JPH0578360A - ２−［２−（スルフアモイルアルキル）ピロリジニルチオカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ^１は水素原子またはメチル基、Ｒ^２は水素原
子または陰電荷、ｍは０ないし４の整数、Ａは式−Ｎ
（Ｒ^３）Ｒ^４（式中、Ｒ^３およびＲ^４は水素原子、低級
アルキル基などを示す）で表される基を示す〕で表され
る化合物またはその医薬として許容される塩またはエス
テル、その製造法およびその用途。 【効果】 上記の化合物は、新規化合物であり、感受性
・耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する強い
抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対する優
れた安定性を有するので、抗菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルバペネム
（７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタ
−２−エン−２−カルボン酸）化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、ペニシリン類およびセファロスポ
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。

【０００３】例えばストレプトミセス カトレア（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｔｔｌｅｙａ）の醗酵より
単離されたチエナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ）
［ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサ
エティ（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．）、第１
００巻、６４９１頁（１９７８年）］のような天然由来
のカルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシン
は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲
にわたり優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有するの
で、有用性の高いβ−ラクタム剤としての開発が期待さ
れた。しかしながら、チエナマイシンそのものが化学的
に不安定であり、またある種の生体内酵素、例えば腎デ
ヒドロペプチダーゼＩ（以下、ＤＨＰ−Ｉと略す）によ
り分解されて、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率
が低いことが報告されている［アンチミクロビアル ア
ジェント アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２
巻、６２頁（１９８２年）；同、第２３巻、３００頁
（１９８３年）］。

【０００４】メルク（Ｍｅｒｃｋ）社では、チエナマイ
シンの優れた抗菌活性を維持し、且つ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）［ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリィ（Ｊ．Ｍ
ｅｄ． Ｃｈｅｍ．）、第２２巻、１４３５頁（１９７
９年）］が医薬品としての実用化に至った。

【０００５】イミペネムは、種々の菌種に対してチエナ
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が２〜４倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。

【０００６】しかしながら、イミペネムはチエナマイシ
ン同様、人の腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、
尿路感染症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉ
ｎ）のようなＤＨＰ−Ｉ阻害剤と併用しなければならな
い［ジャーナル オブ アンチミクロビアル ケモテラ
ピィ（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．）、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ Ｄ）、１頁（１９８３
年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療および
予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨床
の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは充
分な治療効果を示していない。

【０００７】本発明に最も類似する先行技術としては、
特公昭６３−５５５１４号公報があげられる。該公報に
は、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ；ＳＭ−７３３
８）を代表化合物とする、カルバペネム核の２位に２−
（アミノカルボニルまたはＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ
低級アルキルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオ基を有するカルバペネム化合物が記載されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。

【０００９】しかしながら、近年、メチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、ＤＨＰ−Ｉに対する安定性の改善、腎毒性の軽減、
中枢神経系に対する副作用の軽減等が強く望まれてい
る。

【００１０】また特公昭６３−５５５１４号公報に記載
された化合物、特にメロペネムはＤＨＰ−Ｉに対する安
定性が大幅に改善された。しかしながら、前記のメチシ
リン高度耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性は充分で
はなく、より優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合
物が求められている。

【００１１】本発明の特徴であるカルバペネム骨格の２
位に２−（スルファモイルまたはスルファモイル低級ア
ルキル）ピロリジン−４−イルチオ基を有するカルバペ
ネム化合物は、文献未記載の新規な化合物であり、文献
および特許出願明細書において、全く開示されておら
ず、また示唆すらされていない。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、特にメチ
シリン高度耐性黄色ブドウ球菌に対して優れた抗菌力を
有し、且つＤＨＰ−Ｉに耐性の新規なカルバペネム化合
物を提供することを目的とし、鋭意研究した。その結
果、カルバペネム骨格の２位に２−（スルファモイルま
たはスルファモイル低級アルキル）ピロリジン−４−イ
ルチオ基を有する新規なカルバペネム化合物が、黄色ブ
ドウ球菌等のグラム陽性菌、緑膿菌を含むグラム陰性菌
等に対して、強い抗菌力を有し、更にＤＨＰ−Ｉに対し
ても優れた安定性を示すことを見出し、本発明を完成し
た。

【００１３】本発明は、一般式

【００１４】

【化１２】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または陰電荷、ｍは０ないし４の整数、Ａは式：−Ｎ
（Ｒ³）Ｒ⁴｛式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、式：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（式
中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素原子また
は低級アルキル基、ｎは１ないし３の整数を示す）で表
される基、式：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ⁺（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）Ｒ
⁹（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異なって、低
級アルキル基を示し、ｎは前記の意味を有する）で表さ
れる基または該低級アルキル基が互いに結合して式：−
（ＣＨ₂）_p−（式中、ｐは２ないし５の整数を示す）で
表される基を示す｝で表される基または式：

【００１５】

【化１３】 ｛式中、Ｂは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、ス
ルホニル基、式：−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（式中、Ｒ¹⁰はカルボ
キシル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基および水酸基からなる群よ
り選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、
水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級
アルカノイル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカル
バモイル基または低級アルコキシカルボニル基を示す）
で表される基または式：−Ｎ⁺（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）−（式
中、Ｒ¹¹は低級アルキル基、Ｒ¹²はカルボキシル基、カ
ルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基および水酸基からなる群より選ばれる置
換基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニ
ル基または低級アルキニル基を示す）で表される基を示
す｝で表される基を示す］で表される化合物またはその
医薬として許容される塩またはエステル、その製造法お
よびその用途に関するものである。

【００１６】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。

【００１７】本発明の化合物は、基本構造

【００１８】

【化１４】 を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］へプタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れるカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構造を
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と記載す
る。

【００１９】

【化１５】 本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位および
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する５Ｒ，６Ｓ配置
（５，６−トランス）で、且つ８位の炭素原子がＲ配置
の化合物である（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配置の化合物、ま
たは１位にメチル基を有する場合は（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。

【００２０】２位側鎖の２’−（スルファモイルまたは
スルファモイル低級アルキル）ピロリジン−４’−イル
チオ基についても、ピロリジン核の２位および４位の不
斉炭素に基づく異性体を包含するが、これら異性体で好
適な化合物は（２’Ｓ，４’Ｓ）配置および（２’Ｒ，
４’Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。

【００２１】従って、一般式［Ｉ］の化合物中、好適な
立体配置を有する化合物群は、一般式

【００２２】

【化１６】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａおよびｍは前記の意味を有する］
で表される化合物である。

【００２３】低級アルキル基とは、直鎖状または分岐状
の炭素数１ないし６個、好適には炭素数１ないし４個か
らなるアルキル基を意味し、特にメチル基、エチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。

【００２４】低級アルケニル基とは、直鎖状または分岐
状の炭素数２ないし６個、好適には炭素数２ないし４個
からなるアルケニル基を意味し、特にアリル基等が好適
である。

【００２５】低級アルキニル基とは、直鎖状または分岐
状の炭素数２ないし６個、好適には炭素数２ないし４個
からなるアルキニル基を意味し、特にプロパルギル基等
が好適である。

【００２６】低級アルカノイル基とは、直鎖状または分
岐状の炭素数１ないし６個、好適には炭素数１ないし４
個からなるアルカノイル基を意味し、特にホルミル基、
アセチル基等が好適である。

【００２７】低級アルコキシカルボニル基とは、前記の
低級アルキル基が置換するオキシ基が置換したカルボニ
ル基を意味し、好適には炭素数２ないし５個からなるア
ルコキシカルボニル基が挙げられ、特にメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。

【００２８】ジ低級アルキルカルバモイル基とは、前記
の低級アルキル基がジ置換したカルバモイル基を意味
し、好適には炭素数３ないし７個からなるジ低級アルキ
ルカルバモイル基が挙げられ、特にジメチルカルバモイ
ル基、ジエチルカルバモイル基等が好適である。

【００２９】ジ低級アルキルアミノ基とは、前記の低級
アルキル基がジ置換したアミノ基を意味し、好適には炭
素数２ないし６個からなるジ低級アルキルアミノ基が挙
げられ、特にジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が
好適である。

【００３０】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル
基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に２−プロ
ペニル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。

【００３１】水酸基の保護基としては、例えばトリメチ
ルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低
級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メ
トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；
例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ト
リチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチ
ル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカ
ルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、
３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボ
ニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキ
シカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例
えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特に２−
プロペニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等が好ましい。

【００３２】アミノ基またはイミノ基の保護基として
は、例えばベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン
基、ｐ−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−
ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデ
ン基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基等のア
ラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピ
バロイル基等の低級アルカノイル基；例えばクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル
基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基；例えば２−ヨードエトキシカルボニル
基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の
ハロ置換低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニ
ルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボ
ニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカル
ボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、２−プ
ロペニルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。

【００３３】一般式［Ｉ］の化合物のピロリジン環の２
位側鎖は、式：−（ＣＨ₂）_m−ＳＯ₂−Ａ［式中、ｍは
０ないし４の整数、Ａは式：−Ｎ（Ｒ³）Ｒ⁴｛式中、Ｒ
³およびＲ⁴は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、式：−
（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一
または異なって、水素原子または低級アルキル基、ｎは
１ないし３の整数を示す）で表される基、式：−（ＣＨ
₂）_n−Ｎ⁺（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）Ｒ⁹（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ
⁹は同一または異なって、低級アルキル基を示し、ｎは
前記の意味を有する）で表される基または該低級アルキ
ル基が互いに結合して式：−（ＣＨ₂）_p−（式中、ｐは
２ないし５の整数を示す）で表される基を示す｝で表さ
れる基または式：

【００３４】

【化１７】 ｛式中、Ｂは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、ス
ルホニル基、式：−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（式中、Ｒ¹⁰はカルボ
キシル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基および水酸基からなる群よ
り選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、
水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級
アルカノイル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカル
バモイル基または低級アルコキシカルボニル基を示す）
で表される基または式：−Ｎ⁺（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）−（式
中、Ｒ¹¹は低級アルキル基、Ｒ¹²はカルボキシル基、カ
ルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基および水酸基からなる群より選ばれる置
換基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニ
ル基または低級アルキニル基を示す）で表される基を示
す｝で表される基を示す］で表される。

【００３５】該２位側鎖の好適な例としては、式：

【００３６】

【化１８】 ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびｍは前記の意味を有する］で表
される基が挙げられ、例えばスルファモイルメチル基、
スルファモイルエチル基、スルファモイルプロピル基、
Ｎ−メチルスルファモイルメチル基、Ｎ−メチルスルフ
ァモイルエチル基、Ｎ−メチルスルファモイルプロピル
基、Ｎ−エチルスルファモイルメチル基、Ｎ−エチルス
ルファモイルエチル基、Ｎ−エチルスルファモイルプロ
ピル基、Ｎ−プロピルスルファモイルメチル基、Ｎ−プ
ロピルスルファモイルエチル基、Ｎ−プロピルスルファ
モイルプロピル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメ
チル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルエチル基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルプロピル基、Ｎ−（ア
ミノエチル）スルファモイルメチル基、Ｎ−（Ｎ−メチ
ルアミノエチル）スルファモイルメチル基、Ｎ−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノエチル）スルファモイルメチル基、
Ｎ−（１−ピロリジニルエチル）スルファモイルメチル
基、Ｎ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニオエチル）
スルファモイルメチル基等が挙げられ、特にスルファモ
イルメチル基、スルファモイルエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルスルファモイルメチル基、Ｎ−（アミノエチル）ス
ルファモイルメチル基、Ｎ−（Ｎ−メチルアミノエチ
ル）スルファモイルメチル基、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノエチル）スルファモイルメチル基、Ｎ−（１−ピ
ロリジニルエチル）スルファモイルメチル基、Ｎ−
（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニオエチル）スルファ
モイルメチル基等が好適である。

【００３７】また、式：

【００３８】

【化１９】 で表される基のうち、好適な例としては、（１−ピペラ
ジニル）スルホニルメチル基が挙げられる。

【００３９】Ｒ²は水素原子または陰電荷を示す。一般
式［Ｉ］の化合物のピロリジン環の２位側鎖が四級アン
モニウム構造を有する場合、Ｒ²は陰電荷を示し、該ア
ンモニウムイオンと対をなすことにより、当該化合物は
分子内塩を形成する。

【００４０】一般式［Ｉ］の化合物の具体例を例示す
る。本発明によって得られる一般式［Ｉ］の化合物の具
体例として、一般式

【００４１】

【化２０】 で表される化合物を以下の表に示す。尚、表における略
号の意味を以下に示す（Ｒ²の欄における−は陰電荷を
示す）。 Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基 Ｐｒ：プロピル基 ｉＰｒ：イソプロピル基 ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基 Ａｃ：アセチル基

【００４２】

【表１】

【００４３】

【表２】

【００４４】

【表３】

【００４５】

【表４】

【００４６】

【表５】

【００４７】

【表６】

【００４８】

【表７】

【００４９】

【表８】

【００５０】

【表９】

【００５１】

【表１０】 上記の具体的化合物中、特に好適な化合物を下記に示
す。 （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（スルファモイルメ
チル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸（化合物１） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルスルフ
ァモイルメチル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物２） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−ア
リルスルファモイルメチル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物７） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−プロパルギル
スルファモイルメチル）ピロリジン−４−イルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物
８） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルファモイルメチル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物９） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−ア
ジリジニルスルホニルメチル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物１０） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−ピロリジニル
スルホニルメチル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物１２） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−ピペラジニル
スルホニルメチル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物１８） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−メチル−１
−ピペラジニルスルホニル）メチル］ピロリジン−４−
イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸（化合物１９） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−
（カルバモイルメチル）−１−ピペラジニルスルホニ
ル］メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸（化合物２１） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１−ピペラ
ジニルスルホニル］メチル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物２２） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−
アリル−１−ピペラジニルスルホニル）メチル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（化合物２３） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−プロパルギ
ル−１−ピペラジニルスルホニル）メチル］ピロリジン
−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（化合物２４） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−
カルバモイル−１−ピペラジニルスルホニル）メチル］
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸（化合物３０） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−ピペラジニル
スルホニル］メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸（化合物３１） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４，
４−ジメチル−１−ピペラジニオスルホニル）メチル］
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシラート（化合物３４） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−
カルバモイルメチル−４−メチル−１−ピペラジニオス
ルホニル）メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート（化合物３６） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−
アリル−４−メチル−１−ピペラジニオスルホニル）メ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラート（化合物３９） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−メチル−４
−プロパルギル−１−ピペラジニオスルホニル）メチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシラート（化合物４０） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−スルファモイ
ルエチル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸（化合物４４） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
（Ｎ−アリルスルファモイル）エチル］ピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物
５０） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（Ｎ−プロパ
ルギルスルファモイル）エチル］ピロリジン−４−イル
チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（化合物５１） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（化合物５２） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
（１−アジリジニルスルホニル）エチル］ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化
合物５３） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（１−ピロリ
ジニルスルホニル）エチル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化
合物５５） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（１−ピペラ
ジニルスルホニル）エチル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化
合物６１） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（４−メチル
−１−ピペラジニルスルホニル）エチル］ピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸（化合物６２） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
［４−（カルバモイルメチル）−１−ピペラジニルスル
ホニル］エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸（化合物６４） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１−
ピペラジニルスルホニル］エチル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物６
５） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
（４−アリル−１−ピペラジニルスルホニル）エチル］
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸（化合物６６） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（４−プロパ
ルギル−１−ピペラジニルスルホニル）エチル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（化合物６７） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
（４−カルバモイル−１−ピペラジニルスルホニル）エ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（化合物７３） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−ピペラ
ジニルスルホニル］エチル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物７４） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
（４，４−ジメチル−１−ピペラジニオスルホニル）エ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラート（化合物７７） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
（４−カルバモイルメチル−４−メチル−１−ピペラジ
ニオスルホニル）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシラート（化合物７９） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−
（４−アリル−４−メチル−１−ピペラジニオスルホニ
ル）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート（化合物８２） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（４−メチル
−４−プロパルギル−１−ピペラジニオスルホニル）エ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート（化合物８３） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（スルファモイルメチル）ピロリジン−４−イルチオ］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物
８７） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（Ｎ−メチルスルファモイルメチル）ピロリジン−４−
イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸（化合物８８） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（Ｎ−アリルスルファモイルメチル）ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸（化合物９３） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（Ｎ−プロパルギルスルファモイルメチル）ピロリジン
−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（化合物９４） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（化合物９５） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−アジリジニルスルホニルメチル）ピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸（化合物９６） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−ピロリジニルスルホニルメチル）ピロリジン−４
−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸（化合物９８） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−ピペラジニルスルホニルメチル）ピロリジン−４
−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸（化合物１０４） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）メチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸（化合物１０５） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［４−（カルバモイルメチル）−１−ピペラジニルス
ルホニル］メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物１０
７） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１
−ピペラジニルスルホニル］メチル］ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸（化合物１０８） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（４−アリル−１−ピペラジニルスルホニル）メチ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸（化合物１０９） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（４−プロパルギル−１−ピペラジニルスルホニル）
メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸（化合物１１０） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（４−カルバモイル−１−ピペラジニルスルホニル）
メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸（化合物１１６） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−ピペ
ラジニルスルホニル］メチル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化
合物１１７） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（４，４−ジメチル−１−ピペラジニオスルホニル）
メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシラート（化合物１２０） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（４−カルバモイルメチル−４−メチル−１−ピペラ
ジニオスルホニル）メチル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ト（化合物１２２） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（４−アリル−４−メチル−１−ピペラジニオスルホ
ニル）メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（化合物
１２５） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（４−メチル−４−プロパルギル−１−ピペラジニオ
スルホニル）メチル］ピロリジン−４−イルチオ］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（化合
物１２６） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（２−スルファモイルエチル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化
合物１３０） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（Ｎ−アリルスルファモイル）エチル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸（化合物１３６） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（Ｎ−プロパルギルスルファモイル）エチル］ピ
ロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸（化合物１３７） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル］ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸（化合物１３８） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（１−アジリジニルスルホニル）エチル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（化合物１３９） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（１−ピロリジニルスルホニル）エチル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（化合物１４１） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（１−ピペラジニルスルホニル）エチル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（化合物１４７） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）エ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸（化合物１４８） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−［４−（カルバモイルメチル）−１−ピペラジニ
ルスルホニル］エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物１
５０） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）
−１−ピペラジニルスルホニル］エチル］ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸（化合物１５１） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（４−アリル−１−ピペラジニルスルホニル）エ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸（化合物１５２） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（４−プロパルギル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物１５３） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（４−カルバモイル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物１５
９） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−
ピペラジニルスルホニル］エチル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（化合物１６０） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（４，４−ジメチル−１−ピペラジニオスルホニ
ル）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（化合物
１６３） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（４−カルバモイルメチル−４−メチル−１−ピ
ペラジニオスルホニル）エチル］ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラ
ート（化合物１６５） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（４−アリル−４−メチル−１−ピペラジニオス
ルホニル）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（化合物
１６８） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［２−（４−メチル−４−プロパルギル−１−ピペラジ
ニオスルホニル）エチル］ピロリジン−４−イルチオ］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
（化合物１６９） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−スルファモイ
ルプロピル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物１７３） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）プロピル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（化合物１７４） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（１−ピペラ
ジニルスルホニル）プロピル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化
合物１８０） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−
（４，４−ジメチル−１−ピペラジニオスルホニル）プ
ロピル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシラート（化合物１８９） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−スルファモイルプロピル）ピロリジン−４−イル
チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（化合物１９５） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）プロピル］
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸（化合物１９６） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−（１−ピペラジニルスルホニル）プロピル］ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸（化合物２０２） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−（４，４−ジメチル−１−ピペラジニオスルホニ
ル）プロピル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（化合物
２１１） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−スルファモイ
ルブチル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸（化合物２１７） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ブチル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（化合物２１８） （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（１−ピペラ
ジニルスルホニル）ブチル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化
合物２２４） （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−
（４，４−ジメチル−１−ピペラジニオスルホニル）ブ
チル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラート（化合物２３３） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−スルファモイルブチル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（化
合物２３９） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ブチル］ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸（化合物２４０） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−（１−ピペラジニルスルホニル）ブチル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（化合物２４６） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−（４，４−ジメチル−１−ピペラジニオスルホニ
ル）ブチル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（化合物
２５５） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］スルファモ
イルメチル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸（化合物３０６）また
は （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−
メチルアミノ）エチル］スルファモイルメチル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（化合物３１５）の化合物であり、特に
（１）、（２）、（９）、（１８）、（３４）、（３
６）、（４４）、（５２）、（６１）、（７７）、（７
９）、（８７）、（８８）、（９３）、（９４）、（９
５）、（９６）、（９８）、（１０４）、（１０５）、
（１０７）、（１０８）、（１０９）、（１１０）、
（１１６）、（１２０）、（１２２）、（１２５）、
（１２６）、（１３０）、（１３６）、（１３７）、
（１３８）、（１３９）、（１４１）、（１４７）、
（１４８）、（１５０）、（１５１）、（１５２）、
（１５３）、（１５９）、（１６０）、（１６３）、
（１６５）、（１６８）、（１６９）、（１７３）、
（１７４）、（１８０）、（１８９）、（１９５）、
（１９６）、（２０２）、（２１１）、（２１７）、
（２１８）、（２２４）、（２３３）、（２３９）、
（２４０）、（２４６）、（２５５）、（３０６）また
は（３１５）の化合物が好適である。

【００５２】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。

【００５３】一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、医薬
上許容される慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格
の３位のカルボキシル基または２位側鎖部分に置換する
カルボキシル基またはピロリジン環上の塩形成可能な窒
素原子（ピロリジン塩基）における塩類を挙げることが
できる。

【００５４】該カルボキシル基における塩基性付加塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニ
ウム塩；例えばアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミ
ノ酸塩等が挙げられる。

【００５５】該ピロリジン塩基における酸付加塩として
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸
塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸
塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール
酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビ
ン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセ
チオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

【００５６】一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、
カルバペネム骨格の３位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が
挙げられる。

【００５７】本発明の化合物の製法について説明する。
本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、一般式

【００５８】

【化２１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、、Ｒ¹³は水素
原子または水酸基の保護基、Ｒ²⁰は水素原子またはカル
ボキシル基の保護基を示す］で表される化合物またはそ
の反応性誘導体と一般式

【００５９】

【化２２】 ［式中、Ｒ¹⁴は水素原子またはイミノ基の保護基、ｍは
０ないし４の整数、Ａ¹は式：−Ｎ （Ｒ³⁰）Ｒ⁴⁰｛式
中、Ｒ³⁰およびＲ⁴⁰は同一または異なって、水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、アミノ基もしくはイミノ基の保護基、式：−（ＣＨ
₂）_n−Ｎ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰（式中、Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰は同一ま
たは異なって、水素原子、低級アルキル基またはアミノ
基もしくはイミノ基の保護基、ｎは１ないし３の整数を
示す）で表される基、式：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ⁺（Ｒ⁷）
（Ｒ⁸）Ｒ⁹（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異
なって、低級アルキル基を示し、ｎは前記の意味を有す
る）で表される基または該低級アルキル基が互いに結合
して式：−（ＣＨ₂）_p−（式中、ｐは２ないし５の整数
を示す）で表される基を示す｝で表される基または式：

【００６０】

【化２３】 ｛式中、Ｂ¹は酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、
スルホニル基、式：−Ｎ（Ｒ¹⁰⁰）−（式中、Ｒ¹⁰⁰は保
護されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、
ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基および保護されていてもよい水酸
基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低
級アルキル基、水素原子、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、低級アルカノイル基、カルバモイル基、ジ低
級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル
基またはイミノ基の保護基を示す）で表される基または
式：−Ｎ⁺（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²⁰）−（式中、Ｒ¹¹は低級アル
キル基、Ｒ¹²⁰は保護されていてもよいカルボキシル
基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、保護されてい
てもよいアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および保護
されていてもよい水酸基からなる群より選ばれる置換基
を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基
または低級アルキニル基を示す）で表される基を示す｝
で表される基を示す］で表される化合物とを反応させ
て、一般式

【００６１】

【化２４】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ²⁰、Ａ¹およびｍは前記の
意味を有する］で表される化合物とし、要すれば、一般
式［ＩＶ］の化合物の保護基を除去することにより製造
される。

【００６２】一般式［ＩＩ］の化合物と一般式［ＩＩ
Ｉ］の化合物との反応は、特に一般式［ＩＩ］の化合物
として、その反応性誘導体を一般式［ＩＩＩ］の化合物
と反応させることが良好である。即ち、一般式［ＩＩ］
の化合物に不活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試
薬を反応させて、一般式

【００６３】

【化２５】 ［式中、Ｙは脱離基を示し、Ｒ¹、Ｒ¹³およびＲ²⁰は前
記の意味を有する］で表される反応性誘導体に誘導す
る。

【００６４】反応に使用する不活性有機溶媒としては、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ト
リクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセトニト
リル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルり
ん酸トリアミド等または上記溶媒の混合物であり、特に
アセトニトリル、ベンゼンが好ましい。

【００６５】反応に使用する塩基としては、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂
肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミン等が挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。

【００６６】反応に使用する活性化試薬としては、例え
ばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンス
ルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホニル
クロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフェニ
ルクロロホスファート等の酸クロリド等が挙げられ、特
にジフェニルクロロホスファートが好ましい。

【００６７】一般式［ＩＩ’］の基Ｙは脱離基を意味
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。

【００６８】反応は一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対
して、塩基１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル、活
性化試薬１〜１．２モルが使用される。

【００６９】反応は−４０〜５０℃、好ましくは−２０
〜２０℃の温度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量
的に完結する。

【００７０】反応終了後、常法に従って処理して、一般
式［ＩＩ］の反応性誘導体［ＩＩ’］が定量的に得られ
る。

【００７１】一般式［ＩＩ’］の化合物は単離し、また
は単離することなく、一般式［ＩＩＩ］の化合物と反応
させることができる。反応は、前記記載の不活性有機溶
媒および塩基を用いて行われ、一般式［ＩＩ’］の化合
物１モルに対して、塩基１〜２モル、好ましくは１〜
１．５モル、一般式［ＩＩＩ］の化合物１〜１．２モル
が使用され、−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０
℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３時間で定量的に
完結する。

【００７２】また、一般式［ＩＶ］の化合物は、一般式
［ＩＩ］の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式［ＩＩ］の化合物から誘導した一般式
［ＩＩ’］の反応性誘導体を単離することなく、一般式
［ＩＩＩ］の化合物を同一反応系で反応させて、一般式
［ＩＶ］の化合物を効率良く製造することができる。一
段階で行う場合には、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに
対して、塩基２〜４モル、好ましくは２．５〜３．５モ
ルを用いる。

【００７３】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［ＩＶ］で表される粗生成物を得、精製することなく脱
保護反応に付すことができるが、粗生成物［ＩＶ］は結
晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、精製することが好ましい。

【００７４】このようにして得られた一般式［ＩＶ］の
化合物から、必要に応じて、水酸基、アミノ基、イミノ
基およびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み
合せて行うことにより、一般式［Ｉ］の化合物を得るこ
とができる。

【００７５】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。

【００７６】前記一般式［ＩＶ］において、水酸基およ
び／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基
で、カルボキシル基の保護基が、例えばベンジル基、ｐ
−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキル
基である場合には、例えば酸化白金、白金線、白金黒等
の白金触媒；例えばパラジウム黒、酸化パラジウム、パ
ラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等のパラジウ
ム触媒等を用いる接触水素化により保護基を除去するこ
とができる。

【００７７】接触水素化反応に用いる溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。

【００７８】反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下に０
〜５０℃の温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。

【００７９】前記一般式［ＩＶ］において、水酸基およ
び／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばアリルオキシカルボニル基で、カルボキシ基の保護基
が、例えばアリル基である場合には、アリル基の捕捉剤
を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶性のパラジウム
錯体触媒を反応させて保護基を除去することができる
［マッコムビ（ＭｃＣｏｍｂｉｅ）等の方法、ザ ジ
ャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．
Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、第４７巻、５８７〜５９０頁
（１９８２年）およびＦ．グイベ（Ｇｕｉｂ▲ｅ▼）等
の方法、同一文献、第５２巻、４９８４〜４９９３（１
９８７年）参照］。

【００８０】反応に用いる溶媒としては、例えば水、ア
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルムまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。

【００８１】この反応に使用される好適なパラジウム触
媒としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウ
ム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム
（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフィ
ン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホス
フィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジフ
ェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ） アセタート等が挙げられる。

【００８２】アリル基の捕捉剤としては、例えばジメド
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。

【００８３】反応は、一般式［ＩＶ］の化合物１モルに
対して、触媒０．０１〜０．５モル、捕捉剤１〜６モル
を使用し、−１０〜５０℃の温度範囲、好ましくは０〜
３０℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３時間で完結
する。

【００８４】また、前記一般式［ＩＶ］において、水酸
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カルボキシ
ル基の保護基がｏ−ニトロベンジル基である場合には、
光反応によって保護基を除去することができる［アミッ
ト（Ａｍｉｔ）等の方法、ザ ジャーナルオブ オーガ
ニック ケミストリィ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ．）、第３９巻、１９２〜１９６（１９７４年）参
照］。

【００８５】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、凍結乾燥または結晶化
等の操作により、一般式［Ｉ］の化合物を単離すること
ができる。

【００８６】尚、一般式［ＩＶ］の化合物の３位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；例えばメトキシメチル基；インダニル基；フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。

【００８７】一般式［ＩＩ］で表される出発原料は、例
えば、Ｒ¹が水素原子である場合、サルツマン（Ｓａｌ
ｚｍａｎｎ）等の方法［ジャーナル オブ ジ アメリ
カンケミカル ソサエティ（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）、第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（１
９８１年）参照］；Ｒ¹がメチル基である場合、シー
（Ｓｈｉｈ）等の方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ）、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４
年）参照］またはそれらに準ずる方法に従い製造され
る。

【００８８】一般式［ＩＩＩ］で表される出発原料は以
下の方法により合成した。

【００８９】化合物１１の水酸基を活性誘導体１２に変
換した後、常法に従ってチオシアン酸カリウム、チオ酢
酸カリウム、硫化ナトリウム、トリチルメルカプタン等
との反応により化合物１３に誘導した。化合物１３をア
クタ ヘミカ スカンジナビカ セリエス Ｂ（Ａｃｔ
ａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ． Ｓｅｒ． Ｂ）第３６
巻（１０）、６６９頁（１９８２年）、テトラヘドロン
レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）第
２３巻、５３８９頁（１９８２年）；同、第３０巻、２
８６９頁（１９８９年）記載の方法によりスルホニルク
ロリド１４とし、次いで一般式［ＩＩＩ］の化合物を形
成すべき所望のアミン誘導体を反応させて、スルホンア
ミド１５に変換した。化合物１５の水酸基を常法により
活性化した後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応
させて、アセチルチオ誘導体１７とし、次いでアルカリ
加水分解または酸加水分解により一般式［ＩＩＩ］で表
されるチオール誘導体を得た。

【００９０】

【化２６】 ［式中、Ｒ¹⁵は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ¹⁶は
水素原子、アセチル基、シアノ基またはトリチル基、Ｘ
は塩素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロアセ
トキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基からなる群から選ばれる脱離基、Ａｃはアセチル
基、Ｒ¹⁴、Ａ¹およびｍは前記の意味を有する］ ｍが１ないし４の整数である化合物１１は、４−ヒドロ
キシプロリンを所望によりｋ回（ｋ＝０〜３）の増炭反
応に付すことにより得られた、ω−（４−ヒドロキシピ
ロリジン−２−イル）アルカンカルボン酸８よりジャー
ナル オブ メディシナル ケミストリィ（Ｊ． Ｍｅ
ｄ． Ｃｈｅｍ．）第３１巻、８７５頁（１９８８
年）；同、第３１巻、１５９８頁（１９８８年）の方法
に従って得ることができる。

【００９１】

【化２７】 ［式中、ｋは０ないし３の整数、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびｍは
前記の意味を有する］。

【００９２】前記の増炭反応は、以下のように行うこと
ができる。

【００９３】４−ヒドロキシプロリン１のカルボキシル
基を常法によりエステル化した後、化合物２のイミノ基
および水酸基を所望により常法に従い保護した。

【００９４】化合物４のエステル基を常法により還元し
て［オーガニック リアクション（Ｏｒｇ． Ｒｅａｃ
ｔ．）、第６巻、４６９頁（１９５１年）、ジャーナル
オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．）、第２４巻、６２７頁（１９５９年）
等］アルコール体５を得た。化合物５を用いて、常法に
よりハロゲン化物またはスルホン酸エステルとした後、
シアン化合物６に変換した［シンセティック コミュニ
ケーションズ（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．）、第２
巻、１２５頁（１９７２年）］。化合物６を常法に従っ
て塩酸で処理することにより、化合物７が得られた。増
炭反応は所望により、０ないし３回行うことができる。

【００９５】

【化２８】 ［式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は前記の意味を有する］。

【００９６】ｍが０である化合物１１は、４−ヒドロキ
シ−２−ピロリドン９を常法に従って水酸基を保護して
化合物１０とし、次いでヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ）第２６巻、６１７頁（１９８７年）に
記載の方法に従って還元反応を行うことによって得るこ
とができる。

【００９７】

【化２９】 ［式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は前記の意味を有する］。

【００９８】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した［日本化学療法学会標準法：ケモ
テラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７
６〜７９頁（１９８１年）］。ミューラー ヒントン
ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：１
０⁶ ＣＦＵ／ｍｌ）をミューラー ヒントン アガー
（ＭＨ ａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７℃で１６時間培養した後、
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。
その結果を表に示す。

【００９９】

【表１１】 本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防に、抗菌
剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感受性
のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロコッ
カス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコ
ッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリキア
（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター（Ｅ
ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、クレブシェラ（Ｋｌｅｂ
ｓｉｅｌｌａ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、
プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等の菌種を挙げることがで
き、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス アウレウ
ス（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）およびチ
エナマイシン耐性シュードモナス アエルギノーサ（ｔ
ｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して優れた
抗菌活性を示した。

【０１００】本発明の化合物は、各々の化合物によって
異なるが、ＤＨＰ−Ｉに対して極めて安定であり、且つ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。

【０１０１】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
（静注または筋注）な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

【０１０２】添加剤としては例えば注射用蒸留水、リン
ゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用
油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうもろ
こし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げ
られる。

【０１０３】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／
ｋｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／
ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投
与するのが好ましい。

【０１０４】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン［（Ｚ）−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許出願第２８，７７８号、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリィ（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅ
ｍ．）、第３０巻、１０７４頁（１９８７年）］と組合
せて投与することもできる。

【０１０５】

【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

【０１０６】実施例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ
₂₄₅（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器または
ニンヒドリン発色法を用いた。カラム用シリカゲルとし
てはＷａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００（和光純薬）を、逆
相カラム用シリカゲルとしてはＬＣ−ＳＯＲＢ^TMＳＰ−
Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）またはＹＭＣ・ＧＥＬ^TM
ＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５０を用いた。高速液体クロマ
トグラフとしては、ＪＡＳＣＯ^TM ８００シリーズ（日
本分光）を用いた。 ＮＭＲスペクトルは、重ジメチル
スルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合
には内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）、重
水溶液で測定する場合には２，２−ジメチル−２−シラ
ペンタン−５−スルホナート（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−
２００（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメ
ータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。

【０１０７】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：クワルテット ＡＢｑ：ＡＢ型クワルテット ｄｄ：ダブル ダブレット ｍ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム ＣＤ₃ＯＤ：重メタノール Ｄ₂Ｏ：重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ａｃ：アセチル基 Ｍｅ：メチル基 Ｍｓ：メタンスルホニル基 ＰＮＢ：４−ニトロベンジル基 ＰＮＺ：４−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 実施例１ナトリウム （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−スルファモイルメチルピロリジン−４−イル
チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラ
ート １ａ）

【０１０８】

【化３０】 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−スルファモイルメチ
ルピロリジン（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、メタノ
ール（０．５ｍｌ）の溶液に氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウ
ム（０．１１ｍｌ）を加え、この混合液を３０分間撹拌
した。６Ｎ塩酸（３６μｌ）を加えた後、反応液に酢酸
エチル（２０ｍｌ）を加え、この溶液を飽和食塩水で３
回洗浄、脱水、濃縮した。残渣に４−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオ
キシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ト（１２８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル
（２ｍｌ）を加え、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（３８μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、こ
の溶液を同温度で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）を加えた後、この溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を脱
水、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TMＣ−３００，４０ｍ
ｌ；酢酸エチルで溶出）にて精製し、４−ニトロベンジ
ル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−スルフ
ァモイルメチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシラート（１１７ｍ
ｇ，収率：７５．５％）を得た。

【０１０９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．
２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ），２．２（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，
ｍ），３．２〜３．４（４Ｈ，ｍ），３．６〜４．１
（３Ｈ，ｍ），４．１〜４．３（２Ｈ，ｍ），４．４２
（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ） １ｂ）

【０１１０】

【化３１】 ４−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−スルファモイルメチルピロリジン−４
−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシラート（１１７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、テトラ
ヒドロフラン（５ｍｌ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７，５ｍｌ）の溶液に１０％パラジウム炭素（６０ｍ
ｇ）を加え、この溶液を水素気流中１時間撹拌した。触
媒を濾別後、減圧下に有機溶媒を除去し、析出した不溶
物を濾別した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した
後、再度濃縮した。濃縮液を逆層カラムクロマトグラフ
ィー［ＹＭＣ・ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５
０，５０ｍｌ；メタノール−水（１：９）で溶出］にて
精製し、目的物を含む画分を濃縮、凍結乾燥して標記化
合物（３３ｍｇ，収率：４７．５％）を得た。

【０１１１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１５９
０，１３９０，１３３０，１２９０，１２６０，１１４
０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８５
（１Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ，ｍ），３．３〜３．５
（３Ｈ，ｍ），３．６〜３．８（３Ｈ，ｍ），４．０
（１Ｈ，ｍ），４．１〜４．３（３Ｈ，ｍ） 実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（Ｎ−メチルスルファモイルメチル）ピロリジン−４−
イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 ２ａ）

【０１１２】

【化３２】 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（Ｎ−メチル
スルファモイルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（６３７ｍｇ，１．４８ｍ
ｍｏｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．７５ｍｌ）、６
Ｎ塩酸（０．２４ｍｌ）、４−ニトロベンジル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート
（８７７ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ，１．４８ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例１ａ）と同様の反応を行い、４
−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルスルファモイルメ
チル）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシラート（７７９ｍｇ，収率：７１．
８％）を得た。

【０１１３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（３
Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ），
２．２５（１Ｈ，ｍ），２．７０〜２．８３（４Ｈ，
ｍ），３．２７〜３．４２（４Ｈ，ｍ），３．７６〜
４．４３（６Ｈ，ｍ），５．２２（３Ｈ，ｍ），５．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０４），７．５３（２Ｈ，
ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），８．
２０（４Ｈ，ｍ） ２ｂ）

【０１１４】

【化３３】 上記反応で得られた化合物（７６３ｍｇ，１．０４ｍｍ
ｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３８０ｍｇ）を用
いて、実施例１ｂ）と同様の反応を行った。水層を逆相
クロマトグラフィー［ＹＭＣ・ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−ＡＱ
１２０−Ｓ５０，５０ｍｌ；メタノール−水（１：
９）で溶出］に付し、目的画分を凍結乾燥して標記化合
物（５６．４ｍｇ，収率：１３％）を得た。

【０１１５】ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．１７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ），１．４５（１Ｈ，ｍ），２．５３〜
２．７１（４Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２
０〜３．５６（５Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），
４．２０（２Ｈ，ｍ） 実施例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］スルファモ
イルメチル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩 ３ａ）

【０１１６】

【化３４】 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［Ｎ−［２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ］エチル］スルファモイルメチル］−Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１．０３ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム（０．８ｍｌ）、６Ｎ塩酸（０．２７ｍｌ）、４−
ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノ
キシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラート（９５４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）
およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８
ｍｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ａ）と同
様の反応を行い、４−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］エチル］スルファモイルメチル］−Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシラート（９１４ｍｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）を得
た。

【０１１７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２５（３
Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ），
２．２０（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），３．０
１（３Ｈ，ｓ），３．０５〜３．６０（９Ｈ，ｍ），
３．７６（２Ｈ，ｍ），４．２５（３Ｈ，ｍ），５．２
０（５Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈ
ｚ），７．５０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．
６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４），８．１９（６Ｈ，
ｍ） ３ｂ）

【０１１８】

【化３５】 上記反応で得られた化合物（９１４ｍｇ，０．９６８ｍ
ｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を
用いて、実施例１ｂ）と同様の反応を行った後、水層を
逆相クロマトグラフィー［ＹＭＣ・ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−
ＡＱ１２０−Ｓ５０，５０ｍｌ；メタノール−水（１：
４）で溶出］に付した。目的画分の溶出液のｐＨを１Ｎ
塩酸で６．５に調節し、凍結乾燥して標記化合物（１８
６．５ｍｇ，収率：３８．６％）を得た。

【０１１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．２７Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｍ），２．７０
（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．６０（１１Ｈ，ｍ），
３．７０〜３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０５〜４．１３
（２Ｈ，ｍ） 実施例４（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（１−ピペラジニルスルホニルメチル）ピロリジン−４
−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 塩酸塩 ４ａ）

【０１２０】

【化３６】 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［４−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニルスルホ
ニルメチル］ピロリジン（９００ｍｇ，１．３５ｍｍｏ
ｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．３３ｍｌ）、６Ｎ塩
酸（０．４４ｍｌ）、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（７９２
ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．２３ｍｌ，１．３３ｍｍｏｌ）を
用いて、実施例１ａ）と同様の反応を行い、４−ニトロ
ベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
１−ピペラジニルスルホニルメチル］ピロリジン−４−
イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シラート（１．０５ｇ，収率：８７．３％）を得た。

【０１２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），２．３（１Ｈ，ｍ），２．７（１Ｈ，
ｍ），３．１〜４．０（１６Ｈ，ｍ），４．３（２Ｈ，
ｍ），５．２（５Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４Ｈｚ），７．５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．
６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ） ４ｂ）

【０１２２】

【化３７】 上記反応で得られた化合物（１．０５ｇ，１．１７ｍｍ
ｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を用
いて、実施例１ｂ）と同様に反応を行った後、水層を逆
相クロマトグラフィー［ＹＭＣ・ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−Ａ
Ｑ １２０−Ｓ５０，５０ｍｌ；メタノール−水（１：
４）で溶出］に付した。溶出液のｐＨを１Ｎ塩酸で６．
５に調節し、凍結乾燥して標記化合物（１９３ｍｇ，収
率：３２％）を得た。

【０１２３】ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），１．７（１Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｍ），
３．２〜３．８（１４Ｈ，ｍ），３．９〜４．０（２
Ｈ，ｍ），４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１６００，１３９
０，１３３０，１３１０，１１５０ 参考例１（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−スルファモイルメチ
ルピロリジン １ａ）

【０１２４】

【化３８】 氷冷下、メタノール（１７０ｍｌ）にアセチルクロリド
（１９ｍｌ，２７０ｍｍｏｌ）を滴下した溶液に、Ｌ−
ヒドロキシプロリン（２５ｇ，１９０ｍｍｏｌ）を加
え、この溶液を７時間加熱撹拌した。反応液を室温まで
冷却した後、ジエチルエーテル（３４０ｍｌ）を加え、
５℃でさらに１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、
ジエチルエーテル−メタノール（２：１）の混液（５０
ｍｌ）で洗浄した後、窒素気流下、４時間乾燥してＬ−
ヒドロキシプロリン メチルエステル塩酸塩（３０．６
４ｇ，収率：８９％）を得た。

【０１２５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．１４
（２Ｈ，ｍ），３．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
３．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４＆１２Ｈｚ），３．８２
（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｍ），５．６６（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），９．９（２Ｈ，ｂｒｓ） １ｂ）

【０１２６】

【化３９】 上記反応で得られた化合物（２７．２ｇ，０．１５ｍｏ
ｌ）のクロロホルム（５００ｍｌ）懸濁液に、トリエチ
ルアミン（５０．０ｍｌ，０．３６ｍｏｌ）を加え溶解
させた。この中に４，６−ジメチル−２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルチオ）ピリミジン（４０．７
ｇ，０．１３ｍｏｌ）を加え室温で１２時間撹拌した。
反応液を水（２００ｍｌ），０．５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（４００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ）で順
次洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ
−３００；酢酸エチルで溶出）で精製して、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）プロリン メチルエステル（３４．５
ｇ，収率：７０．９％）を油状物として得た。

【０１２７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９０〜２．
４５（２Ｈ，ｍ），３．６０〜３．９０（２Ｈ，ｍ），
３．６６および３．７６（３Ｈ，それぞれｓ），４．５
６（１Ｈ，ｍ），５．２４および５．２６（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ_AB＝１２Ｈｚ，△ν_AB＝４０Ｈｚおよびｓ），
７．４６および７．５２（２Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １ｃ）

【０１２８】

【化４０】 上記反応で得られた化合物（４８．２ｇ，０．１５ｍｏ
ｌ）およびイミダゾール（２０．２ｇ，０．３０ｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８０ｍｌ）溶
液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（２６．９ｇ，０．１８ｍｏｌ）を加え、この溶液を同
温度で１．５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水（２０
０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し
た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００；酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出］
で精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）プロリン メチルエステル（６１．７ｇ，収
率：９５％）を油状物として得た。

【０１２９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），２．０〜２．４（２
Ｈ，ｍ），３．４０〜３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６６
および３．７８（３Ｈ，それぞれｓ），４．４６（２
Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，
ｍ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １ｄ）

【０１３０】

【化４１】 上記反応で得られた化合物（５０．８ｇ，０．１１ｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（５０８ｍｌ）溶液に水素化
ほう素ナトリウム（１０．５ｇ，０．２８ｍｏｌ）と塩
化リチウム（１１．７ｇ，０．２８ｍｏｌ）を加え、こ
の溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液にエタノー
ル（１．０２ｌ）を加えた後、反応液を５０℃に加温
し、３時間撹拌した。反応液を室温までに放冷し、酢酸
（１７ｍｌ）を加えた後、減圧下で溶媒の大部分を留去
した。残渣に酢酸エチル（１ｌ）を加え、飽和重曹水
（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、その濾液を濃縮した。油状残渣を５℃で一夜
放置すると固化した。結晶をジエチルエーテル−ヘキサ
ン（１：１０）で洗浄し、濾取し、乾燥して（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジンの結晶（３８．２ｇ，収率：８０
％）を得た。

【０１３１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（３
Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，
ｓ），１．６０〜１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９０〜
２．１０（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６
２（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．２０（１
Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ_AB＝１４Ｈｚ，△ν_AB＝２０Ｈｚ），７．５０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ） １ｅ）

【０１３２】

【化４２】 上記反応で得られた化合物（１１．０４ｇ，２６．８９
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１３ｍｌ，２９．
５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１０ｍｌ）溶液に、
氷冷下メタンスルホニルクロリド（２．１８ｍｌ，２
８．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌し
た。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和
食塩水で順次洗浄、脱水、濃縮した。残渣をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ
^TM Ｃ−３００，１６０ｍｌ；酢酸エチル−ヘキサン
（１：２）で溶出］にて精製し、油状の（２Ｓ，４Ｒ）
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−メシル
オキシメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（１３．１ｇ，収率：１００％）を得
た。

【０１３３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（３
Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，
ｓ），２．１（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），
３．５（２Ｈ，ｍ），４．２〜４．７（４Ｈ，ｍ），
５．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５２（２Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １ｆ）

【０１３４】

【化４３】 上記反応で得られた化合物（１３．１ｇ，２６．８ｍｍ
ｏｌ）、チオシアン酸カリウム（１３．０７ｇ，１３４
ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム（８．０６ｇ，５３．６
ｍｍｏｌ）のアセトン（２９０ｍｌ）溶液を２０時間加
熱撹拌した。減圧下に濃縮した後、酢酸エチル（２００
ｍｌ）を加え、水および飽和食塩水で順次洗浄、脱水、
濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，１６０ｍ
ｌ；酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出］にて精製
し、結晶状の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−チオシアノメチルピロリジン（９．９３
ｇ，収率：８１．８％）を得た。

【０１３５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２１６０，１７０
０，１５２０，１３５０，１１１０ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，
ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），２．１（２Ｈ，ｍ），
３．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２＆１４Ｈｚ），３．４〜
３．８（３Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｍ），６．２〜
６．４（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １ｇ）

【０１３６】

【化４４】 上記反応で得られた化合物（３ｇ，６．６４ｍｍｏ
ｌ）、酢酸（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液に
撹拌下、２０℃で塩素ガスを２時間吹き込んだ後、空気
を１０分間吹き込んだ。反応液に酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）を加え、水および飽和食塩水で順次洗浄、脱水、濃
縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下濃アンモニア水（３ｍｌ）を加え、室温で１
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、塩化メチレン
（１０ｍｌ）を加えて析出物を濾取し、（２Ｓ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−スルファモイルメチルピロリジン（７
００ｍｇ，収率：２９．３％）を得た。

【０１３７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６９０，１５２
０，１４３０，１４１０，１３５０，１３１０，１２０
０，１１４０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．１（２Ｈ，ｍ），
３．１（１Ｈ，ｍ），３．３〜３．８（３Ｈ，ｍ），
４．０４（３Ｈ，ｓ），４．１〜４．３（２Ｈ，ｍ），
５．２４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６４（２Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １ｈ）

【０１３８】

【化４５】 上記反応で得られた化合物（７４０ｍｇ，２．０６ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍｌ，３．０９ｍ
ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７．４ｍｌ）の溶液
に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍｌ，
２．１６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌し
た。析出物を濾別し、濾液を濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）
−４−メシルオキシ−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−スルファモイルメチルピロリジン
（９００ｍｇ，収率：１００％）を得た。

【０１３９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．３５
（２Ｈ，ｍ），３〜３．８（４Ｈ，ｍ），３．２６（３
Ｈ，ｓ），４．２（１Ｈ，ｍ），５．３（３Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．０５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６２（２Ｈ，
ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ） １ｉ）

【０１４０】

【化４６】 炭酸カリウム（４２７ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、ジメ
チルホルムアミド（７ｍｌ）の溶液に、氷冷下チオ酢酸
（０．２２ｍｌ，３．０９ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウ
ム（３０９ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４
Ｒ）−４−メシルオキシ−Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−スルファモイルメチルピロリジ
ン（９００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）溶液を順次加え、６０℃で５時間撹拌
した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄、脱水、濃縮した。残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋ
ｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，４０ｍｌ；酢酸エチル−ヘキ
サン（２：１）で溶出］にて精製し、標記化合物の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−スルファモイルメチルピ
ロリジン（９０ｍｇ，収率：１０．５％）を得た。

【０１４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１（２Ｈ，
ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），
３．２〜３．４（２Ｈ，ｍ），３．６〜４．２（３Ｈ，
ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），５．１（２Ｈ，ｓ），
５．２２（２Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例２（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（Ｎ−メチル
スルファモイルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン ２ａ）

【０１４２】

【化４７】 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−チオシアノメチルピロ
リジン（３．３７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、メチルアミ
ン（２．３３ｇ，７５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１
ｇ）と同様の反応を行い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２−（Ｎ−メチルスルファモイルメチル）−Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１．１９ｇ，収率：３１．９％）を得た。

【０１４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１７（１
Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ），３．００〜３．９０（４Ｈ，
ｍ），４．１５〜４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８８（１
Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６４Ｈｚ） ２ｂ）

【０１４４】

【化４８】 上記の反応で得られた化合物（１．１８ｇ，３．１５ｍ
ｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．４４４ｇ，
３．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４７８
ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１ｈ）と同様
の反応を行い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル
オキシ−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−チオシアノメチルピロリジン（８２０ｍｇ，収
率：５７．８％）を得た。

【０１４５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４０（１
Ｈ，ｍ），２．６３〜２．８２（４Ｈ，ｍ），３．０５
〜３．２０（４Ｈ，ｍ），３．３０〜４．３０（４Ｈ，
ｍ），５．２５（３Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１０Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４
Ｈｚ） ２ｃ）

【０１４６】

【化４９】 上記の反応で得られた化合物（８２０ｍｇ，１．８２ｍ
ｍｏｌ）、チオ酢酸カリウム（６２０ｍｇ，５．４３ｍ
ｍｏｌ）およびよう化ナトリウム（２６８ｍｇ，１．７
９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１ｉ）と同様の反応を行
い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（Ｎ−メ
チルスルファモイルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（６３６．７ｍｇ，収
率：８１．１％）を得た。

【０１４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７０〜２．８４
（４Ｈ，ｍ），３．１０〜３．３５（２Ｈ，ｍ），３．
８１〜４．５２（４Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），
７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），８．２２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ） 参考例３（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［Ｎ−［２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）］エチル］スルファモイルメチル］−Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ３ａ）

【０１４８】

【化５０】 ４，６−ジメチル−２−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルチオ）ピリミジン（１４．２３ｇ，４４．２８
ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ−メ
チルアミノエタノール（３．３２ｇ，４４．２８ｍｍｏ
ｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液を室温下で滴下し
た。同温で１時間撹拌した後、析出結晶を濾別し、濾液
を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗
浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮した。結晶残渣を
塩化メチレン−ｎ−ヘプタンで洗浄し、２−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノエタノール（１１．０９ｇ，収率：９８％）を得た。

【０１４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０４（３
Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ），
３．８０（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．５
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） ３ｂ）

【０１５０】

【化５１】 上記反応で得られた化合物（１１．０ｇ，４４．３ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン（６．６３ｍｌ）の塩化メチ
レン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、メタンスルホニル
クロリド（３．５２ｍｌ）を滴下した。同温で３０分間
撹拌した後、反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水、濃縮した。結晶
残渣を塩化メチレン−イソプロピルエーテルで洗浄し、
２−メタンスルホニルオキシ−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ］エタ
ン（１３．４２ｇ，収率：９３．３％）を得た。

【０１５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０４（６
Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，
ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５６Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１
Ｈｚ） ３ｃ）

【０１５２】

【化５２】 上記反応で得られた化合物（１３．２９ｇ，４０ｍｍｏ
ｌ）、フタルイミドカリウム（１１．１１ｇ，６０ｍｍ
ｏｌ）、よう化ナトリウム（１．２０ｇ，８ｍｍｏｌ）
のＤＭＳＯ（３００ｍｌ）溶液を６０℃で２時間加熱撹
拌した。反応液に酢酸エチルを加え、この溶液をチオ硫
酸ナトリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱
水、濃縮し、析出結晶をｎ−ヘプタンで洗浄し、Ｎ−
［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノ］エチル］フタルイミド（９．５７
ｇ，収率：６２．５％）を得た。

【０１５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０１（２
Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，
ｍ），５．０５（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３７Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｍ），８．１０
（２Ｈ，ｍ） ３ｄ）

【０１５４】

【化５３】 上記反応で得られた化合物（５．７５ｇ，１５ｍｍｏ
ｌ）、ヒドラジン・１水和物（１．８２ｍ１，３７．５
ｍｍｏｌ）のメタノール−テトラヒドロフラン（１：
１；２００ｍｌ）溶液を室温で１．５時間撹拌した後、
更にヒドラジン・１水和物（０．７３ｍｌ，１５ｍｍｏ
ｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。析出結晶を濾別
し、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、この溶
液を８％アンモニア水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水、濃縮し、油状の２−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］エチルアミン（３．２３ｇ，収率：８５％）を得
た。

【０１５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．８６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），
３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），５．２０
（２Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈ
ｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ） ３ｅ）

【０１５６】

【化５４】 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−チオシアノメチルピロ
リジン（３．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］エチルアミン（２．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（２．７９ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を用
いて、参考例１ｇ）と同様の反応を行い、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［Ｎ−［２−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ］エチル］スルファモイルメチル］−Ｎ−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．３０
ｇ，収率：２２．３％）を得た。

【０１５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，
ｓ），３．３０〜３．９０（７Ｈ，ｍ），４．３４〜
４．４４（２Ｈ，ｍ），５．２０（５Ｈ，ｍ），７．４
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ） ３ｆ）

【０１５８】

【化５５】 上記反応で得られた化合物（１．３０ｇ，２．２３ｍｍ
ｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．２１ｍｌ，
２．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７
ｍｌ，３．３５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１ｈ）と同
様の反応を行い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニ
ルオキシ−２−［Ｎ−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ］エチル］ス
ルファモイルメチル］−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（１．４５ｇ，収率：９８．
３％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３７（１Ｈ，ｍ），２．
７０（１Ｈ，ｍ），３．０２〜３．０７（６Ｈ，ｄ），
３．３３〜３．８３（６Ｈ，ｍ），４．０５〜４．３９
（３Ｈ，ｍ），５．２３（５Ｈ，ｓ），７．５０（４
Ｈ，ｍ），８．２１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ） ３ｇ）

【０１５９】

【化５６】 上記反応で得られた化合物（１．４５ｇ，２．１８ｍｍ
ｏｌ）、チオ酢酸カリウム（７５０ｍｇ，６．５４ｍｍ
ｏｌ）およびよう化ナトリウム（３２７ｍｇ，２．１８
ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１ｉ）と同様の反応を行
い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルチオ−２−［Ｎ−
［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノ］エチル］スルファモイルメチル］
−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（１．１１ｇ，収率：７９．４％）を得た。

【０１６０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，
ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０９〜３．５２（６
Ｈ，ｍ），３．７９〜４．２８（３Ｈ，ｍ），５．２１
（５Ｈ，ｍ），７．５２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），８．２０（４Ｈ，ｍ） 参考例４（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［４−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニルスルホ
ニルメチル］ピロリジン ４ａ）

【０１６１】

【化５７】 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−チオシアノメチルピロリジン（４ｇ，８．８６ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ペラジン（２．３５ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（２．４７ｍｌ，１７．７ｍｍｏｌ）を用
いて、参考例１ｇ）と同様の反応を行い、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−［４−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−１−ピペラジニルスルホニルメチル］
ピロリジン（１．３３ｇ，収率：２４．７％）を得た。

【０１６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２５（１
Ｈ，ｍ），２．４（１Ｈ，ｍ），３．０（１Ｈ，ｍ），
３．３（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４〜３．７（６Ｈ，
ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．３５
（１Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｍ），５．２（４Ｈ，
ｓ），７．５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ） ４ｂ）

【０１６３】

【化５８】 上記反応で得られた化合物（１．３３ｇ，２．１９ｍｍ
ｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．３６ｍｌ，
４．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２
ｍｌ，５．１６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１ｈ）と同
様の反応を行い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニ
ルオキシ−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニルスルホニルメチル］ピロリジン
（１．０８ｇ，収率：７２％）を得た。

【０１６４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４（１Ｈ，
ｍ），２．７（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），
３．１（１Ｈ，ｍ），３．３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５
〜３．８（６Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．９Ｈｚ），４．４（１Ｈ，ｍ），５．２４（５Ｈ，
ｓ），７．５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２
４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ） ４ｃ）

【０１６５】

【化５９】 上記反応で得られた化合物（１．０８ｇ，１．５８ｍｍ
ｏｌ）、チオ酢酸カリウム（４６０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）
およびよう化ナトリウム（２３３ｍｇ，１．５５ｍｍｏ
ｌ）を用いて、参考例１ｉ）と同様の反応を行い、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−［４−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニルスルホニル
メチル］ピロリジン（９００ｍｇ，収率：８５．８％）
を得た。

【０１６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２（１Ｈ，
ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７（１Ｈ，ｍ），
３．０〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．３（４Ｈ，ｍ），
３．６（４Ｈ，ｍ），３．８〜４．１（３Ｈ，ｍ），
４．２５（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．２
４（２Ｈ，ｓ），７．５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１６７】

【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤ
ＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 牛嶋 良輔 愛知県岡崎市上六名３丁目９番地１ 萬有 製薬株式会社岡崎研究所内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
   または陰電荷、ｍは０ないし４の整数、Ａは式：−Ｎ
   （Ｒ³）Ｒ⁴｛式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なっ
   て、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
   級アルキニル基、式：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（式
   中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素原子また
   は低級アルキル基、ｎは１ないし３の整数を示す）で表
   される基、式：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ⁺（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）Ｒ
   ⁹（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異なって、低
   級アルキル基を示し、ｎは前記の意味を有する）で表さ
   れる基または該低級アルキル基が互いに結合して式：−
   （ＣＨ₂）_p−（式中、ｐは２ないし５の整数を示す）で
   表される基を示す｝で表される基または式： 【化２】 ｛式中、Ｂは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、ス
   ルホニル基、式：−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（式中、Ｒ¹⁰はカルボ
   キシル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイ
   ル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ
   基、ジ低級アルキルアミノ基および水酸基からなる群よ
   り選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、
   水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級
   アルカノイル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカル
   バモイル基または低級アルコキシカルボニル基を示す）
   で表される基または式：−Ｎ⁺（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）−（式
   中、Ｒ¹¹は低級アルキル基、Ｒ¹²はカルボキシル基、カ
   ルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、ジ低級ア
   ルキルアミノ基および水酸基からなる群より選ばれる置
   換基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基または低級アルキニル基を示す）で表される基を示
   す｝で表される基を示す］で表される化合物またはその
   医薬として許容される塩またはエステル。
2. 【請求項２】一般式［Ｉ］で表される化合物の立体配置
   が、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
   ８Ｒ）である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】一般式［Ｉ］で表される化合物の２位側鎖
   のピロリジン環の立体配置が、（２’Ｓ，４’Ｓ）また
   は（２’Ｒ，４’Ｒ）である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ａが式：−Ｎ（Ｒ³）Ｒ⁴［式中、Ｒ³およ
   びＲ⁴は同一または異なって、水素原子、低級アルキル
   基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、式：−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一また
   は異なって、水素原子または低級アルキル基、ｎは１な
   いし３の整数を示す）で表される基、式：−（ＣＨ₂）_n
   −Ｎ⁺（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）Ｒ⁹（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は
   同一または異なって、低級アルキル基を示し、ｎは前記
   の意味を有する）で表される基または該低級アルキル基
   が互いに結合して式：−（ＣＨ₂）_p−（式中、ｐは２な
   いし５の整数を示す）で表される基を示す］で表される
   基である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ａが、−ＮＨ₂、−ＮＨ ＣＨ₃、−ＮＨ −
   （ＣＨ₂）₂−ＮＨ ＣＨ₃または 【化３】 である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−スルファ
   モイルメチルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバ
   ペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６
   Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
   チル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−スルファモイルメチ
   ルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−
   エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
   −１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
   −（Ｎ−メチルスルファモイルメチル）ピロリジン−４
   −イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
   ン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
   ２−（Ｎ−メチルスルファモイルメチル）ピロリジン−
   ４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
   ボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［Ｎ−［２−
   （Ｎ−メチルアミノ）エチル］スルファモイルメチル］
   ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
   ム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
   ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
   ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミ
   ノ）エチル］スルファモイルメチル］ピロリジン−４−
   イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
   酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
   チル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−ピペラジニ
   ルスルホニルメチル）ピロリジン−４−イルチオ］−１
   −カルバペン−２−エム−３−カルボン酸または（１
   Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−
   ピペラジニルスルホニルメチル）ピロリジン−４−イル
   チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸で
   ある請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】一般式 【化４】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ¹³は水素原
   子または水酸基の保護基、Ｒ²⁰は水素原子またはカルボ
   キシル基の保護基を示す］で表される化合物またはその
   反応性誘導体と一般式 【化５】 ［式中、Ｒ¹⁴は水素原子またはイミノ基の保護基、ｍは
   ０ないし４の整数、Ａ¹は式：−Ｎ （Ｒ³⁰）Ｒ⁴⁰｛式
   中、Ｒ³⁰およびＲ⁴⁰は同一または異なって、水素原子、
   低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
   基、アミノ基もしくはイミノ基の保護基、式：−（ＣＨ
   ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰（式中、Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰は同一ま
   たは異なって、水素原子、低級アルキル基またはアミノ
   基もしくはイミノ基の保護基、ｎは１ないし３の整数を
   示す）で表される基、式：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ⁺（Ｒ⁷）
   （Ｒ⁸）Ｒ⁹（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異
   なって、低級アルキル基を示し、ｎは前記の意味を有す
   る）で表される基または該低級アルキル基が互いに結合
   して式：−（ＣＨ₂）_p−（式中、ｐは２ないし５の整数
   を示す）で表される基を示す｝で表される基または式： 【化６】 ｛式中、Ｂ¹は酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、
   スルホニル基、式：−Ｎ（Ｒ¹⁰⁰）−（式中、Ｒ¹⁰⁰は保
   護されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、
   ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、ジ
   低級アルキルアミノ基および保護されていてもよい水酸
   基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低
   級アルキル基、水素原子、低級アルケニル基、低級アル
   キニル基、低級アルカノイル基、カルバモイル基、ジ低
   級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル
   基またはイミノ基の保護基を示す）で表される基または
   式：−Ｎ⁺（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²⁰）−（式中、Ｒ¹¹は低級アル
   キル基、Ｒ¹²⁰は保護されていてもよいカルボキシル
   基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、
   低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、保護されてい
   てもよいアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および保護
   されていてもよい水酸基からなる群より選ばれる置換基
   を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基
   または低級アルキニル基を示す）で表される基を示す｝
   で表される基を示す］で表される化合物とを反応させ
   て、一般式 【化７】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ²⁰、Ａ¹およびｍは前記の
   意味を有する］で表される化合物とし、要すれば、一般
   式［ＩＶ］の化合物の保護基を除去することを特徴とす
   る、一般式 【化８】 ［式中、Ｒ²は水素原子または陰電荷、Ａは式：−Ｎ
   （Ｒ³）Ｒ⁴｛式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なっ
   て、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
   級アルキニル基、式：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（式
   中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素原子また
   は低級アルキル基を示し、ｎは前記の意味を有する）で
   表される基、式：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ⁺（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）Ｒ⁹
   （式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびｎは前記の意味を有す
   る）で表される基または該低級アルキル基が互いに結合
   して式：−（ＣＨ₂）_p−（式中、ｐは２ないし５の整数
   を示す）で表される基を示す｝で表される基または式： 【化９】 ｛式中、Ｂは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、ス
   ルホニル基、式：−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（式中、Ｒ¹⁰はカルボ
   キシル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイ
   ル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ
   基、ジ低級アルキルアミノ基および水酸基からなる群よ
   り選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、
   水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級
   アルカノイル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカル
   バモイル基または低級アルコキシカルボニル基を示す）
   で表される基または式：−Ｎ⁺（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）−（式
   中、Ｒ¹¹は低級アルキル基、Ｒ¹²はカルボキシル基、カ
   ルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、ジ低級ア
   ルキルアミノ基および水酸基からなる群より選ばれる置
   換基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基または低級アルキニル基を示す）で表される基を示
   す｝で表される基を示し、Ｒ¹およびｍは前記の意味を
   有する］で表される化合物またはその医薬として許容さ
   れる塩またはエステルの製造法。
8. 【請求項８】一般式 【化１０】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
   または陰電荷、ｍは０ないし４の整数、Ａは式：−Ｎ
   （Ｒ³）Ｒ⁴｛式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なっ
   て、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
   級アルキニル基、式：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（式
   中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素原子また
   は低級アルキル基、ｎは１ないし３の整数を示す）で表
   される基、式：−（ＣＨ₂）_n−Ｎ⁺（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）Ｒ
   ⁹（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異なって、低
   級アルキル基を示し、ｎは前記の意味を有する）で表さ
   れる基または該低級アルキル基が互いに結合して式：−
   （ＣＨ₂）_p−（式中、ｐは２ないし５の整数を示す）で
   表される基を示す｝で表される基または式： 【化１１】 ｛式中、Ｂは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、ス
   ルホニル基、式：−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（式中、Ｒ¹⁰はカルボ
   キシル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイ
   ル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ
   基、ジ低級アルキルアミノ基および水酸基からなる群よ
   り選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、
   水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級
   アルカノイル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルカル
   バモイル基または低級アルコキシカルボニル基を示す）
   で表される基または式：−Ｎ⁺（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）−（式
   中、Ｒ¹¹は低級アルキル基、Ｒ¹²はカルボキシル基、カ
   ルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、ジ低級ア
   ルキルアミノ基および水酸基からなる群より選ばれる置
   換基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基または低級アルキニル基を示す）で表される基を示
   す｝で表される基を示す］で表される化合物またはその
   医薬として許容される塩またはエステルを有効成分とす
   る抗菌剤。