CN1101380C - 作为法尼基转移酶抑制剂的4－巯基吡咯烷衍生物 - Google Patents

作为法尼基转移酶抑制剂的4－巯基吡咯烷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1101380C
CN1101380C CN96197206A CN96197206A CN1101380C CN 1101380 C CN1101380 C CN 1101380C CN 96197206 A CN96197206 A CN 96197206A CN 96197206 A CN96197206 A CN 96197206A CN 1101380 C CN1101380 C CN 1101380C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
sulfenyl
compound
amino
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN96197206A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1197453A (zh
Inventor
F·T·波伊勒
D·H·达维斯
P·W·肯赖
Z·S·马吐思尔
P·B·斯霍勒斯
J·M·瓦尔勒沃斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of CN1197453A publication Critical patent/CN1197453A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1101380C publication Critical patent/CN1101380C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

药用组合物，该组合物包括通式(I)的ras法尼基化抑制剂，其中R1为例如为H，进一步涵义在说明书中定义；R2为例如为H，进一步涵义在说明书中定义；R3为例如为H，或为说明书中定义的涵义的取代基；p为0-3，其中R3的涵义可以相同，或不同。L为例如连接基团-CO-NH2-，进一步的涵义在说明书中定义；A选自苯基；萘基；含有至多5个杂原子的5-10元单环或双环杂芳环，其中杂原子独立选自O，N，和S；或当R2＝H时，为它们的-S-S-二聚体；或是对映体，非对映异构体，药用可以接受的盐，潜药或它们的溶剂化物，该组合物同时包括药用可以接受的稀释剂或载体。特别的应用是癌症治疗。

Description

作为法尼基转移酶 抑制剂的4-巯基吡咯烷衍生物
本发明涉及通过抑制法尼基-蛋白转移酶(FPTase)抑制突变的ras基因产物的法尼基化的化合物。本发明还涉及制备这种化合物和药物组合物的方法以及治疗疾病的方法，尤其是治疗通过ras的法尼基化介导的癌症方法。
确信癌症涉及控制细胞生长和分化的基因表达或功能的改变。虽然不希望被理论考虑所束缚，但后面文字陈述了ras在癌症中的科学背景。在肿瘤中，ras基因经常突变。ras基因编码确信在信号转导，增生和恶性转变中涉及的三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白。H-，K-和N-ras基因已经定义为ras的突变形(Barbacid M.Ann.Rev.Biochem.1987， 56：779-827)。生物活性要求ras蛋白翻译之后的修饰。确信FPTase催化的ras法尼基化是ras加工中的必要步骤。该现象出现在焦磷酸法尼基酯的法尼基向称做CAAX盒子的结构模块中的ras的C-端四肽的半胱氨酸转移中。在进一步的翻译后修饰之后，由于包括CAAX盒子的半胱氨酸残基上的蛋白水解切除和半胱氨酸羧基的甲基化，ras能够连接到细胞膜上，以便把生长信号传递到细胞内部。确信在正常细胞中活化的ras与生长因子协同起刺激细胞生长的作用。在肿瘤细胞中确信即使在缺乏生长因子情况下ras中的突变也引起它刺激细胞分化，(Travis J.Science 1993， 260：1877～1878)，这可能是通过GTP的永久活化型而不是循环回到GDP非活化型起作用。突变的ras基因产物的法尼基化的抑制将停止或减少活化。
一族已知的法尼基化转移酶的抑制剂是以焦磷酸法尼基酯类似物为基础的，例如见Merck欧洲专利申请EP534546的实施例。已经报道了根据CAAX盒子的仿生的法尼基化转移酶抑制剂。在Cell 62，81-8中Ress(1990)公开了四肽，例如CVIM(Cys-Val-Ile-Met)。在Science 260，1937-1942中James(1993)公开了根据模拟肽(Peptidomimetic)化合物的苯并二氮杂_。在本发明的最早优先权日期之后J.Biol.Chem. 270，26802中Lerner(1995)，在国际专利申请WO95/25086中Eisai进一步公开了根据Cys为第一个残基的模拟肽化合物。在本发明的最早优先权日期之后，在欧洲专利申请EP696593中Bristol-Myers Squibb首次公开了在第一个位置上有4-硫烷基吡咯烷残基的法尼基转移酶抑制剂。
本发明一方面提供了一种药物组合物，其中包含通式I的ras法尼基化抑制剂，
Figure C9619720600091
                 通式I其中R1选自H；-C1-4烷基；-C1-3亚烷基-苯基，该苯基随意被选自C1-4烷基，卤素，OH，C1-4烷氧基，C1-4链酰基，C1-4链酰氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4链酰氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基，硫醇基，C1-4烷基硫基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，和磺酰氨基的取代基单取代或双取代；-CO-C1-4烷基；-CO-O-C1-4烷基；-CO-O-C2-4烯基；-CO-O-(CH2)n苯基，苯基可随意被上述R1＝C1-3亚烷基-ph中定义的取代基取代且n＝0-4；-C1-4亚烷基-CONR4R5，其中R4和R5独立选自H和C1-4烷基；和-C1 -4亚烷基-COOR6，其中R6为选自H，C1-4烷基；R2选自H；-C1-4烷基；-C1-3亚烷基-ph，该苯基随意被上述R1＝-C1-3亚烷基-ph中定义的取代基取代；-COC1-4烷基；和-COOC1-4烷基；R3选自H；OH；CN；CF3；NO2；-C1-4烷基；-C1-4亚烷基-R7，其中R7选自苯基，萘基，含有至多5个选自O，N和S杂原子的5-10员单环或双环杂芳环以及R7中的任何芳基随意被如上在R1＝-C1-3亚烷基-ph中定义的苯基上的取代基取代；R7；C2-4烯基；卤素；-(CH2)nCOOR8，其中n＝0-3以及R8代表H，C1-4烷基或C2-4烯基；-CONR9R10，其中R9和R10独立表示H，C1-4烷基，C2-4烯基，-O-C1-4烷基，-O-C2-4烯基，-C1-3亚烷基-ph，该苯基被如上R1基团中定义的基团取代：-CON(R11)OR12，其中R11和R12独立选自H，C1-4烷基和C2-4烯基；通式II-CONR13-CHR14-COOR17的基团，其中R13为H或C1-4烷基。R17为H或C1-6烷基。R14选自亲脂氨基酸的侧链。氨基甲酰基C1-4烷基， N-(单C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基和 N-(二C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基，在相应游离氨基酸手性α碳上具有L或D构型的通式II的基团；下述通式的内酯
Figure C9619720600101
碳上被＝N-OH单取代的C1-4烷基；通式-X-R15的基团，其中X选自O，CO，CH2，S，SO，SO2和R15选自C1-6烷基，苯基，萘基，5-10员含至多5个选自O，N和S杂原子的单环或双环杂芳环以及R15中任意芳香环都象在R1＝-C1-3亚烷基-pH中定义的苯基那样被随意取代；p为0-3，其中R3值可以相同，或不同；L为选自下述在通式I中从左至右写的基团的连接基：-CO-NR16-，其中R16选自H，C1-4烷基，C1-4亚烷基-Z，-CO-C1-4亚烷基-Z。-CO-C1-6烷基，-COZ，Z，Z选自-O-C1-4烷基，苯基，萘基，含有至多5个选自O，N和S杂原子的5-10员单环或双环杂芳环，R16中的任何芳环被在R1＝C1-3亚烷基-ph中定义的苯基上的取代基随意取代；-CH2-NR18-，其中R18表示在R16中定义的任何值；-CH2S-；-CH2O-；-CH2-CHR19-，其中R19表示如R16中定义的任何值；-CH＝CR20-，其中R20表示如R16中定义的任何值；-CH2NR12-T-，其中R21表示如R16中定义的任何值，T表示-(CH2)n-，其中n为1-4，T为被R22随意单取代，其中R22表示如R16中除了H以外的任何值；-CH2NR23-SO2-，其中R23表示如R16定义的任何值；-CH2-NR24-CO-T-，其中R24表示如R16定义的任何值，T表示-(CH2)n，其中n为0-4，T为被R29随意单取代，其中R29表示如R16定义的除H以外的任何值；-CO-NR25-T-，其中R25表示如R16定义的任何值；T表示-(CH2)n-，其中n为1-4，T为被R26随意单取代，R26表示如R16定义的除H以外的任何值；-CH2S-T-，其中T表示-(CH2)n-，其中n为1-4，T为被R27随意单取代，其中R27表示R16中除H以外的任何值；-CH2O-T-，其中T表示-(CH2)n-，其中n为1-4，T为被R28随意单取代，其中R28表示R16中除H以外的任何值；A选自苯基；萘基；至多含有5个杂原子的5-10员单环或双环杂芳环，其中杂原子独立选自O，N和S。或它们的-S-S-二聚体，其中R2＝H；或它们的N-氧化物；或它们的对映体，非对映异构体，药用可以接受的盐，潜药或溶剂化物，该组合物同时含药用可以接受的稀释剂或载体。
R1优先选自H；-CO-O-(CH2)n ph，其中苯基被R1＝-C1-3亚烷基-ph定义的苯基上的取代基随意取代，n＝0-4；-CO-O-C2-4烯基；-CO-C1-4烷基；-C1-4亚烷基-CONR4R5，其中R4和R5独立选自H，C1-4烷基。
R2优先选自H，和-CO-C1-4烷基。
L优先选自-CH2-NR18-；-CH2NR21-T。
A优先选自苯基，萘基，吡啶基和噻吩基。
R3和p的组合优先选自：
i)R3选自通式II的基团；-C1-4烷基R7；-O-R7和；R7；以及p＝1-3，前提是R3的一个值为通式II的基团；
ii)p＝0，前提是A为萘基和L为-CH2NR21-T；
ii)p＝1，前提是R3＝通式II的基团和A为萘基。
本发明的另一具体方案优选为：R1选自H；-C1-4烷基，-C1-3亚烷基-ph，苯基被随意单取代或双取代，取代基选自C1-4烷基，卤素，OH，C1-4烷氧基，C1-4链酰基，C1-4链酰氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4链酰氨基，巯基，C1-4烷硫基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，磺酰氨基；-CO-C1-4烷基；-CO-O-C1-4烷基；-CO-O-C2-4烯基；-CO-O-CH2-ph，苯基随意被单取代或二取代，取代基选自：C1-4烷基，卤素，OH，C1-4烷氧基，C1-4链酰基，C1-4链酰氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4链酰氨基，巯基，C1-4烷基硫基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷硫羰基，C1-4烷基磺酰基，磺酰基氨基，-C1-4亚烷基-CONR4R5，其中R4和R5独立选自H，C1-4烷基：-C1-4亚烷基-COOR6，其中R6选自H，C1-4烷基；R2选自H；-C1-4烷基；-C1-3亚烷基-ph；-COC1-4烷基；-COOC1-4烷基；R3选自H：OH；CN；CF3；NO2；-C1-4烷基，-C1-4亚烷基-R7，其中R7选自苯基，萘基，含有至多3个选自O，N和S杂原子的5-10元单环或双环杂芳环；C2-4烯基；卤素；-(CH2)nCOOR8，其中n＝0-3且R8表示H，C1-4烷基，C2-4烯基；-CONR9R10，其中R9和R10独立代表H，C1-4烷基，C2-4烯基，-O-C1-4烷基，-O-C2-4烯基；-CON(R11)OR12，其中R11和R12独立代表H，C1-4烷基和C2-4烯基；通式II的基团，-CONR13-CHR14-COOR17，其中R13为H或C1-4烷基，R17为H或C1-6烷基，R14为在对应的游离氨基酸中手性α碳为L或D构型的亲脂氨基酸侧链；C1-4烷基，烷基碳上被＝N-OH单取代；-SO-C1-4烷基，-SO2-C1-4烷基；通式-X-R15的基团，其中X选自CO，CH2，S，SO，SO2和R15选自C1-6烷基，苯基，萘基，含有至多3个选自O，N，S杂原子的5-10元单环或双环杂芳环；p为0-3，其中R3值可相同，或不同；L是选自通式I中从左到右写的下述基团的连接基团：-CO-NR16-其中R16为选自H，C1-4烷基，C1-4亚烷基-Z以及Z选自-O-C1-4烷基，苯基，萘基，含有至多3个选自O，N和S杂原子的5-10元单环或双环杂芳环；-CH2-NR18-其中R18代表R16定义的任何值；-CH2S-；-CH2O-；-CH2-CHR19-其中R19代表R16定义的任何值；-CH＝CR20-其中R20代表R16定义的任何值；-CH2NR21-T-其中R21代表R16定义的任何值，T代表-(CH2)n-其中n为1-4以及T为随意被R22单取代，R22代表除了H以外任何R16值，条件是R21和R22中至少1个为H；-CH2NR23-SO2-，其中R23代表R16定义的任何值；-CH2-NR24-CO-T-，其中R24代表R16定义的任何值，T代表-(CH2)n-，其中n为0-4，T随意被R29单取代，R29代表除H以外R16任何值，条件是R24和R29中至少有1个为H；-CO-NR25-T-，其中R25代表R16定义的任何值；T代表-(CH2)n-，其中n为1-4，T随意被R26单取代，R26代表除H以外R16任何值，条件是R24和R25至少有1个为H；-CH2S-T-，其中T代表-(CH2)n-，其中n为1-4，T被R27随意单取代，R27代表除H以外的R16任何值；-CH2O-T-，其中T代表-(CH2)n-，其中n为1-4，T被R28随意单取代，R28代表除H以外R16任何值；A选自苯基；萘基；在单杂芳环或双杂芳环中分别含至多3或5个杂原子的5-10元单环或双环杂芳环，其中杂原子独立选自O，N和S；或它们的-S-S-二聚体，其中R2＝H。
优选的药用组合物为片剂。
本发明另一方面提供了用作药物的通式I，III，IV或V的化合物。
本发明另一方面提供用于制备通过ras的法尼基化介导的疾病的药物的通式I，III，IV或V的化合物。
通式I的许多化合物是本发明的特征，本发明另一方面特别提供了下面i)，ii)或iii)几类中的任何化合物：i)类其中：X1选自H；C1-6烷基；羟基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1 -6烷基羰基；羟基C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；A选自苯基，萘基或具有至多5个选自O，N和S的杂原子的5-10元杂环；X2选自H；苯基；苯基C1-6烷基；含有至多3个选自O，N和S的杂原子的5-6元杂芳环，该芳杂环随意通过C1-6烷基连到A上；X2的任一个环被在权利要求1中如R1＝-C1-3亚烷基-苯基中定义的苯基上的取代基随意取代；X3选自H，C1-6烷基；X4选自C1-6烷基硫基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基；氨基甲酰基； N-(C1-6烷基)氨基甲酰基； N-(二C1-6烷基)氨基甲酰基；以及羟基或它们的C1-4烷基醚；ii)类其中X5选自-CO-C1-4烷基-ph；-CO-C1-6烷基；-CO-C1-4烷基-杂芳基，其中杂芳基为含有至多5个选自O，N和S杂原子的5-10元杂芳环，苯基或杂芳基被在R1＝-C1-3亚烷基-ph中定义的苯基上的取代基随意取代；C1-4烷氧基C1-4烷基；A为萘基或含有至多5个选自O，N和S杂原子的10元杂环；R3和p按权利要求1定义；iii)类
Figure C9619720600142
其中X6为上述ii)中X5定义的任何值；X7为如R1＝-C1-3亚烷基-ph中定义的随意取代的苯基；A为苯基或萘基或含有至多5个选自O，N和S杂原子的5-10元杂环；R3和p如上定义；或它们的N-氧化物，药用可以接受的盐，前药或溶剂化物。
i)类化合物优选值包括：X1选自H和C1-6烷氧基C1-6烷基；X2选自H；苯基或苯基C1-6烷基；X4为C1-6烷基硫基；A选自苯基或萘基；X4的其它优选值为-OMe和当X4为OH、X3为H时可以形成的内酯。
ii)类化合物优选值包括p为0。
iii)类化合物优选值包括：X7为ph；A为ph；p为0。
本发明的另一具体方案，提供了通式I的化合物：其中：R1选自H或C1-4烷基；R2选自H，C1-4烷基，-COC1-4烷基；-C1-4烷基-ph；L选自这里定义的如下值：CONR16，CH2S，CH2O，CH2CHR19，CH＝CHR20，CH2NR24COT，CONR25T，CH2ST和CH2OT；A，R3和p的值如这里所定义，条件是2-(苄氨基甲酰基)-4-硫基吡咯烷和4-(乙酰基磺酰基)-2-(苄基氨基甲酰基)吡咯烷除外。确信这里除外的化合物在日本专利申请60233076(Sumitomo化学药品)中已作为β-内酰胺抗生素合成中的中间体公开。
本发明另一方面提供了下述具体化合物或它们的药用可以接受的盐中任何一个：(2 S)-2-{2-苄基-5-[(〔2 S，4 S〕-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-4-甲基硫基丁酸甲酯；(2 S)-2-{2-苄基-5-[(〔2 S，4 S〕-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-4-甲基硫基丁酸；(2 S)-2-({2-苯基-5-[(〔2 S，4 S〕-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯基羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸甲酯；(2 S)-2-({2-苯基-5-[(〔2 S，4 S〕-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯基羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸；(2 S)-2-({3-[(〔2 S，4 S〕-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-萘基-1-羰基}-氨基)-4-甲基硫基丁酸甲酯；(2 S)-2-({3-[(〔2 S，4 S〕-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-萘基-1-羰基}-氨基)-4-甲基硫基丁酸；(2 S)-2-({-3-苯基-5[(〔2 S，4 S〕-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯基羰基}-氨基)-4-甲基硫基丁酸甲酯；(2 S)-2-({-3-苯基-5[(〔2 S，4 S〕-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯基羰基}-氨基)-4-甲基硫基丁酸；(2 S，4 S)-2-[{ N-(4-甲氧苄基)- N-(萘基-1-基甲基)-氨基}-甲基]吡咯烷-4-硫醇；N-(萘-1-基甲基)- N-([2 S，4 S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-戊酰胺；N-(萘-1-基甲基)- N-([2 S，4 S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-乙酰胺；N-((2 S，4 S)-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-3-甲基- N-(2-萘-1-基-乙基)丁酰胺；N-([2 S，4 S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)- N-(2-萘-1-基-乙基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺；(2 S，4 S)-2-{[(3-甲氧丙基)-(2-萘-1-基乙基)氨基]甲基}-吡咯烷-4-硫醇；N-([2 S，4 S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-萘-2-基-乙基)-乙酰胺；(2 S，4 S)-2-{[(2-(4-甲氧苯基)乙基)-(2-萘-1-基乙基)氨基]甲基}-吡咯烷-4-硫醇；N-(2，2-二苯基-乙基)- N-([2 S，4 S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-3-甲基丁酰胺；N-([2 S，4 S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-3，3-二甲基- N-(2-萘-2-基-乙基)-丁酰胺；N-(2，2-二苯基-乙基)- N-([2 S，4 S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-3，3-二甲基丁酰胺；(2 S)-2-{3-[(〔2 S，4 S〕-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-(3-甲氧基-丙基)-氨基]-苯甲酰氨基}-4-甲基硫基-丁酸；N-([2 S，4 S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-3，3-二甲基- N-(2-萘-1-基-乙基)-丁酰胺；(2 S)-4-氨基甲酰基-2-({2-苯基-5-[(〔2 S，4 S〕-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯基羰基}-氨基)-丁酸；和(2 S)-4-氨基甲酰基-2-({2-苯基-5-[(〔2 S，4 S〕-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯基羰基}-氨基)-丁酸甲酯。
本发明另一方面提供了包括通式III，IV或V中任何1个所定义的化合物或列在上面的具体化合物以及药用可以接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明另一方面提供了如上面定义的i)类，ii)类或iii)类化合物的制备方法，该方法包括通式VI的化合物脱保护：
Figure C9619720600171
通式VI其中X8代表如上面定义的i)类，ii)类或iii)类化合物的右边，Pr1为H或氨基保护基，pr2为H或巯基保护基，以及X8中任何功能团随意保护，条件是至少有一个保护基，如果需要，得到的产物随意转化为它们的药用可以接受的盐。
在本发明的具体方案中：
R1值的例子包括甲基；-CH2-ph；苯基被硝基取代，特别是4-硝基取代的-CH2-ph；乙酰基；BOC；烯丙氧羰基；苯基被硝基取代，特别是4-硝基取代的-CO-O-CH2-ph；-CH2CONH2。
R2值的例子包括-COMe和-COO叔丁基。
R3值的例子包括Cl；-COOH；-CONH2；-SOMe和-SO2Me。
当R3代表-(CH2)n-COOR8时，n合适的值为0。
贡献侧链(在R3值定义之中表示R14)的亲脂氨基酸的例子包括蛋氨酸，苯基甘氨酸，苯丙氨酸，丝氨酸，亮氨酸，异亮氨酸或缬氨酸。在对应的游离氨基酸中优选L-构型。氨基酸铡链的例子见下面。R14值优选为-CH2-CH2-S-CH3。R14进一步优选为-CH2-OMe和-CH2-CH2-OMe。
当R17为H、于是在通式II中得COOH基、且R14为-CH2-CH2-OH时，形成内酯，其中R17和R14一起形成二氢呋喃-2-酮杂环部分。当通式III的化合物中X4为OH，X3为H时可形成相同的内酯。氨基酸      侧链蛋氨酸      -CH2-CH2-S-CH3苯基甘氨酸  ph苯丙氨酸    -CH2-ph丝氨酸      -CH2OH或它们的C1-4烷基(优选甲基)醚亮氨酸      -CH2-CHMe2高丝氨酸    -CH2-CH2-OH或它们的C1-4烷基(优选甲基)
        醚p优选值为2。若L为-CH2NR21-T-时，n合适值为1。若L为-CH2-NR24-CO-T-时，n合适的值为1。若L为-CH2-NR25-T-时，n合适的值为1，若L为-CH2-S-T-时，n合适的值为1。若L为-CH2-D-T-时，n合适的值为1。特别是L为-CONH-，-CH2NH-，-CH2NHSO2-，-CH2NHCO-若A为杂芳基时，A值的例子为噻吩基，吡啶基，喹啉基和喹喔啉基。进一步优选值如下。R1为4-硝基-苄氧羰基；烯丙氧羰基；氨基甲酰基甲基；乙酰基；苯氧羰基；H。R2为乙酰基硫基；H。R3为甲氧羰基； N-甲基- N-甲氧基-氨基甲酰基；硝基；烯丙氧基羰基； N-甲基-烯丙氧基氨基甲酰基；乙氧羰基；3，4-二氯-苄基-氨基甲酰基；羟基；羧基；(2S)，4-甲基硫基-丁酸甲酯-2-基-氨基甲酰基；(2S)，4-甲基硫基-丁酸-2-基-氨基甲酰基；苯氧基。p为1-2，特别是2；进一步优选值为0。L为-C(O)-NH-；-CH2-C(O)-NH-；-CH2-NH-C(O)-；-CH2-NH-SO2-；特别是-C(O)-NHA为苯基，吡啶基，噻吩基，萘基。R16和R18-26为H，C1-4烷基，特别为H。
在本发明的另一个具体方案中，优选值为如下。
在通式III的化合物中：X1为H或甲氧基C1-4烷基(特别是H)；X2为H，苯基或苄基(特别是苄基)；X3为H或C1-4烷基(特别为H)；X4为C1-4烷基硫基(特别是甲基硫基)；以及A为苯基。若A为6员芳环或杂芳环基，则基团-NX1-和含有X4的取代基优选为相互间位并置；如果存在X2，那么X2优选在-NX1-的对位上。与-COOX3连接的手性碳优选S构型。在吡咯烷环的2位和4位上的手性碳优选S构型。
在通式IV的化合物中：X5为-CO-C1-4烷基(特别是-CO-CH2-CHMe2)或-CH2-ph-O-C1-4烷基(特别是-CH2-ph-OMe)；杂芳基优选为吡啶基，优选的芳基或杂芳基取代基为-O-C1-4烷基(特别是甲氧基)；A为萘基。吡咯烷环的2位和4位上的手性碳优选为S构型。相对于-(CH2)1，2-，A的连接点优选在萘的1位和A所表示的杂环的等价位置上(不管杂环的编号规则)。-(CH2)1，2-的优选值为-(CH2)2-。
在通式V的化合物中：X6为-CO-C1-5烷基(更优选为-CO-CH2-CHMe2或-CO-CH2-叔丁基，特别是-CO-CH2-CHMe2)或-CH2-ph-O-C1-4烷基(特别是-CH2-ph-OMe)；杂芳基优选为吡啶基，优选的芳基取代基为-O-C1-4烷基(特别是甲氧基)；A为苯基或萘基(特别是苯基)。吡咯烷环的2位和4位上的手性碳优选为 S构型。-(CH2)1-2优选值为-(CH2)1-。
若p＝2时，合适的一对R3值为-COOMe，-CO-N(Me)-OMe；NO2，-CO-N(Me)-OMe；-COOMe，烯丙氧羰基；-CO-N(Me)-OMe，烯丙氧羰基；烯丙氧羰基，-CO-N(Me)-O-CH2CH＝CH2；OH，COOH；-COOMe，COOMe；ph，-CO- N-蛋氨酸甲酯；ph，-CO- N-蛋氨酸；苄基，-CO- N-蛋氨酸甲酯；苄基，-CO- N-蛋氨酸；苄基，-CO- N-蛋氨酸异丙酯；ph，-CO- Nα-谷氨酸甲酯；ph，-CO- Nα-谷氨酸。
L＝CHNR21T合适的值包括CH2.N(CO.CH2.CHMe2).CH2.CH2；
CH2.N(CH2CH2CH2OMe).CH2.CH2；CH2.N(CH2.pPh.OMe).CH2.CH2；
CH2.N(CO.CH2.CHMe2).CH2；CH2N(CO.CH2.CH2.CH2.Me).CH2；
CH2N(CO.CH2.CHMe.CH2Me).CH2；CH2N(CO.CH2.CH2.OMe)CH2；
CH2N(CO.CH2.吡啶-3-yl).CH2；CH2N(4-甲氧苄基)CH2；
CH2N(CO.CH2.CHMe2)CH2.CH2.CH(Ph)；CH2N(CO.CH3)CH2.CH2.CH(Ph)；
CH2N(CO.CH2.CHMe2)CH2；CH2N(CO.CH3)CH2；CH2N(CO.CH2.CHMe2)CH2.CH(Ph)；
CH2N(CO.CH2.CMe3)CH2.CH(Ph)；CH2N(CO.CH2.吡啶-3-yl)CH2.CH(Ph)；
CH2N(CO.1-羟基-6-甲氧基-吡啶-3-yl)CH2.CH(Ph)；
CH2N(CO.CH2CHMe2)CH2.CH2；CH2N(CO.CH2CMe3)CH2.CH2；
CH2N(CO.CH2吡啶-3-yl)CH2.CH2；CH2N(CO.4-甲氧苄基)CH2.CH2；
L＝-CH2NR18-合适的值包括CH2NH；CH2NMe；CH2N(CONH2CHMe2)和CH2N(COCH2CH2OMe)。
技术人员熟知前药的各种形式。这些前药衍生物的例子见：
a)Design of Prodrugs.H.Bundgaard.编(Elsevier，1985)和Methods in
Enzymology，Vol. 42，p.309-396，K.Widder.et al.编(Academic Press.1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development.Krogsgaard-Larsen编和
H.Bundgaard.Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”.H.Bundgaard
p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard.Advanced Drug Delivery Reviews. 8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，et al.，Joumal of Pharmaceutical Sciences， 77，285(1988)；和
e)N，Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull. 32，692(1984).
前药的例子包括通式I的化合物在体内可水解的酯。通式I的一种含羧基的化合物可在体内水解的酯为，例如药用可以接受的在人体或动物体内可以水解产生母体酸的酯。羧基的合适的药用可以接受的酯包括C1-6烷氧甲酯，例如甲氧甲酯，C1-6链酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯，2-苯并[c]呋喃酮酯，C3-8环烷氧羰氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧乙基酯；1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮基甲酯；以及C1-6烷氧羰基氧基乙酯，例如1-甲氧羰基氧基乙基酯，并可在本发明的化合物中任何羧基上形成酯。
6员环的A上特别取代基为在间位或对位。
虽然通式I范围内的一些化合物是Carbapenem侧链合成中的已知中间体，但确信前面既没有描述它们作为药物组合物合适的形式，也没有描述过与它们本身有关的任何药物活性。读者可以参阅关于这方面以及制备化合物的合成细节的下述的出版物：Matsumura，Heterocycles(1995)， 41，147-59；European patent application EP590885(Zeneca；Betts etal)；European patent application EP592167(Zeneca；Siret)；European patent applicationEP562855(Zeneca；Jung et al)；International patent application WO92/17480(ImperialChemical Industries；Betts et al)；European patent application EP508682(ImperialChemical Industries；Betts et al)；European Patent Application EP280771(FujisawaPharmaceutical，Murata et al)；and International patent application WO92/17479(ImperialChemical Industries：Betts et al).
在说明书中，一般的术语“烷基”包括直链和支链两种烷基。然而涉及单个烷基，例如“丙基”只专门描述直链形式，涉及单个支链烷基，例如“异丙基”只专门描述支链形式。类似的惯例适用于其它一般术语。
应当理解到上面定义的通式I的某些化合物中由于存在一个或多个不对称碳原子，因此可以以光学活性体或外消旋体存在，本发明在它的定义中包括具有抑制FTPase性质的任何这类光学活性体或外消旋体。用技术人员已知的有机化学的标准技术可完成光学活性体的合成。例如通过光学活性的原料合成或用外消旋体拆分可以制备光学活性体。类似地，用后面提到的标准实验技术可评价抑制剂抗FTPase的性质。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘。术语“氨基甲酰基”指-C(O)NH2。术语“BOC”指叔丁-O-C(O)-。术语“烯丙基”指CH2＝CH-CH2-。双环芳基和双环杂芳基环指双环体系的两个环都是芳香环的环体系。
C1-6烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基，叔丁基和戊基；C1-4烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基和叔丁基；C1-3烷基的例子包括甲基，乙基，丙基和异丙基；C1-3亚烷基ph的例子包括苄基，苯乙基，苯丙基；C1-4烷氧基(这里也称为-O-C1-4烷基)的例子包括甲氧基，乙氧基和丙氧基；C1-4链酰基的例子包括甲酰基，乙酰基和丙酰基；C1-4链酰基氧基的例子包括乙酰氧基和丙酰氧基；C1-4烷基氨基的例子包括甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，仲丁氨基和叔丁氨基；二-(C1-4烷基)氨基的例子包括二-甲氨基，二-乙氨基和 N-乙基- N-甲氨基；C1 -4链酰氨基的例子包括乙酰氨基和丙酰氨基；C1-4烷氧羰基的例子包括甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基；C1-4烷基硫基的例子包括甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基；C1-4烷基亚磺酰基的例子包括甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基，仲丁基亚磺酰基和叔丁基亚磺酰基；C1-4烷基磺酰基的例子包括甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基；-CO-C1-4烷基的例子包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基和戊酰基；-CO-O-C1-4烷基的例子包括乙氧羰基，丙氧羰基和叔丁氧羰基(BOC)。-CO-O-C2-4烯基的例子包括烯丙氧羰基和乙烯基氧羰基；-CO-O-(CH2)nph(n＝0-4)的例子包括苯氧羰基，苄氧羰基，苯乙氧羰基和苯丙氧羰基；-C1-4亚烷基-CONR4R5的例子包括氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基， N-甲基氨基甲酰基乙基， N-甲基- N-乙基氨基甲酰基乙基；-C1-4亚烷基-COOR6的例子包括羧甲基，羧乙基，羧丙基，丙酸甲酯，乙酸乙酯；C2-4烯基的例子包括烯丙基和乙烯基；-O-C2-4烯基的例子包括烯丙基氧基，和乙烯基氧基；亲脂氨基酸的例子包括缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸。氨基甲酰基C1-4烷基的例子包括氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基和氨基甲酰基丙基； N-(单C1-4烷基)氨基甲酰基C1 -4烷基的例子包括 N-甲基氨基甲酰基甲基和 N-乙基氨基甲酰基乙基； N-(二C1-4烷基)氨基甲酰基-C1-4烷基的例子包括 N， N-二甲基氨基甲酰基乙基和 N-甲基- N-乙基氨基甲酰基乙基；碳上被＝N-OH单取代的C1-4烷基的例子包括丁醛肟和丙醛肟；羟基C1-6烷基的例子包括羟甲基，羟乙基，羟丙基，2-羟丙基，2-(羟甲基)丙基和羟戊基；C1-6烷氧基C1-6烷基的例子包括甲氧乙基，乙氧乙基和甲氧丁基；C1-6烷基羰基的例子包括甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基和戊基羰基；羟基C1-6烷基羰基的例子包括羟基乙酰基，羟基丙酰基，羟基丁酰基，3-羟基丁酰基和羟基戊酰基；C1-6烷氧基C1-6烷基羰基的例子包括甲氧基乙酰基，甲氧基丙酰基，乙氧基丁酰基和丁氧基乙酰基；苯基C1-6烷基的例子包括苄基，苯乙基和苯丙基；-CO-C1-4烷基-ph的例子包括苯基乙酰基和苯基丙酰基；-CO-C1-4烷基-杂芳基的例子包括2-(3-吡啶基)-乙酰基和2-(3-噻吩基)-乙酰基； N-(C1-6烷基)氨基甲酰基的例子包括N-甲基-氨基甲酰基和 N-乙基-氨基甲酰基； N-(二C1-6烷基)-氨基甲酰基的例子包括 N， N-二甲基氨基甲酰基和 N-甲基- N-乙基氨基甲酰基。
含有至多5个选自O，N和S杂原子的5-10元单环杂芳环或双环杂芳环的例子包括如下。5元或6元杂芳环体系的例子包括咪唑，三唑，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡啶，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑和噻吩。9元或10元双环杂芳环体系为包括一个6元环与一个5元环或另一个6元环稠合的芳香双环体系。5/6和6/6双环体系的例子包括苯并呋喃，苯并咪唑，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并异噻唑，苯并噁唑，苯并异噁唑，吡啶并咪唑，嘧啶并咪唑，喹啉，异喹啉，喹喔啉，喹唑啉，2，3-二氮杂萘，噌啉，1，5-二氮杂萘。
优选的单环杂芳环含有至多3个杂原子，优选的双环杂芳环含有至多5个杂原子。优选的杂原子为N和S，特别是N。杂环通常是通过碳原子与其它基团连接。只含有N杂原子的合适的杂环为吡咯，吡啶，吲哚，喹啉，异喹啉，咪唑，吡嗪，嘧啶，嘌呤和蝶啶。
通式I和III-V中吡咯烷环的2位和4位上任何手性碳原子优选为 S构型。
通式I和III-V的化合物可形成本发明范围内的盐。虽然例如在分离或纯化化合物时也可以使用其它的盐，但优选为药用可以接受的盐。
若化合物含碱性基团，它可与各种有机酸或无机酸，例如与盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，柠檬酸或马来酸形成药用可以接受的盐。若化合物含酸性基团，本发明的合适的药用可以接受的盐为碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与可提供药用可以接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
溶剂化物，例如水合物也在本发明范围内，并可用常用的已知方法制备。
本发明另一方面提供了通式I作为药物使用的化合物。
本发明另一方面提供了通式I的化合物用于制备治疗ras介导的疾病特别是癌症的药物。
本发明另一方面提供给需要这种治疗的哺乳动物服用有效剂量的通式I的化合物治疗ras介导的疾病，特别是治疗癌症的方法。
本发明另一方面提供了通式I的化合物或它们的药用可以接受的盐应用在治疗人或动物体的治疗方法中。
本发明还包括治疗单独由法尼基化的ras介导的或部分由法尼基化的ras介导的疾病或医学状态的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物服用有效剂量的如上定义的活性成分。本发明还提供了在用于法尼基化ras介导的疾病或医学状态的新药物生产中这种活性成分的应用。
感兴趣的特别的癌症包括：
-癌，包括膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，子宫颈癌，甲状腺癌和皮肤癌。
-淋巴谱系的造血的肿瘤包括急性淋巴细胞白血病，B-细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；
骨髓谱系的造血的肿瘤；包括急性和慢性骨髓性的白血病和前髓细胞白血病。
间质端的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
-其它肿瘤，包括黑素瘤，精原细胞瘤，tetrato癌，或神经细胞瘤和神经胶质瘤。
通式I的化合物对于治疗ras突变高发生率的肿瘤特别有用，例如对于治疗结肠癌，肺癌和胰癌特别有用。通过服用含有1个(或组合的)本发明化合物的组合物，哺乳动物宿主中的肿瘤的发育减少。
通式I的化合物还可用于治疗通过Ras操作与信号传导通路相关的癌以外的疾病，例如用于治疗神经-纤维瘤。
通式I的化合物还可用于治疗与以通过法尼基化蛋白转移酶转移后修饰的Ras(例如核性Locmins和transducin)以外的含CAAX蛋白相关的疾病。
本发明的组合物可以适合的口服剂型给药(例如片剂，锭剂，硬质胶囊或软质胶囊，水性或油性悬浮液，乳剂，可分散的粉末或颗粒，糖浆或酏剂)，局部应用(例如膏，软膏，冻胶，或水或油溶液，或水或油悬浮液)，吸入方式给药(例如细分的粉末或液体气溶胶)，通过吹入法给药(例如以细分的粉末形式)或非肠道给药(例如以无菌的水溶液或油性溶液静脉内，皮下，肌内给药或以栓剂直肠给药)。
本发明的组合物可用技术人员已知的常规药用赋形剂通过常规方法得到。因此，预期用于口服的组合物可含有如1种或多种着色剂、甜味剂，香味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的药用可以接受的赋形剂包括，例如惰性稀释剂如乳糖，碳酸钠，磷酸钙或碳酸钙；颗粒形成剂和崩解剂如玉米淀粉，或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，以及抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂剂形可不包衣或包衣，包衣或者修饰在肠胃道的崩解以及随后活性成分的吸收，或改善了它们的稳定性和/或外观。在两种情况中都使用技术人员已知的常规包衣剂和方法。
口服的组合物可以制成硬质明胶胶囊的形式，在该胶囊中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如活性成分与碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或制成软质明胶胶囊，在该软胶囊中活性成分与水或如大豆油，液体石蜡，或橄榄油类的油混合。
水性悬浮液通常含有细粉末形式的活性成分与1种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸(例如聚氧乙烯硬脂酸脂)缩合的产物，或环氧乙烷与长链脂肪醇缩合的产物，如十七烷乙烯氧十六烷醇，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇的部分酯缩合的产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇缩合的产物例如十七烷乙烯氧十六烷醇，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇的部分酯缩合的产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐的部分酯缩合的产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有1种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)，抗氧化剂(如抗坏血酸)，着色剂，香味剂，和/或甜味剂(如蔗糖，糖精或甜二肽)。
配制油性悬浮液时将活性成分悬浮在植物油(如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中。油性悬浮液还可含有增稠剂，如含蜂蜡，硬质石蜡或十六烷醇。可加如上面陈述的甜味剂，和香味剂以便提供好吃的口服制剂。这些组合物中可加入抗氧化剂如加入抗血坏酸以便贮藏。
适合于通过加水制备水性悬浮液制剂的可分散粉末和颗粒通常同时含有活性成分和分散剂或润湿剂，悬浮剂和1种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的那些例子已在上面提到。还可存在另外的赋形剂例如甜味剂，香味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳化剂。油相可为植物油，例如可以是橄榄油，或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或任何这些油的混合物。合适的乳化剂的例子可为天然存在的胶，如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆，卵磷脂，脂肪酸或己糖醇酐的酯或部分酯(如脱水山梨糖醇单油酸酯)以及所述的酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳化液还可含有甜味剂，香味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂，如甘油，丙二醇，山梨糖醇，甜二肽或蔗糖配制，还可含有润滑剂，防腐剂，香味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌注射水溶液或油性悬浮液，它们可根据已知的方法，用1种或多种上面提到的合适的分散剂或润滑剂和悬浮剂配制。无菌注射剂还可能是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中，例如在1，3-丁二醇中的无菌注射溶液或悬浮液。
栓剂制剂可将活性成分与合适的无刺激的赋形剂混合来制备，赋形剂在常温下是固体，在直肠内温度下是液体，因此在直肠内熔化释放药物。合适的赋形剂包括例如可可奶和丙二醇。
局部的制剂，如膏，软膏，冻胶和水性或油性溶液或悬浮液通常是将活性成分与常规的局部可接受的赋形剂或稀释剂用技术人员已知的常规方法配制而得到。
通过吹入法给药的组合物可以是含有平均直径为例如30μ或更小的粒子的组分的粉末形式，粉末本身含有既可只有活性成分或也可用1种或多种生理可以接受的如乳糖类载体稀释。然后吹入的该粉末通常装入含有例如1至50mg活性成分的胶囊中与涡轮吸入器装置一起配合使用，例如象吹入已知的色甘酸钠药剂那样的装置。
通过吸入给药的组合物可以按常规的压迫型气雾剂，安排以便将活性成分或者分散成含有细分的固体的气雾剂，或者分散成液体小滴。常规的气雾剂推进剂可使用例如易挥发的氟化烃类或烃类，并且气雾剂装置按常规安排以便分散计量定量的活性成分。
关于制剂的进一步资料，读者可参考Comprehensive MedicinalChemistry第5卷中的25.5章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
与1种或多种赋形剂混合产生单一剂量形式的活性成分的量将必须取决于治疗的宿主和给药的特殊途径。例如，期望的给人口服的制剂通常含有例如0.5mg至2g活性化合物与合适方便量的占整个组合物重量大约5％至大约98％不同的赋形剂。剂量单位形式通常含大约1mg至大约500mg的活性成分。关于给药途径和剂量方案的进一步资料，读者参考Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷的第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990。
通式I的化合物的治疗或预防目的的剂量大小自然根据病情的属性和严重程度、动物或病人的年龄和性别以及给药途径，根据已知的用药原则而变化。正如上面提到的，通式I的化合物在治疗完全或部分由ras的法尼基化作用引起的疾病或其介导的医学状态是有用的。
通式I的化合物用于治疗或预防目的时，通常每天给药的剂量范围在例如每公斤体重0.5mg至75mg，如果需要可分隔剂量。非肠道途径给药时通常服用较低的剂量。因此，例如静脉内给药，通常使用的剂量范围为例如每公斤体重为0.5mg至30mg。类似地，通过吸入法给药，使用的剂量范围通常为例如为每公斤体重0.5mg至25mg。然而优选为口服给药。
本发明的化合物在与已知的抗癌药和细胞毒性药物联合使用时是有用的。如果配制成为固定剂量，这种联合的产品中使用这里描述的本发明的剂量范围内的本发明的化合物和其它药物活性剂的批准的剂量范围内的其它的药物活性成分。当组合制剂不合适时，则期待采取先后连续使用方法。
虽然通式I的化合物的主要价值是作为治疗药物用于暖血动物(包括人类)，但当需要抑制通过法尼基化ras的活化作用时它们也是有用的。因此，作为药理标准物用于开发新的生理试验和研究新的药理试剂方面它们是有用的。
本发明另一方面提供了在下面陈述的实施例中提到的作为终产物产生的各个化合物和它们的盐。
本发明的化合物或它们的盐可通过应用于这类化合物或结构相关的化合物的制备的任何已知的方法制备。这些方法通过下述代表性反应式说明，在反应式中除另有说明，否则基团具有通式I定义的任何意义。用常规方法可以将功能基保护和脱保护。保护基的例子如氨基和羧酸保护基(以及形成和最终脱除)，见于T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“protective Ggoups in Organic Synthesis”，Second Edition，JohnWiley & Sons，New York，1991。注意在下面实施例之前立即列出所用的缩略语。
通过在文献中描述的或化学家已知的任何方便的方法作为合适的脱除方法可脱除可能的保护基，选择这些方法的要求是在有效地脱去需要脱除的保护基时极少干扰分子中别的保护基。
为方便起见，下面给出保护基的特殊例子，其中“低级”表示适用的基团优选含有1-4个碳原子。应该理解这些例子并非穷举。类似地，下面给出的脱保护基方法的特殊例子并非穷举。不特别指明的保护基和脱保护方法的应用当然在本发明范围内。
羧基保护基可能是形成酯的脂肪的或芳肪肪醇的残基或形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选含1-20个碳原子)。
羧酸保护基的例子包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基，叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，异丁氧基甲基；低级脂肪的酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，戊酰氧基甲基)；低级烷氧羰氧基低级烷基(例如1-甲氧羰氧乙基，1-乙氧羰氧乙基)；芳基低级烷基(例如对甲氧苄基，邻硝基苄基，对硝基苄基，二苯甲基和2-苯并[C]呋喃酮基)；三(低级烷基)硅烷基(如三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基)；三(低级烷基)硅烷基低级烷基(如三甲基硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。
特别适合于脱除羧基保护基的方法包括：例如酸-，金属-或酶-催化的水解。
羟基保护基的例子包括低级烯基(如烯丙基)；低级链酰基(如乙酰基)；低级烷氧羰基(如叔丁氧羰基)；低级烯氧羰基(如烯丙氧羰基)；芳基低级烷氧羰基(如苯甲酰氧羰基，对甲氧苄氧羰基，邻硝基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基)；三低级烷基/芳基硅烷基(如三甲基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基，叔丁基二苯基硅烷基)；芳基低级烷基(如苄基)；以及三芳基低级烷基(如三苯甲基)。
氨基保护基的例子包括甲酰基，芳烷基(如苄基和取代的苄基，如对甲氧苄基，硝基苄基和2，4-二甲氧苄基，以及三苯甲基)；二对茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧羰基(如叔丁氧羰基)；低级烯氧羰基(如烯丙氧羰基)；芳基低级烷氧羰基(如苄氧羰基，对甲氧苄氧羰基，邻硝基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基；三烷基硅烷基(如三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)；苯亚甲基和取代的苯亚甲基。
适合于脱除羟基和氨基保护基的方法包括，例如酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解，或用于邻硝基苄氧羰基一类基团的光解，或用于甲硅烷基的氟离子。
酰胺保护基的例子包括芳烷氧甲基(如苄氧甲基和取代的苄氧甲基)；烷氧甲基(如甲氧甲基和三甲基硅烷基乙氧甲基)；三烷基/芳基硅烷基(如三甲基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基，叔丁基二苯基硅烷基)；三烷基/芳基硅烷基氧基甲基(如叔丁基二甲基硅烷基氧甲基，叔丁基二苯基硅烷基氧甲基)；4-烷氧苯基(如4-甲氧苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(如2，4-二甲氧苯基)；4-烷氧苄基(如4-甲氧苄基)；2，4-二(烷氧)苄基(如2，4-二(甲氧)苄基；和链-1-烯基(如烯丙基，丁-1-烯基和取代的乙烯基如2-苯乙烯基)。
酰胺通过与合适的芳烷氧甲基氯化物反应可将芳烷氧甲基引入酰胺基上，并可用催化氢化除去。酰胺与合适的氯化物反应可导入烷氧甲基，三烷基/芳基硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧甲基，并可用酸除去；或在含甲硅烷基的情况下用氟离子除去。通过用合适的卤化物进行芳基化或烷基化可方便地导入烷氧苯基和烷氧苄基，并可用硝酸高铈铵氧化除去。最后，酰胺与合适的醛反应可导入链-1-烯基，并可用酸除去。
其中L代表-CO-NR16-的通式I的化合物可通过如反应式23中概述的在化合物1和2之间形成酰胺键来制备。其中L代表-CO-NR25-7-的通式I的化合物可用类似的方法制备。合适的偶联条件包括如下：i)在室温下，在有机溶剂中(如二氯甲烷，甲醇)用EEDQ。ii)在有机溶剂中(如DMF，CH2Cl2)，在有机碱的存在下(如NMM，三乙胺，DMAP)，在0°至室温用_酰氯反应0.5-16小时。iii)在有机溶剂中(如DMF，CH2Cl2)用EDC/HOBT。iv)在有机溶剂中(如DMF，CH2Cl2)，在有机碱(如三乙胺)的存在下用DCCI/HOBT。v)在标准条件下用混合酸酐法反应，例如在有机溶剂中(如DMF，DMA，二氯甲烷)在有机碱(如NMM，DMAP，三乙胺)的存在下用氯甲酸异丙酯。vi)在标准条件下经活泼酯，如在有机溶剂(如二氯甲烷)中，在有机碱(如三乙胺)的存在下经五氟苯酯。vii)在标准条件下经酰氯，如用氯化亚砜加热约150分钟，随后在有机溶剂(如乙腈)的存在下加有机碱(如三乙胺)。
其中L代表-CH2NR18-，-CH2O-或-CH2S-的通式I的化合物可如反应式24所列的步骤制备。LG代表离去基(如甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，卤素)，X代表S，O或NR18。合适的偶联条件包括如下：i)在有机溶剂(如THF，DMF，DMSO)中，温度大约为70°至150°用无机碱(如NaHCO3，NaH，K2CO3，丁基锂)。ii)在有机溶剂(如THF，二氯甲烷，DMA，DMF)中，温度范围为室温至150°用有机碱(如三乙胺，DMAP)。iii)在水溶液(如水)和有机溶剂(如二氯甲烷)的两相体系中，随意在相转移催化剂(如溴化四丁基铵)的存在下用无机碱(如KOH，NaOH，K2CO3)。
其中L代表-CH＝CR20-的通式I的化合物可按反应式25列出的步骤用Wittig反应制备。合适的反应条件包括如下：i)在有机溶剂(如THF，甲苯，DMSO)中，随意在水性溶剂(2-相体系)的存在下，随意在于非极性溶剂中如1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(也称15-冠醚-5)或1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(也称18-冠醚-6)中在可溶解碱金属离子的催化络合剂的存在下使用碱(如碳酸钾、金属氢化物，金属烷氧化物)。
其中L代表-CH2NR18-的通式I的化合物可按反应式26列出的步骤将醛(2)与化合物4偶联制备，合适的偶联条件包括如下：i)在合适的溶剂如乙醇和乙酸的存在下，用还原剂(如NaCNBH3，BH3，氢气加催化剂，LiHBEt3，二异丁基氢化铝，氢化锂铝，硼氢化钠)。
醛(2)可通过相应的醇(1)在合适的条件下如用氧化剂(如TPAP，NMM-O)在有机溶剂(如乙腈，二氯甲烷)存在下，在室温下氧化制备。其它合适的氧化剂包括氧化铬，氯铬酸吡啶鎓，二铬酸吡啶鎓，二铬酸钠和高氯酸钠。
醛(2)也可通过相应的酯(1)在标准条件下，例如用氢化二异丁基铝还原制备。
其中L代表-CH2-NR21-T-，-CH2-O-T-或-CH2-S-T-的通式I的化合物可按反应式27列出的方法制备，其中LG代表离去基(例如甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，卤素)，X代表O，S或NR21。合适的偶联条件与上述反应式24列出的相同。反应式27中的化合物1和2中LG和XH的位置可随意颠倒得到相同的最终产物。
其中L代表-CH2-NR23-SO2-的通式I的化合物可按反应式28列出的方法制备。化合物1和2可在如下的标准条件下偶联：i)在有机溶剂(如二氯甲烷)中，温度范围为0°-40°用有机碱(如二-异丙基乙胺，三乙胺，4-甲基吗啉)。ii)在有机溶剂(如DMF)中，温度范围为0°-150°用无机碱(如碳酸钾)。
其中L代表-CH2-NR24-CO-T-的通式I的化合物可按反应式29中列出的方法制备。化合物1和2在如上述描述的L＝-CO-NR16的标准条件下偶联。
其中L代表-CH2-CHR19-的通式I的化合物的制备是通过反应式25中提到的化合物3类型的化合物还原，不过用R19取代基代替R20。在标准条件下用标准试剂，例如在如钯碳催化剂的存在下，在室温氢化进行还原反应。
生物活性按如下检测。主要按照Ray和Lopez-Belmonte(Ray KPand Lopez-Belmonte J(1992)，Biochemical Society Transations20 494-497)描述的方法，法尼基蛋白转移酶(FPT)从人胎盘中用硫酸铵分级分离随后用单Q-琼脂糖(Pharmacia公司)阴离子交换色谱部分纯化。FPT的底物是Kras(CVIM C-端序列)。人c-Ki-ras-24B的致癌基因Val12的变种的cDNA从质粒pSW11-1(ATCC)中得到。然后亚克隆到合适的表达载体的多连接体中例如pIC147，在大肠杆菌株BL21中表达后得到Kras。c-KI-ras-24B的表达和纯化以及大肠杆菌中的Val12变种也由Lowe等报道(Lowe P N et al.J.Biol.Chem.(1991) 266.1672-1678。
含300nM氚代法尼基焦磷酸酯的酶(DuPont/New EnglandNuclear)，120nM ras-CVIM，50mM Tris Hcl pH8.0，5mMMgCl2，10μm ZnCl2，5mM二硫苏糖醇的酶和化合物的孵育液以DMSO的适当浓度加入(检测和以赋型剂作对照终浓度为3％)。孵育液在37°孵育20分钟，按Pompliano等描述的(Pompliano DL et al(1992) 31 3800-3807)用酸性乙醇终止孵育。然后用Tomtec_细胞采集器在玻璃纤维过滤器垫(B)上收集沉淀蛋白，在Wallac_1204β-板闪烁计数器上测量氚代的标记。
虽然通式I的化合物的药理性质如期待的那样随结构而变化，但通常通式I的化合物在上述检测中IC50值的范围为例如0.01至200μM。因此顺便作为例子，化合物5{[( 2S， 4S)，4-乙酰基硫基-1-(4-硝基-苄氧羰基)吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-( N-甲基-甲氧基氨基甲酰基)-苯甲酸烯丙基酯(见实施例7)的IC50为大约0.5μM。本发明的被检测的化合物在有效的剂量下没有观察到生理上不可接受的毒性。
现在用下面的非限制的实施例说明本发明，只要不加说明，在实施例中就有：
(i)用旋转蒸发仪进行蒸发，滤除残留的固体后进行后处理操作；
(ii)操作在室温下进行，即在18-25℃并在如氩气类惰性气体保护下进行。
(iii)在购自E.Merck，Darmstadt，Germany得到的Merck Kieselgelsilica(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上完成柱层析(闪式层析)和中压液相色谱(MPLC)；
(iv)所给的收率只用于说明，不必定是得到的最大收率。
(v)通式I的终产物都有令人满意的元素分析结果，它们的结构用核磁共振(NMR)和质谱技术证实；测量的化学位移值以δ计；使用了下述缩略语：s，单峰；d，双峰；t或tr，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vi)中间体通常不一定完全定性，纯度用薄层色谱，红外(IR)或NMR分析估计；
(vii)熔点未校正，用Mettler SP62自动熔点仪或油浴仪测定；通式I的最终产物的熔点在单独或混合使用常用有机溶剂，例如乙醇，甲醇，丙酮，乙醚或己烷结晶后测定；以及
(viii)使用下列缩略语：
BOC       叔丁氧羰基
DCCI      1，3-二环己基碳二亚胺
DMA       N， N-二甲基乙酰胺
DMAP      4-二甲基-氨基吡啶
DMF       N， N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲基亚砜
EDC       1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺
EEDQ      2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉
HOBT      1-羟基苯并三唑
NMM       N-甲基吗啉
NMM-O     4-甲基吗啉-N-氧化物
TFA       三氟乙酸
THF        四氢呋喃
TMSI       三甲基甲硅烷基碘化物
TPAP       丙基过钌酸铵
注意在反应式中只有那些认为有助于澄清结构的氢原子作了标示(即没有标示所有的氢原子)。实施例1(见反应式1)(2 S，4 S)-4-乙酰基硫基-2[3-硝基-5-( N-甲氧基- N-甲基-氨基甲酰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸4-硝基-苄酯
4-乙酰基硫基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-(4-硝基苄基)酯(1(c))(0.2g)和3-氨基- N-甲氧基- N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺(1(b))(0.122g)和EEDQ(0.20lg)的混合物在二氯甲烷(20ml)中于环境温度下搅拌16小时。然后，该溶液与0.3M HCl(20ml)搅拌10分钟。分离出有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸发得到胶状物。该胶状物用1.乙酸乙酯/己烷(50∶50)，2.乙酸乙酯/己烷(75∶25)层析纯化得到希望的产物(1)为无色胶状物(0.132g)。NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.62(m，2H)，3.4(s，3H)，3.44(m，1H)，3.6(s，3H)，4.1(m，2H)，4.59(t，1H).5.3(m，2H)，7.55(d，2H)，8.09(m，1H)，8.25(d，2H)，8.3(m，1H)，8.6(m，1H)，9.55(br.s，1H).
如欧洲专利No.126587(Sumitomo)参考实施例1-4中描述的合成原料(1(c))。
原料(1(b))如下制备。3-氨基-5-硝基苯甲酸(10g)，五氟苯酚(10g)和DCCI(11.3g)的混合物在环境温度下搅拌24小时。反应混合物过滤，滤液倾到色谱柱上，然后用乙酸乙酯/己烷(10∶90)洗脱得到3-氨基-5-硝基苯甲酸2，3，4，5，6-五氟苯酯(1(a))为黄色固体(5.8g)。NMR谱(CDCl3)δ4.3(br，S，2H)，7.7(tr，1H)，7.8(tr，1H)，8.36(tr，1H)。
(1(a))(1.0g)， N， O-二甲基羟胺盐酸盐(0.84g)和三乙胺(1.82ml)的混合物在二氯甲烷(50ml)中于环境温度下搅拌48小时，加入水(50ml)，混合物再搅拌5分钟。分离出有机相，用硫酸镁干燥，减压蒸发得胶状物。该胶状物用1.乙酸乙酯/己烷(10∶90)，2.乙酸乙酯/己烷(50∶50)为洗脱液色谱纯化得原料3-氨基- N-甲氧基- N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(1(b))为黄色固体(0.55g)。NMR谱：(CDCl3)δ3.36(s，3H)，3.58(s，3H)，7.26(tr，1H)，7.56(tr，1H)，7.90(tr，1H)。实施例2(见反应式2)(2 S，4 S)-4-乙酰基硫基-2[3-( N-甲氧基- N-甲基氨基甲酰基)-5-硝基-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯
(2 S，4 S)，4-乙酰基硫基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-烯丙基酯(1(d))(0.2g)，1(b)(0.165g)，和EEDQ(0.271g)的混合物在二氯甲烷(20ml)中于环境温度搅拌16小时。然后该溶液与0.3M HCl再搅拌10分钟。然后分出有机相，用硫酸镁干燥，减压蒸发。得到的产物用乙酸乙酯/己烷(50∶50)为洗脱液柱层析纯化得希望的产物(2)为无色胶状体(0.152g)。NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.62(m，2H)，3.38(m，1H)，3.4(s，3H)，3.6(s，3H)，4.05(m，2H)，4.59(tr，1H)，4.69(d，2H)，5.3(m，2H)，5.95(m，1H)，8.14(t，1H)，8.28(tr，1H)，8.6(tr，1H)，9.7(br.s，1H).
按国际专利申请No.WO92/17479(Imperial Chemical Industries)31页“Compound(A)”描述的方法合成原料(1(d))。实施例1中描述了原料(1(b))的合成。实施例3(见反应式3)5-{[(2 S，4 S)，4-乙酰基硫基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-2-羰基]-氨基}-异邻苯二甲酸1-烯丙基酯3-甲基酯
DMF(0.07ml)加到搅拌的氩气保护并冷至-20°的_酰氯(0.078ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中，15分钟后加入(1(c))(0.3g，见实施例1)的二氯甲烷溶液，随后加入N-甲基吗啉(0.099ml)的二氯甲烷(2ml)溶液。再过15分钟后，再加入5-氨基-异邻苯二甲酸烯丙基酯甲基酯(3(b))(0.192g)的二氯甲烷(5ml)溶液，然后再加入N-甲基吗啉(0.099ml)的二氯甲烷(2ml)溶液，混合物回温至环境温度并搅拌16小时。反应混合物倾到闪式柱上用1.乙酸乙酯/己烷(50∶50)和2.乙酸乙酯/己烷(75∶25)作为洗脱液得希望的终产物3.为无色胶状物(0.248)。NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.62(m，2H)，3.45(m，1H)，3.95(s，3H)，4.03(m，1H)，4.17(m，1H)，4.57(tr，1H)，4.85(m，2H)，5.32(m，2H)，5.36(m，2H)，6.05(m，1H)，7.51(m，2H)，8.20(m，2H)，8.32(m，2H)，8.34(s，1H)，9.2(宽峰.s.1H).
原料(3(b))如下合成。5-硝基异邻苯二甲酸单甲酯(13.8g)，烯丙基溴(7.96g)，碳酸钾(13.94g)和DMF(160ml)的混合物在环境温度下搅拌4.5小时。滤去固体，减压蒸发除去滤液中的DMF，残留物溶解在乙醚(300ml)和水(100ml)中搅拌5分钟。分离出有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(220ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发得5-硝基-异邻苯二甲酸烯丙基酯甲酯(3(a))，为黄色油状物(14.74g)。NMR谱(CDCl3)δ4.0(s，3H)，4.9(m，2H)，5.4(m，2H)，6.1(m，1H)，9.0(m，3H)。
(3(a))(15.46g)，氯化锡(II)二水合物(65.78g)和甲醇(200ml)的混合物回流搅拌4小时，减压蒸发除去甲醇，残留物溶解在乙酸乙酯(400ml)中。滴加氨溶液(sp.g.0.880)直到混合物达到pH8，不再有沉淀生成。然后滤去固体，滤液依次用水(100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发得原料3(b)为黄色固体(13.56g)。NMR谱(CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.94(s，2H)，4.82(m，2H)，5.35(m，2H)，6.05(m，1H)，7.52(m，2H)，8.08(m，1H)。实施例4(见反应式4)5-{[(2 S，4 S)，4-乙酰基硫基-1-(氨基甲酰基甲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}异邻苯二甲酸1-烯丙基酯3-甲酯5-{[(2 S，4 S)，4-乙酰基硫基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}异邻苯二甲酸1-烯丙基酯3-甲酯三氟乙酸盐(4(e))(0.12g)，碘代乙酰胺(0.085g)，碳酸氢钠(0.058g)，和DMF(3.0ml)的混合物在环境温度下搅拌16小时。减压蒸发除去DMF，残留物用1.乙酸乙酯/己烷(60∶40)，2.乙酸乙酯和3.甲醇/乙酸乙酯(5∶95)作为洗脱液层析纯化得希望的产物4为黄色固体(0.055g)。NMRδ2.19(2tr.1H)，2.29(s，3H)，2.82(m，1H)，3.22(m，2H)，3.48(q，2H)，3.6(m，1H)，3.94(s，3H)，4.05(m，1H)，4.85(m，2H)，5.35(m，2H)，6.04(m，1H)，6.1(br.s，1H)，6.30(br.s，1H)，8.43(m，1H)，8.55(m，1H)，10.46(br.s，1H).
原料4(e)制备如下。(2 S，4 S)，4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(1.0g)，EEDQ(1.6g)，化合物(3(b))(见实施例3)和二氯甲烷(100ml)的混合物在环境温度下搅拌16小时。混合物倾到闪式柱上用1.乙酸乙酯/己烷(80∶20)和2.乙酸乙酯作为洗脱液得5-{[(2 S，4 S)，4-羟基-1-(叔丁氧羰基)-吡咯烷-2-羰基]氨基}-异邻苯二甲酸1-烯丙基酯3-甲酯(4(a))为无色胶状物(0.85g)。NMR(DMSOd6)δ1.34(2s，9H)，1.97(m，1H)，2.15(m，1H)，3.30(m，1H)3.46(m，1H)，3.9(s，3H)，4.32(m，2H)，4.84(d，2H)，5.06(d，1H)，5.35(m，2H)，6.07(m，1H)，8.18(m，1H)，8.54(m，2H).
(4(a))(0.8g)，甲烷磺酰氯(0.152ml)，三乙胺(0.256ml)，和二氯甲烷(20ml)的混合物在5°氩气保护下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌2小时。然后加水(20ml)，混合物再搅拌5分钟，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发。产物用1.乙酸乙酯/己烷(30∶70)和2.乙酸乙酯/己烷(80∶20)为洗脱液层析纯化得5-{[(2 S，4 S)，4-甲烷硫基氧基-1-(叔丁基羰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}异邻苯二甲酸1-烯丙基酯3-甲酯(4(b))为清亮油状物(0.8g)。NMR(CDCl3)δ1.5(s，9H)，2.4(m，1H)，2.92(m，1H)，3.07(s，3H)，3.63(m，1H)，3.9(m，1H)，3.95(s，3H)，4.66(m，1H)，4.85(m，2H)，5.27(m，1H)，5.36(m，2H)，6.05(m，1H)，8.37(m，3H)，9.64(br.s，1H).
4(b)(0.74g)，硫代乙酸钾(0.32g)和丙酮(25ml)的混合物维持回流18小时。然后混合物冷至室温，减压蒸发除去丙酮。残留物溶解在乙酸乙酯(50ml)；1.5M HCl(25ml)，和冰(25ml)混合物中。分出有机相，硫酸镁干燥，减压蒸发得红色胶状物。该胶状物用1.乙酸乙酯/己烷(30∶70)和2.乙酸乙酯/己烷(70∶30)为洗脱液层析纯化得5-{[(2 S，4 S)，4-乙酰基硫基-1-(叔丁氧羰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-异邻苯二甲酸1-烯丙基3-甲酯(4(c))为桔黄色胶状物(0.48g)。NMR(CDCl3)δ1.5(s，9H)，2.32(s，3H)，2.56(m，2H)，3.33(m，1H)，3.93(s，3H)，4.04(m，2H)，4.52(tr，1H)，4.85(m，2H)，5.35(m，2H)，6.05(m，1H)，8.38(m，3H)，9.63(br.s，1H).
(4(c))(3.6g)和TFA(80ml)的混合物在环境温度下搅拌10分钟。减压蒸发除去TFA，残留物溶解在乙酸乙酯(200ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)中。然后混合物搅拌10分钟，分出有机相，用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去乙酸乙酯，残留物用1.乙酸乙酯/己烷(30∶70)，2.乙酸乙酯/己烷(80∶20)为洗脱液层析纯化得4(f)(即用于实施例6中的游离碱)为棕色油状物(2.3g)。NMR谱(CDCl3)δ2.05(m，1H)，2.30(s，3H)，2.42(br，s，1H)，2.78(m，2H)，3.58(m，1H)，3.85(m，1H)，3.94(s，3H)，3.99(m，1H)，4.84(m，2H)，5.35(m，2H)，6.05(m，1H)，8.47(m，3H)，9.83(br.s，1H).
(4(c))(0.45g)和TFA(10ml)的混合物在环境温度下搅拌10分钟。减压蒸发除去TFA，残留物用1.乙酸乙酯/己烷(30∶70)，2.乙酸乙酯/己烷(60∶40)，3.乙酸乙酯，和4.甲醇/乙酸乙酯(10∶90)为洗脱液用柱层析纯化得希望的原料(4(e))，为棕色胶状物(0.46g)。NMR(CDCl3)δ2.15(m，1H)，2.33(s，3H)，2.97(m，1H)，3.44(m，1H)，3.91(s，3H)，3.97(m，1H)，4.08(m，1H)，4.82(d，2H)，4.98(tr，1H)，5.35(m，2H)，6.03(m，1H)，8.12(m，2H)，8.26(m，1H).实施例5(见反应式5)5-{[(2 S，4 S)，4-乙酰基硫基-1-乙酰基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-异邻苯二甲酸1-烯丙基酯3-甲酯
(4(e))(0.08g；见实施例4)，三乙胺(0.083ml)，醋酐(0.056ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物维持回流16小时。混合物冷却，减压蒸发，用1.乙酸乙酯/己烷(70∶30)，2.乙酸乙酯和3.甲醇/二氯甲烷(5∶95)为洗脱液层析纯化得希望的产物5，为无色胶状物(0.048g)。NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，2.48(m，1H)，2.77(m，1H)，3.42(m，1H)，3.95(s，3H)，4.1(m，2H)，4.85(m，3H)，5.35(m，2H)，6.06(m，1H)，8.40(m，3H)，9.88(br.s，1H)
原料4(e)按实施例4描述的方法制备实施例6(见反应式6)5-{[(2 S，4 S)，4-乙酰基硫基-1-苯氧羰基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-异邻苯二甲酸1-烯丙基酯3-甲酯
(4(f))(0.07g)，氯甲酸苯酯(0.026ml)，三乙胺(0.07ml)和二氯甲烷(3ml)的混合物在环境温度下搅拌16小时。然后混合物减压蒸发得胶状物，用1.二氯甲烷，2.乙酸乙酯/己烷(30∶70)和，3.乙酸乙酯/己烷(60∶40)为洗脱液层析纯化得希望的产物为无色胶状物(0.048g)。NMR(DMSOd6)δ1.93-2.24(m， H)，2.38(s，H)，2.70(m，1H)，3.63(m，1H)，3.91(d，3H)，4.18(m，2H)，4.60(m，1H)，4.87(tr，2H)，5.38(m，1H)，6.08(m，1H)，6.70-7.69(m，5H)，8.20-8.53(m，3H)，10.61(d，1H).
原料(4(f))按实施例4描述的方法制备。实施例7(见反应式7)5-{[(2 S，4 S)，4-乙酰基硫基-1-(4-硝基-苄氧羰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-(N-甲基-甲氧氨基甲酰基)-苯甲酸烯丙基酯
(1(c))(0.02g；见实施例1)，3-氨基-5( N-甲基-甲氧基氨基甲酰基)-苯甲酸烯丙基酯(7(d))(0.16g)，EEDQ(0.25g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在环境温度下搅拌16小时。然后混合物用0.3M HCl(30ml)洗涤，分出有机相，用硫酸镁干燥，减压蒸发至干，残留物用柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(75∶25)为洗脱液得希望的产物7，为黄色固体(0.053g)。NMR Spectrum(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.60(m，2H)，3.38(s，3H)，3.42(m，1H)，3.60(s，3H)，4.04(m，1H)，4.15(m，1H)，4.55(m，1H)，4.83(m，2H)，5.30(m，2H)，5.35(m，2H)，6.04(m，1H)，7.52(m，2H)，8.10(m，3H)，8.18(m，2H)，9.12(宽峰.s.1H).
原料(1(c))按实施例1中描述的方法制备。原料7(d)的制备如下。碳酸钾(17.00g)，5-硝基异邻苯二甲酸(52.00g)，烯丙基溴和二甲基乙酰胺(400ml)的混合物在90°搅拌4小时。减压蒸发除去二甲基乙酰胺，残留物溶解在乙酸乙酯中，用水(2×300ml)洗涤，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×300ml)萃取。合并萃取液，用浓盐酸酸化至pH4，用乙酸乙酯(2×300ml)再萃取。合并萃取液，用水(300ml)洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发得5-硝基-异邻苯二甲酸3-烯丙基酯(7(a))为奶油状固体(39.48g)NMR谱(CDCl3/DMSOd6)δ4.90(m，2H)，5.42(m，2H)，6.08(m，1H)，9.00(m，3H)。
7(a)(10.00g)， N-羟基琥珀酰亚胺(5.04g)和DCCI(9.03g)的二氯甲烷(400ml)溶液在环境温度下搅拌3.5小时。滤掉形成的白色沉淀、滤液减压蒸发得黄色油状物。该油状物用闪式层析法纯化，用乙酸乙酯/己烷(75∶25)洗脱得5-硝基-异邻苯二甲酸1-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯3-烯丙基酯(7(b))，为黄色固体(7.58g)。NMR谱(CDCl3)δ2.95(s，4H)，4.92(m，2H)，5.43(m，2H)，6.07(m，1H)，9.12(m，3H)。
(7(b))(2.00g)， N， O-二甲基羟胺盐酸盐(0.62g)，三乙胺(0.86ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物在5°搅拌30分钟，然后回温至环境温度，再搅拌16小时。混合物倾到闪式柱上，用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脱得3-( N-甲基-甲氧基氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸烯丙基酯(7(c))为黄色油状物。NMR(CDCl3)δ3.43(s，3H)，3.58(s，3H)，4.90(m，2H)，5.40(m，2H)，6.07(m，1H)，8.71(m，1H)，8.76(m，1H)，8.95(m，1H).
(7(c))(1.11g)，氯化锡(II)二水合物(9.26g)和甲醇(60ml)的混合物加热回流1小时。反应混合物冷却，减压蒸发除去甲醇。残留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，滴加氨溶液(sp.g.0.880)直到溶液pH达到8。滤去形成的沉淀，滤渣用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤，合并的滤液和洗涤液减压蒸发得希望的原料3-氨基-5-( N-甲基-甲氧基氨基甲酰基)-苯甲酸烯丙基酯(7(d))为白色固体(0.610g)。NMR(CDCl3)δ3.35(s，3H)，3.59(s，3H)，3.90(br.s，2H)，4.82(m，2H)，5.35(m，2H)，6.04(m，1H)，7.15(m，1H)，7.45(m，1)，7.72(m，1H).实施例8(见反应式8)5-{[(2 S，4 S)，4-乙酰基硫基-1-(4-硝基-苄氧羰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3( N-甲基-烯丙氧基氨基甲酰基)-苯甲酸烯丙基酯
(1(c))(0.293g，见实施例1)，3-氨基-5( N-甲基-烯丙氧基氨基甲酰基)-苯甲酸烯丙基酯(8(c))(0.210g)，EEDQ(0.268g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在环境温度下搅拌16小时。然后混合物用0.3M HCl(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，直接置于闪式柱上，用乙酸乙酯/己烷(75∶25)洗脱，得到的产物置于闪式柱上，用甲醇/二氯甲烷(2.5∶97.5)洗脱得希望的产物8，为清亮胶状物(0.153g)。NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.61(m，2H)，3.40(s，3H)，3.42(m，1H)，4.04(m，1H)，4.15(m，1H)，4.26(d，2H)，4.55(m，1H)，4.83(m，2H)，5.30(m，6H)，5.75(m，1H)，6.04(m，1H)，7.53(m，2H)，8.12(m，2H)，8.21(m，3H)，9.12(br.s，1H).
原料(8(c))制备如下。7(b)(2.00g，见实施例7)，N-甲基羟胺盐酸盐(1.06g)，三乙胺(1.72ml)，和二氯甲烷(60ml)的混合物在5°搅拌30分钟，然后回温至室温再搅拌16小时。反应混合物直接倾到闪式柱上，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱得3-( N-甲基羟基氨基甲酰基)-5-硝基-苯甲酸烯丙基酯(8(a))为奶油状固体(1.43g)。NMR(CDCl3)δ3.48(s，3H)，4.90(m，2H)，5.42(m，2H)，6.05(m，1H)，8.28(br.s，1H)，8.55(m，1H)，8.63(m，1H)，8.96(m，1H).
(8(a))(0.60g)，烯丙基溴(0.28g)，碳酸钾(0.59g)和DMF(20ml)的混合物在氩气保护下于环境温度下搅拌3小时。然后减压蒸发除去二甲基甲酰胺，残留物溶解在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。分离出有机相，用饱和食盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发至干燥3-( N-甲基-烯丙基氧基氨基甲酰基)-5-硝基-苯甲酸烯丙基酯(8(b))，为黄色油状物(0.571g)。NMRδ3.47(s，3H)，4.25(m，2H)，4.90(m，2H)，5.35(m，4H)，5.65(m，1H)，6.06(m，1H)，8.73(m，1H)，8.78(m，1H)，8.95(m，1H).
(8(b))(0.523g)，氯化锡(II)二水合物(1.84g)和乙酸乙酯(50ml)的混合物回流下加热6小时。然后混合物冷至环境温度，滴加氨溶液(sp.g.0.880)直到溶液达pH8。过滤掉形成的白色沉淀，用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤，合并洗涤液和滤液，蒸发至干得希望的原料(8(c))，为黄色油状物(0.472g)。NMR(CDCl3)δ3.38(s，3H)，3.88(m，2H)，4.25(d，2H)，4.80(m，2H)，5.32(m，4H)，5.75(m，1H)，6.03(m，1H)，7.15(m，1H)，7.45(m，1H)，7.75(m，1H).实施例9(见反应式9)5-{[(2 S，4 S)，1-(烯丙氧基羰基)-4-硫基-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3( N-甲基-烯丙氧基氨基甲酰基)苯甲酸烯丙基酯
0.1M NaOH(4.41ml)水溶液加到5-{[(2 S，4 S)，4-乙酰基硫基-1-(烯丙氧基羰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3( N-甲基-烯丙氧基氨基甲酰基)-苯甲酸烯丙基酯(9(a))的烯丙醇(15ml)溶液中，然后混合物在环境温度下搅拌1小时。然后将盐酸(1.5M)加到明亮的溶液中至pH3，然后减压蒸发至干。残留物溶解在乙酸乙酯(40ml)中，用水(2×40ml)洗涤。分出有机相，用硫酸镁干燥，蒸发至干得黄色泡泡糖状物。用乙酸乙酯/己烷(75∶25)作为洗脱液层析纯化得希望的产物9为黄色胶状物(0.148g)。
NMR(CDCl3)δ1.88(d，2H)，2.62(m，2H)，3.37(s，3H)，3.45
(m，2H)，3.60(s，3H)，4.08(m，1H)，4.52(tr，1H)，4.65(m，2H)，4.83
(m，2H)，5.35(m，4H)，6.00(m，2H)，8.10(m，1H)，8.15(m，1H)，8.21
(m，1H)，9.15(br.s，1H).
原料9(a)制备如下。7(d)(0.568g，见实施例7)，1(d)(0.645g，见实施例20)，EEDQ(0.585g)和二氯甲烷(50ml)的混合物在环境温度下搅拌16小时。然后混合物用0.3M HCl(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，上闪式柱，用乙酸乙酯/己烷(75∶25)洗脱。第二次上柱进一步纯化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱得希望的原料(9(a))为无色胶状物(0.401g)。NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.60(m，2H)，3.37(s，3H)，3.40(m，1H)，3.61(s，3H)，4.02(m，1H)，4.13(m，1H)，4.58(tr，1H)，4.68(m，2H)，4.83(m，2H)，5.35(m，4H)，6.00(m，2H)，8.10(m，1H)，8.14(m，1H)，8.22(m，1H)，9.30(br.s，1H).实施例10(见反应式10)5-[((2 S，4 S)，1-烯丙氧基羰基-4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯
经搅拌的5-[(2 S，4 S)，1-烯丙氧基羰基-4-BOC硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酸甲酯(10(a))(991mg，2.07mmol)的二氯甲烷溶液中滴加TFA(6ml；78mmol)。该溶液在氩气保护下搅拌4小时。减压蒸除过量的TFA。残留物与甲苯(2×10ml)共沸。使在空气中暴露尽量短时间，将得到的油状物用乙醚(20ml)研磨，得到的固体用冷乙醚(10ml)洗涤，在高真空中干燥得期望的产物10为奶油状固体654mg(76％)。
NMR(CDCl3；250MHz)1.70(m，1H)，1.75(d，1H)，2.63-2.77(m，1H)，3.15-3.50(m，3H)，3.90-4.00(m，1H)，4.05(s，3H)，4.07-4.23(m，2H)，4.63(m，2H)，5.23-5.37(m，2H)，5.85-6.03(m，1H)，8.22(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.95(s(br)，1H)，9.20(s，1H).MS(FAB)m/z 380(M+H)+元素分析.C17H21N3O5S.0.33C2HF3O2 417：C 50.9(50.8)，H 5.3(5.1)，N 10.1(10.1).
原料(10(c))制备如下，吡啶2，5-二羧酸二甲酯(10(a))(9.0g；0.05mol)加到搅拌的二氯亚砜(25ml)中，混合物温和地回流2.5小时。减压蒸除过量的二氯亚砜，残留物固体与甲苯(2×25ml)共沸得5-氯羰基-吡啶-2-羧酸甲酯(10(b))，该粗产物用于下步反应。
往搅拌的化合物(15(b))(实施例15)(220mg；0.7mmol)的乙腈(6ml)溶液中加(10(b))(0.7mmol)的乙腈(4ml)溶液。加入三乙胺(0.29ml；2.1mmol)，该溶液搅拌23小时。减压除去溶剂和过量的三乙胺，残留物在氯仿和水之间分配。有机相用水，碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发至干。残留的有机胶状物在硅胶9385上闪式层析，开始用异己烷洗脱，然后增加乙酸乙酯的比例。分离出期望的原料10(c)为白色泡沫状物(200mg；60％)。NMR(CDCl3；250MHz)1.50(s，9H)，1.80(m，1H)，2.62-2.75(m，1H)，3.30-3.37(m，1H)，3.39-3.50(m，1H)，3.68-3.80(m，1H)，3.83-3.95(m，1H)，4.03(s，3H)，4.13-4.28(m，2H)，4.62(m，2H)，5.20-5.37(m，2H)，5.87-6.02(m，1H)，8.2(d，1H)，8.3(dd，1H)，8.87(s，1H)，9.2(s，1H).MS(FAB)m/z 480(M+H)元素分析.C22H29N3O7S479：C 55.1(55.1)，H 6.4(6.1)，N 8.5(8.8).实施例11(见反应式11)(2 S，4 S)2-{[(5-乙氧羰基-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-硫基-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯
TFA(2ml；26mmol)加到搅拌的(2 S，4 S)2-{[(5-乙氧羰基-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-BOC硫基-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(11(b))(130mg；0.26mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，该溶液在氩气保护下搅拌19小时。减压除去溶剂和过量的TFA，残留物高真空干燥得到期望的产物11，为水白色胶状物(64％)。NMR(CDCl3；250MHz)d1.38(t，3H)，1.55-1.70(m，1H)，1.75(d，1H)，2.60-2.76(m，1H)，3.10-3.50(m，3H)，3.80-3.95(m，1H)，4.05-4.25(m，2H)，4.38(q，2H)，4.70(m，2H)，5.20-5.40(m，2H)，5.85-6.05(m，1H)，7.47(d，1H)，7.73(d，1H)，8.52(s(br)，1H)MS(FAB)m/z 399(M+H)+元素分析.C17H22N2O5S20.5C2HF3O2455：C 47.6(47.5)，H 5.2(4.9)，N 6.1(6.15).
原料11(b)用类似于实施例10中相当的步骤中的方法制备，但是将5-氯羰基-噻吩-2-羧酸-乙酯(11(a))加到化合物(15(b))(实施例15)中，用类似的层析法后处理。11(b)为粘状的水白色胶状物。收率60％。11(a)的制备在Journal of theAmerican Pharmaceutical Association(Sci.Ed)Vol。41pp 273-276(1952)中有描述NMR of 11(b)：(CDCl3；250MHz)d1.4(t，3H)，1.5(s，9H)，1.70-1.85(m，1H)，2.57-2.73(m，1H)，3.26-3.36(m，1H)，3.38-3.50(m，1H)，3.65-3.87(m，2H)，4.10-4.25(m，2H)，4.35(q，2H)，4.65(m，2H)，5.20-5.38(m，2H)，5.85-6.04(m，1H)，7.47(d，1H)，7.72(d，1H)，8.45(s(br)，1H).MS(FAB)m/z 499(M+H)+，other m/z 183元素分析.C22H30N2O7S2498 C 53.4(53.0)，H 6.3(6.1)，N 5.5(5.6)实施例12(见反应式12)N-(3，4-二氯苄基)- N′(-((2 S，4 S)，4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)噻吩-2，5-二酰胺
在氩气保护下往搅拌的 N-(3，4-二氯苄基)- N′-((2 S，4 S)，-1-烯丙基氧基羰基-4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)噻吩-2.5-二酰胺(12(e))(59mg；0.1mmol)的二氯甲烷(10ml)的溶液中加入碘代三甲基硅烷(0.35ml；0.25mmol)，在环境温度下反应20小时后，减压除去二氯甲烷和过量的碘代三甲基硅烷。残留物用甲醇(3ml)处理。不溶的物质用甲醇(2×3ml)进一步处理，然后用乙醚研磨得固体，过量干燥得期望的产物12，为浅棕色固体(59％)。NMR(DMSO-d6；250MHz)δ1.65-1.90(m，1H)，2.50-2.62(m，1H)，3.20-3.40(m，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.75-3.90(m，2H)，4.45(d，2H)，7.32(m，1H)，7.58(m，2H)，7.73(d，1H)，7.78(d，1H)，8.68(br，1H)，8.88(t，1H)，9.22(t，1H).MS(FAB)m/z 444(M+H)+other 111，312元素分析C18H19Cl2N3O2S21.25HI0.5C4H10O640 C 37.6(37.5)，H 3.5(3.9)，N 6.5(6.6).
原料(12(e))制备如下，往搅拌的3，4-二氯苄胺(0.53ml；4.0mmol)的乙腈(10ml)的溶液中加入三乙胺(1.67ml，12.0mmol)和(11(a))(0.87g，4.0mmol，见实施例11)的乙腈(20ml)溶液。该溶液在氩气保护下于环境温度搅拌22小时。减压除去溶剂和过量的三乙胺，残留物在氯仿和水中分配。有机相用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空至干得5-(3，4-二氯苄基-氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸乙酯(12(a))，为奶油固体(90％)。NMR(CDCl3；250MHz)δ1.40(t，3H)，4.38(q，2H)，4.57(d，2H)，6.47(t(br)，1H)，7.28(m，1H)，7.42(m，2H)，7.48(d，1H)，7.73(d，1H)MS(CI)m/z 358(M+H)+元素分析，C15H13Cl2NO3S358：C 50.4(50.3)，H 3.8(3.7)，N 3.9(3.9).
1M NaOH(16.3ml，16.3mmol)的水溶液加到搅拌的(12(a))(1.17g，3.3mmol)的乙醇(70ml)溶液中。反应混合物在环境温度中搅拌19小时，除去溶剂减小到小体积，用水稀释，加2MHCl调pH到2。滤出的固体用水洗涤，真空干燥得5-(3，4-二氯苄基-氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸(12(b))，为白色固体(83％)。NMR(DMSO d6；200MHz)d4.43(d.2H)，7.3(dd，1H)，7.58(m，2H)，7.68(d，1H)，7.78(d，1H)，9.28(t，1H)MS(CI)m/z 330(M+H)+元素分析.C13H9Cl2NO3S330 C 47.3(47.3)，H 2.7(2.7)，N 4.2(4.2).
搅拌的(12(b))(495mg，1.5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液在冰浴中冷却，滴加DMF(1滴)和_酰氯(0.175ml，2.0mmol)。在氩气保护下，该溶液于环境温度搅拌4小时。减压除去二氯甲烷和过量的_酰氯。残留物与甲苯(2×15ml)共沸得5-(3，4-二氯苄基-氨基甲酰基)-噻吩-2-羰酰氯(12(c))，该粗产物用于下步反应。
三乙胺(0.83ml，4.5mmol)和化合物(15(b))(实施例15)(316mg，1.0mmol)的乙腈(10ml)溶液在氩气保护下加到搅拌的(12(c))(1.5mmol)的乙腈(15ml)的混合物中，在室温下搅拌19小时。减压除去乙腈和过量的三乙胺，残留物在氯仿和水之间分配。有机相用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空干燥得 N-(3，4-二氯苄基)- N＇-((2 S，4 S)，-1-烯丙基氧基羰基-4-BOC-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)噻吩-2，5-二酰胺(12(d))，为粘状棕色固体(95％)。NMR(CDCl3；200MHz)δ1.5(s，9H)，1.65-1.85(m，1H)，2.47-2.73(m，1H)，3.25-3.50(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，4.10-4.23(m，2H)，4.57(d，2H)，4.64(m，2H)，5.20-5.40(m，2H)，5.85-6.05(m，1H)，6.45(t，1H)，7.20(dd，1H)，7.40(m，2H)，7.46(d，1H)，7.53(d，1H)，8.47(br，1H)MS(FAB)m/z 628(M+H)+元素分析，C27H31Cl2N3O6S.H2O646 C 50.2(50.2)，H 4.9(5.1)，N 6.5(6.5).
TFA(5ml；65mmol)加到搅拌的(12(d))(600mg，0.93mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液。在氩气下该溶液在环境温度下搅拌4小时，减压除去溶剂和过量的TFA，残留物与甲苯共沸得期望的原料(12(e))。NMR(CDCl3；250MHz)δ1.55-1.75(m，1H)，1.75(d，1H)，2.50-2.72(m，1H)，3.12-3.43(m，1H)，3.65-3.90(m，2H)，4.03-4.20(m，2H)，4.54(d.2H)，4.63(m，2H).5.17-5.37(m，2H)，5.85-6.03(m，1H 0，6.63(br，1H)，7.10-7.55(m，5H)，8.5(br，2H)MS(FAB)m/z 528(M+H)+元素分析.C22H23Cl2N3O4S20.33C4H10O0.3C2HF3O2586.5 C 49.0(49.0)，H 4.5(4.6)，N 7.2(7.2).实施例13(见反应式13)5-[( N-3，4-二氯苄基)氨基甲酰基]- N-((2 S，4 S)-4-硫基吡咯烷-2-基-甲基)吡啶-2-酰胺
5-[ N-(3，4-二氯苄基)氨基甲酰基]- N-((2 S，4 S)-1-烯丙氧基羰基-4-硫基吡咯烷-2-基-甲基)吡啶-2-酰胺(13(e))按实施例12中类似于化合物(12(e))的方法与碘代三甲基硅烷反应，得到期望的产物13，为中等棕色的固体(26％)。NMR(DMSO-d6；200MHz)δ1.70-1.82(m，1H)，3.15-3.40(m，2H)，3.55-3.90(m，？H)，4.52(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.60(m，2H)，8.18(d，1H)，8.47(dd，1H)，8.75(br，1H)，9.10(d，1H)，9.28 (t-？，2H)，9.42(t，1H).MS(FAB)m/z 439(M+H)+，元素分析，C19H20Cl2N4O2S.1.5HI.0.33C4H10O655.7C 37.4(37.2)，H 3.4(3.7)，N 8.1(8.5).
原料(13(e))制备如下。用类似实施例12中化合物(2(a))的制备方法，5-氯羰基-吡啶-2-羧酸甲酯与3，4-二氯苄胺反应得到5(3，4-二氯苄基氨基甲酰基)-吡啶-2-羧酸甲酯(13(a))，为奶油状固体(61％)。NMR(CDCl3；250MHz)，d4.05(s，3H)，4.62(d，2H)，6.80(t(br)，1H)，7.22(dd，1H)，7.43(m，2H)，8.20(d，1H)，8.30(m，1H)，9.08(d，1H)，MS(CI)m/z 339(M+H)+元素分析.C15H12Cl2N2O3339 C 53.2(53.1)，H 3.5(3.6)，N 8.1(8.3).
用实施例12中化合物12(a)的类似方法，化合物(13(a))反应得到5(3，4-二氯苄基氨基甲酰基)-吡啶-2-羧酸(13(b))为灰白色固体(82％)。NMR(DMSO-d6；200MHz)δ4.50(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.58(m，2H)，8.13(d，1H)，8.37(dd，1H)，9.12(d，1H)，9.40(t，1H)MS(Cl)m/z 325(M+H)+元素分析，C14H10Cl2N2O3.H2O343 C 48.9(48.9)，H 3.5(3.5)，N 8.0(8.2).
用实施例12化合物(12(b))的类似方法，化合物(13(b))反应得到5(3，4-二氯苄基氨基甲酰基)-吡啶-2-酰氯(13(c))，粗产物用于下步反应。
用实施例12化合物(12(c))的类似方法，化合物(13(c))与化合物(15(b))(实施例15)反应得5-[ N-(3，4-二氯苄基)氨基甲酰基]- N-(2 S，4 S)-1-烯丙氧基羰基-4-BOC-硫基吡咯烷-2-基-甲基)吡啶-2-酰胺，为浅棕色固体(13(d))(81％)。NMR(CDCl3；250MHz)δ1.50(s，9H)，1.73-1.90(m，1H)，2.50-2.65(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.62-3.80(m，2H)，4.10-4.27(m，2H)，4.65(d？，4H)，5.18-5.38(m，2H)，5.83-6.05(m，1H)，6.80(t(br)，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.40-7.48(m，2H)，8.23(s，2H)，8.75(br，1H)，8.98(d？，1H).MS(FAB)m/z 623(M+H)+元素分析.C28H32Cl2N4O6S623 C 53.8(53.9)，H 5.1(5.2)，N8.9(9.0)mp 136-137.5℃.
用实施例12中化合物(12(d))的类似方法，化合物(13(d))反应得到期望的原料(13(e))，为浅棕色固体(64％)。NMR(CDCl3；250MHz)δ1.70(d，1H)，1.80-2.00(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，3.05-3.25(m，2H)，3.60-3.85(m，2H)，4.05-4.20(m，2H)，4.60(d？，4H)，5.18-5.33(m，2H)，5.85-6.03(m，1H)，6.80(br，1H)，7.20(dd，1H)，7.40-7.47(m，2H)，8.23(s，2H)，8.78(br，1H)，9.0(s，1H)，MS(FAB)m/z 523(M+H)+元素分析，C23H24Cl2N4O4S.0.1C2HF3O2534.4C 52.4(52.1)，H 4.6(4.5)，n 10.3(10.5)mp 101-105℃实施例14(见反应式14)1-羟基-4-[((2 S，4 S)，4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基磺酰基]萘-2-羧酸
往搅拌的1-羟基-4-[((2 S，4 S)，1-烯丙氧基羰基-4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基磺酰基]萘-2-羧酸(14(c))(47.5mg，0.1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入TMSI(0.56ml，0.4mmol)。6小时后减压除去溶剂和过量的TMSI。残留物中加入甲醇(5ml)，然后从溶液中减压除去甲醇。残留物用乙醚研磨，过滤，真空干燥得期望的产物14，为棕色固体(74％)。NMR(DMSO-d6；250MHz)δ1.45-1.62(m，1H)，2.25-2.45(m，1H)，2.90-3.25(m，3H)，3.45-3.70(m，2H)，7.72(m，1H)，7.85(m，1H)，8.12(m，1H)，8.38-8.60(m，2H)，9.15(br.1H)MS(FAB)m/z 383(M+H)+元素分析.C16H18N2O5S2.1.25HI.0.5C4H10O579 C 37.0(37.3)，H 4.1(4.2)，N 4.8(4.8)
原料(14(c))制备如下。用实施例15中相当步骤的类似方法，化合物(15(b))(实施例15)与1-羟基-4-氯磺酰基-萘-2-羧酸(14(a))偶联得1-羟基-4-[((2 S，4 S)，1-烯丙氧基羰基-4-BOC磺酰基-吡咯烷-2-基-甲基)氨基磺酰基]-萘-2-羧酸(14(b))，为浅棕色固体(80％)。NMR(CDCl3；250MHz)δ1.45(s，9H)，1.50-1.75(m，1H)，2.28-2.42(m，1H)，2.96-3.10(m，2H)，3.48-3.60(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，4.47(m，2H)，4.53-4.63(m，1H)，7.55(m，1H)，7.67(m，1H)，8.50(m，2H)，8.70(m，1H)MS(FAB)M+Na+589，other 317.261素分析，C25H30N2O9S2.H2O.0.8C3H15N664.8 C 53.7(53.8)，H 6.7(6.6)，N 5.9(5.9).
2M NaOH水溶液(5ml，10.0mmol)加到搅拌的(14(b))(333mg，0.5mmol)的甲醇(5ml)溶液中。42小时后溶液蒸发至干，残留物溶解在水(10ml)中。用2M HCl调溶液pH2，固体滤出，用水洗涤，真空干燥得期望的原料(14(c))，为白色固体(72％)。NMR(CDCl3；200MHz)δ1.48-1.70(m，2H)，2.38-2.52(m，1H)，2.85-3.40(m，？H)，3.90-4.05(m，2H)，4.40-4.60(m，3H)，5.10-5.35(m，3H)，5.70-5.95(m，2H)，6.20-6.45(br，1H)，7.57-7.90(m，3H)，8.43-8.70(m，4H)MS(FAB)m/z 467(M+H)+元素分析，Anal.C20H22N2O7S2.0.5H2O475 C 50.6(50.5).H 4.8(4.8)，N 6.0(5.9).实施例15(见反应式15)(2 S)-2-{3-[(〔2 S，4 S〕-4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基磺酰基]-苯甲酰氨基}-4-甲基硫基-丁酸甲酯
室温及氩气保护下TFA(2.0ml)加到搅拌的(2 S)-2-{3-[(〔2 S，4 S〕-4-BOC硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基磺酰基]-苯甲酰氨基}-4-甲基硫基-丁酸甲酯(15(d))(101mg，0.18mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中。1小时后反应混合物浓缩至干，与甲苯(3×10ml)共沸，干燥得期望的产物15，为无色胶状物：101.8mg(99％)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ1.6-1.8(1H，m)；2.0(1H，d，SH)；2.1-2.4(5H，m)；2.52.65(3H，m)；3.15-3.4(3H，m)3.45-3.65(1H，m)；3.7-3.85(4H，m) 3.9-4.1(1H，m)；4.85-5.0(1H，m)；7.55-7.7(2H，m)7.8(1H，s)；8.0(1H，d)；8.1(1H，d)；8.3(1H，s)；9.0-9.4(1H，s)；10.0-10.4(1H，s).MS(ESP+)m/z 462(M+H)+
原料(15(d))制备如下。三乙胺(3.0ml，21.5mmol)加到搅拌的L-蛋氨酸甲酯盐酸盐(4.37g，21.8mmol)与CH2Cl2(50ml)的悬浮液中。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤。然后滤液在0°，氩气保护下加到搅拌的3-氯磺酰基-苯甲酰氯(5.23g，21.9mmol)和三乙胺(7.6ml，54.7mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中。反应混合物回温至温室，然后用冰-水(100ml)淬火。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩为粘性的棕色胶状物。然后在9385SiO2上闪式层析纯化，用50％EtOAc/异己烷洗脱得(2 S)-2-(3-氯磺酰基-苯甲酰氨基)-4-甲基磺酰基-丁酸甲酯(15(a))，为粘性的橙色油状物：2.88g(36％)。1H NMR(CDCl3，250MHZ)δ2.1-2.2(5H，m)；2.65(2H，t)；3.83(3H，s)；4.95(1H，m)；7.23(1H，d)；7.74(1H，t)；8.2(2H，m)；8.47(1H，m)，MS(CI)m/z 366(M+H)+，332，300.
在0°，氩气保护下，15(a)(1.53g，4.18mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液加到搅拌的(2 S，4 S)-2-氨基甲基-4-BOC-硫基-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(15(b))(按International PatentApplication WO92/17480，P39-41描述的方法制备)(1.32g，4.18mmol)和(ipr)2NEt(1.5ml，9.0mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中。得到的溶液回温至室温并搅拌18小时。然后反应混合物用水(100ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩为粘性白色胶状物。然后在9385SiO2上闪式层析纯化，用35-50％EtOAc/异己烷梯度洗脱得(2 S，4 S)-4-BOC硫基-2-{[3-([1 S]-1-甲氧羰基-3-甲基硫基-丙基氨基甲酰基)-苯基磺酰基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(15(c))，为无色泡沫状物：2.19g(81.3％)。1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ1.5(9H，s)；1.65-1.9(1H，s)；2.05-2.35(5H，m)；2.4-2.7(3H，m)；3.3-3.4(3H，m)；3.55-3.75(1H，m)；3.8(3H，s)；3.9-4.2(2H，m)；4.55(2H，d)；4.98(1H，m)；5.15-5.35(2H，m)；5.8-6.0(1H，m)；6.5(1H，s)；7.4(1H，s)；7.55(1H，t)；7.9-8.05(2H，m)；8.25(1H，m).MS(FAB)m/z 646(M+H)+，590，568，546，230.元素分析.计算值C27H39N3O9S3.0.3CH2Cl2：C，48.8；H，5.95；N，6.26.实测值C，48.9；H，6.2；N，6.0.
三正丁基氢化锡(565ml，2.1mmol)加到搅拌的(15(c))(1.18g，1.8mmol)和(PPh)3PdCl2(13mg，0.018mmol)与水(0.5ml)和CH2Cl2(100ml)混合物的溶液中。反应混合物搅拌10分钟，MgSO4干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物。该油状物然后在9385SiO2上闪式层析纯化，用0-10％EtOAc/异己烷梯度洗脱得期望的原料15(d)，为白色泡泡糖状物：751mg(73％)。1H NMR(CDCl3+CD3COOD，25OMHz)δ1.5(9H，s)；1.85-1.97(1H，m)；2.1-2.35(5H，m)；2.45-2.7(3H，m)；3.1-3.4(3H，m)；3.65-4.25(6H，m)；4.9-5.0(1H，m)；7.63(1H，t)；7.97-8.05(1H，m)；8.1-8.17(1H，m)8.35-8.42(1H，m).MS(ESP+)m/z 562(M+H)+，462.元素分析.计算值C23H35N3O7S3；C，49.2；H，6.28；N，7.48.实测值C，49.4；H，6.3；N，7.2.实施例16(见反应式16)(2 S)，2-{3-[(〔2 S，4 S〕-4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基磺酰基]-苯甲酰基氨基}-4-甲基硫基-丁酸
在氩气保护下，于室温将2N NaOH(2.0ml，4.0mmol)加到搅拌的化合物(15(d))(实施例15中制备的)(200mg，0.36mmol)的甲醇溶液中。18小时后反应混合物浓缩除去MeOH。得到的残留物溶解在H2O(2.0ml)中，用2N HCl酸化至pH3。得到的溶液用反相HPLC(Dynamxa C18.8μ预柱)纯化，用0-40％MeOH/H2O梯度洗脱，产物馏份浓缩，与甲苯(3×25ml)共沸得无色玻璃体。然后用乙醚(25ml)研磨，过滤，干燥得到期望的产物16，为白色粉末：85.2mg(54％)。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD，250MHz)δ1.45-1.65(1H，m)；2.0-2.2(5H，m)；2.3-2.7(3H+DMSO，m)；2.95-3.2(3H，m)；3.35-4.2(3H，m)；4.5-4.65(1H，m)；7.65-7.8(1H，m)；7.9-8.05(1H.m)；8.1-8.25(1H，m)；8.3-8.4(1H，m).MS(FAB)m/z 448(M+H)+.元素分析.计算值C17H25N3O5S3；C，45.6；H，5.63；N，9.39实测值C，45.5；H，5.8；N，9.1.实施例17(见反应式17)N-(3，4-二氯苯基)-3-[([2 S，4 S]，4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺
N-(3，4-二氯苄基)-3-[([2 S，4 S]，4-BOC-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺(17(c))用TFA(类似于实施例15中化合物(15(d))脱保护，用乙醚研磨后得期望的产物17收率，97％。1H NMR(CDCl3，2OOMHZ)δ1.5-1.8(1H，m)；1.8-2.2(2H+H2O.m.SH，NH)；2.5-2.7(1H，m)；3.1-3.35(3H，m)；3.4-4.1(3H，m)；4.55(2H，d)；7.15(1H，dd)；7.2(1H，s)；7.32(1H，d)；7.4(1H，d)；7.65(1H+PPh3PO，m)；7.9(1H，m)；8.2(1H，m)；8.35(1H，m)；8.5-9.3(1H.s，NH)；10.3-10.7(1H，s，NH).MS(ESP+)m/z 474(M+H)+，279(Ph3PO)
原料(17(c))制备如下。3，4-二氯苄胺与3-氯磺酰基苯甲酰氯偶联(与实施例15中化合物(15(a))类似)得3-(3，4-二氯苄基氨基甲酰基)-苯-磺酰氯(17(a))，收率28％。1H NMR(CDCl3，250MHZ)δ4.6(2H，d)；6.6(1H，s，NH)；7.2(1H，dd).7.4-7.5(2H，m)；7.75(1H，t)；8.15-8.25(2H，m)；8.4(1H，m)MS(FAB)m/z 378(M+H)+，380
化合物15(b)(实施例15)与(17(a))用实施例15中相当步骤的类似方法偶联得 N-(3，4-二氯苄基)-3-[([2 S，4 S]，4-BOC-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺(17(b))，收率72.5％。1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ1.5(9H，s)；1.6-1.9(1H+H2O，m)；2.4-2.6(1H，m)；3.1-3.3(3H，m)；3.6-3.7(1H，m)；3.8-4.1(2H，m)；4.4(2H，d)；4.6(2H，d)；5.1-5.3(2H，m)；5.7-5.95(1H，m)；6.08(1H，s，NH)；7.2(1H，dd)；7.35-7.7(4H，m)；7.95(1H，d)；8.15(1H，d)；8.25-8.35(1H，s，NH).MS(FAB)m/z 658(M+H)+元素分析.计算值C28H33N3Cl2O7S2；C，51.1；H，5.05；N，6.38实测值C，50.8；H，5.2；N，6.2.
与实施例15中相当步骤类似，化合物(17(b))脱保护得期望的原料(17(c))，收率70％。1H NMR(CDCl3，250MHZ)δ1.15-1.45(1H，m)；1.5(9H，s)；2.25-2.4(1H.m)；2.6-2.9(4H，m)；3.02(1H，dd)；3.25-3.4(2H，m)；3.45-3.6(1H，m)；4.6(2H，m)；7.05(1H，m)；7.2(1H，dd)；7.4(1H，d)；7.45(1H，d)；7.6(1H，t)；7.95(1H，d)；8.1(1H，d)，8.25(1H，s).MS(ESP+)m/z 574(M+H)+，574，279(PPh3O)实施例18(见反应式18)N-(3，4-二氯苄基)- N′-([2 S，4 S]，4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-异邻苯二甲酰胺
N-(3，4-二氯苄基)- N＇-([2 S，4 S]，4-BOC硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-异邻苯二甲酰胺(18(e))用TFA脱保护与(与实施例15相当步骤类似)，用乙醚研磨后得期望的产物18，收率100％。1H NMR(CDCl3+CD3COOD，250MHZ)δ1.75-1.9(1H，m)；2.6-2.75(1H，m)；3.2-3.35(1H，m)；3.45-3.65(1H，m)；3.7-3.95(3H，m)；4.05-4.15(1H，m)；4.6(2H，s)；7.2(1H，dd)；7.4(1H，d)；7.55(1H，t)；7.95-8.05(1H，m)；8.1-8.2(1H，m)；8.4(1H，m)，MS(ESP+)m/z438(M+H)+.
原料(18(e))制备如下。0°，在氩气保护下异邻苯二甲酸单甲酯(18(a))(2.65g，14.7mmol)与CH2Cl2(100ml)和DMF(10滴)悬浮液与_酰氯(2.6ml，29.8mmol)反应。用18小时，反应混合物回温至室温。得到的溶液浓缩，与甲苯共沸，得结晶性黄色固体。该固体然后在0°，氩气保护下再溶解在CH2Cl2(100ml)中并滴加到搅拌的3，4-二氯苄胺(2.6g，14.7mmol)和Et3N(5ml，35.9mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中。得到的溶液用4小时回温至室温，用1N HCl(50ml)，饱和的NaHCO3水溶液(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩至橙色油状物。然后在9385 SiO2上闪式层析纯化，用25-50％EtOAc/异己烷梯度洗脱得3-(3，4-二氯苄基-氨基甲酰基)-苯甲酸甲酯(18(b))，为淡黄色油状物：3.99g(80％)。1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ3.9(3H，s)；4.6(2H，d)；6.6-6.8(1H，t，NH)；7.18(1H，dd)；7.38-7.45(2H.m)；7.54(1H，t)；8.0-8.1(1H，m)；8.13-8.23(1H，m )；8.35-8.42(1H，m).MS(CI)m/z 338(M+H)+.
在室温，在氩气保护下搅拌的(18(b))(3.85g，11.4mmol)的甲醇(100ml)溶液与2N NaOH(12ml，24mmol)反应。反应混合物室温搅拌4小时。浓缩至1/5体积，用2N HCl酸化至pH4。然后过滤收集得到的沉淀，用水洗涤(2×25ml)，高真空下干燥，得3-(3，4-二氯苄基-氨基甲酰基)-苯甲酸(18(c))，为白色粉末：2.9g(79％)。1H NMR(DMSO-D6，200MHZ)δ4.49(2H，d)；7.32(1H，dd)；7.5-7.7(3H，m)；8.0-8.2(2H，m)；8.42-8.53(1H，m)；9.27(1H，t，NH)；13.0-13.4(1H，s，COOH).MS(ESP+)m/z 324(M+H)+，159.元素分析.计算值C15H11NO3Cl2.0.4H2O C，54.4：H，3.59；N，4.23实测值C，54.0；H，3.2；N，4.2
0°，氩气保护下1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(655mg，3,4mmol)和1-羟基苯并三唑(463mg，3.4mmol)分次加到搅拌的(18(c))(1.0g，3.1mmol)的DMF(20ml)溶液中。30分钟后滴加化合物(15(b))(实施例15)(1.13g，3.57mmol)的DMF(20ml)溶液。随后加 N-甲基吗啉(375ml，3.4mmol)。用4小时将该混合物回温至室温。得到的反应混合物浓缩至1/5体积，用EtOAc(100ml)稀释。然后该溶液依次用1N柠檬酸(100ml)，饱和NaHCO3水溶液(100ml)，水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩至白色泡泡糖状物。然后在9385SiO2上闪式层析纯化，用50-75％EtOAc/异己烷梯度洗脱，得(2 S，4 S)，4-BOC-硫基-2-{[3-(3，4-二氯苄基氨基甲酰基)-苯甲酰氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(18(d))，为白色泡泡糖状物：1.57g(82％)。1H NMR(CDCl3，250MHZ)δ1.5(9H，s)；1.6-1.9(1H，m)；2.55-2.75(1H，m)；3.2-3.6(2H，m)；3.65-3.9(2H，m)；4.1-4.25(2H，m)；4.5-4.65(4H，m)；5.15-5.35(2H，m)；5.38-6.0(1H，m)；6.87(1H，t，NH)；7.2(1H，dd)；7.4(1H，d)；7.45(1H，d)；7.55(1H，t)；7.95(1H，d)；8.07(1H，d)；8.25(1H，s)；8.35-8.6(1H，s，NH)MS(ESP+)m/z 622(M+H)+，566，522.元素分析.计算值C29H33N3Cl2O6S：C，55.9；H，5.34；N，6.75实测值C，56.1；H，5.6；N，6.6
化合物(18(d))脱保护(与实施例15中相当步骤类似)得期望的原料(18(e))，收率67％。1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ1.2-1.6(10H，m)；2.25-2.55(2H，m1H+1NH)；2.9(1H，q)；3.3-3.75(5H，m)；4.6(2H，d)；6.9-7.05(1H，m，NH)；7.05-7.15(1H，m，NH)；7.2(1H，dd)；7.4(1H，d)；7.45(1H，d)；7.52(1H，t)；7.9-8.05(2H，m)；8.23(1H，m).MS(ESP+)m/z 538(M+H)+，438.实施例19(见反应式19)(2 S，4 S)，4-硫基-2-[(3-甲氧基羰基-苯甲酰氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯
室温，氩气保护下(2 S，4 S)，4-BOC硫基-2-[(3-甲氧羰基-苯甲酰氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(19(a))，(300mg，0.63mmol)溶解在TFA(5ml)中。反应混合物浓缩，与甲苯共沸(3×20ml)得期望的产物(19)，为无色粘性胶状物：250mg(105％)。1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ1.6-1.85(2H，m，CH+SH)；2.55-2.85(2H，m)；3.1-3.6(3H，m)；3.92(3H，bs)；4.0-4.4(2H，m)；4.65(2H，d)；5.15-5.4(2H，m)；5.8-6.1(1H，m)；7.53(1H，t)；8.0-8.1(1H，m)；8.1-8.25(1H，m)；8.3-8.7(2H，m.芳香-H+NH).MS(FAB)m/z 379(M+H)+，163.
原料(19(a))制备如下。0°，氩气保护下异邻苯二甲酸单甲酯(实施例18中化合物18(a))(2.5g，13.89mmol)与CH2Cl2(50ml)和DMF(10滴)的悬浮溶液与_酰氯(1.35ml，15.5mmol)反应。用18小时将反应混合物回温至室温。得到的溶液浓缩，与甲苯共沸得结晶性黄色固体。该固体再溶解在CH2Cl2(50ml)中，然后在0°，氩气保护下滴加到搅拌的(2 S，4 S)-2-氨基甲基-4-BOC硫基-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(实施例15中化合物15(b))(2.0g，6.33mmol)和(ipr)2NEt(2.2ml，12.66mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中。反应混合物回温至室温并搅拌18小时，然后用水(2×50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩至深棕色油状物。该油状物然后在9385SiO2上闪式层析纯化，用25-50％EtOAc/异己烷梯度洗脱得期望的原料(19(a))，为淡黄色粘性油状物：1.81g(60％)。1H NMR(CDCl3.200MHz)δ1.5(9H，s)；1.65-1.9(1H，m)；2.55-2.8(1H，m)；3.3(1H，q)；3.4-3.65(1H，m)；3.65-3.9(2H，m)；3.95(3H，s)；4.05-4.35(2H，m)；4.6-4.7(2H，m)；5.15-5.4(2H，m)；5.8-6.1(1H，m)；7.52(1H，t)；8.02(1H，dd)；8.15(1H，dd)；8.25-8.5(1H，bs，NH)；8.55(1H，bs)，MS(FAB)m/z 479(M+H)+，423，163.元素分析.计算值C23H30N2O7S：C，57.7；H，6.32；N，5.85.实测值C，57.5；H，6.4；N，5.7.实施例20(见反应式20)N-([2 S，4 S]，4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-3-苯氧基-苯甲酰胺
3-苯氧基苯甲酸与(2 S，4 S)-2-氨甲基-4-BOC-硫基-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(实施例15中化合物(15(b)))偶联，随后选择性脱除N-烯丙氧羰基，并除去BOC基(与实施例15中相当步骤类似)，得期望的产物20。NMR CDCl3δ1.8(1H，m)，2.72(1H，m)，3.01-3.31(1H，bd)，3.69-3.97(4H，m)，4.3(1H，bs)，6.92-7.17(4.5H，m，芳香)，7.23-7.45(5.5H，m，芳香)，7.56(1H，m)，7.68(1H，t)，8.02-8.29(1H，2t).9.02-9.29(1H，2bs).+醚.元素分析C18H20N2O2S.HI：计算值C＝47.33，H＝4.6，N＝6.13；实测值C＝47.8，H＝4.5.N＝6.1实施例21(见反应式21)5-{([2 S，4 S]，1-烯丙氧羰基-4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基甲酰基}-异邻苯二甲酸二甲酯
苯-1，3，5-三羧酸二甲酯与(2 S，4 S)-2-氨基甲基-4-BOC硫基-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(实施例15中化合物(15(b)))偶联，随后除去BOC基(与实施例15中相当步骤类似)，得期望的产物21。NMR CDCl3δ1.67(1H，m)，1.75(1H，d)，2.66-2.89(3H，m)，3.21(1H，q)，3.27-3.37(1H，m)，3.5(1H，m)，3.9(2H，bs)，3.97(6H，s)，4.08-4.27(2H，m)，4.68(2H，d)，5.2-5.4(2H，m)，5.88-6.06(1H，m)，8.68(2H，bs)，8.8(1H，d).元素分析.C20H24N2O7S：计算值C＝55.0 H＝5.54 N＝6.42；实测值C＝54.9 H＝5.6 N＝5.75实施例22(见反应式22)(2 S)-2-{3-[([2 S，4 S]-4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-4-甲基硫基-丁酸甲酯
(2 S)-2-{3-[([2 S，4 S]-4-BOC硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-4-甲基硫基-丁酸甲酯(22g)脱保护(类似于实施例15中相当步骤)，得期望的终产物(22)。1H NMR(CDCl3+CD3COOD)δ1.7-1.9(1H，m)；2.0-2.4(6H+CH3COOH，M)；2.5-2.8(3h，M)；3.23(1h，Q)；3.45-3.7(2H，m)；3.7-3.9(4H，m)；3.95-4.15(1H，m)；4.8-4.95(1H，m)；6.8(1H，d)；7.05-7.18(2H，m)；7.23(1H，t).MS(ESP)m/z 398(M+H)+，235.元素分析.计算值C18H27N3O3S21.25TFA；C，45.6；H，5.27；N，7.78实测值C，45.2；H，5.3；N，7.4
原料22g制备如下。i)(2 S，4 S)，4-BOC硫基-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(22b)的制备
TPAP(5.5mg，0.0156mmol)加到搅拌的(2 S，4 S)，4-BOC硫基-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(22a)(100mg，0.31mmol)和NMM-O(56mg，0.478mmol)的CH2Cl2(2.0ml)和含4A分子筛干粉(200mg)的CH3CN(100μl)的混合物中。反应混合物搅拌1小时，然后浓缩至干。然后在SiO2(VarianMega Bond Elut柱)上闪式层析纯化，用50％EtOAc/异己烷洗脱得化合物22b，为无色胶状物：66.3mg(66.7％)。1H NMR(CDCl3，250MHZ)δ1.4-1.6(9H，m)；2.0-2.25(1H，m)；2.45-2.75(1H，m)；3.45-3.6(1H，m)；3.75-3.9(1H，m)；3.9-4.1(1H，m)；4.1-4.35(1H，m)；4.5-4.7(2H，m)；5.15-5.4(2H，m)；5.75-6.05(1H，m)；9.4(1H，s，CHO)MS(CI)m/z 316(M+H)+，260，216.ii)(2 S)，2-[(3-氨基苯甲酰基)-氨基]-4-甲基硫基-丁酸甲酯(22e)的制备
根据化合物18a的合成中所用的方法，3-硝基-苯甲酸(22c)(2.0g，11.9mmol)与L-蛋氨酸甲酯盐酸盐(2.6g，13mmol)偶联，得(2S)，2-[(3-硝基-苯甲酰基)-氨基]-4-甲基硫基-丁酸甲酯(22d)，为白色固体：3.15g(93.4％)1H NMR(CDCl3，200MHZ)Δ2.05-2.45(5H，m)；2.63(2H，t)；3.82(3H，s)；4.96(1H，m)；7.2(1H，d，NH)；7.65，1H，t)；8.18(1H，m)；8.39(1H，m)；8.65(1H，m)MS(ESP)m/z 313(M+H)+，265，253.元素分析.计算值C13H16N2O5S；C，50.0；H，5.16；N，8.97实测值C，50.3；H，5.1；N，8.9
22d(500mg，1.62mmol)的甲醇(10ml)搅拌溶液分批用脱色碳(50mg)，及三氯化铁六水合物(7mg，0.026mmol)处理。然后滴加 N， N-二甲基肼(1.5ml，19.8mmol)，得到的悬浮液加热至回流，共18小时，然后反应混合物浓缩至干，残留物在SiO2(VarianMega Bond Elut柱)上闪式层析纯化，用50％EtOAc/异己烷洗脱。然后浓缩产物馏分得无色油状物，该油状物用标准法结晶，然后用乙醚研磨得22，为白色粉末，过滤收集，干燥：367mg(81.2％)。1H NMR(CDCl3，250MHZ)δ2.0-2.4(5H，m)；2.5-2.65(2H，m)；3.8(3H，s)；4.9(1H，m)；6.75-6.95(2H，m，ArH+CONH)；7.05-7.3(3H，m).MS(ESP)m/z 283(M+H)+，251，235，223.元素分析.计算值C13H18N2O3S；C.553；H.6.43；N，9.92实测值C，55.5；H，6.6；N，9.8iii)22g的制备
含22e(50mg，0.17mmol)和22b(54mg，0.17mmol)的乙醇(2.5ml)溶液用4A分子筛粉末(100mg)处理，得到的悬浮液在室温搅拌1小时。然后加入乙酸(10μl)和氰基硼氢化钠(17mg，0.27mmol)，反应混合物在室温搅拌18小时。然后反应混合物在EtOAc(50ml)和饱和的NaHCO3水溶液(50ml)之间分配。然后水相用EtOAc(50ml)洗涤，合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩至无色胶状物。该胶状物然后在SiO2(Varian Mega Bond Elut柱)上闪式层析纯化，用25-40％EtOAc/异己烷梯度洗脱得(2 S)-2-{3[([2 S，4 S]-1-烯丙氧羰基-4-BOC硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-4-甲基硫基-丁酸甲酯(22f)，为无色胶状物：60.1mg(60.3％)。1H NMR(CDCl3，200MHZ)δ1.45(9H，s，t Bu)；1.7-1.9(1H，m)；2.0-2.4(5H，m)；2.45-2.7(3H，m)；3.1-3.35(2H，m)；3.4-3.6(1H，m)；3.6-3.85(4H，m)；4.0-4.3(2H，m)；4.6(2H，m)；4.8-4.95(1H，m)；5.15-5.4(2H，m)；5.8-6.1(1H，m)；6.75(1H，d)；6.5-7.3(5H，m)MS(ESP)m/z 582(M+H)+，482.
化合物22f脱保护(类似于实施例15中相当步骤)，得期望的原料22g，收率64％。1H NMR(CDCl3+D2O)δ1.15-1.95(10H，m)；1.95-2.15(4H，m，S Me+H)；2.15-2.35(1H，m)；2.35-2.5(1H，m)；2.55(2H，t)；2.75-2.95(1H，m)；2.95-3.15(1H，m)；3.15-3.55(3H，m)；3.55-3.7(1H，m)；3.78(3H，s，CO Me)；4.9(1H，m)；6.73(1H，m)；6.98-7.13(2H，m)；7.2(1H，t).MS(ESP)m/z 498(M+H)+.398.元素分析.计算值C23H35N3O5S2O.35CH2Cl2；C，53.2；H，6.82，N，7.97实测值C，53.5；H，7.1；N，7.5实施例23(见反应式30)N-([2 S，4 S]-4-硫基-吡咯烷-2-基-甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基-乙基)丁酰胺(化合物9)的制备；(2 S，4 S)-2-{[(3-甲氧丙基)-(2-萘-1-基乙基)氨基]甲基}-吡咯烷-4-硫醇(化合物10)的制备；和(2 S，4 S)-2-{[(2-(4-甲氧苯基)甲基)-(2-萘-1-基乙基)氨基]甲基}-吡咯烷-4-硫醇(化合物11)的制备化合物9的制备
原料 N-((2 S，4 S)-4-BOC硫基-吡咯烷-2-基甲基)-3-甲基- N-(2-萘-1-基-乙基)丁酰胺(6)(770mg)的三氟乙酸(40ml)的溶液在环境温度搅拌10分钟。减压除去三氟醋酸，残留物溶解在乙醚(90ml)中，加HCl的乙醚溶液(1M，10ml)，得到的悬浮液离心。倾掉乙醚，残留物中再加入乙醚(90ml)。该混合物搅拌5分钟，然后再离心。洗涤/离心操作重复多次，得到的白色固体减压干燥得到化合物(9)(600mg)。NMR.DMSOd6 d0.6(2d，6H)，0.95(d，1H)，1.7(m，3H)，2.15(m，1H)，1.9(m，1H)，3.0 to 3.85(m，10h)，7.3 to 8.4(m，7H)，8.9(br.s，1H)，9.5(br.s，1H).元素分析(1.00 HCl)：％理论值C64.9，H7.7，N6.9
                  ％实测值C64.7，H7.9，N6.8原料(6)制备如下。
在氩气保护下，用10分钟将(2 S，4 S)-2-甲酰基-4-BOC硫基-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(1)(1.84g)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加到冷至-20℃的2-萘-1-基乙胺(1.0g)，三乙酰氧硼氢化钠(1.36g)和4A分子筛粉末(3.0g)与二氯甲烷(130ml)的混合物中，并搅拌。完全滴加完毕后，反应回温至环境温度，再搅拌18小时。过滤掉分子筛、滤液加饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)搅拌5分钟。分离混合物，有机相用硫酸镁干燥，并上闪式硅胶柱，然后用1.乙酸乙酯/己烷(50∶50)，2.乙酸乙酯/己烷(80/20)，3.乙酸乙酯洗脱，得(2 S，4 S)-4-BOC硫基-2[(2-萘-1-基乙基氨基)-甲基]吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(2)(2.2g)，为无色胶体。NMR CDCl3，1.5(s，9H)，1.85(m，1H)，2.5(m，1H)，2.8(m，1H)，3.0(m，3H)，3.2(m，3h)，3.7(m，1H)，4.05(m，2H)，4.55(d，2H)，5.25(m，2H)，5.9(m，1H)，7.43(m，4H)，7.7(d，1H)，7.83(m，1H)，8.05(m，1H).
在环境温度下，化合物(2)(1.2g)，异戊酰氯(0.61g)和三乙胺(0.77g)与二氯甲烷(75ml)的混合物搅拌1小时。然后反应混合物上闪式硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷(20∶80)洗脱，得化合物(3)，为无色胶体(1.3g)。
用5分钟将氢化三丁基锡(6.46g)滴加到搅拌的化合物(3)(1.23g)和氯化双(三苯基磷)钯(O)(20mg)与二氯甲烷(75ml)的混合物中。混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后上闪式硅胶柱，用1.乙酸乙酯/己烷(50∶50)，2.乙酸乙酯，3.乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脱。得到的产物再上Isolute_C18(10g)柱，用甲醇/水(80∶20)洗脱得原料化合物(6)，为白色固体(769mg)，mpt.86°NMR(CDCl3)d0.9(2d，6H)，1.3(m，1H)，1.5(s，9H)，1.8-2.5(m，6H)，2.9(m，1H).3.05-3.9(m，9H)，7.25-8.35(m，7H).化合物(10)的制备
在环境温度下，原料(2 S，4 S)-2-{[(3-甲氧丙基)-(2-萘-1-基乙基)氨基]甲基}-吡咯烷-4-BOC硫醇(化合物7)(78mg)的三氟乙酸(5ml)溶液搅拌30分钟。减压除去三氟乙酸，残留物用乙醚(5ml)处理。倾掉乙醚，残留物减压干燥24小时得期望的终产物，为无色胶体(化合物10)(70mg)。NMR(CDCl3)d1.95(m，4H)，2.05(m，1H)，3.16-3.62(m，10H)，3.29(s，3H)，3.7(m，1H)，4.15(m，2H)，7.3-7.65(m，4H)，7.68((d，1H)，7.88(d，1H)，7.98(d，1H)，11.2(br.s，2H).元素分析：          ％理论值C48.2，H5.13，N4.32(2.5TFA.0.25H2O) ％实测值C48.5，H5.20.N4.40
原料(化合物7)制备如下：
4-甲氧基丁醛(140mg)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到在氩气保护下，-20℃下搅拌的化合物(2)(250mg)三乙酰氧硼氢化钠(338mg)和4A分子筛(1.0g)与二氯甲烷(30ml)的混合物中。滴加完毕后(5分钟)反应混合物回温至环境温度并搅拌18小时。过滤掉分子筛，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，然后用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。然后该溶液上硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷(50∶50)洗脱得清亮的胶体化合物(4)(260mg)。
化合物(7)从化合物(4)用类似于化合物(6)的制备方法合成。NMR(CDCl3)d1.35(m，1H).1.48(s，9H)，1.74(m，2H)，2.31(m，1H)，2.42-3.1(m，7H)，3.15-3.5(m，9H)，3.65(m，1H)，7.28-8.1(m，7H).化合物(11)的制备
化合物(11)从原料(2 S，4 S)-2-{[(2-(4-甲氧苯基)甲基)-(2-萘-1-基乙基)氨基]甲基}-吡咯烷-4-BOC硫醇(化合物8)用化合物10)的制备中相当步骤描述的方法合成。NMR(CDCl3)d1.9(m，1H)，2.05(m，1H)，2.3(m，1H)，3.1-3.8(m，8H)，3.82(s，3H)，4.25(m，3H)，6.96(d，2H)，7.42(m，6H)，7.83(m，3H).元素分析：      ％理论值C55.7，H5.77，N4.06(2TFA.0.75乙醚) ％实测值C56.0，H5.40，N4.50
化合物(11)的原料制备如下。
化合物(2)(200mg)，对甲氧苄基氯(133mg)，饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(20ml)的混合物在环境温度下搅拌24小时。分层，有机相干燥，上闪式硅胶柱，然后用乙酸乙酯/己烷(80∶20)洗脱，得(2 S，4 S)-1-烯丙氧羰基-2-{[(2-(4-甲氧苯基)-甲基)-(2-萘-1-基乙基)氨基]甲基}-吡咯烷-4-BOC硫醇化合物(5)，为无色胶体(140mg)。NMR(CDCl3)d1.45(s，9H)，2.0(m，1H)，2.35(m，1H)，2.53-4.15(m，10H)，3.8(s，3H)，4.6(m，4H)，5.25(m，2H)，5.9(m，1H)，6.85(m，3H)，7.3(m，6H)，7.75(m，2H).
期望的原料(化合物(8))从化合物(5)用从化合物(3)制备化合物(6)的相同方法合成。质谱(ESP+)m/e 507.0实施例24(见反应式31)a)3-甲基- N-(萘-1-基甲基)- N-([2 S，4 S]4-硫基吡咯烷-2-基甲基)丁酰胺(化合物23)的制备；b) N-(萘-1-基甲基)- N-([2 S，4 S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-戊酰胺(化合物24)的制备；c) N-(萘-1-基甲基)- N-([2 S，4 S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物27)的制备；d)3-甲基- N-(萘-1-基甲基)- N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-戊酰胺(化合物25)的制备；e)3-甲氧基- N-(萘-1-基甲基)- N-([2 S，4 S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-丙酰胺(化合物26)的制备；和f)(2 S，4 S)-2-[{ N-(4-甲氧苄基)- N-(萘-1-基甲基)-氨基}-甲基]-吡咯烷-4-硫醇(化合物54)的制备。a)化合物23的制备
原料3-甲基- N-(萘-1-基甲基)- N-([2 S，4 S]4-BOC硫基-吡咯烷-2-基甲基)-丁酰胺(化合物(18))(187mg)的三氟乙酸(10ml)溶液在环境温度下搅拌5分钟。减压蒸发除去三氟乙酸，得到的残留物再溶解在乙酸乙酯(5ml)中。往该溶液中加入氯化氢的溶液(2ml/1.0M)，随后加入乙醚(5ml)。混合物离心，倾掉溶剂，残留物再用乙醚(2×15ml)洗涤，干燥，得化合物(23)的盐酸盐，为灰白色固体(43mg)。N.M.R.(DMSO-d6)δ0.83(m，6H)，0.95(d，1H)，1.68(m，1H)，2.10(m，3H)，2.42(m，1H)，3.10(m，1H)，3.28-3.90(m，5H)，5.20(m，2H)，7.08(d，1H)，7.57(m，3H)，7.87(d，1H)，8.00(m，2H)，9.10-9.80(2br.s，2H)元素分析：       理论值％C62.7，H7.52，N6.97(1HCl.0.5H2O) 实测值％C62.4，H7.6，N6.7
原料化合物(18)制备如下。
在氩气保护下，-20℃下将(2 S，4 S)-2-甲酰基-4-BOC硫基-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(化合物(1))(3.11g)的二氯甲烷(60ml)溶液滴加到搅拌的1-萘基甲胺(1.71g)，4A分子筛(12g)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.3g)与二氯甲烷(200ml)的混合物中。混合物在-20℃再搅拌30分钟，然后回温至环境温度，再搅拌16小时。混合物过滤，用碳酸氢钠水溶液(2×200ml)洗涤，有机相再用水(200ml)洗涤，分离，MgSO4干燥，用柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30∶70)洗脱，得(2 S，4 S)-2-{[萘-1-基甲基]-氨基)-甲基}-4-BOC硫基-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(化合物(12))，为淡黄色油状物(2.09g)。N.M.R(CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.55(m，1H)，1.90(m，1H)，2.50(m，1H)，2.90(m，1H)，3.05(m，1H)，3.20(m，1H)，3.68(m，1H)，4.08(m，2H)，4.23(s，2H)，4.55(d，2H)，5.20(m，2H).5.90(m，1H)，7.47(m，4H)，7.77(m，1H)，7.86(m，1H)，8.13(m，1H).
化合物(12)(507mg)，三乙胺(0.3ml)和异戊酰氯(0.271ml)与二氯甲烷(30ml)的混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后直接上闪式硅胶柱。用乙酸乙酯/己烷(25∶75)和乙酸乙酯/己烷(35∶65)洗脱，得3-甲基- N-(萘-1-基甲基)- N-([2 S，4 S]-1-烯丙氧羰基-4-BOC硫基-吡咯烷-2-基甲基)-丁酰胺(化合物(13))，为胶状物(475mg)。N.M.R.(DMSO-d6.373°K)δ0.90(m，6H)，1.45(s，9H)，1.78(m，1H)，2.18(m，3H).2.50(m，1H)，3.15(q，1H)，3.45(m，1H)，3.70(m，2H)，4.03(q，1H)，4.20(m，1H)，4.45(m，2H)，5.10(m，4H)，5.80(m，1H)，7.20(d，1H)，7.50(m，3H)，7.80(d，1H)，7.92(m，1H)，8.00(m，1H).
氢化三丁基锡(2.22ml)滴加到化合物(13)(446mg)，氯化双-三苯基膦钯(5.8mg)与二氯甲烷(10ml)的混合物中。在氩气保护下混合物在环境温度搅拌70分钟，然后直接上闪式柱，用(1)乙酸乙酯/己烷(50∶50)和(2)乙酸乙酯洗脱。得到的产物再上Isolute_C18(10g)柱，用甲醇/水(1)(70∶30)，(2)(75∶25)和(3)(80∶20)洗脱，得期望的原料(化合物(18))，为胶状物(197mg)。N.M.R.(DMSO-d6，373°.K)δ0.90(m，6H)，1.45(m，5H)，1.60(m，1H)，1.68(m，2H).2.12(m，2H)，2.25(d，2H)，2.40(m，1H)，2.60-3.85(m，8H)，5.14(s，2H)，7.20(d，1H)，7.50(m，3H)，7.83(m，1H)，7.93(m，1H)，8.03(m，1H).b)化合物24的制备
化合物(24)用化合物(23)相同的方法合成，但如反应式31说明的用合适的化合物代替。化合物24：N.M.R.(DMSO-d6)δ0.85(m，3H)，1.15-1.75(m，5H)，2.28(t，2H)，3.10(m，1H)，3.33-3.95(m，6H)，5.18(m，2H)，7.20(2d，1H)，7.55(m，3H)，7.85(d，1H)，8.00(m，2H)，8.95-9.90(2br.s，2H)元素分析：          ％理论值C62.7，H7.52，N6.97(1HCl.0.5H2O)    ％实测值C62.5，H7.80，N6.8化合物(14)：N.M.R(CDCl3)δ0.90(m，3H)，1.12-2.10(m，6H)，1.48(s，9H)，2.26(m，1H).2.50(m，1H)，3.00-5.70(m，12H)，5.87(m，1H)，7.07-8.06(m，7H).化合物(19)：N.M.R(DMSO-d6，373°.K)δ0.84(m，3H)，1.30(m，3H)，1.45(s，9H)，1.55(m，2H).2.34(m，3H)，2.80(m，2H)，3.45(m，5H)，5.10(m，2H)，7.25(d，1H)，7.50(m，3H)，7.80(d，1H)，7.90(m，1H)，8.03(m，1H).c)化合物(27)的制备
化合物(27)按化合物(23)相应步骤的同样方法由原料N-(萘-1-基甲基)-N-([2 S，4 S]-4-BOC硫基-吡咯烷-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺(化合物(22))合成。化合物(27)：N.M.R.(DMSO-d6)δ1.70(m，1H)，2.50(m，1H)，3.14(m，1H)，3.28-5.10(m，7H)，5.35(m，2H)，7.20-9.00(m，11H)，9.20(br.s，1H)，10.05-10.50(2br.s，1H)元素分析：                  ％理论值C55.10，H6.60，N7.97(2HCl.2.25H2O.0.3乙醚)     ％实测值C54.80，H6.10，N7.60原料(化合物(22))按下述方法合成。
化合物(12)(345mg)，4-二甲氨基-吡啶(305mg)，3-吡啶乙酸盐酸盐(262mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰二亚胺盐酸盐(348mg)与二氯甲烷的混合物在环境温度和氩气保护下搅拌16小时。该混合物用闪式硅胶柱色谱纯化，先用乙酸乙酯/己烷(75∶25)洗脱，后用乙酸乙酯洗脱，得到N-(萘-1-基甲基)-N-([2S，4S]-1-烯丙氧羰基-4-BOC硫基吡咯烷-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物(17))，为无色胶状物(394mg)。化合物(17)：N.M.R.(DMSO-d6，373°.K)δ1.46(s，9H)，1.75(m，1H)，2.50(m，1H)，3.17(q，1H)，3.50(m，1H)，3.75(m，4H)，4.04(m，1H)，4.27(m，1H)，4.45(m，2H)，5.15(m，4H)，5.83(m，1H)，7.25(m，2H)，7.43(t，1H)，7.52(m，2H)，7.58(m，1H)，7.82(d，1H)，7.95(m，2H)，8.40(d，2H)
使用前面描述的合成化合物23的方法的相应步骤，从化合物(17)合成原料(化合物(22))。化合物(22)N.M.R.(DMSO-d6，373°K)δ1.45(s，9H)，2.38(m，1H)，2.55-4.00(m，10H)，5.20(m，2H)，7.25(m，2H)，7.50(m，4H)，7.90(m，3H)，8.40(m，2H)d)化合物(25)的制备
按照合成化合物(27)相等步骤的相同方法(见反应式31)，使用化合物12，15和20为中间体合成化合物(25)。化合物(25)：N.M.R.(DMSO-d6)δ0.80(m，6H)，0.95-4.80(m，14H)，5.18(m，2H)，7.08(d，1H)，7.55(m，3H)，7.95(m，3H)，8.90-10.15(2br.d，2H)元素分析：          ％理论值C59.1，H7.30，N6.27(2HCl.0.2H20)    ％实测值C59.1，H6.90，N5.9化合物(15)：N.M.R.(DMSO-d6.373°，K)δ0.85(m，6H)，1.15(m，1H)，1.35(m，1H)，1.45(s，9H)，1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.17(m，1H)，2.30(m，1H)，2.50(m，1H).3.15(q，1H)，3.45(m，1H)，3.70(m，2H)，4.03(q，1H)，4.20(m，1H)，4.44(d，2H)，5.10(m，4H).5.80(m，1H)，7.20(d，1H)，7.50(m，3H)，7.80(d，1H)，7.90(m，1H)，8.00(m，1H)，化合物(20)：N.M.R.(DMSO-d6，373°.K)δ0.85(m，6H)，1.25(m，3H)，1.45(s，9H)，1.93(m，1H)，2.27(m，3H)，3.40(m，6H)，5.13(m，2H)，7.25(d，1H)，7.50(m，3H)，7.80(d，1H)，7.90(m，1H)，8.04(m，1H).e)化合物(26)的制备
按照合成化合物(27)相等步骤的相同方法(见反应式31)，使用化合物12，16和21为中间体合成化合物(26)。化合物(26)；N.M.R.(DMSO-d6)δ1.70(m，1H)，2.40-4.15(m，14H)，5.20(m，2H)，7.20(2d，1H)，7.55(m，3H)，7.85(m，1H)，8.00(m，2H)，9.05-10.25(2br，d，2H).元素分析：                ％理论值C59.5，H6.99，N6.93(2HCl.0.2H2O)          ％实测值C59.3，H7.30，N6.70化合物(16)：N.M.R.(DMSO-d6，373°.K)δ1.45(s，9hH)，1.78(m，1H)，2.40-3.80(m，12H)，4.00(m，1H)，4.20(m，1H)，4.45(m，2H)，5.10(m，4H)，5.80(m，1H)，7.20(d，1H)，7.45(t，1H)，7.50(m，2H)，7.80(d，1H)，7.90(m，1H)，8.00(m，1H).化合物(21)：N.M.R.(DMSO-d6，373°.K)δ1.30(m，1H)，1.48(s，9H)，2.30(m，1H)，2.56-3.70(m，14H)，5.15(m，2H)，7.30(d，1H)，7.47(t，1H)，7.53(m，2H)，7.83(d，1H)，7.94(m，1H)，8.05(m，1H).f)化合物(54)的制备
原料(2S，4S)-2-[{N-(4-甲氧苄基)N-(萘-1-基甲基)-氨基}-甲基]-吡咯烷-4-BOC-硫醇(化合物(53))(100mg)和三氟乙酸(5ml)在环境温度下搅拌1小时。减压除去三氟乙酸，残留物与乙醚共蒸发，得到化合物(54)，为无色胶状物(83mg)。NMR(CDCl3)d1.5(m，1H)，1.75(br.d，1H)，1.95(m，1H)，2.6(t，1H)，3.05(m，1H)，3.2(d，1H)，3.35(m，2H)，3.85(s，3H)，4.2(s，2H)，4.6(2d，2H)，6.95(d，2H)，7.4(d，2H)，7.6(m，4H)，7.9(m，3H)，元素分析：                        ％理论值C52.0，H5.40，N3.90(2.5TFA.0.4乙醚)                  ％实测值C52.0，H4.92，N3.96原料制备如下。
化合物(12)(240mg)、二甲基甲酰胺(20ml)，无水碳酸钾(80mg)和对甲氧基氯苄(0.143ml)在氩气保护下于70℃搅拌4小时。减压蒸去溶剂，残留物用柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(20∶80)洗脱。得到无色胶状物(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[{N-(4-甲氧苄基)-N-(萘-1-基甲基)-氨基}甲基]-吡咯烷-4-BOC硫醇(化合物(52))(213mg)。NMR(CDCl3)d1.45(s，9H)，2.15(m，1H)，2.5(m，1H)，2.8(m，1H)，3.05(m，1H).3.5(m，2H)，3.8(br.s，7H)，3.9(m，1H)，4.2(m，1H)，4.6(s，2H)，5.25(m，2H)，5.9(m，1H).6.85(d，2H)，7.2(d，2H)，7.4(m，4H)，7.8(2d，2H)，8.1(d，1H)
氢化三丁基锡(0.77ml)加到化合物(52)和氯化双(三苯基膦)钯(O)(2mg)与二氯甲烷(100ml)的混合物中。溶液在环境温度下搅拌30分钟。加入第二部分氢化三丁基锡(0.335ml)和氯化双(三苯基膦)钯(O)(2mg)，再继续搅拌30分钟。混合物直接用闪式硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(25∶75)；(50∶50)及最终用乙酸乙酯洗脱。得到的产物再用反相HPLC在C18柱上纯化，用水/甲醇/TFA(20∶80∶0.2)洗脱，得到希望的原料(化合物(53))，为无色胶状物(168mg)。NMR(CDCl3)d1.45(s，9H)，1.55(m，1H)，2.0(m，1H)，2.5(m，1H)，3.1(d，1H)，3.4(m，3H)，3.6(t，1H)，3.8(s，3H)，4.1(2d，2H)，4.4(d，1H)，4.6(d，1H)，6.95(d，2H)，m7.4(d，2H)，7.5(m，4H)，7.9(m，3H).元素分析：                 ％理论值C54.4，H5.40，N3.70(2TFA)                     ％实测值C55.0，H5.31，N3.89实施例25(见反应式32)a)(2S，4S)-2[(N-甲基萘-1-基氨基)-甲基]-4-硫基吡咯烷(化合物36)的制备；和b)N-(萘-1-基)-N-((2S，4S)-4-硫基吡咯烷-2-基-甲基)-3-甲基丁酰胺(化合物37)的制备。化合物(36)的制备
原料(2S，4S)-2-[(N-甲基萘-1-基氨基)-甲基]-4-BOC-硫基吡咯烷(化合物(34))(110mg)和三氟乙酸(5ml)的混合物在环境温度下搅拌1小时。减压除去三氟乙酸，残留物在高真空下干燥，得化合物(36)，为无色胶状物(110mg)。N.M.R.(CDCl3)δ1.7(m，1H)，1.9(d，1H)，2.6(m，1H)，2.95(s.3H)，3.1(2d，1H)，3.5(m，1H)，3.65(m，3H)，4.05(m，1H)，7.0(br.s，1H)，7.4(t，1H)，7.55(m，3H)，7.7(d，1H)，7.85(m，1H)，8.2(m，1H).元素分析：        ％实测值C 45.5，H 4.2，N 5.0(2.0TFA，1.0H2O)％理论值C 46.3，H 4.67，N 5.4化合物(36)的原料制备如下：
(2S，4S)-2-甲酰基-4-BOC硫基-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯(化合物(1))(711mg)、乙醇(25ml)，1-萘胺(333时)和3A分子筛(4.5g)的混合物在氩气保护下于环境温度搅拌6小时。先加乙酸(0.4ml)，再加氰硼氢钠(170mg)。混合物再搅拌20小时，然后滤去分子筛。滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(20∶80)洗脱，得到(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[(萘-1-基氨基)-甲基]-4-BOC硫基吡咯烷(化合物(31))，为无色油状物(560mg)。N.M.R.(CDCl3)δ1.5(s，9H)，1.85(m，1H)，2.7(m，1H)，3.35(m，2H)，3.5(m，1H).3.8(m，1H)，4.2(m，1H)，4.5(m，1H)，4.65(d，2H)，5.3(2d，2H)，5.95(m，1H)，6.55(m，1H).7.2(d，1H)，7.3(t，1H)，7.4(m，2H)，7.75(m，1H)，7.9(m，1H).
化合物(31)(218mg)、二甲基甲酰胺(40ml)、碘甲烷(0.6ml)和无水碳酸钾(150mg)的混合物于80℃搅拌20小时。减压蒸去溶剂，残留物溶入乙酸乙酯(30ml)并用水(20ml)洗。有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-[(N-甲基萘-1-基氨基)-甲基]-4-BOC硫基吡咯烷(化合物(32))，为黄色胶状物(183mg)。N.M.R.(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.0(m，1H)，2.4(m，1H)，2.85(s，3H)，3.0(2d，1H)，3.25(m，1H)，3.7(2d，1H)，3.8(m，1H)，4.1(m，2H)，4.6(d，2H)，5.3(9m，2h)，5.95(m，1H)，7.45(m，5H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H).
往化合物(32)(178mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中先加氢化三正丁基锡(0.2ml)，再加氯化双(三苯基膦)钯(2mg)，混合物在环境温度下搅拌。10分钟和20分钟后，第二次和第三次加氢化三正丁基锡(0.2ml)和氯化双(三苯基膦)钯(2mg)，再搅拌90分钟。反应溶液直接用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(25∶75)；(50∶50)及乙酸乙酯洗脱。产物再在反相HPLC C18柱上纯化，用水/甲醇/三氟乙酸(20∶80∶0.2)洗脱，得到无色胶状物，为期待的原料化合物(34)(160mg)。N.M.R.(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.2(s，1H)，2.39(m，1H)，2.85(s，3H)，2.9(2d，1H).3.1(2d，1H)，3.25(m，2H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)，7.15(d，1H)，7.45(m，4H)，7.8(m，1H)，8.35(m，1H).元素分析：         ％实测值C 50.8，H 5.20，N 4.6(2.0TFA，0.5H2O)％理论值C 49.3，H 5.13，N 4.6b)化合物(37)的制备
原料(化合物(35))(187mg)和三氟乙酸(5ml)的混合物在环境温度搅拌1小时。减压除去三氟乙酸，残留物高真空干燥，得无色胶状物，为化合物(37)(200mg)。N.M.R.data(CDCl3)δ0.8(m，6H)，1.6-2.2(m，5H)，2.6(m，1H)，3.2-5.0(m，6H)，7.6(m，5H)，8.0(m，2H).元素分析：            ％实测值C 48.4，H 4.80，N 4.5(2.0TFA，1.0H2O)   ％理论值C 49.0，H 5.14，N 4.76
原料制备如下。
往化合物(31)(297mg)、二氯甲烷(50ml)和三乙胺(0.136ml)的搅拌溶液中滴加异戊酰氯(0.164ml)，历时10分钟。该溶液于环境温度搅拌24小时。减压蒸去溶剂，残留物直接用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(25/75)洗脱，得到白色泡泡糖状N-(萘-1-基)-N-((2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-BOC硫基吡咯烷-2-基甲基)-3-甲基丁酰胺(化合物(33))(329mg)。N.M.R(CDCl3)δ0.75(m，6H)，1.5(s，9H)，1.65-2.7(m，5H)，3.15-6.0(m，9H)，7.25(m，1H)，7.5(m，3H)，7.7(m，1H)，7.9(m，2H).
往化合物(33)(296mg)的二氯甲烷(10ml)的溶液中先加氢化正丁基锡(0.3ml)，再加氯化双(三苯基膦)钯(2mg)。该溶液在环境温度下搅拌。10分钟和20分钟后第二次和第三次加氢化正丁基锡(0.3ml)和氯化双(三苯基膦)钯(2mg)，再在环境温度下搅拌30分钟。反应溶液直接用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(25∶75)、(50∶50)及乙酸乙酯洗脱。产品再用反相HPLC在C18柱上纯化，用水/甲醇/三氟乙酸(20∶80∶0.2)没脱，得到期待的原料(化合物(35))(216mg)。N.M.R.(CDCl3)δ0.8(m，6H)，1.49(s，9H)，1.1-2.2(m，6H)，2.9-5.6(m，6H)，7.4-8.0(m，7H).元素分析：           ％实测值C 57.0，H 6.20，N 4.80(1.0TFA，0.75H2O) ％理论值C 56.9，H 6.45；N 4.91实施例26(见反应式33)a)3-甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-N-((2S，4S)-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)丁酰胺(化合物43)的制备；b)N-(3，3-二苯基丙基)-N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)丁酰胺(化合物(44)的制备)
按照实施例23的方法，用反应式33中列出的合适原料和中间体合成化合物(43)和(44)。
a) 化合物(43)的制备
化合物(43)：
NMR(DMSOd6 at 373°K.)d0.9(d，6H)，1.7(m，1H)，2.1(m，1H)，2.33(m，2H)，
2.45(m，1H)，2.9-4.00(m，9H)，4.2-4.95(m，2H)，7.3-8.1(m，10H)，9.65(v.br.s，2H)
元素分析：            ％理论值C64.8，H7.7，N5.9
1.00HCl.1H2O        ％实测值C64.5，H7.9，N6.0
按照实施例23列出的相似方法，由化合物(1)和3，3-二苯基丙胺合成原料3-甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-N-([2S，4S]-4-BOC硫基吡咯烷-2-基甲基)丁酰胺(化合物41)。
化合物(38)：
NMR(CDCl3)d1.5(s，9H)，1.8(m，1H)，2.19(m，2H)，2.42(m，1H)，2.55(m，2H)，
2.7(m，1H)，2.82(m，1H)，3.19(m，1H)，3.67(m，1H)，4.0(m，3H)，4.55(d，2H)，5.2(2d，2H)，
5.9(m，1H)，7.2(m，10H).
化合物(39)：
NMR(CDCl3)d0.75-1.0(m，6H)，1.22(m，1H)，1.5(s，9H)，1.78-2.02(m，2H)，2.3(m，
4H)，3.2(m，3H)，3.4-4.2(m，6H)，4.52(m，2H)，5.21(m，2H)，5.9(m，1H)，7.2(m，10H)，
化合物(41)：
NMR(CDCl3)d0.75-1.00(m，6H)，1.25(m，1H)，1.5(s，9H)，1.85-2.4(m，6H)，
2.83(m，1H)，3.05-3.47(m，6H)，3.6(m，1H)，3.87(2t，1H)，7.25(m，10H).
b) 化合物(44)的制备
下面列出特征数据：化合物(44)：NMR(DMSOd6 at 373°K)d1.65(m，1H)，1.85(s，3H)，2.32(q，2H)，2.45(m，1H)，2.69-4.3(m，9H)，7.2(m，10H)，9.37(v.br.s，2H)元素分析：                   ％理论值C 63.3，H 7.3.N，6.61.00HCl，0.75H2O         ％实测值C 63.1，H 7.3，N，6.7化合物(40)：NMR(CDCl3)d1.5(s，9H)，1.82(s，3H)，1.6-2.5(m，4H)，3.2(m，3H)，3.32-4.25(m，6H)，4.54(m，2H)，5.23(m，2H)，5.9(m，1H)，7.23(m，10H)化合物(42)：NMR(CDCl3)d1.48(s，9H)，1.8(m，1H)，1.87(s，2H)，2.07(s，1H)，2.33(m，3H)，2.83(m，1H)，3.28(m，6H)，3.6(m，1H)，3.85(m，1H)，7.25(m，10H).实施例27(见反应式34)a)3-甲基-N-(萘-2-基甲基)-N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)丁酰胺(化合物50)的制备；和b)N-(萘-2-基甲基)-N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)乙酰胺(化合物51)的制备
按照实施例23中描述的方法，用反应式34中列出的适当的原料和中间体合成化合物(50)和(51)。a) 化合物(50)的制备化合物50：NMR(DMSOd6)d0.75-1.1(m，6H)，1.63(m，1H)，2.1(m，1H)，2.48(m，1H)，2.83(m，3H)，3.0-4.95(m，8H)，7.17(m，7H).元素分析：           ％理论值C64.2，H7.44，N7.13.(1.0HCl)           ％实测值C64.0，H7.40，N7.10.
由化合物(1)和2-萘基甲胺合成原料3-甲基-N-(萘-2-基甲基)-N-([2S，4S]-4-BOC硫基吡咯烷-2-基甲基)丁酰胺(化合物(48))。化合物(45)：NMR(CDCl3)d1.48(s，9H)，1.92(m，1H)，2.5(m，1H)，2.82(m，1H)，2.96(m，1H)，3.2(2d，1H)，3.7(m，1H)，3.96(s，2H)，4.08(m，2H)，4.54(m，2H)，5.2(m，2H)，5.9(m，1H)，7.42(m，3h)，7.8(m，4H).化合物(46)：NMR(CDCl3)d0.96(2d，6H)，1.48(s，9H)，1.9(m，1H)，2.13-2.6(m，4H)，3.3(m，1H)，3.72(m，2H)，4.15(m，2H).4.5(m，2H)，4.76(m，1H)，5.2(m，2H)，5.9(m，1H)，7.48(m，3H)，7.73(m，4H)化合物(48)：NMR(CDCl3)d0.98(2d，6H)，1.3(m，1H)，1.48(s，9H)，2.3(m，4H)，2.9(m，1H)，3.1-3.7(m，5H)，4.85(m，2H)，7.15-7.9(m，7H).b) 制备化合物(51)特征数据如下。化合物51：NMR(DMSOd6在373°K)d1.7(m，1H)，2.14(s，3H)，2.47(m，1H)，2.8-4.00(m，6H)，4.8(m，2H)，7.32-8.1(m，7H).元素分析：                 ％理论值C64.2，H7.44，N7.13.(1.00HCl)                ％实测值C64.0，H7.40，N7.10.化合物(47)：NMR(CDCl3)d1.5(s，9H)，1.9(m，1H)，2.12(s，2H)，2.29(s，1H)，2.5(m，1H)，3.18-5(m，10H)，5.2(m，2H)，5.95(m，1H)，7.2-7.89(m，7H).化合物(49)：NMR(CDCl3)d1.3(m，1H)，1.47(s，9H)，2.15(s，2H)，2.3(s，1H)，2.35(m，1H)，2.88(m，1H)，3.1-3.7(m，5H)，4.85(m，2H)，7.4-7.9(m，7H).实施例28(见反应式35)(2S)-2-({4-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)氨基}-萘-2-羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸甲酯(化合物30)。
按照实施例15类似的相应方法，原料(2S)-2-({4-[([2S，4S]-4-BOC硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]萘-2-羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸甲酯30e(72.1mg，0.132mmol)脱保护，得到标题化合物30(76mg，97.8％)。1H NMR(CDCl3+CD3COOD，200MHz)d1.75-2.0(1H，m)；2.0-2.5(5H-DMSO，m)；2.55-3.0(3H，m)；3.15-3.4(1H，m)；3.5-3.7(1H，m)；3.7-3.9(6H，m)；4.2-4.4(1H，m)；4.9-5.05(1H，m)；7.0-8.1(6H，m，Ar H)MS(ESP+)m/z 448(M+H)+.元素分析：计算值C22H29N3S2O31.25TFAC，49.9；H，5.17；N，7.12实测值：                                  C，49.6；H，5.3；N，6.7
原料30e制备如下。化合物30a
2-萘甲酸用浓HNO3硝化(Tetrahedron  49，17，3655，1993)，得硝基酸30a的混合物，其中含所需的4-硝基-2-萘甲酸。MS(ESP-)m/z 216(M-H)-化合物30b
在0℃和氩气保护下往搅拌的混合硝基酸30a(7.3g，33.6mmol)与DMF(1.0ml)和CH2Cl2(100ml)混合液的溶液中滴加_酰氯(6.0ml，68.7mmol)。该溶液回温至室温，搅拌18小时，蒸发至干，与甲苯共沸(2×25ml)。在氩气保护下将得到的残留物再溶入CH2Cl2中并冷至0℃。先加三乙胺(7.0ml，50mmol)然后5次加L-蛋氨酸甲酯盐酸盐(7.4g，37mmol)，使内温保持在10℃以下。反应混合物回温至室温，搅拌18小时，用水(100ml)洗，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粘稠的棕色胶状物。该胶状物然后用闪式硅胶色谱(Merck 9385)纯化，用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱，合并馏份，蒸发，得30b，为粘稠的桔红色胶状物，490mg(4％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)d2.1-2.5(5H，m)；2.55-2.75(2H，m)；3.85(3H，s)；4.9-5.1(1H，m)；7.32(1H，d)；7.6-8.0(2H，m)；8.05(1H，dd)；8.5-8.7(3H，m)MS(ESP+)m/z 363(M+H)+.化合物30c
按照实施例22中类似的相应方法将30b(450mg，1.24mmol)还原，得到对应的苯胺30c，为黄色胶状物，310mg(75.3％)。1H NMR(CDCl3，250MHz)d2.0-2.45(5H，m)；2.5-2.75(2H，m)；3.83(3H，s)；4.3(2H，bs，NH2)；4.9-5.05(1H，m)；70(1H.d.NHCO)；7.2(1H，d)；7.45-7.65(2H，m)；7.72(1H，s)；7.8-8.0(2H，m)，MS(ESP+)m/z 333(M+H)+，271，170.化合物30d
在合成22g使用的条件下，用甲醇作溶剂，用3A分子筛作为干燥剂，将30c(300mg，0.9mmol)与醛22b(428mg，1.36mmol)偶联，得到30d，为黄色胶状物，460mg(76.5％)。MS(ESP+)m/z 632(M+H)+。化合物30e
按照实施例15相等步骤的类似方法将化合物30d(450mg，0.7mmol)脱保护，得到期待的原料30e，220mg(56.4％)。1H NMR(CDCl3.200MHz)d1.4-1.9(10H+H2O，m)；2.0-2.75(9H，m)；2.95(1H，q)；3.1-3.35(1H，m)；3.35-3.55(2H，m)；3.55-3.8(2H，m)；3.82(3H，s，CO2Me)；4.98(1H，m)；5.15(1H，bs，NH)；6.9-7.1(2H，m，ArH+NHCO)；7.4-7.6(2H，m)；7.61(1H，d)，7.8-8.0(2H，m).MS(ESP+)m/z 548(M+H)+，448.实施例29(见反应式36)a)(2S)-2-({3-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-萘-1-羰基}-氨基)-4-甲基硫基丁酸甲酯(化合物31)的制备；b)(2S)-2-({3-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)氨基]-萘-1-羰基)-氨基)-4-甲基硫基丁酸(化合物31f)的制备a)化合物31的制备
按照实施例15相等步骤的类似方法将化合物31e(55mg，0.1mmol)脱保护，然后用乙醚·HCl处理，得标题化合物31，为白色固体。1H NMR(DMSO-D6+CD3CO2D，250MHz)d1.05(1H，t，(CH3CH2)2O)；1.6-1.8(1H，m)；1.9-2.15(4H.m)；2.3-2.7(4H+DMSO，m)；3.0-4.0(9H+(CH3CH2)2O)；4.55-4.7(1H，m)；6.95(1H，s)；7.1(1H，s)；7.15(1H，t)；7.32(1H，t)；7.62(1H，d)；7.92(1H，d)MS(ESP+)m/z 448(M+H)+.元素分析.计算值C22H29N3S2O32.7HCl0.3Et2O C，49.0；H，6.15；N，7.39实测值                              C，49.1；H，6.1；N，7.2化合物31a
按照G.J.Leuck等的方法(Journal of the American ChemicalSoeiety  51，1831，1929)由3-硝基-1，8-萘酸酐合成3-硝基-1-萘酸31a。化合物31b
按照实施例22中相等步骤的类似方法3-硝基-1-萘酸31a(5.0g，23.04mmol)与L-蛋氨酸甲酯盐酸盐偶联，得到31b，为白色结晶性固体，2.53g，(30.3％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)d2.0-2.5(5H，m)；2.55-2.75(2H，m)；3.85(3H，s)；5.05(1H，m)；6.9(1H，d，NH)；7.6-7.85(2H，m)；8.0-8.15(1H，m)；8.3-8.5(2H，m)；8.83(1H，m)MS(ESP+)m/z 363(M+H)+化合物31c
按照实施例22中相等步骤的类似方法将31b(2.3g，6.35mmol)还原，得到对应的苯胺31c，为黄色胶状物，1.75g(83％)。1H NMR(CDCl3，250MHz)d2.05-2.2(4H，m)；2.25-2.45(1H，m)；2.63(2H，m)；3.83(3H，s)；5.03(1H，m)；6.66(1H，d)；7.05(1H，m)；7.15(1H，m)；7.28(1H，m)；7.39(1H，m)；7.6(1H，m)；8.15(1H，m)MS(ESP+)m/z 333(M+H)+.170化合物31d
按照实施例30相等步骤的类似方法将31c(1.7g，5.12mmol)与醛22b(1.76g，5.59mmol)偶联，得到31d，为灰白色泡泡糖状物，2.95g(91.3％)。1H NMR(CDCl3+CD3COOD，250MHz)d1.5(9H，s)，1.9(1H，m)；2.0-2.25(4H+CH3COOH，m)；2.25-2.44(1H，m)；2.55-2.75(3H，m)；3.25-3.53(2H，m)；3.55-3.7(1H，m)；3.7-3.95(4H，m)；4.1-4.25(1H，m)；4.25-4.4(1H，m)；4.55-4.8(2H，m)；5.03(1H，m)；5.15-5.45(2H，m)；5.96(1H，m)；6.9-7.5(4H+CHCl3，m)；7.66(1H，m)；8.1(1H，m)MS(ESP+)m/z 632(M+H)+化合物31e
按实施例15中的相等步骤的类似方法将31d(2.0g，3.17mmol)脱保护，得到期待的原料31e，为浅黄色泡泡糖状物，1.62g(93.4％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d2.4-2.6(10H，m)；1.85(4H，bs)；2.0-2.2(4H，m)；2.35(1H，m)；2.5(1H，m)；2.65(2H，t)；2.9(1H，m)；3.1(1H，m)；3.3(1H，m)；3.4(1H，m)；3.55(1H，m)；3.65(1H，m)；3.8(3H，s)；5.02(1H，m)；6.65(1H，d)；6.9(1H，m)；7.1(1H，m)；7.2-7.3(1H+CHCl3，m)；7.4(1H，m)；7.62(1H，m)；8.1(1H，m)MS(ESP+)m/z 548(M+H)+，448.b)化合物31f
31e(180mg，0.33mmol)按实施例16类似的方法水解，然后用反相HPLC纯化(Dynamax_60A，C18，8m制备柱)，用50％甲醇/水(0.1％TFA)洗脱，得到产物31f，为白色泡泡糖状物，126mg(65.9％)。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD，300MHz)d1.5-1.8(1H，m)；1.9-2.1(5H，m)；2.4-2.7(3H+DMSO，m)；3.0-3.1(1H，m)；3.4-3.7(4H，m)；3.75-3.9(1H，m)；4.57(1H，m)；6.9(1H，m)；7.07(1H，m)；7.17(1H，m)；7.35(1H，m)；7.63(1H，m)；7.95(1H，m)MS(ESP+)m/z 434(M+H)+，285.元素分析.计算值C21H27N3S2O3.1.3TFA C，48.7；H，4.9；N，7.22实测值                         C，48.6；H，4.9；N，7.1实施例30(见反应式37)a)(2S)-2-({-3-苯基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]苯基羰基}-氨基)-4-甲基硫基丁酸甲酯(化合物32)的制备；和b)(2S)-2-({3-苯基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)氨基]-苯基羰基}-氨基)-4-甲基硫基丁酸(化合物32f)的制备；a)化合物32的制备
按照实施例15相等步骤的类似方法，原料化合物32e(55mg，0.096mmol)脱保护，得标题化合物32，为白色泡泡糖状物(56mg)。1H NMR(CDCl3，250MHz)d1.6-1.85(1H，m)；1.9-2.4(6H+CH3C5H6)；2.45-2.7(3H，m)；3.1-3.25(1H，m)；3.35-4.1(11H+H2O，m)；4.75-4.95(1H，m)；6.8(1H，m)；6.9-7.05(1H，m)；7.1-7.55(6H+CH3C6H5+CHCl3，m，)MS(ESP+)m/z 474(M+H)+.元素分析.计算值C24H31N3O3S2.2TFA.0.75甲苯 C，51.8；H.5.1；N，5.45实测值                                   C，51.6；H，5.2；N，5.1原料32e制备如下。化合物32a
往搅拌的3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(4.0g，15.38mmol)(Mindl and Vecera，Coll.Czech.Chem.Comm.38，3496，1973)和苯基硼酸(2.0g，16.38mmol)与二甲氧基乙烷(180ml)的溶液中加饱和碳酸氢钠水溶液(90ml)。加入四(三苯基膦)钯(O)(444mg，0.38mmol)，混合物加热回流1小时。得到的黑色溶液冷至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液(400ml)淬火。水溶液同乙酸乙酯(200ml)萃取，用2N Hcl酸化至pH3。得到的悬浮液过滤，用水洗，用甲苯共沸(3×25ml)，得32a，为灰白色固体，然后用异己烷研磨，过滤，干燥，重2.6g(69.5％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)d7.5(3H，m)；7.8(2H，m)；8.4-8.7(3H，m)MS(ESP-)m/z 242(M-H)+.元素分析.计算值C13H9NO4；C，64.2；H，3.73；N，5.76实测值            C，64.0；H，3.7；N，5.6化合物32b
按照实施例22中相等步骤类似的方法，32a(3.1g，12.76mmol)与L-蛋氨酸甲酯盐酸盐偶联，得32b，4.9g(99％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)d2.1-2.45(5H，m)；2.65(2H，t)；3.83(3H，s)；4.99(1H，m)；7.2-7.35(1H-CHCl3，m.)；7.4-7.6(3H，m)；7.6-7.7(2H，m)；8.38(1H，m)；8.58(2H，m)MS(ESP+)m/z 389(M+H)+.元素分析.计算值C19H20N2O5S C，58.8；H，5.19；N，7.21实测值               C，58.8；H，5.1；N，7.2化合物32c
按照实施例30中相等步骤类似的方法，32b(3.0g，7.73mmol)还原得到对应的苯胺32c，2.43g(87.8％)。1H NMR(CDCl3，250MHz)d2.0-2.2(4H，m)；2.2-2.4(1H，m)；2.6(2H，m)；3.8(3H，s)；3.9(2H，bs，NH2)；4.93(1H，m)；6.93(1H，d，NHCO)；7.03(1H，m)；7.12(1H，m)；7.3-7.5(4H，m)；7.5-7.65(2H，m)MS(ESP+)m/z 359(M+H)+.化合物32d
按照实施例30中相等步骤类似的方法，32c(1.0g，2.8mmol)与醛22b偶联，得32d，1.51g(82.3％)。1H NMR(CDCl3+CD3COOD，250MHz)d1.5(9H，s)；1.8-2.0(1H，m)；20-2.4(5H+CH3COOH，m)；2.5-2.75(3H，m)；3.2-3.45(2H，m)；3.5-3.7(1H，m)；3.7-3.9(4H，m)；4.0-4.4(2H，m)；4.5-4.75(2H，m)；4.9-5.05(1H，m)；5.1-5.45(2H，m)；5.8-6.1(1H，m)；7.03(1H，m)；7.1-7.5(5H+CHCl3，m)；7.55-7.7(2H，m)MS(ESP+)m/z 658(M+H)+.元素分析.计算值C33H43N3O7S20.1H2O C，59.9；H，6.61；N，6.35实测值                          C，59.7；H，6.8；N，6.2化合物32e
按照实施例15中相等步骤类似的方法，32d(1.1g，1.67mmol)脱保护得到期待的原料32e，800mg(83.4％)。1H NMR(CDCl3，250MHz)d1.25(1.5H，t，CH3CH2COCH3)；1.4-1.6(10H，m)；1.9(2H，bs，NH+H2O)；2.0-2.22(4H+CH3CH2CO2CH3)；2.23-2.55(2H，m)；2.51-2.65(2H，m)；2.9(1H，m)；3.12(1H，m)；3.2-3.75(4H，m)；3.8(3H，m)；4.13(1.3H，q，CH3CH2CO2CH3)；4.45(1H，bs，NH)；4.95(1H，m)；6.85-7.0(2H，m，ArH+NHCO)；7.07(1H，m)；7.2-7.5(4H+CHCl3，m)；7.5-7.65(2H，m)MS(ESP+)m/z 574(M+H)+，474.元素分析.计算值C29H39N3O5S20.5EtOAc C，60.3；H，7.02；N，6.8实测值                           C，59.9；H，7.1；N，6.6b)化合物32f的制备
按照实施例31相等步骤类似的方法，原料32e(140mg，0.244mmol)水解，得到期待的产物32f，为白色泡泡糖状物，96.3mg(64.9％)。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD，250MHz)d1.5-1.8(1H，m)；1.9-2.2(5H，m)；3.05(1H，q)；3.15-3.6(7H，m)；3.65-3.9(1H，m)；4.45-4.65(1H，m)；6.95-7.05(1H，m)；7.05-7.2(1H，m)；7.25-7.5(4H，m)；7.55-7.7(2H，m).MS(ESP+)m/z 460(M+H)+，279.元素分析计算值C23H29N3S2O31.3TFA C，50.6；H，5.02；N，6.91实测值                         C，50.6；H，5.1；N，7.2
按照紧靠上面a)描述的方法制备原料。实施例31(见反应式38)a)(2S)-2-({2-苯基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]苯基羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸甲酯(化合物33)的制备，和b)(2S)-2-({2-苯基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]苯基羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸(化合物33f)的制备a)化合物33的制备
按照实施例31中相等步骤中类似方法，原料33e(53.4mg，0.093mmol)脱保护，得到标题化合物33，为白色固体，43.2mg(87％)。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD，300MHz)d1.5-1.9(3H+CH3COOH，m)；1.95(3H，s)；2.0-2.3(2H，m)；2.4-2.65(1H+DMSO，m)；3.0-3.15(1H，m)；3.3-3.9(8H，m)；4.25-4.4(1H，m)；6.7(1H，m)；6.78(1H，m)；7.1-7.4(6H，m).MS(CI+) m/z 474(M+H)+.元素分析.计算值C24H31N3S2O31.75TFA C，53.6；H，6.14；N，7.82实测值C，53.6；H，6.3；N，7.7原料制备如下。化合物33a
按实施例32中相等步骤的类似方法，2-溴-5-硝基苯甲酸(12.28g，0.05mmol)与苯硼酸(6.7g，0.055mmol)偶联，得33a，为白色固体，10.95g(90.3％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)d7.3-7.5(5H，m)；7.65(1H，m)；8.35(1H，m)；8.45(1H，m)MS(ESP-)m/z 242(M-H)+，198.化合物33b
按实施例32中相等步骤的类似方法，33a(3.58g，14.7mmol)与L-蛋氨酸甲酯盐酸盐(3.25g，16.2mmol)偶联，得33b，为浅黄色固体，3.02g(52.6％)。1H NMR(CDCl3.300MHz)d1.7-2.2(7H，m)；3.7(3H，s)；4.7(1H，m)；6.05(1H，m，NH)；7.35-7.6(6H，m)8.33(1H，m)；8.55(1H，m).MS(ESP+)m/z 389(M+H)+.化合物33c
按实施例30中相等步骤的类似方法，33b(1.0g，2.6mmol)还原得到对应的苯胺33c，725mg(78.6％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d1.6-1.8(1H，m)；1.8-2.15(6H，m)；3.6(3H，s)；3.7-3.9(2H，bs，NH2)；4.6-4.7(1H，m)；5.85(1H，d，NHCO)；6.79(1H，m)；7.0(1H，m)；7.15(1H，d)；7.2-7.45(5H+CHCl3，m)，MS(ESP+)m/z 359，(M+H)+，196.化合物33d
按实施例30中相等步骤的类似方法，33c(710mg，1.98mmol)与醛22b(625mg，1.98mmol)偶联，得33d，1.1g(84.4％)。1H NMR(CDCl3+CD3COOD，250MHz)d1.5(9H，s)；1.6-2.2(8H+CH3COOH，m)；2.5-2.75(1H，m)，3.2-3.4(2H，m)；3.45-3.9(5H，m)；4.05-4.35(2H，m)；4.5-4.8(3H，m)；5.15-5.45(2H，m)；5.8-6.1(1H，m)；6.75-6.9(1H，m)；6.9-7.05(1H，m)；7.1-7.23(1H，m)；7.25-7.45(5H+CHCl3，m).MS(ESP+)m/z 658(M+H)+.元素分析.计算值C33H43N3S2O7 C，60.3；H，6.59；N，6.39实测值                   C，60.0；H，6.9；N，6.2化合物33e
按实施例15中相等步骤的类似方法，33d(1.0g，1.52mmol)脱保护，得到期待的原料33e，658mg(75.4％)。1H NMR(CDCl3+CD3COOD，250MHz)d1.5(9H，s)；1.6-2.2(8H+CH3COOH，m)；2.55-2.75(1H，m)；3.25-3.4(1H，m)；3.5-3.75(5H，m)；3.75-4.2(3H，m)；4.55-4.75(1H，m)；6.7-6.85(1H，m)；6.85-6.97(1H，m)；7.1-7.25(1H，m)；7.25-7.48(5H+CHCl3，m).MS(ESP+)m/z 574(M+H)+，474.元素分析.计算值C29H39N3O5S2 C，60.7；H，6.85；N，7.32实测值                      C，60.7；H，7.20；N，7.30b)化合物33f的制备
按实施例31中相等步骤的类似方法，原料33e(100mg，0.174mmol)水解，得33f，为白色泡泡糖状物，64.6mg(59.8％)。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD，300MHz)d1.5-2.0(6H+CH3COOH，m)；2.0-2.3(2H，m)；2.3-2.7(1H+DMSO)；3.0-3.1(1H，m)；3.2-3.9(5H，m)；4.2-4.35(1H，m)；6.6-6.9(2H，m)；7.1-7.4(6H，m).MS(ESP+)m/z 460(M+H)+，311.元素分析.计算值C23H29N3O3S21.4TFA C，50.0；H，4.95；N，6.79实测值                          C，49.9；H，5.1；N，6.7
按紧靠上面a)描述的方法制备原料33e。实施例32(见反应式39)a)(2S)-2-{2-苄基-5-[(4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-4-甲基硫基丁酸甲酯(化合物34)的制备，和b)(2S)-2-{2-苄基-5-[(4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-4-甲基硫基丁酸(化合物34h)的制备a)化合物34的制备
按实施例31中相等步骤的类似方法，原料34g(500mg，0.85mmol)脱保护，得标题化合物34，为白色固体，454mg(89.3％)。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD.300MHz)d1.5-1.7(1H，m)；1.85-2.1(5H，m)；2.35-2.6(3H+DMSO，m)；2.9-3.1(1H，m)；3.1-3.8(8H，m)；3.9(2H，q)；4.4-4.6(1H，m)；6.5-6.7(＞1H，m)；6.9-7.0(1H，m)；7.0-7.3(6H，m).MS(ESP+)m/z 488(M+H)+，325.元素分析.计算值C25H33N3S2O3.3HCl C，50.3；H，6.08；N，7.04实测值                          C，50.4；H，6.3；N，7.3原料34g制备如下。化合物34a
2-溴-5-硝基苯甲酸(9.0g，36.6mmol)的甲醇(200ml)溶液用氯化亚砜(2.0ml)处理，得到的溶液加热回流18小时。反应混合物蒸发预吸附到SiO2上(Merek 9385)并色谱纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱。合并合适的馏份，蒸发，得到34a，为结晶性白色固体，8.38g(88.1％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d4.0(3H，s，CO2CH3)；7.85(1H，m)；8.18(1H，m)；8.63(1H，m).化合物34b
0℃，搅拌下往锌粉(1.7g，26mmol)与THF(10ml)的悬浮液中滴加溴苄(2.0ml，17.3mmol)与THF(10ml)的溶液，所述锌粉悬浮液已按Knochel描述的方法活化(J.O.C.53，2392，1988)。混合物温至室温，搅拌3小时。含苄基锌试剂的一份上清液(6.5mmol)然后在室温和氩气保护下加到搅拌的34a(1.0g，3.85mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(27mg，0.0385mmol)与THF(10ml)的溶液中。1小时后加第二份苄基锌试剂(6.5mmol)。得到的黑色反应混合物用2N HCl(250ml)淬火并用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的有机相用水洗(50ml)，饱和食盐水(50ml)洗，通过相分离纸过滤，蒸发，得到桔红色胶状物。该胶状物在SiO2(Merck 9385)上层折纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到34b，为黄色油状物，590mg(56.6％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d3.9(3H，s，CO2CH3)；4.48(2H，s，CH2Ph)；7.0-7.5(6H，m)；8.23(1H，m)；8.75(1H，m).MS(ESP+)m/z 270(M-H)+，210.化合物34c
室温下往34b(560mg，2.06mmol)的甲醇(10ml)溶液中加2N NaoH(2.0ml，4mmol)。2小时后反应混合物蒸发除去甲醇，然后在乙醚(20ml)和2N NaOH(20ml)之间分配。水层用2N HCl酸化至pH2/3，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并的有机层用水(20ml)洗，饱和食盐水(20ml)洗，通过相分离纸过滤，蒸发，得到34c，为白色固体，453mg(85.3％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)d4.45(2H，s，CH2Ph)；7.0-7.4(5H，m)；7.55(1H，m)；8.3(1H，m)；8.53(1H，m).MS(ESP+)m/z 256(M-H)+；212.化合物34d
按照实施例32中相等步骤的类似方法，34c(630mg，2.45mmol)与L-蛋氨酸甲酯盐酸盐(540mg，2.7mmol)偶联，得34d，为浅黄色固体，900mg(91.3％)。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)d1.9-2.25(5H，m)；2.5-2.75(2H+DMSO，m)；3.74(3H，s，CO2CH3)；4.28(2H，q，CH2Ph)；4.55-4.75(1H，m)；7.15-7.5(5H，m)；7.6(1H，m)；8.2-8.35(2H，m)；9.13(1H，d，NHCO).MS(ESP+)m/z 403(M+H)+.化合物34e
往34d(900mg，2.24mmo1)与乙酸乙酯(50ml)的溶液中搅拌下加SnCl2·2H2O(2.5g，11.08mmol)，得到的混合物加热回流18小时。反应混合物冷至室温，并滴加0.88 SO SG NH3水调pH至8。用硅藻土(545)滤去生成的重白色沉淀。滤液蒸发，用色谱(MegaBond Elut.SiO2)纯化，依次为用CH2Cl2和50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到对应的苯胺34e，595mg(71.4％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d1.75-2.2(5H，m)；2.25-2.45(2H，m)；3.6-3.8(5H，m，CO2CH3+NH2)；4.08(2H，q，CH2Ph)；4.65-4.85(1H，m)；6.24(1H，d，NHCO)；6.7(1H，m)；6.78(1H，m)；7.0(1H，m)；7.05-7.3(5H+CHCl3，m).MS(ESP+)m/z 373(M+H)+.210.化合物34f
按实施例30中相等步骤的类似方法，34e(570mg，1.53mmol)与醛22b偶联(580mg，1.84mmol)，得34f，为粗的浅绿色泡泡糖状物；1.54g。MS(ESP+)m/z672(M+H)+化合物34g
按照实施例15中相等步骤的类似方法，34f(1.5g，2.24mmol)脱保护，得到期待的原料34g，为浅棕色玻璃体，550mg。1H NMR(CDCl3，300MHz)d1.3-1.65(10H，m)；1.7-2.2(5H+H2O，m)；2.25-2.6(3H，m)；2.8-3.9(9H，m)；3.9-4.25(2H，m)；4.6-4.9(1H，m)；6.3(1H，d，NHCO)，6.55-6.8(2H，m)；6.9-7.4(5H+CHCl3，m).MS(ESP+)m/z 588(M+H)+，488.b)化合物34h的制备
按实施例16中相等步骤的类似方法，原料34g(52mg，0.087mmol)水解，然后用反相HPLC(Dynamax_60A，C18，8m制备柱)纯化，用50％甲醇/水(0.1％TFA洗脱)，得34h，为无色玻璃体，38.2mg(56.6％)。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD.300MHz)d1.5-1.7(1H，m)；1.8-2.1(5H+CH3COOH，m)；2.3-2.6(3H+DMSO，m)；2.9-3.1(1H，m)；3.2-4.1(7H，m)；4.3-4.5(1H，m)；6.5-6.7(2H，m)；6.9-7.0(1H，m)；7.05-7.25(5H，m).MS(ESP+)474(M+H)+.元素分析.计算值C24H31N3S2O31.4TFA C.50.8；H，5.16；N，6.14实测值                        C，51.0；H，5.3；H，6.7按紧靠上面a)描述的方法制备原料。实施例33(见反应式40)a)(2S)-2-{2-苄基-4-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]苯甲酰氨基}-4-甲基硫基丁酸甲酯(化合物35)的制备；和b)(2S)-2-{2-苄基-4-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)氨基]苯甲酰氨基)-4-甲基硫基丁酸(化合物35g)的制备；a)化合物35的制备
按实施例32描述的相同方法，用Pd2(dba)3作为苄基化反应中的催化钯源，由2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯合成标题化合物35。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD，300MHz)d1.5-1.7(1H，m)；1.8-2.1(5H，m)；2.3-2.6(3H+DMSO，m)；2.9-3.1(1H，m)；3.2-3.8(8H，m)；4.05(2H，m)；4.4-4.6(1H，m)；6.4-6.6(2H，m)；7.0-7.35(6H，m)MS(ESP+)m/z 488(M+H)+，325.元素分析.计算值C25H33N3S2O3.2HCl C，53.6；H，6.29；N，7.5实测值                          C，53.5；H，6.5；N，7.3b)化合物35g的制备
按实施例32中相等步骤的类似方法，化合物35(100mg，0.18mmol：见上面的a))水解，得到35g，为白色固体，85.8mg(67.3％)。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD，300MHz)d1.5-1.7(1H，m)；1.8-2.1(5H，m)；2.3-2.6(3H+DMSO，m)；2.9-3.9(6H，m)；3.95-4.2(2H，m)；4.3-4.6(1H，m)；6.4-6.5(2H，m)；7.0-7.3(6H，m)MS(ESP+)m/z 474(M+H)+，325.元素分析.计算值C24H31N3S2O3.1.3TFA C，51.4；H，5.24；N，6.76实测值                            C，51.2；H，5.4；N，6.7实施例34(见反应式41)(2S)-2-{2-苄基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]苯甲酰氨基}-4-甲基硫基丁酸异丙酯(化合物36)
硝基化合物36b还原成对应的苯胺，与硫代脂氨酸醛22b偶联，用IPA作溶剂，并按实施例32完全类似的方法脱保护，得标题化合物36。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD，300MHz)d1.0-1.3(6H，m)；1.5-1.7(1H，m)；1.8-2.1(5H，m)；2.3-2.6(3H+DMSO，m)；2.9-4.1(8H，m)；4.3-4.6(1H，m)；4.8-5.0(1H，m)；6.5-6.7(2H，m)；6.8-7.3(6H，m)MS(ESP+)m/z 516(M+H)+，325.元素分析.计算值C27H37N3S2O3.2HCl C，55.1；H，6.68；N，7.14实测值                          C，54.9；H，7.0；N，7.1化合物36a
34d(25.24g，62.78mmol)与甲醇(500ml)的溶液用2N NaOH(35ml，70mmol)处理。得到的溶液蒸发至干，固体在乙醚(200ml)和水(500ml)之间分配。水层用2N HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取(2×250ml)。合并的有机层用水洗(2×100ml)，饱和食盐水洗(100ml)，用相分离纸过滤，蒸发，得36a，为白色固体，23.57g(96.8％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)d1.8-2.2(5H，m)；2.3-2.6(2H+DMSO，m)；4.1-4.3(2H，m)；4.4-4.6(1H，m)；7.1-7.3(5H，m)；7.4-7.6(1H，m)；8.1-8.3(2H，m)；8.9-9.0(1H，m，NHCO)MS(ESP-)m/z 387(M-H)+.化合物36b
往搅拌的36a(19.2g，50mmol)与IPA(500ml)的悬浮液中加磺酰氯(5.0ml，62mmol)。得到的混合物然后加热回流18小时。反应混合物然后蒸发至1/5体积，在乙酸乙酯(1升)和饱和NaHCO3水溶液(500ml)之间分配。有机相用水(200ml)洗，用饱和食盐水(200ml)洗，用相分离纸过滤，蒸发，得36b，为白色固体，21.25g(100％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)d1.0-1.3(6H，m)；1.8-2.2(5H，m)；2.3-2.6(2H+DMSO，m)；4.1-4.3(2H，m)；4.4-4.6(1H，m)；4.8-5.0(1H，m)；7.1-7.3(5H，m)；7.4-7.6(1H，m)；8.1-8.3(2H，m)；9.0(1H，m，NHCO)MS(ESP+)m/z 431(M+H)+.实施例35(见反应式42)(2S)-2-{2-苄基-5-[N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-N-(3-甲氧基丙酰基)-氨基]苯甲酰氨基}-4-甲基硫基丁酸异丙酯(化合物37)；
按实施例32描述的相等步骤中的相同方法将原料37b脱保护，得标题化合物37。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD，300MHz)d1.0-1.3(6H，m)；1.5-1.7(1H，m)；1.8-2.1(5H，m)；2.2-2.6(5H+DMSO，m)；2.9-3.95(10H，m)；4.0-4.2(3H，m).4.4-4.6(1H，m)；4.8-5.0(1H，m)；7.0-7.5(8H，m)MS(ESP+)m/z 602(M+H)+元素分析.计算值C31H43N3S2O5.1.5HCl C，56.7；H，6.83；N，6.4实测值                           C，56.7；H，7.0；N，6.0原料制备如下。
往搅拌的36d(1.5g，2.15mmol，见实施例34)和3-甲氧基丙酸(220ml，2.36mmol)与CH2Cl2(15ml)的溶液中加EEDQ(530mg，2.15mmol)。混合物室温搅拌18小时后蒸发。残留物在1N柠檬酸水溶液(200ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。有机相同饱和NaHCO3水溶液(50ml)，水(50ml)及饱和食盐水(50ml)洗，用相分离纸过滤，蒸发，得浅黄色胶状物。该胶状物用闪式硅胶色谱(Merck，9385)纯化，用0-50％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱。适当的馏份过滤，蒸发，得到原料37b，为无色胶状物，1.14g(67.7％)。MS(ESP+)m/z 786(M+H)+。实施例36(见反应式43)a)N-([2S，4S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-3，3-二甲基-N-(2-萘-1-基乙基)丁酰胺(化合物56)的制备b)N-([2S，4S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-N-(2-萘-1-基乙基)-2-吡啶-3-基乙酰胺(化合物57)的制备a)化合物56的制备
按反应式43所述用实施例23中描述的合成化合物(6)的方法制备化合物(56)。NMR CDCl3δ0.91(s，9H)，1.5(m，1H)，1.75(m，1H)，1.82(d，1H)，1.91(d，1H)，2.52(m，1H)，2.92(m，1H)，3.33(m，3H)，3.72(m，4H)，4.15(m，1H)，7.26(d，1H)，7.41(t，1H)，7.56(m，2H)，7.8(d，1H)，7.9(2d，2H)，9.08(br.s，1H).元素分析：                ％理论值C64.2，H7.97，N6.5(1.00HCl.0.5H2O        ％实测值C64.4，H7.90，N6.3
使用适当的原料，使用实施例23的类似方法合成原料化合物(54)：化含物(52)：NMR CDCl3δ1.00(2s，9H)，1.46(d，9H)，1.95(m，2H)，2.4(m，2H)，3.3(m，4H)，3.7(m，3H)，4.00(m，3H)，4.57(d，2H)，5.22(2d，2H)，5.90(m，1H)，7.24-8.4(m，7H).化合物(54)：NMR CDCl3δ1.00(2s，9H)，1.35(m，1H)，1.49(s，9H)1.89(br.s，1H)，1.95(d，1H).2.3(m，1H)，2.32(d，1H)，2.88(2q，1H)，3.1-3.9(m，9H)，7.25-8.31(m，7H)b)化合物57的制备
采用实施例24中制备化合物(27)的类似方法制备化合物(57)。NMR CDCl3δ1.2(m，1H)，2.00(m，1H)，2.6(m，2H)，3.15-4.40(m，10H)，7.28-8.70(m，11H)，9.4(br.s，1H).元素分析：                  ％理论值C56.0，H6.20，N8.17(2HCl.2H2O)              ％实测值C56.4，H6.46，N7.70
用适当的中间体按实施例24的类似方法合成原料化合物(55)：化合物(53)：NMR CDCl3δ1.48(s，9H)，1.84(m，1H)，2.42(m，1H)，2.87-3.45(m，5H)，3.63-4.26(m，7H)，4.55(d，2H)，5.22(2d，2H)，5.9(m，1H)，7.1-8.7(m，11H)化合物(55)：NMR CDCl3δ1.34(m，1H)，1.5(s，9H)，1.95(m，1H)，2.32(m，2H)，2.72-4.00(m.10H)，7.1-8.6(m，11H)实施例37(见反应式44)a)N-(2，2-二苯基乙基)-N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-3-甲基丁酰胺(化合物67)的制备；b)N-(2，2-二苯基乙基)-N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-3，3-二甲基丁酰胺(化合物68)的制备；c)N-(2，2-二苯基乙基)-N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-2-吡啶-3-基乙酰胺(化合物69)的制备；d)N-(2，2-二苯基乙基)-1-氧-N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-6-甲氧基烟酰胺(化合物70)的制备；a)化合物67的制备
使用实施例23中制备化合物(6)的相似方法，由合适的中间体制备化合物(67)-见反应式44。NMR DMSO-d6δ0.75(m，6H)，1.55(m，1H)，1.87(m，2H)，2.05-2.45(m，1H).3.05(m，1H)，3.25-3.70(m，6H)，4.05(m，2H)4.20-4.55(m，1H)，7.30(m，10H)，8.80-9.80(2br.s，2H)元素分析：              ％理论值C63.9，H7.82，N6.21(1.00HCl，1.00H2O) ％实测值C64.1，H7.70，N6.00化合物(58)：NMR CDCl3δ1.50(s，9H)，1.77(m，1H)，2.40(m，1H)，2.75(m，1H)，3.00(m，1H)，3.14(q，1H)，3.24(d，2H)，3.67(m，1H)，3.93(m，1H)，4.10(m，2H)，4.54(d，2H)，5.25(m，2H)，5.90(m，1H)，7.25(m，10H)化合物(59).NMR CDCl3δ0.85(m，6H)，1.48(m，9H)，1.80(m，2H)，2.10(m，2H)，2.40(m，1H)，2.80-4.35(m，9H)，4.55(m，2H)，5.25(m，2H)，5.90(m，1H)，7.25(m，10H)化合物(63).NMR CDCl3δ0.85(2d，6H)，1.24(m，1H)，1.48(s，9H)，1.68(m，1H)，1.81(d，1H).1.95-2.35(m，3H)，2.75-3.65(m，6H)，3.90-4.55(m，3H)，7.25(m，10H)b)化合物68的制备
按反应式44所述相似地由化合物(60)制备化合物(68)。化合物(68)NMR DMSO-d6δ0.85(m，9H)，1.55(m，1H)，1.74-2.27(m，2H)，2.37(m，1H).3.05(m，1H)，3.45(m，6H)，4.05(m，2H)，4.18-4.55(m，1H)，7.28(m，10H)，8.90-9.90(m，2H)元素分析：                ％理论值C64.6，H8.02，N6.02(1.0HCl，10H2O)      ％实测值C64.8，H8.30，N5.70化合物(60)：NMR CDCl3δ0.93(m，9H)，1.50(s，9H)，1.82(m，2H)，2.35(m，3H)，2.90-4.35(m，8H)，4.55(m，2H)，5.25(m，2H)，5.90(m，1H)，7.25(m，10H)化合物(64)NMR CDCl3)δ0.93(s，9H)，1.24(m，1H)，1.48(s，9H)，1.80(q，1H)，2.23(d，1H)，2.30(m，1H)，2.75-3.70(m，6H)，3.90-4.60(m，3H)，7.25(m，10H).c)化合物69的制备
按实施例24制备化合物(27)的类似方法，由化合物(61)合成化合物(69)(见反应式44)。化合物(69)NMR CDCl3δ1.95(m，1H)，2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，3.15-4.50(m，11H).7.28(m，10H)，7.67(m，1H)，8.05(m，1H)，8.50(m，1H)，8.71(m，1H)，9.10-10.20(br.d，2H)元素分析                       ％理论值C55.1，H5.51，N7.01(2.0HCl，0.75TFA，0.5H2O) ％实测值C55.0，H5.60，N6.90化合物(61).NMR CDCl3δ1.47(s，9H)，1.80(m，1H)，2.30-4.65(m，14H)，5.23(m，2H).5.90(m，1H)，7.25(m，12H)，8.10-8.55(m，2H).化合物(65).NMR CDCl3δ1.25(m，1H)，1.48(s，9H)，2.30(m，1H)，2.70-4.55(m，12H)，7.30(m，12H)，8.28(2d，1H)，8.45(m，1H).d)化合物70的制备
类似地，用合适的中间体从化合物(62)合成化合物70。NMR CDCl3δ1.67(m，1H)，2.15(d，1H)，2.47(m，1H)，3.16(br.s，1H)，3.50(m，2H)，3.85-4.40(m，8H)，5.22(br.s，1H)，6.56(d，1H)，7.00-7.35(m，11H)，7.90(s，1H)，8.85-10.75(2br，s，2H)元素分析：                        ％理论值C57.2，H5.91，N7.70(2.0HCl，0.5H2O)              ％实测值C57.5，H5.60，N7.30化合物(62).NMR CDCl3δ1.50(s，9H)，1.60(m，1H)，2.47(m，1H)，3.00-4.50(m，12H)，4.58(d，2H)，5.25(m，2H)，5.90(m，1H)，6.53(d，1H)，6.95(m，1H)，7.25(m，11H).化合物(66)NMR CDCl3δ1.20(m，1H)，1.45(s，9H)，2.30(m，1H)，2.66(m，1H)，3.00-3.45(m4H)，3.55(m，1H)，3.95-4.25(m，5H)，4.47(m，1H)，6.55(d，1H)，7.25(m，11H)，7.65(m，1H)实施例38(见反应式45)a)N-([2S，4S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-2-基乙基)丁酰胺(化合物80)的制备；b)N-([2S，4S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-3，3-二甲基-N-(2-萘-2-基乙基)丁酰胺(化合物81)的制备；c)N-([2S，4S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-N-(2-萘-2-基乙基)-2-吡啶-3-基乙酰胺(化合物82)的制备；d)N-([2S，4S]-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-2-(4-甲氧苯基)-N-(2-萘-2-基乙基)乙酰胺(化合物83)的制备。a)化合物80的制备
采用实施例23中合成化合物(6)的方法制备化合物(80)。NMR DMSO-d6δ0.75(m，6H)，0.87(d，1H)，1.65(m，1H)，1.92(m，1H)，2.02(d，1H)，3.03(m，3H)，3.20-3.80(m，9H)，7.48(m，3H)，7.75(d，1H)，7.85(m，3H)，8.90-9.90(br.d，2H)元素分析：          ％理论值C64.9，H7.68，N6.88(1.00HCl)         ％实测值C64.9，H7.50，N6.80
按实施例23的类似方法，由适当的中间体合成原料化合物(76)-见反应式45。化合物(71).NMR CDCl3δ1.50(s，9H)，1.85(m，1H)，2.50(m，1H)，2.80(m，1H)，3.00(m，5H)，3.20(m，1H)，3.65(m，1H)，4.00(m，1H)，4.10(m，1H)，4.53(d，2H)，5.20(m，2H)，5.90(m，1H)，7.32(m，1H)，7.42(m，2H)，7.63(s，1H)，7.80(m，3H).化合物(72).NMR CDCl3δ0.90(m，7H)，1.00-2.60(m，14H)，3.00(m，2H)，3.10-4.20(m，7H)，4.60(m，2H)，5.25(m，2H)，5.90(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.60(m，1H)，7.80(m，3H)化合物(76)：NMR CDCl3δ0.90(m，6H)，1.10-2.50(m，15H)，2.80-3.80(m，9H)，7.26-7.50(m，3H)，7.60(m，1H)，7.80(m，3H)b)化合物(81)的制备
如反应式45所述，用制备化合物(80)的类似方法(见上所述)，由化合物(73)合成化合物(81)。NMR DMSC-d6：δ1.08(d，9H)，1.80(m，1H)，2.15(m，2H)，2.65(m，1H)，3.00-4.00(m，10H)，7.63(m，3H)，7.90(s，1H)，8.03(m，3H)，9.50(br.d，2H).元靠分析：                  ％理论值C64.9，H7.93，N6.58(1.0HCl.0.25H2O)         ％实测值C64.8，H8.10，N6.50化合物(73).NMR CDCl3δ1.00(m，9H)，1.47(s，9H)，1.80-2.55(m，4H)，3.00(m，2H)，3.10-4.20(m，8H)，4.60(d，2H)，5.25(m，2H)，5.90(m，1H)，7.30-7.85(m，7H)化合物(77)：NMRDMSO-d6(100℃)：δ0.95(m，9H)，1.35-1.75(m，9H)，2.15(s，2H)，2.40(m，1H)，2.60-3.90(m，12H)，7.40(m，3H)，7.70(m，1H)，7.80(m，3H).c)化合物82的制备
如反应式45所述，用实施例24中制备化合物(27)的类似方法，由化合物(74)合成化合物(82)。化合物(82)：NMR DMSO-d6：δ1.65(m，1H)，2.90-4.15(m，14H)，7.35-8.90(m，11H)，9.50(br.d，2H).元素分析：                     ％理论值C51.9，H5.19，N6.99(2.0HCl，1.0TFA.0.5H2O)  ％实测值C52.2，H5.40，N7.00化合物(74)：NMR DMSO-d6(100℃)δ1.45-1.75(m，10H)，2.85-3.85(m，11H)，4.03(m，1H).4.20(m，1H)，4.45-4.65(m，2H)，5.20(m，2H)，5.90(m，1H)，7.23(m，1H)，7.45(m，4H)，7.67(s，1H)，7.80(m，3H)，8.35(m，2H).化合物(78)：NMR DMSO-d6(100℃)δ1.30-1.75(m，9H)，2.40(m，1H)，2.55-3.90(m，14H)，7.10-8.45(m，11H)d)化合物83的制备
如反应式45所述，用合适的中间体类似地由化合物(75)合成化合物(83)。化合物(85)：NMR DMSO-d6：δ1.65(m，1H)，2.95(m，2H)，3.08(m，1H)，3.25-4.00(m，13H)，6.80(m，2H)，7.06(2d，2H)，7.47(m，3H)，7.68(d，1H)，7.85(m，3H)，9.35(br.d，2H).元素分析：                    ％理论值C62.7，H6.57，N5.62(1.5HCl.0.5H2O)            ％实测值C62.4，H6.50，N5.40化合物(75)：NMR DMSO-d6(100℃)δ1.45(s，9H)，1.75(m，1H)，2.75-3.85(m，14H)，4.00(m，1H)，4.14(m，1H)，4.45-4.65(m，2H)，5.20(m，2H)，5.90(m，1H)，6.80(m，2H)，7.05(m，2H)，7.33(m，1H)，7.45(m，2H)，7.63(s，1H)，7.80(m，3H).化合物(79).NMR DMSO-d6(100℃)δ1.30-1.75(m，9H)，2.35(m，1H)，2.60-3.90(m，17H)，6.78(m，2H)，7.05(m，2H)，7.40(m，3H)，7.65(m，1H)，7.80(m，3H).实施例39(见反应式46)a)(2S)-2-({2-苯基-4-[((2S，4S)-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]苯基羰基}氨基)-4-甲基硫基(丁酸甲酯)(化合物38)的制备；b)(2S)-2-({2-苯基-4-[((2S，4S)-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]苯基羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸(化合物38f)的制备。a)化合物38的制备
2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯按实施例30中相等的步骤中类似的方法与苯基硼酸偶联，然后按实施例32中描述的方法偶联并脱保护，得化合物38。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)δ1.35-1.75(3H，m)；1.8(3H，s)；1.9-2.2(2H，m)；2.25-2.5(2H+DMSO，m)；2.75-3.9(10H，m)；4.0-4.25(1H，m)；5.0-5.9(5H.bs，H2O)；6.3-6.6(2H，m)；7.0-7.3(7H，m)；7.95(1H，m)；9.2-9.8(2H，bd).MS(ESP+)m/z 474(M+H)+，311，196.元素分析C24H31N3O3S2.2HCl.1.5H2O计算值：C，50.3；H，6.3；N，7.3
                                      实测值C，50.4；H，6.1；N，7.3b)化合物38f的制备
按实施例33中相等的步骤中的类似方法将化合物38水解为对应的酸，得到38f。1H NMR(DMSO-D6+CD3COOD，300MHz)δ1.5-1.9(3H+CD3COOD，m)；1.95(3H，s)；2.05-2.35(2H，m)；2.4-2.6(2H+DMSO，m)；3.0-3.1(1H，m)；3.2-3.9(4H，m)；4.2-4.3(1H，m)；6.5-6.7(2H，m)；7.2-7.4(6H，m).MS(ESP+)m/z 460(M+H)+，311.元素分析C23H29N3O3S2.1.35TFA计算值：C，50.3；H.4.99；N，6.85
                               实测值：C，50.2；H，5.1；N，6.8实施例40药物组合物
下面说明用于人的治疗或预防目标的这里定义的本发明的表达性药物剂型(活性成分叫“化合物X”)：(a) 片剂I                                mg/片
化合物X...............................100
乳糖Ph.Eur...........................182.75
Croscarmellose sodium................12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊).................2.25
硬脂酸镁.............................3.0(b)  片剂II                             mg/片
化合物X..............................50
乳糖Ph.Eur...........................223.75
Croscarmellose sodium................6.0
玉米淀粉.............................15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊).............2.25
硬脂酸镁.............................3.0(c)  片剂III                            mg/片
化合物X..............................1.0
乳糖Ph.Eur...........................93.25
Croscarmellose sodium................4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊).................0.75
硬脂酸镁.............................1.0(d)  胶囊                               mg/胶囊
化合物X..............................10
乳糖Ph.Eur...........................488.5
镁...................................1.5(e)  注射液I                            (50mg/ml)
化合物X..............................5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液.......................15.0％w/v
0.1M HCl调pH到7.6
聚乙二醇400..........................4.5％w/v
加水到100％注射液....................(f)  注射液II                           (10mg/ml)
化合物X...............................1.0％w/v
磷酸钠BP..............................3.6％w/v
0.1M NaOH溶液.........................15.0％v/v
加注射用水到100％(g)  注射液III                          (1mg/ml缓冲液pH6)
化合物X...............................0.1％w/v
磷酸钠BP..............................2.26％w/v
柠檬酸................................0.38％w/v
聚乙二醇400...........................3.5％w/v
注射用水加至100％(h)  气雾剂I                             mg/ml
化合物X...............................10.0
脱水山梨糖醇三油酸酯..................13.5
三氯氟甲烷............................910.0
二氯二氟甲烷..........................490.0(i)  气雾剂II                            mg/ml
化合物X...............................0.2
脱水山梨糖醇三油酸酯..................0.27
三氯氟甲烷............................70.0
二氯二氟甲烷..........................280.0
二氯四氟乙烷..........................1094.0(j)  气雾剂III                           mg/ml
化合物X...............................2.5
脱水山梨糖醇三油酸酯..................3.38
三氯氟甲烷............................67.5
二氯二氟甲烷..........................1086.0
二氯四氟乙烷..........................191.6(k)  气雾剂IV                             mg/ml
化合物X................................2.5
大豆卵磷酸.............................2.7
三氯氟甲烷.............................67.5
二氯二氟甲烷...........................1086.0
二氯四氟乙烷...........................191.6(I)  软膏                                 ml
化合物X................................40mg
乙醇...................................300μl
水.....................................300μl
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮................50μl
聚乙二醇...............................to 1 ml注
上面的配方可以从药学文献中已知的常规方法得到。片剂(a)(c)可用常规方法包肠溶衣。例如提供乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。气雾剂配方(h)-(k)可以和标准的计量剂量的气雾喷雾器配套，而且悬浮剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以被别的悬浮剂例如被脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇倍半油酸酯、多乙氧基醚、聚甘油油酸酯、或油酸代替。实施例41(见反应式47)a)(2S)-4-氨基甲酰基-2-({2-苯基-5-[((2S，4S)-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)氨基]苯基羰基}氨基)丁酸(化合物39e)的制备；b)(2S)-4-氨基甲酰基-2-({2-苯基-5-[((2S，4S)-4-硫基-吡咯烷-2-基甲基)氨基]苯基羰基}氨基丁酸甲酯(化合物39)的制备。a)化合物39的制备化合物39a按实施例30相等步骤的类似方法，32a(1.5g，6.2mmol)与L-谷氨酸甲酯偶联，得到化合物39a，为白色固体，1.2g(50.5％)·MS(ESP)+m/z 386(M+H)+。化合物39
39a还原，与醛(22b)偶联，用与实施例32中描述的相同方法选择性脱保护，得标题化合物39。MS(ESP+)m/z 471(M+H)+.元素分析C24H30N4O4S，3HCl，0.25H2O计算值：C，493；H，5.8；N，9.6实测值：                                          C，49.2；H，5.9；N，9.2b)化合物39e的制备
按实施例32中相等步骤中的类似方法将39水解，得到标题化合物39e。MS(ESP-)m/z 455(M-H)+.元素分析C23H28N4O4S，2TFA计算值：C，47.4；H，4.4；N，8.2实测值：                                C，47.0；H，4.5；N，7.9
                 反应式1
Figure C9619720600991
(C)EEDQ/CH2Cl2
                 反应式2(A)EEDQ/CH2Cl2
                 反应式3
Figure C9619720601011
(B)二水合氯化锡(II)/MeOH/回流(C)EEDQ/CH2Cl2
                 反应式4
Figure C9619720601021
                 续反应式4(A)EEDQ/CH2Cl2(B)甲磺酰氯/三乙胺/CH2Cl2(C)硫代乙酸钾/丙酮(D)三氟乙酸(E)碘代乙酰胺/碳酸氢钠/DMF
                 反应式5
Figure C9619720601041
(A)乙酸酐/三乙胺/CH2Cl2
                 反应式6(A)氯甲酸苯酯/三乙胺/CH2Cl2
                 反应式7
                     反应式7(续)(A)烯丙溴/碳酸钾/DMA/90℃/4小时(B)DCCl/N-羟基琥珀酰亚胺/CH2Cl2/室温/3.5小时(C) N， O-二甲基羟胺HCl/三乙胺/5℃/16小时(D)SnCl2/甲醇/回流/1小时(E)EEDQ/CH2Cl2/室温/16小时
                 反应式8(A) N-甲基羟胺HCl/三乙胺/CH2Cl2/5℃/16小时(B)烯丙溴/碳酸钾/室温/DMF/3小时(C)SnCl2/乙酸乙酯/70℃
                 反应式9(A)EEDQ/CH2Cl2(B)0.1M氢氧化钠/烯丙醇/室温反应式10
Figure C9619720601101
                 反应式11
Figure C9619720601111
                 反应式12
                 反应式12(续)
                 反应式13
Figure C9619720601141
Figure C9619720601151
                 反应式14
Figure C9619720601161
                 反应式15
                 反应式16
Figure C9619720601191
                 反应式17
Figure C9619720601201
Figure C9619720601211
                 反应式18
                 反应式19
Figure C9619720601241
                 反应式20
                 反应式21
Figure C9619720601252
                 反应式22
Figure C9619720601261
反应式23
                 反应式24
                 反应式25
                 反应式26
                 反应式27
                 反应式28
Figure C9619720601321
                 反应式29
Figure C9619720601331
                 Scheme 30(a)4A分子筛/三乙酰氧基硼氢化钠/二氯甲烷/-20℃(b)异戊酰氯/三乙胺/二氯甲烷/室温(c)R＝(CH2)3OCH3，4A分子筛/三乙酰氧基硼氢化钠/二氯甲烷(c)R＝对甲氧苯基-CH2，对甲氧氯苄/碳酸氢钠/H2O/二氯甲烷(d)氢化三丁基锡/氯化双(三苯基膦)钯(O)/二氯甲烷(e)三氟乙酸/室温
                 反应式31(a)4A分子筛/三乙酰氧基硼氢化钠/二氯甲烷/-20℃(b)R＝13，异戊酰氯/三乙胺/二氯甲烷/室温R＝14，戊酰氯/三乙胺/二氯甲烷/室温R＝15，3-甲基戊酸/EDC/4-二甲氨基吡啶/二氯甲烷R＝16，3-甲氧基丙酸/EDC/4-二甲氨基吡啶/二氯甲烷R＝17，3-吡啶基乙酸HCl/EDC/4-二甲氨基吡啶/二氯甲烷R＝52，对甲氧氯苄/碳酸钾/DMF/70℃(c)氢化三丁基锡/氯化二(三苯基膦)钯(O)/二氯甲烷(d)三氟乙酸/室温
                 反应式32(a)3A分子筛/乙酸/乙醇/氰硼氢钠/室温(b)R＝CH3，碘甲烷/DMF/碳酸钾/80℃R＝COCH2CH(CH3)2，异戊酰氯/三乙胺/二氯甲烷/室温(c)氢化三丁基锡/氯化二(三苯基膦)钯(O)/二氯甲烷(d)三氟乙酸/室温
                 反应式33(a)4A分子筛/三乙酰氧基硼氢化钠/二氯甲烷/-20℃(b)R＝COCH2CH(CH3)2，异戊酰氯/三乙胺/二氯甲烷/室温R＝COCH3，乙酰氯/二氯甲烷/三乙胺/室温(c)氢化三丁基锡/氯化二(三苯基膦)钯(O)/二氯甲烷反应式34
Figure C9619720601401
(a)4A分子筛/三乙酰氧基硼氢化钠/二氯甲烷/-20℃(b)R＝COCH2CH(CH3)2，异戊酰氯/三乙胺/二氯甲烷/室温R＝COCH3，乙酰氯/二氯甲烷/三乙胺/室温(c)氢化三丁基锡/氯化二(三苯基膦)钯(O)/二氯甲烷(d)三氟乙酸/室温
                 反应式35i)HNO3，50℃ii)(COCl)2，DMF/CH2Cl2Et3N，L-蛋氨酸甲酯盐酸盐iii)Me2NNH2，FeCl36H2O/MeOHΔ回流iv)22b/MeOH，3A°分子筛AcOH，NaCNBH3v)PdCl2(PPh3)2，nBu3SnH/CH2Cl2.H2Ovi)TFA
                 反应式36i)G.J.Leuck et al JACS  51，1831.1929ii)EDC.HOB T/DMF 0℃NMM.L-蛋氨酸甲酯盐酸盐0℃-室温iii)Me2NNH2，FeCl36H2O/MeOHΔ回流iv)22b/MeOH，3A°分子筛AcOH，NaCNBH3v)PdCl2(PPh3)2，nBu3SnH/CH2Cl2，H2Ovi)TFAvii)2N NaOH/MeOH
Figure C9619720601461
i)PhB(OH)2，(PPh3)4Pd°/DME，NaHCO3(水溶液)Δ回流ii)EDC.HOBT/DMF 0℃NMM.L-蛋氨酸甲酯盐酸盐0℃-室温iii)Me2NNH2，FeCl36H2O/MeOHΔ回流iv)22b/MeOH，3A°分子筛AcOH，NaCNBH3v)PdCl2(PPh3)2，nBu3SnH/CH2Cl2，H2Ovi)TFAvii)2N NaOH/MeOH
                 反应式38
Figure C9619720601481
i)PhB(OH)2，(PPh3)4 Pd°/DME，NaHCO3(水溶液)Δ回流ii)EDC.HOBT/DMF 0℃NMM.L-蛋氨酸甲酯盐酸盐0℃-室温iii)Me2NNH2，FeCl36H2O/MeOHΔ回流iv)22b/MeOH，3A°分子筛AcOH，NaCNBH3v)PdCl2(PPh3)2，nBu3SnH/CH2Cl2，H2Ovi)TFAvii)2N NaOH/MeOH
                 反应式39
Figure C9619720601501
i)SO2Cl2/MeOHΔ回流ii)BzZnBr，PdCl2(PPh3)2/THFiii)2N NaOH/MeOHiv)EDC，HOBT/DMF 0℃NMM，L-蛋氨酸甲酯盐酸盐0℃-室温v)SnCl2.2H2O/EtOAcΔ回流vi)22b/MeOH.3A°分子筛AcOH，NaCNBH3vii)PdCl2(PPh3)2，nBu3SnH/CH2Cl2，H2Oviii)TFAix)2N NaOH/MeOH
                 反应式40
Figure C9619720601521
i)BzZnBr，Pd2(dba3)2/THFii)2N NaOH/MeOHiii)EDC.HOBT/DMF 0℃
NMM.L-蛋氨酸甲酯盐酸盐0℃-室温iv)SnCl2.2H2O/EtOAcΔ回流v)22b/MeOH，3A°分子筛AcOH，NaCNBH3vi)PdCl2(PPh3)2，nBudSnH/CH2Cl2，H2Ovii)TFAviii)2N NaOH/MeOH
Figure C9619720601541
i)2N NaOH/MeOHii)SO2Cl2/IPAΔ回流iii)SnCl2，2H2O/EtOAcΔ回流iv)22b/IPA，3A°分子筛AcOH，NaCNBH3v)PdCl2(PPh3)2，nBu3SnH/CH2Cl2，H2Ovi)TFA
                 反应式42
Figure C9619720601561
i)CH3O(CH2)2CO2H，EEDQ/CH2Cl2ii)PdCl2(PPh3)2，nBu3SnH/CH2Cl2，H2Oiii)TFA
                 反应式43
                 反应式43(续)(a)4A分子筛/三乙酰氧基硼氢化钠/二氯甲烷/-20℃(b)叔丁基乙酰氯/三乙胺/二氯甲烷/室温(c)3-吡啶乙酸/EDC/HOBT/N-甲基吗啉/二氯甲烷/0℃-室温(d)氢化三丁基锡/氯化二(三苯基膦)钯(O)/二氯甲烷(e)三氟乙酸/室温
                 反应式44
                 反应式44(续)(a)4A分子筛/三乙酰氧基硼氢化钠/二氯甲烷/-20℃(b)R＝COCH2CH(CH3)2，异戊酰氯/三乙胺/二氯甲烷/室温R＝COCH2C(CH3)3，叔丁基乙酰氯/二氯甲烷/三乙胺/室温3-吡啶基乙酸/EDC/HOBT/N-甲基吗啉/二氯甲烷6-甲氧基-1-氧代烟酸/EDC/HOBT/N-甲基吗啉/二氯甲烷(c)氢化三丁基锡/氯化二(三苯基膦)钯(O)/二氯甲烷(d)三氟乙酸/室温
                 反应式45
Figure C9619720601611
                 反应式45(续)(a)4A分子筛/三乙酰氧基硼氢化钠/二氯甲烷/-20℃(b)R＝COCH2CH(CH3)2，异戊酰氯/三乙胺/二氯甲烷/室温R＝COCH2C(CH3)3，叔丁基乙酰氯/二氯甲烷/三乙胺/室温3-吡啶基乙酸/EDC/HOBT/N-甲基吗啉/二氯甲烷
Figure C9619720601622
4-甲氧苯基乙酸/EDC/HOBT/N-甲基吗啉/二氯甲烷(c)氢化三丁基锡/氯化二(三苯基膦)钯(O)/二氯甲烷(d)三氟乙酸/室温
                    -170-
                 反应式46
                 反应式46(续)i)PhB(OH)2，(PPh3)4 Pd°/DME，NaHCO3(水溶液)Δ回流ii)EDC.HOBT/DMF 0℃NMM.L-蛋氨酸甲酯盐酸盐0℃-室温iii)SnCl2，2H2O/EtOAcΔ回流iv)22b/MeOH，3A°分子筛AcOH，NaCNBH3v)PdCl2(PPh3)2，nBu3SnH/CH2Cl2，H2Ovi)TFAvii)2N NaOH/MeOH
                 反应式47
Figure C9619720601651
i)EDC.HOBT/DMF 0℃NMM，L-蛋氨酸甲酯盐酸盐0℃-室温ii)SnCl2，2H2O/EtOAcΔ回流iii)22b/MeOH，3A°分子筛
AcOH，NaCHBH3iv)PdCl2(PPh3)2，nBu3SnH/CH2Cl2，H2Ov)TFAvi)2N NaOH/MeOH

Claims (7)

1.下面i)、ii)或iii)组中任一组的化合物：
i组)
其中
X1选自H；C1-6烷基；羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷羰基；羟基C1-6烷羰基；C1-6烷氧基C1-6烷羰基；
A选自苯基、萘基或至多含5个选自O、N和S的杂原子的5-10元杂环；
X2选自H；苯基；苯基C1-6烷基；至多含3个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳环，该杂芳环通过C1-6烷基任选连接到A上；X2被在任何环上任选单或双取代，所述取代取代基选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4链酰基、C1-4链酰氧基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4链酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基和磺酰胺基；
X3选自H；C1-6烷基；
X4选自C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基；氨基甲酰基；N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；N-(二C1-6烷基)氨基甲酰基；和羟基或它们的C1-4烷基醚；
ii组)
其中
X5选自-CO-C1-4烷基苯；-CO-C1-6烷基；-CO-C1-4烷基杂芳基，其中杂芳基含至多5个选自O、N和S的杂原子并为5-10元环，苯基或杂环基被任选单或双取代，取代基选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4链酰基、C1-4链酰氧基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4链酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基和磺酰胺基；C1-4烷氧基C1-4烷基；
A为萘基或至多含5个选自O、N和S的杂原子的10元杂环；
R3选自H；OH；CN；CF3；NO2；-C1-4烷基；C1-4亚烷基-R7，其中R7选自苯基、萘基和至多含5个选自O、N和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳环，以及R7中的任何芳环都被任选单或双取代，取代基选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4链酰基、C1-4链酰氧基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4链酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基和磺酰胺基；R7；C2-4烯基；卤素；-(CH2)nCOOR8，其中n＝0-3，R8为H，C1-4烷基、C2-4烯基；-CONR9R10，其中R9和R10独立为H、C1-4烷基；C2-4烯基、-O-C1-4烷基、-O-C2-4烯基、或-C1-3-亚烷基苯，其中苯基被任选单或双取代，取代基选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4链酰基、C1-4链酰氧基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4链酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基和磺酰胺基；-CON(R11)OR12，其中R11和R12独立选自H、C1-4烷基和C2-4烯基；通式II基团，-CONR13-CHR14-COOR17的基，其中R13为H或C1-4烷基，R17为H或C1-6烷基，R14选自亲脂性氨基酸侧链、氨基甲酰基C1-4烷基，N-(单-C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基和N-(二-C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基，对应的游离氨基酸的手性α碳为L或D构型的通式II的基，下面通式的内脂基：碳上＝N-OH单取代的C1-4烷基；通式-X-R15的基，其中X选自O、CO、CH2、S、SO、SO2，R15选自C1-6烷基、苯基、萘基、含至多5个选自O、N和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳环，R15中的任何芳环都被任选单或双取代，取代基选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4链酰基、C1-4链酰氧基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4链酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基和磺酰胺基；
p为0-3，其中R3可以相同或不同；
iii组)
其中
X6具有上面ii组)中定义的X5的任何含义；
X7为苯基，所述苯基本任选单或双取代，取代基选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4链酰基、C1-4链酰氧基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4链酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基和磺酰胺基；
A为苯基或萘基或至多含5个选自O、N和S的杂原子的5-10元杂环；
R3和p的定义同上；
或它们的N-氧化物，药用盐、可以在体内水解的酯或溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中
在i组)的化合物中，
X1选自H和C1-6烷氧基C1-6烷基；
X2选自H；苯基或苯基C1-6烷基；
X4为C1-6烷基硫基；
A选自苯基或萘基；
在ii组)的化合物中，
p为0；
在iii组)的化合物中，
X7为苯基；
A为苯基；
p为0。
3.下面的任一个化合物或它们的药用盐：(2S)-2-{2-苄基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]苯甲酰氨基}-4-甲基硫基丁酸甲酯；(2S)-2-{2-苄基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]苯甲酰氨基}-4-甲基硫基丁酸；(2S)-2-({2-苯基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]苯基羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸甲酯；(2S)-2-({2-苯基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]苯基羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸；(2S)-2-({3-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-萘基-1-羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸甲酯；(2S)-2-({3-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-萘基-1-羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸；(2S)-2-({-3-苯基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)氨基]-苯基羰基}氨基)-4-甲基硫基丁酸甲酯；(2S)-2-({-3-苯基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)氨基]-苯基羰基}氨基-4-甲基硫基丁酸；(2S，4S)-2-[{N-(4-甲氧苄基)-N-(萘-1-基甲基)-氨基}甲基]吡咯烷-4-硫醇；N-(萘-1-基甲基)-N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)戊酰胺；N-(萘-1-基甲基)-N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；N-((2S，4S)-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-3-甲基-N-(2-萘-1-基乙基)丁酰胺；N-[(2S，4S)-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-N-(2-萘-1-基乙基)-2-吡啶-3-基乙酰胺；(2S，4S)-2-{[(3-甲氧丙基)-(2-萘-1-基乙基)氨基]甲基}-吡咯烷-4-硫醇；N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-2-(4-甲氧苯基)-N-(2-萘-2-基乙基)乙酰胺；(2S，4S)-2-{[(2-(4-甲氧苯基)乙基)-(2-萘-1-基乙基)氨基]甲基}吡咯烷-4-硫醇；N-(2，2-二苯基乙基)-N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-3-甲基丁酰胺；N-[2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-3，3-二甲基-N-(2-萘-2-萘乙基)丁酰胺；N-(2，2-二苯基乙基)-N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-3，3-二甲基丁酰胺；(2S)-2-{3-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-(3-甲氧丙基)氨基]苯甲酰氨基}-4-甲基硫基丁酸；N-([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2-基甲基)-3，3-二甲基-N-(2-萘-1-基乙基)丁酰胺；(2S)-4-氨基甲酰基-2-({2-苯基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2基甲基)氨基]苯基羰基}氨基)丁酸；(2S)-4-氨基甲酰基-2-({2-苯基-5-[([2S，4S]-4-硫基吡咯烷-2基甲基)氨基]苯基羰基}氨基)丁酸甲酯；
4.权利要求1-3中任一项权利要求的化合物在制备用于治疗由ras法尼基化介导的疾病的药物中的应用。
5.一种药物组合物，该药物组合物包括权利要求1-3任一项权利要求的化合物和药用赋形剂或载体。
6.权利要求5的药物组合物，其为片剂形式。
7.权利要求1中定义的i)、ii)或iii)组的化合物的制备方法，该方法包括将通式VI的化合物脱保护
Figure C9619720600061
通式VI
其中X8为权利要求1中定义的i)、ii)或iii)组化合物的右边侧链，pr1为H或氨基保护基，pr2为H或巯基保护基，而且X8中的任何官能基被任选保护，条件是至少有一个保护基，而且需要的话，这样得到的产物被任选转化为它们的药用盐。
CN96197206A 1995-08-04 1996-07-30 作为法尼基转移酶抑制剂的4－巯基吡咯烷衍生物 Expired - Fee Related CN1101380C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9515975.2 1995-08-04
GBGB9515975.2A GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-08-04 Chemical compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN02108502A Division CN1377647A (zh) 1995-08-04 2002-03-26 作为法尼基转移酶抑制剂的4－巯基吡咯烷衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1197453A CN1197453A (zh) 1998-10-28
CN1101380C true CN1101380C (zh) 2003-02-12

Family

ID=10778742

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96197206A Expired - Fee Related CN1101380C (zh) 1995-08-04 1996-07-30 作为法尼基转移酶抑制剂的4－巯基吡咯烷衍生物
CN02108502A Pending CN1377647A (zh) 1995-08-04 2002-03-26 作为法尼基转移酶抑制剂的4－巯基吡咯烷衍生物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN02108502A Pending CN1377647A (zh) 1995-08-04 2002-03-26 作为法尼基转移酶抑制剂的4－巯基吡咯烷衍生物

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6232338B1 (zh)
EP (1) EP0842151A1 (zh)
JP (1) JPH11510178A (zh)
KR (1) KR100502770B1 (zh)
CN (2) CN1101380C (zh)
AU (1) AU720353B2 (zh)
BR (1) BR9609701A (zh)
CA (1) CA2226671C (zh)
CZ (1) CZ293694B6 (zh)
GB (1) GB9515975D0 (zh)
HU (1) HUP9802857A3 (zh)
IL (1) IL123155A0 (zh)
MX (1) MX9800946A (zh)
MY (1) MY141457A (zh)
NO (2) NO316624B1 (zh)
NZ (1) NZ313696A (zh)
PL (1) PL190873B1 (zh)
RU (1) RU2191773C2 (zh)
SK (1) SK14598A3 (zh)
TR (2) TR199800147T1 (zh)
TW (1) TW345575B (zh)
WO (1) WO1997006138A1 (zh)
ZA (1) ZA966610B (zh)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204293B1 (en) 1995-11-06 2001-03-20 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6221865B1 (en) 1995-11-06 2001-04-24 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6310095B1 (en) 1995-11-06 2001-10-30 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6693123B2 (en) 1995-11-06 2004-02-17 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
EP0923545A1 (en) * 1996-08-17 1999-06-23 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
EP0986384B1 (en) 1997-05-07 2012-02-22 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6342765B1 (en) 1997-10-22 2002-01-29 Astrazeneca Uk Limited Imidazole derivatives and their use as farnesyl protein transferase inhibitors
EP1025089A1 (en) 1997-10-22 2000-08-09 Zeneca Limited Imidazole derivatives and their use as farnesyl protein transferase inhibitors
EP1054865A1 (en) * 1998-02-10 2000-11-29 AstraZeneca UK Limited Farnesyl transferase inhibitors
GB9930317D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930318D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
US6924276B2 (en) * 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
CA2497628A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Medimmune, Inc. Methods of preventing or treating cell malignancies by administering cd2 antagonists
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
EP2316487B1 (en) 2003-04-11 2014-06-11 MedImmune, LLC Recombinant IL-9 antibodies & uses thereof
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
WO2005042743A2 (en) 2003-08-18 2005-05-12 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
DK1667991T3 (da) 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
EP1744751A4 (en) * 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
US20060106060A1 (en) * 2004-03-18 2006-05-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
US20050288298A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20060121042A1 (en) 2004-10-27 2006-06-08 Medimmune, Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
AU2006227377B2 (en) 2005-03-18 2013-01-31 Medimmune, Llc Framework-shuffling of antibodies
WO2007002543A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
WO2007092285A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-16 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
NZ575163A (en) 2006-08-28 2011-12-22 Jolla Inst Allergy Immunolog Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
MX2009010389A (es) 2007-03-30 2010-01-20 Medimmune Llc Formulacion de anticuerpos.
CN101376656A (zh) * 2007-08-30 2009-03-04 山东轩竹医药科技有限公司 培南衍生物
EP2215246B1 (en) 2007-10-31 2015-01-07 MedImmune, LLC Protein scaffolds
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
CA2743717A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
EP2668210B1 (en) 2011-01-26 2020-06-17 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
EP2691424B1 (en) * 2011-03-30 2016-02-03 Canon Kabushiki Kaisha Polymerizable monomer, polymeric compound, charge control agent containing the polymeric compound, and developer bearing member and toner which contain the charge control agent
SG11201500489YA (en) 2012-07-25 2015-02-27 Kolltan Pharmaceuticals Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
AU2013329311A1 (en) 2012-10-09 2015-04-30 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-C16orf54 antibodies and methods of use thereof
ES2891755T3 (es) 2013-06-06 2022-01-31 Pf Medicament Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos
KR102553717B1 (ko) 2013-08-26 2023-07-11 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 시알릴-루이스 ａ에 대한 사람 항체 코드화 핵산
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
JP6626461B2 (ja) 2014-06-04 2019-12-25 バイオエヌテック リサーチ アンド デベロップメント， インコーポレイテッド ガングリオシドｇｄ２に対するヒトモノクローナル抗体
WO2016094837A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
BR112017015880A2 (pt) 2015-03-03 2018-07-31 Kymab Ltd anticorpos, usos e métodos
US10858316B2 (en) 2015-07-10 2020-12-08 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the MCL-1 oncoprotein and uses thereof
KR20180100122A (ko) 2015-12-02 2018-09-07 주식회사 에스티사이언스 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체
WO2017096051A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
AU2018277838A1 (en) 2017-05-31 2019-12-19 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof
AU2018277545A1 (en) 2017-05-31 2019-12-19 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
EP3694889A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Human antibodies to thomsen-nouvelle (tn) antigen
CA3106418A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Pierre Fabre Medicament Receptor for vista
GB201908453D0 (en) * 2019-06-12 2019-07-24 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds for treating respiratory disease

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004561A1 (en) * 1992-08-24 1994-03-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the identification, characterization, and inhibition of farnesyltransferase
WO1995009001A1 (en) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1995009000A1 (en) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60233076A (ja) 1984-05-03 1985-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
EP0182213B1 (en) 1984-11-08 1990-09-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof
KR880006244A (ko) 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
GB8921635D0 (en) 1989-09-25 1989-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
CA2036163C (en) 1990-02-14 2001-06-19 Makoto Sunagawa Novel beta-lactam compounds and their production
CA2036941A1 (en) 1990-02-23 1991-08-24 Isao Kawamoto Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
GB9107363D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
US5185248A (en) 1990-05-08 1993-02-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Farnesyl-protein transferase assay for identifying compounds that block neoplastic transformation
JPH0578360A (ja) 1991-01-31 1993-03-30 Banyu Pharmaceut Co Ltd ２−［２−（スルフアモイルアルキル）ピロリジニルチオカルバペネム誘導体
GB9107341D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
GB9107342D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
RU2093514C1 (ru) 1991-06-04 1997-10-20 Санкио Компани Лимитед Производные 1-метилкарбапенема и способ их получения
JPH04368386A (ja) 1991-06-18 1992-12-21 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸の製造法
US5360798A (en) 1991-07-04 1994-11-01 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds
DE69204007T2 (de) 1991-10-11 1996-03-21 Squibb & Sons Inc Verwendung von Farnesyl-Protein Transferaseinhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Blockierung von durch Ras-Oncogenen hervorgerufenen neoplastischen Transformationen von Zellen.
JPH05239058A (ja) 1991-12-17 1993-09-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
HU218676B (hu) 1992-03-11 2000-10-28 Sankyo Co. Ltd. Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
CA2091309A1 (en) 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
GB9304156D0 (en) * 1992-03-26 1993-04-21 Zeneca Ltd Antibiotic compounds
US5608056A (en) 1992-04-13 1997-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
EP0581501B1 (en) 1992-07-21 1998-09-09 Zeneca Limited Antibiotic carbapenem compounds
EP0581502B1 (en) 1992-07-21 1998-10-21 Zeneca Limited Antibiotic carbapenem compounds
CA2099818A1 (en) 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
EP0590885B1 (en) 1992-09-28 2000-03-15 Zeneca Limited Antibiotic carbapenem compounds
CA2106330A1 (en) 1992-10-07 1994-04-08 Patrice J. Siret Antibiotic compounds
CA2118985A1 (en) 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1995000497A1 (en) 1993-06-18 1995-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5840918A (en) 1994-03-15 1998-11-24 Eisai Co., Ltd. Isoprenyl transferase inhibitors
CA2155448A1 (en) * 1994-08-11 1996-02-12 Katerina Leftheris Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5571835A (en) 1994-09-29 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU707537B2 (en) 1995-07-31 1999-07-15 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
JP3115285B2 (ja) 1999-04-27 2000-12-04 徳光 中ノ瀬 合成樹脂体を利用した水上施設

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004561A1 (en) * 1992-08-24 1994-03-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the identification, characterization, and inhibition of farnesyltransferase
WO1995009001A1 (en) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1995009000A1 (en) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024950D0 (no) 2002-10-15
CA2226671C (en) 2005-04-05
MY141457A (en) 2010-04-30
TW345575B (en) 1998-11-21
KR19990036110A (ko) 1999-05-25
IL123155A0 (en) 1998-09-24
US6232338B1 (en) 2001-05-15
WO1997006138A1 (en) 1997-02-20
GB9515975D0 (en) 1995-10-04
NO980467L (no) 1998-04-03
PL190873B1 (pl) 2006-02-28
PL324819A1 (en) 1998-06-22
RU2191773C2 (ru) 2002-10-27
NO20024950L (no) 1998-04-03
CZ293694B6 (cs) 2004-07-14
TR200101884T2 (tr) 2002-06-21
KR100502770B1 (ko) 2007-03-15
ZA966610B (en) 1997-02-04
HUP9802857A3 (en) 1999-05-28
CZ30998A3 (cs) 1998-06-17
AU6622396A (en) 1997-03-05
NO980467D0 (no) 1998-02-03
CN1377647A (zh) 2002-11-06
NZ313696A (en) 2000-01-28
US6541491B1 (en) 2003-04-01
HUP9802857A2 (hu) 1999-04-28
SK14598A3 (en) 1998-09-09
MX9800946A (es) 1998-04-30
EP0842151A1 (en) 1998-05-20
CN1197453A (zh) 1998-10-28
JPH11510178A (ja) 1999-09-07
CA2226671A1 (en) 1997-02-20
TR199800147T1 (xx) 1998-04-21
NO316624B1 (no) 2004-03-15
AU720353B2 (en) 2000-06-01
BR9609701A (pt) 1999-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1101380C (zh) 作为法尼基转移酶抑制剂的4－巯基吡咯烷衍生物
CN1043344C (zh) 杂环化合物,制备方法,药物组合物和用途
CN1041923C (zh) 哌嗪衍生物及其制备方法及应用
CN1229349C (zh) 吡啶－3－羧酸衍生物
CN1255401C (zh) 芳基－哌嗪衍生物、及其制备和作为速激肽拮抗剂的应用
CN1950351A (zh) 适用作h3配体的3－或4－单取代酚及苯硫酚衍生物
CN1646495A (zh) 胺化合物及其用途
CN1209125A (zh) 作为速激肽拮抗剂的哌嗪类衍生物
CN1089947A (zh) 新的杂环化合物
CN1882572A (zh) 作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
CN1088711C (zh) 头孢烯化合物及含该化合物的医药
CN1457339A (zh) 趋化因子受体结合性杂环化合物
CN1483024A (zh) Vla-4抑制剂
CN1863779A (zh) 新型吲唑衍生物
CN1278806A (zh) 依赖于细胞周期蛋白激酶的氨基噻唑抑制剂
CN1630655A (zh) 双重作用抗生素
CN101039935A (zh) 新型哌啶抗生素
CN1314813A (zh) 新的异噁唑啉酮抗菌剂
CN1511152A (zh) 作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟胺类化合物
CN1296354C (zh) 具有药物活性的吡咯烷衍生物
CN1119856A (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN1066657A (zh) 抗菌化合物
CN1227238C (zh) 作为抗菌剂的哌啶氧基和吡咯烷氧基苯基噁唑烷酮
CN1764648A (zh) 作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的异羟肟酸衍生物
CN1278820A (zh) 作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡咯并吡咯酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee