KR19990036110A - 파르네실 트랜스퍼라제 억제제로서의 4-머캅토피롤리딘 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 라스 파르네실화의 억제제; 또는 하기 R²가 H인 경우의 -S-S- 이량체; 또는 이의 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약물 전구체 또는 용매화물과 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 암 치료용 약학 조성물에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서, R¹은 예를 들어 H 및 추가로 명세서에서 정의한 의미이며; R²는 예를 들어 H 및 추가로 명세서에서 정의한 의미이며; R³은 H 또는 명세서에서 정의한 의미를 갖는 치환체이며; p는 R³이 동일하거나 상이할 수 있는 0 내지 3이며; L은 연결부, 예를 들어 -CO-NH₂- 및 추가로 명세서에서 정의한 의미이며; A는 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 개별적으로 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.

Description

파르네실 트랜스퍼라제 억제제로서의 4-머캅토피롤리딘 유도체

암은 세포 증식 및 분화를 조절하는 유전자의 발현 또는 기능의 변경과 관련이 있는 것으로 생각된다. 이론적 고찰에 의해 지지되기를 바라지 않으면서 이하 암에서 라스에 대한 과학적 배경을 기술한다. 종양에서 라스 유전자는 종종 돌연변이된다. 라스 유전자는 신호 변환, 증식 및 악성 형질전환과 관련이 있는 것으로 생각되는 구아노신 트리포스페이트(GTP) 결합 단백질을 암호화한다. H-, K- 및 N-라스 유전자는 라스의 돌연변이 형태로 규명되었다[참조: Barbacid M. Ann, Biochem. 56: 779-827 (1987)]. 라스 단백질의 해독후 변형은 그의 생물학적 활성을 위해 필요하다. FTPase에 의해 촉매되는 라스의 파르네실화는 라스 프로세싱에서 필수적인 단계로 생각된다. 이는 프라네실 피로포스페이트(FPP)의 파르네실기를 CAAX 박스라 칭하는 구조적 모티프내의 라스의 C-말단 테트라펩티드에서 시스테인에 이전하므로써 발생한다. CAAX 박스의 시스테인 잔기에서의 단백질 절단 및 시스테인 카르복실의 메틸화를 포함하는 추가의 해독후 변형이후, 라스는 세포 내부에 대해 성장 신호를 중계(relay)하기 위해 세포 막에 부착할 수 있다. 정상적인 세포에서, 활성화된 라스는 성장 인자와 접합하여 세포 성장을 자극하는 작용을 하는 것으로 생각된다. 종양 세포에서, 라스 내의 돌연변이는 성장 인자 부재시에도 종양 세포의 세포 분열을 자극하는 것으로 생각되며[참조: Travis J. Science 260: 1877-1878 (1993)], 이는 GDP 불활성화된 형태로 복귀한다기 보다는 GTP 활성화된 형태로 영구히 가능하다. 돌연변이 라스 유전자 생성물의 파르네실화의 억제는 활성화를 정지 또는 감소시킬 것이다.

파르네실 트랜스퍼라제의 공지된 억제제의 한 부류는 파르네실 피로포스페이트 유사체에 기초한다: 예를 들어, 유럽 특허 출원 EP 534546(Merck). CAAX 박스의 모방에 기초한 파르네실 트랜스퍼라제의 억제제는 보고되어 왔다[참조; Reiss, Cell 62, 81-8 (1990) CVIM(시스테인-발린-이소루신-메티오닌)과 같은 테트라펩티드로 개시됨; James, Science 260, 1937-1942 (1993) 벤조디아제핀계 펩티드 의태 화합물로 개시됨]. 본 발명의 우선권 주장의 기초가 되는 최초의 출원인이후, 문헌[참조: Lerner, J. Biol. Chem. 270, 26802 (1995) 및 Eisai 국제 특허 출원 WO95/25086]은 첫 번째 잔기로서 시스테인에 기초한 펩티드 의태 화합물을 개시하고 있다. 또한, 본 발명의 우선권의 최선일이후, 문헌[참조: Bristol-Myers Squibb, 유럽 특허 출원 EP 696593]은 첫 번째 위치에 4-설파닐피롤리딘 잔기를 보유하는 파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 최초 개시하고 있다.

본 발명은 효소인 파르네실-단백질 트랜스퍼라제(FPTase)의 억제를 통해 돌연변이 라스(ras) 유전자 생성물의 파르네실화를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 약학 조성물 및 쥐의 파르네실화를 통해 매개되는 질병, 특히 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 관점에 따라, 하기 화학식 I의 라스 파르네실화의 억제제; 또는 하기 R²=H인 경우 이의 -S-S- 이량체; 또는 이의 N-옥사이드; 또는 이의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약물 전구체 또는 용매화물과 함께 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다:

상기 식에서,

R¹은 H; -C_1-4알킬; C_1-4알킬, 할로겐, OH, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 디(C_1-4알킬)아미노, C_1-4알카노일아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_1-4알콕시카르보닐, 티올, C_1-4알킬설파닐, C_1-4알킬설피닐, C_1-4알킬설포닐 및 설폰아미도로부터 선택되는 치환체에 의해 필요에 따라 Ph에 일치환된 -C_1-3알킬렌-Ph 또는 이치환된 -C_1-3알킬렌-Ph; -CO-C_1-4알킬; -CO-O-C_1-4알킬; -CO-O-C_2-4알케닐; 상기 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph에 대한 치환에 대해 정의한 바와 같이 Ph에 임의로 치환되고, n=0-4인 -CO-O-(CH₂)_nPh; -C_1-4알킬렌-CONR⁴R⁵(이때, R⁴및 R⁵는 개별적으로 H 및 C_1-4알킬로부터 선택됨); 및 -C_1-4알킬렌-COOR⁶(이때, R⁶은 H, C_1-4로부터 선택됨)으로부터 선택되고;

R²는 H; -C_1-4알킬; 상기 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph에 대한 치환에 대해 기술한 바와 같이 Ph에 임의로 치환된 -C_1-3알킬렌-Ph; -COC_1-4알킬; 및 -COOC_1-4알킬로부터 선택되고;

R³은 H; OH; CN; CF₃; NO₂; -C_1-4알킬; -C_1-4알킬렌-R⁷(이때, R⁷은 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, R⁷내의 임의의 아릴 고리는 상기 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph에 대한 치환에 대해 기술한 바와 같이 Ph에 임의로 치환됨); R⁷; C_2-4알케닐; 할로겐; -(CH₂)_nCOOR⁸(이때, n=0-3이고, R⁸은 H, C_1-4알킬 또는 C_2-4알케닐임); -CONR⁹R¹⁰(이때, R⁹및 R¹⁰은 개별적으로 H, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, -O-C_1-4알킬, -O-C_2-4알케닐, 상기 R¹에서 이 기에 대해 기술한 바와 같이 임의로 치환된 -C_1-3알킬렌Ph를 의미함); -CON(R¹¹)OR¹²(이때, R¹¹및 R¹²는 개별적으로 H, C_1-4알킬 및 C_2-4알케닐을 의미함); 하기 화학식 II의 기(이때, R¹³는 H 또는 C_1-4알킬, R¹⁷은 H 또는 C_1-6알킬, R¹⁴는 친유성 아미노산의 측쇄, 카르바모일C_1-4알킬, N-(모노C_1-4알킬)카르바모일C_1-4알킬 및 N-(디C_1-4알킬)카르바모일C_1-4알킬, 상응하는 유리 아미노산의 비대칭 알파 탄소에서 L 또는 D 배치를 보유하는 화학식 II의 기로부터 선택됨);

-CONR¹³-CHR¹⁴-COOR¹⁷

화학식이인 락톤; =N-OH로 탄소상에 일치환된 C_1-4알킬; 화학식이 -X-R¹⁵인 기(이때, X 는 O, CO, CH₂, S, SO, SO₂로부터 선택되고, R¹⁵는 C_1-6알킬, 페닐, 나프틸, O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, R¹⁵내의 임의의 아릴 고리는 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph기에 대해 기술한 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택되며;

p는 R³이 동일하거나 상이할 수 있는 0-3이고;

L은 상기 화학식 I의 좌에서 우로 기재한 하기 기, 즉 -CO-NR¹⁶(이때, R¹⁶은 H, C_1-4알킬, C_1-4알킬렌-Z, -CO-C_1-4알킬렌-Z, -CO-C_1-6알킬, -COZ, Z으로부터 선택되고, Z는 -O-C_1-4알킬; 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리를 포함하고, R¹⁶내의 임의의 아릴 고리는 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph에 대해 기술한 바와 같이 임의로 치환됨); -CH₂-NR¹⁸-(이때, R¹⁸은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂S-; -CH₂O-; -CH₂-CHR₁₉-(이때, R¹⁹는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH=CR²⁰(이때, R²⁰은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂NR²¹-T-(이때, R²¹은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임)이고, T는 -(CH₂)_n-(이때, n 은 1-4이고, T는 수소를 제외하고, R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²²에 의해 임의로 일치환됨)임); -CH₂NR²³-SO₂-(이때, R²³은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂-NR²⁴-CO-T-(이때, R²⁴는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미이고, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=0-4이고, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²⁹로 임의로 일치환됨)임); -CO-NR²⁵-T-(이때, R²⁵는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미이고, T는 -(CH₂)_n-(이때, n은 1-4이고, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²⁶으로 임의로 일치환됨)임); -CH₂S-T-(이때, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=1-4, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의를 나타내는 R²⁷로 임의로 일치환됨)임); -CH₂O-T-(이때, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=1-4, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의를 나타내는 R²⁸로 임의로 일치환됨)임)로부터 선택되고;

A 는 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 개별적으로 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.

R¹은 H; R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에 대해 기술한 바와 같이 임의로 치환되고, n=0-4인 -CO-O-(CH₂)_nPh; -CO-O-C_2-4알케닐; -CO-C_1-4알킬; -C_1-4알킬렌-CONR⁴R⁵(이때, R⁴및 R⁵는 H, C_1-4알킬로부터 개별적으로 선택됨)로부터 선택하는 것이 바람직하다.

R²는 H 및 -CO-C_1-4알킬로부터 선택하는 것이 바람직하다.

L은 -CH₂-NR¹⁸-; -CH₂NR²¹-T로부터 선택하는 것이 바람직하다.

A는 페닐, 나프틸, 피리딜 및 티에닐로부터 선택하는 것이 바람직하다.

R³과 p의 조합은 하기 (i) 내지 (iii)에서 선택하는 것이 바람직하다:

(i) R³은 화학식 II의 기; -C_1-4알킬R⁷; -O-R⁷; 및 R⁷로부터 선택하고, p=1-3이나, 단 R³의 하나의 기는 화학식 II의 기이다;

(ii) p=0이나, 단 A는 나프틸이고, L은 -CH₂NR²¹-T이다;

(iii) p=1이나, 단 R³은 화학식 II의 기이고, A는 나프틸이다.

본 발명의 다른 구체예에서, R¹은 H; -C_1-4알킬; C_1-4알킬, 할로겐, OH, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 디(C_1-4알킬)아미노, C_1-4알카노일아미노, 티올, C_1-4알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_1-4알콕시카르보닐, C_1-4알킬설피닐, C_1-4알킬설포닐, 설폰아미도로부터 선택되는 치환체가 Ph에 임의로 일치환된 -C_1-3알킬렌-Ph 또는 디치환된 -C_1-3알킬렌-Ph; -CO-C_1-4알킬; -CO-O-C_1-4알킬; -CO-O-C_2-4알케닐; C_1-4알킬, 할로겐, OH, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 디(C_1-4알킬)아미노, C_1-4알카노일아미노, 티올, C_1-4알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_1-4알콕시카르보닐, C_1-4알킬티오노, C_1-4알킬설포닐, 설폰아미도로부터 선택되는 치환체가 페닐에 임의로 일치환된 -CO-O-CH₂-Ph 또는 디치환된 -CO-O-CH₂-Ph; -C_1-4알킬렌-CONR⁴R⁵(이때, R⁴및 R⁵는 H, C_1-4알킬로부터 개별적으로 선택됨); -C_1-4알킬렌-COOR⁶(이때, R⁶은 H,C_1-4알킬로부터 선택됨)으로부터 선택되며;

R²는 H; -C_1-4알킬; -C_1-3알킬렌-Ph; -COC_1-4알킬; -COOC_1-4알킬로부터 선택되며;

R³은 H; OH; CN; CF₃; NO₂; -C_1-4알킬; -C_1-4알킬렌-R⁷(이때, R⁷은 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 선택된 3 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택됨); C_2-4알케닐; 할로겐; -(CH₂)_nCOOR⁸(이때, n=0-3이고, R⁸은 H, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, -O-C_1-4알킬, -O-C_2-4알케닐임); -CONR⁹R¹⁰(이때, R⁹및 R¹⁰은 개별적으로 H, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, -O-C_1-4알킬, -O-C_2-4알케닐을 의미함); -CON(R¹¹)OR¹²(이때, R¹¹및 R¹²는 각각 H, C_1-4알킬 및 C_2-4알케닐을 의미함); 하기 화학식 II의 기(이때, R¹³은 H 또는 C_1-4알킬, R¹⁷은 H 또는 C_1-6알킬, R¹⁴는 상응하는 유리 아미노산의 비대칭 알파 탄소에서 L 또는 D 배치를 보유하는 친유성 아미노산으로 된 측쇄임);

화학식 II

-CONR¹³-CHR¹⁴-COOR¹⁷

=N-OH로 탄소상에 모노치환된 C_1-4알킬; -SO-C_1-4알킬; -SO₂-C_1-4알킬; 화학식이 -X-R¹⁵인 기(이때, X 는 O, CO, CH₂, S, SO, SO₂로부터 선택되고, R¹⁵는 C_1-6알킬, 페닐, 나프틸, O, N 및 S로부터 선택되는 3 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴 고리또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택됨)로부터 선택되며;

p는 R³이 동일하거나 상이할 수 있는 0-3이고;

L은 상기 화학식 I의 좌에서 우로 기재한 기, 즉 -CO-NR¹⁶(이때, R¹⁶은 H, C_1-4알킬, C_1-4알킬렌-Z로부터 선택되고, Z는 -O-C_1-4알킬; 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 선택되는 3 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택됨); -CH₂-NR¹⁸(이때, R¹⁸은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂S-; -CH₂O-; CH₂-CHR¹⁹-(이때, R¹⁹는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH=CR²⁰(이때, R²⁰은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂NR²¹-T-(이때, R²¹은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미이며, T는 -(CH₂)_n-(이때, n 은 1-4이고, T는 수소를 제외하고, R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²²에 의해 임의로 일치환되고, R²¹및 R²²중 적어도 하나는 H임)임); -CH₂NR²³-SO₂-(이때, R²³은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂NR₂₃-SO₂-(이때, R²³은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂-NR²⁴-CO-T-(이때, R²⁴는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미이고, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=0-4이고, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²⁹로 임의로 일치환되며, R²⁴및 R²⁹중 적어도 하나는 H임)임); -CO-NR²⁵-T-(이때, R²⁵는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미이고, T는 -(CH₂)_n-(이때, n은 1-4이고, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²⁶으로 임의로 모노치환되고, R²⁴및 R²⁵중 적어도 하나는 H임)임); -CH₂S-T-(이때, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=1-4, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²⁷로 임의로 모노치환됨)임); -CH₂O-T-(이때, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=1-4, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의를 나타내는 R²⁸로 임의로 일치환됨)됨)으로부터 선택되고;

A 는 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 개별적으로 선택되는 3 또는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 R²가 H인 경우 이의 -S-S-이량체가 바람직하다.

바람직한 약학 조성물은 정제 형태이다.

본 발명의 다른 관점에 따라 약제로서 사용하기 위해 화학식 I, III, IV 또는 V의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 관점에 따라 라스의 파르네실화를 통해 매개되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위해 화학식 I, III, IV 또는 V의 화합물이 제공된다.

화학식 I의 다수의 화합물은 본 발명의 특징이며, 특히 본 발명의 다른 관점에 따라 부류 (i), (ii) 또는 (iii)중 임의의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 약학적으로 허용가능한 염, 약물 전구체 또는 용매화물이 제공된다.

부류 (i)

상기 식에서,

X¹은 H; C_1-6알킬; 히드록시C_1-6알킬; C_1-6알콕시C_1-6알킬; C_1-6알킬카르보닐; 히드록시C_1-6알킬카르보닐; C_1-6알콕시C_1-6알킬카르보닐로부터 선택되고;

A는 페닐, 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 보유하는 5-10원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며;

X²는 H; 페닐; 페닐C_1-6알킬; C_1-6알킬에 의해 A에 임의로 연결된 O, N 및 S로부터 선택되는 3 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며; X²는 제 1 항의 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 페닐에 대해 정의한 바와 같이 임의의 고리에 임의로 치환되며;

X³은 H; C_1-6알킬로부터 선택되며;

X⁴는 C_1-6알킬설파닐; C_1-6알킬설피닐; C_1-6알킬설포닐; 카르바모일; N-(C_1-6알킬)카르바모일; N-(디C_1-6알킬)카르바모일; 및 히드록시 또는 이의 C_1-4알킬 에테로부터 선택된다.

부류 (ii)

상기 식에서,

X⁵는 -CO-C_1-4알킬-Ph; -CO-C_1-6알킬; -CO-C_1-4알킬-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고, Ph 또는 헤테로아릴은 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph에 대해 정의한 바와 같이 임의로 치환됨); C_1-4알킬옥시C_1-4알킬이고;

A는 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 보유하는 10원 헤테로시클릭 고리이며;

R³및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다.

부류 (iii)

상기 식에서,

X⁶은 상기 부류 (ii)에서 X⁵에 대해 정의한 임의의 기이며;

X⁷은 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에 대해 정의한 바와 같이 임의로 치환된 Ph이며;

A는 Ph 또는 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 보유하는 5-10원 헤테로시클릭 고리이며;

R³및 p는 상기 정의한 바와 동일하다.

부류 (i)의 화합물의 바람직한 기는 하기 사항을 포함한다:

X¹는 H 및 C_1-6알콕시C_1-6알킬로부터 선택되고;

X²는 H; 페닐 또는 페닐C_1-6알킬로부터 선택되며;

X⁴는 C_1-6알킬설파닐이고;

A는 페닐 또는 나프틸로부터 선택되며;

X⁴의 임의의 바람직학 기는 -OMe 및 X⁴가 OH이고, X³이 H인 경우 형성될 수 있는 락톤이다.

부류 (ii)의 화합물의 바람직한 기로는 p=0을 포함한다.

부류 (iii)의 화합물의 바람직한 기로는 X⁷은 Ph이고; A는 Ph이고; p는 0을 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, R¹은 H 또는 C_1-4알킬로부터 선택되고; R²는 H, C_1-4알킬, -COC_1-4알킬; -C_1-4알킬Ph로부터 선택되고; L은 본 명세서에 정의한 바와 같이 CONR¹⁶, CH₂S, CH₂O, CH₂CHR¹⁹, CH=CHR²⁰, CH₂NR²⁴COT, CONR²⁵T, CH₂ST 및 CH₂OT로부터 선택되며; A, R³및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 동일한 의미인 화학식 I의 화합물이 제공되는데, 단 2-(벤질카르바모일)-4-설파닐피롤리딘 및 4-(아세틸설포닐)-2(벤질카르바모일)-피롤리딘은 제외한다. 일본 특허 출원 60233076(수미모토 케미칼)에서 베타-락탐 항생제 합성을 위한 중간체로 개신된 화합물도 제외되는 것으로 생각된다.

본 발명의 다른 관점에 따라, 하기 하는 개개의 화합물중 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

(2S)-2-{2-벤질-5-[([2S,4S)-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르;

(2S)-2-{2-벤질-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐부티르산;

(2S)-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르;

(2S)-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산;

(2S)-2-({3-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-나프탈렌-1-카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르;

(2S)-2-({3-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-나프탈렌-1-카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산;

(2S)-2-({-3-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르;

(2S)-2-({-3-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산;

(2S,4S)-2-[{N-(4-메톡시벤질)-N-(나프탈렌-1-일메틸)-아미노}-메틸]-피롤리딘-4-티올;

N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-펜탄아미드;

N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-2-(피리딘-3-일)-아세타미드;

N-((2S,4S)-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프탈렌-1-일-에틸)부티르아미드;

N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-N-(2-나프탈렌-1-일-에틸)-2-피리딘-3-일-아세타미드;

(2S,4S)-2-{[(3-메톡시프로필)-(2-나프탈렌-1-일에틸)아미노]메틸}-피롤리딘-4-티올;

N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-2-(4-메톡시-페닐)-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-아세타미드;

(2S,4S)-2-{[(2-(4-메톡시페닐)에틸)-(2-나프탈렌-1-일에틸)아미노]메틸}-피롤리딘-4-티올;

N-(2,2-디페닐-에틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3-메틸-부티르아미드;

N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3,3-디메틸-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-부티르아미드;

N-(2,2-디페닐-에틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3,3-디메틸-부티르아미드;

(2S)-2-{3-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-(3-메톡시-프로필)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐-부티르산;

N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-3,3-디메틸-N-(2-나프탈렌-1-일-에틸)-부티르아미드;

(2S)-4-카르바모일-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-부티르산; 및

(2S)-4-카르바모일-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-부티르산 메틸 에스테르.

본 발명의 다른 관점에 따라, 화학식 III, IV 또는 V의 임의의 한 화합물 또는 상기한 개개의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 관점에 따라 하기 화학식 VI의 화합물을 탈보호하는 것을 포함하는 상기 정의한 바와 같은 부류 (i), (ii) 또는 (iii)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

상기 식에서,

X⁸은 상기 정의한 바와 같은 부류 (i), (ii) 또는 (iii)의 화합물의 우측부를 의미하고, Pr¹은 H 또는 아미노 보호기를 의미하고, Pr²는 H 또는 티오 보호기이고, X⁸내의 임의의 작용기는 임의로 보호되나, 단 하나 이상의 보호기가 존재하며, 필요에따라 수득된 생성물을 임의로 약학적으로 허용가능한 염으로 임의 전환한다.

본 발명의 구체예에서, R¹의 예로는 메틸; 니트로, 특히 4-니트로가 Ph에 치환된 -CH₂-Ph; 아세틸; BOC; 알릴옥시카르보닐; 니트로, 특히 4-니트로가 Ph에 치환된 -CO-O-CH₂-Ph; -CH₂CONH₂를 들 수 있다.

R²의 예로는 -COMe 및 -COO3차부틸을 들 수 있다.

R³의 예로는 Cl; -COOH; -CONH₂; -SOMe; 및 -SO₂Me를 들 수 있다.

R³이 -(CH₂)_n-COOR⁸인 경우, n은 0이 적합하다.

측쇄(R³에 대한 정의중 R¹⁴로 나타냄)로 기여하는 친유성 아미노산의 예로는 메티오닌, 페닐글리신, 페닐알라닌, 세린, 루신, 이소루신 또는 발린을 들 수 있다. L 배치의 상응하는 유리 아미노산이 바람직하다. 아미노산 측쇄의 예는 후술한다. R¹⁴는 -CH₂-CH₂-S-CH₃가 바람직하다. 추가로 바람직한 R¹⁴는 -CH₂-OMe 및 -CH₂-CH₂-OMe이다.

R¹⁷이 화학식 II의 COOH기를 제공하기 위한 H 이고, R¹⁴가 -CH₂-CH₂-OH인 경우, R¹⁷과 R¹⁴는 함께 디히드로푸란-2-온 헤테로시클릭 고리의 부분을 형성하는 락톤을 형성할 수 있다. 동일한 락톤은 X⁴가 OH이고, X³이 H인 화학식 III의 화합물을형성할 수 있다.

아미노산 측쇄

메티오닌 -CH₂-CH₂-S-CH₃

페닐글리신 Ph

페닐알라닌 -CH₂-Ph

세린 -CH₂-OH 또는 이의 C_1-4알킬(바람직하게는 메틸)에테르

루신 -CH₂-CHMe₂

호모세린 -CH₂-CH₂-OH 또는 이의 C_1-4알킬(바람직하게는 메틸)에테르

p는 2가 바람직하다.

L이 -CH₂NR²¹-T-인 경우, n은 1이 바람직하다. L이 -CH₂-NR²⁴-CO-T-인 경우, n은 1이 바람직하다. L이 -CH₂-NR²⁵-T-인 경우, n은 1이 바람직하다. L이 -CH₂-S-T-인 경우, n은 1이 바람직하다. L이 -CH₂-O-T-인 경우, n은 1이 바람직하다. L은 특히 -CONH-, -CH₂-NH-, -CH₂NHSO₂-, -CH₂NHCO-이다.

A가 헤테로아릴인 경우, A의 예로는 티에닐, 피리딜, 퀴놀릴 및 퀴녹살리닐이다.

이하 바람직한 기를 기술한다:

R¹: 4-니트로-벤질옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; 카르바모일메틸; 아세틸; 페녹시카르보닐; H.

R²: 아세틸설파닐; H.

R³: 메톡시카르보닐; N-메틸-N-메톡시-카르바모일; 니트로; 알릴옥시카르보닐; N-메틸-알릴옥시카르바모일; 에톡시카르보닐; 3,4-디클로로-벤질-카르바모일; 히드록시; 카르복시; (2S),4-메틸설파닐-부티르산 메틸 에스테르-2일-카르바모일; (2S),4-메틸설파닐-부티르산-2일-카르바모일; 페녹시.

p : 1-2, 특히 2; 0도 바람직하다.

L : -C(O)-NH-; -CH₂-C(O)-NH-; -CH₂-NH-C(O)-; -CH₂-NH-SO₂-; 특히, -C(O)-NH-.

A : 페닐; 피리딜, 티에닐; 나프틸.

R¹⁶및 R^18-26: H, C_1-4알킬, 특히 H.

이하, 본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 기를 기술한다:

화학식 III의 화합물에서: X¹은 H 또는 메톡시C_1-4알킬(특히, H)이고; X²는 H, 페닐 또는 벤질(특히, 벤질)이고; X³은 H 또는 C_1-4알킬(특히, H)이고; X⁴는 C_1-4알킬설파닐(특히, 메틸설파닐)이고; A는 페닐이다. A가 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 경우, -NX¹- 및 X⁴를 포함하는 치환체는 서로에 대해 메타 근접위치인 것이 바람직하며; X²(존재하는 경우)는 -NX¹-에 대해 파라 위치가 바람직하다. -COOX³이 부착된 비대칭 탄소는 S 배치가 바람직하다. 피롤리딘 고리의 2 및 4 위치의 비대칭 탄소는 S 배치가 바람직하다.

화학식 IV에서: X⁵는 -CO-C_1-4알킬(특히, -CO-CH₂-CHMe₂) 또는 -CH₂-Ph-O-C_1-4알킬(특히, -CH₂-Ph-OMe)이고; 헤테로아릴은 피리딜이 바람직하고, 바람직한 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 -O-C_1-4알킬(특히, 메톡시)이고; A는 나프틸이다. 피롤리딘 고리의 2 및 4 위치의 비대칭 탄소는 S 배치가 바람직하다. -(CH₂)_1,2-에 비해 A의 부착점은 나프탈렌의 1 위치 및 A의 헤테로시클릭 기에 대해 동일한 위치이다(헤테로사이클의 고리 번호 부여와 무관함). 바람직한 -(CH₂)_1,2-는 -(CH₂)₂-이다.

화학식 V의 화합물에서: X⁶은 -CO-C_1-5알킬(더 바람직하게는 -CO-CH₂-CHMe₂또는 -CO-CH₂-t-부틸, 특히 -CO-CH₂-CHMe₂) 또는 -CH₂-Ph-O-C_1-4알킬(특히, -CH₂-Ph-OMe)이고; 헤테로아릴은 피리딜이 바람직하고, 바람직한 아릴 치환물은 -O-C_1-4알킬(특히 메톡시)이고; A는 페닐 또는 나프틸(특히, 페닐)이다. 피롤리딘 고리의 2 및 4 위치의 비대칭 탄소는 S 배치가 바람직하다. 바람직한 -(CH₂)_1,2-는 -(CH₂)₁-이다.

p가 2인 경우의 R³의 적합한 쌍은 -COOMe,-CO.N(Me).OMe; NO₂, -CO.N(Me).OMe; -COOMe,알릴옥시카르보닐; -CO.N(Me).OMe,알릴옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐,-CO.N(Me).O.CH₂CH=CH₂; OH,COOH; -COOMe,COOMe; Ph,-CO.N-메티오닌 메틸 에스테르; Ph,-CO.N-메티오닌; 벤질,-CO.N-메티오닌 메틸 에스테르; 벤질,-CO.N-메티오닌; 벤질,-CO.N-메티오닌 이소프로필 에스테르; Ph,-CO.Nα-글루타민 메틸 에스테르; Ph,-CO.Nα-글루타민이다.

적합한 L=CHNR²¹T로는 CH₂.N(CO.CH₂.CHMe₂).CH₂.CH₂; CH₂.N(CH₂CH₂CH₂OMe). CH₂.CH₂; CH₂.N(CH₂.pPh.OMe).CH₂.CH₂; CH₂.N(CO.CH₂.CHMe₂).CH₂; CH₂N(CO.CH₂. CH₂.CH₂.Me).CH₂; CH₂N(CO.CH₂.CHMe.CH₂Me).CH₂; CH₁N(CO.CH₂CH₂OMe); CH₂N(CO.CH₂.피리딘-3-일).CH₂; CH₂N(4-메톡시벤질)CH₂; CH₂N(CO.CH₂.CHMe₂)CH₂.CH₂.CH(Ph); CH₂N (CO.CH₃)CH₂.CH₂.CH(Ph); CH₂N(CO.CH₂.CHMe₂)CH₂; CH₂N(CO.CH₃)CH₂; CH₂N(CO.CH₂.CHMe₂) CH₂.CH(Ph); CH₂N(CO.CH₂.CMe₃)CH₂.CH(Ph); CH₂N(CO.CH₂.피리딘-3-일)CH₂.CH(Ph); CH₂N (CO.1-히드록시-6-메톡시-피리딘-3-일)CH₂.CH(Ph); CH₂N(CO.CH₂CHMe₂)CH₂.CH₂; CH₂N (CO.CH₂CMe₃)CH₂.CH₂; CH₂N(CO.CH₂피리딘-3-일)CH₂.CH₂; CH₂N(CO.4-메톡시벤질)CH₂CH₂을 들 수 있다.

적합한 L=-CH₂NR¹⁸로는 CH₂NH; CH₂NMe; CH₂N(CO.CH₂.CHMe₂) 및 CH₂N(CO.CH₂.CH₂.OMe)를 들 수 있다.

여러 가지 형태의 약물 전구체는 당업계에 공지되어 있으며, 하기 문헌에 기재된 약물 전구체 유도체를 그 예로 들 수 있다:

(a) H. Bundgaard, Design of Prodrugs(Elsevier 1985) 및 K. Widder 등, Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396 (Acdemic Press, 1985);

(b) Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, A Textbook of Drug and Development, Ch 5 "Design and Application of Prodrug, p. 113-191 (1991);

(C) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Riviews, 8, 1-38 (1992);

(d) H. Bundgaard 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및

(e) N. Kakeya 등, Chem Pharm Bull. 32, 692 (1984)

약물 전구체의 예로는 생체 내에서 가수분해 가능한 화학식 I의 에스테르를 들 수 있다. 예를 들어, 카르복시기를 함유하는 생체 내에서 가수분해 가능한 화학식 I의 에스테르는 인체 또는 동물 내에서 가수분해되어 모산을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 대한 약학적으로 허용가능한 적합한 에스테르로는 C_1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C_1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C_3-8시클로알콕시카르보닐옥시C_1-6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C_1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 들 수 있으며, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시에서 형성될 수 있다.

6원 고리에 대한 A의 특정 치환은 메타 또는 파라 위치에서 일어난다.

화학식 I의 범위 내의 몇몇 화합물은 카르바페넴 측쇄 합성에서 중간체로서 공지되어 있으나, 약학 조성물로서 적합한 형태를 기술하고 있지 않으며, 특히 그와 관련된 약학적 활성을 보유하고 있지 않다. 화합물 제조에 대한 상세한 합성에 관해서는 문헌[참조: Matsumura, Heterocycles 41, 147-59 (1995); 유럽 특허 출원 EP 590885(제네카; Betts 등); 유럽 특허 출원 EP 592167(제네카; Siret); 유럽 특허 출원 EP 592167(제네카; Jung 등); 국제 특허 출원 WO 92/17480(임페리얼 케미칼 인더스트리즈; Betts 등); 유럽 특허 출원 EP 508682(임페리얼 케미칼 인더스트리즈; Betts); 유럽 특허 출원 EP 280771(후지사와 파마슈티칼스; Murata 등); 및 국제 특허 출원 WO 92/17479(임페리얼 케미칼 인더스트리즈; Betts 등)]을 참조할 수 있다.

본 명세서에서 사용한 일반적인 용어 "알킬"은 직쇄상 및 분지상 알킬기를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개개의 알킬기는 직쇄상만을 의미하며, "이소프로필"과 같은 개개의 분재상 알킬기는 분지상만을 의미한다. 상기 원칙은 기타 일반적인 용어에도 적용된다.

상기 정의한 화학식 I의 특정 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 존재하는 한, 본 발명은 그의 정의 내에 FTPase를 억제하는 특성을 보유하는 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 광학적으로 활성인 형태의 합성은 당업계에 잘 알려진 유기 화학의 표준 기법을 이용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 합성은 광학적으로 할성인 출발 물질로부터 합성하거나, 라세미 형태를 분해하는 방법으로 수행할 수 있다. 유사하게, FTPase에 대한 억제 특성은 후술하는 표준 실험실 기법을 이용하여 평가할 수 있다.

본 명세서에 사용한 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 붕소 및 요오드를 의미한다. 용어 "카르바모일"은 -C(O)NH₂를 의미한다. 용어 "BOC"는 3차-부틸-O-C(O)-를 의미한다. 용어 "알릴"은 CH₂=CH-CH₂-를 의미한다. 비시클릭 아릴 및 비시클릭 헤테로아릴 고리는 비시클릭계의 고리 둘 다가 방향족인 고리계를 의미한다.

C_1-6알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2차-부틸, 3차-부틸 및 펜틸을 들 수 있으며; C_1-4알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2차-부틸 및 3차-부틸을 들 수 있으며; C_1-3알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 들 수 있으며; -C_1-3알킬렌Ph의 예로는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필을 들 수 있으며; C_1-4알콕시(또한, 소위 -O-C_1-4알킬)의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 들 수 있으며; C_1-4알카노일의 예로는 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐을 들 수 있으며; C_1-4알카노일옥시의 예로는 아세틸옥시 및 프로피오닐옥시을 들 수 있으며; C_1-4알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 2차-부틸아미노 및 3차-부틸아미노를 들 수 있으며; 디-(C_1-4알킬)아미노의 예로는 디-메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 들 수 있으며; C_1-4알콕시카르보닐의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐을 들 수 있으며; C_1-4알킬설파닐의 예로는 메틸설파닐, 에틸설파닐, 프로필설파닐, 이소프로필설파닐, 2차-부틸설파닐 및 3차-부틸설파닐을 들 수 있으며; C_1-4알킬설피닐의 예로는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, 2차-부틸설피닐 및 3차-부틸설피닐을 들 수 있으며; C_1-4알킬설포닐의 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 2차-부틸설포닐, 3차-부틸설포닐을 들 수 있으며; -CO-C_1-4알킬의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 발레릴을 들 수 있으며; -CO-O-C_1-4알킬의 예로는 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐 및 3차-부틸옥시카르보닐(BOC)를 들 수 있으며; -CO-O-C_2-4알케닐의 예로는 알릴옥시카르보닐 및 비닐옥시카르보닐을 들 수 있으며; -CO-O-(CH₂)_nPh(n=0-4)의 예로는 페닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 페닐에틸옥시카르보닐 및 페닐프로필옥시카르보닐을 들 수 있으며; -C_1-4알킬렌-CONR⁴R⁵의 예로는 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, N-메틸카르바모일에틸, N-메틸-N-에틸카르바모일에틸을 들 수 있으며; -C_1-4알킬렌-COOR⁶의 예로는 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, 프로피온산 메틸 에스테르, 아세트산 에틸 에스테르를 들 수 있으며; C_2-4알케닐의 예로는 알릴 및 비닐을 들 수 있으며; -O-C_2-4알케닐의 예로는 알릴옥시 및 비닐옥시를 들 수 있으며; 친유성 아미노산의 예로는 발린, 루신, 이소루신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌 및 티로신을 들 수 있으며; 카르바모일C_1-4알킬의 예로는 카르바모일메틸, 카르바모일에틸 및 카르바모일프로필을 들 수 있으며; N-(모노C_1-4알킬)카르바모일C_1-4알의 예로는 N-메틸-카르바모일메틸 및 N-에틸-카르바모일에틸을 들 수 있으며; N-(디C_1-4알)카르바모일-C_1-4알킬의 예로는 N,N-디메틸카르바모일에틸 및 N-메틸-N-에틸카르바모일에틸을 들 수 있으며; =N-OH-로 탄소에 모노치환된 C_1-4알킬의 예로는 옥심 및 프로피온알데히드 옥심을 들 수 있으며; 히드록시C_1-6알킬의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2-(히드록시메틸)프로필 및 히드록시펜틸을 들 수 있으며; C_1-6알콕시C_1-6알킬의 예로는 메톡시에틸, 에톡시에틸 및 메톡시부틸을 들 수 있으며; C_1-6알킬카르보닐의 예로는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 2차-부틸카르보닐, 3차-부틸카르보닐 및 펜틸카르보닐을 들 수 있으며; 히드록시C_1-6알킬카르보닐의 예로는 히드록시아세틸, 히드록시프로피오닐, 히드록시부티릴, 3-히드록시부티릴 및 히드록시펜타노일을 들 수 있으며; C_1-6알콕시C_1-6알킬카르보닐의 예로는 메톡시아세틸, 메톡시프로피오닐, 에톡시부티릴 및 부톡시아세틸을 들 수 있으며; 페닐C_1-6알킬의 예로는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필을 들 수 있으며; -CO-C_1-4알킬-Ph의 예로는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 들 수 있으며; -CO-C_1-4알킬-헤테로아릴의 예로는 2-(3-피리딜)-아세틸 및 2-(3-티에닐)-아세틸을 들 수 있으며; N-(C_1-6알킬)카르바모일의 예로는 N-메틸-카르바모일 및 N-에틸-카르바모일을 들 수 있으며; N-(디C_1-6알킬)카르바모일의 예로는 N,N-디메틸카르바모일 및 N-메틸-N-에틸카르바모일을 들 수 있다.

O, N 및 S로부터 선택되는 5이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리의 예는 후술한다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리계의 예로는 이미다졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸 및 티오펜을 들 수 있다. 9 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴 고리계는 5원 고리 또는 6원 고리에 폐환된 6원 고리를 포함하는 방향족 비시클릭 고리계이다. 5/6 및 6/6 비시클릭 고리계의 예로는 벤조푸란, 벤즈이미디졸, 벤즈티오펜, 벤즈티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 피리도이미다졸, 피리미도이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린 및 나프탈리딘을 들 수 있다.

모노시클릭 헤테로아릴 고리는 3 이하의 헤테로원자를 함유하고, 비시클릭 헤테로아릴 고리는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 것이 바람직하다. 바람직한 헤테로원자는 N 및 S, 특히 N 이다. 일반적으로, 기타 기에 대한 헤테로시클릭 고리의 부착은 탄소 원자에 의해 이루어 진다. 헤테로원자로서 N을 함유하는 적합한 헤테로사이클은 피롤, 피리딘, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 푸린 및 프테리딘이다.

화학식 I 및 III-V의 피롤리딘 고리의 2 및 4 위치의 임의의 비대칭 탄소 원자는 S 배치가 바람직하다.

화학식 I 및 III-V의 화합물은 본 발명의 범위 내에서 염을 형성할 수 있다. 기타 염, 예를 들어 분리 또는 정제 화합물도 유용하지만, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.

상기 화합물이 염기성 부분을 함유하는 경우, 여러 가지 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리풀루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 상기 화합물이 산성 부분을 함유하는 경우, 본 발명의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 약학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민이다.

또한, 용매화물, 예를 들어 수화물은 본 발명의 범위 내에 포함되며, 일반적으로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 다른 관점에 따라, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 관점에 따라 라스 매개된 질병, 특히 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 관점에 따라 라스 매개된 질병, 특히 암을 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 특징에 따라 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료법으로서 인체 또는 동물의 치료 방법에 사용하는 방법이 제공된다.

또한, 본 발명은 파르네실화된 라스에 의해 단독 또는 부분적으로 매개된 질병 또는 의학적 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기한 바와 같은 유효량의 활성 성분을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 파르네실화된 라스 매개된 질병 또는 의학적 질환에 사용하기 위한 신규한 약제의 제조에 상기한 바와 같은 활성 성분을 사용하는 방법을 제공한다.

이하, 소정의 특정 암을 기술한다.

- 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암 및 피부암을 포함하는 암종;

- 급성 림프구 백혈병, B-세포 림프종 및 버키트 림프종을 포함하는 임파 계통의 조혈성 종양;

- 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수세포성 백혈병을 포함하는 골수성 계통의 조혈성 종양;

- 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 간엽 조직 기원의 종양; 및

- 흑색종, 정상피종, 테트라토암종, 신경섬유아세포종 및 신경교종을 포함하는 기타 종양.

화학식 I의 화합물은 라스 돌연변이의 높은 발생율을 가진 종양, 예를 들어 결장암, 폐암 및 췌장암의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물의 하나(또는 여러개의 조합)를 보유하는 조성물을 투여하므로써 포유류 숙주에서 종양의 진전이 감소된다.

또한, 화학식 I의 화합물은 라스에 의해 작동되는 신호 전환 경로와 관련된 암 이외의 질병, 예를 들어 신경-섬유종증의 치료에 유용할 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 라스 이외에 효소인 파르네실 단백질 트랜스퍼라제에 의해 해독후 변형된 CAAX-함유 단백질과 관련된 질병의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구 투여용(예를 들어, 정제, 마름모꼴 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산가능한 산제 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 투여용(예를 들어, 크림, 연고, 젤 또는 수성 또는 유성 현탁액), 흡입 투여용(예를 들어, 미분 산제 또는 액상 에어러졸) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 투여를 위한 멸균수 또는 유상 용액, 또는 직장내 투여를 위한 좌제)의 적합한 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 보편적인 약학적 부형제를 이용하는 통상의 방법으로 수득할 수 있다. 따라서, 경구 투여용 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미료, 향료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

정제 조성을 위해 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제의 예로는 불활성 희석제, 예를 들어 락토즈, 나트륨 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카르보네이트; 과립화제 또는 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예를 들어 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산을 들 수 있다. 정제 조성물은 피복 또는 피복하지 않아 그들의 붕해를 병경할 수 있으며, 위장관 내의 활성 성분의 후속 흡착을 가능하게 하거나, 종래의 피복제 또는 방법을 사용하는 경우 그들의 안정성 및/또는 외관을 개선시킬 수 있다.

경구 투여용 조성물은 활성 성분이 불활성 희석제, 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린 내에 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다.

일반적으로 수성 현탁액은 미분말 형태의 활성 성분과 함께 하나 이상의 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라카간스 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합반응 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시이드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합반응 생성물 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트와 같은 헥시톨 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합반응 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 반응 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합반응 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트를 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제(예를 들어, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산), 착색제, 향료 및/또는 감미제(예를 들어, 수크로즈, 사카린 또는 아스파탐)을 함유할 수 있다.

유상 현탁액은 식물성 오일(예를 들어, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물유(예를 들어, 액상 파라핀) 내에 활성 성분을 현탁시키므로써 조성할 수 있다. 또한, 유상 현탁액은 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 증점제를 함유할 수도 있다. 상기한 바와 같은 감미제 및 향료를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수도 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수도 있다.

물 첨가에 의해 수성 현탁액 제조용으로 적합한 분산성 산제 및 과립은 일반적으로 할성 성분과 함께 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제를 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예는 이미 기술하였다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향료 및 착색제도 첨가할 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 상기 유상은 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성 오일 또는 액상 파라핀과 같은 광물유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제의 예로는 아카시아검 또는 트라카간스검과 같은 천연 검, 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨(예를 들어, 소르비탄 모노올리에이트)로부터 유도된 에스테르 및 부분 에스테르와 같은 천연 포스파티드 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와의 축합 반응 생성물일 수 있다. 또한, 상기 에멀젼은 감미제, 향료 및 보존제를 포함할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로즈와 같은 감미제를 이용하여 조성할 수 있으며, 또한, 진통제, 보존제, 향료 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.

또한, 약학 조성물은 멸균 주사용수 또는 유상 현탁액 형태일 수 있는데, 이는 이미 기술한 하나 이상의 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 방법으로 조성할 수 있다. 또한, 멸균 주사용수는 비독성의 비경구 투여 가능한 희석제 또는 용매 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올내의 용액일 수 있다.

좌제는 활성 성분을 평상 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체인 적합한 비독성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있는데, 이들은 직장 내에서 용융되어 약물을 방출한다. 적합한 부형제의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.

국소 제제, 예를 들어 크림, 연고, 젤 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 일반적으로 활성 성분과 통상적이며 전형적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 당업계에 공지된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.

흡입(insufflation) 투여용 조성물은 평균 입경이 30μ 이하인 입자를 함유하는 미분 산제 형태일 수 있으며, 상기 산제 그 자체는 활성 성분만을 포함하거나 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 락토즈를 이용하여 희석할 수 있다. 흡입용 산제는 활성 성분 1 내지 50 mg을 함유하는 캡슐 내에 편리하게 보유되며, 나트륨 크로모글리케이트와 같은 공지된 제제의 흡입용으로 사용되는 터보 흡입 장치에 사용할 수 있다.

흡입(inhalation) 투여용 조성물은 활성 성분을 미분 고체 또는 액체 방울을 함유하는 에어러졸로서 분배하는 통상적인 가압 에어러졸 형태일 수 있다. 통상적인 에어러졸 추진체, 예를 들어 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며, 에어러졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 용이하게 분배할 수 있도록 설계된다.

제제에 대한 추가 정보는 문헌[참조: Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol.5, Ch. 25.2 (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press (1990)]을 참조할 것.

단위 투여 형태를 제조하기 위해 하나 이상의 부형제와 배합되는 할성 성분의 양은 치료하려는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여용으로 의도된 제제는 일반적으로 총 조성물의 약 5 중량%부터 약 98 중량%까지 변화할 수 있는 적합하고, 편리한 부형제의 양과 화합된 활성 제제 0.5 mg 내지 2 g을 일반적으로 함유한다. 일반적으로 단위 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 투여 경로 및 투여량에 대한 추가 정보는 문헌[참조: Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol.5, Ch. 25.2 (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press (1990)]을 참조할 것.

치료 또는 예방을 목적으로 하는 화학식 I의 화합물의 투여량은 의약 분야에서 잘 알려진 일반적인 원칙에 따라 질병의 특성 및 심각성, 동물 또는 환자의 연령, 성별 및 투여 경로에 따라 달라진다. 상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 라스의 파르네실화의 효과에 전적으로 또는 부분적으로 관련된 질병 또는 의학적 질환을 치료하는데 유용하다.

치료 또는 예방용으로 화학식 I의 화합물을 사용함에 있어서, 일일 투여량은 일반적으로 예를 들어 0.5 mg 내지 75 mg/kg 체중의 범위일 수 있으며, 필요에 따라 분할 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어 정맥내 투여에 있어서, 투여량 범위로 예를 들어 0.5 내지 30 mg/kg 체중을 이용할 수 있다. 유사하게, 흡입 투여에 있어서 투여량 범위로 예를 들어 0.5 mg 내지 25 mg/kg 체중을 이용할 수 있다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성 제제와 함께 투여하는 것이 유용할 수 있다. 고정 투여량으로 조성되는 경우, 이러한 배합 생성물은 본 명세서에서 기술한 투여량 범위의 본 발명의 화합물 및 바람직한 투여량 범위 내의 기타 약학적 활성 제제를 사용한다. 배합 제제가 부적합한 경우, 이들을 순차적으로 이용할 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 주로 온혈동물(인간을 포함함)의 치료용으로 가치가 있지만, 이들은 파르네실화에 의해 라스의 활성화 효과를 억제할 필요가 있는 경우에는 언제든지 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 테스트의 개발 및 새로운 약리학적 제제의 조사에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하다.

본 발명의 다른 관점에 따라, 후술하는 실시예의 최종 생성물 및 이의 염으로서 개개의 화합물의 제공된다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 이러한 화합물 또는 구조적으로 관련된 화합물의 제조에 적용할 수 있는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법은 후술하는 대표 반응식에 기재되어 있으며, 가변적인 기는 특별한 언급이 없는한 화학식 I에 대해 정의한 바와 동일하다. 작용기는 통상적인 방법으로 보호 및 탈보호될 수 있다. 아미노산 및 카르복시산과 같은 보호기(뿐만 아니라 형성 및 실질적인 탈보호의 수단)의 예는 문헌[참조: T. W. Greene 및 P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Orange Synthesis", 2판, John Wiley & York (1991)]을 참조할 것. 사용된 약어는 실시예 이전에 기술하였다.

보호기는 문헌 또는 당업자에게 공지된 통상적인 문제의 보호기의 제거에 적합한 방법으로 제거할 수 있으며, 이러한 방법을 선택하여 분자 내에서 기들의 장애를 최소화하면서 보호기의 제거를 수행할 수 있다.

보호기의 특정 예는 편리함을 위해 후술하며, "저급"은 바람직하게 1-4개의 탄소 원자를 보유하는 기를 나타낸다. 이러한 예들은 비제한적인 예들이다. 보호기를 제거하는 특정 방법에 대한 예들도 마찬가지로 비제한적인 예들이다. 보호기 및 탈보호 방법의 사용은 구체적으로 언급하지 않으나, 본 발명의 범위 내에 속하는 것이다.

카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 아르지방족 알콜의 잔기 또는 에스테르-형성 실라놀의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실라놀은 1-20개의 탄소 원자를 보유하는 것이 바람직하다).

카르복시 보호기의 예로는 직쇄상 또는 분지상 (1-12C)알킬기(예를 들어, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예를 들어, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예를 들어, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예를 들어, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴 및 t-부틸메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예를 들어, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기(예를 들어, 알릴 및 비닐에틸)을 들 수 있다.

카르복시 보호기의 제거를 위해 특히 적합한 방법은 예를 들어, 산-, 금속- 또는 효소를 촉매로하는 가수분해를 포함한다.

히드록시 보호기의 예로는 저급 알케닐기(예를 들어, 알릴); 저급 알카노일기(예를 들어, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예를 들어, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬/아릴실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 아릴 저급 알킬기(예를 들어, 벤질); 및 트리아릴 저급 알킬기(예를 들어, 트리페닐메틸)을 들 수 있다.

아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아르알킬기(예를 들어, 벤질 및 치환된 벤질, 예를 들어 p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 알콕시카르보닐기(예를 들어, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴(예를 들어, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를 들어, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기를 들 수 있다.

히드록시 및 아미노 보호기를 제거하는 적합한 방법은 예를 들어, 산-, 염기-, 금속- 또는 효소를 촉매로하는 가수분해 또는 o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 광분해 또는 실릴기를 위한 플루오라이드 이온을 이용하는 방법을 들 수 있다.

아미드기에 대한 보호기의 예로는 아르알콕시메틸(예를 들어, 벤질옥시메틸 및 치환된 벤질옥시메틸); 알콕시메틸(예를 들어, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴에톡시메틸); 트리 알킬/아릴실릴(예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 트리 알킬/아릴실릴옥시메틸(예를 들어, t-부틸디메틸실릴옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸); 4-알콕시페닐(예를 들어, 4-메톡시페닐); 2,4-디(알콕시)페닐(예를 들어, 2,4-디메톡시페닐); 4-알콕시벤질(예를 들어, 4-메톡시벤질); 2,4-디(알콕시)벤질(예를 들어, 2,4-디(메톡시)벤질); 및 알크-1-에닐(예를 들어, 알릴, 부트-1-에닐 및 치환된 비닐, 예를 들어 2-페닐비닐)을 들 수 있다.

아르알콕시메틸기는 아미드기에 도입할 수 있는데, 이는 아미드기를 적합한 아르알콕시메틸 클로라이드와 반응시키므로써 이루어지며, 도입된 아미드기는 촉매를 이용하는 수소화에 의해 제거된다. 알콕시메틸, 트리 알킬/아릴실릴 및 트리 알킬/실리옥시메틸기는 아미드와 적합한 클로라이드를 반응시키고, 산, 이 경우 실릴-함유기, 플루오라이드 이온으로 제거하므로써 도입할 수 있다. 알콕시페닐 및 알콕시벤질기는 적합한 할라이드를 이용하는 아릴화 또는 알킬화에 의해 편리하게 도입할 수 있으며, 세륨 암모늄 니트레이트를 이용하는 산화에 의해 제거된다. 최종적으로, 알크-1-에닐기는 아미드와 적합한 알데히드와의 반응에 의해 도입될 수 있으며, 산으로 제거된다.

L이 -CO-NR¹⁶-인 화학식 I의 화합물은 반응식 23에 나타낸 바와 같이 화합물 1과 2 사이에 아미드 결합을 형성시키므로써 제조할 수 있다. L이 -CO-NR²⁵-T-인 화학식 I의 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 커플링 조건은 후술한다.

(i) 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 메탄올)내의 실온에서 EEDQ의 이용

(ii) 유기 염기(예를 들어, NMM, 트리에틸아민, DMAP) 존재 하의 0℃ 내지 실온에서 0.5 내지 16 시간 동안 유기 용매(예를 들어, DMF, CH₂Cl₂)내에서 옥살릴 클로라이드의 이용

(iii) 유기 용매(예를 들어, DMF, CH₂Cl₂) 내에서 EDC/HOBT의 이용

(iv) 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에서 유기 용매(예를 들어, DMF, CH₂Cl₂) 내에서 DCCI/HOBT의 이용

(v) 표준 조건 하에서 혼합된 무수물 반응의 이용, 예를 들어 유기 염기(예를 들어, NMM, DMAP, 트리에틸아민)의 존재하에서 유기 용매(예를 들어, DMF, DMA, 디클로로메탄) 내에서 이소프로필클로로포르메이트의 이용

(vi) 표준 조건 하에서 활성 에스테르에 의해서, 예를 들어 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에서 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 펜타플루오로페닐 에스테르의 이용

(vii) 표준 조건 하에서 산 클로라이드에 의해서, 예를 들어 티오닐 클로라이드 및 약 150분 동안의 가열이후 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴)의 존재 하에서 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민)의 이용

L이 -CH₂NR¹⁸-, -CH₂O- 또는 -CH₂S-인 화학식 I의 화합물은 반응식 24에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. LG는 이탈기(예를 들어, 메실옥시, 토실옥시, 할로겐)을 의미하며, X는 S, O 또는 NR¹⁸을 의미한다. 이하, 적합한 커플링 조건을 기술한다.

(i) 유기 용매(예를 들어, THF, DMF, DMSO)내 및 약 70 내지 150℃의 온도에서 무기 염기(예를 들어, NaHCO₃, NaH, K₂CO₃, 부틸리튬)의 이용

(ii) 실온 내지 150℃의 온도 범위에서 유기 용매(예를 들어, THF, 디클로로메탄, DMA, DMF)내의 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민, DMAP)의 이용

(iii) 2상계, 필요에 따라 상 전이 촉매(예를 들어, 테트라부틸암모늄브로마이드)의 존재 하에서 수성 용매(예를 들어, 물) 및 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)내에서 무기 염기(예를 들어, KOH, NaOH, K₂CO₃)의 이용.

L이 -CH=CR²⁰-인 화학식 I의 화합물은 반응식 25에 나타낸 위팅(Witting) 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 이하, 적합한 반응 조건을 기술한다.

(i) 유기 용매(예를 들어, THF, 톨루엔, DMSO), 필요에 따라 수성 용매(2상계)의 존재하에서, 필요에 따라 1,4,7,10,13-펜타옥사시클로펜타데칸(또한, 소위 15-크라운-5) 또는 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸(또한, 소위 18-크라운-6)과 같은 비극성 용매내에서 알칼리 금속 이온을 융해하는 촉매 착제의 존재 하에서 염기(예를 들어, 칼륨 카르보네이트, 금속 하이드라이드, 금속 알콕사이드)의 이용.

L이 -CH₂-NR¹⁸-인 화학식 I의 화합물은 알데히드(2)와 화합물 4를 커플링하므로써 반응식 26에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 이하, 적합한 반응 조건을 기술한다.

(i) 적합한 용매, 예를 들어 에탄올 및 아세트산의 존재하에서 환원제(예를 들어, NaCNBH₃, BH₃, 수소 + 촉매, LiHBEt₃, 디-이소부틸-알루미늄하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드)의 이용.

알데히드(2)는 실온에서 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 디클로메탄) 내에서 산화제(예를 들어, TPAP, NMM-O)의 이용과 같은 적합한 조건 하에서 상응하는 알콜(1)의 산화에 의해 제조할 수 있다. 기타 적합한 산화제로는 크롬 옥사이드, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 나트륨 디크로메이트 및 나트륨 하이드로클로라이트를 들 수 있다.

또한, 알데히드(2)는 예를 들어 디이소부틸-알루미늄 하이드라이드를 이용하는 표준 조건 하에서 상응하는 에스테르(1)를 환원시켜 제조할 수 있다.

L이 -CH₂-NR²¹-T-, -CH₂-O-T- 또는 -CH₂-S-T-인 화학식 I의 화합물은 LG가 이탈기(예를 들어, 메실옥시, 토실옥시, 할로겐)이고, X가 O, S 또는 NR²¹을 의미하는 반응식 27에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 적합한 커플링 조건은 상기 반응식 24에서 언급한 바와 동일하다. 필요에 따라, 반응식 27에서 화합물 1 & 2내의 LG 및 XH의 위치를 역전시켜 동일한 최종 생성물을 제공할 수 있다.

L이 -CH₂-NR²³-SO₂-인 화학식 I의 화합물은 반응식 28에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 1 & 2는 하기와 같은 표준 조건 하에서 커플링할 수 있다.

(i) 0 내지 40℃의 온도 범위에서 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)의 존재하에서 유기 염기(예를 들어, 디-이소프로필-에틸아민, 트리에틸아민, 4-메틸-모르폴린)의 이용

(ii) 0 내지 150℃의 온도 범위에서 유기 용매(예를 들어, DMF)의 존재하에서 무기 염기(예를 들어, 칼륨 카르보네이트)의 이용.

L이 -CH₂-NR²⁴-CO-T-인 화학식 I의 화합물은 반응식 29에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 1 & 2는 L=-CO-NR¹⁶-에 대해 기술한 바와 동일한 표준 조건하에서 커플링할 수 있다.

L이 -CH₂-CHR¹⁹-인 화학식 I의 화합물은 반응식 25에서 화합물 3으로 나타낸 형태의 화합물을 환원시키나, R²⁰대신에 R¹⁹를 치환하므로써 제조할 수 있다. 환원은 실온에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서의 수소화를 이용하는 표준 시제와 함께 표준 조건 하에서 수행한다.

생물학적 활성은 다음과 같이 테스트한다. 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT)는 암모늄 설페이트 분획화에 이은 단일 Q-세파로즈(등록상표; 파마시아 인코오포레이티드) 음이온 교환 크로마토그래피[참조: Ray 및 Lopez-Belmonte J Biochemical Society Transations 20 494-497 (1992)]에 의해 인간 태반으로부터 부분 정제하였다. FPT용 기질은 크라스(Kras)(CVIM C-말단 서열)이었다. 인간 c-Ki-라스-2 4B의 암유발성 val12 변이체는 플라즈미드 pSW11-1(ATCC)로부터 수득하였다. 이어서, 이. 콜리 균주 BL21 내에서 발현시켰다. 이. 콜리 내에서 c-Ki-라스-2 4B 및 val12 변이체의 발현 및 정제는 문헌[참조: Lowe P N 등, J. Biol. Chem. 266 1672-1678 (1991)]에 기재되어 있다.

효소를 가진 배양물은 300 nM 삼중수소로 표지된 파르네실 피로포스페이트(듀퐁/뉴 잉글랜드 뉴클리어), 120 nM 라스-CVIM, 50 mM 트리스 HCl pH 8.0, 5 mM MgCl₂, 10 μM ZnCl₂, 5 mM 디티오테이톨을 함유하였으며, 화합물들은 적합한 농도로 DMSO(테스트 및 비히클 대조용에서 최종 농도 3%)내에 첨가하였다. 배양은 37℃에서 20분 동안 수행하였으며, 문헌[참조: Pompliano D L 등, 31 3800-3807 (1992)]에 기재된 바와 같이 산 에탄올을 이용하여 정지시켰다. 이어서, 침전된 단백질은 톰텍(등록상표) 세포 수집기를 이용하여 유리 섬유 필터 매트(B) 상에 수집하고, 삼중수소 표지는 왈락(등록상표) 1204 베타플레이트 섬광 계수기에서 측정하였다.

화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 예상된 바와 같이 구조적인 변화에 의해 달라지지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물은 상기 테스트에서 예를 들어 0.01 내지 200 μM의 IC₅₀값을 갖는다. 따라서,예를 들어 화합물 5{[(2S,4S),4-아세틸설파닐-1-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-피롤리돈-2-카르보닐]-아미노}-3(N-메틸-메톡시카르바모일)-벤조산 알릴 에스테르(참조: 실시예 7)의 IC₅₀은 약 0.5 μM이다. 본 발명의 테스트된 화합물에 대한 유효 투여량에서 약리학적으로 허용할 수 없는 독성은 관찰되지 않았다.

본 발명은 하기 하는 비제한적인 실시예로 추가 기술될 것이다. 특별한 언급이 없는 경우, 하기 사항을 적용한다.

(i) 증발은 진공하의 회전 증발에 의해 수행하였으며, 조사 과정은 여과에 의해 잔류 고체를 제거한 후 수행하였다;

(ii) 조작은 18 내지 25℃ 범위의 실온 및 아르곤과 같은 불활성 기체 대기 하에서 수행하였다;

(iii) 칼럼 크로마토그래피(플래시 방법에 의함) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 머크 키젤겔 실리카(Art. 9385) 또는 머크 리크로프렙 RP-18(Art. 9303) 역상 실리카(독일, 담스타트에 소재하는 이.머크에서 수득함) 상에서 수행하였다;

(iv) 수율은 예시를 목적으로 제시하였으며, 획득할 수 있는 최고 수율은 아니다.

(v) 화학식 I의 최종 생성물은 만족스러운 마이크로분석치를 가졌으며, 그들의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법으로 확인하였으며; 화학이동치는 델타 스케일로 측정하였으며; 다음의 약어를 사용하였다: s, 단일선; d, 이중선; t 또는 tr, 삼중선; m, 다중선; br, 넓음.

(vi) 중간체는 일반적으로 완전히 특정화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피 분석, IR 분석 또는 NMR 분석으로 평가하였다.

(vii) 융점은 수정하지 않았으며, 메틀러 SP62 자동 융점 측정 장치 또는 유욕조 장치를 이용하여 측정하였으며; 화학식 I의 최종 생성물의 융점은 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산 단독 또는 이들의 혼합물과 같은 보편적인 유기 용매로부터 결정화한 후 측정하였다;

(viii) 하기 약어를 사용하였다:

BOC 3차-부톡시카르보닐

DCCI 1,3-시클로헥실카르보디이미드

DMA N,N-디메틸아세타미드

DMAP 4-디메틸-아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드

EEDQ 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린

HOBT 1-히드록시벤조트리아졸

NMM N-메틸모르폴린

NMM-O 4-메틸모르폴린-N-옥사이드

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TMSI 트리메틸실릴요오다이드

TPAP 테트라프로필암모늄 페루테네이트

주: 반응식에서는 명료함에 도움을 주는 것으로 생각되는 수소 원자만을 표시하였다(즉, 모든 수소 원자를 나타내지는 않았다).

실시예 1(참조: 반응식 1)

(2S,4S)-4-아세틸설파닐-2[3-니트로-5-(N-메톡시-N-메틸-카르바모일)-페닐카르바모일]-피롤리딘-1-카르복시산 4-니트로-벤질 에스테르

디클로메탄(20 ml)내의 4-아세틸설파닐-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-(4-니트로벤질)에스테르(1(c))(0.2 g)와 3-아미노-N-메톡시-N-메틸-5-니트로-벤즈아미드(1(b))(0.122 g)과 EEDQ(0.201 g)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 0.3 M 염화수소산(20 ml)과 함께 10분 동안 교반하였다. 유기상은 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에서 건조하여 검상 물질을 수득하였다. 이는 1. 에틸 아세테이트/헥산(50:50), 2. 에틸 아세테이트/헥산(75:25)을 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 무색 검상 물질로 목적 생성물(1)(0.132 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 2.35 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.59 (t, 1H), 5.3 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.09 (m, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 9.55 (br. s, 1H).

출발 물질(1(c))은 유럽 특허 126587(수미모토)의 참고예 1-4에 기술된 바와 같이 합성하였다.

출발 물질(1(b))는 다음과 같이 제조하였다. 3-아미노-5-니트로벤조산(10 g), 펜타플루오로-페놀(10 g) 및 DCCI(11.3 g)의 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 여과물은 크로마토그래피 칼럼에 일제히 적용하고, 에틸 아세테이트/헥산(10:90)으로 용출하여 3-아미노-5-니트로벤조산 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐 에테르(1(a))를 황색 고체(5.8 g)로 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 4.3 (br. s, 2H), 7.7 (tr, 1H), 7.8 (tr, 1H), 8.36 (tr, 1H).

디클로로메탄(50 ml)내의 화합물(1(a))(1.0 g), N,O-디메틸히드록실아민 HCl염(0.84 g) 및 트리에틸아민(1.82 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 추가로 교반하였다. 유기상은 분리하고, 마그네슘 설파에트로 건조하고, 감압하에서 증발시켜 검상 물질을 수득하였다. 이는 1. 에틸 아세테이트/헥산(10:90), 2. 에틸 아세테이트/헥산(50:50)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 출발 물질인 3-아미노-N-메톡시-N-메틸-5-니트로 벤즈아미드(1(b))를 황색 고체(0.55 g)로 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 3.36 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 7.26 (tr, 1H), 7.56 (tr, 1H), 7.90 (tr, 1H).

실시예 2(참조: 반응식 2)

(2S,4S)-4-아세틸설파닐-2[3-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-5-니트로-페닐카르바모일]-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르

디클로로메탄(20 ml)내의 (2S,4S),4-아세틸설파닐-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-알릴 에스테르(1(d))(0.2 g), 화합물(1(b))(0.165 g) 및 EEDQ(0.271 g)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액은 0.3 M 염화수소산과 함께 추가로 10분 동안 교반하였다. 이어서, 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에서 증발시켰다. 수득된 생성물은 에틸 아세테이트/헥산(50:50)을 용출제로 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 검상 물질로 목적 생성물(2)(0.152 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 2.33 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.59 (tr, 1H), 4.69 (d, 2H), 5.3 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.28 (tr, 1H), 8.6 (tr, 1H), 9.7 (br.s, 1H).

출발 물질(1d))의 합성은 국제 특허 출원 WO 92/17479(임페리얼 케미칼 인더스트리즈)의 31페이지에 "화합물(A)"로 기재되어 있다. 출발 물질(1(b))의 합성은 실시예 1에 기재되어 있다.

실시예 3(참조: 반응식 3)

5-{[(2S,4S),4-아세틸설파닐-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-이소프탈산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르

아르곤 대기 하에서 -20℃로 냉각된 디클로로메탄(20 ml)내의 교반된 옥살릴 클로라이드(0.078 ml)에 DMF(0.07 ml)를 첨가하였다. 15분후, 디클로로메탄내의 화합물(1(c))(0.3 g; 참조 실시예 1)의 용액을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄(2 ml)내의 N-메틸모르폴린(0.099 ml)의 용액을 첨가하였다. 추가로 15분이 경과한후, 디클로로메탄(5 ml) 내의 5-아미노-이소프탈산 알릴 에스테르 메틸 에스테르(3(b))(0.192 g)의 용액을 첨가하고, 이어서 재차 디클로로메탄(2 ml)내의 N-메틸모르폴린(0.099 ml)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 플레시 칼럼에 일제히 주입하고, 1. 에틸 아세테이트/헥산(50:50) 및 2. 에틸 아세테이트/헥산(75:25)으로 용출하여 무색 검상 물질로 목적 생성물(3)(0.24 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 2.33 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.57 (tr, 1H), 4.85 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.36 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 8.20 (m, 2H), 8.32 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 9.2 (br. s, 1H).

출발 물질(3(b))은 다음과 같이 합성하였다. 모노-메틸-5-니트로이소프탈레이트(13.8 g), 알릴 브로마이드(7.96 g), 칼륨 카르보네이트(13.94 g) 및 DMF(160 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 고체는 여과하고, DMF는 감압하에서 증발시켜 여과물로부터 제거하였다. 잔류물은 디에틸 에테르(300 ml) 및 물(100 ml)내에 용해시키고, 5분 동안 교반하였다. 유기상은 분리하고, 중탄산나트륨 포화 용액(220 ml), 염수(200 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에서 증발시켜 5-니트로-이소프탈산 알릴 에스테르 메틸 에스테르(3(a))를 황색 유상물질(14.74 g)로 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 4.0 (s, 3H), 4.9 (m, 2H), 5.4 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 9.0 (m, 3H).

화합물(3(a))(15.46 g), 주석(II) 클로라이드 디하이드레이트(65.78 g) 및 메탄올(200 ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류하면서 교반하였다. 메탄올은 감압하에서 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트(400 ml)내에 재용해시켰다. 암모니아 용액(sp. g. 0.880)은 상기 혼합물의 pH가 8에 이르러 더 이상 침전이 형성되지 않을 때 까지 적가하였다. 이어서, 고체는 여과하고, 여과물은 물(100 ml), 염수(100 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에서 증발시켜 황색 고체로 출발 물질(3(b))(13.56 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.08 (m, 1H).

실시예 4(참조: 반응식 4)

5-{[(2S,4S),4-아세틸설파닐-1-(카르바모일메틸)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-이소프탈산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르

5-{[(2S,4S),4-아세틸설파닐-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-이소프탈산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르 TFA 염(4(e))(0.12 g), 요오도아세타미드(0.085 g), 나트륨 비카르보네이트(0.058 g) 및 DMF(3.0 ml)는 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. DMF는 감압하에서 증발시키고, 잔류물은 1. 에틸 아세테이트(60:40), 2. 에틸 아세테이트 및 3. 메탄올/에틸 아세테이트(5:95)를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로 목적 생성물(4)(0.055 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 δ 2.19 (2tr. 1H), 2.29 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 6.1 (br. s, 1H), 6.30 (br. s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 10.46 (br. s, 1H).

출발 물질(4(e))은 다음과 같이 제조하였다. (2S,4S),4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-3차-부틸 에스테르(1.0 g), EEDQ(1.6 g), 화합물(3(b))(실시예 3) 및 디클로로메탄(100 ml)의 혼합물은 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 플래쉬 칼럼에 일제히 주입하고, 1. 에틸 아세테이트/헥산(80:20) 및 2. 에틸 아세테이트로 용출하여 무색 검상 물질로 5-{[(2S,4S),4-히드록시-1-(3차-부톡시카르보닐)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-이소프탈산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르(4(a))(0.85 g)를 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (DMSOd6) δ 1.34 (2s, 9H), 1.97 (m, 1H), 2.15 (m,1H), 3.30 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.84 (d, 2H), 5.06 (d, 1H), 5.35 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.54 (m, 2H).

화합물(4(a))(0.8 g), 메탄설포닐 클로라이드(0.152 ml), 트리에틸아민(0.256 ml) 및 디클로로메탄(20 ml)의 혼합물을 5℃ 및 아르곤 대기 하에서 10분 동안 교반하고, 이어서 주위 온도에서 5분 동안 추가로 교반하였다. 유기상은 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성물은 1. 에틸 아세테이트/헥산(30:70) 및 2. 에틸 아세테이트/헥산(80:20)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 투명한 유상물질로 5-{[(2S,4S),4-메탄설파닐옥시-1-(3차-부톡시카르보닐)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-이소프탈산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르(4(b))(0.8 g)를 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 1.5 (s, 9H), 2.4 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.66 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 5.36 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 8.37 (m, 3H), 9.64 (br. s, 1H).

화합물(4(b))(0.74 g), 칼륨 티오아세테이트(0.32 g) 및 아세톤(25 ml)의 혼합물을 환류하면서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세톤은 감압하에서 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트(50 ml), 1.5 M 염화수소산(25 ml) 및 얼음(25 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 유기상은 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에서 증발시켜 적색 검상 물질을 수득하였다. 이를 1. 에틸 아세테이트/헥산(30:70) 및 2. 에틸 아세테이트/헥산(70:30)을 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 검상 물질로 5-{[(2S,4S),4-아세틸설파닐-1-(3차-부톡시카르보닐)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-이소프탈산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르(4(c))(0.48 g)를 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 1.5 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.52 (tr, 1H), 4.85 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 8.38 (m, 3H), 9.63 (br. s, 1H).

화합물(4(c))(3.6 g) 및 TFA(80 ml)의 혼합물은 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. TFA는 감압하에서 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트(200 ml) 및 중탄산 나트륨 포화 용액(100 ml)에 용해시키고, 이를 10분 동안 교반한후, 유기상은 제거하고, 물(100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 에틸 아세테이트는 감압하에서 제거하고, 잔류물은 1. 에틸 아세테이트/헥산(30:70), 2. 에틸 아세테이트/헥산(80:20)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 갈색 유상 물질로 화합물(4(f))(실시예 6에서 사용되는 유리 염기, 2.3 g)를 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 2.05 (m, 1), 2.30 (s, 3H), 2.42 (br. s, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.84 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 8.47 (m, 3H), 9.83 (br. s, 1H).

화합물(4(c))(0.45 g) 및 TFA(10 ml)의 혼합물은 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. TFA는 감압하에서 증발 제거하고, 잔류물은 1. 에틸 아세테이트/헥산(30:70), 2. 에틸 아세테이트/헥산(60:40), 3. 에틸 아세테이트 및 4. 메탄올/에틸 아세테이트(10:90)를 용출제로 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 검상 물질로 목적하는 출발 물질(4(e))(0.46 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 2.15 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.98 (tr, 1H), 5.35 (m, 2H), 6.03 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.26 (m, 1H).

실시예 5(참조: 반응식 5)

5-{[(2S,4S),4-아세틸설파닐-1-아세틸-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-이소프탈산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르

화합물(4(e))(0.08 g; 실시예 4), 트리에틸아민(0.083 ml), 아세트산 무수물(0.056 ml) 및 디클로로메탄(5 ml)의 혼합물은 환류시키면서 16시간 동안 유지하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 증발시키고, 1. 에틸 아세테이트/헥산(70:30), 2. 에틸 아세테이트 및 3. 메탄올/디클로로메탄(5:95)을 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 무색 검상 물질로 목적하는 생성물 5를 수득하였다(0.048 g).

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.85 (m, 3H), 5.35 (m, 2H), 6.06 (m, 1H), 8.40 (m, 3H), 9.88 (br. s, 1H).

출발 물질(4(e))은 실시예 4에 기술한 바와 같이 제조하였다.

실시예 6(참조: 반응식 6)

5-{[(2S,4S),4-아세틸설파닐-1-페닐옥시카르보닐-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-이소프탈산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르

화합물(4(f))(0.07 g), 페닐 클로로포르메이트(0.026 ml), 트리에틸아민(0.07 ml) 및 디클로로메탄(3 ml)의 혼합물은 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물은 감압하에서 증발시켜 검상 물질을 수득하였으며, 이는 1. 디클로로메탄, 2. 에틸 아세테이트/헥산(30:70) 및 3. 에틸 아세테이트/헥산(60:40)을 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 무색 검상 물질로 목적하는 생성물(0.048 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (DMSOd6) δ 1.93-2.24 (m, 1H), 2.38 (s, H), 2.70 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.91 (d, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.87 (tr, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.70-7.69 (m, 5H), 8.20-8.53 (m, 3H), 10.61 (d, 1H).

출발 물질(4(f))은 실시예 4에서 기술한 바와 같이 제조하였다.

실시예 7(참조: 반응식 7)

5-{[(2S,4S),4-아세틸설파닐-1-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3(N-메틸-메톡시카르바모일)-벤조산 알릴 에스테르

화합물(1(c))(0.02 g, 참조: 실시예 1), 3-아미노-5-(N-메틸-메톡시카르바모일)-벤조산 알릴 에스테르(7(d))(0.16 g), EEDQ(0.25 g) 및 디클로로메탄(20 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물은 0.3 M 염화수소산(30 ml)으로 세척하고, 유기상은 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에서 증발 건조시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산(75:25)을 용출제로 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로 목적 생성물 7(0.053 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 2.33 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.10 (m, 3H), 8.18 (m, 2H), 9.12 (br. s, 1H).

출발 물질(1(c))은 실시예 1과 같이 제조하였다. 출발 물질(7(d))은 하기와 같이 제조하였다. 칼륨 카르보네이트(17.00 g), 5-니트로이소프탈산(52.00 g), 알릴 브로마이드 및 디메틸아세타미드(400 ml)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 디메틸아세타미드는 감압하에서 증발 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 물(2 x 300 ml)로 세척하고, 이어서 중탄산 나트륨 포화 수용액(2 x 300 ml)으로 추출하였다. 추출물을 합치고, 진한 염화수소산을 이용하여 pH 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 300 ml)로 재추출하였다. 상기 추출물을 합치고, 물(300 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에서 증발시켜 크림색 고체로 5-니트로-이소프탈산 3-알릴 에스테르(7(a))(39.48 g)를 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃/DMSOd6) δ 4.90 (m, 2H), 5.42 (m, 2H), 6.08 (m, 1H), 9.00 (m, 3H).

디클로로메탄(400 ml)내에 화합물(7(a))(10.00 g), N-히드록시석신이미드(5.40 g) 및 DCCI(9.03 g)를 용해시켜 제조한 용액은 주위 온도에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과 분리하고, 여과물은 감압하에서 증발시켜 황색 유상 물질을 수득하였다. 이는 에틸 아세테이트/헥산(75:25)을 용출제로 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로 5-니트로-이소프탈산 1-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)에스테르 3-알릴 에스테르(7(b))(7.58 g)를 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 2.95 (s, 4H), 4.92 (m, 2H), 5.43 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 9.12 (m, 3H).

화합물(7(b))(2.00 g), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(0.62 g), 트리에틸아민(0.86 ml) 및 디클로로메탄(60 ml)의 혼합물은 5℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 주위 온도로 가온하고, 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 플래시 칼럼에 일제히 주입하고, 에틸 아세테이트/헥산(40:60)으로 용출하여 황색 유상 물질로 3-(N-메틸-메톡시카르바모일)-5-니트로 벤조산 알릴 에스테르(7(c))를 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 3.43 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.90 (m, 2H), 5.40 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.95 (m, 1H).

화합물(7(c))(1.11 g), 주석(II) 클로라이드 디하이드레이트(4.26 g) 및 메탄올(60 ml)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 메탄올은 감압하에서 증발 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트(100 ml)내에 재용해하고, 암모늄 용액(sp. g. 0.880)을 상기 용액의 pH가 8이 될 때 까지 적가하였다. 형성된 침전은 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 세척하였다. 합친 여과물 및 세척물은 감압하에서 증발시켜 백색 고체로 목적하는 출발 물질 3-아미노-5-(N-메틸-메톡시카르바모일)-벤조산 알릴 에스테르(7(d))(0.610 g)를 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 3.35 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.90 (br. s, 2H), 4.82 (m,2H), 5.35 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.45 (m, 1), 7.72 (m, 1H).

실시예 8(참조: 반응식 8)

5-{[(2S,4S),4-아세틸설파닐-1-(4-니트로-벤조일옥시카르보닐)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3(N-메틸-알릴옥시카르바모일)-벤조산 알릴 에스테르

화합물(1(c))(0.293 g; 실시예 1), 3-아미노-5(N-메틸-알릴옥시카르바모일)-벤조산 알릴 에스테르(8(c))(0.210 g), EEDQ(0.268 g) 및 디클로로메탄(20 ml)의 혼합물은 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물은 0.3 M 염화수소산(30 ml)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 플래시 칼럼에 일제히 주입하고, 에틸 아세테이트/헥산(75:25)으로 용출시켰다. 수득된 생성물은 플래시 칼럼에 위치시키고, 메탄올/디클로로메탄(2.5:97.5)로 용출하여 투명한 검상 물질로 목적 생성물 8(0.153 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 2.33 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 5.30 (m, 6H), 5.75 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 8.21 (m, 3H), 9.12 (br. s, 1H).

출발 물질(8(c))은 하기와 같이 제조하였다. 화합물(7(b))(2.00 g; 실시예 7), N-메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.60 g), 트리에틸아민(1.72 ml) 및 디클로로메탄(60 ml)의 혼합물은 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 주위 온도로 가온하고, 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 플래시 칼럼에 일제히 주입하고 에틸 아세테이트/헥산(50:50)으로 용출시켜 크림색 고체로 3-(N-메틸-히드록시카르바모일)-5-니트로-벤조산 알릴 에스테르(8(a))(1.43 g)를 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 3.48 (s, 3H), 4.90 (m, 2H), 5.42 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 8.28 (br. s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.96 (m, 1H).

화합물(8(a))(0.60 g), 알릴 브로마이드(0.28 g), 칼륨 카르보네이트(0.59 g) 및 DMF(20 ml)의 혼합물을 주위 온도 및 아르곤 대기 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸 포름아미드는 감압하에서 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(50 ml)내에 용해시켰다. 유기상은 분리하고, 염수(100 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에서 증발시켜 황색 유상 물질로 3-(N-메틸-알릴옥시카르바모일)-5-니트로-벤조산 알릴 에스테르(8(b))(0.571 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 δ 3.47 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.35 (m, 4H), 5.65 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.95 (m, 1H).

화합물(8(b))(0.523 g), 주석(II) 클로라이드 디하이드레이트(1.84 g) 및 에틸 아세테이트(50 ml)의 혼합물을 환류하에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 암모니아 용액(sp. g. 0.880)을 상기 용액의 pH가 8이 될 때 까지 적가하였다. 형성된 백색 침전은 여과 분리하고, 증발 건조시켜 황색 유상 물질로 목적 출발 물질(8(c))(0.472 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 3.38 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.80 (m, 2H), 5.32 (m, 4H), 5.75 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.75 (m, 1H).

실시예 9(참조: 반응식 9)

5-{[(2S,4S),1-(알릴옥시카르보닐)-4-설파닐-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3(N-메틸-알릴옥시카르바모일)-벤조산 알릴 에스테르

알릴 알콜(15 ml)내의 5-{[(2S,4S),4-아세틸설파닐-1-(알릴옥시카르보닐)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3(N-메틸-알릴옥시카르바모일)-벤조산 알릴 에스테르(9(a))를 용해시켜 제조한 용액에 0.1 M 나트륨 히드록사이드 수용액(4.41 ml)을 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화수소산(1.5 M)을 첨가하여 pH를 3으로 만들고, 감압하에서 증발 건조시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트(40 ml)에 용해시키고, 물(2 x 40 ml)로 세척하였다. 유기상은 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 증발 건조시켜 황색의 포말상 물질을 수득하였다. 이는 에틸 아세테이트/헥산(75:25)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 검상 물질로 목적 생성물 9(0.418 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 1.88 (d, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.52 (tr, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 5.35 (m, 4H), 6.00 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 9.15 (br. s, 1H).

출발 물질(9(a))은 다음과 같이 제조하였다. 화합물(7(d))(0.568 g; 실시예 7) , 화합물(1(d))(0.645 g; 실시예 20), EEDQ(0.585 g) 및 디클로로메탄(50 ml)의 혼합물은 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물은 0.3 M 염화수소산(50 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 에틸 아세테이트/헥산(75:25)용출제로 이용하는 플래시 칼럼에 적용하였다. 에틸 아세테이트/헥산(50:50)을 용출제로 이용하는 제 2 칼럼으로 추가 정제하여 무색 검상 물질로 목적 출발 물질(9(a))(0.401 g)을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ 2.33 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.58 (tr, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 5.35 (m, 4H), 6.00 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 9.30 (br. s, 1H).

실시예 10(참조: 반응식 10)

5-[((2S,4S),1-알릴옥시카르보닐-4-설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-카르바모일]-피리딘-2-카르복시산 메틸 에스테르

디클로로메탄내에 5-[((2S,4S),1-알릴옥시카르보닐-4-BOC설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-카르바모일]-피리딘-2-카르복시산 메틸 에스테르(10(a))(991 mg; 2.07 mmol)을 용해시켜 제조한 교반 용액에 TFA(6 ml; 78 mmol)을 적가하였다. 이 용액은 아르곤 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA는 진공하에서 제거하였다. 잔류물은 톨루엔(2 x 10 ml)과 함께 공비가열하였다. 생성된 최소 유상 물질을 공기에 노출시키면서 디에틸 에테르(20 ml)로 분쇄하였다. 생성된 고체는 냉 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고, 고압하에서 건조하여 크림색 고체로 목적 생성물(654 mg; 76%)을 수득하였다.

[4]의 NMR 데이터는 다음과 같다.

NMR (CDCl₃;250MHz) d 1.70 (m, 1H), 1.75 (d, 1H), 2.63-2.77 (m, 1H), 3.15-3.50 (m, 3H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.07-4.23 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 5.23-5.37 (m, 2H), 5.85-6.03 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.95 (s(br), 1H), 9.20 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 380 (M+H)⁺

C₁₇H₂₁N₃O₅.0.33C₂HF₃O₂417에 대한 분석 : C 50.9 (50.8), H 5.3 (5.1), N 10.1 (10.1).

출발 물질(10(c))은 다음과 같이 제조하였다. 피리딘 2,5-디카르복시산 2-메틸 에스테르(10(a))(9.0 g; 0.05 mol)은 교반 티오닐 클로라이드(25 ml)에 첨가하였으며, 이 혼합물은 2.5 시간 동안 부드럽게 환류하였다. 과량의 티오닐 클로라이드는 진공하에서 제거하였으며, 잔류 고체는 톨루엔(2 x 25 ml)과 공비가열하여 다음 단계에서 조 생성물로 사용되는 5-클로로카르보닐-피리딘-2-카르복시산 메틸 에스테르(10(b))를 수득하였다.

아세토니트릴(6 ml)내에 화합물(15(b))(220 mg; 0.7 mmol)을 용해시켜 제조한 교반 용액에 아세토니트릴(4 ml)내에 화합물(10(b))(0.7 mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 첨가하였다. 상기 용매 및 과량의 트리에틸아민은 진공하에서 제거하고, 잔류물은 클로로포름과 물 사이에서 분배하였다. 유기상은 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하여 건조물을 생성하였다. 잔류 오렌지색 검상 물질은 키젤겔 9385 상에서 최초에 이소헥산을 이용하고, 이어서 에틸 아세테이트의 분율을 증가시키면서 용출하는 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 목적 출발 물질(10(c))은 백색 포말상 물질로 분리하였다(200 mg; 60%).

NMR (CDCl₃;250MHz) d 1.50 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 3.30-3.37 (m,1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.13-4.28 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 5.20-5.37 (m, 2H), 5.87-6.02 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.2 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 480 (M+H)

C₂₂H₂₉N₃O₇S479에 대한 분석 : C 55.1 (55.1), H 6.4 (6.1), N 8.5 (8.8).

실시예 11(참조: 반응식 11)

(2S,4S)-{[(5-에톡시카르보닐-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-설파닐-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르

디클로로메탄(20 ml)내에 (2S,4S)2-{[(5-에톡시카르보닐-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-BOC설파닐-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(11(b))(130 mg; 0.26 mmol)을 용해시켜 제조한 교반 용액에 TFA(2 ml; 26 mmol)를 첨가하였다. 이 용액은 아르곤 하에서 19 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA는 진공하에서 제거하고, 잔류물은 높은 진공하에서 건조하여 물-백색 검상 물질로 목적 생성물(11)(64%)을 수득하였다.

NMR (CDCl₃;250MHz) d 1.38 (t, 3H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.75 (d, 1H), 2.60-2.76 (m, 1H), 3.10-3.50 (m, 3H), 3.80-3.95 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 2H), 4.38 (q, 2H), 4.70 (m, 2H), 5.20-5.40 (m, 2H), 5.85-6.05 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.52 (s(br), 1H)

MS (FAB) m/z 399 (M+H)⁺

C₁₇H₂₂N₂O₅S₂0.5C₂HF₃O₂455에 대한 분석 : C 47.6 (47.5), H 5.2 (4.9), N 6.1 (6.15).

출발 물질(11(b))은 실시예 10의 동일한 단계와 유사한 방법으로 제조하였으나, 5-클로로카르보닐-티오펜-2-카르복시산-에틸-에스테르(11(a))를 화합물(15(b))(실시예 15)에 첨가하였으며, 유사한 크로마토그래피를 수행하였다. 화합물(11(b))은 점착성의 물-백색 검상물질이었다. 수율은 60%였다. 화합물(11(a))의 제조는 미국 약학회지(Sci. Ed.) Vol. 41 pp 273-276 (1952)에 기술되어 있다.

출발 물질(11(b))의 NMR 데이터:

화합물(11(b))의 NMR : (CDCl₃;250MHz) d 1.4 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.57-2.73 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.65-3.87 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.20-5.38 (m, 2H), 5.85-6.04 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.45 (s(br), 1H).

MS (FAB) m/z 499 (M+H)⁺, 기타 m/z 183

C₂₂H₃₀N₂O₇S₂455에 대한 분석 : C 53.4 (53.0), H 6.3 (6.1), N 5.5 (5.6).

실시예 12(참조: 반응식 12)

N-(3,4-디클로로벤질)-N'-((2S,4S),4-설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)티오펜-2,5-디카르복사미드

디클로로메탄(10 ml)내에 N-(3,4-디클로로벤질)-N'-((2S,4S),-1-알릴옥시카르보닐-4-설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)티오펜-2,5-디카르복사미드(12(e))(59 mg; 0.1 mmol)를 용해시켜 제조한 용액에 아르곤 하에서 트리메틸실릴요오다이드(0.35 ml; 0.25 mmol)를 첨가하였다. 20시간후, 주위 온도에서 디클로로메탄 및 과량의 트리메틸실릴요오다이드를 진공하에서 제거하고, 잔류물은 메탄올(3 ml)로 처리하였다. 불용성 재료는 메탄올(2 x 3 ml)로 추가 처리하고, 이어서 디에틸 에테르로 분쇄하여 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 건조하여 밝은 갈색 고체로 목적 생성물(12)(59%)을 수득하였다.

NMR (DMSO-d₆; 250MHz) δ 1.65-1.90 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.68 (br, 1H), 9.22 (t, 1H).

MS (FAB) m/z 444 (M+H)⁺, 기타 111, 312

C₁₈H₁₉Cl₂N₃O₂S₂1.25HI0.5C₄H₁₀O640에 대한 원소 분석 : C 37.6 (37.5), H, 3.5 (3.9), N 6.5 (6.6).

출발 물질(12(e))은 다음과 같이 제조하였다. 아세토니트릴(10 ml)내에 3,4-디클로로벤질아민(0.53 ml; 4.0 mmol)을 용해시켜 제조한 교반 용액에 트리에틸아민(1.67 ml; 12.0 mmol) 및 아세토니트릴(20 ml)내에 화합물(11(a))(0.87 g; 4.0 mmol; 실시예 11)을 용해시켜 제조한 용액을 첨가하였다. 이 용액은 아르곤 하에서 주위 온도에서 22 시간 동안 교반하였다. 상기 용매 및 과량의 트리에틸아민은 진공하에서 제거하고, 잔류물은 클로로포름과 물 사이에서 분배하였다. 유기상은 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공으로 건조하여 크림색 고체로 5-(3,4-디클로로벤질-카르바모일)-티오펜-2-카르복시산 에틸 에스테르(12(a))(90%)를 수득하였다.

NMR (CDCl₃; 250MHz) δ 1.40 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 4.57 (d, 2H), 6.47 (t(br), 1), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.73 (d, 1H)

MS (CI) m/z 358 (M+H)⁺

C₁₅H₁₃Cl₂NO₃S358에 대한 분석 : C 50.4 (50.3), H 3.8 (3.7), N 3.9 (3.9).

에탄올(70 ml)내에 화합물(12(a))(1.17 g; 3.3 mmol)을 용해시켜 제조한 교반 용액에 1 M의 수성 나트륨 하이드록사이드(16.3 ml; 16.3 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 주위 온도에서 19시간 동안 교반하고, 적은 부피로 감소시키고, 물로 희석하고, 2M의 염화수소산을 첨가하여 pH를 2로 조정했다. 여과된 고체는 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 백색 고체로 5-(3,4-디클로로벤질-카르바모일)-티오펜-2-카르복시산(12(b))을 수득하였다(83%).

NMR (DMSO d₆; 200MHz) d 4.43 (d 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.28 (t, 1H)

MS (CI) m/z 330 (M+H)⁺

C₁₃H₉Cl₂NO₃S330에 대한 분석 : C 47.3 (47.3), H 2.7 (2.7), N 4.2 (4.2).

디클로로메탄(25 ml)내에 화합물(12(b))(495 mg; 1.5 mmol)을 용해시켜 제조한 교반 용액은 빙욕조에서 냉각하고, DMF(1 방울) 및 옥살릴 클로라이드(0.175 ml; 2.0 mmol)를 적가하였다. 이 용액은 주위 온도 및 아르곤 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 디클로메탄 및 과량의 옥살릴 클로라이드는 진공하에서 제거하였다. 잔류물은 톨루엔(2 x 15 ml)과 공비가열하여 다음 단계에서 조 물질로 사용되는 5-(3,4-디클로로벤질-카르바모일)-티오펜-2-카르보닐-클로라이드(12(c))를 수득하였다.

아세토니트릴(15 ml)내에 화합물(12(c))(1.5 mmol)의 교반 혼합물에 트리에틸아민(0.83 ml; 4.5 mmol) 및 아세토니트릴(10 ml)내에 화합물(15(b))(실시예 15)(316 mg; 1.0 mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 첨가하였다. 아세토니트릴 및 과량의 트리에틸아민은 진공하에서 제거하였으며, 잔류물은 클로로포름과 물 사이에서 분배하였다. 유기상은 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공으로 건조하여 점착성의 갈색 고체로 N-(3,4-디클로로벤질)-N'-((2S,4S),1-알릴옥시카르보닐-4-BOC설파닐-피롤리딘-2-일메틸)티오펜-2,5-디카르복사미드(12(d))를 수득하였다(95%).

NMR (CDCl₃; 200MHz) δ 1.5 (s, 9H), 1.65-1.85 (m, 1H), 2.47-2.73 (m, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.10-4.23 (m, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.64 (m, 2H), 5.20-5.40 (m, 2H), 5.85-6.05 (m, 1H), 6.45 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.47 (br, 1H)

MS (FAB) m/z 628 (M+H)⁺

C₂₇H₃₁Cl₂N₃SH₂O646에 대한 원소 분석 : C 50.2 (50.2), H 4.9 (5.1), C 6.5 (6.5).

디클로로메탄(25 ml)내에 화합물(12(d))(600 mg; 0.93 mmol)을 용해시켜 제조한 교반된 용액에 TFA(5 ml; 65 mmol)를 첨가하였다. 이 용액은 주위 온도 및 아르곤 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA는 진공하에서 제거하고, 잔류물은 톨루엔과 공비가열하여 목적 출발 물질(12(e))을 수득하였다.

NMR (CDCl₃; 200MHz) δ 1.55-1.75 (m, 1H), 1.75 (d, 1H), 2.50-2.72 (m, 1H), 3.12-3.43 (m, 1H), 3.65-3.90 (m, 2H), 4.03-4.20 (m, 2H), 4.54 (d, 2H), 4.63 (m, 2H), 5.17-5.37 (m, 2H), 5.85-6.03 (m, 1H), 6.63 (br, 1H), 7.10-7.55 (m, 5H), 8.5 (br, 2H)

MS (FAB) m/z 528 (M+H)⁺

C₂₂H₂₃Cl₂N₃O₄S₂0.33C₄H₁₀O0.3C₂HF₃O₂586.5에 대한 원소 분석 : C 49.0 (49.0), H 4.5 (4.6), N 7.2 (7.2).

실시예 13(참조: 반응식 13)

5-[N-(3,4-디클로로벤젤)카르바모일]-N-((2S,4S)-4-설파닐피롤리딘-2-일-메틸)피리딘-2-카르복사미드

5-[N-(3,4-디클로로벤젤)카르바모일]-N-((2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-설파닐피롤리딘-2-일-메틸)피리딘-2-카르복사미드(13(e))는 실시예 12에서 화합물(12(e))과 유사한 방법으로 트리메틸실릴요오다이드로 처리하였다. 목적 생성물(13)은 중간정도의 갈색 고체로 수득하였다(26%).

NMR (CMSO-d₆; 200MHz) δ 1.70-1.82 (m, 1H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.55-3.90 (m, ?H), 4.52 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.75 (br, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.28 (t+?, 2H), 9.42 (t, 1H).

MS (FAB) m/z 439 (M+H)⁺

C₁₉H₂₀Cl₂N₄O₂S.1.5HI.0.33CH₁₀O655.7에 대한 분석 : C 37.4 (37.2), H 3.4 (3.7), N 8.1 (8.5).

출발 물질(13(e))은 다음과 같이 제조하였다. 5-클로로카르보닐-피리딘-2-카르복시산 메틸 에스테르는 실시예 12에서 화합물(12(a))의 제조와 유사하게 3,4-디클로로벤질아민으로 처리하여 크림색 고체로 5(3,4-디클로로벤질카르바모일)-피리딘-2-카르복시산 메틸-에스테르(13(e))를 수득하였다(61%).

NMR (CDCl₃; 250MHz) d 4.05 (s, 3H), 4.62 (d, 2H), 6.80 (t(br), 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 9.08 (d, 1H).

MS (CI) m/z 339 (M+H)⁺

C₁₅H₁₂Cl₂N₂O₃339에 대한 분석 : C 53.2 (53.1), H, 3.5 (3.6), N 8.1 (8.3).

화합물(13(a))은 실시예 12의 화합물(12(a))과 유사한 방식으로 처리하여 회색 고체로 5(3,4-디클로로벤질카르바모일)-피리딘-2-카르복시산(13(b))을 수득하였다(82%).

NMR (DMSO-d₆; 200MHz) δ 4.50 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.40 (t, 1H)

MS (CI) m/z 325 (M+H)⁺

C₁₄H₁₀Cl₂N₂O₃.H₂O343에 대한 원소 분석 : C 48.9 (48.9), H 3.5 (3.5), N 8.O (8.2).

화합물(13(b))은 실시예 12의 화합물(12(b))과 유사한 방식으로 처리하여 다음 반응에서 조 물질로 사용되는 5(3,4-디클로로벤질카르바모일)-피리딘-2-카르보닐클로라이드(13(c))를 수득하였다.

화합물(13(c))은 실시예 12의 화합물(12(c))과 유사한 방식으로 화합물(15(b))과 반응시켜 밝은 갈색 고체로 5-[N-(3,4-디클로로벤질)카르바모일]-N-((2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-BOC설파닐피롤리딘-2-일-메틸)피리딘-2-카르복사미드(13(d))(81%)를 수득하였다.

NMR (CDCl₃; 250MHz) δ 1.50 (s, 9H), 1.73-1.90 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.62-3.80 (m, 2H), 4.10-2.27 (m, 2H), 4.65 (d?, 4H), 5.18-5.38 (m, 2H), 5.83-6.05 (m, 1H), 6.80 (t(br), 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 8.23 (s, 2H), 8.75 (br, 1H), 8.98 (d?, 1H).

MS (FAB) m/z 623 (M+H)⁺

C₂₈H₃₂Cl₂N₄O₆S623에 대한 분석 : C 53.8 (53.9), H 5.1 (5.2), N 8.9 (9.0) mp 136-137.5℃.

화합물(13(d))은 실시예 12의 화합물(12(d))과 유사한 방식으로 처리하여 밝은 갈색 고체로서 목적 출발 물질(13(e))을 수득하였다(64%).

NMR (CDCl₃; 250MHz) δ 1.70 (d, 1H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.60-3.85 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.60 (d?, 4H), 5.18-5.33 (m, 2H), 5.85-6.03 (m, 1H), 6.80 (br, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.23 (s, 2H), 8.78 (br, 1H), 9.0 (s, 1H).

MS (FAB) m/z 523 (M+H)⁺

C₂₃H₂₄Cl₂N₄O₄S.0.1C₂HF₃O₂534.4에 대한 원소 분석 : C 52.4 (52.1), H, 4.6 (4.5), n 10.3 (10.5) mp 101-105℃.

실시예 14(참조: 반응식 14)

1-히드록시-4-[((2S,4S),4-설파닐-피롤리딘-2일-메틸)-아미노-설포닐]나프탈렌-2-카르복시산

디클로로메탄(10 ml)내에 1-히드록시-4-[((2S,4S),1-알릴옥시카르보닐-4-설파닐-피롤리딘-2일-메틸)-아미노설포닐]-나프탈렌-2-카르복시산(14(c))(47.5 mg; 0.1 mmol)를 용해시켜 제조한 교반 용액에 TMSI(0.56 ml; 0.4 mmol)을 첨가하였다. 6시간이 경과한 후, 이 용매 및 과량의 TMSI는 진공하에서 제거하였다. 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공하에서 건조하여 갈색 고체(74%)로 목적 생성물(14)을 수득하였다(74%).

NMR (DMSO-d₆; 250MHz) δ 1.45-1.62 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.90-3.25 (m, 3H), 3.45-3.70 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.38-8.60 (m, 2H), 9.15 (b. 1H)

MS (FAB) m/z 383 (M+H)⁺

C₁₆H₁₈N₂O₅S₂.1.25HI.0.5C₄H₁₀O579에 대한 분석 : C 37.0 (37.3), H 4.1 (4.2), N 4.8 (4.8).

출발 물질(14(c))은 다음과 같이 제조하였다. 화합물(15(b))(실시예 15) 및 1-히드록시-4-클로로설포닐-나프탈렌-2-카르복시산(14(a))은 실시예 15의 동일한 단계와 유사한 방식으로 커플링하여 밝은 갈색 고체로 1-히드록시-4-[((2S,4S),1-알릴옥시카르보닐-4-BOC설포닐-피롤리딘-2일-메틸)-아미노설포닐]-나프탈렌-2-카르복시산(14(b))을 수득하였다(80%).

NMR (CDCl₃; 250MHz) δ 1.45 (s, 9H), 1.50-1.75 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.96-3.10 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.70 (m, 1H)

MS (FAB) M+Na⁺589 other 317, 261

C₂₅H₃₀N₂O₉S₂.H₂O.0.8 C₃H₁₅N 664.8에 대한 분석 : C 53.7 (53.8), H 6.7 (6.6), N 5.9 (5.9).

메탄올(5 ml)내에 화합물(14(b))(333 mg; 0.5 mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 2M의 수성 나트륨 히드록사이드(5 ml; 10.0 mmol)를 첨가하였다. 42시간이 경과한후, 이 용액은 증발시켜 건조하고, 잔류물은 물(10 ml)에서 용해시켰다. 이 용액은 2M의 염화수소산을 이용하여 pH를 2로 조정하였으며, 고체는 여과하고, 물 및 염수로 세척하고, 진공하에서 건조하여 백색 고체로 목적 출발 물질(14(c))을 수득하였다(72%).

NMR (CDCl₃; 200MHz) δ 1.48-1.70 (m, 2H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.85-3.40 (m, ?H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 3H), 5.10-5.35 (m, 3H), 5.70-5.95 (m, 2H), 6.20-6.45 (br, 1H), 7.57-7.90 (m, 3H), 8.43-8.70 (m, 4H)

MS (FAB) m/z 467 (M+H)⁺

C₂₀H₂₂N₂O₇S₂.0.5H₂O475에 대한 분석 : C 50.6 (50.5), H 4.8 (4.8), N 6.0 (5.9).

실시예 15(참조: 반응식 15)

(2S)-2-{3-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-설파모일]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐-부티르산 메틸 에스테르

CH₂Cl₂(2.0 ml) 내의 (2S)-2-{3-[([2S,4S]-4-BOC설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-설파모일]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐-부티르산 메틸 에스테르(15(d))(101 mg; 0.18 mmol)를 용해시켜 제조한 용액에 실온 및 아르곤 하에서 TFA(2.0 ml)를 첨가하였다. 1시간후, 반응 혼합물을 농축 건조하고, 톨루엔(3 x 10 ml)과 등비가열하고, 건조하여 무색의 검상 물질로 목적 생성물(15)을 수득하였다(101.8 mg; 99%).

¹H NMR (CDCl₃. 250MHz) δ 1.6-1.8 (1H, m); 2.0 (1H, d, SH); 2.1-2.4 (5H, m); 2.5-2.65 (3H, m); 3.15-3.4 (3H, m); 3.45-3.65 (1H, m); 3.7-3.85 (4H, m), 3.9-4.1 (1H, m); 4.85-5.0 (1H, m); 7.55-7.7 (2H, m); 7.8 (1H, s); 8.0 (1H, d); 8.1 (1H, d); 8.3 (1H, s); 9.0-9.4 (1H, s); 10.0-10.4 (1H, s).

MS (ESP+) m/z 462 (M+H)⁺

출발 물질(15(d))은 다음과 같이 제조하였다. CH₂Cl₂(50 ml)내에 L-메티오닌 메틸 에스테르.HCl(4.37 g, 21.8 mmol)을 현탁시켜 제조한 교반된 현탁액에 트리에틸아민(3.0 ml, 21.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물은 CH₂Cl₂(50 ml)내에 3-클로로설포닐-벤조일 클로라이드(5.23 g, 21.9 mmol) 및 트리에틸아민(7.6 ml, 54.7 mmol)을 용해시켜 제조한 교반된 용액에 0℃ 및 아르곤 하에서 여과물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 빙수(100 ml)로 급랭하였다. 유기물질은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 점성의 갈색 검상 물질로 농축하였다. 이어서, 9385 SiO₂상에서 50% EtOAc/i-헥산을 용출제로 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 점성의 오렌지색 유상 물질로 (2S)-2-(3-클로로설포닐-벤조일아미노)-4-메틸설포닐-부티르산 메틸 에스테르(15(a))를 수득하였다(2.88 g; 36%).

¹H NMR (CDCl₃, 250MHz) δ 2.1-2.2 (5H, m); 2.65 (2H, t); 3.83 (3H, s); 4.95 (1H, m); 7.23 (1H, d); 7.74 (1H, t); 8.2 (2H, m); 8.47 (1H, m).

MS (CI) m/z 366 (M+H)⁺, 332,300.

CH₂Cl₂(30 ml) 내에 (2S,4S)-2-아미노메틸-4-BOC설파닐-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(15(b))(국제 특허 출원 WO 92/17480, 39-41에 기술된 바와 같이 제조함)(1.32 g, 4.18 mmol) 및 (ⁱPr)₂NEt(1.5 ml, 9.0 mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 0℃ 및 아르곤 하에서 CH₂Cl₂(20 ml)내에 화합물(15(a))(1.53 g, 4.18 mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 첨가하였다. 생성된 용액은 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 물(100 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 점성의 백색 검상 물질로 농축하였다. 이어서, 이 물질은 9385 SiO₂상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하고, 35-50% 구배의 EtOAc/i-헥산으로 용출하여 무색 포말상 물질로 (2S,4S)-4-BOC설파닐-2-{[3-([1S]-1-메톡시카르보닐-3-메틸설파닐-프로필카르바모일)-벤젠설포닐아미노]-메틸}-피롤리딘-1-프로필카르바모일)-벤젠설포닐아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(15(c))(2.19 g, 81.3%)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.5 (9H, s); 1.65-1.9 (1H, s); 2.05-2.35 (5H, m); 2.4-2.7 (3H, m); 3.3-3.4 (3H, m); 3.55-3.75 (1H, m); 3.8 (3H, s); 3.9-4.2 (2H, m); 4.55 (2H, d); 4.98 (1H, m); 5.15-5.35 (2H, m); 5.8-6.0 (1H, m); 6.5 (1H, s); 7.4 (1H, s); 7.55 (1H, t); 7.9-8.05 (2H, m); 8.25 (1H, m).

MS (FAB) m/z 646 (M+H)⁺, 590,568,546,230.

C₂₇H₃₉N₃O₉S₃.0.3CH₂Cl₂에 대한 분석 :

이론치 : C, 48.8; H, 5.95; N, 6.26.

실측치 : C, 48.9; H, 6.2; N, 6.0.

물(0.5 ml) 및 CH₂Cl₂(100 ml)의 혼합물내에 화합물(15(c))(1.18 g, 1.8 mmol) 및 (PPh)₃PdCl₂(13 mg, 0.018 mmol)을 용해시켜 제조한 교반된 용액에 트리-n부틸 주석 하이드라이드(565 ml, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 방치하고, 10분 동안 교반하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 갈색 유상 물질로 농축하였다. 이어서, 이 물질은 9385 SiO₂상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하고, 0-10% 구배의 EtOAc/i-헥산으로 용출하여 백색 포말상 물질로 목적 출발 물질(15(d))(751 mg; 73%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃+CD₃COOD, 250MHz) δ 1.5 (9H, s); 1.85-1.97 (1H, m); 2.1-2.35 (5H, m); 2.45-2.7 (3H, m); 3.1-3.4 (3H, m); 3.65-4.25 (6H, m); 4.9-5.0 (1H, m); 7.63 (1H, t); 7.97-8.05 (1H, m); 8.1-8.17 (1H, m); 8.35-8.42 (1H, m).

MS (ESP+) m/z 562 (M+H)⁺, 462.

C₂₃H₃₅N₃O₇S₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 49.2; H, 6.28; N, 7.48.

실측치 : C, 49.4; H, 6.3; N, 7.2.

실시예 16(참조: 반응식 16)

(2S),2-{3-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-설파모일]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐-부티르산

메탄올내에 화합물(15(d))(실시예 15에서 제조함)(200 mg, 0.36 mmol)을 용해시켜 제조한 교반된 용액에 2N NaOH(2.0 ml, 4.0 mmol)을 실온 및 아르곤 하에서 첨가하였다. 18시간후, 반응 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성되는 잔류물은 물(2.0 ml)내에 용해시키고, 2N HCl을 이용하여 pH를 3으로 조정하였다. 생성되는 용액은 0-40% 구배의 메탄올/물로 용출하는 역상 HPLC(다이나맥스 C18.8μ 프렙컬럼)로 정제하였다. 생성물 분획은 농축하고, 톨루엔(3 x 25 ml)과 공비가열하여 무색 유리질 물질을 수득하고, EtO₂(25 ml)로 분쇄하고, 여과하고, 건조하여 백색 분말로 목적 화합물(16)을 수득하였다(85.2 mg. 54%).

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 250MHz) δ 1.45-1.65 (1H, m); 2.0-2.2 (5H, m); 2.3-2.7 (3H+DMSO, m); 2.95-3.2 (3H, m); 3.35-4.2 (3H, m); 4.5-4.65 (1H, m); 7.65-7.8 (1H, m); 7.9-8.05 (1H, m); 8.1-8.25 (1H, m) 8.3-8.4 (1H, m).

MS (FAB) m/z 448 (M+H)⁺.

C₁₇H₂₅N₃O₅S₃에 대한 분석 :

이론치 : C, 45.6; H, 5.63; N, 9.39.

실측치 : C, 45.5; H, 5.8; N, 9.1.

실시예 17(참조: 반응식 17)

N-(3,4-디클로로페닐)-3-[([2S,4S],4-설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-설파모일]-벤즈아미드

N-(3,4-디클로로벤질)-3-[([2S,4S],4-BOC설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-설파모일]-벤즈아미드(17(c))는 TFA(실시예 15에서 화합물(15(d))와 유사하게)로 탈보호하고, EtO₂로 분쇄한 후 97%의 수율로 목적 생성물(17)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.5-1.8 (1H, m); 1.8-2.2 (2H+H₂O, m, SH, NH); 2.5-2.7 (1H, m); 3.1-3.35 (3H, m); 3.4-4.1 (3H, m); 4.55 (2H, d); 7.15 (1H, dd); 7.2 (1H, s), 7.32 (1H, d); 7.4 (1H, d); 7.65 (1H+PPh₃PO, m); 7.9 (1H, m); 8.2 (1H, m); 8.35 (1H, m); 8.5-9.3 (1H, s, NH); 10.3-10.7 (1H, s, NH).

MS (ESP+) m/z 474 (M+H)⁺, 279(Ph₃PO)

출발 물질(17(c))은 다음과 같이 제조하였다. 3,4-디클로로벤질아민은 3-클로로설포닐벤조일 클로라이드(실시예 15에서 화합물 (15(a))에 대해 수행한 것과 유사하게)와 커플링하여 28%의 수율로 3-(3,4-디클로로-벤질카르바모일)-벤젠-설포닐-클로라이드(17(a))를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 250MHz) δ 4.6 (2H, d); 6.6 (1H, s, NH); 7.2 (1H, dd); 7.4-7.5 (2H, m); 7.75 (1H, t); 8.15-8.25 (2H, m); 8.4 (1H, m)

MS (FAB) m/z 378(M+H)⁺, 380.

화합물(15(b))(실시예 15)은 실시예 15의 동일한 단계에서 수행한 것과 유사하게 화합물(17(a))과 커플링하여 72.5%의 수율로 N-(3,4-디클로로벤질)-3-[([2S,4S],4-BOC설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-설파모일]-벤즈아미드(17(b))를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.5 (9H, s); 1.6-1.9 (1H+H₂O, m); 2.4-2.6 (1H, m); 3.1-3.3 (3H, m); 3.6-3.7 (1H, m); 3.8-4.1 (2H, m); 4.4 (2H, d); 4.6 (2H, d); 5.1-5.3 (2H, m); 5.7-5.95 (1H, m); 6.08 (1H, s, NH); 7.2 (1H, dd); 7.35-7.7 (4H, m); 7.95 (1H, d); 8.15 (1H, d); 8.25-8.35 (1H, s, NH).

MS (FAB) m/z 658 (M+H)⁺

C₂₈H₃₃N₃Cl₂O₇S₂에 대한 분석 :

이론치 : C, 51.1; H, 5.05; N, 6.38.

실측치 : C, 50.8; H, 5.2; N, 6.2.

화합물(17(b))은 실시예 15의 동일한 단계에 대해 수행한 것과 유사하게 탈보호하여 70%의 수율로 목적 출발 물질(17(c))을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 250MHz) δ 1.15-1.45 (1H, m); 1.5 (9H, s); 2.25-2.4 (1H, m); 2.6-2.9 (4H, m); 3.02 (1H, dd); 3.25-3.4 (2H, m); 3.45-3.6 (1H, m); 4.6 (2H, m); 7.05 (1H, m); 7.2 (1H, dd); 7.4 (1H, d); 7.45 (1H, d); 7.6 (1H, t); 7.95 (1H, d); 8.1 (1H, d); 8.25 (1H, s).

MS (ESP+) m/z 574 (M+H)⁺, 574,279 (PPh₃O)

실시예 18(참조: 반응식 18)

N-(3,4-디클로로벤질)-N'-([2S,4S],4-설파닐-피롤리딘-2일-메틸)-이소프탈아미드

N-(3,4-디클로로벤질)-N'-([2S,4S],4-BOC설파닐-피롤리딘-2일-메틸)-이소프탈아미드(18(e))는 TFA(실시예 15에서 동일한 단계와 유사하게)로 탈보호하고, Et₂O로 분쇄한 후, 100%의 수율로 목적 생성물(18)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃+CD₃COD, 250MHz) δ 1.75-1.9 (1H, m); 2.6-2.75 (1H, m); 3.2-3.35 (1H, m); 3.45-3.65 (1H, m); 3.7-3.95 (3H, m); 4.05-4.15 (1H, m); 4.6 (2H, s); 7.2 (1H, dd); 7.4 (1H, d); 7.55 (1H, t); 7.95-8.05 (1H, m); 8.1-8.2 (1H, m); 8.4 (1H, m).

MS (ESP+) m/z 438 (M+H)⁺.

출발 물질(18(e))은 다음과 같이 제조하였다. CH₂Cl₂(100 ml) 및 DMF(10 방울)내에 이소프탈산 모노메틸 에스테르(18(a))(2.65 g, 14.7 mmol)를 현탁시켜 제조한 현탁액은 0℃ 및 아르곤 하에서 옥살릴 클로라이드(2.6 ml, 29.8 mmol)로 처리하였다. 생성되는 혼합물은 18시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 생성되는 용액은 농축하고, 톨루엔과 공비가열하여 결정성 황색 고체를 수득하였다. 이어서, 이 물질은 CH₂Cl₂(100 ml)내에 재용해시키고, CH₂Cl₂(100 ml)내에 3,4-디클로로벤질아민(2.6 g, 14.7 mmol) 및 Et₃N(5 ml, 35.9 mmol)을 용해시켜 제조한 교반된 용액에 아르곤 하에서 적가하였다. 생성된 용액은 4 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 1N HCl(50 ml), 포화 NaHCO₃(수성)(50 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 오렌지색 유상 물질로 농축하였다. 이어서, 이 물질은 9385 SiO₂상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하고, 25-50% EtOAc/i-헥산을 이용하여 용출하여 담황색 유상 물질로 3-(3,4-디클로로벤질-카르바모일)-벤조산 메틸 에스테르(18(b))를 수득하였다(3.99 g, 80%).

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 3.9 (3H, s); 4.6 (2H, d); 6.6-6.8 (1H, t, NH); 7.18 (1H, dd); 7.38-7.45 (2H, m); 7.54 (1H, t); 8.0-8.1 (1H, m); 8.13-8.23 (1H, m); 8.35-8.42 (1H, m).

MS (CI) m/z 338 (M+H)⁺.

메탄올(100 ml)내에 화합물(18(b))(3.85 g, 11.4 mmol)을 실온 및 아르곤 하에서 용해시켜 제조한 용액은 2N NaOH(12 ml, 24 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 1/5의 부피로 농축하고, 2N HCl을 이용하여 pH를 4로 조정하였다. 생성된 침전은 여과로 수집하고, 물(2 x 25 ml)로 세척하고, 높은 진공하에서 건조하여 백색 분말로 3-(3,4-디클로로벤질-카르바모일)-벤조산(18(c))을 수득하였다(2.9 g, 79%).

¹H NMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ 4.49 (2H, d); 7.32 (1H, dd); 7.5-7.7 (3H, m); 8.0-8.2 (2H, m); 8.42-8.53 (1H, m); 9.27 (1H, t, NH); 13.0-13.4 (1H, s, COOH).

MS (ESP+) m/z 324 (M+H)⁺, 159.

C₁₅H₁₁NO₃Cl₂.0.4H₂O에 대한 분석 :

이론치 : C, 54.4; H, 3.59; N, 4.23

실측치 : C, 54.0; H, 3.2; N, 4.2

DMF(20 ml)내에 화합물(18(c))(1.0 g, 3.1 mmol)을 용해시켜 제조한 교반된 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드.HCl(655 mg, 3.4 mmol) 및 1-히드록시벤즈트리아졸(463 mg, 3.4 mmol)을 0℃ 및 아르곤 하에서 조금씩 첨가하였다. 30분후, DMF(20 ml) 내에 화합물(15(b))(실시예 15)을 용해시켜 제조한 용액을 적가하고, 이어서 N-메틸 모르폴린(375 ml, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서 이 혼합물은 4시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 생성되는 반응 혼합물은 1/5 부피로 농축하고, EtOAc(100 ml)로 희석하였다. 그후, 이 용액을 1N 시트르산(100 ml). 포화 NaHCO₃(수성)(100 ml), 물(100 ml) 및 염수(100 ml)로 연속 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 백색 포말상 물질로 농축하였다. 이어서, 9385 SiO₂상에서 플래시 크로마토그래피하고, 50-75% 구배의 EtOAc/i-헥산을 이용하여 용출하여 백색 포말상 물질로 (2S,4S),4-BOC설파닐-2-{[3-(3,4-디클로로벤질카르바모일)-벤조일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(18(d))를 수득하였다(1.57 g, 82%).

¹H NMR (CDCl₃, 250MHz) δ 1.5 (9H, s); 1.6-1.9 (1H, m); 2.55-2.75 (1H, m); 3.2-3.6 (2H, m); 3.65-3.9 (2H, m); 4.1-4.25 (2H, m); 4.5-4.65 (4H, m); 5.15-5.35 (2H, m); 5.38-6.0 (1H, m); 6.87 (1H, t, NH); 7.2 (1H, dd); 7.4 (1H, d); 7.45 (1H, d); 7.55 (1H, t); 7.95 (1H, d); 8.07 (1H, d); 8.25 (1H, s); 8.35-8.6 (1H, s, NH).

MS (ESP+) m/z 622 (M+H)⁺, 566, 522.

C₂₉H₃₃N₃Cl₂O₆S에 대한 분석 :

이론치 : C, 55.9; H, 5.34; N, 6.75

실측치 : C, 56.1; H, 5.6; N, 6.6

화합물(18(d))은 탈보호(실시예 15의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하여 67%의 수율로 목적 출발 물질(18(e))을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.2-1.6 (10H, m); 2.25-2.55 (2H, m1H+1NH); 2.9 (1H, q); 3.3-3.75 (5H, m); 4.6 (2H, d); 6.9-7.05 (1H, m, NH); 7.05-7.15 (1H, m, NH); 7.2 (1H, dd); 7.4 (1H, d); 7.45 (1H, d); 7.52 (1H, t); 7.9-8.05 (2H, m); 8.23 (1H, m).

MS (ESP+) m/z 538 (M+H)⁺, 438.

실시예 19(참조: 반응식 19)

(2S,4S),4-설파닐-2-[(3-메톡시카르보닐-벤조일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 알릴 에스테르

(2S,4S),4-BOC설파닐-2-[(3-메톡시카르보닐-벤조일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(19(a))(300 mg, 0.63 mmol)는 실온 및 아르곤 하에서 TFA(5 ml)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물은 농축하고, 톨루엔(3 x 20 ml)과 공비가열하여 무색의 점성 검상 물질로 목적 생성물(19)을 수득하였다(250 mg, 105%).

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.6-1.85 (2H, m, CH+SH); 2.55-2.85 (2H, m); 3.1-3.6 (3H, m); 3.92 (3H, bs); 4.0-4.4 (2H, m); 4.65 (2H, d); 5.15-5.4 (2H, m); 5.8-6.1 (1H, m); 7.53 (1H, t); 8.0-8.1 (1H, m); 8.1-8.25 (1H, m); 8.3-8.7 (2H, m, 방향족-H+NH).

MS (FAB) m/z 379 (M+H)⁺, 163.

출발 물질(19(a))은 다음과 같이 제조하였다. CH₂Cl₂(50 ml) 및 DMF(10 방울) 내에 이소프탈산 모노메틸 에스테르(화합물(18(a)), 실시예 18)(2.5 g, 13.89 mmol)를 현탁시켜 제조한 현탁액을 0℃ 및 아르곤 하에서 옥살릴 클로라이드(1.35 ml, 15.5 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물은 18 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 생성되는 용액은 농축하고, 톨루엔과 공비가열하여 결정성 황색 고체를 수득하였다. 이어서, 이를 CH₂Cl₂(50 ml)내에 재용해시키고, CH₂Cl₂(50 ml)내에 (2S,4S)-2-아미노메틸-4-BOC설파닐-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(화합물(15(b)), 실시예 15)(2.0 g, 6.33 mmol) 및 (ⁱPr)₂NEt(2.2 ml, 12.66 mmol)를 용해시켜 제조한 용액에 0℃ 및 아르곤 하에서 적가하였다. 이 반응 혼합물은 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하고, 이어서 물(2 x 50 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 암갈색 유상 물질을 수득하였다. 이어서, 9385 이산화규소 상에서 크로마토그래피를 수행하고, 25-50% 구배의 EtOAc/i-헥산으로 용출하여 담황색 점성 유상 물질로 목적 출발 물질(19(a))을 수득하였다(1.81 g, 60%).

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.5 (9H, s); 1.65-1.9 (1H, m); 2.55-2.8 (1H, m); 3.3 (1H, q); 3.4-3.65 (1H, m); 3.65-3.9 (2H, m); 3.95 (3H, s); 4.05-4.35 (2H, m); 4.6-4.7 (2H, m); 5.15-5.4 (2H, m); 5.8-6.1 (1H, m); 7.52 (1H, t); 8.02 (1H, dd); 8.15 (1H, dd); 8.25-8.5 (1H, bs, NH); 8.55 (1H, bs).

MS (FAB) m/z 479 (M+H)⁺, 423,163.

C₂₃H₃₀N₂O₇S에 대한 원소 분석 :

이론치 : C, 57.7; H, 6.32; N, 5.85

실측치 : C, 57.5; H, 6.4; N, 5.7.

실시예 20(참조: 반응식 20)

N-([2S,4S],4-설파닐-피롤리딘-2일-메틸)-3-페녹시-벤즈아미드

3-페녹시벤조산은 (2S,4S)-2-아미노메틸-4-BOC설파닐-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(화합물(15(b)), 실시예 15)와 커플링하고, 이어서 N-알릴옥시카르보닐기의 선택적인 탈보호 및 BOC기의 제거를 수행하여(실시예 15의 동일한 단계에 유사하게 수행함) 목적 생성물(20)을 수득하였다.

NMR CDCl₃δ 1.8 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.01-3.31 (1H, bd), 3.69-3.97 (4H, m), 4.3 (1H, bs), 6.92-7.17 (4.5H, m, 방향족), 7.23-7.45 (5.5H, m, 방향족), 7.56 (1H, m), 7.68 (1H, t), 8.02-8.29 (1H, 2t), 9.02-9.29 (1H, 2bs). +에테르.

MS (FAB) m/z 479 (M+H)⁺, 423,163.

C₁₈H₂₀N₂O₂S.HI에 대한 분석 :

이론치 : C=47.33, H=4.6, N=6.13;

실측치 : C=47.8, H=4.5, N=6.1

실시예 21(참조: 반응식 21)

5-{([2S,4S],1-알릴옥시카르보닐-4-설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-카르바모일}-이소프탈산 디메틸 에스테르

벤젠-1,3,5-트리카르복시산 디메틸 에스테르는 (2S,4S)-2-아미노메틸-4-BOC설파닐-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(화합물(15(b)), 실시예 15)와 커플링한 후, BOC 기를 제거하여(실시예 15의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 목적 생성물(21)을 수득하였다.

NMR CDCl₃δ 1.67 (1H, m), 1.75 (1H, d), 2.66-2.89 (3H, m), 3.21 (1H, q), 3.27-3.37 (1H, m), 3.5 (1H, m), 3.9 (2H, bs), 3.97 (6H, s), 4.08-4.27 (2H, m), 4.68 (2H, d), 5.2-5.4 (2H, m), 5.88-6.06 (1H, m), 8.68 (2H, bs), 8.8 (1H, d).

C₂₀H₂₄N₂O₇S에 대한 분석 :

이론치 : C=5.50 H=55.4 N=6.42

실측치 : C=54.9 H=5.6 N=5.75

실시예 22(참조: 반응식 22)

(2S)-2-{3-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-아미노]-벤조일-아미노}-4-메틸설파닐-부티르산 메틸 에스테르

(2S)-2-{3-[([2S,4S]-4-BOC설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐-부티르산 메틸 에스테르(22 g)를 탈보호(실시예 15의 동일 단계와 유사하게 수행함)하여 목적 최종 생성물(22)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃₊CD₃COOD) δ 1.7-1.9 (1H, m); 2.0-2.4 (6H+CH₃COOH, M); 2.5-2.8 (3h, M); 3.23 (1h, Q); 3.45-3.7 (2H, m); 3.7-3.9 (4H, m); 3.95-4.15 (1H, m); 4.8-4.95 (1H, m); 6.8 (1H, d); 7.05-7.18 (2H, m); 7.23 (1H, t).

C₁₈H₂₇N₃O₃S₂1.25TFA에 대한 분석 :

이론치 : C, 45.6; H, 5.27; N, 7.78

실측치 : C, 45.2; H, 5.3; N, 7.4

출발 물질(22(g))은 다음과 같이 제조하였다.

(i) (2S,4S),4-BOC설파닐-2-포르밀-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(22(b))의 제조

CH₂Cl₂(2.0 ml)내의 (2S,4S),4-BOC설파닐-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(22(a))(100 mg, 0.31 mmol) 및 NMM-O(56 mg, 0.478 mmol) 및 건조 분말화된 4Å 분자체를 함유하는 CH₃CN(100 ㎕)의 교반된 혼합물에 TPAP(5.5 mg, 0.0156 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반하고, 건조물로 농축하였다. 이어서, 이산화규소(바리안 메가 본드 엘루트 칼럼) 상에서 50% EtOAc/i-헥산으로 용출하는 플래시 크로마토그래피를 수행하여 무색 검상 물질로 화합물(22(b))을 수득하였다(66.3 mg, 66.7%).

¹H NMR (CDCl₃, 250MHz) δ 1.4-1.6 (9H, m); 2.0-2.25 (1H, m); 2.45-2.75 (1H, m); 3.45-3.6 (1H,m); 3.75-3.9 (1H, m); 3.9-4.1 (1H, m); 4.1-4.35 (1H, m), 4.5-4.7 (2H, m); 5.15-5.4 (2H, m); 5.75-6.05 (1H, m); 9.4 (1H, s, CHO).

MS (CI) m/z 316 (M+H)⁺, 260,216.

(ii) (2S),2-[(3-아미노-벤조일)-아미노]-4-메틸설파닐-부티르산 메틸 에스테르(22(e))의 제조

3-니트로-벤조산(22(c))(2.0 g, 11.9 mmol)은 화합물(18(a))을 합성하는 방법에 따라 L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(2.6 g, 13 mmol)와 커플링시켜 백색 고체로 (2S),2-[(3-니트로-벤조일)-아미노]-4-메틸설파닐-부티르산 메틸 에스테르(22(d))를 수득하였다(3.15 g, 93.4%).

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) Δ 2.05-2.45 (5H, m); 2.63 (2H, t); 3.82 (3H, s); 4.96 (1H, m); 7.2 (1H, d, NH); 7.65 (1H, t); 8.18 (1H, m); 8.39 (1H, m); 8.65 (1H, m).

MS (ESP) m/z 313 (M+H)⁺, 265, 253.

C₁₃H₁₆N₂O₅S에 대한 분석 :

이론치 : C, 50.0; H, 5.16; N, 8.97

실측치 : C, 50.3; H, 5.1; N, 8.9

메탄올(10 ml)내에 화합물(22(d))(500 mg, 1.62 mmol)을 용해시켜 제조한 교반된 용액은 탈색 챠콜(50 mg) 및 철(III) 클로라이드 헥사히드레이트(7 mg, 0.026 mmol)를 소량씩 이용하여 처리하였다. 이어서, N,N-디메틸 히드라진(1.5 ml, 19.8 mmol)을 적가하고, 생성되는 현탁액은 총 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서 반응 혼합물은 건조물로 농축하고, 잔류물은 이산화규소(바리안 메가 본드 엘루트 칼럼)상에서 50% EtOAc/i-헥산으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물 분획은 농축하여 정치시 결정화되는 무색 유상 물질을 수득하였다. 이어서, 상기 물질은 Et₂O로 분쇄하고, 여과로 수집하여 백색 분말로 화합물(22(e))을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 250MHz) δ 2.0-2.4 (5H, m); 2.5-2.65 (2H, m); 3.8 (3H, s); 4.9 (1H, m); 6.75-6.95 (2H, m ArH+CONH); 7.05-7.3 (3H, m).

MS (ESP) m/z 283 (M+H)⁺, 251, 235, 223.

C₁₃H₁₈N₂O₃S에 대한 분석 :

이론치 : C, 55.3; H, 6.43; N, 9.92

실측치 : C, 55.5; H, 6.6; N, 9.8

(iii) 화합물(22(g))의 제조

에탄올(2.5 ml) 내에 화합물(22(e))(50 mg, 0.17 mmol) 및 화합물(22(b))(54 mg, 0.17 mmol)을 함유하는 용액은 분말화된 4Å 분자체(100 mg)로 처리하고, 생성되는 현탁액은 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산(10 ㎕) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(17 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그후, 이 반응 혼합물은 EtOAc(50 ml) 및 포화 NaHCO₃(수성)(50 ml) 사이에서 분배하였다. 이어서, 수성상은 EtOAc(50 ml)으로 세척하고, 합친 유기 물질은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 무색 검상 물질을 수득하였다. 이어서, 이산화규소(바리안 메가 본드 엘루트 칼럼) 상에서 50% EtOAc/i-헥산으로 용출하는 플래시 크로마토그래피를 수행하여 무색 검상 물질로 (2S)-2-{3-[([2S,4S]-1-알릴옥시카르보닐-4-BOC설파닐-피롤리딘-2-일-메틸)-아미노]-벤조일-아미노}-4-메틸설파닐-부티르산 메틸 에스테르(22(f))를 수득하였다(60.1 mg, 60.3%).

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) δ 1.45 (9H, s,^tBu); 1.7-1.9 (1H, m); 2.0-2.4 (5H, m); 2.45-2.7 (3H,m); 3.1-3.35 (2H, m); 3.4-3.6 (1H, m); 3.6-3.85 (4H, m); 4.0-4.3 (2H, m); 4.6 (2H, m); 4.8-4.95 (1H, m); 5.15-5.4 (2H, m); 5.8-6.1 (1H, m); 6.75 (1H, d); 6.5-7.3 (5H, m).

MS (ESP) m/z 582 (M+H)⁺, 482.

화합물(22(f))은 탈보호하여(실시예 15의 동일 단계와 유사하게 수행함) 64%의 슈율로 목적 출발 물질(22(g))을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃+D₂O) δ 1.15-1.95 (10H, m); 1.95-2.15 (4H, m, SMe+H); 2.15-2.35 (1H, m); 2.35-3.5 (1H, m); 2.55 (2H, t); 2.75-2.95 (1H, m); 2.95-3.15 (1H, m); 3.15-3.55 (3H, m); 3.55-3.7 (1H, m); 3.78 (3H, s, COMe); 4.9 (1H, m); 6.73 (1H, m); 6.98-7.13 (2H, m); 7.2 (1H, t).

MS (ESP) m/z 498 (M+H)⁺, 398.

C₂₃H₃₅N₃O₅S₂O.35CH₂Cl₂에 대한 분석 :

이론치 : C, 53.2; H, 6.82; N, 7.97

실측치 : C, 5.3.5; H, 7.1; N, 7.5

실시예 23(참조: 반응식 30)

N-((2S,4S)-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프탈렌-1-일-에틸)부티르아미드(화합물 9);

(2S,4S)-2-{[(3-메톡시프로필)-(2-나프탈렌-1-일에틸)아미노]메틸}-피롤리딘-4-티올(화합물 10); 및

(2S,4S)-2-{[(2-(4-메톡시페닐)메틸)-(2-나프탈렌-1-일에틸)아미노]메틸}-피롤리딘-4-티올(화합물 11)의 제조.

화합물 9의 제조

트리플루오로아세트산(40 ml)내의 출발 물질 N-((2S,4S)-4-BOC설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프탈렌-1-일)부티르아미드(6)(770 mg)의 용액은 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산은 감압하에서 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르(90 ml)내에 재용해시켰다. 에테르성 HCl(1M, 10 ml)을 첨가하고, 생성되는 현탁액은 원심분리하였다. 디에틸 에테르는 경사분리하고, 추가의 에테르(90 ml)를 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물은 5분 동안 교반하고, 이어서 다시 원심분리하였다. 세척/원심분리 과정을 1회 더 반복하고, 생성되는 백색 고체를 감압하에서 건조하여 화합물(9)을 수득하였다(900 mg).

DMSOd6에서의 NMR 데이터 d 0.6 (2d, 6H), 0.95 (d, 1H), 1.7 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 3.0-3.85 (m, 10h), 7.3-8.4 (m, 7H), 8.9 (br.s, 1H), 9.5 (br.s, 1H).

마이크로 분석 : 이론치(%) C 64.9, H 7.7, N 6.9

(1.00HCl) 실측치(%) C 64.7, H, 7.9, N 6.8

출발 물질(6)은 다음과 같이 제조하였다.

-20℃로 냉각한 디클로로메탄(130 ml)내에 2-나프탈렌-1-일에틸아민(1.0 g), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.36 g) 및 4Å 분말화된 분자체(3.0 g)의 혼합물에 디클로로메탄(20 ml)내의 (2S,4S)-2-포르밀-4-BOC설파닐-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(1)(1.84 g)를 10분에 걸쳐 적가하고, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물은 주위 온도로 가온하였으며, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 분자체는 여과 분리하고, 여과물은 중탄산나트륨 포화 수용액(100 ml)과 함께 5분 동안 교반하였다. 혼합물은 분리하고, 유기상은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 실리카 플래시 칼럼 상에 적용하고, 1. 에틸 아세테이트/헥산(50:50), 2. 에틸 아세테이트/헥산(80:20), 3. 에틸 아세테이트로 용출시켜 (2S,4S)-4-BOC설파닐-2[(2-나프탈렌-1-일에틸아미노)-메틸]피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(2)(2.2 g)를 무색 검상 물질로 수득하였다.

CDCl₃에서의 NMR 데이터, d 1.5 (s, 9H), 1.85 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 3.2 (m, 3h), 3.7 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.55 (d, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.7 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).

디클로로메탄(75 ml)내에 화합물(2)(1.2 g), 이소발릴 클로라이드(0.61 g) 및 트리에틸아민(0.77 g)의 혼합물은 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 실리카 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/헥산(20:80)으로 용출하여 무색 검상 물질로 화합물(3)을 수득하였다(1.3 g).

디클로로메탄(3)(1.23 g)내에 화합물(3)(1.23 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 클로라이드(20 mg)의 교반된 혼합물에 트리부틸틴 하이드라이드(6.46 g)를 5분 동안에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반한후, 실리카 플래시 칼럼에 적용하고, 1. 에틸 아세테이트/헥산(50:50), 2. 에틸 아세테이트, 3. 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)로 용출시켰다. 수득된 생성물은 이솔루트 C18(등록상표(10 g)에 재적용하고, 메탄올/물(80:20)로 용출시켜 백색 고체로 출발 물질 화합물(6)을 수득하였다(769 mg, 융점=86℃).

NMR 데이터 (CDCl₃) d 0.9 (2d, 6H), 1.3 (m, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.8-2.5 (s, 9H), 2.9 (m, 1H), 3.05-3.9 (m, 9H), 7.25-8.35 (m, 7H).

화합물(10)의 제조

트리플루오로아세트산(5 ml)내의 (2S,4S)-2-{[(3-메톡시프로필)-(2-나프탈렌-1-일에틸)아미노]메틸}-피롤리딘-4-BOC티올(화합물 7)(78 mg)의 용액은 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산은 감암하에서 제거하고, 잔류물은 디에틸 에테르(5 ml)로 처리하였다. 이 에테르는 경사분리하고, 잔류물은 감압하에서 24시간 동안 건조하여 백색 검상 물질로 목적 최종 생성물(화합물(10))을 수득하였다(70 mg).

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.95 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 3.16-3.62 (m, 10H), 3.29 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 7.3-7.65 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.2 (br.s, 2H).

마이크로 분석 : 이론치(%) C 48.2, H, 5.13, N 4.32

(2.5TFA, 0.25H₂O) 실측치(%) C 48.5, H 5.20, N 4.40

출발 물질(화합물(7))은 다음과 같이 제조하였다.

디클로로메탄(30 ml)내에 화합물(2)(250 mg), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(338 mg) 및 4Å 분자체(1.0 g)로 이루어지며, -20℃ 및 아르곤 하에서 교반된 혼합물에 디클로로메탄(10 ml) 내의 4-메톡시-부티르알데히드(140 mg)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된후(5분후), 이 반응 혼합물은 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 상기 분자체는 여과 분리하고, 여과물은 중탄산나트륨 포화 수용액(20 ml)으로 세척한후, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 이어서, 이 용액은 실리카 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/헥산(50:50)으로 용출하여 투명한 검상 물질로 화합물(4)을 수득하였다(260 mg).

화합물(7)은 화합물(6)의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물(4)로부터 제조하였다.

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.35 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.42-3.1 (m, 7H), 3.15-3.5 (m, 9H), 3.65 (m, 1H), 7.28-8.1 (m, 7H).

화합물(11)의 제조

화합물(11)은 화합물(10) 제조의 동일한 단계에서 기술한 방법에 의해 출발 물질 (2S,4S)-2-{[(2-(4-메톡시페닐)메틸)-(2-나프탈렌-1-일에틸)아미노]메틸}-피롤리딘-4-BOC티올(화합물(8))로부터 합성하였다.

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.9 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 3.1-3.8 (m, 8H), 3.82 (s, 3H), 4.25 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.42 (m, 6H), 7.83 (m, 3H).

마이크로 분석 : 이론치(%) C 55.7, H, 5.77, N 4.06

(2TFA, 0.75디에틸에테르) 실측치(%) C 56.0, H, 5.40, N 4.50

화합물(11)을 위한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:

화합물(2)(200 mg), p-메톡시벤질 클로라이드(133 mg), 중탄산나트륨 포화 수용액(5 ml) 및 디클로로메탄(20 ml)의 혼합물은 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 층들은 분리하고, 유기층은 건조하고, 실리카 플래시 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/헥산(80:20)로 용출하여 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-{[(2-(4-메톡시페닐)메틸)-(2-나프탈렌-1-일에틸)아미노]메틸}-피리미딘-4-BOC티올 화합물(5)을 무색 검상물질로 수득하였다(140 mg).

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.45 (s, 9H), 2.0 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.53-4.15 (m, 10H), 3.8 (s, 3H), 4.6 (m, 4H), 5.25 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 7.3 (m, 6H), 7.75 (m, 2H).

목적 출발 물질(화합물(8))은 화합물(3)으로부터 화합물(6)을 제조하기 위해 사용된 것과 동일한 방법으로 화합물(5)로부터 합성하였다.

질량 분광분석(ESP+) m/e 507.0

실시예 24(참조: 반응식 31)

(a) 3-메틸-N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-부탄아미드(화합물 23);

(b) N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-펜탄아미드(화합물 24);

(c) N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-2- (피리딘-3-일)-아세타미드(화합물 27);

(d) 3-메틸-N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-펜탄아미드(화합물 25);

(e) 3-메톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-프로판아미드(화합물 26); 및

(f) (2S,4S)-2-[{N-(4-메톡시벤질)-N-(나프탈렌-1-일메틸)아미노}-메틸]-피롤리딘-4-티올(화합물 54)의 제조.

(a) 화합물 23의 제조

트리플루오로아세트산(10 ml)내의 출발 물질 3-메틸-N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]4-BOC설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-부탄아미드(화합물(18))(187 mg)의 용액은 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 상기 트리플루오로아세트산은 감압하에서 증발시키고, 생성되는 잔류물은 에틸 아세테이트(5 ml)에 재용해시켰다. 히드로젠 클로라이드(2 ml/1.0 M) 용액을 상기 용액에 첨가하고, 이아서 디에틸에테르(5 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 원심분리하고, 용매는 경사분리하고, 잔류물은 추가 디에틸에테르(2 x 15 ml)로 세척하고, 건조하여 회색 고체로 화합물(23)의 히드로클로라이드 염을 수득하였다(43 mg).

NMR 데이터 (DMSO-d6) δ 0.83 (m, 6H), 0.95 (d, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.28-3.90 (m, 5H), 5.20 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.87 (d, 1h), 8.00 (m, 2H), 9.10-9.80 (2br.s, 2H)

마이크로 분석 : 이론치(%) C 62.7, H 7.52, N 6.97

(1HCl, 0.5H₂O) 실측치(%) C 62.4, H 7.6, N, 6.7

출발 물질 화합물(18)은 다음과 같이 제조하였다:

디클로로메탄(200 ml)내의 1-나프탈렌메틸아민(1.71 g), 4Å 분자체(12 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.3 g)의 교반된 혼합물에 -20℃ 및 아르곤 하에서 디클로로메탄(60 ml)내의 (2S,4S)-2-포르밀-4-BOC설파닐-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(화합물(1))(3.11 g)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물은 -20℃에서 30분 동안 추가로 교반하고, 이어서 주위 온도로 가온하고, 16 시간 동안 추가로 교반하였다. 이 혼합물은 여과하고, 중탄산 나트륨 수용액(2 x 200 ml)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 에틸 아세테이트/헥산(30:70)을 용출제로 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 담황색 유상 물질로 (2S,4S)-2-{[나프탈렌-1-일메틸]-아미노)-메틸}-4-BOC설파닐-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(화합물(12))를 수득하였다(2.09 g).

NMR 데이터 (CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.77 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.13 (m, 1H).

디클로로메탄(30 ml)내의 화합물(2)(507 mg), 트리에틸아민(0.3 ml) 및 이소발레릴 클로라이드(0.271 ml)의 혼합물은 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실리카 플래시 칼럼에 직접 적용하였다. 이어서, 에틸 아세테이트/헥산(25:75) 및 에틸 아세테이트/헥산(35:65)로 용출하여 3-메틸-N-(나프탈렌-1-메틸)-N-([2S,4S]- 1-알콕시카르보닐-4-BOC설파닐피롤리딘-2-일메틸)-부탄아미드(화합물(13))를 검상 물질로 수득하였다(475 mg).

NMR 데이터 (DMSO-d6, 373⁰K) δ 0.90 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.78 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 3.15 (q, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.03 (q, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 5.10 (m, 4H), 5.80 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.00 (m, 1H).

디클로로메탄(10 ml)내의 화합물(13)(446 mg), 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드(5.8 mg)의 혼합물에 트리부틸틴 히드라이드(2.22 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물은 아르곤 하의 주위 온도에서 70분 동안 교반하고, 이어서 플래시 칼럼에 직접 적용하고, 1. 에틸 아세테이트/헥산(50:50) 및 2. 에틸 아세테이트로 용출하였다. 수득한 생성물은 이솔루트 C18(등록상표)(10 g) 칼럼에 다시 적용하고 1. 메탄올/물(70:30), 2. 메탄올/물(75:25) 및 3. 메탄올/물(80:20)로 용출하여 검상 물질로 목적 출발 물질(화합물(18))을 수득하였다(197 mg).

NMR 데이터 (DMSO-d6, 373⁰K) δ 0.90 (m, 6H), 1.45 (m, 5H), 1.60 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.60-3.85 (m, 8H), 5.14 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.03 (m, 1H).

(b) 화합물(24)의 제조

화합물(24)는 화합물(23)으로부터 합성하였으나, 반응식 31에 나타낸 바와 같이 적합한 화합물들을 치환하여 제조하였다.

화합물(24)

NMR 데이터 (DMSO-d6) δ 0.85 (m, 3H), 1.15-1.75 (m, 5H), 2.28 (t, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.33-3.95 (m, 6H), 5.18 (m, 2H), 7.20 (2d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.95-9.90 (2br.s, 2H)

마이크로 분석 : 이론치(%) C 62.7, H 7.52, N 6.97

(1HCl, 0.5H₂O) 실측치(%) C 62.5, H 7.80 N 6.8

화합물(14)

NMR 데이터 (CDCl₃) δ 0.90 (m, 3H), 1.12-2.10 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 2.26 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.00-5.70 (m, 12H), 5.87 (m, 1H), 7.07-8.06 (m, 7H).

화합물(19)

NMR 데이터 (DMSO-d6, 373⁰.K) δ 0.84 (m, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.45 (m, 5H), 5.10 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.03 (m, 1H).

(c) 화합물(27)의 제조

화합물(27)은 화합물(23)에 대한 동일한 단계와 동일한 방법으로 출발 물질 N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]-4-BOC설파닐피롤리딘-2-일메틸)-2-(피리딘-3-일)-아세타미드(화합물(22))로부터 합성하였다.

화합물(27)

NMR 데이터 (DMSO-d6) δ 1.70 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.38-5.10 (m, 7H), 5.35 (m, 2H), 7.20-9.00 (m, 11H), 9.20 (br.s, 1H), 10.05-10.50(2br.s, 1H)

마이크로 분석 : 이론치(%) C 55.10, H 6.60, N 7.97

(1HCl, 2.25H₂O, 0.3디에틸에테르) 실측치(%) C 54.80, H 6.10, N 7.60

출발 물질(화합물(22))은 다음과 같이 합성하였다.

디클로로메탄(30 ml)내의 화합물(12)(345 mg), 4-메틸아미노-피리딘(305 mg), 3-피리딜아세트산 히드로클로라이드(262 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(348 mg)의 혼합물은 주위 온도 및 아르곤 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물은 에틸 아세테이트/헥산(75:25) 및 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하는 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색의 검상 물질로 N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]-1-알릴옥시카르보닐-4-BOC설파닐피롤리딘-2-일메틸)-2-(피리딘-3-일)-아세타미드(화합물(17))를 수득하였다(394 mg).

화합물(17)

NMR 데이터 (DMSO-d6, 373⁰.K) δ 1.46 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.17 (q, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 5.15 (m, 4H), 5.83 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.40 (d, 2H).

화합물(23)의 합성에서 동일한 단계에 대해 이미 기술한 방법을 이용하여 목적 출발 물질(화합물(22))은 화합물(17)로부터 합성하였다.

화합물(22)

NMR 데이터 (DMSO-d6, 373⁰.K) δ 1.45 (s, 9H), 2.38 (m, 1H), 2.55-4.00 (m, 10H), 5.20 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.90 (m, 3H), 8.40 (m, 2H).

(d) 화합물(25)의 제조

화합물(25)는 화합물(27)의 합성의 동일한 단계와 동일한 방법으로 중간체로서 화합물(12), 화합물(15) 및 화합물(20)을 이용하여 합성하였다.

화합물(25)

NMR 데이터 (DMSO-d6) δ 0.80 (m, 6H), 0.95-4.80 (m, 14H), 5.18 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.95 (m, 3H), 8.90-10.15 (2br.d, 2H).

마이크로 분석 : 이론치(%) C 59.1, H 7.30, N 6.27

(2HCl, 0.2H₂O) 실측치(%) C 59.1, H 6.90, N 5.9

화합물(15)

NMR 데이터 (DMSO-d6, 373⁰K) δ 0.85 (m, 6H), 1.15 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.15 (q, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.03 (q, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 5.10 (m, 4H), 5.80 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.00 (m, 1H).

화합물(20)

NMR 데이터 (DMSO-d6.373⁰.K) δ0.85 (m, 6H), 1.25 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.93 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 3.40 (m, 6H), 5.13 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.04 (m, 1H).

(e) 화합물(26)의 제조

화합물(26)은 화합물(27)의 합성에서 동일한 단계와 동일한 방법으로 중간체로서 화합물(12), 화합물(16) 및 화합물(21)을 이용하여 합성하였다(참조: 반응식 31).

화합물(26)

NMR 데이터 (DMSO-d6) δ 1.70 (m, 1H), 2.40-4.15 (m, 14H), 5.20 (m, 2H), 7.20 (2d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 9.05-10.25 (2br, d, 2H).

마이크로 분석결과: 이론치(%) C59.5, H6.99, N6.93.

(2HCl, 0.2H₂0) 실측치(%) C59.3, H7.30, N6.70.

화합물(16)

NMR 데이터 (DMSO-d6, 373⁰.K) δ1.45(s, 9hH), 1.78(m, 1H), 2,40-3.80(m, 12H), 4.00(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.45(m, 2H), 5.10(m, 4H), 5.80(m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.50(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.90(m, 1H), 8.00(m, 1H).

화합물(21)

NMR 데이터 (DMSO-d6, 373⁰.K) δ1.30 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 2.30 (m, 1H), 2.56-3.70 (m, 14H), 5.15 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).

(f) 화합물(54)의 제조

출발 물질 (2S,4S)-2-[{N-(4-메톡시벤질)-N-(나프탈렌-1-일메틸)-아미노}-메틸]-피롤리딘-4-BOC티올(화합물(53))(100 mg) 및 트리플루오로아세트산(5 ml)의 혼합물은 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산은 감압하에서 제거하고, 잔류물은 디에틸에테르와 동시증발시켜 무색 검상 물질(83 mg)로 화합물(54)을 수득하였다.

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.5 (m, 1H), 1.75 (br.d, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.6 (t, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.6 (2d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.9 (m, 3H).

마이크로 분석 결과 : 이론치(%) C52.0, H5.40, N3.90.

(2.5TFA, 0.4 디에틸 에테르) 실측치(%) C52.0, H4.92, N3.96.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:

화합물(12)(240 mg), 디메틸포름아미드(20 ml), 무수 칼륨 카르보네이트(80 mg) 및 p-메톡시벤질클로라이드(0.143 ml)의 혼합물은 70℃ 및 아르곤 대기 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산(20:80)을 용출제로 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 검상 물질로 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2-[{N-(4-메톡시벤질)-N-(나프탈렌-1-일메틸)-아미노}-메틸]-피롤리딘-4BOC티올(화합물(52))(213 g)을 수득하였다.

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.45 (s, 9H), 2.15 (m 1H), 2.5 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (br.s, 7H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.8 (2d, 2H), 8.1 (d, 1H).

디클로로메탄(10 ml)내에 화합물(52) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 클로라이드(2 mg)의 혼합물에 트리부틸틴 하이드라이드(0.77 ml)를 첨가하였다. 이 용액은 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 다른 트리부틸틴 하이드라이드(0.335 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 클로라이드(2 mg)를 첨가하고, 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물은 실리카 플래시 칼럼에 직접 적용하고, 에틸 아세테이트/헥산(25:75), 에틸 아세테이트/헥산(50:50) 및 최종적으로 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 수득된 생성물은 물/메탄올/TFA(20:80:0.2)를 용출제로 사용하는 C18상에서의 역상 HPLC로 추가 정제하여 무색 검상 물질로 목적 출발 물질(화합물(53))을 수득하였다(168 mg).

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.45 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.4 (m, 3H), 3.6 (t, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (2d, 2H), 4.4 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.9 (m, 3H).

마이크로 분석 결과 : 이론치(%) C 54.4, H 5.40, N 3.70

(2TFA) 실측치(%) C 55.0, H 5.30, N 3.89.

실시예 25(참조: 반응식 32)

(a) (2S,4S)-2[(N-메틸나프탈렌-1-일아미노)-메틸]-4-설파닐피롤리딘(화합물 36); 및

(b) N-(나프탈렌-1-일)-N-((2S,4S)-4-설파닐피롤리딘-2-일-메틸)-3-메틸부탄아미드(화합물 37)의 제조

화합물(36)의 제조

출발 물질 (2S,4S)-2[(N-메틸나프탈렌-1-일아미노)-메틸]-4-BOC설파닐피롤리딘(화합물 (34))(110 mg) 및 트리플루오로아세트산(5 ml)의 혼합물은 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산은 감압 하에서 제거하고, 잔류물은 높은 진공 하에서 건조하여 무색 검상 물질로 화합물(36)을 제조하였다.

NMR 데이터 (CDCl₃) δ 1.7 (m, 1H), 1.9 (d, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.1 (2d, 1H), 3.5 (m 1H), 3.65 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 7.0 (br.s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.2 (m, 1H).

마이크로 분석 결과: 이론치(%) C 46.3, H 4.67, N 5.4.

(2.0TFA, 1.0H₂O) 실측치(%) C 45.5, H 4.2, N 5.0.

화합물(36)을 위한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:

(2S,4S)-2-포르밀-4-BOC설파닐-피롤리딘-1-카르복시산 알릴 에스테르(화합물(1))(711 mg), 에탄올(25 ml), 1-나프틸아민(333 mg) 및 3Å 분자체(4.5 g)의 혼합물은 주위 온도 및 아르곤 하에서 6 시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.4 ml)을 첨가하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(170 mg)를 첨가하였다. 이어서, 분자체를 여과로 제거하는 경우, 이 혼합물은 추가로 20분 동안 교반하였다. 여과물은 감압하에서 농축하고, 잔류물은 실리카 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/헥산(20:80)으로 용출하여 투명한 유상 물질로 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2[(나프탈렌-1-일아미노)-메틸]-4-BOC설파닐피롤리딘(화합물(31))을 수득하였다(560 mg).

NMR 데이터 (CDCl₃) δ 1.5 (s, 9H), 1.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.65 (d, 2H), 5.3 (2d, 2H), 5.95 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.9 (m, 1H).

화합물(31)(218 mg), 디메틸포름아미드(40 ml), 요오도메탄(0.6 ml) 및 무수 칼륨 카르보네이트(150 mg)의 혼합물은 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 용매는 감압 하에서 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트(30 ml) 내에서 취하고, 물(200 ml)로 세척하였다. 유기상은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 황색 검상 물질로 (2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-2[(N-메틸나프탈렌-1-일아미노)-메틸]-4-BOC설파닐피롤리딘(화합물(32))을 수득하였다(183 mg).

NMR 데이터 (CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 2.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.0 (2d, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.7 (2d, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.6 (d, 2H), 5.3 (9m, 2h), 5.95 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.8 (m, 1H), 8.25 (m, 1H).

디클로로메탄(10 ml) 내의 화합물(32)(178 mg)의 용액에 트리-n-부틸 주석 히드라이드(0.2 ml)를 첨가하고, 이어서 비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐 클로라이드(2 mg)를 첨가하고, 이어서 이 혼합물은 주위 온도에서 교반하였다. 10분 및 20분후, 제 2 및 제 3의 트리-n-부틸 주석 클로라이드(0.2 ml) 및 비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐 클로라이드(2 mg)를 첨가하고, 추가로 90분 동안 계속 교반하였다. 반응 용액은 실리카 칼럼내에 직접 적용하고, 에틸 아세테이트/헥산(25:75), 에틸 아세테이트/헥산(50:50) 및 에틸 아세테이트로 용출하였다. 생성물은 C18 칼럼 상에서 물/메탄올/트리플루오로아세트산(20:80:0.2)을 용출제로 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 무색 검상 물질로 목적 출발 화합물(화합물(34))(160 mg)을 수득하였다.

NMR 데이터 (CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 2.2 (s, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.9 (2d, 1H), 3.1 (2d, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.8 (m, 1H), 8.35 (m, 1H).

마이크로 분석 결과 : 이론치(%) C 49.3, H 5.13, N 4.6.

(2.0TFA, 0.5H₂O) 실측치(%) C 50.8, H 5.20, N 4.6

(b) 화합물(37)의 제조

출발 물질(화합물(35))(187 mg) 및 트리플루오로아세트산(5 ml)의 혼합물은 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산은 감압 하에서 제거하고, 잔류물은 높은 진공 하에서 건조하여 무색 검상 물질로 화합물(37)을 수득하였다(200 mg).

NMR 데이터 (CDCl₃) δ0.8 (m, 6H), 1.6-2.2 (m, 5H), 2.6 (m, 1H), 3.2-5.0 (m, 6H), 7.6 (m, 5H), 8.0 (m, 2H).

마이크로 분석 결과 : 이론치(%) C 49.0, H 5.14, N 4.76.

(2.0 TFA. 1.0H₂O) 실측치(%) C 48.4, H 4.80, N 4.5

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

화합물(31)(297 mg), 디클로로메탄(50 ml) 및 트리에틸아민(0.136 ml)의 교반된 용액에 이소발레릴 클로라이드(0.164 ml)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액은 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매는 감압 하에서 제거하고, 잔류물은 실리카 칼럼 상에 직접 적용하고, 에틸 아세테이트/헥산(25:75)으로 용출하여 백색 포말상 물질로 N-(나프탈렌-1-일)-N-((2S,4S)-1-알릴옥시카르보닐-4-BOC설파닐피롤리딘-2-일-메틸)-3-메틸부탄아미드(화합물(33))(329 mg)를 수득하였다.

NMR 데이터 (CDCl₃) δ 0.75 (m, 6H), 1.5 (s, 9H), 1.65-2.7 (m, 5H), 3.15-6.0 (m, 9H), 7.25 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 2H).

디클로로메탄(10 ml)내의 화합물(33)(296 mg)의 용액에 트리-n-부틸 주석 히드라이드(0.3 ml)를 첨가하고, 이어서 비스(트리페닐 포스핀)팔라듐 클로라이드(2 mg)를 첨가하였다. 이 용액은 주위 온도에서 교반하였다. 10분 및 20분후, 제 2 및 제 3 트리-n-부틸 주석 히드라이드(0.3 ml) 및 비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐 클로라이드(2 mg)를 첨가하고, 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 이 반응 용액은 실리카 칼럼에 직접 적용하고, 에틸 아세테이트/헥산(25:75), 에틸 아세테이트/헥산(50:50) 및 에틸 아세테이트로 용출하였다. 생성물은 물/메탄올/트리플루오로아세트산(20:80:0.2)을 용출제로 사용하는 C18 칼럼 상에서 수행하는 역상 PHLC로 추가 정제하여 목적 출발 물질(화합물(35))(216 mg)을 수득하였다.

NMR 데이터 (CDCl₃) δ 0.8 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.1-1.2 (m, 6H), 2.9-5.6 (m, 6H), 7.4-8.0 (m, 7H).

마이크로 분석 결과 : 이론치(%) C 56.9, H 6.45, N 4.91.

(1.0TFA, 0.75H₂O) 실측치(%) C 57.0, H 6.20, N 4.80

실시예 26(참조: 반응식 33)

(a) 3-메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-부탄아미드(화합물 43); 및

(b) N-(3,3-디페닐프로필)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-부탄아미드(화합물 44)의 제조

화합물(34) 및 화합물(44)는 반응식 33에 나타낸 바와 같은 적합한 출발 물질 및 중간체를 이용하여 실시예 23에서 기술한 방버으로 합성하였다.

(a) 화합물(43)의 제조

화합물(43)

NMR 데이터 (373⁰K.에서 DMSOd6) d 0.9 (d, 6H), 1.7 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.9-4.00 (m, 9H), 4.2-4.95 (m, 2H), 7.3-8.1 (m, 10H), 9.65 (v.br.s, 2H)

마이크로 분석 결과 : 이론치(%) C64.8, H7.7, N5.9

1.00HCl, 1H₂O 실측치(%) C64.5, H7.9, N6.0.

출발 물질 3-메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-N-([2S,4S]-4-BOC설파닐피롤리딘-2-일메틸)-부탄아미드(화합물(41))는 실시예 23에서 기술한 것과 유사한 방법으로 화합물(1) 및 3,3-디페닐프로필아민으로부터 합성하였다.

화합물(38)

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.5 (s, 9H), 1.8 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.0 (m, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.2 (2d, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.2 (m, 10H).

화합물(39)

NMR 데이터 (CDCl₃) d 0.75-1.0 (m, 6H), 1.22 (m, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.78-2.02 (m, 2H), 2.3 (m, 4H), 3.2 (m, 3H), 3.4-4.2 (m, 6H), 4.52 (m, 2H), 5.21 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.2 (m, 10H).

화합물(41)

NMR 데이터 (CDCl₃) d 0.75-1.00 (m, 6H), 1.25 (m, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.85-2.4 (m, 6H), 2.83 (m, 1H), 3.05-3.47 (m, 6H), 3.6 (m, 1H), 3.87 (2t, 1H), 7.25 (m, 10H).

(b) 화합물(44)의 제조

특정화 데이터는 하기하는 바와 같다.

화합물(44)

NMR 데이터 (373⁰K에서 DMSOd6) d 1.65 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 2.32 (q, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.69-4.3 (m, 9H), 7.2 (m, 10H), 9.37 (v.br.s, 2H).

마이크로 분석 결과 : 이론치(%) C63.3, H7.3, N6.6.

1.00 HCl, 0.75H₂O 실측치(%) C63.1, H7.3, N6.7.

화합물(40)

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.5 (s, 9H), 1.82 (s, 3H), 1.6-2.5 (m, 4H), 3.2 (m, 3H), 3.32-4.25 (m, 6H), 4.54 (m, 2H), 5,23 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.23 (m, 10H).

화합물(42)

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.48 (s, 9H), 1.8 (m, 1H), 1.87 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.28 (m, 6H), 3.6 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 7.25 (m, 10H).

실시예 27(참조: 반응식 34)

(a) 3-메틸-N-(나프탈렌-2-일메틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-부탄아미드(화합물 50); 및

(b) N-(나프탈렌-2-일메틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아세타미드(화합물 51)의 제조

화합물(50) 및 화합물(51)은 반응식 34에 나타낸 바와 같은 적합한 출발 물질 및 중간체를 이용하여 실시예 23에서 기술한 방법으로 합성하였다.

(a) 화합물(50)의 제조

화합물(50)

NMR 데이터 (DMSOd6) d 0.75-1.1 (m, 6H), 1.63 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.83 (m, 3H), 3.0-4.95 (m, 8H), 7.17 (m, 7H).

마이크로 분석 결과 : 이론치(%) C64.2, H7.44, N7.13.

(1.0 HCl) 실측치(%) C64.0, H7.40, N7.10.

출발 물질 3-메틸-N-(나프탈렌-2-일메틸)-N-([2S,4S]-4-BOC설파닐피롤리딘-2-일메틸)-부탄아미드(화합물(48))는 화합물(1) 및 2-나프틸메틸아민으로부터 합성하였다.

화합물(45)

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.48 (s, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3.2 (2d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 5.2 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.42 (m, 3h), 7.8 (m, 4H).

화합물(46)

NMR 데이터 (CDCl₃) d 0.96 (2d, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.9 (m, 1H), 2.13-2.6 (m, 4H), 3.3 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.73 (m, 4H).

화합물(48)

NMR 데이터 (CDCl₃) d 0.98 (2d, 6H), 1.3 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 2.3 (m, 4H), 2.9 (m, 1H), 3.1-3.7 (m, 5H), 4.85 (m, 2H), 7.15-7.9 (m, 7H).

(b) 화합물(51)의 제조

특정화 테이터는 하기하는 바와 같다.

화합물(51)

NMR 데이터 (373⁰K에서 DMSOd6)d 1.7 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.8-4.00 (m, 6H), 4.8 (m, 2H), 7.32-8.1 (m, 7H).

마이크로 분석 결과 : 이론치(%) C64.2, H7.44, N7.13.

(1.00 HCl) 실측치(%) C64.0, H7.40, N7.10.

화합물(47)

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.5 (s, 9H), 1.9 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.18-5 (m,10H), 5.2 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 7.2-7.89 (m, 7H).

화합물(49)

NMR 데이터 (CDCl₃) d 1.3 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 2.15 (s, 2H), 2.3 (s, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.1-3.7 (m, 5H), 4.85 (m, 2H), 7.4-7.9 (m, 7H).

실시예 28(참조: 반응식 35)

(2S)-2-({4-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-나프탈렌-2-카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르(화합물 30)

출발물질 (2S)-2-({4-[([2S,4S]-4-BOC설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-나프탈렌-2-카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르(30(e))(72.1 mg, 0.132 mmol)는 탈보호(실시예 15의 동일한 단계와 유사하게)하여 표제의 화합물(30)을 수득하였다(76 mg, 97.8%).

¹HNMR (CDCl₃+CD₃COOD, 200MHz) d1.75-2.0 (1H, m); 2.0-2.5 (5H+DMSO, m); 2.55-3.0 (3H, m); 3.15-3.4 (1H, m), 3.5-3.7 (1H, m); 3.7-3.9 (6H, m), 4.2-4.4 (1H, m); 4.9-5.05 (1H, m); 7.0-8.1 (6H, m, ArH).

MS (ESP⁺) m/z 448(M+H)⁺.

C22H29N3S2O31.25 TFA의 분석

이론치(%) : C, 49.9; H, 5.17; N, 7.12

실측치(%) : C, 49.6; H, 5.3; N, 6.7

출발 물질 화합물(30(e))은 다음과 같이 제조하였다:

화합물(30(a))

2-나프토산은 진한 질산(테트라헤드론 49, 17, 3655 (1993))으로 질산화하여 필요한 4-니트로-2-나프토산을 함유하는 니트로-산(30(a))의 혼합물을 수득하였다.

MS (ESP^-) m/z216(M-H)^-.

화합물(30(b))

DMF(1.0 ml) 및 CH₂Cl₂(100 ml)의 혼합물내의 니트로산 혼합물(30(a))(7.3 g, 33.6 mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(6.0 ml, 68.7 mmol)를 0℃ 및 아르곤 하에서 적가하였다. 이 용액은 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조물을 수득하고, 톨루엔(2 x 25 ml)과 함께 공비가열하였다. 생성되는 잔류물은 CH₂Cl₂(100 ml)내에 재용해시키고, 아르곤 하에서 0℃로 냉각하였다. 이어서, Et₃N(7.0 ml, 50 mmol)을 첨가하고, 이어서 L-메티오닌 메틸에스테르 히드로클로라이드(7.4 g, 37 mmol)를 부분씩 첨가하였으며, 내부 온도는 10℃ 이상 상승시키지 않았다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였으며, 18 시간 동안 교반하고, 물(100 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 점성의 갈색 검상 물질을 수득하였다. 이어서, 이산화규소(머크 9385) 상에서 25% FtOAc/i-헥산을 용출제로 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 증발시켜 점성의 오렌지색 검상 물질로 화합물(30b)를 수득하였다(490 mg, 4%).

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) d2.1-2.5 (5H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.85 (3H, s); 4.9-5.1 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.6-8.0 (2H, m), 8.05 (1H,dd), 8.5-8.7 (3H, m),

MS (ESP⁺) m/z 363(M+H)⁺.

화합물(30(c))

화합물(30(b))(450 mg, 1.24 mmol)은 환원(실시예 22의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하여 황색 검상 물질로 상응하는 아닐린(30(c))을 수득하였다(310 mg, 75.3%).

¹H NMR (CDCl₃, 250MHz) d 2.0-2.45 (5H, m), 2.5-2.75 (2H, m), 3.83 (3H, s); 4.3 (2H, bs, NH₂); 4.9-5.05 (1H, m); 7.0 (1H, d, NHCO); 7.2 (1H, d); 7.45-7.65 (2H, m); 7.72 (1H, s); 7.8-8.0 (2H, m).

MS (ESP⁺) m/z 333(M+H)⁺, 271,170.

화합물(30(d))

화합물(30(c))(300 mg, 0.9 mmol)은 용매로서 메탄올을 이용하고, 건조제로서 3Å 분자체의 존재하에서 화합물(22(g))을 합성하기 위해 사용한 조건 하에서 알데히드(22(b))(428 mg, 1.36 mmol)와 커플링시켜 황색 검상 물질로 화합물(30(d))을 수득하였다(460 mg, 76.5%).

MS (ESP⁺) m/z 632(M+H)⁺

화합물(30(e))

화합물(30(d))(450 mg, 0.7 mmol)은 탈보호(실시예 15의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하여 목적 출발 물질(30(e))을 수득하였다(220 mg, 56.4%).

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) d 1.4-1.9 (10H+H₂O, m); 2.0-2.75 (9H, m); 2.95 (1H, q); 3.1-3.35 (1H, m); 3.35-3.55 (2H, m); 3.55-3.8 (2H, m); 3.82 (3H, s, CO₂Me); 4.98 (1H, m); 5.15 (1H, bs, NH); 6.9-7.1 (2H, m, ArH+NHCO); 7.4-7.6 (2H, m); 7.61 (1H, d); 7.8-8.01 (2H, m).

MS (ESP⁺) m/z 548(M+H)⁺, 448.

실시예 29(참조: 반응식 36)

(a) (2S)-2-({3-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-나프탈렌-1-카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르(화합물 31); 및

(b) (2S)-2-({3-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-나프탈렌-1-카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산(화합물(31(f)))의 제조

(a) 화합물(31)의 제조

화합물(31(e))(55 mg, 0.1 mmol)은 탈보호(실시예 15의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하고, 이어서 Et₂O.HCl로 처리하여 표제의 화합물(31)을 백색 고체로 수득하였다(37 mg, 64.8%).

¹H NMR(DMSO-D₆+CD₃CO₂, 250MHz) d 1.05 (1H, t, (CH₃CH₂)₂0); 1.6-1.8 (1H, m); 1.9-2.15 (4H, m); 2.3-2.7 (4H+DMSO, m); 3.0-4.0 (9H+ (CH₃CH₂)₂)O); 4.55-4.7 (1H, m); 6.95 (1H, s), 7.1 (1H, s); 7.15 (1H, t); 7.32 (1H, t); 7.62 (1H, d); 7.92 (1H,d).

MS (ESP⁺) m/z 448(M+H)⁺.

C₂₂H29N3S2O3 2.7HCl 0.3 Et2O에 대한 분석

이론치(%) : C, 49.0; H, 6.15; N, 7.39

실측치(%) : C, 49.1; H 6.1; N, 7.2.

화합물(31(a))

3-니트로-1-나프토산(31(a))은 문헌[참조: G.J.Leuck 등, 미국 화학회지, 51, 1831 (1929)]의 방법에 따라 3-니트로-1,8-나프탈산 무수물로부터 합성하였다.

화합물(31(b))

3-니트로-1-나프토산(31(a))(5.0 g, 23.04 mmol)은 L-메티오닌 메틸에스테르 히드로클로라이드(실시에 22의 동일한 단계와 유사하게 수행함)와 커플링시켜 결정성 고체로 화합물(31(b))을 수득하였다(2.53 g, 30.3%).

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) d 2.0-2.5 (5H, m); 2.55-2.75 (2H, m); 3.85 (3H, s); 5.05 (1H, m); 6.9 (1H, d, NH); 7.6-7.85 (2H, m); 8.0-8.15 (1H, m); 8.3-8.5 (2H, m); 8.83 (1H, m).

MS (ESP⁺) m/z 363(M+H)⁺

화합물(31(c))

화합물(31(b))(2.3 g, 6.35 mmol)은 환원(실시예 22의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하여 황색 검상 물질로 상응하는 아닐린(31(c))을 수득하였다(1.75 g, 83%).

¹H NMR (CDCl₃, 250MHz) d 2.05-2.2 (4H, m); 2.25-2.45 (1H, m); 2.63 (2H, m); 3.83 (2H, s); 5.03 (1H, m); 6.66 (1H, d); 7.05 (1H, m); 7.28 (1H, m); 7.39 (1H, m); 7.6 (1H, m); 8.15 (1H, m).

MS (ESP⁺) m/z 333(M+H)⁺, 170.

화합물(31(d))

화합물(31(c))(1.7 g, 5.12 mmol)은 알데히드(22(b))(1.76 g, 5.59 mmol)와 커플링시켜(실시예 30의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 회색 포말상 물질로 화합물(31(d))을 수득하였다(2.95 g, 91.3%).

¹H NMR(CDCl₃+CD₃COOD, 250MHz) d1.5 (9H, s), 1.9 (1H, m); 2.0-2.25 (4H+CH₃COOH, m); 2.25-2.44 (1H, m); 2.55-2.75 (3H, m); 3.25-3.53 (2H, m); 3.55-3.7 (1H, m); 3.7-3.95 (4H, m); 4.1-4.25 (1H, m); 4.25-4.4 (1H, m); 4.55-4.8 (2H, m); 5.03 (1H, m); 5.15-5.45 (2H, m); 5.96 (1H, m); 6.9-7.5 (4H+CHCl₃, m); 7.66 (1H, m); 8.1 (1H, m)

MS (ESP+) m/z 632(M+H)⁺.

화합물(31(e))

화합물(31(d))(2.0 g, 3.17 mmol)은 탈보호(실시예 15의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하여 담황색 포말상 물질로 목적 출발 물질(31(e))을 수득하였다(1.62 g, 93.4%).

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) d 2.4-2.6 (10H, m); 1.85 (4H, bs); 2.0-2.2 (4H, m); 2.35 (1H, m); 2.5 (1H, m); 2.65 (2H, t), 2.9 (1H, m); 3.1 (1H, m); 3.3 (1H, m); 3.4 (1H, m); 3.55 (1H, m); 3.65 (1H, m); 3.8 (3H, s); 5.02 (1H, m); 6.65 (1H, d); 6.9 (1H, m), 7.1 (1H, m); 7.2-7.3 (1H+CHCl₃, m); 7.4 (1H, m); 7.62 (1H, m); 8.1 (1H, m)

MS (ESP+) m/z 548(M+H)⁺, 448.

(b) 화합물(31(f))

화합물(31(e))(180 mg, 0.33 mmol)은 가수분해(실시예 16과 유사하게 수행함)하고, 이어서 50% 메탄올/물(0.1% TFA)를 용출제로 사용하는 역상 HPLC(다이나맥스(등록상표) 60A, C₁₈, 8m 프렙 칼럼)로 정제하여 백색 포말상 물질로 생성물(31(f))을 수득하였다(126 mg, 65.9%).

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 300MHz) d 1.5-1.8 (1H, m); 1.9-2.1 (5H, m); 2.4-2.7 (3H+DMSO, m); 3.0-3.1 (1H, m); 3.4-3.7 (4H, m); 3.75-3.9 (1H, m); 4.57 (1H, m); 6.9 (1H, m); 7.07 (1H, m); 7.17 (1H, m); 7.35 (1H, m); 7.63 (1H, m); 7.95 (1H, m)

MS (ESP+) m/z 434(M+H)⁺, 285.

C₂₁H₂₇N₃S₂O₃.1.3TFA에 대한 분석 :

이론치 : C,48.7; H, 4.9; N, 7.22

실측치 : C, 48.6; H, 4.9; N, 7.1

실시예 30(참조: 반응식 37)

(a) (2S)-2-({-3-페닐-5[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르(화합물 32); 및

(b) (2S)-2-({-3-페닐-5[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산(화합물 32f)의 제조

(a) 화합물 32의 제조

출발 물질 화합물(32(e))(55 mg, 0.096 mmol)은 탈보호(실시예 15의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하여 백색 포말상 물질로 표제의 화합물(32)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 250MHz) d 1.6-1.85 (1H, m); 1.9-2.4 (6H+CH₃C₅H₆); 2.45-2.7 (3H, m); 3.1-3.25 (1H, m); 3.35-4.1 (11H+H₂O, m); 4.75-4.95 (1H, m); 6.8 (1H, m); 6.9-7.05 (1H, m); 7.1-7.55 (6H+CH₃C₆H₅+CHCl₃, m)

MS (ESP+) m/z 474(M+H)⁺.

C₂₄H₃₁N₃O₃S₂.2TFA.0.75 톨루엔에 대한 분석 :

이론치 : C, 51.8; H, 5.1; N, 5.45

실측치 : C, 51.6; H, 5.2; N, 5.1

출발 물질(32(e))는 다음과 같이 제조하였다:

화합물(32(a))

디메톡시에탄(180 ml)내에 메틸-3-브로모-5-니트로-벤조에이트(4.0 g, 15.38 mmol)[참조: Mindl 및 Vecera, Coll. Czech. Chem. Comm. 38, 3496 (1973)] 및 페닐 보론산(2.0 g, 16.38 mmol)을 용해시켜 제조한 교반된 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액(90 ml)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(444 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물은 환류하면서 1 시간 동안 가열하였다. 생성되는 흑색 용액은 실온으로 냉각하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액(400 ml)으로 급랭하였다. 수성 용액은 EtOAc(200 ml)로 추출하고, 이어서 2N HCl을 이용하여 pH 3으로 산성화하였다. 생성되는 현탁액은 여과하고, 물로 세척하고, 톨루엔(3 x 25 ml)과 공비가열하여 i-헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 건조한 회색 고체로 화합물(32(a))을 수득하였다(2.6 g, 69.5%).

¹H NMR (DMSO-D₆, 300MHz) d 7.5 (3H, m); 7.8 (2H, m); 8.4-8.7 (3H, m)

MS (ESP^-) m/z 242(M-H)^-.

C₁₃H₉NO₄에 대한 분석 :

이론치 : C, 64.2 H, 3.73; N, 5.76

실측치 : C, 64.0; H, 3.7; N, 5.6

화합물(32(b))

화합물(32(a))(3.1 g, 12.76 mmol)은 L-메틸에스테르 히드로클로라이드로 커플링하고(실시예 22의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 화합물(32(b))를 수득하였다(4.9 g, 99%).

¹H NMR (CDCl₃, 200MHz) d 2.1-2.45 (5H, m); 2.65 (2H, t); 3.83 (3H, s); 4.99 (1H, m); 7.2-7.35 (1H+CHCl₃, m); 7.4-7.6 (3H, m); 7.6-7.7 (2H, m); 8.38 (1H, m); 8.58 (2H, m)

MS (ESP+) m/z 389(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₂O₅S 에 대한 분석 :

이론치 : C, 58.8; H, 5.19; N, 7.21

실측치 : C, 58.8; H, 5.1; N, 7.2

화합물(32(c))

화합물(32(b))(3.0 g, 7.73 mmol)은 환원(실시예 30의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하여 상응하는 아닐린(32(c))를 수득하였다(2.43 g, 87.8%).

¹H NMR (CDCl₃, 250MHz) d 2.0-2.2 (4H, m); 2.2-2.4 (1H, m); 2.6 (2H, m); 3.8 (3H, s); 3.9 (2H, bs, NH₂); 4.93 (1H, m); 6.93 (1H, d, NHCO); 7.03 (1H, m); 7.12 (1H, m); 7.3-7.5 (4H, m); 7.5-7.65 (2H, m)

MS (ESP+) m/z 359(M+H)⁺.

화합물(32(d))

화합물(32(c))(1.0 g, 2.8 mmol)은 알데히드(22(b))(880 mg, 2.8 mmol)와 커플링시켜(실시예 30의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 화합물(32(d))를 수득하였다(1.51 g, 82.3%).

¹H NMR (CDCl₃+CD₃COOD, 250MHz) d 1.5 (9H, s); 1.8-2.0 (1H, m); 2.0-2.4 (5H+CH₃COOH, m); 2.5-2.75 (3H, m); 3.2-3.45 (2H, m); 3.5-3.7 (1H, m); 3.7-3.9 (4H, m); 4.0-4.4 (2H, m); 4.5-4.75 (2H, m); 4.9-5.05 (1H, m); 5.1-5.45 (2H, m); 5.8-6.1 (1H, m); 7.03 (1H, m); 7.1-7.5 (5H+CHCl₃, m); 7.55-7.7 (2H, m)

MS (ESP+) m/z 658(M+H)⁺.

C₃₃H₄₃N₃O₇S₂0.1H₂O 에 대한 분석 :

이론치 : C, 59.9; H, 6.61; N, 6.35

실측치 : C, 59.7; H, 6.8; N, 6.2

화합물(32(e))

화합물(32(d))(1.1 g, 1.67 mmol)은 탈보호(실시예 15의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하여 목적 출발 물질(32(e))을 수득하였다(800 mg, 83.4%).

¹H NMR (CDCl₃, 250MHz) d 1.25 (1.5H, t, CH₃CH₂COCH₃); 1.4-1.6 (10H, m); 1.9 (2H, bs, NH+H₂O); 2.0-2.22 (4H+CH₃CH₂CO₂CH₃); 2.23-2.55 (2H, m); 2.51-2.65 (2H, m); 2.9 (1H, m); 3.12 (1H, m); 3.2-3.75 (4H, m); 3.8 (3H, m); 4.13 (1.3H, q, CH₃CH₂CO₂CH₃); 4.45 (1H, bs, NH); 4.95 (1H, m); 6.85-7.0 (2H, m, ArH+NHCO); 7.07 (1H, m); 7.2-7.5 (4H+CHCl₃, m); 7.5-7.65 (2H, m)

MS (ESP+) m/z 574(M+H)⁺, 474.

C₂₉H₃₉N₃O₅S₂0.5EtOAc 에 대한 분석 :

이론치 : C, 60.3; H, 7.02; N, 6.8

실측치 : C, 59.9; H, 7.1; N, 6.6

(b) 화합물(32(f))의 제조

출발 물질(32(e))(140 mg, 0.244 mmol)은 가수분해(실시예 31의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하여 백색 포말상 물질로 목적 생성물(32(f))를 수득하였다(96.3 mg, 64.9%).

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 250MHz) d 1.5-1.8 (1H, m); 1.9-2.2 (5H, m); 3.05 (1H, q); 3.15-3.6 (7H, m); 3.65-3.9 (1H, m); 4.45-4.65 (1H, m); 6.95-7.05 (1H, m); 7.05-7.2 (1H, m); 7.25-7.5 (4H, m); 7.55-7.7 (2H, m).

MS (ESP+) m/z 460(M+H)⁺, 279.

C₂₃H₂₉N₃S₂O₃1.3TFA 에 대한 분석 :

이론치 : C, 50.6; H, 5.02; N, 6.91

실측치 : C, 50.6; H, 5.1; N, 7.2

출발 물질은 바로 위의 (a)에 기술한 바와 같이 제조하였다.

실시예 31(참조: 반응식 38)

(a) (2S)-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르(화합물 33); 및

(b) (2S)-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산(화합물(33(f)))의 제조

(a) 화합물(33)의 제조

출발 물질(33(e))(53.4 mg, 0.093 mmol)은 탈보호(실시예 31의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하여 백색 고체로 표제의 화합물(33)을 수득하였다(43.2 mg, 87%).

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 300MHz) d 1.5-1.9 (3H+CH₃COOH, m); 1.95 (3H, s); 2.0-2.3 (2H, m); 2.4-2.65 (1H+DMSO, m), 3.0-3.15 (1H, m); 3.3-3.9 (8H, m); 4.25-4.4 (1H, m); 6.7 (1H, m); 6.78 (1H, m); 7.1-7.4 (6H, m).

MS (CI⁺) m/z 474(M+H)⁺.

C₂₄H₃₁N₃S₂O₃1.75TFA 에 대한 분석:

이론치 : C, 53.6; H, 6.14; N, 7.82

실측치 : C, 53.6; H, 6.3; N, 7.7

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:

화합물(33(a))

2-브로모-5-니트로벤조산(12.28 g, 0.05 mmol)은 벤젠 보론산(6.7 g, 0.055 mmol)과 커플링시켜(실시예 32의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 백색 고체로 화합물(33(a))를 수득하였다(10.95 g, 90.3%).

¹H NMR (DMSO-D₆, 300MHz) d 7.3-7.5 (5H, m); 7.65 (1H, m); 8.35 (1H, m); 8.45 (1H, m)

MS (ESP-) m/z 242(M-H)^-, 198.

화합물(33(b))

화합물(33(a))(3.58 g, 14.7 mmol)은 L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(3.25 g, 16.2 mmol)와 커플링시켜(실시예 32의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 담황색 고체로 화합물(33(b))을 수득하였다(3.02 g, 52.6%).

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) d 1.7-2.2 (7H, m); 3.7 (3H, s); 4.7 (1H, m); 6.05 (1H, m, NH); 7.35-7.6 (6H, m); 8.33 (1H, m); 8.55 (1H, m)

MS (ESP+) m/z 389(M+H)⁺.

화합물(33(c))

화합물(33(b))(1.0 g, 2.6 mmol)은 환원(실시예 30의 동일한 단계와 유사하게 수행함)하여 상응하는 아닐린(33(c))을 수득하였다(725 mg, 78.6%).

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) d 1.6-1.8 (1H, m); 1.8-2.15 (6H, m); 3.6 (3H, s); 3.7-3.9 (2H, bs, NH₂); 4.6-4.7 (1H, m); 5.85 (1H, d, NHCO); 6.79 (1H, m); 7.0 (1H, m); 7.15 (1H, d); 7.2-7.45 (5H+CHCl₃, m).

MS (ESP+) m/z 359(M+H)⁺, 196.

화합물(33(d))

화합물(33(c))(710 mg, 1.98 mmol)은 알데히드(22(b))(625 mg, 1.98 mmol)와 커플링시켜(실시예 30의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 화합물(33(d))을 수득하였다(1.1 g, 84.4%).

¹H NMR (CDCl₃+CD₃COOD, 250MHz) d 1.5 (9H, s); 1.6-2.2 (8H+CH₃COOH, m); 2.5-2.75 (1H, m); 3.2-3.4 (2H, m); 3.45-3.9 (5H, m), 4.05-4.35 (2H, m); 4.5-4.8 (3H, m); 5.15-5.45 (2H, m); 5.8-6.1 (1H, m); 6.75-6.9 (1H, m); 6.9-7.05 (1H, m); 7.1-7.23 (1H, m); 7.25-7.45 (5H+CHCl₃, m).

MS (ESP+) m/z 658(M+H)⁺.

C₃₃H₄₃N₃S₂O₇에 대한 분석 :

이론치 : C, 60.3; H, 6.59; N, 6.39

실측치 : C, 60.0; H, 6.9; N, 6.2

화합물(33(e))

화합물(33(d))(1.0 g, 1.52 mmol)은 탈보호하여(실시예 15의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 목적 출발 물질(33(e))을 수득하였다(658 mg, 75.4%).

¹H NMR (CDCl₃+CD₃COOD, 250MHz) d 1.5 (9H, s); 1.6-2.2 (8H+CH₃COOH, m); 2.55-2.75 (1H, m); 3.25-3.4 (1H, m); 3.5-3.75 (5H, m), 3.75-4.2 (3H, m); 4.55-4.75 (1H, m); 6.7-6.85 (1H, m); 6.85-6.97 (1H, m); 7.1-7.25 (1H, m); 7.25-7.48 (5H+CHCl₃, m).

MS (ESP+) m/z 574(M+H)⁺, 474.

C₂₉H₃₉N₃O₅S₂에 대한 분석 :

이론치 : C, 60.7; H, 6.85; N, 7.32

실측치 : C, 60.7; H, 7.20; N, 7.30

(b) 화합물(33(f))의 제조

출발 물질(33(e))(100 mg, 0.174 mmol)은 가수분해하여(실시예 31의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 백색 포말상 물질로 화합물(33(f))을 수득하였다(64.6 mg, 59.8%).

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 300MHz) d 1.5-2.0 (6H+CH₃COOH, m); 2.0-2.3 (2H, m); 2.3-2.7 (1H+DMSO); 3.0-3.1 (1H, m); 3.2-3.9 (5H, m); 4.2-4.35 (1H, m); 6.6-6.9 (2H, m); 7.1-7.4 (6H, m).

MS (ESP+) m/z 460(M+H)⁺, 311.

C₂₃H₂₉N₃O₃S₂1.4TFA에 대한 분석 :

이론치 : C, 50.0; H, 4.95; N, 6.79

실측치 : C, 49.9; H, 5.1; N, 6.7

출발 물질(33(e))은 바로 위의 (a)에서 기술한 바와 같이 제조하였다.

실시예 32(참조: 반응식 39)

(a) (2S)-2-{2-벤질-5-[(4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르(화합물 34); 및

(b) (2S)-2-{2-벤질-5-[(4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조일아미노-4-메틸설파닐부티르산(화합물(34(h)))의 제조

(a) 화합물(34)의 제조

출발 물질(34(g))(500 mg, 0.85 mmol)은 탈보호하여(실시예 31의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 백색 고체로 표제의 화합물(34)을 수득하였다(454 mg, 89.3%).

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 300MHz) d 1.5-1.7 (1H, m); 1.85-2.1 (5H, m); 2.35-2.6 (3H+DMSO, m); 2.9-3.1 (1H, m); 3.1-3.8 (8H, m); 3.9 (2H, q); 4.4-4.6 (1H, m); 6.5-6.7 (>1H, m); 6.9-7.0 (1H, m); 7.0-7.3 (6H, m).

MS (ESP+) m/z 488(M+H)⁺, 325.

C₂₅H₃₃N₃S₂O₃.3HCl에 대한 분석 :

이론치 : C, 50.3; H, 6.08; N, 7.04

실측치 : C, 50.4; H, 6.3; N, 7.3

출발 물질(34(g))는 다음과 같이 제조하였다.

화합물(34(a))

메탄올(200 ml) 내의 2-브로모-5-니트로벤조산(9.0 g, 36.6 mmol)의 용액은 SO₂Cl₂(2.0 ml)로 처리하고, 생성되는 용액은 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 증발시키고, 이산화규소(머크 9385)에 미리 흡수시키고, 10% EtOAc/i-헥산을 용출제로 사용하는 크로마토그래피를 수행하였다. 적합한 분획은 합치고, 증발시켜 결정성 백색 고체로 화합물(34a)를 수득하였다(8.38 g, 88.1%).

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) d 4.0 (3H, s, CO₂CH₃); 7.85 (1H, m); 8.18 (1H, m); 8.63 (1H, m).

화합물(34(b))

문헌[참조: Knochel, J.O.C. 53, 2393 (1988)]에 기술된 방법에 따라 활성화된 THF(10 ml)내의 아연분(1.7 g, 26 mmol) 용액에 THF(10 ml)내의 벤질 브로마이트(2.0 ml, 17.3 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물은 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. THF(10 ml)내의 화합물(34(a))(1.0 g, 3.85 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(27 mg, 0.0385 mmol)의 교반된 용액에 벤질 아연 시제를 함유하는 소량(6.5 mmol)의 상청액을 실온 및 아르곤 하에서 첨가하였다. 1시간 후, 다른 소량(6.5 mmol)의 벤질 아연 시제를 첨가하였다. 생성되는 흑색 반응 혼합물은 2N HCl(250 ml)로 급랭하고, EtOAc(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합친 유기물은 물(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 상분리지를 통해 여과하고, 증발시켜 오렌지색 검상 물질을 수득하였다. 이 물질은 이산화규소(머크 9385) 상에서 10% EtOAc/i-헥산을 용출제로 사용하는 크로마토그래피를 수행하여 황생 유상 물질로 화합물(34b)를 수득하였다(590 mg, 56.6%).

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) d 3.9 (3H, s, CO₂CH₃); 4.48 (2H, s, CH₂Ph); 7.0-7.5 (6H, m); 8.23 (1H, m); 8.75 (1H, m).

MS (ESP^-) m/z 270(M-H^-), 210.

화합물(34(c))

메탄올(10 ml)내의 화합물(34b)(560 mg, 2.06 mmol)의 용액에 2N HCl(2.0 ml, 4 mmol)을 첨가하였다. 2시간후, RM은 증발시켜 메탄올을 제거한후, Et₂O(20 ml) 및 2N NaOH(20 ml) 사이에서 분배하였다. 수성 용액은 2N HCl을 이용하여 pH 2/3으로 산성화하고, EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합친 유기물질은 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, 상분리지를 통해 여과하고, 증발시켜 백색 고체로 화합물(34c)를 수득하였다(453 mg, 85.3%).

¹H NMR (DMSO-D₆, 300MHz) d 4.45 (2H, s, CH₂Ph); 7.0-7.4 (5H, m); 7.55 (1H, m); 8.3 (1H, m); 8.53 (1H, m).

MS (ESP^-) m/z 256(M-H)^-, 212.

화합물(34(d))

화합물(34(c))(630 mg, 2.45 mmol)은 L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(540 mg, 2.7 mmol)와 커플링시켜(실시예 32의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 담황색 고체로 화합물(34(d))을 수득하였다(900 mg, 91.3%).

¹H NMR (DMSO-D₆, 250MHz) d 1.9-2.25 (5H, m); 2.5-2.75 (2H+DMSO, m); 3.74 (3H, s, CO₂CH₃); 4.28 (2H, q, CH₂Ph); 4.55-4.75 (1H, m); 7.15-7.5 (5H, m); 7.6 (1H, m); 8.2-8.35 (2H, m); 9.13 (1H, d, NHCO).

MS (ESP+) m/z 403(M+H)⁺.

화합물(34(e))

EtOAc(50 ml)내의 화합물(34(d))(900 mg, 2.24 mmol)의 교반된 용액에 SnCl₂2H₂O(2.5 g, 11.08 mmol)을 첨가하고, 생성되는 혼합물은 환류하면서 18 시간 동안 가열하였다. RM은 실온으로 냉각하고, 0.88S0 SG NH₃(aq)를 적가하여 처리하므로써 pH를 8로 조정하였다. 생성되는 진백색 침전물은 규조토(545)를 통해 여과하여 제거하였다. 이어서, 여과물은 증발시키고, CH₂Cl₂, 이어서 50%EtOAc/i-헥산을 용출제로 사용하는 크로마토그래피(메가 본드 엘루트, 이산화규소)로 정제하여 상응하는 아닐린(34(e))을 수득하였다(595 mg, 71.4%).

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) d 1.75-2.2 (5H, m); 2.25-2.45 (2H, m); 3.6-3.8 (5H, m, CO₂CH₃+NH₂); 4.08 (2H, q, CJ₂Ph); 4.65-4.85 (1H, m); 6.24 (1H, d, NHCO); 6.7 (1H, m); 6.78 (1H, m); 7.0 (1H, m); 7.05-7.3 (5H, CHCl₃, m).

MS (ESP+) m/z 373(M+H)⁺, 210.

화합물(34(f))

화합물(34(e))(570 mg, 1.53 mmol)은 알데히드(22(b))(580 mg, 1.84 mmol)와 커플링시켜(실시예 30의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 연녹색 포말상 물질로 원료 화합물(34(f))을 수득하였다(1.54 g).

MS (ESP+) m/z 672(M+H)⁺

화합물(34(g))

화합물(34(f))(1.5 g, 2.24 mmol)은 탈보호하여(실시예 15의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 담갈색 유리질 물질로 목적 출발 물질(34(g))을 수득하였다(550 mg, 41.9%).

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) d 1.3-1.65 (10H, m); 1.7-2.2 (5H+H₂O, m); 2.25-2.6 (3H, m), 2.8-3.9 (9H, m); 3.9-4.25 (2H, m); 4.6-4.9 (1H, m); 6.3 (1H, d, NHCO); 6.55-6.8 (2H, m); 6.9-7.4 (5H+CHCl₃, m).

MS (ESP+) m/z 588(M-H)⁺, 488.

(b) 화합물(34(h))의 제조

출발 물질(34(g))(52 mg, 0.087 mmol)은 가수분해하고(실시예 16의 동일한 단계와 유사하게 수행함), 이어서 50% 메탄올/물(0.1% TFA)을 용출제로 이용하는 역상 HPLC(다이나맥스(등록상표) 60Å, C₁₈, 8m 프렙 칼럼)로 정제하여 무색 유리질 물질로 화합물(34(h))을 수득하였다(38.2 mg, 56.6%).

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 300MHz) d 1.5-1.7 (1H, m); 1.8-2.1 (5H+CH₃COOH, m); 2.3-2.6 (3H+DMSO, m), 2.9-3.1 (1H, m); 3.2-4.1 (7H, m); 4.3-4.5 (1H, m); 6.5-6.7 (2H, m); 6.9-7.0 (1H, m); 7.05-7.25 (5H, m).

MS (ESP+) m/z 474(M+H)⁺.

C₂₄H₃₁N₃S₂O₃1.4TFA에 대한 분석 :

이론치 : C, 50.8; H, 5.16; N, 6.14

실측치 : C, 51.0; H, 5.3; H, 6.7

출발 물질은 바로 위의 (a)에서 기술한 바와 같이 제조하였다.

실시예 33(참조: 반응식 40)

(a) (2S)2-{2-벤질-4-[([2S,4S]4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르(화합물 35); 및

(b) (2S)2-{2-벤질-4-[([2S,4S]4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐부티르산(화합물 35g)의 제조

(a) 화합물(35)의 제조

표제의 화합물(35)는 실시예 32에서 기술한 바와 같은 방법으로 메틸-2-브로모-4-니트로-벤조에이트로부터 합성하였으나, 벤질화 반응의 팔라듐 촉매원으로 Pd₂(dba)₃을 이용하였다.

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 300MHz) d 1.5-1.7 (1H, m); 1.8-2.1 (5H, m); 2.3-2.6 (3H+DMSO, m), 2.9-3.1 (1H, m); 3.2-3.8 (8H, m); 4.05 (2H, m); 4.4-4.6 (1H, m); 6.4-6.6 (2H, m); 7.0-7.35 (6H, m).

MS (ESP+) m/z 488(M+H)⁺, 325.

C₂₅H₃₃N₃S₂O₃.2HCl에 대한 분석 :

이론치 ; C, 53.6; H, 6.29; N, 7.5

실측치 : C, 53.5; H, 6.5; H, 7.3

(b) 화합물(35(g))의 제조

화합물(35)(100 mg, 0.18 mmol: 상기 (a)를 참조할 것)은 가수분해하여(실시예 32의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 백색 고체로 화합물(35(g))을 수득하였다(85.8 mg, 67.3%).

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 300MHz) d 1.5-1.7 (1H, m); 1.8-2.1 (5H, m); 2.3-2.6 (3H+DMSO, m), 2.9-3.9 (6H, m); 3.95-4.2 (2H, m); 4.3-4.6 (1H, m); 6.4-6.5 (2H, m); 7.0-7.3 (6H, m).

MS (ESP+) m/z 474(M+H)⁺, 325.

C₂₄H₃₁N₃S₂O₃.1.3TFA에 대한 분석 :

이론치 : C, 51.4; H, 5.24; N, 6.76

실측치 : C, 51.2; H, 5.4; H, 6.7

실시예 34(참조: 반응식 41)

(2S)2-{2-벤질-5-[([2S,4S]4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐부티르산 이소프로필 에스테르(화합물 36)

니트로 화합물(36(b))은 상응하는 아닐린으로 환원하고, 용매로 IPA를 이용하여 티오프롤린 알데히드(22(b))와 커플링시키고, 실시예 32와 유사하게 직접 탈보호하여 표제의 화합물(36)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 300MHz) d 1.0-1.3 (6H, m); 1.5-1.7 (1H, m); 1.8-2.1 (5H, m), 2.3-2.6 (3H+DMSO, m); 2.9-4.1 (8H, m); 4.3-4.6 (1H, m); 4.8-5.0 (1H, m); 6.5-6.7 (2H, m); 6.8-7.3 (6H, m)

MS (ESP+) m/z 516(M+H)⁺, 325.

C₂₇H₃₇N₃S₂O₃.2HCl에 대한 분석 :

이론치 : C, 55.1; H, 6.68; N, 7.14

실측치 : C, 54.9; H, 7.0; H, 7.1

화합물(36(a))

메탄올(500 ml)내의 화합물(34(d))(25.24 g, 62.78 mmol)의 용액은 2N NaOH(35 ml, 70 mmol)로 처리하였다. 이어서 생성되는 용액은 증발시켜 건조물을 수득하고, 고체는 Et₂O(200 ml) 및 물(100 ml) 사이에서 분배하였다. 이어서, 수성 용액은 2N HCl로 처리하여 pH를 2로 조정하고, EtOAc(2 x 250 ml)로 추출하였다. 합친 유기물은 물(2 x 100 ml), 염수(100 ml)로 세척하고, 상분리지를 통해 여과하고, 증발시켜 백색 고체로 화합물(36(a))를 수득하였다(23.57 g, 96.8%).

¹H NMR (DMSO-D₆, 300MHz) d 1.8-2.2 (5H, m); 2.3-2.6 (2H+DMSO, m); 4.1-4.3 (2H, m); 4.4-4.6 (1H, m); 7.1-7.3 (5H, m); 7.4-7.6 (1H, m); 8.1-8.3 (2H, m); 8.9-9.0 (1H, m, NHCO)

MS (ESP-) m/z 387(M-H)^-.

화합물(36(b))

IPA(500 ml)내의 화합물(36(a))(19.2 g, 50 mmol)을 현탁시켜 제조한 교반된 현탁액에 설푸릴 클로라이드(5.0 ml, 62 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성되는 혼합물은 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 그후, 이 반응 혼합물을 증발시켜 부피를 최초 부피의 1/5로 만들고, EtOAc(1 ℓ) 및 중탄산 나트륨 포화 수용액(500 ml) 사이에서 분배하였다. 이어서, 유기물은 물(200 ml), 염수(200 ml)로 세척하고, 상분리지를 통해 여과하고, 증발시켜 백색 고체로 화합물(36(b))을 수득하였다(21.25 g, 100%).

¹H NMR (DMSO-D₆, 300MHz) d 1.0-1.3 (6H, m); 1.8-2.2 (5H, m); 2.3-2.6 (2H+DMSO, m); 4.1-4.3 (2H, m); 4.4-4.6 (1H, m); 4.8-5.0 (1H, m); 7.1-7.3 (5H, m); 7.4-7.6 (1H, m); 8.1-8.3 (2H, m); 9.0 (1H, m, NHCO)

MS (ESP+) m/z 431(M+H)⁺.

실시예 35(참조: 반응식 42)

(2S)2-{2-벤질-5-[N-([2S,4S]4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-N-(3-메톡시프로피오닐)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐부티르산 이소프로필 에테르(화합물 37)

출발 물질(37(b))은 실시예 32의 동일한 단계와 동일한 방법으로 탈보호하여 표제의 화합물(37)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 300MHz) d 1.0-1.3 (6H, m); 1.5-1.7 (1H, m); 1.8-2.1 (5H, m); 2.2-2.6 (5H+DMSO, m); 2.9-3.95 (10H, m); 4.0-4.2 (3H, m); 4.4-4.6 (1H, m); 4.8-5.0 (1H, m); 7.0-7.5 (8H, m)

MS (ESP+) m/z 602(M+H)⁺.

C₃₁H₄₃N₃S₂O₅.1.5HCl에 대한 분석 :

이론치 : C, 56.7; H, 6.83; N, 6.4

실측치 : C, 56.7; H, 7.0; N, 6.0

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

CH₂Cl₂(15 ml)내의 화합물(34(d))(1.5g, 2.15 mmol; 참조: 실시예 34) 및 3-메톡시 프로피온산(220 ml, 2.36 mmol)의 교반된 용액에 EEDQ(530 mg, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 이어서 잔류물은 1N 시트르산(aq)(200 ml) 및 EtOAc(100 ml) 사이에서 분배하였다. 유기물은 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ml), 물(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 상분리지를 통해 여과하고, 증발시켜 담황색 검상 물질을 수득하였다. 이어서, 이산화규소(머크 9385) 상에서 0-50% 구배 EtOAc/i-헥산을 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획은 여과하고, 증발시켜 무색 검상 물질로 출발 물질(37(b))을 수득하였다(1.14 g, 67.7%)

MS (ESP+) m/z 786(M+H)⁺

실시예 36(참조: 반응식 43)

(a) N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3,3-디메틸-N-(2-나프탈렌-1-일에틸)-부티르아미드(화합물 56); 및

(b) N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-N-(2-나프탈렌-1-일-에틸)-2-피리딘-3-일-아세트아미드(화합물 57)의 제조

(a) 화합물 56의 제조

화합물(6)의 합성에 대해 실시예 23에서 기술한 방법을 이용하여 반응식 43에 기술한 바와 같이 화합물(56)을 제조하였다.

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 0.91 (s, 9H), 1.5 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.91 (d, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 3.72 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (2d, 2H), 9.08 (br. s, 1H).

마이크로 분석 : 이론치(%) C 64.2, H 7.97, N 6.5

(1.00 HCl. 0.5H₂O) 실측치(%) C 64.4, H 7.90, N 6.3

출발 물질 화합물(54)는 적합한 중간체를 이용하여 실시예 23과 유사하게 합성하였다.

화합물(52)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.00 (2s, 9H), 1.46 (d, 9H), 1.95 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 3.3 (m, 4H), 3.7 (m, 3H), 4.00 (m, 3H), 4.57 (d, 2H), 5.22 (2d, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.24-8.4 (m, 7H).

화합물(54)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.00 (2s, 9H), 1.35 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.89 (br. s, 1H), 1.95 (d, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.88 (2q, 1H), 3.1-3.9 (m, 9H), 7.25-8.31 (m, 7H).

(b) 화합물(57)의 제조

화합물(27)의 합성에 대해 실시에 24에서 기술한 방법은 화합물(57)을 제조하는 유사한 방식에 사용하였다.

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.2 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.15-4.40 (m, 10H), 7.28-8.70 (m, 11H), 9.4 (br. s, 1H).

마이크로 분석 : 이론치(%) C 56.0, H 6.20, N 8.17

(2HCl, 2H₂O) 실측치(%) C 56.4, H 6.46, N 7.70

출발 물질 화합물(55)은 적합한 중간체를 이용하여 실시예 24와 유사하게 합성하였다.

화합물(53)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.48 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.87-3.45 (m, 5H), 3.63-4.26 (m, 7H), 4.55 (d, 2H), 5.22 (2d, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.1-8.7 (m, 11H).

화합물(55)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.34 (m, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.72-4.00 (m, 10H), 7.1-8.6 (m, 11H).

실시예 37(참조: 반응식 44)

(a) N-(2,2-디페닐-에틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3-메틸 부티르아미드(화합물(67));

(b) N-(2,2-디페닐-에틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3, 3-디메틸-부티르아미드(화합물(68));

(c) N-(2,2-디페닐-에틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-2-피리딘-3-일-아세타미드(화합물(69)); 및

(d) N-(2,2-디메틸-에틸)-1-옥시-N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-6-메톡시-니코틴아미드(화합물(70))의 제조

(a) 화합물(67)의 제조

화합물(6)의 합성에 대해 실시예 23에 기술한 방법은 적합한 중간체를 이용하는 화합물(67)을 제조하는 유사한 방법에 사용하였다-참조: 반응식 44

DMSO-d₆에서의 NMR 데이타 δ 0.75 (m, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.05-2.45 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.25-3.70 (m, 6H), 4.05 (m, 2H), 4.20-4.55 (m, 1H), 7.30 (m, 10H), 8.80-9.80 (2br. s, 2H).

마이크로 분석 : 이론치(%) C 63.9, H 7.82, N 6.21

(1.00HCl, 1.00H₂O) 실측치(%) C 64.1 H 7.70, N 6.00

화합물(58)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.50 (s, 9H), 1.77 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.14 (q, 1H), 3.24 (d, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.54 (d, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.25 (m, 10H)

화합물(59)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 0.85 (m, 6H), 1.48 (m, 9H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.80-4.35 (m, 9H), 4.55 (m, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.25 (m, 10H)

화합물(63)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 0.85 (2d, 6H), 1.24 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.81 (d, 1H), 1.95-2.35 (m, 3H), 2.75-3.65 (m, 6H), 3.90-4.55 (m, 3H), 7.25 (m, 10H)

(b) 화합물(68)의 제조

화합물(68)은 반응식 44에 나타낸 것과 유사하게 합성하였다.

화합물(68)

DMSO-d₆에서의 NMR 데이타 δ 0.85 (m, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.74-2.27 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 4.05 (m, 2H), 4.18-4.55 (m, 1H), 7.28 (m, 10H), 8.90-9.90 (m, 2H)

마이크로 분석 : 이론치(%) C 64.6, H 8.02, N 6.02

(1.0HCl, 1.0H₂O) 실측치(%) C 64.8, H 8.30, N 5.70

화합물(60)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 0.93 (m, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 2.35 (m, 3H), 2.90-4.35 (m, 8H), 4.55 (m, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.25 (m, 10H).

화합물(64)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 0.93 (s, 9H), 1.24 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.80 (q, 1H), 2.23 (d, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.75-3.70 (m, 6H), 3.90-4.60 (m, 3H), 7.25 (m, 10H).

(c) 화합물(69)의 제조

화합물(69)는 화합물(27)의 제조에 대해 실시예 24에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 화합물(61)로부터 합성하였다(참조: 반응식 44).

화합물(69)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.95 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.15-4.50 (m, 11H), 7.28 (m, 10H), 7.67 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 9.10-10.20 (br. d, 2H)

마이크로 분석 : 이론치(%) C 55.1, H 5.51, N 7.01

(2.0HCl, 0.75TFA, 0.5H₂O) 실측치(%) C 55.0, H 5.60, N 6.90

화합물(61)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.47 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.30-4.65 (m, 14H), 5.23 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.25 (m, 12H), 8.10-8.55 (m, 2H)

화합물(65)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.25 (s, 9H), 1.48 (m, 9H), 2.30 (m, 1H), 2.70-4.55 (m, 12H), 7.30 (m, 12H), 8.28 (2d, 1H), 8.45 (m, 1H).

(d) 화합물(70)의 제조

화합물(70)은 적합한 중간체를 이용하여 화합물(62)로부터 유사하게 합성하였다.

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.67 (m, 1H), 2.15 (d, 1H), 2.47 (m, 1H), 3.16 (br. s, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.85-4.40 (m, 8H), 5.22 (br. s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.00-7.35 (m, 11H), 7.90 (s, 1H), 8.85-10.75 (2br. S, 2H)

마이크로 분석 : 이론치(%) C 57.2, H 5.91, N 7.70

(2.0HCl, 0.5H₂O) 실측치(%) C 57.5, H 5.60, N 7.30

화합물(62)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.50 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 3.00-4.50 (m, 12H), 4.58 (d, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.25 (m, 11H).

화합물(66)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.20 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 2.30 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.00-3.45 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.95-4.25 (m, 5H), 4.47 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.25 (m, 11H), 7.65 (m, 1H).

실시예 38(참조: 반응식 45)

(a) N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-부티르아미드(화합물(80));

(b) N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3,3-디메틸-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-부티르아미드(화합물(81));

(c) N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-2-피리딘-3-일-아세타미드(화합물(82)); 및

(d) N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-2-(4-메톡시-페닐)-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-아세타미드(화합물(83))의 제조

(a) 화합물(80)의 제조

화합물(6)의 합성에 대해 실시예 23에 기술한 방법을 이용하여 화합물(80)을 제조하였다.

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 0.75 (m, 6H), 0.87 (d, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.02 (d, 1H), 3.03 (m, 3H), 3.20-3.80 (m, 9H), 7.48 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.90-9.90 (br. d, 2H)

마이크로 분석 : 이론치(%) C 64.9, H 7.68, N 6.88

(1.00HCl) 실측치(%) C 64.9, H 7.50, N 6.80

출발 물질 화합물(76)은 적합한 중간체를 이용하여 실시예 23과 유사하게 제조하였다-참조: 반응식 45

화합물(71)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.50 (m, 9H), 1.85 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.00 (m, 5H), 3.20 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.80 (m, 3H).

화합물(72)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 0.90 (m, 7H), 1.00-2.60 (m, 14H), 3.00 (m, 2H), 3.10-4.20 (m, 7H), 4.60 (m, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (m 3H).

화합물(76)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 0.90 (m, 6H), 1.10-2.50 (m, 15H), 2.80-3.80 (m, 9H), 7.26-7.50 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (m, 3H).

(b) 화합물(81)의 제조

화합물(81)은 반응식 45에 나타낸 바와 같이 화합물(80)의 제조 방법과 유사하게 화합물(73)으로부터 합성하였다.

DMSO-d₆에서의 NMR 데이타 δ 1.08 (m, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 3.00-4.00 (m, 10H), 7.63 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (m, 3H), 9.50 (br. d, 2H).

마이크로 분석 : 이론치(%) C 64.9, H 7.93, N 6.58

(1.0HCl, 0.25H₂O) 실측치(%) C 64.8, H 8.10, N 6.50

화합물(73)

CDCl₃에서의 NMR 데이타 δ 1.00 (m, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.80-2.25 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.10-4.20 (m, 8H), 4.60 (d, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.30-7.85 (m, 7H)

화합물(77)

DMSO-d₆(100℃)에서의 NMR 데이타 δ 0.95 (m, 9H), 1.35-1.75 (m, 9H), 2.15 (s, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.60-3.90 (m, 12H), 7.40 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 3H).

(c) 화합물(82)의 제조

화합물(82)는 반응식 45에 나타낸 바와 같이 화합물(27)의 제조에 대해 실시에 24에 기술한 방법과 유사하게 화합물(74)로부터 합성하였다.

화합물(82)

DMSO-d₆에서의NMR 데이타 δ 1.65 (m, 1H), 2.90-4.15 (m, 14H), 7.35-8.90 (m, 11H), 9.50 (br. d, 2H)

마이크로 분석 : 이론치(%) C 51.9, H 5.19, N 6.99

(2.0HCl, 1.OTFA, 0.5H₂O) 실측치(%) C 52.2, H 5.40, N 7.00

화합물(74)

DMSO-d₆(100℃)에서의NMR 데이타 δ 1.45-1.75 (m, 10H), 2.85-3.85 (m, 11H), 4.03 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.45-4.65 (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 8.35 (m, 2H).

화합물(78)

DMSO-d₆(100℃)에서의NMR 데이타 δ 1.30-1.75 (m, 9H), 2.40 (m, 1H), 2.55-3.90 (m, 14H), 7.10-8.45 (m, 11H).

(d) 화합물(83)의 제조

화합물(83)은 반응식 45에 나타낸 바와 같이 적합한 중간체를 이용하여 화합물(75)로부터 합성하였다.

화합물(85)

DMSO-d₆에서의NMR 데이타 δ 1.65 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.25-4.00 (m, 13H), 6.80 (m, 2H), 7.06 (2d, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 9.35 (br. d, 2H).

마이크로 분석 : 이론치(%) C 6.27, H 6.57, N 5.62

(1.5HCl, 0.5H₂O) 실측치(%) C 62.4, H 6.50, N 5.40

화합물(75)

DMSO-d₆(100℃)에서의NMR 데이타 δ 1.45 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 2.75-3.85 (m, 14H), 4.00 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.45-4.65 (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.80 (m, 3H).

화합물(79)

DMSO-d₆(100℃)에서의NMR 데이타 δ 1.30-1.75 (m, 9H), 2.35 (m, 1H), 2.60-3.90 (m, 17H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.80 (m, 3H).

실시예 39(참조: 반응식 46)

(a) (2S)-2-({2-페닐-4-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐-부티르산 메틸 에스테르(화합물 38); 및

(b) (2S)-2-({2-페닐-4-[((2S,4S)-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐-부티르산(화합물 38(f))의 제조.

(a) 화합물(38)의 제조

메틸-2-브로모-4-니트로-벤조에이트는 페닐 브론산과 커플링시키고(실시예 30의 동일한 단계와 유사하게 수행함), 이어서 실시예 32에 대해 이미 기술한 바와 같은 동일한 방법으로 커플링 및 탈보호하여 표제의 화합물(38)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-D₆, 250MHz)δ 1.35-1.75 (3H, m); 1.8 (3H, s); 1.9-2.2 (2H, m); 2.25-2.5 (2H+DMSO, m); 2.75-3.9 (10H, m); 4.0-4.25 (1H, m); 5.0-5.9 (5H, bs, H₂O); 6.3-6.6 (2H, m); 7.0-7.3 (7H, m); 7.95 (1H, m); 9.2-9.8 (2H, bd).

MS (ESP+) m/z 474(M+H)⁺, 311,196.

C₂₄H₃₁N₃O₃S.2HCl.1.5H₂O 에 대한 분석 :

이론치 : C, 50.3; H, 6.3; N, 7.3

실측치 : C, 50.4; H, 6.1; N, 7.3

(b) 화합물(38(f))의 제조

화합물(38)은 상응하는 산으로 가수분해하여(실시예 33의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 화합물(38(f))을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-D₆+CD₃COOD, 300MHz)δ 1.5-1.9 (3H+CD₃COOD, m); 1.95 (3H, s); 2.05-2.35 (2H, m); 2.4-2.6 (2H+DMSO, m); 3.0-3.1 (1H, m); 3.2-3.9 (4H, m); 4.2-4.3 (1H, m); 6.5-6.7 (2H, m); 7.2-7.4 (6H, m).

MS (ESP+) m/z 460(M+H)⁺, 311.

C₂₃H₂₉N₃O₃S₂.1.35TFA 에 대한 분석 :

이론치 : C, 50.3; H, 4.99; N, 6.85

실측치 : C, 50.2; H, 5.1; N, 6.8

실시예 40

약학 조성물

본 명세서에서 기술한 바와 같이 본 발명의 하기 예시적인 약학적 투여 형태는 인체에 대해 치료 또는 예방용으로 사용할 수 있다.

(a) 정제 I mg/정제

화합물 X 100

락토즈(유럽 약전) 182.75

크로스카멜로즈 나트륨 12.0

옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25

마그네슘 스테아레이트 3.0

(b) 정제 II mg/정제

화합물 X 50

락토즈(유럽 약전) 223.75

크로스카멜로즈 나트륨 6.0

옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 15.0

폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25

마그네슘 스테아레이트 3.0

(c) 정제 III mg/정제

화합물 X 1.0

락토즈(유럽 약전) 93.25

크로스카멜로즈 나트륨 4.0

옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75

마그네슘 스테아레이트 1.0

(d) 캡슐 mg/캡슐

화합물 X 10

락토즈(유럽 약전) 488.5

마그네슘 1.5

(e) 주사액 I (50 mg/ml)

화합물 X 5.0% w/v

1M 나트륨 히드록사이드 용액 15.0% w/v

0.1M 염화수소산

(pH를 7.6 으로 조정하기 위한 양)

폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v

주사용수 100% 까지

(f) 주사액 II (10 mg/ml)

화합물 X 1.0% w/v

나트륨 포스페이트 BP 3.6% w/v

0.1M 나트륨 히드록사이드 용액 15.0% w/v

주사용수 100% 까지

(g) 주사액 III (1 mg/ml, pH 6으로 완충처리함)

화합물 X 0.1% w/v

나트륨 포스페이트 BP 2.26% w/v

시트르산 0.38% w/v

폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v

주사용수 100% 까지

(h) 에어러졸 I mg/ml

화합물 X 10.0

소르비탄 트리올리에이트 13.5

트리클로로플루오로메탄 910.0

디클로로디플루오로메탄 490.0

(i) 에어러졸 II mg/ml

화합물 X 0.2

소르비탄 트리올리에이트 0.27

트리클로로플루오로메탄 70.0

디클로로디플루오로메탄 280.0

디클로로디플루오로에탄 1094.0

(j) 에어러졸 III mg/ml

화합물 X 2.5

소르비탄 트리올리에이트 3.38

트리클로로플루오로메탄 67.5

디클로로디플루오로메탄 1086.0

디클로로디플루오로에탄 191.6

(k) 에어러졸 IV mg/ml

화합물 X 2.5

대두 레시틴 2.7

트리클로로플루오로메탄 67.5

디클로로디플루오로메탄 1086.0

디클로로디플루오로에탄 191.6

(l) 연고 ml

화합물 X 40 mg

에탄올 300 ㎕

물 300 ㎕

1-도데실아자시클로헵탄 50 ㎕

프로필렌 글리콜 1 ㎖까지

주

상기 제제는 제약 업계에 잘 공지된 통상적인 방법으로 수득할 수 있다. 상기 정제 (a) 내지 (c)는 통상적인 방법을 이용하여 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트와 같은 피막을 제공하기 위해 장용피로 피복할 수 있다. 상기 에어러졸 제제 (h) 내지 (k)는 표준 계량 투여 에어러졸 분배기와 함께 사용할 수 있으며, 현탁제인 소르비탄 트리올리에이트 및 대두 레시틴은 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 세스퀴놀리에이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올리에이트 또는 올레산과 같은 다른 현탁제로 대체할 수 있다.

실시예 41(참조: 반응식 47)

(a) (2S)-4-카르바모일-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘 -2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-부티르산(화합물 39(e)); 및

(b) (2S)-4-카르바모일-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-부티르산 메틸 에스테르(화합물 39)의 제조

(a) 화합물(39)의 제조

화합물(39(a))

화합물(32(a))(1.5g, 6.2 mmol)은 L-글루타민 메틸 에스테르와 커플링시켜(실시예 30의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 백색 고체로 화합물(39(a))을 수득하였다(1.2 g, 50.5%)

MS (ESP)⁺m/z 386(M+H)⁺

화합물(39)

화합물(39(a))는 알데히드(22(b))와 커플링시키고, 실시에 32에 대해 이미 기술한 바와 동일한 방법으로 선택적으로 탈보호하여 표제의 화합물(39)을 수득하였다.

MS (ESP+) m/z 471(M+H)⁺

C₂₄H₃₀N₄O₄S,3HCl,0.25H₂O의 분석:

이론치: C,49.3; H,5.8; N, 9.6

실측치: C,49.2; H,5.9; N, 9.2

(b) 화합물(39(e))의 제조

화합물(39)는 가수분해하여(실시예 32의 동일한 단계와 유사하게 수행함) 표제의 화합물(39(e))을 수득하였다.

MS(ESP-) m/z 455(M-H)^-

C₂₃H₂₈N₄O₄S,2TFA의 분석:

이론치: C,47.4; H,4.4; N, 8.2

실측치: C,47.0; H,4.5; N, 7.9

(A) 펜타플루오로-페놀/DCCI/CH₂Cl₂

(B) N,O-디메틸히드록실아민/트리에틸아민/CH₂Cl₂

(C) EEDQ/CH₂Cl₂

(A) EEDQ/CH₂Cl₂

(A) 알릴 브로마이드/K₂CO₃/을

(B) 주석(II)클로라이드 디히드레이트/MeOH/환류

(C) EEDQ/CH₂Cl₂

(A) EEDQ/CH₂Cl₂

(B) 메탄설포닐 클로라이드/트리에틸아민/CH₂Cl₂

(C) 칼륨 티오아세테이트/아세톤

(D) T.F.A.

(E) 요오도아세타미드/나트륨 비카르보네이트/CH₂Cl₂

(A) 아세트산 무수물/트리에틸아민/CH₂Cl₂

(A) 페닐 클로로포르메이트/트리에틸아민/CH₂Cl₂

(A) 알릴 브로마이드/칼륨 카르보네이트/DMA/99℃/4시간

(B) DCCI/N-히드록시석신이미드/CH₂Cl₂/실온/3.5시간

(C) N,O-디메틸히드록실아민HCl/트리에틸아민/5℃/16시간

(D) 주석(II) 클로라이드/메탄올/환류/1시간

(E) EEDQ/CH₂Cl₂/실온/16시간

(A) N-메틸히드록실아민HCl/트리에틸아민/CH₂Cl₂/5℃/16시간

(B) 알릴 브로마이드/칼륨 카르보네이트/실온/DMF/3시간

(C) 주석(III) 클로라이드/에틸 아세테이트/70℃

(A) EEDQ/CH₂Cl₂

(B) 0.1M 나트륨 히드록사이드/알릴 알콜/실온

(i) TPAP,NMM-O/CH₃CN,CH₂Cl₂,RT.Ar.

(ii) Me₂N(CH₂)₃N=C=NEtHCl,HOBT/DMF,0℃

L-메티오닌 메틸 에스테르,HCl,NMM/을,0℃-실온,2시간

(iii) Me₂NNH₂,FeCl₃·6H2O/MeOH,△환류,18시간

(iv) NaCNBH₃,AcOH/EtOH,실온,18시간

(v) Pd Cl₂(PPh₃)₂,n-Bu₃SnH/CH₂Cl₂,H₂O,실온

(vi) TFA/CH₂Cl₂,실온

(a) 4Å 분자체/나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드/디클로로메탄/-20℃

(b) 이소발레릴 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄/실온

(c) R=(CH₂)₃OCH₃, 4Å 분자체/나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드/디클로로메탄

(d) R=CH₂파라PhOCH₃, 파라메톡시벤질 클로라이드/나트륨 비카르보네이트/H₂O/디클로로메탄

(e) 트리부틸틴 하이드라이드/비스(트리페닐포스핀)필라듐(O)클로라이드/디클로로메탄

(f) 트리플루오로아세트산/실온

(a) 4Å 분자체/나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드/디클로로메탄/-20℃

(b) R=13, 이소발레릴 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄/실온

R=14, 발레릴 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄/실온

R=15, 3-메틸발레산/EDC/4-디메틸아미노-피리딘/디클로로메탄

R=16, 3-메톡시프로피온산/EDC/4-디메틸아미노-피리딘/디클로로메탄

R=17, 3-피리딜아세트산HCl/EDC/4-디메틸아미노-피리딘/디클로로메탄

R=52, p-메톡시벤질 클로라이드/칼륨 카르보네이트/DMF/70℃

(c) 트리부틸틴 하이드라이드/비스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)클로라이드/디클로로메탄

(d) 트리플루오로아세트산/실온

(a) 3Å 분자체/아세트산/에탄올/나트륨 시아노보로 하이드라이드/실온

(b) R=CH₃, 메틸 요오다이드/디메틸 포름아미드/칼륨 카르보네이트/80℃

R=COCH₂CH(CH₃)₂, 이소발레릴 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄/실온

(c) 트리부틸틴 하이드라이드/비스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)클로라이드/디클로로메탄

(d) 트리플루오로아세트산/실온

(a) 4Å 분자체/나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드/디클로로메탄/-20℃

(b) R=COCH₂CH(CH₃)₂, 이소발레릴 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄/실온

R=COCH₃, 아세틸 클로라이드/디클로로메탄/트리에틸아민/실온

(c) 트리부틸틴 하이드라이드/비스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 클로라이드/디클로로메탄

(a) 4Å 분자체/나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드/디클로로메탄/-20℃

(b) R=COCH₂CH(CH₃)₂, 이소발레릴 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄/실온

R=COCH₃, 아세틸 클로라이드/디클로로메탄/트리에틸아민/실온

(c) 트리부틸틴 하이드라이드/비스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 클로라이드/디클로로메탄

(d) 트리플루오로아세트산/실온

i) HNO₃, 50℃

ii) (COCl)₂, DMF/CH₂Cl₂

Et₃N,L-메티오닌 메틸에스테르 히드로클로라이드

iii) Me₂NNH₂, FeCl₃6H₂O/MeOH △환류

AcOH, NaCNBH₃

iv) 화합물(22b))/MeOH, 3Å체

AcOH, NACNBH₃

v) PdCl₂(PPh₃)₂,ⁿBu₃SnH/CH₂Cl₂,H₂O

vi) TFA

i) G.J.Leuck et al JACS 51, 1831.1929

ii) EDC.HOBT/DMF 0℃

NMM,L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 0℃-실온

iii) Me₂NNH₂, FeCl₃6H₂O/MeOH △환류

iv) 화합물 (22(b))/MeOH, 3Å체

AcOH,NaCNBH₃

v) PdCl₂(PPh₃)₂,ⁿBu₃SnH/CH₂Cl₂, H₂O

vi) TFA

vii) 2N NaOH/MeOH

i) PhB(OH)₂, (PPh₃)₄Pd⁰/DME, NaHCO₃(aq) △환류

ii) EDC, HOBT/DMF 0℃

NMM, L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 0℃-환류

iii) Me₂NNH₂, FeCl₃6H₂O/MeOH △환류

iv) 화합물 (22(b))/MeOH, 3Å체

AcOH,NaCNBH₃

v) PdCl₂(PPh₃)₂,ⁿBu₃SnH/CH₂Cl₂,H₂O

vi) TFA

vii) 2N NaOH/MeOH

i) PhB(OH₂), (PPh₃)₄Pd⁰/DME, NaHCO₃(aq) △환류

ii) EDC,HOBT/DMF 0℃

NMM,L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 0℃-실온

iii) Me₂NNH₂,FeCl₃6H₂O/MeOH △환류

iv) 화합물 (22(b))/MeOH, 3Å체

AcON,NaCNBH₃

v) PdCl₂(PPh₃)₂,ⁿBu₃SnH/CH₂Cl₂,H₂O

vi) TFA

vii) 2N NaOH/MeOH

i) SO₂Cl₂/MeOH △환류

ii) BzZnBr, PdCl₂(PPh₃)₂/THF

iii) 2N NaOH/MeOH

iv) EDC,HOBT/DMF 0℃

NMM,L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드

v) SnCl₂.2H₂O/EtOAc △환류

vi) 화합물 (22(b))/MeOH,3Å체

AcOH,NaCHBH₃

vii) PdCl₂(PPh₃)₂,ⁿBu₃SnH/CH₂Cl₂,H₂O

viii) TFA

ix) 2N NaOH/MeOH

i) BzZnBr, Pd₂(dba)₃/THF

ii) 2N NaOH/MeOH

iii) EDC,HOBT/DMF 0℃

NMM,L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 0℃-실온

iv) SnCl₂.2H₂O/EtOAc △환류

v) 화합물 (22(b))/MeOH,3Å체

AcOH,NaCHBH₃

vi) PdCl₂(PPh₃)₂,ⁿBu₃SnH/CH₂Cl₂,H₂O

vii) TFA

viii) 2N NaOH/MeOH

i) 2N NaOH/MeOH

ii) SO₂Cl₂/IPA △환류

iii) SnCl₂.2H₂O/EtOAc △환류

iv) 화합물 (22(b))/IPA, 3Å체

AcOH,NaCNBH₃

v) PdCl₂(PPh₃)₂,ⁿBu₃SnH/CH₂Cl₂,H₂O

vi) TFA

i) CH₃O(CH₂)₂CO₂H,EEDQ/CH₂Cl₂

ii) PdCl₂(PPh₃)₂,ⁿBu₃SnH/CH₂Cl₂, H₂O

iii) TFA

(a) 4Å 분자체/나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드/디클로로메탄/-20℃

(b) 3차 부틸아세틸 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄/실온

(c) 3-피리딜아세트산/EDC/HOBT/N-메틸모르폴린/디클로로메탄/0℃-실온

(d) 트리부틸틴 주석 하이드라이드/비스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 클로라이드/디클로로메탄

(e) 트리플루오로아세트산/실온

(a) 4Å 분자체/나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드/디클로로메탄/-20℃

(b) R=COCH₂CH(CH₃)₂, 이소발레릴 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄/실온

R=COCH₂C(CH₃)₃, 3차 부틸아세틸 클로라이드/디클로로메탄/트리에틸아민/실온

, 3-피리딜아세트산/EDC/HOBT/N-메틸모르폴린/디클로로메탄

, 6-메톡시-1-옥소-니코틴산/EDC/HOBT/N-메틸모르폴린/디클로로메탄

(c) 트리부틸틴 주석 하이드라이드/비스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 클로라이드/디클로로메탄

(d) 트리플루오로아세트산/실온

(a) 4Å 분자체/나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드/디클로로메탄/-20℃

(b) R=COCH₂CH(CH₃)₂, 이소발레릴 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄/실온

R=COCH₂C(CH₃)₃, 3차 부틸아세틸 클로라이드/디클로로메탄/트리에틸아민/실온

, 3-피리딜아세트산/EDC/HOBT/N-메틸모르폴린/디클로로메탄

, 4-메톡시페닐아세트산/EDC/HOBT/N-메틸모르폴린/디클로로메탄

(c) 트리부틸틴 주석 하이드라이드/비스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 클로라이드/디클로로메탄

(d) 트리플루오로아세트산/실온

i) PhB(OH)₂, (PPh₃)₄Pd°/DME,NaHCO₃(aq) △환류

ii) EDC,HOBT/DMF 0℃

NMM,L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 0℃-실온

iii) SnCl₂.2H₂O/EtOAc △환류

iv) 화합물(22(b))/MeOH,3Å체

AcOH,NaCNBH₃

v) PdCl₂(PPh₃)₂,ⁿBu₃SnH/CH₂Cl₂,H₂O

vi) TFA

vii) 2N NaOH/MeOH

i) EDC,HOBT/DMF 0℃

NMM,L-글루타민 메틸 에스테르 히드로클로라이드 0℃-실온

ii) SnCl₂.2H₂O/EtOAc △환류

iii) 화합물(22(b))/MeOH,3Å체

AcOH,NaCNBH₃

iv) PdCl₂(PPh₃)₂,ⁿBu₃SnH/CH₂Cl₂,H₂O

v) TFA

vi) 2N NaOH/MeOH

Claims (15)

1. 하기 화학식 I의 라스 파르네실화의 억제제; 또는 하기 R²가 H인 경우 이의-S-S- 이량체; 또는 이의 N-옥사이드; 또는 이의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약물 전구체 또는 용매화물과 함께 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물:

   화학식 I

   상기 식에서,

   R¹은 H; -C_1-4알킬; C_1-4알킬, 할로겐, OH, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 디(C_1-4알킬)아미노, C_1-4알카노일아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_1-4알콕시카르보닐, 티올, C_1-4알킬설파닐, C_1-4알킬설피닐, C_1-4알킬설포닐 및 설폰아미도로부터 선택되는 치환체에 의해 필요에 따라 Ph에 일치환된 -C_1-3알킬렌-Ph 또는 이치환된 -C_1-3알킬렌-Ph; -CO-C_1-4알킬; -CO-O-C_1-4알킬; -CO-O-C_2-4알케닐; 상기에서 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph에 대한 치환에 대해 정의한 바와 같이 Ph에 임의로 치환되고, n=0-4인 -CO-O-(CH₂)_nPh; -C_1-4알킬렌-CONR⁴R⁵(이때, R⁴및 R⁵는 개별적으로 H 및 C_1-4알킬로부터 선택됨); 및 -C_1-4알킬렌-COOR⁶(이때, R⁶은 H, C_1-4로부터 선택됨)으로부터 선택되고;

   R²는 H; -C_1-4알킬; 제 1 항에서 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph에 대한 치환에 대해 기술한 바와 같이 Ph에 임의로 치환된 -C_1-3알킬렌-Ph; -COC_1-4알킬; 및 -COOC_1-4알킬로부터 선택되고;

   R³은 H; OH; CN; CF₃; NO₂; -C_1-4알킬; -C_1-4알킬렌-R⁷(이때, R⁷은 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, R⁷내의 임의의 아릴 고리는 상기에서 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph에 대한 치환에 대해 기술한 바와 같이 Ph에 임의로 치환됨); R⁷; C_2-4알케닐; 할로겐; -(CH₂)_nCOOR⁸(이때, n=0-3이고, R⁸은 H, C_1-4알킬 또는 C_2-4알케닐임); -CONR⁹R¹⁰(이때, R⁹및 R¹⁰은 개별적으로 H, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, -O-C_1-4알킬, -O-C_2-4알케닐, 또는 상기의 R¹에서 -C_1-3알킬렌-Ph에 대해 기술한 바와 같이 임의로 치환된 -C_1-3알킬렌Ph를 의미함); -CON(R¹¹)OR¹²(이때, R¹¹및 R¹²는 개별적으로 H, C_1-4알킬 및 C_2-4알케닐을 의미함); 하기 화학식 II의 기(이때, R¹³는 H 또는 C_1-4알킬, R¹⁷은 H 또는 C_1-6알킬, R¹⁴는 친유성 아미노산의 측쇄, 카르바모일C_1-4알킬, N-(모노C_1-4알킬)카르바모일C_1-4알킬 및 N-(디C_1-4알킬)카르바모일C_1-4알킬, 상응하는 유리 아미노산의 비대칭 알파 탄소에서 L 또는 D 배치를 보유하는 화학식 II의 기로부터 선택됨);

   화학식 II

   -CONR¹³-CHR¹⁴-COOR¹⁷

   화학식이인 락톤; =N-OH로 탄소상에 일치환된 C_1-4알킬; 화학식이 -X-R¹⁵인 기(이때, X 는 O, CO, CH₂, S, SO, SO₂로부터 선택되고, R¹⁵는 C_1-6알킬; 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, R¹⁵내의 임의의 아릴 고리는 상기에서 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph기에 대해 기술한 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택되며;

   p는 R³이 동일하거나 상이할 수 있는 0-3이고;

   L은 상기 화학식 I의 좌에서 우로 기재한 하기 기, 즉 -CO-NR¹⁶(이때, R¹⁶은 H, C_1-4알킬, C_1-4알킬렌-Z, -CO-C_1-4알킬렌-Z, -CO-C_1-6알킬, -COZ, Z으로부터 선택되고, Z는 -O-C_1-4알킬; 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리를 포함하고, R¹⁶내의 임의의 아릴 고리는 상기에서 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph에 대해 기술한 바와 같이 임의로 치환됨); -CH₂-NR¹⁸-(이때, R¹⁸은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂S-; -CH₂O-; -CH₂-CHR¹⁹-(이때, R¹⁹는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH=CR²⁰(이때, R²⁰은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂NR²¹-T-(이때, R²¹은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미이고, T는 -(CH₂)_n-(이때, n 은 1-4이고, T는 수소를 제외하고, R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²²에 의해 임의로 일치환됨)임); -CH₂NR²³-SO₂-(이때, R²³은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂-NR²⁴-CO-T-(이때, R²⁴는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미이고, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=0-4이고, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²⁹로 임의로 일치환됨)임); -CO-NR²⁵-T-(이때, R²⁵는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미이고, T는 -(CH₂)_n-(이때, n은 1-4이고, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²⁶으로 임의로 일치환됨)임); -CH₂S-T-(이때, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=1-4, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의를 나타내는 R²⁷로 임의로 일치환됨)임); -CH₂O-T-(이때, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=1-4, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의를 나타내는 R²⁸로 임의로 일치환됨)임)로부터 선택되고;

   A 는 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 개별적으로 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 R¹은 H; 제 1 항에서 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에 대해 기술한 바와 같이 Ph에 임의로 치환되고, n=0-4인 -CO-O-(CH₂)_nPh; -CO-O-C_2-4알케닐; -CO-C_1-4알킬; -C_1-4알킬렌-CON⁴R⁵(이때, R⁴& R⁵는 H, C_1-4알킬로부터 개별적으로 선택됨)으로부터 선택되는 약학 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 R²가 H 및 -CO-C_1-4알킬로부터 선택되는 약학 조성물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 L 이 -CH₂-NR¹⁸-; -CH₂NR²¹-T로부터 선택되는 약학 조성물.
5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 A 가 페닐, 나프틸, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되는 약학 조성물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R³및 p의 조합이 하기 (i) 내지 (iii)으로부터 선택되는 약학 조성물:

   (i) R³은 화학식 II의 기; -C_1-4알킬R⁷; -O-R⁷; 및 R⁷로부터 선택되고, p=1-3이나, 단 R³의 임의의 기는 화학식 II의 기임;

   (ii) p=0이나, 단 A는 나프틸이고, L은 -CH₂NR²¹-T임;

   (iii) p=1이나, 단 R³은 화학식 II의 기이고; A는 나프틸임.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 억제제가 상기 R¹은 H; -C_1-4알킬; C_1-4알킬, 할로겐, OH, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 디(C_1-4알킬)아미노, C_1-4알카노일아미노, 티올, C_1-4알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_1-4알콕시카르보닐, C_1-4알킬설피닐, C_1-4알킬설포닐, 설폰아미도로부터 선택되는 치환체가 Ph에 임의로 모노치환된 -C_1-3알킬렌-Ph 또는 디치환된 -C_1-3알킬렌-Ph; -CO-C_1-4알킬; -CO-O-C_1-4알킬; -CO-O-C_2-4알케닐; C_1-4알킬, 할로겐, OH, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 디(C_1-4알킬)아미노, C_1-4알카노일아미노, 티올, C_1-4알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_1-4알콕시카르보닐, C_1-4알킬티오노, C_1-4알킬설포닐, 설폰아미도로부터 선택되는 치환체가 Ph에 임의로 모노치환된 -CO-O-CH₂-Ph 또는 디치환된 -CO-O-CH₂-Ph; -C_1-4알킬렌-CONR⁴R⁵(이때, R⁴및 R⁵는 H, C_1-4알킬로부터 개별적으로 선택됨); -C_1-4알킬렌-COOR⁶(이때, R⁶은 H,C_1-4알킬로부터 선택됨)으로부터 선택되며;

   상기 R²는 H; -C_1-4알킬; -C_1-3알킬렌-Ph; -COC_1-4알킬; -COOC_1-4알킬로부터 선택되며;

   상기 R³은 H; OH; CN; CF₃; NO₂; -C_1-4알킬; -C_1-4알킬렌-R⁷(이때, R⁷은 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 선택된 3 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택됨); C_2-4알케닐; 할로겐; -(CH₂)_nCOOR⁸(이때, n=0-3이고, R⁸은 H, C_1-4알킬, C_2-4알케닐임); -CO-NR⁹R¹⁰(이때, R⁹및 R¹⁰은 각각 H, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, -O-C_1-4알킬, -O-C_2-4알케닐임); -CON(R¹¹)OR¹²(이때, R¹¹및 R¹²는 각각 H, C_1-4알킬 및 C_2-4알케닐을 의미함); 하기 화학식 II의 기(이때, R¹³은 H 또는 C_1-4알킬, R¹⁷은 H 또는 C_1-6알킬, R¹⁴는 상응하는 유리 아미노산의 비대칭 알파 탄소에 L 또는 D 배치를 보유하는 친유성 아미노산으로 된 측쇄임);

   화학식 II

   -CONR¹³-CHR¹⁴-COOR¹⁷

   =N-OH로 탄소상에 모노치환된 C_1-4알킬; -SO-C_1-4알킬; -SO₂-C_1-4알킬; 화학식이 -X-R¹⁵인 기(이때, X 는 O, CO, CH₂, S, SO, SO₂로부터 선택되고, R¹⁵는 C_1-6알킬; 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 선택되는 3 이하의 헤텔로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택됨)로부터 선택되며;

   상기 p는 R³이 동일하거나 상이할 수 있는 0-3이고;

   상기 L은 상기 화학식 I의 좌에서 우로 기재한 하기 기, -CO-NR¹⁶(이때, R¹⁶은 H, C_1-4알킬, C_1-4알킬렌-Z로부터 선택되고, Z는 -O-C_1-4알킬; 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 선택되는 3 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택됨); -CH₂-NR¹⁸(이때, R¹⁸은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂S-; -CH₂O-; -CH₂-CHR¹⁹-(이때, R¹⁹는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH=CR²⁰(이때, R²⁰은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂NR²¹-T-(이때, R²¹은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미이며, T는 -(CH₂)_n-(이때, n 은 1-4이고, T는 수소를 제외하고, R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²²에 의해 임의로 모노치환되나, 단 R²¹및 R²²중 적어도 하나는 H임)임); -CH₂NR²³-SO₂-(이때, R²³은 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미임); -CH₂-NR²⁴-CO-T-(이때, R²⁴는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미이고, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=0-4이고, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²⁹로 임의로 모노치환되며, R²⁴및 R²⁹중 적어도 하나는 H임)임); -CO-NR²⁵-T-(이때, R²⁵는 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미이고, T는 -(CH₂)_n-(이때, n은 1-4이고, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²⁶으로 임의로 모노치환되고, R²⁴및 R²⁵중 적어도 하나는 H임)임); -CH₂S-T-(이때, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=1-4, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의미를 나타내는 R²⁷로 임의로 모노치환됨)임); -CH₂O-T-(이때, T는 -(CH₂)_n-(이때, n=1-4, T는 수소를 제외하고 R¹⁶에 대해 정의한 임의의 의를 나타내는 R²⁸로 임의로 모노치환됨)임)으로부터 선택되고;

   상기 A 는 페닐; 나프틸; O, N 및 S로부터 개별적으로 선택되는 3 또는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 R²가 H인 경우 이의 -S-S- 이량체인 약학 조성물.
8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항 또는 제 14 항에 있어서, 정제 형태인 약학 조성물.
9. 약제로서 사용하기 위한 제 11 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에서 청구한 화합물 또는 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항의 약학 조성물.
10. 라스의 파르네실화를 통해 매개되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 제 11 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에서 청구된 화합물 또는 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항의 약학 조성물.
11. 하기 부류 (i), (ii) 또는 (iii)중 임의 부류의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 약학적으로 허용가능한 염, 약물 전구체 또는 용매화물:

    (i) 하기 화학식 III의 화합물;

    화학식 III

    상기 식에서,

    X¹은 H; C_1-6알킬; 히드록시C_1-6알킬; C_1-6알콕시C_1-6알킬; C_1-6알킬카르보닐; 히드록시C_1-6알킬카르보닐; C_1-6알콕시C_1-6알킬카르보닐로부터 선택되고;

    A는 페닐; 나프틸; 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 보유하는 5-10원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며;

    X²는 H; 페닐; 페닐C_1-6알킬; C_1-6알킬에 의해 A에 임의로 연결된 O, N 및 S로부터 선택되는 3 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며; X²는 제 1 항의 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 페닐에 대해 정의한 바와 같이 임의의 고리에 임의로 치환되며;

    X³은 H; C_1-6알킬로부터 선택되며;

    X⁴는 C_1-6알킬설파닐; C_1-6알킬설피닐; C_1-6알킬설포닐; 카르바모일; N-(C_1-6알킬)카르바모일; N-(디C_1-6알킬)카르바모일; 및 히드록시 또는 이의 C_1-4알킬 에테르로부터 선택된다.

    (ii) 하기 화학식 IV의 화합물; 또는

    화학식 IV

    상기 식에서,

    X⁵는 -CO-C_1-4알킬-Ph; -CO-C_1-6알킬; -CO-C_1-4알킬-헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴 고리이고, Ph 또는 헤테로아릴은 제 1 항에서 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph에 대해 정의한 바와 같이 임의로 치환됨)으로부터 선택되고;

    A는 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 보유하는 10원 헤테로시클릭 고리이며;

    R³및 p는 청구항 1에서 정의한 바와 동일하다.

    (iii) 하기 화학식 V의 화합물:

    화학식 V

    상기 식에서,

    X⁶은 상기 부류 (ii)에서 X⁵에 대해 정의한 바와 동일하며;

    X⁷은 제 1 항에서 R¹=-C_1-3알킬렌-Ph에서 Ph에 대해 정의한 바와 같이 임의로 치환된 Ph이며;

    A는 Ph 또는 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 5 이하의 헤테로원자를 보유하는 5-10원 헤테로시클릭 고리이며;

    R³및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 부류 (i)의 화합물에서 X¹은 H 및 C_1-6알콕시C_1-6알킬로부터 선택되고; X²는 H; 페닐 또는 페닐C_1-6알킬로부터 선택되고; X⁴는 C_1-6알킬설파닐이고; A 는 페닐 또는 나프틸로부터 선택되는 화합물; 상기 부류 (ii)의 화합물에서 p=0인 화합물; 및 상기 부류 (iii)의 화합물에서 X⁷은 Ph이고; A 는 Ph이고, p는 0인 화합물.
13. 하기 화합물중 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

    (2S)-2-{2-벤질-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르;

    (2S)-2-{2-벤질-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐부티르산;

    (2S)-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르;

    (2S)-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산;

    (2S)-2-({3-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-나프탈렌-1-카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르;

    (2S)-2-({3-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-나프탈렌-1-카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산;

    (2S)-2-({-3-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산 메틸 에스테르;

    (2S)-2-({-3-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-4-메틸설파닐부티르산;

    (2S,4S)-2-[{N-(4-메톡시벤질)-N-(나프탈렌-1-일메틸)-아미노}-메틸]-피롤리딘-4-티올;

    N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-펜탄아미드;

    N-(나프탈렌-1-일메틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-2-(피리딘-3-일)-아세타미드;

    N-((2S,4S)-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프탈렌-1-일-에틸)부티르아미드;

    N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-N-(2-나프탈렌-1-일-에틸)-2-피리딘-3-일-아세타미드;

    (2S,4S)-2-{[(3-메톡시프로필)-(2-나프탈렌-1-일에틸)아미노]메틸}-피롤리딘-4-티올;

    N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-2-(4-메톡시-페닐)-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-아세타미드;

    (2S,4S)-2-{[(2-(4-메톡시페닐)에틸)-(2-나프탈렌-1-일에틸)아미노]메틸}-피롤리딘-4-티올;

    N-(2,2-디페닐-에틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3-메틸-부티르아미드;

    N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3,3-디메틸-N-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-부티르아미드;

    N-(2,2-디페닐-에틸)-N-([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-3,3-디메틸-부티르아미드;

    (2S)-2-{3-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-(3-메톡시-프로필)-아미노]-벤조일아미노}-4-메틸설파닐-부티르산;

    N-([2S,4S]-4-설파닐피롤리딘-2-일메틸)-3,3-디메틸-N-(2-나프탈렌-1-일-에틸)-부티르아미드;

    (2S)-4-카르바모일-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-부티르산; 및

    (2S)-4-카르바모일-2-({2-페닐-5-[([2S,4S]-4-설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐카르보닐}-아미노)-부티르산 메틸 에스테르.
14. 제 11 항 내지 제 13 항중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어를 포함하는 약학 조성물.
15. 하기 화학식 VI의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는 제 11 항에서 정의한 바와 같은 부류 (i), (ii) 또는 (iii)의 화합물을 제조하는 방법:

    화학식 VI

    X⁸은 제 1 항에 정의한 바와 같은 부류 (i), (ii) 또는 (iii)의 화합물의 우측부를 의미하고, Pr¹은 H 또는 아미노 보호기를 의미하고, Pr²는 H 또는 티오 보호기이고, X⁸내의 임의의 작용기는 임의로 보호되나, 단 하나 이상의 보호기가 존재하며, 필요에 따라 수득된 생성물은 임의로 약학적으로 허용가능한 염으로 임의 전환된다.