CN101153028B - 具有抗菌抗病毒活性的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及下式所示的具有抗菌抗病毒活性的化合物及其加成物，其中R、n、m如说明书中所定义，含有这些化合物或其加成物的药物组合物，以及这些化合物或其加成物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。本发明的化合物及其加成物具有广谱高效抗菌和抗病毒活性，体内外对革兰阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌、真菌具有较高的抗菌活性，同时具有较高的抗病毒活性，具有良好的临床应用价值。
Description
1、技术领域
本发明涉及具有抗菌抗病毒活性的化合物及其加成物，含有这些化合物或其加成物的药物组合物，以及这些化合物或其加成物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。
2、背景技术
感染性疾病(infectious diseases)是由细菌、病毒、真菌等所引起的疾病，是临床几大疾病之一，严重危害着人类的生命与健康。抗生素的出现与应用在预防和治疗感染性疾病方面发挥了巨大作用，但同时由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，给临床应用来来诸多不便。
由于目前感染性疾病的患者较多，而抗生素的滥用很多已出现耐药现象，因此急需开发具有较好的抗菌活性包括耐药菌，并且具有良好的化学稳定性的抗感染性疾病的药物的化合物。
3、发明内容
为了解决上述问题，本发明人通过研究和实验发明了一些新的化合物，这些具有广谱高效的抗菌活性，同时具有显著的抗病毒作用。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了如下式所示的化合物或其加成物：
其中，
R选自下列基团：
n代表0-6的整数；
m代表1-6的整数。
优选的化合物为：
R选自下列基团：
n代表0-3的整数；
m代表1-3的整数。
进一步优选的化合物为：
R选自下列基团：
n代表0-3的整数；
m代表1-3的整数。
更进一步优选的化合物为：
R选自下列基团：
n代表0或者1；
m代表1或者2。
特别优选的化合物为：
[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰乙醛(以下简称化合物A)，结构式如下所示：
[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酰乙醛(以下简称化合物B)，结构式如下所示：
[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]乙酰乙醛(以下简称化合物C)，结构式如下所示：
[(3-甲酰氨基-1，2，4-三唑)-1-基]甲酰乙醛(以下简称化合物D)，结构式如下所示：
由于上述化合物的结构中含有醛基，不稳定，可以通过进一步制备成加成物提高其稳定性，例如可以制备成亚硫酸氢钠加成物。最优选化合物的亚硫酸氢钠加成物分别为：
α-羟基-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰乙基磺酸钠(以下简称化合物A亚硫酸氢钠加成物)，结构式如下所示：
α-羟基-[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酰乙基磺酸钠(以下简称化合物B亚硫酸氢钠加成物)，结构式如下所示：
α-羟基-[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]-乙酰乙基磺酸钠(以下简称化合物C亚硫酸氢钠加成物)，结构式如下所示：
α-羟基-[(3-甲酰氨基-1，2，4-三唑)-1-基]甲酰乙基磺酸钠(以下简称化合物D亚硫酸氢钠加成物)，结构式如下所示：
本发明所述卤素原子，选自氟原子，氯原子，溴原子或者碘原子。
本发明所述C1-6烷基为1-6个碳原子的直连或者支链的烷基，选自：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，戊基，新戊基，己基等。
本发明所述C2-6链烯基为2-6个碳原子的直连或者支连的烯基，选自：乙烯基，1-丙稀基，2-丙稀基，异丙稀基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基，叔丁烯基，仲丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基等。
本发明所述C6-10芳基选自，苯基，α-萘基或β-萘基等。
本发明所述C1-6烷基酰氨基为1-6个碳原子的直连或者支链的烷基酰氨基，选自：甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，异丙酰氨基，丁酰氨基，戊酰氨基，己酰氨基等。
本发明所述C1-6烷氧基羰基为1-6个碳原子的直链或者支链的烷氧基羰基，选自：甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基等。
本发明化合物可以通过下列工艺制备，但不仅限于下列工艺：
工艺一：
反应方程式1：
步骤1：冰浴冷却下，将原料1、无水丙酮、无水吡啶、草酰氯，搅拌，然后升温，搅拌反应，倾入冰水中，搅拌均匀后，用二氯甲烷提取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，即得中间体A。
步骤2：量取适量原料2于反应瓶中，冰浴下将步骤1所得中间体A溶液缓慢滴加到反应瓶中，同时滴加碳酸氢钠溶液，搅拌反应，室温反应。反应毕，室温减压蒸除过量乙醛。剩余物加入水后，用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH值，即得本发明化合物的水溶液，直接进行下步反应。
步骤3：本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物的制备
将上步所得的本发明化合物的水溶液用乙酸调节pH值，加入亚硫酸氢钠饱和液，搅拌，生成黄色水溶液。加入活性炭，加热，脱色，趁热过滤，得浅黄色溶液，减压浓缩后静置冷却，加入乙醇析晶。过滤，得粗品，将粗品加乙醇，回流，热滤，析晶，过滤，干燥，得产物。
工艺二：
反应方程式2：
步骤1：冰浴冷却下，将原料3、无水乙腈、无水吡啶和草酰氯，搅拌反应，然后升温至室温，搅拌反应，倾入冰水中，搅拌均匀后，用二氯甲烷提取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得中间体B。
步骤2：本发明化合物的制备
称取原料4溶于的二氯甲烷中，升温至，然后将上步制备的甲酰乙酰氯溶液缓慢滴加到反应瓶中，搅拌反应。反应毕，减压除去溶剂。剩余物加入水后，用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH值，即得本发明化合物的水溶液，直接进行下步反应。
步骤3：本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物的制备
将上步所得的本发明化合物的水溶液用乙酸调节pH值，加入亚硫酸氢钠饱和液，搅拌，生成黄色水溶液。加入活性炭，加热，脱色，趁热过滤，得浅黄色溶液，静置冷却后，加入乙醇 析晶。过滤，得粗品，将粗品加乙醇，回流，热滤，析晶，过滤，干燥，得产物。
上述合成工艺中的R、n、m的定义如上文所述。
本发明进一步要求保护上述化合物或其加成物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明化合物或其加成物具有广谱高效的抗菌活性，同时具有显著的抗病毒活性。药理实验表明本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物对革兰阳和阴性菌、需氧和厌氧菌、真菌等均具有较高的抗菌活性，对小鼠体内感染金黄色葡萄球菌或大肠埃希氏菌均具有显著保护作用，对小鼠流感病毒性肺炎具有显著抑制作用。
本发明还进一步要求保护包括上述化合物或其加成物作为必需的活性成分与药学上可接受的载体的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型；可以肠胃外、口服、经皮给药等方式施用于需要这种治疗的患者，优选为口服制剂、注射剂、外用制剂、阴道用制剂。上述药物组合物中含有生理有效量的本发明的任一化合物或其加成物1mg～10g，例如可以是1mg、2mg、5mg、8mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、1 50mg、160mg、170mg、180mg、190mg、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
上述药物组合物还可以制成栓剂、洗剂、涂膜剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、滴鼻液、滴眼液等。栓剂系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂，分为直肠栓、阴道栓和尿道栓。洗剂系指含药物的溶液、乳液、混悬液，供清洗或涂抹无破损皮肤等用的制剂。涂膜剂系指药物溶解于含成膜材料有机溶剂中，涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳液型的稠厚液体或半固体制剂。软膏剂系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成均匀的半固体外用制剂。乳膏剂系指药物溶解或分散于乳液型基质中形成均匀的半固体外用制剂。
本发明化合物及其加成物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)首次提供了具有广谱高效抗菌、抗病毒活性的新化合物，尤其是[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰乙醛、[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酰乙醛、[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]-乙酰乙醛、[(3-甲酰氨基-1，2，4-三唑)-1-基]甲酰乙醛，及其亚硫酸氢钠加成物，丰富了临床用药品种。
(2)体外和体内抗菌实验表明，本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物对革兰阳和阴性菌、需氧和厌氧菌、真菌均具有较高的抗菌活性，对小鼠体内感染金黄色葡萄球菌或大肠埃希氏菌均具有显著保护作用，具有广谱高效的抗菌活性。
(3)对小鼠流感病毒性肺炎影响实验表明，本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物可显著降低小鼠肺指数值，显著提高肺指数抑制率，具有显著的抗病毒作用。
(4)本发明化合物及其加成物既具有广谱高效的抗菌活性，同时还具有显著的抗病毒活性，具有良好的临床应用价值。
以下通过实验例来进一步阐述本发明化合物的有益效果。本发明化合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物的抗菌谱及抗菌活性
供试品：
本发明化合物A的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品1。
本发明化合物B的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品2。
本发明化合物C的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品3。
本发明化合物D的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品4。其化学名称和结构式见前文所述。
头孢地嗪，市购。甲硝唑，市购。酮康唑，市购。
供试菌种：金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、奇异变形杆菌、大肠埃希氏菌、化脓链球菌、脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、消化链球菌、孢子丝菌、白色念珠菌。
实验方法：
琼脂稀释法。
实验结果和结论：
实验结果见表1、表2、表3。本发明化合物A、B、C、D的亚硫酸氢钠加成物对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、奇异变形杆菌、大肠埃希氏菌、化脓链球菌，均有较好的抗菌活性，与头孢地嗪相比，抗菌效果相当或者更强；本发明化合物A、B、C、D的亚硫酸氢钠加成物对脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、消化链球菌、孢子丝菌、白色念珠菌具有较好抗菌效果，与甲硝唑的抗菌效果相差不大或者效果更好；本发明化合物A、B、C、D的亚硫酸氢钠加成物对孢子丝菌、白色念珠菌的抗菌效果比酮康唑更好。上述实验结果表明， 本发明化合物或其亚硫酸氢钠加成物对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、真菌均具有较好的抗菌活性，具有广谱高效的特点。
表1 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物的抗菌谱及抗菌活性
表2 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物的抗菌谱及抗菌活性
表3 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物的抗菌谱及抗菌活性
实验例2 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物对小鼠体内感染的保护作用
受试动物：
健康小鼠，100只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为10组，每组10只。
供试品：
本发明化合物A的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品1。
本发明化合物B的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品2。
本发明化合物C的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品3。
本发明化合物D的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品4。其化学名称和结构式见前文所述。
供试菌种：
金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌。
实验方法：
每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，感染后1h按表4腹腔注射给药，空白对照组给予生理盐水，感染后24h观察动物生存数，判断供试品的保护作用。
表4 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物对小鼠体内感染的保护作用(n＝10)
*：1只小鼠濒临死亡而被处死。
实验结果及结论：实验结果见表4。与空白对照组相比，本发明化合物A、B、C、D的亚硫酸氢钠加成物对小鼠体内感染金黄色葡萄球菌或大肠埃希氏菌具有极显著的保护作用，死亡数大大降低。表明，本发明化合物或其亚硫酸氢钠加成物具有显著的体内抗菌活性，具有良好的临床应用价值。
实验例3 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物对小鼠流感病毒性肺炎的作用
受试动物：
健康小鼠，60只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。
供试品：
本发明化合物A的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品1。
本发明化合物B的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品2。
本发明化合物C的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品3。
本发明化合物D的亚硫酸氢钠加成物，简称供试品4。其化学名称和结构式见前文所述。
实验方法：
除正常对照组外，小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染。从感染前一天开始分别按表5腹腔注射给药，正常对照组和模型组给予生理盐水，每日2次，连续5天。第6天称取小鼠体重后解剖，摘取全肺称重，逐个计算肺指数值【肺指数＝肺重(g)/体重(g)×100】，并求出肺指数抑制率【肺指数抑制率％＝(模型组肺指数平均值-实验组肺指数平均值)/模型组肺指数平均值×100％】。肺指数大表示肺重量大，肺病变程度严重。
表5 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物对小鼠流感病毒性肺炎的作用( 
n＝10)
##p＜0.01，与正常对照组相比较；**p＜0.01，与模型组相比较。
实验结果及结论：实验结果见表5。与正常对照组相比较，模型组的肺指数极显著增大(p＜0.01)，说明造模成功。与模型组相比较，发明化合物A、B、C、D的亚硫酸氢钠加成物均对小鼠流感病毒性肺炎有极显著的抑制作用(p＜0.01)。表明，本发明化合物或其亚硫酸氢钠加成物具有显著的抗病毒活性。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1 α-羟基-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰乙基磺酸钠的制备及其结构确证
(1)[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰氯的制备
冰浴冷却下，将29g(0.20mol)[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酸，无水丙酮100ml，无水吡啶0.5ml，草酰氯38g(0.2mol)，于0℃搅拌1h，然后升温至15-20℃，搅拌反应6小时，倾入100ml冰水中，搅拌均匀后，用50ml二氯甲烷提取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至20ml，得[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰氯溶液，密封备用。
(2)[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰乙醛制备
量取乙醛40ml于反应瓶中，冰浴下将上步制备的[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰氯溶液缓慢滴加到反应瓶中，同时滴加5％的碳酸氢钠溶液，搅拌反应12h以上，室温反应2h。反应毕，室温减压蒸除过量乙醛。剩余物加入50ml水后，用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH值约为8-9，即得[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰乙醛的水溶液，直接进行下步反应。
(3)α-羟基-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰乙基磺酸钠的制备
将上步[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰乙醛的水溶液用乙酸调节pH值约为5，加入20g亚硫酸氢钠饱和液，搅拌，生成黄色水溶液。加入2g活性炭，加热60℃，脱色15min，趁热过滤，得浅黄色溶液，减压浓缩20ml后静置冷却，加入80ml的乙醇析晶12h。过滤，得粗品，将粗品加90％乙醇200ml，回流15min，热滤，析晶，过滤，60℃干燥，得产物39.8g，收率72.3％。含量：98.4％(HPLC)。
元素分析(C5H6N3NaO5S2)：实测：C：21.79％；H：2.18％；N：15.28％；Na：8.33％；S：23.24％(理论：C：21.82％；H：2.20％；N：15.27％；Na：8.35％；S：23.30％)
实施例2 α-羟基-[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酰乙基磺酸钠的制备及结构确证
(1)[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酰氯的制备
冰浴冷却下，将28.8g(0.20mol)[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酸加入反应瓶中，其后操作方法参考实施例1中步骤(1)，得[(2-氨基-1，3-噻唑)-3-基]甲酰氯溶液，密封备用。
(2)[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酰乙醛制备
操作方法参考实施例1中步骤(2)，得[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酰乙醛的水溶液，直接进行下步反应。
(3)α-羟基-[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酰乙基磺酸钠的制备
操作方法参考实施例1中步骤(3)，得α-羟基-[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酰乙基磺酸钠41.8g，收率76.3％。含量：98.3％(HPLC)。
元素分析(C6H7N2NaO5S2)：实测：C：26.25％；H：2.62％；N：10.18％；Na：8.35％；S：24.58％(理论：C：26.28％；H：2.57％；N：10.21％；Na：8.38％；S：23.38％)
实施例3 α-羟基-[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]乙酰乙基磺酸钠的制备及其结构确证
(1)[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]乙酰氯的制备
冰浴冷却下，将37g(0.20mol)[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]乙酸加入反应瓶中，其后操作方法参考实施例1中步骤(1)，得[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]乙酰氯溶液，密封备用。
(2)[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]乙酰乙醛制备
操作方法参考实施例1中步骤(2)，得[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]乙酰乙醛的水溶液，直接进行下步反应。
(3)α-羟基-[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]乙酰乙基磺酸钠的制备
操作方法参考实施例2中(c)，得α-羟基-[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]乙酰乙基磺酸钠46.6g，收率73.9％。含量：98.6％(HPLC)。
元素分析(C8H10N3NaO7S)：实测：C：30.43％；H：3.25％；N：13.29％；Na：7.24％；S：10.15％(理论：C：30.48％；H：3.20％；N：13.33％；Na：7.29％；S：10.17％)
实施例4 α-羟基-2-[(3-甲酰氨基-1，2，4-三唑)-1-基]甲酰乙基磺酸钠的制备及结构确证
(1)甲酰乙酰氯的制备
冰浴冷却下，将22g(0.25mol)甲酰乙酸(丙醛酸)、无水乙腈50ml、无水吡啶两滴和草酰氯38g(0.3mol)，于0℃搅拌1h，然后升温至室温，搅拌反应5-6小时，倾入100ml冰水中，搅拌均匀后，用50ml二氯甲烷提取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至20ml，得甲酰乙酰氯溶液，密封备用。
(2)2-[(3-甲酰氨基-1，2，4-三唑)-1-基]甲酰乙醛制备
称取3-甲酰氨基-1，2，4-三唑22.4g(0.20mol)溶于100ml的二氯甲烷中，升温至40℃，然后将 上步制备的甲酰乙酰氯溶液缓慢滴加到反应瓶中，搅拌反应1-2小时。反应毕，减压除去溶剂。剩余物加入50ml水后，用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH值约为9，即得2-[(3-甲酰氨基-1，2，4-三唑)甲酰]乙醛的水溶液，直接进行下步反应。
(3)α-羟基-[(3-甲酰氨基-1，2，4-三唑)-1-基]甲酰乙基磺酸钠的制备
将上步[(3-甲酰氨基-1，2，4-三唑)-1-基]甲酰乙醛的水溶液用乙酸调节pH值约为5，加入20g亚硫酸氢钠饱和液，搅拌，生成黄色水溶液。加入2g活性炭，加热50℃，脱色15min，趁热过滤，得浅黄色溶液。静置冷却后，加入2倍体积的乙醇析晶12h。过滤，得粗品，将粗品加85％乙醇150ml，回流15min，热滤，析晶，过滤，60℃干燥，得产物48.1g，收率84％。含量：98.1％(HPLC)。
元素分析(C6H7N4NaO6S)：实测：C：25.15％；H：2.52％；N：19.71％；Na：8.01％；S：11.20％(理论：C：25.18％；H：2.47％；N：19.8％；Na：8.03％；S：11.20％)
实施例5本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物水针的制备
1、处方：
2、制备工艺：
(1)将生产用安瓿配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
(2)按处方称取原料和辅料；
(3)取聚山梨酯加配液量80％的注射用水，搅拌溶解；加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；
(4)向溶液中加入化合物A、B、C或D的亚硫酸氢钠加成物，搅拌溶解；
(5)测定并调节溶液的pH值；
(6)补加注射用水至全量，定容；
(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
(8)半成品检验；
(9)将药液装于安瓿中；
(10)100℃流通蒸汽灭菌30min；
(11)检漏，灯检；
(12)成品全检，包装入库。
实施例6 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物粉针的制备
1、处方：
2、制备工艺：
(1)将生产所用西林瓶、胶塞及配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
(2)按处方称取原料和辅料；
(3)将右旋糖酐加配液量80％注射用水，搅拌溶解；然后加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；
(4)向溶液中加入化合物A、B、C或D的亚硫酸氢钠加成物，搅拌溶解；
(5)测定并调节溶液的pH值；
(6)补加注射用水至全量，定容；
(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
(8)半成品检验；
(9)药液分装2ml于西林瓶中，半压塞；
(10)将样品置冻干机中，采用下述冻干工艺冻干：-40℃预冻4小时，-30～0℃低温真空干燥18小时，0～30℃升温干燥2小时，30℃恒温干燥2小时。
(11)冻干结束，压塞、扎盖；
(12)成品全检，包装入库。
实施例7 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物氯化钠注射液的制备
1、处方：
2、制备工艺：
(1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
(2)按处方称取原料和辅料；
(3)取聚山梨酯加配液量80％的注射用水，搅拌溶解，加入氯化钠，搅拌溶解；加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；
(4)向溶液中加入化合物A、B、C或D的亚硫酸氢钠加成物，搅拌溶解；
(5)测定并调节溶液的pH值；
(6)补加注射用水至全量，定容；
(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
(8)半成品检验；
(9)将药液装于输液瓶中；
(10)115℃热压灭菌30min；
(11)检漏，灯检；
(12)成品全检，包装入库。
实施例8 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物葡萄糖注射液的制备
1、处方：
2、制备工艺：
(1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
(2)按处方称取原料和辅料；
(3)取聚山梨酯加配液量80％的注射用水，搅拌溶解，加入葡萄糖，搅拌溶解；加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；
(4)向溶液中加入化合物A、B、C或D的亚硫酸氢钠加成物，搅拌溶解；
(5)测溶液的pH值，必要时用调pH值；
(6)补加注射用水至全量，定容；
(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
(8)半成品检验；
(9)将药液装于输液瓶中；
(10)115℃热压灭菌30min；
(11)检漏，灯检；
(12)成品全检，包装入库。
实施例9 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物片的制备
1、处方：
(1)原料和辅料分别粉碎过80目筛备用；
(2)制粒溶液制备：取PVP K30加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；
(3)取原料和辅料混匀，加入制粒溶液适量制软材，20目制粒，50～70℃干燥；
(4)颗粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀；
(5)颗粒含量测定；
(6)压片，随机检测片重；
(7)成品全检，包装入库。
实施例10 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物胶囊的制备
1、处方：
2、制备工艺：
(1)原料和辅料分别粉碎过80目筛备用；
(2)制粒溶液制备：取PVP K30加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；
(3)取原料和辅料混匀，加入制粒溶液适量制软材，20目制粒，50～70℃于燥；
(4)颗粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀；
(5)颗粒含量测定；
(6)胶囊填充，随机检测装量；
(7)成品全检，包装入库。
实施例11 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物颗粒的制备
1、处方：
2、具体步骤：
(1)将原料和辅料粉碎过100目筛，备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将化合物A、B、C或D的亚硫酸氢钠加成物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(4)过20目筛制颗粒；
(5)颗粒在60℃的条件下烘干；干颗粒过18目筛整粒；
(6)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量；
(7)成品全检，包装入库。
实施例12 本发明化合物的亚硫酸氢钠加成物栓剂的制备
1、处方：
2、具体步骤：
(1)将原料和辅料粉碎过100目筛，备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将化合物A、B、C或D的亚硫酸氢钠加成物加入到熔化的PEG基质中，加入丙二醇，加水适量，搅拌均匀；
(4)于凝固前倾入模具中，稍冷，刮模，冷却，脱模；
(5)成品全检，包装入库。
Claims (6)
1.如下式所示的化合物或其亚硫酸氢钠加成物：
其中，
R选自下列基团：
n代表0或者1；
m代表1。
2.如权利要求1所述的化合物选自：
[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰乙醛，
[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酰乙醛，
[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]乙酰乙醛，或者
[(3-甲酰氨基-1，2，4-三唑)-1-基]甲酰乙醛。
3.如权利要求1所述的化合物的亚硫酸氢钠加成物选自：
α-羟基-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑)-3-基]甲酰乙基磺酸钠，
α-羟基-[(2-氨基-1，3-噻唑)-4-基]甲酰乙基磺酸钠，
α-羟基-[(2-甲基-5-硝基-1，3-二唑)-1-基]乙酰乙基磺酸钠，或者
α-羟基-[(3-甲酰氨基-1，2，4-三唑)-1-基]甲酰乙基磺酸钠。
4.如权利要求1～3中任一权利要求所述的化合物或其亚硫酸氢钠加成物在制备抗菌、抗病毒的药物中的应用。
5.包括权利要求1～3中任一权利要求所述的化合物或其亚硫酸氢钠加成物作为必需的活性成分与药学上可接受的载体制成临床上或药学上可接受的任一剂型。
6.如权利要求5所述的药物组合物的剂型，为口服制剂、注射剂、外用制剂、阴道用制剂。
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