CN1215403A

CN1215403A - 头孢烯化合物及含该化合物的医药

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Publication number: CN1215403A
Application number: CN97193623A
Authority: CN
Inventors: 西谷康宏; 石仓公二
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1996-04-04
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 1999-04-28
Anticipated expiration: 2017-04-04
Also published as: US6458950B1; CN1129596C; EP0893446A1; CA2250002A1; EP1544197A1; US6214818B1; KR20000005238A; AU2178497A; CN1088711C; ATE341554T1; EP0893446A4; WO1997037996A1; EP1671966A1; DE69736775D1; EP0893446B1; ES2273364T3; DE69736775T2; JP4064462B2; CN1290702A; CA2250002C

Abstract

在头孢烯环的3位含有用式Ⅱ表示的基团的头孢烯化合物,或基盐,或其水合物。其中,Het表示含有一个以上选自N、O及S的彼此相同或不同原子的单元环或多元杂环;R¹表示氢、任选被取代的低级烷基或低级链烯基;A表示任选被取代的低级亚烷基、低级亚链烯基或单键;B表示任选被取代的亚氨基或单键;或,A及B连在一起形成单键,D为单键或用(a)式表示。

Description

头孢烯化合物及含该化合物的医药

技术领域

本发明涉及新型的头孢烯类化合物，其制造方法及中间体，以及含该化合物的医药。

背景技术

原来在头孢烯环3位含有的被取代的吡啶并甲基(ピリジニオメチル基)的化合物己在下列专利中公开，特开昭60-237090(WO8505106,EP 160969 A2)、特公平1-44190以及特公平6-70068(EP-64740 B1,USP 5071979)，特公平2-44476(EP159011B1,USP 4833242)等，然而，在吡啶鎓环上含有-CONHCN或类似取代基的杂环基团所取代的化合物还未见报导。

多数的头孢烯化合物可以购到，由于耐多种药剂的细菌的出现以及为适应治疗形式的多样化，必须开发具有更优良抗菌活性的化合物，其要有特性。尤其是要求开发血中半衰期长、向组织移动性等体内动态特性优异、广谱的头孢烯化合物。

发明的公开

本发明人以开发具优异特性的新型头孢烯化合物作为目的的重点研究成果，在头孢烯环3位具有吡啶并甲基，并且，该吡啶鎓环上有-CONHCN或类似取代基的杂环所取代的头孢烯化合物，已发现其有优良的体内动态特性。

即，本发明提供在头孢烯环3位有下式Ⅱ表示的基团的头孢烯化合物，或其盐，或其水合物(以下也叫做本发明化合物)(式中，Het为含有一个以上选自N、O及S的相同或相异原子的单环或多元杂环；R¹为氢、任选取代的低级烷基，或任选取代的低级链烯基；A为任选取代的低级亚烷基，任选取代的低级亚链烯基(アルケニレン)或单键；B为任选取代的亚胺基或单键；D为单键或下式表示的基：

本发明化合物，优选的是用式Ⅰ表示的化合物，或其酯，或其盐，或其水合物。

(式中，Acyl为酰基，Het、R¹、A、B及D分别与上述定义相同)。

在式Ⅰ中，Acyl为用式Ⅲ表示的基团是优选的。

(式中，X为CH或N；Y为任选被保护的氨基；Z为任选取代的烃基)。

另外，上述式Ⅰ或Ⅱ中的Het为含有1～4个选自N、O及S的相同或相异原子的5元或6元3价杂环基是优选的，用式Ⅳ表示的吡咯基是更优选的。

还有，在上述式Ⅰ或Ⅱ中，A为单键或乙烯基，B为单键，D为单键是优选的。

作为优选的化合物，式Ⅰ中的Acyl为用式Ⅲ表示的基团；Het为含有1～4个选自N、O及S的相同或相异原子的5或6元杂环；A为单键或乙烯基；B为单键；D为单键的化合物，或其酯，或其盐，或其水合物。

(式中，X为CH或N，Y为任选被保护的氨基；Z为氢或任选取代的烃基)。

本说明书中所用的术语定义如下。

首先，本说明书中所谓头孢烯化合物系根据The Journal of theAmerican Chemical Society,84,3400(1962)记载的“头孢烯”命名的化合物群，意指在头孢烯环的3,4位有双键的化合物。本发明化合物也包含通式Ⅰ的化合物或允许作制剂的酯，或其盐，或其水合物(化合物Ⅰ的酯，化合物Ⅰ的盐及化合物Ⅰ的酯的盐，或其水合物)。在式Ⅰ化合物中，4位的-COO^-的(^-)为羧酸盐的阴离子，与3位取代基上的吡啶鎓阳离子成对，形成分子内盐。又，在该羧基未离子化的场合，吡啶鎓阳离子与侧链上存在的阴离子或抗衡离子形成盐，然而，任何一种形态也在本发明的范围内。又，头孢烯化合物的1位S任选氧化。

Het定义中的所谓“单元环或多元杂环”，意指是芳香族及非芳香族的单环或多元杂环两种，与相邻连接的3个基结合。在单元杂环的场合，作为芳香族杂环的例子可以举出，优选的5～6元环的基团有，呋喃、噻吩、四唑、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、噁嗪、或三嗪。另外，作为非芳香族杂环，优选的5～7元环的基团可以举出，吡咯烷、噻唑烷、噁唑烷、咪唑烷、噻唑啉、噁唑啉、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噁二唑啉以及二噁烷。其中，含1～2个N或S原子的单环是优选的，吡咯是最优选的。

在多元杂环的场合，优选的可以举出，如苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并咪唑等那样的，在上述单元芳香杂环上缩合苯环、吡啶环、吡嗪环、哒嗪环、嘧啶环等而缩合的环。优选的Het为结合在吡啶鎓环的4位上。

R¹定义中的所谓低级烷基，意指是直链状或支链状C_1-6烷基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。C_1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等是优选的。这样的低级烷基也可用下列基团加以取代，例如，低级链烯基(例如乙烯基、丁烯基、丙烯基等C_2-6的链烯基等)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等C_3-7环烷基等)、芳基(例如苯基、萘基等C_6-10芳基，该芳基任选再被羟基、甲基、乙基等C_1-4烷基、甲氧基、乙氧基等C_1-4烷氧基等取代)、芳香杂环基(例如呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等含1～4个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的5～6元芳香族杂环基等，或苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并〔b〕噻嗯基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔唑基、β-咔唑基、γ-咔唑基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲绕啉基、吲哚嗪基、吡咯〔1,2-b〕哒嗪基、吡唑〔1,5-a〕吡啶基、咪唑并(1,2-a)吡啶基、咪唑并〔1,5-a〕吡啶基、咪唑并〔1,2-b〕哒嗪基、咪唑并〔1,2-a〕嘧啶基、1,2,4-三唑酮〔4,3-a〕吡啶基、1,2,4-三唑酮〔4,3-b〕哒嗪基等含1～4个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的5～6元芳香族杂环或苯环1～2个缩合、含有1～5个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的2环性或3环性芳香族缩合杂环基等)、非芳香族杂环基(例如环氧乙烷基、丙撑正胺基、氧杂环丁烷基、丙撑硫基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等含1～3个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的4～6元非芳香族杂环基等)、氨基、一或二低级烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基等一或二C_1-6烷基氨基等)、三低级烷基铵基(例如三甲铵、三乙铵、三丙铵等三C_1-6烷基铵基等)、脒基、酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等C_1-6烷基酰基)、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等一或二C_1-6烷基氨基甲酰基等)、氨磺酰基、一或二低级烷基氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基等一或二C_1-6烷基氨磺酰基等)、羧基、低级烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C_1-6烷氧基羰基)、羟基、低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等C_1-6烷氧基等)、低级链烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基等C_2-6链烯氧基等)、环烷氧基(例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等C_3-7环烷氧基等)、芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙氧基等C_7-10芳烷氧基)、芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基等C_6-10芳氧基等)、巯基、低级烷基硫代基(例如，甲基硫代、乙基硫代等C_1-6烷基硫代基)、芳烷氧硫代基(例如，苄基硫代、苯乙氧基硫代等C_7-10芳烷基硫代基)、芳基硫代基(例如，芳基硫代、萘基硫代等C_6-10芳基硫代基)、磺基、氰基、迭氮基、硝基、亚硝基、卤素(例如，氟、氯、溴等)。所述取代基的数目，优选的为1～3个，在有几个取代基的场合，它们可以相同，也可以不同。

所谓“低级链烯基”，意指直链状或支链状C_2-6链烯基，可以举出烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等，烯丙基是优选的。这些任选用与上述低级烷基中的取代基相同的取代基来取代。

在A的定义中，所谓“低级亚烷基”意指从上述低级烷基中导出的基团，可以举出亚甲基、亚乙基、亚丁基、亚丙基、亚戊基等，亚甲基、亚乙基是优选的。这些任选用与上述低级烷基中的取代基相同的取代基来取代。

所谓“低级亚链烯基”，意指从上述低级链烯基中导出的基团，可以举出亚乙烯基、亚丁烯基、亚丙烯基等，亚乙烯基是优选的。这些任选用与上述低级烷基中的取代基相同的取代基来取代。

对于用Acyl表示的“酰基”，意指取代早己熟知的青霉素衍生物6位氨基的酰基，以及取代头孢烯化合物7位氨基的酰基。作为这类酰基的例子可以举出，从有机羧酸衍生的酰基，例如甲酰基、烷基羰基(烷羰基)，优选的是(C₁-C₆)烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基等)、C₃-C₅链烯酰基(例如，丙烯酰基、巴豆酰基、马来酰基等)、C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、金刚烷基羰基(アダマンチルカルボニル)等)、C_5-6环链烯基-羰基(例如，环戊烯基羰基、环戊二烯基羰基、环己烯基羰基、环己二烯基羰基等)、芳基羰基(芳酰基)，优选的是(C₆-C₁₄)芳基-羰基(例如，苯酰基，1-或2-萘酰基)、芳烷基羰基、优选的是(C₇-C₁₉)芳烷基-羰基(例如，苯乙酰基、苯丙酰基、α,α,α-三苯乙酰基、2-苯乙基羰基、1-或2-萘甲基羰基、二苯甲基羰基等)，5～6元芳香族杂环羰基(例如，2-或3-噻吩甲酰基、2-或3-呋喃甲酰基、烟酰基(ニコチノイル)、异烟酰基(イソニコチノイル)、4-或5-噻唑基-羰基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基羰基等)、5～6元芳香族杂环乙酰基(例如，2-或3-噻嗯基乙酰基、2-或3-呋喃基乙酰基、4-噻唑基乙酰基等)、1,2,4-噻二唑-3-基-乙酰基、1-四唑乙酰基、烷氧基羰基、优选的是(C₁～C₆)烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、芳氧基羰基、优选的是(C₆～C₁₄)芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-或2-萘氧基羰基等)、芳烷氧基羰基、优选的是(C₇～C₁₉)芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基等)、氨基烷基羰基(例如，甘氨酰、丙氨酰、缬氨酰、白氨酰、异白氨酰、丝氨酰、苏氨酰、半胱氨酰、胱氨酰、甲二磺酰、天冬酰基、谷氨酰、赖氨酰、精氨酰、苯基甘氨酰、苯基丙氨酰、酪氨酰、组氨酰、色氨酰、脯氨酰、2-氨基乙基羰基、3-氨基丙基羰基等氨基C_1-6烷基羰基等)、一烷基氨基烷基羰基(例如，甲基氨基甲基羰基、2-乙氨基乙基羰基等一C_1-6烷基氨基C_1-6烷基-羰基等)、二烷基氨基烷基羰基(例如，二甲基氨基甲基羰基、二乙基氨基甲基羰基等二C_1-6烷基氨基C_1-6烷基-羰基等。

这些酰基任选用下列基团取代1～3个；氨基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴等)、羟基、氧、氨基甲酰、(C₁～C₄)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等)、(C_1-4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，任选酯化后的羧基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C_1-6烷氧基羰基等)、任选用羧基或卤素取代的(C₁～C₄)烷氧基亚氨基(例如，甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、羧甲氧基亚氨基、1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基、氟甲氧基亚氨基、氟乙氧基亚氨基等)、羟基亚氨基、4-乙基-2,3-二氧哌嗪羰基氨基等。另外，在上述5～6元芳香族杂环羰基及5～6元芳香族杂环乙酰基中，杂环意指含有1～4个氮原子(任选氧撑化)、氧原子、硫原子(任选为一或二氧撑化)等杂原子的芳香族杂环，在上述例之外，还可以举出，例如吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑等。

作为上述Acyl，优选的是上述式Ⅲ(X为CH或N；Y为任选被保护的氨基)；Z为氢或任选被取代的烃基)表示的基团。

作为Y定义中的氨基保护基，例如，宜于采用β-内酰胺以及在肽领域所使用的保护基，然而，其中优选的是甲酰基、氯乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、三苯甲基等。

作为Z定义中的烃基，例如，可以用低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、芳烷基、二或三芳基-甲基、芳基等。这样的低级烷基，优选的是碳数1～6个的直链或支链烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。低级链烯基为直链状或支链状、优选的碳数为2～6个的链烯基，例如烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。低级炔基，为直链状或支链状，优选的碳数为2～6个的炔基，例如，丙炔基、丁炔基、戊炔基等。环烷基，优选的是碳数3～6个的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。芳烷基、优选的是碳数7～10个的芳烷基、苄基等。二或三芳基-甲基，优选的是二或三(C_6-10芳基)-甲基等、二苯甲基、二(对甲苯基)甲基、三苯甲基、三(对甲苯基)甲基等。芳基为碳数6～10个的芳基、苯基等。

用Z表示的烃基，任选用下列取代基取代1～3个，例如羧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基等碳数1～6个的烷氧基-羰基；氨基甲酰基；甲硫基、乙硫基等碳数1～6个的烷硫基；氨磺酰基；氨基；羟基；氰基；氨基甲酰氧基；氟、氯等卤素等取代基。其中的Z，优选的是用氢原子、C₁～C₃低级烷基或卤素或羧基取代1或2个的低级烷基(例如氟甲基、氟乙基、羧丙基等)。

本发明化合物或中间体的酯衍生物，意指分子中所含的羧基通过酯化而生成的酯，可用作合成中间体的酯以及生物体内水解得到的无毒的代谢性酯。

可用作合成中间体的酯，可以采用任选取代的C_1-6烷基酯、C_2-6链烯基酯、C_3-10环烷基酯、C_3-10环烷基C_1-6烷基酯、任选取代的C_6-10芳基酯、任选取代的C_7-12芳烷基酯、二C_6-10芳基甲酯、三C_6-10芳基-甲酯、取代的甲硅烷基酯等。

作为代谢性的酯的残留基，可以举出，例如乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-乙酰氧基丙基、三甲基乙酰氧甲基、1-异丙基氧代羰基氧乙基、1-环己基氧代羰基氧乙基、酞酮基、(2-氧-5-甲基-1,3-二噁茂-4-基)甲基(2-オキソ-5-メチル-1,3-ジオキソ-ル-4-イル)メチル)。

化合物Ⅰ的4位-COO^-被酯化时，作为酯残基，例如可用式Ⅷ表示的基：

(式中，R⁷为氢原子、烷基、环烷基或环烷基烷基；R⁸为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基、链烯氧基或苯基)、酞酮基、(2-氧-5-甲基-1,3-二噁茂-4-基)甲基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、烯丙基等。

这里，作为烷基、以及环烷基烷基、烷氧基烷基和烷基硫代烷基中的烷基，可以举出，碳数1～6个的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2,2-二甲基丙基等)等，作为环烷基，以及环烷氧基或环烷基烷基的环烷基，可以举出，例如碳数3～7个的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)。作为烷氧基，以及烷氧基烷基中的烷氧基，可以举出，碳数1～10个的直链或支链状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，丁氧基、己氧基、癸氧基等)等。另外，作为链烯氧基，可以举出碳数2～7个的直链或支链状链烯氧基(例如，烯丙氧基等)等。

作为本发明化合物的盐，优选的是药学上允许的盐，可以举出无机碱的盐，有机碱的盐，无机酸盐、有机酸盐、碱性或酸性氨基酸盐、分子内盐等。合适的无机碱盐，可以举出，钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；以及铝盐、铵盐等。作为合适的有机碱盐的例子，可以举出三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N′-二苄基乙烯基二胺、普鲁卡因，2-苯基乙基苄胺、三羟甲基氨基甲烷、多羟基烷基胺、N-甲基葡萄胺等的盐。作为合适的无机酸盐的例子，可以举出盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。作为合适的有机酸盐的例子，可以举出甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。作为碱性氨基酸盐合适的例子，可以举出精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸。组氨酸等的盐，作为酸性氨基酸盐合适的例子，可以举出天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

这些盐中，与碱生成的盐(即无机碱盐、有机碱盐、碱性氨基酸盐)，意指本发明化合物的头孢烯环4位上羧基生成的盐，或侧链上羧基、磺基、羟基等酸性基存在时能形成的盐。与酸生成的盐(即无机酸盐、有机酸盐、酸性氨基酸盐)，意指本发明化合物上的氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基等，含氮杂环基等碱性基存在场合能形成的盐。另外，就酸加成盐来说，它是本发明化合物分子内盐的形成部分，即在4位的羧酸盐部分(COO^-)和3位侧链上的吡啶鎓阳离子部分加成有机或无机酸1摩尔，例如，也包含有氯离子、氟离子、磺酸盐离子、对甲苯磺酸盐离子、甲磺酸盐离子、三氟乙酸盐离子等抗衡离子的盐。

所谓本发明中的水合物，意指，例如一水合物、二水合物。通过适当调节干燥方法可以得到。

本发明化合物，可以用β-内酰胺领域已知的方法来制造。下面给出代表性的制法。

(制法1)

化合物Ⅰ，其酸或其盐，可以通过式Ⅴ表示的头孢烯化合物或其盐，与式Ⅵ表示的吡啶衍生物或其盐反应，采用所希望的方法脱保护来加以制造。(式中，R⁴表示羧基保护基，R⁵为羟基、酰氧基、氨基甲酰氧基、取代的氨基甲酰氧基或卤原子)。

(式中，R¹、A、B和D与上述意义相同)。

该反应是吡啶衍生物Ⅵ或其盐(以下简称为化合物Ⅵ)对化合物Ⅴ或其盐(以下简称为化合物Ⅴ)反应，通过亲核取代反应，合成化合物Ⅰ的方法。化合物Ⅴ，可用已知的方法(例如，特开昭60-231684号、特开昭62-149682号等记载的方法)或与以此方法为基准的方法，容易地来制造。另外，化合物Ⅵ，例如可用下述实施例中记载的方法来制造。

化合物Ⅵ对化合物Ⅴ的亲核取代反应，通常在溶剂中进行。该反应所用的溶剂有，醚类(二噁烷、四氢呋喃、乙醚等)、酯类(甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等)、烃类(正己烷、苯、甲苯等)、酰胺类(甲酰胺、N,N-N,N-二甲基甲酰胺等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、腈类(乙腈、丙腈等)等，此外，还可用二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(ヘキサメチルホスホルアミド)、水等单独或混合作溶剂。还有，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇等醇类也可以使用。

化合物Ⅵ为液体的场合，该化合物Ⅵ对化合物Ⅴ要大大过量使用(例如，10～200倍摩尔)，此时也可兼作溶剂。此时，可不使用上述溶剂，或将上述溶剂和化合物Ⅵ作为混合溶剂。

在化合物Ⅴ中，R⁵为酰氧基、氨基甲酰氧基、取代的氨基甲酰氧基时，比较好的溶剂是水，或水与有机溶剂混合的混合溶剂。作为该有机溶剂，优选的是丙酮、甲乙酮、乙腈等。化合物Ⅵ的用量，对化合物Ⅴ1摩尔通常约1～5摩尔，优选的是约1～3摩尔。反应于约10～100℃，优选的于约30～80℃的温度范围进行。反应时间取决于化合物Ⅴ及化合物Ⅵ的种类、溶剂的种类、反应温度等，通常数十分钟～数小时，优选的是约1～5小时。反应在pH2～8，优选的是在接近中性，即在pH5～8时进行是有利的。另外，本反应通常在2～30个当量碘化物或硫氰酸盐存在下比较容易进行。作为这样的盐，可以举出碘化钠、碘化钾、碳氰酸钠、硫氰酸钾等。除上述盐外，采用添加，例如三甲基苄基氟化铵、三乙基苄基氟化铵、三乙基苄基氢氧化铵等有表面活性作用的四级铵盐，能使反应顺利进行。

化合物Ⅴ中的R⁵为羟基时，例如，按照特开照58-43979(USP4642365、USP 4801703)等记载的方法，在有机磷化合物存在下进行。

反应所用的溶剂，优选的是上述醚类、酯类、卤代烃、烃、酰胺类、酮类、腈类、亚砜类等单独或作混合溶剂使用。特别是，当使用二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺与乙腈的混合溶剂、二氯甲烷和乙腈的混合溶剂时，可得到良好的效果。化合物Ⅵ或其盐，及有机磷化合物的用量，对1摩尔化合物Ⅴ，分别为约1～5摩尔和约1～10摩尔，比较优选的分别约为1～3摩尔和约1～6摩尔。反应于约-80～50℃，优选的于约-40～40℃的温度范围进行。反应时间，通常约30分钟～48小时，优选的约1～24小时。也可在反应体系内添加有机碱。作为这样的有机碱，例如可以举出三乙胺、三(正丁)胺、二(正丁)胺、二异丁胺、二环己胺等胺类。对1摩尔化合物Ⅴ，碱的添加量约1～5摩尔即可。

化合物Ⅴ中的R⁵为卤原子(优选的是碘原子)的场合，优选的溶剂是上述醚类、酯类、卤代烃类、烃类、酰胺类、酮类、腈类、醇类、水、亚砜类。化合物Ⅵ的用量，对1摩尔Ⅴ通常约1～5摩尔，优选的约1～3摩尔。反应于约0～80℃，优选的于约20～60℃的温度范围进行。反应时间，通常约30分钟～15小时，优选的约1～5小时。为促进反应，也可在脱卤化氢剂存在下进行反应。这样的脱卤化氢剂，可以采用无机碱(碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠)、叔胺〔三乙胺、三(正丙)胺、三(正丁胺、二异丙基乙胺、环己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶等〕、环氧化物类(环氧丙烷、环氧氯丙烷等)等脱氧剂，然而，化合物Ⅵ自身也可作脱卤化氢剂。在这种情况下，对1摩尔化合物Ⅴ，化合物Ⅵ要用2摩尔以上。

(制法2)

用式Ⅲ表示式Ⅰ中Acyl的化合物，也可用式Ⅶ表示的肟基衍生物或其酯或其盐，与用通式ZOH(Z的定义同前)表示的化合物或其反应性衍生物反应，通过醚化反应来制造。

(式中各记号同上述定义)。ZOH的反应性衍生物可用Z取代肟基化合物Ⅶ的氢原子来得到，例如，可以用通式ZR⁶表示的化合物(R⁶表示卤原子、一元取代磺酰氧基等的脱离基)。作为一元取代磺酰氧基，可以举出，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等C_1-6烷基磺酰氧基、C_6-10芳基磺酰氧基等。

肟基化合物Ⅶ，可用本说明书记载的方法或目前该技术领域已知的方法来合成。

化合物ZOH及其反应性衍生物，可按已知的方法(例如，特开昭60-231684号，特开昭62-149682号等记载的方法)或以此为基准的方法容易地加以合成。

使用ZOH时，用适当的脱水剂使肟基化合物Ⅶ与化合物ZOH反应，合成化合物Ⅰ。作为此目的使用的脱水剂，可以举出，例如羟基氯化磷、氯化亚硫酰、偶氮二羧酸二烷基酯(通常，与膦同时使用)，N,N′-二环己基碳化二亚胺等，优选的是三苯基膦存在下的偶氮二羧酸二乙酯。在三苯基膦存在下使用偶氮二羧酸二乙酯的反应，通常在无水溶剂中进行，可以使用上述列举的醚类、烃类等。对1摩尔肟基化合物Ⅶ，ZOH、偶氮二羧酸乙酯、三苯基膦均可使用约1～1.5摩尔。在约0～50℃温度范围需要约数十分～数小时。

使用ZR⁶的场合，ZR⁶和肟基化合物Ⅶ的反应是一般的醚化反应，在溶剂中进行。作为溶剂，可以使用上述醚类、酯类、卤代烃、烃类、酰胺类、酮类、腈类、醇类、水等溶剂，或使用混合溶剂，优选的是与水混合的混合溶剂(例如，含水甲醇、含水乙醇、含水丙酮、含水二甲亚砜等)。本反应在适当的碱存在下也可顺利进行。作为这样的碱，可以举出，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等碱金属盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物等无机碱。另外，本反应也可在pH7.5～8.5的缓冲液(磷酸缓冲液)中进行。对原料化合物Ⅶ1摩尔，化合物ZR⁶及碱的摩尔数分别为约1～5和约1～10，优选的分别为约1～3和约1～5。反应温度为约-30～100℃，优选的为约0～80℃的范围。反应时间为约10分～15小时，优选的为约30分～5小时。

在进行上述各反应时，如有必要，也可用适当的保护基保护氨基、羟基、羧基以及其他的官能团。

在制造本发明化合物时，保护基的去除方法以及精制方法说明如下。

保护基去除法：例如，一卤乙酰基(氯乙酰基、氟乙酰基)用硫脲；烷氧羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)用酸(例如盐酸等)；芳烷氧基羰基(苄氧基羰基、对甲基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等)用接触还原；2,2,2-三氯乙氧基羰基用锌和酸(例如醋酸等)；2-甲基磺酰基乙基酯用碱；芳烷基酯(苄酯、对甲氧基苄酯、对硝基苄酯等)用酸(例如甲酸、三氟乙酸、AlCl₃、TiCl₄等)或接触还原；2,2,2-三氯乙基酯用锌和酸(例如醋酸等)；甲硅烷基酯(三甲基甲硅烷基酯、叔丁基二甲基甲硅烷基酯等)只需用水即可去除，

精制法：用上述方法或其他制造法得到的本发明化合物或其合成中间体，可以用萃取法、柱色谱法、沉淀法、重结晶法等已知的处理手段使基分离、精制。另外，分离出的化合物，用已知的方法使其变换成所希望的、生理上可接受的盐。

本发明化合物是医药，有特别广谱的抗菌活性，在血中的半衰期长，体内的动态特性优良，所以可作为有价值的抗生素，人及哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、犬、猫、牛、天竺鼠等)由于病原性细菌的作用而生各种疾病，例如，呼吸道感染、尿道感染的预防与治疗，可直接或间接使用该化合物。其抗菌谱的特征可举出以下几点。

(1)对多种革兰氏阴性菌显示高活性。

(2)对革兰氏阳性菌有高活性。

(3)对二甲氧苯青霉素有抗性的葡萄球菌(MRSA)具有高活性。

(4)通常，因对头孢菌素具有抗性而治疗无效的绿脓杆菌，显示明显的效果。

(5)对多种β-乳胺酶ラクタマ一ゼ生产性革兰氏阴性菌(例如，埃希氏杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌、变形杆属等)也有高的活性。尤其是，对假单胞菌属微生物，可以采用原有的丁胺卡那霉素、庆大毒素等氨基糖苷类抗生素，但是，本发明化合物显示的抗菌力不仅可与这些氨基糖相苷类匹敌，而且，对人及动物的毒性，比氨基糖苷类明显低，具有很大的优点。

本发明化合物，可与药物学上允许的载体配合，制成片剂、胶囊、颗粒、粉剂等固态剂；或制成糖浆、注射液等液态制剂，经口或非经口给药。

作为药物学上允许的载体，可以使用制剂原料常用的各种有机或无机载体物质，在固态制剂中，可适当配合赋形剂、润滑剂、结合剂、崩解剂；在液态制剂中，可适当配合溶剂、助溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂、镇痛剂等。另外，根据需要，依常法可以采用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等制剂添加物。作为适宜的赋形剂的例子，可以举出乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质二氧化硅等。作为适宜的润滑剂的例子，可以举出，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等。作为适宜的结合剂的例子，可以举出结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。作为崩解剂的合适的例子，可以举出淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、粗的羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。作为合适的溶剂的例子，可以举出注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。作为合适的助溶剂的例子，可以举出聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、安息香酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆甾醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。作为合适的助悬剂的例子，可以举出硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂氨基二乙基甲酸、卵磷脂，氯化苄烷胺、氯化苄甲乙氧胺、一硬脂酸乙二醇酯等表面活性剂；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等。作为等渗剂的合适的例子，可以举出氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。作为合适的缓冲剂的例子，可以举出磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液等。作为合适的镇痛剂的例子，可以举出苄醇。作为合适的防腐剂的例子，可以举出对羟基安息香酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。作为合适的抗氧化剂的例子，可以举出亚硫醇盐、抗坏血酸等。而且，在制造中混合其他的活性成分(例如β-内酰胺类抗生素)，也可制得显示较广谱的抗菌活性的制剂。

本发明化合物作为细菌感染症治疗剂，可用于治疗和预防，例如人与其他哺乳动物的呼吸器官感染症、尿道感染症、化脓性疾患、胆道感染症、肠内感染症、产妇感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等。给药量，因患者状态及体重、给药方法而异，然而，在非经口给药时，每公斤成人体重其活性成分约0.5～80mg，优选的是约2～40mg，每天1～3次通过静脉或肌肉注射是适当的。另外，口服量，每日1～3次，成人每公斤体重，其活性成分1～100mg，优选的是约2.5～50mg，是适当的。

在以下的制造例及实施例中所用的略语其含义如下：

THF：四氢呋喃；DBU:1,8-二氮杂环〔5,4,0〕十一碳烯；DMF:N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；DIBAH：水合二异丁基铝；TMS：三甲基硅烷基；Me：甲基；Et：乙基；iPr：异丙基；^tBu：叔丁基；Ph：苯基；MsCl：氯代甲磺酸。

(保护基)

BOC：叔丁氧基羰基

Im：咪唑

BH：二苯甲基

PMB：对甲氧基苄基

POM：叔丁基羰基羟基甲基

还有，在化合物表示中，例如“Ⅰ”，意指化合物“1”，其他同样。

制造例1

(1)1 7.74ml(70mmol)和甲酸乙酯11.3ml(0.14mol)溶于苯150ml中，添加MeONa(粉末)7.6g(0.14mol)，于室温搅拌1.5小时。再回流30分钟。然后，减压蒸出反应液中的苯。把所得到的残渣溶于THF 150ml，添加醋酸8.6ml(0.15mol)后，加氨基丙二酸二乙酯14.8g(70mmol)，于室温搅拌2小时。把反应液注入NaHCO₃-冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，减压浓缩，得到作为残渣的粗制品3。该残渣用硅胶柱色谱法(CH₂Cl₂/乙酸乙酯，3/1)精制，得到314.0g(收率：65.3％)。

3:NMR(CDCl₃)δ:1.33(6H,t,J=7.0Hz)、4.32(4H,q,J=7.0Hz)、4.65(1H,d,J=8.4Hz)、5.86(1H,d,J=7.8Hz)、6.99～7.10(1H,m)、7.10(2H,d,J=5.6Hz)、8.73(2H,d,J=5.6Hz)。

(2)往321.56g(70.4mmol)添加多磷酸80g，于90℃油浴上加温1小时。反应液冷却后，加至冰水中，用Na₂CO₃中和。滤取不溶物，溶于乙酸乙酯，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。得到的结晶性残渣用乙酸乙酯洗净，得到结晶性粉末46.02g(收率：39.5％)。4:NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz)、4.230(2H,q,J=7.0Hz)、6.44(1H,bs)、7.01(1H,bs)、7.59(2H,d,J=5.6Hz)、8.60(2H,d,J=5.6Hz)。IR(液体石蜡)νcm^-1:1702,1599。

(3)金属钠2.58g(0.11mol)溶于250ml无水乙醇，然后，冰冷却下，添加315.58g(51mmol)的70ml乙醇悬浮液。反应液加温回流9小时，减压浓缩反应液，得到的残渣用1N盐酸中和。滤取析出的不溶物，水洗，干燥后，用异丙醇重结晶，得到43.0g(收率：27.3％)。制造例2

(1)加含有乙醇60ml和NaOH6.8g(0.17mol)的水溶液60ml于4 6.02g(27.8mmol)，加温回流1小时。减压蒸出反应液中的乙醇，添加醋酸加以中和。滤取不溶物，水洗，干燥，得到54.53g(收率：86.6％)。

5:NMR(d₆-DMSO)δ:6.42(1H,bs)、7.04(1H,bs)、7.56(2H,d,J=5.6Hz)、8.52(2H,d,J=5.6Hz)。

(2)53.28g(17.4mmol)溶于DMF30ml，加水(0.6ml)，加温回流1夜。减压浓缩反应液，其残渣用甲醇重结晶，得到61.28g(收率：51.0％)。

6:NMR(d₆-DMSO)δ:6.58(1H,bs)、6.86(1H,bs)、7.49(1H,bs)、7.00(2H,d,J=6.2Hz)、8.41(2H,d,J=6.2Hz)。IR(液体石蜡)νcm^-1:3144,3104,3024,1704,1605。

制造例3

(1)710.7g(0.1mol)和822.4g(0.1mol)溶于THF 220ml，加水30ml，然后，添加K₂CO₃(16.6g,0.12mol)，于室温搅拌1夜。减压下浓缩反应液，得到的残渣溶于乙酸乙酯，水洗，干燥，减压浓缩。该残渣用乙醚-正己烷加以结晶，得到915.61g(收率：88.1％)。

9:NMR(CDCl₃)δ:1.35(3H,t,J=7Hz)、4.28(2H,q,J=7Hz)、6.60(1H,d,J=16Hz)、7.38(2H,d,J=6Hz)、7.60(1H,d,J=16Hz)、8.65(2H,d,J=6Hz)。

IR(CHCl₃)νcm^-1:1711、1645、1597、1551。

(2)t-BuOK 12.5g(0.106mol)悬浊于THF 150ml中，水冷却下滴加915.61g(88mmol)和1018.92g(97mmol)的THF150ml溶液，反应温度不超过30℃，滴加需要30分钟。反应液再于室温搅拌1小时后，用10％HCl中和。反应液中的THF蒸出后，溶于乙酸乙酯，水洗，干燥后，减压下浓缩。该残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制。溶出液的残渣用乙酸乙酯洗净，得到1113.9g(收率：73.0％)。生成物如按制造例2同样处理，则得到对应的羧酸11′。

制造例4

LiAlH₄ 12.14g(0.32mol)悬浮在THF 500ml，冰冷下，缓慢添加11 34.55g(0.16mol)的THF 500ml溶液。回流1.5小时后，冰冷却添加Na₂SO₄饱和溶液和4N NaOH时，析出油状的不溶物。滗析出母液，不溶物用THF洗净。合并入母液，减压蒸出后，硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯，1/9)处理溶出液减压蒸出。残渣用乙醚和正己烷洗净，得到淡黄色结晶12 21.01g(收率：83％)。mp:152～155℃。

12:NMR(d₆-DMSO)δ:2.22(3H,s)、6.66(1H,bs)、7.25(1H,bs)、7.43(2H,d,J=6.0Hz)、8.43(2H,d,J=6.0Hz)。

IR(KBr)νcm^-1:3468,1600。

制造例5

(1)于室温，加Ph₃P=COCH₃(55g)(173mmol)于7(1853g)(173mmol)的THF 250ml溶液，搅拌1小时。减压浓缩，加甲苯(50ml)、己烷(20ml)于残渣中，滤去析出的Ph₃P=O，浓缩滤液，得到粗制品13(34.2g，含Ph₃P=O，油状)。

13:NMR(CDCl₃)δ:2.44(3H,s)、6.86(1H,d,J=16.4Hz)、7.45(1H,d,J=16.4Hz)、7.35(2H,dd,J=1.4,4Hz)、8.69(2H,dd,J=1.4,4Hz)

(2)把20℃的上述反应得到的粗品13，以及对甲苯磺酰甲基异氰化物(33.81g,173.17mmol)/THF(300ml)混合溶液，冰冷却下于20～25℃，加至90％t-BuOK(21.59g,173.17mmol)/THF中。于25℃搅拌1小时后，加醋酸(0.5ml)，加H₂O(300ml)、乙酸乙酯(700ml)，分离有机层。水洗后，减压浓缩，残渣用甲苯结晶，得到粗生成物 14 21.38g。从 7的收率为66.4％。m.p.177～194℃。

14:NMR(d₆-DMSO)δ:2.39(3H,s)、7.19(1H,bs)、7.45(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、7.80(1H,bs)、8.43(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)。

(3)加NaBH₄(4.25g)/H₂O(15ml)于14(20.9g,112.3mmol)的乙醇(200ml)溶液，于室温搅拌1夜。过剩的NaBH₄用醋酸分解后，减压浓缩。加H₂O/乙酸乙酯于残渣。水层用K₂CO₃使成碱性后，分离有机层，用饱和盐水洗净后，浓缩。用甲苯/乙酸乙酯(1/1)使其结晶，得至15(14.76g)。m.p.153～6℃。

15:NMR(d₆-DMSO)δ:1.38(3H,d,J=6.2Hz)、4.78-4.95(1H,m)、6.84(1H,bs)、7.20(1H,bs)、7.60(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、8.43(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)。IR(液体石蜡)νcm^-1:3308,1596,1530,1418,1213,1058,979。

(4)加醋酐(40ml)于15(9.03g,48.03mmol)，于90℃搅拌1小时。减压蒸出过剩的醋酐，加H₂O(30ml)/乙酸乙酯(150ml)于残渣(油状)，直至成碱性，加K₂CO₃后，分离有机层，水洗，减压浓缩，得到15-1(油状)(9.14g)。将其溶于THF(50ml)，加DBU(12ml)，于70℃反应8小时。减压浓缩，溶于乙酸乙酯，水洗。浓缩残渣溶于甲醇(30ml)，加2N NaOH(20ml)，于室温搅拌1小时。反应后，减压浓缩至约25ml，用乙酸乙酯萃取。残渣用甲苯结晶，得到16(3.73g，收率：以15计为45.7％)。m.p.159～60℃。

16:NMR(d₆-DMSO)δ:5.00(1H,dd,J=4.0,10.8Hz)、5.42(1H,dd,J=4,17.4Hz)、6.70(1H,dd,J=10.8,17.4Hz)、7.09(1H,bs)、7.17(1H,bs)、7.36(1H,d,J=5.8Hz)、8.47(1H,d,J=5.8)。IR(液体石蜡)νcm^-1:2716,1932,1599,1520,1412,1211,1076,986。

制造例6

(1)61.44g(10mmol)溶于DMF12ml，冰冷却下加NaH0.42g(10.5mmol)，于室温搅拌30分钟。反应液冷却至-30℃，加氯甲基苄醚(ClCH₂OCH₂Ph)1.46ml(10.5mmol)，同温下搅拌30分钟。反应液注加至冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥后，减压浓缩。得到的残渣，用硅胶柱色谱法(CH₂Cl₂/乙酸乙酯，9/1～1/1)精制，得到18 2.31g(收率:87.4％)。

18:NMR(CDCl₃)δ:4.46(2H,s)、5.29(2H,s)、6.59(1H,bs)、6.67(1H,bs)、7.26(1H,bs)、7.3～7.4(5H,m)、7.41(2H,d,J=6Hz)、8.51(2H,d,J=6Hz)。

(2)18 26.9g(0.1mol)溶于DMF150ml，冰冷却下，于反应温度25℃以下滴加羟基氯化磷27.7ml(0.3mol)后，于40～45℃加温搅拌3小时。于冰冷却下，反应液注加至含K₂CO₂ 127g的500ml水中。然后，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，减压浓缩。得到的残渣用乙醚结晶，得到19 17.15g(收率：60.0％)。

19:NMR(CDCl₃)δ:4.60(2H,s)、5.85(2H,s)、7.33(6H,m)、7.41(2H,d,J=5.6Hz)、7.54(1H,bs)、8.60(2H,d,J=5.6Hz)。

(3)19 7.8g(27.7mmol)溶于二氯甲烷150ml，苯甲醚15ml，于室温加氯化铝11g(83.1mmol)，搅拌4小时后，再加氯化铝7.4g(55.4mmol)，搅拌1小时。反应液加至冰水中后，再加稀盐酸，使成光亮的溶液。该水溶液用乙醚洗净后，用4N NaOH调至pH8，用甲乙酮萃取，有机层干燥后，减压浓缩，其结晶性残渣用乙醚-正己烷洗净，得到20 3.56g(收率：74.3％)。

20:NMR(CD₃OD)δ:7.51(1H,bs)、7.65(2H,d,J=6.0Hz)、7.79(1H,bs)、8.44(2H,d,J=6.0Hz)、9.55(1H,bs)。20:NMR(DMSO)δ:7.57(1H,bs)、7.64(2H,d,J=6.2Hz)、7.97(1H,bs)、8.49(2H,d,J=6.2Hz)、9.55(1H,bs)。IR(液体石蜡)νcm^-1:1671,1655,1603。

制造例7

65.77g(40mmol)溶于DMF 70ml，冰冷却下，滴加羟基氯化磷14.5ml(0.16mol)。然后，于130℃搅拌5小时后，注入冰水中，用碳酸氢钠中和后，加乙酸乙酯。滤去不溶物后，用饱和食盐水洗净有机层，干燥后，减压浓缩。得到的残渣用甲醇重结晶，得到20 0.97g(收率：14.0％)。

制造例8

(1)12 21.0g(0.13mol)，冰冷却下，溶解于DMF 250ml，添加60％NaH 5.72g(0.143mol)，于同温搅拌20分钟。追加DMF100ml，反应液冷却至-45℃，加POM-Cl(ClCH₂OCOB_u ^t)20.6ml(0.143mol)，于同温搅拌30分钟。得到的反应液注入H₂O(700ml)中，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层用水、饱和食盐水洗净，MgSO₄干燥后，减压蒸出。残渣用硅胶柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯，1/2)处理，得到白色结晶22 33.73g(收率:95％)。m.p.42～44℃。

22:NMR(CDCl₃)δ:1.19(9H,s)、2.24(3H,s)、5.75(2H,s)、6.68(1H,d,J=2.4Hz)、7.07(1H,d,J=2.4Hz)、7.34(2H,d,J=6.2Hz)、8.53(2H,d,J=6.2Hz)。

IR(CHCl3)νcm^-1:1732,1602。

(2)DMF 150ml冷却至-20℃，加POCl₃ 45.9ml(0.49mol)后，滴加22 33.4g(0.12mol)的DMF 40ml溶液。于室温搅拌15分钟后，于60℃搅拌80分钟。得到的反应液注入冰水1000ml中，加K₂CO₃ 102g(0.74mol)后，加乙酸乙酯700ml，用NaHCO₃中和。乙酸乙酯层用水、饱和食盐水洗净，MgSO₄干燥后，减压蒸馏。加乙醚、正己烷于得到的残渣，滤取析出的结晶，得到淡黄色结晶23 27.6g(收率：75％)。m.p.76～78℃。

23:NMR(CDCl₃:1.18(9H,s)、2.51(3H,s)、6.24(2H,s)、7.29(2H,d,J=6.4Hz)、7.33(1H,s)、8.62(2H,d,J=6.4Hz)、9.90(1H,s)。IR(CHCl₃)νcm^-1:1731,1657,1603。

制造例9

23.20.0g(66.6mmol)溶于甲醇500ml，加至NaOH 13.3g(0.33mol)的200ml水溶液中，于室温搅拌1小时。减压浓缩反应液，滤取析出的不溶物，得到白色结晶24 11.0g(收率：89％)。m.p.214～216℃。24:NMR(d₆-DMSO)δ:2.50(3H,s)、7.50(2H,d,J=6.0Hz)、7.65(1H,bs)、8.53(2H,d,J=6.0Hz)、9.73(1H,s)、12.24(H,bs)。IR(KBr)νcm^-1:1655,1604。

制造例10

(1)20 3.46g(20mmol)溶于DMF 20ml，加(Boc)₂O(5.1ml,22mmol)，于室温搅拌1小时。反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗、干燥后，减压浓缩。得到的残渣用甲苯重结晶，得到255.24g(收率：96.2％)。

25:NMR(CDCl₃)δ:1.68(9H,s)、7.43(2H,d,J=6.0Hz)、7.51(1H,d,J=2.0Hz)、7.82(1H,d,J=2.0Hz)、8.62(2H,d,J=6.0Hz)。

IR(CHCl₃)νcm^-1:1755、1666、1604。

(2)25 2.72g(10mmol)溶于甲醇50ml，加O-甲基羟胺盐酸盐0.92g(11mmol)，于室温搅拌1小时。减压浓缩反应液，得到的残渣溶于水，用NaHCO₃中和后，用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥后，减压浓缩，得到结晶性残渣26 2.99g(收率：99.2％)。

26:NMR(CDCl₃，顺/反混合物)δ:1.64、1.65(9H,s+s)、3.96/4.08=5/1(3H,s+s)、7.09/7.45=5/1(1H,bs+bs)、7.43(2H,d,J=6.2Hz)、7.68/7.72=1/5(1H,bs+bs)、8.58(2H,d,J=6.2Hz)、8.28/8.64=1/5(1H,s)。IR(CHCl₃)νcm^-1:1747、1605。

(3)锌末6.0g悬浮于醋酸20ml中，冰冷却下，一边激烈搅拌，一边保持反应温度于30℃以下滴加26 3.01g(10mmol)溶于20ml醋酸的溶液。搅拌30分钟后，滤去锌末，减压浓缩该母液。残渣溶于水中，用NaHCO₃中和后，加氨水，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层，干燥后，减压浓缩，得到粗产品27 2.63g。该粗产品27溶于THF 50ml，添加羰基二咪唑2.43g(15mmol)，于室温搅拌1小时。减压浓缩反应液，其结晶性残渣用水和乙醚洗净，干燥，得到28 3.02g(收率：82.2％)。

28:NMR(d₆-DMSO)δ:1.58(9H,s)、4.66(2H,d,J=5Hz)、6.85(1H,s)、7.05(1H,s)、7.68(2H,d,J=6Hz)、7.75(1H,s)、8.01(1H,s)、8.33(1H,s)、8.50(2H,d,J=6Hz)、9.93(1H,t,J=5Hz)。IR(液体石蜡)νcm^-1:3183、1746、1704、1601。

(4)28 3.02g(8.22mmol)和氨基氰0.69g(16.4mmol)溶于50ml DMF，加氢化钠0.33g(8.22mmol)。反应液于60℃加温搅拌30分钟后，加醋酸0.5ml，减压浓缩。加冰水和乙醚于残渣，搅拌下，用稀盐酸调pH至6。滤取所析出的不溶结晶，用乙醚和水洗净，干燥，得到29 1.37g(收率：48.8％)。

29:NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ:1.65(9H,s)、4.57(2H,s)、6.62(1H,d,J=2Hz)、7.43(2H,d,J=6Hz)、7.60(1H,d,J=2Hz)、8.50(2H,d,J=6Hz)。

IR(CHCl₃)νcm^-1:2260、2155、1740、1610。元素分析(C₁₇H₁₉N₅O₃·1.5H₂O)

计算值：C,55.43；H,6.02；N,19.01

实测值：C,55.35；H,5.73；N,18.63

制造例11

(1)20 864mg(5mmol)溶于10ml甲酸，加羟胺盐酸盐417mg(6mmol)后，于110℃搅拌6小时。减压浓缩反应液。其残渣溶于水后，用NaHCO₃中和，滤取所析出的晶体。用甲醇重结晶，得到30 394mg(收率：46.6％)。

30:NMR(d₆-DMSO)δ:7.56(1H,bs)、7.61(2H,d,J=6.2Hz)、7.91(1H,bs)、8.49(2H,d,J=6.2Hz)。IR(液体石蜡)νcm^-1:3112、2210、1602、1535。

(2)30 6.85g(40.5mmol)溶于500ml甲醇，在冰水冷却下，导入盐酸气直至饱和。于同温下搅拌1小时后，再于室温搅拌1小时。减压浓缩反应液，得到粗产品31的结晶性残渣。加100ml甲醇和氨的甲醇(5.3mol)溶液160ml，于室温搅拌24小时。减压浓缩反应液，其残渣溶于150ml水中，用2N NaOH中和，滤取析出的不溶晶体，水洗，干燥，得到32 6.78g(收率：89.9％)。

32:NMR(d₆-DMSO)δ:7.34(1H,s)、7.34(2H,d,J=6Hz)、7.49(1H,s)、8.32(2H,d,J=6Hz)。IR(液体石蜡)νcm^-1:1667、1602、1550。

(3)32 931mg(5mmol)悬浮于10ml DMF中，搅拌下添加羰基二咪唑891mg(5.5mmol)，于室温搅拌2小时。然后，先将氨基氰0.42g(10mmol)溶于6ml DMF，加NaH 0.4g(10mmol)，于室温搅拌30分钟，加入配制的氨基氰一钠盐。于室温搅拌3小时后，再于50℃搅拌1小时。减压浓缩反应液，得到的残渣溶于水后，加1N-盐酸10ml中和，滤取析出的晶体。该析出的晶体用1N NaOH溶解，滤出部分不溶物，其母液再次用稀盐酸中和，滤取析出的晶体，干燥，得到34 518mg(收率：40.8％)。34:NMR(d₆-DMSO)δ:7.58(2H,d,J=6Hz)、8.06(1H,s)、8.11(1H,s)、8.56(2H,bs)。IR(液体石蜡)νcm^-1:2180、1626、1597.

制造例12

(1)35 14.32g(50mmol)加温溶解于240ml THF后，冷却至-70℃。于-60℃以下滴加100ml MeMgBr的THF(0.91mol)溶液。在该温度下1小时后，再次追加20ml该溶液。1小时后，添加100ml含氯化铵18g的水溶液于反应液后，减压浓缩。其残渣用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥后，减压浓缩。所得残渣用乙醚-正己烷使其结晶，得到36 14.0g(收率：86.5％)。36:NMR(CDCl₃)δ:1.49(9H,s)、1.68(3H,d,J=7Hz)、5.02(1H,q,J=7Hz)、5.97、6.03(2H,ABq,J=8.0Hz)、6.51(1H,d,J=2Hz)、7.28(1H,d,J=2Hz)、7.35(2H,d,J=6Hz)、8.48(2H,d,J=6Hz)。

(2)36 14.0g(46.3mmol)溶于250ml二氯甲烷，加二氧化锰14g，搅拌下，加温回流1.5小时。再每1小时5次追加7g二氧化锰。再加入14g二氧化锰，搅拌一夜，加温回流。再加二氧化锰14g，搅拌下加温回流7小时。滤去反应液中的二氧化锰，用二氯甲烷和甲醇洗净。减压浓缩其母液，其残渣用异丙醇重结晶，得到37 11.6g(收率：83.4％)。

37:NMR(CDCl₃)δ:1.18(9H,s)、2.53(3H,s)、6.29(2H,s)、7.30(1H,d,J=2Hz)、7.40(2H,d,J=6.0Hz)、7.51(1H,d,J=2Hz)、8.58(2H,d,J=6.0Hz)。IR(液体石蜡)νcm^-1:1718、1646、1602。

(3)37 11.6g(39mmol)溶于120ml吡啶，添加二氧化硒9.6g(86mmol)，加温回流7小时后，减压浓缩反应液。加碳酸氢钠水溶液于该残渣，搅拌，滤去不溶物，同时用活性炭处理。用稀盐酸调该母液至pH5，滤取析出的晶体，水洗，干燥，得到38 8.05g(收率：62.5％)。

38:NMR(d₆-DMSO)δ:1.11(9H,s)、6.21(2H,s)、7.71(2H,d,J=6.0Hz)、7.78(1H,d,J=1.6Hz)、8.29(1H,d,J=1.6Hz)、8.56(2H,d,J=6.0Hz)。

(4)38 5.98g(18.1mmol)溶于100ml甲醇，加2N NaOH45ml，于室温搅拌2小时。减压蒸出反应液中的甲醇，加5N HCl 18ml于该水溶液，中和。滤取析出的晶体，干燥，得到39 4.8g。

2:NMR(d₆-DMSO)δ:7.71(1H,bs)、7.79(2H,d,J=6.0Hz)、8.11(1H,bs)、8.55(2H,d,J=6.0Hz)。

(5)39 4.8g(22.2mmol)悬浮于150ml甲醇和150ml二氯甲烷中，加二苯基偶氮甲烷5.5g(28.3mmol)，于室温搅拌1夜。减压浓缩反应液，得到的残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯，2/1)精制，得到40 3.92g(收率：56.6％)。

40:NMR(CDCl₃)δ:7.12(1H,bs)、7.3～7.5(12H,m)、7.56(1H,bs)、7.63(1H,bs)、8.58(2H,d,J=6.0Hz)。IR(液体石蜡)νcm^-1:3386、1725、1645、1603。

(6)40 2.72g(7.1mmol)溶于50ml二氯甲烷，加15ml O-甲基羟胺·盐酸盐1.78g(21.3mmol)的甲醇溶液，于室温搅拌3天。减压浓缩反应液，用碳酸氢钠水溶液中和该残渣，滤取不溶的晶体，水洗，干燥，得到41 2.93g。

41:NMR(D₆-DMSO顺/反混合物)δ:3.95/4.13:6.4/1(3H,2×s)6.81(1H,bs)、7.12(1H,s)、7.3～7.5(10H,m)、8.06(2H,dJ=6 Hz)、8.19(1H,bs)、8.71(2H,d,J=6Hz)。IR(液体石蜡)νcm^-1:3104,2606,1742,1630,1600。

(7)41 0.82g(2mmol)溶于5ml二氯甲烷，加1ml甲氧基苯，冰冷却下加6ml三根皮乙酸(トリフロロ酢酸)，搅拌1小时。减压浓缩反应液，其残渣用柱色谱(水-甲醇)精制，得到42 0.65g。

42:NMR(d₆-DMSO)δ:3.91(3H,s)、6.94(1H.bs)、7.42(1H,bs)、7.9(3H,m)、8.55(2H,bs)。

(8)42 0.65g(2.65mmol)溶于10ml DMF，冰冷却下，加羰基二咪唑0.65g(4mmol)，于室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，其残渣溶于乙酸乙酯，水洗，干燥后，减压浓缩，得到粗产品43 586mg(收率：78.1％)。

43:NMR(D₆-DMSO顺/反混合物)δ:3.94/4.25=2.5/1(3H,s×2)、lsomerA,3.94(3H,s)、6.65(1H,bs)、7.13(1H,s)、7.17(1H,bs)、7.35(2H,d,J=6Hz)、7.53(1H,s)、8.02(1H,s)、8.52(2H,d,J=6Hz)、lsomerB,4.25(3H,s)、7.30(1H,bs)、7.41(1H,s)、7.42(2H,d,J=6Hz)、7.71(1H,bs)、7.73(1H,s)、8.35(1H,s)、8.57(2H,d,J=6Hz)。

(9)43 586mg(2.1mmol)溶于4ml DMF，首先，把174mg(4.1mmol)氨基氰溶于2ml DMF，加氢化钠(60％)164mg(4.1mmol)至搅拌30分钟的溶液，于室温搅拌1小时。加0.5ml醋酸于反应液后，减压浓缩。其残渣用柱色谱(20％甲醇-H₂O)溶出，该溶出液的残渣用异丙醇洗净，得到44结晶性粉末275mg(收率：48.6％)。

44:NMR(d₆-DMSO一个异构体)δ:3.82(3H,s)、6.88(1H,bs)、7.98(1H,bs)、8.12(2H,d,J=6Hz)、8.60(2H,d,J=6Hz)。IR(液体石蜡)νcm^-1:3400,2180,1675,1640,1620。

制造例13

(1)5′3.07g(10mmol)悬浮于30ml DMF中，加1-羟基苯并三唑2.03g(15mmol)，然后，加水溶性碳化二亚胺2.88g(15mmol)，于室温搅拌1小时。加10ml 45 2.2g(15mmol)和二异丙基乙胺2.6ml(15mmol)的DMF溶液，于室温搅拌1小时。反应液注加至冰水中，用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥后，减压浓缩。其残渣用乙醚结晶，滤取，得到46 3.23g(收率：81.9％)。

46:NMR(CDCl₃)δ:1.48(9H,s)、6.44(2H,s)、6.51(1H,bs)、7.43(2H,d,J=6.2Hz)、7.50(1H,d,J=2Hz)、7.58(1H,d,J=2Hz)、7.76(1H,bs)、8.56(2H,d,J=6.2H)、8.60(1H,bs)。IR(液体石蜡)νcm^-1:3574,3398,1735,1631,1595。

(2)氨基氰210mg(5mmol)溶于5ml DMF，加氢化钠(60％)120mg(3mmol)，于室温搅拌30分钟。然后，加46 394mg(1mmol)，于室温搅拌7小时。加醋酸0.5ml于反应液，减压浓缩，加冰水于残渣，滤取不溶物，水洗，乙醇洗，干燥，得到47 218mg(收率：85.7％)。

47:NMR(d₆-DMSO)δ:7.55(2H,d,J=6Hz)、7.81(1H,s)、7.93(1H,s)、8.50(2H,d,J=6Hz)、8.64(1H,bs)、9.12(1H,bs)。IR(液体石蜡)νcm^-1:3420,3360,2240,1690,1650,1610。

元素分析(C₁₂H₁₀N₆O·0.4H₂O)

计算值：C,55.13；H,4.16；N,32.14

实测值：C,55.22；H,4.24；N,31.82

制造例14

(1)添加溶于140ml THF的(Boc)₂O(8.3ml,36.1mmol)和500mgDMAP至24 5.61g(30.1mmol)，于室温搅拌30分钟。减压蒸出反应液，加乙醚、己烷于残渣，滤取析出的白色结晶48 8.07g(收率：95％)。m.p.105～107℃。

48:NMR(CDCl₃)δ:1.66(9H,s)、2.48(3H,s)、

7.30(2H,d,J=6.2Hz)、7.52(1H,s)、8.65(2H,d,

J=6.2Hz)、10.47(1H,s)。

IR(CHCl₃)νcm^-1:1745,1660,1604。

(2)48 8.06g(28.2mmol)溶于甲醇120ml，加吡啶2.73ml(33.8mmol)，然后，加MeONH₂·HCl 2.47g(29.6mmol)，于室温搅拌80分钟。减压蒸出反应液，加100ml乙酸乙酯和100ml水，分离乙酸乙酯层。用水洗、饱和食盐水洗净乙酸乙酯层，MgSO₄干燥后，减压蒸馏，得到白色结晶49 8.08g(收率：91％)。m.p.104～106℃。

49:NMR(CDCl₃)δ:1.61(9H,s)、2.34(3H,s)、3.97(3H,s)、7.32(2H,d,J=6.2Hz)、7.44(1H,s)、8.61(1H,s)、8.61(2H,d,J=6.2Hz)。

IR(CHCl₃)νcm^-1:1740,1604。

(3)将锌末6.0g悬浮在70ml乙酸和10ml乙醇中，加49 3.0g(9.51mmol)的15ml醋酸溶液，在室温下搅拌30分钟，进一步，在35℃下搅拌30分钟，滤去锌末，减压蒸出母液后，将CHCl₃和水注入残渣中，用氨水和碳酸氢钠调节pH为9，取出CHCl₃层，用饱和食盐水洗净，MgSO₄干燥后，减压蒸出得到粗产物50。把50溶于THF 90ml，加羰基二咪唑1.54g(9.50mmol)，于室温搅拌30分钟。把得到的反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取2次，水洗乙酸乙酯层，饱和食盐水洗净，MgSO₄干燥后，减压蒸馏，用乙醚洗净残渣，得到白色粉末51 2.65g(收率：73％)

51:NMR(d₆-DMSO)δ:1.53(9H,s)、2.20(3H,s)、4.65(2H,bs)、7.01(1H,s)、7.49(2H,d,J=6.4Hz)、7.70(1H,s)、7.73(1H,s)、8.27(1H,s)、8.57(2H,d,J=6.4Hz)。

(4)51 2.65g(6.95mmol)溶于30ml DMF。另将氨基腈(H₂NCN)(321mg,7.63mmol)溶于20ml DMF，加NaH 306mg(7.63mmol)，于室温搅拌10分钟，于冰冷却下，加至51溶液中。于室温搅拌30分钟后，加醋酸0.88ml(154mmol)，减压蒸出。注水于残渣，加3.48ml 2N-HCl，冰冷却下搅拌。滤取析出的不溶物，用异丙醇洗2次，用乙醚洗2次，得到黄色粉末52 965mg(收率：54％)。

52:NMR(d₆-DMSO)δ:2.17(3H,s)、4.20(2H,bs)、7.20(1H,bs)、7.37(1H,bs)、7.44(2H,d,J=6.4Hz)、8.45(2H,d,J=6.4Hz)、10.95(1H,bs)。

制造例15

(1)35 4.30g(15.0mmol)溶于120ml THF，加35′6.02g(180.0mmol)，回流2小时20分钟。减压蒸出反应液，残渣溶于80ml甲醇，加2N-NaOH37.5ml后，于50℃搅拌1小时。加2N-HCl 37.5ml于得到的反应液，调至pH约3，减压浓缩至无甲醇为止。加200ml乙酸乙酯和50ml水于浓缩悬浮液中，滤取不溶物，得到淡黄色结晶53 2.82g(收率：88％)。m.p.272～274℃。

53:NMR(d₆-DMSO)δ:6.22(1H,H,J=16.0Hz)、7.11(1H,bs)、7.41(1H,d,J=16.0Hz)、7.58(2H,d,J=5.6Hz)、7.79(1H,bs)、8.47(2H,bs)、11.91(1H,bs)、12.11(1H,bs)。

IR(KBr)νcm^-1:3431,1670,1609。

(2)53 2.82g(13.2mmol)悬浮于50ml DMF中，加羰基二脒唑(3.03g,15.8mmol)，于室温搅拌45分钟。减压蒸出反应液，用水洗净残渣，得到黄色结晶54 3.19g(收率：92％).m.p213～215℃。

54:NMR(d₆-DMSO)δ:7.17(1H,bs)、7.33(1H,d,J=15.6Hz)、7.43(1H,bs)、7.59(2H,d,J=4.8Hz)、7.81(1H,bs)、7.84(1H,d,J=15.6Hz)、8.00(1H,bs)、8.51(1H,bs)、8.52(2H,d,J=4.8Hz)、12.13,1H,bs)。

IR(KBr)νcm^-1:1708,1692,1618,1602。

(3)54 1.90g(7.19mmol)溶于50ml DMF。另外，H₂NCN332mg(7.90mmol)溶于30ml DMF，加NaH 316mg(7.90mmol)，于室温下搅拌10分钟。此溶液在冰冷下加到54的溶液中于室温搅拌20分钟。加醋酸0.91ml(15.8mmol)于所得到的反应液，减压蒸馏。注水于该残渣，加3.60ml 2N-HCl，滤取析出的不溶物，得到黄色结晶55 1.74g(收率：100％)。m.p.＞300℃。

55:NMR(d₆-DMSO)δ:6.30(1H,d,J=15.6Hz)、7.18(1H,bs)、7.46(1H,d,J=15.6Hz)、7.69(2H,d,J=6.4Hz)、7.89(1H,bs)、8.51(2H,d,J=6.4Hz)。

IR(液体石蜡)νcm^-1:2164,1626。

(4)54 3.19g(12.1mmol)悬浮于50ml DMF中，加Boc₂O(3.33g,14.5mmol)及4-二甲氨基吡啶147mg(1.20mmol)，于室温搅拌30分钟。减压蒸出得到的溶液，残渣用乙醚洗净，得到淡黄色结晶56 3.98g(收率：90％)。m.p.172～175℃。

56:NMR(d₆-DMSO)δ:1.65(9H,s)、7.17(1H,bs)、7.54(1H,d,J=15.2Hz)、7.72(2H,d,J=6.2Hz)、7.91(1H,bs)、7.97(1H,bs)、8.28(1H,bs)、8.57(1H,d,J=15.2Hz)、8.61(2H,d,J=6.2Hz)、8.68(1H,bs)。IR(KBr)νcm^-1:1748,1696,1602。

(5)56 3.98g(10.9mmol)溶解于80ml DMF，冷却至-20℃。

另外，H₂NCN 551mg(13.1mmol)溶解于30ml DMF中，加NaH 439mg(10.9mmol)，于室温搅拌10分钟。用冰冷却该溶液，加56的溶液，于-20℃搅拌1.5小时。加2N-HCl 10.9ml于所得到的溶液，减压蒸出。注水于该残渣，加NaHCO 917ml(10.9mmol)，滤取不溶物，用乙醚洗净，得到57 3.31g黄色结晶(收率：93％)。m.p.230～235℃。

57:NMR(d₆-DMSO)δ:1.62(9H,s)、6.46(1H,d,J=16.2Hz)、7.59(1H,bs)、7.85(2H,bs)、8.21(1H,d,J=16.2Hz)、8.24(1H,bs)、8.60(2H,bs)。IR(液体石蜡)νcm^-1:2148,1746,1631。

制造例16

(1)取20.90g(76.8mmol)25，溶于360ml乙醇中，在-25℃的条件下加入NaBH₄ 2.91g(76.8mmol)。在同温中搅拌1小时，然后用1NHCl调至PH为约7。将反应液加入到500mlH₂O中，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层用水洗、饱和食盐水洗净后，用MgSO₄干燥，然后进行减压蒸出。得到的残留物用乙醚洗净后，获得白色结晶58，18.3g(收率：87％)。熔点为125～128℃。

58:NMR(d₆-DMSO)δ:1.59(9H,s)、4.65(2H,d,J=5.6Hz)、5.15(1H,t,J=5.6Hz)、6.75(1H,d,J=2.0Hz)、7.63(2H,d,J=6.0Hz)、7.91(1H,d,J=2.0Hz)、8.50(2H,d,J=6.0Hz)。IR(CHCl₃)νcm^-1:3532,1731,1605。

(2)取18.30g(66.7mmol)58，悬浊于90mlDMF中，在冰冷却下，加入SOCl₂7.26ml(100mmol)，在室温搅拌1小时。将得到的悬浊液用乙醚稀释并过滤不溶物。把不溶物溶解于180mlDMF里，在冰冷却下，分别加入K₂CO₃36.9g(267mmol)、H₂O30ml、KCN8.7g(133mmol)的H₂O(15ml)溶液、四丁基铵溴化物2.15g(6.7mmol)，在同温中搅拌了24小时。将反应液加入到600mlH₂O中，用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层用水洗、饱和食盐水洗净后，用MgSO₄干燥，然后进行减压蒸馏。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(甲苯∶乙酸乙酯=2∶1～1∶3)处理，从而得到白色结晶59,6.83g(收率：36％)和白色结晶60,3.36g(收率：27％)。将前述生成物596.82g(24.07mmol)和60 2.59g(14.13mmol)混合，将它溶解于2.96N HCl/甲醇170ml里，进行24小时回流。将得到的溶液进行减压蒸出后，加入200mlH₂O和NaHCO₃，将PH调至约8。然后用乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层用水洗、饱和食盐水洗净，用MgSO₄干燥后，进行减压蒸出。得到的残留物用乙醚洗净，获得白色粉末61,6.33g(收率：77％)。59m.p.126～129℃。

NMR(d₆-DMSO)δ:1.62(9H,s)、4.21(2H,s)、6.87(1H,d,J=2.0Hz)、7.65(2H,d,J=6.2Hz)、8.03(1H,d,J=2.0Hz)、8.52(2H,d,J=6.2Hz)。

IR(KBr)νcm^-1:2255,2203,1739,1603。60m.p.168～172℃。

NMR(d₆-DMSO)δ:3.98(2H,s)、6.52(1H,bs)、7.47(1H,s)、7.48(2H,d,J=6.2Hz)、8.41(2H,d,J=6.2Hz)。

IR(KBr)νcm^-1:2258,1604。

61m.p.147～150℃。

NMR(d₆-DMSO)δ:3.64(3H,s)、3.66(2H,s)、6.41(1H,bs)、7.40(1H,bs)、7.46(2H,d,J=6.0Hz)、8.39(2H,d,J=6.0Hz)、11.13(1H,bs)。

IR(KBr)νcm^-1:3446,1731,1602。

(3)取6.33g(29.27mmol)61，悬浊于60ml甲醇里，加入2NNaOH 17.6ml，在室温下搅拌30分，将析出的不溶物过滤，得到白色粉末62,5.59g(收率：85％)。熔点＞300℃。

62:NMR(D₂O)δ:3.54(2 H,s)、6.4 6(1H,bs)、7.38(1H,bs)、7.55(2H,d,J=4.6Hz)、8.36(2H,d,J=4.6Hz)。

IR(KBr)νcm^-1:1638,1609,1571。

(4)取1.0g(4.46mmol)62，悬浊于20mlH₂O中，用1NHCl(4.46ml)中和后，进行减压蒸出。将得到的残留物悬浊于20mlDMF中，在冰冷却下加入羰基二咪唑868mg(5.35mmol)，在室温搅拌1小时。另外，将206mg(4.91mmol)H₂NCN溶解于15mlDMF里，加入196mg(4.91mmol)NaH，在室温下搅拌10分后，在冰冷却下将此体系加入到上述的溶液里，然后在室温搅拌1小时。往得到的反应液里加入1NHCl(4.91ml)，再用乙酸调至PH为约7，进行减压蒸出。往残留物中加入H₂O，然后过滤析出的不溶物，得到深绿色结晶63,663mg(收率:66％)。熔点为228～230℃。

63:NMR(d₆-DMSO)δ:3.49(2H,s)、7.46(1H,bs)、7.60(1H,bs)、7.71(2H,d,J=6.0Hz)、8.47(2H,d,J=6.0Hz)。IR(Nujol)νcm^-1:2138,1631。

制造例17

(1)往3.32g(19.5mmol)16/DMF(33ml)里加入60％NaH(0.86g,1.1eg)，在室温搅拌20分。然后冷却至-30℃，加入Cl-CH₂OCOB_u ^t(3.0ml,1.06eg)，在温度为-10～0℃之间搅拌1小时。注入冰水中后乙酸乙酯进行萃取，用水、饱食盐水洗净后，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物17(油状物，5.96g,21.9mmol，收率：112％)。

17:NMR(CDCl₃)δ:1.196(9H,s)、5.10(1H,dd,J=1.8,10.8Hz)、5.45(1H,dd,J=1.8,17.6Hz)、5.78(2H,s)、6.64(1H,dd,J=10.8,17.6Hz)、5.78(2H,s)、6.64(1H,dd,J=10.8,17.6Hz)、7.00(2H,bs)、7.31(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、8.55(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)。

IR(CHCl₃)νcm^-1:1733,1602。

(2)在-20℃下往DMF(20ml)里加入POCl₃(7.5ml)，在0℃下搅拌20分，然后加入(5.90g)17/DMF(30ml)在55℃加热1.5小时。将上述溶液注入冰水中、用K₂CO₃中和，用乙酸乙酯萃取。浓缩的残留物用甲苯结晶化，得到64,4.57g(收率：由16开始为78％)，熔点为148～152℃。

64:NMR(d₆-DMSO)δ:1.15(9H,s)、5.94(2H,s)、6.45(1H,dd,J=7.8,15.6Hz)、7.40(2H,dd,J=1.6,4.6Hz)、7.43(1H,d,J=2.2Hz)、7.65(1H,d,J=15.6)、7.81(1H,d,=2.2Hz)、8.58(2 H,dd,J=1.6,4.6Hz)、9.54(1H,d,J=7.8Hz)。

IR(Nujol)νcm^-1；3020,1717,1649,1598,1519,1413,1283,1208,1131,960。

(3)在5℃下往NaClO₂(1.49g)/NH₂SO₃H(1.60g)/H₂O(35ml)溶液里加入64(2.24g)/甲醇(22ml)，在5～10℃间搅拌40分。加入Na₂SO₃(4.14g)/H₂O(25ml)，在10℃下再搅拌20分，然后将甲醇减压蒸馏掉。用乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩，残留物用CH₂Cl₂/甲苯结晶化，得到65,1.17g(收率：49.6％)，熔点为205～207℃。

65:NMR(d₆-DMSO)δ:1.15(9H,s)、5.91(2H,s)、6.14(1H,d,J=15.6Hz)、7.27-7.40(3H,m)、7.51(1H,d,J=15.6Hz)、7.67(1H,d,J=2Hz)、8.57(2H,s,J=5.8Hz)。

IR(Nujol)νcm^-1；3100,2446,1746,1686,160

4,1399,1279,1267,1109,972。

(4)在室温中往1.00g65/DMF里加入羰基二咪唑(0.67g)，在室温下搅拌1小时。往此体系加入H₂NCN(212mg)/60％NaH(177mg)/DMF(15ml)，在室温下搅拌2小时、在40℃搅拌1小时。加入乙酸(0.29ml)后，减压浓缩至约5ml。溶解于H₂O(50ml)中，加入乙酸乙酯10ml，己烷(10ml)，接着再加入乙酸中和水层后，将析出结晶。过滤结晶，用水、乙酸乙酯洗净后，可得到粗结晶的66(0.91g,84.7％)。熔点为192～193℃。

66:NMR(d₆-DMSO)δ:1.14(9H,s)、5.94(2H,s)、6.23(1H,d,J=15.6Hz)、7.32-7.45(3H,m)、7.61(1H,d,J=15.6Hz)、7.68(1H,d,J=1.8Hz)、8.61(1H,bs)。

IR(Nujol)νcm^-1；3108,2224,1742,1687,1373,1174,1120,978。

(5)取830mg(2.35mmol)66，悬浊于20ml甲醇中，在室温下加入2N NaOHaq 6ml(12mmol)之后，在室温搅拌3小时。然后在冰冷却下，加入2N HCl 6ml，将甲醇减压蒸馏掉，过滤析出的固体物，按水、乙醚的顺序洗净。干燥过滤的固体物，得到黄色粉末67,530mg(95％)。

67:NMR(d₆-DMSO)δ:11.79(1H,m)、8.58(2H,m)、7.69(1H,d,J=15.6Hz)、7.54(1H,s)、7.40(2H,d,J=5.7Hz)、7.27(1H,s)、6.21(2H,d,J=15.6Hz)。

IR(Nujol)νcm^-1:3350,3192,2170,1626,1528,1349,1066。

制造例18

(1)取50g(346.8mmol)6，悬浊于500ml无水DMF中，在氮气气流作用下，在冰冷却下加入60％NaH15.2g(381.5mmol)，在室温搅拌了20分。然后冷却至-30℃，将Bu^tCO₂CH₂Cl53ml(367.6mmol)用35分钟缓慢滴入，在-10℃中搅拌了2小时。然后将反应液注入2.4L冰水中，用乙酸乙酯2L进行了萃取。有机层用水、食盐水的顺序洗净，用MgSO₄干燥，过滤减压浓缩后析出的结晶。将结晶用环己烷洗净，干燥，可得到白色结晶6’,83.24g(93％)，熔点为96～99℃。

6’:NMR(CDCl₃)δ:8.51(2H,dd,J=4.6,1.6Hz)、7.37(2H,dd,J=4.6,1.6Hz)、7.28(1H,m)、6.89(1H,dd,J=2.8,2.2Hz)、6.55(1H,dd,J=2.8,1.8Hz)、5.82(2H,s)、1.18(9H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:1723,1597,1132

(2)将无水DMF 372ml(4.8mol)在氮气气流作用下，冷却至-20℃，把POCl₃120ml(1.282mol)用40分钟滴入后，加入原料6’82.8g(320.5mol)，在60℃中加热搅拌了3小时。然后至室温，将此体系注入2L冰水中。次后边搅拌边加入K₂CO₃266g(1.923mol)调至PH为8，过滤析出的固体物。将它溶解于2.2L的丁酮中，用MgSO₄干燥，减压浓缩，残留物用甲苯进行重结晶，从而得到肤色结晶75,65.69g(72％)。熔点为183～186℃。

75:NMR(CDCl₃)δ:9.69(1H,d,J=1.0Hz)、8.59(2H,dd,J=4.5,1.7Hz)、7.60(1H,m)、7.40(2H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)、7.32(1H,d,J=2.0Hz)、6.28(2H,s)、1.17(9H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:1718,1655,1600,1426,1141

(3)将NaClO₂18.16g(200.8mmol)和H₂NSO₃H 19.50g(200.8mmol)溶解于1636mlH₂O中，将7523g(80.334mol)的甲醇溶液400ml在冰冷却下滴加入上述体系，在冰冷却下搅拌了3小时。然后将Na₂SO₃50.62g(401.6mmol)水溶液250ml在冰冷却下滴入，再搅拌30分。将甲醇减压蒸馏掉，过滤析出的固体物，干燥，得到绿色粉末76’,21,14g(87％)。熔点为241.5～243℃。

76’:NMR(d₆-DMSO)δ:12.79(1H,bs)、8.50(2H.dd,J=4.6,1.5Hz)、7.99(1H,d,J=2Hz)、7.61(2H,dd,J=4.6,1.6Hz)、7.47(1H,d,J=2.0Hz)、6.21(2H,s)、1.11(9H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:1734,1686,1610,119 5,1129

(4)将NH₂CN 12.965g(308mmol)溶解于130mlDMF中，在氮气气流作用下，在冰冷却下加入NaH 11.719g(292.98 mmol)。加完后使温度升至室温，并搅拌到氢气的暴发基本上被平息为止。

另外，将76’46.62g(154.2mmol)溶解于470mlDMF中，在室温下加入羰基二咪唑32.51g(200mmol)，搅拌1小时后，冰冷却滴加入先前生成的Na⁺[^-NH-CN]/DMF溶液。调回室温搅拌1小时后，在冰冷却下加入5N HCl使PH为约7，减压浓缩DMF。往得到的残留物里加入冰水900ml，过滤析出的固体物，依次用水、乙醚洗净。将固体物干燥，得到黄绿色粉末78,50g(99％)。熔点为253～256℃。

78:NMR(d₆-DMSO)δ:8.64(2H,d,J=6.6Hz)、809(1H,d,J=1.8Hz)、7.96(2H,d,J=6.6Hz)、7.43(1H,d,J=1.8Hz)、6.32(2H,s)、1.11(9H,s)IR(Nujol)νcm^-1:2184,2142,1711,1634,1565,1226,1155

(5)取50.2g(154mmol)78加入甲醇1L中，在室温下再滴加入2N NaOH 385ml(770mmol)。在室温下搅拌1小时后，在冰冷却下加入2N HCl385ml使PH调为7，减压蒸馏掉甲醇。然后过滤析出的固体物，依次用水、异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到白色粉末71,32g(100％)。熔点为268～270℃(分解)。

71:NMR(d₆-DMSO)δ:12.2(1H,m)、8.58(2H,d,J=6.2Hz)、7.96(2H,d,J=6.8Hz)、7.88(1H,m)、7.29(1H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:3320,3186,3066,2624,2144,1633,1570,1527,1407,1336,1215,1200

(6)取32g(150mmol)71，悬浊于60ml无水甲醇中，在氮气气流作用下，在冰冷却下滴加1.14M CH₃ONa/甲醇溶液135ml(150mmol)后，在冰冷却下搅拌10分钟。然后加入异丙醇350ml，将甲醇减压蒸馏后，过滤析出的固体物。固体物依次用异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到淡黄色粉末68,35.6g(99％)。

68:NMR(d₆-DMSO)δ:11.44(1H,m)、8.39(2H,d,J=5.8Hz)、7.53(2H,d,J=6.0Hz)、7.39(1H,m)、6.91(1H,m)

IR(Nujol)νcm^-1:3324,2714,2154,1609,1576,1507,1219,1146,1131

制造例19

(1)取5.5g(18.19mmol)76’加入110ml甲醇中，在室温下滴加2N NaOHaq45ml(90mmol)。在室温下搅拌90分钟后，在冰冷却下加入2N HCl 45ml(90mmol)，将甲醇减压蒸馏掉，过滤析出的固体物。将它按水、乙醚的顺序洗净，干燥，可得到淡绿色粉末76,3.26g(95％)。熔点在300℃以上。

76:NMR(d₆-DMSO)δ:12.15(1H,bs)、8.45(2H,m)7.72(1H,m)、7.62(2H,d,J=5.70Hz)、7.29(1H,m)、IR(Nujol)νcm^-1:1629,1561,1529,1210

(2)取3.25g(17.28mmol)76加入40ml无水DMF中，在氮气气流作用下，在室温下加入羰基二咪唑5.60g(34.56mmol)，搅拌2.5小时。然后将DMF减压蒸馏掉，往得到的残留物里加入冰水100ml后，析出固体物。过滤固体物，依次用水、异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到淡黄色粉末77,3.7g(90％)。熔点在300℃以上。

77:NMR(d₆-DMSO)δ:12.81Hz(1H,bs)、8.49～8.54(3H,m)、8.08(1H,s)、7.89(1H,s)、7.75～7.78(3H,m)、7.18(1H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:1662,1599,1219

(3)取3.65g(15.32mmol)化合物77加入70ml无水DMF中，在氮气气流作用下，在室温下滴加(Boc)₂O7ml(30.64mmol)后，再加入极少量的4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌70分。然后减压浓缩反应液，往得到的残留物里加入200ml乙醚，过滤析出的沉淀。用乙醚洗净，干燥，得到淡黄色粉末79,4.48g(86％)。熔点在300℃以上。

79:NMR(d₆-DMSO)δ:8,57(2H,d,J=5.8Hz)、8.37(2H,m)、7.78(3H,m)、7.67(1H,s)、7.19(1H,s)、1.43(9H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:1749,1726,1603,1239

(4)取1.557g(37.04mmol)NH₂CN加入30ml无水DMF中，在氮气气流作用下，在冰冷却下加入60％NaH 1.235g(30.87mmol)，在室温下搅拌15分钟。

另外，取10.445g(30.87mmol)化合物79加入140ml无水DMF中，冷却至-45℃后，在氮气气流作用下，用15分钟滴加先前调制的Na⁺[^-NH-CN]/DMF溶液。然后在-30℃下搅拌90分，在冰冷却下加入1N HCl 62ml(62mmol)，进行减压浓缩。往得到的残留物里加入400ml冰水，再加入NaHCO₃2.59g(30.87mmol)调至PH约7。然后过滤析出的固体物，依次用水、异丙醇、乙醚洗净后，干燥，得到淡黄色粉末69,8.97g(93％)。熔点为257～260℃。

69:NMR(d₆-DMSO)δ:8.67(2H,d,J=6.0Hz)、8.28(1H,d,J=1.6Hz)、8.02(2H,d,J=6.2Hz)、7.33(1H,d,J=1.6Hz)、1.56(9H,s)IR(Nujol)νcm^-1:2150,1741,1675,1523

制造例20

(1)往NaClO₂ 9.95g(110mmol)和NH₂SO₃H10.68g(110mmol)的H₂O250ml溶液中，在冰冷却下滴加8015.0g(50mmol)的甲醇150ml溶液。在冰冷却下搅拌40分钟。然后将Na₂SO₃27.7g(220mmol)的H₂O150ml溶液滴入，进一步在冰冷却下搅拌20分。将析出的固体物用水洗，用甲醇400ml/乙酸乙酯300ml溶解后，加入200ml甲苯进行减压浓缩，过滤析出的固体物，得到白色粉末81,10.57g(66.8％)。熔点为211～214℃。

81:NMR(d₆-DMSO)δ:12.83(1H,bs)、8.56(2H.dd,J=4.5Hz,1.5Hz)、7.62(1H,s)、7.42(2H,m)、6.18(2H,s)、2.42(3H,s)、1.11(9H,s)IR(Nujol)νcm^-1:3136,2372,1725,1677,1606,1420,1260,1242,1130,1112,1020,963

(2)往NH₂CN723mg(17.2mmol)的无水DMF 40ml里，加入60％NaH670mg(16.63mmol)，至到氢气的暴发被平息为止在室温下搅拌了1小时。

另外，往原料81 3.63g(11.47mmol)的无水DMF50ml中，在氮气气流作用下，加入羰基二咪唑2.23g(13.76mmol)，在室温下搅拌1小时，然后在冰冷却下滴加先前生成的Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液，在室温搅拌5小时。次后在冰冷却下加入2N HCl至到PH为约7，将DMF减压蒸馏掉。往得到的残留物里加入300ml冰水，过滤析出的固体物，依次用水、乙醚洗净后，干燥，得到白色粉末82,3.9g(99％)。熔点为209～211℃。

82:NMR(d₆-DMSO)δ:8.69(2H,d,J=6.2Hz)、7.88(2H,d,J=6.8Hz)、7.78(1H,s)、6.26(2H,s)、2.50(3H,s)、1.11(9H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:2712,2144,1710,1579,1526,

1459,1336,1281,1255,1151

(3)取3.9g(11.46 mmol)82，悬浊于240ml甲醇中，在室温下滴加2N NaOHaq 30ml(15mmol)，使其完全溶解。在室温下搅拌l小时后，在冰冷却下加入2N HCl 30ml调至PH为约7。将甲醇减压蒸馏掉，过滤析出的固体物，依次用水、乙醚洗净后，干燥。得到黄白色粉末72,2.19g(84％)。熔点为226～260℃。

72:NMR(d₆-DMSO)δ:11.76(1H,m)、8.62(2H,d,J=5.7Hz)、7.93(2H,d,J=6.0Hz)、7.60(1H,d,J=2.4Hz)、2.59(3H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:3162,2606,2144,1631,1558,1515,1454,1333,1213,1153

(4)取12.63g(55.8mmol)72，悬浊于335ml无水甲醇中，在氮气气流作用下，在冰冷却下滴加1M CH₃ONa/乙醇溶液51.3ml(53.0mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后加入335ml异丙醇，并再加入异丙醇100ml和乙醚100ml的混合液，在室温下搅拌一会儿。过滤析出的固体物，用乙醚洗净后，干燥，得到淡黄色粉末70,13.61g(99％)。

70:NMR(d₆-DMSO)δ:11.08(1H,bs)、8.44(2H,dd,J=4.5Hz,1.5Hz)、7.39(2H,dd,J=4.35Hz,1.65Hz)、7.03(1H,d,J=3.3Hz)、2.48(3H,s)

IR(KBr)νcm^-1:3434,3375,2153,1606,1563,1473,1426,1413,1339,1229,1145,835,811

制造例21

取8.0g(35.4mmol)72加入190ml无水DMF中，在室温下滴加(Boc)₂O 34.8g(159.3mmol)后，再加入4-二甲氨基吡啶0.86g(7.08mmol)，在室温下搅拌45分钟。然后在冰冷却下，将反应液注入搅拌的乙酸乙酯400ml和水100ml的混合液中，分离水层进行减压浓缩，得到的残留物用稀盐酸中和，过滤析出的不溶物，从而得到83,4.08g(35％)。

83:NMR(d₆-DMSO)δ:8.65(2H,m)、7.86(1H,s)、7.70(2H,d,J=5.2Hz)、2.23(3H,s)、1.54(9H,s)IR(KBr)νcm^-1:3104,2174,1754,1639

制造例22

(1)取2.86g(10mmol)75溶解于50ml无水甲苯中，加入844.97g(13mmol)，在120℃的油浴中加热回流3.5小时。然后冷却至室温，析出结晶，将它过滤，通过己烷的洗净，得到85,3.9g。

然后，将85悬浊于80ml甲醇中，在室温下加入2N NaOH24ml(48mmol)搅拌90分钟。然后将甲醇减压蒸馏掉，残留物用甲苯100ml洗净2次。分离水层，在冰冷却下加入1N HCl 48ml调至PH为7，过滤析出的固体物。过滤得到的固体物依次用水、乙醚洗净，干燥，得到黄色粉末86,1.20g(收率50％)。熔点在300℃以上。

86:NMR(d₆-DMSO)δ:11.93(1H,bs)、8.48(2H,d,J=5.4Hz)、7.88(1H,m)、7.85(1H,s)、7.63(2H,d,J=5.8Hz)、7.53(1H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:2714,1619,1530,1374,1203,927

(2)将NH₂CN 302mg(7.17mmol)溶解于6ml无水DMF里，在氮气气流作用下，在冰冷却下加入60％NaH 268mg(6.69mmol)后，在室温下搅拌2.5小时调制了Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液。接着将86 1.19g(4.78mmol)悬浊于15ml无水DMF中，在室温下加入羰基二咪唑1.0g(6.21mmol)，搅拌3小时。然后往反应液里，在冰冷却下滴加先前生成的Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液，在室温搅拌90分钟。次后在冰冷却下加入乙酸使PH为7，减压浓缩，往得到的残留物里加入200ml冰水，过滤析出的固体物，依次用水、异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到黄绿色粉末73,928mg(73％)。熔点在300℃以上。

73:NMR(d₆-DMSO)δ:12.10(1H,bs)、8.64(2H,d,J=6.4Hz)、8.11(2H,d,J=7Hz)、8.09(1H,s)、7.75(1H,s)、7.52(1H,s)IR(Nujol)νcm^-1:2718,2152,1627,1572,1526,1374,1206

制造例23

(1)取2.86g(10mmol)75，悬浊于120ml甲苯和30mlTHF的混合液中，在氮气气流作用下，在室温下加入87 25mmol，在100℃下加热回流8小时。然后冷却至室温，减压浓缩，得到88,3.7g。接着将88加入80ml甲醇中，在室温下加入2N NaOH25ml(50mmol)搅拌3小时。然后将甲醇减压蒸馏掉，残留物用甲苯100ml洗净3次。在冰冷却下往水层加入2N HCl中和使其PH为7，过滤析出的固体物。此固体物依次用水、乙醚洗净，干燥，得到黄色粉末89,11.8g(52％)。熔点在300℃以上。

89:NMR(d₆-DMSO)δ:8.68(2H,d,J=6.4Hz)、8.26(2H,d,J=6.8Hz)、8.17(1H,s)、7.51(1H,s)、7.29(1H,s)、2.13(3H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:1681,1620,1571,1375,1313,1198,1162,1013

(2)将NH₂CN 266mg(6.33mmol)溶解于10ml无水DMF里，在冰冷却下加入60％NaH 236mg(5.91mmol)，在室温下搅拌50分钟，调制了Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液。接着将89 963mg(4.22mmol)加入到15ml无水DMF里，在氮气气流作用下，在室温下加入羰基二咪唑889mg(5.49mmol)，并搅拌1小时。然后在冰冷却下，滴加先前调制的Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液，在室温搅拌2.5小时。次后在冰冷却下加入乙酸0.72ml(12.66mmol)，减压浓缩，往得到的残留物里加入200ml冰水，使得析出沉淀。过滤析出的固体物，依次用水、异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到黄色粉末74,1.05g(99％)。

74:NMR(d₆-DMSO)δ:12.44(1H,bs)、8.73(2H,d,J=6.2Hz)、8.29(2H,d,J=6.8Hz)、8.25(1H,m)、7.40(2H,s)、2.17(3H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:3272,2718,2240,2148,1670,1596,1523,1374,1323,1206,1193,1015

制造例24

(1)取2.2g(7.32mmo1)91，悬浊于40ml甲醇中，在室温下加入2N NaOHaq 18ml(36mmol)，并搅拌1小时。然后在冰冷却下滴加2N HCl18ml(36mmol)，将甲醇减压蒸馏掉，残留物用50ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层并用MgSO₄干燥，过滤MgSO₄，减压浓缩滤液，过滤析出的结晶，用乙醚洗净后，获得白色结晶92,1.08g(79％)。熔点为179～181℃。

92:NMR(CDCl₃)δ:9.60(1H,bs)、8.58(2H,d,J=5.4Hz)、7.45(1H,dd,J=3.15,1.65Hz)、7.41(2H,dd,J=6.3,3.0Hz)、7.23(1H,dd,J=2.55,1.65Hz)、2.51(3H,s)

IR(CHCl₃)νcm^-1:3438,3002,1650,1602,1391,1313,1273,943

(2)取1.08g(5.80mmol)92，悬浊于20ml无水THF中，在氮气气流作用下，滴加(Boc)₂O3.3ml(14.5mmol)，再加入4-二甲氨基吡啶71mg(0.58mmol)，在室温下搅拌80分钟。然后减压浓缩，往残留物里加入60ml正己烷，在室温下缓慢搅拌，过滤析出的结晶，干燥，得到白桃色结晶93,1.39g(84％)。熔点为113～115℃。

93:NMR(CDCl₃)δ:8.60(2H,d,J=6.0Hz)、7.71(1H,d,J=1.8Hz)、7.39(2H,dd,J=4.6,1.6Hz)、7.15(1H,d,J=1.8Hz)、2.52(3H,s)、1.61(9H,s)

IR(CHCl₃)νcm^-1:2982,1752,1677,1604,1392,1281,1237,1148

(3)将1.128g(28.20mmol)NaH加入到30ml无水THF中，在25℃下滴加(EtO)₂P(O)CH₂CO₂Et 5.73ml(28.92mmol)，在室温下搅拌20分后。在冰冷却下用10分钟滴加完93 1.38g(4.82mmol)的无水THF13ml，在室温下搅拌100分钟。然后在冰冷却下加入1N HCl28ml，用50ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层并，用食盐水洗净2次，干燥，浓缩后得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化，从而分别得到白色结晶94(E体)433mg和橙色油状物94(Z体)1.01g，共计1.444g(合计收率为84％)。熔点：E体为91～93℃。E体：m.p.91-93℃。

NMR(CDCl₃)δ:8.57(2H,d,J=5.4Hz)、7.68(1H,dd,J=1.7,1.1Hz)、7.38(2H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz)、6.51(1H,dd,J=1.9,0.9Hz)、5.99(1H,s)、4.22(2H,q,J=7.1Hz)、2.42(3H,s)、1.60(9H,s)、1.32(3H,t,J=7.2Hz)

IR(CHCl₃)νcm^-1:2980,1747,1705,1604,1355,1287,1155,1140

Z体：NMR(CDCl₃)δ:8.54(2H,d,J=6.2Hz)、7.71(1H,dd,J=2.0,0.8Hz)、7.38(2H,dd,J=4.5,1.7Hz)、6.38(1H,dd,J=1.9,0.7Hz)、5.98(1H,dd,J=1.4,0.8Hz)、4.01(2H,q,J=6.4Hz)、2.21(3H,s)、1.57(9H,s)、1.12(3H,t,J=7Hz)

IR(CHCl₃)νcm^-1:2976,1743,1710,1604,1370,1277,1220

(4)取化合物94(E)334mg(0.94mmol)溶解于7ml甲醇中，在室温下滴加1N NaOHaq 4.7ml(4.7mmol)，在60℃下搅拌2小时。然后在冰冷却下加入1N HCl 4.7ml，将甲醇减压蒸馏掉后，过滤析出的固体物，依次用水、乙醚洗净，干燥，得到淡黄色粉末95(E),180mg(84％)。熔点为243～245℃。

95(E):NMR(d₆-DMSO+D₂O+DCl)δ:12.35(1H,bs)、8.66(2H,d,J=6.9Hz)、8.20(2H,d,J=7.2Hz)、8.12(1H,d,J=0.9Hz)、7.40(1H,s)、6.26(1H,s)、2.48(3H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:3242,1670,1610,1570,1312,1216,1160,1010,799

(5)将NH₂CN 249mg(5.92mmol)溶解于8ml无水DMF里，在冰冷却下加入60％NaH 304mg(7.6mmol)，在室温下搅拌40分钟，调制了Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液。

然后，将95(E)169mg(0.74mmol)悬浊于7ml无水DMF里，在氮气气流作用下，加入羰基二咪唑156mg(0.96mmol)，在室温下搅拌1小时。然后在冰冷却下滴加上述Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液，在室温搅拌6小时。次后在冰冷却下滴加乙酸0.97ml(22.8mmol)，减压浓缩，往得到的残留物里加入80ml冰水并进行搅拌后，过滤固体物，依次用水、异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到黄色粉末96(E),128mg(66％)。

熔点为217～220℃。

96(E):NMR(d₆-DMSO+DCl,D₂O)δ:12.57(1H,bs)、8.70(2H,d,J=6.8Hz)、8.23(2H,d,J=6.8Hz)、8.20(1H,s)、7.49(1H,d,J=0.4Hz)、6.28(1H,s)、2.52(3H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:2142,1629,1537,1300,1255,1202,930

(6)取化合物94(Z)517mg(1.45mmol)溶解于11ml乙醇中，在室温下滴加1N NaOHaq 7.25ml(7.25mmol)，在60℃下加温搅拌45分钟。然后在冰冷却下加入1N HCl 7.25ml，将乙醇减压蒸馏掉，过滤析出的固体物，并依次用水、乙醚洗净，干燥，得到淡黄色粉末95(Z),250mg(76％)。熔点为153～156℃。

95(Z):NMR(d₆-DMSO)δ:13.23(1H,s)、8.52(2H,d,J=4.6Hz)、7.91(1H,d,J=1.6Hz)、7.73(2H,d,J=5.8Hz)、7.27(1H,s)、5.69(1H,d,J=0.8Hz)、2.29(3H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:3368,2156,1630,1558,1507,1208,1154,929

(7)将60％NaH 76mg(1.887mmol)，加入到2ml无水DMF里，在氮气气流作用下，在冰冷却下加入NH₂CN 86mg(2.04mmol)，在室温下搅拌90分钟，调制了Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液。

然后，将95(Z)233mg(1.02mmol)悬浊于5ml无水DMF里，在室温加入羰基二咪唑255mg(1.632mmol)，在室温下搅拌105分钟后，在冰冷却下滴加先前生成的Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液，在室温搅拌2小时。次后在冰冷却下滴加1N HCl 13.6ml(3.6mmol)，将DMF减压蒸馏掉，往残留物里加入100ml冰水并进行搅拌，过滤析出的固体物，依次用水、异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到茶色粉末96(Z),174mg(68％)。熔点为219～221℃。

96(Z):NMR(d₆-DMSO)δ:12,29(1H,bs)、8.58(2H,d,J=6.2Hz)、7.99(1H,s)、7.96(2H,d,J=6.2Hz)、7.19(1H,s)、5.67(1H,d,J=0.4Hz)、2.21(3H,s)IR(Nujol)νcm^-1:2718,2150,1607,1562,1503,1283,1199,1153

制造例25

(1)将23.72g(214.4mmol)1加入到215ml无水THF中，冷却至-72℃，在氮气气流作用下，加入(CO₂Et)₂29.12ml(214.4mmol)，接着加入LiN(TMS)₂/THF(1mol)溶液214ml，缓慢将温度上升至室温并搅拌1小时。然后再冷却至-65℃，滴加164ml 5N HCl后，在室温下搅拌30分。次后减压浓缩反应液，往残留物里加入1N NaOH128.7ml，过滤析出的结晶，并依次用水、乙醚洗净，干燥，得到黄色结晶99,64g。接着冷却至-30℃后，溶解于浓26ml HCl和51.5mlH₂O中，进一步加入9.0ml(185mmol)H₂NNH₂·H₂O，在85℃下搅拌40分。然后在冰冷却下加入130ml 1N NaOH，过滤析出的结晶，依次用水、异丙醇、乙醚洗净后，干燥，得到黄色结晶100,27.9g(70％)。熔点为215～217℃。

100:NMR(d₆-DMSO)δ:14.4(bs,1H)、8.67(2H,d,J=6Hz)、7.95(2H,d,J=6Hz)、7.56(1H,m)、4.35(2H,q,J=7Hz)、1.33(3H,t,J=7.1Hz)

IR(Nujol)νcm^-1:1726,1609,1572,1248,1204

(2)取100 2.17g(10mmol)悬浊于40ml甲醇中，在室温下滴加50ml 1N NaOH，在60℃下搅拌2小时。然后在冰冷却下加入50m1 1NHCl，将甲醇减压蒸馏掉，过滤析出的固体物，依次用水、THF、乙醚洗净，干燥，得到白色粉末101,1.47g(78％)。熔点在300℃以上。

101:NMR(d₆-DMSO+DCl)δ:8.91(2H,m)、8.50(2H,d,J=5.8Hz)、7.80(1H,s)IR(Nujol)νcm^-1:3144,2454,2068,1637,1598,1552,1403,1375,1202,831,807

(3)将NH₂CN 625mg(14.86mmol)溶解于17ml无水DMF里，在氮气气流作用下，在冰冷却下加入60％NaH 565mg(14.12mmol)，在室温下搅拌1小时，调制了Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液。然后，将1011.406g(7.432mmol)悬浊于50ml无水DMF里，在氮气气流作用下，在室温下加入羰基二咪唑2.049g(12.63mmol)并搅拌2小时后，在冰冷却下滴加上述Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液，然后在室温搅拌1小时。次后在冰冷却下滴加20ml 1N HCl，将DMF减压蒸馏掉，往残留物里加入200ml冰水，过滤析出的固体物，并依次用水、异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到白色粉末102,1.225g(77％)。

熔点在300℃以上。102:NMR(d₆-DMSO,DCl)δ:8.98(2H,d.,J=6Hz)、8.52(2H,d.,J=6.2Hz)、7.95(1H,s)、IR(Nujol)νcm^-1:2170,1635,1573,1541,1345,957

(4)取102 479mg(2mmol)悬浊于5ml无水甲醇中，在氮气气流作用下，在冰冷却下滴加MeONa/甲醇(1.1M,1.75ml)，直接在0℃下搅拌了20分钟。然后，往50ml异丙醇里注入反应液，减压浓缩至没有甲醇为止，过滤固体物。依次用异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到白色粉末103,420mg(89％)。

103:NMR(D₂O)δ:8.52(2H,m)、7.67(2H,m)、7.06(1H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:3090,2150,1611,1581,1562,1413,1375,1340,988

制造例26

(1)取48g(276.5mmol)104，悬浊于500ml无水乙醇中，在氮气气流作用下，在冰冷却下用20分钟滴加SOCl₂40.34ml(553mmol)。在50℃边加温边搅拌70分钟后，减压浓缩，往得到的残留物里加入500ml乙酸乙酯和100ml水，用Na₂CO₃中和使PH为7。分离乙酸乙酯层，减压浓缩后，在减压蒸馏下纯化，得到105,44.96g(98％)。

105:NMR(CDCl₃)δ:8.57(2H,dd,J=6.0,1.5Hz)、7.25(2H,d,J=6.0Hz)、4.18(2H,q,J=7.2Hz)、3.62(2H,s)、1.27(3H,t,J=7.2Hz)

(2)取44.83g(271.4mmol)105加入到450ml无水THF中，在氮气气流作用下，加入65.77ml(814mmol)HCO₂Et后，再加入60％NaH13.03g(325.68mmol)，在室温下搅拌3小时后，加入720ml乙醚，过滤析出的沉淀，干燥，得到粉末106,59.39g。

106:NMR(D₂O)δ:8.94(1H,s)、8.36(2H,d,J=6.2Hz)、7.43(2H,d,J=6.2Hz)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、1.25(3H,t,J=7.3Hz)

(3)取59.39g(276mmol)106加入到480ml无水THF中，在氮气气流作用下，在冰冷却下滴加21.36ml(276mmol)MsCl并搅拌35分钟。然后依次滴加30.26ml(276mmol)HSCH₂CO₂Et和42.32ml(303.6mmol)Et₃N，在冰冷却下搅拌20分钟。然后往反应液里加入600ml乙酸乙酯和600ml水，分离乙酸乙酯层，依次用水、饱和食盐水洗净，用MgSO₄干燥。过滤MgSO₄后，减压浓缩滤液，将得到的残留物用硅胶柱色谱法处理，通过减压浓缩甲苯/乙酸乙酯=2/1的馏分(溶出部分)，从而得到油状物107,71.11g(87％)。

107:NMR(CDCl₃)δ:8.64(2H,dd,J=6.0,1.6Hz)、7.98(1H,s)、7.25(2H,dd,J=6.0,1.8Hz)、4.24(4H,q,J=7.0Hz)、3.53(2H,s)、1.31(3H,t,J=7.0Hz)、1.29(3H,t,J=7.1Hz)IR(CHCl₃)νcm^-1:2980,1737,1700,1600,1575,1365,1295,1240,1180

(4)取71.11g(240.8mmol)107加入到700ml无水THF中，冷却至-50℃，在氮气气流作用下，滴加265ml(265mmol)LiN(TMS)₂/THF(1mol)溶液，在室温下搅拌1小时。然后加入30.33ml(529mmol)乙酸并减压浓缩，往得到的残留物里加入1000ml乙酸乙酯和500ml水，分离乙酸乙酯层，依次用水、饱和食盐水洗净后，用MgSO₄干燥。过滤MgSO₄后减压浓缩，往残留物里加入300ml CH₂CL₂，过滤不溶物后，减压浓缩滤液，则得到108,56.82g(95％)。熔点为123～125℃。

108:NMR(CDCl₃)δ:10.28(1H,bs)、8.65(2H,dd,J=6.2,1.8Hz)、7.68(1H,s)、7.67(2H,dd,J=6.4,1.6Hz)、4.42(2H,q,J=7.0Hz)、1.41(3H,t,J=7.2Hz)

IR(CHCl3)νcm^-1:2980,1658,1605,1570,1440,1377,1328,1190

(5)将56.82g(228mmol)108溶解于1000mlCH₂CL₂中，冷却至-30℃，在氮气气流作用下，滴加51.50g(251mmol)2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶后，再滴加47.95ml(285mmol)(CF₃SO₂)₂O，在冰冷却下搅拌50分钟。然后减压浓缩反应液，往得到的残留物里加入1000ml乙酸乙酯和550ml饱和NaHCO₃，分离乙酸乙酯层，依次用水、饱和食盐水洗净，用MgSO₄干燥。过滤MgSO₄，减压浓缩滤液后将其用硅胶柱色谱法处理，通过减压浓缩甲苯/乙酸乙酯=4/1的馏分(溶出部分)，得到109,67.32g(77％)。熔点为100～101℃。

109:NMR(CDCl₃)δ:8.72(2H,dd,J=6.0,1.4Hz)、7.64(1H,s)、7.39(2H,dd,J=6.2,1.6Hz)、4.46(2H,q,J=6.8Hz)、1.43(3H,t,J=7.0Hz)

IR(CHCl₃)νcm^-1:2970,1715,1600,1430,1375,1290,1265,1240,1220

(6)将4.09g(3.54mmol)Pd(PPh₃)₄和22.51g(531mmol)LiCl加入到700ml无水THF中，再加入67.32g(177mmol)109和114.3ml(425mmol)的(n-Bu)₃SnH，在85℃下加热回流2小时。然后，减压浓缩，加入乙醚，过滤析出的不溶物，母液里加入1N HCl使其PH为1，分离水层。往水层里加入饱和NaHCO₃使PH为9，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层并用饱和食盐水洗净，用MgSO₄干燥。过滤MgSO₄，减压浓缩滤液，得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化，通过甲苯/乙酸乙酯=1/1的馏分(溶出部分)，得到110,39.26g(95％)。熔点为79～80℃。

110:NMR(CDCl₃)δ:8.66(2H,d,J=6.2Hz)、8.12(1H,s)、7.85(1H,s)、7.50(2H,dd,J=6.4,1.8Hz)、4.41(2H,q,J=7.4Hz)、1.42(3H,t,J=7.2Hz)

IR(CHCl₃)νcm^-1:2970,1700,1600,1430,1418,1280,1250,1080

(7)取110 2.33g(10mmol)悬浊于50ml甲醇中，在室温下加入1N NaOH 20ml(20mmol)，在50℃下搅拌25分钟。然后，在冰冷却下加入1N HCl 20ml后，将甲醇减压蒸馏掉后，过滤析出的固体物。依次用异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到111,2.02g(98％)。熔点在300℃以上。

111:NMR(d₆-DMSO)δ:8.61(2H,d,J=6Hz)、8.51(1H,s)、8.27(1H,s)、7.77(2H,d,J=6Hz)

IR(Nujol)νcm^-1:3336,3080,1699,1611,1296,1211,1065,1026

(8)将NH₂CN 246mg(5.84mmol)溶解于15ml无水DMF里，加入60％NaH 214mg(5.36mmol)，在室温下搅拌20分钟，调制了Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液。然后，将111 1.0g(4.87mmol)加入到20ml无水DMF里，再加入羰基二咪唑1.03g(5.36mmol)，在室温下搅拌95分钟后，在冰冷却下滴加上述Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液。然后在冰冷却下搅拌1小时，加入14.6ml 1N HCl。将DMF减压蒸馏掉，往得到的残留物里加入30ml水，过滤析出的固体物。依次用异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到白色粉末112,921mg(82mg)。

熔点为249～251℃。

112:NMR(d₆-DMSO)δ:8.82(2H,d,J=6.0Hz)、8.63(1H,s)、8.28(2H,d,J=6.0Hz)、8.21(1H,s)

IR(KBr)νcm^-1:3044,2152,1638,1594,1539,1436,1332,1241,1210,816

制造例27

(1)将19.26g(82.56mmol)110加入到500ml无水甲苯中，冷却至-70℃后，在氮气气流作用下，加入DIBAH/甲苯165.12ml(248mmol,1.5M)，在-70℃下搅拌35分钟。然后，在冰冷却下加入30.1ml(744mmol)甲醇和13.4ml(744mmol)水，在50℃下加温后，过滤不溶物。减压浓缩母液，从而得到目的物113,14.11g(89％)。熔点为138～139℃。

113:NMR(d₆-DMSO)δ:8.56(2H,dd,J=6.2,1.8Hz)、8.09(1H,d,J=1.6Hz)、7.68(2H,dd,J=6.2,1.6Hz)、7.51(1H,s)、5.59(1H,t,J=5.7Hz)、4.67(2H,d,J=6.0Hz)IR(Nujol)νcm^-1:1600,1415,1320,1144,1020,1001,801

(2)将1.913g(10mmol)113溶解于250mlCH₂CL₂中，在氮气气流作用下，室温下加入6.955g(80mmol)MnO₂(活化)并搅拌20分钟。然后过滤MnO₂，通过将CH₂CL₂减压蒸馏掉后得到的残留物，用CH₂CL₂/正己烷进行重结晶，则得到白色粉末114,1.42g(72％)。熔点为95～96℃。

114:NMR(CDCl₃)δ:10.00(1H,s)、8.69(2H,d,J=6Hz)、8.09(1H,s)、8.05(1H,s)、7.49(2H,d,J=6.3Hz)IR(CHCl₃)νcm^-1:2962,2820,1676,1601,1418,1174,820

(3)取669mg(3.535mmo1)114溶解于7ml无水THF中，在氮气气流作用下，室温下加入Ph₃P=CHCO₂Me 1.30g(3.89mmol)，在77℃下加热回流1小时。然后将THF减压蒸馏掉，则得到115。

然后，将115溶解于18ml甲醇里，加入1N NaOHaq 18ml后，在60℃下搅拌1小时。然后，将甲醇减压蒸馏掉，得到的水层用100ml甲苯洗净3次，分离水层，在冰冷却下加入1N HCl 18ml使PH为7，过滤析出的固体物。依次用水、乙醚洗净，干燥，得到白色粉末116,517mg(63％)。熔点为297～300℃(分解)。

116:NMR(d₆-DMSO)δ:12.51(1H,bs)、8.62(2H,d,J=5Hz)、8.37(1H,s)、8.12(1H,s)、7.75(1H,d,J=15.0Hz)、7.73(2H,d,J=6Hz)、6.31(1H,d,J=15.8Hz)

IR(Nujol)νcm^-1:3060,1698,1631,1610,1316,1187

(4)将NH₂CN 182mg(4.32mmol)溶解于5ml无水DMF里，在氮气气流作用下，在冰冷却下加入60％NaH 156mg(3.89mmol)，在室温下搅拌1小时，调制了Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液。然后，将116 500mg(2.16mmol)悬浊于15ml无水DMF里，在氮气气流作用下，室温下加入羰基二咪唑456mg(2.81mmol)并搅拌2小时。然后，在冰冷却下滴加上述Na⁺[NH-CN]^-/DMF溶液，在室温下搅拌70分钟。然后在冰冷却下加入7ml 1N HCl使PH为7，将DMF减压蒸馏掉，往残留物里加入100ml冰水，过滤析出的白色固体物。依次用水、异丙醇、乙醚洗净，干燥，得到白色粉末117,471mg(86％)。

熔点为248～250℃。

117:NMR(d₆-DMSO)δ:8.66(2H,d,J=6.75Hz)、8.43(1H,s)、8.15(1H,s)、7.87(2H,d,J=15.3Hz)、7.78(2H,d,J=6.0Hz)、6.39(1H,d,J=15.6Hz)、IR(Nujol)νcm^-1:2154,1612,1503,1326,1183,959,820

实施例1

(1)将1.37g(4mmol)29溶解于DMSO(15ml)里，加入3.66g(4.8mmol)V-1的乙腈15ml溶液，在室温下搅拌2小时后，再追加0.92g(1.2mmol)V-1并搅拌2小时。将反应液加入到乙醚-水的混合液中，过滤不溶物，分别用水、乙醚洗后，干燥，得到I-1,6.03g(收率：定量)。

I-1:NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ:1.56(9H,s)、1.67(9H,s)、3.81(3H,s)、4.59(2H,bs)、5.1～5.6(5H,m)、5.77(2H,d,J=55Hz)、5.98(1H,d,J=5Hz)、6.77(1H,bs)、6.91(2H,d,J=8Hz)、7.33(2H,d,J=8Hz)、8.03(2H,d,J=6Hz)、8.87(2H,d,J=6Hz)。

(2)将6.03g(5.5mmol)I-1溶解于40ml二氯甲烷里，冷却至-30℃，加入6.6g(49mmol)氯化铝的苯甲醚30ml溶液后，在同温下搅拌40分钟。将反应液加入到稀盐酸-乙醇(1∶1)的混合液中。将此水溶液用乙醚洗净，将水层中的有机溶剂减压蒸馏后，柱色谱法处理，用5％乙腈-0.05N碳酸氢钠水溶液洗脱。减压浓缩洗脱液，用稀盐酸中和，过滤不溶物，干燥后得到I-1’,0.46g(收率：12.8％)。

I-1’:NMR(d₆-DMSO+D₂O)δ:2.97,3.54(2H,ABq,J=21.0Hz)、4.13,4.40(2H,ABq,J=16.5Hz)、4.67,5.22(2H,ABq,J=15.0Hz)、5.10(1H,d,J=5Hz)、5.70(2H,d,J=56Hz)、5.74(1H,d,J=5Hz)、661(1H,s)、7.74(2H,d,J=7Hz)、7.79(1H,s)、8.67(2H,d,J=7Hz)。IR(KBr)νcm^-1:2252,2151,1773,1671,1636。

另外，对于中间体I-1来说，依分离、纯化的条件，吡啶嗡阳离子被I-等无机阴离子中和后亦有可能以盐的形式得到，这时也根据与上述同样的脱保护反应，可以变换为化合物I-1’。

实施例2

(1)将0.91g(1.2mmol)V-2和254mg(1mmol)34溶解于DMSO(5ml)里，在室温下搅拌2小时。将反应液加入到乙醚中析出不溶物，将乙醚层滗析除去，不溶物再用水、乙醚洗后，干燥，得到I-2,0.91g(收率：89.8％)。

I-2:NMR(d₆-DMSO)δ:1.24(3H,t,J=7Hz)、1.51(9H,s)、3.55,3.70(2H,ABq,J=10Hz)、3.71(3H,s)、4.17(2H,q,J=7Hz)、5.18～5.31(3H,m)、5.44(2H,bs)、5.97(1H,d,J=5Hz)、6.91(2H,d,J=8Hz)、7.36(2H,d,J=8Hz)、8.06(1H,s)、8.15(2H,d,J=6Hz)、8.40(1H,s)、8.76(2H,d,J=6Hz)。

(2)将0.91g(0.9mmol)I-2溶解于10ml二氯甲烷和6ml硝基甲烷的混合液里，在-20℃下加入0.72g(5.4mmol)氯化铝的苯甲醚6ml溶液后，在同温下搅拌1小时。将反应液加入到稀盐酸-乙醇的混合液中，用乙醚洗净后，将水层中的有机溶剂减压蒸馏掉，水层用柱色谱法处理，使用12％乙腈-0.05N碳酸氢钠水溶液洗脱。减压浓缩洗脱液，用稀盐酸中和，得到I-2’,223mg(收率：38.7％)。

I-2’:NMR(d₆-DMSO-D₂O)δ:1.21(3H,t,J=7Hz)、3.17,3.57(2H,ABq,J=18.0Hz)、5.08,5.52(2H,ABq,J=18.0Hz)、5.10(1H,d,J=5Hz)、5.74(1H,d,J=5Hz)、8.17(1H,s)、8.21(2H,d,J=7Hz)、8.36(1H,s)、9.13(2H,d,J=7Hz)。

IR(KBr)νcm^-1:2177,1772,1636。

实施例3

(1)将V-2 910mg(1.2mmol)和44 240mg(0.9mmol)作为原料使用，按实施例1的反应实行后，得到I-3,0.79g(收率：85.4％)。

(2)将783mg(0.76mmol)I-3溶解于二氯甲烷-硝基甲烷里，与氯化铝反应，得到I-3’,30mg(收率：5.8％)。

I-3’:NMR(d₆-DMSO)δ:1.21(3H,t,J=7Hz)、3.37,3.52(2H,ABq,J=18.0Hz)、3.82(3H,s)、4.14(2H,qJ=7Hz)、5.19(1H,d,J=5Hz)、5.17,5.3 8-(2H,ABq,J=15.0Hz)、5.88(1H,dd,J=5Hz,8Hz)、6.92(1H,s)、8.05(1H,s)、8.15(2H,bs)8.28(2H,d,J=7Hz)、8.73(2H,d,J=7Hz)、9.60(2H,d,J=8Hz)、12.12(1H,bs)。

IR(KBr)νcm^-1:2257,2164,1780,1671,1636。

实施例4

(1)将203mg(0.8mmol)47溶解于DMSO(10ml)里，加入789mg(1.03mmol)V-2并搅拌45分钟。将得到的溶液边搅拌边滴加到乙醚(500ml)中，滗析母液得到油状不溶物。将此不溶物用水洗净，过滤。将过滤得到的不溶物溶解于氯仿和乙腈的混合液里，用MgSO₄干燥，得到830mg I-4。

I-4:NMR(d₆-DMSO)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(9H,s)、3.53(2H,bs)、3.73(3H,s)、4.21(2H,q,J=7.0Hz)、5.22(2H,bs)、5.22(1H,d,J=5.2Hz)、5.43(2H,bs)、6.00(1H,dd,J=5.2,8.6Hz)、6.93(2H,d,J=8.6Hz)、7.37(2H,d,J=8.6Hz)、8.08(1H,bs)、8.15(2H,d,J=6.6Hz)、8.33(1H,bs)、8.77(2H,d,J=6.6Hz)、9.04(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.6Hz)、11.18(1H,bs)、12.61(1H,bs)、12.96(1H,bs)。IR(KBr)νcm^-1:2182,1784,1713,1679,1634。

(2)将820mg(0.81mmol)I-4溶解于30ml二氯甲烷和30ml硝基甲烷里，加入苯甲醚1.06ml(9.75mmol)。在-20℃下往此溶液里加入氯化铝的硝基甲烷溶液(1M)7.29ml，在同温下搅拌30分钟。将100ml水、100ml乙醇和3.4g(14.8mmol)酒石酸钠在冰冷却下搅拌后，加入到上述的反应液中。得到的悬浊液用乙醚洗净，将水层减压浓缩后，用柱色谱法(40％乙腈/水)处理。减压浓缩洗脱液析出不溶物并过滤，则得到I-4’,111mg(收率：21％)。

I-4’:NMR(d₆-DMSO(+D₂O))δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz)、3.09,3.52(2H,ABq,J=19.0Hz)、4.12(2H,q,J=7.0Hz)、4.96,5.54(2H,ABq,J=13.8Hz)、5.06(1H,d,J=5.0Hz)、5.70(1H,d,J=5.0Hz)、8.10(1H,bs)、7.20(2H,d,J=7.0Hz)、8.26(1H,bs)、9.20(2H,d,J=7.0Hz)。

IR(KBr)νcm^-1:2182,1768,1635。

实施例5

(1)将951mg(3.73mmol)52溶解于DMSO(40ml)里，加入4.24g(5.59mmol)V-2在室温下搅拌30分钟。将得到的反应液滴加到200ml搅拌中的乙醚中，滗析母液得到油状不溶物。往不溶物里加入400ml水洗净，过滤析出的不溶物。将得到的不溶物溶解于少量的氯仿和乙腈的混合液里，加入100ml乙酸乙酯和400ml乙醚，过滤析出的不溶物，则得到I-5,3.14g(收率:83％)。

I-5:NMR(d₆-DMSO)δ:1.23(3H,t,J=7.0Hz)、1.50(9H,s)、2.26(3H,s)、3.44～3.64(2H,m)、3.72(3H,s)、4.20(2H,q,J=7.0Hz)、4.20(2H,bs)、5.22(2H,bs)、5.23(1H,d,J=5.4Hz)、5.25～5.43(2H,m)、5.99(1H,dd,J=5.4,8.2Hz)、6.92(2H,d,J=8.6Hz)、7.21(1H,bs)、7.36(2H,d,J=8.6Hz)、7.78(1H,bs)、8.05(2H,d,J=7.2Hz)、8.58(2H,d,J=7.2Hz)、9.69(1H,d,J=8.2Hz)、11.56(1H,s)、12.60(1H,bs)。IR(KBr)νcm^-1:2244,2146,1786,1714,

(2)将3.13g(3.09mmol)I-5溶解于30ml二氯甲烷和20ml硝基甲烷里，加入苯甲醚4.03ml(37.08mmol)。冷却至-20℃，往此溶液里加入氯化铝的硝基甲烷溶液(1M)4.03ml后，在同温下搅拌40分钟。将100ml乙醇和100ml 0.1N-HCl在冰冷却下搅拌后，加入到反应液里。得到的悬浊液用乙醚洗净，将水层减压浓缩后，用柱色谱法(乙腈/0.05N-NaHCO₃10％)处理。将洗脱液用1N-HCl调至PH为约7减压浓缩后，再加入1N-HCl过滤析出的不溶物，则得到I-5’，515mg(收率：27％)。

I-5’:NMR(d₆-DMSO)δ:1.16(3H,t,J=7.2Hz)、2.21(3H,s)、3.00,3.56(2H,ABq,J=18.6Hz)、3.09(2H,q,J=7.2Hz)、4.09～4.33(2H,m)、4.70,5.24(2H,ABq,J=13.8Hz)、5.08(1H,d,J=4.6Hz)、5.75(1H,dd,J=4.6,7.8Hz)、7.74(2H,d,J=7.0)、7.75(1H,bs)、7.66(2H,d,J=7.0)、7.46(1H,d,J=7.8Hz)、11.80(1H,bs)。IR(KBr)νcm^-1:2244,2160,1769,1676,1633。

实施例6

(1)将477mg(2mmol)55悬浊于25ml DMSO里，加入2.73g(3.60mmol)V-2在室温下搅拌7小时。将得到的反应液滴加到500ml搅拌中的乙醚中，滗析母液得到油状不溶物。不溶物用水洗净，过滤析出的不溶物。将得到的不溶物溶解于氯仿和乙腈的混合液里，用MgSO₄干燥后，滴加到100ml搅拌中的乙酸乙酯里。再加入500ml乙醚，过滤析出的不溶物，则得到I-6,1.31g(收率：66％)。

I-6:NMR(d₆-DMSO)δ:1.23(3H,t,J=7.0Hz)、1.50(9H,s)、3.52(2H,bs)、3.73(3H,s)、4.20(2H,q,J=7.0Hz)、5.23(1H,d,J=5.0Hz)、5.24(2H,bs)、5.39(2H,bs)、5.99(1H,q,J=5.0,8.2Hz)、6.38(1H,d,J=15.2Hz)、6.93(2H,d,J=8.2Hz)、7.35(2H,d,J=8.2Hz)、7.36(1H,bs)、7.47(1H,d,J=15.2Hz)、8.21(2H,d,J=7.0Hz)、8.25(1H,bs)、8.68(2H,d,J=7.0Hz)、9.69(1H,d,J=8.2Hz)、12.61(1H,s)。

IR(KBr)νcm^-1:2230,2150,1785,1712,1690,1616。

(2)将1.30g(1.30mmol)I-6溶解于20ml二氯甲烷和20ml硝基甲烷里，加入苯甲醚1.70ml(14.9mmol)。冷却至-20℃，加入氯化铝的硝基甲烷溶液(1M)11.7ml后，在同温下搅拌30分钟。将100ml乙醇和100ml 0.1N-HCl在冰冷却下搅拌后，加入到反应液里。得到的悬浊液用乙醚洗净，将水层减压浓缩后，用柱色谱法(10％乙腈/0.05N-NaHCO₃)处理。将洗脱液减压浓缩后，用1N-HCl调至PH为2，过滤析出的不溶物，用异丙醇及乙醚洗净，则得到I-6’,131mg(收率：16％)。

I-6’:NMR(d₆-DMSO)δ:1.21(3H,t,J=7.0Hz)、3.33,3.54(2H,ABq,J=18.4Hz)、4.14(2H,q,J=7.0Hz)、5.17(1H,d,J=5.0Hz)、5.21,5.41(2H,ABq,J=14.6Hz)、5.86(1H,dd,J=5.0,8.2Hz)、6.33(1H,d,J=16.0Hz)、7.18(1H,bs)、7.24(1H,d,J=16.0Hz)、8.14(2H,bs)、8.16(1H,bs)、8.19(2H,d,J=6.2Hz)、8.81(2H,d,J=6.2Hz)、9.57(1H,d,J=8.2Hz)、12.33(1H,bs)。

IR(KBr)νcm^-1:2232,2148,1772,1673,1619。

实施例7

(1)将508mg(150mmol)57悬浊于10ml DMSO里，加入N,O-双(三甲基硅烷)乙酰胺403μl(1.63mmol)搅拌后，加入V-11.24g(1.63mmol)在室温下搅拌95分钟。将得到的反应液滴加到5％NaCl水溶液里，过滤析出的不溶物。不溶物溶解于50ml乙腈里，加入50ml乙酸乙酯并减压浓缩后，再加入50ml乙酸乙酯并减压浓缩，往此浓缩液里加入100ml乙醚，过滤析出的不溶物，则得到I-7,1.45g(收率：98％)。

I-7:NMR(d₆-DMSO)δ:1.51(9H,s)、1.64(9H,s)、3.54(2H,bs)、3.73(3H,s)、5.17～5.31(2H,m)、5.25(1H,d,J=4.6Hz)、5.47(2H,bs)、5.81(2H,d,J=55.4Hz)、6.00(1H,dd,J=4.6Hz,8.2Hz)、6.45(1H,d,J=15.4Hz)、6.91(2H,d,J=8.4Hz)、7.35(2H,d,J=8.4Hz)、7.65(1H,bs)、8.01(1H,d,J=15.4Hz)、8.44(2H,d,J=6.4Hz)、8.56(1H,bs)、8.82(2H,d,J=6.4Hz)、9.89(1H,d)、12.67(1H,bs)。IR(KBr)νcm^-1:2234,2150,1770,1715,1615。

(2)将473mg(0.49mmol)I-7溶解于8ml二氯甲烷和3ml硝基甲烷里，加入苯甲醚640μl(5.89mmol)。将此溶液冷却至4℃，加入TiCl₄的CH₂Cl₂溶液(1M)4.41ml，在冰冷却下搅拌30分钟。将50ml 1N-HCl和50ml乙醚在冰冷却下搅拌后，加入到上述的反应液里。从得到的悬浊液中过滤不溶物。将此不溶物溶解于NaHCO₃水溶液里，过滤少量的不溶物后，利用HP-20SS柱色谱法(2～4％乙腈/水)进行分离纯化。将洗脱液用1N-HCl调至PH为3.05后，减压浓缩过滤析出的不溶物，用异丙醇以及乙醚洗净，则得到I-7’,137mg(收率：36％)。

I-7’:NMR(d₆-DMSO)δ:3.29,3.56(2H,ABq,J=18.0Hz)、5.18,5.43(2H,ABq,J=14.6Hz)、5.19(1H,d,J=5.0Hz)、5.75(2H,d,J=54.0Hz)、5.85(1H,dd,J=5.0,8.2Hz)、6.34(1H,d,J=15.6Hz)、7.20(1H,bs)、7.28(1H,d,J=15.6Hz)、8.12(1H,bs)、8.19(2H,d,J=6.6Hz)、8.81(2H,d,J=6.6Hz)、8.81(1H,d,J=8.2Hz)。IR(KBr)νcm^-1:2228,2146,1772,1680,1620。

实施例8

(1)将100mg(0.44mmol)63溶解于10ml DMSO里，加入402mg(0.53mmol)V-2在室温下搅拌30分钟。将反应液边搅拌边滴加到200ml乙醚中，滗析母液得到油状不溶物。将不溶物溶解于10ml二氯甲烷里，并进一步在搅拌下滴加到200ml乙醚中，过滤析出的不溶物，则得到I-7,37.4mg(收率：86％)。

I-8:NMR(d₆-DMSO)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz)、151(9H,s)、3.44～3.62(2H,m)、3.70(2H,s)、3.74(3H,s)、4.20(2H,q,J=7.0Hz)、5.24(1H,d,J=5.2Hz)、5.25(2H,bs)、5.36(2H,bs)、5.99(1H,dd,J=5.2,8.8Hz)、6.68(1H,bs)、6.93(2H,d,J=8.6Hz)、7.37(2H,d,J=8.6Hz)、7.97(1H,bs)、8.10(2H,d,J=7.0Hz)、8.58(2H,d,J=7.0Hz)、9.71(1H,d,J=8.8Hz)、11.62(1H,bs)、11.78(1H,bs)、12.61(1H,bs)。

IR(KBr)νcm^-1:2250,2156,1784,1715。

(2)将370mg(0.38mmol)I-8溶解于6ml二氯甲烷和6ml硝基甲烷里，加入苯甲醚490ml(4.51mmol)。在-20℃下加入氯化铝的硝基甲烷溶液(1M)3.38ml。在同温下搅拌30分钟。往863mg(10.5mmol)CH₃COONa的100ml水溶液里在冰冷却下搅拌加入100ml乙醇和200ml乙醚后，将反应液加入到此体系里。过滤水层的不溶物，将得到的不溶物溶解于NaHCO₃水溶液里，过滤少量的不溶物，将母液用柱色谱法(10％甲醇/0.05N-NaHCO₃)进行分离纯化。将溶液减压浓缩，用1N-HCl调至PH为6.9，脱盐后得到I-8’,70mg(收率：28％)。

I-8’:NMR(d₆-DMSO)δ:1.20(3H,t,J=7.2Hz)、3.05,3.49(2H,ABq,J=18.3Hz)、4.11(2H,q,J=7.2Hz)、4.84,5.43(2H,ABq,J=14.0Hz)、5.06(1H,d,J=5.0Hz)、5.67(1H,dd,J=5.0,8.4Hz)、6.50(1H,bs)、7.78(1H,bs)、8.05(2H,d,J=7.0Hz)、9.01(2H,d,J=7.0Hz)、9.47(1H,d,J=8.4Hz)、9.87(1H,s)、11.54(1H,bs)。

IR(KBr)νcm^-1:2156,1764,1681,1634。

在以下的实施例中

实施例9

(1)将234mg(1mmol)68溶解于7ml无水DMSO里，在氮气气流作用下，室温下加入V-1830mg(1.09mmol)，并搅拌1小时。然后，将反应液加入到70ml5％食盐水溶液里，过滤析出的固体物。将此固体物溶解于40ml乙腈/20ml氯仿的混合液里，用MgSO₄干燥，减压浓缩后，将得到的残留物加入到50ml乙酸乙酯中，过滤析出的沉淀，干燥，则得到黄色粉末I-9,739mg(87％)。

I-9:NMR(d₆-DMSO)δ:12.67(1H,bs)、12.12(1H,bs)、9.90(1H,d,J=8.7Hz)、8.58(2H,d,J=7.2Hz)、8.19(2H,d,6.9Hz)、7.92(1H,bs)、7.35(2H,d,J=8.4Hz)、7.22(1H,s)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、5.99(1H,dd,J=11.5Hz,7.3Hz)、5.90(1H,s)、5.72(1H,s)、5.21-5.34(5H,m)、3.73(3H,s)、3.43,3.58(2H,ABq,J=19Hz)、1.51(9H,s)

IR(KBr)νcm^-1:2970,2148,1784,1711,1635,1548

(2)将729mg(0.86mmol)I-9悬浊于20ml无水二氯甲烷和50ml无水硝基甲烷中，冷却至-3℃，在氮气气流作用下，滴加苯甲醚1.1ml(10.32mmol)，再用10分钟滴加1mol TiCl₄/二氯甲烷溶液5.16ml(5.16mmol)，然后在0℃下搅拌1小时。次后往10ml 1N-HCl和10ml 5％食盐水的混合液里在冰冷却下滴加反应液，加入80ml乙醚过滤析出的固体物。将此固体物用1N HCl和水洗净，并使其溶解于NaHCO₃后进行柱纯化。将7％乙腈/0.05N NaHCO₃的洗脱部分(馏分)调至PH2.9，减压浓缩，过滤析出的固体物。用水、异丙醇和乙醚洗净，则得到淡黄色粉末I-9”,266mg(收率：49.4％)。

另外，作为路易斯酸同样地使用1mol氯化铝/硝基甲烷溶液时，亦可以得到同样的结果。

I-9”:NMR(d₆-DMSO)δ:12.11(1H,bs)、8.67(2H,d,J=6.9Hz)、8.22(2H,d,J=7.2Hz)、8.20(2H,s)、7.90(1H,s)、7.21(1H,s)、5.90(1H,dd,J=8.4,4.8Hz)、5.85(1H,s)、5.66(1H,s)、5.38,5.22(2H,ABq,J=18Hz)、5.21(1H,d,J=5.1Hz)、3.56,3.36(2H,ABq,J=18Hz)、

IR(KBr)νcm^-1:3412,2256,2156,1777,1677,1636,1569,1219,1149

(3)运用与上述同样的方法，由V-14.118g(9.92mmol)和692.811g(9mmol)，得到黄褐色粉末I-9’,7.35g(76％)。

I-9’3:NMR(d₆-DMSO)δ:12.68(1H,bs)、9.95(1H,d,J=10.3Hz)、8.76(2H,d,J=7.90Hz)、8.43(1H,s)、8.37(2H,d,J=7.50Hz)、7.37(3H,d,J=7.90Hz)、6.91(2H,d,J=8.69Hz)、6.00(1H,dd,J=8.77,6.32Hz)、5.90(1H,bs)、5.71(1H,bs)、5.15～5.50(5H,m)、3.72(3H,s)、3.49,3.59(2H,ABq,J=19.7Hz)、1.56(9H,s)、1.51(9H,s)

IR(KBr)νcm^-1:2970,2150,1788,1714,1634,1246,1149

实施例10

(1)运用与上述同样的方法，由701.24g(5.0mmol)和V-14.14g(5.0mmol)，得到黄色粉末I-10,4.75g。而且，与上述同样，由I-104.75g(5.0mmol)，得到黄色粉末I-10”,1.3g(41％)。

I-10:NMR(d₆-DMSO)δ:12.67(1.H,bs)、11.84(1H,bs)、9.90(1H,d,J=8.1Hz)、8.60(2H,d,J=4.9Hz)、8.09(2H,d,J=6.9Hz)、7.69(1H,d,J=3.3Hz)、7.36(2H,d,J=8.4Hz)、6.91(2H,d,J=8.7Hz)、6.04(1H,dd,J=8.4,4.8Hz)、5.90(1H,bs)、5.72(1H,bs)、5.20～5.44(5H,m)、3.72(3H,s)、2.63(3H,s)、1.51(9H,s)

IR(KBr)νcm^-1:2970,2150,178,1711,1633

I-10”:NMR(d₆-DMSO)δ:11.83(1H,bs)、9.80(1H,d,J=8.2Hz)、8.70(2H,d,J=6.60Hz)、8.20(2H,s)、8.13(2H,d,J=6.60Hz)、7.68(1H,d,J=3.40Hz)、5.89(2H,m)、5.62(1H,s)、5.43,5.23(2H,ABq,J=14Hz)、5.20(1H,d,J=5.0Hz)、5.59,5.37(2H,ABq,J=18.5Hz)、2.64(3H,s)

IR(Nujol)νcm^-1:3184,2144,1773,1675,1633,1215

(2)运用与上述同样的方法，由用Boc保护的70 150mg(0.43mmol)和V-1 328mg(0.43mmol)，得到黄褐色粉末I-10’,451mg。

I-10’:NMR(CDCl₃)δ:9.04(1H,d,J=7.0Hz)、8.05(2H,d,J=6.4Hz)、7.91(1H,s)、7.34(2H,d,J=10.5Hz)、6.90(2H,d,J=8.6Hz)、6.0(1H,d,J=5.0Hz)、5.93(1H,m)、5.64(1H,m)、5.20～5.30(5H,m)、3.81(3H,s)、3.42,3.59(2H,ABq,J=19Hz)、2.36(3H,s)、1.61(9H,s)、1.57(9H,s)

IR(CHCl₃)νcm^-1:2980,2250,2154,1769,1716,1634,1543,1245,1149

实施例11

(1)将500mg(2.36mmol)71加入到20ml无水DMSO里，在氮气气流作用下，室温下加入V-22.324g(3.06mmol)，并搅拌2小时。然后，将反应液滴加到500ml乙醚里，得到析出的油状物。将此油状物溶解于8ml二氯甲烷里，将此二氯甲烷溶液缓慢地滴加到搅拌的500ml乙醚中，过滤析出的沉淀，干燥，则得到黄色粉末I-11,2.5g。

I-11:NMR(d₆-DMSO)δ:12.65(1H,bs)、12.60(1H,bs)、9.70(1H,d,J=8Hz)、8.68(2H,d,J=6Hz)、8.18(2H,d,J=7.5Hz)、8.15(1H,bs)、7.45(1H,bs)、7.37(2H,d,J=8.5Hz)、6.84(2H,d,J=8.5Hz)、5.98(1H,dd,J=10,5Hz)、5.12～5.43(5H,m)、4.20(2H,q,J=7.25Hz)、3.73(3H,s)、3.4～3.7(2H,m)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.5Hz)、

IR(CHCl₃)νcm^-1:2986,2250,2150,1772,1715,1633

(2)运用与上述同样的方法，由I-11 290mg(0.3mmol)，得到淡黄色粉末I-11’,68mg(37％)。

I-11’:NMR(d₆-DMSO)δ:12.11(1H,bs)、9.60(1H,d,J=8.1Hz)、8.67(2H,d,J=6.9Hz)、8.23(2H,d,J=6.9Hz)、8.14(2H,s)、7.90(1H,s)、7.21(1H,s)、5.90(1H,dd,J=9,5.2Hz)、5.38,5.21(2H,ABq,J=15.8Hz)、5.19(1H,d,J=5.1Hz)、4.14(2H,q,J=6.9Hz)、3.52,3.38(2H,ABq,J=19.5Hz)、1.21(3H,t,J=7.05Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2989,2257,2155,1775,1674,1636,1569,1335,1162

实施例12

(1)运用与上述同样的方法，由V-3777mg(1mmol)和71212mg(1mmol)，得到黄色粉末I-12,937mg(95％)。

I-12:NMR(d₆-DMSO)δ:12.86(1H,m)、12.64(1H,m)、9.76(1H,d,J=7.5Hz)、8.70(2H,d,J=7.5Hz)、8.21(1H,m)、8.19(2H,d,J=6Hz)、7.56(1H,s)、7.38(2H,d,J=9Hz)、6.92(2H,d,J=9Hz)、6.00(1H,dd,J=9,5Hz)、5.10～5.50(5H,m)、4.78(1H,m)、4.54(2H,m)、4.32(1H,m)、3.72(3H,s)、1.50(9H,s)

IR(CHCl₃)νcm^-1:3012,2400,2250,1771,1715,1686,1549,1246,1151

(2)运用与上述同样的方法，由原料I-12 930mg(0.94mmol)，得到淡黄色粉末I-12’,117mg(19％)。

I-12’:NMR(d₆-DMSO)δ:12.11(1H,bs)、9.67(1H,d,J=9Hz)、8.68(2H,d,J=6.6Hz)、8.23(2H,d,J=6.8Hz)、8.16(2H,s)、7.90(1H,s)、7.21(1H,s)、5.90(1H,dd,J=9,5Hz)、5.38,5.20(2H,ABq,J=14.5Hz)、5.19(1H,d,J=5.0Hz)、4.75(1H,m)、4.51(1H,m)、4.42(1H,m)、4.27(1H,m)、3.55,3.26(2H,ABq,J=19.5Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2256,2154,1776,1676,1636,1569,1334,1161

实施例13

(1)运用与上述同样的方法，由V-2910mg(1.2mmol)和72226mg(1mmol)，得到黄色粉末I-13,1.57g。

I-13:NMR(d₆-DMSO)δ:12.61(1H,m)、11.96(1H,m)、9.71(1H,d,J=9Hz)、8.60(2H,d,J=6.5Hz)、8.20(1H,m)、8.11(2H,d,J=7Hz)、7.78(1H,s)、7.38(2H,d,J=9.0Hz)、6.96(2H,d,J=9.0Hz)、5.99(1H,m)、5.10～5.56(5H,m)、4.20(2H,q,J=6.0Hz)、3.73(3H,s)、2.55(3H,s)、3.40～3.62(2H,m)、1.51(9H,s)、1.23(3H,t,J=7Hz)

IR(CHCl₃)νcm^-1:2988,2154,1772,1715,1540,1245,1220

(2)运用与上述同样的方法，由I-13 985mg(1mmol)，得到淡黄色粉末I-13’,21mg(3.3％)。

I-13’:NMR(d₆-DMSO)δ:11.83(1H,bs)、9.59(1H,d,J=9Hz)、8.71(2H,d,J=6.5Hz)、8.14(4H,m)、7.69(1H,d,J=3.0Hz)、5.88(1H,dd,J=8.2,5.1Hz)、5.43,5.19(2H,ABq,J=13.6Hz)、5.18(1H,d,J=5.0Hz)、4.15(2H,q,J=6.3Hz)、3.57,3.29(2H,ABq,J=19Hz)、2.64(3H,s)、1.21(3H,t,J=6.9Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2253,2155,1779,1634,1563,1391,1156

实施例14

(1)运用与上述同样的方法，由V-21.89g(2.48mmol)和67506mg(2.07mmol)，得到黄色粉末I-14,2.27g。

I-14:NMR(d₆-DMSO)δ:12.61(1H,s)、12.27(1H,s)、9.71(1H,d,J=9Hz)、8.78(2H,d,J=6.9Hz)、8.05(2H,d,J=6.9Hz)、7.83(1H,s)、7.79(1H,s)、7.71(1H,d,J=16.5Hz)、7.36(2H,d,J=9Hz)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、6.38(1H,d,J=15Hz)、5.99(1H,dd,J=9.8,5Hz)、5.43(2H,ABq,J=15.8Hz)、5.24(3H,d,J=5.1Hz)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.73(3H,s)、3.38,3.58(2H,ABq,J=9.8Hz)、1.50(9H,s)、1.24(3H,t,J=7.05Hz)

IR(CHCl₃)νcm^-1:2988,2362,1774,1716,1601,1540,1243

(2)运用与上述同样的方法，由原料I-142.256g(2.07mmol)，得到淡黄色粉末I-14’,536mg(40％)。

I-14’:NMR(d₆-DMSO)δ:12.06(1H,bs)、9.60(1H,d,J=9Hz)、8.89(2H,d,J=6.6Hz)、8.03(2H,d,J=6.9Hz)、7.71(1H,s)、7.57(1H,d,J=15.3Hz)、7.48(1H,s)、6.25(1H,d,J=15.6Hz)、5.83(1H,dd,J=83,6Hz)、5.44,5.23(2H,ABq,J=15Hz)、5.18(1H,d,J=6Hz)、4.14(2H,q,J=6.9Hz)、3.60,3.37(2H,ABq,J=18Hz)、1.22(3H,d,J=7.05Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2980,2242,2156,1774,1671,1634,1539,1391,1169

实施例15

(1)运用与上述同样的方法，由V-2911mg(1.2mmol)和73273mg(1mmol)，得到黄褐色粉末I-15,1.12g。

I-15:NMR(d₆-DMSO)δ:12.60(1H,m)、12.31(1H,m)、9.70(1H,d,J=9Hz)、8.66(2H,d,J=7.0Hz)、8.29(1H,s)、8.22(2H,d.J=8.5Hz)、7.79(1H,s)、7.61(1H,s)、7.38(2H,d,J=9Hz)、6.95(2H,d,J=9.1Hz)、5.99(1H,dd,J=9.5Hz)、5.40(2H,m)、5.24(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.5Hz)、3.73(3H,s)、3.30～3.60(2H,m)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.5Hz)

IR(Nujol)νcm^-1:2978,2158,1772,1716,1542,1369,1245

(2)运用与上述同样的方法，由I-151.1g(1mmol)，得到黄色粉末I-15’,282mg(41％)。

I-15’:NMR(d₆-DMSO)δ:12.22(1H,bs)、9.60(1H,d,J=9.0Hz)、8.79(2H,d,J=6.8Hz)、8.14(3H,s)、7.74(1H,s)、7.55(1H,s)、5.87(1H,dd,J=8.5,5Hz)、5.41,5.23(2H,ABq,J=15Hz)、5.18(1H,d,J=5.0Hz)、4.14(2H,q,J=7.0Hz)、3.36～3.60(2H,m)、1.21(3H,t,J=7.1Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2984,2257,2157,1775,1671,1623,1564,1348,1155

实施例16

(1)运用与上述同样的方法，由V-2 1.82g(2.4mmol)和745.05mg(2mmol)，得到黄色粉末I-16,2.26g。I-16:NMR(d₆-DMSO)δ:12.61(1H,s)、12.30(1H,s)、9.70(1H,d,J=9Hz)、8.68(2H,d,J=6.6Hz)、8.29(2H,d,J=6.9Hz)、8.13(1H,s)、7.37(2H,d,J=8.7Hz)、7.31(1H,s)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、5.99(1H,dd,J=9.5Hz)、5.39(2H,brs)、5.24(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.73(3H,s)、3.51(2H,ABq,J=19.5Hz)、2.15(3H,s)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.2Hz)、

IR(CHCl₃)νcm^-1:2990,2234,2144,1771,1716,1682,1629,1245,1543

(2)运用与上述同样的方法，由I-162.02g(2mmol)，得到黄色粉末I-16’,476mg(36％)。

I-16’:NMR(d₆-DMSO)δ:12.10(1H,bs)、9.62(1H,d,J=9Hz)、8.73(2H,d,J=6.9Hz)、8.24(2H,d,J=7.2Hz)、8.12(2H,s)、8.08(1H,d,J=1.2Hz)、7.36(1H,s)、7.11(1H,s)、5.86(1H,dd,J=9.8,5.1Hz)、5.41,5.20(2H,ABq,J=14Hz)、5.18(1H,d,J=4.8Hz)、4.15(2H,q,J=6.9Hz)、3.58,3.33(2H,ABq,J=18Hz)、2.09(3H,s)、1.22(3H,t,J=7.2Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2987,2243,2150,1775,1672,1631,1530,1355,1152

实施例17

(1)将229mg(1mmol)112悬浊于7ml无水DMSO中，在氮气气流作用下，室温下加入V-1 957mg(1.2mmol)，在室温下搅拌100分钟。然后过滤不溶物后，将滤液滴加到5％食盐水中，过滤析出的固体物，用5％饱和食盐水洗净。并且将此固体物溶解于乙腈/氯仿=3/1的混合液里，分离有机层用MgSO₄干燥，过滤MgSO₄后，将滤液减压浓缩，将残留物加入到100ml乙酸乙酯中，过滤析出的固体物，干燥，则得到黄色粉末I-17,344mg(40％)。

I-17:NMR(d₆-DMSO)δ:12.69(1H,bs)、9.90(1H,d,J=8.2Hz)、8.85(2H,d,J=7Hz)、8.71(1H,s)、8.49(2H,d,J=7Hz)、8.24(3H,s)、7.37(2H,d,J=8Hz)、6.90(2H,d,J=8Hz)、5.99(1H,dd,J=8.2,4.8Hz)、5.94(1H,s)、5.67(1H,bs)、5.47(2H,bs)、5.14-5.26(3H,m)、3.72(3H,s)、3.40-3.70(2H,m)、1.51(9H,s)

IR(KBr)νcm^-1:2970,2166,1787,1712,1632,

1539,1245,1151,855

(2)运用与前面同样的方法，由I-17 335mg(0.388mmol)，得到黄白色粉末I-17’,25mg(10％)。

I-17’:NMR(d₆-DMSO)δ:9.79(1H,d,J=8.1Hz)、8.98(2H,d,J=6.6Hz)、8.66(1H,d,J=1.8Hz)、8.53(2H,d,J=6.9Hz)、8.19(3H,s)、5.89(1H,dd,J=8.0,5.3Hz)、5.84(1H,s)、5.66(1H,s)、5.51,5.32(2H,ABq,J=14.6Hz)、5.20(1H,d,J=5.1Hz)、3.56,3.37(2H,ABq,J=18.3Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2170,1777,1675,1633,1538,1349,1154,1062,989

实施例18

(1)运用与前面同样的方法，由V-21.749g(1.844mmol)和103413mg(1.756mmol)，得到黄色粉末I-18,1.462g(96％)。

I-18:NMR(d₆-DMSO)δ:14.11(1H,bs)、12.60(1H,bs)、9.70(1H,d,J=8.4Hz)、8.85(2H,d,J=6.8Hz)、8.47(2H,d,J=6.8Hz)、7.49(1H,s)、7.35(2H,d,J=8.6Hz)、6.91(2H,d,J=8.6Hz)、5.99(1H,dd,J=8.6,5.0Hz)、5.43,5.51(2H,ABq,J=16.5Hz)、5.16-5.33(3H,m)、4.19(2H,q,J=7.0Hz)、3.72(3H,s)、3.60,3.47(2H,ABq,J=19Hz)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.2Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2970,2154,1789,1713,1636,1538,1341,1245,1151,1034

(2)运用与前面同样的方法，由I-18 1.452g(1.677mmol)，得到白色粉末I-18’,330mg(32％)。

2:NMR(d₆-DMSO)δ:14.09(1H,bs)、9.60(1H,d,J=8.4Hz)、8.92(2H,d,J=6.9Hz)、8.51(2H,d,J=6.9Hz)、8.12(2H,s)、7.47(1H,s)、5.91(1H,dd,J=8.4,4.8Hz)、5.52,5.38(2H,ABq,J=14.9Hz)、5.19(1H,d,J=5.1Hz)、4.14(2H,q,J=7.2Hz)、3.56,3.41(2H,ABq,J=19.5Hz)、1.21(3H,t,J=7.05Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2970,2158,1774,1671,1636,1526,1403,1345,1154,1036

实施例19

(1)将306mg(1.2mmol)117悬浊于6ml无水DMSO里，在氮气气流作用下，搅拌下滴加N,O-双(三甲基硅烷)乙酰胺292μl(1.2mmol)后，再加入V-2 1.195g(1.26mmol)，在室温下搅拌85分钟。然后，将反应液滴加到65ml 5％饱和食盐水溶液中，过滤析出的固体物并用水洗净。次后将此黄色固体物溶解于乙腈/氯仿(80ml/30ml)里，用MgSO₄干燥。过滤MgSO₄后，减压浓缩滤液，将残留物加入到50ml乙酸乙酯里，再加入100ml乙醚。过滤析出的固体物，干燥，则得到黄色粉末I-19,840mg(79％)。

I-19:NMR(d₆-DMSO)δ:12.60(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.4Hz)、8.91(2H,d,J=7.2Hz)、8.78(1H,s)、8.44(2H,d,J=6.9Hz)、8.19(1H,s)、7.63(1H,d,J=15.6Hz)、7.35(2H,d,J=8.7Hz)、6.91(2H,d,J=8.7Hz)、6.39(1H,d,J=15.6Hz)、5.99(1H,dd,J=8.6Hz,5.0Hz)、5.53,5.46(2H,ABq,J=13.5Hz)、5.17-5.26(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.72(3H,s)、3.54,3.59(2H,ABq,J=17.3Hz)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2970,2228,2148,1788,1713,1630,1537,1514,1369,1245,1153,1033

(2)运用与前面同样的方法，由I-19 831mg(0.94mmol)，得到黄白色粉末I-19’,232mg(37％)。

I-19’:NMR(d₆-DMSO,D₂O)δ:9.62(1H,d,J=75Hz)、9.00(2H,d,J=6.0Hz)、8.70(1H,s)、8.44(2H,d,J=4.8Hz)、8.12(1H,s)、7.58(1H,d,J=15.3Hz)、6.35(1H,d,J=15.2Hz)、5.87(1H,d,J=6Hz)、5.54,5.33(2H,ABq,J=15Hz)、5.17(1H,d,J=6Hz)、413(2H,q,J=7.5Hz)、3.77,3.37(2H,ABq,J=18Hz)、1.22(3H,t,J=6.8Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2257,2158,1776,1674,1623,1536,1357,1156,1038

实施例20

(1)运用与前面同样的方法，由96(E)123mg(0.488mmol)和V-2 458mg(0.58mmol)，得到黄色粉末I-20,393g(定量)。

I-20:NMR(d₆-DMSO)δ:12.60(1H,bs)、12.49(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.1Hz)、8.68(2H,d,J=6.9Hz)、8.24(2H,d,J=6.6Hz)、8.22(1H,s)、7.41(1H,s)、7.35(2H,d,J=8.7Hz)、6.92(2H,d,J=8.7Hz)、6.27(1H,d,J=0.6Hz)、5.99(1H,dd,J=8.25,4.95Hz)、5.41,5.38(2H,ABq,J=9Hz)、5.16-5.25(3H,m)、4.20(2H,q,J=7.2Hz)、3.73(3H,s)、3.57,3.49(2H,ABq,J=17.3Hz)、1.50(9H,s)、1.24(3H,t,J=7.05Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2972,2230,2144,1786,1711,1633,1610,1543,1245,1153,1033,931

(2)运用与前面同样的方法，由I-20 382g(0.43mmol)，得到黄绿色粉末I-20’,75mg(26％)。

I-20’:NMR(d₆-DMSO)δ:12.26(1H,bs)、9.55(1H,d,J=7.8Hz)、8.84(2H,d,J=6Hz)、8.21(2H,d,J=6Hz)、8.13(2H,s)、8.08(1H,s)、7.25(1H,s)、6.31(1H,s)、5.84(1H,dd,J=9,5.4Hz)、5.39,5.16(2H,ABq,J=14Hz)、5.14(1H,d,J=5.4Hz)、4.14(2H,q,J=6.3Hz)、3.58,3.26(2H,ABq,J=20Hz)、2.50(3H,s)、1.21(3H,t,J=6.9Hz)IR(KBr)νcm^-1:2238,2147,1775,1676,1635,1605,1525,1353,1154,1037,933

实施例21

运用与前面同样的方法，由96(Z)162mg(0.642mmol)和V-2552mg(0.706mmol)，得到黄褐色粉末I-21,485mg(99％)。

I-21:NMR(d₆-DMSO)δ:12.60(1H,bs)、12.42(1H,bs)、9.69(1H,d,J=8.1Hz)、8.65(2H,d,J=6.6Hz)、8.22(2H,dd,J=6.6,0.6Hz)、8.16(1H,d,J=3.0Hz)、7.36(2H,d,J=8.4Hz)、7.33(1H,d,J=3.0Hz)、6.92(2H,d,J=8.4Hz)、5.98(1H,dd,J=8.9,4.5Hz)、5.71(1H,s)、5.39, 5.37(2H,ABq,J=8Hz)、5.13-5.26(3H,m)、4.20(2H,q,J=6.9Hz)、3.73(3H,s)、3.48,3.56(2H,ABq,J=18.8Hz)、2.24(3H,s)、1.50(9H,s)、1.23(3H,t,J=7.2Hz)

IR(KBr)νcm^-1:2970,2240,2144,1787,1712,1632,1546,1514,1246,1154,1033,932

试验例1

最小抑制浓度是通过琼脂稀释法确定的。也就是将按梯度稀释的试验化合物的水溶液1.0ml加入到佩特里培养皿，接着注加9.0ml的Trypticase soy琼脂后混合。往此混合琼脂平板上涂抹试验菌的悬浊液(10⁶CFU/ml)。在37℃下培养一夜后，试验菌的增殖被完全抑制、试验化合物的最低浓度以MIC表示。

试验菌：革兰氏阳性：酿脓链球菌C-203，无乳链球菌ATCC13813，肺炎链球菌类型I，肺炎链球菌SR16675(RC-R)，缓症链球菌ATCC9811；革兰氏阴性：肺炎杆菌SR1,P.mirabilis PR-4,P.vulgaris CN-329

结果：

表1

MIC(μg/ml)接种量10⁶CFU/ml 本发明化合物对照化合物试验菌 I-1’ I-9” (1) (2)

(实施例1) (实施例9)革兰氏阳性酿脓链球菌C-203 0.006 0.006 0.013 0.006无乳链球菌ATCC13813 0.025 0.013 0.1 0.025肺炎链球菌类型I 0.013 0.006 0.05 0.006肺炎链球菌SR16675 0.2 0.2 0.78 0.39(PC-R)缓症链球菌ATCC9811 0.05 0.025 0.1 0.025革兰氏阴性肺炎杆菌R1 0.006 0.006 0.05 0.013P.mirabilis PR-4 0.013 0.013 0.1 0.05P.vulgaris CN-329 0.013 0.013 0.1 0.025

(对照化合物)

由表1可以看出，本发明化合物对于在临床上被视为重要的病原性细菌的代表性菌株，显示出好平衡及出色的抗菌作用。

试验例2

对于在血中半衰期以及小鼠感染治疗效果，运用与上述试验例1同样的方法，用化合物I-9”及对照化合物(1)进行了调查。

结果如表2及表3所示。

表2 血中半衰期(h)

I-9”对照化合物(1)

小鼠 0.96 0.39

猴子 2.48 1.28

就对绿脓菌等的抗菌作用的发现而言，与药剂长时间的接触是必要的，并且血中半衰期(T_1/2)越长越有利。上述结果表明，本发明化合物对于绿脓菌小鼠感染症亦有效。

表3小鼠感染治疗效果ED₅₀(mg/kg)

I-9” 对照化合物(1)金色链球菌Smith 0.41 0.76肺炎链球菌类型I 0.042 0.69P.vulgaris GN-329 0.009 0.61绿脓杆菌SR24 0.38 1.52P.aeruginosa E-2 0.79 4.73

上述结果表明，本发明化合物在体内是有效的。