JP2001500494A

JP2001500494A - ２５―メチレンおよび２４，２５―エポキシマークホルチンおよびパラハークアミド

Info

Publication number: JP2001500494A
Application number: JP10512769A
Authority: JP
Inventors: リー，ビュン・エイチ; クロージア，マイケル・エフ
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1996-09-09
Filing date: 1997-09-05
Publication date: 2001-01-16
Also published as: PL332044A1; CN1230188A; SK27499A3; WO1998009971A1; CZ51999A3; EP0929555A1; TR199900496T2; AU4094597A; CO4900069A1; NO991123L; CA2264052A1; BR9711721A; KR20000068471A; HUP0000264A2; NO991123D0; PE98998A1; ZA976761B; US5886180A

Abstract

(57)【要約】本発明は、７−員の酸化された環が修飾されて２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)および２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）が生成されたマークホルチンおよびパラハークアミドであり、これらはすべて、内部寄生虫および外部寄生虫、特に嬬虫および節足動物に対する駆虫剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】２５-メチレンおよび２４,２５-エポキシマークホルチンおよびパラハークアミド発明の背景１．発明の分野本発明は、駆虫剤として有用である（置換）２５-メチレンおよび２４,２５- エポキシマークホルチンおよびパラハークアミドである。２．関連技術の説明マークホルチンは公知化合物である。マークホルチンＡについてはJournal of the Chemical Society Chemical Communications，601-602(1980)を、マークホルチンＢおよびＣについてはTetrahedron Letters，22，1977-1980(1981)を参照されたし。これらの化合物は、ペニシリウム・ロクフォルティ（Penicilliumroq ueforti）の菌類代謝物である。マークホルチンは、これも公知化合物であるパラハークアミドに構造的に関連する。パラハークアミドはTetrahedron Letters，22，135-136(1981)およびJournal of Antibiotics，44，492-497(1991)に開示されている。米国特許第4，866，060 号および第4，923，867号には、動物における寄生虫病の治療および予防に有用なものとしてのマークホルチンＡ、ＢおよびＣ、ならびにある種のそれらの誘導体の使用が開示されている。（1992年12月23日に公開された）ＷＯ92／22555号には、マークホルチンまたはパラハークアミド誘導体（すなわち、１４位においてメチルで、またはメチルおよびヒドロキシで置換された部分式(ＩＩＩ)）が包括的に記載されているが、かかる１４−メチル−１４−ヒドロキシマークホルチン化合物をいかにして調製するかの記載は全く供されていない。 Journal of Antibiotics，43，1380-1386(1990)には、以下の構造を有するパラハークアミドＡが開示されている：マークホルチンＡは以下の構造を有する：マークホルチンＢは以下の構造を有する：マークホルチンＣは以下の構造を有する：マークホルチンＤは以下の構造を有する：（１９９１年７月１１日に公開された）ＷＯ91／09961号には、マークホルチンおよびパラハークアミドの種々の誘導体、およびそれらの１２ａ−Ｎ−オキシド、ならびに、とりわけペニシリウム種（Penicillium Sp.）IMI 332995からのV M29919（パラハークアミド）およびVM55596（パラハークアミドの１２ａ−Ｎ− オキシド）の産生物の産生が開示されている。米国特許第4，873，247号には、パラハークアミドの誘導体、およびパラハークアミド産生用のペニシリウム・チャーレッシ(Penicillium charlessi)MF 5123 株(ATCC20841)が開示されている。米国特許第4,978,656号(ならびにEP 390532-A 、EP-301742-A)には、パラハークアミドの種々の合成誘導体、ならびに Penicillium charlessi MF 5123株（ATCC 20841）からのパラハークアミドの産生が開示されている。（１９９２年１２月２３日に公開された）国際公開ＷＯ92／22555号には、１４α−ヒドロキシマークホルチン化合物、および駆虫剤を製造するために１４− ヒドロキシ−１４−メチルマークホルチン化合物を使用するプロセスが包括的に開示されている。しかしながら、１４α−ヒドロキシマークホルチンまたは１４ α−ヒドロキシ−１４β−メチルマークホルチン化合物のいずれかの調製手段の実施可能な記載は全く供されていない。国際公開ＷＯ94／29319号には、種々の１４−置換マークホルチンおよびその誘導体が開示されている。１５−アルキル−１４−ヒドロキシ化合物（ＩＩＩ）(式中、ｎ₁は０である) は公知である。国際公開ＷＯ94／29319号を参照されたし。発明の概要開示するのは、式（ＶＩＩ）で示される２５−メチレン化合物およびその医薬上許容される塩であり：式中、（Ｉ）マークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₄ _β は−Ｈであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は−Ｈであり； (ＩＩ)パラハークアミドＡについては（ａ）ｎは０であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β は−ＣＨ₃であり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は −Ｈであり；（ＩＩＩ）１４−ヒドロキシ−１４−アルキルマークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は−Ｈであり；（ＩＶ）１４−ヒドロキシ−１５−メチルマークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β は−Ｈであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αはＣ₁−Ｃ₄アルキルであって、Ｒ₁₅ _βは−Ｈである。また、開示するのは、式(ＶＩＩＩ)で示される２４,２５−エポキシ化合物およびその医薬上許容される塩であり：式中、（Ｉ）マークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₄ _β は−Ｈであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は−Ｈであり； (ＩＩ)パラハークアミドＡについては（ａ）ｎは０であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β は−ＣＨ₃であり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は−Ｈであり；（ＩＩＩ）１４−ヒドロキシ−１４−アルキルマークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は−Ｈであり；（ＩＶ）１４−ヒドロキシ−１５−メチルマークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β は−Ｈであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αはＣ₁−Ｃ₄アルキルであって、Ｒ₁₅ _βは−Ｈである。開示するのは、Ｎ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡおよびその医薬上許容される塩である。発明の詳細な説明本発明は、２５−メチレン（ＶＩＩ）および２４,２５−エポキシ（ＶＩＩＩ）マークホルチンおよびパラハークアミドである。これらの化合物は、公知の化合物から２種の異なる反応によって生成する。２５−メチレンマークホルチンおよびパラハークアミド（ＶＩＩ）は、公知の対応する環状オレフィン（Ｉ）から生成する。（ａ）ｎが１であり、（ｂ）Ｒ₁₄ がＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _β（ここにＲ₁₄ _αは−ＨであってＲ₁₄ _βは−Ｈである）であって、（ｃ）Ｒ₁₅がＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _β（ここにＲ₁₅ _αは−ＨであってＲ₁₅ _βは−Ｈである）である場合、出発環状オレフィン（Ｉ）はマークホルチンＡであり：（ａ）ｎが０であり、（ｂ）Ｒ₁₄がＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _β（ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであってＲ₁₄ _βは−ＣＨ₃である）であって、（ｃ）Ｒ₁₅がＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _β（ここにＲ₁₅ _α は−ＨであってＲ₁₅ _βは−Ｈである）である場合、出発環状オレフィン（Ｉ）はパラハークアミドＡであり；（ａ）ｎが１であり、（ｂ）Ｒ₁₄がＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _β （ここにＲ₁₄ _α は−ＯＨであってＲ₁₄ _βは−ＣＨ₃である）であって、（ｃ）Ｒ₁₅ _αがＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _β（ここにＲ₁₅ _αは−ＨであってＲ₁₅ _βは−Ｈである）である場合、出発環状オレフィン（Ｉ）は１４−ヒドロキシ−１４−メチルマークホルチンＡであって；(ａ)ｎが１であり、（ｂ）Ｒ₁₄がＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _β(ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであってＲ₁₄ _βは−Ｈである)であって、（ｃ）Ｒ₁₅がＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _β（ここにＲ₁₅ _αは−ＣＨ₃であってＲ₁₅ _βは−Ｈである）である場合、出発環状オレフィン（Ｉ）は１４−ヒドロキシ−１５−メチルマークホルチンＡである。マークホルチンＡおよびパラハークアミドＡはよく知られている化合物である。１４− ヒドロキシ−１４−アルキルマークホルチンＡおよび１４−ヒドロキシ−１５ −アルキルマークホルチンＡ化合物は、「反応図式Ｃ−Ｈ」および「調製例１− ３１」に記載されているプロセスによって生成する。「反応図式」および「調製例」ではアルキル置換基としてメチルが例示されているが、当業者に知られているのと類似する様式で（存在する場合にはそれらの異性体を含む）エチル、プロピルおよびブチルも調製される。２５−メチレン化合物（ＶＩＩ）は、最初に、ギ酸のごとき試薬を用いることによってオレフィンを含む７員環状エーテルを切断してジオール（ＩＩ）を生成させることによって、対応する環状オレフィン（Ｉ）から生成する。次いで、該ジオール（ＩＩ）をアルキル化試薬でアルキル化して、対応するオレフィン（ＩＩＩ）を生成する。該オレフィン（ＩＩＩ）は特定化された位置に二重結合を有し、環化および酸化された場合にはＣ−２５にヒドロキシル基を有することとなる目的生成物を生成しなければならない。かかる試薬には、式Ｘ₁−ＣＨ₂−ＣＨ =Ｃ(ＣＨ₃)₂（ここにＸ₁は-Ｂｒまたは-Ｃｌのごとき離脱基であり；Ｘ₁は-Ｂｒであることが好ましく、該試薬は４-ブロモ-２-メチル-２-ブテンであることがより好ましい）で示される化合物が含まれる。この反応は、水性-有機溶媒混合液、好ましくはアセトン／水中、ヨウ化カリウムと重炭酸塩または炭酸塩（好ましくは炭酸カリウム）のごとき弱塩基との存在下で行う。次いで、過酸、好ましくはｍ-クロロ安息香酸の使用につづく二亜硫酸ナトリウム仕上げ処理によって、該オレフィン（ＩＩＩ）を対応するエポキシーフェノール（ＩＶ）に酸化する。次いで、塩化スズ（ＩＶ）を使用することによって、該エポキシ-フェノール（ＩＶ）を対応する環状アルコール（Ｖ）に環化する。次いで、スベルン条件下（塩化オキサリル、ＤＭＳＯにつづくＴＥＡ）にて該環状アルコール（Ｖ）を酸化して、対応するケトン（ＶＩ）を得る。次いで、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよびｎ-ブチルリチウムのごとき強塩基を用いるウィティッヒ反応によって、該ケトン（ＶＩ）を目的の２５-メチレン化合物（ＶＩＩ）に変換する。２５- メチレン化合物（ＶＩＩ）は２４,２５-ジヒドロ化合物であることが明らかになる。２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）は、エポキシドへの過酸酸化用の通常の条件下にて過酸での酸化につづく水性二亜硫酸ナトリウム水性仕上げ処理によって、対応する環状オレフィン（Ｉ）から生成する。該過酸はｍ−クロロ過安息香酸であることが好ましい。Ｎ−（１８ａ）−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、（１'α，５'ａβ，７'β，８'ａβ，９'ａβ）−(−)−２,２',３,３',８ａ',９'−ヘキサヒドロ−１'−ヒドロキシ−１',４,４,８',８'−ペンタメチル−スピロ[４Ｈ, ８Ｈ,−[１,4]ジオキセピノ[２,３−ｇ]インドール−８,７'（８’Ｈ）-[５Ｈ, ６Ｈ−５ａ,９ａ](イミノメタノ)[１Ｈ]シクロペント[ｆ]インドリジン]−９− オン]としても知られている。Ｎ−（１８ａ）−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、２種の異なる方法によって調製することができる。実施例１４および１５を参照されたし。２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ−（１８ａ）−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡはアミンであり、十分な強さの酸と反応させるとそれ自体が酸付加塩を形成する。医薬上許容される塩には、無機酸および有機酸の両方の塩が含まれる。該医薬上許容される塩は、対応する遊離アミンを超えて好ましい。なぜならば、それはより水溶性および結晶性の高い化合物を生成するからである。好ましい医薬上許容される塩には、以下の酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ＣＨ₃−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＨ(ここにｎは０〜４である)、およびＨＯＯＣ−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＨ（ここにｎは前記定義に同じである）の塩が含まれる。予期せぬことに、本発明の２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ−（１８ａ）−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、ヒト、動物および植物において膨大な寄生虫病を引き起こす内部寄生虫および外部寄生虫、特に嬬虫および節足動物に対する強力な駆虫剤である。寄生虫病は内部寄生虫または外部寄生虫のいずれかによって引き起こされ得る。内部寄生虫とは、（胃、肺、心臓、腸、他のごとき）器官内かまたは単純に皮下のいずれかで、宿主体内に棲息する寄生虫である。外部寄生虫は、宿主の外側表面に棲息するが、なお宿主から栄養を汲出す寄生虫である。嬬虫病と一般的に呼ばれる内部寄生虫病は、嬬虫として知られている寄生虫による宿主の感染に起因する。嬬虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコおよび家禽のごとき家畜動物の感染に起因する流行性かつ重大な世界全体の経済的問題である。これらの感染の多くは、世界全体の種々の動物種に疾病を引き起こす線虫として記載する虫の群によって引き起こされる。これらの疾病はしばしば重篤であり、感染動物の死を生じ得る。前記に言及した動物に感染する線虫の最も一般的な属は、捻転胃虫属(Heamonchus)、毛様線虫属(Trichostrongy lus)、オステルタギア属(Ostertagia)、毛様線虫科(Nematodirus)、クーペリア属(Cooperia)、カイチュウ属(Ascaris)、ブノストムム属(Bunostomum)、イソーファゴストムム属(Oesophagostomum)、シャベルチア属(Chabertia)、鞭虫類(Tri churis)、円虫(Strongylus)、トリコネーマ属(Trichonema)、ディクチオカウルス属(Dictyocaulus)、カピラリア属(Capillaria)、ヘテラキス属(Heterakis)、トキソカラ属(Toxocara)、蛔虫科(Ascaridia)、ぎょう虫(Oxyuris)、釣虫属(Anc ylostoma)、有鉤虫属(Uncinaria)、トキサスカリス属(Toxascaris)およびパラスカリル属(Parascaris)である。多くの寄生虫は種特異的(１の宿主のみに感染する)であり、大部分のものは感染の好ましい部位を動物内に有する。したがって、HaemonchusおよびOstertagiaが主として胃に感染するのに対し、Nematodirus およびCooperiaはほとんど腸を攻撃する。心臓、眼、肺、血管などの中に棲息することを好む寄生虫もいるが、皮下寄生虫もいる。嬬虫病は、弱体、体重損失、貧血、腸損傷、栄養不良および他の器官に対する損傷に通じ得る。これらの疾病を治療せずに放置すると、動物の死を生じ得る。マダニ、ダニ類、シラミ、サシバエ、ツノサシバエ、クロバエ科のハエ、ノミなどのごとき外部寄生節足動物による感染も重大な問題である。これらの寄生虫による感染は、血液の損失、皮膚障害を生じ、正常な食事習慣を妨害し得、かくして体重損失を引き起こす。これらの感染は、死に至り得る脳炎、アナプラズマ病、豚痘などのごとき重篤な疾病の伝播も生じ得る。１の寄生虫による感染は当該動物を弱め、第二の種の寄生虫による感染に対して当該動物をより感受性とするため、動物は、幾つかの種の寄生虫によって同時に感染し得る。したがって、活性の広いスペクトルを有する化合物は、これらの疾病の治療に特に有利である。２５-メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５-エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ-(１８ａ)-デメチル-２-デオキソパラハークアミドＡは、これらの寄生虫に対して予期せぬ高い活性を有し、加えて、イヌにおけるイヌ糸状虫属(Dirofilaria)、げっ歯類におけるネマトスピロイデス（Nemat ospiroides）および盲腸ぎょう虫(Syphacia)、ウシにおけるヒフバエ種（Hypode rma sp.）およびウマにおけるウマハエ属(Gastrophilus)のごとき咬型昆虫および移動性双翅類幼生に対しても活性である。２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ-(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、ヒトにおいて寄生虫病を引き起こす内部寄生虫および外部寄生虫に対しても有用である。ヒトに感染するかかる内部寄生虫の例には、属Ancylostoma、Necator、Ascaris、S trongyloides、Trichinella、Capillaria、Trichuris、Enterobiusなどの胃腸寄生虫が含まれる。ヒトに感染する他の内部寄生虫は、血液中または他の器官中に見出される。かかる寄生虫の例は、糸状虫Wucheria、Brugia、Onchocercaなど、ならびに腸虫StrongylidesおよびTrichinellaの腸外ステージである。ヒトに寄生する外部寄生虫には、マダニ、ノミ、ダニ類、シラミのごとき節足動物が含まれ、家畜動物ではこれらの寄生虫による感染は重篤かつ死に至りさえする疾病の伝播を生じ得る。２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、これらの内部寄生虫および外部寄生虫に対して活性であり、加えてヒトを悩ます咬型昆虫および他の双翅類害虫に対しても活性である。２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、経口または非経口投与する場合には、０.０５〜２０ｍｇ／ｋｇ動物体重の投与比率で投与する。２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ-(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、Blatella sp .(ゴキブリ)、Tineola sp．(イガ)、Attagenus sp.(カツオブシムシ)、Muscadom estica（イエバエ）のごとき通常の家庭害虫に対して、およびSolenopsis Invic ta（南米原産フシアリ）に対しても有用である。なお、２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、アリマキ(Acyrthiosiphon sp.)、バッタ、およびメキシコワタミゾウムシのごとき農業害虫に対して、ならびにTribolium sp.のごとき貯蔵穀物を攻撃する昆虫害虫に対して、および植物組織上に棲息する昆虫の未成熟ステージに対しても有用である。２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、農業上重要となり得る土壌線虫を制御するための殺線虫剤としても有用である。動物における駆虫剤としての使用に関しては、２５−メチレン化合物(ＶＩＩ) 、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２− デオキソパラハークアミドＡは、経口または注射によってか、または液体水薬もしくはシャンプーとして局所的によってかのいずれかで内部的に投与し得る。経口投与に関しては、２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、カプセル剤、錠剤または水薬丸薬形態で投与することができ、あるいは別法としてそれらを動物飼料中に混合することもできる。カプセル剤、錠剤、および水薬丸薬は、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはリン酸二カルシウムのごとき適当な担体ビヒクルと組み合わせた有効成分よりなる。これらの単位投与量形態は、均一な混合溶液または懸濁液が得られるように、該有効成分と希釈剤、充填剤、崩壊剤、懸濁化剤および／または結合剤を含む適当な微粉砕不活性成分とをよく混合することによって調製する。不活性成分とは、２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ −(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡと反応せず、治療すべき動物に対して無毒なものである。適当な不活性成分には、デンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性のガムおよび油性物などが含まれる。これらの処方には、治療すべき動物種の大きさおよびタイプならびに感染のタイプおよび程度などのごとき膨大な因子に依存して広く変動し得る量の有効成分および不活性成分が含まれ得る。該有効成分は、２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル− ２−デオキソパラハークアミドＡと食品材料とを単純に混合することによるか、または該化合物を飼料の表面に適用することによって、飼料への付加物としても投与し得る。別法として、該有効成分は、不活性担体と混合し、次いで得られた組成物を飼料と混合するか、または動物に直接に摂食させるかのいずれかとし得る。適当な不活性担体には、コーンミール、シトラスミール、醗酵粕、ダイズ粗粉、乾燥穀類などが含まれる。該有効成分は、最終組成物が当該有効成分を０. ００１〜５.０重量％含むように、粉砕、攪拌、ミリング、またはタンブリングによってこれらの不活性担体とよく混合する。別法として、２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、不活性液体担体に溶解した有効成分よりなる処方の注射を介して非経口投与することもできる。注射は筋肉内、胃内(intraruminal)、気管内または皮下のいずれかとし得る。該注射可能な処方は、適当な不活性液体担体と混合した有効成分よりなる。許容し得る液体担体には、落花生油、綿実油、ゴマ油などのごとき植物油、ならびにソルケタール(solketal)、グリセリン・フォーマル(glycerol for mal)などのごとき有機溶媒が含まれる。別法として、水性非経口処方も用い得る。植物油が好ましい液体担体である。該処方は、当該最終処方が０.００５〜２０重量％の有効成分を含むように、液体担体に該有効成分を溶解または懸濁することによって調製する。２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡの局所適用は、当該２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡを水性溶液または懸濁液として含有する液体水薬またはシャンプーの使用を介して可能である。これらの処方には、一般的に、ベントナイトのごとき懸濁化剤、および通常は消泡剤も含まれる。０.００５〜２０重量％の有効成分を含む処方が許容し得る。好ましい処方は、０.５〜５重量％の２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５ −エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡを含むものである。２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ヤギ、ブタおよび家禽のごとき家畜動物における嬬虫病を治療および／または予防するのに主として有用である。それらは、マダニ、ダニ類、シラミ、ノミなどのごとき外部寄生虫によるこれらの動物の寄生虫感染の予防および治療においても有用である。それらは、ヒトの寄生虫感染の治療にも有効である。かかる感染の治療においては、２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４ ,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、別個にかもしくは互いに組み合わせて、または他の無関係な駆虫剤と組み合わせて使用することができる。最良の結果に要する２５− メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物（ＶＩＩＩ）およびＮ−( １８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡの投与量は、動物の種および大きさ、感染のタイプおよび程度、投与方法、ならびに用いる特定の２５− メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡのごとき幾つかの因子に依存する。単一用量または数日の間隔を空けての数回の用量のいずれかで、０.００５〜５０ｍｇ／ｋｇ動物体重の用量レベルで２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡを経口投与すると、一般的に良好な結果が得られる。２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡのうちの１種の単一用量によって通常最高の制御が供されるが、繰返し用量を投与して再感染または異常に永続性である寄生虫種を駆逐し得る。２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５ −エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡを動物に投与する技術は、獣医分野における当業者に知られている。２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡを用いて、圃場または貯蔵中のいずれかの穀物を攻撃する農業害虫を駆逐することもできる。２５ −メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−( １８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡは、スプレー剤、粉剤、乳剤のごとき使用で、成長する植物または収穫穀物のいずれかに適用される。この様に２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ) およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡを適用する技術は、農業分野における当業者に知られている。正確な投与量および投与頻度は、用いる特定の２５−メチレン化合物(ＶＩＩ) 、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２− デオキソパラハークアミドＡ、治療すべき特定の症状、治療すべき症状の程度、特定の患者の年齢、体重、一般的身体条件、当業者によく知られているとして個人が考慮し得る他の療法に依存し、患者の血液中の２５−メチレン化合物(ＶＩＩ)、２４,２５−エポキシ化合物(ＶＩＩＩ)およびＮ−(１８ａ)−デメチル−２ −デオキソパラハークアミドＡの血中レベルまたは濃度、および／または治療すべき特定の症状に対する患者の応答を測定することによって、より正確に決定することができる。定義および約束以下の定義および説明は本明細書および請求の範囲の双方を含むこの書類全体を通して用いられる用語に関する。Ｉ．式に関する約束および変数の定義本明細書および請求の範囲中の種々の化合物または分子フラグメントを表す化学式には、表して定義する構造特徴に加えて変数置換基が含まれ得る。これらの変数置換基は文字または文字につづく数字、例えば”Ｚ₁”または”Ｒ_i”によって同定し、ここに”i”は整数である。これらの変数置換基は一価または二価のいずれかであり、すなわち、それらは１または２の化学結合によって式に結合する基を表す。例えば、基Ｚ₁は、式ＣＨ₃−Ｃ(＝Ｚ_1-)Ｈに結合する場合には二価変数を表す。基Ｒ_iおよびＲ_jは、式ＣＨ₃-ＣＨ₂-Ｃ(Ｒ_i)(Ｒ_j)-Ｈに結合する場合には一価変数置換基を表す。化学式が前記のごとく線状様式で描かれている場合には、括弧内に含まれる変数置換基は括弧内に囲まれている変数置換基のすぐ左側の原子に結合している。２またはそれを超える連続する変数置換基が括弧内に囲まれている場合には、該連続する変数置換基の各々が括弧内に囲まれていない左側の直前の原子に結合している。したがって、前記の式においては、Ｒ_iおよびＲ_jの両方が、前の炭素原子に結合している。また、ステロイドのごとき炭素原子番号付けの確立された系を有するいずれの分子についても、これらの炭素原子はＣ_iのごとく示し、ここに”i”は炭素原子番号に対応する整数である。例えば、Ｃ₆とはステロイド化学における当業者によって伝統的に示されているごとき、ステロイド核中の６位または炭素原子番号を表す。同様にして、用語”Ｒ₆ ”とは、Ｃ₆位における（一価または二価のいずれかの）変数置換基を表す。線状様式で描かれている化学式またはその部分は、線状鎖中の原子を表す。記号”−”とは、一般的に鎖中の２の原子間の結合を表す。したがって、ＣＨ₃− Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ(Ｒ_i)−ＣＨ₃とは、２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。同様の様式で、記号”＝”は二重結合、例えばＣＨ₂=C(Ｒ_i)-Ｏ-ＣＨ₃を表し、記号”≡”は三重結合、例えばＨＣ≡Ｃ−ＣＨ(Ｒ_i)−ＣＨ₂−ＣＨ₃を表す。カルボニル基は、２つの方法：−ＣＯ−またはＣ(＝Ｃ−)のうちのいずれか１つで表されるが、単純につき前者が好ましい。環状(環)の化合物または分子フラグメントの化学式は、線状様式で表し得る。かくして、化合物４−クロロ−２−メチルピリジンは、アスタリスク(*)で印を付けた原子が互いに結合して環を形成するという約束で、Ｎ*＝Ｃ(ＣＨ₃)−ＣＨ＝ＣＣｌ−ＣＨ＝Ｃ*Ｈにより線状様式で表し得る。同様にして、環状分子フラグメント、4-(エチル)-１-ピペラジニルは、-Ｎ*-(ＣＨ₂)₂-Ｎ(Ｃ₂Ｈ₅)-ＣＨ₂- Ｃ*Ｈ₂によって表し得る。本明細書中のいずれの化合物に関する剛直環状(環)構造も、当該剛直環状化合物の各原子に結合する置換基についての環平面に対する方向が決まる。環状系の一部分である炭素原子に結合する２個の置換基を有する飽和化合物、-Ｃ(Ｘ₁)( Ｘ₂)-については、この２個の置換基は該環に対してアキシアルまたはエクアトリアル位置のいずれかで存在し得、これらはアキシアル／エクアトリアルの間で変化し得る。しかしながら、該環に対する２個の置換基の位置および互いの位置は固定されたままである。いずれかの置換基が同時に該環平面の上方または下方 (アキシアル)というより該環平面内(エクアトリアル)に存在し得るが、１個の置換基は常にもう１つのものの上方に存在する。かかる化合物を描いている化学構造式においては、もう１つの置換基(Ｘ₂)の”下方”に存在する置換基(Ｘ₁)はアルファ(α)立体配置で存在すると同定し、該炭素原子への破線、ダッシュ線または点線結合、すなわち”---”または”...”によって同定する。もう１つの置換基(Ｘ₁)の”上方”に結合する対応する置換基(Ｘ₂)は、ベータ(β)立体配置で存在すると同定し、該炭素原子への実線結合によって示す。変数置換基が二価である場合、変数の定義において、原子価は一緒または別々に、あるいはその両方とし得る。例えば、-Ｃ(＝Ｒ_i)-として炭素原子に結合する変数Ｒ_iは二価であり、オキソまたはケト（したがって、カルボニル基（-ＣＯ -）を形成する）と規定され、あるいは２個の別々に結合する一価変数置換基α- Ｒ_i-jおよびβ-Ｒ_i-kと規定し得る。二価変数Ｒ_iが２個の一価変数置換基よりなると規定する場合には、該約束を用いて、該二価変数は形態”α-Ｒ_i-j：β-Ｒ_i _-k ”またはそのある種の変形であると規定する。かかる場合においては、α-Ｒ_i _-j およびβ-Ｒ_i-kの両方が炭素原子に結合して、-Ｃ(α-Ｒ_i-j)(β-Ｒ_i-k)−となる。例えば、二価変数Ｒ₆、−Ｃ(＝Ｒ₆)−が２個の一価変数置換基よりなると規定する場合には、該２個の一価変数置換基はα−Ｒ_6-1：β−Ｒ_6-2、...．α −Ｒ_6-9：β−Ｒ_6-10他であり、−Ｃ(α−Ｒ_6-1)(β−Ｒ_6-2)−、....−Ｃ(α− Ｒ_6-9)(β−Ｒ_6-10)−他となる。同様にして、二価変数Ｒ₁₁、−Ｃ(＝Ｒ₁₁)−については、２個の一価変数置換基はα−Ｒ_11-1：β−Ｒ_11-2である。（例えば、環中の炭素・炭素二重結合が存在することに起因して）別々のαおよびβ方向が存在しない環置換基、および当該環の一部分でない炭素原子に結合する置換基についてはなお前記約束が用いられるが、αおよびβの記号は省略される。同じように、二価置換基は２個の別々の一価変数置換基として規定し得、２個の別々の一価変数置換基は一緒になって二価変数を形成すると規定し得る。例えば、式−Ｃ₁(Ｒ_i)Ｈ−Ｃ₂(Ｒ_j)Ｈ−（ここに、Ｃ₁およびＣ₂は各々、第一および第二炭素原子を軌道的に規定する）は、Ｒ_iおよびＲ_jは、一緒になって（１）Ｃ₁ とＣ₂との間の第二の結合、または（２）オキサ（−Ｏ−）のごとき二価基（それによって該式はエポキシドを記載する）を形成すると規定し得る。Ｒ_iおよびＲ_jが一緒になって基−Ｘ−Ｙ−のごときより複雑な基を形成する場合には、該基の方向は前記式中のＣ₁がＸに結合し、Ｃ₂がＹに結合するようになる。したがって、約束によって、"..．Ｒ_iおよびＲ_jは一緒になって、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ −ＣＯ−を形成し..."なる明示は、その中でカルボニルがＣ₂に結合しているラクトンを意味する。しかしながら、"..．Ｒ_jおよびＲ_iは一緒になって、−ＣＯ −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を形成し..."と明示する場合には、該約束はその中でカルボニルがＣ₁に結合しているラクトンを意味する。変数置換基の炭素原子含量は、２つの方法のうちの１つで示す。第１の方法では”Ｃ₁−Ｃ₄”のごとき変数の全体名称に対する接頭辞を用い、ここに”１”および”４”の双方は変数中の炭素原子の最小および最大の数を表している。該接頭辞はスペースによって変数から分離されている。例えば、”Ｃ₁−Ｃ₄アルキル”は１〜４個の炭素原子のアルキル（別段指摘しない限りはそれらの異性体形を含む）を表す。この単一接頭辞が記載されている場合には、該接頭辞は、規定すべき変数の全体の炭素原子含量を示している。したがって、Ｃ₂−Ｃ₄アルコキシカルボニルとは、基ＣＨ₃−(ＣＨ₂)_n−Ｏ−ＣＯ−を記載し、ここにｎは０、１または２である。第２の方法によれば、括弧内に”Ｃ_i−Ｃ_j”明示を囲み、規定すべき定義の部分の直前に(スペースの介在なしに)それを置くことによって、定義の各部分のみの炭素原子含量が別々に示される。この任意の約束により、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシカルボニルは、Ｃ₂−Ｃ₄アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。なぜならば、”Ｃ₁−Ｃ₃”はアルコキシ基の炭素原子含量のみを示すからである。同様に、Ｃ₂−Ｃ₆アルコキシアルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの双方は、２〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基を規定するが、２つの規定は異なる。なぜならば、前者の規定によればアルコキシまたはアルキル部分のいずれかが単独で４または５個の炭素原子を含み得るのに対し、後者の規定によればこれらの基のいずれかを３個までの炭素原子に限定する。請求の範囲にかなり複雑な(環状)置換基が含まれる場合には、その特定の置換基を命名／明示する句の最後に（括弧）中に標記があり、それはその特定の置換基の化学構造式も記載している「反応図式」のうちの１つの中の同一の名称／明示に対応する。ＩＩ．定義すべての温度は℃である。ＴＨＦとはテトラヒドロフランをいう。ＤＭＳＯとはジメチルスルフォキシドをいう。ＬＤＡとはリチウムジイソプロピルアミドをいう。ＴＥＡとはトリエチルアミンをいう。ＤＭＦとはジメチルホルムアミドをいう。塩類溶液とは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。クロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィー）とは、（支持体、溶出液）として表わす、化合物の精製／分離をいう。適当な画分を保存し、濃縮して目的の化合物（群）を得ることは理解される。ＮＭＲとは、核（プロトン）磁気共鳴分光分析をいい、化学シフトはテトラメチルシランから下流域のｐｐｍ（δ）で報告する。 −φとはフェニル（Ｃ₆Ｈ₅）をいう。ＭＳとは、ｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位として表す質量分析をいう。 [Ｍ＋Ｈ]⁺とは、親原子＋水素原子の陽イオンをいう。ＥＩとは電子衝撃をいう。ＣＩとは化学イオン化をいう。ＦＡＢとは高速原子衝撃をいう。ＨＲＭＳとは高分解能質量分析をいう。エーテルとはジエチルエーテルをいう。医薬上許容されるとは、薬理学的／毒素学的な見地より患者に対して許容し得、かつ組成物、処方、安定性、患者許容性および生物学的利用能に関する物理学的／化学的見地より製薬化学者に対して許容し得る特性および／または物質をいう。溶媒対を用いる場合には、用いる溶媒の比は容積／容積（ｖ／ｖ）である。溶媒中の固形物の溶解度を用いる場合には、該溶媒に対する該固形物の比は重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。＿は、結合基について２の可能な配向：（１）ステロイド環に結合する場合にはαまたはβ、および；（２）二重結合の炭素原子に結合する場合にはシスまたはトランス：が存在することを示す。ＵＣ＃＃＃＃とはUpjohn Culture番号ａｂｃｄをいう。実施例さらに説明しなくとも、当業者であれば、前記の記載を用いれば本発明をその最大限の範囲で実施することができると考えられる。以下の詳記した例は、本発明の種々の化合物をいかにして調製し、かつ／または本発明の種々のプロセスをいかにして行うかを記載しており、単なる例証と解釈されるものであり、いかなる場合においても前記開示に限定されるものではない。当業者であれば、反応物ならびに反応条件および技術の双方としての手法から適当な変形を直ちに認識するであろう。調製例１ジアステレオマーの混合物としての１６−インド−１７−シアノマークホルチンＡ（式５）固形ヨウ化シアン(１１.７ｇ、７６.５ミリモル)をクロロホルム(１５０ｍＬ) 中のマークホルチンＡ（１０.５ｇ、２２ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物をすべてのマークホルチンＡが消費されるまで(約５時間)、還流下にて加熱した。得られた混合物を２０−２５℃まで冷却し、塩化メチレン(１００ｍＬ) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた粗製固形物をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、３／２）に付して標題化合物を得た。調製例２１６,１７−デヒドロ−１７−シアノマークホルチンＡ（式６）１６−ヨード−１７−シアノマークホルチンＡ（調製例１、９.５ｇ、１５ミリモル）をメタノール(１５０ｍＬ)に溶解し、水性水酸化カリウム(４５％、３ｍＬ)を添加した。その反応混合物を２０−２５℃にて２時間攪拌した。水を添加し、得られた沈殿を濾過によって収集し、水洗し、減圧下にて一晩乾燥させて標題化合物を得た。調製例３１７−ケトマークホルチンＡ（式７）二酸化セレン（２.９ｇ、２６ミリモル）を、９５％エタノール(１００ｍＬ) 中の１６,１７−デヒドロ−１７−シアノマークホルチンＡ（調製例２、６.０ｇ、１０ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を２０−２５℃にて２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加することによってその反応物をクエンチした。得られた混合物を塩化メチレン(２×２００ｍＬ)で抽出した。それらの抽出液を合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して粗製生成物を得た。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）によって精製して標題化合物を得た。Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅＋ＨとしてＨＲＭＳ(FAB，M/Z，[M+H]) 計算値＝４９２.２４９８実測値＝４９２.２４７８別法として、かつより好ましくは、標題化合物はｐ-トルエンスルホン酸を用いることによって合成することもできる。かくして、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（１ｇ）を９５％メタノール(５０ｍＬ)中の１６,１７−デヒドロ−１７ −シアノマークフォルチンＡ(１０ｇ)の溶液に添加し、その反応混合物を２０− ２５℃にて１時間攪拌した。その混合物にトリエチルアミン(２ｍＬ)を添加し、溶媒を蒸発させた。その残渣を水性炭酸ナトリウム溶液(１０％、１００ｍＬ)でトリチュレートし、その固形物を濾別し、乾燥して標題化合物(９０％収率)を固形物として得た。調製例４１５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ（式８）リチウムジイソプロピルアミドの溶液は、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム (１.６Ｍ、９.９ｍＬ、１５.４ミリモル)およびジイソプロピルアミン(２.２ｍＬ、１５.７ミリモル)の溶液から調製した。これを無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ、２０ｍＬ)で希釈し、−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の１７−ケトマークホルチンＡ（調製例３、２.０ｇ、４.１ミリモル）の溶液を滴下し、その反応混合物を放置して１時間の間に−４０℃まで温めた。その混合物を再度−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の塩化フェニルセレニド（１９ｍｇ、５.２ミリモル）で滴下処理した。５分後に、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して固形物を得、これをさらに精製することなく用いた。この物質をＴＨＦ (１５０ｍＬ)に溶解し、０℃の過酸化水素(３０％、１.５ｍＬ)で処理した。冷却浴を外してその反応混合物を２０−２５℃にて３０分間攪拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍＬ）を添加することによってその反応物をクエンチした。その混合物を塩化メチレン(２×２００ｍＬ)で抽出した。それらの抽出液を合し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濃縮して粗製生成物を得た。この物質をクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル)によって精製して標題化合物を得た。Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅＋ＨとしてＨＲＭＳ(FAB，M/Z，[M+H]) 計算値＝４９０.２３４２実測値＝４９０.２３４５調製例５オキサジリジン化学を用いた１４α-ヒドロキシ-１５,１６-デヒドロ-１７-ケトマークホルチンＡ(式９ａ) トルエン中のビス(トリメチルシリル)アミドカリウムの溶液(０.５Ｍ、１ｍＬ、０.５ミリモル)を、-７８℃のＴＨＦ(２ｍＬ)中の１５，１６-デヒドロ−１７ −ケトマークホルチンＡ（調製例４、６６ｍｇ、０.１４ミリモル）の溶液に滴下した。得られた混合物を放置して１時間の間に−４０℃まで温めた。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、１５分間攪拌し、次いでＴＨＦ(２ｍＬ)中の２− フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン(４２ｍｇ、０.１６ミリモル )の溶液を滴下することによって処理した。その混合物を５分間攪拌し、その後に重炭酸ナトリウムを添加することによって反応物をクエンチした。その混合物を塩化メチレン(２×２５ｍＬ)で抽出した。それらの抽出液を合し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濃縮して粗製物質を得た。これを分取用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆＋ＨとしてＨＲＭＳ(FAB，M/Z，[M+H]) 計算値＝５０６.２２９１実測値＝５０６.２２８０１４,１５−デヒドロ−１６−ヒドロキシ−１７−ケトマークホルチンＡ(１４ｍｇ、２０％)も得た。調製例６二酸化セレンを用いた１４α−ヒドロキシ−１５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ(式９ａ)、１５,１６−デヒドロ−１４,１７−ジケトマークホルチンＡ(式１１)および１４，１５−デヒドロ−１６,１７−ジケトマークホルチンＡ(式２４) １５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ(調製例４、１.２９ｇ、２.６ミリモル)をｐ−ジオキサン(３０ｍＬ)に溶解し、二酸化セレン(３９０ｍｇ)で処理した。その混合物を１時間還流し、減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残渣を塩化メチレン(３０ｍＬ)でトリチュレートし、濾過した。その濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／酢酸エチル、１／２０)に付して１４α−ヒドロキシ−１５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ(４３０ｍｇ、３２％)を固形物として得た。１５,１６−デヒドロ−１４,１７−ジケトマークホルチンＡ(式１１、２１２ｍｇ、１６％)および１４,１５−デヒドロ−１６,１７−ジケトマークホルチンＡ(式２４、１０６ｍｇ、８％ )もクロマトグラフィーから得た。調製例７１５,１６−デヒドロ−１４,１７−ジケトマークホルチンＡ（式１１）１４α−ヒドロキシ−１５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ(調製例６、６０ｍｇ、式９ａ)を塩化メチレン(１０ｍＬ)に溶解し、二酸化マンガン(６０ｍｇ)で処理した。その混合物を２０−２５℃にて１時間攪拌し、濃縮した。残渣の分取用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル；塩化メチレン／酢酸エチル、５０／５０)により、標題化合物を得た。調製例８１４α−ヒドロキシマークホルチンＡ(式１０) １４α−ヒドロキシ−１５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ(調製例６、２０ｍｇ、０.０４０ミリモル)をＴＨＦ(５ｍＬ)中に溶解し、０℃のＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(１Ｍ、０.１１ｍＬ、０.１１ミリモル)で処理した。その混合物を０℃にて０.５時間攪拌し、その後に重炭酸ナトリウムの溶液(１０％)を添加した。その混合物を塩化メチレン(２×１０ｍＬ)で抽出した。それらの抽出液を合し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、溶媒を減圧下にて除去した。分取用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／酢酸エチル、１０／９０)により、標題化合物を得た。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅＋ＨとしてＨＲＭＳ（FAB，M/Z，[M+H]）計算値＝４９４.２６５５実測値＝４９４.２６５３調製例９１４α−ヒドロキシ−１７−ケトマークホルチンＡ(式１２ａ) １４α−ヒドロキシ−１５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ(式９ａ、調製例６、５０ｍｇ、０.１ミリモル)をＴＨＦ(５ｍＬ)に溶解し、−７８ ℃のＴＨＦ中のトリエチルホウ水素化リチウムの溶液(１Ｍ、０.７ｍＬ)で処理した。その混合物を−７８℃にて０.５時間攪拌した。メタノール(１ｍＬ)を添加することによってその反応物をクエンチし、その混合物を濃縮した。得られた固形物をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、１／２０)に付して標題化合物を得た。Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆＋ＨとしてＨＲＭＳ（FAB，M/Z，[M+H]) 計算値＝５０８.２４４７実測値＝５０８.２４３７調製例１０１５,１６−デヒドロ−１４,１７−ジケトマークホルチンＡ（式１１）から１４α-ヒドロキシ-１７-ケトマークホルチンＡ（式１２ａ）および１４β−ヒドロキシ−１７−ケトマークホルチンＡの調製１５,１６−デヒドロ−１４,１７−ジケトマークホルチンＡ（式１１、調製例６、４７０ｍｇ、０.９３ミリモル）をＴＨＦに溶解し、２０−２５℃のＴＨＦ中のホウ水素化リチウムの溶液（１Ｍ、２ｍＬ）で処理した。その混合物を２時間攪拌し、その後に重炭酸ナトリウムの溶液（１０％）を添加した。その混合物を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出した。それらの抽出液を合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を蒸発させた。その残渣には、クロマトグラフィー (シリカゲル；メタノール／酢酸エチル、１／２０）によって容易に分離される２種のエピマー：１４α−ヒドロキシ−１７−ケトマークホルチンＡ(９０ｍｇ、１９％)および１４β−ヒドロキシ−１７−ケトマークホルチンＡ（９４ｍｇ、２０％）の混合物が含まれていた。調製例１１１４α−ヒドロキシ−１７−ケトマークホルチンＡ(式１２ａ)から１４α−ヒドロキシマークホルチンＡ（式１０）の調製１４α−ヒドロキシ−１７−ケトマークホルチンＡ（式１２ａ、調製例１０、４１３ｍｇ、０.８１ミリモル）をＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解し、０℃のＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ錯体の溶液（１Ｍ、２.４３ｍＬ）で処理した。その混合物を２.２５時間攪拌した。その混合物を０.５時間攪拌し、その後にメタノール(３ｍＬ)を添加した。溶媒を蒸発させた後に、その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／酢酸エチル、１／１６)に付して標題化合物を得た。調製例１２１４,１７−ジケトマークホルチンＡ（式１３）無水塩化メチレン(５ｍＬ)中の塩化オキサリル(４０μＬ)の溶液を−７８℃のジメチルスルフオキシド(４５μＬ)で処理した。その混合物を−７８℃にて１時間攪拌した。塩化メチレン(２ｍＬ)中の１４α−ヒドロキシ−１７−ケトマークホルチンＡ(調製例１１、２７ｍｇ)の溶液を滴下した。その反応混合物を−７８ ℃にて２０分間攪拌した。その反応混合物にトリエチルアミン(０.３ｍＬ)を添加し、それを放置して２０分間の間に２０−２５℃まで温めた。その混合物を炭酸ナトリウム(１０％、１０ｍＬ)と塩化メチレン(１０ｍＬ)との間に分配させた。その有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、１／２０)に付して標題化合物を得た。Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆＋ＨとしてＨＲＭＳ（FAB，M/Z，[M＋H]）計算値＝５０６.２２９１実測値＝５０６.２２８０調製例１３１４α−ヒドロキシ−１４β−メチル−１７−ケトマークホルチンＡ（式１４ａ） −７８℃の塩化メチレン(５ｍＬ)中の１４,１７−ジケトマークホルチンＡ(調製例１２、１６ｍｇ、０.０３２ミリモル)の溶液を、−７８℃のエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの溶液(３Ｍ、０.１６ｍＬ、０.４８ミリモル)で処理した。得られた混合物を−７８℃にて０.５時間攪拌した。炭酸ナトリウム(１０％、数滴)を添加することによってその反応物をクエンチした。その混合物を塩化メチレン(１０ｍＬ)で希釈し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、１／２０) に付して、１４α−ヒドロキシ−１４β−メチル−１７−ケトマークホルチンＡ (８ｍｇ、５０％、Ｒ_f＝０.２５)を得た。Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₆＋ＨとしてＨＲＭＳ(FAB，M/Z，[M+H]) 計算値＝５２２.２６０４実測値＝５２２.２６２０また、該層から１４β−ヒドロキシ−１４α−メチル−１７−ケトマークホルチンＡ(1.２ｍｇ、７％、Ｒ_f＝０.４)も得た。Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₆＋ＨとしてＨＲＭＳ(FAB，M/Z，[M+H]) 計算値＝５２２.２６０４実測値＝５２２.２６３０反応溶媒として塩化メチレンの代わりにＴＨＦを用いた場合には、かく得られた生成物の６：１という比は５０：１を超えて上昇し、収率も８０％まで上昇した。調製例１４１４α−ヒドロキシ−１４β−メチルマークホルチンＡ（式１５）ＴＨＦ(５ｍＬ)中の１４α−ヒドロキシ−１４β−メチル−１７−ケトマークホルチンＡ（調製例１３、５ｍｇ、０.０１ミリモル）の溶液を０℃のＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(１Ｍ、０.０３ｍＬ、０.０３ミリモル)で処理した。その混合物を０℃にて０.５時間攪拌し、その後に重炭酸ナトリウムの溶液(１０％)を添加した。その混合物を塩化メチレン(２×５ｍＬ)で抽出した。それらの抽出液を合し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、溶媒を蒸発させた。分取用ＴＬＣ(シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、１／２０)により標題化合物を得た。Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₅＋ＨとしてＨＲＭＳ(FAB，M/Z，[M+H]) 計算値＝５０８.２８１１実測値＝５０８.２８１６調製例１５１４-ケトマークホルチンＡ（式１６）無水塩化メチレン(２０ｍＬ)中の塩化オキサリル(１５０μＬ)の溶液を-７８ ℃のＤＭＳＯ(１７０μＬ)で処理した。その混合物を−７８℃にて１時間攪拌した。塩化メチレン(５ｍＬ)中の１４α−ヒドロキシマークホルチンＡ(調製例１１、１１０ｍｇ)の溶液を滴下した。その反応混合物を−７８℃にて２０分間攪拌した。その反応混合物にＴＥＡ(１ｍＬ)を添加し、それを放置して２０分間の間に２０−２５℃まで温めた。その混合物を炭酸ナトリウム(１０％、２０ｍＬ) と塩化メチレン(２０ｍＬ)との間に分配させた。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／塩化エチレン、１／２５)に付して標題化合物を得た。Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅＋ＨとしてＨＲＭＳ（FAB，M/Z，[M+H]）計算値＝４９２.２４９８測定値＝４９２.２５１０調製例１６１４β-ヒドロキシマークホルチンＡ（式１７）メタノール(２ｍＬ)中の１４-ケトマークホルチンＡ(調製例１５、１０ｍｇ) の溶液を０℃のホウ水素化ナトリウム(５ｍｇ)で処理した。その混合物を０℃にて０.５時間攪拌し、その後に重炭酸ナトリウムの溶液(１０％)を添加した。その混合物を塩化メチレン(２×１０ｍＬ)で抽出した。抽出液を合し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、溶媒を蒸発させた。分取用ＴＬＣ(シリカゲル、メタノール／酢酸エチル、１／１６)によって標題化合物を得た。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅＋ＨとしてＨＲＭＳ（FAB，M/Z，[M+H]）計算値＝４９４.２６５５実測値＝４９４.２６５３調製例１７１４α-ヒドロキシマークホルチンＡＮ-オキシド(式１８) 塩化メチレン(３ｍＬ)中の１４α-ヒドロキシマークホルチンＡ(調製例１１、１５ｍｇ)の溶液を、０℃のｍ-クロロ過安息香酸(１５ｍｇ）で処理した。その混合物を０℃にて０.５時間攪拌した後に、ＴＥＡ(３０μＬ)で処理して濃縮した。分取用ＴＬＣ(シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、１／８)によって標題化合物を得た。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₆＋ＨとしてＨＲＭＳ(FAB，M/Z，[M+H]) 計算値＝５１０.２６０４実測値＝５１０.２６１５調製例１８１４α−ヒドロキシ−１４β−エチルマークホルチンＡ（式１９） −７８℃のＴＨＦ(５ｍＬ)中の１４−ケトマークホルチンＡ（調製例１５、２５ｍｇ、０.０５ミリモル）の溶液を、−７８℃のエーテル中のエチルマグネシウムブロミドの溶液（３Ｍ、０．１５ｍＬ、０．４５ミリモル）で処理した。得られた混合物を−７８℃にて０.５時間攪拌した。その反応混合物を放置して２０分間の間に２０−２５℃まで温めた。炭酸ナトリウム(１０％、数滴)を添加することによってその反応物をクエンチした。その混合物を塩化メチレン(１０ｍＬ)で希釈し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、１／２０）に付して標題化合物を得た。Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₅＋ＨとしてＨＲＭＳ（FAB，M/Z，[M+H]）計算値＝５２２.２９６８実測値＝５２２.２９８３調製例１９１４α−ヒドロキシ−１４β−メチルマークホルチンＡから１４ β−メチルマークホルチンＡの調製トルエン中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(０.５Ｍ、１ｍＬ、０.５ミリモル)を、−７８℃のＴＨＦ(２ｍＬ)中の１４α−ヒドロキシ−１４β−メチルマークホルチンＡ(式１５、調製例１４、６６ｍｇ、０.１４ミリモル)の溶液に滴下した。得られた混合物を放置して、１時間の間に−４０℃まで温めた。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、１５分間攪拌し、次いでＴＨＦ (２ｍＬ)中のフェニルクロロチオノホルメート(０.０９４ｍＬ、０.７ミリモル) の溶液を滴下することによつて処理した。１０分後に、ドライアイス浴を外した。さらに３時間反応させた後に、重炭酸ナトリウムを添加することによってその反応物をクエンチした。その混合物を塩化メチレン(２×２５ｍＬ)で抽出した。それらの抽出液を合し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濃縮して粗製物質を得た。これを分取用ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル)によって精製して、１４α−Ｏ-フェノキシチオカルボニル−１４β−メチルマークホルチンＡを得た。トルエン(５ｍＬ)中の１４α−Ｏ−フェノキシチオカルボニル−１４β−メチルマークホルチンＡ(６４ｍｇ、０.１ミリモル)の溶液に、ＡＩＢＮ(２,２'−アザビスイソブチオニトリル、３.３ｍｇ)につづいて水素化トリブチルスズ(５４ μＬ、０.２ミリモル)を添加した。その混合物を３時間還流した。溶媒を蒸発させた後に、残渣を分取用ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル)によって精製して１４ β−メチルマークホルチンＡを得た。調製例２０１７−ケトマークホルチンＡ(式７)の別法合成還流温度のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、２Ｌ)および水(１.２５Ｌ)中のマークホルチンＡ(６５ｇ、０．１３６モル)および重炭酸ナトリウム(１３７ｇ、１. ６３モル)に、ヨウ素（２０６ｇ、０．８１モル）をＴＨＦ(１.２５Ｌ)中にて１時間の間に滴下した(別法として、該混合物は２０−２５℃にて１６時間攪拌することもできる)。放置して徐々に２０−２５℃まで冷却させた(２.５時間)後に、飽和チオ硫酸ナトリウム(１.５Ｌ)で反応物をクエンチし、酢酸エチル(２×１Ｌ)で抽出した。合した有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム(１Ｌ)で洗浄し、乾燥( 硫酸マグネシウム)させ、濾過し、蒸発させ、真空オーブン(６５℃)中にて一晩乾燥させて粗製１７−ケトマークホルチンＡ(式７)６２ｇを得た。ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)7.68，6.80，6.70，6.32，4.90，3.75，3.23 ，3.09，2.80，2.65，2.49-2.21，2.08，1.98-1.45，1.46，1.44，1.09および0. 90δ 別法として、塩化ヨウ素をヨウ素の代わりに用いることもできる。調製例２１１６-ジチオフェニル−１７−ケトマークホルチンＡ（式２０）粗製１７−ケトマークホルチンＡ(調製例２０、５ｇ、１０.２ミリモル)を− ７８℃のＴＨＦ(１５０ｍＬ)中にてカニューレを介して、ｎ−ブチルリチウム(１. ６Ｍ、２４.８ｍＬ、０.０４モル)をＴＨＦ(１００ｍＬ)中の０℃のジイソプロピルアミン(５.７ｍＬ、０.０４１モル)に滴下することによって調製したＬＤＡ溶液に添加した。その反応混合物を放置して、１時間の間に−５０℃まで徐々に温めた。次いで、得られた混合物をフェニルジスルフィド(４.４ｇ、０.０２モル)で処理した。その反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ｍＬ)で直ちにクエンチし、塩化メチレン(３００ｍＬ)で抽出した。その有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮し(８ｇ)、クロマトグラフィー(シリカゲル、１２０ｇ；酢酸エチル／ヘキサン、６０／４０)に付して標題化合物を得た。ＭＳ(FAB)＝７０８(M+H)；ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)7.74，7.71，7.64，7.45-7.30，6.81，6.72 ，6.32，4.91，3.70，3.16，3.01，2.75，2.53，2.35，2.15-1.50，1.47，1.45 ，1.06および0.82δ 調製例２２１６−チオフェニル−１６−スルホキシフェニル−１７−ケトマークホルチンＡ(調製例２１) 窒素雰囲気下、−７８℃の塩化メチレン(２５０ｍＬ)中の１６−ジチオフェニル−１７−ケトマークホルチンＡ(調製例２１、１０ｇ、１４ミリモル)に、塩化メチレン(２００ｍＬ)中のｍ−クロロ過安息香酸(６４％、４.２ｇ、１５.５ミリモル)を１５分間滴下した。その反応物を直ちに飽和チオ硫酸ナトリウム(２００ｍＬ)でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム(２００ｍＬ)で希釈して塩化メチレン(２００ｍＬ)中に抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、つづいて減圧下にて濃縮させて標題化合物を得た。ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)8.0-7.29，6.80，6.70，6.31，4.90，3.68， 3.41，3.14，3.07，2.82，2.80-2.65，2.16，2.05-1.1，1.47，1.43，0.96および0.83δ 調製例２３１６−チオフェニル−１５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ（式２２）粗製１６−チオフェニル−１６−スルホキシフェニル−１７−ケトマークホルチンＡ(式２１、調製例２２、１１ｇ)をトルエン(２５０ｍＬ)中にて４５分間還流し、２０−２５℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(３００ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３００ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ(FAB)＝５９８(M+H)；Ｃ₃₄Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅Ｓ＋Ｈ₁としてＨＲＭＳ(M/Z，M_f+H) 計算値＝５９８.２３７６認定値＝５９８.２３８７；ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)8.18，7.55-7.45，7.29-7.45，6.83，6.70， 6.34，5.92，4.91，3.87，3.30，3.21，3.08，2.80，2.35，2.10，2.03，1.78， 1.46，1.44，1.11および0.88δ 調製例２４１６−スルホキシフェニル−１５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ(式２３) −７８℃の塩化メチレン(３００ｍＬ)中の粗製１６−チオフェニル−１５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ（式２２、調製例２３、１０.６ｇ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（６４％、２.８ｇ）を塩化メチレン(１２５ｍＬ) 中にて滴下した。飽和チオ硫酸ナトリウム(３００ｍＬ)および飽和重炭酸ナトリウム(３００ｍＬ)でその反応物をクエンチし、次いで塩化メチレン(３００ｍＬ) 中に抽出した。その有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)7.75-7.3，6.81，6.75-6.6，6.31，4.90，3. 78-3.58，3.22，2.98，2.88-2.45，2.12-1.55，1.46，1.44，1.12および0.88δ 調製例２５１４α−ヒドロキシ−１5,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ（式９ａ）水性メタノール(１０／１、３００ｍＬ)中の粗製１６−スルホキシフェニル− １５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ(式２３、調製例２４、１３ｇ)に、ジエチルアミン(１５ｍＬ)を添加した。０.５時間還流させた後に、その反応混合物を２０−２５℃まで冷却し、水(４５０ｍＬ)で希釈し、塩化メチレン (５００ｍＬ)中に抽出した。乾燥(硫酸マグネシウム)させ、つづいて濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲル、１３０ｇ；アセトン／塩化メチレン３０／７０)に付して標題化合物を得た。調製例２６１４α−ヒドロキシ−１４β−ビニルマークホルチンＡ（式３０） −７８℃のＴＨＦ(５ｍＬ)中の１４−ケトマークホルチンＡ(式１６、調製例１５、２００ｍｇ、０.４ミリモル)の溶液を、−７８℃のＴＨＦ中のビニルマグネシウムブロミドの溶液(１Ｍ、４.０ｍＬ、４ミリモル)で処理した。得られた混合物を−７８℃にて２時間攪拌し、２０−２５℃まで温めた。それを２０−２５℃にて２時間攪拌した。炭酸ナトリウム(１０％、３ｍＬ)を添加することによって、その反応物をクエンチした。その混合物を塩化メチレン(３０ｍＬ)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン／アセトン、６／４) に付して標題化合物を得た。ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)7.86，6.78 & 6.67，6.32，6.58，5.43，5.1 8，4.89，3.7，3.11，2.95，2.8-1.5，1.44，1.08および0.82δ；ＭＳ(FAB，M/Z，[M+H])＝５２０調製例２７１４α−ヒドロキシ−１４β−メチルマークホルチンＡＮ−オキシド(式３２) 塩化メチレン(３ｍＬ)中の１４α−ヒドロキシマークホルチンA(調製例１１、３０ｍｇ)の溶液を、０℃のｍ−クロロ過安息香酸(２０ｍｇ)で処理した。その混合物を０.５時間攪拌した後に、水性重炭酸ナトリウム(５％、１０ｍＬ)と塩化メチレン(２０ｍＬ)との間に分配させた。層を分離させ、その水性層を塩化メチレン(１０ｍＬ)で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、０℃、減圧下にて蒸発させ、トリエチルアミン(３０μＬ)で処理し、濃縮して標題化合物を生成した。ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ₃ＯＤ)6.91 & 6.70，6.36，4.91，4.08 & 3.76，3. 5-3.1，3.12，2.8-1.6，1.46 & 1.44，1.50および0.93(s，3H)δ 調製例２８１４α−ヒドロキシ−１５α−メチルマークホルチンＡ（式３５）１４α−ヒドロキシ−１５α−メチル−１７−ケトマークホルチンＡ(調製例３２、９０ｍｇ、０.１８ミリモル)をＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶解し、０℃のボランジメチルスルフィド錯体(１２Ｍ、０.１８ｍＬ)で処理した。その混合物を０℃ にて２時間攪拌し、次いでメタノール(０.４ｍＬ)を添加し、さらに１時間攪拌した。その溶媒を蒸発させた後に、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；アセトン／塩化メチレン、３０／７０)に付して標題化合物を得た。ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)8.39，6.79 & 6.70，6.36，4.91，3.81，3.6 7，3.03，3.11，2.68 & 1.86，2.7-1.2，1.44，1.02，1.11および0.85δ；ＨＲＭＳ(FAB，M/Z，[M+H]) Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₅＋Ｈとして計算値＝５０８.２８１１実測値＝５０８.２８４０調製例２９１４,１７−ジケト−１５α−メチルマークホルチンＡ(式３６) 無水塩化メチレン(５ｍＬ)中の塩化オキサリル(４０μＬ)の溶液を−７８℃のＤＭＳＯ（４５μＬ）で処理した。その混合物を−７８℃にて１時間攪拌した。塩化メチレン(２ｍＬ)中の１４α−ヒドロキシ−１５α−メチル−１７−ケトマークホルチンＡ(調製例３３、２７ｍｇ)の溶液を滴下した。その反応混合物を −７８℃にて２０分間攪拌した。その反応混合物にＴＥＡ(０.３ｍＬ)を添加し、それを放置して２０分間の間に２０−２５℃まで温めた。その混合物を炭酸ナトリウム(１０％、１０ｍＬ)と塩化メチレン(１０ｍＬ)との間に分配させた。その有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)させて、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、１／２０)に付して標題化合物を得た。ＨＲＭＳ（FAB，M/Z，[M+H]）Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆＋Ｈとして計算値＝５０６.２２９１実測値＝５０６.２２８０調製例３０１４α−ヒドロキシ−１４β−メチル−１５α−メチル−１７− ケトマークホルチンＡ（式３７） −７８℃の塩化メチレン(５ｍＬ)中の１４,１７−ジケト−１５α−メチルマークホルチンＡ（調製例２９、２５ｍｇ、０.０５ミリモル）の溶液を−７８℃ のエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの溶液(３Ｍ、０.２ｍＬ、０.６ミリモル)で処理した。得られた混合物を−７８℃にて０.５時間攪拌した。その反応物を炭酸ナトリウム(１０％、数滴)添加することによってクエンチした。その混合物を塩化メチレン(１０ｍＬ)で希釈し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、４／９６)に付して標題化合物を得た。ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)8.13，6.78，6.70，6.33，4.91，3.75，3.16 ，3.05，2.78，2.68-2.57，2.42-2.0，1.64，1.45，1.44，1.11，1.04および0.9 2δ 調製例３１１４α−ヒドロキシ−１４β−メチル−１５α−メチルマークホルチンＡ（式３８）１４α−ヒドロキシ−１４β−メチル−１５α−メチル−１７−ケトマークホルチンＡ（調製例３０、１５ｍｇ、０.０２８ミリモル）をＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶解し、０℃のボランジメチルスルフィド錯体(１０Ｍ、０.０２ｍＬ)で処理した。その混合物を０℃にて２時間攪拌し、次いでメタノール(０.４ｍＬ)を添加し、さらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残渣をクロマトグラフィー (シリカゲル；アセトン／塩化メチレン、３０／７０)に付して標題化合物を得た。ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)7.82，6.79，6.67，6.33，4.90，3.65，3.09 ，2.98，2.69，2.60-2.22，2.06，1.87，1.85-1.75，1.44，1.43，1.10，0.94および0.86δ 調製例３２１４α−ヒドロキシ−１５α−メチル−１７−ケトマークホルチンＡ（式３４）ＴＨＦ(１２ｍＬ)中の１４α−ヒドロキシ−１５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ(式９ａ、３００ｍｇ)の混合物を、２０−２５℃のメチルマグネシウムブロミドの溶液(３Ｍ、１.０ｍＬ、５当量)で処理した。得られた混合物を１.５時間還流し、次いで２０−２５℃まで冷却した。飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）を添加することによってその反応物をクエンチした。その混合物を塩化メチレン(３０ｍＬ)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。その濃縮物をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、１／２０)に付して標題化合物を得た。ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)7.90，6.80 & 6.70，6.32，4.89，4.36，3.7 4，3.20，3.06，2.78 & 2.10，2.5-1.8，1.46 & 1.44，1.13，1.12および0.88δ 別法として、ジメチル銅(Ｉ)酸リチウム試薬を用いることによっても標題化合物を調製することができる。０℃のＴＨＦ中のヨウ化銅(Ｉ)（０.４ｇ、０.００２モル）に、メチルリチウム(１.４Ｍ、９ｍＬ、０.０１３モル)を滴下した。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで０℃のＴＨＦ(１２ｍＬ)中の１４α−ヒドロキシ−１５,１６−デヒドロ−１７−ケトマークホルチンＡ（式９ａ、０.５ｇ、０.００１モル）で滴下処理した。その混合物を１５分間攪拌した後に、飽和塩化アンモニウム(２５ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(３０ｍＬ)中に抽出した。その有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物質を得、これをクロマトトロン(４ｍｍプレート；メタノール／塩化メチレン、４／９６)によって精製して標題化合物を得た。調製例３３１４,１７−ジケト−１５α−メチルマークホルチンＡ(式３６) ＤＭＳＯ(４５μＬ)で処理した無水塩化メチレン(５ｍＬ)中の塩化オキサリル (４０μＬ)の混合物を−７８℃にて形成させた。その混合物を−７８℃にて１時間攪拌した。塩化メチレン(２ｍＬ)中の１４α−ヒドロキシ−１５α−メチル− １７−ケトマークホルチンＡ（調製例３３、２７ｍｇ）の溶液を滴下した。その反応混合物を−７８℃にて２０分間攪拌した。その反応混合物にトリエチルアミン(０.３ｍＬ)を添加し、それを放置して２０分間の間に２０−２５℃まで温めた。その混合物を炭酸ナトリウム(１０％、１０ｍＬ)と塩化メチレン(１０ｍＬ) との間に分配させた。相を分離させ、その有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。その濃縮物をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、１／２０)に付して標題化合物を得た。ＨＲＭＳ（FAB，M/Z，[M＋H]）Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆＋Ｈとして計算値＝５０６.２２９１実測値＝５０６.２２８０実施例１２４,２５,２６,２７,２８−ペンタノルマークホルチンＡ（ＩＩ）マークホルチンＡ(Ｉ、８.５ｇ０.０１８モル)をギ酸（９５％純粋、１００ｍＬ）に溶解した。その混合物を２０−２５℃にて１６時間攪拌した。揮発性成分を除去し、その残渣をメタノール(１００ｍＬ)に再溶解した。その混合物を濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、１０／９０)によって精製して標題化合物を得た。選択したＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ)0.80，1.09，1,4-2.0， 2.2-2.8，3.10，3.87，6.52および6.61δ；ＭＳ(FAB，m/z，[MtH⁺])＝４１２実施例２７-Ｏ-プレニル-２４,２５,２６,２７,２８−ペンタノルマークホルチンＡ(ＩＩＩ) アセトン(４０ｍＬ)中で５分間攪拌した４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン (１.０ｍＬ、８.７ミリモル)およびヨウ化カリウム(１.４４ｇ、８.７ミリモル）に、炭酸カリウム(１.６ｇ、１１.７ミリモル)を添加した後に、２４,２５,２６,２７,２８−ペンタノルマークホルチンＡ（ＩＩ、実施例１、１.２ｇ、０.００２９モル）をアセトン／水（１０ｍＬ／６ｍＬ）中にて滴下した。その反応混合物を０.２５時間攪拌し、亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ)中に抽出した。その有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して標題化合物を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)7.90，6.79，6.57，5.50，4.49，3.70，3.10 ，2.99，2.66，1.83，2.55-2.5，2.39，2.29，2.14，1.95-1.30，1.76，1.61，1 .10および0.81δ 実施例３７−Ｏ-(２',３'−エポキシ−３'−メチル)ブチル−２４,２５, ２６,２７,２８−ペンタノルマークホルチンＡ（ＩＶ）２０−２５℃の塩化メチレン(３０ｍＬ)中の７−プレニル−２４,２５,２６, ２７,２８−ペンタノルマークホルチンＡ(ＩＩＩ、実施例３、１.４ｇ、２.９ミリモル)に、３−クロロ過安息香酸(２.４ｇ、８.３ミリモル)を少量づつ添加した。０.５時間の攪拌の後に、重亜硫酸ナトリウム（６ｇ、水５０ｍＬ中）を添加し、攪拌を０.５時間続けた。重炭酸ナトリウム(飽和、１００ｍＬ)でその反応物をクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ)中に抽出した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を、さらに精製することなく用いるジアステレオマーの混合物として得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)8.52，8.44，6.82，6.59，4.56-4.47，3.92 -3.84，3.69，3.26-3.14，3.11，3.01，2.70-2.55，3.39，2.30，2.15，1.98-1. 50，1.41，1.40-1.20，1.10，0.82および0.81δ 実施例４２５−ヒドロキシ−２４,２５−ジヒドロマークホルチンＡ(Ｖ) 窒素雰囲気下、２０−２５℃のＴＨＦ(３０ｍＬ)中の７−Ｏ−(２',３'−エポキシ−３'−メチル)−ブチル−２４,２５,２６,２７,２８−ペンタ−ノル−マークホルチンＡ（ＩＶ、１.２ｇ、２.４ミリモル）に、塩化スズ(ＩＶ)(０.２ｍＬ )を滴下した。０.２５時間攪拌した後に、その反応物をフッ化カリウム(１０％水溶液、５０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ)中に抽出した。その有機抽出液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物をさらなる精製なしに用いるジアステレオマーの混合物として得た。選択したＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)8.17，7.87，6.80-6.45，4.40，4.2 5，4.05-3.90および3.15δ 実施例５２４,２５−ジヒドロ−２５−オキソマークホルチンＡ(ＶＩ) −７８℃の塩化メチレン(５ｍＬ)中の塩化オキサリル(０.０４５ｍＬ)に、ＤＭＳＯ(０.０６ｍＬ)を塩化メチレン(１ｍＬ)中にて徐々に滴下した。−７８℃ にて０.２５時間攪拌した後に、２５−ヒドロキシ−２４,２５−ジヒドロマークホルチンＡ(Ｖ、実施例４、６０ｍｇ、０.１２ミリモル)を塩化メチレン(１ｍＬ )中で滴下した。その反応混合物を０.２５時間攪拌し、次いでＴＥＡ(０.２５ｍＬ)でクエンチし、２０−２５℃にて０.２５時間攪拌した。その反応混合物を重炭酸ナトリウム(飽和、２５ｍＬ)と酢酸エチル（２５ｍＬ）との間に分配させた。その有機抽出液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール／塩化メチレン(５／９５))に付して標題化合物を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)7.45，6.77，6.64，4.89，3.70，3.11，3.02 ，2.70，1.85，2.65，2.40，2.31，2.15，1.95-1.85，1.80-1.0，1.53，1.51，1 .13 および0.85δ；ＨＲＭＳ（FAB，M/Z，[M+H]）Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅＋Ｈとして計算値＝４９４.２６５５実測値＝４９４.２６６２実施例６２４,２５−ジヒドロ−２５−メチレンマークホルチンＡ（ＶＩＩ）２０−２５℃のエーテル(５ｍＬ)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(７０ｍｇ、０.２ミリモル)に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ、０.１３ｍＬ、０.２ミリモル)を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、２０−２５℃にて５分間攪拌し、次いでＴＨＦ(５ｍＬ)中の２４,２５−ジヒドロ −２５−オキソマークホルチンＡ(ＶＩ、実施例５、２５ｍｇ、０.０５ミリモル )で滴下処理した。その反応混合物を０.２５時間攪拌し、水(２５ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２５ｍＬ)中に抽出した。その有機抽出物を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；アセトン／ヘキサン、４０／６０)に付して標題化合物を得た。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)7.67，6.72，6.47，5.24，5.08，4.90，4.77 ，3.60，2.30，3.04，2.96，2.60 & 1.78，2.58-2.52，2.23，2.08，1.88-1.20 ，1.44 & 1.42および1.10 & 0.80δ；ＨＲＭＳ（FAB，M/Z，[M+H]）Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₄＋Ｈとして計算値＝４９２.２８６２実測値＝４９２.２８５８実施例７２４,２５−エポキシマークホルチンＡ（ＶＩＩＩ）マークホルチンＡ(１、０.２５ｇ、０.５ミリモル)およびｍ−クロロ過安息香酸(６０％純粋、０.４ｇ、１.４ミリモル)の混合物を塩化メチレン(２５ｍＬ)中で１６時間攪拌した。その反応混合物を重亜硫酸ナトリウム(水１５ｍＬ中の１. １ｇ)で処理し、０.５時間攪拌し、重炭酸ナトリウム(飽和、１００ｍＬ)でクエンチし、塩化メチレン(２５ｍＬ)中に抽出した。その有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；アセトン／塩化メチレン、４０／６０)に付して標題化合物をジアステレオマーの分離できない混合物として得た。選択したＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)8.01 & 7.86，6.80 & 6.58，5.36-5 .30 & 3.00-2.97，3.70，3.12，2.69 & 1.85および2.40δ 実施例８２４,２５−ジヒドロ−２５−メチレンパラハークアミドＡ（ＶＩＩ）ｐｐｐＡで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１−６記載の一般的手法に従って標題化合物を得た。実施例９１４α−ヒドロキシ−１４β−メチル−２４,２５−ジヒドロ− ２５−メチレンマークホルチンＡ(ＶＩＩ) １４α−ヒドロキシ−１４β−メチルマークホルチンＡで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１−６記載の一般的手法に従って標題化合物を得た。実施例１０１４α−ヒドロキシ−１５α−メチル−２４,２５−ジヒドロ− ２５−メチレンマークホルチンＡ(ＶＩＩ) １４α−ヒドロキシ−１５α−メチルマークホルチンＡで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１−６記載の一般的手法に従って標題化合物を得た。実施例１１２４,２５−エポキシパラハークアミドＡ（ＶＩＩＩ）パラハークアミドＡで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例７記載の一般的手法に従って標題化合物を得た。実施例１２１４α−ヒドロキシ−１４β−メチル−２４,２５−エポキシマークホルチンＡ（ＶＩＩＩ）１４α−ヒドロキシ−１４β−メチルマークホルチンＡで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例７記載の一般的手法に従って標題化合物を得た。実施例１３１４α−ヒドロキシ−１５α−メチル−２４,２５−エポキシマークホルチンＡ（ＶＩＩＩ）１４α−ヒドロキシ−１５α−メチルマークホルチンＡで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例７記載の一般的手法に従って標題化合物を得た。実施例１４Ｎ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡ（方法１）国際公開ＷＯ９２／００３００中に記載の手法に従って、Ｎ−(１８ａ)−デメチルパラハークアミドＡ(５０ｍｇ、０.１ミリモル)をエチレングリコールジメチルエーテル(グリム、５ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)に溶解した。次いで、その混合物をホウ水素化リチウム(０.１５ｇ、６.９ミリモル)で処理し、５時間加熱還流した。その反応混合物を塩類溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。その濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してＮ−(１８ａ)− デメチル-２-デオキソパラハークアミドＡを得た。実施例１５Ｎ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡ（方法２）Ｎ−(１８ａ)−デメチル-２−デオキソパラハークアミドＡは、パラハークアミドＡで出発して、ＷＯ９７／０３９８８中に記載されているプロセスによってそれを２−デオキソパラハークアミドＡに変換することによって調製することができる。ＤＭＦ(０.４ｍＬ)中の２−デオキソパラハークアミドＡ(１０ｍｇ)を、５００ｍｌ広口フラスコ中のクニンガメラ・エチニュラータ・サブスピーシーズ・エレガンス（Cunninghamella echinulata subsp．elegans）(ＵＣＵ７６０２)またはシイ・エチニュラータ（C.echinulata）(ＵＣ７３３０)の旺盛に増殖している培地（１００ｍＬ）に添加した。インキュベーションは２８℃にて行い、培地に依存して振とうを１−３日間続けて、Ｎ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡを得た。単離は、塩化メチレンでの抽出、遠心および減圧下での溶媒の除去を通すことによって達成した。残渣物質をＴＬＣおよびＨＰＬＣによっても分析した。精製は種々のクロマトグラフィー技術によって達成し、構造確認はＮＭＲおよびＭＳによって行った。反応図式Ａ反応図式Ａ−つづき反応図式Ａ−つづき反応図式Ｂ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（ＶＩＩ）：［式中：（Ｉ）マークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₄ _β は−Ｈであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は−Ｈであり；（ＩＩ）パラハークアミドＡについては（ａ）ｎは０であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β は−ＣＨ₃であり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は−Ｈであり；（ＩＩＩ）１４−ヒドロキシ−１４−アルキルマークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は−Ｈであり；（ＩＶ）１４−ヒドロキシ−１５−アルキルマークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β は−Ｈであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αはＣ₁−Ｃ₄アルキルであって、Ｒ₁₅ _βは−Ｈである］で示される２５−メチレン化合物およびその医薬上許容される塩。２．該医薬上許容される塩が、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ＣＨ₃−( ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＨ（ここにｎは０〜４）およびＨＯＯＣ−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＨ（ここにｎは前記定義に同じ）よりなる群から選択される酸の塩である請求項１記載の式（ＶＩＩ）で示されるメチレン化合物。３．ｎ₁が０である請求項１記載の式（ＶＩＩ）で示されるメチレン化合物。４.２４,２５−ジヒドロ−２５−メチレンパラハークアミドＡである請求項３記載の式（ＶＩＩ）で示されるメチレン化合物。５．ｎ₁が１である請求項１記載の式（ＶＩＩ）で示されるメチレン化合物。６．２４,２５−ジヒドロ−２５−メチレンマークホルチンＡ、１４α−ヒドロキシ−１４β−メチル−２４,２５−ジヒドロ−２５−メチレンマークホルチンＡ、および１４α−ヒドロキシ−１５α−メチル−２４,２５−ジヒドロ−２５−メチレンマークホルチンＡよりなる群から選択される請求項５記載の式（ＶＩＩ）で示されるメチレン化合物。７.２４,２５−ジヒドロ−２５−メチレンマークホルチンＡである請求項６記載の式（ＶＩＩ）で示されるメチレン化合物。８．式（ＶＩＩＩ）：［式中：（Ｉ）マークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₄ _β は−Ｈであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は−Ｈであり； (ＩＩ)パラハークアミドＡについては（ａ）ｎは０であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β は−ＣＨ₃であり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は−Ｈであり；（ＩＩＩ）１４−ヒドロキシ−１４−アルキルマークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αは−Ｈであって、Ｒ₁₅ _β は−Ｈであり；（ＩＶ）１４−ヒドロキシ−１５−アルキルマークホルチンＡについては（ａ）ｎは１であり、（ｂ）Ｒ₁₄はＲ₁₄ _α：Ｒ₁₄ _βであり、ここにＲ₁₄ _αは−ＯＨであって、Ｒ₁₄ _β は−Ｈであり、（ｃ）Ｒ₁₅はＲ₁₅ _α：Ｒ₁₅ _βであり、ここにＲ₁₅ _αはＣ₁−Ｃ₄アルキルであって、Ｒ₁₅ _βは−Ｈである］で示される２４,２５−エポキシ化合物およびその医薬上許容される塩。９．該医薬上許容される塩が、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ＣＨ₃−( ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＨ（ここにｎは０〜４）およびＨＯＯＣ−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＨ（ここにｎは前記定義に同じ）よりなる群から選択される酸の塩である請求項８記載の式（ＶＩＩＩ）で示される２４,２５−エポキシ化合物。１０．ｎ₁が０である請求項８記載の式（ＶＩＩＩ）で示される２４,２５−エポキシ化合物。１１．２４,２５−エポキシパラハークアミドＡである請求項１０記載の式(ＶＩＩＩ)で示される２４,２５−エポキシ化合物。１２．ｎ₁が１である請求項８記載の式（ＶＩＩＩ）で示される２４,２５−エポキシ化合物。１３．２４,２５−エポキシマークホルチンＡ、１４α−ヒドロキシ−１４β−メチル−２４,２５−エポキシマークホルチンＡ、および１４α−ヒドロキシ−１５α−メチル−２４,２５−エポキシマークホルチンＡよりなる群から選択される請求項１２記載の式(ＶＩＩＩ)で示される２４,２５ −エポキシ化合物。１４．２４,２５−エポキシマークホルチンＡである請求項１３記載の式(ＶＩＩ)で示される２４,２５−エポキシ化合物。１５．Ｎ−(１８ａ)−デメチル−２−デオキソパラハークアミドＡおよびその医薬上許容される塩。