CN1196056A

CN1196056A - 环化蠕虫抑制剂

Info

Publication number: CN1196056A
Application number: CN96196800A
Authority: CN
Inventors: B·H·李; F·E·都顿; W·W·小麦克沃特; P·H·李
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1995-09-07
Filing date: 1996-09-03
Publication date: 1998-10-14
Also published as: KR19990044489A; BR9610514A; AU6860296A; EP0863907A1; WO1997009331A1; CA2228632A1; MX9801792A; JPH11513361A; US5776950A

Abstract

本发明包含一种能抑制蠕虫生长的新化合物。该化合物的结构如右式所示,其中R基团在说明书和权利要求书中进行了限定。

Description

环化蠕虫抑制剂

所属领域

本发明包含与已知的pf1022a化合物相关的新化合物。化合物可用作抗寄生虫和抗微生物剂。公开信息

1.Takagi，M.，等人，Meji Seika公司，美国专利5116815(1992)。

2.Uomoto，K，等人，Meji Seika公司，EP-0503538-A1(1992)。92-309657/38是Meji Seika Kaisha申请的EP-0503538-A1的申请号。具有改进的抗蠕虫作用-包含抗蠕虫化合物PF1022、非离子表面活性剂和/或油脂以及任选的含水溶剂。

3.Takagi，M.，等人，Meji Seika公司，EP-0328172-A2(1990)。90-248114/33即Meji Seika Kaisha申请的EP-0328172-A2的申请号。由PF1022衍生物的大环内酰胺-内酯-用作人体或兽用抗蠕虫药，经培养细菌Ferm BP 2671制成。

4.Nishiyama，H.，等人，Fujisawa Pharmaceutical公司，EP-0634408A1(1993)。

5.Scherkenbeck，J.，等人，Bayer AG，EP0626375A1(1994)。

6.Scherkenbeck，J.，等人，Bayer AG，EP0626376A1(1994)。

7.Ohyama，M.，等人，Mejo Seika公司，WO94/19344(1994)。

8. Nishiyama，H.，等人，Fujisawa Pharmaceutical公司，WO93/19053(1993)。93-320652/40即Fujisawa Pharmaceutical公司申请的WO93/19053(1993)的申请号。用于蠕虫感染治疗的对各种体内寄生虫具有广谱活性的新的缩肽。WO93/19053即PCT/JP93/00286。

9.Nishiyama，H.，等人，Fujisawa Pharmaceutical公司，公开特许公报5-229997(1993)。93-317424/40即Fujisawa Pharmaceutical公司申请的JP05229997-A的申请号。

10. 93-191507/24即Meji Seika Kaisha申请的JP05170749-A的申请号。经培养不产生孢子的真菌制成的具有抗蠕虫活性的新环缩肽。

11. 93-191507/24即Rikagaku Kenkyusho申请的JP05117298-A的申请号。可用作抗菌剂和抗病毒剂的新的缩肽A和缩肽B-经培养链霉菌或antinomycetes RK-1051。

12.Merck &公司申请的WO/08266(1996年3月21日公开)，发明人Balkovec，James等人。

13.Bayer AG申请的DE4317458-A1。

14.Terada，M.，日本，寄生虫学(J.Parasitol)，第41卷108-17页(1992)。

15.Sasaki，T.，等人，抗菌杂志(J.Antibiotics)，第45卷692页(1992)。

16.Dutton，F.E.，等人，抗菌杂志(J.Antibiotics)，第47卷1322-7页(1994)。背景技术

寄生虫病可由体内寄生虫或体外寄生虫引起。体内寄生虫是指存活于宿主体内(位于器官内如胃、肺、心脏、肠等内部，或仅位于皮下)的寄生虫。体外寄生虫是存活于宿主体表外的寄生虫，但其仍能从宿主体内吸取养分。

体内寄生虫病(一般指蠕虫病)是由于宿主感染了寄生虫如蠕虫而引起的。由于蠕虫病会感染家畜如猪、绵羊、马、山羊、狗、猫和家禽，因此它是世界范围内广泛存在的严重经济问题。这些感染多数是由所述蠕虫类如线虫引起的，它会使世界范围内的各类动物产生疾病。这些疾病一般很严重，并且会造成感染动物的死亡。会感染动物的最普通的线虫类主要指：矛线虫、毛圆线虫、Ostertagia、细颈线虫、古柏线虫、蛔虫、仰口线虫、结节线虫、Chabertia、鞭虫、圆线虫、毛线线虫、网尾线虫、毛细线虫、异刺线虫、弓蛔虫、鸡蛔虫、尖尾线虫、钩口线虫、钩虫、弓蛔线虫和副蛔虫。许多寄生虫是特种寄生虫(只感染一种宿主)，并且多数在动物体内还具有优选的感染部位。血矛线虫和Ostertagia主要感染胃部，而细颈线虫和古柏线虫主要侵害肠部。其它寄生虫优选存活于心脏、眼部、肺、血管等部位，还有其它一部分是皮下寄生虫。血矛线虫会导致衰弱、体重降低、贫血、肠损伤、营养不良和其它器官损伤。如果对这些疾病不加以治疗会造成动物死亡。

被体外寄生虫的节肢动物如蜱、螨、虱、厩蝇、螫蝇、丽蝇、蚤等感染也是应该严重问题。被这些寄生虫感染会造成失血、皮肤损伤、并会影响正常的饮食习惯，从而造成重病的传播，如脑炎、边虫病、猪痘病等致命疾病。

动物会同时被几种寄生虫感染，这是因为一种寄生虫会使动物体衰弱，使其更易感染第二种寄生虫。因此，具有广谱化学的化合物特别适用于治疗这些疾病。本发明的化合物对这些寄生虫具有意外的高活性，另外，化合物对于狗体的恶丝虫，啮齿类动物体的Nematospiroides和管状线虫，叮咬类昆虫和移栖的寄生蝇，如牛体皮蝇属和马体的马蝇。本化合物还适用于防治因体内寄生虫和体外寄生虫引起的人体寄生虫病。发明简述

本发明包括用于治疗蠕虫体引起的疾病或用于控制蠕虫体生长和繁殖的新化合物。本发明包含三组化合物。第一组化合物是如下式所示的化合物及其可药用盐其中R₁，R₆，R₁₁和R₁₆彼此独立，分别选自a)H，或b)经选择性取代的C_1-4烷基，该烷基末端可选择性地被羟基或C_1-2烷氧基取代，其中R₂，R₃，R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉和R₂₀彼此独立，分别选自a)H，b)C_1-11烷基，c)C_{2- 11}链烯基，d)C_3-6环烷基，e)C_1-11烷氧基，f)C_1-11烷基-C_1-11烷氧基，g)C_1-11烷基-O-C_1-6烷基，h)C_6-12芳基，i)C_1-11烷基-C_{6 -12}芳基，j)杂环基团，k)C_1-11烷基杂环基，其中杂环基可以是4-位吗啉取代基、哌啶子基、1-位哌嗪取代基、咪唑基、吲哚基或胍基，其中至少由以下一对R基团组合构成杂环结构：R₁和R₃，R₆和R₈，R₁₁和R₁₃，以及R₁₆和R₁₈，形成1)经选择性取代的5-9元杂环，或者

2)如式I所示的含N及附加的选择性取代的成环原子的杂环，式1中所示的除N之外的成环原子均可为C原子，或至少是两个碳原子与1-3个N，O或S原子结合，N，O或S原子被0-6个基团取代，这些取代基选自i)C_1-6烷基，ii)C_2-6链烯基，iii)C_3-6环烷基，iv)苯基，v)杂环基，其中杂环基定义如上，或者

3)双环体系，其中可由两个R基(R₁和R₃，R₆和R₈，R₁₁和R₁₃，或R₁₆和R₁₈)共同形成双环体系，其中各环为5，6或7元环(共用原子可分别计入两次)，其中i)第一环可直接与第二环连接，而不存在共价键(螺旋环结构)或两环间可通过一共价键连接在一起(如联苯基)，或者ii)第一环与第二环通过非碳原子上的一个共价键在第一环和第二环上的一点相连(联苯基类)，以及通过两环间的一个碳原子和两条共价键相连，或者iii)第一环与第二环共用一共价键，共用的成环原子可计两次，如吲哚类结构，其中碳环、杂环或双环体系均可选择性地被以下基团取代：1)C_1-4烷基，或2) C_2-4链烯基。

本发明特别要求了一种式I的化合物，其中至少由以下一对R基团组合共同构成单环或双环杂环：R₁和R₃，R₆和R₈，R₁₁和R₁₃，或R₁₆和R₁₈。另外，R₁-R₂₀可彼此独立地为H，C_1-6烷基，经选择性取代的C_1-6烷基-C_6-12芳基或形成单环或双环杂环的一部分。在更优选的实施方案中，所述的一对R基团组合共同构成含N原子的5，6，7元杂环。在另一优选实施方案中，R₂，R₄，R₇，R₉，R₁₂，R₁₄和R₁₇是H，R₃和R₁形成5，6，7元杂环，并且R₈，R₁₃和R₁₈彼此独立地为C_1-4烷基。有时R₃和R₁形成5元环，R₂是H或C_1-4烷基，并且R₈，R₁₃和R₁₈均为异丁基。

在某些优选实施方案中，R₁和R₃形成6元环，R₂是H或C_1-4烷基，并且R₆，R₁₁或R₁₆是H或C_1-4烷基。在其它优选的实施方案中，R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀是H或C_1-6烷基，苄基或取代苄基。通常R₆，R₁₁或R₁₆是H或甲基。一般当R₆，R₁₁或R₁₆是甲基时，R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀是H，甲基，苄基或异丁基，并且R₂，R₄，R₇，R₉，R₁₂，R₁₄，R₁₇，R₁₉是H。

提供下列实施例其中R₂₀，R₁₅，R₁₀，或R₅选自4-位吗啉取代苯基，并且其中由R₁和R₃形成的6元环中包含S原子作为成环原子。

其它优选的化合物包含R₁和R₃形成的7元环，其中R₂是H或C_1-4烷基和R₆，R₁₁或R₁₆是氢或C_1-4烷基。其它R基团可如上所述。另外，由R₁和R₃形成的7元环中包含S原子。

在某些优选实施例中，R₁和R₃可形成双环体系，每个环含6个成环原子，其中第一环与第二环共用一共价键，共用成环原子可计两次，其中该双环体系可以是经取代的。在这些优选实施方案中，第二环可为芳基或取代芳基，其中R₂是H或C_1-4烷基，其中R₆，R₁₁或R₁₆是H或C_1-4烷基，并且其中R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀是H，C_1-6烷基，苄基或取代苄基。更优选其中R₆，R₁₁或R₁₆是H或甲基，其中，R₆，R₁₁或R₁₆是甲基，其中R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀是H，甲基，苄基或异丁基，并且其中R₂，R₄，R₇，R₉，R₁₂，R₁₄，R₁₇，R₁₉是H。

本发明其它化合物称为第2组和第3组化合物，其中包含由下式I所示的化合物及其可药用盐，

其中R₁，R₆，R₁₁和R₁₆分别与第1组化合物中所定义的相同，其中R₂，R₃，R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀分别与第1组化合物中所定义的相同，杂环可以是4-位吗啉取代基、哌啶子基、1-位哌嗪取代基、咪唑基、吲哚基或胍基，其中至少由以下一对R基团组合构成杂环结构：R₁和R₂₀，R₆和R₅，R₁₁和R₁₀，以及R₁₆和R₁₅形成1)经选择性取代的5-9元杂环，或者2)如式I所示的含N及附加的选择性取代的成环原子的杂环，式1中所示的除N之外的成环原子均可为C原子，或至少是两个碳原子与1-3个N，O或S原子结合，N，O或S原子被0-6个基团取代，这些取代基选自i)C_1-6烷基，ii)C_2-6链烯基，iii)C_3-6环烷基，iv)苯基，v)杂环基，其中杂环基定义如上，或者3)双环体系，其中可由两个R基(R₁和R₂₀，R₆和R₅，R₁₁和R₁₀，或R₁₆和R₁₅)共同形成双环体系，其中可各环为5，6或7元环(共用原子可分别计入两次)，其中i)第一环可直接与第二环连接，而不存在共价键(螺旋环结构)或两环间可通过一共价键连接在一起(如联苯基)，或者ii)第一环与第二环通过非碳原子上的一个共价键在第一环和第二环上的一点相连(联苯基类)，以及通过两环间的一个碳原子和两条共价键相连，或者iii)第一环与第二环共用一共价键，共用的成环原子可计两次，如吲哚类结构，其中碳环、杂环或双环体系均可选择性地被以下基团取代：1)C_1-4烷基，或2)C_2-4链烯基。

更优选的化合物是其中至少由以下一对R基团共同形成含N原子的5，6和7元杂环结构。这些化合物优选包含5元环基团，它是γ-内酰胺环。下列化合物是希望的其中R₂，R₄，R₅，R₇，R₉，R₁₂，R₁₄，R₁₇，R₁₉是H，并且其中R₃，R₅，R₆，R₈，R₁₀，R₁₁，R₁₃，R₁₅，R₁₆，R₁₈，R₂₀选自H，C_1-4烷基，苄基或内酰胺环的一部分。也优选化合物其中R₃，R₅，R₆，R₈，R₁₀，R₁₁，R₁₃，R₁₅，R₁₆，R₁₈，R₂₀选自甲基，异丁基或苄基，或内酰胺环的一部分。某些优选化合物包含1，2或4个内酰胺环。

也优选化合物中的杂环是6元δ-内酰胺环。优选这些化合物的基团中R₂，R₄，R₇，R₉，R₁₂，R₁₇和R₁₉是H，并且其中R₃，R₅，R₆，R₈，R₁₀，R₁₁，R₁₃，R₁₅，R₁₆，R₁₈，R₂₀选自H，C_1-4烷基，苄基或内酰胺环的一部分。更优选其中R₃，R₅，R₆，R₈，R₁₀，R₁₁，R₁₃，R₁₅，R₁₆，R₁₈，R₂₀选自甲基，异丁基或苄基，或内酰胺环的一部分。通常包含一个Δ内酰胺环，其中R₃，R₈，R₁₃和R₁₈均为异丁基，并且其中R₆，R₁₁和R₁₆是甲基。

在本说明书中，标有^*的化合物均为本发明的化合物。也包括含有本发明化合物的药物组合物，以及包含本发明化合物的用于动物治疗的药物和药物制剂。发明的补充说明和优选实施方案定义：

采用两种方式对本发明化合物进行定义：通过名称描述和结构描述，以及参考含各种化学部分的图表和反应方案中的化学式和结构式。在适宜情况中，可通过结构式来表示本身的立体化学结构。也可采用以下术语选择性取代的术语“选择性取代的”意指被卤素、低级烷基、单或双(低级烷基)-取代的低级烷基、(低级烷基)硫基、卤素取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、单或双(低级烷基)-取代氨基、低级链烯基、低级炔基、卤素、低级烷氧基、芳氧基、芳基(低级烷基)、羟基、氰基、氨基、单或双(低级烷基)氨基或硝基等取代的基团。烷基包括括号中的术语(C_n-m烷基)，因此(C_1-8)化合物包括含1-8个碳原子的化合物及其异构体。不同的碳原子部分是脂肪烃基、并且包括支链或非支链的形式，如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基，正庚基，异庚基和正辛基及其异构体。正烷基包括括号中的术语(C_n-m正烷基)，因此(C_1-8)化合物包括含1-8个碳原子的直链化合物。低级烷基术语“低级烷基”是指含1-5个碳原子的支链或非支链烃基。这些基团的代表性实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基、所有戊烷的异构体等。烷氧基烷氧基由-OR₁表征，其中当R₁是(C_1-8)烷基时，表示的是烷基与氧连接在一起的基团，包括支链或非支链形式，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，正己氧基，异己氧基，正辛氧基等。低级烷氧基术语“低级烷氧基”是指定义如上的烷基与特定的分子部分经氧原子连接在一起。这些实例包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基等。链烯基链烯基是指包含至少一个双键的脂族不饱和烃，并且包括支链和非支链形式，如乙烯基(-CH＝CH₂)，1-甲基-1-乙烯基，1-丙烯基，(-CH₂-CH＝CH₂)，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，1-戊烯基，烯丙基，3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，3-甲基-烯丙基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，1-甲基-4-己烯基，3-甲基-1-己烯基，3-甲基-2-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，1-甲基-4-庚烯基，3-甲基-1-庚烯基，3-甲基-2-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基或3-辛烯基等。炔基炔基是指包含至少一个碳碳三键的单价支链或非支链烃基，例如乙炔基、丙炔基等。环烷基包括括号中的术语(C_n-m环烷基)，因此(C_3-10)的化合物包括碳链上包含3-10个碳原子的饱和环烃基。该术语也包括烷基取代的环烷基，如环丙基，2-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基，2，3-二乙基环丙基，2-丁基环丙基，环丁基，2-甲基环丁基，3-丙基环丁基，环戊基，2，2-二甲基环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环癸基等。这些基团中每基团均可被取代。杂代烷基 “杂代烷基”是指上述烷基中，1个，2个或3个非邻位碳原子被杂原子如N，S和O替代。芳基 (C_6-12)芳基是指6-12个碳原子基本结构的一个或两个稠合或非稠合芳环，它可选择性地被取代或被1-3个羟基、C_1-3烷氧基，C₁-C₃烷基，三氟甲基，氟，氯或溴基取代。“芳基”的实例有：苯基、间甲基苯基、对三氟甲基苯基、α-萘基、β-萘基，(邻，间，对)甲苯基，(邻，间，对)乙苯基，2-乙基-甲苯基，4-乙基-α-甲基苯，5-乙基-间-甲苯基，(邻，间，对)丙苯基，2-丙基-(邻，间，对)甲苯基，4-异丙基-2，6-二甲苯基，3-丙基-4-乙苯基，(2，3，4-，2，3，6-，或2，4，5-)三甲苯基，(邻，间，对)氟苯基，(邻，间或对-三氟甲基)苯基，4-氟-2，5-二苯基，(2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，或3，5-)二氟苯基，(邻，间或对)氯苯基，2-氯-对-甲苯基，(3-，4-，5-或6-)氯-邻-甲苯基，4-氯-2-丙苯基，2-异丙基-4-氯苯基，4-氯-3-氟苯基，(3-或4-)氯-2-氟苯基，(邻，间或对)三氟苯基，(邻，间或对)乙氧苯基，(4-或5-)氯-2-甲氧苯基，以及2，4-二氯(5-或6-)甲苯基等。这些基团中的每一基团均可被取代。烷芳基烷芳基是指被如上所述的含6-12个碳原子的芳基取代的含1-8个碳原子的烷基链及其异构体。杂环基杂环基的实例包括(2-，3-或4-)吡啶基，咪唑基，吲哚基，N位-甲酰基-吲哚基，N位-C₂-C₅烷基-C(O)-吲哚基，〔1，2，4〕-三唑基，(2-，4-，5-)嘧啶基，(2-，3-)噻吩基，哌啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡嗪基，哌嗪基，哒嗪基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，puryl，吩嗪基，咔唑基，噻吩基和苯并噻吩基，噻吩基，吲哚基，异喹啉基等。这些基团中的每一基团均可被取代。杂代芳基杂代芳基是指含5-12个成环原子的单环和双环结构，其中至少一个环是芳环，且该芳环中1个，2个或3个非邻位碳原子被N，S和O杂原子替代。其实例包括吡啶，噻吩，呋喃，嘧啶，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，3-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基，2-喹喔啉基，1-二氮杂萘基，2-咪唑基，4-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，3-吡唑基，5-吡唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，3-吲唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡咯基，3-吡咯基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，2，3，4-四唑-5-基，5-噁唑基，1-吡咯基，1-吡唑基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1-四唑基，1-吲哚基，1-吲唑基，2-异吲哚基，1-嘌呤基，3-异噻唑基，4-异噻唑基和5-异噻唑基，这基团中的每一基团均可被取代。手性这些化合物可包含一个或多个手性中心，并能以旋光结构存在，包括顺-/反-和/或R-和S-异构体及其混合物，这对本领域技术人员来说是显而易见的。本发明范围内包括所有这些形式，包括这些化合物的对映异构体或非对映异构体，包括光学活性形式，其中包括单纯结构形式，或者包括含顺-/反-异构体形式在内的对映异构体或非对映异构体混合物。这些化合物的治疗特性会根据特殊化合物的立体化学结构而较高或较低。可采用拆解试剂如旋光二苯甲酰基酒石酸、樟脑磺酸、双氧-甲苯酰酒石酸、酒石酸和二乙酰基酒石酸来进行拆分。卤素术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴、碘或三氟甲基的取代基。试剂和溶剂购自Lancaster Synthesis Inc.的D-苹果酸；购自Bachem.California的N-Boc-N-甲基-L-亮氨酸；购自Aldrich Chemical公司的L-乳酸钠和3-苯基-D-乳酸。以下溶剂和试剂经分子筛干燥：THF(5A°筛)；二氯甲烷(4A°筛)；TEA(4A°筛)。色谱法除非特别指出，采用含Merck硅胶(230-400目)色谱柱或烧结玻璃板漏斗进行色谱分析。其中各种浓度的溶于己烷的乙酸乙酯将产品从硅胶上洗脱。分析数据采用Bruker 300MHz和400MHz装置获取核磁共振谱。许多中间产物的质子谱显示出在核磁共振时间标度内出现了旋转异构体。光氨酸的异丙甲基通常表现出旋转异构体引起的两组和三组双重谱线，并且特定在(2d，6H)和(3d，6H)等。有时发现正丁基也有同样结果。对于其它质子不大会出现这种结果。缩写BOC 叔丁氧羰基BOP 苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐DCC N，N’-二环己基碳化二亚胺DEAD 二乙基偶氮二羧酸盐DMAP 4-二甲基氨基吡啶DPEA 二异丙基乙胺LAH 氢化锂铝LDA 二丙基酰胺锂NMM N-甲基吗啉PCC 氯代铬酸吡啶鎓PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸THF是四氢呋喃9-BBN-H或9-BBN是9-环[3.3.1]壬烷硼二聚物药物制剂在临床实践中，本发明的化合物一般经口服、直肠或经注射给药，这些药物制剂中包含与可药用载体共用的活性成分。在临床中将其施用于被治疗患者，这对本领域普通兽医或兽用药剂师来说是显而易见的。组合物和应用实用性

动物会同时被几种寄生虫感染，这是因为一种寄生虫会使动物体衰弱，使其更易感染第二种寄生虫。因此，具有广谱化学的化合物特别适用于治疗这些疾病。本发明的化合物对这些寄生虫具有意外的高活性，另外，化合物对于狗体的恶丝虫，啮齿类动物体的Nematospiroides和管状线虫，叮咬类昆虫和移栖的寄生蝇，如牛体皮蝇属和马体的马蝇。

本化合物也可用于防治那些造成人体寄生虫病的体内寄生虫和体外寄生虫。这些感染人体的体外寄生虫的实例包括钩口线虫属的胃肠道寄生虫，板口线虫，蛔虫，粪类圆线虫，旋毛虫，毛细线虫，鞭虫，蛲虫等。其它感染人体的体内寄生虫会出现在血液或其它器官中。这些寄生虫的实例由丝虫，吴策线虫，布鲁线虫，盘尾属线虫等，以及特殊的肠部位的肠内粪类圆线虫和旋毛虫。寄生在人体上的体外寄生虫的实例包括节肢动物如寄生在家畜体上的蜱、蚤、螨、虱等，感染上这些寄生虫会造成严重传染，甚至造成致死疾病。本化合物对这些体外和体内寄生虫具有活性，另外对危害人体的叮咬类昆虫和其它寄生蝇虫也具有活性。本化合物经口服或非胃肠给药时的剂量为每公斤动物体重1.0-150毫克。

本化合物也可用于普通的家庭害虫，如蟑螂、衣蛾、皮蠹、苍蝇以及红外来火蚁(国外输入的火蚁)。

该化合物还可用于防治农业害虫，如蚜虫，蝗虫和棉铃虫、象鼻虫以及侵害窖藏粮食的虫害，如谷盗属虫和存活与植物组织中的幼虫。这些化合物也可用作在农业中十分重要的控制土壤线虫的杀线虫剂。

本化合物用作动物体抗寄生虫剂时，可经口服或注射给药内用，或以液体洗剂或香波形式经局部施用。

在口服给药时，该化合物可制成含活性成分和适用的载体结合物的胶囊、片剂或兽用顿服团药而进行施用，适用的载体如淀粉，滑石粉，硬脂酸镁或磷酸氢二钙。制备这些单元剂型时首先将活性成分与适用的微粉化惰性成分(包括稀释剂、填充剂、崩解剂、悬浮剂和/或结合剂)混合得到均一混合溶液或悬浮液。惰性成分是那些不会与本化合物反应、并且对所治疗的动物无毒的成分。

适用的惰性成分包括淀粉，乳糖，滑石粉，硬脂酸镁，植物胶和植物油等。各种因素决定了这些化合物中可包含各种含量的活性成分和非活性成分，这些因素有：所治疗动物的大小和种类、受感染的类型和程度。活性成分也可作为饲料添加剂用于给药，仅需将该化合物与饲料混合或将化合物涂布于饲料表面。另外，还可将活性成分与惰性载体混合，然后可将所得的组合物与饲料混合，或直接对动物喂食。

适用的惰性载体包括玉米片、柑橘片、发酵废料、豆渣、干燥谷物等。首先将活性成分与这些惰性载体经研磨、搅拌、压碾或翻搅进行混合，则所得的组合物含有0.001-5.0％(重量)活性成分。

还可采用注射含溶于惰性液体载体的活性成分的组合物而经非胃肠给药施用该化合物。可经肌内、刍内、气管内或皮下进行注射。可注射的组合物包含与适宜的惰性液体载体混合的活性成分。适用的液体载体包括植物油如花生油、棉籽油、芝麻油等，以及有机溶剂如solketal，甲醛缩甘油等。另外，还可采用含水非胃肠用组合物。植物油是优选的液体载体。通过使活性成分溶解或悬浮于液体载体中来制备该组合物，所得的组合物中包含0.005-20％(重量)的活性成分。

可通过采用水溶液或混悬液形式的液体团药或含本化合物的香波而局部施用本化合物。这些组合物一般包含悬浮剂(如，膨润土)，并且一般还含有消泡剂。组合物适于包含0.005-20％(重量)的活性成分。以下组合物含有0.5-5％(重量)本化合物。

本化合物主要用作治疗和/或预防家畜如牛、绵羊、马、狗、猫、山羊、猪，以及家禽体的蠕虫的抗寄生虫剂。它们也可用于防治这些动物因体外寄生虫如蜱、螨、虱、蚤等引起的寄生虫感染。它们也可有效地治疗人体的寄生虫感染。为达到最佳效果的本化合物的剂量视某些因素而定，如动物的大小和种类，感染的类型和程度，给药的方法和所用的化合物。本发明化合物经口服给药的剂量为每千克动物体重1.0-150毫克，无论经一次性给药或间隔几天经多次给药均能得到良好收效。一次性施用本化合物一般能达到极好的控制，而反复给药能防止再感染或防止一般的宿存寄生虫类。向动物施用这些化合物的技术是兽医领域的技术人员所熟知的。

本化合物还可用于防止侵害庄稼或窖藏庄稼的农业害虫。这些化合物可以喷雾剂、粉剂、乳剂等形式用于生长的庄稼或已收获的庄稼。施用这些化合物的技术是农业领域技术人员所熟知的。化合物活性扭曲血矛线虫(Haemonchus contortus)/蛇状毛圆线虫(Trichostrongyluscolubriformis)/沙鼠实验

该体内实验采用感染有反刍动物体两种重要的目标寄生虫(扭曲血矛线虫和蛇状毛圆线虫)的沙鼠。采用《寄生虫学杂志》77，621-623(1991)中G.A.Conder等人所述的技术来测定化合物对这两种寄生虫的活性。

给沙鼠口服约1000经脱鞘的感染性寄生虫幼虫，接种10天后口服以mg/沙鼠体重计算，杀除沙鼠体内95％扭曲血矛线虫和蛇状毛圆线虫的最低有效量的式10的化合物，接种13天后解剖。本发明化合物均对扭曲血矛线虫和蛇状毛圆线虫有活性。本发明化合物

本发明化合物由以下结构式I表示：

本发明的公开内容包含几种不同的制备本发明化合物的途径、方法和步骤。通过以下各图表中的各组来描述这些不同的途径、方法和步骤。组是指概括的反应方案，其中的各组分见各表。图表是指具体的表，如图A，其中显示出一反应方案，图表也指一系列、一组、或一套反应，如图A中的反应。该反应可由文字和/或结构式进行描述。应理解，其中所用的结构式明显可进行取代反应。其余化合物中，在以下部分中描述的起始原料，以及在图S中所示的式“J-21”可用于进行制备，“任何适用的氨基酸”可用于其后的表和步骤中以制备本发明的所有化合物。起始原料和通用步骤—图S1和S2

本部分提供了制备这里所述的的化合物的通用步骤。也提供了起始原料。起始原料见“起始原料表”和图S1和S2。首先由通用表提供了制备所有这些化合物的通用步骤，然后由各组表提供了具体实施方案。从适宜的起始原料起，然后经表中所示的适宜反应就可制备出这里讨论的、结构通式所述的所有化合物。

提供了除去BOC保护基、采用二环己基碳化二亚胺与肽偶合、除去苄基保护基和环化反应、形成大环的通用反应步骤。这些步骤和图S1和S2提供了有关反应的主要的和详细的描述，这些反应均基于用于制备式I化合物的4个通用步骤。这些步骤在制备式I化合物时会经多次使用。除去BOC保护基的通用步骤

除去BOC保护基时，将作用物溶于CH₂Cl₂。然后加入足量的TFA，得到10-20％溶液，然后在干燥氮气环境下，将所得的反应混合物在室温下搅拌。通过TLC监测反应进程。一般经60分钟完成反应，特别是当采用了较高浓度的TFA时。在剧烈搅拌下缓缓将反应混合物倾入含NaHCO₃饱和溶液的烧杯。当下侧逸出CO₂时，采用分液漏斗导出反应混合物，并分层。用CH₂Cl₂提取含水层。合并有机相，并用水洗涤，采用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。最后经高真空干燥得到产品，该产品使用时不必经进一步纯化。除去苄基保护基的通用步骤

除去苄基保护基时，将作用物溶于无水乙醇，并且在重量比为5∶1的作用物和催化剂(采用少量能明显增长反应时间和降低产率的催化剂)中加入10％披钯炭。在45-50磅/平方英寸压力下将反应混合物氢解3小时，用氮气吹洗并经硅藻土过滤。用乙醇成分洗涤硅藻土滤饼，收集滤液并浓缩。产品中残留的乙醇会影响以后的偶合反应，将产品两次溶于乙酸乙酯中并浓缩除去该残留的乙醇。在室温下经高真空干燥得到产品，该产品使用时不必经进一步纯化。

当从分子上除去BOC和苄基保护基时，我们发现一般适于先除去BOC基，然后除去苄基。这能避免从酸性介质中回收所得的两性离子肽有关的问题。采用二环己基碳化二亚胺DCC进行肽偶合反应的通用步骤

在干燥氮气环境下将胺或醇与一当量羧酸溶于THF中。将溶液冷却至0°，并加入一当量DCC，一般是溶于CH₂Cl₂的1.0M DCC溶液。然后立刻加入固体DMAP(5摩尔％)。一般在2分钟内出现出现二环己基脲的沉淀。除去冷却浴，在室温下搅拌混合反应混合物2-3小时，或直到TLC显示出起始的醇或胺用尽时。经过滤除去反应混合物中的脲然后浓缩。将粗产品溶于醚并过滤第二次，完全除去其中的脲。浓缩滤液，并经色谱法进行进一步纯化。从起始原料中除去苄基保护基的通用步骤

起始原料表和图表S、式J-7、式J-9、式J-13、式J-15或式J-22中的起始原料溶于无水乙醇中，在10％披钯炭存在下，在15-45磅/平方英寸压力下氢解4-16小时。用氮气吹洗反应混合物，过滤并浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到式J-8、式J-10、式K-1、式J-16或式J-23的化合物。将这4个不同的反应结合可得到式J-23的化合物，然后经环化得到式I的化合物。从起始原料中除去BOC保护基的通用步骤

起始原料表和图表S、式J-7、式J-19、式J-13、式J-21、式K-2中的起始原料溶于CH₂Cl₂。然后加入足量的TFA得到10-20％溶液，然后在干燥氮气环境下，将所得的反应混合物在室温下搅拌。通过TLC监测反应进程。一般经60分钟完成反应，特别是当采用了较高浓度的TFA时。在剧烈搅拌下缓缓将反应混合物倾入含NaHCO₃饱和溶液的烧杯。当下侧逸出CO₂时，采用分液漏斗导出反应混合物，并分层。用CH₂Cl₂提取含水层。合并有机相，并用水洗涤，采用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。最后经高真空干燥得到以下产品，J-8、式J-20、式J-14、式J-22、式K-3的化合物，这些产品使用时不必经进一步纯化。采用二环己基碳化二亚胺DCC使起始原料与肽偶合的通用步骤

在干燥氮气环境下将起始原料表和图表S的起始原料、a)式J-2、b)式J-6、c)式J-14、d)式J-18、e)式J-12、f)式J-20、g)式J-20、h)式K-3中的胺或醇与一当量a)式J-1，b)式J-5，c)式J-10，d)式J-17，e)式J-11，f)式J-16，g)式K-1，h)J-10的羧酸溶于THF中。将溶液冷却至0°，并加入一当量DCC，一般是溶于CH₂Cl₂的1.0M DCC溶液。然后立刻加入固体DMAP(5摩尔％)。一般在2分钟内出现出现二环己基脲的沉淀。除去冷却浴，在室温下搅拌混合反应混合物2-3小时，或直到TLC显示出起始的醇或胺用尽时。经过滤除去反应混合物中的脲，然后浓缩。将粗产品溶于醚并过滤第2次，完全除去其中的脲。浓缩滤液，并经色谱法进行进一步纯化a)式J-3、b)式J-7、c)式J-15、d)式J-19、e)式J-13、f)式J-21、g)式K-2、h)式J-21的产品。形成大环的通用环化步骤

将氨基酸(式J-23)溶于二氯甲烷中，得到5mM溶液。在室温下加入三乙胺(4当量)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(1.4当量)，搅拌反应混合物16小时。采用1N HCl(水溶液)洗涤混合物，分出有机层，干燥(MgSO₄)和浓缩。经硅胶色谱法(30％溶于己烷的丙酮)纯化剩余物，得到式I的化合物。采用BOP-Cl进行肽偶合反应的通用步骤

在氮气环境下将胺(或醇)和羧酸溶于CH₂Cl₂，并冷却至0°。加入DPEA(或TEA)，然后加入BOP-Cl。在室温下搅拌反应混合物24-48小时。采用TCL监测反应进程，若需要，可再加入DPEA(或TEA)和BOP-Cl。采用饱和NaHCO₃洗涤反应混合物。采用Na₂SO₄过滤有机层，并用MgSO₄干燥。经硅藻土进行过滤浓缩，并经高真空干燥，得到产品。进行肽偶合反应如大环内酰胺化反应的通用步骤

将胺(或醇)以及羧酸，可能的话包括部分相同的化合物溶于CH₂Cl₂，得到1mM浓度的溶液，将其冷却至0°。加入BOP试剂(约1.05当量)并搅拌至完全溶解。加入N-甲基吗啉(约1.05当量)，并在0°下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，然后用饱和NH₄Cl洗涤。分层，采用MgSO₄干燥有机层，经硅藻土过滤并浓缩。将剩余物溶于乙酸乙酯，再经浓缩除去水。经高真空干燥得到产品，经硅胶色谱法进一步纯化该产品。本发明的具体反应和实施方案

无需进一步指导，本领域的技术人员应能制备出本发明的化合物。以下实施例用于进一步说明，并提供了本发明的具体实施方案，但其对本发明不构成任何限定。图表中显示出对化合物的结构说明，结构式部分下面是各组化合物。第1组反应

除非特别指出，本部分描述的是第1组反应。图表显示了一系列化合物，所谓的结构式和化合物变化的各种反应。

式14中描述了其中一化合物，见图C。为制备式14的化合物，首先要制备四缩肽。去保护基，然后进行肽偶合反应，将得到八缩肽，它经去保护基和环化可得到所需的式14的化合物。

首先制备式5的四缩肽见图A。制备第二步式7的四缩肽见图B。制备终产物见其后的图。图A(第1组)反应

用N，N-二异丙基-O-苄基异脲处理D-苄基乳酸酯得到相应的的苄酯，它与亮氨酸衍生物偶合得到1。用三氟乙酸(TFA)除去Boc基得到3。

亮氨酸衍生物与甲基D-乳酸酯偶合得到二缩肽(2)，它可皂化得到酸衍生物(4)。这两种缩肽3和4与存在的二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-甲基氨基吡啶(DMAP)偶合得到5。图B(第1组)的反应

脯氨酸衍生物与甲基D-乳酸酯偶合得到6，经皂化得到7。二缩肽7与3偶合得到四缩肽8。图C(第1组)的反应

终产物14或^*722的制备，见图C。四缩肽8经氢化得到9。经TFA处理从5中除去Boc基，得到10。这两种四缩肽9和10与存在的二丙基碳化二亚胺(DIC)和4-甲基氨基吡啶(DMAP)偶合得11。用TFA除去Boc基后，12经氢化得到13，用BOP试剂环化得到14或^*722。图D(第1组)和E(第1组)的反应

终产物27或^*639的制备，见图D和E。制备27或^*639时，(见图E)，首先要制备六缩肽和二缩肽，经适当的去保护基反应，然后经偶合反应得到八缩肽，经去保护基反应和环化可得到27或^*639。图D显示了六缩肽(21)的制备。

图E显示出终产物27或^*639的制备，(L)-2-哌啶酸经Boc基保护，并采用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)使其与苄基(L)-乳酸酯偶合得到具有正确结构的相应的二缩肽(28)，经去保护基得到游离胺(23)。在标准偶合条件(DIC/DMAP)下，该游离胺与21缩合得八缩肽(24)。除去BOC基得25，经氢化得氨基酸26。八缩肽26用2-氯-N-甲基吡啶碘鎓和三乙胺环化得终产品27或^*639。

图F(第1组)的反应

制备33或^*351(和类似的^*867)示出在图F。含一个额外苯环的(L)-2-哌啶酸衍生物使用三苯基膦(TPP)和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)与苄基(L)一乳酸酯偶合得具有正确结构的相应的二缩肽(28)，经去保护得游离胺(29)。在标准偶合条件下(DIC/DMAP)，游离胺与21缩合得到八缩肽(30)。去BOC基得到31，经氢化得到氨基酸32。八缩肽32与2-氯-N甲基吡啶碘鎓和三乙胺环化得到终产物33或^*351。采用相似的步骤和反应还可得到终产物^*867。图G(第1组)和H(第1组)反应

图G和H显示出42和^*731的制备。制备42时，先制备六缩肽和二缩肽，经去保护基，然后经偶合反应得到八缩肽，将其经去保护和环化可得到所需的化合物。图G显示的是六缩肽(38)的制备，图H显示显示的是终产物42的制备。图H中的游离胺23，在标准偶合条件下(DIC/DMAP)与38缩合得到八缩肽(39)。去BOC基得到40，氢化得到氨基酸41。用2-氯-N-甲基吡啶碘鎓和三乙胺使八缩肽41环化，得到终产物42或^*731。图I(第1组)反应

图I显示出46和^*798的制备。游离胺29在标准偶合条件下(DIC/DMAP)与38缩合得到八缩肽(43)。去BOC基得到44，氢化得到氨基酸45。用2-氯-N-甲基吡啶碘鎓和三乙胺使八缩肽45环化，得到终产物46或^*798。辅助的详细描述以及采用实施例说明用于制备第1组化合物的步骤BOC-L-Meleu-D-Phlac-OBn(1)的制备

将D-苯基乳酸(6.82g，41.1mmol)和N，N-二异丙基-O-苄基-异脲(10.4ml，45.2mmol，1.1当量)溶于四氯化碳(120ml)中。将该混合物加热回流1小时。冷却到室温后，滤出不溶性物质。滤液与二氯甲烷(150ml)混合，在室温下将所得的溶液用DIC(6.6ml，42.2mmol)、DMAP(1.22g，10mmol)和Boc-L-MeLeu-OH(10.78g，44mmol)处理16小时。除去沉淀，浓缩滤液。经硅胶色谱法得到的残余物用5％溶于己烷的乙酸乙酯洗脱得到油状的标题化合物(15.35g，产率80％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)0.89(d，6H，J＝6.09)，1.35-1.65(m，12H)，2.60(s，1.5H)，2.65(s，1.5H)，3.15(m，2H)，4.71(m，0.5H)，4.99(m，0.5H)，5.12(m，2H)，5.26(m，1H)，7.25(m，10H)。质谱(E/I)m/e 483[M].[a]_D＝-13°(c 1.0，CHCl₃)。BOC-L-Meleu-Dac-OMe(2)的制备

在室温下将Boc-(L)-MeLeucine(12.25g，50mmol)用DIC(8ml，50mmol)、DMAP(1.22g，10mmol)和甲基D-羧酸酯(6g，57.7mmol)处理1小时。除去沉淀，浓缩滤液。剩余物用二氯甲烷(150mL)和0.3N HCl水溶液(100mL)进行分层。分层后，用5％碳酸钾水溶液(100mL)洗涤有机相。分出有机层，干燥(MgSO₄)，浓缩得到油状标题化合物(15g，产率91％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)d 0.93-0.96(m，6H)，1.0-1.9(m，12H)，2.80 & 2.83(s，3H)，3.47(s，3H)，4.7-5.1(m，2H)。L-MeLeu-D-PhLac-OBn(3)的制备

将Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(1，9.7g)溶于含10％(v/v)TFA的CH₂Cl₂(300ml)中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在快速搅拌下将其缓缓倾入饱和NaHCO₃水溶液(300ml)中。用分液漏斗分出该混合物，并振摇。分层，并用CH₂Cl₂提取含水层。合并有机相，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩得到油状标题化合物(7.2g，产率94％)。该化合物不必再经纯化。BOC-L-MeLeu-D-Lac-OH(4)的制备

将BOC-L-MeLeu-D-Lac-OMe(4，15g，45.3mmol)溶于甲醇(135ml)中，并在室温下用1NNaOH水溶液(50ml，50mmol)处理20分钟。将该混合物倾入水(150ml)中，并用乙醚(2×100ml)进行提取。加入3NHCl水溶液(60ml)酸化含水层。所得的混合物用二氯甲烷(2×100ml)进行提取。分出有机层，干燥(MgSO₄)，浓缩得到油状标题化合物(5g，产率35％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)d 0.93-0.96(m，6H)，1.3-1.8(m，12H)，2.82 & 2.83(s，3H)，4.7-5.3(m，2H)。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(5)的制备

在室温下，将BOC-(L)-MeLeu-D-Lac-OH(4，3.17g，10mmol)用DCC(1M二氯甲烷溶液，11ml)、DMAP(244mg，2mmol)和L-MeLeu-D-PhLac-OBn(3，3.66g，9.55mmol)处理1小时。除去沉淀，浓缩滤液。经硅胶色谱法得到的残余物用10％溶于己烷的乙酸乙酯洗脱得到油状的标题化合物(3.75g，产率58％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-1.9(m，30H)，2.7-2.9(m，6H)，3.0-3.3(m，2H)，4.3-5.4(m，6H)，7.1-7.4(m，10H)。BOC-L-Pro-D-Lac-OMe(6)的制备

在室温下将Boc-(L)-Me-脯氨酸(2.15g，10mmol)用DIC(1.6ml，10mmol)、DMAP(0.6g，5mmol)和甲基D-羧酸酯(1.2g，12mmol)处理1小时。除去沉淀，浓缩滤液。剩余物用二氯甲烷(150mL)和0.3N HCl水溶液(100mL)进行分层。分层后，用5％碳酸钾水溶液(100mL)洗涤有机相。分出有机层，干燥(MgSO₄)，浓缩得到油状标题化合物(2.22g，产率74％)。可通过核磁共振谱和质谱来证实该产品的结构。BOC-L-Pro-D-Lac-OH(7)的制备

将BOC-L-Pro-D-Lac-OMe(6，2.1g，7.0mmol)溶于甲醇(25ml)中，并在室温下用1NNaOH水溶液(8ml，8mmol)处理20分钟。将该混合物倾入水(20ml)中，并用乙醚(2×30ml)进行提取。加入1NHCl水溶液(40ml)酸化含水层。所得的混合物用二氯甲烷(3×30ml)进行提取。分出有机层，干燥(MgSO₄)，浓缩得到油状标题化合物(1.4g，产率70％)。缓慢固化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.42 & 1.46(s，9H)，1.54(d，3H)，1.8-2.5(m，4H)，3.4-3.7(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，5.12 & 5.28(q，1H)。BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(8)的制备

在室温下，将BOC-(L)-Pro-D-Lac-OH(7，5.47g，19mmol)用DIC(3.27ml，20.9mmol)、DMAP(464mg，3.8mmol)和L-MeLeu-D-PhLac-OBn(3，7.2g，19mmol)处理。搅拌混合物16小时。除去沉淀，浓缩滤液。经硅胶色谱法得到的残余物用10％溶于己烷的乙酸乙酯洗脱得到油状的标题化合物(10g，产率82％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.9-2.3(m，23H)，2.7-2.9(m，3H)，3.0-3.6(m，4H)，4.3-5.4(m，6H)，7.1-7.4(m，10H)。BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(9)的制备

将BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(5.0g，7.7mmol)溶于无水乙醇(100ml)中，并在3个大气压(40磅/平方英寸)下采用10％披钯炭(1.2g)氢化4小时。用氮气洗涤反应混合物，过滤，浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到固体标题化合物(4.18g，98％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-2.3(m，23H)，2.9-3.6(m，7H)，4.1-5.7(m，4H)，7.2-7.4(m，5H)。L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(10)的制备

将Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(9，1.2g，1.8mmol)溶于含10％(v/v)TFA的CH₂Cl₂(30ml)中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在快速搅拌下将其缓缓倾入饱和NaHCO₃水溶液(30ml)中。用分液漏斗分出该混合物，并振摇。分层，并用CH₂Cl₂提取含水层。合并有机相，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩得到油状标题化合物(0.92g，产率90％)。该化合物不必再经纯化。BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(11)的制备

在室温下，将BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac--OH(9，0.82g，1.46mmol)用DCC(1M，1.65ml，1.65mmol)、DMAP(40mg，0.33mmol)和L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(10，0.895g，1.54mmoL)处理。搅拌混合物16小时。除去沉淀，浓缩滤液。经硅胶色谱法得到的残余物用10％和20％溶于己烷的丙酮洗脱得到固体的标题化合物(1g，产率61％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-2.3(m，42H)，2.7-3.6(m，15H)，4.3-5.6(m，10H)，7.1-7.5(m，15H)。L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(12)的制备

将BOC L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(11，1.0g)溶于含10％(v/v)TFA的CH₂Cl₂(30ml)中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在快速搅拌下将其缓缓倾入饱和K₂CO₃水溶液(30ml)中。用分液漏斗分出该混合物，并振摇。分层，并用CH₂Cl₂提取含水层。收集有机相，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩得到油状标题化合物(0.84g，产率90％)。该化合物不必再经纯化。L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(13)的制备

将L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(0.8g)溶于无水乙醇(100ml)中，并在3个大气压(40磅/平方英寸)下采用10％披钯炭(1.2g)氢化4小时。用氮气洗涤反应混合物，过滤，浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到固体标题化合物(0.7g，95％)。该化合物不必再经纯化。实施例1，环(D-2-羟基-3-苯基丙酰基-L-脯氨酰基-D-2-羟丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-2-羟基-3-苯基丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-2-羟丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基)(14或^*722)的制备

将氨基酸(13，550mg，0.95mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，在室温下用三乙胺(0.32ml，2.32mmol，4当量)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(162mg，0.63mmol，1.1当量)进行处理。搅拌该混合物16小时。真空除去挥发性组分。经硅胶色谱法(50％溶于己烷的乙酸乙酯)纯化剩余物，得到固体标题化合物(60mg，12％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-2.4(m，37H)，2.7-3.3(m，15H)，3.5-6.0(m，8H)，7.2-7.4(m，10H)。FAB HERMS m/z(M⁺+H，C₅₀H₇₀N₄O₁₂+H)计算值941.4888，观测值941.4905。BOC-L-MeLeu-D-Lac-OBn(15)的制备

将三苯基膦(TPP，28g，0.106mol)，N-甲基-Boc-L-亮氨酸(24.5g，0.1mol)，和苄基-(L)-乳酸酯(20g，0.11mmol)溶于乙醚(250ml)中。在室温下，用DEAD(17.4ml，溶于50ml乙醚中)处理所得的混合物20分钟。将混合物再搅拌1小时，过滤除去沉淀。浓缩滤液，并用硅胶色谱法纯化剩余物(10％溶于己烷的乙酸乙酯)得到油状的标题化合物(45g，产率72％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.9-1.8(m，21H)，2.74 & 2.77(m，3H)，4.7-5.3(m，4H)，7.2-7.5(m，5H)。质谱(EI)m/e 407[M]。对C₂₂H₂₂NO₆的分析计算值：C，64.84；H，8.16；N，3.44。实测值：C，64.96；H，8.39；N，3.80。[a]_D＝-22°(c 0.49，CHCl₃)。BOC-L-MeLeu-D-Lac-OH(16)的制备

将BOC-L-MeLeu-D-Lac-OBn(13.9g，34mmol)溶于无水乙醇(100ml)中，并在3个大气压(40磅/平方英寸)下采用10％披钯炭(2.5g)氢化24小时。用氮气洗涤反应混合物，过滤，浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到油状标题化合物(10g，93％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.9-1.8(m，21H)，2.82(s，3H)，4.7-5.2(m，2H)，8.1(br，s，1H)。L-MeLeu-D-Lac-OBn(17)的制备

将BOC-L-MeLeu-D-Lac-OBn(15，2.55g，6.26mmol)溶于含10％(v/v)TFA的CH2Cl₂(100ml)中。将反应混合物搅拌50分钟，然后在快速搅拌下将其缓缓倾入饱和NaHCO₃中。用分液漏斗分出该混合物，并振摇，分层，并用CH₂Cl₂提取含水层。收集有机相，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。经高真空干燥得到透明的淡黄色油状标题化合物(17，1.70g，89％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.90(d，3H，J＝7.00)，0.92(d，3H，J＝6.96)，1.47(td，2H，J＝1.8，6.94)，1.52(d，3H，J＝7.09)，1.62(brd s，1H)，1.72(七重峰，1H，J＝6.73)，2.35(s，3H)，3.27(t，3H，J＝7.30)，5.18(m，3H)，7.35(m，5H)该化合物不必再经纯化。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(18)的制备

0℃下，将BOC-(L)-MeLeu-D-Lac-OH(16，28g，88mmol)溶于二氯甲烷(250ml)并用DIC(13.6ml，96.8mmol)、DMAP(1.2g，10mmol)和L-MeLeu-D-Lac-OBn(17，27g，88mmol)处理。将该混合物缓慢加热至室温，搅拌16小时。除去沉淀，浓缩滤液。经硅胶色谱法得到的残余物用20％溶于己烷的乙酸乙酯洗脱得到油状的标题化合物(47.5g，产率88％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-1.8(m，39H)，2.8-3.0(m，6H)，4.4-5.4(m，6H)，7.2-7.4(m，5H)。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(19)的制备

BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(22g，36.3mmol)溶于无水乙醇(130ml)中，并在3个大气压(40磅/平方英寸)下采用10％披钯炭(3.8g)氢化17小时。用氮气洗涤反应混合物，过滤，浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到油状标题化合物(18.3g，96％)。该化合物不必再经纯化。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(20)的制备

0℃下将BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(19，4.4g，8.5mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，并用DIC(1.4ml，9.4mmol)、DMAP(0.1g，0.8mmol)和L-MeLeu-D-Lac-OBn(17，2.6g，8.5mmol)处理.将该混合物缓慢加热至室温，搅拌16小时。除去沉淀，浓缩滤液。经硅胶色谱法得到的残余物用20％溶于己烷的乙酸乙酯洗脱得到油状的标题化合物(4.7g，产率68％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-1.9(m，45H)，2.8-3.0(m，9H)，4.1-5.4(m，8H)，7.2-7.4(m，5H)。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(21)的制备

将BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(20，3.3g，4.1mmol)溶于无水乙醇(100ml)中，并在3个大气压(40磅/平方英寸)下采用10％披钯炭(0.7g)氢化17小时。用氮气洗涤反应混合物，过滤，浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到固体标题化合物(2.8g，95％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-1.9(m，45H)，2.8-3.1(m，9H)，4.5-5.5(m，6H)，FAB HERMS m/z(M⁺+Na，C₃₅H₆₁N₃O₁₂+Na)计算值738.4153，观测值738.4135。BOC-L-Pip-D-Lac-OBn(22)的制备

将(L)-2-哌啶酸(517mg，4mmol)悬浮于THF(20ml)中，并用二碳酸二乙酯(diethyl dicarbonate)(960mg，4.4mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)进行处理。将该混合物回流2小时并冷却至室温。搅拌混合物16小时。滤出沉淀，并浓缩滤液。残留物再溶于二氯甲烷(30ml)中并用0.5NHCl水溶液(20ml)洗涤。分出有机层，干燥(MgSO₄)，浓缩得到Boc-2-哌啶酸(640mg，产率70％)。该化合物不必再经纯化。

将三苯基膦(TPP，880mg，3.36mmol)，Boc-2-哌啶酸(640mg，2.8mmol)，和苄基(L)-乳酸酯(0.5g，2.8mmol)溶于乙醚(20ml)中。在室温下，用DEAD(0.5ml，3.17mmol溶于5ml乙醚中)处理所得的混合物20分钟。将混合物继续搅拌1小时，过滤除去沉淀。浓缩滤液，并用硅胶色谱法纯化剩余物(10％溶于己烷的乙酸乙酯)得到油状的标题化合物(0.37g，产率24％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.1-2.3(m，18H)，2.8-3.0(m，1H)，3.8-4.1(m，1H)，4.7-5.2(m，4H)，7.2-7.4(m，5H)。FAB HERMS m/z(M⁺+H，C₂₁H₂₉N₁O₆+H)计算值392.2073，观测值392.2086。L-Pip-D-Lac-OBn(23)的制备

将Boc-L-Pip-D-Lac-OBn(22，370mg，0.95mmol)溶于含10％(v/v)TFA的CH₂Cl₂(15ml)中。将反应混合物搅拌50分钟，然后在快速搅拌下将其缓缓倾入饱和NaHCO₃中。用分液漏斗分出该混合物，并振摇。分层，并用CH₂Cl₂提取含水层。收集有机相，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。经高真空干燥得到透明的淡黄色油状标题化合物(23，0.204g，74％)。该化合物不必再经纯化。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(24)的制备

0℃下，将BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(21，480mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷(20ml)并用DIC(0.125ml，1mmol)、DMAP(12mg，0.1mmol)和L-Pip-D-Lac-OBn(23，0.204g，0.7mmol)进行处理。将该混合物缓慢加热至室温，搅拌16小时。除去沉淀，浓缩滤液。经硅胶色谱法得到的残余物用20％溶于己烷的乙酸乙酯洗脱得到油状的标题化合物(273mg，产率41％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-2.3(m，45H)，2.7-3.1(m，9H)，3.3-5.4(m，8H)，7.2-7.4(m，5H)。L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(25)的制备

将BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(24，270mg)溶于含10％(v/v)TFA的CH₂Cl₂(20ml)中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在快速搅拌下将其缓缓倾入饱和K₂CO₃水溶液(20ml)中。将混合物转到分液漏斗中，并振摇。分层，并用CH₂Cl₂提取含水层。收集有机相，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩得到油状标题化合物(0.2g，产率83％)。该化合物不必再经纯化。L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OH(26)的制备

将L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(25，200mg)溶于无水乙醇(50ml)中，并在3个大气压(40磅/平方英寸)下采用10％披钯炭(0.1g)氢化4小时。用氮气洗涤反应混合物，过滤，浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到固体标题化合物(0.165g，89％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-1.9(m，35H)，2.3-3.1(m，10H)，3.5-5.6(m，10H)。该化合物不必再经纯化。实施例2，环(D-2-羟丙酰基-L-哌啶酰基-D-2-羟丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-2-羟丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-2-羟丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基)(27或^*639)的制备

将氨基酸(26，150mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，在室温下用三乙胺(0.12ml，0.87mmol)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(61mg，0.24mmol，1.2当量)进行处理。搅拌该混合物16小时。用1N HCl(水溶液，30ml)洗涤该混合物，分出有机层，干燥(MgSO₄)并浓缩。经硅胶色谱法(30％溶于己烷的丙酮)纯化剩余物，得到固体标题化合物(50mg，34％)。₁H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-1.9(m，35H)，2.3-3.1(m，10H)，3.5-5.6(m，10H)。FAB HERMS m/z(M⁺+H，C₃₉H₆₄N₄O₁₂+H)计算值781.4599，观测值781.4576。BOC-L-Tic-D-Lac-OBn(28)的制备

将三苯基膦(TPP，0.57g，2.18mol)，Boc-L-Tic-OH(购自PeninsulaLab.Inc.，的N-a-Boc-L-四氢喹啉-3-羧酸，554mg，2mmol)，和苄基-(L)-乳酸酯(360mg，2mmol)溶于乙醚(20ml)中。在室温下，用DEAD〔0.35ml，(2.33mmol)溶于3ml乙醚中〕处理所得的混合物20分钟。将混合物继续搅拌1小时，过滤除去沉淀。浓缩滤液，并用硅胶色谱法纯化剩余物(10％溶于己烷的乙酸乙酯)得到油状的标题化合物(0.55g，63％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.3-1.7(m，2H)，3.1-3.4(m，2H)，4.5-5.3(m，6H)，7.0-7.4(m，9H)。FAB HERMS m/z(M⁺+H，C₂₅H₂₉N₁O₆+H)计算值440.2073，观测值440.2087。L-Tic-D-Lac-OBn(29)的制备

将BOC-L-Tic-D-Lac-OBn(28，241mg，0.55mmol)溶于含10％(v/v)TFA的CH₂Cl₂(15ml)中。将反应混合物搅拌50分钟，然后在快速搅拌下将其缓缓倾入饱和NaHCO₃中。该混合物转到分液漏斗中，并振摇。分层，并用CH₂Cl₂提取含水层。收集有机相，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。经高真空干燥得透明的淡黄色油状标题化合物(29，0.154g，82％)。该化合物不必再经纯化。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(30)的制备

0℃下，将BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(21，341mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(20ml)并用DIC(0.1ml，0.8mmol)、DMAP(4mg，0.03mmol)和L-Tic-D-Lac-OBn(29，0.154g，0.45mmol)进行处理。将该混合物缓慢加热至室温，搅拌16小时。除去沉淀，浓缩滤液。经硅胶色谱法得到的残余物用20％溶于己烷的乙酸乙酯洗脱得到半固体标题化合物(350mg，产率75％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-1.9(m，48H)，2.7-3.4(m，11H)，3.7-5.5(m，12H)，7.0-7.4(m，9H)。L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(31)的制备

将BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(30，350mg)溶于含10％(v/v)TFA的CH₂Cl₂(30ml)中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在快速搅拌下将其缓缓倾入饱和K₂CO₃水溶液(30ml)中。该混合物转移到分液漏斗中，并振摇。分层，并用CH₂Cl₂提取含水层。收集有机相，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩得到半固体标题化合物(0.28g，产率89％)。该化合物不必再经纯化。L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OH(32)的制备

将L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(31，280mg)溶于无水乙醇(50ml)中，并在3个大气压(40磅/平方英寸)下采用10％披钯炭(0.1g)氢化4小时。用氮气洗涤反应混合物，过滤，浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到固体标题化合物(0.2g，80％)。该化合物不必再经纯化。实施例3和3b.环(D-2-羟丙酰基-L-N-α-四氢喹啉-3-羧基-D-2-羟丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-2-羟丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-2-羟丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基)(33或^*351)的制备

将氨基酸(32，200mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，在室温下用三乙胺(0.12ml，0.87mmol)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(74mg，0.29mmol，1.2当量)进行处理。搅拌该混合物16小时。用1N HCl(水溶液，30ml)洗涤该混合物，分出有机层，干燥(MgSO₄)并浓缩。经硅胶色谱法(30％溶于己烷的丙酮)纯化剩余物，得到固体标题化合物(100mg，50％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-1.9(m，39H)，2.7-4.0(m，11H)，4.5-5.8(m，10H)，7.0-7.3(m，4H)。FAB HERMSm/z(M⁺+H，C₄₃H₆₄N₄O₁₂+H)计算值829.4599，观测值829.4587。

采用与以上实施例3中提供的步骤类似的步骤还可制备出^*867所示的化合物。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OH(34)的制备

将Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(6.02g，12.4mmol)溶于无水乙醇(100ml)中，并在3个大气压下采用10％披钯炭(667mg)氢化7小时。用氮气洗涤反应混合物，经硅藻土过滤，浓缩除去乙醇。剩余物导入乙醚中，用水洗涤(4×)，干燥(MgSO₄)并过滤。浓缩滤液，并经高真空干燥得到透明无色粘稠油状的34(4.70g，96％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.91(m，6H)，1.3-1.9(m，12H)，2.5-3.0(m，3H)，3.0-3.3(m，2H)，4.65(m，1H)，4.90(m，1H)，5.30(m，1H)，7.25(m，5H)该化合物不必再经纯化。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(35)的制备

将式34的化合物(2.18g，5.53mmol)和17的化合物(1.70g，5.53mmol)溶于干燥二氯甲烷(40ml)中。在室温下加入DMAP(34mg，0.28mmol)，然后加入DCC(1.26g，6.08mmol)。加入DCC后很快形成二环己基脲沉淀。将该混合物搅拌60分钟，然后浓缩。将剩余物导入乙醚中，过滤浓缩。反复操作除去全部不溶性物质，得到透明的淡黄色油。进一步经硅胶色谱法(10％溶于己烷的乙酸乙酯)纯化得到透明无色油状的35(2.15g，产率57％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.93(m，1H)，1.3-1.8(m，18H)，2.5-3.0(m，6H)，3.0-3.2(m，2H)，4.69(m，0.5H)，4.96(m，0.5H)，5.0-5.2(m，3H)，5.28(m，1H)，7.30(m，10H)。质谱(EI)m/e 682[M]。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OH(36)的制备

将35(6.83g，10mmol)溶于无水乙醇(100ml)中，并在3个大气压下采用10％披钯炭(2.1g)氢化17小时。用氮气洗涤反应混合物，过滤，浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到半固体的36(5.67g，96％)。该化合物不必再经纯化。BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(37)的制备

0℃下将 Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OH(36，4.0g，6.8mmol)溶于二氯甲烷(50ml)并用DIC(1.17ml，7.5mmol)、DMAP(0.1mg，0.08mmol)和L-MeLeu-D-Lac-OBn(3，2.6g，6.8mmol)进行处理。将该混合物缓慢加热至室温，搅拌16小时。除去沉淀，浓缩滤液。经硅胶色谱法得到的残余物用20％溶于己烷的丙酮洗脱得到油状化合物(3.4g，产率52％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-1.9(m，45H)，2.6-3.3(m，13H)，4.1-5.5(m，8H)，7.1-7.4(m，15H)。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(38)的制备

将37(3.4g，3.55mmol)溶于无水乙醇(100ml)中，并在3个大气压下采用10％披钯炭(1.1g)氢化17小时。用氮气洗涤反应混合物，过滤，浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到半固体的38(2.5g，81％)。该化合物不必再经纯化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.7-1.8(m，45H)，2.6-3.3(m，13H)，4.6-5.5(m，6H)，7.2-7.4(m，10H)。FABHERMS m/z(M⁺+H，C₂₁H₂₉N₁O₆+H)计算值392.2073，观测值392.2086。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pin-D-Lac-OBn(39)的制备

0℃下，将Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(38，417mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(20ml)并用DIC(0.09ml，0.51mmol)、DMAP(10mg，0.08mmol)和L-Pip-D-Lac-OBn(23，0.141g，0.48mmol)进行处理。将该混合物缓慢加热至室温，搅拌16小时。除去沉淀，浓缩滤液。经硅胶色谱法得到的残余物用20％溶于己烷的丙酮洗脱得到半固体标题化合物(130mg，产率24％)。FAB HERMSm/z(M⁺+H，C₆₃H₈₈N₄O₅+H)计算值1141.6324，观测值1141.6293。L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OBn(40)的制备

将Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OBn(39，130mg，0.11mmol)溶于含10％(v/v) TFA的CH₂Cl₂(20ml)中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在快速搅拌下将其缓缓倾入饱和K₂CO₃水溶液(20ml)中。该混合物转到分液漏斗中，并振摇。分层，并用CH₂Cl₂提取含水层。收集有机相，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩得到油状标题化合物(0.1g，产率84％)。该化合物不必再经纯化。L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OH(41)的制备将L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OBn(40，100mg)溶于无水乙醇(50ml)中，并在3个大气压下采用10％披钯炭(0.1g)氢化4小时。用氮气洗涤反应混合物，过滤，浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到固体标题化合物(0.08g，88％)。该化合物不必再经纯化。实施例4，环(D-2-羟基-3-苯基丙酰基-L-哌啶酰基-D-2-羟丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-2-羟基-3-苯基丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-2-羟丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基)(42或^*731)的制备

将氨基酸(41，80mg，0.084mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，在室温下用三乙胺(0.05ml，0.36mmol)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(30mg，0.12mmol，1.4当量)进行处理。搅拌该混合物16小时。用1N HCl(水溶液，30ml)洗涤该混合物，分出有机层，干燥(MgSO₄)并浓缩。经硅胶色谱法(30％溶于己烷的丙酮)纯化剩余物，得到固体标题化合物(40mg，50％)。FAB HERMS m/z(M⁺+Na，C₅₁H₇₂N₄O₁₂+Na)计算值950.5044，观测值955.5039。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(43)的制备

0℃下，将Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(38，348mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(20ml)并用DIC(0.077ml，0.44mmol)、DMAP(5mg，0.04mmol)和L-Tic-D-Lac-OBn(29，0.136g，0.40mmol)进行处理。将该混合物缓慢加热至室温，搅拌16小时。除去沉淀，浓缩滤液。经硅胶色谱法得到的残余物用20％溶于己烷的丙酮洗脱得到半固体标题化合物(130mg，产率24％)。FAB HERMSm/z(M⁺+H，C₆₇H₈₈N₄O₁₅+H)计算值1211.6144，观测值1211.6177。L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(44)的制备

将Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(43，120mg，0.11mmol)溶于含10％(v/v)TFA的CH₂Cl₂(20ml)中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在快速搅拌下将其缓缓倾入饱和K₂CO₃水溶液(20ml)中。该混合物转到分液漏斗中，并振摇。分层，并用CH₂Cl₂提取含水层。收集有机相，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩得到油状标题化合物(0.1g，产率90％)。该化合物不必再经纯化。L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OH(45)的制备

将L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(44，100mg)溶于无水乙醇(50ml)中，并在3个大气压下采用10％披钯炭(0.1g)氢化4小时。用氮气洗涤反应混合物，过滤，浓缩除去乙醇。剩余物经高真空干燥得到固体标题化合物(77mg，85％)。该化合物不必再经纯化。实施例5，环(D-2-羟基丙酰基-L-N-α-四氢喹啉-3-羧基-D-2-羟基-3-苯基丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-2-羟丙酰基-N-甲基-L-亮酰酸基-D-2-羟基-3-苯基丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基)(46或^*789)的制备

将氨基酸(45，77mg，0.084mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，在室温下用三乙胺(0.05ml，0.36mmol)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(30mg，0.12mmol，1.4当量)进行处理。搅拌该混合物16小时。用1N HCl(水溶液，30ml)洗涤该混合物，分出有机层，干燥(MgSO₄)并浓缩。经硅胶柱色谱法(30％溶于己烷的丙酮)纯化剩余物，得到固体标题化合物(35mg，42％)。FAB HERMS m/z(M⁺+Na，C₅₅H₇₂N₄O₁₂+Na)计算值1003.5044，观测值1003.5059。

本发明还可制备其它的许多实施例。可选择与本发明所述的化合物同类的任何氨基酸。这也就是所述的“所需的氨基酸”。所需的氨基酸可通过商购、采用本领域普通技术人员常用的技术单独制备或采用图S(特别是图S-2中J-21)所示的化合物。提供以下实施例。实施例6.47或^*062的制备

采用一般的环化步骤环化所需的氨基酸。分离得到所需的固体终产物47，产率50％。FAB HERMS m/z(M⁺+Na，C₅₅H₇₉N₅O₁₃+Na)计算值1040.5572，观测值1040.5550。实施例7.48或^*560的制备

采用一般的环化步骤环化所需的氨基酸。分离得到所需的固体终产物48，产率15％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.8-3.2(m，53H)，4.3-6.0(m，10H)，7.0-7.3(m，5H)。实施例8.49或^*561的制备

采用一般的环化步骤环化所需的氨基酸。分离得到所需的固体终产物49，产率45％。FAB HERMS m/z(M⁺+H，C₄₅H₆₈N₄O₁₂+H)计算值857.4912，观测值857.4907。实施例9.50或^*625的制备

采用一般的环化步骤环化所需的氨基酸。分离得到所需的固体终产物50，产率57％。FAB HERMS m/z(M⁺+H，C₅₁H₇₂N₄O₁₂+H)计算值933.5225，观测值933.5210。实施例10.51或^*626的制备

采用一般的环化步骤环化所需的氨基酸。分离得到所需的固体终产物51，产率50％。FAB HERMS m/z(M⁺+H，C₄₅H₆₈N₄O₁₂+H)计算值857.4912，观测值857.4907。实施例11.52或^*755的制备

采用一般的环化步骤环化所需的氨基酸。分离得到所需的固体终产物52，产率20％。FAB HERMS m/z(M⁺+Na，C₅₁H₇₂N₄O₁₂+Na)计算值955.5044，观测值955.5059。实施例12.53或^*776的制备

采用一般的环化步骤环化所需的氨基酸。分离得到所需的固体终产物53，产率34％。FAB HERMS m/z(M⁺+Na，C₄₅H₆₈N₄O₁₂+Na)计算值879.4731，观测值879.4741。实施例13.54或^*777的制备

采用一般的环化步骤环化所需的氨基酸。分离得到所需的固体终产物54，产率48％。FAB HERMS m/z(M⁺+Na，C₅₁H₇₂N₄O₁₂+Na)计算值955.5044，观测值955.5048。实施例14.55或^*819的制备

采用一般的环化步骤环化所需的氨基酸。分离得到所需的固体终产物55，产率48％。FAB HERMS m/z(M⁺+Na，C₅₁H₇₂N₄O₁₂+Na)计算值955.5044，观测值955.5058。实施例15.56或^*857的制备

采用一般的环化步骤环化所需的氨基酸。分离得到所需的固体终产物56，产率34％。FAB HERMS m/z(M⁺+Na，C₅₀H₇₀N₄O₁₂S+Na)计算值973.4608，观测值973.4626。实施例16.57或^*897的制备

采用一般的环化步骤环化所需的氨基酸。分离得到所需的固体终产物57，产率20％。FAB HERMS m/z(M⁺+Na，C₄₄H₆₆N₄O₁₂S+Na)计算值897.4295，观测值892.4283。实施例17.58或^*421的制备

采用一般的环化步骤(见实施例5)环化相应的氨基酸。经硅胶柱色谱法(33％溶于己烷的丙酮洗脱)纯化混合物。得到所需的固体终产物58或^*421，产率34％(45mg)。FAB HERMS m/z(M⁺+H，C₅₂H₇₄N₄O₁₂+Na)计算值947.5381，观测值947.5401。

实施例18.化合物59的制备

用常规环化工序将所要求的氨基酸环化。分离所要求的终产物59并用质谱定性。

实施例19.化合物^*867的制备

用常规环化工序将相应的氨基酸(230mg)环化。硅胶柱色谱提纯混合物，用己烷中33％的丙酮洗脱。分离的所要求终产物^*867是固体，产率39％(65mg)。FAB HRMS m/z(M⁺+Na，C₄₉H₆₈N₄O₁₂+Na)计算值是927.4731，观测值是927.4742。

第二组反应

除非另外指明，本部分所述一切皆说明是第二组反应。图显示了一系列化合物，所谓的结构式和化合物变化的各种反应。显示该组所有化合物结构说明的图依照本文的各个部分。涉及各种反应方案时，应当发现在图中第二组图依照第一组图。

环核可包括八个零散基团(四个N-甲基-L-亮氨酸，两个D-乳酸，和两个3-苯基-D-乳酸)，交互带有酰胺和酯键的二十四元环。我们在亮氨酸基团的N-甲基和其相邻乳酸的甲基之间引入σ键，以制造含有一个或多个γ内酯环的化合物。模拟制备所要求的γ内酯中间体的向后合成分析揭示D-苹果酸是合理的起始原料(方案I-见图A，第二组)。这种到结合L-亮氨酸仲胺的转换和随后的环化导致γ内酯自身带有两个固定的手性中心。

至少有一个方法能够将亮氨酸连接苹果酸的终端碳原子，它离羟基更远(方案II-见图A，第二组)。这就要求将邻近羟基的羧酸部分进行保护。为此，用2，2-二甲氧基丙烷和PPTS处理L-苹果酸，得到产率69-80％的二氧杂环戊二烯酮羧酸。经研究可用L-苹果酸代替更昂贵的D-苹果酸。用THF中的甲硼烷将其处理得到醇1；二氧杂环戊二烯酮环本身不受这种反应剂的影响。所得醇通过分子内和分子间的酯基转移相对于丙酮的减少而不稳定，并且不能通过硅胶柱色谱纯化。还原要求在完全还原和产物分解最小之间求得平衡。通过利用TLC仔细监视反应进程并且在逐步发展期间避免加热可得到接近理论产率的醇。尽管不稳定，该醇仍可在0℃储存几天。

醇1通过用甲磺酰氯和TEA(76％)处理开始转换成它的甲磺酸盐2。通过L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐(DMSO，TEA，KI)的氨基方式的甲磺酸盐亲核取代大大失效，但是会导致一种非常恶劣的转换，亦即转换成高度反应性并不易离析的中间体仲胺3，随着丙酮的减少它会在二氧杂环戊二烯酮环上自发环化得到产率为10％的γ内酯。这个反应的主产物是粗氯代二氧杂环戊二烯酮4，它由氯离子进攻甲磺酸盐而引起且产率为45％。用亮氨酸的游离碱可重复这个反应以避免形成氯代二氧杂环戊二烯酮，但γ内酯的产率不好。

以上反应并非优选，更加优选的是下面所述反应(第二组图A-J中所示的方案III-X)。一种选择替代的策略是将羧基的酸部分转换成醛，此后可进行还原性胺化。见第二组，图B，方案III。这种转换可分两步完成，首先将二氧杂环戊二烯酮羧酸(从D-苹果酸得到)还原成它的醇5，然后用PCC(65％)氧化成醛6；注意醛有时会被起始原料中存在的少量酸污染。醛6和L-亮氨酸苄酯用甲醇中的氰氢硼化钠还原可生产产率为55％的γ内酯，经由洗脱的仲胺7可得。γ内酯起D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基代用品的作用，并可用来制备三种同类物。这些同类物的合成可用偶合反应和通常对多肽合成的保护基来完成，如下所述。见第二组，图B，方案III。

四γ内酯同类物^*101

通过结合两个γ内酯单元制备四缩肽要求在一个单元中对仲醇进行保护而羧基脱保护。见第二组，图B，方案IV。这个反应的实现可用TBDMS-Cl(咪唑/DMF，90％)甲硅烷基化羟基官能得到双保护的γ内酯920，随后苄基保护基氢解(10％Pd/c，EtOH，93％)得到游离酸^*922。用DCC(DMAP，CH₂Cl₂)将其与γ内酯自身偶合得到四缩肽^*569，产率69％。

通过这个同类物的制造过程我们从来没有发现任何NMR证实在偶合反应中使用DCC形成非对映体。我们以此认为形成非对映体的量是5％或更少。少量的非对映体，如果存在，可通过色谱从环化缩肽终产物中去除。在NMR谱图中偶然见到多重峰的出现大多是由于存在旋转异构体。

四缩肽可分成两个部分。见第二组，图D，方案V。一部分氢解(10％Pd/C，EtOH，97％)得到游离酸^*930。甲硅烷基用0.1NHCl(MeOH，94％)处理可从其余部分去除而得到醇^*931。酸和醇用DCC(DMAP，CH₂Cl₂)偶合可制造双保护的八缩肽^*056，产率65％。

如上述去除甲硅烷基可得到醇^*931，产率98％。见第二组，图F，方案VI。然后去除苄基保护基(H₂，10％Pd/C，EtOH，94％)得到酸-醇^*934。这个化合物用N-甲基-2-氯代吡啶碘鎓以5mM浓度(CH₂Cl₂，TEA)环化得到四γ内酯同类物^*101，产率6％。我们认为在这个环化中得到如此差的产率是由于难以方便地将四个γ内酯合拢成二十四元环的大尺寸分子(参见二γ内酯和一γ内酯同类物)。

加工γ内酯将γ内酯加工成具有特殊基团顺序的四缩肽。部分通过BOC保护的N-甲基-L-亮氨酸基团连到γ内酯的O-端上来实现(DCC，DMAP，CH₂Cl₂，86％)，见第二组，图G，方案VII。通过氢解(10％Pd/C，EtOH，98％)从C-端去除保护基和连上去的3-苯基-D-亮氨酸苄基酯³(DMAP，CH₂Cl₂，87％)。所得加工的γ内酯^*925用作中间体。

二γ内酯同类物部分加工的γ内酯^*925进行C-脱保护(H₂，10％Pd/C，95％)得到酸形式的^*932，见第二组，图H，方案VIII。另一部分进行N-脱保护(CH₂Cl₂中10％的TFA，97％)得到胺形式的^*926。将所得胺和酸偶合(DCC，DMAP，CH₂Cl₂，80％)得到一种八缩肽^*022。去除BOC(CH₂Cl₂中10％的TFA，95％)得到^*927从中去除苄基(H₂，10％Pd/C，89％)得到^*067。随后用BOP试剂和N-甲基吗啉在高度稀释的二氯甲烷(1mM)中环化得到二γ内酯同类物^*210，产率19％，它是二水六氟磷酸钠螯合物的形式。

一γ内酯同类物用US3520973，本文结合参照，公开的工艺制备双保护二缩肽，苄基酯8和BOC胺10。见第二组，图I，方案IX。

用本文前述方法从LeuLac8去除苄基和从LeuPhLac10去除BOC基团得到游离酸9(98％)和游离胺11(90％)。用DCC(DMAP，CH₂Cl₂)偶合得到四缩肽^*420，产率80％。从四缩肽^*420去除BOC基团得到游离胺^*421(TFA20％，CH₂Cl₂97％)，见第二组，图J，方案X。

用^*421偶合(DCC，DMAP，CH₂Cl₂，)酸形式的加工的γ内酯^*932得到八缩肽^*946，产率55％。去除BOC(20％的TFA，CH₂Cl₂，100％)得到^*238从中氢解苄基(10％Pd/C，EtOH，97％)得到氨基酸^*239。用BOP试剂和N-甲基吗啉在高度稀释的二氯甲烷(1mM)中进行大分子内酰胺化得到一γ内酯同类物^*919，产率27％。仅有一个γ内酯单元合拢进入二十四元环，这个环化在上述三个环化之中得到最好的产率。

用实施例的另外详述，说明以及制备第二组化合物所用的工序

化会物40A的制备

D-苹果酸(13.94g，104mmol)化合2，2-二甲氧基丙烷(50mL)，加入PPTS(2.23g，8.91mmol)，并在氮气下于室温搅拌两相混合物。粉末状苹果酸和PPTS慢慢形成凝胶并在5小时后用刮勺将其破坏；凝胶慢慢变成清亮溶液，搅拌过夜。继续搅拌混合物53小时后浓缩。在EtOAc中取出残留物并通过硅胶过滤去除PPTS。浓缩洗脱物并用CH₂Cl₂和己烷将粗产物再结晶，得到白色结晶固体40A(13.80g，76％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.56(s，3H)，1.61(s，3H)，2.85(dd，J＝6.48，17.28，1H)，2.99(dd，J＝3.86，17.27，1H)，4.71(dd，J＝3.86，6.46)，10.64(bs，1H)。质谱(EI)m/z 159[M-CH₃]。分析计算C₇H₁₀O₅：C，48.28；H，5.79。测量：C，48.13；H，5.77。

制备第二组，图B，方案III的醇5

氮气下将(13.6g，78.1mmol)溶于THF(40mL)并冷却到0℃。经47分钟滴加硼烷/THF溶液(100mL，1.0M，100mmol)。于0℃搅拌混合物60分钟，然后再于24℃搅拌120分钟。混合物冷却到0℃，滴加甲醇(50mL)并搅拌混合物5分钟以破坏残留的硼烷。在35℃或更低时浓缩混合物，加入甲醇(100mL)并浓缩所得溶液。从EtOAc(100mL)的最终浓缩得到醇5(12.5g～100％)，它是清亮无色油。氮气下0℃储存几天并不损坏。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.55(s，3H)，1.61(s，3H)，1.97(m，1H)，2.14(m，1H)，3.82(m，2H)，4.56(dd，J＝4.92，7.08，1H)。良好产率。

制备第二组，图A，方案II的甲磺酸盐2

将醇1(1.31g，8.18mmol)溶于二氯甲烷(15mL)并加入TEA(2.3mL，16.4mmol)。反应混合物冷却到0℃并快速精确滴加甲磺酰氯(1.22g，10.6mmol)CH₂Cl₂(5ml)溶液。移去冷却浴并加热回流混合物30分钟。然后浓缩，残留物溶于水并用乙醚提取两次。合并提取相并依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到清亮桔色油甲磺酸盐2(2.18g，66％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.56(s，3H)，1.63(s，3H)，2.18(m，1H)，2.32(m，1H)，3.03(s，3H)，4.37(s，3H)，4.37(m，1H)，4.42(m，1H)，4.51(m，1H)。

制备第二组，图A，方案II的化合物^*242

将甲磺酸盐2(500mg，2.10mmol)溶于DMSO(2.0mL)。加入TEA(0.32mL，2.31mmol)和碘化钾(5mg，0.03mmol)随后加入L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐(470mg，2.10mmol)。反应混合物在60～63℃下加热17小时，在此期间所有固体溶解；观察到小量胶粘附到搅拌棒上。用乙醚(65mL)稀释反应混合物，水洗涤(2×35mL)后用饱和氯化钠(35mL)洗涤。干燥有机相(硫酸钠)，过滤并浓缩成清亮桔-棕色油。色谱装置含有的2mm硅胶板上进行色谱。板用己烷中30％的EtOAc洗脱。从早期洗脱馏分中得到γ内酯^*242(57.6mg，10％)，是白色结晶固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.88(s，1.5H)，0.897(s，1.5H)，0.904(s.1.5H)，0.92(s.1.5H)，1.44(s.10H)，1.62(m，2H)，1.99(m，1H)，2.41(m，1H)，3.18(m，1H)，4.34(m，1H)，4.64(m，1H)。质谱(EI)m/z271[M]。其他洗脱物得到氯代二氧杂环戊酮4(170mg，45％)，是含有一些杂质的清亮深黄色油.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.55(s，3H)，1.61(s，3H)，2.16(m，1H)，2.33(m，1H)，3.69(m，2H)，4.58(m，1H)。质谱(EI)m/z 163，165[M-CH₃]。

制备第二组，图B，方案III的醛6

将醇5(17.8g，111mmol)溶于二氯甲烷(700mL)并冷却到℃。一次全部加入固体氯铬酸吡啶鎓(120g，555mmol)并移去冷却浴。室温搅拌反应混合物4小时然后将其倾入乙醚(1000mL)中。反应烧瓶内残留固体用乙醚研制几次共用乙醚200mL。合并乙醚溶液经硅藻土过滤得到清亮深桔色滤液。用活性炭(Darco G-60)处理并立即搅拌20分钟，再经硅藻土过滤得到清亮浅黄色滤液。低于42⁰浓缩。残留物溶于EtOAc，再次浓缩，随后高真空干燥得到醛6(12.90g，73％)，是清亮深绿色油。NMR谱显示产物含有90摩尔％的醛和10摩尔％的酸(以原料存在)，得到调节的65％产率。该材料可在氮气下于0⁰储存。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.57(s，3H)，1.62(s，3H)，2.91(dd，J＝7.20，18.37，1H)，3.09(dd，J＝3.52，18.33，1H)，4.78(dd，J＝3.54，6.98，1H)，9.74(s，1H)。大约50％产率。

制备化合物^*242的另一种方法

将L-亮氨酸叔丁酯(390mg，2.08mmol)溶于甲醇(5.0mL)并在氮气下冰水浴中冷却溶液。加入醛6的对映体(303mg，1.92mmol)随后加入冰醋酸(0.25mL)。0℃搅拌反应混合物26分钟然后用粉状NaCNBH₃(59mg，0.945mmol)处理。于25℃搅拌反应混合物三小时后将其倾入饱和碳酸氢钠液。二氧化碳停止逸出时将混合物送入分液漏斗并用乙醚提取(2X)。合并有机相，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物溶于EtOAc并再浓缩得到清亮浅黄色油(569mg)其中大部分是直立结晶。用30％EtOAc/己烷研制得到其中可滤出白色针状物(87mg)，mp123.3-125.5℃的分析试样。浓缩过滤物并用30％EtOAc/己烷洗脱液硅胶色谱纯化残留物(色谱装置的2mm板)。从适当的馏分中得到^*242(245mg，47％)，白色结晶固体，总产量332mg(64％)。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ0.88-0.98(3d，6H)，1.41(m，1H)，1.44(s，9H)，1.65(m，2H)，2.01(m，1H)，2.43(m，1H)，3.20(m，1H)，3.54(m，1H)，4.36(m，1H)，4.67(m，1H)。分析计算C₁₄H₂₅O₄：C，61.97；H，9.29；N，5.15。实测值：C，61.78；H，9.14；N，5.01。

将L-亮氨酸苄基酯(8.86g，40.0mmol)，甲醇(100mL)，醛6(8.33g，40.0mmol)，冰醋酸(5.5mL)和NaCNBH₃(1.26g，20.0mmol)合在一起进行制备^*242的工艺。反应混合物进行反应后所得粗产物色谱纯化得到^*058黄色油。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.92(d，J＝6.75，3H)，0.94(d，J＝6.88，3H)，1.47m，J＝6.81，1H)，1.73(dd，J＝7.37，7.82，2H)，1.92(m，1H)，2.42(m，1H)，3.33(m，2H)，4.15(bs，1H)，4.37(dd，J＝8.37，8.72，1H)，4.91(dd，J＝7.72，8.39，1H)，5.11(d，J＝12.31，1H)，5.15(d，J＝12.30，1H)，7.34(m，5H)。质谱(EI)计算C₁₇H₂₃O₄的m/z：305.1627。实测值：305.1615。

制备第二组，图C，方案IV的化合物^*920

将咪唑(0.36g，5.24mmol)在氮气下加入^*058(1.60g，，5.24mmol)的DMF(5.0mL)溶液并搅拌混合物直至得到完全的溶液。溶液冷却到0℃，一次加入全部的固体TBDMS-CI(0.79g，5.24mmol)。0℃搅拌反应混合物5分钟然后于25℃再搅拌三小时。将反应混合物倾入水中用己烷提取三次。合并提取液，硫酸钠干燥并过滤。通过硅胶(11g)过滤该过滤物。其中用己烷中5％的EtOAc洗涤。浓缩过滤物得到^*920(19.98g，90％)，是清亮无色油，其中有直立固化物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.14(s，3H)，0.15(s，3H)，0.92(s，9H)，0.94(d，J＝6.19，6H)，1.50(m，J＝5.02，1H)，1.71(m，2H)，1.87(m，1H)，1.87(m，1H)，2.26(m，1H)，3.30(m，2H)，4.28(t，J＝7.39，1H)，4.90(m，1H)，5.12(m，2H)，7.34(m，5H)。¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)(18.7，21.6，23.5，25.1，26.1，29.9，37.3，40.1，52.5，67.2，71.6，128.5，128.7，129.0，135.9，171.7，174.6).分析计算C₂₃H₃₇NO₄Si：C，65.83；H，8.89：N，3.24。实测值：C，65.81；H，8.83；N，3.28。

制备第二组，图C，方案IV的化合物^*922

按照前述一般氢解工艺反应^*920(1.95g，4.65mmol)，10％的披炭Pd(380mg)和无水EtOAc(100mL)，得到^*922(1.51g，99％)是清亮无色油，其中有直立固化物。质子NMR谱显示这种材料由94wt％产物和6wt％EtOAc构成，调节的产率是93％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.14(s，6H)，0.90(s，9H)，0.91-0.98(2d，J＝7.06，6H)，1.26(m，1H)，1.74(m，2H)，1.88(m，1H)，2.31(m，1H)，3.35(m，2H)，4.35(t，J＝7.32，1H)，4.82(dd，J＝5.94，9.98，1H)。质谱(EI)m/z 314[M-CH₃]。

制备第二组，图C，方案IV的化合物^*059

按照前述DCC一般偶合工艺化合^*922(1.47g，4.46mmol)，^*058(1.36g，4.46mmol)，二氯甲烷中的DCC溶液(4.5mL，1.0M，4.5mmol)以及DMAP(27mg，0.22mmol)和二氯甲烷(25mL)。对反应粗产物进行色谱(己烷中20％的EtOAc)纯化得到^*059(1.91g，69％)是白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.13(s，3H)，0.14(s，3H)，0.90(s，9H)，0.91-0.99(～3d，12H)，1.50(m，2H)，1.73(m，4H)，1.90(m，2H)，2.29(m，1H)，2.48(m，1H)，3.53(m，4H)，4.27(t，J＝7.24，1H)，4.91(m，2H)，5.10(d，J＝12.2，1H)，5.15(d，J＝12.2，1H)，5.53(t，J＝8.30，1H)，7.34(m，5H)。质谱(FAB)m/z 617[M+H]。分析计算C₃₃H₅₂O₇Si：C，64.25；H，8.50：N，4.54。实测值：C，64.05；H，8.42；N，4.50。

制备第二组，图D，方案V的化合物^*930

按照前述一般氢解工艺化合^*059(941mg，1.53mmol)，10％的披炭Pd(128mg)和无水EtOH(100mL)，得到^*930(880mg，97％)是白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ

0.13(s，3H)，0.14(s，3H)，0.90(s，9H)，0.91-1.00(～3d，12H)，1.51(m，2H)，1.75(m，

4H)，1.96(m，2H)，2.29(m，1H)，2.52(m，1H)，3.34(m，3H)，3.48(m，1H)，4.29(t，J＝

7.12，1H)，4.82(dd，J＝6.12，9.76，1H)，4.93(dd，J＝6.28，9.72，1H)，5.37(t，J＝8.26，

1H)，7.27(bs，1H).质谱(FAB)m/z 527[M+H]和549[M+Na].

制备第二组，图D，方案V的化合物^*931

^*059(918mg，1.49mmol)溶于THF(3ml)并加入盐酸甲醇液(17mL，0.1N)。室温搅拌反应混合物2.5小时然后用饱和碳酸氢钠液(0.5mL)处理。50℃时浓缩混合物至1mL，残留物溶于EtOAc中并用水洗涤。用EtOAc提取水层。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。高真空干燥下最终得到^*931(745mg，94％)是清亮油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.89-1.00(～3d，12H)，1.49(m，2H)，1.74(m，4H)，1.91(m，2H)，2.47(m，2H)，3.33(m，2H)，3.42(m，2H)，4.32(t，J＝8.42，1H)，4.90(m，2H)，5.10(d，J＝12.2，1H)，5.14(d，J＝12.2，1H)，5.33(t，J＝8.28，1H)，7.34(m，5H).质谱(EI)m/z 502[M].

制备第二组，图D，方案V的化合物^*956

按照前述DCC一般偶合工艺化合^*930(738mg，1.40mmol)，^*931(704mg，1.40mmol)，二氯甲烷中的DCC溶液(1.4mL，1.0M，1.40mmol)以及DMAP(8.6mg，0.070mmol)和二氯甲烷(20mL)。对反应粗产物进行色谱(己烷中20％的EtOAc)纯化得到^*056(912mg，65％)是白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.14(s，3H)，0.15(s，3H)，0.90(s，9H)，0.92-1.00(～3d，24H)，1.50(m，4H)，1.75(m，8H)，1.93(m，4H)，2.28(m，1H)，2.49(m，3H)，3.35(m，6H)，3.49(m，2H)，4.27(t，J＝7.18，1H)，4.90(m，4H)，5.10(dd，J＝～13，1H)，5.15(dd，J＝～13，1H)，5.33(m，3H)，7.33(m，5H).Mass spec(FAB)m/z 1011[M+H].计算值C₅₃H₈₂N₄O₁₃Si：C，62.95；H，8.17；N，5.54.Found：C，62.95(sic)；H，7.99；N，5.51.

质谱(FAB)m/z 1011[M+H]。分析计算C₅₃H₈₂O₁₃Si：C，62.95；H，8.17：N，5.54。实测值：C，62.95(原值)；H，7.99；N，5.51。

制备第二组，图F，方案VI的化合物^*933

^*056(846mg，0.837mmol)溶于THF(2mL)并用盐酸甲醇液(10mL，0.1N)室温处理2.5小时。按照前述工艺(见^*931的制备)加工混合物得到^*933(738mg，98％)是白色粉状固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.90-1.03(～3d，24H)，1.49(m，4H)，1.78(m，8H)，1.95(m，4H)，2.49(m，4H)，3.13(m，6H)，3.44(，1H)，3.50(m，1H)，4.30(m，1H)，4.90(m，4H)，5.12(m，2H)，5.33(m，3H)，7.34(m，5H).Mass spec(FAB)m/z 897[M+H]and 919[M+Na].

制备第二组，图F，方案VI的化合物^*934

^*933(738mg，0.823mmol)溶于THF(75mL)。所得溶液与无水乙醇(75mL)和10％披炭Pd(92mg)合并。不同之处在于按照前述一般氢解工艺从硅藻土得到的产物用THF代替乙醇来洗涤，得到^*934(687mg，94％)是近似于白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.89-1.00(～3d，24H)，1.48(m，4H)，1.76(m，8H)，1.93(m，4H)，2.51(m，4H)，3.34(m，4H)，3.50(m，4H)，4.36(t，J＝8.34，1H)，4.79(m，1H)，4.89(m，3H)，5.33(m，2H)，5.39(m，1H).Mass spec(FAB)m/z 807[M+H]and 829[M+Na].

制备第二组，图F，方案VI的化合物^*101

^*934(619mg，0.768mmol)溶于二氯甲烷(190mL)得到5mM溶液。加入TEA(0.53mL，3.79mmol)随后加入N-甲基-2-氯代吡啶碘鎓(266mg，3.79mmol)并在室温搅拌四天。浓缩反应混合物并将残留物溶于氯仿。硅胶(40g)过滤所得混合物并用氯仿(350mL)洗涤。过滤物浓缩后高真空干燥得到粗产物(147mg)是褐色固体。再用EtOAc(300mL)洗涤得到进一步的粗产物(52mg)是白色固体。合并两批粗产物将其溶于少量二氯甲烷进一步纯化并注入色谱装置(2mm硅胶板)，用己烷中30％-100％的EtOAc洗脱。从适当的馏分得到^*101(36mg，6％)是白色粉末，NMR显示它十分纯。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.91(bs，24H)，1.4-2.1(bm，14H)，2.33(bm，2H)，2.56(bm，4H)，3.1-3.6 (bm，8H)，3.92(bm，2H)，4.94(bm，2H)，5.31(bm，2H)，6.07(bm，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ21.4，23.6，26.6，170.0 171.9.High resolution mass spec(FAB).Calcd m/z forC₄₀H₆₀N₄O₁₂+H₁：789.4286.Found：789.4262.

制备第二组，图G，方案VII的化合物^*923

按照前述DCC常规偶合工艺将N-BOC-N-甲基-L-亮氨酸(2.42g，9.86mmol)、^*058(3.01g，9.86mmol)、二氯甲烷中的DCC溶液(9.9mL，1.0M，9.9mmol)、DMAP(60mg，0.49mmol)和二氯甲烷(50mL)化合得到粗产物，经色谱纯化提供的^*923是清亮无色粘质油(4.50g，86％)。质谱(FAB)m/z 533[M+H]。

制备第二组，图G，方案VII的化合物^*875

按照前述氢解的一般工艺合并^*923(4.46g，8.37mm0l)，10％披炭Pd(700mg)和无水乙醇(100mL)得到^*875(3.63g，98％)是白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.89-1.00(～3d，12H)，1.43(s，9H)，1.52(m，2H)，1.75(m，4H)，1.96(m，1H)，2.53(m，1H)，2.76(s，1.5H)，2.78(s，1.5H)，3.37(m 1H)，3.50(m，1H)，4.70(m，0.5H)，4.86(m，1.5H)，5.38(dd，J＝8.10，17.5，1H)，8.03(bs，1H).Mass spec(FAB)m/z 443[M+H]and 465[M+Na].Anal Calcd for C₂₂H₃₈N₂O₇：C，59.71；H，8.66；N，6.33.Found：C，59.72；H，8.68；N，6.34.

制备第二组，图G，方案VII的化合物^*925

按照前述DCC常规偶合工艺将^*875(3.50g，7.91mmol)、3-苯基-D-乳酸苄基酯³(2.03g，7.91mmol)、二氯甲烷中的DCC溶液(7.9mL，1.0M，7.9mmol)、DMAP(48mg，0.40mm0l)和二氯甲烷(75mL)化合得到粗产物，经色谱产生^*925(4.93g，87％)是清亮苍白-黄色油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.87-1.99(～3d，12H)，1.40(m，1H)，1.46(s，9H)，1.59(m，3H)，1.73(，3H)，2.18(m，1H)，2.77(s，1.5H)，2.80(s，1.5H)，3.10(m，2H)，3.15(m，2H)，4.73(m 0.5H)，4.92(m，1.5H)，5.09(d，J＝12.1，1H)，5.15(d，J＝12.0，1H)，5.22(m，1H)，5.31(m，1H)，7.05-7.40(m，10H).Mass spec(FAB)m/z 681[M+H].

制备第二组，图H，方案VIII的化合物^*932

按照前述常规氢解工艺合并^*925(2.48g，3.64mmol)，10％的披炭Pd(300mg)和无水乙醇(100mL)得到^*923(2.05g，95％)是玻璃体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85-1.00

(～4d，12H)，1.35-1.49(m，1H)，1.46(s，9H)，1.60(m，3H)，1.72(m，2H)，1.87(m，1H)，

2.32(m，1H)，2.78(s，1.5H)，2.80(s，1.5H)，3.14(m，1H)，3.19-3.38(m，3H)，4.78-4.98

(m，2H)，5.30(m，2H)，7.16-7.37(m，6H).Mass spec(EI)m/z 590[M].

制备第二组，图H，方案VIII的化合物^*926

按照前述去除BOC保护基的一般工艺合并^*925(2.40g，3.53mmol)，二氯甲烷(90mL)和TFA(10mL)得到^*926(1.98g，97％)是接近无色的油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87-0.98(～3d，12H)，1.42(m，1H)，1.50(m，2H)，1.58(m，1H)，1.64(m，2H)，1.77(m，2H)，2.22(m，1H)，2.42(s，3H)，3.03-3.21(m，4H)，3.30(t，J＝7.27，1H)，4.93(dd，J＝5.11，10.9，1H)，5.10(d，J＝12.1，1H)，5.15(d，J＝12.1，1H)，5.22-5.36(m，2H)，7.10(m，2H)，7.29(m，5H)，7.38(m，3H).Mass spec(EI)m/z 580[M].AnalCalcd for C₃₃H₄₄N₂O₇：C，68.25；H，7.64；N，4.82.Found：C，67.86；H，7.56；N，4.76.

制备第二组，图H，方案VIII的化合物^*022

按照前述DCC偶合的常规工艺合并^*932(1.95g，3.31mmol)，^*926(1.92g，3.31mmol)，二氯甲烷中的DCC溶液(3.3mL，1.0M，3.3mmol)、DMAP(20mg，0.17mmol)和二氯甲烷(50mL)在一起，粗产物经色谱得到^*022(3.04g，80％)是白色固体泡沫。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80-1.00(～5d，24H)，1.46(s，9H)，1.40-1.99(m，14H)，2.12(m，1H)，2.45(m，1H)，2.77(bs，1.5H)，2.80(bs，1.5H)，2.88(s，2.5H)，2.93(s，0.5H)，3.00-3.20(m，6H)，3.24(m，1H)，3.48(m，1H)，4.60-4.76(m，m)，4.89(m，2H)，5.09(d，J＝12.1，1H)，5.15(d，J＝12.1，1H)，5.19(m，1H)，5.30(m，3H)，5.38(m，1H)，7.09(m，2H)，7.19(m，2H)，7.28(m，8H)，7.33(m，3H).Massspec(FAB)m/z 1153[M+H]and 1175[M+Na].Anal Calcd for C₆₄H₈₈N₄O₁₅：C，66.65；H，7.69；N，4.86.Found：C，66.37；H，7.73；N，4.96.

制备第二组，图H.p.2.，方案VIII的化合物^*927A

按照前述去除BOC保护基的一般工艺合并^*022(2.95g，2.56mmol)，二氯甲烷(90mL)和TFA(10mL)得到^*927(2.61g，95％)是白色的固体泡沫和玻璃体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80-1.03(～4d，24H)，1.03-1.98(m，16H)，2.12(m，1H)，2.41(s，3H)，2.50(m，1H)，2.89(s，2.5H)，2.93(s，0.5H)，3.00-3.21(m，6H)，3.30(m，2H)，3.50(m，1H)，4.89(m，2H)，5.09(d，J ＝ 12.1，1H)，5.15(d，J ＝ 12.1，1H)，5.20(m，1H)，5.25-5.46(m，4H)，7.10(m，2H)，7.0(m，2H)，7.28(m，8H)，7.35(m，3H).Mass spec(FAB)m/z 1053[M+H].

制备第二组，图H，p.2.，方案VIII的化合物^*067

按照前述常规氢解工艺合并^*927(2.70g，2.56mmo1)，10％的披炭Pd(290mg)和无水乙醇(100mL)得到^*067(2.20g，89％)是无色乳霜固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80-1.00(～4d，24H)，1.02-2.00(m，15H)，2.48(s，3H)，2.49(m，1H)，2.85(s，3H)，3.00-3.50(m，8H)，3.56(m，1H)，4.79(m，1H)，4.88(m，1H)，5.09(m，1H)，5.20(m，1H)，5.34(m，1H)，5.47(m，2H)，7.10-7.40(m，11H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ14.6，21.6，21.6，21.7，22.4，23.0，23.4，23.5，23.6，24.9，25.1，25.1，25.2，25.7，26.0，31.9，33.2，34.2，36.3，36.8，37.5，37.8，40.6，52.5，56.1，60.6，60.7，72.2，72.4，127.1，127.6，128.612，129.0，129.8，130.0，135.6，170.1，170.2，170.6，170.7，170.8，173.9.Mass spec(FAB)m/z 963[M+H].

制备第二组，图H.p.2.，方案VIII的化合物^*210

^*067(2.18g，2.26mmo1)溶于二氯甲烷(2260mL)得到1mM浓度溶液并冷却到0℃。加入BOP试剂(1.05g，2.38mmol)搅拌直至完全溶解。加入NMM(0.26mL，2.38mmol)并在0℃搅拌反应混合物30分钟，之后在室温下三天。反应混合物浓缩到100mL并用饱和氯化铵(250mL)洗涤。分层，硫酸镁干燥有机相，硅藻土过滤并浓缩。残留物溶于EtOAc并再次浓缩。高真空干燥得到亮黄色固体泡沫，进一步色谱纯化得到^*210(501mg，19％)是白色固体泡沫。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.77-1.02(～3d，24H，1.14(m，2H)，1.46(m，2H)，1.50-1.80(m，8H)，2.08(m，2H)，2.59(m，2H)，2.69(bs，2H)，2.87(s，6H)，3.15(m，4H)，3.48(m，4H)，4.49(m，2H)，4.94(m，2H)，5.47(t，J＝9.11，2H)，5.54(t，J＝7.38，2H)，7.27(m，10H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ21.8，23.2，23.3，25.2，25.3，25.9，31.2，36.5，37.0，37.9，54.6，55.6，72.1，72.3，127.7，129.0，129.8，135.2，170.5，171.4，172.2，172.5.[α]_D＝-80°(c 1.0，CH₃OH).Mass spec(FAB).Calcdm/z for C₅₂H₇₂N₄O₁₂+Na₁：976.5044.Found：976.5053.Anal Calcd forC₅₂H₇₂N₄O₁₂+2H₂O+NaPF₆：C，54.35；H，6.67；N，4.88；P，2.70；F，9.92.Found：C，54.51；H，6.64；N，4.89；P，2.81；F，8.63.

制备第二组，图I，方案IX的化合物9

按照前述常规氢解工艺合并苄基酯3，4(7.62g，18.7mm0l)，10％的披炭Pd(1.5g)和无水乙醇(150mL)得到游离酸9(5.82g，98％)是混浊苍白色-黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.89-1.00(2d，6H)，1.45(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.50-1.80(m，6H)，2.81(s，3H)，4.74(m，0.5H)，4.84(m，0.5H)，5.12(m，1H)，8.91(bs，1H).

制备第二组，图I，方案IX的化合物11

按照前述去除BOC保护基的一般工艺合并BOC胺10(8.57g，17.7mmol)，见F.E.Dutton和S.J.Nelson，J.Antibiotics(1994)Vol.47(11)，1322-1327，本文结合参照，二氯甲烷(50mL)和TFA(6mL)得到游离胺11(6.09g，90％)是清亮苍白-黄色油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.75-0.82(2d，6H)，1.29(t，J＝

7.22，2H)，1.42(bs，1H)，1.49(m，1H)，2.20(s，3H)，3.08(dd，J＝9.84，14.2，1H)，3.18

(t，J＝7.18，1H)，3.28(dd，J＝4.02，14.3，1H)，5.15(d，J＝12.2，1H)，5.20(d，J＝

12.2，1H)，5.32(dd，J＝4.02，9.88，1H)，7.17-7.40(m，10H).Mass spec(FAB).Calcd

m/z for C₂₃H₂₉NO₄+H₁：384.2175.Found：384.2183.

制备第二组，图I，方案IX的化合物^*420

按照前述DCC偶合的常规工艺合并游离酸9(5.02g，15.8mmol)，游离胺11(6.06g，15.8mmol)，二氯甲烷DCC溶液(16mL，1.0M，16mmol)、DMAP(97mg，0.8mmol)和二氯甲烷(150mL)在一起，粗产物经色谱得到^*420(8.68g，80％)是清亮接近无色的油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80-1.00(～4d，12H)，1.30-1.90(m，9H)，1.43(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，2.75(s，0.5H)，2.84(3s，5H)，2.92(s，0.5H)，3.18(bs，2H)，4.68-5.42(m，4H)，5.09(d，J＝12.1，1H)，5.16(d，J＝11.9，1H)，7.10-7.40(m，10H).Mass spec(FAB).Calcd m/z for C₃₈H₅₄N₂O₉+H₁：683.3907.Found：683.3911.

制备第二组，图J，方案X的化合物^*421

按照前述去除BOC保护基的一般工艺合并胺^*420(1.58g，2.31mmol)，二氯甲烷(108mL)和TFA(27mL)得到^*421(1.24g，92％)是清亮苍白-黄色油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80-0.98(～5d，12H)，1.28-1.90(m，7H)，1.46(d，J＝6.85，3H)，2.38(s，3H)，2.77(s，0.5H)，2.80(s，2H)，2.84(s，0.5H)，3.16(m，2H)，3.30(t，J＝7.25，1H)，5.08(d，J＝12.1，1H)，5.14(d，J＝13.0，1H)，5.25(dd，J＝5.20，7.24，1H)，5.34(dd，J＝5.01，10.9，1H)，5.48(dd，J＝6.80，13.5，1H)，7.10-7.41(m，10H).Mass spec(FAB).Calcd m/z for C₃₃H₄₆N₂O₇+H₁：583.3383.Found：583.3375.

制备第二组，图J，方案X的化合物^*946

按照前述DCC偶合的常规工艺合并^*932(1.27g，2.15mmol)，^*421(1.29g，2.21mmol)，DCC溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)、DMAP(16mg，0.13mmol)和二氯甲烷(75mL)，粗产物经色谱纯化得到^*946(1.48g)是清亮无色油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.79-1.00(～6d，24H)，1.43(s，9h)，1.38-1.50(m，4H)，1.50-1.99(m，13H)，2.70-3.30(15H)，4.60-5.50(m，10H)，7.08-7.40(m，15H).Mass spec(FAB).Calcd m/z forC₆₄H₉0N₄O₁₅+Na₁：1177.6300.Found：1177.6275.

制备第二组，图J.p.2.方案X的化合物^*238

按照前述去除BOC保护基的一般工艺合并^*946(1.45g，1.25mmol)，二氯甲烷(108mL)和TFA(25mL)得到^*238(1.32g，～100％)是清亮无色粘质油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.78-1.02(～6d，24H)，1.15-1.96(m，18H)，2.40(s，3H)，2.43-3.33(m，12H)，3.48(m，1H)，4.91(dd，J＝5.17，10.6，1H)，5.00-5.39(m，7H)，5.49(m，1H)，7.10-7.40(m，15H).Mass spec(FAB).Calcd m/z for C₅₉H₈₂N₄O₁₃+H¹：1055.5956.

制备第二组，图J.p.2.方案X的化合物^*239

按照前述常规氢解工艺合并^*238(1.29g，1.22mmol)，10％的披炭Pd(225mg)和无水乙醇(150mL)得到^*239(1.14g，97％)是褐色粉末。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.75-1.20(m，24H)，1.20-2.02(m，14H)，1.28(d，J＝7.06，～2.5H)，1.41(d，J＝6.82，～0.5H)，2.30-3.52(m，～9H)，2.51(s，～1H)，2.56(s，～1H)，2.72(s，～1H)，2.80(s，～1H)，2.88(s，～1H)，3.00(s，～1H)，3.60(m，1H)，4.76-4.90(m，1H)，5.06-5.51(m，5H)，5.57(dd，J＝7.09，13.8，1H)，6.88(bs，2H)，7.11-7.32(m，10H).Mass spec(FAB).Calcdm/z for C₅₂H₇₆N₄O₁₃+H₁：965.5487.Found：965.5464.

制备第二组，图J.p.2.，方案X的化合物^*919

^*239(1.11g，1.15mmol)溶于二氯甲烷(1150mL)得到1mM浓度溶液并冷却到0℃。加入BOP试剂(534mg，1.21mmol)搅拌直至完全溶解。加入NMM(0.13mL，1.21mmol)并在0℃搅拌反应混合物30分钟，之后在室温下三天。反应混合物浓缩到大约100mL并用饱和氯化铵(250mL)洗涤。分层，硫酸镁干燥有机相，硅藻土过滤并浓缩。残留物溶于EtOAc并再次浓缩。高真空干燥得到亮褐色泡沫，色谱进一步纯化得到^*919(289mg，27％)是白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.75-1.00(m，24H)，1.00-1.80(m，14H)，1.05(d，J＝6.33，～0.7H)，1.12(d，J＝6.89，～0.8H)，1.47(d，J＝6.82，1.5H)，2.80(s，2.2H)，2.81(s，1.4H)，2.82(s，1.3H)，2.86(s，1.4H)，2.88(s，1.7H)，3.01(s，1H)，3.01-3.50(m，6H)，4.44(m，1H)，4.73-5.71(m，7H)，7.17-7.34(m，10H).Massspec(FAB)m/z 947[M+H]，1079[M+Cs].Calcd m/z for C₅₂H₇₄N₄O₁₂+Na₁：969.5201.Found：969.5228.

第三组反应

这部分叙述第三组反应。第三组反应产物多次与第二组反应产物相同，类似或相关；但是第三组反应的确切步骤或顺序可不同于第二组的。表示化学结构式和反应步骤的实际路线方框图与所有表格，图和反应步骤是统一的，并位于的标题部分是“化合物的表格和反应图”。第三组表格和图随第二组且随第一组。

环核可包括八个零散基团(四个N-甲基-L-亮氨酸，两个D-乳酸，和两个3-苯基-D-乳酸)，交互带有酰胺和酯键的二十四元环。我们在亮氨酸基团的N-甲基和其相邻乳酸的甲基之间引入亚甲基，以制造含有一个或多个δ内酯环的化合物从而减少可采用的大分子环的构造元数。模拟制备所要求的δ内酯中间体的向后合成分析揭示5-溴代戊酸甲酯是合理的起始原料。这种到结合L-亮氨酸仲胺的转换和随后的环化可制造内酯。两步羟基化工艺导致其中两个手性中心之一受控制的δ内酯中间体。在未控制手性中心的氧化随后通过立体选择还原可得到所要求的对映体占主流的最终δ内酯中间体。

5-溴代戊酸甲酯1和L-亮氨酸苄基酯2在DMF中在碳酸氢钠粉末存在下加热到130℃并保持90分钟，得到仲胺3(91％)(方案1)。依次在二甲苯中加热回流18小时得到内酯化中间体4(66％)。试图用Davis试剂在α位置直接氧化该物料失败了。取而代之的是在α位置用三甲基氯硅烷，三乙胺，碘和溴于二氯甲烷中进行溴化得到5(77-94％)。5的水解是如此实现的，在含有1当量水的DMF中于150℃加热65分钟，制造的δ内酯中间体6(75-86％)是1∶1的R，S和S，S非对映体混合物。在延长反应时间的情况下，制造6的甲酸酯(21％)会导致6(53％)自身的损害。由于我们的类似物的制备需要单一的非对映体，我们对得到α-酮δ-内酯7(79％)的6进行Swern氧化；随后用Baker酵母和D-葡萄糖还原制造S，S非对映体8(59-68％)，70-95％de(计量当量)。通过这种材料与早期得到的材料相比，在用光学纯原料引入两种手性中心的低产率合成方面相比，明确建立了立体化学；早期合成的产率说明该材料并不适合作为大量δ内酯8的原料。

加工δ-内酯

可将δ-内酯8加工成含有特殊基团顺序的四缩肽。要实现这些可将部分保护的N-甲基-L-亮氨酸BOC连到δ内酯的O端，在α位置同时有物质构形反转(DEAD，Ph₃，THD，84％)，以便得到9。通过氢解(10％Pd/C，EtOH，99％)可C端去除苄基保护基以得10，然后连结3-苯基-D-乳酸苄基酯(DCC，DMAP，CH₂Cl₂，48％) 得到加工的δ内酯11，它是有用的中间体。

一δ内酯同类物(方案2)

通过氢解(10％Pd/C，EtOH，99％)从420的C端去除苄基保护基可得到羧酸13。从加工的δ内酯去除BOC保护基得到相应的游离胺12(20％TFA，CH₂Cl₂，94％)。游离胺和羧酸化合(DCC，DMAP，CH₂Cl₂，63％)得到八缩肽14。用上述方法从去除BOC基团开始去除两个保护基可得到15(99％)，且随后去除苄基基团得到16(97％)。然后将化合物16内酯化(BOPCl，DPEA，CH₂Cl₂，65％)得到一δ内酯同类物17。

用实施例的另外详述，说明以及制备第三组化合物所用的工序

制备仲胺(3)

5-溴代戊酸甲酯(5.47g，28mmol)，L-亮氨酸苄基酯(6.21g，28mmol)和碳酸氢钠(4.71g，56mmol)于DMF(25mL)中化合，所得混合物在130℃加热搅拌90分钟。反应混合物冷却到室温，用水稀释并用乙醚提取三次。合并提取物并依次用水和饱和氯化钠洗涤。无水硫酸钠干燥后过滤混合物，浓缩滤液得到仲胺(8.53g，92％产率)是清亮苍白-黄色油。

制备δ内酯(4)

仲胺(8.53g，25)与干二甲苯(25mL)相混合并加热回流18小时。浓缩反应混合物并进行硅胶色谱(己烷中20-30％的乙酸乙酯)得到δ内酯(5.10g，66％产率)是清亮黄色油。

制备α溴代δ内酯(5)

向δ内酯(8.66g，28.5mmol)的无水二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(19.9mL，143mmol)并将溶液冷却到-15℃。5分钟期间滴加氯代三甲基硅烷(7.2mL，57.0mmol)并搅拌反应混合物5分钟。一次全部加入小结晶形式的固体碘(10.9g，42.8mmol)并在-15℃搅拌混合物15分钟。加入溴(11.0mL，214mmol)并在0℃搅拌反应混合物100分钟。用10％亚硫酸钠溶液洗涤(2×300mL)。合并水层并用二氯甲烷提取。饱和氯化钠洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并浓缩。硅胶色谱(己烷中20％的乙酸乙酯)后得到α溴代δ内酯(4.20g，85％产率)是清亮白黄色油。

制备α-羟基δ内酯(6)

α溴代δ内酯(3.82g，10.0mmol)溶于无水二甲酰胺(75mL)中并加入水(0.18mL，10.0mmol)。于150℃搅拌反应混合物65分钟。(用TLC监视反应；延长加热制造该产物的甲酸酯)。反应混合物冷却到室温，水稀释，乙醚提取三次。合并提取物，水洗两次，用饱和氯化钠洗涤，最终用无水硫酸钠干燥。硅胶色谱(己烷中40％的乙酸乙酯)后得到α羟基δ内酯(2.76g，87％产率)是清亮的亮黄色油。

制备α-酮δ内酯(7)

在-78℃时将无水二甲亚砜(0.93mL，13.1mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液慢慢滴加到草酰氯(0.56mL，6.54mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液。搅拌10分钟后滴加α酮δ内酯(1.90g，5.95mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液并在-78℃搅拌反应混合物60分钟。慢慢加入三乙胺(3.6mL，26.2mmol)并在环境温度下搅拌混合物45分钟。将混合物倾入水中，二氯甲烷提取两次。合并提取物并依次用1N硫酸和饱和碳酸氢钠洗涤。无水硫酸钠干燥提取物，去除溶剂后得到直立固化的亮棕色油。用含有少量乙酸乙酯的己烷研制这种油同时在蒸汽浴上暖化。在0℃冷凝几个小时，过滤去除固体并空气干燥得到α酮δ内酯(1.33g，70％产率)是白色结晶固体。

制备α-(R)-羟基δ内酯(8)

在1L爱伦美氏烧瓶内混合贝克尔酵母(60g)和D-葡萄糖(6g)。加入水(60mL)，搅拌混合物直至酵母完全湿润(大约一分钟)。加入固体形式的α酮δ内酯(3.03g，9.55mmol)与酵母完全混和。当发酵溢流出容器时将混合物分在两个烧瓶。室温搅拌混合物过夜。通过硅藻土垫板真空过滤混合物。当大部分水去除时，用大量沙石混和固体以便增加该固体的表面积。所得粒状固体用乙酸乙酯搅拌几次并过滤。合并滤液并在无水硫酸钠上部分干燥。与乙酸乙酯共沸去除残留的水得到棕色油，它在室温是部分直立固化的。硅胶色谱(己烷中20％-40％的乙酸乙酯洗脱)得到一种琥珀色油。用温暖的己烷研制该油得到细粉。0℃冷凝，过滤并在60℃真空干燥主要得到α-(R)-羟基δ内酯(1.52g，50％产率)，是褐色粉末。不同反应的立体选择性范围基于¹³C NMR是70％de-＞95％de。

制备Meleu-δ内酯(9)

将三苯膦(1.22g，4.66mmol)加到N-BOC-N-甲基-L-亮氨酸(1.14g，4.66mmol)和α-(R)-羟基δ内酯(1.49g，4.66mmol)的THF(25mL)溶液。混合物冷却到0℃并加入二乙基偶氮二酸酯(0.88mL，5.60mmol)。室温搅拌反应混合物两小时，然后浓缩成油和固体混合物。将其进行硅胶色谱(己烷中20％乙酸乙酯)得到Meleu-δ内酯(2.14g，84％产率)是清亮无色油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.93(3d，12H)，1.45(s，9H)，1.48-2.19(m，10H)，2.79(m，3H)，3.22(m，2H)，4.69-5.27(m，2H)，5.08(d，J＝12.3Hz，1H)，5.17(d，J＝12.3Hz，1H)，5.30(m，1H)，7.32(m，5H).

三缩肽游离酸(10)

三缩肽(10)(2.11g，3.86mmol)，乙醇(100mL)和10％披钯碳(300mg)相结合进行前述去除苄基保护基的一般工艺。这将产生1.83g的白色泡沫和玻璃体，经¹H NMR表明含有95wt％的产物和5wt％的乙酸乙酯。游离酸(10)的量是1.74g(99％)。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.93(3d，12H)，1.38-2.24(m，10H)，1.45(s，9H)，2.76(2s，3H)，3.30(bs，2H)，4.73(m，0.5H)，4.93(m，0.5H)，5.22(m，2H)，9.40(bs，1H).

四缩肽(11)

三缩肽游离酸(10)(1.71g，3.75mmol)，苯基乳酸苄基酯(0.96g，3.75mmol)，DCC溶液(1M，4.1mL，4.1mmol)，DMAP(23mg，0.19mmol)和无水二氯甲烷(50mL)相结合进行前述DCC偶合肽的一般工艺。粗产物经硅胶色谱(己烷中15-20％的乙酸乙酯)，从合适的馏分得到1.28g清亮无色油。¹H NMR表明含有98wt％的产物和2wt％的乙酸乙酯。这相当于1.25g(48％)是四缩肽(11)。HPLC分析表明这个材料由11∶1的非对映体混合物构成。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃δ0.93(3d，

12H)，1.46(s，9H)，1.35-2.03(m，10H)，2.80(2s，3H)，3.01(m，2H)，3.16(m，2H)，

4.70-5.55(m，6H)，7.12(m，2H)，7.27(m，5H)，7.36(m，3H).

第二个馏分(0.82g)含非对映体的不同混合物。

制备四缩肽游离胺(12)

混合四缩肽(11)(600mg，0.863mmol)和20％的二氯甲烷TFA(20mL)并进行前述去除BOC保护基的一般工艺。这就产生游离胺(12)(483mg，94％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.93(4d，12H)，1.37-2.37(m，11H)，2.47(s，

3H)，2.96-3.02(m，2H)，3.15(m，2H)，3.33(t，J＝7.25Hz，1H)，5.10(d，J＝

12.1Hz，1H)，5.15(d，J＝12.0Hz，1H)，5.21-5.33(m，2H)，5.43(dd，J＝5.20，

10.4Hz，1H)，7.11(m，2H)，7.27(m，5H)，7.37(m，3H).

四缩肽游离酸(13)

混合四缩肽(^*420)(600mg，0.879mmol)，乙醇(100mL)和10％披钯碳(80mg)并进行前述去除苄基保护基的一般工艺。这将得到523mg的白色固体泡沫。¹H NMR表明它含有97wt％的产物和3wt％的乙酸乙酯，其中(97％)游离酸的量是507mg。

八缩肽(14)

混合下列物质并用DCC进行前述偶合肽的一般工艺：四缩肽游离酸(13)(461mg，0.778mmol)，四缩肽游离胺(12)(463mg，0.778mmol)，二氯甲烷DCC溶液(1.0M，0.8mL，0.8mmol)和DMAP(4.8mg，0.039mmol)，以及无水二氯甲烷(20mL)。这经硅胶色谱(己烷中25-30％的乙酸乙酯)纯化将产生固体泡沫和玻璃体。从合适的馏分可得到576mg清亮黄色油，¹H NMR表明它含有92wt％的产物和8wt％的乙酸乙酯，其中八缩肽(14)的量是530mg(58％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(5s，24H)，1.30-2.01(m，19H)，1.45(m，9H)，2.75-3.28(2s+m，15H)，4.41-5.50(m，8H)，5.09(d，J＝12.0Hz，1H)，5.14(d，J＝12.0Hz，1H)，7.05-7.44(m，15H).

八缩肽游离胺(15)

将八缩肽(14)(512mg，0.437mmol)和20％TFA(20ml)相混合，采用前述的除保护基的通用步骤进行反应。得到游离胺(15)(462mg，99％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.78-1.05(5d，24H)，1.17-2.12(m，20H)，2.40-3.30(3s+m，15H)，3.47(m，1H)，5.09(d＝12.1Hz，1H)，5.14(d，J＝12.0Hz，1H)，5.19-5.57(m，7H)，7.03-7.41(m，15H)。

八缩肽氨基酸(16)

将八缩肽游离胺(15)(452mg，0.423mmol)和乙醇(100ml)和10％披钯炭(80mg)相混合，采用前述的除苄基保护基的通用步骤进行反应。得到403g乳白色固体，其¹H NMR显示其中包含96％(重量)产品和4％(重量)乙酸乙酯。相当于387mg(93％)氨基酸(16)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.78-1.08(4d，24H)，1.28(m，4H)，1.40-2.02(m，16H)，2.43-2.70(s+m，3H)，2.70-3.38(2s+m，12H)，3.74(m，1H)，5.00-5.60(m，7H)，6.69(bs，1H)，7.25(m，10H)。通过内酰胺大环化制备17或^*312

将八缩肽氨基酸(17或^*312)(388mg，0.396mmol)，DPEA(172μl，0.998mmol)，BOP-Cl(121mg，0.475)和CH₂Cl₂(400ml)相混合，采用前述的用BOP-Cl进行肽偶合反应通用步骤进行反应。得到固体泡沫状物质，将其溶于乙酸乙酯，过滤除去不溶性物质。浓缩滤液得到米色泡沫，经硅胶色谱法(40-50％溶于己烷的乙酸乙酯)进一步纯化。从适宜的馏分中得到油状物，将其两次溶于一4∶1的己烷和CH₂Cl₂混合物中，浓缩并最后经高真空干燥得到无色泡沫(17或^*312)(249mg，65％)和玻璃状物(cf.，28983-FED-122)。HPLC分析显示出这些材料纯度为99.8％，并且不合非对映体。¹H NMR显示出该产品由相同构相体组成。[α]_D-87°(c 1.0，甲醇)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.70-1.2(m，27H)，1.20-2.30(m，19H)，2.67-3.00(5s，9H)，3.00-3.37(m，6H)，4.44(m，1H)，4.78(m，0.5H)，5.05(m，0.5H)，5.18-5.45(m，4H)，5.55-5.68(m，1H)，5.80-5.90(m，1H)，7.25(m，10H)；质谱(FAB)m/z 961[M+Na]，983[M+Na]，1093[M+Cs]。可替换的上一步第3组的化合物17或^*312的制备

将16(338mg，0.396mmol)溶于CH₂Cl₂(400ml)中，并且加入二丙基乙胺(0.17ml，0.99mmol)。将该溶液冷却至0°，并用BOPCl(121mg，0.475mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示出反应并未完成时，加入另一部分二丙基乙胺和BOPCl，并且继续搅拌反应混合物24小时，全部反应时间为48小时。用饱和碳酸氢钠洗涤反应混合物。用碳酸钠锥形漏斗过滤有机层，再用硫酸镁进行干燥。经硅藻土过滤并浓缩，得到固体泡沫状物和玻璃状物。经硅胶色谱法(40-50％溶于己烷的乙酸乙酯)纯化得到白色固体泡沫状17或^*312(249mg，65％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.65-1.20(m，24H)，1.20-2.30(m，19H)，2.71(s，～1H)，2.77(s，～1.5H)，2.78(s，～1.5H)，2.83(s，～3H)，2.98(s，～2H)，3.00-3.26(m，5H)，3.30(m，1H)，4.43(m，～0.5H)，5.07(m，～0.5H)，5.19-5.44(m，5H)，5.55-5.70(m，1H)，5.80-5.92(m，1H)，7.13-7.33(10H)。质谱(FAB)m/z 961[M+H]，983[M+Na]，1093[M+Cs]。C₅₂H₇₆N₄O₁₂+H₁的计算值961.5538，实测值961.5538。第3组化合物的其它具体合成方法八缩肽(14x-2)

将八缩肽游离酸(13-x2)(238mg，0.461mmol)，四缩肽游离胺(12-x2)(274mg，0.461mmol)，DMPA(3.1mg，0.0025mmol)，DCC的CH₂Cl₂溶液(1M，0.51ml，0.51mmol)和无水CH₂Cl₂(10ml)相混合，采用前述的用DCC进行肽偶合反应的通用步骤进行反应。得到透明的黄色油状物，经硅胶色谱法(25-40％溶于己烷的乙酸乙酯)进一步纯化。浓缩适宜馏分并经高真空干燥得到163mg粘稠油状物和固体。¹H NMR显示其中包含98％(重量)产品和2％(重量)乙酸乙酯。相当于160mg(32％)的八缩肽(14-x2)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81-1.05(m，24H)，1.05-2.08(2s+m，31H)，2.75-3.20(2s+m，13H)，4.41-5.50(m，8H)，5.09(d，J＝12.1Hz)，5.14(d，J＝12.0Hz，1H)，7.04-7.40(m，10H)。八缩肽游离胺(15-x2)

将八缩肽(14-x2)(163mg，0.149mmol)和20％溶于CH₂Cl₂的TFA溶液(10ml)相混合，并采用前述的除去BOC保护基的通用步骤进行反应。得到游离胺(15-x2)(156mg，～100％)，该产品使用时无需进一步纯化。八缩肽氨基酸(16-x2)

将八缩肽(15-x2)(156mg，0.149mmol)，乙醇(100ml)和10％披钯炭(37mg)相混合，并采用前述的除去苄基保护基的通用步骤进行反应。粗产品溶于乙酸乙酯中，浓缩然后经高真空干燥。从而除去微量的乙酸乙酯，得到130mg物质，其¹H NMR显示出其中包含95％(重量)产品和5％乙酸乙酯。相当于124mg氨基酸(两个反应的产率为91％)(16-x2)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.70-1.07(m，24H)，1.07-2.10(m，24H)，2.41-2.62(s+m，3H)，2.81-3.52(2s+m，10H)，3.68(m，1H)，5.05-5.56(m，7H)，6.46(bs，2H)，7.24(m，5H)。(17-x2或^*353)

将八缩肽氨基酸(16-x2)(124mg，0.137mmol)，DPEA(60μl，0.343mmol)和BOP-Cl(42mg，0.164mmol)和CH₂Cl₂(140ml)相混合，并采用前述的用BOP-Cl进行肽反应的通用步骤进行反应。得到157mg乳白色固体泡沫状物质，经硅胶色谱法(50％溶于己烷的乙酸乙酯)进行纯化。从适宜的馏分中得到白色固体CDP(17-x2或^*353)(58.8mg，48％)。¹H NMR显示出它由相同构相体组成。HPLC表明产品纯度为99.8％，并且不含非对映体。[α]_D-57°(c 0.97，甲醇)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.70-1.15(m，24H)，1.15-2.25(m，22H)，2.70-3.40(6s+m，13H)，4.44(m，0.7H)，4.71(m，0.6H)，5.00-5.13(m，1H)，5.26-5.46(m，3.4H)，5.50(m，0.6H)，5.65(m，1H)，5.84(m，0.7H)，7.24(m，5H)。质谱(FAB)m/z 885[M+H]，907[M+Na]，1017[M+Cs]。C₄₇H₇₂N₄O₁₂+H₁的计算值885.5225，实测值885.5208。化合物表和反应图

提供了以下图表。这些图表用来进一步说明本发明。提供了起始原料。表1显示出起始原料的化学式，并且图1显示出将起始原料相混合进行初反应。起始原料均是本领域技术人员常用的物质，可直接购自化学品供应商，或者采用常用的原料进行化学合成制得。制备起始原料的合成是前述的合成反应，并且是化学领域技术人员已知的，或者是显而易见的。初始反应图中显示出基本化合物和如何将其相混合以产生制备所需化合物所必需的更复杂的化合物。

同类的图中也显示出起始原料。这些同类化学式中包含各种经选择性取代的不同基团，统称“R”基团。对这些不同基团的限定、每一基团的可能的取代基见本发明简述部分。起始原料表

以下化合物、化学式、表和反应式所示的是本发明的起始原料。化学式给定一字母-数字，如“J-1”，并且显示出其基本结合，每一化学式可由一适当的字母-数字表征，包括整个反应的每一化学式。(1)J-1+J-2→J-3→J-4。(2)J-5+J-6→J-7→J-8。(3)J-4+J-8→J-9→J-10。(4)J-11+J-12→J-13→J-14。(5)J-10+J-14→J-15→J-16。(6)J-17+J-18→J-19→J-20。(7)J-16+J-20→J-21→J-22→J-23→式I。(8)J-13→K-1。(9)K-1+J-20→K-2→J-3。(10)J-10+K-3→J-21→J-22→J-23→式I。

提供了J-1、J-2、J-5、J-6、J-11、J-12、J-17、J-18的化学式。对其不同的限定可参见发明简述部分。

以下提供了反应的初始原料，其后是本发明的适用反应步骤。

图S-1(第1页)

图S-1(第2页)

图S-1(第3页)

图S-1(第4页)

图S-1(第5页)

图S-1(第6页)

图S-1(第7页)

图S-2(第1页)

图S-2(第2页)

图S-2(第3页)

第1组

图A

第1组

图B

第1组

图C

第1组

图D

第1组

图D，第2页

第1组

图E

第1组

图E，第2页

第1组

图F

第1组

图F，第2页

第1组

图G

第1组

图G，第2页

第1组

图H

第1组

图I

第2组

图A

方案I

第2组

图A，第2页

方案II

第2组

图B

方案III

第2组

图C

方案IV

第2组

图D

方案V

第2组

图F

方案VI

第2组

图G

方案VII

第2组

图H

方案VIII

第2组

图H，第2页

方案VIII-续

第2组

图I

方案IX

第2组

图J

方案X

第2组

图J，第2页

方案X-续

第3细

图A

方案1

第3组

图A，第2页

方案1-续

第3组

图A，第3页

方案1-续

第3组

图A，第4页

方案2

第3组

图A，第5页

方案2-续

化合物表第1页

化合物表第2页

化合物表第3页

化合物表第4页

化合物表第5页

化合物表第6页

化合物表第7页

化合物表第8页

Claims

1.(第1组)一种化合物，它包含如下式I所示的化合物及其可药用盐：其中R₁，R₆，R₁₁和R₁₆彼此独立，分别选自a)H，或b)经选择性取代的C_1-4烷基，该烷基末端可选择性地被羟基或C_1-2烷氧基取代，其中R₂，R₃，R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉和R₂₀彼此独立，分别选自a)H，或b)C_1-11烷基，c)C_2-11链烯基，d)C_3-6环烷基，e)C_1-11烷氧基，f)C_1-11烷基-C_1-11烷氧基，g)C_1-11烷基-O-C_1-6烷基，h)C_6-12芳基，i)C_1-11烷基-C_6-12芳基，j)杂环基团，k)C_1-11烷基杂环基，其中杂环基可以是4-位吗啉取代基、哌啶子基、1-位哌嗪取代基、咪唑基、吲哚基或胍基，其中至少由以下一对R基团组合构成杂环结构：R₁和R₃，R₆和R₈和R₁₃，以及R₁₆和R₁₈，形成1)经选择性取代的5-9元杂环，或者

3)双环体系，其中可由两个R基(R₁和R₃，R₆和R₈，R₁₁和R₁₃，或R₁₆和R₁₈)共同形成双环体系，其中各环为5，6或7元环(共用原子可分别计入两次)，其中i)第一环可直接与第二环连接，而不存在共价键(螺旋环结构)或两环间可通过一共价键连接在一起(如联苯基)，或者

ii)第一环与第二环通过非碳原子上的一个共价键在第一环和第二环上的一点相连(联苯基类)，以及通过两环间的一个碳原子和两条共价键相连，或者

iii)第一环与第二环共用一共价键，共用的成环原子可计两次，如吲哚类结构，其中碳环、杂环或双环体系均可选择性地被以下基团取代：1)C_{1 -4}烷基，或2)C_2-4链烯基。

2.权利要求1的化合物，其中至少由以下一对R基团组合构成单环或双环杂环：R₁和R₃，R₆和R₈，R₁₁和R₁₃，以及R₁₆和R₁₈。

3.权利要求2的化合物，其中R₁-R₂₀均可彼此独立地选自H，C_1-6烷基，经选择性取代的C_1-6烷基-C_1-12芳基，或者形成单环杂环或双环杂环的一部分。

4.权利要求3化合物，其中所述的两个R基可形成含一个N原子的5、6或7元杂环。

5.权利要求4化合物，其中R₂，R₄，R₇，R₉，R₁₂，R₁₄，和R₁₇是H。

6.权利要求5化合物，其中R₃和R₁形成5、6或7元环，并且R₈，R₁₃，和R₁₈彼此独立地为C₁-C₄烷基。

7.权利要求6的化合物，其中R₃和R₁形成5元环，并且R₂是H或C₁-C₄烷基。

8.权利要求7的化合物，其中R₈，R₁₃，和R₁₈是异丁基。

9.权利要求8的化合物，它如下式所示：

10.权利要求4的化合物，其中R₁和R₃形成6元环，并且R₂是H或C_{1 -4}烷基，并且R₆，R₁₁和R₁₆是H或C_1-4烷基。

11.权利要求10的化合物，其中R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉和R₂₀是H，C_1-6烷基，苄基或取代苄基。

12.权利要求11的化合物，其中R₆，R₁₁或R₁₆是H或甲基。

13.权利要求12的化合物，其中R₆，R₁₁或R₁₆是甲基，并且其中R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉和R₂₀是H，甲基，苄基或异丁基。

14.权利要求13的化合物，其中R₂，R₄，R₇，R₉，R₁₂，R₁₄，R₁₇，R₁₉是H。

15.权利要求14的化合物，它选自以下化学式：

16.权利要求11的化合物，其中R₂₀，R₁₅，R₁₀或R₅选自吗啉基取代的苄基。

17.权利要求16的化合物，它如下式所示：

18.权利要求14的化合物，其中由R₁和R₂形成的6元环包含一个作为成环原子的S原子。

19.权利要求18的化合物，它如下式所示：

20.权利要求4的化合物，其中R₁和R₃形成7元环，并且R₂是H或C_1-4烷基，并且R₆，R₁₁或R₁₆是H或C_1-4烷基。

21.权利要求20的化合物，其中R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉和R₂₀是H，C_1-6烷基，苄基或取代苄基。

22.权利要求21的化合物，其中R₆，R₁₁或R₁₆是H或甲基。

23.权利要求22的化合物，其中R₆，R₁₁或R₁₆是甲基，并且其中R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉和R₂₀是H，甲基，苄基或异丁基。

24.权利要求23的化合物，其中R₂，R₄，R₇，R₉，R₁₂，R₁₄，R₁₇，R₁₉是H。

25.权利要求24的化合物，它如下式所示：

26.权利要求24的化合物，其中由R₁和R₂形成的7元环包含一个S原子。

27.权利要求26的化合物，它如以下结构式所示：

28.权利要求3的化合物，其中R₁与R₃形成一双环体系，其中每环包含6个成环原子。

29.权利要求28的化合物，其中第一环与第二环共用一共价键，共用的成环原子可计两次，其中该双环体系可以是被取代的。

30.权利要求29的化合物，其中第一环是饱和的，并且第二环是不饱和的。

31.权利要求30的化合物，其中第二环是芳基或取代芳基。

32.权利要求31的化合物，其中R₂是H或C_1-4烷基，

其中R₆，R₁₁或R₁₆是氢或C_1-4烷基，并且

其中R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉和R₂₀是H，C_1-6烷基，苄基或异丁基。

33.权利要求32的化合物，其中R₆，R₁₁或R₁₆是H或甲基，

其中R₆，R₁₁或R₁₆是H或甲基，

其中R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉和R₂₀是H，甲基，苄基或异丁基，并且

其中R₂，R₄，R₇，R₉，R₁₂，R₁₄，R₁₇，R₁₉是H。

34.权利要求33的化合物，它如下式所示：

35.(第2组和第3组)一种化合物，它包含如下式I所示的化合物及其可药用盐：其中R₁，R₆，R₁₁和R₁₆彼此独立，分别选自a)H，或b)经选择性取代的C_1-4烷基，该烷基末端可选择性地被羟基或C_1-2烷氧基取代，其中R₂，R₃，R₄，R₅，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₇，R₁₈，R₁₉和R₂₀彼此独立，分别选自a)H，或b)C_1-11烷基，c)C_2-11链烯基，d)C_3-6环烷基，e)OH，f)C_1-11烷氧基，g)C_1-11烷基-C_1-11烷氧基，h)C_1-11烷基-O-C_1-6烷基，i)C_6-12芳基，j)C_1-11烷基-C_6-12芳基，k)杂环基团，l)C_1-11烷基-杂环基，其中杂环基可以是4-位吗啉取代基、哌啶子基、1-位哌嗪取代基、咪唑基、吲哚基或胍基，其中至少由以下一对R基团组合构成杂环结构：R₁和R₂₀，R₆和R₅，R₁₁和R₁₀，以及R₁₆和R₁₅，形成1)经选择性取代的5-9元杂环，或者

3)双环体系，其中可由两个R基(R₁和R₂₀，R₆和R₅，R₁₁和R₁₀，或R₁₆和R₁₅)共同形成双环体系，其中各环为5，6或7元环(共用原子可计两次)，其中i)第一环可直接与第二环连接，而不存在共价键(螺旋环结构)或两环间可通过一共价键连接在一起(如联苯基)，或者

iii)第一环与第二环共用一共价键，共用的成环原子可计两次，如吲哚类结构，其中碳环、杂环或双环体系均可选择性地被以下基团取代：1)C_{1 -4}烷基，或

2)C_2-4链烯基。

36.权利要求35的化合物，其中至少由以下一对R基团组合形成含一个_N原子的5、6或7元杂环：R₁和R₂₀，R₆和R₅，R₁₁和R₁₀，以及R₁₆和R₁₅。

37.权利要求36的化合物，其中的杂环是5元环。

38.权利要求36的化合物，其中的5元环是γ-内酰胺环。

39.权利要求38的化合物，其中R₂，R₄，R₇，R₉，R₁₂，R₁₄，R₁₇，R₁₉是H。

40.权利要求39的化合物，其中R₃，R₅，R₆，R₈，R₁₀，R₁₁，R₁₃，R₁₅，R₁₆，R₁₈，R₂₀选自H，C_1-4烷基，苄基或内酰胺环的一部分。

41.权利要求40的化合物，其中R₃，R₅，R₆，R₈，R₁₀，R₁₁，R₁₃，R₁₅，R₁₆，R₁₈，R₂₀选自甲基，异丁基或苄基，或内酰胺环的一部分。

42.权利要求41的化合物，它包含4个内酰胺环。

43.权利要求42的化合物，它如下式所示：

44.权利要求41的化合物，其中它包含两个内酰胺环。

45.权利要求44的化合物，它如下式所示：

46.权利要求41的化合物，它包含4个内酰胺环。

47.权利要求46的化合物，它如下式所示：

48.权利要求36的化合物，其中的杂环是6元环。

49.权利要求48的化合物，其中的6元杂环是δ-内酰胺环。

50.权利要求49的化合物，其中R₂，R₄，R₇，R₉，R₁₂，R₁₄，R₁₇，R₁₉是H。

51.权利要求50的化合物，其中R₃，R₅，R₆，R₈，R₁₀，R₁₁，R₁₃，R₁₅，R₁₆，R₁₈，R₂₀选自H，C_1-4烷基，苄基或内酰胺环的一部分。

52.权利要求51的化合物，其中R₃，R₅，R₆，R₈，R₁₀，R₁₁，R₁₃，R₁₅，R₁₆，R₁₈，R₂₀选自甲基，异丁基或苄基，或内酰胺环的一部分。

53.权利要求52的化合物，其中包含一个δ-内酰胺环。

54.权利要求53的化合物，其中R₃，R₈，R₁₃和R₁₈均为异丁基。

55.权利要求53的化合物，其中R₆，R₁₁和R₁₆是甲基。

56.权利要求56的化合物，它如下式所示：

57.本发明所有的标有^*的化合物。

58.如本发明所述的抗蠕虫化合物。

59.药物组合物，它包含本发明的抗蠕虫化合物。

60.一种用于治疗动物体内蠕虫引起的疾病或用于控制蠕虫生长和繁殖的药物的制备方法和用途。