HU218676B - Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218676B
HU218676B HU9300677A HU9300677A HU218676B HU 218676 B HU218676 B HU 218676B HU 9300677 A HU9300677 A HU 9300677A HU 9300677 A HU9300677 A HU 9300677A HU 218676 B HU218676 B HU 218676B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
multiplet
formula
group
methyl
ylcarbonyl
Prior art date
Application number
HU9300677A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300677D0 (en
HUT64071A (en
Inventor
Rokuro Endo
Katsuya Ishikawa
Isao Kawamoto
Masao Miyauchi
Satoshi Ohya
Yukio Utsui
Katsuhiko Watanabe
Hiroshi Yasuda
Original Assignee
Sankyo Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co. Ltd. filed Critical Sankyo Co. Ltd.
Publication of HU9300677D0 publication Critical patent/HU9300677D0/hu
Publication of HUT64071A publication Critical patent/HUT64071A/hu
Publication of HU218676B publication Critical patent/HU218676B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

A találmány új, antimikrobiális hatású (I) általános képletűkarbapenemszármazékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira,továbbá ezeknek a vegyületeknek az előállítására és ilyen vegyületekettartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az (I) képletben R2jelentése hidrogénatom vagy helyettesítetlen 1–6 szénatomot tartalmazóalkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy negatív töltésű ion; és Qjelentése (Q–VII) vagy (Q–VIII) általános képletű csoport; ha Qjelentése (Q–VII) általános képletű csoport, akkor R20, R21, R23 ésR24 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy helyettesítetlen 1–6szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és n3 értéke 2 vagy 3; ésha Q jelentése (VIII) általános képletű csoport, akkor n4 értéke 0, 1vagy 2. ŕ

Description

A találmány olyan új karbapenemszármazékokra vonatkozik, amelyek kiváló antimikrobiális hatásúak és - a dehidropeptidáz I inaktiváló hatásával szemben megnövelt ellenálló képességükre tekintettel - rendkívül értékesek fertőzéses megbetegedések kezelésére és megelőzésére. A találmány továbbá ezeknek a vegyületeknek az előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A karbapenemszármazékok - más néven penicillinszármazékok - jól ismert vegyületek, amelyeket hosszabb ideje hasznosítanak antibiotikumokként. Közös szerkezetükben az (1) képletű molekularész. Ebben a képletben azokat a helyzeteket számoztuk, amelyek a karbapenemszármazékok vonatkozásában fontosak, és ez a számozási rendszer megfelel a szakirodalomban általában az ilyen típusú vegyületek megnevezésére alkalmazott számozási rendszernek. Az International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), Commission of Nomenclature of Organic Chemistry bizottság ajánlásaival összhangban a találmány szerinti vegyületeket szemiszisztematikusan nevezzük meg, azaz alapmegnevezésként a fenti karbapenemszerkezetre hivatkozunk.
Az 1-helyzetben szubsztituenst nem hordozó, antibiotikus hatású karbapenemszármazékok potenciálisan az ilyen típusú vegyületek közül az egyik leginkább hasznos sorozathoz tartoznak, tekintettel rendkívül erős antibakteriális hatásukra. Kedvezőtlen módon azonban ezek a vegyületek kémiailag nem stabilak, sőt in vivő körülmények között érzékenyek a dehidropeptidáz I hatására. A dehidropeptidáz I egy olyan enzim, amely a karbapenemantibiotikumok β-laktámgyűrűjét hidrolizálja. Ez az enzim megtalálható az emlősök szöveteiben, például a vesecortexben. Felelős továbbá számos, egyébként értékes β-laktámantibiotikum nagymértékű metabolizálása vonatkozásában állatoknál és embereknél, miáltal erőteljesen csökkenti ezeknek az antibiotikumoknak a hasznosíthatóságát. Az említett hátrányok ellenére a karbapenem típusú antibiotikumokat egyre szélesebb körben alkalmazzák bakteriális fertőzések kezelésére.
Az antibiotikum in vivő metabolizálódását az a tény bizonyítja, hogy a vizeletből maga az antibiotikum csak kis mennyiségben nyerhető vissza, ellentétben bomlástermékeivel. Ezt a jelenséget a tienamicin vonatkozásában Kropp, H. és munkatársai az Antimicrob. Agents, Chemother., 22, 62 (1982), valamint Norrby, S. R. és munkatársai az ibid, 23,300 (1983) szakirodalmi helyeken leírták.
Bár felismerték, hogy az 1-helyzetben szubsztituenst, rendszerint metilcsoportot hordozó karbapenemszármazékok in vivő körülmények között nem érzékenyek a dehidropeptidáz I hatására, a napjainkig megtalált ilyen típusú vegyületek legtöbbjének a hatása nem kielégítő. Ezért rendkívül kívánatos lenne olyan karbapenemszármazékok kidolgozása, amelyek esetében egyszerre jelentkezik a tienamicin jó hatékonysága és a dehidropeptidáz I enzim elleni in vivő ellenálló képesség.
Napjainkban igen sokféle karbapenemszármazék ismeretes. Például ilyen származékokat ismertetnek a 126 587, 333 175, 442 497, 443 883, 508 682 és
518 558 számú európai közrebocsátási iratokban. A 333 175 számú európai közrebocsátási iratban olyan vegyületeket ismertetnek, amelyeknél a tiopirrolidinilcsoportot és a gyűrűbeli szénatomjához kapcsolódó szubsztituenst egy alkiléncsoport köti össze, így ezek a vegyületek abban különböznek a találmány szerinti vegyületektől, hogy nincs összekötő karbonilcsoportjuk. A 126 587 számú európai közrebocsátási iratban ugyanakkor karbonsavcsoportot és tiopirrolidinilcsoportot tartalmazó β-laktámvegyületeket ismertetnek. Úgy gondoljuk azonban, hogy a találmány szerinti vegyületekhez leginkább közel álló vegyületeket az 508 682 és 518 558 számú európai közrebocsátási iratokban ismertetnek, ezek az iratok azonban a jelen bejelentés elsőbbségi napjait követően kerültek publikálásra. Miként a későbbiekben részletesebben ki fogjuk fejteni, a találmány szerinti vegyületeknek lényegesen jobb a hatása, mint a technika állása szerint ismert vegyületeknek.
A találmány tehát az új (I) általános képletű vegyületekre, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik. Az (I) általános képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy helyettesítetlen 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy negatív töltésű ion; és Q jelentése (Q-VII) vagy (Q-VIII) általános képletű csoport;
ha Q jelentése (Q—VII) általános képletű csoport, akkor R20, R21, R23 és R24 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy helyettesítetlen 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és n3 értéke 2 vagy 3; és ha Q jelentése (VIII) általános képletű csoport, akkor n4 értéke 0, 1 vagy 2.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatásos mennyiségben, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók emlősöknél, beleértve az embert is, bakteriális fertőzések kezelésére vagy megelőzésére úgy, hogy az emlősnek hatásos mennyiségben juttatjuk be a találmány szerinti gyógyászati készítményeket.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, ha R20, R2i; R23 vagy R24 jeientése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metil-butil-, 1-etil-propil-, 4-metil-fenil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoport. Ezek közül a csoportok közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil- és a terc-butil-csoportot. A leginkább előnyös a metil- és az etilcsoport.
HU 218 676 Β
Ha R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-6, előnyösen 1 -4 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metilbutil-, 1-etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például a metil-, etil- és a propilcsoportot, és a leginkább előnyösnek a metilcsoportot.
A találmány szerinti vegyületek sókat képezhetnek. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal vagy lítiummal képzett sókat; alkáliföldfémekkel, például báriummal vagy kalciummal képzett sókat; más fémekkel, például magnéziummal vagy alumíniummal képzett sókat; ammóniumsókat; szerves bázisokkal, így például trietil-aminnal, diizopropil-aminnal, ciklohexil-aminnal vagy diciklohexil-aminnal képzett sókat; és bázikus aminosavakkal, így például lizinnel vagy argininnel képzett sókat. Ha a találmány szerinti vegyületek molekulájukban bázikus csoportot tartalmaznak, akkor savaddíciós sókat is képezhetnek. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, különösen hidrogén-halogenidekkel (így például hidrogén-fluoriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal), salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat, rövid szénláncú alkilszulfonsavakkal, így például metánszulfonsawal, difluor-metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval képzett sókat; arilszulfonsavakkal, így például benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képzett sókat; szerves karbonsavakkal, így például ecetsavval, fumársavval, borkősavval, oxálsavval, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval, benzoesavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tej savval, glükonsavval vagy citromsavval képzett sókat; és aminosavakkal, így például glutaminsavval vagy aszparaginsavval képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületek szükségszerűen legalább egy és alkalmanként néhány aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak molekulájukban, így optikai izomereket képezhetnek. Bár ezeket az izomereket egyetlen képlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi köre kiterjed mind az egyes, elkülönített izomerekre, mind ezek elegyeire, beleértve racemátjaikat. Ha sztereospecifikusszintézis-módszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatók; másrészt ha izomerek elegyét állítjuk elő, akkor az egyes izomereket szokásos rezolválási módszerekkel elkülöníthetjük. Az izomerek közé tartoznak előnyösen olyan vegyületek, amelyeknél az 1-helyzet R-konfigurációjú; olyan vegyületek, amelyeknél az 5- és a 6-helyzetek (5S,6S)-konfigurációjuak, vagyis azonos a konfigurációjuk a tienamicin konfigurációjával; és amikor a 6-helyzetű szubsztituens α-helyzetű hidroxilcsoportja R-konfigurációjú.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy helyettesítetlen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy negatív töltésű ion; és Q jelentése (Q-VII) vagy (Q-VIII) általános képletű csoport; és ha Q jelentése (Q-VII) általános képletű csoport, akkor R20, R2i; R23 és R24 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy helyettesítetlen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és n3 értéke 2 vagy 3; és ha Q jelentése (VIII) általános képletű csoport, akkor n4 értéke 0, 1 vagy 2.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében
R2 jelentése hidrogénatom vagy helyettesítetlen 1-2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy negatív töltésű ion; és Q jelentése (Q-VII) vagy (Q-VIII) általános képletű csoport; és ha Q jelentése (Q-VII) általános képletű csoport, akkor R20, R21, R23 és R24 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy helyettesítetlen 1-2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és n3 értéke 2 vagy 3; és ha Q jelentése (VIII) általános képletű csoport, akkor n4 értéke 0, 1 vagy 2.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példákat adunk meg a következőkben az (I -1) általános képletre hivatkozással. Ebben a képletben Hét jelentése az 1. és 2. táblázatban megadott.
HU 218 676 Β
HU 218 676 Β
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösnek tartjuk a következő vegyületeket, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóit:
2-[2-(4-amidino-piperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin1 -il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil- l-karbapen-2em-3-karbonsav;
2-[2-(4-amidino-piperazin-1 -il-karbonil)-1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karbonsav;
2-[2-(4-amidino-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin4- il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-1 -karbapen-2em-3-karbonsav; és
2- [2-(4-amidino-homopiperazin-1 -il-karbonil)-1 metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-1 - 55 metil-1 -karbapen-2-em-3-karbonsav.
A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Általában a találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (II) általános 60 képletű karbapenemszármazékot - a képletben RL jelentése szulfonil-oxi-, foszforil-oxi- vagy -S(O)RL1 általános képletű csoport, és az utóbbiban RL1 jelentése alkil-, halogén-alkil-, alkanoil-amino-alkil-, alkenoilamino-alkil-, aril- vagy aromás heterociklusos csoport, és R3p jelentése karboxi-védőcsoport - valamely (III) általános képletű pirrolidinszármazékkal - a képletben R2p jelentése R2 jelentésében korábban megadott bármely csoport vagy atom vagy egy ilyen védett csoport vagy atom, és Qp jelentése Q korábban megadott jelentésében bármely csoport vagy atom, vagy egy ilyen védett csoport vagy atom, vagy bármely olyan csoport, amelynél a kvatemer nitrogénatomot egy megfelelő tercier nitrogénatom helyettesíti, és ha Qp kvatemer nitrogénatomot tartalmaz, akkor a vegyülethez egy kiegyenlítőanion tartozik - reagáltatunk, majd adott esetben a jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a terméket sóképzésnek vetjük alá.
HU 218 676 Β
Közelebbről a találmány szerinti eljárásban végrehajtott reakciókat az A) és B) reakcióvázlatokban mutatjuk be. Ezekben a reakcióvázlatokban R2, R3, R2p, R3p, Qp és Q jelentése a korábban megadott,
RL1 jelentése alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport;
halogén-alkil-csoport, például fluor-metil-, klórmetil-, fluor-etil-, klór-etil-, fluor-propil-, difluor-metil-, difluor-etil-, diklór-etil-, trifluor-metil- vagy trifluor-etil-csoport;
2-acetamido-etil-csoport;
2-acetamido-vinil-csoport;
adott esetben szubsztituált arilcsoport, például olyan fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítetlenek vagy 1-3, egymástól függetlenül megválasztott szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek, az ilyen szubsztituensekre példaképpen megemlíthetjük a fluor-, klór- vagy brómatomot vagy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil-, nitro-, karbamoil-, mono- és diszubsztituált alkil-karbamoil- (ezeknél a csoportoknál az alkilcsoport például metil-, etil- vagy propilcsoport lehet), hidroxi- vagy cianocsoportot;
vagy adott esetben szubsztituált aromás heterociklusos csoport, például piridil- vagy pirimidilcsoport, amelyek helyettesítetlenek vagy 1-3, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, például fluor-, klór- vagy brómatommal vagy metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoporttal helyettesítettek lehetnek;
RL2 jelentése alkánszulfonil-csoport, például metánszulfonil-, trifluor-metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, izopropánszulfonil- vagy butánszulfonil-csoport; arilszulfonil-csoport, például fenilszulfonil-, tolilszulfonil- (például p-tolilszulfonil-) vagy 1 vagy 2naftilszulfonil-csoport;
dialkil-foszforil-csoport, például dimetil-foszforil-, dietil-foszforil-, dipropil-foszforil-, diizopropilfoszforil-, dibutil-foszforil- vagy dipentil-foszforilcsoport; vagy diaril-foszforil-csoport, például difenil-foszforilvagy ditolil-foszforil-csoport;
Q+ jelentése Q jelentésében megadott bármely olyan csoport, amely kvatemer nitrogénatomot tartalmaz;
X~ jelentése anion, például klóratom, brómatom, jódatom, monometil-szulfát-csoport, szulfátcsoport, metánszulfonil-oxi-csoport, toluolszulfonil-oxi-csoport, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport vagy fluorszulfonil-oxi-csoport.
Ha Qp vagy R3 védőcsoportot tartalmaz, akkor ezt a védőcsoportot szakember számára jól ismert módon a hidroxilcsoportok, iminocsoportok, aminocsoportok és karboxilcsoportok megvédésére szokásosan alkalmazott csoportok közül választhatjuk meg. Az ilyen csoportokat általában számos ismert szakkönyvben részletesen ismertetik, példaképpen a Greene, T. W. szerkesztésében a John Wiley & Són amerikai egyesült államokbeli kiadó gondozásában megjelent „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvre utalhatunk. Az ilyen csoportokra jellegzetes példaként említhetjük a pnitro-benzil-oxi-karbonil- és a p-nitro-benzil-csoportot.
Miként korábban említettük, R3p karboxi-védőcsoportot, így például alkilcsoportot, például metil-, etilvagy terc-butil-csoportot; aralkilcsoportot, például benzil-, difenil-metil-, 4-nitro-benzil- vagy 2-nitro-benzilcsoportot; alkenilcsoportot, például allil-, 2-klór-allilvagy 2-metil-allil-csoportot; halogén-alkil-csoportot, például 2,2,2-triklór-etil-, 2,2-dibróm-etil- vagy 2,2,2tribróm-etil-csoportot; vagy 2-(trimetil-szilil)-etil-csoportot jelent.
Az A) reakcióvázlat Al lépése értelmében valamely (IV) általános képletű karbapenemvegyületet egy (Ha) általános képletű karbapenemvegyületté alakítunk át úgy, hagy az RL2 csoportnak megfelelő reakcióképes szulfonil- vagy foszforilvegyülettel, így például egy alkánszulfonsavanhidriddel, arilszulfonsavanhidriddel, dialkil-foszforil-halogeniddel vagy diaril-foszforil-halogeniddel reagáltatjuk.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a molekula más részeire, különösen a β-laktámgyűrűre. Előnyös bázisként megemlíthetünk szerves bázisokat, így például a trietil-amint, diizopropil-etil-amint vagy a 4-(dimetil-amino)-piridint.
Az ehhez a reagáltatáshoz felhasználható szulfonilvagy foszforilvegyületekre példaképpen megemlíthetünk alkánszulfonsavanhidrideket, így például metánszulfonsavanhidridet, trifluor-metánszulfonsavanhidridet vagy etánszulfonsavanhidridet; arilszulfonilanhidrideket, így például benzolszulfonsavanhidridet vagy p-toluolszulfonsavanhidridet; dialkil-foszforil-halogenideket, így például dimetil-foszforil-kloridot vagy dietil-foszforil-kloridot; és diaril-foszforil-halogenideket, így például difenil-foszforil-kloridot vagy difenil-foszforil-bromidot. Ezek közül a reagensek közül különösen előnyösnek tartjuk a p-toluol-szulfonsavanhidridet és a difenil-foszforil-kloridot.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy kloroformot; nitrileket, így például az acetonitrilt; és amidokat, így például a dimetil-formamidot vagy a dimetil-acetamidot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen viszonylag alacsony hőmérsékleteken, így például -20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre a reagáltatást az esetleges mellékreakciók visszaszorítása céljából. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérsék6
HU 218 676 Β lettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Egy így kapott (Ila) általános képletű vegyületet rendszerint nem különítünk el, hanem az A2. lépésben a reakcióelegyet mindenfajta elkülönítési művelet nélkül valamely (Illa) általános képletű merkaptánnal reagáltatjuk egy (V) általános képletű vegyület előállítása céljából. Egy így kapott vegyületet azután adott esetben az A5. lépésben a védőcsoport lehasítására szolgáló műveletnek vethetjük alá, hogy az R3p vagy Qp csoportokban jelen lévő bármely védőcsoportot eltávolítsuk, és így a kívánt (I) általános képletű vegyületet állítsuk elő.
Az A2. lépésben alkalmazott bázis jellegét illetően nincs semmiféle különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a molekula többi részére, különösen a β-laktámgyűrűre. Az e célra alkalmazható bázisokra előnyös példaként említhetjük a szerves bázisokat, így például a trietil-amint és a diizopropil-etil-amint, továbbá szervetlen bázisokat, így például a kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 5 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után egy kapott (V) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből bármely szokásos módszenei elkülöníthetünk. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldószert a reakcióelegyből ledesztilláljuk, a kívánt terméket kapva. Alternatív módon nem kvatemer vegyületek esetén eljárhatunk úgy, hogy az oldószert eltávolítjuk, előnyösen elpárologtatás útján, majd a maradékot egy szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot pedig vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott vegyület kívánt esetben szokásos módon tovább tisztítható, például átkristályosítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással. Kívánt esetben a vegyület tisztítható úgy is, hogy a reakcióelegyet közvetlenül átcsapásnak vetjük alá. Alternatív módon kívánt esetben egy így kapott (V) általános képletű vegyületet elkülönítés nélkül alávethetünk az A5. lépésben a karboxi-védőcsoport eltávolítására szolgáló műveletnek.
Ha erre szükség van, adott esetben az A5. lépésben az A2. lépésben kapott (V) általános képletű vegyületet a megfelelő (I) általános képletű célvegyületté alakítjuk úgy, hogy R3p védőcsoportot a karboxi-védőcsoportok eltávolítására szolgáló hagyományos műveletek valamelyikével eltávolítjuk. Az e célra alkalmazott reakció jellegét természetesen szakember számára érthető módon a védőcsoport jellege határozza meg. így például, ha a védőcsoport redukálással távolítható el (így például a halogén-alkil-csoportok, az aralkilcsoportok és a benzhidrilcsoport), akkor valamely (V) általános képletű vegyületet egy megfelelő redukálószerrel kezelünk. Az e célra előnyösen alkalmazható redukálószerekre példaképpen megemlíthetjük a cink és az ecetsav kombinációját, ha a karboxi-védőcsoport például egy halogén-alkil-csoport (így például 2,2-dibróm-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport); ha viszont a védőcsoport például egy aralkilcsoport (így például benzil- vagy 4-nitro-benzil-csoport) vagy benzhidrilcsoport, akkor redukálószerként használhatunk egy alkálifém-szulfidot (így például nátrium-szulfidot vagy kálium-szulfidot) vagy egy redukálókatalizátor (így például szénhordozós palládiumkatalizátor) jelenlétében hidrogéngázt. A redukálási reakciót rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; zsírsavakat, így például az ecetsavat; és ezek közül a szerves oldószerek közül egy vagy több vízzel alkotott elegyeit. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha Qp és/vagy R2p hidroxil-, imino-, amino- vagy karboxilcsoport megvédésére alkalmas védőcsoportot, így például p-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy p-nitrobenzil-csoportot tartalmaz, akkor egy ilyen védőcsoport eltávolítható az előbb említett karboxi-védőcsoport, azaz például a p-nitro-benzil-csoport eltávolításával egyidejűleg.
A reagáltatás befejezését követően a találmány szerinti célvegyületek elkülönítését szokásos módon végezhetjük. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyből az oldhatatlan anyagokat kiszűijük, majd a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott célvegyület tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással, átcsapatással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Alternatív módon ha Q jelentése kvatemer nitrogénatomot tartalmazó csoportok valamelyike, akkor kiindulási anyagként egy olyan (Illa) általános képletű merkaptánt használhatunk, amelynél Qp jelentése a megfelelő tercier nitrogénatom. Ebben az esetben az A2. lépés végrehajtása során valamely (Ila) általános képletű vegyületet egy ilyen (Illa) általános képletű merkap7
HU 218 676 Β tánnal reagáltatunk, egy megfelelő (V) általános képletű vegyületet kapva. Ezt azután az A3. lépésben egy megfelelő kvatemer ammóniumvegyületté alakítjuk, amelyet azután adott esetben az A4. lépésben a védőcsoport eltávolítására szolgáló reakciónak vetjük alá, a kívánt (I) általános képletű célvegyületet kapva.
Az A3. lépésben a kvatemerizálást a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével hajthatjuk végre, azaz például eljárhatunk úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet valamely RX általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, például a Q vagy Z csoportok kapcsán említett kvatemer nitrogénatomokhoz kapcsolódó csoportok vonatkozásában említett bármely alkilcsoport, míg X jelentése halogénatom (így például klór-, bróm- vagy jódatom), monometil-szulfát-csoport, szulfátcsoport vagy egy szulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-, toluolszulfonil-oxi-, trifluormetánszulfonil-oxi- vagy fluorszulfonil-oxi-csoport) reagáltatunk. A nitrogénatom kvatemer atommá való átalakítására szolgáló reakcióban az (V) és az RX általános képletű vegyületeket közvetlenül reagáltathatjuk, vagy pedig egy oldószert használhatunk. Az e célra alkalmazható oldószerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy a kloroformot; nitrileket, így például az acetonitrilt; étereket, például a tetrahidrofuránt; észtereket, például az etil-acetátot; és amidokat, például a dimetil-formamidot vagy a dimetil-acetamidot. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és + 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
A reagáltatás befejezése után a kívánt (VI) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből szokásos módon különíthetők el. így például az oldószert a reakcióelegyből egyszerűen ledesztillálhatjuk. A kapott vegyület kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással. Alternatív módon a kívánt vegyület tisztítható közvetlenül a reakcióelegyben kicsapással. Ha szükséges, egy így kapott (VI) általános képletű vegyület az A4. lépésben a karboxi-védőcsoport lehasítására szolgáló műveletnek vethető alá elkülönítés nélkül, mely műveletet ugyanúgy hajtjuk végre, mint az A5. lépésben említett műveletet.
A célvegyületek karboxilcsoportja ismert módon észtercsoporttá, különösen olyan észtercsoporttá alakítható át, amely fiziológiai körülmények között hidrolízist szenved. Ha R3 jelentése olyan észterképző csoport, amely fiziológiai körülmények között hidrolízist szenved [így például egy alkanoil-oxi-alkil-csoport, például pivaloil-oxi-metil- vagy acetoxi-metil-csoport; egy alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoport, például l-(etoxikarbonil-oxi)-etil- vagy l-(izopropoxi-karbonil-oxi)etilcsoport; vagy egy ftalidíl-, indanil-, metoxi-metilvagy 2-oxo-5-metil-l ,3-dioxolén-4-il-metil-csoport], akkor egy kapott (I) általános képletű vegyületről a védőcsoport lehasítására nincs szükség, és így közvetlenül beadható a szervezetbe, hiszen az élő szervezetben fiziológiai körülmények között egy ilyen vegyület hidrolízist fog szenvedni.
Alternatív módon az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok a B) reakcióvázlatban bemutatott módon a (Ilb) általános képletű vegyületekből. Ezek a (Ilb) általános képletű vegyületek előállíthatok az Sho-62-30781 számú japán szabadalmi publikációban (kokai) ismertetett módon. A (Ilb) általános képletű vegyületeknek a (Illa) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását bázis jelenlétében rendszerint és előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a tetrahidrofuránt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, vizet vagy ezek közül az oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyeit. A reagáltatáshoz alkalmazható bázis jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a vegyület további részeire, különösen a β-laktámgyűrűre. Példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, így például a diizopropiletil-amint, trietil-amint, N-metil-piperidint vagy a 4-(dimetil-amino)-piridint; és szervetlen bázisokat, így például a kálium-karbonátot vagy a nátrium-hidrogén-karbonátot. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen az esetleges mellékreakciók visszaszorítása céljából viszonylag alacsony hőmérsékleteken, rendszerint -20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 5 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a kívánt (V) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből hagyományos módon, az A) reakcióvázlat kapcsán említett módszerekkel különíthetők el. Ezt követően az (V) általános képletű vegyületeket alávethetjük a B2. és B3. vagy B4. lépéseknek, amelyek megfelelnek az A. reakcióvázlat A3. és A4. vagy A5. lépéseinek.
A fentiekben ismertetett módon előállított célvegyületek bármelyike a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel sóképzésnek és/vagy észterezésnek vethető alá.
A találmány szerinti vegyületek kiváló antibakteriális hatásúak széles hatásspektrummal, így képesek a B-laktamáz aktivitását gátolni, eltérően a legtöbb tienamicin típusú vegyülettől, amelyek metabolizálódásra hajlamosak az emlősök testében. A találmány szerinti
HU 218 676 Β vegyületek továbbá kiváló stabilitást mutatnak a dehidropeptidáz I enzimmel szemben, amelyről ugyancsak ismert, hogy a tienamicin típusú vegyületek inaktiválódását katalizálja. A találmány szerinti vegyületek erős antibakteriális aktivitást mutatnak patogén baktériumok széles körével szemben, így Gram-pozitív baktériumokkal, így például Staphylococcus aureus és Enterococcus faecalis baktériumokkal, valamint Gram-negatív baktériumokkal, például az Escherichia coli, Shigella speciesz, Streptococcus pneumoniae, Proteus speciesz, Serratia speciesz, Enterobacter speciesz és Pseudomonas speciesz baktériumokkal, valamint anaerob baktériumokkal, így például Bacteroides fragilis baktériummal szemben.
Az antibakteriális hatást az agaragar lemezes hígításos módszerrel határoztuk meg, és megállapítottuk különböző szokásos patogén baktériumokkal szemben a találmány szerinti vegyületek minimális gátlási koncentrációit, mely értékeket a következő 14. táblázatban adjuk meg. Ebben a táblázatban a találmány szerinti vegyületeket a vonatkozó előállítási példák számaival azonosítjuk.
A kísérletekhez felhasznált mikroorganizmusok a következők:
A: Staphylococcus aureus 209P;
B: Escherichia coli NIHJ;
C: Pseudomonas aeruginosa 1001.
3. táblázat
A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma Mikroorganizmus
A B C
1. <0,01 <0,01 0,1
imipenem <0,01 0,05 3,1
Ezek az eredmények megmutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek általában kedvezőbb a hatása, mint az imipenem hatása; ugyanakkor ezek a vegyületek ellenállók a dehidropeptidáz I és β-laktamázenzimekkel szemben az imipenemtől eltérően.
így a találmány szerinti karbapenem-3-karbonsavszármazékok felhasználhatók az említett patogén baktériumok által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére. E célból a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk bármely hagyományos formában. A konkrét esetben alkalmazott készítmény jellege számos tényezőtől, különösen a kezelendő betegség jellegétől, a kezelendő személy korától és állapotától, valamint más, a szakember által jól ismert tényezőktől függ. így például orális beadás esetén a találmány szerinti készítmények elkészíthetők tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában, míg parenterális beadás esetén intravénás injekció vagy intramuszkuláris injekció formájában. A dózis számos tényezőtől, különösen a kezelendő személy korától, testtömegétől, szimptómáitól és állapotától, tovább a beadás módjától, időpontjától és gyakoriságától függ; általában azonban felnőtt embernél a napi dózis mintegy 100 mg és mintegy 3000 mg közötti, ez a mennyiség beadható egyszerre vagy osztott dózisban.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani, illetve az egyes kiindulási vegyületek előállítását a referenciapéldákban mutatjuk be. A példákban említett „mesh” egységek a Tyler-skála szerint értendők.
1. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Amidino-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (L) képletü vegyület
1. (1) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-6-(lR)-l-hidroxi-etil]l-metil-2-(2S, 4S)-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-l-il-karbonil]-1-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát
Jeges hűtés közben 471 mg (lR,5S,6S)-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karba-penam-3-karboxilát 5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 290 μΐ difenil-foszforsav-kloridot és 244 μΐ diizopropil-etil-amint, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 910 mg, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-1 - i 1karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-(trifluor-metánszulfonát) 7 ml vízmentes acetonitril és 500 μΐ diizopropil-etil-amin elegyével készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd az így kapott hígítást vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően az etil-acetátos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot a Merck cég „Silica gél 60 (Art. 9385)” márkanevű szilikagéljéből 150 ml-rel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az eluálást etil-acetát és acetonitril 8:2, 7:3 és 6:4 térfogatarányú elegyeivel az így megadott sorrendben végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 691 mg mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk amorf porként.
IR-spektrum (KBr) vmax cm-1:
1773,1710,1652, 1607,1552,1441,1347. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz) δ ppm:
1,12-1,21 (6H, multiplett),
1,62-1,78 (ÍH, multiplett),
2,77-2,93 (ÍH, multiplett),
3,11-4,30 (15H, multiplett),
4,79 és 4,88 (együtt ÍH, két triplett, J=7,8 Hz),
5,07-5,49 (6H, multiplett),
7,52-7,73 (6H, multiplett),
8,19-8,25 (6H, multiplett).
1. (2) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Amidino-piperazin-lil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]1 -metil- l-karba-pen-2-em-3-karboxilát-hidroklorid
Tetrahidrofürán és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 40 ml-ben feloldunk 680 mg, a fenti (1) lépésben ismerte9
HU 218 676 Β tett módon előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-6[(1 R)-l -hidroxi-etil]-1 -metil-2-[(2S,4S)-2-[4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-1 -il-karbonil]-1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-1 -karbapen-2-em-3-karboxilátot, majd a kapott oldathoz 950 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az így kapott reakcióelegyet 28 °Con hidrogéngáz-atmoszférában 1 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűijük és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ezután csökkentett nyomáson 10 ml térfogatra töményítjük, majd az így kapott oldatot a Nacalai Tesque cég által Cosmosil 75Ci8-prep márkanéven szállított gyantából 30 ml-rel töltött, fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatografálásnak vetjük alá, az eluálást acetonitril és víz 0:100,2:98,4:96 és 6:94 térfogatarányú elegyeivel a megadott sorrendben végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot fagyasztva szárítjuk. így 211 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
UV-spektrum (H2O), nm: 299.
IR-spektrum (KBr) vmax cm-1:
1754,1649,1605,1450,1389, 1251. NMR-spektrum (270 MHz, D2O, belső standard: tetradeuterált nátrium trimetil-szilil-propionát) δ ppm:
1,22 (3H, dublett, J=7,3 Hz),
1,30 (3H, dublett, J=6,4 Hz),
1,64 (1H, dublettek dublettjének kettőse, J= 13,7,
6,8 és 5,4 Hz),
2,74 (triplettek dublettje, J=13,7 és 8,8 Hz),
3,07 (triplettek dublettje, J= 12,2 és 3,4 Hz),
3,17 (triplettek dublettje, J= 12,2 és 5,4 Hz),
3,34-3,47 (2H, multiplett),
3,54-3,90 (9H, multiplett),
4,13 (1H, dublettek dublettje, J=8,8 és 6,8 Hz),
4,19-4,13 (2H, multiplett).
NMR-spektrum (13C, D2O, külső standard: tetrametilszilán, δ ppm)
16,0, 20,2, 35,5, 41,3, 42,6, 42,8, 43,5, 44,2, 44,7,
53,9, 56,0, 57,4, 58,4, 65,2, 132,0, 140,9, 156,6,
167,8,172,5,176,4.
2. példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4-Amidino-piperazin-l-il-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(ÍR)-1-hidroxietil]-1-metil-1-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (M) képletű vegyület
2. (1) (4-Nitro-benzil)-(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-{(2S,4S)-l-metil-2-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amidino)-piperazin-l-il-karbonil] -pirrolidin-4-il-tio}-l -karba-pen-2-em-3-karboxilát ml vízmentes acetonitrilben feloldunk 1600 mg, a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2-difenil-foszforil-oxi-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilátot, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 1120 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-l-metil-2-[4(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-1 -ilkarbonil]-pirrolidin 11 ml vízmentes acetonitril és
430 μΐ diizopropil-etil-amin elegyével alkotott oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd az így kapott elegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot az 1. példa (2) lépésében ismertetett minőségű gyantából 300 ml-rel töltött, fordított fázisú szilikagéloszlopon kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1520 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por alakjában.
IR-spektrum (KBr) vmax cm-1:
1771, 1708,1648,1606,1544,1521,1448, 1347. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz) δ ppm:
1,10-1,20 (6H, multiplett),
1,58-1,69 (1H, multiplett),
2,24 (3H, szingulett),
2,60-2,80 (2H, multiplett),
2,95-3,02 (1H, multiplett),
3,20-3,88 (12H, multiplett),
3.90- 4,05 (1H, multiplett),
4.21 (1H, dublettek dublettje, J=9,3 és 2,4 Hz),
5,05 (1H, dublett, J=5,4 Hz),
5,13 (2H, szingulett),
5,29 (2H, dublett, J=13,7 Hz),
5,45 (2H, dublett, J= 13,7 Hz),
7,59 (2H, dublett, J=8,8 Hz),
7,73 (2H, dublett, J=8,8 Hz)
7.90- 8,20 (2H, széles),
8.21 (2H, dublett, J=8,8 Hz),
8,23 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
2. (2) (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-Amidino-piperazinl-il-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav
Tetrahidrofurán és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 75 ml-ben feloldunk 1500 mg, a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított (4-nitro-benzil)-(lR,5S,6S)6- [(1R)-1 -hidroxi-etil] -1 -metil-2- {(2 S,4S)-1 -metil-2 [4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-1 il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio} -1 -karba-pen-2-em-3-karboxilátot, majd a kapott oldathoz 2400 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az így kapott reakcióelegyet 28 °C-on hidrogéngázatmoszférában 1 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűijük és a szűrletet dietil-éterrel mossuk. Ezt követően a szűrletet csökkentett nyomáson 20 ml térfogatra bepároljuk, majd az így kapott koncentrátumot az 1. példa (2) lépésében ismertetett minőségű gyantából 100 ml-rel töltött, fordított fázisú szilikagél-oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, az eluálást acetonitril és víz 0:100, 2:98, 4:96, 6:94 és 8:92 térfogatarányú elegyeivel a megadott sorrendben végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csök10
HU 218 676 Β kenteit nyomáson 3 ml térfogatra betöményítjük. A kapott koncentrátum lehűtésekor színtelen, tűszerű kristályok csapódnak ki. A kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk. így 435 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 218-220 °C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában.
UV-spektrum (H2O), kmax nm: 298.
IR-spektrum (KBr) vmax cm 1:
1755,1652,1606,1449,1386,1246. NMR-spektrum (270 MHz, D2O, belső standard: tetradeuterált nátrium trimetil-szilil-propionát) δ ppm:
1.20 (3H, dublett, J=6,8 Hz),
1,30 (3H, dublett, J=6,3 Hz),
1,66 (1H, dublettek dublettjének kettőse, J=13,7,
8,8 és 5,4 Hz),
2,28 (3H, szingulett),
2,74-2,87 (2H, multiplett),
3,09 (1H, dublettek dublettje, J=10,8 és 1,5 Hz),
3,30-3,90 (12H, multiplett),
4,16-4,31 (2H, multiplett).
NMR-spektrum (13C, D2O, külső standard: tetrametilszilán, δ ppm):
15,7, 19,9, 34,9, 39,1, 39,3, 40,9, 42,4, 43,3,43,9,
44,5, 55,7, 58,0, 62,2, 64,9, 65,0, 131,2, 141,6,
156,3,167,5,171,1,175,9.
3. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Amidino-homopiperazin-lil-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (N) képletéi vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2(difenil-foszforil-oxi)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metill-karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amidino)-homopiperazin-1 -il-karbonil]pirrolidint használva megfelelő arányokban. UV-spektrum (H2O), kmax nm: 299.
IR-spektrum (KBr) vmax cm 1:
1754,1608,1580,1456,1387,1262. NMR-spektrum (’H, 270 MHz, D2O, belső standard: tetradeuterált nátrium trimetil-szilil-propionát) δ ppm:
1.21 (3H, dublett, J=7,2 Hz),
1,30 (3H, dublett, J=6,3 Hz),
1,46-1,54 (1H, multiplett),
1,84-1,96 (2H, multiplett),
2,70-2,80 (1H, multiplett),
3,08 (1H, dublettek dublettje, J=12,4 és 3,3 Hz),
3,14 (1H, dublettek dublettje, J=12,4 és 5,4 Hz),
3,37-3,45 (2H, multiplett),
3,52-3,95 (9H, multiplett),
4,04-4,14 (1H, multiplett),
4,20-4,29 (2H, multiplett).
példa (ÍR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4-Amidino-homopiperazin-l-ilkarbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (O) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2(difenil-foszforil-oxi)-6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil1- karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-1 -metil-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)homopiperazin-l-il-karbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban.
UV-spektrum (H2O), kmax nm: 298
IR-spektrum (KBr) vmax cm-1:
1755,1650, 1607,1455,1385,1258. NMR-spektrum (270 MHz, D2O, belső standard: tetradeuterált nátrium trimetil-szilil-propionát) δ ppm:
1,20 (3H, dublett, J=7,2 Hz),
1,30 (3H, dublett, J=6,3 Hz),
1,60 (1H, dublettek dublettje kettőzve, J=13,5,9,0 és 5,5 Hz),
1,80-1,95 (2H, multiplett),
2,24-2,25 (együtt 3H, két szingulett),
2,74-2,87 (2H, multiplett),
3,09 (1H, dublett, J=9,0 Hz),
3,33-3,95 (12H, multiplett),
4,19 (1H, dublettek dublettje, J=9,0 és 2,4 Hz),
4,22-4,28 (1H, multiplett).
5. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Guanidino-piperidin-l-ilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (P) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (1R,5R,6S)2- (difenil-foszforil-oxi)-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilátot és az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[4-(4nitro-benzil-oxi-karbonil-guanidino)-piperidin-1 -ilkarbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban.
UV-spektrum (H2O), Ámax nm: 299.
6. példa (ÍR, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Guanidino-piperidin-l-ilkarbonil) -1-metil pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (R) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (1R,5R,6S)2-(difenil-foszforil-oxi)-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-l -metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-1 -metil-2- [4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-guanidino)-piperidin-1 -il-karbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban.
UV-spektrum (H2O), kmax nm: 298.
HU 218 676 Β
7. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-Guanidino-pirrolidinl-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (S) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2(difenil-foszforil-oxi)-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metill-karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2- [(3 S)-3-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil-guanidino)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban. UV-spektrum (H2O), Xmax nm: 299.
8. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-Guanidino-pirrolidinl-il-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav — (T) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2(difenil-foszforil-oxi)-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metill-karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 8. referenciapéldában ismertetett, módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-1 -metil-2- [(3 S)-3 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-guanidino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban.
UV-spektrum (H2O), Xmaxnm: 298.
9. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-Guanidino-azetidin-l-ilkarbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (U) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2-(difenil-foszforil-oxi)-6- [(1R)-1 -hidroxi-etil] -1-metil-l karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkaptol-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-guanidino)-azetidin-l-il-karbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban.
UV-spektrum (H2O), nm: 299.
10. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-Guanidino-azetidin-l-il-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tiol-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (V) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2(difenil-foszforil-oxi)-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metill-karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-l-metil-2-[3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-guanidino)-azetidin-l-il-karbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban.
UV-spektrum (H2O), Xmax nm: 298.
11. példa (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-Hidroxi-etil]-l-metil-2-{(2S,4S)2-[4-(metil-amidino)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin-4-il-tio}-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (Y) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2(difenil-foszforil-oxi)-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]- 1-metill-karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-2-[4-(metil-4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban.
UV-spektrum (H2O), nm: 299.
12. példa (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-Hidroxi-etil]-l-metil-2-{(2S,4S)l-metil-2-[4-(metil-amidino)-piperazin-l-il-karbonil]pirrolidin-4-il-tio}-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (Z) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2-(difenil-foszforil-oxi)-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 14. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-1 -metil-2-[4-(metil-4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban.
UV-spektrum (H2O), Xmax nm: 298.
13. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-Guanidino-pirrolidinl-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (AA) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2-(difenil-foszforil-oxi)-6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[(3R)-3-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil-guanidino)-piperidin-1 -il-karbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban. UV-spektrum (H2O), Xmax nm: 299.
14. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-Guanidino-pirrolidinl-il-karbonil)-l-metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (AB) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2-(di12
HU 218 676 Β fenil-foszforil-oxi)-6-[(l R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-l-metil-2-[(3R)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-guanidino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban.
UV-spektrum (H2O), Ámax nm: 298.
75. példa (lR,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-4-Amidino-3-metil-piperazin-l-il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (AC) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2(difenil-foszforil-oxi)-6- [(1R)-1 -hidroxi-etil] -1 -metill-karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[(3R)-4-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil-amidino)-3-metil-piperazin-1 -ilkarbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban. UV-spektrum (H2O), Ámax nm: 299.
16. példa (1R,5S, 6S)-2- {(2S, 4S)-2-[(3R)-4-Amidino-3-metil-piperazin-1 -il-karbonil] -1 -metil-pirrolidin-4-il-tio }-6[(1R)-1 -hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav - (AD) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított (lR,5R,6S)-2(difenil-foszforil-oxi)-6- [(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metill-karba-pen-2-em-3-karboxilátot és a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-merkapto-l-metil-2-[(3R)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-3-metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidint használva megfelelő arányokban.
UV-spektrum (H2O), Xmax nm: 298.
7. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilamino)-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-(trifluor-metánszulfonát) l(a) l-Amidino-4-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin-hemiszulfát
Tetrahidrofurán és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 60 ml-ben feloldunk 2,50 g 1-amidino-piperazin-hemiszulfátot, majd az így kapott oldathoz hozzáadjuk
3,40 g di-terc-butil-dikarbonát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 50-50 ml etanollal kétszer, majd 50-50 ml metanollal ugyancsak kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárazra pároljuk, amikor 2,48 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 278 °C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, belső standard: tetradeuterált nátrium trimetil-szilil-propionát) δ ppm:
1,47 (9H, szingulett),
3,49-3,64 (8H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1696,1656, 1616,1416,1169,1121. l(b) 4-(terc-Butoxi-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin
Tetrahidrofurán és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 90 ml-ben feloldunk 2,22 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított l-amidino-4-(terc-butoxikarbonil-piperazin-hemiszulfátot, majd az így kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben egyszerre hozzáadjuk 1,89 g 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-klorid 16 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és 16 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet ezután ugyanilyen körülmények között 30 percen át keverjük, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt célvegyületet tartalmazó frakciók csökkentett nyomáson végzett bepárlásakor 2,32 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf por formájában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1,47 (9H, szingulett),
3,45-3,61 (8H, multiplett),
5,21 (2H, szingulett),
6,90-7,20 (2H, széles),
7,56 (2H, dublett, J=8,6 Hz),
8,20 (2H, dublett, J=8,6 Hz).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1698,1652,1601, 1547,1523,1279.
(c) l-(4-Nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin ml trifluor-ecetsavban feloldunk 750 mg, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 4-(terc-butoxi-karbonil)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazint, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot feloldjuk etil-acetát és víz elegyében. Az így kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist etil-acetáttal háromszor mossuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat végül csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 530 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por alakjában.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O, belső standard: tetradeuterált nátrium trimetil-szilil-propionát) δ ppm:
3.27 (4H, triplett, J=5,3 Hz),
3,80 (4H, triplett, J=5,3 Hz),
5,25 (2H, szingulett),
7,61 (2H, dublett, J=8,6 Hz),
8.27 (2H, dublett, J=8,6 Hz).
HU 218 676 Β l(d) (2S, 4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-l-il-karbonil]-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
7.4 ml vízmentes acetonitrilben feloldunk 740 mg (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(4-nitro-benzil-oxi)pirrolidin-2-karbonsavat, majd a kapott oldathoz 330 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 525 mg, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin 10 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet az említett reakciókörülmények között egy éjszakán át állni hagyjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk, egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először tisztán etil-acetáttal, majd etil-acetát és acetonitril 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat végül csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 890 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por formájában.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1709,1652, 1608,1520,1439, 1346.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13+D2O) δ ppm:
1,72-1,89 (1H, multiplett),
2.39- 2,52 (1H, multiplett),
3,03-3,18 (1H, multiplett),
3,30-4,10 (15H, multiplett),
4,51-4,62 (1H, multiplett),
4,98-5,32 (4H, multiplett),
6,85 (2H, dublett, J=8,8 Hz),
7,23 (2H, dublett, J=8,8 Hz),
7.40- 7,58 (4H, multiplett),
8,15-8,25 (4H, multiplett).
(e) (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-piperazin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-(trifluor-metánszulfonát)
4.4 ml trifluor-ecetsav és 0,88 ml anizol elegyében feloldunk 880 mg, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-[4-(4nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-1 -il-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint, majd az így kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként 160 pl trifluor-metánszulfonsavat adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterrel háromszor mossuk, majd az így képződött port megszárítjuk. így 908 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk por alakjában.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1761, 1671, 1618, 1523, 1443, 1348, 1285, 1246,
1225,1169.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+ +D20,270 MHz) δ ppm:
1,60-1,76 (1H, multiplett),
2,65-2,82 (1H, multiplett),
3,05-3,80 (10H, multiplett),
3,94 és 4,05 (együtt 1H, dublettek dublettjének kettőse, J=9,8 és 6,8 Hz),
4,74 és 4,83 (együtt 1H, két triplett, J=7,8 Hz),
5,05-5,25 (2H, multiplett),
5,40 (2H, szingulett),
7,53 és 7,63 (együtt 2H, két dublett, J=8,8 Hz),
7.72 (2H, dublett, J=8,8 Hz),
8.21 és 8,23 (együtt 2H, két dublett, J=8,8 Hz),
8,28 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
2. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilamidino)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin 1 (a) l-(4-Nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazinbisz(trifluor-acetát) ml trifluor-ecetsavban feloldunk 750 mg, az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 4-tercbutoxi-karbonil-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazint, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz dietil-étert adunk. Az ekkor képződött port dietil-éterrel háromszor mossuk, majd megszárítjuk. így 1010 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen porként.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1771, 1698, 1665, 1623, 1518, 1353, 1221, 1197. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+ +D2O, 270 MHz) δ ppm:
3.21 (4H, triplett, J=5,4 Hz),
3.73 (4H, triplett, J=5,4 Hz),
5,31 (2H, szingulett),
7,68 (2H, dublett, J=8,8 Hz),
8,26 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
2(b) (2S, 4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin ml vízmentes acetonitrilben 480 mg (2S,4S)-4(4-metoxi-benzil-tio)-1 -metil-pirrolidin-2-karbonsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 325 mg Ν,Ν’karbonil-diimidazolt adunk. Az így kapott keveréket 40 °C-on 1 órán át keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük és hozzáadunk 980 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilamidino)-piperazin-bisz(trifluor-acetát)-ot és 320 pl diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk, ezt követően pedig egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, négyszer vízzel és egyszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A célvegyületet tartalmazó frakciók csökkentett nyomáson végzett bepárlásakor 860 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por formájában.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
HU 218 676 Β
1648, 1609, 1542, 1513, 1440, 1346, 1303, 1273,
1239.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13+D2O) δ ppm:
1,78 (IH, dublettek kettős dublettje, J=13,7, 9,3 és
5,4 Hz),
2,33 (3H, szingulett),
2,48-2,60 (2H, multiplett),
3,03-3,24 (3H, multiplett),
3,70 (2H, szingulett),
3.80 (3H, szingulett),
3,45-4,15 (8H, multiplett),
5,21 (2H, szingulett),
6,84 (2H, dublett, J=8,8 Hz),
7.20 (2H, dublett, J=8,8 Hz),
7,56 (2H, dublett, J=8,8 Hz),
8.20 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
2(c) (2S,4S)-4-Merkapto-l-metil-2-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amidino)-piperazin-1-il-karbonil]-pirrolidin
7,25 ml trifluor-ecetsav és 1,45 ml anizol elegyében feloldunk 1450 mg, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil2-[4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-lil-karbonil]-pirrolidint, majd az így kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 562 μΐ triíluor-metánszulfonsavat. Az így kapott reakcióelegyet ugyanilyen körülmények között 60 percen át, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, ezt követően pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterrel háromszor mossuk, majd a képződött port megszárítjuk. így 1940 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületének bisz(trifluor-metánszulfonát)-sóját kapjuk por alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid+ +D20,270 MHz) δ ppm:
1.81 (IH, dublettek dublettjének kettőse, J=13,2, 9,3 és 8,8 Hz),
2.82 (3H, szingulett),
2,98 (IH, triplettek dublettje, J= 13,2 és 7,8 Hz),
3,28-3,81 (11H, multiplett),
4,63 (IH, triplett, J=8,8 Hz),
5,40 (2H, szingulett),
7,72 (2H, dublett, J=8,8 Hz),
8,28 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
Az így kapott só teljes mennyiségét feloldjuk vizes etil-acetátban, majd a kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Ezután az etilacetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 1,21 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf por alakjában.
IR-spektrum (KBr), vmax cm1:
1648, 1605, 1544, 1520, 1440, 1346, 1304, 1273,
1232.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13+D2O) δ ppm:
1,91 (IH, dublettek kettős dublettje, J=13,7, 8,3 és
4,9 Hz),
2,36 (3H, szingulett),
2,65-2,80 (2H, multiplett),
3,08 (IH, dublettek dublettje, J=10,2 és 2,9 Hz),
3,24 (IH, triplett, J=8,3 Hz),
3,32-3,44 (IH, multiplett),
3,46-4,00 (8H, multiplett),
5,21 (2H, szingulett),
7,56 (2H, dublett, J=8,8 Hz),
8,19 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
3—21. referenciapéldák
A 3-21. referenciapéldák szerinti vegyületek az 1 és 2. referenciapéldában ismertetett módszerekkel állít hatók elő.
3. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2 [4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-homopipera zin-l-il-karbonil]-pirrolidin
IR-spektrum (KBr), vmax cm1:
1708,1651, 1605,1551,1520,1441, 1346,1284. NMR-spektrum (270 MHz, CDC13+D2O) δ ppm:
1,75-1,98 (3H, multiplett),
2,00-2,20 (IH, multiplett),
2,66-2,82 (IH, multiplett),
3,13-3,96 (8H, multiplett),
4,06-4,15 (2H, multiplett),
4,61 (IH, triplett, J=8,0 Hz),
5,10-5,25 (4H, multiplett),
7,42-7,58 (4H, multiplett),
8.16- 8,23 (4H, multiplett).
4. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi karbonil-amidinofihomopiperazin-1-il-karbonil]-pír rolidin
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1641,1607,1552,1520,1486,1444,1347,1285. NMR-spektrum (270 MHz, CDC13+D2O) δ ppm:
1,81-2,01 (3H, multiplett),
2,63-2,75 (IH, multiplett),
2,80-2,88 (IH, multiplett),
3,07-3,15 (IH, multiplett),
3,23-3,93 (10H, multiplett),
5,21 (2H, szingulett),
7,54-7,57 (2H, multiplett),
8.17- 8,22 (2H, multiplett).
5. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2 [4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-guanidino)-piperidin 1-il-karbonil] -pirrolidin
6. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-[4-(4-nitro-benzil-oxi karbonil-guanidino)-piperidin- 1-il-karbonil] -pirro lidin
7. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2 [(3S)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-guanidino)-pirro lidin-1-il-karbonil]-pirrolidin
HU 218 676 Β
8. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-[(3S)-3-(4-nitro-benziloxi- karbonil-guanidino)-pirrolidin-1 -il-karbonil]-pirrolidin
9. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2[3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-guanidino)-azetidin-lil-karbon il] -pirrolidin
10. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-[3-(4-nitro-benzil-oxikarbonil-guanidino)-azetidin-l-il-karbonil]-pirrolidin
11. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2[2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-guanidino)-etil-karbamoil] -pirrolidin
12. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-[2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil-guanidino)-etil-karbamoil]-pirrolidin
13. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2[4-(metil-4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperazin-1 -il-karbonil] -pirrolidin
14. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-l-metil-2-[4-(metil-4-nitro-benziloxi-karbonil-amidino)-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin
15. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2[(3R)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-guanidino)-pirrolidin-1-il-karbonil]-pirrolidin
16. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-l-metil-2-[(3R)-3-(4-nitro-benzil-oxikarbonil-guanidino)-pirrolidin-l-il-karbonil]-pirrolidin
17. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2[(3S)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-3-metilpiperazin-1-il-karbonil]-pirrolidin
18. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-l-metil-2-[(3R)-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amidino)-3-metil-piperazin-l-il-karbonil]-pirrolidin
19. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2[l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-piperidin-4il-karbamoil]-pirrolidin
20. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-[l-(4-nitro-henzil-oxi-karbonil)-2-[(3S)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)pirrolidin-3-il-karbamoil]-pirrolidin
21. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2[l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amidino)-azetidin-3-iT karbamoil] -pirrolidin
22. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilamino)-azetidin-l-il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin (a) (2S,4S)-2-(3-Amino-azetidin-l-il-karbonil)-4-(4metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin ml vízmentes acetonitrilben feloldunk 2,05 g (25.45) -4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-2-karbonsavat, majd a kapott oldathoz 0,78 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. Az így kapott keveréket 40 °C-on 1 órán át keveijük, majd cseppenként hozzáadjuk 1,00 g 3-amino-azetidin-dihidroklorid és 2,40 ml diizopropil-etil-amin 10 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben. Ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten 1 órás keverést végzünk, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és ezután vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot a Merck cég által „Silica gél 60 9385” jelzéssel szállított szilikagélből 100 g-mal töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor etil-acetát és metanol 65:35 térfogatarányú elegyével végzett eluáláskor kapott frakciókból 2,56 g mennyiségben a lépés címadó vegyülete különíthető el amorf por alakjában. IR-spektrum (KBr), vmax cm 1:
1708,1660,1609,1513,1442,1404,1346,1248. NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1,88-2,04 (1H, multiplett),
2,38-3,20 (4H, multiplett),
3,25-3,34 (1H, multiplett),
3,67-4,62 (6H, multiplett),
3,72 (2H, szingulett),
3,78 és 3,79 (együtt 3H, két szingulett),
5,09-5,37 (2H, multiplett),
6,84 (2H, dublett, J=8,78 Hz),
7,22 (2H, dublett, J=8,78 Hz),
7,45 (2H, dublett, J=8,78 Hz),
8,21 (2H, dublett, J=8,78 Hz).
22(b) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[3-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil-amino)-azetidin-l-il-karbonil]-l(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin ml metilén-kloridban feloldunk 0,81 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(3amino-azetidin-1 -il-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 0,32 g diizopropiletil-amint és 0,40 g p-nitro-benzil-klór-formiátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 40 percen át keveijük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott mara16
HU 218 676 Β dékot az előző lépésben említett minőségű szilikagélből 40 g-mal töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 0,64 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk etil-acetát és metanol 99:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból amorf por formájában.
IR-spektrum (CHC13), vmax cm-1:
1725,1662,1608,1521,1440,1347,1250. NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1,94-2,04 (IH, multiplett),
2,31-2,48 (IH, multiplett),
3,04-3,12 (IH, multiplett),
3,26-3,34 (IH, multiplett),
3,72 (2H, szingulett),
3,79 (3H, szingulett),
3.81- 3,99 (IH, multiplett),
4,08-4,87 (6H, multiplett),
5,09-5,72 (5H, multiplett),
6.82- 6,87 (2H, multiplett),
7,23 (2H, dublett, J=8,30 Hz),
7,45 és 7,50 (együtt 4H, két dublett, J=8,79 Hz),
8,22 és 8,23 (együtt 4H, két dublett, J=8,79 Hz). 22(c) (2S,4S)-4-Merkapto-2-[3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-azetidin-l-il-karbonil]-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin
0,94 ml anizolban 0,59 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2[3 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-azetidin-1 -il-karbonil]-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 3,32 ml trifluor-ecetsavat és 0,15 ml trifluormetánszulfonsavat adunk. Ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk, majd 1,2-diklór-etánt adagolunk. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot hexán és dietil-éter elegyével többször mossuk, illetve a mosási műveletek között dekantáljuk. Végül a maradékot etilacetáttal hígítjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján lúgosítást végzünk. Ezután az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd vízzel és ezt követően vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,44 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf por formájában. IR-spektrum (KBr), vmax cm”1:
1709,1656, 1521,1440,1405,1347,1257. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz) δ ppm:
1,62-1,85 (IH, multiplett),
2,56-2,69 (IH, multiplett),
3,05-3,25 (2H, multiplett),
3,70-4,55 (8H, multiplett),
5,08-5,28 (4H, multiplett),
7,55-7,65 (4H, multiplett),
8,11-8,25 (5H, multiplett).
23. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-]3-(N-(4-nitro-benzil-oxi-karboni)-acetimidoil]-amino)-azetidin-l-il-karbonil]-1-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
23(a) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-[3-(N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino)-azetidin-l-ilkarbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin ml etil-acetátban feloldunk 0,78 g, a 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(3-Amino-azetidin-l-il-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 0,78 ml, etil-acetáttal készült 4N sósavoldatot adunk. Ezután a reakcióelegyhez dietil-étert adagolunk, majd a képződött port kiszűrjük és megszárítjuk. így 0,79 g mennyiségben (2S,4S)-2-(3-amino-azetidin-l-il-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidrokloridot kapunk.
E vegyület 0,78 g mennyiségét 20 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,51 g N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint adunk. Az így kapott keveréket 50 °C-on 80 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd a hígítást vízzel és ezután vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot a 22. referenciapélda (a) lépésében említett minőségű szilikagélből 150 ml-rel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 0,99 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf por formájában az etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból.
IR-spektrum (KBr), vmax cm1:
1707, 1667, 1608, 1551, 1520, 1442, 1346, 1238. NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1,29-2,59 (7H, multiplett),
3,05-3,14 (IH, multiplett),
3,26-3,34 (IH, multiplett),
3,67-4,86 (6H, multiplett),
3,73 (2H, szingulett),
3,79 (3H, szingulett),
5,09-5,33 (4H, multiplett),
6,85 (2H, dublett, J=8,79 Hz),
7,23 (2H, dublett, J=8,79 Hz),
7,44-7,65 (4H, multiplett),
8,19-8,25 (4H, multiplett).
23(b) (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[3-(N-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-acetimidoil-amino)-azetidin-l-il-karbonil] l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
1,49 ml anizolban feloldunk 0,99 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxibenzil-tio)-2-[3-(N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino)-azetidin-1 -il-karbonil] -1 -(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint, majd a kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 10 ml trifluor-ecetsavat és 0,24 ml trifluor-metánszulfonsavat. Az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 40 percen át, majd szobahőmérsékleten 50 percen át keveijük, ezt követően pedig 1,2-diklór-etánt adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot hexán és dietil-éter elegyével többször mossuk, a mosási műveletek között dekantálást végezve. Végül a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd vizes nát17
HU 218 676 Β rium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítást végzünk. Az etil-acetátos fázist elválasztása után vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,82 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf por formájában.
IR-spektrum (KBr), vraax cm-1:
1706, 1664, 1607, 1551, 1521, 1442, 1346, 1228. NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1,73-2,65 (4H, multiplett),
2,23 (3H, szingulett),
3,23-3,54 (2H, multiplett),
3,78-4,94 (7H, multiplett),
5,11-5,37 (4H, multiplett),
7,48-7,59 (4H, multiplett),
8,22 és 8,23 (együtt 4H, két dublett, J=8,79 Hz).
24. referenciapélda (2S, 4S)-4-Merkapto-2-[3-(N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formimidoil]-amino)-azetidin-l-il-karbonil]-l-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
A 23. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként (2S,4S)2-(3-amino-azetidin-l-il-karbonil)-4-(4-metoxi-benziltio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-hidrokloridot és N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint megfelelő arányokban használva a cím szerinti vegyület állítható elő.
25. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-metil-2-[3-(N-l-4-nitro-benziloxi-karbonil)-amino)-azetidin-l-il-karbonil] -pirrolidin 25(a) (2S,4S)-2-(3-Amino-azetidin-l-il-karbonil]-4-(4metoxi-benzil-tio)-l-metil-pirrolidin ml vízmentes acetonitrilben 1,62 g (2S,4S)-4-(4metoxi-benzil-tio)-1 -metil-pirrolidin-2-karbonsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 1,02 g Ν,Ν’karbonil-diimidazolt adunk. A kapott keveréket 45 percen át 40 °C-on keverjük, majd jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 1,00 g 3-amino-azetidin-dihidroklorid és 2,40 ml diizopropil-etil-amin 10 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot a Nacalai Tesque japán cég által „Cosmosil 75C18-PREP” jelzéssel szállított töltetből 145 g-mal töltött oszlopon fordított fázisú kromatografálásnak vetjük alá, amikor 1,21 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként a 30 térfogat% acetonitrilt tartalmazó vízzel mint eluálószerrel kapott frakcióból.
IR-spektrum (CHC13), vmax cm-1:
1618,1510,1465,1246,1176.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1,77-2,00 (3H, multiplett),
2,30 (3H, szingulett),
2,45-2,56 (2H, multiplett),
2,88-2,95 (1H, multiplett),
3,00-3,16 (2H, multiplett),
3,70 (2H, multiplett, a központi érték van megadva),
3,80 (3H, multiplett, a központi érték van megadva),
3,65-4,06 (3H, multiplett),
4,23-4,33 (1H, multiplett),
4,50-4,68 (1H, multiplett),
6,81-6,87 (2H, multiplett),
7.18- 7,24 (2H, multiplett).
25(b) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-l-metiT2-[3-(4nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-azetidin-l-il-karbonil]-pirrolidin ml metilén-kloridban feloldunk 0,60 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(3amino-azetidin-1 -il-karbonil] -4-(4-metoxi-benzil-tio)1-metil-pirrolidint, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 0,38 ml diizopropil-etilamint és 0,46 g p-nitro-benzil-klór-formiátot. Az így kapott reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot a 22. referenciapélda (a) lépésében említett minőségű szilikagélből 40 g-mal töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 0,85 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf por formájában az etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból. IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1725,1637, 1610,1512,1463,1346,1251. NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1,77-1,95 (1H, multiplett),
2,32 és 2,36 (együtt 3H, két szingulett),
2,49-2,66 (2H, multiplett),
2,98-3,14 (3H, multiplett),
3,69 (2H, szingulett),
3,80 (3H, szingulett),
3,73-3,94 (1H, multiplett),
4,11-4,83 (4H, multiplett),
5,20 (2H, multiplett - a központi érték van megadva),
5,40-5,51 (1H, multiplett),
6,81-6,87 (2H, multiplett),
7.18- 7,22 (2H, multiplett),
7,51 (2H, dublett, J=8,79 Hz),
8,22 (2H, dublett, J=8,79 Hz).
25(c) (2S,4S)-4-Merkapto-l-metil-2-[3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-azetidin-l-il-karbonil] -pirrolidin
1,53 ml anizolban feloldunk 0,73 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxibenzil-tio)-l-metil-2-[3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonilamino)-azetidin-l-il-karbonil]-pirrolidint, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 7,25 ml trifluor-ecetsavat és 0,25 ml trifluormetilszulfonsavat. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd 1,2-diklór-etánt adunk hozzá. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot hexán és dietil-éter elegyével többször mossuk, a mosási műveletek között dekantálást végezve. A maradékot végül etil-acetáttal hígítjuk, majd a hígítást vizes
HU 218 676 Β nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Ezután az etil-acetátos fázist vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 420 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf por formájában. IR-spektrum (folyékony film), vmax cm-1:
1721,1638, 1609,1522,1460,1347,1258. NMR-spektrum (270 MHz, CDC1O3) δ ppm:
1.85- 2,12 (2H, multiplett),
2,35 és 2,37 (együtt 3H, két szingulett),
2,63-2,82 (2H, multiplett),
3,00-3,10 (2H, multiplett),
3,30 (1H, széles szingulett),
3.86- 3,96 (1H, multiplett),
4,08-4,79 (4H, multiplett),
5.21 (2H, szingulett),
5,40-5,62 (1H, multiplett),
7,51 (2H, dublett, J=8,79 Hz),
8.22 (2H, dublett, J=8,79 Hz).
26. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-l-metil-2-[3-(N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-acetimidoil-amino)-azetidin-l-il-karbonil]-pirrolidin
26(a) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-[3-(N(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino)-azetidin-1-il-karbonil]-pirrolidin ml etil-acetát és 5 ml metilén-klorid elegyében feloldunk 540 mg, a 25. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(3-amino-azetidin-1 -il-karbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -metil-pirrolidint, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 1,61 ml, etil-acetáttal készült 4N sósavoldatot. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Az ekkor kivált port kiszűrjük, majd megszárítjuk, így 650 mg mennyiségben hidrokloridsót kapunk.
ml vízmentes acetonitrilben az említett hidrokloridsóból 650 mg-ot, továbbá 415 mg N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidint és 277 pl diizopropil-etilamint szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót 55 °C-on 1 órán át keveijük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 622 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por formájában a metilén-klorid, etil-acetát és metanol 45:45:5 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból. IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1682, 1638, 1609, 1553, 1512, 1454, 1346, 1225,
1190,1080.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13+D2O) δ ppm:
1,60-2,38 (7H, multiplett),
2,43-2,68 (2H, multiplett),
2.83- 3,20 (3H, multiplett),
3,69 (2H, szingulett),
3,79 (3H, szingulett),
3.84- 5,02 (5H, multiplett),
5.22 (2H, szingulett),
6,84 (2H, dublett, J=8,79 Hz),
7,20 (2H, dublett, J=8,79 Hz),
7,51-7,62 (2H, multiplett),
8,15-8,28 (2H, multiplett).
26(b) (2S,4S)-4-Merkapto-l-metil-2-[3-(N-(4-nitrobenzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino)-azetidin-l-ilkarbonil{-pirrolidin
1,19 ml anizolban feloldunk 610 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -metil-2-[3-(N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil-amino)-azetidin-1 -il-karbonil]-pirrolidint, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 4,23 ml trifluor-ecetsavat és 193 pl trifluor-metánszulfonsavat. Az így kapott keveréket az említett reakciókörülmények között 1 órán át, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keveijük, ezt követően pedig az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot hexánnal és dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ekkor trifluor-metánszulfonát-sót kapunk por formájában. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségéhez etil-acetátot adunk, majd lúgossá tételéhez elegendő mennyiségű telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az etil-acetátos fázist ezután elválasztjuk, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 448 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk porként. IR-spektrum (folyékony film), vmax cm-1:
1642, 1608, 1554, 1522, 1465, 1347, 1237, 1193. NMR-spektrum (270 MHz, CDC13+D2O) δ ppm:
1,81-1,98 (1H, multiplett),
2,07-3,50 (11H, multiplett),
3,83-5,02 (5H, multiplett),
5,22 és 5,28 (együtt 2H, két szingulett),
7,50-7,62 (2H, multiplett),
8,15-8,28 (2H, multiplett).
27. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-metil-2-[3-(N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-formimidoil-amino)-azetidin-l-il-karbonil]-pirrolidin
A 26. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként (2S,4S)2-(3-amino-azetidin-l-il-karbonil)-4-(4-metoxi-benziltio)-l-metil-pirrolidin-hidrokloridot és N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-formamidint megfelelő arányokban használva a cím szerinti vegyület állítható elő.
28. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2[(3S)-3-(l,2,4-triazol-l-il)-l-pirrolidinil-karbonil]-pirrolidin
28(a) (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil)-tio-2-[(3S)-3-(l,2,4triazol-l-il)-l-pirrolidinil-karbonil]-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin ml vízmentes tetrahidrofúránban feloldunk 768 mg (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-2-karbonsavat, majd az így kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Ezután az oldathoz
HU 218 676 Β
191 mg trietil-amint, majd 218 mg pivaloil-kloridot adunk, az így kapott keveréket pedig ugyanezen a hőmérsékleten 5 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk 238 mg (3S)-3-(l,2,4-triazoll-il)-pirrolidin-trifluor-acetát, 440 mg diizopropil-etilamin és 7 ml vízmentes acetonitril keverékét, majd a reakcióelegyet fokozatosan melegítjük, ezután pedig 0 °C-on 15 percen át és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 7:1 térfogatarányú elegyét használva. így 803 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por formájában. IR-spektrum (KBr), vmax cm-':
1709,1656,1512,1346, 857, 738.
NMR-spektrum (270 MHz, hexadeuterált dimetilszulfoxid) δ ppm:
1.40- 1,70 (1H, multiplett),
2.20- 2,80 (2H, multiplett),
2,95-3,15 (1H, multiplett),
3,15-3,95 (11H, multiplett),
4,35-4,65 (1H, multiplett),
5,00-5,30 (4H, multiplett),
6,80-6,95 (2H, multiplett),
7.20- 7,35 (2H, multiplett),
7.40- 7,70 (2H, multiplett),
8,00 (1H, multiplett - a központi érték van megadva),
8,13-8,26 (2H, multiplett),
8,49-8,61 (1H, multiplett).
28(b) (2S, 4S)-4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[(3S)-3-(l-l,2,4-triazol-l-il)-l-pirrolidinil-karbonilj-pirrolidin
1,5 ml anizolban 783 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-2-[(3 S)-3-( 1,2,4-triazol-1 -il)-1 -pirrolidinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 7,5 ml trifluor-ecetsavat és 0,24 ml trifluormetánszulfonsavat adunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd a következő műveletsort hajtjuk végre: az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, a maradékot hexánnal mossuk az anizol eltávolítása céljából, ezután dietil-étert adagolunk a termék megszilárdítása céljából, és a terméket megőröljük. Végül a kapott por teljes mennyiségét összekeverjük 40 ml etil-acetáttal, majd az így kapott hígítást vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, ezt követően pedig a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 713 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk por alakjában.
IR-spektrum (KBr), vmax cm 1:
1706, 1652, 1522, 1346, 857, 739.
NMR-spektrum (270 MHz, hexadeuterált dimetilszulfoxid) δ ppm:
1.15- 1,25 (1H, multiplett),
1.50- 1,80 (1H, multiplett),
2.20- 2,60 (2H, multiplett),
2.60- 2,90 (1H, multiplett),
3.10- 4,10 (8H, multiplett),
4,40-4,65 (1H, multiplett),
5,00-5,30 (2H, multiplett),
7,45-7,70 (2H, multiplett),
8,00-8,02 (1H, multiplett),
8.10- 8,30 (2H, multiplett),
8.50- 8,62 (1H, multiplett).
29. referenciapélda (25.45) -4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2[3-(l,2,4-triazol-l-il)-l-azetidinil-karbonil]-pirrolidin 29(a) (2S, 4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-[3-(l, 2,4-triazol-l-il)-l-azetidinil-karbonil]-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 1,13 g (25.45) -4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-2-karbonsavat, majd a kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz ezután 280 mg trietilamint, majd 320 mg pivaloil-kloridot adunk. Az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 5 peren át keverjük, majd hozzáadjuk 1,36 g 3-(l,2,4-triazol-l-il)azetidin-hidroklorid [a vegyület a 31. referenciapélda (a) és (b) lépéseiben ismertetett módon, de 1,2,4-triazolt használva állítható elő], 956 mg diizopropil-etil-amin és 6 ml vízmentes acetonitril keverékét. Ezt követően 0 °C-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten ugyancsak 30 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet szüljük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd a hígítást először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 870 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por alakjában. IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1708,1665,1512,1346, 854, 738.
NMR-spektrum (270 MHz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm:
1.60- 1,80 (1H, multiplett),
2.50- 2,70 (1H, multiplett),
3,00-3,15 (1H, multiplett),
3.15- 3,25 (1H, multiplett),
3,65-3,90 (6H, multiplett),
4,05-4,80 (4H, multiplett),
5.10- 5,50 (4H, multiplett),
6,88 (2H, dublett, J=8,50 Hz),
7,27 (2H, dublett, J=8,36 Hz),
7,59-7,62 (2H, multiplett),
7,90-8,10 (1H, multiplett),
8.21- 8,28 (2H, multiplett),
8,57-8,66 (1H, multiplett).
HU 218 676 Β
29(b) (2S,4S)-4-Merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-[3-(l-l,2,4-triazol-l-il)-l-azetidinil-karbonil-pirrolidin
1,7 ml anizolban 858 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-2- [3-(1-1,2,4-triazol-1 -il)-1 -azetidinil-karbonil]-1 (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 8,4 ml trifluor-ecetsavat és 0,27 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk. Ezt követően 0 °C-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten ugyancsak 30 percen át keverést végzünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, míg a maradékot hexánnal mossuk az anizol eltávolítása céljából. A keverékhez ezután dietil-étert adunk további mosás céljából. A kapott terméket ezt követően 100 ml etil-acetáttal és 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összekeverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 873 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér por formájában.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1706,1663,1522,1347, 854, 739.
NMR-spektrum (270 MHz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid+D2O) δ ppm:
1,70-1,85 (1H, multiplett),
2,60-2,75 (1H, multiplett),
3,05-3,25 (1H, multiplett),
3,25-3,40 (1H, multiplett),
3,65-4,90 (7H, multiplett),
5,10-5,50 (4H, multiplett),
7.55- 7,70 (2H, multiplett),
7,95-8,15 (1H, multiplett),
8,20-8,30 (2H, multiplett),
8.55- 8,70 (1H, multiplett).
30. referenciapélda (2S,4S)-2-(3-(Dimetil-amino)-azetidin-l-il-karbonil)4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 30(a) (2S, 4S)-2-(3-(Dimetil-amino)-azetidin-l-il-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
1,75 g, a 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(3-amino-azetidin-l-ilkarbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidinhez hozzáadunk 644 mg hangyasavat és 750 mg 35 térfogat%-os vizes formaldehidoldatot, majd az így kapott keveréket 50 °C-on 5 órán át keveijük. Ezt követően a keveréket etil-acetáttal hígítjuk, majd a híg oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 1,45 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen por formájában a metilén-klorid, etil-acetát és metanol 45:45:10 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból.
IR-spektrum (KBr), vmax cm 1:
1710, 1664, 1609, 1513, 1442, 1403, 1345, 1248,
1172.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1.86- 2,05 (1H, multiplett),
2,11,2,13 és 2,27 (együtt 6H, három szingulett),
2,34-2,52 (1H, multiplett),
2,83-3,36 (3H, multiplett),
3,73 (2H, szingulett),
3,79 és 3,80 (együtt 3H, két szingulett),
3,68-4,51 (6H, multiplett),
5,05-5,36 (2H, multiplett),
6,85 (2H, dublett, J=8,52 Hz),
7.23 (2H, dublett, J=8,52 Hz),
7,46 és 7,50 (együtt 2H, két dublett, J=8,57 Hz),
8.23 (2H, dublett, J=8,57 Hz).
30(b) (2S,4S)-2-(3-(Dimetil-amino)-azetidin-l-il-karbonil)-4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
3,02 ml anizolban feloldunk 1,47 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(3-(dimetilamino)-azetidin-1 -il-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 10,71 ml trifluor-ecetsavat és 0,488 ml trifluor-metánszulfonsavat. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hexánnal és dietil-éterrel többször mossuk, a mosási műveletek között ismételt dekantálást végezve. A kapott maradékhoz ezután etil-acetátot adunk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján lúgosítást. Az etil-acetátos fázist ezután elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,01 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk por formájában. IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1710, 1645, 1607, 1517, 1459, 1432, 1403, 1343,
1169.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1.87- 2,05 (2H, multiplett),
2,11, 2,13 és 2,25 (együtt 6H, három szingulett),
2,58-2,73 (1H, multiplett),
2,82-3,46 (3H, multiplett),
3,75-4,54 (6H, multiplett),
5,05-5,37 (2H, multiplett),
7,50 (2H, dublett, J=8,57 Hz),
8,22 (2H, dublett, J=8,57 Hz).
31. referenciapélda (2S,4S)-2-[3-(l-Imidazolil)-azetidin-l-il-karbonil]-4merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin 31 (a) l-Benzhidril-3-(l-imidazolil)-azetidin
Jeges hűtés közben 2,10 g nátrium-hidrid-diszperzió (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) 25 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 3,20 g imidazol 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően beadagoljuk 5,00 g l-benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-azetidin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reak21
HU 218 676 Β cióelegyet 70 °C-on 17 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és ezután vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 2,88 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét különíthetjük el por formájában az etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1490,1452,1311,1236,1074, 905, 755, 707.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
3,23-3,35 (2H, multiplett),
3,60-3,69 (2H, multiplett),
4,43 (IH, szingulett),
4,67-4,79 (IH, multiplett),
7,08-7,69 (13H, multiplett).
(b) 3-(l-Imidazolil)-azetidin-dihidroklorid ml metanolban feloldunk 3,20 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított l-benzhidril-3-(l-imidazolil)-azetidint, majd az így kapott oldathoz 8,90 ml, metanollal készült 10 vegyes%-os sósavoldatot adunk. Ezután a keverékhez 1,60 g 20 tömeg% fémtartalmú, szénhordozóra felvitt palládium-hidroxid-katalizátort adunk, majd a reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában 50 °C-on 40 percen át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot dietiléterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, így 2,03 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por formájában.
IR-spektrum (KBr), vmax cm 1:
1581,1554,1509,1435,1303,1092, 839, 637, 623.
NMR-spektrum (270 MHz, hexadeuterált dimetilszulfoxid) δ ppm:
4,27-4,35 (2H, multiplett),
4.39- 4,46 (2H, multiplett),
5.40- 5,50 (IH, multiplett),
7,48 (IH, szingulett),
8,03 (IH, szingulett),
8,85 (IH, szingulett).
(c) (2S, 4S)-2-[3-(l-lmidazolil)-azetidin-l-il-karbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin ml vízmentes acetonitrilt feloldunk 3,80 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-pirrolidin-2-karbonsavat, majd a kapott oldathoz 1,65 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. Az így kapott keveréket 40 °C-on 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 2,00 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 3-(l-imidazolil)-azetidin-dihidroklorid és 2,90 g diizopropil-etil-amin 30 ml vízmentes acetonitril és 5 ml metanol elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd a híg oldatot vízzel és ezután vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 4,00 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk por formájában az etil-acetát és metanol 85:15 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
1706,1667,1609,1512,1442,1403,1346,1245. NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
2,05-3,38 (4H, multiplett),
3,75 (2H, szingulett),
3,79 (3H, szingulett),
4,12-5,45 (9H, multiplett),
6,84-8,29 (11H, multiplett).
31(d) (2S,4S)-2-[3-(l-Imidazolil)-azetidin-l-il-karbonil)4-merkapto-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin
7,88 ml anizolban feloldunk 4,00 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-[3-(l-imidazolil)-azetidin-l-il-karbonil]-4-(4-metoxi-benzil-tio)l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 27,9 ml trifluor-ecetsavat és 1,27 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk. Az így kapott reakcióelegyet ugyanilyen körülmények között 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hexánnal és dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ekkor por alakjában a lépés és egyben a példa címadó vegyületének trifluor-metánszulfonát-sóját kapjuk. E sóhoz etil-acetátot, majd a lúgossághoz elegendő mennyiségben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,10 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk por formájában.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
2606, 1746, 1722, 1623, 1569, 1468, 1419, 1378,
1344,1250.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13+D2) δ ppm:
2,01-3,50 (4H, multiplett),
4,00-5,35 (9H, multiplett),
7,10-8,30 (7H, multiplett).
32. referenciapélda
4-Nitro-benzil-(lR,5R,6S)-2-(difenil-foszforil-oxi)-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát ml vízmentes acetonitrilben feloldunk 3,63 g (lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-lkarba-penam-3-karboxilátot, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 2,28 ml difenil-foszforsav-kloridot és 1,92 ml diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet ezután ugyanilyen körülmények között további 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az így kapott oldatot kétszer vízzel és ezután egyszer vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetátban feloldjuk, majd a
HU 218 676 Β kapott oldatot állni hagyjuk, amikor kristályok csapódnak ki. Az oldatot ezután 500 ml diizopropil-éterrel hígítjuk, majd a képződött kristályokat kiszűrjük és megszárítjuk. így 5,34 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 123-125 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
1.22 (3H, dublett, J=7,2 Hz),
1,33 (3H, dublett, J=6,6 Hz),
3,32 (1H, dublettek dublettje, J=6,6 és 2,6 Hz), 3,42-3,56 (1H, multiplett),
4,20-4,31 (2H, multiplett),
5.22 (1H, dublett, J=13,8 Hz),
5,35 (1H, dublett, J= 13,8 Hz),
7.13- 7,40 (10H, multiplett),
7,55 (1H, dublett, J=8,6 Hz),
8,13 (2H, dublett, J=8,6 Hz).
33. referenciapélda (2S,4S)-4-Merkapto-2-[l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-azetidin-3-il)-amino-karbonil]-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin
A 22. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
IR-spektrum (folyékony fdm), vmax cm 1:
1709, 1662, 1609, 1523, 1435, 1406, 1348, 1287. NMR-spektrum (270 MHz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid +D2O) δ ppm:
1.86- 2,04 (1H, multiplett),
2,65-2,80 (1H, multiplett),
2,98-3,61 (5H, multiplett),
3.87- 4,53 (4H, multiplett),
5,08-5,27 (4H, multiplett),
7,51-7,67 (4H, multiplett),
8.14- 8,26 (4H, multiplett).

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    R2 jelentése hidrogénatom vagy helyettesítetlen 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy negatív töltésű ion; és Q jelentése (Q-VII) vagy (Q-VIII) általános képletű csoport;
    ha Q jelentése (Q-VII) általános képletű csoport, akkor
    R20, R21, R23 és R24 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy helyettesítetlen 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és n3 értéke 2 vagy 3; és ha Q jelentése (VIII) általános képletű csoport, akkor n4 értéke 0, 1 vagy 2.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    R2 jelentése hidrogénatom vagy helyettesítetlen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy negatív töltésű ion; és
    Q jelentése (Q-VII) vagy (Q-VIII) általános képletű csoport; és ha Q jelentése (Q-VII) általános képletű csoport, akkor
    R20, R21, R23 és R24 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy helyettesítetlen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és n3 értéke 2 vagy 3; és ha Q jelentése (VIII) általános képletű csoport, akkor n4 értéke 1 vagy 2.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol Q jelentése (Q-VII) általános képletű csoport és ebben R20, R21, R23, R24 és n3 jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó 2-[2-(4-amidino-piperazin-1 - il-karbonil)-p irrol idin-4-i 1-ti ο] -6-( 1 -hidroxi-etil)1-metil-l-karba-penem-2-em-3-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó 2-[2-(4-amidino-piperazin1 -il-karbonil)-1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxietil)-l-metil-l-karba-penem-2-em-3-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó 2-[2-(4-amidino-homopiperazin-1 -il-karbonil)-pirrolidin-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxietil)-l-metil-l-karba-penem-2-em-3-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó 2-[2-(4-amidino-homopiperazin-1 -il-karbonil)-1 -metil-pirrolidin-4-il-tio]-6-(l hidroxi-etil)-l-metil-karba-pen-2-em-3-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  8. 8. Gyógyászati készítmény, elsősorban mikrobiális fertőzések megelőzésére vagy kezelésére, amely hatásos mennyiségben hatóanyagként az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű karbapenemszármazékot - a képletben RL jelentése szulfonil-oxi-, foszforil-oxi- vagy -S(O)RL1 általános képletű csoport, és az utóbbiban RL1 jelentése alkil-, halogén-alkil-, alkanoil-amino-alkil-, alkenoilamino-alkil-, aril- vagy aromás heterociklusos csoport, és R3p jelentése karboxi-védőcsoport - valamely (III) általános képletű pirrolidinszármazékkal - a képletben R2p jelentése R2 jelentésében korábban megadott bármely csoport vagy atom, vagy egy ilyen védett csoport vagy atom, és Qp jelentése Q korábban megadott jelentésében bármely csoport vagy atom, vagy egy ilyen védett csoport vagy atom, vagy bármely olyan csoport, amelynél a kvatemer nitrogénatomot egy megfelelő tercier nitrogénatom helyettesíti, és ha Qp kvatemer nitrogénatomot tartalmaz, akkor a vegyülethez egy kiegyenlítőanion tartozik - reagáltatunk,
    HU 218 676 Β adott esetben a jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a terméket sóképzésnek vetjük alá.
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, 5 azzal jellemezve, hogy valamely, a 9. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját hatásos mennyiségben összekeverjük a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal, és a keveréket ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9300677A 1992-03-11 1993-03-10 Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására HU218676B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5216392 1992-03-11
JP24495392 1992-09-14
JP24657892 1992-09-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300677D0 HU9300677D0 (en) 1993-05-28
HUT64071A HUT64071A (en) 1993-11-29
HU218676B true HU218676B (hu) 2000-10-28

Family

ID=27294566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300677A HU218676B (hu) 1992-03-11 1993-03-10 Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0560613B1 (hu)
KR (1) KR100258225B1 (hu)
CN (1) CN1037180C (hu)
AT (1) ATE173733T1 (hu)
AU (1) AU664422B2 (hu)
CA (1) CA2091486A1 (hu)
CZ (1) CZ290002B6 (hu)
DE (1) DE69322188T2 (hu)
DK (1) DK0560613T3 (hu)
ES (1) ES2125945T3 (hu)
FI (1) FI103046B (hu)
HK (1) HK1011976A1 (hu)
HU (1) HU218676B (hu)
IL (1) IL105020A (hu)
MX (1) MX9301361A (hu)
NO (1) NO303730B1 (hu)
NZ (1) NZ247129A (hu)
RU (1) RU2097383C1 (hu)
TW (1) TW249803B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041660B2 (en) 1999-07-06 2006-05-09 Sankyo Company, Limited Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2559949B2 (ja) * 1991-06-04 1996-12-04 三共株式会社 １−メチルカルバペネム誘導体
GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2181927T3 (es) * 1995-12-21 2003-03-01 Sankyo Co Derivados de 1-metilcarbapenem.
WO1997041123A1 (fr) * 1996-04-26 1997-11-06 Sankyo Company, Limited Derives de 1-methylcarbapeneme
US6946468B1 (en) 1996-08-17 2005-09-20 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
AU1415500A (en) * 1998-12-07 2000-06-26 Sankyo Company Limited 1-methylcarbapenem derivatives
GB9930318D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930317D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
DK1474426T3 (da) * 2001-09-26 2011-11-21 Merck Sharp & Dohme Fremgangsmåde til fremstilling af carbapenemforbindelser
WO2005063704A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アゼチジン環化合物およびその医薬
CN101367814B (zh) * 2007-06-28 2010-12-15 山东轩竹医药科技有限公司 被巯基吡咯烷甲酰哌啶取代的培南衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
DE3780344T2 (de) * 1986-03-27 1993-01-28 Sumitomo Pharma Beta-lactam-verbindungen und deren herstellung.
CA2036163C (en) * 1990-02-14 2001-06-19 Makoto Sunagawa Novel beta-lactam compounds and their production
IE910606A1 (en) * 1990-02-23 1991-08-28 Sankyo Co Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their¹preparation and their use
GB9107363D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
JP2559949B2 (ja) * 1991-06-04 1996-12-04 三共株式会社 １−メチルカルバペネム誘導体
JP3367104B2 (ja) * 1992-04-13 2003-01-14 藤沢薬品工業株式会社 抗菌剤としての置換された３−ピロリジニルチオ−カルバペネム化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041660B2 (en) 1999-07-06 2006-05-09 Sankyo Company, Limited Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CZ290002B6 (cs) 2002-05-15
RU2097383C1 (ru) 1997-11-27
CA2091486A1 (en) 1993-09-12
MX9301361A (es) 1994-01-31
IL105020A (en) 1997-04-15
HU9300677D0 (en) 1993-05-28
CN1037180C (zh) 1998-01-28
CN1079472A (zh) 1993-12-15
AU3515193A (en) 1993-09-16
EP0560613A1 (en) 1993-09-15
IL105020A0 (en) 1993-07-08
KR930019674A (ko) 1993-10-18
NO303730B1 (no) 1998-08-24
DK0560613T3 (da) 1999-08-09
CZ39393A3 (en) 1993-12-15
NO930884L (no) 1993-09-13
FI103046B1 (fi) 1999-04-15
FI931079A0 (fi) 1993-03-10
NO930884D0 (no) 1993-03-11
DE69322188D1 (de) 1999-01-07
DE69322188T2 (de) 1999-07-29
TW249803B (hu) 1995-06-21
AU664422B2 (en) 1995-11-16
HUT64071A (en) 1993-11-29
NZ247129A (en) 1994-09-27
ES2125945T3 (es) 1999-03-16
FI103046B (fi) 1999-04-15
EP0560613B1 (en) 1998-11-25
ATE173733T1 (de) 1998-12-15
FI931079A (fi) 1993-09-12
KR100258225B1 (ko) 2000-08-01
HK1011976A1 (en) 1999-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4925838A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
FI96863C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten /2-(1-homopiperatsiinikarbonyyli)pyrrolidin-4-yylitio/-6-(1-hydroksietyyli)-1-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattisuolojen valmistamiseksi
HU196800B (en) Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component
NO302475B1 (no) 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse
HU218676B (hu) Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
CA2241092C (en) 1-methylcarbapenem derivatives
EP0442497B1 (en) Novel beta-lactam compounds and their production
HU196071B (en) Process for production of carbopenems and medical compounds containing such compositions
KR970007946B1 (ko) 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체
RU2162088C2 (ru) 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций
EP0202048B1 (en) Carbapenem derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0449191A1 (en) 2-(Substituted pyrrolidinylthio)carbapenem derivatives
JP3199300B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
JP2955276B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤
JP2965922B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
JP3344662B2 (ja) カルバペネム−３−カルボン酸誘導体
JP3384768B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬
US5202437A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH10168081A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
WO1994005667A1 (en) Carbapenem derivatives and processes for preparing the same
JPH04234886A (ja) １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee