CN1434810A - 作为抗菌剂的哌啶氧基和吡咯烷氧基苯基噁唑烷酮 - Google Patents

作为抗菌剂的哌啶氧基和吡咯烷氧基苯基噁唑烷酮 Download PDF

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Abstract

式(I)的哌啶氧基、吡咯烷氧基和氮杂环丁烷氧基化合物：式中R1为如说明书中所述的哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基部分，并且其中所述取代基具有说明书中所示的含义。这些化合物可用作抗菌剂。

Description

作为抗菌剂的哌啶氧基和吡咯烷氧基苯基噁唑烷酮
                       发明领域
本发明涉及具有抗菌活性的哌啶氧基、吡咯烷氧基和氮杂环丁烷氧基噁唑烷酮化合物、含这种化合物的药用组合物和用这种化合物治疗细菌感染的方法。
                      发明背景
近20年内已经证实噁唑烷酮是对众多多药抗药性革兰氏阳性菌具有活性的一类新型抗菌剂。特别有问题的病原体包括抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)和抗青霉素和头孢菌素肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)。噁唑烷酮类展现出独特的作用机理。研究表明这些化合物选择性地结合到50S核糖体亚基上并在蛋白质合成初始阶段抑制细菌翻译。示例性的噁唑烷酮类(oxazolidinones)有linezolid(参见WO 95/07271)和eperezolid。
Figure A0081898000081
下面的参考文献涉及因具有抗菌活性而公开的各种噁唑烷酮类化合物：
W.A.Gregory的美国专利4,705,799号公开了氨甲基氧代噁唑烷基苯衍生物，包括硫化物、亚砜、砜和磺酰胺，诸如(1)-N-[3-[4-(甲基亚磺酰基)-苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。
Barbachyn等人的美国专利5,565,571号公开了取代的芳基和杂芳基苯基噁唑烷酮类化合物。
Riedl等人的美国专利5,792,765号涉及新的取代噁唑烷酮类化合物。
Hutchinson的美国专利5,910,504号公开了具有一个氮的苯基噁唑烷酮类化合物，它们含有通过其中一个氮原子结合的杂芳环取代基。
WO 93/09103(Barbachyn等人)公开了取代的芳基和杂芳基苯基噁唑烷酮类化合物。
WO 95/07271(Barbachyn等人)公开了噁嗪和噻嗪噁唑烷酮类衍生物。
WO 98/54161(Hester等人)提供了具有硫代羰基官能度的噁唑烷酮类抗菌剂。
                    本发明简述
本发明提供了式I的新哌啶氧基、吡咯烷氧基和氮杂环丁烷氧基化合物：式I其中
R1选自
Figure A0081898000101
和
Figure A0081898000102
式中：
(a)R3选自H、烷基、-COR4、-(CH2)t杂芳基、-CHR5R6、-(CH2)t芳基、-SO2NR5R6和-SO2R9；
(b)R4选自H、-OR5、烷基、烷芳基、-(CH2)t芳基、-(CH2)t杂芳基、-(CH2)tOR5、-(CH2)tNR7R8、-CHR5R6和任选形成环状氨基衍生物的-NR5R6；
(c)R5和R6独立地选自H、烷基、烷基芳基、卤代芳基、-(CH2)t芳基、-(CH2)t杂芳基和酰基；
(d)R7和R8独立地选自H、烷基、-COR9、-SO2R9和-CO2R9；和
(e)R9选自H、烷基、芳基和烷基芳基；
R2选自C(O)R9、C(O)OR9、和
R2a是H或酰基，前提是当R3选自烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)t杂芳基和-CHR5R6时，R2a为H；
X为N或CH；
Y选自H、卤素、烷氧基和烷基；和
t为0到4的整数；
或其光学异构体、对映体、非对映体、外消旋物或外消旋混合物，或它们的药学上可接受的盐。
上式的化合物可用作治疗受治疗者如人和动物细菌感染的抗菌剂。
本发明也涉及治疗具有由细菌感染引起或导致的症状的受治疗者的方法，包括给予所述受治疗者治疗有效量的式I的化合物。
本发明还涉及预防受治疗者具有由细菌感染引起或导致的症状的方法，包括给予受治疗者预防有效量的式I化合物。
本领域技术人员可从下面的说明中清楚其它目标和优点。
                      详细说明
关于上面说明，如下应用某些定义。
除非另加说明，否则在整个该公开所用的标准命名法下，首先描述所指侧链的末端部分，然后描述与连接点相邻的官能度。
除非另加具体指明，否则单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”包括具有1到8个碳原子的直链和支链。例如烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。“烷氧基”基团是由前述直链或支链烷基形成的氧醚。“环烷基”基团含有3到8个环碳并优选包含5到7个环碳。所述烷基基团和烷氧基基团可独立地被一个或多个基团取代，所述取代基包括但不限于单-、二-、三-或全-卤素、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、取代氨基、OH、CN、巯基、硝基和C1-8酰氧基。
本文中单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“酰基”是指通过除去羟基从有机酸得到的具有2到6个碳原子的有机基团(支链或直链)。
本文中所用的术语“Ac”是指乙酰基。
术语“卤代基”或“卤素”是指氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。(单-、二-、三-和全-)卤烷基是其上的氢原子被卤素独立置换而取代的烷基基团。
单独使用或作为取代基的一部分使用的“芳基”或“Ar”是碳环芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。所述碳环芳基可通过其上的1到3个氢原子被卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、取代氨基、烷基、-O-烷基、-S-烷基、-NH-烷基、-N(烷基)2、(单-、二-、三-和全)卤代烷基、甲酰基、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-CONR5R6、-SOR5、-SO2R5、-SO2NHR5、-SO2NR5R6、烷基-COO、烷基-CONH或酰胺或第二芳环独立置换而取代，其中R5和R6与上面的定义相同。示例性的芳基基团包括例如苯基、萘基、二苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、羰乙氧基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰胺基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰苯基等。“Ph”或“PH”是指苯基。
无论何时当术语“烷基”、“酰基”或“芳基”或它们的词头词根出现在取代基(如芳烷基、二烷基氨基)的名称中时，应理解为包括上面对“烷基”、“酰基”和“芳基”的限定。所称的碳原子数目(如C1-8)应是独立地指烷基或环烷基部分中的碳原子数或指烷基作为其词头词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子数。
无论单独使用或作为取代基的一部分使用，“杂芳基”均是指环芳族基团，其具有五到十个环原子，其中一个环原子选自S、O和N；0-2个环原子为独立地选自S、O和N的另外的杂原子；剩余的环原o子为碳。该基团通过任何环原子与分子的其余部分连接，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、三唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。所述杂芳基可通过其上的1到3个氢原子被卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、取代氨基、烷基、-O-烷基、-S-烷基、-NH-烷基、-N(烷基)2、(单-、二-、三-和全)卤代烷基、甲酰基、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-CONR5R6、-SOR5、-SO2R5、-SO2NHR5、-SO2NR5R6、烷基-COO、烷基-CONH或酰胺独立置换而取代，其中R5和R6与上面的定义相同。杂芳基也可用一个单-氧取代而提供4-氧代-1H-喹啉等。
“环氨基”衍生物是4到8元含氮环状基团，其它剩余的环原子选自碳、氮、氧或硫，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、或下式的基团：其中p为-2到4并且q为1-4。
“杂环基”或“杂环”是指3到8元饱和或部分饱和的单环或稠环体系，其由碳原子和一到三个选自N、O和S的杂原子组成。杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接，导致产生稳定结构。杂环基团的例子包括但不限于：吡啶、嘧啶、噁唑啉、吡咯、咪唑、吗啉、呋喃、吲哚、苯并呋喃、吡唑、吡咯烷、哌啶和苯并咪唑。“杂环基”或“杂环”可被一个或多个独立基团取代，所述独立基团包括但不限于H、卤素、氧、OH、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、羧基、烷基羧基和烷氧基。
除非另外指明，否则在分子具体位置处的任何取代基或变量的定义均与其在该分子其余位置处的定义无关。可以理解本领域技术人员可选择在本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学上稳定并且易于通过本领域人们熟悉的技术以及本文中所述的方法合成的化合物。
本发明的化合物在噁唑烷酮环的5-位是不对称的并因此以光学对映体形式存在。因此，可以其光学对映体、外消旋物和外消旋混合物存在的源于另外的不对称中心的所有可能的光学对映体、对映体或非对映体也是本发明的一部分。所述对映体可通过本领域技术人员熟悉的方法分离，诸如象对映体纯的酸的非对映体盐的分级重结晶。或者，所述对映体可通过在Pirkle柱上层析分离。
短语“药学上可接受的盐”是指游离碱的盐，该盐拥有所需的游离碱的药理学活性并且是生物学或其它方面所需要的。这些盐可源于无机酸或有机酸。无机酸的例子有盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的例子有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、水杨酸等。适合的盐是无机碱或有机碱的其它盐诸如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙胺、三乙胺等。
在本发明的范围内也包括含不同量水的化合物的水合形式，例如一水合物、半水合物和倍半水合物形式。
术语“受治疗者”无限制性地包括任何动物或人工改造动物。作为具体实施方案，受治疗者是人。
术语“抗药”或“抗药性”是指微生物在常规有效浓度的目前常用的抗菌剂(如抗生素)的存在下存活的特性。
本发明中所述的化合物由于具有新的结构而拥有抗菌活性，并且可用作治疗人和动物细菌感染的抗菌剂。
具体地说，其中X为CH的式I化合物是用于此目的的本发明的
实施方案。
其中R2为C(O)R9(其中R9如上所述)的式I化合物是本发明的具体实施方案。
更具体地说，其中R9为H或烷基的式I化合物也是本发明的实施方案。其中R1为(其中R3如上所述)的式I化合物是本发明的另一具体实施方案。
更具体地说，其中R2a为H并且R3选自-COR4、-SO2R9和(CH2)t杂芳基(其中R4、R9和t如上所述)的式I化合物是本发明的实施方案。
更加具体地说，其中R4选自OR5、-(CH2)tOR5、烷基、-(CH2)t芳基和-(CH2)t杂芳基(其中R2和t如上所述)的式I化合物是本发明的实施方案。
下面是用于此目的的本发明的其它具体实施方案：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲磺酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲氧基羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-嘧啶基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-氰基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(5-氰基-2-吡啶基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-噻吩基羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；和
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
最后，本发明提供了制备式Ia化合物的方法式Ia其中R1是下式的一部分：
Figure A0081898000162
式中：
R选自Boc、-CH(Ph)2或-COCH2OCH2Ph，n为0、1或2，m为0或1，R2、X和Y如上所述，该方法包括：
(a)将式a的化合物与式a’或a”的化合物反应而形成式b的化合物；
Figure A0081898000163
(b)将式b的化合物转化成式d的化合物；
(c)将式d的化合物与
反应而形成式e的化合物；
(d)将式e的化合物转化成式f的化合物；
(e)将式f的化合物转化成式g的化合物；
(f)将式g的化合物转化成式p的化合物；和
(g)将式p的化合物转化成式Ia的化合物。
式I的化合物可用易于获得的原料如已知的噁唑烷酮中间体根据本领域人们熟悉的合成方法制备。下面是代表性方法，简要列于流程图I和II中：流程图I
按照流程图I，其中R为Boc、-CH(Ph)2或-COCH2OCH2Ph，R11为-COR9或-CO2R9，R′为在如上所述芳基或杂芳基上的任何取代基，R″选自R9和-NR5R6，R选自烷基、取代烷基和-CHR5R9，R2a′为任选取代的烷基，R′为-SCH3或-OCH3，R10为-NR9R9、R9、-SR9或-NHR9，n为0、1或2并且m为0或1，X、Y、R4、R5、R6、R9和t如上所述，将适当取代的卤代硝基苯诸如式a′的化合物或适当取代的卤代硝基吡啶诸如式a″的化合物加入到在丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中的式a的化合物(所有化合物均已商品化或者可容易地通过已知方法制备)中。将该混合物用适合的碱诸如叔丁醇钾(KOtBu)处理来获得相应的式b的化合物。式b的化合物可在适当的条件，诸如H2、Pd/C和乙醇(EtOH)或NH4OCOH、Pd/C和甲醇(MeOH)下被还原成相应的式c化合物。然后将化合物c在适合的碱诸如碳酸铯(CsCO3)的存在下在适合的溶剂诸如THF、H2O或丙酮中用氯甲酸苄酯(CbzCl)处理而获得相应的式d化合物。然后将化合物d用适合的碱诸如nBuLi处理，接着加入在适合的溶剂诸如THF中的丁酸缩水甘油酯而获得相应的式e化合物。将式e的化合物在适合的溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)中用甲磺酰氯(MsCl)和适当的碱如三乙胺(NEt3)处理。经标准后处理后，将叠氮化钠(NaN3)加入到在适合的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物中并在70-90℃的优选温度下加热而获得相应的式f化合物。式f的化合物可在适当的条件，诸如H2和Pd/C下在适合的溶剂如乙酸乙酯(EtOAc)中还原，或者式f的化合物可使用三苯膦(PPh3)和THF/H2O还原而获得相应的式g化合物。
式g的化合物可用适合的酰化剂诸如乙酸酐(Ac2O)或乙酰氯(AcCl)连同适合的碱诸如吡啶或NEt3处理而形成相应的式h化合物。式g的化合物也可用适合的亚氨酸酯(imidate)处理而形成相应的式i化合物。其中R为-CH(Ph)2的化合物h可通过在碱诸如TEA的存在下与R2a′C(O)Cl反应转化成相应的式w化合物。化合物j和k可分别通过在适合的溶剂如CH2Cl2中用三氟乙酸(TFA)或在适合的溶剂如EtOH或EtOAc中用Pd/C去保护而从化合物h和i获得。
式o、q、r、s和u的化合物可按照如流程图II所示的不同途径获得：
                 流程图II
Figure A0081898000201
式j或k的化合物可在适合的碱如NEt3的存在下在适合的溶剂如CH2Cl2或THF中用由CIR表示的适合烷基化剂处理来获得相应的式u化合物。或者，可将式j或k的化合物在适合的碱诸如NEt3的存在下在适合的溶剂如CH2Cl2或THF中用由R″SO2Cl表示的适合的磺酰氯如MsCl处理来获得相应的式r化合物。再或者，可将式j或k的化合物在适合的碱如NEt3的存在下在适合的溶剂如CH2Cl2或THF中用由
Figure A0081898000211
(其中Z1和Z2独立地为N或CH)表示的适合烷基化剂处理来获得相应的式q化合物。此外，也可将式j和k的化合物在适合的碱如NEt3的存在下在适合的溶剂如CH2Cl2或THF中用由R4COCl表示的适合烷基化剂如AcCl处理来获得相应的式o化合物。在几种情况下，R4包含受保护的胺或受保护的醇部分。在除去保护基后，得到的胺或醇可进一步衍生。式o和r的化合物可分别通过在碱如TEA的存在下与R2a′C(O)Cl反应转化成式v和s的化合物。
这些化合物对易受感染和抗药的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎链球菌、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)具有抗菌活性。这些化合物对于抗药的革兰氏阳性球菌如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌和抗万古霉素肠球菌特别有用。这些化合物可用于治疗社区获得性(community-acquired)肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、医院获得性(hospital-acquired)肺感染、骨和关节感染和其它细菌感染。
最小抑制浓度(MIC)一直是本领域广泛使用的体外抗菌活性指标。本发明化合物的体外抗菌活性按照国家实验室标准委员会(theNational Committee for Laboratory Standards(NCCLS))的试验方法通过微稀释液体培养法(microdilution broth method)测定。该方法描述于通过引用并入本文的NCCLS文件M7-A4，17卷2期“Methods for dilutionAntimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Fourth Edition”中。
在该方法中将在阳离子调节的Mueller-Hinton培养液中的药物两倍系列稀释物加入到微稀释盘的各孔中。通过调节活性生长液体培养基的浊度来制备试验菌，从而使加入到孔中后试验生物的最终浓度为约5×104CFU/孔。
在微稀释盘接种后，将盘在35℃培养16-20小时后读数。所述MIC为完全抑制试验菌生长的试验化合物的最低浓度。将含试验化合物的各孔中的生长量与每个盘中用的生长对照孔(无试验化合物)中的生长量比较。如表1所示，用本发明的化合物对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌进行试验，得到依试验菌不同的1到≥128μg/mL的活性范围。
                              表1.一些式I化合物的MIC值
 化合物编号            MIC(μg/mL)   化合物编号            MIC(μg/mL)
 屎肠球菌OC3312    MRSAOC2878 金黄色葡萄球菌培养液 屎肠球菌OC3312   MRSAOC2878 金黄色葡萄球菌培养液
    1     ＞32     16     32     32     32   8   16
    2     8     32     8     33     32   16   16
    3     4     2     4     34     ＞128   64   128
    4     8     4     4     35     64   32   32
    5     16     8     8     36     16   8   8
    6     8     4     4     37     16   8   8
    7     16     8     8     38     32   8   16
    8     8     4     8     39     16   16   16
    9     8     4     4     40     16   8   4
    10     32     16     16     41     ＞128   64   128
    11     16     8     16     42     ＞128   32   32
    12     16     8     8     43     ＞128   128   128
    13     16     8     8     44     128   64   32
    14     8     4     4     45     128   64   64
    15     8     8     8     46     ＞128   64   64
    16     32     32     32     47     ＞128   64   64
    17     16     16     8     48     ＞128   32   64
    18     64     16     8     49     ＞128   128   ＞64
    19     32     32     16     50     ＞64   64   ＞64
    20     16     8     8     51     8   8   16
    21     64     32     32     52     4   8   8
    22     8     4     8     53     16   8   8
    23     16     4     16     54     8   8   8
    24     32     16     8     55     8   18   16
    25     64     32     32     56     32   32   32
    26     16     8     16     57     16   16   16
    27     16     16     16     58     4   4   8
    28     16     8     16     59     16   8   4
    29     32     16     32     60     ＞128   16   8
    30     16     8     16     61     128   64   32
    31     32     16     16
本发明还提供一种在温血动物中治疗细菌感染或增强或提高其它抗菌剂活性的方法，它包括给予所述动物单独的本发明化合物或者本发明药剂形式的与另一种抗菌剂混合的本发明化合物。
当所述化合物用于上面用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体如溶剂、稀释剂等混合，并且可以片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒、或含如约0.5-5％悬浮剂的悬浮液、含如约10-50％糖的糖浆、和含例如约20-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或者以无菌注射液或在等渗介质中的含约0.5-5％悬浮剂的悬浮液的形式非肠道给药。这些药物制剂可包含例如约0.5％至约90％的与载体共存的活性成分、更常是含约5-60％重量。
用于局部施用的组合物可采用含与皮肤病学上可接受的载体结合的治疗有效浓度的本发明化合物的液体、乳油或凝胶的形式。
在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常规的药物介质。所述载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油诸如玉米油、花生油和芝麻油，只要其适合活性成分的性质和所需的具体给药形式。包括常用于制备药用组合物的辅剂较为有利，诸如矫味剂，着色剂，防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从容易制备和给药的观点来看，优选的药用组合物是固体组合物，特别是片剂和硬填充或液态填充胶囊。优选将化合物口服给药。这些活性化合物也可非肠道给药或腹膜内给药。游离碱或药学上可接受的盐形式的这些活性化合物的溶液或悬浮液可在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。也可以于在油中的甘油、液体聚乙二醇和其混合物中制备分散体。在常规的存贮和使用条件下，这些制剂也可包含防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于即时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，其形式必须是无菌的并且必须是容易注射的流体。它还必须在生产和存贮条件下稳定并且必须防腐以防止微生物诸如细菌和真菌的污染。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
所用活性成分的有效剂量可依所用的具体化合物、给药的形式和所治疗症状的严重程度不同而不同。但是，一般来说，当本发明的化合物以约0.1-约400mg/kg动物体重的日剂量给药(优选一天分两到四次给药或以缓释形式给药)时可获得满意的效果。对于大多数大型哺乳动物来说，每日的总剂量为约0.07-7.0g，优选约100-1000mg。适用于内服的剂型包括与固体或液体药学上可接受的载体紧密混合的约100-500mg活性化合物。可调节这种给药方案以提供最佳的治疗效果。例如，可将药剂每日分几次给药或者按治疗状况紧急性的指示按比例降低剂量。
上述药用组合物和药剂的生产通过本领域人们熟悉的方法进行，例如通过将活性成分与稀释剂混合来形成药用组合物(如颗粒)并然后将所述组合物制成药剂(如片剂)。
下面的实施例详细描述了本发明代表性化合物的化学合成。所述方法是说明性的，应理解本发明并未受其所表示的化学反应和条件的限定。这里并没有试图使在这些反应中获得的收率达到最佳，本领域技术人员清楚可改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂来提高收率。
                     实施例1
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
           -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000251
                     化合物1N-(叔丁氧羰基)-4-哌啶醇：
在0℃往25g(247mmol)4-哌啶醇在350mL无水四氢呋喃(THF)中的溶液中滴加60.2g(276mmol)碳酸二叔丁酯在350mL无水THF中的溶液。将反应物加温到室温并搅拌过夜。减压除去溶剂，将得到的残余物溶解于700mL CH2Cl2中并将溶液用H2O(1×400mL)萃取、经MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发而得到45g(91％)为油状物的N-(叔丁氧羰基)-4-哌啶醇，其缓慢固化成白色晶体。1H NMR(CDCl3)δ3.75-3.96(m，3H)；2.92-3.13(m，2H)；1.80-1.93(m，4H)；和1.48(s，9H)。1-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-2-氟-4-硝基苯：
在0℃下往740mg(3.7mmol)N-(叔丁氧羰基)-4-哌啶醇在10mL无水THF中的溶液中滴加4mL(4.0mmol)1M KOtBu。在0℃搅拌0.5小时后，加入0.40mL(3.6mmol)3，4-二氟硝基苯并将反应物加温到室温并搅拌过夜。将反应物倾入到100mL H2O中并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的水层用H2O洗涤、用MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发除去溶剂。然后将固体物用冷的己烷研制而形成1.1g(89％)为淡黄色固体的1-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-2-氟-4-硝基苯；mp88-90℃，MS(Cl)[M+Na]+364。1-[4-(N-叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-2-氟-4-氨基苯：
往在100mL MeOH中的1.78g(5.23mmol)1-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-2-氟-4-硝基苯中加入1.05g(16.6mmol)甲酸铵和70mg10％Pd/C并将反应物在N2下加热回流2小时。将反应物通过硅藻土垫(a pad of celite)过滤并将滤液蒸发而得到为金色油状物的粗制苯胺。该物质没有进一步纯化而直接在下一步使用。2-氟-1-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}-4-(苯基甲氧基羰基氨基)苯：
在0℃往在150mL 2∶1丙酮∶H2O中的1-[4-(N-叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-2-氟-4-氨基苯(5.23mmol)中加入1.03g(12.3mmol)NaHCO3和0.90mL(6.30mmol)氯甲酸苄酯。在室温下搅拌6小时后蒸发掉挥发物，残余物用300mL H2O稀释并用Et2O(3×150mL)萃取。将合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂。经硅胶层析(20％EtOAc在己烷的溶液)形成2.06g(89％)为黄色蜡状固体的2-氟-1-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}-4-(苯基甲氧基羰基氨基)苯。1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.4(m，6H)；6.9-7.0(m，2H)；6.60(brs，1H)；4.3-4.4(m，1H)；3.7-3.8(m，2H)；3.2-3.3(m，2H)；1.8-2.0(m，2H)；1.6-1.8(m，2H)；和1.48(s，9H)。(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲醇：
在-78℃往在25mL无水THF中的1.73g(3.89mmol)2-氟-1-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}-4-(苯基甲氧基羰基氨基)苯中加入2mL(5.0mmol)2.5M n-BuLi并将反应物搅拌1小时。然后用注射器加入0.71mL(5.01mmol)(R)-丁酸缩水甘油酯并将反应物加温到室温并搅拌过夜。将反应物小心倾入到150mL饱和NH4Cl(水溶液)中并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂。经硅胶层析(40％EtOAc/己烷到70％EtOAc/己烷)得到1.15g(72％)为白色固体的(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；mp110-111℃，MS(Cl)[M+Na]+433.5。(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基甲磺酸酯：
在0℃往在50mL CH2Cl2中的1.03g(2.51mmol)(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇中加入0.70mL(5.02mmol)NEt3和0.37mL(4.78mmol)甲磺酰氯。在0℃搅拌3小时后，将反应物倾入到75mL H2O中并用CH2Cl2(100mL)萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到1.21g(99％)为膏状固体的(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯；mp127-129℃，MS(Cl)[M+H-Boc]+ 389.2。(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基叠氮化物：
往(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯(5.20mmol)在70mL二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入1.22g(18.8mmol)叠氮化钠并将反应物在75℃加热过夜。然后将反应物倾入到300mL H2O中并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用H2O(3×200mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到2.07g(92％)为米黄色固体的(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物。1H NMR(CDCl3)δ 7.46(dd，J＝12.9和2.7Hz，1H)；7.14(dt，J＝8.9和1.4Hz，1H)；7.01(t，J＝8.9Hz，1H)；4.7-4.8(m，1H)；4.3-4.4(m，1H)；4.05(t，J＝8.9Hz，1H)；3.83(dd，J＝8.9和6.2Hz，1H)；3.7-3.8(m，2H)；3.71(dd，J＝13.2和4.6Hz，1H)；3.59(dd，J＝13.2和4.3Hz，1H)；3.2-3.3(m，2H)；1.8-2.0(m，2H)；1.7-1.8(m，2H)；和1.47(s，9H)。(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑 烷基]甲基]乙酰胺(化合物1)：
往(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物(5.20mmol)在9mL无水THF中的溶液中加入1.51g(5.75mmol)三苯膦并将反应物在室温下搅拌3小时。然后加入4.5mL H2O并将反应物在60℃加热4小时。蒸发掉挥发物并将残余物与苯(2×20mL)共沸而得到粗胺。
往这种粗胺在100mL EtOAc中的溶液中加入0.58mL(6.15mmol)乙酸酐和1.2mL(14.8mmol)吡啶并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入到250mL H2O中，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥、过滤、并减压除去溶剂。经硅胶层析(100％EtOAc到5％MeOH/EtOAc)得到1.85g(79％)为白色固体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 179-180℃，MS(Cl)[M+Na]+ 474。
                      实施例2
     (S)-N-[[3-[3-氟-4-{哌啶基-4-氧基}苯基]
          -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000291
                      化合物2
往1.94g(4.30mmol)化合物1在225mL CH2Cl2中的溶液中加入2.5mL(32.5mmol)三氟乙酸(TFA)并将反应物在室温下搅拌6小时。减压蒸发掉挥发物。将得到的油(TFA盐)溶解于100mL H2O中，用EtOAc(100mL)萃取并将水层冷却到0℃并用1N NaOH碱化。将该溶液用EtOAc(5×200mL)萃取、合并的萃取液用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并减压蒸发而得到为淡黄色玻璃状物的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 55-59℃，MS(Cl)[M+H]+ 352。
                 实施例3(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
          -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                 化合物3
往化合物2(1.50mmol)在50mL CH2Cl2中的悬浮液中加入0.60mL(4.3mmol)NEt3和0.25mL(1.58mmol)苄氧基乙酰氯。搅拌18小时后，将反应物倾入到75mL H2O中并用CH2Cl2(4×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥、过滤、并减压蒸发。经硅胶层析(5％MeOH/EtOAc)得到为白色玻璃状物的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.47(dd，J＝12.9和2.5Hz，1H)；7.2-7.4(m，6H)；6.98(t，J＝8.8Hz，1H)；6.24(brt，J＝6.1Hz，1H)；4.7-4.8(m，1H)；4.61(s，2H)；4.4-4.5(m，1H)；4.20(s，2H)；4.02(t，J＝9.0Hz，1H)；3.6-3.8(m，6H)；3.4-3.5(m，1H)；2.02(s，3H)；和1.8-1.9(m，4H)。
                     实施例4(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
         -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000311
                     化合物4
往540mg(1.08mmol)化合物3在50mL MeOH中的溶液中加入503mg甲酸铵和催化量的10％Pd/C，并将反应物加热回流过夜。然o后将反应物通过硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。经硅胶层析(2％到10％ MeOH/CH2Cl2)得到为吸湿性白色泡沫体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(93％)。1H NMR(CDCl3)δ7.49(dd，J＝12.9和2.6Hz，1H)；7.09(dd，J＝8.9和1.6Hz，1H)；7.00(t，J＝8.9Hz，1H)；6.18(brt，J＝6.1Hz，1H)；4.7-4.8(m，1H)；4.51(q，J＝4.6Hz，1H)；4.19(s，2H)；4.02(t，J＝9.0Hz，1H)；3.5-3.8(m，7H)；3.20(dt，J＝13.7和5.2Hz，1H)；2.03(s，3H)；和1.90(m，4H)。
                      实施例5
   (S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
             -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000321
                      化合物5
往(S)-N-[[3-[3-氟-4-{哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.756mmol)在30mLEtOAc中的溶液中加入1.0mL(7.17mmol)NEt3和甲氧基乙酰氯(0.875mmol)。将反应物在室温下搅拌2.5小时，倾入到50mL H2O中并用EtOAc萃取。有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到不纯的酰胺。经硅胶层析(2.5％到10％ MeOH/CH2Cl2)得到101mg(32％)为米黄色泡沫体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.48(dd，J＝12.9和2.5Hz，1H)；7.10(m，1H)；7.00(t，J＝8.8Hz，1H)；6.00(brt，1H)；4.77(m，1H)；4.46(m，1H)；4.13(s，2H)；4.03(t，J＝8.9Hz，1H)；3.5-3.8(m，6H)；3.44(s，3H)；3.43(m，1H)；2.03(s，3H)；和1.7-1.9(m，4H)。
                    实施例6
 (S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲磺酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
         -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000331
                    化合物6
往115mg(0.33mmol)化合物2在5mL CH2Cl2中的溶液中加入0.05mL(0.36mmol)NEt3和0.03mL(0.39mmol)甲磺酰氯。将反应物在室温下搅拌22小时，倾入到50mL H2O中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到不纯的磺酰胺。通过溶解于EtOAc、用饱和NaHCO3洗涤、经MgSO4干燥并减压除去溶剂将磺酰胺纯化得到(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲磺酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 123-125℃，MS(Cl)[M+H]+ 430。
                    实施例7
 (S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
         -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000332
                    化合物7
往155mg(0.44mmol)化合物2在30mL CH2Cl2中的溶液中加入0.10mL(0.72mmol)NEt3和0.05mL(0.70mmol)乙酰氯。将反应物在室温下搅拌18小时，倾入到50mL H2O中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到不纯的酰胺。通过溶解于EtOAc、用饱和NaHCO3洗涤、经MgSO4干燥并减压除去溶剂将酰胺纯化而得到(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。1HNMR(CDCl3)δ7.47(dd，J＝12.9和2.2Hz，1H)；7.06(m，2H)；6.97(brt，J＝8.8Hz，1H)；4.79(m，1H)；4.46(m，1H)；4.03(t，J＝9.0Hz，1H)；3.6-3.8(m，6H)；3.52(m，1H)；2.12(s，3H)；2.02(s，3H)；和1.88(m，4H)。
                    实施例8
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲氧基羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
          -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物8
往201mg(0.57mmol)化合物2在50mL EtOAc中的溶液中加入0.15mL NEt3和0.10mL氯甲酸甲酯。将反应物在室温下搅拌20小时，倾入到50mL H2O中并用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到167mg(72％)为白色固体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲氧基羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.47(m，1H)；7.26(m，1H)；7.06(m，1H)；6.03(m，1H)；4.78(m，1H)；4.41(m，1H)；4.02(t，J＝8.9Hz，1H)；3.71(s，3H)；3.6-3.7(m，5H)；3.41(m，2H)；2.02(s，3H)；1.89(m，2H)；和1.79(m，2H)。
                    实施例9
 (S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-嘧啶基)哌啶基-4-氧基}苯基]
       -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物9
往176mg(0.50mmol)化合物2在7.5mL EtOH中的溶液中加入0.23mL NEt3和61mg(0.53mmol)2-氯嘧啶并在回流下加热反应物21小时。冷却后，将反应物倾入到50mL饱和NaHCO3中并用CH2Cl2(4×50mL)萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到174mg(81％)(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-嘧啶基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 121-123℃，MS(Cl)[M+H]+430。
                    实施例10
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}
        苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物10
往101mg(0.29mmol)化合物2在10mL CH2Cl2中的溶液中加入260mg AMBERLYST 21 Basic Resin和1.0mL(6.6mmol)3-三氟甲基苯甲酰氯并将反应物在室温下振荡3.5小时。然后加入2.4g P-trisamine并将反应物振荡过夜。将反应物过滤并用CH2Cl2洗涤树脂。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到粗制酰胺。将酰胺用己烷研制3次而得到100mg(67％)为白色粉末的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 150-152℃，MS(Cl)[M+H]+524。
                    实施例11
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(4-氰基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}
         苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000361
                    化合物11
往51mg(0.15mmol)化合物2在7.5mL CH2Cl2中的溶液中加入207mg AMBERLYST 2l Basic Resin和116mg(0.70mmol)4-氰基苯甲酰氯并将反应物在室温下振荡18小时。然后加入250mg P-trisamine并将反应物振荡20小时。将反应物过滤并用CH2Cl2洗涤树脂。旋转蒸发除去有机溶剂而得到63mg(91％)(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(4-氰基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp75-78℃，MS(Cl)[M+H]+481。
                    实施例12
 (S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-氰基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}
        苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000371
                    化合物12
往75mg(0.21mmol)化合物2在7.5mL CH2Cl2中的溶液中加入200mg AMBERLYST 21 Basic Resin和128mg(0.77mmol)3-氰基苯甲酰氯并将反应物在室温下振荡18小时。然后加入300mg P-trisamine并将反应物振荡20小时。将反应物过滤并用CH2Cl2洗涤树脂。旋转蒸发除去有机溶剂而得到103mg(100％)(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-氰基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp82-85℃，MS(Cl)[M+H]+481。
                    实施例13
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}
       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物13
往133mg(0.29mmol)化合物2在10mL CH2Cl2中的溶液中加入350mg AMBERLYST 21 Basic Resin和255mg(1.49mmol)对甲氧苯甲酰氯并将反应物在室温下振荡3小时。然后加入1.0g P-trisamine并将反应物振荡48小时。将反应物过滤并用CH2Cl2洗涤树脂。旋转蒸发除去有机溶剂而得到黄色玻璃状的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；1HNMR(CDCl3)δ7.50(m，1H)；7.39(m，2H)；7.05(m，1H)；7.03(m，1H)；6.90(m，2H)；6.02(m，1H)；4.78(m，1H)；4.55(m，1H)；4.01(m，1H)；3.90(s，3H)；3.6-3.9(m，7H)；2.06(s，3H)；和1.95(m，4H)。
                    实施例14
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(5-氰基-2-吡啶基)哌啶基-4-氧基}
         苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物14
往170mg(0.48mmol)化合物2在15mL EtOH中的溶液中加入0.15mL NEt3和80mg(0.58mmol)2-氯吡啶-5-腈并将反应物在80℃加热72小时。冷却后，将反应物倾入到50mL H2O中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到粗产物。经硅胶层析(1％ MeOH/EtOAc)得到160mg(73％)为黄色固体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(5-氰基-2-吡啶基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 78-84℃，MS(Cl)[M+H]+454。
                    实施例15(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-苯基甲氧羰基氨基乙酰基)哌啶基-4-氧基}
        苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000391
                    化合物15
往266mg(0.76mmol)化合物2在15mL CH2Cl2中的溶液中加入0.2mL NEt3和188mg(0.89mmol)苯基甲氧羰基甘氨酰氟并将反应物在室温下搅拌1.5小时。然后将反应物倾入到50mL饱和NaHCO3中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到375mg(91％)粗制(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-苯基甲氧羰基氨基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.50(m，1H)；7.39(m，5H)；7.11(m，1H)；7.03(m，1H)；6.24(m，1H)；5.87(m，1H)；5.15(s，2H)；4.75(m，1H)；4.52(m，1H)；4.06(m，3H)；3.6-3.8(m，6H)；3.37(m，1H)；2.10(s，3H)；和1.90(m，4H)。
                    实施例16
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-氨基乙酰基)哌啶基-4-氧基}
        苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物16
将340mg(0.62mmol)化合物15在30mL EtOH中的溶液用36mg10％ Pd/C处理，接着在50psi下氢化过夜。将悬浮液用硅藻土过滤并将滤液减压蒸发而得到粗制胺。将粗制胺用CHCl3研制而得到(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-氨基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 142-146℃，MS(Cl)[M+H]+409。
                    实施例17
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-甲磺酰基氨基乙酰基)哌啶基-4-氧基}
           苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物17
往750mg(4.28mmol)Boc-甘氨酸在25mL CH2Cl2中的溶液中加入0.6mL DAST并将反应物在室温下搅拌20分钟。然后将反应物用冷水洗涤，有机层经MgSO4干燥、过滤、并减压除去溶剂而得到棕色固体。向这种酰氟在40mL CH2Cl2中的溶液中加入327mg(0.70mmol)来自实施例2的TFA盐和0.23mL NEt3并在室温下搅拌反应物16小时。将反应物倾入到50mL饱和NaHCO3中并用CH2Cl2萃取，用水洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并减压除去溶剂而得到388mg为米黄色泡沫体的酰胺。往0.70mmol该酰胺的溶液中加入0.55mL三氟乙酸并将反应物在室温下搅拌20小时。减压蒸发掉挥发物而得到棕色油。往这种TFA盐在30mL CH2Cl2中的溶液中加入0.23mLNEt3和0.07mL(O.90mmol)甲磺酰氯并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物倾入到50mL饱和NaHCO3中、用CH2Cl2萃取、用水洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并减压除去溶剂而得到粗制磺酰胺。通过硅胶层析(5％ MeOH/CH2Cl2)纯化得到109mg(32％)为白色泡沫体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-甲磺酰基氨基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 78-82℃，MS(Cl)[M+H]+487。
                    实施例18(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-N-乙酰基氨基乙酰基)哌啶基-4-氧基}
        苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000411
                    化合物18
往74mg(0.63mmol)N-乙酰基甘氨酸在10mL CH2Cl2中的溶液中加入125mg(0.65mmol)EDCl并将反应物在室温下搅拌2小时。然后加入304mg(0.65mmol)来自实施例2的TFA盐和0.15mL(1.07mmol)NEt3在10mL CH2Cl2中的溶液并在室温下搅拌反应物3小时。将反应物倾入到10mL H2O中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到黄色油状粗产物。通过硅胶层析(5％ MeOH/CH2Cl2)纯化得到161mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-N-乙酰基氨基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 66-68℃，MS(Cl)[M+H]+451。
                    实施例19
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-吡啶酰基)哌啶基-4-氧基}
      苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000421
                    化合物19
往257mg(0.55mmol)来自实施例2的TFA盐在20mL CH2Cl2中的溶液中加入0.4mL(2.86mmol)NEt3和105mg(0.59mmol)烟酰氯盐酸盐并在室温下搅拌反应物20小时。将反应物倾入到50mL饱和NaHCO3中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到161mg(64％)(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-吡啶酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 49-53℃，MS(Cl)[M+H]+457。
                    实施例20
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-吡啶酰基)哌啶基-4-氧基}
       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物20
往281mg(0.60mmol)来自实施例2的TFA盐在50mL CH2Cl2中的溶液中加入0.3mL NEt3和110mg(0.62mmol)吡啶-2-碳酰氯盐酸盐并在室温下搅拌反应物72小时。将反应物倾入到50mL饱和NaHCO3中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到190mg(69％)(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-吡啶酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 55-58℃，MS(Cl)[M+H]+457。
                    实施例21
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(4-吡啶酰基)哌啶基-4-氧基}
       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物21
往285mg(0.61mmol)来自实施例2的TFA盐在25mL CH2Cl2中的溶液中加入0.5mL NEt3和123mg(0.69mmol)异烟酰氯盐酸盐并在室温下搅拌反应物20小时。将反应物倾入到50mL饱和NaHCO3中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到29mg(10％)为白色泡沫体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(4-吡啶酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.73(m，2H)；7.50(m，1H)；7.41(m，2H)；7.06(m，2H)；6.08(br t，1H)；4.69(m，1H)；4.54(m，1H)；4.04(m，1H)；3.90(m，2H)；3.6-3.8(m，4H)；3.34(m，1H)；2.03(s，3H)；1.97(m，2H)；和1.82(m，2H)。
                    实施例22
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-噻吩基羰基)哌啶基-4-氧基}
       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物22
往251mg(0.55mmol)来自实施例2的TFA盐在25mL CH2Cl2中的溶液中加入0.2mL NEt3和0.07ml(0.65mmol)2-噻吩碳酰氯并在室温下搅拌反应物72小时。将反应物倾入到50mL饱和NaHCO3中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到粗产物。将粗产物溶解于50mL CH2Cl2中、加入P-trisamine树脂并将混合物搅拌2小时。将反应物过滤并减压蒸发掉溶剂而得到(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-噻吩基羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 48-51℃，MS(Cl)[M+H]+462。
                    实施例23
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(二甲基氨磺酰)哌啶基-4-氧基}
       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000451
                    化合物23
往179mg(0.38mmol)来自实施例2的TFA盐在20mL CH2Cl2中的溶液中加入0.12mL NEt3和0.05ml(0.47mmol)二甲基氨磺酰氯并在室温下搅拌反应物18小时。将反应物倾入到50mL饱和NaHCO3中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到粗产物。将粗油状物在温CH2Cl2/Et2O中结晶而得到为白色固体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(二甲基氨磺酰)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp132-134℃，MS(Cl)[M+H]+459。
                    实施例24
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(二甲基氨基甲酰基)哌啶基-4-氧基}
         苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物24
往229mg(0.49mmol)来自实施例2的TFA盐在20mL CH2Cl2中的溶液中加入0.15mL(1.08mmol)NEt3和0.06ml(0.65mmol)二甲基氨基甲酰氯并在室温下搅拌反应物过夜。将反应物倾入到50mL饱和NaHCO3中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到粗产物。将粗油状物在温CH2Cl2/Et2O中结晶而得到175mg(85％)为白色固体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(二甲基氨基甲酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 129-131℃，MS(Cl)[M+H]+423。
                    实施例25
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(4-吗啉基氨基甲酰基)哌啶基-4-氧基}
           苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000461
                    化合物25
往205mg(0.44mmol)来自实施例2的TFA盐在25mL CH2Cl2中的溶液中加入0.13mL NEt3和0.06ml(0.51mmol)4-吗啉碳酰氯并在室温下搅拌反应物4小时。将反应物倾入到50mL饱和NaHCO3中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到粗产物。将粗产物用Et2O和己烷研制而得到198mg(97％)为白色固体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(4-吗啉基氨基甲酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 167-170℃，MS(Cl)[M+H]+465。
                    实施例26
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(4-吡啶-3-基-丁酰基)哌啶基-4-氧基}
          苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物264-吡啶-3-基-丁腈：
在0℃下往0.66mL(5.11mmol)3-吡啶丙醇在5mL CH2Cl2中的溶液中加入0.62mL(7.67mmol)吡啶和0.47mL(6.14mmol)甲磺酰氯并将反应物搅拌4小时。减压浓缩溶液并将粗制甲磺酸酯溶解于10mL二甲基甲酰胺中。往该溶液中加入902mg(18.41mmol)氰化钠并在60℃将反应物搅拌3天。然后让溶液冷却，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、并减压除去溶剂而得到深红色油。通过溶解于EtOAc、用H2O洗涤、浓缩和过滤通过硅胶的柱状塞(5％ MeOH/CH2Cl2)将这种粗制腈纯化而得到425mg(57％)所述腈。4-吡啶-3-基丁酸：
将425mg(2.91mmol)4-吡啶-3-基丁腈在15mL浓盐酸中的溶液回流8小时。减压蒸发掉挥发物并将残余物溶解于EtOH中。加入丙酮并冷却后沉淀出深棕色固体物。将滤液浓缩并用冷丙酮研制而收集到总计334mg(69％)的羧酸。4-吡啶-3-基丁酰氯：
往247mg(l.49mmol)4-吡啶-3-基-丁酸在10mL CH2Cl2中的溶液中加入1滴二甲基甲酰胺和2.3mL(4.56mmol)草酰氯并将混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发掉挥发物并将该粗制物用于下面的步骤中。(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(4-吡啶-3-基-丁酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧 代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物26)：
在0℃往597mg(1.29mmol)实施例2的TFA盐在20mL CH2Cl2中的溶液中加入0.54mL(3.86mmol)NEt3并将反应物搅拌30分钟，加温到室温。然后将溶液冷却到0℃，加入之前的酰氯在20mL CH2Cl2中的溶液，并让反应物加温至室温。将反应物用CH2Cl2稀释、用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤、用H2O(2×30mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到为棕褐色泡沫体的粗产物。经硅胶层析(10％MeOH/EtOAc)纯化得到152mg(24％)为灰白色泡沫体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(4-吡啶-3-基-丁酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 42-45℃，MS(Cl)[M+H]+499。
                    实施例27(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-吡啶-3-基丙酰基)哌啶基-4-氧基}
      苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物273-吡啶丙酰氯：
往300mg(1.99mmol)3-吡啶丙酸在10mL CH2Cl2中的溶液中加入1滴二甲基甲酰胺和2.3mL(4.56mmol)草酰氯并将混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发掉挥发物并将该粗制物用于下面的步骤中。(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-吡啶-3-基丙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物27)：
在0℃往917mg(1.97mmol)实施例2的TFA盐在20mL CH2Cl2中的溶液中加入0.75mL(5.41mmol)NEt3并将反应物搅拌30分钟，加温到室温。然后将溶液冷却到0℃，加入之前的酰氯在20mL CH2Cl2中的溶液连同另一当量的NEt3，并让反应物加温至室温并搅拌过夜。将反应物用CH2Cl2稀释、用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤、用H2O(2×30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到为深橙色油的粗产物。经硅胶层析(10％ MeOH和1％ NEt3/EtOAc)纯化得到110mg为泡沫体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-吡啶-3-基丙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 45-47℃，MS(Cl)[M+H]+485。
                    实施例28
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-苯基丙酰基)哌啶基-4-氧基}
      苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000501
                    化合物28
往133mg(0.27mmol)实施例2的TFA盐在20mL CH2Cl2中的溶液中加入0.07mL(0.53mmol)NEt3和0.04mL(0.29mmol)苯丙酰氯并将反应物加温到室温并搅拌1小时。将反应物用CH2Cl2稀释、用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤、用H2O(2×30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到无色油状的粗产物。经硅胶层析(10％ MeOH/EtOAc)纯化得到透明玻璃状物。将该物质用EtOAc和己烷研制得到为白色固体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-苯基丙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；MS(Cl)[M+H]+484。
                    实施例29
(S)-N-[[3-[4-{N-(吡啶-2-基甲氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}
      苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000511
                    化合物29(吡啶-2-基甲氧基)-乙酸叔丁酯：
在0℃向0.5mL(5.18mmol)2-吡啶基甲醇在20mL THF中的溶液中加入270mg(6.75mmol)NaH并将反应物搅拌0.25小时。然后加入0.82mL溴乙酸叔丁酯并将反应物加温到室温并搅拌12天。将反应物倾入到100mL H2O中，用CH2Cl2(2×100mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并减压除去溶剂而得到1.16g(61％)棕色油。(吡啶-2-基甲氧基)乙酸：
将706mg(3.16mmol)(吡啶-3-基甲氧基)-乙酸叔丁酯和1.5mLTFA在25mL二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌20小时。蒸发掉挥发物而得到粗制酸。(S)-N-[[3-[4-{N-(吡啶-2-基甲氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物29)
往在100ml二氯甲烷中的460mg(1.63mmol)(吡啶-2-基甲氧基)乙酸中加入405mg(2.11mmol)EDCl、634mg(1.36mmol)实施例1的TFA盐和4.5mL(32.2mmol)NEt3。将反应物在室温下搅拌5天。然后将混合物倾入到125mL H2O中、用CH2Cl2萃取，有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂。经硅胶层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化得到403mg(59％)为黄色半固体的(S)-N-[[3-[4-{N-(吡啶-2-基甲氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.54(m，1H)；7.72(m，1H)；7.49(m，2H)；7.23(m，1H)；7.09(m，1H)；7.00(m，1H)；6.10(m，1H)；4.78(m，1H)；4.71(s，2H)；4.48(m，1H)；4.32(s，2H)；4.04(m，1H)；3.6-3.8(m，6H)；3.45(m，1H)；2.03(s，3H)；和1.83(m，4H)。
                    实施例30
  (S)-N-[[3-[4-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}
       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000521
                    化合物301-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-4-硝基苯：
在0℃向10.0g(49.68mmol)实施例1的N-(叔丁氧羰基)-4-哌啶醇在125mL无水THF中的溶液中滴加74mL(74.53mmol)1MKOtBu。在0℃搅拌0.5小时后，加入5.27mL(49.68mmol)对氟硝基苯并将反应物加温到室温并搅拌过夜。减压除去挥发物并将反应物用800mL H2O稀释。将混合物用CH2Cl2(2×500mL)萃取并通过过滤除去棕色固体物。合并的水层用H2O洗涤、用MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发除去溶剂而得到橙色固体物。经硅胶层析(3∶1己烷∶EtOAc)纯化得到6.98g(44％)为淡黄色固体的1-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-4-硝基苯。从棕色固体物萃取出另外3.20g产物；MS(Cl)[M+Na]+345。1-[4-(N-叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-4-氨基苯：
往在250mL MeOH中的6.97g(21.62mmol)1-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-4-硝基苯中加入6.81g(108.1mmol)甲酸铵和催化量的10％ Pd/C，将反应物在50℃、氮气气氛下加热5小时。将反应物通过硅藻土垫过滤并将滤液蒸发而得到橙色油状的粗制苯胺。将该物质无进一步纯化直接用于下一步。1-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}-4-(苯基甲氧基羰基氨基)苯：
在0℃往在300mL 2∶1丙酮∶H2O中的6.32g(21.62mmol)1-[4-(N-叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-4-氨基苯中加入4.50g(52.97mmol)NaHCO3和3.30mL(23.13mmol)氯甲酸苄酯。让反应物加温到室温并搅拌过夜。蒸发掉挥发物，残余物用200mL H2O稀释并用Et2O(2×200mL)萃取。将合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到8.62g(93％)为粉红色固体的4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}-1-(苯基甲氧基羰基氨基)苯。mp 107-108℃；MS(Cl)[M+Na]+449。(R)-[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲 醇：
在-78℃往在300mL无水THF中的8.23g(19.31mmol)4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}-1-(苯基甲氧基羰基氨基)苯中加入10.8mL(27.03mmol)2.5M n-BuLi并将反应物搅拌1小时。然后用注射器加入3.84mL(27.03mmol)(R)-丁酸缩水甘油酯并将反应物加温到室温并搅拌3天。然后加入另外的2mL 2.5M n-BuLi并将反应物再搅拌1天。将反应物小心倾入到150mL饱和NH4Cl(水溶液)中并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂。经硅胶层析(EtOAc)得到4.34g(57％)黄色固体状(R)-[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；mp 110-112℃，MS(Cl)[M+Na]+415。(R)-[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲 基甲磺酸酯：
在0℃往在75mL CH2Cl2中的4.23g(10.79mmol)(R)-[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇中加入3.0mL(21.58mmol)NEt3和1.2mL(15.11mmol)甲磺酰氯。用1小时让反应物加温到室温并用H2O(2×50mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到5.0g(99％)白色泡沫状的(S)-[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯。(R)-[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲 基叠氮化物：
往5.0g(10.63mmol)(R)-[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯在100mL二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入2.63g(40.38mmol)叠氮化钠并将反应物在70℃加热过夜。然后将反应物倾入到200mL H2O中并用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机层用H2O(2×150mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到4.4g(99％)黄色油状的(R)-[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物。MS(Cl)[M+Na]+440。(S)-N-[[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基]乙酰胺：
将4.48g(10.73mmol)(R)-[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物在30mL EtOAc中的溶液用催化量的10％ Pd/C处理，接着在50psi下氢化20小时。在0℃下往该混合物中加入1.1mL(12.88mmol)吡啶和3.2mL(34.34mmol)乙酸酐。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后用1小时加温到室温。将反应物通过硅藻土过滤、用EtOAc洗脱。减压除去挥发物并将黄色固体物溶解于EtOAc并用H2O(3×100mL)洗涤。过滤除去白色固体物。将有机层浓缩成橙色油并用EtOAc和己烷研制而得到白色固体物。合并白色固体物而得到1.48g(31％)(S)-N-[[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 185-186℃，MS(Cl)[M+Na]+456。(S)-N-[[3-[4-{哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺：
往1.48g(3.41mmol)前面的Boc-氨基甲酸酯((S)-N-[[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺)在225mL CH2Cl2中的溶液中加入2.6mL(34.14mmol)三氟乙酸并在室温下搅拌反应物2小时。将反应物用50mL CH2Cl2稀释、用NaHCO3(2×100mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并减压蒸发而得到980mg(86％)黄色油状的(S)-N-[[3-[4-{哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(S)-N-[[3-[4-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基]乙酰胺
往160mg(0.48mmol)(S)-N-[[3-[4-{哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在20mL CH2Cl2中的悬浮液中加入0.13mL(0.96mmol)NEt3和0.08mL(0.53mmol)苄氧基乙酰氯。搅拌2小时后，将反应物倾入到75mL H2O中并用CH2Cl2(4×50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤、并减压蒸发。经硅胶层析(10％MeOH/EtOAc)得到白色泡沫状的(S)-N-[[3-[4-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 53-55℃，MS(Cl)[M+H]+482。
                    实施例31
  (S)-N-[[3-[4-{N-(α-羟基乙酰基)哌啶基-4-氧基}
       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物31
往103mg(0.21mmol)化合物30在10mL MeOH中的溶液加入67mg(1.07mmol)甲酸铵和催化量的10％ Pd/C，将反应物在50℃加热3天。然后将反应物通过硅藻土垫过滤、用EtOAc和MeOH洗脱，减压除去溶剂而得到56mg(66％)白色泡沫状(S)-N-[[3-[4-{N-(α-羟基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；MS(Cl)[M+H]+392。
                    实施例32
  (S)-N-[[3-[4-{N-(乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
        -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000562
                    化合物32
往240mg(0.72mmol)(S)-N-[[3-[4-{哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在20mL CH2Cl2中的溶液中加入0.45mL(3.24mmol)NEt3和0.08mL(1.08mmol)乙酰氯并将反应物搅拌过夜。将反应物用50mL CH2Cl2稀释、用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发除去溶剂而得到金色油状的粗产物。经硅胶层析(10％MeOH/EtOAc)纯化后得到130mg(50％)无色油状(S)-N-[[3-[4-{N-(乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；MS(Cl)[M+Na]+398。
                    实施例33
   (S)-N-[[3-[4-{N-(甲磺酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
            -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000571
                    化合物33
往50mg(0.15mmol)(S)-N-[[3-[4-{哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在20mL CH2Cl2中的溶液中加入0.04mL(0.30mmol)NEt3和0.02mL(0.21mmol)甲磺酰氯并将反应物搅拌过夜。将反应物用10mL CH2Cl2稀释、用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发除去溶剂而得到金色油状的粗产物。经硅胶层析(10％MeOH/EtOAc)纯化后得到40mg(64％)白色固体状(S)-N-[[3-[4-{N-(甲磺酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；MS(Cl)[M+Na]+434。
                    实施例34(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]
          -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物34N-(叔丁氧羰基)-3-哌啶醇：
在0℃往10.0g(72.67mmol)3-羟基哌啶在100mL无水四氢呋喃(THF)中的溶液中加入10.1mL(72.67mmol)NEt3和15.86g(72.67mmol)碳酸二叔丁酯在100mL THF中的溶液。将反应物加温到室温并搅拌过夜。减压除去溶剂，将得到的残余物溶解于300mL CH2Cl2中并将溶液用H2O(2×200mL)萃取、经MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发而得到12.66g(87％)油状的N-(叔丁氧羰基)-3-哌啶醇，其缓慢固化成白色固体。1-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基]-2-氟-4-硝基苯：
在0℃下往5.0g(24.84mmol)N-(叔丁氧羰基)-3-哌啶醇在75mL无水THF中的溶液中滴加37mL(37.26mmol)1M KOtBu。在0℃搅拌0.5小时后，加入2.8mL(24.84mmol)3，4-二氟硝基苯并将反应物加温到室温并搅拌0.5小时。减压除去挥发物并将残余物溶解于400mL H2O中并用CH2Cl2(2×300mL)萃取。将合并的水层用MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发除去溶剂。经硅胶层析(3∶1己烷∶EtOAc)纯化得到5.94g(70％)1-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基]-2-氟-4-硝基苯；MS(Cl)[M+Na]+363。1-[4-(N-叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基]-2-氟-4-氨基苯：
往在200mL MeOH中的5.94g(17.40mmol)1-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基]-2-氟-4-硝基苯中加入5.49g(87.02mmol)甲酸铵和催化量的10％ Pd/C并将反应物在50℃、N2下加热过夜。将反应物通过硅藻土垫过滤并将滤液蒸发而得到橙色油状的粗制苯胺。将产物溶解于150mL EtOAc中并用H2O(2×100mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤并减压除去溶剂而得到4.98g(92％)淡黄色油。该物质没有进一步纯化而直接在下一步使用。2-氟-1-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}-4-(苯基甲氧基羰基氨基)苯：
在0℃往在300mL 2∶1丙酮∶H2O中的4.98g(16.08mmol)1-[4-(N-叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基]-2-氟-4-氨基苯中加入3.31g(39.40mmol)NaHCO3和2.46mL(17.20mmol)氯甲酸苄酯。在室温下搅拌过夜后蒸发掉挥发物，将残余物用200mL H2O稀释并用Et2O(3×150mL)萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发除去溶剂。经硅胶层析(2∶3 EtOAc∶己烷)得到5.30g(75％)为白色固体的3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}-1-(苯基甲氧基羰基氨基)苯。mp 109-110℃，MS(Cl)[M+Na]+467。(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲醇：
在-78℃往在150mL无水THF中的3.27g(7.36mmol)2-氟-1-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}-4-(苯基甲氧基羰基氨基)苯中加入4.1mL(10.31mmol)2.5M n-BuLi并将反应物搅拌1小时。然后用注射器加入1.5mL(10.31mmol)(R)-丁酸缩水甘油酯并将反应物加温到室温并搅拌过夜。将反应物小心倾入到100mL饱和NH4Cl(水溶液)中并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂。经硅胶层析(EtOAc)得到2.99g(98％)白色泡沫状(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；mp 48-50℃。(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基甲磺酸酯：
在0℃往在50mL CH2Cl2中的1.32g(3.22mmol)(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇中加入0.90mL(6.44mmol)NEt3和0.35mL(4.51mmol)甲磺酰氯。用1小时让反应物升温到室温并然后用H2O(2×30mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到黄色泡沫状的1.50g(95％)(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯。(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基叠氮化物：
往1.50g(3.07mmol)(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯在60mL二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入758mg(11.66mmol)叠氮化钠并将反应物在75℃加热过夜。然后将反应物倾入到100mL H2O中并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用H2O(3×200mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到泡沫状的(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物。(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑 烷基]甲基]乙酰胺：
将1.34g(3.07mmol)(R)-[3-[3-氟-4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物在30mL EtOAc中的溶液用催化量的10％ Pd/C处理，接着在50psi下氢化20小时。在0℃下往该混合物中加入0.3mL(3.68mmol)吡啶和0.93mL(9.82mmol)乙酸酐。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后用1小时加温到室温。将反应物通过硅藻土过滤、用EtOAc洗脱。减压除去挥发物。经硅胶层析(10％ MeOH/EtOAc)得到白色固体状的(S)-N-[[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 60-63℃，MS(Cl)[M+Na]+474。
                    实施例35
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-3-氧基}
       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基][甲基]乙酰胺
Figure A0081898000611
                    化合物35(S)-N-[[3-[3-氟-4-{哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰 胺
向589mg(1.31mmol)化合物34在13mL CH2Cl2中的溶液中加入1.0mL(13.1mmol)三氟乙酸并将反应物在室温下搅拌2小时。减压蒸发掉挥发物而得到(S)-N-[[3-[3-氟-4-{哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲基]乙酰胺
往303mg(0.65mmol)(S)-N-[[3-[3-氟-4-{哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在50mL CH2Cl2中的悬浮液中加入0.27mL(1.96mmol)NEt3和0.11mL(0.72mmol)苄氧基乙酰氯。搅拌1小时后，将反应物倾入到75mL H2O中并用CH2Cl2(4×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥、过滤、并减压蒸发而得到泡沫状的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；MS(Cl)[M+H]+500。
                    实施例36
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)哌啶基-3-氧基}
       苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物36
向301mg(0.60mmol)化合物35在10mL MeOH中的溶液中加入190mg甲酸铵和催化量的10％ Pd/C并将反应物加热回流过夜。然后将反应物通过硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。经硅胶层析(10％MeOH/EtOAc)得到231mg(82％)黄色泡沫状(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；MS(Cl)[M+H]+410。
                    实施例37
  (S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(乙酰基)哌啶基-3-氧基}苯基]
          -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物37
往100mg(0.28mmol)(S)-N-[[3-[3-氟-4-{哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在10mL CH2Cl2中的溶液中加入0.12mL(0.85mmol)NEt3和0.03mL(0.43mmol)乙酰氯。将反应物在室温下搅拌2小时，用CH2Cl2稀释，用H2O(2×100mL)洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到不纯的酰胺。通过硅胶层析(10％ MeOH/EtOAc)纯化和将得到的油用EtOAc和己烷研制得到固体状(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(乙酰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
                    实施例38
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-嘧啶基)哌啶基-3-氧基}苯基]
       -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物38
往151mg(0.33mmol)(S)-N-[[3-[3-氟-4-{哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在4mL EtOH中的溶液中加入0.11mL(0.82mmol)NEt3和39mg(0.34mmol)2-氯嘧啶并将反应物加热回流3天。将反应物冷却、倾入到15mL NaHCO3(饱和溶液)中、用CH2Cl2萃取，用H2O(2×100mL)洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到橙色油。将粗制油用EtOAc和Et2O研制得到25mg(23％)淡橙色固体状(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-嘧啶基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 130-131℃，MS(Cl)[M+H]+429。
                    实施例39
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]
            -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000641
                    化合物39N-(苄氧基乙酰基)-3-吡咯烷醇：
在0℃往4.4mL(52.93mmol)3-吡咯烷醇在250mL二氯甲烷中的溶液中加入8.4mL(60.26mmol)NEt3和8.2mL(51.97mmol)苄氧基乙酰氯。将反应物搅拌3.5小时并然后倾入到400mL H2O中。用二氯甲烷萃取反应物、经MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发而得到12.0g(98％)黄色油状N-(苄氧基乙酰基)-3-吡咯烷醇。1-[N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基]-2-氟-4-硝基苯：
在0℃下往2.03g(8.63mmol)N-(苄氧基乙酰胺)-3-吡咯烷醇在50mL无水THF中的溶液中滴加10mL(10.0mmol)1M KOtBu。在0℃搅拌0.5小时后，加入0.96mL(8.67mmol)3，4-二氟硝基苯并将反应物加温到室温并搅拌过夜。将反应物倾入到100mL H2O中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用H2O洗涤、用MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发除去溶剂。然后将固体物从乙酸乙酯和己烷中重结晶而得到2.49g(77％)固体状1-[N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基]-2-氟-4-硝基苯。1-[4-(N-苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基]-2-氟-4-氨基苯：
往在50mL EtOH中的1.61g(4.31mmol)1-[N-(苄氧基乙酰胺)吡咯烷基-3-氧基]-2-氟-4-硝基苯中加入4.86g(21.5mmol)SnCl2并将反应物在70℃加热2小时。将反应物倾入到冰水中并用EtOAc和CHCl3(2×100mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并减压除去溶剂而得到880mg(58％)黄色油状的1-[4-(N-苄氧基乙酰胺)吡咯烷基-3-氧基]-2-氟-4-氨基苯。该物质没有进一步纯化而直接用于下一步骤。2-氟-1-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}-4-(苯基甲氧基羰基氨基) 苯：
在0℃往在75mL 2∶1丙酮：H2O中的466mg(2.73mmol)1-[4-(N-苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基]-2-氟-4-氨基苯中加入527mg(6.27mmol)NaHCO3和0.88mL(2.56mmol)Cbz-Cl。让反应物加温至室温并搅拌过夜。蒸发掉挥发物，残余物用200mL H2O稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发除去溶剂。经硅胶层析(EtOAc)得到473mg(38％)3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}-1-(苯基甲氧基羰基氨基)；MS(Cl)[M+H]+479。(R)-[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲醇：
在-78℃往在25mL无水THF中的473mg(0.99mmol)2-氟-1-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}-4-(苯基甲氧基羰基氨基)苯中加入0.55mL(1.38mmol)2.5M n-BuLi并将反应物加温到室温并搅拌1小时。然后再将溶液再次冷却到-78℃并用注射器加入0.19mL(1.38mmol)(R)-丁酸缩水甘油酯并将反应物加温到室温并搅拌过夜。将反应物小心倾入到50mL饱和NH4Cl(水溶液)中并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂。经硅胶层析(0％到10％MeOH/EtOAc)得到107mg(25％)金色油状(R)-[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；MS(Cl)[M+Na]+445。(R)-[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲基甲磺酸酯：
在0℃往在50mL CH2Cl2中的107mg(0.24mmol)(R)-[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇中加入0.07mL(0.48mmol)NEt3和0.03mL(0.34mmol)甲磺酰氯。让反应物升温到室温并搅拌1小时后用10mL CH2Cl2稀释、用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到(R)-[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯；MS(Cl)[M+H]+523。(R)-[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲基叠氮化物：
往2.22g(4.25mmol)(R)-[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯在40mL二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入1.05g(16.13mmol)叠氮化钠并将反应物在75℃加热过夜。然后将反应物倾入到20mL H2O中并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、并旋转蒸发除去溶剂而得到1.29g(65％)(R)-[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物；MS(Cl)[M+H]+471。(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物39)：
向1.29g(2.74mmol)(R)-[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物在30mL MeOH中的溶液中加入1.38mL(13.71mmol)1，3-丙二硫醇和1.91mL(13.71mmol)NEt3并将反应物在室温下搅拌过夜。然后加入0.78mL(8.23mmol)乙酸酐和1.33mL(16.45mmol)吡啶并将反应物在室温下搅拌3小时。将反应物通过烧结的漏斗过滤、用MeOH漂洗并减压浓缩。然后将残余物用EtOAc稀释、用H2O(3×100mL)洗涤、用盐水洗涤、经Na2SO4干燥，并减压除去溶剂而得到一种橙色油。经硅胶层析(10％MeOH/EtOAc)纯化得到1.02g(77％)白色泡沫状(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 53-55℃，MS(Cl)[M+H]+486。
                    实施例40
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]
           -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000671
                    化合物40
往695mg(1.43mmol)化合物39在40mL MeOH中的溶液中加入451mg(7.17mmol)甲酸铵和催化量的10％ Pd/C，并将反应物加热回流过夜。然后将反应物通过硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。用乙酸乙酯、甲醇和己烷研制而得到363mg(64％)白色粉末状(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp 97-99℃，MS(Cl)[M+H]+396。
                    实施例41
(5S)-3-[6-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]
             -5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮
Figure A0081898000681
                    化合物412-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-5-硝基吡啶：
在0℃向15.23g(75.7mmol)N-(叔丁氧羰基)-4-哌啶醇在450mLTHF中的溶液中加入126mL(126mmol)KOtBu并将反应物搅拌40分钟。然后加入10.0g(63mmol)2-氯-5-硝基吡啶并将反应物加温到室温并搅拌过夜。将反应物用H2O稀释、用乙醚萃取、经MgSO4干燥、过滤、并减压除去溶剂而得到黑色油状粗产物。通过硅胶层析(1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化得到所需的产物；MS(Cl)[M+H]+324。2-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-5-氨基吡啶：
将280mg(0.87mmol)2-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-5-硝基吡啶在30mL乙醇中的溶液用催化量的10％ Pd/C处理，接着在50psi下氢化过夜。将悬浮液通过硅藻土过滤并减压蒸发滤液而得到黑色固体状粗制胺；MS(Cl)[M+H]+294。2-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}-5-(苯基甲氧基羰基氨基)吡啶：
往5.4g(18.4mmol)2-[N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基]-5-氨基吡啶在300mL 1∶1 THF∶H2O中的溶液中加入7.18g(22.1mmol)碳酸铯和3.16mL(22.1mmol)氯甲酸苄酯并将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释、用乙酸乙酯萃取、经MgSO4干燥、过滤、并减压除去溶剂而得到黑色固体物。通过硅胶层析(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到6.5g(83％)黄色固体状氨基甲酸酯；MS(Cl)[M+H]+428。(R)-[3-[6-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}吡啶-3-基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲醇：
将5.17g(12.1mmol)2-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}-5-(苯基甲氧基羰基氨基)吡啶在250mL THF中的溶液冷却到-78℃并加入5.32mL(13.3mmol)2.5M nBuLi并将溶液搅拌1小时。然后加入1.89mL(13.3mmol)(R)-丁酸缩水甘油酯并让反应物加温到室温并搅拌过夜。将反应用水猝灭、用乙醚萃取、经MgSO4干燥、过滤、并减压除去溶剂而得到4.22g(88％)棕色油状的醇；MS(Cl)[M+H]+394。(R)-[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}吡啶-3-基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基甲磺酸酯：
在0℃往4.22g(10.7mmol)(R)-[3-[6-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}吡啶-3-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇在100mL二氯甲烷中的溶液中加入2.99mL(21.4mmol)NEt3并将反应物搅拌45分钟。然后加入1.16mL(15.0mmol)甲磺酰氯并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应用水猝灭、用二氯甲烷萃取、经MgSO4干燥、过滤并减压除去溶剂而得到棕色固体状甲磺酸酯。(R)-[3-[4-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}吡啶-3-基]-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基叠氮化物：
向(R)-[3-[6-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}吡啶-3-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯(10.7mmol)在100mL DMF中的溶液中加入2.78g(42.8mmol)叠氮化钠并将反应物在75℃加热5小时。将反应物冷却并减压除去溶剂。残余物用水稀释、用乙酸乙酯萃取、经MgSO4干燥、过滤并减压除去溶剂而得到棕色油，不经纯化将其在下一步直接使用。(5S)-3-[6-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺- 噁唑烷-2-酮(化合物41)：
将3.3g(7.9mmol)(R)-[3-[6-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}吡啶-3-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物在30mL EtOAc中的溶液用催化量的10％ Pd/C处理，接着在50psi下氢化过夜。将悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液减压蒸发而得到深色固体状粗制胺。将该粗制反应混合物用0.47mL(5.8mmol)吡啶和2.39mL(25mmol)乙酸酐处理并在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物而得到棕色油。通过硅胶层析(5％ MeOH/EtOAc)纯化得到1.7g白色泡沫状(5S)-3-[6-{N-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮；mp99-101℃，MS(Cl)[M+H]+435。
                    实施例42
(5S)-3-[6-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]
          -5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮
Figure A0081898000701
                    化合物42(S)-3-[6-{N-(哌啶基-4-氧基)吡啶-3-基}-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰 胺：
往500mg(1.1mmol)化合物41在50mL二氯甲烷中的溶液中加入0.88mL(11.2mmol)三氟乙酸并将反应物在室温下搅拌3天。减压除去挥发物而得到棕色油状的TFA盐。(5S)-3-[6-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺 -噁唑烷-2-酮(化合物42)：
将99mg(0.18mmol)(R)-3-[6-{N-(哌啶基-4-氧基)吡啶-3-基}-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在20mL二氯甲烷中的溶液用0.12mL(0.88mmol)NEt3处理并将反应物在室温下搅拌30分钟。然后加入0.06mL(0.36mmol)苄氧基乙酰氯并将反应物搅拌过夜。然后加入100mgPS-Trisamine并将悬浮液搅拌30分钟。将反应物过滤、用10mL水猝灭、用二氯甲烷(2×20mL)萃取、经MgSO4干燥并旋转蒸发除去溶剂而得到31mg为棕褐色半固体的(5S)-3-[6-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)；7.98(m，1H)；7.35(m，5H)；6.72(m，1H)；6.59(m，1H)；5.25(m，1H)；4.82(m，1H)；4.61(s，2H)；4.24(s，2H)；3.90(m，1H)；3.77(m，2H)；3.70(m，1H)；3.68(m，2H)；3.54(m，1H)；3.41(m，1H)；2.08(s，3H)；2.05(m，2H)；和1.83(m，2H)。
                    实施例43
  (5S)-3-[6-{N-(乙酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]
         -5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮
                    化合物43
如上所述用71mg(0.13mmol)实施例42的TFA盐、0.09mL(0.63mmol)NEt3和0.02mL(0.26mmol)乙酰氯制备化合物43而得到20mg为白色半固体的(5S)-3-[6-{N-(乙酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ8.14(m，1H)；7.95(m，1H)；6.77(s，1H)；6.76(brs，1H)；5.25(m，1H)；4.83(m，1H)；4.06(m，1H)；3.91(m，1H)；3.80(m，1H)；3.68(m，3H)；3.4-3.6(m，2H)；2.15(s，3H)；2.04(s，3H)；2.02(m，2H)；和1.77(m，2H)。
                    实施例44
(5S)-3-[6-{N-(甲磺酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]
           -5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮
                    化合物44如上所述用56mg(0.10mmol)实施例42的TFA盐、0.07mL(0.50mmol)NEt3和0.02mL(0.20mmol)甲磺酰氯制备化合物44而得到17mg为白色固体的(5S)-3-[6-{N-(甲磺酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮；mp 175-176℃，MS(Cl)[M+H]+413。
                    实施例45
(5S)-3-[6-{N-(4-氰基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]
            -5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮
Figure A0081898000731
                    化合物45
如上所述用39mg(0.07mmol)实施例42的TFA盐、0.05mL(0.35mmol)NEt3和23mg(0.14mmol)4-氰基苯甲酰氯制备化合物45而得到30mg为白色半固体的(5S)-3-[6-{N-(4-氰基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ8.13(m，1H)；7.97(m，1H)；7.69(m，2H)；7.57(m，2H)；6.78(m，1H)；6.48(br t，1H)；5.34(m，1H)；4.82(m，1H)；4.18(m，2H)；3.5-3.8(m，5H)；3.37(m，1H)；2.03(s，3H)；1.97(m，2H)；和1.82(m，2H)。
                    实施例46
(5S)-3-[6-{N-(苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]
           -5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮
                    化合物46
如上所述用48mg(0.09mmol)实施例42的TFA盐、0.06mL(0.43mmol)NEt3和0.02mL(0.20mmol)苯甲酰氯制备化合物46而得到50mg为黄色固体的(5S)-3-[6-{N-(苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮；mp 180-182℃，MS(Cl)[M+H]+439。
                    实施例47
(5S)-3-[6-{N-(3-氟苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]
            -5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮
                    化合物47
如上所述用50mg(0.12mmol)实施例42的TFA盐、0.08mL(0.60mmol)NEt3和0.03mL(0.24mmol)3-氟苯甲酰氯制备化合物47而得到20mg透明油状的(5S)-3-[6-{N-(3-氟苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮；MS(Cl)[M+H]+457。
                    实施例48
(5S)-3-[6-{N-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]
             -5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮
                    化合物48
如上所述用50mg(0.12mmol)实施例42的TFA盐、0.08mL(0.60mmol)NEt3和0.03mL(0.24mmol)3-甲氧基苯甲酰氯制备化合物48而得到20mg黄色油状的(5S)-3-[6-{N-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮；MS(Cl)[M+H]+468。
                       实施例49
(5S)-3-[6-{N-(二甲基氨基甲酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]
              -5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮
Figure A0081898000751
                       化合物49
如上所述用50mg(0.12mmol)实施例42的TFA盐、0.08mL(0.60mmol)NEt3和0.02mL(0.24mmol)二甲基氨基甲酰氯制备化合物49而得到17mg为白色半固体的(5S)-3-[6-{N-(二甲基氨基甲酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮；MS(Cl)[M+H]+406。
                       实施例50
(5S)-3-[6-{N-(2-苄氧基羰基-3-甲基丁酰基)哌啶基-4-氧基}
        -吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮
Figure A0081898000752
                       化合物50
往36mg(0.06mmol)实施例42的TFA盐在20mL二氯甲烷中的溶液中加入32mg(0.13mmol)Cbz-VAL-OH、13mg(0.07mmol)EDCl和35mg(0.25mmol)HOBT。将反应物在室温下搅拌过夜。然后将溶液用水洗涤、用二氯甲烷萃取、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥并浓缩而得到10mg透明油状(5S)-3-[6-{N-(2-苄氧基羰基-3-甲基丁酰基)哌啶基-4-氧基}-吡啶-3-基]-5-甲基乙酰胺-噁唑烷-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)；7.99(m，1H)；7.37(m，5H)；6.76(m，1H)；6.20(m，1H)；5.33(s，2H)；5.19(m，1H)；5.11(m，1H)；4.82(m，1H)；4.08(m，1H)；3.79(m，2H)；3.5-3.7(m，4H)；3.25(m，1H)；2.97(m，1H)；2.13(m，2H)；2.06(s，3H)；1.84(m，2H)；和1.30(s，6H)。
                    实施例51
(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-糠酰)哌啶基-4-氧基}苯基]
         -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物51
往572mg实施例2的TFA盐在50mL二氯甲烷中的溶液中加入1.2mL三乙胺(TEA)和0.20mL 2-呋喃酰氯。将反应物在氮气气氛下搅拌18小时。将反应物倾入到100mL水中并萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并蒸发而得到一种油。将其用温热的乙醚研制而得到白色固体状的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-糠酰)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp＝134-136℃；MS(Cl)[M+H]+446。
                    实施例52(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(5-异噁唑基羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
          -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物52
向在10mL二氯甲烷中的433mg(3.83mmol)5-异噁唑甲酸中加入1滴DMF并接着加入2mL草酰氯(2M在二氯甲烷中；4mmol)。搅拌0.5小时后，加入895mg(1.92mmol)实施例2的TFA盐和1mLTEA在5mL二氯甲烷中的溶液。将反应物通过硫酸镁干燥、过滤和蒸发。通过柱层析(用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)纯化而得到白色泡沫状(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(5-异噁唑基羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝12.9，2.6Hz，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.01(t，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝1.8Hz，1H)，6.04(t，J＝6.0Hz，1H)，4.73-4.81(m，1H)，4.52-4.57(m，1H)，4.03(t，J＝9.0Hz，1H)，3.56-3.95(m，7H)，2.03(s，3H)，1.75-2.00(m，4H)。MS(Cl)[M+H]+447。
                    实施例53(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(乙酰氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
        -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000781
                    化合物53
向在150mL二氯甲烷中的2.12g(4.55mmol)实施例2的TFA盐中加入5mL TEA。搅拌15分钟后，加入0.62(5.76mmol)乙酰氧基乙酰氯并将反应物搅拌2.5小时。蒸发掉挥发物并使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液将残余物层析。分离出为淡米黄色固体的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(乙酰氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp＝146-147.5℃，MS(Cl)[M+H]+452。
                    实施例54(S)-N-[[3-[4-{N-(吡啶-4-基甲氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
          -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物54(S)-N-[[3-[4-{N-(氯乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基乙酰胺
将4.19g(9.00mmol)实施例2的TFA盐和3mL TEA在125ml二氯甲烷中的溶液滴加到在100mL二氯甲烷中的0.75mL氯乙酰氯(9.42mmol)中。在室温下搅拌2小时后，将反应物倾入到300mL水中并萃取。将有机层经硫酸镁干燥、过滤并蒸发而得到粘性油状的(S)-N-[[3-[4-{N-(氯乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。(S)-N-[[3-[4-{N-(吡啶-4-基甲氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物54)：
在0℃向在5mL无水THF中的101.1mg NaH(60％，在油中；2.53mmol)中滴加在5mL无水THF中的265mg(2.43mmol)吡啶-4-甲醇。搅拌15分钟后，加入在5mL无水THF中的503mg(1.18mmol)(S)-N-[[3-[4-{N-(氯乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。将反应物在室温下搅拌16小时，并然后倾入到125mL水中。将其用3×100mL二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤和蒸发。使用5％甲醇/二氯甲烷层析分离获得白色泡沫状的纯(S)-N-[[3-[4-{N-(吡啶-4-基甲氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.59(d，J＝5.9Hz，2H)；7.47(dd，J＝12.9，2.6Hz，1H)；7.28(d，J＝5.9Hz，2H)，7.07-7.11(m，1H)，6.99(t，J＝8.8Hz，1H)，5.91-5.94(m，1H)，4.72-4.79(m，1H)，4.65(s，2H)，4.45-4.49(m，1H)，4.26(s，2H)，4.02(t，J＝8.9Hz，1H)，3.40-3.78(m，7H)，2.02(s，3H)，1.85-1.95(m，4H)。MS(Cl)[M+H]+501。
                    实施例55(S)-N-[[3-[4-{N-(吡啶-3-基甲氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
        -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
                    化合物55
在0℃向在5mL无水THF中的117mg NaH(60％，在油中；2.93mmol)中滴加在5mL THF中的0.24mL(2.47mmol)吡啶-3-甲醇。搅拌15分钟后，一次性加入在5mL无水THF中的523mg(1.22mmol)实施例54的氯乙酰胺。将反应物加温到室温并搅拌72小时。将反应物倾入到50mL水中并用3×75mL二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤和蒸发。使用3％甲醇/二氯甲烷层析获得透明玻璃状的(S)-N-[[3-[4-{N-(吡啶-3-基甲氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.56-8.60(m，2H)；7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝13.0，2.6Hz，1H)；7.30(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，6.99(t，J＝8.9Hz，1H)，6.02(t，J＝6.2Hz，1H)，4.70-4.78(m，1H)，4.64(s，2H)，4.43-4.47(m，1H)，4.24(s，2H)，4.02(t，J＝8.9Hz，1H)，3.57-3.78(m，6H)，3.35-3.45(m，1H)，2.02(s，3H)，1.80-1.96(m，4H)。MS(Cl)[M+H]+501。
                    实施例56
(S)-N-[[3-[4-{N-(吗啉基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]
           -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
                    化合物56
向在15mL THF中的415mg(0.97mmol)实施例54的氯乙酰胺中加入0.25mL(2.87mmol)吗啉。将反应物在室温下搅拌72小时、倾入到50mL水中并用3×50mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。层析(3％甲醇/二氯甲烷)后获得透明玻璃状的(S)-N-[[3-[4-{N-(吗啉基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.47(dd，J＝13.0，2.6Hz，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.00(t，J＝8.8Hz，1H)，5.93(br t，J＝6.1Hz，1H)，4.73-4.79(m，1H)，4.44-4.78(m，1H)，4.02(t，J＝9.0Hz，1H)，3.51-3.85(m，11H)，3.20(s，2H)，2.47-2.51(m，4H)，2.03(s，3H)，1.81-1.96(m，4H)。MS(Cl)[M+H]+479。
                    实施例57(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲磺酰基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]
            -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
Figure A0081898000812
                    化合物571-[N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基]-2-氟-4-硝基苯：
在0℃下往在200mLTHF中的5.40g(22.56mmol)N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-4-醇中滴加30mL KOtBu(1M，在THF中；30mmol)。搅拌0.5小时后，加入2.5mL(22.58mmol)3，4-二氟硝基苯。将反应物加温到室温并搅拌18小时。蒸发掉THF后，将残余物在300mL水和250mL二氯甲烷之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸发。用15％乙酸乙酯/己烷层析得到金色粘性油1-[N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-4-氧基]-2-氟-4-硝基苯；1H NMR(CDCl3)δ7.96-8.01(m，2H)，7.16-7.47(m，10H)，6.72-6.80(m，1H)，4.88-5.00(m，1H)，4.94(s，1H)，3.70-3.81(m，2H)，3.17-3.27(m，2H)。MS(Cl)[M+H]+379。1-[N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基]-2-氟-4-氨基苯：
将7.55g(19.95mmol)1-[N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-4-氧基]-2-氟-4-硝基苯、7.31g(116mmol)甲酸铵和约250mg 10％ Pd/C在500mL甲醇中加热回流21小时。冷却后，将反应物通过硅藻土垫过滤并蒸发掉甲醇而得到芥黄色半固体状的粗制1-[N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-4-氧基]-2-氟-4-氨基苯。1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.48(m，10H)，6.57(t，J＝8.8Hz，1H)，6.43(dd，J＝12.9，2.6Hz，1H)，6.23-6.30(m，1H)，4.67-4.80(m，1H)，4.52(s，1H)，4.00(br s，2H)，3.73-3.85(m，2H)，3.13-3.23(m，2H)。MS(Cl)[M+H]+349。2-氟-1-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}-4-(苄氧基羰基氨基) 苯：
将在750mL丙酮/水(2∶1)中的粗制苯胺(6.19g；17.77mmol)冷却到0℃。加入3.34g(39.76mmol)碳酸氢钠，并接着加入3.3mL(23.39mmol)氯甲酸苄酯。将反应物在室温下搅拌20小时后蒸发掉挥发物。含水残余物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发。用50％ EtOAc/己烷层析得到为白色固体的纯2-氟-1-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}-4-(苄氧基羰基氨基)苯；mp＝128-131℃；MS(Cl)[M+H]+483。(R)-[3-[3-氟-4-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲醇：
在-78℃、氮气气氛下往在75mL THF中的2.13g(4.41mmol)2-氟-1-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}-4-(苄氧基羰基氨基)苯中加入2.5mL n-BuLi(2.5M/己烷；6.25mmol)。将反应物搅拌0.5小时后加入0.65mL(4.59mmol)(R)-丁酸缩水甘油酯。并将反应物在室温下搅拌过夜，倾入到75mL饱和NH4Cl(水溶液)中并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤并蒸发。经层析(60％ EtOAc/己烷)得到灰白色泡沫状(R)-[3-[3-氟-4-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.51(m，11H)，7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，6.70(t，J＝8.9Hz，1H)，4.70-4.90(m，2H)，4.44(s，1H)，3.87-4.13(m，3H)，3.68-3.76(m，3H)，3.13-3.18(m，2H)，2.05(br t，1H)。MS(Cl)[M+H]+449。(S)-[3-[3-氟-4-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基)苯基]-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基叠氮化物：
在0℃、氮气气氛下往在90mL CH2Cl2中的1.40g(3.12mmol)(R)-[3-[3-氟-4-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇和0.90mL(6.46mmol)TEA中加入0.3mL(3.87mmol)甲磺酰氯。搅拌1.5小时后，将反应物倾入到150mL H2O中并萃取。水层用另一部分二氯甲烷洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发而得到粗制甲磺酸酯。MS(Cl)[M+H]+527。将这种甲磺酸酯(3.08mmol)和0.80g(12.31mmol)叠氮化钠在75mL二甲基甲酰胺(DMF)中在氮气气氛、70℃下加热2.5小时。冷却后将反应物倾入到400mL H2O中并用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机层用几部分的H2O洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并蒸发而得到为半固体的(R)-[3-[3-氟-4-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物。1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.50(m，11H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，6.74(t，J＝9.0Hz，1H)，4.71-4.87(m，2H)，4.46(s，1H)，4.03(t，J＝8.8Hz，1H)，3.50-3.88(m，5H)，3.10-3.21(m，2H)。MS[M+H]+474。(S)-[3-[3-氟-4-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氨基}苯基]-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基乙酰胺：
在氮气气氛、室温下将在60mL THF中的1.13g(2.39mmol)(R)-[3-[3-氟-4-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物和0.85g(3.24mmol)三苯膦搅拌过夜。加入3.0mL H2O并将反应物在70℃加热6小时。蒸发掉挥发物并将残余物与几部分苯共沸而得到粗胺和三苯膦氧化物的混合物。MS(Cl)[M+H]+448。在氮气气氛下将这种粗胺、0.3mL(3.17mmol)乙酸酐和0.6mL(7.42mmol)吡啶在75mL乙酸乙酯中在室温下搅拌过夜。将反应混合物用100mL H2O萃取。有机层经MgSO4干燥、过滤、并蒸发。用2％甲醇/二氯甲烷层析得到白色泡沫状的(S)-[3-[3-氟-4-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.50(m，11H)，6.92-7.03(m，1H)，6.70(t，J＝8.9Hz，1H)，5.96(br s，1H)，4.68-4.85(m，2H)，4.45(s，1H)，3.97(t，J＝9.0Hz，1H)，3.50-3.76(m，5H)，3.10-3.19(m，2H)，2.03(s，3H)。MS(Cl)[M+H]+490。(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲磺酰基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物57)：
向在5mL 1，2-二氯乙烷中的160mg(0.327mmol)(S)-[3-[3-氟-4-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺中加入0.04mL(0.371mmol)氯甲酸α-氯乙酯。将反应物在70℃加热5小时。加入10mL甲醇并继续回流过夜。蒸发掉挥发物而得到去保护胺的粗制盐酸盐。将其悬浮在20mL二氯甲烷中并加入0.15mL(1.07mmol)TEA，接着加入0.1mL(1.29mmol)甲磺酰氯。将反应物搅拌过夜，倾入到100mL水中并萃取。有机层用1N盐酸(水溶液)洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。用3％甲醇/二氯甲烷层析得到白色泡沫状的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲磺酰基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.52(dd，J＝13.1，2.7Hz，1H)，7.06-7.10(m，1H)，6.76(t，J＝8.9Hz，1H)，5.91(br t，1H)，4.87-4.95(m，1H)，4.72-4.81(m，1H)，4.28(dd，J＝9.7，6.4Hz，2H)，4.09(dd，J＝9.7，4.8Hz，2H)，4.01(t，J＝8.9Hz，1H)，3.56-3.77(m，3H)，2.93(s，3H)，2.02(s，3H)。MS(Cl)[M+H]+402。
                    实施例58(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]
          -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000851
                    化合物58
将在10mL 1，2-二氯乙烷中的258mg(0.527mmol)实施例57的(S)-[3-[3-氟-4-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和0.20mL(1.26mmol)苄氧基乙酰氯在氮气气氛下回流加热48小时。冷却后，将反应物用100mL二氯甲烷稀释并用50mL 1N HCl萃取。有机层用水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。用3％甲醇/二氯甲烷层析得到白色粉末状的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp＝119-121℃；MS(Cl)[M+H]+472。
                    实施例59(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(乙酰氧基乙酰基)氮杂环丁烷基-3-氧基}
      苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
                    化合物59
将在15mL 1，2-二氯乙烷中的323mg(0.660mmol)实施例57的(S)-[3-[3-氟-4-{N-(二苯基甲基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和0.2mL(1.86mmol)乙酰氧基乙酰氯回流加热24小时。冷却后，蒸发掉挥发物并将残余物用3％甲醇/二氯甲烷层析，分离出白色固体状的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(乙酰氧基乙酰基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；mp＝172-175℃；MS(Cl)[M+H]+424。
                    实施例60(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(乙酰氧基乙酰基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]
-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-N-[α-乙酰氧基乙酰基]乙酰胺
Figure A0081898000862
                    化合物60
其也从实施例59的反应混合物分离(为白色泡沫体)。1H NMR(CDCl3)δ7.53(dd，J＝13.0，2.8Hz，1H)，7.04-7.10(m，1H)，6.78(t，J＝8.8Hz，1H)，4.95-5.18(m，3H)，4.75-4.89(m，1H)，4.30-4.68(m，5H)，4.00-4.30(m，3H)，3.83-3.91(m，1H)，3.68-3.79(m，1H)，2.47(s，3H)，2.02(s，3H)，2.18(s，3H)。MS(Cl)[M+Na]+546。
                    实施例61(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)氮杂环丁烷基-3-氧基}
         苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure A0081898000871
                    化合物61
在氮气气氛下将在30mL甲醇中的150mg(0.354mmol)实施例59的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(乙酰氧基乙酰基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和55mg碳酸钾在室温下搅拌20分钟。将挥发物蒸发并将样品溶解于50mL二氯甲烷中。将其用50mL水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并蒸发而得到白色固体状的(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)氮杂环丁烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，mp＝158-160℃；1H NMR(MeOH-d4)δ7.57(dd，J＝13.3，2.6Hz，1H)，7.15-7.18(m，1H)，6.91(t，J＝9.0Hz，1H)，5.04-5.12(m，1H)，4.66-4.80(m，2H)，4.44(dd，J＝10.6，6.7Hz，1H)，4.27-4.34(m，1H)，4.01-4.11(m，4H)，3.78(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.55(d，J＝5.0Hz，2H)，1.96(s，3H)。MS(Cl)[M+H]+382。
已经具体参照上述实施方案对本发明进行了详细描述。但是上面的实施方案和实施例只是用于示例说明本发明的范围和精神。这些实施方案和实施例可使本领域技术人员明了其它的实施方案和实施例。这些其它的实施方案和实施例均在本发明的所主张的权利内。应理解在本发明的精神和范围内可进行各种变化和改变；因此，本发明应只受所附权利要求书的限定。

Claims (27)

1.一种式I的化合物：
Figure A0081898000021
式I其中
R1选自和
式中：
(a)R3选自H、烷基、-COR4、-(CH2)t杂芳基、-CHR5R6、-(CH2)t芳基、-SO2NR5R6和-SO2R9；
(b)R4选自H、-OR5、烷基、烷基芳基、-(CH2)t芳基、-(CH2)t杂芳基、-(CH2)tOR5、-(CH2)tNR7R8、-CHR5R6和任选形成环状氨基衍生物的-NR5R6；
(c)R5和R6独立地选自H、烷基、烷基芳基、卤代芳基、-(CH2)t芳基、-(CH2)t杂芳基和酰基；
(d)R7和R8独立地选自H、烷基、-COR9、-SO2R9和-CO2R9；和
(e)R9选自H、烷基、芳基和烷基芳基；
R2选自C(O)R9、C(O)OR9、和
R2a是H或酰基，前提是当R3选自烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)t杂芳基和-CHR5R6时，R2a为H；
X为N或CH；
Y选自H、卤素、烷氧基和烷基；和
t为0到4的整数；
或其光学异构体、对映体、非对映体、外消旋物或外消旋混合物，或它们的药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中X为CH。
3.权利要求1的化合物，其中R2为-C(O)R9，式中R9与权利要求1中的含义相同。
4.权利要求3的化合物，其中R9为H或烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为
Figure A0081898000031
或 ，式中R3与权利要求1中的含义相同。
6.权利要求5的化合物，其中R2a为H并且R3选自-COR4、-SO2R9和-(CH2)t杂芳基，式中R4、R9和t与权利要求1中的含义相同。
7.权利要求5的化合物，其中R4选自-OR5、-(CH2)tOR5、烷基、-(CH2)t芳基和-(CH2)t杂芳基，式中R5和t与权利要求1中的含义相同。
8.权利要求7的化合物，其中R5为烷基并且R9为H或烷基。
9.一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其为(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
10.一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其为(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
11.一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其为(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲磺酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
12.一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其为(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(甲氧基羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
13.一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其为(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-嘧啶基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
14.一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其为(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(3-氰基苯甲酰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
15.一种权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其为(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(5-氰基-2-吡啶基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
16.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(2-噻吩基羰基)哌啶基-4-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
17.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(α-羟基乙酰基)哌啶基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
18.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为(S)-N-[[3-[3-氟-4-{N-(苄氧基乙酰基)吡咯烷基-3-氧基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
19.一种药用组合物，它包括一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
20.一种治疗患有由细菌感染引起或导致的病症的受治疗者的方法，其包括向所述受治疗者给予治疗有效量的权利要求1定义的式I化合物。
21.一种防止受治疗者患有由细菌感染引起或导致的病症的方法，其包括向所述受治疗者给予预防有效量的权利要求1定义的式I化合物。
22.权利要求20或21的方法，其中所述病症选自社区获得性肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染以及医院获得性肺感染。
23.权利要求20或21的方法，其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、肠球菌(Enterococcus spp)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)。
24.权利要求20或21的方法，其中所述细菌为革兰氏阳性球菌。
25.权利要求24的方法，其中所述革兰氏阳性球菌具有抗生素抗性。
26.一种式e或f的中间体
Figure A0081898000051
式中：R为Boc、-CH(Ph)2或-COCH2OCH2Ph；X为N或CH；Y选自H、卤素、烷氧基和烷基；n为0、1或2；和m为0或1。
27.一种制备式Ia化合物的方法
Figure A0081898000061
式Ia
Figure A0081898000063
式中：
R选自Boc、-CH(Ph)2或-COCH2OCH2Ph，n为0、1或2，m为0或1，
R2选自C(O)R9、C(O)OR9、
Figure A0081898000064
和
其中R9选自H、烷基、芳基和烷基芳基；X为N或CH；
Y选自H、卤素、烷氧基和烷基：
该方法包括：
(a)将式a的化合物与式a′或a″的化合物反应而形成式b的化合物；
(b)将式b的化合物转化成式d的化合物；
(c)将式d的化合物与反应而形成式e的化合物；
(d)将式e的化合物转化成式f的化合物；
(e)将式f的化合物转化成式g的化合物；
Figure A0081898000073
(f)将式g的化合物转化成式p的化合物；和
(g)将式p的化合物转化成式Ia的化合物。
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