JPH11513361A - 環状駆虫性阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は蠕虫の成長を阻害する新規な化合物を含む。該化合物は式Ｉの構造を有し、ここにＲ基は明細書および請求の範囲に従い定義される。

Description

【発明の詳細な説明】 環状駆虫性阻害剤 発明の分野 本発明はｐｆ１０２２ａとして公知の化合物に関連する新規な化合物を含む。 該化合物は駆虫剤および抗菌剤として有用である。 情報の開示 １．Takagi，M.ら、明治製菓株式会社、米国特許第５,１１６,８１５号（１９ ９２年）。 ２．Uomoto，K.ら、明治製菓株式会社、ヨーロッパ特許０,５０３,５３８ Ａ １号（１９９２年）。９２−３０９６５７／３８は、明治製菓株式会社に譲渡さ れたＥＰ ５０３５３８−Ａ１号である。駆虫化合物ＰＦ１０２２、非イオン性 界面活性剤および／または油脂ならびに所望により水性溶媒を含む駆虫効果が増 強された化合物。 ３．Takagi，M.ら、明治製菓株式会社、ヨーロッパ特許第０,３８２,１７３ Ａ２号（１９９０年）。９０−２４８１１４／３３は、明治製菓株式会社に譲渡 されたＥＰ ３８２−１７３−Ａである。真菌ファーム（Ferm）ＢＰ２６７１を 培養することによって調製されるヒトおよび動物医薬用の駆虫剤として有用なＰ Ｆ１０２２由来の新しい大環状ラクタム−ラクトン。 ４．Nishiyama，H.ら、藤沢薬品工業株式会社、ヨーロッパ特許０,６３４,４ ０８ Ａ１号（１９９３年）。 ５．Scherkenbeck，J.ら、バイエル・アクチエン・ゲゼルシャフト(Bayer AG) 、ヨーロッパ特許第０,６２６,３７５,Ａ１号（１９９４年）。 ６．Scherkenbeck，J.ら、バイエル・アクチエン・ゲゼルシャフト(Bayer AG) 、ヨーロッパ特許第０,６２６,３７６,Ａ１号（１９９４年）。 ７．Ohyama，M.ら、明治製菓株式会社、ＷＯ９４／１９３３４（１９９４年） 。 ８．Nishiyama，H.ら、藤沢薬品工業株式会社、ＷＯ９３／１９０５３（１９ ９３年）。９３−３２０６５２／４０は、藤沢薬品工業株式会社に譲渡されたＷ ０９３１９０５３−Ａ１である。種々の内部寄生虫に対して活性の広域スペクト ルを有する虫感染の治療に使用される新しいデプシペプチド（類）。ＷＯ９３／ １９０５３はＰＣＴ／ＪＰ９３／００２８６である。 ９．Nishiyama，H.ら、藤沢薬品工業株式会社、特開平５−２２９９９７号（ １９９３年）。９３−３１７４２４／４０は、藤沢薬品工業株式会社に譲渡され たＪＰ０５２２９９９７−Ａである。 １０．９３−２５２７１８／３２は、明治製菓株式会社に譲渡されたＪＰ ０ ５１７０７４９−Ａである。駆虫活性を有する新規環状デプシペプチドは、無胞 子性真菌を培養することにより調製される。 １１．９３−１９１５０７／２４は、理化学研究所に譲渡されたＪＰ０５１１ ７２９８−Ａである。抗菌剤および抗ウイルス剤として有用な新規なデプシペプ チドＡおよびデプシペプチドＢは、ストレプトミセス属または放線菌類ＲＫ−１ ０５１を培養することにより調製される。 １２．メルク・アンド・カンパニー（Merck & Co.）に譲渡された、１９９６ 年３月２１日公開のＷＯ９６／０８２６６。発明者、Balkovec，Jamesら。 １３．バイエル・アクチエン・ゲゼルシャフト（Bayer AG）に譲渡されたＤＥ ４３１７４５８−Ａ１。 １４．Terada，M.、日本、J．Parasitol.、第４１巻、第１０８頁−第１１７ 頁（１９９２年）。 １５．Sasaki，T.ら、J．Antibiotics、第４５巻、第６９２頁（１９９２年） 。 １６．Dutton，F.E.ら、J．Antibiotics、第４７巻、第１３２２−１３２７頁 （１９９４年）。 背景 寄生虫病は、内部寄生虫または外部寄生虫のいずれかによって引き起こされる 。内部寄生虫は、（胃、肺、心臓、腸等のごとき）器管内、または単に皮膚下に 住む寄生虫である。外部寄生虫は、宿主の外側表面に住むが、なお宿主から栄養 を 引き出す寄生虫である。 一般的に蠕虫病と呼ばれる内部寄生虫病は、蠕虫として公知の寄生虫での宿主 の感染によるものである。蠕虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、 ネコおよび家禽のごとき飼い慣らされた動物の感染により流行しかつ深刻な世界 的な経済的問題である。これらの感染の多くは、世界を通じて様々な種類の動物 において病気を引き起こす線虫として記載される虫のグループによって引き起こ される。これらの病気はしばしば深刻であって、感染した動物の死といった結果 になり得る。上記に言及された動物を感染する線虫の最も普通の属は、ヘモンカ ス(Haemonchus)、トリコストロンギルス(Trichostrongylus)、オステルタジア(O stertagia)、ネマトディルス(Nematodirus)、クーペリア(Cooperia)、蛔虫(Asca ris)、ブノストムム(Bunostmum)、イーソファゴストムム(Oesophagostomum)、シ ャベルチア(Chabertia)、トリクリス(Trichuris)、円虫属(Strongylus)、トリコ ネマ(Trichonema)、ジクチオカウルス(Dictyocaulus)、カピラリア(Capillaria) 、ヘテラキス(Heterakis)、トキソカラ(Toxocara)、蛔虫属(Ascardia)、ウマ蟯 虫(Oxyuris)、鉤虫属(Ancylostoma)、鉤虫属(Uncinaria)、トキサスカリス(Toxa scaris)、およびパラアスカリス(Parascaris)である。多くの寄生虫は種特異的( １つの宿主のみに感染する)であり、ほとんどは動物内に感染の優先的部位を有 する。かくして、ヘモンカスおよびオステルタジアは第一に胃に感染する一方で 、ネマトディルスおよびクーペリアはほとんど腸を攻撃する。他の寄生虫は、心 臓、眼、肺、血管等に優先的に住むが、他のものは皮下の寄生虫である。蠕虫病 により、虚弱、体重の減少、貧血症、腸の障害、栄養失調、および他の器管への 障害になり得る。もし治療しなければ、これらの病気は動物の死という結果にな る。 まだに、ダニ、しらみ、さしバエ、角バエ、肉バエ、のみ等のごとき外部寄生 虫である節足動物による感染もまた深刻な問題である。これらの寄生虫による感 染は、血液の損失、皮膚障害という結果になり得、正常な食事習慣に干渉するた め、体重の減少を引き起こす。これらの感染により、脳炎、アナプラズマ症、豚 痘等のごとき深刻な病気の伝播という結果になり、これは致命的となり得る。 １つの寄生虫による感染は動物を弱め、第二の種の寄生虫によってより感染に されやすくするので、動物は数種の寄生虫によって同時に感染され得る。かくし て、活性の広域スペクトルを有する化合物はこれらの病気の治療において特に有 益である。本発明の化合物はこれらの寄生虫に対して予期せぬ高い活性を有し、 加えて、イヌ中のジロフィラリア(Dirofilaria)、囓歯類中のネマトスピロイデ ス(Nematospiroides)およびサイファシア属(Syphacia)、噛む昆虫およびウシ中 のヒポデルマ属(Hypoderma)、ウマ中のウマバエ属(Gastrophilus)のごとき移動 するジペラスな(diperous)幼生に対しても活性である。本化合物はヒトにおいて 寄生虫による病気を引き起こす内部および外部寄生虫に対してもまた有用である 。 発明の概要 本発明は駆虫性生物の成長および複製により引き起こされる病気の治療、また は駆虫生物の成長および複製の制御のために有用な新規な化合物からなる。本発 明は３グループの化合物からなる。グループ１の化合物は、以下の式Ｉ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₁₁およびＲ₁₆は独立して ａ）Ｈ、またはｂ）Ｃ_1-4の所望により置換されたアルキルから選択され、 該アルキルは所望により末端でヒドロキシまたはＣ_1-2アルコキシで置換されて いてよく、 ここに、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ_{1 5} 、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、およびＲ₂₀は独立してａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_1-11アルキル、ｃ ）Ｃ_2-11アルケニル、ｄ）Ｃ_3-6シクロアルキル、ｅ）Ｃ_1-11アルコキシ、ｆ） Ｃ_1-11アルキル−Ｃ_1-11アルコキシ、ｇ）Ｃ_1-11アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル 、ｈ）Ｃ_6-12アリール、ｉ）Ｃ_1-11アルキル−Ｃ_6-12アリール、ｊ）複素環基、 ｋ）Ｃ_1-11アルキル−複素環基から選択され、 ここに、該複素環基はモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、イミダゾリル、 インドリルまたはグアニジノであってよく、ここに、以下の２つのＲ基の組合せ （Ｒ₃とＲ₁、Ｒ₈とＲ₆、Ｒ₁₃とＲ₁₁、およびＲ₁₈とＲ₁₆）のうち少なくとも１つ は一緒になって複素環構造を形成して、 １）５ないし９員環の所望により置換されていてもよい複素環を形成するか、 または ２）式Ｉで示される窒素原子およびさらに所望により置換されていてもよい環 原子を有する複素環を形成し、ここに、式Ｉに示されるＮ以外の環原子は全てＣ であるか、または少なくとも２つの炭素原子と１〜３個のＮ、ＯまたはＳであっ てよく、ｉ）Ｃ_1-6アルキル、ii）Ｃ_2-6アルケニル、iii）Ｃ_3-6シクロアルキル 、iv）フェニル、ｖ）複素環基から選択される０−６の基で置換されており、 ここに、複素環基は前記定義に同じどあり、 ３）二環系を形成し、ここに、２つのＲ基（Ｒ₃およびＲ₁、Ｒ₈およびＲ₆、Ｒ₁₃ およびＲ₁₁、またはＲ₁₈およびＲ₁₆）は一緒になって二環系を形成することが でき、ここに各環は５、６または７員を含み（共通の員を二重に数えてもよく） 、ここに、ｉ）第一の環は共有結合無しに直接第二の環に付着するか（スパイラ ルタイプ）または（ビフェニルタイプのごとく）２つの環の間の１つの共有結合 を通じて第二の環に結合するか、あるいはii）第一の環は炭素無しで１つの共有 結 合で（ビフェニルタイプ）または１つの炭素原子と２つの環の間の２つの共有結 合で第一および第二の環上の付着の１点で第二の環に付着するか、あるいはiii ）第一の環は、インドールタイプ構造のごとく、共通の環の員が２回数えられる ように第二の環と共有結合を共有し、 ここに、環状炭素環、複素環または二環系は、所望により、１）Ｃ_1-4アルキ ル、または２）Ｃ_2-4アルケニル で置換されていてもよい］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を含む。 本発明は、より具体的には、式１の化合物（式中、２つのＲ基の以下の組合せ （Ｒ₃およびＲ₁、Ｒ₈およびＲ₆、Ｒ₁₃およびＲ₁₁、Ｒ₁₈およびＲ₁₆）のうち少な くとも１つは１または２の複素環を形成するを特許請求する。加えて、包括的に Ｒ₁ないしＲ₂₀は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換されていても よいＣ_1-6アルキル−Ｃ_6-12アリールであるか、または一または二環の複素環の 一部を形成する。より好ましい具体例において、２つのＲ基の組合せは、１つの 窒素原子を含む５、６または７員の複素環核を形成するであろう。他の好ましい 具体例において、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、およびＲ₁₇は水素であり、 Ｒ₁およびＲ₃が５、６または７員環を形成し、Ｒ₈、Ｒ₁₃、およびＲ₁₈は独立し て、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである。いくつかの場合において、Ｒ₁およびＲ₃が５員環 を形成する場合、Ｒ₂はＨまたはＣ_1-4アルキルであって、Ｒ₈、Ｒ₁₃およびＲ₁₈ は全てイソ−ブチルである。 いくつかの好ましい具体例において、Ｒ₃およびＲ₁は６員環を形成し、Ｒ₂は ＨまたはＣ_1-4アルキルであって、Ｒ₆、Ｒ₁₁またはＲ₁₆はＨまたはＣ_1-4アルキ ルである。他の好ましい具体例において、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ_{1 2} 、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀はＨ、Ｃ_1-6アルキル、ベンジル または置換されたベンジルである。しばしばＲ₆、Ｒ₁₁、またはＲ₁₆はＨまたは メチルである。しばしば、Ｒ₆、Ｒ₁₁またはＲ₁₆がメチルである場合、Ｒ₄、Ｒ₅ 、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀は Ｈ、メチル、ベンジルまたはイソ−ブチルであって、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₂ 、Ｒ₁₄ 、Ｒ₁₇、Ｒ₁₉はＨである。 式中、Ｒ₂₀、Ｒ₁₅、Ｒ₁₀、またはＲ₅がモルホリノ置換のベンジルから選択さ れ、Ｒ₃およびＲ₁によって形成された６員環が、その環の１員としてＳ原子を含 む例が供される。 他の好ましい具体例はＲ₃およびＲ₁を有し、７員環を形成する（ここに、Ｒ₂ はＨまたはＣ_1-4アルキルであって、Ｒ₆、Ｒ₁₁、またはＲ₁₆はＨまたはＣ_1-4ア ルキルである）。他のＲ基は上記のごとくである。加えて、Ｒ₃とＲ₁から形成さ れる７員環はＳ原子を含む。 いくつかの好ましい例において、Ｒ₃およびＲ₁は二環系を形成し、ここに各環 は６員を含み、第一の環は、共通の員が二回数えられるように第二の環と共有結 合を共有し、二環系は置換されていてもよい。これらの具体例において、第二の 環はアリールまたは置換されたアリールであってよく、ここにＲ₂はＨまたはＣ_{1 -4} アルキル、ここにＲ₆、Ｒ₁₁、またはＲ₁₆はＨまたはＣ_1-4アルキルであって、 Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉ 、Ｒ₂₀はＨ、Ｃ_1-6アルキル、ベンジルまたは置換されたベンジルである。より 好ましいのは、Ｒ₆、Ｒ₁₁、またはＲ₁₆がＨまたはメチルであって、ここにＲ₆、 Ｒ₁₁、またはＲ₁₆がメチルであり、ここに、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、 Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀がＨ、メチル、ベンジルまた はイソ−ブチルであり、ここにＲ₂、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、Ｒ₁₇、Ｒ₁₉が Ｈであるものである。 本発明の他の化合物はグループ２またはグループ３の化合物として呼ばれ、こ れらは以下の式Ｉ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₁₁およびＲ₁₆はグループ１の変数と同じく定義され、Ｒ₂ 、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈ 、Ｒ₁₉およびＲ₂₀はグループ１の変数と同じく定義され、複素環基はモルホリノ 、ピペリジノ、ピペラジノ、イミダゾリル、インドリルまたはグアニジノであり 得、 ここに、２つのＲ基の以下の組合せ（Ｒ₂₀およびＲ₁、Ｒ₅およびＲ₆、Ｒ₁₀お よびＲ₁₁、Ｒ₁₅およびＲ₁₆）の少なくとも１つは一緒になってヘテロ環構造を形 成して、 １）所望により置換されていてもよい５ないし９員の複素環を形成するか、ま たは ２）式Ｉで示される窒素原子およびさらに所望により置換されていてもよい環 原子を有する複素環を形成し、ここに、式Ｉに示されるＮ以外の環原子は全てＣ であるか、または２つの炭素原子と１−３つのＮ、ＯまたはＳであってよく、） Ｃ_1-6アルキル、ii）Ｃ_2-6アルケニル、iii）Ｃ_3-6シクロアルキル、iv）フェニ ル、ｖ）複素環基から選択される０−６の基で置換されており、 ここに、複素環基は上記定義に同じであり、または、 ３）二環系を形成し、ここに、２つのＲ基（Ｒ₂₀およびＲ₁、Ｒ₅およびＲ₆、 Ｒ₁₀およびＲ₁₁、またはＲ₁₅およびＲ₁₆）は一緒になって二環系を形成すること ができ、ここに各環は５、６または７員を含み（共通の員を二重に数えてもよく ）、ここに、ｉ）第一の環は共有結合無しに直接第二の環に付着するか（スパイ ラルタイプ）または（ビフェニルタイプのごとく）２つの環の間の１つの共有結 合を通じて第二の環に結合するか、ii）第一の環は炭素無しで１つの共有結合で （ビフェニルタイプ）または１つの炭素原子と２つの環の間の２つの共有結合で 第一および第二の環上の付着の１点で第二の環に付着するか、またはiii）第一 の環は、インドールタイプ構造のごとく、共通の環の員が２回数えられるように 第二の環と共有結合を共有し、 ここに、環状炭素環、複素環または二環系は、所望により、１）Ｃ_1-4アルキ ル、または２）Ｃ_2-4アルケニルで置換されていてもよい］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を含む。 より好ましい化合物は、２つのＲ基の以下の組み合わせ（Ｒ₂₀およびＲ₁、Ｒ₅ およびＲ₆、Ｒ₁₀およびＲ₁₁、Ｒ₁₅およびＲ₁₆）のうち少なくとも１つが一緒に なって複素環構造を形成し、ここに、複素環核は、１の窒素原子を含む５、６ま たは７員環を形成するものである。これらの化合物のうち好ましいグループはガ ンマラクタム環である５員環を有してもよい。Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄ 、Ｒ₁₇およびＲ₁₉が水素であって、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₃、Ｒ₁₅ 、Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、Ｒ₂₀がＨ、Ｃ_1-4アルキル、ベンジルより選択されるか、ラク タム環の一部である化合物もまた望ましい。また好ましいのは、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆ 、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₃、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、Ｒ₂₀がメチル、イソブチルまた はベンジルから選択されるか、またはラクタム環の一部である化合物である。い くつかの好ましい化合物は１、２または４のラクタム環を含む。 また好ましいのは複素環核が６員のデルタラクタム環である化合物である。こ れらの化合物の好ましいグループは、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₂、Ｒ₁₇およびＲ₁₉ が水素であり、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₃、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、 Ｒ₂₀がＨ、Ｃ_1-4アルキル、ベンジルから選択されるか、またはラクタム環の一 部であるものである。より好ましいのは、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₃ 、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、Ｒ₂₀がメチル、イソブチルまたはベンジルから選択され るか、またはラクタム環の一部であるものである。しばしば、Ｒ₃、Ｒ₈、Ｒ₁₃、 およびＲ₁₈が全てイソブチルであって、Ｒ₆、Ｒ₁₁、Ｒ₁₆がメチルである１つの デルタラクタム環がある。 本明細書において＊でマークしたいずれの化合物も本発明の化合物である。本 発明の化合物および医薬ならびに本発明の化合物を含む動物の治療のために有用 な医薬の調製物からなる医薬組成物もまた包含される。 発明のさらなる記述および好ましい具体例の記載 定義 本発明の化合物は２つの方法で同定される：記述的名称および本文の記載によ ってならびにさまざまな化学部位を有するチャートおよび反応スキーム中の式お よび構造の参照によってである。適当な状況において、適当な立体化学もまた構 造中にて示される。以下の用語もまた用いられる。所望により置換されていてもよい 「所望により置換されていてもよい」なる語 は、ハロゲン、低級アルキル、モノ−またはジ（低級アルキル）−置換低級アル キル、（低級アルキル）チオ、ハロ−置換低級アルキル、アミノ−置換低級アル キル、モノ−またはジ（低級アルキル）−置換アミノ、低級アルケニル、低級ア ルキニル、ハロゲン、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール（低級アルキ ル）、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（低級アルキル）アミノ、 またはニトロ等で置換された基または部位を意味する。アルキル 挿入語（Ｃ_n-m−アルキル）は、（Ｃ_1-8）の化合物が１ないし８炭素 の化合物およびその異性体を包含するように包括的である。様々な炭素部位は脂 肪族炭化水素基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル 、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、およびｎ−オク チルならびにその異性体のごとき分岐鎖または非分岐鎖形態を包含する。ｎ−アルキル 挿入語（Ｃ_n-mｎ−アルキル）は、（Ｃ_1-8）の化合物が、その直 鎖非分岐形態において１ないし８炭素の化合物を包含するように包括的である。低級アルキル 「低級アルキル」なる語は、１ないし５炭素原子を有する分岐ま たは非分岐の飽和炭化水素基をいう。かかる基の代表例は、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタンの全ての異性 体等である。アルコキシ Ｒ₁が（Ｃ_1-8）アルキルである−ＯＲ₁によって表されるアルコキ シは、酸素によって分子の残りに付着しているアルキル基を意味し、メトキシ、 エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ ，ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｍ−ペントキシ、イソペントキシ、ｎ−ヘキ ソキシ、イソヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシ、およびｎ−オクトキシ等のごとき分 岐または非分岐形態を包含する。低級アルコキシ 「低級アルコキシ」なる語は酸素原子を通じて親分子部位に付 着した前記定義のアルキル基を示す。かかる基の代表例は、メトキシ、エトキシ 、ブチルオキシ、ペントオキシ等を包含する。アルケニル アルケニルは少なくとも１個の二重結合を有する脂肪族不飽和炭化 水素をいい、エテニル、（−ＣＨ＝ＣＨ₂）、１−メチル−１−エテニル、１− プロペニル、（−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）、２−プロペニル、１−ブテニル、２− ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニル、アリル 、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル −１−ペンテニル、３−メチル−アリル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３ −ヘキセニル、４−ヘキセニル、１−メチル−４−ヘキセニル、３−メチル−１ −ヘキセニル、３−メチル−２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル 、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、１−メチル−４−ヘプテニル、３−メチル −１−ヘプテニル、３−メチル−２−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテ ニ ル、または３−オクテニル等のごとき分岐および非分岐形態を共に包含する。アルキニル アルキニルは、例えばエチニル、プロピニルのごとき、少なくとも １つの炭素−炭素三重結合を含む一価の分岐または非分岐の炭化水素基をいう。シクロアルキル 挿入語（Ｃ_n-mシクロアルキル）は、(Ｃ_3-10)の化合物が、そ の環状鎖において３〜１０炭素の飽和環式炭化水素基を包含するように包括的で ある。該用語はまたシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２,２−ジメ チルシクロプロピル、２,３−ジエチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メ チルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、シクロペンチル、２,２−ジメ チルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよび シクロデシルのごときアルキル置換を包含する。これらの部位の各々は適当には 置換されていてもよい。ヘテロアルキル 「ヘテロアルキル」なる語は、１、２または３の非隣接炭素原 子が窒素、硫黄または酸素のごときヘテロ原子により置換されただけの、前記の ごときアルキルをいう。アリール （Ｃ_6-12）アリールは、１ないし３のヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキ シ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、またはブロモ 基で所望により置換されていてもよい、または置換された、１ないし２の縮合ま たは非縮合芳香環の６ないし１２炭素原子の基礎構造をいう。「アリール」の例 は：フェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、α−ナ フチル、β−ナフチル、（ｏ−，ｍ−，ｐ−）トリル、（ｏ−，ｍ−，ｐ−）エ チルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−ｏ−トリル、５−エチル−ｍ −トリル、（ｏ−，ｍ−，またはｐ−）プロピルフェニル、２−プロピル−（ｏ −，ｍ−，またはｐ−）トリル、４−イソプロピル−２,６−キシリル、３−プ ロピル−４−エチルフェニル、（２,３,４−，２,３,６−または２,４,５−）ト リメチルフェニル、（ｏ−，ｍ−またはｐ−）フルオロフェニル、（ｏ−，ｍ− またはｐ−トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−２，５−キシリル、 （２,４−，２,５−，２,６−，３,４−または３,５−）ジフルオロフェニル、 （ｏ−，ｍ−またはｐ−）クロロフェニル、２−クロロ−ｐ−トリル、（３−， ４−，５−または６−）クロロ−ｏ−トリル、４−クロロ−２−プロピルフェニ ル、２−イソプロピル−４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニ ル、（３−または４−）クロロ−２−フルオロフェニル、（ｏ−，ｍ−またはｐ −）トリフルオロフェニル、（ｏ−，ｍ−，ｐ−）エトキシフェニル、（４−ま たは５）クロロ−２−メトキシ−フェニル、および２,４−ジクロロ（５−また は６−）メチルフェニル等である。これらの部位の各々は適当には置換されてい てもよい。アルキルアリール アルキルアリールは、前記のごとく６ないし１２炭素原子の アリール基で置換された１ないし８炭素原子のアルキル鎖およびその異性体をい う。複素環 複素環の例は：（２−，３−，または４−）ピリジル、イミダゾリル、 インドリル、Ｎⁱⁿ−ホルミル−インドリル、Ｎⁱⁿ−Ｃ₂−Ｃ₅アルキル−Ｃ（Ｏ） −インドリル、［１,２,４］−トリアゾリル、（２−，４−および５−）ピリミ ジニル、（２−，３−）チエニル、ピペリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロ リジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダ ゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキ サゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モル ホリニル、チオゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル 、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン ゾオキサゾリル、フリル、プリル、フェナジル、カルバゾリル、チエニル、およ びベンゾチエニル、チエニル、インドリル、イソ−キノリル等を包含する。これ らの部位の各々は適当に置換されていてもよい。ヘテロアリール ヘテロアリールは、最小で１つの環が芳香族であり、ここに、 １、２または３の非隣接炭素原子が、窒素、硫黄および酸素のごときヘテロ原子 により置換された５−１２環原子の１または２の環構造をいう。例はピリジン、 チオフェン、フラン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル 、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル 、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソ キ ノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾ リニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、２−イミダゾリル、４−イミ ダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリ ル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４ −オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル５−チア ゾリル、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾオキ サゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾフラニ ル、３−ベンゾフラニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チ エニル、２−ピロリル、３−ピロリル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル 、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イ ル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル 、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２,３,４−テトラゾール−５−イル 、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１,２,３−トリチアゾー ル−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１−テトラゾリル、１−イ ンドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチ アゾリル、４−イソチアゾリル、および５−イソチアゾリルを包含する。これら の部位の各々は適当には置換されていてもよい。キラリティー 本発明の化合物は１またはそれ以上のキラル中心を有し、シス− ／トランス−および／またはＲ−およびＳ−異性体ならびにその混合物を含めた 光学活性形態として存在し得ることが当業者には明らかであろう。本発明の範囲 は、これら全ての形態、光学活性形を純粋な形態またはシス−／トランス−異性 体を含めたエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物として含めた該化合 物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を包含する。該化合物の治療学 的特性は、多少とも特定の化合物の立体化学に依存し得る。分割は、ジベンゾイ ル酒石酸、ショウノウスルホン酸、ビス−ｏ−トルオイル酒石酸、酒石酸、およ び酒石酸ジアセチルのごとき分割剤を用いて行うことができる。ハロゲン 「ハロ」または「ハロゲン」なる語はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ ードまたはトリフルオロメチルから選択される置換基をいう。試薬および溶媒 Ｄ−リンゴ酸はランカスター・シンセシス・インコーポレイテ ッド(Lancaster Synthesis Inc.)から購入した；Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−Ｌ− ロイシンはバケム・カリフォルニア(Bachem California)から購入した；Ｌ−乳 酸ナトリウム塩および３−フェニル−Ｄ−乳酸はアルドリッチ・ケミカル・カン パニー，インコーポレイテッド(Aldrich Chemical Company，Inc.)から購入した 。以下の溶媒および試薬は分子ふるいで乾燥させた:ＴＨＦ（５Ａ⁰ふるい）；塩 化メチレン（４Ａ⁰ふるい）；ＴＥＡ（４Ａ⁰ふるい）。クロマトグラフィー 特に言及する以外は、クロマトグラフィーは、カラムまた は焼結ガラス漏斗に含有されたメルク・シリカゲル（２３０−４００メッシュ） を用いて行う。生成物は、ヘキサン中の濃度を変化させたＥｔＯＡｃによりシリ カゲルから溶出する。分析データ ＮＭＲスベクトルは、Bruker 300 MHzおよび400 MHz装置を用いて 得られる。多くの中間体のプロトンスペクトルは、nmr時間スケール上に回転異 性体の存在を示した。ロイシンのイソプロピルメチル基は回転異性体のためしば しば２または３組のダブレットとして出現し、（２ｄ，６Ｈ）および（３ｄ，６ Ｈ）等と示される。同様の結果は、ときどき、ｔｅｒｔ−ブチルメチル基につい て見い出される。他のプロトンはこの影響をあまり示しそうでない。略語 ＢＯＣ tert-ブトキシカルボニル ＢＯＰ ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＤＣＣ N-ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＭＡＰ 4-ジメチルアミノピリジン ＤＰＥＡ ジ-イソプロピルエチルアミン ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド ＮＭＭ N-メチルモルホリン ＰＣＣ ピリジニウムクロロクロマート ＰＰＴＳ p-トルエンスルホン酸ピリジニウム ＴＢＤＭＳ tert-ブチルジメチルシリル ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦはテトラヒドロフラン ９−ＢＢＮ−Ｈまたは９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン二量 体医薬製剤 臨床的実践において、本発明の化合物は、通常、経口、経直腸、また は注入で、医薬上許容される担体と組み合わせた有効成分を含む医薬製剤の形態 で投与されるであろう。診療所で治療されるべき患者への使用および投与は、当 業者である獣医または獣医学の薬剤師に容易に明らかであろう。 効用、組成および投与 １つの寄生虫による感染は、動物を弱らせ、第二の寄生虫による感染により罹 り易くするので、動物は同時に数種の寄生虫により感染され得る。かくして、広 域スペクトルの活性の化合物が、これらの病気の治療において特に有用である。 本発明の化合物はこれらの寄生虫に対して予期せぬ高い活性を有し、加えて、イ ヌ中のジロフィラリア、噛む昆虫、囓歯類中のネマトスピロイデスおよびサイフ ァシア属ならびにウシ中のヒポデルマ属、ウマ中のウマバエ属ごとき移動するジ ペラス(diperous)幼生に対してもまた活性である。 本化合物は、ヒトにおいて寄生虫病を引き起こす内部および外部寄生虫に対し てもまた有用である。ヒトに感染するかかる内部寄生虫の例は、鉤虫(Ancylosto ma)、ネカトール(Necator)、蛔虫(Ascaris)、ストロンギロイデス(Strongyloide s)、トリキネラ(Trichinella)、キャピラリア(Capillaria)、トリクリス(Trichr is)、蟯虫(Enterobius)の属のごとき胃腸の寄生虫を包含する。ヒトに感染する 他の内部寄生虫は血液または他の器管に見い出される。かかる寄生虫の例は、腸 外部期のフィラリア虫であるウケリア属(Wucheria)、ブルジア属(Brugia)、線虫 属(Onchocerca)等ならびに腸の虫ストロンギロイデスおよびトリキネラである。 ヒトに感染する外部寄生虫は、まだに、のみ、だに、しらみ等を 包含し、飼い慣らされた動物については、これらの寄生虫での感染は、深刻なそ して致死的でさえある病気の伝達という結果となり得る。本化合物はこれらの内 部および外部寄生虫に対して活性であり、加えて、ヒトを悩ませる噛む昆虫およ び他の双翅類の害虫に対してもまた活性である。本化合物は、経口または非経口 にて投与される場合には、１.０ないし１５０ｍｇ／ｋｇ 動物体重の用量の割 合にて投与される。 本化合物は、Blatella sp.(ゴキブリ)、Tineola sp.(イガ)、Attagenus sp．( 絨毬甲虫)、Musca domestica(イエバエ)のごとき通常の身近な害虫に対しておよ びSolenopsis Invicta(輸入されたヒアリ)に対してまた有用である。 化合物はさらに、トリボリウム属(Tribolium sp.)のごとき保存穀物を攻撃す る昆虫の害虫に対してだけでなくアブラムシ(Acyrthiosiphon sp.)、バッタ、お よびワタミハナゾウムシおよび植物組織上に生活する未熟期の昆虫に対してもさ らに有用である。化合物はまた農業的に重要な土中線虫の制御のための抗線虫剤 として有用である。 動物中での抗寄生虫剤としての使用では、本化合物を経口もしくは注入により 内部へ投与してよく、または液状飲薬(drench)もしくはシャンプーのごとく局所 的に投与してよい。 経口投与では、化合物はカプセル剤、錠剤、あるいは飲薬塊形にて投与するこ とができ、または動物飼料に混合することができる。カプセル剤、錠剤、および 飲薬塊は、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、またはリン酸二カル シウムのごとき適当な担体ビヒクルと組み合わせた有効成分を含む。これらの単 位投与形は、均一な混合溶液または懸濁液が得られるように、有効成分を、希釈 剤、充填剤、崩壊剤、懸濁化剤、および／または結合剤を含む、適当な微粉砕不 活性成分とよく混合することによって調製される。不活性成分は、本化合物とは 反応しないであろうし、治療されるべき動物に対しては毒性がないものである。 適当な不活性成分はデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植 物性ガムおよび油等を包含する。これらの処方は治療されるべき動物種の大きさ およびタイプならびに感染の型および深刻度のごとき多数の因子に依存して、広 く変化し得る量の活性および非活性成分を包含し得る。有効成分は、該化合物を 飼料と単に混合するかまたは化合物を飼料の表面に適用することによって飼料に 対する添加物として投与することもできる。別法として、有効成分を、不活性担 体と混合するかまたは得られた組成物を試料と混合するかあるいは動物に直接与 えることもできる。 適当な不活性担体は、コーンミール、柑橘類ミール、発酵かす、ダイズのひき 割り、乾燥穀物等を包含する。有効成分を、最終組成物が０.００１ないし５.０ 重量％の有効成分を包含するように、ひき、撹拌し、製粉し、またはぐちゃぐち ゃに混ぜることによりこれらの不活性担体とよく混合する。 化合物は、別法として、不活性液体担体に溶解した有効成分からなる処方の注 射により非経口的に投与できる。注射は筋肉内、ルーメン内、気管内、または皮 下のいずれかによってすることができる。注射可能な処方は、適当な不活性液体 担体と混合した有効成分からなる。許容される液体担体は、落花生油、綿実油、 ごま油等のごとき植物油ならびにソルケタール(solketal)、グリセロール・ホル マールのごとき有機溶媒を包含する。代替物として、水性非経口処方もまた用い ることができる。植物油は好ましい液体担体である。処方は、最終処方が０.０ ０５ないし２０重量％の有効成分を包含するように有効成分を液体担体中に溶解 または懸濁させることによって調製する。 本化合物の局所的適用は、本化合物を水性溶液または懸濁液として含有する液 体飲薬またはシャンプーの使用を通して可能である。これらの処方は一般的にベ ントナイトのごとき懸濁化剤を含有し、通常また消泡剤をも含有する。０.００ ５ないし２０重量％の有効成分を含有する処方が許容される。好ましい処方は、 ０.５ないし５重量％の本発明化合物を含有するものである。 本化合物は第一に、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ヤギ、ブタ、および家 禽のごとき飼い慣らされた動物での蠕虫病の治療および／または予防においても また有用である。これらはまだに、だに、しらみ、のみ等のごとき外部寄生虫に よるこれらの動物の寄生虫感染の予防および治療においても有用である。これら はヒトの寄生虫感染の治療においても効果的である。このような感染治療に際し て、本発明の化合物は個々、または相互にもしくは他の関連しない駆虫薬と組み 合わせて使用可能である。最良の結果のために要求される本化合物の用量は、動 物の種類および大きさ、感染の型および感染の深刻度、投与の方法ならびに使用 される化合物のごとき数個の因子に依存する。本化合物の動物体重当たり１.０ ないし１５０ｍｇの用量レベルにおける、単一用量または２、３日あけた数回の 用量のいずれかの経口投与が一般的によい結果を与える。本化合物のうちの１つ の単一用量は非常な制御を与えるが、しかしながら、繰り返し用量は、再感染と 闘うか、または異常に耐性である寄生虫を与えることとなる。これらの化合物を 動物に投与する技術は、獣医学の分野での当業者に公知である。 本発明の化合物はまた野原でまたは保存において穀物を攻撃する農業害虫と闘 うのに用いることもできる。そのような使用のために適用される化合物は、スプ レー、粉末、乳剤のようなものとして、生長している植物または収穫された穀物 のいずれに対しても適用される。これらの化合物をこの方法で適用する技術は、 農業分野における当業者に公知である。 化合物の活性 ヘモンカス・コントルトゥス(Haemonchus contortus)／トリオストロンギルス・ コルブリフォルミス(Trichostrongylus colubriformis)/スナネズミアッセイ このインビボアッセイは反芻動物の２つの重要な標的寄生虫、エイチ・コンド ルトゥスおよびティ・コルブリフォルミスに感染したスナネズミを使用する。活 性は、G.A.Conderら、ジェイ・パラシトル(J．Parsitol.)第７７巻、第６２１頁 −第６２３頁（１９９１年）に概説された技術を用いて双方の寄生虫の種に対し て評価する。 経口で約１０００倍エクスヒースし、経口でスナネズミからのヘモンカス・コ ントルトゥスおよびトリオストロンギルス・コルブリフォルミスの９５％クリア ランスのためのｍｇ／スナネズミ最小有効用量を、各々の寄生虫に感染する幼生 で、接種後（ＰＩ）１０日に式１０で経口処理し、接種後１３日で検死する。本 発明の化合物は、全てヘモンカス・コントルトゥスおよびトリオストロンギルス ・コルブリフォルミスに対する活性を示すように思われる。 本発明の化合物 本発明の化合物は、以下の式Ｉ： の構造によって記載される。 本開示は本発明の化合物を製造するためのいくつかの異なるアプローチ、方法 または手順を含む。これらの異なるアプローチ、方法または手順は、様々なＣＨ ＡＲＴを持つ様々なグループの下で記載される。グループはその成分が様々なＣ ＨＡＲＴにより記載されるより一般的なスキームである。ＣＨＡＲＴは、ＣＨＡ ＲＴ Ａのごとく反応スキームが示される特定のＣＨＡＲＴおよびＣＨＡＲＴの 双方を示すか、またはＣｈａｒｔまたはチャート（ｃｈａｒｔ）はＣＨＡＲＴ Ａの反応のごとき一連の反応、１つのグループの反応、または複合した反応をい う。反応は言葉および／または構造によって記載し得る。構造が使用される場合 には、明白な置換をなすことができることが理解されるべきである。他の化合物 の中では、次章で記載され、Ｃｈａｒｔ Ｓ中にて式「Ｊ−２１」として示され る出発物質は、「いずれの適当なアミノ酸」を製造することにも使用でき、これ は、本発明の全ての化合物を作るための後述のチャートおよび手順において使用 可能である。 出発物質および一般的手順−ＣＨＡＲＴ Ｓ１およびＳ２ この章は、本明細書中に記載される化合物を作るための一般的手順を提供する 。出発物質もまた提供される。出発物質は「出発物質の表」中および、Ｃｈａｒ ｔ Ｓ１ならびにＳ２において示される。全ての化合物を作るための一般的手順 は、最初一般的形で提供され、次いで特定の具体例がＧｒｏｕｐ Ｃｈａｒｔ中 に提供される。適当な出発物質で出発し、次いでｃｈａｒｔ中で示され、本明細 書中で論じられる適当な反応を用いて、一般的構造によって記載される全ての化 合物を作ることができる。 ＢＯＣ保護基を除去するための一般的手順、ジシクロヘキシルカルボジイミド 、ＤＣＣを用いたペプチドのカップリングのための一般的方法、ベンジル保護基 を除去し、一般的環状化を行うための一般的方法、巨大環の形成のための一般的 手順が提供される。これらの手順およびＣＨＡＲＴ Ｓ１およびＳ２は、式Ｉの 調製において使用される４つの一般的方法の基礎である反応の基本的なかつ詳細 な記載を提供する。これらの手順は、式Ｉを作り出すために何回も用いられる。 ＢＯＣ保護基を除去するための一般的方法 ＢＯＣ保護基を除去するためには、基質をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解する。十分なＴ ＦＡを次いで添加して、１０−２０％溶液が得られ、得られた反応混合物を、室 温にて、乾燥窒素下で撹拌する。反応の進行をＴＬＣによってモニターする。反 応は、特に高いＴＦＡ濃度においては、通常６０分以内で行われる。反応混合物 を、激しく撹拌しながら、ビーカー中に入れられたＮａＨＣＯ₃の飽和溶液中に 注ぎ込む。ＣＯ₂の発生が静まった後、混合物を分液漏斗に移し、層分離する。 水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層を合し、水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で 乾燥させ、濾過し、濃縮する。高真空下での最終的乾燥により、さらなる精製な しに使用される生成物を得る。 ベンジル保護基を除去するための一般的手順 ベンジル保護基を除去するためには、基質を無水ＥｔＯＨ中に溶解し、炭素上 の１０％パラジウムを、基質の触媒に対する割合が５：１の重量比になるように 添加する（より少ない触媒の使用は劇的に反応時間を増加させ、収率を下げる） 。反応混合物を３時間４５−５０ｐｓｉにて水素化分解し、Ｎ₂を流し、セライ ト を通して濾過する。セライトケーキをＥｔＯＨで徹底的に洗浄し、濾液を合し、 濃縮する。生成物をＥｔＯＡｃに２回溶解させ、濃縮することによって、いずれ かの引き続いてのカップリング反応混合物に干渉し得る残存ＥｔＯＨを除去する 。高真空下室温にての乾燥により生成物が得られ、これをさらに精製することな く用いる。 ＢＯＣおよびベンジル保護基を共に分子から除去すべき場合、ＢＯＣ基を第一 に除去し、次いでベンジル基を除去することが一般的に有利であることを本発明 者らは見いだした。このことは、得られた双性イオンペプチドを酸性媒体から回 収することに伴う問題を防ぐ。 ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＣを用いたペプチドのカップリングの ための一般的方法 アミンまたはアルコールを、乾燥窒素雰囲気下、１当量のカルボン酸と共にＴ ＨＦに溶解する。溶液を０℃にまで冷却し、１当量のＤＣＣを、通常ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中のＤＣＣの１.０Ｍ 溶液の形態で添加する。これに続いて、直ちに固体のＤ ＭＡＰ（５モル％）を添加する。ジシクロヘキシル尿素の沈殿が通常２分以内に 現れる。冷却浴を除去し、反応混合物を室温にて２ないし３時間撹拌するか、ま たは出発アルコールまたはアミンが消費されたことが、ＴＬＣによって示される まで撹拌する。反応混合物を濾過して尿素を除去し、次いで濃縮する。なお存在 する尿素は、粗生成物をエーテルに溶解し、もう一度濾過することによって除去 する。濾液を濃縮し、生成物をさらにクロマトグラフィーにより精製する。 出発物質からのベンジル保護基の除去のための一般的手順 出発物質の表およびＣｈａｒｔ Ｓの双方を参照し、式Ｊ−７、式Ｊ−９、式 Ｊ−１３、式Ｊ−１５または式Ｊ−２２を無水ＥｔＯＨに溶解し、４−１６時間 １５−４５ｐｓｉにて木炭上の１０％、パラジウム上で水素化分解する。反応混 合物に窒素を流し、濾過し、ＥｔＯＨを除去する。残渣を高真空下で乾燥して式 Ｊ−８、式Ｊ−１０、式Ｋ−１、式Ｊ−１６または式Ｊ−２３を得る。これらの ４つの異なる反応を組み合わせることによって、式Ｊ−２３を得ることができ、 引き続いて環状化して式Ｉを得る。 出発物質からの、ＢＯＣ保護基のための一般的手順 出発物質の表およびＣｈａｒｔ Ｓを共に参照し、式Ｊ−７、式Ｊ−１９、式 Ｊ−１３、式Ｊ−２１、式Ｋ−２をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解する。十分なＴＦＡを次 いで添加して１０−２０％溶液が得られ、得られた反応混合物を室温にて乾燥窒 素雰囲気下で撹拌する。反応の進行をＴＬＣによってモニターする。反応は特に 高いＴＦＡ濃度においては、通常、６０分以内に行われる。反応混合物を、激し く撹拌しながらビーカー中に入れたＮａＨＣＯ₃の飽和溶液中にゆっくり注ぎ込 む。ＣＯ₂の発生が静まった後、混合物を分液漏斗に移し、層分離する。水層を ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層を合し、水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥さ せ、濾過し、濃縮する。高真空下での最終的な乾燥により、以下の生成物が得ら れ、これをさらに精製することなく用いることができる；式Ｊ−８、式Ｊ−２０ 、式Ｊ−１４、式Ｊ−２２、式Ｋ−３。 出発物質からの、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＣを用いたペプチド のカップリングのための一般的手順 出発物質の表およびＣｈａｒｔ Ｓを共に参照し、ａ）式Ｊ−２、ｂ）式Ｊ− ６、ｃ）式Ｊ−１４、ｄ）式Ｊ−１８、ｅ）式Ｊ−１２、ｆ）式Ｊ−２０、ｇ） 式Ｊ−２０、ｈ）式Ｋ−３のアミンまたはアルコールを、ａ）式Ｊ−１、ｂ）式 Ｊ−５、ｃ）式Ｊ−１０、ｄ）式Ｊ−１７、ｅ）式Ｊ−１１、ｆ）式Ｊ−１６、 ｇ）、式Ｋ−１、ｈ）式Ｊ−１０の１当量のカルボン酸と共にＴＨＦ中に乾燥窒 素雰囲気下で溶解する。溶液を０°まで冷却し、１当量のＤＣＣを、通常ＣＨ₂ Ｃｌ₂中のＤＣＣの１.０Ｍ 溶液の形態で添加する。これに次いで直ちに固体の ＤＭＡＰ（５モル％）を添加する。ジシクロヘキシル尿素の沈殿が通常２分以内 に現れる。冷却浴を取り除き、反応混合物を２ないし３時間、または出発アルコ ールまたはアミンが消費されたことがＴＬＣによって示されるまで室温にて撹拌 する。反応混合物を濾過して尿素を除き、次いで濃縮する。なお存在するいずれ の尿素も、粗生成物をエーテルに溶解し、もう一度濾過することにより除去する 。濾液を濃縮し、式ａ）Ｊ−３、ｂ）式Ｊ−７、ｃ）式Ｊ−１５、ｄ）式Ｊ−１ ９、ｅ）式Ｊ−１３、ｆ）式Ｊ−２１、ｇ）式Ｋ−２、ｈ）式Ｊ−２１をさらに クロ マトグラフィーにより精製する。 巨大環の形成のための一般的環化手順 該アミノ酸（式Ｊ−２３）を塩化メチレンに溶解して５ｍＭ溶液を得る。トリ エチルアミン（４当量）およびヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウム（１ .４当量）を室温にて添加し、反応混合物を１６時間撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮する 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ アセトン）によ り精製して式Ｉを得る。 ＢＯＰ−Ｃｌを用いたペプチドのカップリングの一般的方法 該アミン（またはアルコール）およびカルボン酸をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、窒素 雰囲気下にて０°にまで冷却する。ＤＰＥＡ（またはＴＥＡ）を添加し、次いで ＢＯＰ−Ｃｌを添加する。反応混合物を室温にて２４−４８時間撹拌した。反応 の進行をＴＬＣによってモニターし、もし必要ならばさらにＤＰＥＡ（またはＴ ＥＡ）およびＢＯＰ−Ｃｌを添加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し た。有機層をＮａ₂ＳＯ₄を通して濾過し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。セライトを 通した濾過、濃縮および高真空下での乾燥により、生成物を得た。 マクロラクタム化のごときペプチドのカップリングのための一般的方法 同じ化合物の部分で有り得る該アミンまたはアルコールおよびカルボン酸をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂に溶解して、１ｍＭの濃度とし、溶液を０°に冷却する。ＢＯＰ（約１ .０５当量）試薬を添加し、完全に溶解するまで撹拌する。Ｎ−メチルモルホリ ン（約１.０５当量）試薬を添加し、反応混合物を０°にて３０分間撹拌し、次 いで３日間室温にて撹拌する。反応混合物を濃縮し、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌで洗 浄する。層分離し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、セライトを通して濾過し、 濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、再び濃縮して水を除去する。高真空下で の乾燥により生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによりさら に精製する。 本発明の具体的な反応および具体例 さらなる指示なく、当業者は本発明の化合物を作り出すことができるはずであ る。以下の実施例は、本発明をさらに例示し、本発明の具体例を提供するが、本 発明を限定する意図では決してない。化合物の構造的記述を示すＣＨＡＲＴは全 てのグループについてさまざまな本文中の章に続く。 グループ１の反応 特別示すことがなければ、この章のすべてはグループ１の反応を記載する。Ｃ ＨＡＲＴは式と呼ばれる一連の化合物および該化合物を転換する様々な反応を示 す。 本発明の化合物の１つが式１４に記載され、ＣＨＡＲＴ Ｃに示される。式１ ４を調製するために、２つのテトラペプチドを最初に調製する。脱保護に続くカ ップリング反応により、オクタペプチドが得られ、これを脱保護し、環状化して 所望の式１４を得ることができる。 最初のテトラペプチド、式５の調製がＣＨＡＲＴ Ａに示される。 第二のテトラペプチド、式７の調製がＣＨＡＲＴ Ｂに示される。 最終の生成物の調製が引き続くｃｈａｒｔに示される。 ＣＨＡＲＴ Ａの反応（グループ１） Ｄ−フェニル乳酸をＮ,Ｎ−ジイソプロピル−Ｏ−ベンジル−イソ尿素で処理 して対応するベンジルエステルが得られ、これをロイシン誘導体とカップルさせ て１を得る。Ｂｏｃ−基をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で除去して３を得る。 ロイシン誘導体をＤ−乳酸メチルとカップルさせてジペプチド（２）が得られ 、これを鹸化して酸誘導体（４）を得る。２つのデプシプチド３および４を、ジ シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−メチルアミノピリジン（Ｄ ＭＡＰ）の存在下にてカップルさせて５を得る。 ＣＨＡＲＴ Ｂの反応（グループ１） プロリン誘導体をＤ−乳酸メチルとカップルさせて６が得られ、これを鹸化し て７を得る。ジペプチド７を３とカップルさせてテトラペプチド８を得る。 ＣＨＡＲＴ Ｃの反応（グループ１） 最終生成物、１４または＊７２２をＣＨＡＲＴ Ｃに示す。テトラペプチド８ を水素化して９を得る。５のＢｏｃ−基の除去は、ＴＦＡで行い、１０を得る。 ２つのテトラデプシペプチド９および１０をジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ ＩＣ）および４−メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でカップルして１ １を得る。ｂｏｃ−基のＴＦＡでの除去後、１２を水素化して１３が得られ、こ れをＢＯＰ試薬を用いて環状化して１４または＊７２２を得る。 チャートＤ（グループ１）およびＥ（グループ１）の反応 最終生成物、２７または＊６３９の調製をＣＨＡＲＴ ＤおよびＥに示す。２ ７または＊６３９を調製するため（ＣＨＡＲＴ Ｅに示される）、１つのヘキサ ペプチドおよびジペプチドを最初に調製し、適当な脱保護に続くカップリング反 応によりオクタペプチドが得られ、これを脱保護し、環状化して２７または＊６ ３９を得ることができる。Ｃｈａｒｔ Ｄはヘキサペプチド（２１）の調製を示 す。 Ｃｈａｒｔ Ｅは最終生成物、２７または＊６３９の調製を示す。（Ｌ）−ピ ペコリン酸をＢｏｃ−基で保護し、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）およびジ エチルアゾカルボキシラート（ＤＥＡＤ）を用いて（Ｌ）−乳酸ベンジルとカッ プリングさせて、対応するジデプシペプチド（２２）が正しい配置で得られ、こ れを脱保護して遊離アミン（２３）を得る。この遊離アミンを標準的カップリン グ条件（ＤＩＣ／ＤＭＡＰ）で２１と縮合させて、オクタデプシペプチド（２４ ）を得る。Ｂｏｃ−基の除去により２５が得られ、これを水素化してアミノ酸２ ６を得る。オクタデプシペプチド２６をヨウ化２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニ ウムで環状化させて、最終生成物２７または＊６３９を得る。 Ｃｈａｒｔ Ｆ（グループ１）の反応 ３３または＊３５１（および同様に＊８６７）の調製をＣｈａｒｔ Ｆに示す 。外部ベンゼン環を含む（Ｌ）−ピコリン酸誘導体を、トリフェニルホスフィン （ＴＰＰ）およびジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）とカップルさせ て、対応するジデプシペプチド（２８）が正しい立体配置で得られ、これを脱保 護して遊離アミン（２９）を得る。この遊離アミンを２１と標準的カップリング 条件（ＤＩＣ／ＤＭＡＰ）で縮合させて、オクタデプシペプチド（３０）を得る 。Ｂｏｃ−基の除去により３１が得られ、これを水素化してアミノ酸３２を得る 。オ クタデプシペプチド３２をヨウ化２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムおよびト リエチルアミンで環化して、最終生成物３３または＊３５１を得る。類似の手順 および反応を用いて最終生成物＊８６７を作ることができる。 ＣＨＡＲＴ Ｇ（グループ１）およびＨ（グループ１）の反応 ＣＨＡＲＴ ＧまたはＨは４２または＊７３１の調製を示す。４２を調製する ために、１つのヘキサペプチドおよび１つのジペプチドを調製し、適当な脱保護 およびそれに続くカップリング反応によりオクタペプチドが得られ、これを脱保 護し、環化して所望物を得る。ＣＨＡＲＴ Ｇはヘキサペプチド（３８）の調製 を示し、ＣＨＡＲＴ Ｈは最終生成物４２の調製を示す。ＣＨＡＲＴ Ｈにおい て、遊離アミン２３を、標準的カップリング条件（ＤＩＣ／ＤＭＡＰ）を用いて ３８と縮合して、オクタデプシペプチド（３９）を得る。Ｂｏｃ−基の除去によ り４０が得られ、これを水素化してアミノ酸４１を得る。オクタデプシペプチド ４１をヨウ化２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムおよびトリエチルアミンで環 化して、最終生成物４２または＊７３１を得る。 ＣＨＡＲＴ Ｉ（グループ１）の反応 ＣＨＡＲＴ Ｉは４６または＊７９８の調製を示す。遊離アミン２９を標準的 なカップリング条件（ＤＩＣ／ＤＭＡＰ）で３８と縮合させ、オクタデプシペプ チド（４３）を得る。Ｂｏｃ−基の除去により４４が得られ、これを水素化して アミノ酸４５を得る。オクタデプシペプチド４５をヨウ化２−クロロＮ−メチル ピリジニウムおよびトリエチルアミンで環化して、最終生成物４６または＊７９ ８を得る。 実施例を伴う、グループ１の化合物の調製のために用いられるさらなる詳細、記 載および手順 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（１）の調製 Ｄ−フェニル乳酸（６.８２ｇ，４１.１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロ ピル−Ｏ−ベンジル−イソ尿素（１０.４ｍｌ，４５.２ｍｍｏｌ，１．１当量） を四塩化炭素（１２０ｍｌ）に溶解する。混合物を１時間加熱還流する。混合物 を室温にまで冷却した後、不溶性物質を濾過で除く。濾液を塩化メチレン（１５ ０ｍｌ）と混合し、得られた溶液をＤＩＣ（６.６ｍｌ，４２.２ｍｍｏｌ）、Ｄ ＭＡＰ（１.２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ（ １０.７８ｇ，４４ｍｍｏｌ）で室温にて１６時間処理する。沈殿を除去し、濾 液を濃縮する。残渣を、ヘキサン中５％ 酢酸エチルでの溶出によるシリカゲル クロマトグラフィーに付して、標題化合物を油（１５.３５ｇ，８０％収率）と して得る。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ₃）０.８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６. ０９），１.３５−１.６５（ｍ，１２Ｈ），２.６０（ｓ，１.５Ｈ），３.１５ （ｍ，２Ｈ），４.７１（ｍ，０.５Ｈ），４.９９（ｍ，０.５Ｈ），５.１２（ ｍ，２Ｈ），５.２６（ｍ，１Ｈ），７.２５（ｍ，１０Ｈ）．マススペクトル（ ＥＩ）ｍ／ｅ ４８３［Ｍ］．［α］_D＝−１３°（ｃ １.０，ＣＨＣｌ₃）． ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄａｃ−ＯＭｅ（２）の調製 Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｍｅロイシン（１２.２５ｇ，５０ｍｍｏｌ）をＤＩＣ（８ ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１.２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、およびＤ−乳 酸メチル（６ｇ，５７.７ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理する。沈殿を除去し 、濾液を濃縮する。残渣を塩化メチレン（１５０ｍｌ）および０.３Ｎ ＨＣｌ 水溶液（１００ｍｌ）間に分配する。層分離後、有機層を５％ 炭酸カリウム水 溶液（１００ｍｌ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮 して標題化合物を油（１５ｇ，９１％収率）として得る。¹ＨＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０.９３−０.９６（ｍ，６Ｈ），１.０−１.９（ｍ，１２ Ｈ），２.８０および２.８３（ｓ，３Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），４.７−５. １（ｍ，２Ｈ）． Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（３）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（１，９.７ｇ）を、１０ ％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ（３００ｍｌ）を含有するＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解する。反応混 合物を１.５時間撹拌し、次いで急速に撹拌しつつ飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ ０ｍｌ）にゆっくりと注ぎ込む。混合物を分液漏斗に移し、振蘯する。層分離し 、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層を合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、濾過し、濃縮して標題化合物を油（７.２ｇ，９４％収率）として得る。 そ れをさらなる精製無しに用いる。 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（４）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＭｅ（４，１５ｇ，４５.３ｍｍｏ ｌ）をメタノール（１３５ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ ，５０ｍｍｏｌ）で室温にて２０分間処理する。混合物を水（１５０ｍｌ）に注 ぎ込み、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。水層を３Ｎ ＨＣｌ 水溶液（６０ｍｌ）の添加により酸性化する。得られた混合物を塩化メチレン（ ２×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し て、標題化合物を油（５ｇ，３５％収率）として得る。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ ０.９３−０.９６（ｍ，６Ｈ），１.３−１.８（ｍ，１２ Ｈ），２.８２および２.８３（ｓ，３Ｈ），４.７−５.３（ｍ，２Ｈ）そして、 １Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）で室温にて２０分間処理する 。混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ込み、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ） で抽出する。水層を３Ｎ ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）の添加により酸性化する。 得られた混合物を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、標題化合物を油（５ｇ，３５％収率）とし て得る。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.９３−０.９６（ｍ，６Ｈ ），１.３−１.８（ｍ，１２Ｈ），２.８２および２.８３（ｓ，３Ｈ），４.７ −５.３（ｍ，２Ｈ）． ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｏ Ｂｎ（５）の調製 ＢＯＣ−（Ｌ）−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（４，３.１７ｇ，１０ｍｍ ｏｌ）をＤＣＣ（塩化メチレン中１Ｍ、１１ｍｌ）、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ，２ ｍｍｏｌ）およびＬ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（３，３.６６ｇ， ９.５５ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理する。沈殿を除去し、濾液を濃縮する 。残渣を、ヘキサン中１０％酢酸の溶出によるシリカゲルクロマトグラフィーに 付し、標題化合物を油（３.７５ｇ，５８％収率）として得る。¹ＨＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８−１.９（ｍ，３０Ｈ），２.７−２.９（ｍ，６ Ｈ） ，３.０−３.３（ｍ，２Ｈ），４.３−５.４（ｍ，６Ｈ），７.１−７.４（ｍ， １０Ｈ）． ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＭｅ（６）の調製 Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｍｅ−プロリン（２.１５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＤＩＣ（１. ６ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.６ｇ，５ｍｍｏｌ）およびＤ−乳酸メ チル（１.２ｇ，１２ｍｍｏｌ）で室温にて処理する。沈殿を除去し、濾液を濃 縮する。残渣を塩化メチレン（１５０ｍｌ）および０.３Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ ００ｍｌ）に分配する。層分離した後、有機層を５％炭酸カリウム水溶液（１０ ０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して標題化 合物を油（２.２２ｇ，７４％収率）として得る。生成物の構造は核磁気共鳴ス ペクトルおよび質量分析マススペクトルによって確認することができる。 ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（７）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＭｅ（６，２.１ｇ，７.０ｍｍｏｌ）を メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ，８ｍｍｏｌ ）で室温にて２０分間処理する。混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ込み、ジエチ ルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出する。水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍ ｌ）の添加により酸性化する。得られた混合物を塩化メチレン（３×３０ｍｌ） で抽出する。有機層が分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、標題化合物を 油として得る（１.４ｇ，７０％収率）；ゆっくりと固化する。¹ＨＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１.４２および１.４６（ｓ，９Ｈ），１.５４（ｄ，３ Ｈ），１.８−２.５（ｍ，４Ｈ），３.４−３.７（ｍ，２Ｈ），４.３−４.４（ ｍ，１Ｈ），５.１２および５.２８（ｑ，１Ｈ）． ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ （８）の調製 Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（７，５.４７ｇ，１９ｍｍｏｌ ）をＤＩＣ（３.２７ｍｌ，２０.９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６４ｍｇ，３.８ ｍｍｏｌ）、およびＬ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（３，７.２ｇ， １９ｍｍｏｌ）で室温にて処理する。混合物を１６時間撹拌する。沈殿を除去し 、 濾液を濃縮する。残渣を、ヘキサン中１０％ 酢酸エチルの溶出によるシリカゲ ルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を油（１０ｇ，８２％収率）として 得る。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.９−２.３（ｍ，２３Ｈ）， ２.７−２.９（ｍ，３Ｈ），３.０−３.６（ｍ，４Ｈ）．４.３−５.４（ｍ，６ Ｈ），７.１−７.４（ｍ，１０Ｈ）． ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＨ（ ９）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ （５.０ｇ，７.７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、３ａｔｍ （４０ｐｓｉ）にて木炭上の１０％パラジウム（１.２ｇ）上で４時間水素化分 解する。反応混合物に窒素を流し、濾過し、濃縮してＥｔＯＨを除去する。残渣 を高真空下で乾燥させて標題化合物（４.１８ｇ，９８％）を固体として得る。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８−２.３（ｍ，２３Ｈ），２.９− ３.６（ｍ，７Ｈ），４.１−５.７（ｍ，４Ｈ），７.２−７.４（ｍ，５Ｈ）． Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（１ ０）の調製 ＢＯＣ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ （９，１.２ｇ，１.８ｍｍｏｌ）を、１０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを含むＣＨ₂Ｃｌ₂ （３０ｍｌ）に溶解する。反応混合物を１.５時間撹拌し、次いで激しく撹拌し つつ飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ｍｌ）にゆっくりと注ぎ込む。混合物を分液 漏斗に移し、振蘯し、層分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌで抽出する。有機層を合し、 水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、濃縮して標題化合物を油（０.９ ２ｇ，９０％収率）として得る。それをさらに精製することなく用いる。 ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｍ ｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（１１）の調 製 ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＨ （９，０.８２ｇ，１.４６ｍｍｏｌ）をＤＣＣ（１Ｍ，１.６５ｍＬ，１.６５ｍ ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）およびＬ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ −Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（１０，０.８９５ｇ，１. ５４ｍｍｏｌ）で室温にて処理する。混合物を１６時間撹拌する。沈澱を除去し 、濾液を濃縮する。残渣をヘキサン中１０％ないし２０％ アセトンでの溶出に よるシリカゲルクロマトグラフィーに付して標題化合物を固体（１ｇ，６１％収 率）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８−２.３（ｍ ，４２Ｈ），２.７−３.６（ｍ，１５Ｈ），４.３−５.３（ｍ，１０Ｈ），７. １−７.５（ｍ，１５Ｈ）． Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ −Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（１２）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｍ ｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（１１，１. ０ｇ）を、１０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを含むＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解する。反応混合物を １.５時間撹拌し、次いで、急速に撹拌しつつ飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（３０ｍｌ） にゆっくりと注ぎ込む。混合物を分液漏斗に移し、振蘯する。層分離し、水層を ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層を合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過 し、濃縮して標題化合物を油（０.８４ｇ，９０％収率）として得る。それをさ らに精製することなく用いる。 Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ −Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＨ（１３）の調製 Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ −Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（０.８０ｇ）を無水 ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、３ａｔｍ（４０ｐｓｉ）にて木炭上の１０ ％ パラジウム（０.２ｇ）上で４時間水素化分解する。反応混合物に窒素を流 し、濾過し、濃縮してＥｔＯＨを除去する。残渣を高真空下にて乾燥させて、標 題化合物（０.７ｇ，９５％）を固体として得る。それをさらに精製することな く用いる。 実施例１．シクロ（Ｄ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル−Ｌ−プ ロピル−Ｄ−２−ヒドロキシプロパノイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２ −ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２ −ヒドロキシプロパノイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）の調製（１４または＊ ７２２） アミノ酸（１３，５５０ｍｇ，０.５９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍ Ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.３２ｍＬ，２.３２ｍｍｏｌ，４当量）お よびヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウム（１６２ｍｇ，０.６３ｍｍｏ ｌ，１.１当量）で室温にて処理する。混合物を１６時間撹拌する。揮発成分を 減圧下除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ 酢酸 エチル）によって精製して、標題化合物（６０ｍｇ，１２％）を固体として得る 。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８−２.４（ｍ，３７Ｈ），２ .７−３.３（ｍ，１５Ｈ），３.５−６.０（ｍ，８Ｈ），７.２−７.４（ｍ，１ ０Ｈ）．ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／Ｚ（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₅₀Ｈ₇₀Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｈ）計算値＝ ９４１.４８８８ 実測値＝９４１.４９０５． ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（１５）の調製 トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ，２８ｇ，０.１０６ｍｏｌ），Ｎ−メチル −Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン（２４.５ｇ，０.１ｍｏｌ）、およびベンジル（Ｌ）− 乳酸（２０ｇ，０.１１ｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に溶解する 。得られた混合物をＤＥＡＤ（５０ｍｌ ジエチルエーテル中１７.４ｍＬ）で 室温にて２０分間にわたって処理する。混合物をさらに１時間撹拌し、沈澱を濾 過により除去する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ サン中１０％ 酢酸）により精製して、標題化合物（４５ｇ，７２％）を油とし て得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.９−１.８（ｍ，２１Ｈ ），２.７４および２.７７（ｓ，３Ｈ），４.７−５.３（ｍ，４Ｈ），７.２− ７.５（ｍ，５Ｈ）．マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｅ ４０７［Ｍ］．元素分析 ．Ｃ₂₂Ｈ₃₃ＮＯ₆：計算値：Ｃ，６４.８４；Ｈ，８.１６；Ｎ，３.４４．実測値 ：Ｃ，６４.９６，Ｈ，８.３９；Ｎ，３.８０．［α］_D＝−２２°（ｃ ０.４ ９，Ｃ ＨＣｌ₃）． ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（１６）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（１３.９ｇ，３４ｍｍｏｌ） を無水ＥｔＯＨ(１００ｍｌ)に溶解し、３ａｔｍ（４０ｐｓｉ）にて木炭上の１ ０％ パラジウム（２.５ｇ）上で２４時間水素化分解する。反応混合物に窒素 を流し、濾過し、濃縮してＥｔＯＨを除去する。残渣を高真空圧下にて乾燥して 、標題化合物（１０ｇ，９３％）を油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ₃）δ０.９−１.８（ｍ，２１Ｈ），２.８２（ｓ，３Ｈ），４.７− ５.２（ｍ，２Ｈ），８.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（１７）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（１５，２.５５ｇ，６.２６ｍ ｍｏｌ）を、１０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ（１００ｍｌ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解す る。反応混合物を５０分間撹拌し、次いで、急速に撹拌しつつ飽和ＮａＨＣＯ₃ 中にゆっくりと注ぎ込む。混合物を分液漏斗に移し振蘯する。層分離し、水層を ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層を合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾 過し、濃縮する。高真空圧下での乾燥により、標題化合物（１７，１.７０ｇ， ８９％）を透明な淡黄色油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ０.９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７.００），０.９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.９６）， １.４７（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１.８，６.９４），１.５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７.０ ９），１.６２（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），１.７２（セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.７ ３），２.３５（ｓ，３Ｈ），３.２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.３０），５.１８（ｍ ，３Ｈ），７.３５（ｍ，５Ｈ）．それをさらに精製することなく用いる。 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ （１８）の調製 Ｂｏｃ−（Ｌ）−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（１６，２８ｇ，８８ｍｍｏ ｌ）を塩化メチレン（２５０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＣ（１３.６ｍｌ，９６.８ｍ ｍｏｌ），ＤＭＡＰ（１.２ｇ，１０ｍｍｏｌ），およびＬ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ− Ｌａｃ−ＯＢｎ（１７，２７ｇ，８８ｍｍｏｌ）で０℃にて処理する。混合物を ゆっくりと室温にまで加温し、１６時間撹拌する。沈澱物を除去し、濾液を濃縮 する。残渣を、ヘキサン中の２０％ 酢酸エチルの溶出によるシリカゲルクロマ トグラフィーに付して、標題化合物（４７.５ｇ，８８％収率）を油として得る 。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８−１.８（ｍ，３９Ｈ），２ .８−３.０（ｍ，６Ｈ），４.４−５.４（ｍ，６Ｈ），７.２−７.４（ｍ，５Ｈ ）． ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（ １９）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ （２２ｇ，３６.３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）に溶解し、１７時 間（４０ｐｓｉ）にて木炭上の１０％パラジウム（３.８ｇ）上３ａｔｍで水素 化分解する。反応混合物に窒素を流し、濾過し、濃縮してＥｔＯＨを除去する。 残渣を高真空下にて乾燥して、標題化合物（１８.３ｇ，９６％）を半固体とし て得る。それをさらに精製することなく用いる。 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｍ ｅＭｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２０）の調製 Ｂｏｃ−（Ｌ）−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｌａｃ−ＯＨ（ １９，４.４ｇ，８.５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＣ （１.４ｍｌ，９.４ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（０.１ｇ，０.８ｍｍｏｌ），および Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（１７，２.６ｇ，８.５ｍｍｏｌ）で０℃ にて処理する。混合物をゆっくりと室温まで加温し、１６時間撹拌する。沈澱を 除去し、濾液を濃縮する。残渣を、ヘキサン中の２０％ アセトンの溶出による シリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を油（４.７ｇ，６８％収 率）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８−１.９（ｍ ，４５Ｈ），２.８−３.０（ｍ，９Ｈ），４．１−５.４（ｍ，８Ｈ），７.２− ７.４（ｍ，５Ｈ）． ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｍ ｅＭｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（２１）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｍ ｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２０，３.３ｇ，４.１ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯ Ｈ（１００ｍｌ）に溶解し、３ａｔｍ（４０ｐｓｉ）にて木炭上の１０％パラジ ウム（０.７ｇ）上で１７時間水素化分解する。反応混合物に窒素を流し、濾過 し、濃縮してＥｔＯＨを除去する。残渣を高真空下にて乾燥して、標題化合物（ ２.８ｇ，９５％）を固体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ０.８−１.９（ｍ，４５Ｈ），２.８−３.１（ｍ，９Ｈ），４.５−５.５（ ｍ，６Ｈ），ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｎａ，Ｃ₃₅Ｈ₆₁Ｎ₃Ｏ₁₂＋Ｎａ） 計算値＝７３８.４１５３．実測値＝７３８.４１３５． ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２２）の調製 （Ｌ）−ピペコリン酸（５１７ｍｇ，４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に 懸濁し、二炭酸ジエチル（９６０ｍｇ，４.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ ン（１.１ｍｌ，８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を２時間還流し、室温にまで 冷却する。混合物を１６時間撹拌する。沈澱を濾過で除き、濾液を濃縮する。残 渣を塩化メチレン（３０ｍｌ）に再溶解し、０.５Ｎ ＨＣｌ（水溶液、２０ｍ Ｌ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮してＢｏｃ−ピ ペコリン酸（６４０ｍｇ，７０％収率）を得る。それをさらに精製することなく 用いる。 トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ，８８０ｍｇ，３.３６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ −ピペコリン酸（６４０ｍｇ，２.８ｍｍｏｌ）、および（Ｌ）−乳酸ベンジル （０.５ｇ，２.８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解する。得ら れた混合物をＤＥＡＤ（０.５ｍＬ，５ｍｌ ジエチルエーテル中３.１７ｍｍｏ ｌ）で室温にて２０分間にわたり処理する。混合物をさらに１時間撹拌し、沈澱 を濾過により除去する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０.３７ｇ，２ ４％）を油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１.１−２. ３（ｍ，１８Ｈ），２.８−３.０（ｍ，１Ｈ），３.８−４.１（ｍ，１Ｈ），４ .７４−５.２（ｍ，４Ｈ），７.２−７.４（ｍ，５Ｈ）．ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₁Ｏ₆＋Ｈ）計算値＝３９２.２０７３ 実測値＝３９ ２.２０８６． Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２３）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２２，３７０ｍｇ，０.９５ｍｍ ｏｌ）を、１０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ（１５ｍｌ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解する 。反応混合物を５０分間撹拌し、急速に撹拌しつつ飽和ＮａＨＣＯ₃中にゆっく りと注ぎ込む。混合物を分液漏斗に移し振蘯する。層分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出する。有機層を合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、濃縮 する。高真空圧下での乾燥により、標題化合物（２３，０.２０４ｇ，７４％） を透明な淡黄色油として得る。これをさらに精製することなく用いる。 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｍ ｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２４）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｍ ｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（２１，４８０ｍｇ，０.６７ｍｍｏｌ）を塩化メ チレン（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＣ（０.１２５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ Ｐ（１２ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）、およびＬ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２ ３，０.２０４ｇ，０.７ｍｍｏｌ）で０℃にて処理する。混合物をゆっくりと室 温にまで加温し、１６時間撹拌する。沈澱を除去し、濾液を濃縮する。残渣をヘ キサン中の２０％アセトンの溶出によるシリカゲルクロマトグラフィーに付して 、標題化合物（２７３ｍｇ，４１％収率）を油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８−２.３（ｍ，４５Ｈ），２.７−３.１（ｍ，９ Ｈ），３.３−５.４（ｍ，８Ｈ），７.２−７.４（ｍ，５Ｈ）． Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ −Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２５）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｍ ｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２４，２７０ｍｇ） を１０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ（２０ｍｌ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解する。反応混 合物を１.５時間撹拌し、急速に撹拌しつつ飽和Ｋ₂ＣＯ₃（２０ｍｌ）中にゆっ くりと注ぎ込む。混合物を分液漏斗に移し、振蘯する。層分離し、水層をＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出する。有機層を合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し 、濃縮して、標題化合物（０.２ｇ，８３％収率）を油として得る。これをさら に精製することなく用いる。 Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ −Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（２６）の調製 Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ −Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２５，２００ｍｇ）を無水Ｅ ｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、３ａｔｍ（４０ｐｓｉ）にて木炭上の１０％ パ ラジウム（０.１ｇ）上で４時間水素化分解する。反応混合物に窒素を流し、濾 過し、濃縮してＥｔＯＨを除去する。残渣を高真空下にて乾燥させて、標題化合 物（０.１６５ｇ，８９％）を固体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）δ０.８−１.９（ｍ，３５Ｈ），２.３−３.１（ｍ，１０Ｈ），３.５ ５.６（ｍ，１０Ｈ）．これをさらに精製することなく用いる。 実施例２．シクロ（Ｄ−２−ヒドロキシプロパノイル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ− ２−ヒドロキシプロパノイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシ プロパノイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシプロパノイル− Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）（２７または＊６３９） アミノ酸（２６，１５０ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ ）に溶解し、トリエチルアミン（０.１２ｍＬ，０.８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化 １−メチル−２−クロロピリジニウム（６１ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ，１.２当量 ）で室温にて処理する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液、３０ｍＬ）で洗浄し、 有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（ヘキサン中３０％アセトン）によって精製して、標題化合物（５０ ｍｇ，３４％）を固体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０.８−１.９（ｍ，３５Ｈ），２.３−３.１（ｍ，１０Ｈ），３.５−５.６（ｍ ，１０Ｈ）．ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₃₉Ｈ₆₄Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｈ）計算 値＝７８１.４５９９ 実測値＝７８１.４５７６． ＢＯＣ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２８）の調製 トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ，０.５７ｇ，２.１８ｍｍｏｌ）、ペニンシ ュラ・ラボラトリー・インコーポレイテッド(Peninsula Lab．Inc.)からのＢｏ ｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（Ｎ−ａ−Ｂｏｃ−Ｌ−テトラヒドロキノリン−３−カル ボン酸（５５４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびベンジル（Ｌ）−乳酸（３６０ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物をＤ ＥＡＤ（３ｍＬ ジエチルエーテル中の０.３５ｍＬ（２.３３ｍｍｏｌ））で室 温にて２０分にわたり処理する。混合物をさらに１時間撹拌し、沈澱を濾過によ り除去する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中 １０％ 酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０.５５ｇ，６３％）を 油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１.３−１.７（ｍ， １２Ｈ），３.１−３.４（ｍ，２Ｈ），４.５−５.３（ｍ，６Ｈ），７.０−７. ４（ｍ，９Ｈ），ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₁Ｏ₆＋Ｈ ）計算値＝４４０.２０７３ 実測値＝４４０.２０８７． Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２９）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２８，２４１ｍｇ，０.５５ｍｍ ｏｌ）を、１０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを含むＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）に溶解する。 反応混合物を５０分間撹拌し、次いで、急速に撹拌しつつ飽和ＮａＨＣＯ₃中に ゆっくりと注ぎ込む。混合物を分液漏斗に移し、振蘯する。層分離し、水層をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層を合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過 し、濃縮する。高真空下にて乾燥して標題化合物（２９，０.１５４ｇ，８２％ ）を透明な淡黄色油として得る。これをさらに精製することなく用いる。 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｍ ｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（３０）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｍ ｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（２１，３４１ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ）を塩化メ チレン（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＣ（０.１ｍｌ，０.８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ （４ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）、およびＬ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（２９, ０.１５４ｇ，０.４５ｍｍｏｌ）で０℃にて処理する。混合物をゆっくりと室温 にまで加温し、１６時間撹拌する。沈澱を除去し、濾液を濃縮する。残渣を、ヘ キサン中２０％ アセトンの溶出によるシリカゲルクロマトグラフィーに付して 、標題化合物（３５０ｍｇ，７５％収率）を半固体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８−１.９（ｍ，４８Ｈ），２.７−３.４（ｍ ，１１Ｈ），３.７−５.５（ｍ，１２Ｈ），７.０−７.４（ｍ，９Ｈ）． Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ −Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（３１）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｍ ｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（３０，３５０ｍｇ） を、１０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ（３０ｍＬ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解する。反応混 合物を１.５時間撹拌し、次いで、急速に撹拌しつつ飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液中にゆ っくりと注ぎ込む。混合物を分液漏斗に移し、振蘯する。層分離し、水層をＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出する。有機層を合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し 、濃縮して標題化合物を半固体（０.２８ｇ，８９％収率）として得る。これを さらに精製することなく用いる。 Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ −Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（３２）の調製 Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ −Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（３１，２８０ｍｇ）を無水Ｅ ｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、３ａｔｍ（４０ｐｓｉ）にて木炭上の１０％ パ ラジウム（０.１ｇ）上で４時間水素化分解する。反応混合物に窒素を流し、濾 過し、濃縮してＥｔＯＨを除去する。残渣を高真空下にて乾燥して、標題化合物 （０.２ｇ，８０％）を固体として得る。これをさらに精製することなく用いる 。 実施例３および３ｂ．シクロ（Ｄ−２−ヒドロキシプロパノイル−Ｌ−Ｎ−α −テトラヒドロキノリン−３−カルボキシル−Ｄ−２−ヒドロキシプロパノイル −Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシプロパノイル−Ｎ−メチル− Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシプロパノイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル） （３３または＊３５１）の調製 アミノ酸（３２，２００ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ ）に溶解し、トリエチルアミン（０.１２ｍＬ，０.８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化 １−メチル−２−クロロピリジニウム（７４ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ，１.２当量 ）で室温にて処理する。混合物を１６時間撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水 溶液、３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮する 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ アセトン）によっ て精製して、標題化合物（１００ｍｇ，５０％）を固体として得る。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８−１.９（ｍ，３９Ｈ），２.７−４.０ （ｍ，１１Ｈ），４.５−５.８（ｍ，１０Ｈ），７.０−７.３（ｍ，４Ｈ），Ｆ ＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／Ｚ（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₄₃Ｈ₆₄Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｈ）計算値＝８２９.４ ５９９ 観測値＝８２９.４５８７． 実施例３の上記に提供される手順に類似の手順を用いて、＊８６７として示さ れる化合物をまた構築することができる。 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＨ（３４）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ （６.０２ｇ，１２.４ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、３ａ ｔｍにて木炭上１０％パラジウム（６６７ｍｇ）上で７時間水素化分解する。反 応混合物に窒素を流し、セライトを通して濾過し、濃縮してＥｔＯＨを除去する 。残渣をＥｔ₂Ｏに溶解し、水（４×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過す る。濾液を濃縮し、高真空下にて乾燥して、３４（４.７０ｇ，９６％）を透明 、無色の粘稠な油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０. ９１（ｍ，６Ｈ），１.３−１.９（ｍ，１２Ｈ），２.５−３.０（ｍ，３Ｈ）， ３.０−３.３（ｍ，２Ｈ），４.６５（ｍ，１Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），５. ３０（ｍ，１Ｈ），７.２５（ｍ，５Ｈ）．この物質をさらに精製するとこなく 用いた。 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｏ Ｂｎ（３５）の調製 式３４（２.１８ｇ，５.５３ｍｍｏｌ）および１７（１.７０ｇ，５.５３ｍｍ ｏｌ）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）に溶解する。ＤＭＡＰ（３４ｍｇ，０.２ ８ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、次いでＤＣＣ（１.２６ｇ，６.０８ｍｍｏｌ） を添加する。ジシクロヘキシル尿素の沈澱が、ＤＣＣの添加に引き続き非常に素 早く形成される。反応混合物を６０分間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をＥｔ₂ Ｏに溶解し、濾過し、濃縮する。全ての不溶性物質が除去されるまで繰り返し、 透明で、明るい黄色の油を得た。これをさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３５（２.１５ｇ，５７％ ）を透明で無色の油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０ .９３（ｍ，１２Ｈ），１.３−１.８（ｍ，１８Ｈ），２.５−３.０（ｍ，６Ｈ ），３.０−３.２（ｍ，２Ｈ），４.６９（ｍ，０.５Ｈ），４.９６（ｍ．０.５ ），５.０−５.２（ｍ，３Ｈ），５.２８（ｍ，１Ｈ），５.４５（ｍ，１Ｈ）， ７.３０（ｍ，１０Ｈ）．マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｅ ６８２［Ｍ］． ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｏ Ｈ（３６）の調製 ３５（６.８３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、 ３ａｔｍ（４０ｐｓｉ）にて木炭上の１０％パラジウム（２.１ｇ）上で１７時 間水素化分解する。反応混合物に窒素を流し、セライトを通して濾過し、濃縮し てＥｔＯＨを除去する。残渣を高真空下にて乾燥して、３６（５.６７ｇ，９６ ％）を半固体として得る。これをさらに精製することなく用いる。 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ −ＭｅＭｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＢｎ（３７）の調製 Ｂｏｃ−（Ｌ）−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｌａｃ−Ｏ Ｈ（３６，４.０ｇ，６.８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｄ ＩＣ（１.１７ｍｌ，７.５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.１ｇ，０.８ｍｍｏｌ）お よびＬ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（３，２.６ｇ，６.８ｍｍｏｌ）で０ ℃にて処理する。混合物をゆっくりと室温にまで加温し、１６時間撹拌する。沈 澱を除去し、濾液を濃縮する。残渣を、ヘキサン中２０％アセトンの溶出による シリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を油（３.４ｇ，５２％収 率）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８−１.９（ｍ ，４５Ｈ），２.６−３.３（ｍ，１３Ｈ），４.１−５.５（ｍ，８Ｈ），７.１ −７.４（ｍ，１５Ｈ）． ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ −ＭｅＭｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＨ（３８）の調製 ３７（３.４ｇ，３.５５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、 ３ａｔｍ（４０ｐｓｉ）にて木炭上の１０％パラジウム（１.１ｇ）上で１７時 間水素化分解する。反応混合物に窒素を流し、濾過し、濃縮してＥｔＯＨを除去 する。残渣を高真空下にて乾燥して、３８（２.５ｇ，８１％）を半固体として 得る。これをさらに精製することなく用いる。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）δ０.７−１.８（ｍ，４５Ｈ），２.６−３.３（ｍ，１３Ｈ），４.６ −５.５（ｍ，６Ｈ），７.２−７.４（ｍ，１０Ｈ）．ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ ｚ（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₁Ｏ₆＋Ｈ）計算値＝３９２.２０７３ 実測値＝３９２ .２０８６． ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ −ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（３９）の調 製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ −ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＨ（３８，４１７ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ） を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＣ（０.０９ｍｌ，０.５１ｍｍｏｌ ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ）、およびＬ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ −ＯＢｎ（２３，０.１４１ｇ，０.４８ｍｍｏｌ）で０℃にて処理する。混合物 をゆっくりと室温にまで加温し、１６時間撹拌する。沈澱を除去し、濾液を濃縮 する。残渣を、ヘキサン中２０％アセトンの溶出によるシリカゲルクロマトグラ フィーに付して、標題化合物を半固体（１３０ｍｇ，２４％収率）として得る。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₆₃Ｈ₈₈Ｎ₄Ｏ₁₅＋Ｈ）計算値＝１１４１ .６３２４ 実測値＝１１４１.６２３９． Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬ ｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（４０）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ −ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（３９，１３ ０ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）を、１０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ（２０ｍＬ）を含むＣ Ｈ₂Ｃｌ₂中に溶解する。反応混合物を１.５時間撹拌し、次いで、急速に撹拌し つつ飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液中にゆっくりと注ぎ込む。混合物を分液漏斗に移し、振 蓋する。層分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層を合し、水で洗浄し、 乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、濃縮して標題化合物を油（０.０８ｇ，８８％ 収率）として得る。これをさらに精製することなく用いる。 Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬ ｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（４１）の調製 Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬ ｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（４０，１００ｍｇ） を無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、３ａｔｍ（４０ｐｓｉ）にて木炭上１０ ％パラジウム（０.１ｇ）上で４時間水素化分解する。反応混合物に窒素を流し 、濾過し、濃縮してＥｔＯＨを除去する。残渣を高真空下にて乾燥して、標題化 合物（０.０８ｇ，８８％）を固体として得る。これをさらに精製することなく 用いる。 実施例４．シクロ（Ｄ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル−Ｌ−ピ ペコリル−Ｄ−２−ヒドロキシプロパノイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ− ２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ− ２−ヒドロキシプロパノイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル（４２または＊７３１ ）の調製 アミノ酸（４１，８０ｍｇ，０.０８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ ）に溶解し、トリエチルアミン（０.０５ｍＬ）およびヨウ化１−メチル−２− クロロピリジニウム（３０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ，１.４当量）で室温にて処理 する。混合物を１６時間撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液、３０ｍＬ） で 洗浄し、有機層が分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮する。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％アセトン）によって精製して、標題化合 物（４０ｍｇ，５０％）を固体として得る。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋ Ｎａ，Ｃ₅₁Ｈ₇₂Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｎａ）計算値＝９５０.５０４４ 実測値＝９５５.５ ０３９． ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ −ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（４３）の調 製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ −ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−ＯＨ（３８，３４８ｍｇ，０.４０ｍｍｏl）を 塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＣ（０.０７７ｍｌ，０.４４ｍｍｏｌ ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ）、およびＬ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ− ＯＢｎ（２９，０.１３６ｇ，０.４０ｍｍｏｌ）で０℃にて処理する。混合物を ゆっくりと室温にまで加温し、１６時間撹拌する。沈澱を除去し、濾液を濃縮す る。残渣を、ヘキサン中２０％アセトンの溶出によるシリカゲルクロマトグラフ ィーに付して、標題化合物を半固体（１３０ｍｇ，２４％収率）として得る。Ｆ ＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₆₇Ｈ₈₈Ｎ₄Ｏ₁₅＋Ｈ）計算値＝１２１１. ６１４４ 実測値＝１２１１.６１７７． Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬ ｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（４４）の調製 ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ −ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（３９，１２ ０ｎｇ，０.１１ｍｍｏｌ）を、 １０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ（２０ｍＬ）を含む ＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解する。反応混合物を１.５時間撹拌し、次いで、急速に撹拌 しつつ飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（２０ｍｌ）中にゆっくりと注ぎ込む。混合物を分液 漏斗に移し、振蘯する。層分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層を合し 、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、濃縮して標題化合物を油（０. １ｇ，９０％収率）として得る。これをさらに精製することなく用いる。 Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬ ｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＨ（４５）の調製 Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｌａｃ−Ｌ−ＭｅＬ ｅｕ−Ｄ−ＰｈＬａｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−Ｄ−Ｌａｃ−ＯＢｎ（４０，１００ｍｇ） を無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、３ａｔｍ（４０ｐｓｉ）にて木炭上１０ ％パラジウム（０.１ｇ）上で４時間水素化分解する。反応混合物に窒素を流し 、濾過し、濃縮してＥｔＯＨを除去する。残渣を高真空下にて乾燥して、標題化 合物（７７ｍｇ，８８％）を固体として得る。これをさらに精製することなく用 いる。 実施例５．シクロ（Ｄ−２−ヒドロキシプロパノイル−Ｌ−Ｎ−α−テトラヒ ドロキノリン−３−カルボキシル−Ｄ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノ イル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシプロパノイル−Ｎ−メチ ル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル−Ｎ−メチ ル−Ｌ−ロイシル）（４６または＊７９８）の調製 アミノ酸（４５，７７ｍｇ，０.０８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ ）に溶解し、トリエチルアミン（０.０５ｍＬ，０.３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化 １−メチル−２−クロロピリジニウム（３０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ，１.４当量 ）で室温にて処理する。混合物を１６時間撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水 溶液、３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮する 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％アセトン）によって 精製して、標題化合物（３５ｍｇ，４２％）を固体として得た。ＦＡＢ ＨＲＭ Ｓ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｎａ，Ｃ₅₅Ｈ₇₂Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｎａ）計算値＝１００３.５０４４ 実測値＝１００３.５０５９． 本発明の多数の他の例も作り出すことができる。本発明の一般的記載中のいず れのアミノ酸も選択できる。これは従って「所望のアミノ酸」である。所望のア ミノ酸は従って、購入を通じて、または当業者に公知の方法、あるいはチャート Ｓを用いて個別の創造より得られるはずであり、具体的にはチャートＳ−２のＪ −２１として示される化合物を参照されたし。以下の実施例が提供される。 実施例６．４７または＊０６２の調製 所望のアミノ酸は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の最終生成物、４ ７を固体として５０％の収率で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｎ ａ，Ｃ₅₅Ｈ₇₉Ｎ₅Ｏ₁₃＋Ｎａ）計算値＝１０４０.５５７２ 実測値＝１０４０. ５５５０． 実施例７．４８または＊５６０の調製 所望のアミノ酸は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の最終生成物、４ ８を固体として１５％の収率で単離する。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ₃）δ０.８−３.２（ｍ，５３Ｈ），４.３−６.０（ｍ，１０Ｈ），７.０−７ .３（ｍ，５Ｈ）． 実施例８．４９または＊５６１の調製 所望のアミノ酸は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の最終生成物、４ ９を固体として４５％の収率で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｈ ，Ｃ₄₅Ｈ₆₈Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｎａ）計算値＝８５７.４９１２ 実測値＝８５７０.４９ ０７． 実施例９．５０または＊６２５の調製 所望のアミノ酸は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の最終生成物、５ ０を固体として５７％の収率で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｈ ，Ｃ₅₁Ｈ₇₂Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｈ）計算値＝９３３.５２２５ 実測値＝９３３.５２１０ ． 実施例１０．５１または＊６２６の調製 所望のアミノ酸は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の最終生成物、５ １を固体として５０％の収率で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｈ ，Ｃ₄₅Ｈ₆₈Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｈ）計算値＝８５7.４９１２ 実測値＝８５７０.４９０７ ． 実施例１１．５２または＊７５５の調製 所望のアミノ酸は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の最終生成物、５ ２を固体として２０％の収率で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｈ ａ，Ｃ₅₁Ｈ₇₂Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｈ）計算値＝９５５.５０４４ 実測値＝９５５.５０５ ９． 実施例１２．５３または＊７７６の調製 所望のアミノ酸は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の最終生成物、５ ３を固体として３４％の収率で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｎ ａ，Ｃ₄₅Ｈ₆₈Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｎａ）計算値＝８７９.４７３１ 実測値＝８７９.４７ ４１． 実施例１３．５４または＊７７７の調製 所望のアミノ酸は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の最終生成物、５ ４を固体として４８％の収率で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｎ ａ，Ｃ₅₁Ｈ₇₂Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｎａ）計算値＝９５５.５０４４ 実測値＝９５５.５０ ４８． 実施例１４．５５または＊８１９の調製 所望のアミノ酸は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の最終生成物、５ ５を固体として４８％の収率で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｎ ａ，Ｃ₅₁Ｈ₇₂Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｎａ）計算値＝９５５.５０４４ 実測値＝９５５.５０ ５８． 実施例１５．５６または＊８５７の調製 所望のアミノ酸は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の最終生成物、５ ６を固体として３４％の収率で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｎ ａ，Ｃ₅₀Ｈ₇₀Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｎａ）計算値＝９７３.４６０８ 実測値＝９７３.４６ ２６． 実施例１６．５７または＊８９７の調製 所望のアミノ酸（１３５ｍｇ）は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の 最終生成物、５７を固体として２０％の収率で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｎａ，Ｃ₄₄Ｈ₆₆Ｎ₄Ｏ₁₂Ｓ＋Ｎａ）計算値＝８９７.４２９５ 実測 値＝８９２.４２８３． 実施例１７．５８または＊４２１の調製 対応するアミノ酸（１３５ｍｇ）は、一般的環化手順を用いて環化する。（実 施例５に示される）。混合物をヘキサン中３３％アセトンの溶出によるシリカゲ ルカラム上クロマトグラフィーに付す。所望の最終生成物、５８または＊４２１ を固体として３４％の収率（４５ｍｇ）で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₅₂Ｈ₇₄Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｈ）計算値＝９４７.５３８１ 実測値＝９４７. ５４０１． 実施例１８．５９の調製 所望のアミノ酸は、一般的環化手順を用いて環化する。所望の最終生成物、５ ９を単離し、マススペクトルによって特徴付ける。 実施例１９．＊８６７の調製 対応するアミノ酸（２３０ｍｇ）を、一般的環化手順を用いて環化する。混合 物をヘキサン中３３％アセトンの溶出によるシリカゲルカラム上クロマトグラフ ィーに付す。所望の最終生成物、＊８６７を固体として３０％の収率（６５ｍｇ ）で単離する。ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺＋Ｎａ，Ｃ₄₉Ｈ₆₈Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｎａ ）計算値＝９２７.４７３１ 実測値＝９２７.４７４２． グループ２の反応 他に示さなければ、この章の全てはグループ２の反応を記載する。ＣＨＡＲＴ は式と呼ばれる一連の化合物および該化合物を転換する様々な反応を示す。化合 物の構造的記載を示すＣＨＡＲＴは、すべてのグループについて様々な本文の章 に続く。様々な反応スキームを参照する場合には、それらはまたＣＨＡＲＴ中に 見い出されるであろう、グループ２のＣＨＡＲＴはグループ１のＣＨＡＲＴに続 く。 環の核は、交互にアミド結合とエステル結合のある、フロッピーな（floppy） 、２４員の環中の８つの残基（４つのＮ−メチル−Ｌ−ロイシン、２つのＤ−乳 酸、および２つの３−フェニル−Ｄ−乳酸からなる。本発明者らはロイシン残基 のＮ−メチル基およびそれに隣接する乳酸のメチル基にシグマ結合を導入して、 またはそれ以上のガンマーラクタム環を含む化合物である。アナログ調製に必要 とされるガンマーラクタム中間体の逆合成法的分析によりＤ−リンゴ酸が合理的 な出発物質であることが示された（スキームＩ−ＣＨＡＲＴ Ａ、グループ２参 照）。これの、Ｌ−ロイシンを取り込む第二級アミンへの転換および引き続く環 化によ り、両キラル中心が固定されたガンマーラクタムそのものが生じる。 ロイシン残基を、水酸基よりもさらに離れたリンゴ酸の末端炭素に連結するた めの、少なくとも１つの可能な方法がある（スキームII−チャートＡ、グループ ２参照）。これは、ヒドロキシル基に隣接するカルボキシル酸部位が保護される ことを要する。これは、Ｌ−リンゴ酸を２,２−ジメトキシプロパンおよびＰＰ ＴＳで処理して、ジオキソラノンカルボン酸を６９−８０％の収率出得ることに よって達成される。実験のためには、はるか高価なＤ−リンゴ酸の代わりにＬ− リンゴ酸は用いることができる。これをＴＨＦ中ボランで処理することにより、 アルコール１を得る；ジオキソラノン環そのものはこの試薬によって影響されな い。得られたアルコールは、分子内および分子間トランスエステル化によるアセ トンの消失に関係して不安定であり、シリカゲルクロマトグラフィーによっては 精製することができなかった。還元には、酸の完全な還元および生成物の分解の 最小化の間の五分五分の見込みを必要とした。反応の進行を注意深くＴＬＣによ ってモニターし、仕上げ処理の間の加熱を回避することによって、アルコールは ほとんど定量的な収率で得られる。不安定ではあるが、アルコールは０℃にて数 日間保存可能である。 アルコール１を、塩化メタンスルホニルおよびＴＥＡで処理することによりそ のメシラート２に変換する（７６％）。該メシラートのＬ−ロイシン ｔ−ブチ ルエステル塩酸塩のアミノ基（ＤＭＳＯ，ＴＥＡ，ＫＩ）による求核置換は非常 に効果的でないが、非常に反応性で、単離不可能な中間体であり、アセトンの消 失にともなって自然にジオキソラノン環に環化されて、ガンマーラクタムを１０ ％の収率で生じる第二級アミンは非常に少量しか変換されないという結果であっ た。この反応の主たる生成物は粗クロロジオキソラノン４であり、これは、メシ ラートの塩化物イオンによる攻撃から生じ、これは４５％の収率で得られる。こ の反応は、クロロジオキソラノンの形成を回避するためロイシンの遊離塩基を用 いて繰り返すが、ガンマーラクタムの収率は決して良好でない。 上記の反応は好ましくなく、より好ましいのは以下に記載する反応である（グ ループ２のＣＨＡＲＴ ＡないしＪに示されるスキームIII−Ｘ）。別法は、カ ル ボン酸部位をそのアルデヒドに変換することであり、その際に還元的アミノ化を 行うことが可能である。グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｂ、スキームIII参照。この 変換は、２つの工程にて達成することができる、第一の工程は（Ｄ−リンゴ酸か ら得られた）ジオキソラノンカルボン酸のそのアルコール５へ還元し、ついでそ れをＰＣＣでアルデヒド６に酸化する（６５％）；アルデヒドは出発物質に存在 する少量の酸に時々混入していることに注意。アルデヒド６およびＬ−ロイシン ベンジルエステルのメタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムでの還元的ア ミノ化により、ガンマーラクタムを、おそらくとらえどころのない第二級アミン ７経由で、５５％の収率で得る。ガンマーラクタムはＤ−ラクチル−Ｎ−メチル −Ｌ−ロイシルの代用物として役立ち、３つのアナログを調製するために用いる 。これらのアナログ合成は、カップリング反応および後記で遂行するようなペプ チド合成に共通する保護基を用いて行う。グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｂ、スキー ムIII参照． テトラ−γ−ラクタムアナログ＊１０１ ２つのガンマーラクタム単位を結合することによる中間体テトラデプシペプチ ドの調製には、１つの単位において第二級アルコールが保護され、カルボキシル 基が脱保護されることが必要であった。グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｂ、スキーム IV参照。このことは、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（イミダゾール／ＤＭＦ，９０％）でヒ ドロキシル官能基をシリル化して、二重に保護されたガンマーラクタム９２０を 得、引き続いてベンジル保護基を水素化分解（１０％ Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ，９ ３％）して、遊離酸＊９２２を得ることによって達成される。これの、ＤＣＣ（ ＤＭＡＰ，ＣＨ₂Ｃｌ₂）を用いたガンマーラクタムそれ自身とのカップリングに より、テトラデプシペプチド＊０５９を６９％の収率で得る。 このアナログの仕事の進行を通じて、本発明者らは、カップリング反応でのＤ ＣＣの使用により引き起こされたジアステレオマーの形成に関するいずれのＮＭ Ｒの証拠も決して見い出さなかった。本発明者らは、これより、ジアステレオマ ーが５パーセントまたはそれ以下の量で形成されると結論付ける。クロマトグラ フィーによって存在する程度の少量のジアステレオマーを最終シクロデプシペプ チド生成物から除去する。ｎｍｒスペクトルに時折観察される多くのピークは、 ほとんど回転異性体によるように思われる。 テトラデプシペプチドは２つの部分に分ける。グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｄ、 スキームＶ参照。１つの部分の水素化分解（１０％ Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ，９７ ％）により遊離酸＊９３０を得る。０.１Ｎ ＨＣｌ（ＭｅＯＨ，９４％）で処 理することによりシリル基を残りの部分から除去してアルコール＊９３１を得る 。酸およびアルコールのＤＣＣ（ＤＭＡＰ，ＣＨ₂Ｃｌ₂）とのカップリングによ り、二重に保護基されたオクタデプシペプチド＊０５６を６５％の収率で得る。 シリル基を前記のごとく除去して、アルコール＊９３３を９８％の収率で得る 。グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｆ、スキームVI参照。次いで、ベンジル保護基を除 去して（Ｈ₂，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ，９４％）酸−アルコール＊９３４を 得る。この化合物をヨウ化Ｎ−メチル−２−クロロピリジニウム（ＣＨ₂Ｃｌ₂， ＴＥＡ）と５ｍＭ濃度にて環化し、テトラ−γ−ラクタムアナログ＊１０１を６ ％収率で得る。本発明者らは、この環化の低い収率を、４つのガンマーラクタム 環を２４員の巨大サイズ環（ジ−γ−およびモノ−γ−ラクタムアナログ）に簡 便に折り畳むことにおける困難さのせいであるとする。 技巧を凝らしたガンマーラクタム ガンマーラクタムを、特定の残基配列を有 するテトラデプシペプチドへ仕上げた。これは、部分的には、ＢＯＣ保護Ｎ−メ チル−Ｌ−ロイシン残基をガンマーラクタムのＯ−末端に付着させる（ＤＣＣ， ＤＭＡＰ，ＣＨ₂Ｃｌ₂，８６％）ことにより行う。グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｇ 、スキームVII参照。ベンジル保護基を、Ｃ−末端から水素化分解により除去（ １０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、９８％）し、３−フェニル−Ｄ−乳酸ベンジルエス テルを付加する（ＤＣＣ，ＤＭＡＰ，ＣＨ₂Ｃｌ₂，８７％）ことにより除去する 。得られた仕上げガンマーラクタム＊９２５は有用な中間体である。 ジ−γ−ラクタムアナログ 仕上げたガンマーラクタム、＊９２５の一部をＣ −脱保護（Ｈ₂，１０％ Ｐｄ／Ｃ，９５％）して、酸の形態、＊９３２を得る 。グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｈ、スキームVIII参照）。もう１つの部分をＮ−脱 保護（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％ ＴＦＡ，９７％）して、アミン形態、＊９２６を得 る。 得られたアミンおよび酸をカップリング（ＤＣＣ，ＤＭＡＰ，ＣＨ₂Ｃｌ₂，８０ ％）し、オクタデペプチド＊０２２を得る。ＢＯＣグループの除去（ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中１０％ ＴＦＡ，９５％）により＊９２７を得、これからベンジル基を除去（ Ｈ₂，１０％ Ｐｄ／Ｃ，８９％）して＊０６７を得る。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の高度の 希釈（１ｍＭ）にてのＢＯＰ試薬およびＮ−メチルモルホリンの引き続いての環 化により、ジ−γ−ラクタムアナログ、＊２１０を、１９％の収率にて、そのヘ キサフルオロリン酸ナトリウム二水和物キレートの形態で得る。 モノ−γ−ラクタムアナログ 二重に保護されたジデプシペプチド、ベンジルエステル８およびＢＯＣアミン １０を、ここに引用して本明細書の一部とみなす米国特許第３,５２０,９７３号 のごとき公開された方法を用いて調製する。グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｉ、スキ ームIX参照。 この報告で前記した方法を用いて、ベンジル基をＬｅｕＬａｃ８から除去し、 ＢＯＣをＬｅｕＰｈＬａｃ１０から除去して、遊離酸９（９８％）および遊離ア ミン１１（９０％）を得る。これらをＤＣＣ（ＤＭＡＰ，ＣＨ₂Ｃｌ₂）とカップ リングさせ、テトラデプシペプチド＊４２０を８０％の収率で得る。ＢＯＣ基を ＊４２０から除去して遊離アミン＊４２１（２０％ ＴＦＡ，ＣＨ₂Ｃｌ₂，９２ ％）を得る。グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｊ、スキームＸ参照。 仕上げたガンマーラクタム＊９３２の酸の形を、＊４２１とカップリング（Ｄ ＣＣ，ＤＭＡＰ，ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、オクタデプシ−ペプチド＊９４６を５５％ の収率で得る。ＢＯＣ基を除去して、＊２３８（２０％ＴＦＡ，ＣＨ₂Ｃｌ₂，１ ００％）が得られ、これからベンジル基を水素化分解（１０％ Ｐｄ／Ｃ，Ｅｔ ＯＨ，９７％）してアミノ酸＊２３９を得る。ＣＨ₂Ｃｌ₂中、高度の希釈（１ｍ Ｍ）にてＢＯＰ試薬およびＮ−メチルモルホリンを用いて巨大環化を行って、モ ノ−γ−ラクタムアナログ＊９１９を２７％の収率で得る。２４−員環にたたま れるべき唯一のガンマーラクタム単位により、この環化は前記の３つの中最良の 収率を与える。 実施例を伴う、グループ２の化合物の調製のために用いられるさらなる詳細、 記載および手順 化合物４０Ａの調製 Ｄ−リンゴ酸（１３.９４ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を２,２−ジメトキシプロパン （５０ｍＬ）と合し，ＰＰＴＳ（２.２３ｇ，８.９１ｍｍｏｌ）を添加し、二層 混合物を室温にて窒素下で撹拌する。粉末状のリンゴ酸およびＰＰＴＳはゆっく りとガムを形成し、これをスパチュラで５時間後に粉砕する；ガムは一晩撹拌す る間にゆっくりと透明な溶液となる。反応混合物を５３時間撹拌し、次いで濃縮 する。残渣をＥｔＯＡｃに取り、シリカゲルを通して濾過してＰＰＴＳを除去す る。流出液を濃縮し、粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂およびヘキサンから再結晶させて４ ０Ａ（１３.８０ｇ，７６％）を白色結晶性固体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１.５６（ｓ，３Ｈ），１.６１（ｓ，３Ｈ），２.８５ （ｄｄ，Ｊ＝６.４８，１７.２８，１Ｈ），２.９９（ｄｄ，Ｊ＝３.８６，１７ .２７，１Ｈ），４.７１（ｄｄ，Ｊ＝３.８６，６.４６），１０.６４（ｂｓ， １Ｈ），マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ １５９［Ｍ−ＣＨ₃］．元素分析 Ｃ₇ Ｈ₁₀Ｏ₅として、計算値：Ｃ，４８.２８；Ｈ，５.７９．実測値：Ｃ，４８.１３ ；Ｈ，５.７７． グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｂ、スキームIIIのアルコール５の調製 （１３.６ｇ，７８.１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気 下にて０℃まで冷却する。ボラン／ＴＨＦ（１００ｍＬ，１.０Ｍ，１００ｍｍ ｏｌ）の溶液を４７分間にわたり滴下する。反応混合物を０°にて６０分間撹拌 し、次いで２４°にて１２０分間撹拌する。混合物を０°まで冷却し、メタノー ル（５０ｍｌ）を滴下し、混合物を５分間撹拌して残ったボランを分解させる。 混合物を３５°またはそれ以下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、得 られた溶液を濃縮する。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）からの最終濃縮により、アル コール５(１２.５ｇ，〜１００％)を透明無色油として得る。これを窒素下０° にて数日間劣化せずに保存する。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１ .５５（ｓ，３Ｈ），１.６１（ｓ，３Ｈ），１.９７（ｍ，１Ｈ），２.１４（ｍ ，１Ｈ），３.８２（ｍ，２Ｈ），４.５６（ｄｄ，Ｊ＝４.９２，７.０８，１Ｈ ）．良好な収率。 グループ２、ＣＨＡＲＴ Ａ、スキームIIのメタンスルホネート２の調製 アルコール１（１.３１ｇ，８.１８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）に溶 解し、ＴＥＡ（２.３ｍＬ，１６.４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０°ま で冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１.２２ｇ，１０. ６ｍｍｏｌ）の溶液を急速滴下により添加する。冷却浴を取り除き、反応混合物 を還流下にて３０分間加熱する。次いでそれを濃縮し、残渣を水に取り、エーテ ルで２回抽出する。抽出物を合し、２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃およびＮａ Ｃｌ中洗浄する。無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮してメシラート２（ １.２８ｇ，６６％）を透明なオレンジ色油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１.５６（ｓ，３Ｈ），１.６３（ｓ，３Ｈ），２.１８（ｍ ，１Ｈ），２.３２（ｍ，１Ｈ），３.０３（ｓ，３Ｈ），４.３７（ｍ，１Ｈ） ，４.４２（ｍ，１Ｈ），４.５１（ｍ，１Ｈ）． グループ２、チャートＡ、スキームIIの化合物＊２４２の調製 メシラート２（５００ｍｇ，２.１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２.０ｍＬ）に溶 解させる。ＴＥＡ（０.３２ｍＬ，２.３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＬ−ロイシン、ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル塩酸塩（４７０ｍｇ，２.１０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０ −６３℃にて１７時間加熱し、その間にで全ての固体が溶解する；少量のガムが 撹拌バーに付着しているのが観察される。反応混合物をエーテル（６５ｍＬ）で 希釈し、水（２×３５ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ（３５ｍＬ）で洗浄 する。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、濃縮して透明なオレンジ茶色油 を得る。これを、Chromatoron中に含まれるシリカゲルの２ｍｍのプレート上の クロマトグラフィーに付す。このプレートを、ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ で溶出させる。初期の溶出画分からガンマーラクタム＊２４２（５７.６ｍｇ， １０％）が白色で結晶性固体として得られる。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）δ０.８８（ｓ，１.５Ｈ），０.８９７（ｓ，１.５Ｈ），０.９０４（ ｓ，１.５Ｈ），０.９２（ｓ，１.５Ｈ），１.４４（ｓ，１０Ｈ），１.６２（ ｍ，２Ｈ），１.９９（ｍ，１Ｈ），２.４１（ｍ，１Ｈ），３.１８（ｍ，１Ｈ ），４.３４（ｍ，１Ｈ）．マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７１［Ｍ］．さ らなる溶出により、クロロジオキソラノン４（１７０ｍｇ，４５％）を、いくら かの不純物を含む透明暗黄色の油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）δ１.５５（ｓ，３Ｈ），１.６１（ｓ，３Ｈ），２.１６（ｍ，１Ｈ） ，２.３３（ｍ，１Ｈ），３.６９（ｍ，２Ｈ），４.５８（ｍ，１Ｈ）．マスス ペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ １６３，１６５［Ｍ−ＣＨ₃］． グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｂ、スキームIIIのアルデヒド６の調製 アルコール５（１７.８ｇ，１１１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（７００ｍＬ）に 溶解させ、０°まで冷却する。固体のクロロクロム酸ピリジニウム（１２０ｇ， ５５５ｍｍｏｌ）を全て一度に添加し、冷却浴を取り除く。反応混合物を室温に て４時間撹拌し、次いでエーテル（１０００ｍＬ）に注ぎ込む。反応フラスコ中 の残渣固体をエーテルで数回トリチュレートし、エーテルの全容量を２０００ｍ Ｌとする。合したエーテル溶液をセライトを通して濾過し、透明な暗いオレンジ 色濾液を得る。これを活性炭(Darco G-60)で処理し、断続的に２０分間撹拌し、 これをセライトを通して濾過し、透明淡黄色の濾液を得る。しかる後これを４２ °以下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、再び濃縮し、次いで高真空下に て乾燥して、アルデヒド６（１２.９０ｇ，７３％）を透明茶−緑色油として得 る。ＮＭＲスペクトルにより、生成物が９０ｍｏｌｅ％アルデヒドおよび１０ｍ ｏｌｅ％酸（出発物質中に存在する）を含むことが示され、６５％の調整された 収率を得る。この物質を窒素下にて０°で保存する。¹Ｈ ＮＭｋ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１.５７（ｓ，３Ｈ），１.６２（ｓ，３Ｈ），２.９１（ｄｄ ，Ｊ＝７.２０，１８.３７，１Ｈ），３.０９（ｄｄ，Ｊ＝３.５２，１８.３３ ，１Ｈ），４.７８（ｄｄ，Ｊ＝３.５４，６.９８，１Ｈ），９.７４（ｓ，１Ｈ ）． 約５０％の収率。 化合物＊２４２の代わりの調製 Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ，２.０８ｍｍｏｌ） をＭｅＯＨ（５.０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中窒素雰囲気下にて冷却する。 アルデヒド６のエナンチオマー（３０３ｍｇ，１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、次 いで氷酢酸（０.２５ｍＬ）を添加する。反応混合物を０°にて２６分間撹拌し 、次いで粉状にしたＮａＣＮＢＨ₃（５９ｍｇ，０.９４５ｍｍｏｌ）で処理する 。反応混合物を２５℃にて３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ込む。 ＣＯ₂の発生が止むと、混合物を分液漏斗に移し、エーテル（２×）で抽出する 。有機層を合し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ に溶解し、濃縮して、透明明黄色油（５６９ｍｇ）が得られ、これはほとんど放 置に際し結晶化する。分析用試料が、この物質を３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン でトリチュレートすることによって得られ、これは濾過に際して白い針状物質（ ８７ｍｇ）を与える。融点１２３.３−１２４.５° 濾液を濃縮し、残渣を、ヘ キサン中の３０％ ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフ ィー（Chromatotron上の２ｍｍプレート）によって精製する。適当な画分から、 ＊２４２（２４５ｍｇ，４７％）を白色の結晶性固体として全収率３３２ｍｇ（ ６４％）にて得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８８−０.９ ８（３ｄ，６Ｈ），１.４１（ｍ，１Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.６５（ｍ ，２Ｈ），２.０１（ｍ，１Ｈ），２.４３（ｍ，１Ｈ），３.２０（ｍ，１Ｈ） ，３.５４（ｍ，１Ｈ），４.３６（ｍ，１Ｈ），４.６７（ｍ，１Ｈ）．元素分 析 Ｃ₁₄Ｈ₂₅ＮＯ₄として、計算値：Ｃ，６１.９７；Ｈ，９.２９；Ｎ．５.１５ ．実測値：Ｃ，６１.７８；Ｈ，９.１４；Ｎ，５.０１． Ｌ−ロイシンベンジルエステル（８.８６ｇ，４０.０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（ １ ００ｍＬ）、アルデヒド６（８.３３ｇ，４０.０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５.５ｍ Ｌ）およびＮａＣＮＢＨ₃（１.２６ｇ，２０.０ｍｍｏｌ）を、＊２４２の調製 に用いられる手順に従い合する。反応混合物を処理し、得られた粗物質をクロマ トグラフィーによって精製して＊０５８（６.６８ｇ，５５％）を黄色油として 得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７５， ３Ｈ），０.９４（ｄ，Ｊ＝６.８８，３Ｈ），１.４７（ｍ，Ｊ＝６.８１，１Ｈ ），１.７３（ｄｄ，Ｊ＝７.３７，７.８２，２Ｈ），１.９２（ｍ，１Ｈ），２ .４２（ｍ，１Ｈ），３.３３（ｍ，２Ｈ），４.１５（ｂｓ，１Ｈ），４.３７（ ｄｄ，Ｊ＝８.３７，８.７２，１Ｈ），４.９１（ｄｄ，Ｊ＝７.７２，８.３９ ，１Ｈ），５.１１（ｄ，Ｊ＝１２.３１，１Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１２.３０ ，１Ｈ），７.３４（ｍ，５Ｈ）．マススペクトル（ＥＩ）．Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₄とし て、計算値：３０５.１６２７．実測値：３０５.１６１５． 化合物＊９２０の調製．グループ２、ＣＨＡＲＴ Ｃ、スキームIV イミダゾール（０.３６ｇ，５.２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５.０ｍＬ）中の＊ ０５８（１.６０ｇ，５.２４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下にて添加し、混合物を、 完全な溶解が達成されるまで撹拌する。溶液を０℃まで冷却し、固体のＴＢＤＭ Ｓ−Ｃｌ（０.７９ｇ，５.２４ｍｍｏｌ）を全て一度に添加する。反応混合物を ０°にて５分間撹拌し、次いで２５°にて３時間撹拌する。反応混合物を水に注 ぎ込み、ヘキサンで３回抽出する。抽出物を合し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過 する。濾液をシリカゲル（１１ｇ）を通して濾過し、これをヘキサン中５％ Ｅ ｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮して＊９２０（１.９８ｇ，９０％）が透明無 色油として得られ、これは放置すると固化する。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ０.１４（ｓ，３Ｈ），０.１５（ｓ，３Ｈ），０.９２（ｓ，９Ｈ ），０.９４（ｄ，Ｊ＝６.１９，６Ｈ），１.５０（ｍ，Ｊ＝５.０２，１Ｈ）， １.７１（ｍ，２Ｈ），１.８７（ｍ，１Ｈ），１.８７（ｍ，１Ｈ），２.２６（ ｍ，１Ｈ），３３０（ｍ，２Ｈ），４.２８（ｔ，Ｊ＝７.３９，１Ｈ），４.９ ０（ｍ，１Ｈ），５.１２（ｍ，２Ｈ），７.３４（ｍ，５Ｈ）．¹³Ｃ ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１８.７，２１.６，２３.５，２５.１，２６.１， ２９. ９，３７.３，４０.１，５２.５，６７.２，７１.６，１２８.５，１２８.７， １２９.０，１３５.９，１７１.７，１７４.６．元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₃₇ＮＯ₄Ｓｉ として、計算値：Ｃ，６５.８３；Ｈ，８.８９；Ｎ，３.２４．実測値：Ｃ，６ ５.８１；Ｈ，８.８３；Ｎ，３.２８． 化合物＊９２２の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｃ．スキームIV． ＊９２０(１.９５ｇ，４.６５ｍｍｏｌ)，炭素上の１０％ Ｐｄ（３８０ｍｇ ）および無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を前記の一般的水素化分解手順に従って合 して、＊９２２（１.５１ｇ，９９％）が透明無色油として得られ、これは放置 すると固化する。プロトンＮＭＲスペクトルにより、この物質が９４ｗｔ％生成 物および６ｗｔ％ ＥｔＯＡｃからなり、９３％の調整された収率であることが 示される。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.１４（ｓ，６Ｈ）， ０.９０（ｓ，９Ｈ），０.９１−０.９８（２ｄ，Ｊ＝７.０６，６Ｈ），１.２ ６（ｍ，１Ｈ）．，１.７４（ｍ，２Ｈ），１.８８（ｍ，１Ｈ），２.３１（ｍ ，１Ｈ），３.３５（ｍ，２Ｈ），４.３５（ｔ，Ｊ＝７.３２，１Ｈ），４.８２ （ｄｄ，Ｊ＝５.９４，９.９８，１Ｈ）．マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１ ４［Ｍ−ＣＨ₃］． 化合物＊０５９の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｃ．スキームIV ＊９２２（１.４７ｇ，４.４６ｍｍｏｌ）、および＊０５８（１.３６ｇ，４. ４６ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤＣＣの溶液（４.５ｍＬ，１.０Ｍ，４.５ｍ ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍ Ｌ）を前記のＤＣＣの一般的カップリング手順に従い合する。粗反応生成物に対 して行われるクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）により＊０ ５９（１.９１ｇ，６９％）を白色固体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ₃）δ０.１３（ｓ，３Ｈ），０.１４（ｓ，３Ｈ），０.９０（ｓ，９ Ｈ），０.９１−０.９９（〜３ｄ，１２Ｈ），１.５０（ｍ，２Ｈ），１.７３（ ｍ，４Ｈ），１.９０（ｍ，２Ｈ），２.２９（ｍ，１Ｈ），２.４８（ｍ，１Ｈ ），３.５３（ｍ，４Ｈ），４.２７（ｔ，Ｊ＝７.２４，１Ｈ），４.９１（ｍ， ２Ｈ），５.１０（ｄ，Ｊ＝１２.２，１Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１２.２，１Ｈ ），５. ３３（ｔ，Ｊ＝８.３０，１Ｈ），７.３４（ｍ，５Ｈ）．マススペクトル（ＦＡ Ｂ）ｍ／ｚ ６１７［Ｍ＋Ｈ］ 元素分析 Ｃ₃₃Ｈ₅₂Ｎ₂Ｏ₇Ｓｉとして、計算値 ：Ｃ，６４.２５；Ｈ，８.５０；Ｎ，４.５４．実測値：Ｃ，６４.０５；Ｈ，８ .４２；Ｎ．４.５０． 化合物＊９３０の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｄ．スキームＶ． ＊０５９（９４１ｍｇ，１.５３ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％ Ｐｄ（１２８ ｍｇおよび無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を、前記の一般的水素化分解手順に従い 合して、＊９３０（８００ｍｇ，９７％）を白色固体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.１３（ｓ，３Ｈ），０.１４（ｓ，３Ｈ）， ０.９０（ｓ，９Ｈ），０.９１−１.００（〜３ｄ，１２Ｈ），１.５１（ｍ，２ Ｈ），１.７５（ｍ，４Ｈ），１.９６（ｍ，２Ｈ），２.２９（ｍ，１Ｈ），２. ５２（ｍ，１Ｈ），３.３４（ｍ，３Ｈ），３.４８（ｍ，１Ｈ），４.２９（ｔ ，Ｊ＝７.１２，１Ｈ），４.８２（ｄｄ，Ｊ＝６.１２，９.７６，１Ｈ），４. ９３（ｄｄ，Ｊ＝６.２８，９.７２，１Ｈ），５.３７（ｔ，Ｊ＝８.２６，１Ｈ ），７.２７（ｂｓ，１Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋ Ｈ］および５４９［Ｍ＋Ｎａ］． 化合物＊９３１の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｄ．スキームＶ． ＊０５９（９１８ｍｇ，１.４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、 メタノール性ＨＣｌ（１７ｍＬ，０.１Ｎ）を添加する。反応混合物を室温にて ２.５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃（０.５ｍＬ）で処理する。混合物を ５０°にて約１ｍＬにまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄する。水 層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃 縮する。高真空下での最終的乾燥により、＊９３１（７４５ｍｇ，９４％）を透 明な油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８９−１.０ ０（〜３ｄ，１２Ｈ），１.４９（ｍ，２Ｈ），１.７４（ｍ，４Ｈ），１.９１ （ｍ，２Ｈ），２.４７（ｍ，２Ｈ），３.３３（ｍ，２Ｈ），３.４２（ｍ，２ Ｈ），４.３２（ｔ，Ｊ＝８.４２，１Ｈ），４.９０（ｍ，２Ｈ），５.１０（ｄ ，Ｊ＝１２.２，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１２.２，１Ｈ），５.３３（ｔ， Ｊ＝ ８.２８，１Ｈ），７.３４（ｍ，５Ｈ）．マススペクトル（ＥＩ）ｍ／z ５０ ２［Ｍ］． 化合物＊９５６の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｄ．スキームＶ． ＊９３０（７３８ｍｇ，１.４０ｍｍｏｌ）、＊９３１（７０４ｍｇ，１.４０ ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤＣＣ（１.４ｍＬ，１.０Ｍ，１.４０ｍｍｏｌ） の溶液、ＤＭＡＰ（８.５ｍｇ，０.０７０ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍ Ｌ）を前記のＤＣＣの一般的カップリング手順に従って合する。粗反応生成物に 対して行われるクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％および３５％ ＥｔＯＡ ｃ）により、０５６（９１２ｍｇ，６５％）を白色固体として得る。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.１４（ｓ，３Ｈ），０.１５（ｓ，３Ｈ） ，０.９０（ｓ，９Ｈ），０.９２−１.００（〜３ｄ，２４Ｈ），１.５０（ｍ， ４Ｈ），１.７５（ｍ，８Ｈ），１.９３（ｍ，４Ｈ），２.２８（ｍ，１Ｈ）， ２.４９（ｍ，３Ｈ），３.３５（ｍ，６Ｈ），３.４９（ｍ，２Ｈ），４.２７（ ｔ，Ｊ＝７.１８，１Ｈ），４.９０（ｍ，４Ｈ），５.１０（ｄｄ，Ｊ＝〜１３ ，１Ｈ），５.１５（ｄｄ，Ｊ＝〜１３，１Ｈ），５.３３（ｍ，３Ｈ），７.３ ３（ｍ，５Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ １０１１［Ｍ＋Ｈ］．元素 分析 Ｃ₅₃Ｈ₈₂Ｎ₄Ｏ₁₃Ｓｉとして、計算値：Ｃ，６２.９５；Ｈ，８.１７；Ｎ ，５.５４．実測値：Ｃ，６２.９５（ｓｉｃ）；Ｈ，７.９９；Ｎ，５.５１． 化合物＊９３３の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｆ．スキームVI． ＊０５６（８４６ｍｇ，０.８３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、 室温にてメタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ，０.１Ｎ）で２.５時間処理する。反応 混合物を前記のごとく（＊９３１の調製を参照されたし）処理し、＊９３３（７ ３８ｍｇ，９８％）を白色粉状固体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ０.９０−１.０３（〜３ｄ，２４Ｈ），１.４９（ｍ，４Ｈ），１ .７８（ｍ，８Ｈ），１.９５（ｍ，４Ｈ），２.４９（ｍ，４Ｈ），３.１３（ｍ ，６Ｈ），３.４４（，１Ｈ），３.５０（ｍ，１Ｈ），４.３０（ｍ，１Ｈ）， ４.９０（ｍ，４Ｈ），５.１２（ｍ，２Ｈ），５.３３（ｍ，３Ｈ），７.３４（ ｍ，５Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８９７［Ｍ＋Ｈ］および９１９ ［Ｍ ＋Ｎａ］． 化合物＊９３４の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｆ．スキームVI． ＊９３３（７３８ｍｇ，０.８２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解す る。得られた溶液を無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）および炭素上の１０％ Ｐｄ（９ ２ｍｇ）と合する。ＴＨＦが、生成物をセライトから洗浄するためにＥｔＯＨの 代わりに用いられる以外は、前記の一般的水素化分解手順に続いて＊９３４（６ ８７ｍｇ，９４％）をオフ−ホワイト固体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８９−１.００（〜３ｄ，２４Ｈ），１.４８（ｍ，４Ｈ ），１.７６（ｍ，８Ｈ），１.９３（ｍ，４Ｈ），２.５１（ｍ，４Ｈ），３.３ ４（ｍ，４Ｈ），３.５０（ｍ，４Ｈ），４.３６（ｔ，Ｊ＝８.３４，１Ｈ）， ４.７９（ｍ，１Ｈ），４.８９（ｍ，３Ｈ），５.３３（ｍ，２Ｈ），５.３９（ ｍ，１Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８０７［Ｍ＋Ｈ］および８２９ ［Ｍ＋Ｎａ］． 化合物＊１０１の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｆ．スキームVI． ＊９３４（６１９ｍｇ，０.７６８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１９０ｍＬ）に 溶解して、５ｍＭ 溶液を得る。ＴＥＡ（０.５３ｍＬ，３.７９ｍｍｏｌ）を添 加し、次いでヨウ化Ｎ−メチル−２−クロロピリジニウム（２６６ｍｇ，１.０ ４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて４日間撹拌する。反応混合物を濃 縮し、残渣をクロロホルムに溶解させる。得られた溶液をクロロホルム（３５０ ｍＬ）で洗浄することによりシリカゲル（４０ｇ）を通して濾過する。濾液の濃 縮に続く高真空下での乾燥により粗生成物（１４７ｍｇ）を茶褐色固体として得 る。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を用いたさらなる洗浄により、さらに粗生成物（ ５２ｍｇ）を白色固体として得る。２つのバッチの粗生成物を合し、最少量のＣ Ｈ₂Ｃｌ₂に溶解し、Chromatotron（２ｍｍ シリカゲルプレート）に注入し、ヘ キサン中の３０％ないし１００％ ＥｔＯＡｃで溶出することによりさらに精製 する。適当な画分から＊１０１（３６ｍｇ，６％）が白色粉末として得られ、こ のｎｍｒは非常に純粋であることを示す。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ₃）δ０.９１（ｂｓ，２４Ｈ），１.４−２.１（ｂｍ，１４Ｈ），２.３３（ ｂｍ， ２Ｈ），２.５６（ｂｍ，４Ｈ），３.１−３.６（ｂｍ，８Ｈ），３.９２（ｂｍ ，２Ｈ），４.９４（ｂｍ，２Ｈ），５.３１（ｂｍ，２Ｈ），６.０７（ｂｍ， ２Ｈ）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２１.４，２３.６，２６. ６，１７０.０，１７１.９．高分解能質量分析（ＦＡＢ）．Ｃ₄₀Ｈ₆₀Ｎ₄Ｏ₁₂＋ Ｈ₁として、ｍ／ｚの計算値：７８９.４２８６．実測値：７８９.４２６２． 化合物＊９２３の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｇ．スキームVII． Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン（２.４２ｇ，９.８６ｍｍｏｌ）、＊ ０５８（３.０１ｇ，９.８６ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤＣＣの溶液（９.９ ｍＬ，１.０Ｍ，９.９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ）お よびＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）を、前記の一般的ＤＣＣカップリング法によって合 して、粗生成物が得られ、これからクロマトグラフィーによって＊９２３（４. ５０ｇ，８６％）を透明無色粘稠油として得る。マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ ｚ ５３３［Ｍ＋Ｈ］． 化合物＊８７５の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｇ．スキームVII． ＊９２３（４.４６ｇ，８.３７ｍｍｏｌ）、炭素上１０％Ｐｄ（７００ｍｇ） および無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を、前記の一般的水素化分解手順に従って合 して、＊８７５（３.６３ｇ，９８％）を白色固体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８９−１.００（〜３ｄ，１２Ｈ），１.４３（ｓ ，９Ｈ），１.５２（ｍ，２Ｈ），１.７５（ｍ，４Ｈ），１.９６（ｍ，１Ｈ） ，２.５３（ｍ，１Ｈ），２.７６（ｓ，１.５Ｈ），２.７８（ｓ，１.５Ｈ）， ３.３７（ｍ，１Ｈ），３.５０（ｍ，１Ｈ），４.７０（ｍ，０.５Ｈ），４.８ ６（ｍ，１.５Ｈ），５.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.１０，１７.５，１Ｈ），８.０３ （ｂｓ，１Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］および４ ６５［Ｍ＋Ｎａ］．Ｃ₂₂Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₇として、計算値：Ｃ，５９.７１；Ｈ，８.６ ６；Ｎ，６.３３．実測値：Ｃ，５９.７２；Ｈ，８.６８；Ｎ，６.３４． 化合物＊９２５の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｇ．スキームVII． ＊８７５（３.５０ｇ，７.９１ｍｍｏｌ）、３−フェニル−Ｄ−乳酸のベンジ ルエステル³（２.０３ｇ，７.９１ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤＣＣ（７.９ｍ Ｌ，１.０Ｍ，７.９ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＭＡＰ（４８ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌ ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍＬ）を前記のＤＣＣの一般的カップリング方法に従 い合して、粗生成物が得られ、これからクロマトグラフィーにより＊９２５（４ .９３ｇ，８７％）を透明で淡い黄色の油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１.８７−１.９９（〜３ｄ，１２Ｈ），１.４０（ｍ，１Ｈ） ，１.４６（ｓ，９Ｈ），１.５９（ｍ，３Ｈ），１.７３（，３Ｈ），２.１８（ ｍ，１Ｈ），２.７７（ｓ，１.５Ｈ），２.８０（ｓ，１.５Ｈ），３.１０（ｍ ，２Ｈ），３.１５（ｍ，２Ｈ），４.７３（ｍ，０.５Ｈ），４.９２（ｍ，１. ５Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１２.１，１Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１２.０，１Ｈ ），５.２２（ｍ，１Ｈ），５.３１（ｍ，１Ｈ），７.０５−７.４０（ｍ，１０ Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］． 化合物＊９３２の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｈ．スキームVIII． ＊９２５（２.４８ｇ，３.６４ｍｍｏｌ）、炭素上１０％Ｐｄ（３００ｍｇ） および無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を前記の一般的水素化分解手順に従って合し て、＊９３２（２.０５ｇ，９５％）をガラスとして得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８５−１.００（〜４ｄ，１２Ｈ），１.３５−１.４ ９（ｍ，１Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ），１.６０（ｍ，３Ｈ），１.７２（ｍ， ２Ｈ），１.８７（ｍ，１Ｈ），２.３２（ｍ，１Ｈ），２.７８（ｓ，１.５Ｈ） ，２.８０（ｓ，１.５Ｈ），３.１４（ｍ，１Ｈ），３.１９−３.３８（ｍ，３ Ｈ），４.７８−４.９８（ｍ，２Ｈ），５.３０（ｍ，２Ｈ），７.１６−７.３ ７（ｍ，６Ｈ）．マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ ５９０［Ｍ］． 化合物＊９２６の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｈ．スキームVIII． ＊９２５（２.４０ｇ，３.５３ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（９０ｍＬ）およびＴ ＦＡ（１０ｍＬ）を前記のＢＯＣ保護基を除去するための一般的方法により合し て、＊９２６（１.９８ｇ，９７％）をほとんど無色の油として得る。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８７−０.９８（〜３ｄ，１２Ｈ），１.４ ２（ｍ，１Ｈ），１.５０（ｍ，２Ｈ），１.５８（ｍ，１Ｈ），１.６４（ｍ， ２Ｈ），１.７７（ｍ，２Ｈ），２.２２（ｍ，１Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ）， ３.０３−３.２１（ｍ，４Ｈ），３.３０（ｔ，Ｊ＝７.２７，１Ｈ），４.９３ （ｄｄ，Ｊ＝５.１１，１０.９，１Ｈ），５.１０（ｄ，Ｊ＝１２.１，１Ｈ）， ５.１５（ｄ，Ｊ＝１２.１，１Ｈ），５.２２−５.３６（ｍ，２Ｈ），７.１０ （ｍ，２Ｈ），７.２９（ｍ，５Ｈ），７.３８（ｍ，３Ｈ）マススペクトル（Ｅ Ｉ）ｍ／ｚ ５８０［Ｍ］．元素分析 Ｃ₃₃Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₇として、計算値：Ｃ，６ ８.２５；Ｈ，７.６４；Ｎ，４.８２．実測値：Ｃ，６７.８６；Ｈ，７.５６； Ｎ，４.７６． 化合物＊０２２の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｈ．スキームVIII． ＊９３２（１.９５ｇ，３.３１ｍｍｏｌ）、および＊９２６（１.９２ｇ，３. ３１ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤＣＣの溶液（３.３ｍＬ，１.０Ｍ，３.３ｍ ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ，０_.１７ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍ Ｌ）を、前記のＤＣＣの一般的カップリング手順に従い合する。粗反応生成物の クロマトグラフィーにより＊０２２（３.０４ｇ，８０％）を白色の固体発泡体 として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８０−１.００（〜 ５ｄ，２４Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ），１.４０−１.９９（ｍ，１４Ｈ），２. １２（ｍ，１Ｈ），２.４５（ｍ，１Ｈ），２.７７（ｂｓ，１.５Ｈ），２.８０ （ｂｓ，１.５Ｈ），２.８８（ｓ，２.５Ｈ），２.９３（ｓ，０.５Ｈ），３.０ ０−３.２０（ｍ，６Ｈ），３.２４（ｍ，１Ｈ），３.４８（ｍ，１Ｈ），４.６ ０−４.７６（ｍ，１Ｈ），４.８９（ｍ，２Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１２.１， １Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１２.１，１Ｈ），５.１９（ｍ，１Ｈ），５.３０（ ｍ，３Ｈ），５.３８（ｍ，１Ｈ），７.０９（ｍ，２Ｈ），７.１９（ｍ，２Ｈ ），７.２８（ｍ，８Ｈ），７.３３（ｍ，３Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ ／ｚ １１５３［Ｍ＋Ｈ］および１１７５［Ｍ＋Ｎａ］．元素分析 Ｃ₆₄Ｈ₈₈Ｎ₄ Ｏ₁₅として、計算値：Ｃ，６６.６５；Ｈ，７.６９；Ｎ，４.８６．実測値：Ｃ ，６６.３７；Ｈ，７.７３；Ｎ，４.９６． 化合物＊９２７Ａの調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｈ．第２頁．スキームVI II． ＊０２２（２.９５ｇ，２.５６ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（９０ｍＬ）およびＴ ＦＡ（１０ｍＬ）を、前記のＢＯＣ保護基を除去するための一般的方法により合 して、＊９２７（２.６１ｇ，９５％）を白色固体発泡体およびガラスとして得 る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８０−１.０３（〜４ｄ，２ ４Ｈ），１.０３−１.９８（ｍ，１６Ｈ），２.１２（ｍ，１Ｈ），２.４１（ｓ ，３Ｈ），２.５０（ｍ，１Ｈ），２.８９（ｓ，２.５Ｈ），２.９３（ｓ，０. ５Ｈ），３.００−３.２１（ｍ，６Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），３.５０（ｍ， １Ｈ），４.８９（ｍ，２Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１２.１，１Ｈ），５.１５（ ｄ，Ｊ＝１２.１，１Ｈ），５.２０（ｍ，１Ｈ），５.２５−５.４６（ｍ，４Ｈ ），７.１０（ｍ，２Ｈ），７.０（ｍ，２Ｈ），７.２８（ｍ，８Ｈ），７.３５ （ｍ，３Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ １０５３［Ｍ＋Ｈ］． 化合物＊０６７の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｈ．第２頁．スキームVIII ． ＊９２７（２.７０ｇ，２.５６ｍｍｏｌ）、炭素上１０％Ｐｄ（２９０ｍｇ） および無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を前記の一般的水素化分解手順に従って合し て、＊０６７（２.２０ｇ，８９％）をクリーム色固体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８０−１.００（〜４ｄ，２４Ｈ），１.０２ −２.００（ｍ，１５Ｈ），２.４８（ｓ，３Ｈ），２.４９（ｍ，１Ｈ），２.８ ５（ｓ，３Ｈ），３.００−３.５０（ｍ，８Ｈ），３.５６（ｍ，１Ｈ），４.７ ９（ｍ，１Ｈ），４.８８（ｍ，１Ｈ），５.０９（ｍ，１Ｈ），５.２０（ｍ， １Ｈ），５.３４（ｍ，１Ｈ），５.４７（ｍ，２Ｈ），７.１０−７.４０（ｍ， １１Ｈ）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１４.６，２１.６，２ １.６，２１.７，２２.４，２３.０，２３.４，２３.５，２３.６，２４.９，２ ５.１，２５.１，２５.２，２５.７，２６.０，３１.９，３３.２，３４.２，３ ６.３，３６.８，３７.５，３７.８，４０.６，５２.５，５６.１，６０.６，６ ０.７，７２.２，７２.４，１２７.１，１２７.６，１２８.６１２，１２９.０ ，１２９.８，１３０.０，１３５.６，１７０.１，１７０.２，１７０.６，１７ ０.７，１７０.８，１７３.９．マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ９６３[Ｍ＋ Ｈ]． 化合物＊２１０の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｈ．第２頁．スキームVIII . ＊０６７（２.１８ｇ，２.２６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２２６０ｍＬ）に溶 解して１ｍＭの濃度とし、溶液を０℃まで冷却する。ＢＯＰ試薬（１.０５ｇ， ２.３８ｍｍｏｌ）を添加し、完全に溶解するまで撹拌する。ＮＭＭ（０.２６ｍ Ｌ，２.３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０°にて３０分間撹拌し、次い で室温にて３日間撹拌する。反応混合物を約１００ｍＬまで濃縮し、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ（２５０ｍＬ）で洗浄する。層分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、セ ライトを通して濾過し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、再び濃縮する 。高い真空下にて乾燥し、明るい黄色の固体の発泡体を得る。これをさらにクロ マトグラフィーによって精製して、＊２１０（５０１ｍｇ，１９％）を白色の固 体の発泡体として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.７７− １.０２（〜３ｄ，２４Ｈ），１.１４（ｍ，２Ｈ），１.４６（ｍ，２Ｈ），１. ５０−１.８０（ｍ，８Ｈ），２.０８（ｍ，２Ｈ），２.５９（ｍ，２Ｈ），２. ６９（ｂｓ，２Ｈ），２.８７（ｓ，６Ｈ），３.１５（ｍ，４Ｈ），３.４８（ ｍ，４Ｈ），４.４９（ｍ，２Ｈ），５.４７（ｔ，Ｊ＝９.１１，２Ｈ），５.５ ４（ｔ，Ｊ＝７.３８，２Ｈ），７.２７（ｍ，１０Ｈ）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２１.８，２３.２，２３.３，２５.２，２５.３，２５. ９，３１.２，３６.５，３７.０，３７.９，５４.６，５５.６，７２.１，７２. ３，１２７.７，１２９.０，１２９.８，１３５.２，１７０.５，１７１.４，１ ７２.５．［α］_D＝−８０°（ｃ１.０，ＣＨ₃ＯＨ）．マススペクトル（ＦＡＢ ）Ｃ₅₂Ｈ₇₂Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｎａ₁として、ｍ／ｚの計算値：９７６.５０４４．実測値 ：９７６.５０５３．元素分析 Ｃ₅₂Ｈ₇₂Ｎ₄Ｏ₁₂＋２Ｈ₂Ｏ＋ＮａｐＦ₆として、 計算値：Ｃ，５４.３５；Ｈ，６.６７；Ｎ，４.８８；Ｐ，２.７０；Ｆ，９.９ ２．実測値：Ｃ，５４.５１；Ｈ，６.６４；Ｎ，４.８９；Ｐ，２.８１；Ｆ，８ .６３． 化合物９の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｉ．スキームIX． ベンジルエステル８³,⁴（７.６２ｇ，１８.７ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％Ｐ ｄ（１.５０ｇ）および無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を上記の一般的水素化分解 法に従って合して、遊離酸９（５.８２ｇ，９８％）をわずかに濁った淡黄色油 として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８９−１.００（２ ｄ，６Ｈ），１.４５（ｓ，４.５Ｈ），１.４６（ｓ，４.５Ｈ），１.５０−１. ８０（ｍ，６Ｈ），２.８１（ｓ，３Ｈ），４.７４（ｍ，０.５Ｈ），４.８４（ ｍ ，０.５Ｈ），５.１２（ｍ，１Ｈ），８.９１（ｂｓ，１Ｈ） 化合物１１の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｉ．スキームIX． ＢＯＣアミン１０（ここに引用して本明細書の一部とみなすF．E．Duttonおよ びS．J．Nelson、J．Antibiotics（１９９４年）第４７巻、第１１号、第１３２ ２頁−第１３２７頁を参照されたし）（８.５７ｇ，１７.７ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂ Ｃｌ₂（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）を、前記のＢＯＣ保護基を除去する ための一般的方法により合して、遊離アミン１１（６.０９ｇ，９０％）を透明 な、淡黄色油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.７５ −０.８２（２ｄ，６Ｈ），１.２９（ｔ，Ｊ＝７.２２，２Ｈ），１.４２（ｂｓ ，１Ｈ），１.４９（ｍ，１Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ），３.０８（ｄｄ，Ｊ＝ ９.８４，１４.２，１Ｈ），３.１８（ｔ，Ｊ＝７.１８，１Ｈ），３.２８（ｄ ｄ，Ｊ＝４.０２，１４.３，１Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１２.２，１Ｈ），５. ２０（ｄ，Ｊ＝１２.２，１Ｈ），５.３２（ｄｄ，Ｊ＝４.０２，９.８８，１Ｈ ），７.１７−７.４０（ｍ，１０Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＮＯ₄ ＋Ｈ₁として、ｍ／ｚの計算値：３８４.２１７５．実測値：３８４.２１８３． 化合物＊４２０．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｉ．スキームIX． 遊離酸９（５.０２ｇ，１５.８ｍｍｏｌ）、遊離アミン１１（６.０６ｇ，１ ５.８ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤＣＣの溶液（１６ｍＬ，１.０Ｍ，１６ｍｍ ｏｌ）、ＤＭＡＰ（９７ｍｇ，０.８ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ ）を、前記のＤＣＣの一般的カップリング手順に従い合する。粗反応生成物のク ロマトグラフィーにより＊４２０（８.６８ｇ，８０％）を透明の、ほとんど無 色の油として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８０−１.０ ０（〜４ｄ，１２Ｈ），１.３０−１.９０（ｍ，９Ｈ），１.４３（ｓ，４.５Ｈ ），１.４６（ｓ，４.５Ｈ），２.７５（ｓ，０.５Ｈ），２.８４（３ｓ，５Ｈ ），２.９２（ｓ，０.５Ｈ），３.１８（ｂｓ，２Ｈ），４.６８−５.４２（ｍ ，４Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１２.１，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１１.９，１ Ｈ），７.１０−７.４０（ｍ，１０Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）Ｃ₃₈Ｈ₅₄Ｎ₂ Ｏ₉＋Ｈ₁として、計算値：６８３.３９０７．実測値：６８３.３９１１． 化合物＊４２１の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｊ．スキームＸ． ＊４２０（１.５８ｇ，２.３１ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０８ｍＬ）および ＴＦＡ（２７ｍＬ）を、前記のＢＯＣ保護基を除去するための一般的方法により 合して、＊４２１（１.２４ｇ，９２％）を透明な、淡い黄色の油として得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８０−０.９８（〜５ｄ，１２Ｈ ），１.２８−１.９０（ｍ，７Ｈ），１.４６（ｄ，Ｊ＝６.８５，３Ｈ），２. ３８（ｓ，３Ｈ），２.７７（ｓ，０.５Ｈ），２.８０（ｓ，２Ｈ），２.８４（ ｓ，０.５Ｈ），３.１６（ｍ，２Ｈ），３.３０（ｔ，Ｊ＝７.２５，１Ｈ），５ .０８（ｄ，Ｊ＝１２.１，１Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝１３.０，１Ｈ），５.２ ５（ｄｄ，Ｊ＝５.２０，７.２４，１Ｈ），５.３４（ｄｄ，Ｊ＝５.０１，１０ .９，１Ｈ），５.４８（ｄｄ，Ｊ＝６.８０，１３.５，１Ｈ），７.１０−７.４ １（ｍ，１０Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₇＋Ｈ₁として、ｍ ／ｚの計算値：５８３.３３８３．実測値：５８３.３３７５． 化合物＊９４６．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｊ．スキームＸ． ＊９３２（１.２７ｇ，２.１５ｍｍｏｌ）、および＊４２１（１.２９ｇ，２. ２１ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤＣＣの溶液（２.６ｍＬ，１.０Ｍ，２.６ｍ ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍ Ｌ）を、前記のＤＣＣの一般的カップリング手順に従い合する。粗反応生成物の クロマトグラフィーにより＊９４６（１.４８ｇ）を透明の、ほとんど無色の油 として得る。プロトンｎｍｒにより９２ｗｔ％の生成物および８ｗｔ％のＥｔＯ Ａｃの５５％の収率が示される。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０ .７９−１.００（〜６ｄ，２４Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ），１.３８−１.５０ （ｍ，４Ｈ），１.５０−１.９９（ｍ，１３Ｈ），２.７０−３.３０（１５Ｈ） ，４.６０−５.５０（ｍ，１０Ｈ），７.０８−７.４０（ｍ，１５Ｈ）．マスス ペクトル（ＦＡＢ）Ｃ₆₄Ｈ₉₀Ｎ₄Ｏ₁₅＋Ｎａ₁として、計算値：１１７７.６３０ ０．実測値：１１７７.６２７５． 化合物＊２３８の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｊ．第２頁．スキームＸ． ＊９４６（１.４５ｇ，１.２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）および ＴＦＡ（２５ｍＬ）を、前記のＢＯＣ保護基を除去するための一般的方法により 合して、＊２３８（１.３２ｇ，〜１００％）を透明な、無色で粘稠な油として 得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.７８−１.０２（〜６ｄ， ２４Ｈ），１.１５−１.９６（ｍ，１８Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ），２.４３− ３.３３（ｍ，１２Ｈ），３.４８（ｍ，１Ｈ），４.９１（ｄｄ，Ｊ＝５.１７， １０.６，１Ｈ），５.００−５.３９（Ｍ，７Ｈ），５.４９（ｍ，１Ｈ），７. １０−７.４０（ｍ，１５Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）Ｃ₅₉Ｈ₈₂Ｎ₄Ｏ₁₃＋Ｈ₁ として、ｍ／ｚの計算値：１０５５.５９５６．実測値：１０５５.５９２０． 化合物＊２３９の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｊ．第２頁．スキームＸ． ＊２３８（１.２９ｇ，１.２２ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％ Ｐｄ（２２５ｍ ｇ）および無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を上記の一般的水素化分解法に従って合 して、＊２３９（１.１４ｇ，９７％）を茶褐色の粉末として得る。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.７５−１.２０（ｍ，２４Ｈ），１.２０−２ .０２（ｍ，１４Ｈ），１.２８（ｄ，Ｊ＝７.０６，〜２.５Ｈ），１.４１（ｄ ，Ｊ＝６.８２，〜０.５Ｈ），２.３０−３.５２（ｍ，〜９Ｈ），２.５１（ｓ ，〜１Ｈ），２.５６（ｓ，〜１Ｈ），２.７２（ｓ，〜１Ｈ），２.８０（ｓ， 〜１Ｈ），２.８８（ｓ，〜１Ｈ），３.００（ｓ，〜１Ｈ），３.６０（ｍ，１ Ｈ），４.７６−４.９０（ｍ，１Ｈ），５.０６−５.５１（ｍ，５Ｈ），５.５ ７（ｄｄ，Ｊ＝７.０９，１３.８，１Ｈ），６．８８（ｂｓ，２Ｈ），７.１１ −７.３２（ｍ，１０Ｈ）．マススペクトル（ＦＡＢ）．Ｃ₅₂Ｈ₇₆Ｎ₄Ｏ₁₃＋Ｈ₁ として、ｍ／ｚの計算値：９６５.５４８７．実測値：９６５.５４６４． 化合物＊９１９の調製．グループ２．ＣＨＡＲＴ Ｊ．第２頁．スキームＸ． ＊２３９（１.１１ｇ，１.１５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１１５０ｍＬ）に溶 解して、１ｍＭの濃度とし、溶液を０℃まで冷却する。ＢＯＰ試薬（５３４ｍｇ ，１.２１ｍｍｏｌ）を添加し、完全に溶解するまで撹拌する。ＮＭＭ（０.１３ ｍＬ，１.２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０°にて３０分間撹拌し、次 いで３日間室温にて撹拌する。反応混合物を約１００ｍＬまで濃縮し、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ（２５０ｍＬ）で洗浄する。層分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、セ ライトを通して濾過し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、再び濃縮する。 高真空下にて乾燥して、明るい茶褐色の発泡体を得る。これをさらにクロマトグ ラフィーによって精製して、＊９１９（２８９ｍｇ，２７％）を白色の固体とし て得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.７５−１.００（ｍ，２ ４Ｈ），１.００−１.８０（ｍ，１４Ｈ），１.０５（ｄ，Ｊ＝６.３３，〜０. ７Ｈ），１.１２（ｄ，Ｊ＝６.８９，〜０.８Ｈ），１.４７（ｄ，Ｊ＝６.８２ ，１.５Ｈ），２.８０（ｓ，２.２Ｈ），２.８１（ｓ，１.４Ｈ），２.８２（ｓ ，１.３Ｈ），２.８６（ｓ，１.４Ｈ），２.８８（ｓ，１.７Ｈ），３.０１（ｓ ，１Ｈ），３.０１−３.５０（ｍ，６Ｈ），４.４４（ｍ，１Ｈ），４.７３−５ .７１（ｍ，７Ｈ），７.１７−７.３４（ｍ，１０Ｈ）．マススペクトル（ＦＡ Ｂ）Ｃ₅₂Ｈ₇₄Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｎａ₁として、ｍ／ｚの計算値：９６９.５２０１．実測 値：９６９.５２２８． グループ３の反応 この章はグループ３の反応を記載する。グループ３の反応生成物はグループ２ の反応生成物と何回も同一であるか、類似であるか、関連する；しかしながら、 グループ３の反応の正確な工程および順序はグループ２の反応と異なり得る。化 学式および反応工程を示す全てのチャートは全ての他の表、チャートおよび反応 工程と統合され、「化合物の表および反応チャート」と題された章におかれてい る。グループ３の表およびチャートはグループ２に続き、これはグループ１に続 く。 環の核は、交互にアミド結合およびエステル結合を有するフロッピーな(flopp y)２４−員環中の８つの残基（４つのＮ−メチル−Ｌ−ロイシン、２つのＤ−乳 酸および２つの３−フェニル−Ｄ−乳酸）を含むことができる。本発明者らはロ イシン残基のＮ−メチル基およびそれに隣接する乳酸のメチル基との間にメチレ ン基を導入して、１またはそれ以上のデルタ−ラクタム環を含む化合物を作り、 それによって巨大環の適合できるコンフォメーションの数を減少させる。アナロ グ調製のために必要とされるデルタ−ラクタム中間体の逆合成法的分析は、 合理的な出発物質としての５−ブロモ吉草酸メチルを示した。これのＬ−ロイシ ンを一体化する第二級アミンへの変換および引き続いての環化によりラクタムが 得られる。二工程ヒドロキシル化手法は、２つのキラル中心のうち１つのみが制 御されるデルタ−ラクタム中間体に至る。制御されていないキラル中心での酸化 に続く立体選択的還元により、所望のジアステレオマーが優勢である最終のデル タ−ラクタム中間体が得られる。 ５−ブロモ吉草酸メチル１およびＬ−ロイシンのベンジルエステル２をＤＭＦ 中で粉状にした炭酸水素ナトリウムの存在下にて１３０°にまで９０分間加熱し て、第二級アミン３（９１％）を得る（スキーム１）。これを、還流下にてキシ レン中１８時間加熱して、ラクタム化された中間体４（６６％）を得る。Ｄａｖ ｉｓ試薬を用いたこの物質のアルファ−位での直接酸化は失敗した。代わりに、 アルファ−位を、塩化メチレン中のトリメチルクロロシラン、トリエチルアミン 、ユウ素および臭素を用いて臭素化して、５（７７−９４％）を得る。１当量の 水を含むＤＭＦ中で１５０℃にて６５分間加熱することによって５の加水分解を 行い、デルタ−ラクタム中間体６（７５−８６％）をＲ,ＳおよびＳ,Ｓジアステ レオマーの１：１の混合物として得る。反応時間が延長された一例において、６ のギ酸エステル（２１％）が得られ、これが６そのものに損害を与える（５３％ ）。我々の類似の仕事が単一のジアステレオマーを要求するので、本発明者らは ６に対してスワン酸化を行い、これによりアルファ−ケト デルタ−ラクタム７ （７０％）を得る；Bakerの酵母およびＤ−グルコースでの引き続く還元により 、Ｓ,Ｓ−ジアステレオマー、８（５９−６８％）を７０−９５％ ｄｅで得る 。この物質を、両キラル中心が、光学的に純粋な物質を用いて導入される従来の 低収率の合成におけるそれと比較することによって立体化学が明瞭に確立され； この従来の合成からの収率は、大量のデルタ−ラクタム８の源としては不適切で あるようなものである。 仕上げされたデルタ−ラクタム デルタ−ラクタム８を、特定の残基配列を有するテトラデプシペプチドに仕上 げる。これは、部分的には、ＢＯＣ保護Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン残基の、アル ファ−位での配置の反転を伴うデルタ−ラクタム８のＯ−末端への付加（ＤＥＡ Ｄ，Ｐｈ₃Ｐ，ＴＨＦ，８４％）によって行われる。ベンジル保護基を、Ｃ−末 端からの水素化分解（１０％ Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ，９９％）によって除去して １０が得られ、しかる３−フェニル−Ｄ−乳酸のベンジルエステルを付着させて （ＤＣＣ，ＤＭＡＰ，ＣＨ₂Ｃｌ₂，４８％）、仕上げた推敲されたデルタ−ラク タム１１が得られ、これは有用な中間体である。 モノ−デルタ−ラクタムアナログ（スキーム２） ベンジル保護基を、４２０のＣ−末端より水素化分解（１０％ Ｐｄ／Ｃ，Ｅ ｔＯＨ，９７％）によって除去してカルボン酸１３を得る。ＢＯＣ保護基を仕上 げたデルタ−ラクタム１１から除去して対応する遊離アミン１２（２０％ ＴＦ Ａ，ＣＨ₂Ｃｌ₂，９４％）を得る。遊離アミンおよびカルボン酸を合して（ＤＣ Ｃ，ＤＭＡＰ，ＣＨ₂Ｃｌ₂，６３％）オクタデプシペプチド１４を得る。ＢＯＣ 基の除去で出発する前記方法を用いて両保護基を除去して１５（９９％）が得ら れ、引き続いてベンジル基の除去により１６（９７％）を得る。化合物１６を次 いでラクタム化（ＢＯＰＣｌ，ＤＰＥＡ，ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、モノ−デルタ−ラ クタムアナログ１７を得る。 実施例を伴うグループ３の化合物を調製するために用いられるさらなる詳細、 記載および方法。 第二級アミンの調製（３）． ５−ブロモ吉草酸メチル（５.４７ｇ，２８ｍｍｏｌ）、Ｌ−ロイシンのベン ジルエステル（６.２１ｇ，２８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４.７１ ｇ，５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に合し、得られた混合物を１３ ０℃にて９０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテ ルで３回抽出した。抽出物を合し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。無 水硫酸ナトリウム上で乾燥後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して第二級アミン（ ８.５３ｇ，９１％）を透明で淡黄色油として得た。 デルタラクタムの調製（４）． 第二級アミン（８.５３ｇ，２５）を乾燥キシレン（２５ｍＬ）と合し、還流 下にて１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー （ヘキサン中２０−３０％ 酢酸エチル）に付して、デルタラクタム（５.１０ ｇ，６６％ 収率）を明黄色油として得た。 α−ブロモデルタラクタム（５）の調製． 乾燥塩化メチレン（２２０ｍＬ）中のデルタラクタム（８.６６ｇ，２８.５ｍ ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１９.９ｍｌ，１４３ｍｍｏｌ）を添加 し、溶液を−１５℃まで冷却する。クロロトリメチルシラン（７.２ｍＬ，１４ ３ｍｍｏｌ）を５分間滴下し、反応混合物を５分間撹拌した。小さい結晶形態の 固体ヨウ素（１０.９ｇ，４２.８ｍｍｏｌ）を全て一度に添加し、反応混合物を −１５℃にて１５分間撹拌した。臭素（１１.０ｍＬ，２１４ｍｍｏｌ）を添加 し、反応混合物を０°にて１００分間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム の１０％溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水層を合し、塩化メチレンで抽出 した。合した有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル ）によりα−ブロモデルタラクタム（４.２０ｇ，８５％収率）を透明で非常に 淡い黄色の油として得た。 α−ヒドロキシデルタラクタムの調製（６） α−ブロモデルタラクタム（３.８２ｇ，１０.０ｍｍｏｌ）を乾燥ホルムアミ ド（７５ｍＬ）に溶解させ、および水（０.１８ｍＬ，１０.０ｍｍｏｌ）を添加 した。反応混合物を１５０°にて６５分間加熱した。（反応をＴＬＣによってモ ニターした；長引く加熱によって生成物のギ酸エステルを生じる）。反応混合物 を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出した。抽出物を合し、水で ２回抽出し、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、最終的に無水硫酸ナトリウム 上で乾燥した、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル） により、α−ヒドロキシデルタラクタム（２.７６ｇ，８７％収率）を透明明黄 色油として得た。 α−ケトデルタラクタムの調製（７） 塩化メチレン（３ｍＬ）中の乾燥ジメチルスルホキシド（０.９３ｍＬ，１３. １ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メチレン（１２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０.５６ ｍＬ，６.５４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８°にてゆっくりと添加した。１０分間 撹拌後、塩化メチレン（４ｍＬ）中のα−ケドデルタラクタム（１.９０ｇ，５. ９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を−７８°にて６０分間撹拌した。 トリエチルアミン（３.６ｍＬ，２６.２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物 を室温にて４５分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ込み、塩化メチレンで２回抽 出した。抽出物を合し、１Ｎ 亜硫酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した 。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して、明るい茶色の油 が得られ、これは放置すると固化した。蒸気浴上で加温しつつ、油を、少量の酢 酸エチルを含むヘキサンデトリチュレートした。０°にて数時間冷却後、固体を 濾過によって除去し、風乾してα−ケトデルタラクタム（１.３３ｇ，７０％収 率）を白い結晶性固体として得た。α−（Ｒ）−ヒドロキシデルタラクタムの調製（８）． Bakerの酵母（６０ｇ）およびＤ−グルコース（６ｇ）を１Ｌのエルレンマイ ヤーフラスコ中で合した。水(１６０ｍｌ)を添加し、酵母が完全に湿るまで（約 １分間）混合物をかき混ぜた。α−ケトデルタラクタム（３.０３ｇ，９.５５ｍ ｍｏｌ）を固体として添加し、徹底的に酵母と混合した。発酵がその容器からあ ふれるおそれがあれば、混合物を２つのフラスコ間に分けた。反応混合物を一晩 室温にて撹拌した。混合物をセライトパッドを通して真空濾過した。水がほとん ど除去されると、固体を、大量の砂と混合して該固体の界面の表面積を増加させ た。得られた顆粒状の固体を酢酸エチルと共に数回撹拌し、濾過した。濾液を合 し、無水硫酸ナトリウム上で少し乾燥した。残りの水を酢酸エチルと共沸除去し 、茶色の油が得られ、これは室温にて放置すると部分的に固化した。シリカゲル クロマトグラフィー（ヘキサン中２０−４０％ 酢酸エチル）によって琥珀色油 を得た。油を温かいヘキサンでトリチュレートし、細かい粒子を得た。０°にて 冷却し、６０°にて減圧下乾燥して圧倒的にα−（Ｒ）−ヒドロキシデルタラク タム（１.５２ｇ，５０％収率）を黄褐色粉として得た。立体選択性は反応間で 変化し、¹³Ｃ ＮＭＲに基づいて７０％ ｄｅから＞９５％ ｄｅの範囲であっ た。 ＭｅＬｅｕ−デルタラクタムの調製（９）． トリフェニルホスフィン（１.２２ｇ，４.６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍ Ｌ）中のＮ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン（１.１４ｇ，４.６６ｍｍｏｌ ）およびα−（Ｒ）−ヒドロキシデルタラクタム（１.４９ｇ，４.６６ｍｍｏｌ ）の溶液に添加した。混合物を０°まで冷却し、ジエチルアゾジカルボキシラー ト（０.８８ｍＬ，５.６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４時間 撹拌し、次いで油および固体の混合物になるまで濃縮した。これをシリカゲル（ ヘキサン中２０％ 酢酸エチル）上のクロマトグラフィーに付して、ＭｅＬｅｕ −デルタラクタム（２.１４ｇ，８４％ 収率）を透明無色油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０.９３（３ｄ，１２Ｈ），１.４５（ｓ， ９Ｈ），１.４８−２.１９（ｍ，１０Ｈ），２.７９（ｍ，３Ｈ），３.２２（ｍ ，２Ｈ），４.６９−５.２７（ｍ，２Ｈ），５.０８（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１ Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），５.３０（ｍ，１Ｈ），７.３２ （ｍ，５Ｈ）． トリデプシペプチド遊離酸（１０） トリデプシペプチド（１０）（２.１１ｇ，３.８６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ ００ｍＬ）および炭素上の１０％ Ｐｄ（３００ｍｇ）を合し、前記したベンジ ル保護基を除去する一般的方法に従い処理した。これにより、１.８３ｇの白色 発泡体およびガラスが得られ、¹Ｈ ＮＭＲによって９５ｗｔ％の生成物および ５ｗｔ％のＥｔＯＡｃを含むことが示された。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）０.９３（３ｄ，１２Ｈ），１.３８−２.２４（ｍ，１０Ｈ），１.４ ５（ｓ，９Ｈ），２.７６（２ｓ，３Ｈ），３.３０（ｂｓ，２Ｈ），４.７３（ ｍ，０.５Ｈ），４.９３（ｍ，０.５Ｈ），５.２２（ｍ，２Ｈ），９.４０（ｂ ｓ，１Ｈ）． テトラデプシペプチド（１１） トリデプシペプチドの遊離酸（１０）（１.７１ｇ，３.７５ｍｍｏｌ）、フェ ニル乳酸のベンジルエステル（０.９６ｇ，３.７５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１Ｍ， ４.１ｍＬ，４.１ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ） 、ならびに乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）を合し、前記のＤＣＣを用いるペプチド のカップリングのための一般的方法に従い処理した。粗反応生成物をシリカゲル クロマトグラフィー（ヘキサン中１５−２０％ ＥｔＯＡｃ）に付し、これによ り適当な画分から１.２８ｇの透明無色油を得た。¹Ｈ ＮＭＲによりこれが９８ ｗｔ％の生成物および２ｗｔ％のＥｔＯＡｃを含むことが示された。これは１. ２５ｇ（４８％）のテトラデプシペプチド（１１）に等しい。ＨＰＬＣ分析によ り、この物質がジアステレオマーの１１：１の混合物であることが示された。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.９３（３ｄ，１２Ｈ），１.４６ （ｓ，９Ｈ），１.３５−２.０３（ｍ，１０Ｈ），２.８０（２ｓ，３Ｈ），３. ０１（ｍ，２Ｈ），３.１６（ｍ，２Ｈ），４.７０−５.５５（ｍ，６Ｈ），７. １２（ｍ，２Ｈ），７.２７（ｍ，５Ｈ），７.３６（ｍ，３Ｈ）．第二の画分（ ０.８２ｇ）はジアステレオマーの異なる混合物を含む。 テトラデプシペプチド遊離アミン（１２） テトラデプシペプチド（１１）（６００ｍｇ，０.８６３ｍｍｏｌ）およびＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の２０％ ＴＦＡを合し、前記したごとくＢＯＣ保護基 を除去するための一般的手順に従い処理した。これにより遊離アミン（１２）（ ４８３ｍｇ，９４％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０. ９３（４ｄ，１２Ｈ），１.３７−２.３７（ｍ，１１Ｈ），２.４７（ｓ，３Ｈ ），２.９６−３.０２（ｍ，２Ｈ），３.１５（ｍ，２Ｈ），３.３３（ｔ，Ｊ＝ ７.２５Ｈｚ，１Ｈ），５.１０（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ．１Ｈ），５.１５（ｄ， Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ），５.２１−５.３３（ｍ，２Ｈ），５.４３（ｄｄ，Ｊ ＝５.２０，１０.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｍ，２Ｈ），７.２７（ｍ，５Ｈ） ，７.３７（ｍ，３Ｈ）． テトラデプシペプチド遊離酸（１３） テトラデプシペプチド（＊４２０）（６００ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）、Ｅ ｔＯＨ（１００ｍＬ）および炭素上の１０％ Ｐｄ（８０ｍｇ）を合し、前記し たベンジル保護基を除去するための一般的方法に従い処理した。これにより５２ ３ｍｇの白色固体発泡体を得た。¹Ｈ ＮＭＲにより、これは９７ｗｔ％の生成 物および３ｗｔ％ ＥｔＯＡｃを含むことが示され、これは５０７ｍｇ（９７％ ）の遊離酸（１３）と等しい。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８９（４ｄ，１２Ｈ），１.３１−１. ８５（ｍ，９Ｈ），１.４２（４ｓ，９Ｈ），２.７７−３.００（５ｓ，６Ｈ） ，３.００−３.４０（ｍ，２Ｈ），４.４０−５.５５（ｍ，４Ｈ），７.２４（ ｍ，５Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ）． オクタデプシペプチド（１４） テトラデプシペプチド遊離酸（１３）（４６１ｍｇ，０.７７８ｍｍｏｌ）、 テトラデプシペプチド遊離アミン（４６３ｍｇ，０.７７８ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂中のＤＣＣの溶液（１.０Ｍ，０.８ｍＬ，０.８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ ４.８ｍｇ，０.０３９ｍｍｏｌ）、および乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）の溶液を 合し、前記したごとくペプチドのカップリングのための一般的方法に従い処理し た。これにより、固体の発泡体およびガラス（９４０ｍｇ）が得られ、これをシ リカ ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製 した。適当な画分から５７６ｍｇの透明な黄色の油が得られ、¹Ｈ ＮＭＲによ って９２ｗｔ％の生成物および８ｗｔ％のＥｔＯＡｃが含まれることが示された 。これは５３０ｍｇ（５８％）のオクタデプシペプチド（１４）に等しい。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８７（５ｓ，２４Ｈ），１.３０− ２.０１（ｍ，１９Ｈ），１,４５（ｍ，９Ｈ），２.７５−３.２８（２ｓ＋ｍ， １５Ｈ），４.４１−５.５０（ｍ，８Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１ Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.０５−７.４４（ｍ，１５Ｈ ）． オクタデプシペプチド遊離アミン（１５） オクタデプシペプチド（１４）（５１２ｍｇ，０.４３７ｍｍｏｌ）および２ ０％ ＴＦＡ溶液（２０ｍＬ）を合し、前記のＢＯＣ保護基を除去するための一 般的方法に従い処理した。これにより遊離アミン（１５）（４６２ｍｇ，９９％ ）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.７８−１.０５（ ５ｄ，２４Ｈ），１.１７−２.１２（ｍ，２０Ｈ），２.４０−３.３０（３ｓ＋ ｍ，１５Ｈ），３.４７（ｍ，１Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ） ，５.１４（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ），５.１９−５.５７（ｍ，７Ｈ），７ .０３−７.４１（ｍ，１５Ｈ）． オクタデプシペプチドアミノ酸（１６） オクタデプシペプチド遊離アミン（１５）（４５２ｍｇ，０.４２３ｍｍｏｌ ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および炭素上の１０％ Ｐｄ（８０ｍｇ）を合し、 前記したベンジル保護基を除去するための一般的方法に従い処理した。これによ り４０３ｍｇのクリーム色固体を得た。¹Ｈ ＮＭＲにより、これは９６ｗｔ％ の生成物および４ｗｔ％ ＥｔＯＡｃを含むことが示され、これは３８７ｍｇ（ ９３％）のアミノ酸（１６）と等しい。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ０.７８−１.０８（４ｄ，２４Ｈ），１.２８（ｍ，４Ｈ），１.４０−２. ０２（ｍ，１６Ｈ），２.４３−２.７０（ｓ＋ｍ，３Ｈ），２.７０−３.３８（ ２ｓ＋ｍ，１２Ｈ），３.７４（ｍ，１Ｈ），５.００−５.６０（ｍ，１Ｈ）， ６.６９（ｂｓ，１Ｈ），７.２５（ｍ，１０Ｈ）． マクロラクタム化を介した１７または＊３１２ オクタデプシペプチドアミノ酸（１７または＊３１２）（３８８ｍｇ，０.０ ３９６ｍｍｏｌ）、ＤＰＥＡ（１７２μＬ，０.９９８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃ １（１２１ｍｇ，０.４７５）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍＬ）を合し、前記し たごとくＢＯＰ−Ｃｌを用いてペプチドのカップリングのための一般的方法によ り処理した。これにより固体の発泡体が生じ、これをＥｔＯＡｃに溶解させ、濾 過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮してオフホワイト発泡体を得、これを さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−５０％ ＥｔＯＡｃ） によって精製した。適当な画分から油が得られ、これをＣＨ₂Ｃｌ₂に対するヘキ サンの４：１の混合液に２回溶解させ、濃縮し、最終的に高真空下にて乾燥させ て、１７または＊３１２（２４９ｍｇ，６５％）をほとんど無色の発泡体および ガラス（２８９８３−ＦＥＤ−１２２参照）として得た。ＨＰＬＣ分析により、 この物質が９９.８％純粋であり、いずれのジアステレオマーも含まないことが 示された。¹Ｈ ＮＭＲにより、この生成物がコンホーマーの混合物よりなるこ とが示された。［α］_D＝−８７°（ｃ １.０，ＭｅＯＨ）．¹Ｈ ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０.７０−１.２０（ｍ，２７Ｈ），１.２０−２.３０ （ｍ，１９Ｈ），２.６７−３.００（５ｓ，９Ｈ），３.００−３.３７（ｍ，６ Ｈ），４.４４（ｍ，１Ｈ），４.７８（ｍ，０.５Ｈ），５.０５（ｍ，０.５Ｈ ） ，５.１８−５.４５（ｍ，４Ｈ），５.５５−５.６８（ｍ，１Ｈ），５.８０− ５.９０（ｍ，１Ｈ），７.２５（ｍ，１０Ｈ）；マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ ｚ ９６１［Ｍ＋Ｈ］，９８３［Ｍ＋Ｎａ］，１０９３［Ｍ＋Ｃｓ］． 代法の最終ステップ グループ３の化合物１７または＊３１２の調製 １６（３８８ｍｇ，０.３９６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍＬ）に溶解 し、ジイソプロピルエチルアミン（０.１７ｍＬ，０.９９ｍｍｏｌ）を添加した 。溶液を０℃まで冷却し、ＢＯＰＣｌ（１２１ｍｇ，０.４７５ｍｍｏｌ）で処 理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣによって反応が不完全であ ることが示されると、さらなるジイソプロピルエチルアミンおよびＢＯＰＣｌを 添加し、反応混合物をさらに２４時間長く撹拌し、全体で４８時間の反応時間と なった。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリ ウムのコーンを通して濾過し、さらに硫酸マグネシウム上で乾燥した。セライト を通した濾過に続く濃縮によって、固体の発泡体およびガラスを得た。シリカゲ ルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−５０％酢酸エチル）によって１７また は３１２（２４９ｍｇ，６５％）を白色固体発泡体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０.６５−１.２０（ｍ，２４Ｈ），１.２０−２.３ ０（ｍ，１９Ｈ），２.７１（ｓ，〜１Ｈ），２.７７（ｓ，〜１.５Ｈ），２.７ ８（ｓ，〜１.５Ｈ），２.８３（ｓ，〜３Ｈ），２.９８（ｓ，〜２Ｈ），３.０ ０−３.２６（ｍ，５），３.３０（ｍ，１Ｈ），４.４３（ｍ，〜０.５Ｈ），５ .０７（ｍ，〜０.５Ｈ），５.１９−５.５４（ｍ，５Ｈ），５.５５−５.７０（ ｍ，１Ｈ），５.８０−５.９２（ｍ，１Ｈ），７.１３−７.３３（１０Ｈ）．マ ススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ９６１［Ｍ＋Ｈ］，９８３［Ｍ＋Ｎａ］，１０ ９３［Ｍ＋ＣＳ］．Ｃ₅₃Ｈ₇₆Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｈ₁として、ｍ／ｚの計算値：９６１.５ ５３８．実測値：９６１.５５３８． グループ３の化合物の他の詳細な合成 オクタデプシペプチド（１４ｘ−２） テトラデプシペプチド遊離酸（１３−ｘ２）（２３８ｍｇ，０.４６１ｍｍｏ ｌ）、テトラデプシペプチド遊離アミン（１２−ｘ２）（２７４ｍｇ，０.４６ １ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３.１ｍｇ，０.０２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤ ＣＣの溶液（１Ｍ，０.５１ｍＬ，０.５１ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ ０ｍＬ）を合し、前記したごとくＤＣＣを用いたペプチドのカップリングのため の一般的方法に従って処理した。これにより透明黄色油が得られ、これをさらに シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−４０％ ＥｔＯＡｃ）によっ て精製した。適当な画分を濃縮し、高真空下にて乾燥させて、１６３ｍｇの粘稠 な油および固体を得た。¹Ｈ ＮＭＲによってこの物質が９８ｗｔ％の生成物お よび２ｗｔ％のＥｔＯＡｃからなることが示され、これは１６０ｍｇ（３２％） のオクタデプシペプチド（１４−ｘ２）に等しい。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８１−１.０５（ｍ，２４Ｈ）， １.０５−２.０８（２ｓ＋ｍ，３１Ｈ），２.７５−３.２０（２ｓ＋ｍ，１３Ｈ ），４.４１−５.５０（ｍ，８Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）， ５.１４（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.０４−７.４０（ｍ，１０Ｈ）． オクデプシペプチド遊離アミン（１５−ｘ２） オクタデプシペプチド（１４−ｘ２）（１６３ｍｇ，０.１４９ｍｍｏｌ）お よびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の２０％ ＴＦＡの溶液を合し、前記したＢＯＣ 保護基を除去するための一般的方法に従い処理した。これにより、遊離アミン（ １５−ｘ２）（１５６ｍｇ，〜１００％）が得られ、これをさらに精製すること なく用いた。 オクタデプシペプチドアミノ酸（１６−ｘ２） オクタデプシペプチド（１５−ｘ２）（１５６ｍｇ，０.１４９ｍｍｏｌ）、 ＥｔＯＨおよび炭素上の１０％ Ｐｄ（３７ｍｇ）を合し、ベンジル保護基を除 去するための一般的方法に従い処理した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、濃 縮し、次いで高真空下にて乾燥した。これは痕跡量のＥｔＯＨを全て除去して、 １３０ｍｇの物質が得られ、これは¹Ｈ ＮＭＲによって９５ｗｔ％の生成物お よび５ｗｔ％のＥｔＯＡｃからなることが示された。これは１２４ｍｇのアミノ 酸（２反応で９１％収率）（１６−ｘ２）と等しい。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）０.７０−１.０７（ｍ，２４Ｈ），１.０７−２.１０（ｍ，２ ２Ｈ），２.４１−２.６２（ｓ＋ｍ，３Ｈ），２.８１−３.５２（２ｓ＋ｍ，１ ０Ｈ），３.６８（ｍ，１Ｈ），５.０５−５.５６（ｍ，７Ｈ），６.４６（ｂｓ ，２Ｈ），７.２４（ｍ，５Ｈ）． （１７−ｘ２または＊３５３） オクタデプシペプチドアミノ酸（１６−ｘ２）（１２４ｍｇ，０.１３７ｍｍ ｏｌ）、ＤＰＥＡ（６０μｌ，０.３４３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（４２ｍｇ ，０.１６４ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１４０ｍＬ）を合し、前記したごと くＢＯＰ−Ｃｌを用いたペプチドのカップリングの一般的方法により処理した。 これによって１５７ｍｇのクリーム色固体発泡体が得られ、これをさらにシリカ ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。 適 当な画分からＣＤＰ（１７−ｘ２または＊３５３）（５８.８ｍｇ（４８％）） を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲによって生成物が配座異性体の混合物から なることが示された。ＨＰＬＣ分析によって生成物が９９.８％純粋であってい ずれのジアステレオマーも含まないことが示された。［α］_D＝−５７°（ｃ０. ９７ ＭｅＯＨ）．¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０.７０−１.１５ （ｍ，２４Ｈ），１.１５−２.２５（ｍ，２２Ｈ），２.７０−３.４０（６ｓ＋ ｍ，１３Ｈ），４.４４（ｍ，０.７Ｈ），４.７１（ｍ，０.６Ｈ），５.００− ５.１３（ｍ，１Ｈ），５.２６−５.４６（ｍ，３.４Ｈ），５.５０（ｍ，０.６ Ｈ），５.６５（ｍ，１Ｈ），５.８４（ｍ，.７Ｈ），７.２４（ｍ，５Ｈ）．マ ススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８８５［Ｍ＋Ｈ］，９０７［Ｍ＋Ｎａ］，１０ １７［Ｍ＋Ｃｓ］．Ｃ₄₇Ｈ₇₂Ｎ₄Ｏ₁₂＋Ｈ₁として、ｍ／ｚの計算値：８８５.５ ２２５．実測値：８８５.５２０８． 化合物の表および反応のチャート 以下の表およびチャートが提供される。表およびチャートは、さらに発明を例 示する意図である。出発物質が提供される。第一の表は、出発物質の式を示し、 第一のチャートは出発物質が初めの反応中で合されることを示す。出発物質は、 化学供給者からの直接購入、または通常入手可能な物質からの化学的合成によっ て当業者に通常入手可能であろう。出発物質を作成するために必要ないかなる合 成も、以前記載された合成であり、当業者である化学者に公知であるか、または 明らかであろう。 出発反応のチャートを次いで提供し、これは基礎的な化合物およびそれらがど うやって、所望の活性化合物を作成するのに必要なより複雑な化合物を作り出す ために合されるかを示す。 出発物質は一般的な形で示される。これらの一般的な形は、たいてい「Ｒ」基 である様々な所望により置換された変数を有する。これらの変数の定義、各々の 変数の可能な置換基は、発明の概要において提供される。 出発物質の表（第１頁） 以下の化合物、式、表、および反応は本発明の出発物質を示す。式は「Ｊ−１ 」のごとき文字−数字の指定で示され、基礎的な組み合わせが示され、従って化 学式は適当な文字−数字で提供され、最終的に全部の反応が提供される。 １） Ｊ−１ ＋ Ｊ−２ → Ｊ−３ → Ｊ−４． ２） Ｊ−５ ＋ Ｊ−６ → Ｊ−７ → Ｊ−８． ３） Ｊ−４ ＋ Ｊ−８ → Ｊ−９ → Ｊ−１０． ４） Ｊ−１１ ＋ Ｊ−１２ → Ｊ−１３ → Ｊ−１４． ５） Ｊ−１０ ＋ Ｊ−１４ → Ｊ−１５ → Ｊ−１６． ６） Ｊ−１７ ＋ Ｊ−１８ → Ｊ−１９ → Ｊ−２０． ７） Ｊ−１６ ＋ Ｊ−２０ → Ｊ−２１ → Ｊ−２２ → Ｊ−２３ → 式Ｉ． ８） Ｊ−１３ → Ｋ−１． ９） Ｋ−１ ＋ Ｊ−２０ → Ｋ−２ → Ｋ−３． １０）Ｊ−１０ ＋ Ｋ−３ → Ｊ−２１ → Ｊ−２２ → Ｊ−２３ → 式Ｉ． Ｊ−１、Ｊ−２、Ｊ−５、Ｊ−６、Ｊ−１１、Ｊ−１２、Ｊ−１７、Ｊ−１８ のための化学式がいまや提供される。変数の定義は発明の概要において見い出さ れるであろう。 出発物質の反応が以下に提供され、本発明の一般的反応が続く。 チャートＳ−１（第１頁） チャートＳ−１（第２頁） チャートＳ−１（第３頁） チャートＳ−１（第４頁） チャートＳ−１（第５頁） チャートＳ−１（第６頁） チャートＳ−１（第７頁） ＣＨＡＲＴ Ｓ−２（第１頁） ＣＨＡＲＴ Ｓ−２（第２頁） ＣＨＡＲＴ Ｓ−２（第３頁） グループ１ ＣＨＡＲＴ Ａ グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｂ グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｃ グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｄ グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｄ，第２頁 グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｅ グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｅ，第２頁 グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｆ グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｆ，第２頁 グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｇ グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｇ，第２頁 グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｈ グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｉ グループ２ ＣＨＡＲＴ Ａ スキームＩ グループ２ ＣＨＡＲＴ Ａ，第２頁 スキームII グループ２ ＣＨＡＲＴ Ｂ スキームIII グループ２ ＣＨＡＲＴ Ｃ スキームIV グループ１ ＣＨＡＲＴ Ｄ スキームＶ グループ２ ＣＨＡＲＴ Ｆ スキームVI グループ２ ＣＨＡＲＴ Ｇ スキームVII グループ２ ＣＨＡＲＴ Ｈ スキームVIII グループ２ ＣＨＡＲＴ Ｈ，第２頁 スキームVIII−続き グループ２ ＣＨＡＲＴ Ｉ スキームIX グループ２ ＣＨＡＲＴ Ｊ スキームＸ グループ２ ＣＨＡＲＴ Ｊ，第２頁 スキームＸ−続き グループ３ ＣＨＡＲＴ Ａ スキーム１ グループ３ ＣＨＡＲＴ Ａ，第２頁 スキーム１−続き グループ３ ＣＨＡＲＴ Ａ，第３頁 スキーム１−続き グループ３ ＣＨＡＲＴ Ａ，第４頁 スキーム２ グループ３ ＣＨＡＲＴ Ａ，第５頁 スキーム２，続き 化合物の表 第１頁 化合物の表 第２頁 化合物の表 第３頁 化合物の表 第４頁 化合物の表 第５頁 化合物の表 第６頁 化合物の表 第７頁 化合物の表 第８頁

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０９ ６１０ ６１０ 31/435 ６０１ 31/435 ６０１ 31/54 ６０３ 31/54 ６０３ Ｃ０７Ｄ 498/08 Ｃ０７Ｄ 498/08 498/18 498/18 498/22 498/22 513/04 ３７１ 513/04 ３７１ ３９１ ３９１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マックホーター，ウィリアム・ダブリュ ー・ジュニア アメリカ合衆国49004ミシガン州パーチメ ント、グレンデイル・ブールバード349番 (72)発明者 リー，ピル・エイチ アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、ストニー・ブルック5905番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（グループ１）以下の式Ｉ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₁₁およびＲ₁₆は独立して ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-4の所望により置換されていてもよいアルキルから選択され 、該アルキルは所望により末端にてヒドロキシまたはＣ_1-2アルコキシで置換さ れていてもよく、 ここに、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ_{1 5} 、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、およびＲ₂₀は独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-11アルキル、 ｃ）Ｃ_2-11アルケニル、 ｄ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｅ）Ｃ_1-11アルコキシ、 ｆ）Ｃ_1-11アルキル−Ｃ_1-11アルコキシ、 ｇ）Ｃ_1-11アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、 ｈ）Ｃ_6-12アリール、 ｉ）Ｃ_1-11アルキル−Ｃ_6-12アリール、 ｊ）複素環基、 ｋ）Ｃ_1-11アルキル−複素環基から選択され、 ここに、該複素環基はモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、イミダゾリル、 インドリルまたはグアニジノであり、 ここに、以下の２つのＲ基の組合せ（Ｒ₃とＲ₁、Ｒ₈とＲ₆、Ｒ₁₃とＲ₁₁、およ びＲ₁₈とＲ₁₆）のうち少なくとも１つは一緒になって複素環構造を形成して、 １）５ないし９員環の所望により置換されていてもよい複素環を形成 するか、または ２）式Ｉに示される窒素原子およびさらなる所望により置換されてい てもよい環原子を有する複素環を形成し、ここに、式Ｉに示されるＮ以外の環原 子は全てＣであるか、または少なくとも２つの炭素原子と１ないし３のＮ、Ｏま たはＳであってよく、 ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 ii）Ｃ_2-6アルケニル、 iii）Ｃ_3-6シクロアルキル、 iv）フェニル、 ｖ）複素環基から選択される０−６の基で置換され、 ここに、複素環は前記定義に同じであり、または、 ３）二環系（ここに、２つのＲ基（Ｒ₃およびＲ₁、Ｒ₈およびＲ₆、Ｒ₁₃ およびＲ₁₁、またはＲ₁₈およびＲ₁₆）は一緒になって二環系を形成し、ここに 各環は５、６または７員を含み（共通の員を二重に数えてもよく）、 ここに、 ｉ）第一の環は共有結合無しに直接第二の環に付着するか（スパイラ ルタイプ）または（ビフェニルタイプのごとく）２つの環の間の１つの共有結合 を通じて第二の環に結合するか、 ii）第一の環は炭素無しで１つの共有結合で（ビフェニルタイプ）ま たは１つの炭素原子と２つの環の間の２つの共有結合で第一および第二の環上の 付着の１点で第二の環に付着するか、または iii）第一の環は、インドールタイプ構造のごとく、共通の環の員が ２回数えられるように第二の環と共有結合を共有し、 ここに、環状炭素環、複素環または二環系は、所望により、 １）Ｃ_1-4アルキル、または ２）Ｃ_2-4アルケニル で置換されていてもよい］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩。 ２．２つのＲ基の以下の組合せ（Ｒ₃およびＲ₁、Ｒ₈およびＲ₆、Ｒ₁₃およびＲ₁₁ 、Ｒ₁₈およびＲ₁₆）のうち少なくとも１つが一緒になって１または２の複素環 を形成する請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ₁ないしＲ₂₀が、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換されて いてもよいＣ_1-6アルキル−Ｃ_6-12アリールであるか、または一または二環の複 素環の一部を形成する請求項２記載の化合物。 ４．該２つのＲ基の組合せが、１つの窒素原子を含む５、６または７員を含有 する複素環核を形成する請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、およびＲ₁₇が水素である請求項４記載 の化合物。 ６．Ｒ₁およびＲ₃が５、６または７員環を形成し、Ｒ₈、Ｒ₁₃、およびＲ₁₈が 独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルである請求項５記載の化合物。 ７．Ｒ₁およびＲ₃が５員環を形成し、ここにＲ₂はＨまたはＣ_1-4アルキルであ る請求項６記載の化合物。 ８．Ｒ₈、Ｒ₁₃およびＲ₁₈が全てイソ−ブチルである請求項７記載の化合物。 ９．以下の式： で示される請求項８記載の化合物。 １０．Ｒ₃およびＲ₁が６員環を形成し、ここにＲ₂はＨまたはＣ_1-4アルキルで あって、Ｒ₆、Ｒ₁₁またはＲ₁₆がＨまたはＣ_1-4アルキルである請求項４記載の化 合物。 １１．Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、Ｒ_{1 8} 、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀がＨ、Ｃ_1-6アルキル、ベンジルまたは置換されたベンジルである 請求項１０記載の化合物。 １２．Ｒ₆、Ｒ₁₁、またはＲ₁₆がＨまたはメチルである請求項１１記載の化合 物。 １３．Ｒ₆、Ｒ₁₁またはＲ₁₆がメチルであり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀ 、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀がＨ、メチル、ベンジルま たはイソ−ブチルである請求項１２記載の化合物。 １４．Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、Ｒ₁₇、Ｒ₁₉がＨである請求項１３記 載の化合物。 １５．以下の式： １５．（続き） １５．（続き） から選択される請求項１４記載の化合物。 １６．Ｒ₂₀、Ｒ₁₅、Ｒ₁₀、またはＲ₅がモルホリノ置換のベンジルから選択さ れる請求項１１記載の化合物。 １７．式： で示される請求項１６記載の化合物。 １８．Ｒ₃およびＲ₁によって形成された６員環が、その環の１員としてＳ原子 を含有する請求項１４記載の化合物。 １９．以下の式： から選択される請求項１８記載の化合物。 ２０．Ｒ₃およびＲ₁が７員環を形成し、ここにＲ₂はＨまたはＣ_1-4アルキルで あって、Ｒ₆、Ｒ₁₁、またはＲ₁₆がＨまたはＣ_1-4アルキルである請求項４記載の 化合物。 ２１．Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、Ｒ_{1 8} 、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀がＨ、Ｃ_1-6アルキル、ベンジルまたは置換されたベンジルである 請求項２０記載の化合物。 ２２．Ｒ₆、Ｒ₁₁、またはＲ₁₆がＨまたはメチルである請求項２１記載の化合 物。 ２３．Ｒ₆、Ｒ₁₁、またはＲ₁₆がメチルであって、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、 Ｒ₁₀、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀がＨ、メチル、ベンジ ルまたはイソ−ブチルである請求項２２記載の化合物。 ２４．Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、Ｒ₁₇、Ｒ₁₉がＨである請求項２３記 載の化合物。 ２５．以下の式： で示される請求項２４記載の化合物。 ２６．Ｒ₃およびＲ₁から形成された７員環がＳ原子を含有する請求項２４記載 の化合物。 ２７．該化合物が、以下の構造： で示される請求項２６記載の化合物。 ２８．Ｒ₃およびＲ₁が二環系を形成し、ここに各環が６員を含有する請求項３ 記載の化合物。 ２９．第一の環が、共通の員が二回数えられるように第二の環と共有結合を共 有し、二環系が置換されていてもよい請求項２８記載の化合物。 ３０．第一の環が飽和であり、第二の環が不飽和である請求項２９記載の化合 物。 ３１．第二の環はアリールまたは置換されたアリールである請求項３０記載の 化合物。 ３２． Ｒ₂がＨまたはＣ_1-4アルキル、 Ｒ₆、Ｒ₁₁、またはＲ₁₆がＨまたはＣ_1-4アルキルであって、 Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、 Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀がＨ、Ｃ_1-6アルキル、ベンジルまたは置換されたベンジルで ある請求項３１記載の化合物。 ３３． Ｒ₆、Ｒ₁₁、またはＲ₁₆がＨまたはメチルであって、 Ｒ₆、Ｒ₁₁、またはＲ₁₆がメチル、 Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、 Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀がＨ、メチル、ベンジルまたはイソ−ブチルであり、 Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、Ｒ₁₇、Ｒ₁₉がＨである請求項３２ 記載の化合物。 ３４．以下の式： から選択される請求項３３記載の化合物。 ３５．（グループ２および３）．以下の式Ｉ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₁₁およびＲ₁₆は独立して ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-4の所望により置換されていてもよいアルキルから選択され 、該アルキルは所望により末端にてヒドロキシまたはＣ_1-2アルコキシで置換さ れていてもよく、 ここに、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ_{1 5} 、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉およびＲ₂₀は独立して ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-11アルキル、 Ｃ）Ｃ_2-11アルケニル、 ｄ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｅ）ＯＨ ｆ）Ｃ_1-11アルコキシ、 ｇ）Ｃ_1-11アルキル−Ｃ_1-11アルコキシ、 ｈ）Ｃ_1-11アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、 ｉ）Ｃ_6-12アリール、 ｊ）Ｃ_1-11アルキル−Ｃ_6-12アリール、 ｋ）複素環基、 ｌ）Ｃ_1-11アルキル−複素環基から選択され、 ここに、該ヘテロ環はモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、イミダゾリル、 インドリルまたはグアニジノであり、 ここに、以下の２つのＲ基の組合せ（Ｒ₂₀とＲ₁、Ｒ₅とＲ₆、Ｒ₁₀とＲ₁₁、お よびＲ₁₅とＲ₁₆）のうち少なくとも１つは一緒になって複素環構造を形成して、 １）５ないし９員環の所望により置換されていてもよい複素環を形成 するか、または ２）式Ｉに示される窒素原子およびさらなる所望により置換されてい てもよい環原子を有する複素環を形成し、ここに、式Ｉに示されるＮ以外の環原 子は全てＣであるか、または少なくとも２つの炭素原子と１−３のＮ、Ｏまたは Ｓであってよく、 ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 ii）Ｃ_2-6アルケニル、 iii）Ｃ_3-6シクロアルキル、 iv）フェニル、 ｖ）複素環基から選択される０−６の基で置換されており、 ここに、複素環は前記定義に同じであり、または、 ３）二環系を形成し、ここに、２つのＲ基（Ｒ₂₀およびＲ₁、Ｒ₅およ びＲ₆、Ｒ₁₀およびＲ₁₁、またはＲ₁₅およびＲ₁₆）は一緒になって二環系を形成 することができ、ここに各環は５、６または７員を含み（共通の員は二重に数え てもよく）、ここに、 ｉ）第一の環は共有結合無しに直接第二の環に付着するか（スパイラ ルタイプ）または（ビフェニルタイプのごとく）２つの環の間の１つの共有結合 を通じて第二の環に結合するか、 ii）第一の環は炭素無しで１つの共有結合で（ビフェニルタイプ）ま たは１つの炭素原子と２つの環の間の２つの共有結合で第一および第二の環上の 付着の１点で第二の環に付着するか、または iii）第一の環は、インドールタイプ構造のごとく、共通の環の員が ２回数えられるように第二の環と共有結合を共有し、 ここに、環状炭素環、複素環または二環系は、所望により、 １）Ｃ_1-4アルキル、または ２）Ｃ_2-4アルケニル で置換されていてもよい］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩。 ３６．２つのＲ基の以下の組合せ（Ｒ₂₀およびＲ₁、Ｒ₅およびＲ₆、Ｒ₁₀およ びＲ₁₁、Ｒ₁₅およびＲ₁₆）のうち少なくとも１つが複素環構造を形成し、ここに 、複素環核は、１の窒素原子を含む５、６または７員環を含有する請求項３５記 載の化合物。 ３７．複素環が５員環である請求項３６記載の化合物。 ３８．５員複素環がガンマラクタム環である請求項３６記載の化合物。 ３９．Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、Ｒ₁₇およびＲ₁₉が水素である請求項 ３８記載の化合物。 ４０．Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₃、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、Ｒ₂₀がＨ 、Ｃ_1-4アルキル、ベンジルより選択されるか、またはラクタム環の一部である 請求項３９記載の化合物。 ４１．Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₃、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、Ｒ₂₀がメ チル、イソブチルまたはベンジルから置換されるか、またはラクタム環の一部で ある請求項４０記載の化合物。 ４２．４のラクタム環を含有する請求項４１記載の化合物。 ４３．以下の式： で示される請求項４２記載の化合物。 ４４．２つのラクタム環を含有する請求項４１記載の化合物。 ４５．以下の式： で示される請求項４４記載の化合物。 ４６．４つのラクタム環を含む請求項４１記載の化合物。 ４７．以下の式： で示される請求項４６記載の化合物。 ４８．複素環核が６員環である請求項３６記載の化合物。 ４９．６員複素環がデルタラクタム環である請求項４８記載の化合物。 ５０．Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₂、Ｒ₁₇、およびＲ₁₉が水素である請求項４９ 記載の化合物。 ５１．Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₃、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、Ｒ₂₀がＨ 、Ｃ_1-4アルキル、ベンジルから選択されるか、あるいはラクタム環の一部であ る請求項５０記載の化合物。 ５２．Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₃、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、Ｒ₂₀がメ チル、イソブチルまたはベンジルから選択されるか、またはラクタム環の一部で ある請求項５１記載の化合物。 ５３．１つのデルタラクタム環を含有する請求項５２記載の化合物。 ５４．Ｒ₃、Ｒ₈、Ｒ₁₃、およびＲ₁₈が全てイソブチルである請求項５３記載の 化合物。 ５５．Ｒ₆、Ｒ₁₁、およびＲ₁₆がメチルである請求項５３記載の化合物。 ５６．以下の式： から選択される請求項５５記載の化合物。 ５７．＊でマークされた本発明のいずれかの化合物。 ５８．本発明によって記載されるごとき駆虫性化合物。 ５９．本発明の化合物を含む医薬組成物。 ６０．動物における駆虫生物の成長および複製により引き起こされる病気の治 療、または駆虫生物の成長および複製の制御のために有用な医薬の製剤または使 用。