 제 28 항에 있어서,

    제 1 환이 제 2 환과 공유 결합을 공유하여 공통 구성요소가 두 번 계산되고 이중 환계가 치환될 수 있는 화합물.
30. 제 29 항에 있어서,

    제 1 환이 포화되고 제 2 환이 불포화된 화합물.
31. 제 30 항에 있어서,

    제 2 환이 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물.
32. 제 31 항에 있어서,

    R₂가 H 또는 C_1-4알킬이고, R₆, R₁₁또는 R₁₆이 H 또는 C_1-4알킬이고, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀이 H, C_1-6알킬, 벤질 또는 치환된 벤질인 화합물.
33. 제 32 항에 있어서,

    R₆, R₁₁또는 R₁₆이 H 또는 메틸이고, R₆, R₁₁또는 R₁₆이 메틸이고, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉또는 R₂₀이 H, 메틸, 벤질 또는 이소부틸이고, R₂, R₄, R₇, R₉, R₁₂, R₁₄, R₁₇또는 R₁₉가 H인 화합물.
34. 제 33 항에 있어서,

    하기 일반식

    의 화합물(46 또는^*798, 반응식 1I 참조),

    의 화합물(33 또는^*351, 반응식 1F 참조) 및

    의 화합물(^*867, 반응식 1F 참조)

    로부터 선택된 화합물.
35. 군 2 및 군 3에 포함되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:

    화학식 I

    상기 식에서,

    R₁, R₆, R₁₁및 R₁₆은 독립적이고

    a) H 및

    b) 선택적으로 치환된 C_1-4알킬(여기서, 알킬은 하이드록시 또는 C_1-2알콕시 로 선택적으로 말단 치환된다)

    로부터 선택되고;

    R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₁₉및 R₂₀은 독립적이고

    a) H,

    b) C_1-11알킬,

    c) C_2-11알케닐,

    d) C_3-6사이클로알킬,

    e) OH,

    f) C_1-11알콕시,

    g) C_1-11알킬-C_1-11알콕시,

    h) C_1-11알킬-O-C_1-6알킬,

    i) C_6-12아릴,

    j) C_1-11알킬-C_6-12아릴,

    k) 헤테로환식 기 및

    l) C_1-11알킬-헤테로환식 기(여기서, 헤테로환식 기는 모르폴리노, 피페리디 노, 피페라지노, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 구아니디노이다)

    로부터 선택되고;

    2개의 R기의 조합, 즉 R₁과 R₂₀, R₆과 R₅, R₁₁과 R₁₀, 및 R₁₆과 R₁₅중 하나 이상은 함께 헤테로환식 환 구조, 즉

    1) 선택적으로 치환된 5 내지 9원 헤테로환식 환,

    2) 화학식 I에 표현된 바와 같은 질소, 및 추가의 선택적으로 치환된 환 원 자 갖는 헤테로환식 환(여기서, 화학식 I에 표현된 바와 같은 N 이외의 환 원자는 모두 C이거나; 2개 이상의 탄소원자, 및 i) C_1-6알킬, ii) C_2-6알케닐, iii) C_3-6사이클로알킬, iv) 페닐 및 v) 헤테로환식 기 로부터 선택된 0 내지 6개의 기로 치환된 1 내지 3개의 N, O 또는 S 일 수 있고, 이때 헤테로환식 기는 상기 정의한 바와 같다),

    또는

    3) 2개의 R기(R₁과 R₂₀, R₆과 R₅, R₁₁과 R₁₀, 또는 R₁₆과 R₁₅)가 함께 형성할 수 있고, 각각의 환이 5, 6 또는 7원(공통 구성요소는 두 번 계산함)을 함유하 는 이중 환계[여기서, i) 제 1 환은 2개의 환 사이에 공유 결합 없이 제 2 환에 직접 부착되거나(나선형) 또는 2개의 환 사이에 단일 공유 결합 을 통해 부착되거나(비페닐 유형), ii) 제 1 환은 제 1 환 및 제 2 환상에 하나의 부착점을 가지고, 2개의 환 사이에 탄소를 전혀 갖지 않으면서 하나의 공유 결합을 갖거나(비페닐 유형) 또는 하나의 탄소 원자 및 2개의 공유 결합을 가지면서, 제 2 환에 부착되거나, 또는 iii) 제 1 환은 인돌형 구조와 같이 제 2 환과 공유 결합을 공유하며 공통 환 구성요소는 두 번 계산된다]

    를 형성하고;

    환식 탄소 환, 헤테로환식 환 또는 이중 환계는

    1) C_1-4알킬, 또는

    2) C_2-4알케닐

    로 선택적으로 치환될 수 있다.
36. 제 35 항에 있어서,

    2개의 R기의 조합, 즉 R₁과 R₂₀, R₆과 R₅, R₁₁과 R₁₀, 및 R₁₆과 R₁₅중 하나 이상이 함께 헤테로환식 환핵이 질소원자를 포함하는 5, 6 또는 7개의 구성요소를 함유하는 헤테로환식 환 구조를 형성하는 화합물.
37. 제 36 항에 있어서,

    헤테로환식 환핵이 5원환인 화합물.
38. 제 36 항에 있어서,

    5원 헤테로환식 환이 γ-락탐환인 화합물.
39. 제 38 항에 있어서,

    R₂, R₄, R₇, R₉, R₁₂, R₁₄, R₁₇및 R₁₉가 수소인 화합물.
40. 제 39 항에 있어서,

    R₃, R₅, R₆, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈또는 R₂₀이 H, C_1-4알킬 및 벤질로부터 선택되거나 또는 락탐환의 일부인 화합물.
41. 제 40 항에 있어서,

    R₃, R₅, R₆, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈및 R₂₀이 메틸, 이소부틸 및 벤질로부터 선택되고 락탐환의 일부인 화합물.
42. 제 41 항에 있어서,

    4개의 락탐환을 함유하는 화합물.
43. 제 42 항에 있어서,

    하기 일반식

    의 화합물(*101, 군 2)

    인 화합물.
44. 제 41 항에 있어서,

    2개의 락탐환을 함유하는 화합물.
45. 제 44 항에 있어서,

    하기 일반식

    의 화합물(^*210, 군 2)

    인 화합물.
46. 제 41 항에 있어서,

    4개의 락탐환을 함유하는 화합물.
47. 제 46 항에 있어서,

    하기 일반식

    의 화합물(^*919, 군 2)

    인 화합물.
48. 제 36 항에 있어서,

    헤테로환식 환핵이 6원환인 화합물.
49. 제 48 항에 있어서,

    6원 헤테로환식 환이 δ-락탐환인 화합물.
50. 제 49 항에 있어서,

    R₂, R₄, R₇, R₉, R₁₂, R₁₇및 R₁₉가 수소인 화합물.
51. 제 50 항에 있어서,

    R₃, R₅, R₆, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈및 R₂₀이 H, C_1-4알킬 및 벤질로부터 선택되거나 또는 락탐환의 일부인 화합물.
52. 제 51 항에 있어서,

    R₃, R₅, R₆, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₈및 R₂₀이 메틸, 이소부틸 및 벤질로부터 선택되거나 또는 락탐환의 일부인 화합물.
53. 제 52 항에 있어서,

    하나의 δ-락탐환을 함유하는 화합물.
54. 제 53 항에 있어서,

    R₃, R₈, R₁₃및 R₁₈이 모두 이소부틸인 화합물.
55. 제 53 항에 있어서,

    R₆, R₁₁및 R₁₆이 메틸인 화합물.
56. 제 55 항에 있어서,

    하기 일반식

    의 화합물(*312, 군 3) 및

    의 화합물(*353, 군 3)

    로부터 선택된 화합물.
57. ^*로 표시된 본 발명의 임의의 화합물.
58. 본 발명에 의해 설명된 바와 같은 구충성 화합물.
59. 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
60. 동물에서 기생충의 성장 및 복제에 의해 야기되는 질병을 치료하고 이를 구제하는데 유용한 의약의 제제 또는 용도.