KR20000068471A - 25-메틸렌 및 24,25-에폭시 마르크포르틴 및 파라헤르쿠아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 7원 산화 고리가 개질되어 25-메틸렌 화합물 (VII) 및 24,25-에폭시 화합물 (VIII)을 형성하는 마르크포르틴 및 파라헤르쿠아미드에 관한 것이며, 이들은 모두 내부 기생충 및 외부 기생충, 특히 장내 기생충(helminth)과 절지동물에 대해 항기생충약으로서 유용하다.
Description
마르크포르틴은 공지 화합물이며, 마르크포르틴 A에 대해서는 문헌[Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 601-602 (1980)]을 참조하고 마르크포르틴 B 및 C에 대해서는 문헌[Tetrahedron Letters, 22, 1977-1980 (1981)]을 참조하시오. 이들 화합물은 페니실리움 로쿠에포르티(Penicillium roqueforti)의 진균 대사산물이다. 마르크포르틴은 또한 공지 화합물인 파라헤르쿠아미드와 구조적으로 관련된다.
파라헤르쿠아미드는 문헌[Tetrahedron Letters, 22, 135-136 (1981)] 및 문헌[Journal of Antibiotics, 44, 492-497 (1991)]에 개시되어 있다. 미국 특허 제4,866,060호 및 동 제4,923,867호에서는 동물의 기생충 질병의 치료 및 예방에 유용한 마르크포르틴 A, B 및 C와 이들의 몇몇 유도체의 용도를 개시하였다.
국제 공개 제WO 92/22555호(1992.12.23. 공개)에서는 마르크포르틴 또는 파라헤르쿠아미드 유도체 (즉, 14 위치에서 메틸 또는 메틸 및 히드록시로 치환된 부분 화학식 (III))를 총칭하여 설명하지만, 그러한 14-메틸-14-히드록시마르크포르틴 화합물의 제조 방법에 대한 설명은 제공하지 않았다.
문헌[Journal of Antibiotics, 43, 1380-1386 (1990)]에서는 다음 화학식의 파라헤르쿠아미드 A를 개시하였다:
마르크포르틴 A는 다음 화학식을 갖는다:
마르크포르틴 B는 다음 화학식을 갖는다:
마르크포르틴 C는 다음 화학식을 갖는다:
마르크포르틴 D는 다음 화학식을 갖는다:
국제 공개 제WO 91/09961호(1991.7.11. 공개)에서는 마르크포르틴 및 파라헤르쿠아미드의 다양한 유도체, 및 이들의 12a-N-옥시드 뿐만 아니라, 특히 페니실리움속 IMI 332995로부터의 VM 29919 (파라헤르쿠아미드) 및 VM 55596 (파라헤르쿠아미드의 12a-N-옥시드)의 생산을 개시하였다.
미국 특허 제4,873,247호에서는 파라헤르쿠아미드의 유도체 및 파라헤르쿠아미드의 생산을 위한 페니실리움 카를레시(Penicillium charlessi) MF 5123 (ATCC 20841)을 개시하였다. 미국 특허 제4,978,656호 (또한, EP 390532-A, EP-301742-A)에서는 파라헤르쿠아미드의 다양한 합성 유도체 뿐만 아니라, 페니실리움 카를레시 MF 5123 (ATCC 20841)으로부터 파라헤르쿠아미드의 생산을 개시하였다.
국제 공개 제WO 92/22555호(1992.12.23. 공개)에서는 14α-히드록시마르크포르틴 화합물 및 항기생충약의 생산을 위한 14-히드록시-14-메틸마르크포르틴의 사용 방법을 총칭적으로 개시하였다. 그러나, 14α-히드록시마르크포르틴 또는 14α-히드록시-14β-메틸마르크포르틴 화합물의 임의의 제조 방법에 대한 허용되는 설명은 제시하지 않았다.
국제 공개 제WO 94/29319호에서는 다양한 14-치환 마르크포르틴 및 그의 유도체를 개시하였다.
n1이 0인 15-알킬-14-히드록시 화합물 (III)은 공지되어 있으며, 국제 공개 제WO 94/29319호를 참조하시오.
〈발명의 요약〉
하기 정의하는 바와 같은 화학식 (VII)의 25-메틸렌 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 개시한다.
(I) 마르크포르틴 A에 대해
(a) n은 1이고,
(b) R14는 R14α는 -H이고 R14β는 -H인 R14α:R14β이며,
(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;
(II) 파라헤르쿠아미드 A에 대해
(a) n은 0이고,
(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 -CH3인 R14α:R14β이며,
(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;
(III) 14-히드록시-14-알킬 마르크포르틴 A에 대해
(a) n은 1이고,
(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 C1-C4알킬인 R14α:R14β이며,
(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;
(IV) 14-히드록시-15-메틸 마르크포르틴 A에 대해
(a) n은 1이고,
(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 -H인 R14α:R14β이며,
(c) R15는 R15α는 C1-C4알킬이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이다.
하기 정의하는 바와 같은 화학식 (VIII)의 24,25-에폭시 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 또한 개시한다.
(I) 마르크포르틴 A에 대해
(a) n은 1이고,
(b) R14는 R14α는 -H이고 R14β는 -H인 R14α:R14β이며,
(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;
(II) 파라헤르쿠아미드 A에 대해
(a) n은 0이고,
(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 -CH3인 R14α:R14β이며,
(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;
(III) 14-히드록시-14-알킬 마르크포르틴 A에 대해
(a) n은 1이고,
(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 C1-C4알킬인 R14α:R14β이며,
(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;
(IV) 14-히드록시-15-메틸 마르크포르틴 A에 대해
(a) n은 1이고,
(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 -H인 R14α:R14β이며,
(c) R15는 R15α는 C1-C4알킬이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이다.
N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A와 이의 제약학적으로 허용되는 염을 개시한다.
본 발명은 항기생충약으로서 유용한 (치환된) 25-메틸렌 및 24,25-에폭시 마르크포르틴 및 파라헤르쿠아미드에 관한 것이다.
본 발명은 25-메틸렌 (VII) 및 24,25-에폭시 (VIII) 마르크포르틴 및 파라헤르쿠아미드에 관한 것이다. 이들 화합물은 공지 화합물로부터 2가지 상이한 반응으로 제조한다.
25-메틸렌 마르크포르틴 및 파라헤르쿠아미드 (VII)는 상응하는 공지 환상 올레핀 (I)로부터 제조한다. (a) n은 1이고, (b) R14는 R14α는 -H이고 R14β는 -H인 R14α:R14β이며, (c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β인 경우, 출발 환상 올레핀 (I)은 마르크포르틴 A이고; (a) n은 0이고, (b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 -CH3인 R14α:R14β이며, (c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β인 경우, 출발 환상 올레핀 (I)은 파라헤르쿠아미드 A이며; (a) n은 1이고, (b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 -CH3인 R14α:R14β이며, (c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β인 경우, 출발 환상 올레핀 (I)은 14-히드록시-14-메틸 마르크포르틴 A이며; (a) n은 1이고, (b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 -H인 R14α:R14β이며, (c) R15는 R15α는 -CH3이고 R15β는 -H인 R15α:R15β인 경우, 출발 환상 올레핀 (I)은 14-히드록시-15-메틸 마르크포르틴 A이다. 마르크포르틴 A 및 파라헤르쿠아미드 A는 잘 공지되어 있는 화합물이다. 14-히드록시-14-알킬 마르크포르틴 A 및 14-히드록시-15-알킬 마르크포르틴 A 화합물은 반응식 C-H 및 제조예 1-31에 설명된 방법으로 제조한다. 반응식과 제조예에서는 알킬 치환체로서 메틸을 예로 들지만, 에틸, 프로필 및 부틸 (존재하는 경우 그의 이성체를 포함함)도 당업계의 숙련인에게 공지된 바와 유사한 방식으로 제조된다.
25-메틸렌 화합물 (VII)은 상응하는 환상 올레핀 (I)로부터, 먼저 포름산과 같은 반응제를 사용하여 올레핀을 함유한 7원 환상 에테르를 절단하여 디올 (II)을 형성함으로써 제조한다. 이어서, 디올 (II)을 알킬화제로 알킬화시켜 상응하는 올레핀 (III)을 형성한다. 올레핀 (III)은 환화 및 산화될 때 C-25에서 히드록실기를 가질 원하는 생성물을 형성하도록 특정 위치에서 이중 결합을 가져야 한다. 그러한 반응제는 화학식 X1-CH2-CH=C(CH3)2의 화합물을 포함하며, 여기에서, X1은 -Br 또는 -Cl과 같은 이탈기이고, X1이 -Br인 것이 바람직하며, 반응제가 4-브로모-2-메틸-2-부텐인 것이 더 바람직하다. 이 반응은 수성-유기성 용매 혼합물, 바람직하게는 아세톤/물 중에서 요오드화칼륨 및 중탄산염 또는 탄산염과 같은 약염기 (바람직하게는 탄산칼륨)의 존재하에 수행한다. 이어서, 올레핀 (III)은 과산, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산을 사용한 후 중아황산나트륨 후처리하여 상응하는 에폭시-페놀 (IV)로 산화시킨다. 이어서, 에폭시 페놀 (IV)은 염화(IV)주석을 사용하여 상응하는 환상 알코올 (V)로 환화시킨다. 이어서, 환상 알코올 (V)을 스웨른(Swern) 조건 (옥살릴 클로라이드, DMSO, 이어서 TEA) 하에 산화시켜 상응하는 케톤 (VI)을 제공한다. 이어서, 케톤 (VI)을 메틸트리페닐포스피늄 브로마이드 및 n-부틸 리튬과 같은 강염기를 사용하는 비티히(Wittig) 반응에 의해 원하는 25-메틸렌 화합물 (VII)로 전환시킨다. 25-메틸렌 화합물 (VII)이 24,25-디히드로 화합물임이 이해된다.
24,25-에폭시 화합물 (VIII)은 상응하는 환상 올레핀 (I)으로부터 과산 산화를 위한 규정 조건 하에 과산으로 산화시켜 에폭시드를 얻은 후 수성 중아황산나트륨 후처리하여 제조한다. 바람직하게는, 과산은 m-클로로퍼벤조산이다.
N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 또한 (1'α,5'aβ,7'β,8'aβ,9'aβ)-(-)-2,2',3,3',8a',9'-헥사히드로-1'-히드록시-1',4,4,8',8'-펜타메틸-스피로[4H,8H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]인돌-8,7'(8'H)-[5H,6H-5a,9a](이미노메타노)[1H]시클로펜트[f]인돌리진]-9-온]으로서 알려져 있다. N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 2가지 상이한 방법으로 제조할 수 있으며, 실시예 14 및 15를 참조하시오.
25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 아민류이고, 그 자체는 충분한 강도의 산과 반응할 때 산 부가염을 형성한다. 제약학적으로 허용되는 염은 무기산 및 유기산의 염을 모두 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염은 보다 수용성이며 보다 결정성인 화합물을 생성하므로 상응하는 유리 아민보다 바람직하다. 바람직한 제약학적으로 허용되는 염은 메탄술폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 주석산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n-COOH (여기에서, n은 0 내지 4이다) 및 HOOC-(CH2)n-COOH (여기에서, n은 상기 정의한 바와 같다)의 염을 포함한다.
본 발명의 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 사람, 동물 및 식물에서 수많은 기생충 질병을 유발시키는 내부 기생충과 외부 기생충, 특히 장내 기생충 및 절지동물에 대해 예상외로 강한 항기생충약이다.
기생충 질병은 내부 기생충 또는 외부 기생충에 의해 유발될 수 있다. 내부 기생충은 숙주의 체내에서 장기 (위, 폐, 심장, 내장 등)내에 또는 단순히 피하에서 생존하는 기생충이다. 외부 기생충은 숙주의 체표면에서 생존하지만, 여전히 숙주로부터 양분을 취하는 기생충이다.
일반적으로 기생충증(helminthiasis)으로 칭하는 내부 기생충 질병은 장내 기생충으로 알려진 기생충이 숙주에 감염하여 발병한다. 기생충증은 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이 및 가금류와 같은 가축의 감염으로 인해 매우 유행하며 세계적으로 심각한 경제 문제를 일으킨다. 이들 감염 중 대부분은 전세계에 걸쳐 다양한 종의 동물에서 질병을 유발하는 선충류(nematodes)로서 설명되는 기생충 군에 의해 유발된다. 이들 질병은 종종 심각하며, 감염된 동물을 치사시킬 수 있다. 상기 언급한 동물을 감염시키는 선충류의 가장 흔한 속은 해몬쿠스 (Haemonchus), 트리코스트롱길루스 (Trichostrongylus), 오스테르타기아 (Ostertagia), 네마토디루스 (Nematodirus), 코오페리아 (Cooperia), 아스카리스 (Ascaris), 부노스토뮴 (Bunostomum), 에소파고스토뮴 (Oesophagostomum), 차베르티아 (Chabertia), 트리쿠리스 (Trichuris), 스트롱길루스 (Strongylus), 트리코네마 (Trichonema), 딕티오카울루스 (Dictyocaulus), 카필라리아 (Capillaria), 헤테라키스 (Heterakis), 톡소카라 (Toxocara), 아스카리디아 (Ascaridia), 옥시우리스 (Oxyuris), 안실로스토마 (Ancylostoma), 운시나리아 (Uncinaria), 톡사스카리스 (Toxascaris) 및 파라스카리스 (Parascaris)이다. 많은 기생충은 종 특이적이며 (한 숙주만을 감염시킴), 대부분은 또한 동물 내에서 선호하는 감염 부위가 있다. 따라서, 헤몬쿠스 및 오스테르타기아는 주로 위에 감염되는 반면, 네마토디루스 및 코오페리아는 대부분 장을 공격한다. 다른 기생충들은 심장, 눈, 폐 및 혈관 등에 체류하기를 선호하지만, 또 다른 것들은 피하 기생충이다. 기생충증은 쇠약, 체중 감소, 빈혈, 내장 손상, 영양실조 및 다른 장기에 대한 손상을 일으킬 수 있다. 이들 질병을 치료하지 않고 방치하면 동물을 치사시킬 수 있다.
참진드기(tick), 좀진드기(mite), 이, 쇠파리, 각파리, 쉬파리 및 벼룩 등과 같은 외부기생 절지동물의 감염도 또한 심각한 문제이다. 이들 기생충에 의한 감염은 혈액 손실과 피부 병변을 일으키며, 정상 식습관을 저해하여 체중을 감소시킬 수 있다. 이러한 감염은 또한 치명적일 수 있는 뇌염, 아나플라스마증 및 돈두 등과 같은 심각한 질병을 전염시킬 수 있다.
한종의 기생충에 의한 감염은 동물을 쇠약하게 하여 제2 종의 기생충에 의해 감염되기 쉽게하므로, 동물은 수종의 기생충에 의해 동시에 감염될 수 있다. 따라서, 활성 스펙트럼이 넓은 화합물이 이들 질병의 치료에 특히 유리하다. 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 이들 기생충에 대해 예상외로 높은 활성을 갖고, 또한, 개에서 디로필라리아 (Dirofilaria)에 대해, 설치류에서 네마토스피로이데스 (Nematospiroides) 및 사이파시아 (Syphacia)에 대해, 소에서 무는 곤충과 이동하는 쌍시류 유충, 예를 들면, 하이포데르마 종 (Hypoderma sp.)에 대해, 및 말에서 가스트로필루스 (Gastrophilus)에 대해 활성이다.
25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 또한 사람에게 기생충 질병을 유발시키는 내부 및 외부 기생충에 대해 유용하다. 사람에게 감염되는 그러한 내부 기생충의 예로는 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카터 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 스트롱길로이데스 (Strongyloides), 트리키넬라 (Trichinella), 카필라리아 (Capillaria), 트리쿠리스 (Trichuris) 및 엔테로비우스 (Enterobius) 속 등의 위장관내 기생충을 포함한다. 사람에게 감염되는 다른 내부 기생충은 혈액 또는 다른 장기 내에서 발견된다. 그러한 기생충의 예로는 사상충 우케리아 (Wucheria), 브루기아 (Brugia) 및 온코세르카 (Onchocerca) 등 뿐만 아니라, 장내충 스트롱길리데스 (Stronglyides) 및 트리키넬라의 장외 단계이다. 사람에 기생하는 외부 기생충은 참진드기, 벼룩, 좀진드기 및 이와 같은 절지동물을 포함하며, 가축에서와 같이 이들 기생충에 의한 감염은 심각하고 심지어 치명적인 질병을 전염시킬 수 있다. 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 이들 내부 및 외부 기생충에 대해 활성이며, 또한 사람을 괴롭히는 무는 곤충과 다른 쌍시류 해충에 대해 활성이다. 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 경구 또는 비경구 투여될 때 0.05 내지 20㎎/㎏ (동물 체중)의 투여율로 투여된다.
25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 또한 블라텔라 종 (Blatella sp.; 바퀴), 티네올라 종 (Tineola sp.; 옷좀나방), 아타게누스 종 (Attagenus sp.; 수시렁이(carpet beetle), 무스카 도메스티카 (Musca domestica; 집파리) 및 솔레놉시스 인빅타 (Solenopsis Invicta; 마디개미(imported fire ant))와 같은 보통의 가정 해충에 대해 유용하다.
25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 또한 진딧물 (아시르티오시폰 종 (Acyrthiosiphon sp.)), 메뚜기 및 면화씨바구미와 같은 농업 해충 뿐만 아니라 트리볼륨 종 (Tribolium sp.)과 같은 저장 곡식을 공격하는 해충과 식물 조직에서 생활하는 곤충의 미성숙 단계에 대해 유용하다. 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 또한 농업적으로 중요할 수 있는 토양 선충 방제용 살선충제로서 유용하다.
동물에서 항기생충약으로 사용하기 위해, 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 경구 또는 주입에 의해 내부 투여하거나, 액체 드렌치(drench)로서 또는 샴푸로서 외용 투여할 수 있다.
경구 투여를 위해, 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 캡슐, 정제 또는 드렌치 볼러스 형태로 투여할 수 있거나, 별법으로 이들은 동물 사료에 혼합할 수 있다. 캡슐, 정제 및 드렌치 볼러스는 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 인산이칼슘과 같은 적절한 담체 비히클과 혼합한 활성 성분으로 이루어진다. 이들 단위 투여형은 균일 혼합 용액 또는 현탁액을 얻도록 활성 성분을 희석제, 충전제, 붕해제, 현탁제 및(또는) 결합제를 포함하는 적당한 미분된 불활성 성분과 완전히 혼합함으로써 제조한다. 불활성 성분은 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A와 반응하지 않고 치료하는 동물에 유독하지 않은 성분이다. 적합한 불활성 성분은 전분, 락토스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 식물 검 및 오일 등을 포함한다. 이들 제제는 치료하고자 하는 동물 종의 크기와 유형, 및 감염의 유형과 심각도 등과 같은 수많은 요인에 따라 매우 다양한 양의 활성 성분과 불활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 성분은 또한 단순히 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A를 사료와 혼합시키거나, 화합물을 사료 표면에 도포함으로써 사료에 첨가제로서 투여할 수 있다. 별법으로, 활성 성분을 불활성 담체와 혼합할 수 있고, 이어서, 생성된 조성물을 사료와 혼합하거나 동물에 직접 공급할 수 있다. 적합한 불활성 담체는 옥수수 가루, 감귤 가루, 발효 잔류물, 콩 그릿 (grit)과 건조 곡물 등을 포함한다. 활성 성분을 연마, 교반, 밀링 또는 텀블링에 의해 이들 불활성 담체와 완전히 혼합하여, 최종 조성물이 0.001 내지 5.0 중량%의 활성 성분을 함유하도록 하였다.
별법으로, 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 불활성 액체 담체에 용해된 활성 성분으로 이루어진 제제를 주입하여 비경구 투여할 수 있다. 주입은 근육내, 루멘내 (intraruminal), 기관내 또는 피하에 의할 수 있다. 주입가능한 제제는 적절한 불활성 액체 담체와 혼합된 활성 성분으로 이루어진다. 허용되는 액체 담체는 낙화생유, 면실유 및 참기름 등과 같은 식물유 뿐만 아니라 솔케탈 및 글리세롤 포르말 등과 같은 유기 용매를 포함한다. 별법으로, 수성 비경구 제제를 또한 사용할 수 있다. 바람직한 액체 담체는 식물유이다. 제제는 최종 제제가 0.005 내지 20 중량%의 활성 성분을 함유하도록 활성 성분을 액체 담체에 용해시키거나 현탁시킴으로써 제조한다.
25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A의 국소 적용은 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A를 수용액 또는 현탁액으로서 함유하는 액체 드렌치 또는 샴푸를 사용하여 가능하다. 이들 제제는 일반적으로 벤토나이트와 같은 현탁제를 함유하고, 보통 소포제를 또한 함유할 것이다. 0.005 내지 20 중량%의 활성 성분을 함유하는 제제가 허용된다. 바람직한 제제는 0.5 내지 5 중량%의 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A를 함유하는 제제이다.
25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 주로 소, 양, 말, 개, 고양이, 염소, 돼지 및 가금류와 같은 가축에서 기생충증의 치료 및(또는) 예방을 위한 항기생충약으로서 유용하다. 이들은 또한 참진드기, 좀진드기, 이 및 벼룩 등과 같은 외부 기생충에 의한 상기 동물들의 기생충 감염의 예방 및 치료에 유용하다. 이들은 또한 사람의 기생충 감염의 치료에 효과적이다. 그러한 감염을 치료하는데 있어서, 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 개별적으로 또는 서로 혼합하거나 다른 비관련 항기생충약과 혼합하여 사용할 수 있다. 최상의 결과를 위해 요구되는 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A의 투여량은 동물의 종과 크기, 감염의 유형과 심각도, 투여 방법 및 사용되는 특정 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A와 같은 몇가지 요인에 의존한다. 단일 투여량으로 또는 수일 간격의 수회 투여량으로, 0.005 내지 50㎎/㎏(동물 체중)의 투여량 수준의 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A의 경구 투여가 일반적으로 우수한 결과를 제공한다. 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A 중 한 화합물의 단일 투여량이 보통 뛰어난 방제를 제공하지만, 재감염이나 비정상적으로 지속하는 기생충 종을 박멸하기 위해 반복 투여량이 제공될 수 있다. 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A를 동물에 투여하는 기법은 수의학 분야의 숙련인에게 공지되어 있다.
25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 또한 논밭에서 또는 저장중에 작물에 침범하는 농업 해충을 박멸하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 목적으로 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 성장하는 식물 또는 수확된 작물에 스프레이, 분진 및 유제 등으로서 적용된다. 이러한 방식으로 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A를 적용하는 기법은 농업계의 숙련인에게 공지되어 있다.
정확한 투여량과 투여 횟수는 당업계의 숙련인에게 공지되어 있는 바와 같이 사용되는 특정 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A, 치료할 특정 질환, 치료할 질환의 심각성, 특정 환자의 연령, 체중과 일반적인 신체 조건, 및 환자가 섭취할 수 있는 다른 의약에 의존하며, 환자의 혈액에서 25-메틸렌 화합물 (VII), 24,25-에폭시 화합물 (VIII) 및 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A의 혈중 수준 또는 농도, 및(또는) 치료할 특정 질환에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 보다 정확하게 결정할 수 있다.
〈정의 및 약정〉
다음 정의와 설명은 명세서와 청구 범위를 포함하여 본 문헌 전체에서 사용되는 용어에 대한 것이다.
I. 화학식에 대한 약정 및 변수의 정의
본 명세서와 청구 범위에서 다양한 화합물 또는 분자 단편을 나타내는 화학식은 표현된 구조 외에 가변 치환체를 포함할 수 있다. 이들 가변 치환체는 문자, 또는 숫자를 아래첨자한 문자, 예를 들면, "Z1" 또는 "Ri" (여기에서, "i"는 정수임)로서 확인한다. 이들 가변 치환체는 1가이거나 2가이며, 즉, 1 또는 2개의 화학 결합에 의해 화학식에 결합된 기를 나타낸다. 예를 들면, Z1기는 화학식 CH3-C(=Z1)-H에 결합되면 2가 변수를 나타낼 것이다. Ri및 Rj기는 화학식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H에 결합되면 1가 가변 치환체를 나타낼 것이다. 화학식이 상기한 것과 같이 직선 형식으로 도시되면, 괄호안의 가변 치환체는 괄호안에 포함된 가변 치환체의 바로 왼편에 있는 원자에 결합된다. 2개 이상의 연속하는 가변 치환체가 괄호안에 포함된 경우, 각각의 연속하는 가변 치환체는 괄호안에 포함되지 않은 왼편 바로 앞 원자에 결합된다. 따라서, 상기 화학식에서, Ri및 Rj는 둘 모두 앞의 탄소 원자에 결합된다. 또한, 스테로이드와 같이 탄소 원자 넘버링의 확립된 시스템을 갖는 임의의 분자에 있어서, 이들 탄소 원자는 Ci(여기에서, "i"는 탄소 원자 번호에 상응하는 정수임)로서 지정된다. 예를 들면, C6은 스테로이드 화학 분야의 숙련인에 의해 전통적으로 지정된 바와 같이 스테로이드 핵에서 6 위치 또는 탄소 원자 번호를 나타낸다. 유사하게, 용어 "R6"은 C6위치의 가변 치환체 (1가 또는 2가)를 나타낸다.
직선 형식으로 도시된 화학식 또는 그의 일부는 직선 사슬내의 원자를 나타낸다. 부호 "-"는 일반적으로 사슬내의 2개의 원자 사이의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3은 2-치환-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로, 부호 "="는 이중 결합, 예를 들면, CH2=C(Ri)-O-CH3을 나타내고, 부호 "≡"는 삼중 결합, 예를 들면, HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3을 나타낸다. 카르보닐기는 -CO- 또는 -C(=O)-의 2가지 방식 중 임의의 한 방식으로 나타내며, 단순함을 위해 앞의 것이 바람직하다.
환상 (고리) 화합물 또는 그의 분자 단편의 화학식은 직선 양식으로 나타낼 수 있다. 따라서, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 별표(*)로 표지된 원자들이 서로 결합하여 고리를 형성하는 것으로 약정하여 N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H로 직선 양식으로 나타낼 수 있다. 이와 유사하게, 환상 분자 단편인 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 나타낼 수 있다.
임의의 화합물에 대해 고정된(rigid) 환상 (고리) 구조는 본원에서 고정된 환상 화합물의 각각의 탄소 원자에 부착된 치환체에 대한 평면에 대한 배향을 규정한다. 환상 시스템의 일부인 탄소 원자에 부착된 2개의 치환체를 갖는 포화 화합물 -C(X1)(X2)-에 대해, 2개의 치환체는 고리에 대해 축 위치 또는 적도 위치에 있을 수 있고, 축/적도 사이에서 변할 수 있다. 그러나, 고리와 서로에 대해 2개의 치환체의 위치는 고정되어 있다. 2개의 치환체가 동시에 평면의 상부 또는 하부 (축 위치) 보다 고리 평면 (적도 위치)에 놓일 수 있지만, 한 치환체는 항상 다른 치환체의 상부에 있다. 그러한 화합물을 도시하는 화학 구조식에서, 다른 치환체(X2)의 "하부"에 있는 치환체(X1)는 알파(α) 배위인 것으로 확인될 것이며, 탄소 원자에 끊어진 선, 대시선 또는 점선을 부착시켜, 즉, 부호 "- - -" 또는 "..."로 표시한다. 다른 치환체(X1)의 "상부"에 부착된 상응하는 치환체(X2)는 베타(β) 배위인 것으로 확인되며, 탄소 원자에 연속선을 부착시켜 표시한다.
가변 치환체가 2가인 경우, 원자가는 변수의 정의에서 함께 또는 개별적으로 또는 양쪽 모두 취해질 수 있다. 예를 들면, -C(=Ri)-로서 탄소 원자에 부착된 변수 Ri는 2가이며, 옥소 또는 케토로서 (따라서, 카르보닐 기(-CO-)를 형성함), 또는 2개의 별도로 부착된 1가 가변 치환체 α-Ri-j및 β-Ri-k로서 정의될 수 있다. 2가 변수 Ri가 2개의 1가 가변 치환체들로 이루어진 것으로 정의된 경우, 2가 변수를 규정하기 위해 사용된 약정은 형식 "α-Ri-j:β-Ri-k" 또는 그의 일부 변형이다. 그러한 경우, α-Ri-j및 β-Ri-k는 둘 모두 탄소 원자에 부착되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-를 형성한다. 예를 들면, 2가 변수 R6(-C(=R6)-)이 2개의 1가 가변 치환체로 이루어진 것으로 정의되면, 2개의 1가 가변 치환체들은 α-R6-1:β-R6-2, … α-R6-9:β-R6-10등이며, -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, … -C(α-R6-9)(β-R6-10)- 등을 형성한다. 유사하게, 2가 변수 R11(-C(=R11)-)에 대해, 2개의 1가 가변 치환체들은 α-R11-1:β-R11-2이다. 별도의 α 및 β 배향이 존재하지 않는 고리 치환체 (예를 들면, 고리내 탄소 탄소 이중 결합의 존재로 인해)와 고리의 일부를 형성하지 않는 탄소 원자에 결합된 치환체에 대해 상기 약정이 여전히 이용되지만, α 및 β 지정은 생략된다.
2가 변수가 2개의 별개의 1가 가변 치환체들로 규정될 수 있는 것과 마찬가지로, 2개의 별개의 1가 가변 치환체들은 함께 2가 변수를 형성하는 것으로 규정될 수 있다. 예를 들면, 화학식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H- (여기에서, C1및 C2는 각각 독단적으로 제1 및 제2 탄소 원자임)에서, Ri및 Rj는 함께 (1) C1및 C2사이에 제2 결합을 형성하거나 (2) 옥사(-O)-와 같은 2가 기를 형성하여 상기 화학식이 에폭시드를 나타내는 것으로 정의될 수 있다. Ri및 Rj이 함께 기 -X-Y-와 같은 보다 복잡한 구조를 형성하는 경우, 이 구조의 배향은 상기 화학식의 C1이 X에 결합되고 C2가 Y에 결합되는 것과 같다. 따라서, 지시 "...Ri및 Rj가 함께 -CH2-CH2-O-CO-를 형성한다..."라는 약정은 카르보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, "...Rj및 Ri가 함께 -CO-O-CH2-CH2-를 형성한다..."라고 지정되면, 약정은 카르보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
가변 치환체의 탄소 원자 함유량은 2가지 방식 중 한 방식으로 표시한다. 제1 방법은 "C1-C4" (여기에서, "1"과 "4"는 둘 모두 변수내 탄소 원자의 최소수와 최대수를 나타내는 정수임)와 같이 변수의 전체 명칭에 접두어를 사용하는 것이다. 접두어는 변수로부터 간격을 두어 분리한다. 예를 들면, "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬을 나타낸다 (반대를 나타내는 지시가 없으면 그의 이성체 형태를 포함함). 이러한 단일 접두어는 제공될 때마다 정의되는 변수의 전체 탄소 원자 함유량을 표시한다. 따라서, C2-C4알콕시카르보닐은 기 "CH3-(CH2)n-O-CO- (여기에서, n은 0, 1 또는 2임)를 나타낸다. 제2 방법에 의해 "Ci-Cj" 표시를 괄호안에 넣고 이를 규정되는 정의의 일부분의 바로 앞에 (간격을 두지 않고) 놓음으로써 정의의 각각의 부분만의 탄소 원자 함유량을 개별적으로 표시한다. 이러한 선택적인 약정에 의해, (C1-C3)알콕시카르보닐은 "C1-C3"이 알콕시기의 탄소 원자 함유량만을 나타내므로 C2-C4알콕시카르보닐과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, C2-C6알콕시알킬과 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬은 둘 모두 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬기를 정의하지만, 전자의 정의에서는 알콕시 또는 알킬 부분이 단독으로 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 반면 후자의 정의에서는 이들 기가 각각 3개의 탄소 원자에 제한하는 점에서 2가지 정의는 다르다.
청구 범위에서 매우 복잡한 (환상) 치환체를 포함하는 경우, 이 특정 치환체를 호칭하는/지정하는 어구의 끝에, 또한 특정 치환체의 화학식을 설명하는 반응식 중 하나에서 동일한 명칭/지정에 상응하는 표기를 (괄호) 안에 넣을 것이다.
II. 정의
모든 온도는 섭씨 온도이다.
THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다.
DMSO는 디메틸술폭시드를 나타낸다.
LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 나타낸다.
TEA는 트리에틸아민을 나타낸다.
DMF는 디메틸포름아미드를 나타낸다.
염수는 포화 염화나트륨 수용액을 나타낸다.
크로마토그래피 (칼럼 및 플래시 크로마토그래피)는 (지지체, 용출매)로서 표시된 화합물의 정제/분리를 나타낸다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 원하는 화합물(들)을 제공하는 것이 이해된다.
NMR은 핵(양성자) 자기 공명 분광학을 나타내고, 화학 이동은 테트라메틸실란으로부터 ppm(δ) 하방(downfield)으로 기록한다.
-은 페닐 (C6H5)을 나타낸다.
MS는 m/e, m/z 또는 질량/전하 단위로 표시한 질량 분광학을 나타낸다. [M+H]+는 모화합물 + 수소 원자의 양이온을 나타낸다. EI는 전자 충격을 나타낸다. CI는 화학적 이온화를 나타낸다. FAB는 고속 원자 격돌을 나타낸다.
HRMS는 고해상 질량 분광측정법을 나타낸다.
에테르는 디에틸 에테르를 나타낸다.
용어 "제약학적으로 허용가능한"은 약물학/독성학 관점에서 환자에게 허용되며 조성물, 제제, 안정성, 환자 허용성 및 생체이용률에 관한 물리적/화학적 관점에서 제약 제조학자들에게 허용가능한 특성 및(또는) 물질을 나타낸다.
용매쌍을 사용하는 경우, 사용된 용매의 비는 부피/부피 (v/v)이다.
용매 중 고체의 용해도를 사용하는 경우, 용매에 대한 고체의 비는 중량/부피 (wt/v)이다.
_는 부착기에 대해 (1) 스테로이드 고리에 부착되는 경우 α 또는 β, 및 (2) 이중 결합의 탄소 원자에 부착되는 경우 시스 또는 트란스의 2가지 가능한 배향이 존재함을 나타낸다.
UC####는 업존 컬쳐 번호(Upjohn Culture number) abcd를 나타낸다.
추가의 상술없이도, 당업계의 숙련인은 상기 상세한 설명을 이용하여 본 발명을 완전히 실시할 수 있는 것으로 믿어진다. 하기 실시예는 다양한 화합물의 제조 방법 및(또는) 본 발명의 다양한 방법의 수행 방법을 설명하며, 이는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로도 앞서의 내용을 제한하지는 않는다. 당업계의 숙련인은 반응물 및 반응 조건과 기법에 대해 절차를 적절하게 변형하는 것을 즉시 알 것이다.
제조예 1: 디아스테레오머의 혼합물로서 16-요오도-17-시아노마르크포르틴 A (포뮬러 5)
고체 요오드화시안 (11.7g, 76.5 mmol)을 클로로포름 (150㎖) 중 마르크포르틴 A (10.5g, 22 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 모든 마르크포르틴 A가 소비될 때까지 (약 5시간) 가열하였다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (100㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음 아황산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 조 고체를 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산, 3/2) 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 2: 16,17-데히드로-17-시아노마르크포르틴 A (포뮬러 6)
16-요오도-17-시아노마르크포르틴 A (제조예 1, 9.5g, 15 mmol)을 메탄올 (150㎖)에 용해시키고, 수성 수산화칼륨 (45%, 3㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 감압하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 3: 17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 7)
이산화셀레늄 (2.9g, 26 mmol)을 95% 에탄올 (100㎖) 중 16,17-데히드로-17-시아노마르크포르틴 A (제조예 2, 6.0g, 10 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (100㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×200㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켜 조생성물을 얻었다. 이 물질을 크로마토그래피 (실리카겔; 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C28H33N3O5+ H에 대한 계산치 = 492.2498, 측정치 = 492.2478.
별법으로, 더 바람직하게는 p-톨루엔술폰산을 사용하여 표제 화합물을 합성할 수 있다. 따라서, p-톨루엔술폰산 일수화물 (1g)을 95% 메탄올 (50㎖) 중 16,17-데히드로-17-시아노마르크포르틴 A (10g)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트리에틸아민 (2㎖)을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 수용액 (10%, 100㎖)으로 연마하고, 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (90% 수율).
제조예 4: 15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 8)
헥산 중 n-부틸 리튬의 용액 (1.6M, 9.9㎖, 15.4 mmol)과 디이소프로필아민 (2.2㎖, 15.7 mmol)로부터 리튬 디이소프로필아미드의 용액을 제조하였다. 이를 무수 테트라히드로푸란 (THF, 20㎖)으로 희석하고 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF (20㎖) 중 17-케토마르크포르틴 A (제조예 3, 2.0g, 4.1 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -40℃로 가온시켰다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고 THF (10㎖) 중 페닐 염화셀레늄 (19㎎, 5.2 mmol)을 적가 처리하였다. 5분 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켜 고체를 얻고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. 이 물질을 THF (150㎖)에 용해시키고 0℃에서 과산화수소 (30%, 1.5㎖)로 처리하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수산화나트륨 (1N, 100㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×200㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켜 조생성물을 얻었다. 이 물질을 크로마토그래피 (실리카겔; 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C28H31N3O5+ H에 대한 계산치 = 490.2342, 측정치 = 490.2345.
제조예 5: 옥사지리딘 화학을 이용한 14α-히드록시-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 9a)
톨루엔 중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (0.5M, 1㎖, 0.5 mmol)을 -78℃에서 THF (2㎖) 중 15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (제조예 4, 66㎎, 0.14 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -40℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 15분간 교반한 다음 THF (2㎖) 중 2-페닐술포닐-3-페닐옥사지리딘 (42㎎, 0.16 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 5분간 교반한 후, 반응물을 중탄산나트륨을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×25㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켜 조물질을 얻었다. 이를 예비 박층 크로마토그래피 (실리카겔; 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z [M+H]) C28H31N3O6+ H에 대한 계산치 = 506.2291, 측정치 = 506.2280.
14,15-데히드로-16-히드록시-17-케토마르크포르틴 A (14㎎, 20%)가 또한 수득되었다.
제조예 6: 이산화셀레늄을 사용한 14α-히드록시-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 9a), 15,16-데히드로-14,17-디케토마르크포르틴 A (포뮬러 11) 및 14,15-데히드로-16,17-디케토마르크포르틴 A (포뮬러 24)
15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (제조예 4, 1.29g, 2.6 mmol)를 p-디옥산 (30㎖)에 용해시키고 이산화셀레늄 (390㎎)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (30㎖)로 연마하고 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/에틸 아세테이트, 1/20), 14α-히드록시-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (430㎎, 32%)를 고체로서 수득하였다. 크로마토그래피로부터 15,16-데히드로-14,17-디케토마르크포르틴 A (포뮬러 11, 212㎎, 16%) 및 14,15-데히드로-16,17-디케토마르크포르틴 A (포뮬러 24, 106㎎, 8%)가 또한 수득되었다.
제조예 7: 15,16-데히드로-14,17-디케토마르크포르틴 A (포뮬러 11)
14α-히드록시-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (제조예 6, 60㎎, 포뮬러 9a)를 메틸렌 클로라이드 (10㎖)에 용해시키고 이산화망간 (60㎎)으로 처리하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 50/50) 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 8: 14α-히드록시마르크포르틴 A (포뮬러 10)
14α-히드록시-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (제조예 6, 20㎎, 0.040 mmol)를 THF (5㎖)에 용해시키고 0℃에서 THF 중 수소화리튬알루미늄의 용액 (1M, 0.11㎖, 0.11 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 중탄산나트륨의 용액 (10%)을 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 건조시키고 (황산마그네슘), 용매를 감압하에 제거하였다. 예비 박층 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/에틸 아세테이트, 10/90) 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C28H35N3O5+ H에 대한 계산치 = 494.2655, 측정치 = 494.2653.
제조예 9: 14α-히드록시-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 12a)
14α-히드록시-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 9a, 제조예 6, 50㎎, 0.1 mmol)를 THF (5㎖)에 용해시키고 -78℃에서 THF 중 리튬 트리에틸보로하이드리드의 용액 (1M, 0.7㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (1㎖)을 첨가하여 켄칭시키고 혼합물을 농축시켰다. 생성된 고체를 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 1/20) 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C28H33N3O6+ H에 대한 계산치 = 508.2447, 측정치 = 508.2437.
제조예 10: 15,16-데히드로-14,17-디케토마르크포르틴 A (포뮬러 11)로부터 14α-히드록시-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 12a) 및 14β-히드록시-17-케토마르크포르틴 A의 제조
15,16-데히드로-14,17-디케토마르크포르틴 A (포뮬러 11, 제조예 6, 470㎎, 0.93 mmol)를 THF에 용해시키고 20 내지 25℃에서 THF 중 리튬 보로하이드리드의 용액 (1M, 2㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 중탄산나트륨 용액 (10%)을 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×20㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 건조시키고 (황산마그네슘), 용매를 증발시켰다. 잔류물은 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올/에틸 아세테이트, 1/20)로 쉽게 분리되는 2종의 에피머의 혼합물을 함유하였다: 14α-히드록시-17-케토마르크포르틴 A (90㎎, 19%) 및 14β-히드록시-17-케토마르크포르틴 A (94㎎, 20%).
제조예 11: 14α-히드록시-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 12a)로부터 14α-히드록시마르크포르틴 A (포뮬러 10)의 제조
14α-히드록시-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 12a, 제조예 10, 413㎎, 0.81 mmol)를 THF (20㎖)에 용해시키고 0℃에서 THF 중 보란 THF 착물의 용액 (1M, 2.43㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 2.25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후 메탄올 (3㎖)을 첨가하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올/에틸 아세테이트, 1/16)시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 12: 14,17-디케토마르크포르틴 A (포뮬러 13)
무수 메틸렌 클로라이드 (5㎖) 중 옥살릴 클로라이드 (40㎕)의 용액을 -78℃에서 디메틸 술폭시드 (45㎕)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (2㎖) 중 14α-히드록시-17-케토마르크포르틴 A (제조예 11, 27㎎)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반하였다. 트리에틸아민 (0.3㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 20분 동안 20 내지 25℃로 가온시켰다. 혼합물을 탄산나트륨 (10%, 10㎖)과 메틸렌 클로라이드 (10㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층은 분리시키고, 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 1/20) 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C28H31N3O6+ H에 대한 계산치 = 506.2291, 측정치 = 506.2280.
제조예 13: 14α-히드록시-14β-메틸-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 14a)
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (5㎖) 중 14,17-디케토마르크포르틴 A (제조예 12, 16㎎, 0.032 mmol)의 용액을 -78℃에서 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액 (3M, 0.16㎖, 0.48 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 탄산나트륨 (10%, 수적)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (10㎖)로 희석하고, 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 1/20) 14α-히드록시-14β-메틸-17-케토마르크포르틴 A (8㎎, 50%, Rf= 0.25)를 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C29H35N3O6+ H에 대한 계산치 = 522.2604, 측정치 = 522.2620.
층으로부터 또한 14β-히드록시-14α-메틸-17-케토마르크포르틴 A (1.2㎎, 7%, Rf= 0.4)를 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C29H35N3O6+ H에 대한 계산치 = 522.2604, 측정치 = 522.2630. 반응 용매로서 메틸렌 클로라이드 대신 THF를 사용하면 이렇게 수득되는 생성물의 6:1비가 50:1 이상으로 증가되었고 수득율은 80%로 증가되었다.
제조예 14: 14α-히드록시-14β-메틸마르크포르틴 A (포뮬러 15)
THF (5㎖) 중 14α-히드록시-14β-메틸-17-케토마르크포르틴 A (제조예 13, 5㎎, 0.01 mmol)의 용액을 0℃에서 THF 중 수소화리튬알루미늄 용액 (1M, 0.03㎖, 0.03 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 중탄산나트륨 용액 (10%)을 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×5㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 건조시키고 (황산마그네슘), 용매를 증발시켰다. 예비 TLC시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 1/20) 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C29H37N3O5+ H에 대한 계산치 = 508.2811, 측정치 = 508.2816.
제조예 15: 14-케토마르크포르틴 A (포뮬러 16)
무수 메틸렌 클로라이드 (20㎖) 중 옥살릴 클로라이드 (150㎕)의 용액을 -78℃에서 DMSO (170㎕)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (5㎖) 중 14α-히드록시마르크포르틴 A (제조예 11, 110㎎)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. TEA (1㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고 이를 20분 동안 20 내지 25℃로 가온시켰다. 혼합물을 탄산나트륨 (10%, 20㎖)과 메틸렌 클로라이드 (20㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 1/25) 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C28H33N3O5+ H에 대한 계산치 = 492.2498, 측정치 = 492.2510.
제조예 16: 14β-히드록시마르크포르틴 A (포뮬러 17)
메탄올 (2㎖) 중 14-케토마르크포르틴 A (제조예 15, 10㎎)의 용액을 0℃에서 나트륨 보로하이드리드 (5㎎)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 용액 (10%)을 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 건조시키고 (황산마그네슘), 용매를 증발시켰다. 예비 TLC시켜 (실리카겔; 메탄올/에틸 아세테이트, 1/16) 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C28H35N3O5+ H에 대한 계산치 = 494.2655, 측정치 = 494.2653.
제조예 17: 14α-히드록시마르크포르틴 A N-옥시드 (포뮬러 18)
메틸렌 클로라이드 (3㎖) 중 14α-히드록시마르크포르틴 A (제조예 11, 15㎎)의 용액을 0℃에서 m-클로로페록시벤조산 (15㎎)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, TEA (30㎕)로 처리하고 농축시켰다. 예비 TLC시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 1/8) 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C28H35N3O6+ H에 대한 계산치 = 510.2604, 측정치 = 510.2615.
제조예 18: 14α-히드록시-14β-에틸마르크포르틴 A (포뮬러 19)
-78℃에서 THF (5㎖) 중 14-케토마르크포르틴 A (제조예 15, 25㎎, 0.05 mmol)의 용액을 -78℃에서 에테르 중 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (3M, 0.15㎖, 0.45 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 20 내지 25℃로 가온시켰다. 반응물을 탄산나트륨 (10%, 수적)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (10㎖)로 희석하고, 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 1/20) 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C30H39N3O5+ H에 대한 계산치 = 522.2968, 측정치 = 522.2983.
제조예 19: 14α-히드록시-14β-메틸마르크포르틴 A로부터 14β-메틸마르크포르틴 A의 제조
톨루엔 중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (0.5M, 1㎖, 0.5 mmol)을 -78℃에서 THF (2㎖) 중 14α-히드록시-14β-메틸마르크포르틴 A (포뮬러 15, 제조예 14, 66㎎, 0.14 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -40℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반한 다음 THF (2㎖) 중 페닐클로로티오노포르메이트 (0.094㎖, 0.7mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 10분 후 드라이아이스조를 제거하였다. 3시간 더 반응시킨 후, 반응물을 중탄산나트륨을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×25㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켜 조 물질을 얻었다. 이를 예비 TLC (실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 14α-O-페녹시티오카르보닐-14β-메틸마르크포르틴 A를 수득하였다.
톨루엔 (5㎖) 중 14α-O-페녹시티오카르보닐-14β-메틸마르크포르틴 A (64㎎, 0.1 mmol)의 용액에 AIBN (2,2'-아자비스이소부티오니트릴, 3.3㎎)을 첨가한 후 트리부틸주석 하이드리드 (54㎕, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 예비 TLC (실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 14β-메틸마르크포르틴 A를 수득하였다.
제조예 20: 17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 7)의 대안적인 합성
환류에서 테트라히드로푸란 (THF, 2ℓ) 및 물 (1.25ℓ) 중 마르크포르틴 A (65g, 0.136 mol) 및 중탄산나트륨 (137g, 1.63 mol)에 1시간에 걸쳐 THF (1.25ℓ) 중 요오드 (206g, 0.81 mol)를 적가하였다. (별법으로, 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반할 수 있다.) 20 내지 25℃로 서서히 냉각시킨 후 (2.5시간), 반응물을 포화 티오황산나트륨 (1.5ℓ)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (2×1ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 티오황산나트륨 (1ℓ)으로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 증발시키고 진공 오븐 (65℃) 내에서 밤새 건조시켜 62g의 조 17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 7)를 수득하였다. NMR (300㎒, CDCl3) 7.68, 6.80, 6.70, 6.32, 4.90, 3.75, 3.23, 3.09, 2.80, 2.65, 2.49-2.21, 2.08, 1.98-1.45, 1.46, 1.44, 1.09 및 0.90 δ.
별법으로, 요오드 대신 일염화요오드 (ICl)을 사용할 수 있다.
제조예 21: 16-디티오페닐-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 20)
-78℃에서 THF (150㎖) 중 조 17-케토마르크포르틴 A (제조예 20, 5g, 10.2 mmol)를 캐눌라를 통해, 0℃에서 THF (100㎖) 중 디이소프로필 아민 (5.7㎖, 0.041 mol)에 n-부틸리튬 (1.6M, 24.8㎖, 0.04 mol)을 적가하여 제조한 LDA 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -50℃로 서서히 가온시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 페닐 디술피드 (4.4g, 0.02 mol)로 처리하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100㎖)로 즉시 켄칭시키고 메틸렌 클로라이드 (300㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시키고 (8g) 크로마토그래피시켜 (실리카겔, 120g; 에틸 아세테이트/헥산, 60/40) 표제 화합물을 수득하였다. MS(FAB)= 708 (M++H); NMR (300㎒, CDCl3) 7.74, 7.71, 7.64, 7.45-7.30, 6.81, 6.72, 6.32, 4.91, 3.70, 3.16, 3.01, 2.75, 2.53, 2.35, 2.15-1.50, 1.47, 1.45, 1.06 및 0.82 δ.
제조예 22: 16-티오페닐-16-술폭시페닐-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 21)
질소 분위기 하에 -78℃에서 메틸렌 클로라이드 (250㎖) 중 16-디티오페닐-17-케토마르크포르틴 A (제조예 21, 10g, 14 mmol)에 15분 동안 메틸렌 클로라이드 (200㎖) 중 m-클로로페록시벤조산 (64%, 4.2g, 15.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 포화 티오황산나트륨 (200㎖)으로 즉시 켄칭시키고, 포화 중탄산나트륨 (200㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드 (200㎖)로 추출하였다. 건조시킨 후 (황산마그네슘), 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. NMR (300㎒, CDCl3) 8.0-7.29, 6.80, 6.70, 6.31, 4.90, 3.68, 3.41, 3.14, 3.07, 2.82, 2.80-2.65, 2.16, 2.05-1.1, 1.47, 1.43, 0.96 및 0.83 δ.
제조예 23: 16-티오페닐-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 22)
조 16-티오페닐-16-술폭시페닐-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 21, 제조예 22, 11g)을 톨루엔 (250㎖) 중에서 45분 동안 환류시키고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 (300㎖)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (300㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS(FAB)= 598 (M++H); HRMS (M/Z, M++H) C34H35N3O5S + H1에 대한 계산치 = 598.2376, 측정치 = 598.2387; NMR (300㎒, CDCl3) 8.18, 7.55-7.45, 7.29-7.45, 6.83, 6.70, 6.34, 5.92, 4.91, 3.87, 3.30, 3.21, 3.08, 2.80, 2.35, 2.10, 2.03, 1.78, 1.46, 1.44, 1.11 및 0.88 δ.
제조예 24: 16-술폭시페닐-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 23)
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (300㎖) 중 조 16-티오페닐-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 22, 제조예 23, 10.6g)에 메틸렌 클로라이드 (125㎖) 중 m-클로로퍼벤조산 (64%, 2.8g)을 적가하였다. 반응물을 포화 티오황산나트륨 (300㎖) 및 포화 중탄산나트륨 (300㎖)으로 켄칭시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 (300㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. NMR (300㎒, CDCl3) 7.75-7.3, 6.81, 6.75-6.6, 6.31, 4.90, 3.78-3.58, 3.22, 2.98, 2.88-2.45, 2.12-1.55, 1.46, 1.44, 1.12 및 0.88 δ.
제조예 25: 14α-히드록시-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 9a)
수성 메탄올 (10/1, 300㎖) 중 조 16-술폭시페닐-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 23, 제조예 24, 13g)에 디에틸아민 (15㎖)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 환류시킨 후 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 물 (450㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드 (500㎖)로 추출하였다. 건조시킨 후 (황산마그네슘), 농축시키고 크로마토그래피시켜 (실리카겔, 130g; 아세톤/메틸렌 클로라이드 30/70) 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 26: 14α-히드록시-14β-비닐마르크포르틴 A (포뮬러 30)
-78℃에서 THF (5㎖) 중 14-케토마르크포르틴 A (포뮬러 16, 제조예 15, 200㎎, 0.4 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF 중 비닐마그네슘 브로마이드의 용액 (1M, 4.0㎖, 4 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 20 내지 25℃로 가온시켰다. 이를 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 탄산나트륨 (10%, 3㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30㎖)로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 헥산/아세톤, 6/4) 표제 화합물을 수득하였다. NMR (300㎒, CDCl3) 7.86, 6.78 ＆ 6.67, 6.32, 6.58, 5.43, 5.18, 4.89, 3.7, 3.11, 2.95, 2.8-1.5, 1.44, 1.08 및 0.82 δ; MS (FAB, M/Z, [M+H]) = 520.
제조예 27: 14α-히드록시-14β-메틸마르크포르틴 A N-옥시드 (포뮬러 32)
메틸렌 클로라이드 (3㎖) 중 14α-히드록시마르크포르틴 A (제조예 11, 30㎎)의 용액을 0℃에서 m-클로로페록시벤조산 (20㎎)으로 처리하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 수성 중탄산나트륨 (5%, 10㎖)과 메틸렌 클로라이드 (20㎖) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 0℃에서 감압하에 증발시키고, 트리에틸아민 (30㎕)으로 처리하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. NMR (300㎒, CD3OD) 6.91 ＆ 6.70, 6.36, 4.91, 4.08 ＆ 3.76, 3.5-3.1, 3.12, 2.8-1.6, 1.46 ＆ 1.44, 1.50 및 0.93 (s, 3H) δ.
제조예 28: 14α-히드록시-15α-메틸마르크포르틴 A (포뮬러 35)
14α-히드록시-15α-메틸-17-케토마르크포르틴 A (제조예 32, 90㎎, 0.18 mmol)를 THF (10㎖)에 용해시키고 0℃에서 보란 디메틸 술피드 착물 (12M, 0.18㎖)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (0.4㎖)을 첨가하고 1시간 더 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 아세톤/메틸렌 클로라이드, 30/70) 표제 화합물을 수득하였다. NMR (300㎒, CDCl3) 8.39, 6.79 ＆ 6.70, 6.36, 4.91, 3.81, 3.67, 3.03, 3.11, 2.68 ＆ 1.86, 2.7-1.2, 1.44, 1.02, 1.11 및 0.85 δ; HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C29H37N3O5+ H에 대한 계산치 = 508.2811, 실측치 = 508.2840.
제조예 29: 14,17-디케토-15α-메틸마르크포르틴 A (포뮬러 36)
무수 메틸렌 클로라이드 (5㎖) 중 옥살릴 클로라이드 (40㎕)의 용액을 -78℃에서 DMSO (45㎕)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (2㎖) 중 14α-히드록시-15α-메틸-17-케토마르크포르틴 A (제조예 33, 27㎎)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반하였다. TEA (0.3㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 20분 동안 20 내지 25℃로 가온시켰다. 혼합물을 탄산나트륨 (10%, 10㎖)과 메틸렌 클로라이드 (10㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 1/20) 표제 화합물을 제공하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C28H31N3O6+ H에 대한 계산치 = 506.2291, 실측치 = 506.2280.
제조예 30: 14α-히드록시-14β-메틸-15α-메틸-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 37)
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (5㎖) 중 14,17-디케토-15α-메틸마르크포르틴 A (제조예 29, 25㎎, 0.05 mmol)의 용액을 -78℃에서 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (3M, 0.2㎖, 0.6 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 탄산나트륨 (10%, 수적)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (10㎖)로 희석하고, 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 4/96) 표제 화합물을 수득하였다. NMR (300㎒, CDCl3) 8.13, 6.78, 6.70, 6.33, 4.91, 3.75, 3.16, 3.05, 2.78, 2.68-2.57, 2.42-2.0, 1.64, 1.45, 1.44, 1.11, 1.04 및 0.92 δ.
제조예 31: 14α-히드록시-14β-메틸-15α-메틸마르크포르틴 A (포뮬러 38)
14α-히드록시-14β-메틸-15α-메틸-17-케토마르크포르틴 A (제조예 30, 15㎎, 0.028 mmol)를 THF (10㎖)에 용해시키고, 0℃에서 보란 디메틸 술피드 착물 (10M, 0.02㎖)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (0.4㎖)을 첨가하고 1시간 더 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 아세톤/메틸렌 클로라이드, 30/70) 표제 화합물을 수득하였다. NMR (300㎒, CDCl3) 7.82, 6.79, 6.67, 6.33, 4.90, 3.65, 3.09, 2.98, 2.69, 2.60-2.22, 2.06, 1.87, 1.85-1.75, 1.44, 1.43, 1.10, 0.94 및 0.86 δ.
제조예 32: 14α-히드록시-15α-메틸-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 34)
THF (12㎖) 중 14α-히드록시-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 9a, 300㎎)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (3M, 1.0㎖, 5 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 (3㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30㎖)로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 1/20) 표제 화합물을 수득하였다. NMR (300㎒, CDCl3) 7.90, 6.80 ＆ 6.70, 6.32, 4.89, 4.36, 3.74, 3.20, 3.06, 2.78 ＆ 2.10, 2.5-1.8, 1.46 ＆ 1.44, 1.13, 1.12 및 0.88 δ.
별법으로, 표제 화합물은 리튬 디메틸 쿠프레이트 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 0℃에서 THF 중 요오드화구리 (0.4g, 0.002 mol)에 메틸 리튬 (1.4M, 9㎖, 0.013 mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 0℃에서 THF (12㎖) 중 14α-히드록시-15,16-데히드로-17-케토마르크포르틴 A (포뮬러 9a, 0.5g, 0.001 mol)으로 적가 처리하였다. 15분간 교반한 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 (25㎖)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (30㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 물질을 얻고, 이를 크로마토트론 (4㎜ 평판; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 4/96)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 33: 14,17-디케토-15α-메틸마르크포르틴 A (포뮬러 36)
무수 메틸렌 클로라이드 (5㎖) 중 옥살릴 클로라이드 (40㎕)의 혼합물을 -78℃에서 형성된 DMSO (45㎕)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (2㎖) 중 14α-히드록시-15α-메틸-17-케토마르크포르틴 A (제조예 32, 27㎎)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.3㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 20분 동안 20 내지 25℃로 가온시켰다. 혼합물을 탄산나트륨 (10%, 10㎖)과 메틸렌 클로라이드 (10㎖) 사이에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 1/20) 표제 화합물을 수득하였다. HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C28H31N3O6+ H에 대한 계산치 = 506.2291, 실측치 = 506.2280.
실시예 1: 24,25,26,27,28-펜타노르마르크포르틴 A (II)
마르크포르틴 A (I, 8.5g, 0.018 mol)을 포름산 (95% 순도, 100㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 제거하고 잔류물을 메탄올 (100㎖)에 재용해시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 10/90)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 선택된 NMR (300㎒, CDCl3+ CD3OD) 0.80, 1.09, 1.4-2.0, 2.2-2.8, 3.10, 3.87, 6.52 및 6.61 δ; MS (FAB, m/z, [M+H+]) = 412.
실시예 2: 7-O-프레닐-24,25,26,27,28-펜타노르마르크포르틴 A (III)
아세톤 (40㎖) 중에서 5분간 교반시킨 4-브로모-2-메틸-2-부텐 (1.0㎖, 8.7 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.44g, 8.7 mmol)에 탄산칼륨 (1.6g, 11.7 mmol)을 첨가한 후, 아세톤/물 (10㎖/60㎖) 중 24,25,26,27,28-펜타노르마르크포르틴 A (II, 실시예 1, 1.2g, 0.0029 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0.25시간 동안 교반하고, 아황산나트륨 포화 용액 (100㎖)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (100㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. NMR (400㎒, CDCl3) 7.90, 6.79, 6.57, 5.50, 4.49, 3.70, 3.10, 2.99, 2.66, 1.83, 2.55-2.5, 2.39, 2.29, 2.14, 1.95-1.30, 1.76, 1.10 및 0.81 δ.
실시예 3: 7-O-(2',3'-에폭시-3'-메틸)부틸-24,25,26,27,28-펜타노르마르크포르틴 A (IV)
20 내지 25℃에서 메틸렌 클로라이드 (30㎖) 중 7-O-프레닐-24,25,26,27,28-펜타노르마르크포르틴 A (III, 실시예 2, 1.4g, 2.9 mmol)에 3-클로로퍼벤조산 (2.4g, 8.3 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 중아황산나트륨 (물 50㎖ 중 6g)을 첨가하고 0.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨 (포화, 100㎖)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하여, 이를 임의로 더 정제하지 않고 사용하였다. NMR (400㎒, CDCl3) 8.52, 8.44, 6.82, 6.59, 4.56-4.47, 3.92-3.84, 3.69, 3.26-3.14, 3.11, 3.01, 2.70-2.55, 3.39, 2.30, 2.15, 1.98-1.50, 1.41, 1.40-1.20, 1.10, 0.82 및 0.81 δ.
실시예 4: 25-히드록시-24,25-디히드로마르크포르틴 A (V)
질소 분위기 하에 20 내지 25℃에서 THF (30㎖) 중 7-O-(2',3'-에폭시-3'-메틸)-부틸-24,25,26,27,28-펜타-노르-마르크포르틴 A (IV, 1.2g, 2.4 mmol)에 염화(IV)주석 (0.2㎖)을 적가하였다. 0.25시간 동안 교반한 후, 반응물을 플루오르화칼륨 (10% 수용액, 50㎖)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하여, 이를 임의로 더 정제하지 않고 사용하였다. 선택된 NMR (400㎒, CDCl3) 8.17, 7.87, 6.80-6.45, 4.40, 4.25, 4.05-3.90 및 3.15 δ.
실시예 5: 24,25-디히드로-25-옥소마르크포르틴 A (VI)
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (5㎖) 중 옥살릴 클로라이드 (0.045㎖)에 메틸렌 클로라이드 (1㎖) 중 DMSO (0.06㎖)를 서서히 적가하였다. -78℃에서 0.25시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 (1㎖) 중 25-히드록시-24,25-디히드로마르크포르틴 A (V, 실시예 4, 60㎎, 0.12 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0.25시간 동안 교반한 다음, TEA (0.25㎖)로 켄칭시키고 20 내지 25℃에서 0.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 (포화, 25㎖)과 에틸 아세테이트 (25㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 5/95) 표제 화합물을 수득하였다. NMR (400㎒, CDCl3) 7.45, 6.77, 6.64, 4.89, 3.70, 3.11, 3.02, 2.70, 1.85, 2.65, 2.40, 2.31, 2.15, 1.95-1.85, 1.80-1.0, 1.53, 1.51, 1.13 및 0.85 δ; HRMS (FAB, M/Z [M+H]) C28H35N3O5+ H에 대한 계산치 = 494.2655, 측정치 = 494.2662.
실시예 6: 24,25-디히드로-25-메틸렌마르크포르틴 A (VII)
20 내지 25℃에서 에테르 (5㎖) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (70㎎, 0.2 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 0.13㎖, 0.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 질소 분위기 하에 5분간 교반한 다음 THF (5㎖) 중 24,25-디히드로-25-옥소마르크포르틴 A (VI, 실시예 5, 25㎎, 0.05 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 0.25시간 동안 교반하고, 물 (25㎖)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 아세톤/헥산, 40/60) 표제 화합물을 수득하였다. NMR (400㎒, CDCl3) 7.67, 6.72, 6.47, 5.24, 5.08, 4.90, 4.77, 3.60, 2.30, 3.04, 2.96, 2.60 ＆ 1.78, 2.58-2.52, 2.23, 2.08, 1.88-1.20, 1.44 ＆ 1.42 및 1.10 ＆ 0.80 δ; HRMS (FAB, M/Z, [M+H]) C29H37N3O4+ H에 대한 계산치 = 492.2862, 측정치 = 492.2858.
실시예 7: 24,25-에폭시마르크포르틴 A (VIII)
마르크로프틴 A (I, 0.25g, 0.5 mmol)과 m-클로로퍼벤조산 (60% 순도, 0.4g, 1.4 mmol)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (25㎖) 중에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중아황산나트륨 (물 15㎖ 중 1.1g)으로 처리하고 0.5시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 (포화, 100㎖)으로 켄칭시키고 메틸렌 클로라이드 (25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 크로마토그래피시켜 (실리카겔; 아세톤/메틸렌 클로라이드, 40/60) 표제 화합물을 디아스테레오머의 분리불가능한 혼합물로서 수득하였다. NMR (400㎒, CDCl3) 8.01 ＆ 7.86, 6.80 ＆ 6.58, 5.36-5.30 ＆ 3.00-2.97, 3.70, 3.12, 2.69 ＆ 1.85 및 2.40 δ
실시예 8: 24,25-디히드로-25-메틸렌파라헤르쿠아미드 A (VII)
실시예 1 내지 6의 일반적인 절차에 따르고, 엄격하지 않게 변형시키지만 ppp A를 출발물질로 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9: 14α-히드록시-14β-메틸-24,25-디히드로-25-메틸렌마르크포르틴 A (VII)
실시예 1 내지 6의 일반적인 절차에 따르고, 엄격하지 않게 변형시키지만 14α-히드록시-14β-메틸마르크포르틴 A를 출발물질로 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10: 14α-히드록시-15α-메틸-24,25-디히드로-25-메틸렌마르크포르틴 A (VII)
실시예 1 내지 6의 일반적인 절차에 따르고, 엄격하지 않게 변형시키지만 14α-히드록시-15α-메틸마르크포르틴 A를 출발물질로 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11: 24,25-에폭시파라헤르쿠아미드 A (VIII)
실시예 7의 일반적인 절차에 따르고, 엄격하지 않게 변형시키지만 파라헤르쿠아미드 A를 출발물질로 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12: 14α-히드록시-14β-메틸-24,25-에폭시마르크포르틴 A (VIII)
실시예 7의 일반적인 절차에 따르고, 엄격하지 않게 변형시키지만 14α-히드록시-14β-메틸마르크포르틴 A를 출발물질로 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13: 14α-히드록시-15α-메틸-24,25-에폭시마르크포르틴 A (VIII)
실시예 7의 일반적인 절차에 따르고, 엄격하지 않게 변형시키지만 14α-히드록시-15α-메틸마르크포르틴 A를 출발물질로 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14: N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A (방법 1)
국제 공개 제WO 92/00300호에 설명된 절차에 따라, N-(18a)-데메틸파라헤르쿠아미드 A (50㎎, 0.1 mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (글림, 5㎖)와 물 (0.5㎖)에 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 리튬 보로하이드리드 (0.15g, 6.9 mmol)로 처리하고 5시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 (25㎖)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리시키고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A를 수득하였다.
실시예 15: N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A (방법 2)
N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A는 파라헤르쿠아미드 A를 출발 물질로 사용하고, 이를 국제 공개 제WO 97/03988호에 기재된 방법에 의해 2-데옥소파라헤르쿠아미드 A로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. DMF (0.4㎖) 중 2-데옥소파라헤르쿠아미드 A (10㎎)를 500㎖ 너비 마우쓰 플라스크 중에서 쿤닝하멜라 에키눌라타 아종 엘레간스 (Cunninghamella echinulata subsp. elegans; UUC7602) 또는 쿤닝하멜라 에키눌라타 (C. echinulata; UC7330)의 성장 배양액 (100㎖)에 격렬하게 첨가하였다. 28℃에서 배양하고, 배양액에 따라 1 내지 3일 동안 계속 진탕하여 N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 단리시켰다. 잔류 물질을 TLC 및 또한 HPLC로 분석하였다. 다양한 크로마토그래피 기법으로 정제를 수행하고 구조 확정은 NMR 및 MS로 수행하였다.
Claims (15)
- 하기 화학식 (VII)의 25-메틸렌 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염.상기 식에서,(I) 마르크포르틴 A(a) n은 1이고,(b) R14는 R14α는 -H이고 R14β는 -H인 R14α:R14β이며,(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;(II) 파라헤르쿠아미드 A(a) n은 0이고,(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 -CH3인 R14α:R14β이며,(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;(III) 14-히드록시-14-알킬 마르크포르틴 A(a) n은 1이고,(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 C1-C4알킬인 R14α:R14β이며,(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;(IV) 14-히드록시-15-알킬 마르크포르틴 A(a) n은 1이고,(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 -H인 R14α:R14β이며,(c) R15는 R15α는 C1-C4알킬이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이다.
- 제1항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 염이 메탄술폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 주석산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n-COOH (여기에서, n은 0 내지 4이다) 및 HOOC-(CH2)n-COOH (여기에서, n은 상기 정의한 바와 같다)의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 염인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 n1이 0인 화합물.
- 제3항에 있어서, 24,25-디히드로-25-메틸렌파라헤르쿠아미드 A인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 n1이 1인 화합물.
- 제5항에 있어서, 24,25-디히드로-25-메틸렌마르크포르틴 A, 14α-히드록시-14β-메틸-24,25-디히드로-25-메틸렌마르크포르틴 A 및 14α-히드록시-15α-메틸-24,25-디히드로-25-메틸렌마르크포르틴 A로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
- 제6항에 있어서, 24,25-디히드로-25-메틸렌마르크포르틴 A인 화합물.
- 하기 화학식 (VIII)의 24,25-에폭시 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염.상기 식에서,(I) 마르크포르틴 A(a) n은 1이고,(b) R14는 R14α는 -H이고 R14β는 -H인 R14α:R14β이며,(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;(II) 파라헤르쿠아미드 A(a) n은 0이고,(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 -CH3인 R14α:R14β이며,(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;(III) 14-히드록시-14-알킬 마르크포르틴 A(a) n은 1이고,(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 C1-C4알킬인 R14α:R14β이며,(c) R15는 R15α는 -H이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이며;(IV) 14-히드록시-15-알킬 마르크포르틴 A(a) n은 1이고,(b) R14는 R14α는 -OH이고 R14β는 -H인 R14α:R14β이며,(c) R15는 R15α는 C1-C4알킬이고 R15β는 -H인 R15α:R15β이다.
- 제8항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 염이 메탄술폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 주석산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n-COOH (여기에서, n은 0 내지 4이다) 및 HOOC-(CH2)n-COOH (여기에서, n은 상기 정의한 바와 같다)의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 염인 화합물.
- 제8항에 있어서, 상기 n1이 0인 화합물.
- 제10항에 있어서, 24,25-에폭시파라헤르쿠아미드 A인 화합물.
- 제8항에 있어서, 상기 n1이 1인 화합물.
- 제12항에 있어서, 24,25-에폭시마르크포르틴 A, 14α-히드록시-14β-메틸-24,25-에폭시마르크포르틴 A 및 14α-히드록시-15α-메틸-24,25-에폭시마르크포르틴 A로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
- 제13항에 있어서, 24,25-에폭시마르크포르틴 A인 화합물.
- N-(18a)-데메틸-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A 및 제약학적으로 허용되는 그의 염.
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