CN1093861C - 1-甲基碳青霉烯衍生物 - Google Patents
1-甲基碳青霉烯衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1093861C CN1093861C CN97195799A CN97195799A CN1093861C CN 1093861 C CN1093861 C CN 1093861C CN 97195799 A CN97195799 A CN 97195799A CN 97195799 A CN97195799 A CN 97195799A CN 1093861 C CN1093861 C CN 1093861C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- carbonyl
- pyrrolidines
- nitrobenzyloxycarbonyls
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
[结构]具有通式[式中,R1表示氢原子或低级烷基;R2表示氢原子或低级烷基;R3表示含有氢原子、低级烷基、有取代基的低级烷基,环烷基或者用式C(=NH)R4表示的基团(R4是氢原子、低级烷基或者氨基)]的1-甲基碳青霉烯化合物或者它的在药理学上容许的盐或者衍生物。[效果]本发明的1-甲基碳青霉烯化合物,具有优异的抗菌活性,作为感染症的预防药或者治疗药是有效的。
Description
[发明领域]
本发明是关于:具有优异的抗菌活性的1-甲基碳青霉烯(carbapenem)化合物或者它的在药理学上容许的盐或衍生物;含有将以上化合物作为有效成分的作为细菌感染症的预防或者治疗的组合物;在制备预防或者治疗细菌感染症的医药品中的应用;将它们的在药理学上的有效量给予温血动物的细菌感染症的预防方法或者治疗方法或它们的制备方法。
[发明背景]
为碳青霉烯类抗生素的沙纳霉素衍生物,具有着优异的抗菌活性,但是其化学上的稳定性差,易被人体内存在的脱氢肽酶-I分解而失去其活性,且尿中的回收率低(H.K ropp et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,22 62,(1982);S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300(1983))。更进一步,根据不同实验动物的种类,有对肾脏显示出毒性的情况。为此,是沙纳霉素衍生物的亚氨培南和是脱氢肽酶-I抑制剂的西司他丁组成的复方制剂、panipenem和是有机阴离子输送抑制剂的betamipron组成的复方制剂被开发出来。其后,通过在碳青霉烯骨架的1位导入甲基,而使化学上的稳定性以及对脱氢肽酶-I的稳定性得到改善之事被报道,象meropenem(美国专利USP-5122604号)那样的单个药即可以使用的碳青霉烯衍生物也被开发出来。可是,象meropenem那样的1-甲基碳青霉烯衍生物,随着在临床上的使用,对于绿脓菌等来说开始发现出现耐药菌株。
因此希望开发对于包括对meropenem显示耐药性的绿脓菌等,以及广范围的细菌具有更加强力的、能够有均衡的抗菌活性,并且对肾脏不显示毒性的衍生物。特开平5-310740号、特开平5-339269号、特开平6-172356号、特开平6-199860号等,概述了为此目的合成出来的1-甲基碳青霉烯衍生物。
[发明的概述]
发明者们为了解决这个1-甲基碳青霉烯衍生物的缺点进行各种研究的结果,发现了本发明的化合物(I),它与原来的1-甲基碳青霉烯衍生物相比,抗菌力强、对脱氢肽酶-I稳定、尿中回收率也高、血中半衰期等的体内药动学性质优秀。更进一步说,本发明的化合物(I)具有肾毒性低,作为治疗细菌感染症或者预防(特别是治疗)的抗菌药是有效的特性,最终完成了本发明。
另外,在特开平5-310740号、特开平5-339269号、特开平6-172356号中,对于含有3-(氨甲基)吡咯烷基的化合物[在通式(I)中,R1、R2以及R3全部是氢原子的化合物]被概述过,但是当在该3-(氨甲基)吡咯烷基的氨基部分配合有取代基的、属于本发明的化合物的具体地制备方法,概述过的例子中没有见到。
本发明是提供:具有优异的抗菌活性的1-甲基碳青霉烯化合物或者它的在药理学上容许的盐或者衍生物;含有将以上化合物作为有效成分的作为细菌感染症的预防或者治疗的组合物;在制备预防或者治疗细菌感染症的医药品中的应用;将它们的在药理学上的有效量给予温血动物的细菌感染症的预防方法或者治疗方法或它们的制备方法。
本发明的1-甲基碳青霉烯衍生物具有通式(I)的结构。
式中:
R1表示氢原子或低级烷基;
R2表示氢原子或低级烷基;
R3表示氢原子、低级烷基、含有1~3个取代基的低级烷基(该取代基表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、被1~2个的低级烷基取代的氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、被1~2个的低级烷基取代的氨基甲酰氧基、低级烷氧基、氨基或者被1~2个的低级烷基取代的氨基。)、环烷基或者用式-C(=NH)R4表示的基团(式中R4是氢原子、低级烷基或者氨基)、或者是R2和R3互相结合形成的基团、也可以导入一个氧原子、氮原子或硫原子的亚烷基(该氮原子也可以被低级烷基取代)。
但是,R1、R2以及R3全部是氢原子的化合物被排除在本发明的化合物(I)之外。
对于上述在R1、R2、R3以及R4定义的“低级烷基”,是1~4个碳原子数的直链或者支链烷基,可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基,其中优选甲基或乙基,更优选甲基。
在R3定义的“卤原子”,可以举出例如氟、氯或溴原子,其中优选氟原子。
在R3定义的“被1~2个的低级烷基取代的氨基甲酰基”,可以举出例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基,其中优选甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基。
在R3定义的“被1~2个的低级烷基取代的氨基甲酰氧基”,可以举出例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基,其中优选甲基氨基甲酰氧基或二甲基氨基甲酰氧基。
在R3定义的“被1~2个的低级烷基取代的氨基”,可以举出例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基,其中优选甲基氨基或二甲基氨基。
在R3定义的“低级烷氧基”,是碳原子数1~4的烷氧基,可以举出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基,其中优选甲氧基。
在R3定义的“有1~3个取代基的低级烷基”的“取代基”,优选羟基、氟原子、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、甲氧基、氨基、甲基氨基或者二甲基氨基。
上述的“有1~3个取代基的低级烷基”,可以举出例如:2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、2,3-二羟丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、氨基甲酰甲基、N-甲基氨基甲酰甲基、N,N-二甲基氨基甲酰甲基、2-氨基甲酰乙基、2-(N-甲基氨基甲酰)乙基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰)乙基、2-氨基甲酰氧基乙基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基等,其中优选的是2-羟乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氨基甲酰甲基、2-氨基甲酰乙基、N-甲基氨基甲酰甲基、N,N-二甲基氨基甲酰甲基、2-甲氧基乙基、2-氨基甲酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基或2-(二甲基氨基)乙基,更优选2-羟乙基、氨基甲酰甲基、2-氨基乙基或2-(甲基氨基)乙基。
在R3定义的“环烷基”,是碳原子数3~6的环烷基,可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基或者环己基,其中优选环丙基或者环丁基,更优选环丙基。
在R3定义的“用式-C(=NH)R4表示的基团”,可以举出例如:亚氨甲基、亚氨代乙酰基、亚氨代丙酰基或者脒基,其中优选亚氨甲基、亚氨代乙酰基或脒基。
在R2和R3相互结合形成的基团定义的“也可以导入一个氧原子、氮原子或硫原子的亚烷基”的“亚烷基”,是2~6个碳原子的直链或支链状的亚烷基可以举出例如:亚乙基、亚丙基、三亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、四亚甲基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基、五亚甲基等。
上述亚烷基也可以导入一个氧原子、氮原子或硫原子,作为象这个样子的亚烷基来说,可以举出例如:亚乙基氧乙基(CH2CH2OCH2CH2)、亚乙基氨基乙基(CH2CH2NHCH2CH2)、亚乙基氨基丙基(CH2CH2NHCH2CH2CH2)、亚乙基硫乙基(CH2CH2SCH2CH2)等。
在上述亚烷基中可以导入的氮原子可以被低级烷基取代,这种低级烷基是碳原子数1~4的烷基,其中优选甲基。
上述的“也可以导入一个氧原子、氮原子或硫原子的亚烷基”,可以举出例如:亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚乙基氧乙基、亚乙基硫乙基、亚乙基氨基乙基、亚乙基氨基丙基、亚乙基(甲基氨基)乙基、亚乙基(乙基氨基)乙基、亚乙基(甲基氨基)丙基等,其中优选三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚乙基氧乙基、亚乙基硫乙基、亚乙基氨基乙基、亚乙基(甲基氨基)乙基或亚乙基氨基丙基,更优选四亚甲基。
R1优选氢原子或碳原子数1~4个的烷基,更优选是氢原子、甲基或乙基,最优选是氢原子或甲基。
R2优选氢原子或碳原子数1~4个的烷基,更优选是氢原子、甲基或乙基,最优选是氢原子或甲基。
R3优选氢原子、碳原子数1~4个的烷基、含有1~3个取代基的碳原子数1~4个的烷基(该取代基表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、被1~2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、被1~2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰氧基、碳原子数1~4个的烷氧基、氨基或者被1~2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基。)、碳原子数3~6个的环烷基或者用式-C(=NH)R4表示的基团(式中R4是氢原子、碳原子数1~4个的烷基或者氨基),更优选是氢原子、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氨基甲酰甲基、2-氨基甲酰乙基、N-甲基氨基甲酰甲基、N,N-二甲基氨基甲酰甲基、2-甲氧基乙基、2-氨基甲酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、环丙基、亚氨甲基、亚氨代乙酰基或脒基,比上更优选的是氢原子、甲基、2-羟基乙基、氨基甲酰甲基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、环丙基、亚氨甲基、亚氨代乙酰基或脒基,最优选的是氢原子、甲基、亚氨甲基、亚氨代乙酰基或脒基。
R2和R3互相结合形成的基团,优选的是可以导入一个氧原子、氮原子或硫原子的碳原子数2~6个的亚烷基(该氮原子可以被碳原子数1~4个烷基取代),更优选的是三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚乙基氧乙基、亚乙基硫乙基、亚乙基氨基乙基、亚乙基(甲基氨基)乙基或者亚乙基氨基丙基,最优选的是四亚甲基。
并且,本发明的化合物(I)根据需要,可以制成“药理学上容许的盐或者衍生物”。
“药理学上容许的盐”,可以举出例如:象盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐那样的无机酸盐;象甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐那样的磺酸盐;象草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、安息香酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐那样的有机酸盐等的酸加成盐;象甘氨酸、赖氨酸、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐那样的氨基酸盐;或者象锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐那样的无机盐或者象铵盐、三乙基胺盐、二异丙胺盐、环己胺盐那样的与有机碱形成的盐。其中优选盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、钠盐、钾盐、铵盐或三乙基胺盐,更优选盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐或乳酸盐,最优选是盐酸盐或硫酸盐。
本发明的化合物(I),通过放置在大气中、从水溶液中冷冻干燥、或者重结晶而有吸收水分、带有吸附水、成为水合物的情况,象这样的盐也包括在本发明中。
“药理学上容许的衍生物”,是根据其通过在人体内水解等化学的或者生物学的方法开裂,产生原化合物(I)或者它的盐的基团(即形成前体药物的基团)的原理,而将原化合物(I)的羧基、羟基、氨基等保护起来的衍生物。是否是象这样的衍生物,通过对如大鼠及兔子等的实验动物经口服或者静脉注射给药,然后测定动物的体液,检查是否能够转化为原来的化合物或者它的在药理学上允许的盐进行判断。作为象这样的羧基、羟基、氨基等的保护基来说可以举出例如:酰基氧烷基、烷氧羰基氧烷基、2-苯并[c]呋喃酮基、在5位上也可以有烷基、芳基的(2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基、酰基、烷氧羰基、氨酰基等。
作为酰基氧烷基来说,可以举出例如:三甲基乙酰氧甲基、异丁酰氧甲基、1-(异丁酰氧)乙基、乙酰氧甲基、1-(乙酰氧)乙基、1-甲基环己基羰氧甲基、1-甲基环戊基羰氧甲基、2-乙基丁酰氧甲基、己酰氧甲基等,其中优选三甲基乙酰氧甲基、乙酰氧甲基或1-甲基环己基羰氧甲基。
作为烷氧羰基氧烷基来说,可以举出例如:叔丁氧羰基氧甲基、1-(甲氧羰基氧)乙基、1-(乙氧羰基氧)乙基、1-(异丙氧羰基氧)乙基、1-(叔丁氧羰基氧)乙基、1-(环己氧羰基氧)乙基、1-(环戊基羰基氧)乙基等,其中优选1-(异丙氧羰基氧)乙基或1-(环己基羰基氧)乙基。
作为在5位也可以含有烷基或烯丙基的1-(2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基来说,可以举出例如:2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、1-(2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)乙基、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、1-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)乙基、5-乙基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、5-丙基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基等,其中优选5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
上述的基团中,更优选的保护基是5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、乙酰氧甲基、三甲基乙酰氧甲基、1-甲基环己基羰氧甲基、1-(异丙氧基羰氧基)乙基或1-(环己氧基羰氧基)乙基,其中优选的羰基的保护基是形成酯的衍生物。
本发明的化合物(I)表示异构体之一或者混合物。在它们的异构体中作为优选的化合物可以举出如碳青霉烯骨架的1位是R构型,5位以及6位是同沙纳霉素同一构型的(5S,6S)构型,有6位取代基的羟基的α-碳原子的构型是R构型的化合物。
并且碳青霉烯骨架的2位取代基的2-取代吡咯烷-4-基硫基的2位以及4位优选是(2S,4S)构型。
另外,3-(取代氨甲基)吡咯烷-1-基基的3位的构型无特定的限制。
对于含有上述通式(I)的化合物,能够举出优选以下的化合物:
R1是氢原子或碳原子数1~4个的烷基;
R2是氢原子或碳原子数1~4个的烷基;
R3是氢原子、碳原子数1~4个的烷基、含有1~3个取代基的碳原子数1~4个的烷基(该取代基表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、用1~2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、用1~2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰氧基、碳原子数1~4个的烷氧基、氨基或者用1~2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基。)、碳原子数3~6个的环烷基或者用式-C(=NH)R4表示的基团(式中R4是氢原子、碳原子数1~4个的烷基或者氨基)、或者是R2和R3互相结合形成的、也可以导入一个氧原子、氮原子或硫原子的碳原子数2~6个的亚烷基(该氮原子也可以被碳原子数1~4个的烷基取代)。
更优选以下的化合物:
R1是氢原子、甲基或乙基;
R2是氢原子、甲基或乙基;
R3是氢原子、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氨基甲酰甲基、2-氨基甲酰乙基、N-甲基氨基甲酰甲基、N,N-二甲基氨基甲酰甲基、2-甲氧基乙基、2-氨基甲酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、环丙基、亚氨甲基、亚氨代乙酰基或脒基,或者R2和R3互相结合形成的基团,是三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚乙基氧乙基、亚乙基硫乙基、亚乙基氨基乙基、亚乙基(甲基氨基)乙基或者亚乙基氨基丙基。
比上更优选的化合物可以举出:
R1是氢原子或甲基;
R2是氢原子或甲基;
R3是甲基、2-羟基乙基、氨基甲酰甲基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、环丙基、亚氨甲基、亚氨代乙酰基或脒基,或者R2和R3互相结合形成的基团,是四亚甲基。
最优选的化合物可以举出:
R1是氢原子或甲基;
R2是氢原子或甲基;
R3是氢原子、甲基、亚氨甲基、亚氨代乙酰基或脒基。
对于上述的优选、更优选、比上更优选或者最优选的化合物(I)中,用通式或者通式表示的立体异构体,是更加优选的化合物。在通式(I)中优选的化合物具体地列在[表1]。[表1]例示化合物编号 R1 R2 R31 H H Me2 H H Et3 H H CH2CH2OH4 H H CH2CH2F5 H H CH2CF36 H H CH2CONH27 H H CH2CH2CONH28 H H CH2CONHMe9 H H CH2CONMe210 H H CH2CH2OMe11 H H CH2CH2OCONH212 H H CH2CH2NH213 H H CH2CH2NHMe14 H H CH2CH2NMe215 H H cPr16 H H C(=NH)H17 H H C(=NH)Me18 H H C(=NH)NH219 H Me Me20 H Me Et21 H Me CH2CH2OH22 H Me CH2CH2F23 H Me CH2CF324 H Me CH2CONH225 H Me CH2CH2CONH226 H Me CH2CONHMe27 H Me CH2CONMe228 H Me CH2CH2OMe29 H Me CH2CH2OCONH230 H Me CH2CH2NH231 H Me CH2CH2NHMe32 H Me CH2CH2NMe233 H Me cPr34 H Me C(=NH)H35 H Me C(=NH)Me36 H Me C(=NH)NH237 H Et Et38 H Et CH2CH2OH39 H Et CH2CH2F40 H Et CH2CF341 H Et CH2CONH242 H Et CH2CH2CONH243 H Et CH2CONHMe44 H Et CH2CONMe245 H Et CH2CH2OMe46 H Et CH2CH2OCONH247 H Et CH2CH2NH248 H Et CH2CH2NHMe49 H Et CH2CH2NMe250 H Et cPr51 H Et C(=NH)H52 H Et C(=NH)Me53 H Et C(=NH)NH254 H -CH2CH2CH2CH2-55 H -CH2CH2CH2CH2CH2-56 H -CH2CH2OCH2CH2-57 H -CH2CH2SCH2CH2-58 H -CH2CH2NHCH2CH2-59 H -CH2CH2NHCH2CH2CH2-60 H -CH2CH2NMeCH2CH2-61 Me H H62 Me H Me63 Me H Et64 Me H CH2CH2OH65 Me H CH2CH2F66 Me H CH2CF367 Me H CH2CONH268 Me H CH2CH2CONH269 Me H CH2CONHMe70 Me H CH2CONMe271 Me H CH2CH2OMe72 Me H CH2CH2OCONH273 Me H CH2CH2NH274 Me H CH2CH2NHMe75 Me H CH2CH2NMe276 Me H cPr77 Me H C(=NH)H78 Me H C(=NH)Me79 Me H C(=NH)NH280 Me Me Me81 Me Me Et82 Me Me CH2CH2OH83 Me Me CH2CH2F84 Me Me CH2CF385 Me Me CH2CONH286 Me Me CH2CH2CONH287 Me Me CH2CONHMe88 Me Me CH2CONMe288 Me Me CH2CH2OMe89 Me Me CH2CH2OCONH290 Me Me CH2CH2NH291 Me Me CH2CH2NHMe92 Me Me CH2CH2NMe293 Me Me cPr94 Me Me C(=NH)H95 Me Me C(=NH)Me96 Me Me C(=NH)NH297 Me Et Et98 Me Et CH2CH2OH99 Me Et CH2CH2F100 Me Et CH2CF3101 Me Et CH2CONH2102 Me Et CH2CH2CONH2103 Me Et CH2CONHMe104 Me Et CH2CONMe2105 Me Et CH2CH2OMe106 Me Et CH2CH2OCONH2107 Me Et CH2CH2NH2108 Me Et CH2CH2NHMe109 Me Et CH2CH2NMe2110 Me Et cPr111 Me Et C(=NH)H112 Me Et C(=NH)Me113 Me Et C(=NH)NH2114 Me -CH2CH2CH2CH2-115 Me -CH2CH2CH2CH2CH2-116 Me -CH2CH2OCH2CH2-117 Me -CH2CH2SCH2CH2-118 Me -CH2CH2NHCH2CH2-119 Me -CH2CH2NHCH2CH2CH2-120 Me -CH2CH2NMeCH2CH2-121 Et H H122 Et H Me123 Et H Et124 Et H CH2CH2OH125 Et H CH2CH2F126 Et H CH2CF3127 Et H CH2CONH2128 Et H CH2CH2CONH2129 Et H CH2CONHMe130 Et H CH2CONMe2131 Et H CH2CH2OMe132 Et H CH2CH2OCONH2133 Et H CH2CH2NH2134 Et H CH2CH2NHMe135 Et H CH2CH2NMe2136 Et H cPr137 Et H C(=NH)H138 Et H C(=NH)Me139 Et H C(=NH)NH2140 Et Me Me141 Et Me Et142 Et Me CH2CH2OH143 Et Me CH2CH2F144 Et Me CH2CF3145 Et Me CH2CONH2146 Et Me CH2CH2CONH2147 Et Me CH2CONHMe148 Et Me CH2CONMe2149 Et Me CH2CH2OMe150 Et Me CH2CH2OCONH2151 Et Me CH2CH2NH2152 Et Me CH2CH2NHMe153 Et Me CH2CH2NMe2154 Et Me cPr155 Et Me C(=NH)H156 Et Me C(=NH)Me157 Et Me C(=NH)NH2158 Et Et Et159 Et Et CH2CH2OH160 Et Et CH2CH2F161 Et Et CH2CF3162 Et Et CH2CONH2163 Et Et CH2CH2CONH2164 Et Et CH2CONHMe165 Et Et CH2CONMe2166 Et Et CH2CH2OMe167 Et Et CH2CH2OCONH2168 Et Et CH2CH2NH2169 Et Et CH2CH2NHMe170 Et Et CH2CH2NMe2
171 Et Et cPr
172 Et Et C(=NH)H
173 Et Et C(=NH)Me
174 Et Et C(=NH)NH2
175 Et -CH2CH2CH2CH2-
176 Et -CH2CH2CH2CH2CH2-
177 Et -CH2CH2OCH2CH2-
178 Et -CH2CH2SCH2CH2-
179 Et -CH2CH2NHCH2CH2-
180 Et -CH2CH2NHCH2CH2CH2-
181 Et -CH2CH2NMeCH2CH2-
注:上表中Me表示甲基、Et表示乙基、cPr表示环丙基。
上述例示化合物中,更优选的例示化合物编号可以举出的是:1、3、6、12、13、16、17、18、34、35、36、61、62、77、78、79、94、95、96的化合物。
上述的化合物中,用下述的化学名特定的化合物是最优选。
例示化合物1的立体异构体
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-甲基氨基甲基吡咯烷-1-位羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例3的化合物)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例5的化合物)
例示化合物3的立体异构体
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-羟乙基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-羟乙基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例13的化合物)
例示化合物6的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(氨基甲酰甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例14的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(氨基甲酰甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物12的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-氨基乙基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-氨基乙基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物13的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-(N-甲氨基)乙基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-(N-甲氨基)乙基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物16的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-亚氨甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例23的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-亚氨甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物17的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-亚氨代乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例8的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-亚氨代乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例10的化合物)
例示化合物18的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-胍基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例7的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-胍基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例11的化合物)
例示化合物34的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-N-甲基-N-亚氨甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例21的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-甲基-N-亚氨甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物35的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-N-甲基-N-亚氨代乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例20的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-甲基-N-亚氨代乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物36的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(1-甲基胍基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例19的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(1-甲基胍基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物61的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例1的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例2的化合物)
例示化合物62的立体异构体
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-甲氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例4的化合物)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-甲氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例6的化合物)
例示化合物77的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-亚氨甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例26的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-亚氨甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物78的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-亚氨代乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例25的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-亚氨代乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物79的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-胍基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例24的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-胍基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物94的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-N-甲基-N-亚氨甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例29的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-甲基-N-亚氨甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物95的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-N-甲基-N-亚氨代乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例28的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-甲基-N-亚氨代乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
例示化合物96的立体异构体
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(1-甲基胍基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(实施例27的化合物)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(1-甲基胍基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸
(式中,RL表示离基,R5表示羧基的保护基)表示的碳青霉烯化合物,同用通式(III)
(式中,R1p是氨基的保护基或者同上述的R1定义相同;R2p是氨基的保护基或者可以是包含在上述的R2中的氨基、羟基以及亚氨基的保护基,其它同R2意义相同;R3p是氨基的保护基或者也可以是包含在上述的R3中的氨基、羟基以及亚氨基的保护基,其它同R3意义相同。)表示的巯基吡咯烷衍生物反应,根据必要除去保护基而制备出来。并且,根据必要可以转换成为在药理学上能够容许的盐或者衍生物。
上述式中,R1、R2、R3、R1p、R2p以及R3p同以上叙述过的物质意义相同,R5是羧基的保护基。
包含在R1p、R2p以及R3p中的羟基、氨基以及亚氨基的保护基,是在有机合成化学的领域中通常被使用的保护基(Greene & WutsProtective Groups in Organic Synthesis,2nd Edition,1991,John Wiley & Sons,Inc.),其中优选苄基、可以是象4-硝基苄基那样的也可以有取代基的苄基、可以是象苄基氧羰基、4-硝基苄基氧羰基那样的也可以有取代基的苄基氧羰基或烯丙基氧羰基、可以是象2-氯烯丙基氧羰基、2-甲基烯丙基氧羰基那样的也可以2位被取代的烯丙基氧羰基,更优选4-硝基苄基或4-硝基苄基氧羰基。
R5的“羧基的保护基”,是在有机合成化学的领域中通常被使用的保护基(Greene & Wuts Protective Groups in OrganicSynthesis,2nd Edition,1991,John Wiley & Sons,Inc.),可以举出例如:象甲基、乙基或叔丁基那样的C1~C4烷基;可以是象苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基或者2-硝基苄基那样的也可以有取代基的苄基;二苯甲基;可以是象烯丙基、2-氯烯丙基或2-甲基烯丙基那样的在2位有取代基的烯丙基;象2,2,2-三氯乙烷、2,2-二溴乙烷或2,2,2-三溴乙烷那样的卤代乙烷或者2-三甲基甲硅烷基乙基,其中优选4-硝基苄基或苄基。
R6表示:象甲磺酰基、三氟甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或丁磺酰基那样的C1~C4链烃磺酰基;象苯磺酰基、甲苯磺酰基或萘磺酰基那样的C6~C10芳基磺酰基;象二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二丙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基、二戊基膦酰基或二己基膦酰基那样的二C1~C6烷基膦酰基或者二苯膦酰基,或者二甲苯膦酰基那样的二C6~C10芳膦酰基,其中优选二苯膦酰基。
R7表示:象甲基、乙基、丙基或异丙基那样的C1~C4烷基;象氟代甲基、氯代甲基、氟代乙基、氯代乙基、氟代丙基、二氟代甲基、二氟代乙基、二氯代乙基、三氟代甲基或者三氟代乙基那样的卤代-C1~C4烷基;2-乙酰氨乙基;2-乙酰氨乙烯基;象也可以有取代基的苯或萘那样的C6~C10芳基(该芳基也可以有在以下表示的相同或者不同的1~3个的取代基。该取代基可以举出例如:象氟、氯、溴那样的卤素原子;象甲基、乙基、丙基、异丙基那样的C1~C4烷基;象甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基那样的C1~C4烷氧基;象甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基那样的(C1~C4烷氧基)羰基;氨基甲酰基、单或者二-(C1~C4烷基)氨基甲酰基;硝基;羟基或者氰基。)或者象也可以有取代基的吡啶基或嘧啶基那样的也可以有1~2个氮原子的杂芳基(该杂芳基也可以有以下表示的相同或者不同的1~3个的取代基。该取代基表示上述芳基的取代基的卤原子或C1~C4烷基)。
另外,RL的“脱离基”,是有例如式-OR6或者-S(O)R7的基团。
A法是:将具有式(IV)的化合物在碱的存在下,同磺化剂或膦酰化剂反应,得到具有式(V)的化合物(第A1步);接着将化合物(V)在碱的存在下,同具有式(III)的化合物反应,得到具有式(VI)的化合物(第A2步);最后通过脱保护基反应得到化合物(I)的方法。下面将分别叙述各步反应。
(第A1步)
第A1步是将具有式(IV)的化合物在惰性溶剂中、碱的存在下,同磺化剂或膦酰化剂反应,得到具有通式(V)的化合物。
磺化剂可以举出例如:象甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、乙磺酸酐那样的C1~C4烷基磺酸酐,或者苯磺酸酐、p-甲苯磺酸酐那样的C6~C10的芳基磺酸酐。其中优选p-甲苯磺酸酐。
膦酰化剂可以举出例如:二甲基膦酰氯、二乙基膦酰氯那样的二-C1~C4烷基膦酰卤化物,或者二苯膦酰氯、二苯膦酰溴那样的二-C6~C10的芳基膦酰卤化物,其中优选二苯膦酰氯。
可使用的溶剂如与反应无关,没有特别的限定,能够举出例如:氯化亚甲基、1,2-二氯乙烷、氯仿那样的卤代烃,乙腈那样的腈类或者N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺那样的酰胺类,醋酸乙酯、醋酸甲酯那样的酯类,乙醚、四氢呋喃、二噁烷那样的醚类。其中优选乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙腈。
可使用的碱,如果是对化合物的其他部分,特别是对β-内酰胺环无影响的化合物均可,但是优选三乙基胺,二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶那样的有机碱,最优选二异丙基乙胺。
反应温度没有特别的限定,但为了抑制副反应,希望用比较低的温度进行反应,通常在-20℃至40℃(优选-10℃至20℃)进行反应。反应时间主要根据反应温度、反应试剂的种类不同而不同,但是通常是10分钟至5小时(优选15分至1小时)。
反应结束后,本步的目的化合物(V)可通过常规方法从反应混合物中提取出来。例如:馏去反应混合液或反应混合液的溶剂,在得到的残渣中加入不同水混溶的有机溶剂,水洗后,通过馏去溶剂得到。得到的目的化合物根据需要通过常规方法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步地精制,并且也可以根据需要不将目的化合物(V)分离,用于下面的反应。
(第A2步)
第A2步是制备具有通式(VI)的化合物的步骤,在惰性溶剂中、碱的存在下,通过将化合物(V)同具有通式(III)的巯基吡咯烷衍生物反应而得到。
可使用的溶剂如果反应无关,没有特别的限定,能够举出例如:氯化亚甲基、1,2-二氯乙烷、氯仿那样的卤代烃,乙腈那样的腈类,N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺那样的酰胺类,醋酸乙酯、醋酸甲酯那样的酯类,乙醚、四氢呋喃、二噁烷那样的醚类。其中优选乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃,最优选乙腈。
作为在本步反应被使用的碱来说,没有特别的限定,可以举出例如:三乙基胺,二异丙基乙胺那样的有机胺类,或者碳酸钾、碳酸钠那样的无机碱,其中优选二异丙基乙胺。
反应温度没有特别的限定,通常在-20℃至40℃(优选-10℃至20℃)进行反应。反应时间是30分钟至108小时(优选1小时至18小时)。
反应结束后,本步的目的化合物(VI)可通过常规方法从反应混合物中提取出来。例如:馏去反应混合液或反应混合液的溶剂,在得到的残渣中加入不同水混溶的有机溶剂,水洗后,通过馏去溶剂得到。得到的目的化合物根据需要通过常规方法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步地精制,并且也可以根据需要不将目的化合物(VI)分离,用于下面的反应。
(第A3步)
第A3步是将化合物(VI)转换成化合物(I)的步骤,通过除去化合物的保护基来达到。
保护基的除去方法由于它的种类不同而不同,通常通过在有机合成化学的领域中被使用的方法来除去(Greene & Wuts ProtectiveGroups in Organic Synthesis,2nd Edition,1991,John Wiley &Sons,Inc.)。
(1)保护基R5是苄基、4-硝基苄基那样的也可以有取代基的苄基或二苯甲基的时候,并且包含在R1p、R2p以及R3p中的羟基、氨基及亚氨基的保护基是也可以有苄基、4-硝基苄基那样的取代基的苄基或苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基那样的取代基的苄氧羰基的时候,可以通过同氢以及接触还原性催化剂或者碱金属硫化物与还原剂进行反应来除去保护基。
还原剂可以举出例如氢以及象钯-碳那样的接触还原性催化剂或者象硫化钠或硫化钾那样的碱金属硫化物,其中优选氢以及钯-碳催化剂。
可使用的溶剂,只要与本反应无关没有特别的限定,但其中优选的是甲醇、乙醇那样的醇类,四氢呋喃、二噁烷那样的醚类以及这些有机溶剂与水的混合溶剂。
反应温度通常在0℃至50℃(优选10℃至40℃),反应时间根据原料化合物及还原剂的种类而不同,但通常是5分钟至12小时(优选30分钟至4小时)。
反应结束后,本步的目的化合物(I)能够通过常规方法从反应混合物中提取出来。例如:从反应化合物中滤除不溶物后,馏去溶剂得到。
(2)保护基R5是烯丙基、2-氯烯丙基、2-甲基烯丙基那样的2位也可以被取代的烯丙基的时候,并且包含在R1p、R2p以及R3p中的羟基、氨基及亚氨基的保护基,是烯丙氧羰基、2-氯烯丙氧羰基、2-甲基烯丙氧羰基那样的2位也可以被取代的烯丙基氧羰基的时候,可以通过同双(三苯膦基)氯化钯-三丁基锡化氢、四(三苯膦基)钯-三丁基锡化氢那样的钯类-三烷基锡化氢类或者四(三苯膦基)钯-2-乙基己酸钾或2-乙基己酸钠那样的钯类-有机羧酸碱金属盐类脱保护剂进行反应来除去保护基。
脱保护剂,其中优选双(三苯膦基)氯化钯-三丁基锡化氢或四(三苯膦基)钯-2-乙基己酸钾。
可使用的溶剂只要与本反应无关没有特别的限定,但能够举出例如:二氯甲基、氯仿或1,2-二氯乙烷那样的卤化烃,醋酸乙酯那样的酯类,四氢呋喃、二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷那样的醚类,乙腈那样的腈类,甲醇、乙醇或丙醇那样的醇类,水或它们的混合溶剂,其中优选二氯甲基、醋酸乙酯或它们的混合溶剂。
反应温度没有特别的限定,通常在-20℃至100℃(优选0℃至60℃)进行反应,反应时间一般是30分钟至48小时(优选30分钟至12小时)。
反应结束后,被脱保护的化合物(I)通过常规方法从反应混合物中提取出来。例如:从反应混合物中滤除析出来的不溶物后,馏去溶剂得到。
(3)保护基R5是2,2-二溴乙基、2,2,2-三氯乙基那样的卤代乙基的时候,通过同使用了锌那样的金属类和醋酸或盐酸那样的酸类的还原剂进行反应,可以除去保护基。
还原剂优选锌及醋酸。
可使用的溶剂中要与本反应无关没有特别的限定,但其中优选的是甲醇、乙醇那样的醇类,四氢呋喃、二噁烷那样的醚类、醋酸那样的脂肪酸 以及这些有机溶剂与水的混合溶剂。
反应温度通常在0℃至40℃(优选10℃至30℃),反应时间根据原料化合物及还原剂的种类而有所区别,但通常是5分钟至12小时(优选30分钟至4小时)。
反应结束后,目的化合物(I)通过常规方法从反应混合物中提取出来。例如:从反应化合物中滤除不溶物后,馏去溶剂得到。
由此得到的目的化合物(I),根据需要可以通过常规方法例如重结晶法、制备用薄层色谱、柱层析等精制。
另外,B法是用其它途径制备化合物(I)的方法。即是将具有式(VII)的化合物在碱的存在下,同具有式(III)的化合物反应,得到具有式(VI)的化合物(第B1步),最后通过脱保护基反应得到化合物(I)的方法(第B2步)。另外,具有在本合成法的式(VII)的原料化合物,可按照在特开昭62-30781号专利公开的方法制备。以下对各反应步骤进行说明。
(第B1步)
第B1步是制备具有式(VI)的化合物的方法,在惰性溶剂中、碱的存在下,通过将巯基吡咯烷衍生物(III)同化合物(VII)进行反应而得到。
可使用的溶剂只要与本反应无关没有特别的限定,能够举出例如:四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水或它们的混合溶剂,其中优选乙腈。
可使用的碱,如果是对化合物的其他部分,特别是对β-内酰胺环无影响的化合物均可,例如二异丙基乙胺、三乙基胺、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶那样的有机碱或者碳酸钾、碳酸氢钠那样的无机碱,其中优选二异丙基乙胺。
反应温度没有特别的限定,但为了抑制副反应,希望用比较低的温度进行反应,通常在-20℃至40℃(优选-10℃至20℃)进行反应。
反应时间主要根据反应温度、反应试剂的种类不同而不同,但是通常是15分钟至75小时(优选30分至18小时)。
反应结束后,本步的目的化合物(VI)通过常规方法从反应混合物中提取出来。例如:馏去反应混合液或反应混合液的溶剂,在得到的残渣中加入不同水混溶的有机溶剂,水洗后,馏去溶剂得到。得到的目的化合物根据需要可通过常规方法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步地精制,并且也可以根据需要不将目的化合物(VI)分离,用于下面的反应。
(第B2步)
第B2步是通过从具有式(VI)的化合物中除去保护基,而得到化合物(I)。
本步骤可以按照在A法的第A3步骤叙述过的方法来实现。
象这个样通过A法或者B法得到的具有通式(I)的1-甲基碳青霉烯化合物,使用在β-内酰胺类抗生素的领域中公知的方法,通过技术处理能够转换成在药理学上容许的盐或者衍生物(优选酯类衍生物)。
另外,在A法以及B法中使用的原料巯基吡咯烷化合物(IV),可以按照在例如I.Kawamoto et al.,Synlett,1995,575;特开平2-28180号;特开平2-3687号;特开平4-211083号或者特开平5-339269号专利公开的方法制备。
具有本发明的上述通式(I)的化合物或者它们在药理学上容许的盐,例如对于包括黄色葡萄球菌、枯草菌等的革兰氏阳性菌、大肠菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、变形菌、沙雷氏菌属、大肠杆菌、绿脓菌等的革兰氏阴性菌以及脆弱拟杆菌等的厌氧菌的广范围的病原菌,显示出强力的、均衡的抗菌活性,对于对meropenem有耐药性的绿脓菌等也显示出优异的抗菌活性。并且,本发明的化合物(I),对β-内酰胺酶的稳定性高,对脱氢肽酶也稳定,尿中回收率高。进一步地,本发明的化合物(I), 因为其在血中半衰期等的体内药动学性质优异,对肾脏的毒性也低,所以是优良的抗菌剂。
另外,同在特开平5-310740号被公开的无取代的氨甲基化合物[在本发明的通式(I)中,R1、R2以及R3全部是氢原子的化合物]与(化合物A及化合物B)进行比较的时候,当是在该氨基上有取代基的本发明的化合物(I),可显示出优异的抗绿脓菌活性、优异的体内药动学性质、低的肾毒性。
因此,具有本发明的上述通式(I)的化合物或者它们在药理学上容许的盐以及衍生物,是治疗及预防(优选是治疗)由各种病原菌所致的细菌感染症的优异的抗菌剂。[产业应用可能性]
对于将化合物(I)以及它们在药理学上容许的盐作为抗菌剂来使用的时候,它们自身或者同适宜的在药理学上被容许的赋形剂、稀释剂等进行混合,能够通过制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或者糖浆等口服的或者制成注射剂等非口服的方式给药。
这些制剂,可以使用以下等的添加物:赋形剂(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇那样的糖衍生物;玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉那样的淀粉衍生物;微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内交联羧甲基纤维素钠那样的纤维素衍生物;阿拉伯胶;葡聚糖;支链淀粉;轻质硅酸酐、合成硅酸铝、偏硅铝酸镁那样的硅酸盐衍生物;磷酸钙那样的磷酸盐衍生物;碳酸钙那样的碳酸盐衍生物;硫酸钙那样的硫酸盐衍生物等)、粘合剂(例如:上述的赋形剂;明胶;聚乙烯吡咯烷酮;Macrogol等)、崩解剂(例如:上述的赋形剂;交联羧甲基纤维素(carmellose)钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮那样的被化学修饰过的淀粉、纤维素衍生物等)、润滑剂(例如:滑石粉;硬脂酸;硬脂酸钙、硬脂酸镁那样的硬脂酸金属盐;胶体二氧化硅;veegum、鲸蜡那样的ラツクス类、硼酸、乙二醇;富马酸、己二酸那样的羧酸类;安息香酸钠那样的羧酸钠盐;硫酸钠那样的硫酸盐类;亮氨酸;十二烷基硫酸钠,十二烷基硫酸镁那样的十二烷基硫酸盐;硅酸酐、硅酸水合物那样的硅酸类;在上述的赋形剂中的淀粉衍生物等)、稳定剂(例如:对羟苯甲酸甲脂、对羟苯甲酸甲脂丙脂那样的对羟基苯甲酸酯类;氯丁醇、苄基醇、苯乙基醇那样的醇类;氯化苄烷铵;苯酚、甲酚那样的苯酚类;乙基汞硫代水杨酸钠;醋酸酐;山梨酸等)、矫味矫臭剂(例如:通常被使用的物质、甜味剂、酸味剂、香料等)、助悬剂(例如:多乙氧基醚、羧甲基纤维素钠等)、稀释剂、制剂用溶剂(例如:水、乙醇、甘油等)等用公知的方法制备。
其使用剂量根据症状、年龄等而不同,但口服时以每次下限10mg(优选50mg)、上限2000mg(优选1000mg);静脉给药时每次下限10mg(优选100mg)、上限3000mg(优选2000mg),通常对成人每天1-6次根据症状给药。
[发明的优选实施方案]
在以下举出实施例、参考例、试验例以及制剂例,进一步详细说明本发明,但本发明的范围并不局限于这些。并且对于实施例及参考例中的核磁共振图谱来说,在重水中的测定没有任何限定,使用三甲基甲硅烷丙酸钠-d4作为内标,在对于其他的溶剂使用四甲基硅烷作为内标进行测定。
(实施例1)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物61的立体异构体)
(1)在(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯膦酰氧基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.72g)的干燥乙腈(7ml)溶液中,冰浴下一边搅拌一边加入N,N-二异丙乙基胺(0.21ml)和(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.54g)的干燥乙腈溶液(10ml),在0℃搅拌一夜。在反应化合物中加入醋酸乙酯,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱进行分离(醋酸乙酯/甲醇=7/3),得到(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-1-甲基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.74g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1771,1721,1637,1608,1522,1490,1274,1245,1210,1181,1137,1107,1074,1046,1026,1014.
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.6Hz),1.45-2.80(5H,m),2.31,2.31(3H,s×2),2.98-3.90(13H,m),4.18-4.30(2H,m),5.10-5.50(4H,m),7.48(2H,d,J=8.6Hz),7.63(2H,d,J=8.6Hz),8.20(4H,d,J=8.6Hz).
(2)在用(1)得到的化合物(0.73g)的四氢呋喃(40ml)、水(28ml)溶液中,加入10%钯-碳催化剂(1.46g),一边在外温30℃下搅拌一边让其吸收氢1.5小时。滤除催化剂,滤液用乙醚及醋酸乙酯洗净后,减压浓缩。残留物用反相柱色谱[Cosmosil 75C18-PREP(ナカライテスク)、乙腈/水=6/94→1/9(一边将乙腈浓度从6%一直慢慢地增加至10%,一边洗脱)]进行分离后,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的化合物(246mg)。
进一步将其中的230mg用制备用HPLC柱[Cosmosil 5C18-AR(ナカライテスク)、乙腈/水=6/94→1/9(一边将乙腈浓度从6%一直慢慢地增加至10%,一边洗脱)]进行分离精制,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的目的化合物(156mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1758,1633,1594,1488,1455,1385,1340,1313,1253,1225,1210,1181,1149,1095.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δ ppm:1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.63-1.86(2H,m),2.14-2.93(4H,m),2.32(3H,s),3.03-4.01(13H,m),4.17-4.30(2H,m).
(实施例2)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物61的立体异构体)
(1)在(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯膦酰氧基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.73g)的干燥乙腈(7ml)溶液中,冰浴下一边搅拌一边加入N,N-二异丙乙基胺(0.22ml)和(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.57g)的干燥乙腈溶液(10ml),在0℃搅拌一夜。在反应化合物中加入醋酸乙酯,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析进行分离(醋酸乙酯/甲醇=7/3),得到(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-1-甲基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.78g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1771,1721,1638,1608,1522,1490,1453,1375,1347,1324,1274,1246,1210,1181,1137.
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δ ppm:1.25(3H,d,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.6Hz),1.46-2.80(5H,m),2.31(3H,s),2.98-4.00(13H,m),4.18-4.31(2H,m),5.11-5.50(4H,m),7.42-7.67(4H,m),8.13-8.25(4H,m).
(2)在用(1)得到的化合物(0.76g)的四氢呋喃(40ml)、水(28ml)溶液中,加入10%钯-碳催化剂(1.55g),一边在外温30℃下搅拌一边让其吸收氢1.5小时。滤除催化剂,滤液用乙醚及醋酸乙酯洗净后,减压浓缩。残留物用反相柱层析[Cosmosil 75C18-PREP(ナカライテスク)、乙腈/水=6/94→1/9进行分离后,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的化合物(248mg)。进一步将其中的189mg用制备HPLC柱[Cosmosil 5C18-AR(ナカライテスク)、乙腈/水=6/94→1/9进行分离精制,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的目的化合物(125mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1759,1633,1595,1488,1455,1384,1253,1211,1180,1148,1095.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δ ppm:1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.63-1.87(1H,m),2.13-2.40(1H,m),2.31,2.30(3H,s×2),2.53-2.93(3H,m),3.08-3.90(11H,m),4.18-4.29(2H,m).
(实施例3)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物1的立体异构体)
(1)在(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯膦酰氧基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(1.76g)的干燥乙腈(20ml)溶液中,冰浴下一边搅拌一边加入N,N-二异丙乙基胺(0.51ml)和(2S,4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(1.92g)的干燥乙腈溶液(20ml),在0℃反应一夜。在反应混合物中加入醋酸乙酯,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析进行分离(醋酸乙酯/甲醇=95/5→9/1),得到(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(2.52g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1774,1707,1652,1607,1522,1441,1404,1346,1295,1210,1143,1110.
核磁共振光谱(400MHz,CDCl3)δppm:1.29(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.55-2.73(5H,m),2.9 3-4.58(18H,m),5.02-5.52(6H,m),7.40-7.70(6H,m),8.15-8.30(6H,m).
(2)在用(1)得到的化合物(2.52g)的四氢呋喃(120ml)、水(48ml)溶液中,加入10%钯-碳催化剂(5.07g),一边在外温30℃下搅拌一边让其吸收氢1.5小时。滤除催化剂,滤液用乙醚及醋酸乙酯洗净后,减压浓缩。残留物用反相柱层析[Cosmosil 75C18-PREP(ナカライテスク)、乙腈/水=6/94→8/92]进行分离后,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的化合物(406mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1: 1757,1634,1598,1456,1386,1311,1284,1257,1225,1180,1148,1099.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δ ppm:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.58-1.87(2H,m),2.16-2.31(1H,m),2.58-2.80(2H,m),2.76(3H,s),3.03-4.07(12H,m),4.18-4.29(2H,m).
(实施例4)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-甲氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物62的立体异构体)
(1)在(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯膦酰氧基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.72g)的干燥乙腈(5ml)溶液中,冰浴下一边搅拌一边加入N,N-二异丙乙基胺(0.21ml)和(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.54g)的干燥乙腈溶液(5ml),在0℃反应一夜。在反应化合物中加入醋酸乙酯,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析进行分离(醋酸乙酯/甲醇=6/4),得到(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-1-甲基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.46g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1770,1705,1640,1607,1522,1489,1452,1403,1376,1346,1278,1210,1143,1106.
核磁共振光谱(400MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),1.49-2.83(5H,m),2.31,2.35(3H,s×2).2.95-3.80(13H,m),4.20-4.30(2H,m),5.16-5.53(4H,m),7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.6
4,7.65(2H,d×2,J=8.8Hz),8.22,8.23(4H,d×2,J=8.8Hz).
(2)在用(1)得到的化合物(0.46g)的四氢呋喃(22ml)、水(15ml)溶液中,加入10%钯-碳催化剂(0.93g),一边在外温30℃下搅拌一边让其吸收氢1.5小时。滤除催化剂,滤液用乙醚及醋酸乙酯洗净后,减压浓缩。残留物用反相柱层析[Cosmosil 75C18-PREP(ナカライテスク)、乙腈/水=4/96→8/92]进行分离后,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的化合物(150mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
1760,1634,1598,1486,1454,1383,1314,1279,1253,1221,1180,1148,1095.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.2Hz),1.65-1.86(2H,m),2.1 5-2.30(1H,m),2.38(3H,s),2.57-3.00(2H,m),3.10-3.99(12H,m),4.18-4.29(2H,m).
(实施例5)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物1的立体异构体)
(1)在(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯膦酰氧基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.85g)的干燥乙腈(5ml)溶液中,冰浴下一边搅拌一边加入N,N-二异丙乙基胺(0.25ml)和(2S,4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(0.90g)的干燥乙腈溶液(10ml),在0℃反应一夜。在反应化合物中加入醋酸乙酯,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析进行分离(醋酸乙酯/甲醇=95/5→9/1),得到(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(1.07g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1773,1707,1654,1607,1522,1441,1404,1373,1346,1295,1210,1180,1143,1110,1047,1015.
核磁共振光谱(400MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.50-2.72(5H,m),2.90-4.31(14H,m),4.40-4.55(1H,m),5.01-5.52(6H,m),7.41-7.67(6H,m),8.13-8.27(6H,m).
(2)在用(1)得到的化合物(1.05g)的四氢呋喃(50ml)、水(35ml)溶液中,加入10%钯-碳催化剂(2.10g),一边在外温30℃下搅拌一边让其吸收氢1.5小时。滤除催化剂,滤液用乙醚及醋酸乙酯洗净后,减压浓缩。残留物用反相柱层析[Cosmosil 75C18-PREP(ナカライテスク)、乙腈/水=6/94→1/9]进行分离后,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的化合物(127mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1756,1633,1598,1457,1387,1311,1285,1258,1226,1181,1149,1096,1074.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.59-1.87(2H,m),2.1 6-2.32(1H,m),2.58-2.81(2H,m),2.77(3H,s),3.05-3.86(12H,m),3.94-4.03(1H,m),4.18-4.28(2H,m).
(实施例6)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-甲氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物62的立体异构体)
(1)在(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯膦酰氧基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.66g)的干燥乙腈(5ml)溶液中,冰浴下一边搅拌一边加入N,N-二异丙乙基胺(0.19ml)和(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.53g)的干燥乙腈溶液(5ml),在0℃反应一夜。在反应化合物中加入醋酸乙酯,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析进行分离(醋酸乙酯/甲醇=6/4),得到(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-1-甲基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.43g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1771,1734,1705,1639,1608,1522,1489,1452,1403,1375,1346,1278,1246,1210,1142.
核磁共振光谱(400MHz,CDCl3)δppm:1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),1.52-2.78(8H,m),2.94-3.82(13H,m),4.19-4.30(2H,m),5.12-5.50(4H,m),7.50-7.68(4H,m),8.21-8.23(4H,m).
(2)在用(1)得到的化合物(0.42g)的四氢呋喃(20ml)、水(15ml)溶液中,加入10%钯-碳催化剂(0.83g),一边在外温30℃下搅拌一边让其吸收氢1.5小时。滤除催化剂,滤液用乙醚及醋酸乙酯洗净后,减压浓缩。残留物用反相柱层析[Cosmosil 75C18-PREP(ナカライテスク)、乙腈/水=6/94→8/92]进行分离后,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的化合物(28mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1757,1642,1597,1489,1457,1384,1251,1210,1158,1095,1028.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.67-1.88(2H,m),2.17-2.32(1H,m),2.51(3H,br.s),2.57-2.75(1H,m),2.76(3H,s),2.87-3.01(1H,m),3.05-3.87(11H,m),3.90-4.00(1H,m),4.18-4.29(2H,m).
(实施例7)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-胍基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物18的立体异构体)
(1)在(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯膦酰氧基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.70g)的干燥乙腈(10ml)溶液中,冰浴下一边搅拌一边加入N,N-二异丙乙基胺(0.21ml)和(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基胍甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.28g)的干燥乙腈溶液(10ml),在0℃反应一夜。在反应化合物中加入醋酸乙酯,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析进行分离(醋酸乙酯/甲醇=95/5→9/1→6/4),得到(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基2-[(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基胍甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.97g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1772,1709,1547,1608,1522,1491,1440,1404,1378,1346,1322,1287,1210,1178,1133,1109.
核磁共振光谱(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.28(3H,d,J=7.4Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.50-2.77(8H,m),2.9 4-4.05(12H,m),4.18-4.28(2H,m),4.40-4.55(1H,m),5.10-5.51(6H,m),7.37-7.68(6H,m),8.10-8.27(6H,m).
(2)在用(1)得到的化合物(0.95g)的四氢呋喃(50ml)、水(35ml)溶液中,加入10%钯-碳催化剂(1.90g),一边在外温30℃下搅拌一边让其吸收氢1.5小时。滤除催化剂,滤液用乙醚及醋酸乙酯洗净后,减压浓缩。残留物用反相柱层析[Cosmosil 75C18-PREP(ナカライテスク)、乙腈/水=8/92→12/88]进行分离后,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的化合物(224mg)。
进一步将其用制备HPLC柱[Cosmosil 5C18-AR(ナカライテスク)、乙腈/水=8/92→12/88]进行分离精制,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的目的化合物(166mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1757,1630,1455,1386,1313,1283,1260,1224,1182,1147,1102,1074.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.2Hz),1.55-1.84(2H,m),2.18-2.23(1H,m),2.52-2.78(2H,m),3.06(1H,dd,J=12.3,3.6Hz),3.13-3.85(10H,m),3.96-4.03(1H,m),4.18-4.29(2H,m).
(实施例8)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-亚氨代乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物17的立体异构体)
(1)在(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯膦酰氧基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.81g)的干燥乙腈(10ml)溶液中,冰浴下一边搅拌一边加入N,N-二异丙乙基胺(0.44ml)和(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.35g)的干燥乙腈溶液(15ml),在0℃反应一夜。在反应化合物中加入醋酸乙酯,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析进行分离(醋酸乙酯/甲醇=95/5→9/1→8/2),得到(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(1.15g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1773,1709,1650,1607,1556,1522,1494,1441,1404,1373,1246,1278,1237,1212,1126,1110.
核磁共振光谱(400MHz,CDCl3)δppm:1.29(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.50-2.72(9H,m),2.98-4.06(12H,m),4.22-4.30(2H,m),4.46-4.57(1H,m),5.16-5.52(6H,m),7.43-7.67(6H,m),8.17-8.27(6H,m).
(2)在用(1)得到的化合物(1.13g)的四氢呋喃(60ml)、水(42ml)溶液中,加入10%钯-碳催化剂(2.28g),一边在外温30℃下搅拌一边让其吸收氢1.5小时。滤除催化剂,滤液用乙醚及醋酸乙酯洗净后,减压浓缩。残留物用反相柱层析[Cosmosil 75C18-PREP(ナカライテスク)、乙腈/水=8/92→12/88]进行分离后,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的化合物(337mg)。
进一步将其用制备HPLC柱[Cosmosil 5C18-AR(ナカライテスク)、乙腈/水=8/92→12/88]进行分离精制,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的目的化合物(254mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1756,1684,1633,1593,1455,1386,1312,1284,1261,1226,1182,1284,1261,1226,1182,1148.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.56-1.67(1H,m),1.69-1.87(1H,m),2.12-2.26(1H,m),2.25(3H,s),2.58-2.78(2H,m),3.06(1H,dd,J=12.3,3.5Hz),3.14-3.85(10H,m),3.96-4.04(1H,m),4.18-4.28(2H,m).
(实施例9)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-环丙基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物15的立体异构体)
(1)在(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯膦酰氧基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.66g)的干燥乙腈(7ml)溶液中,冰浴下一边搅拌一边加入N,N-二异丙乙基胺(0.19ml)和(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(N-环丙基-N-4-硝基苄氧羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.14g)的干燥乙腈溶液(8ml),在0℃反应一夜。在反应化合物中加入醋酸乙酯,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析进行分离(醋酸乙酯/甲醇=95/5),得到(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(N-环丙基-N-4-硝基苄氧羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.80g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1774,1708,1652,1607,1522,1496,1444,1404,1346,1287,1210,1181,1138,1110.
核磁共振光谱(400MHz,CDCl3)δppm:0.60-0.92(4H,m),1.29(3H,d,J=7.4Hz),1.37,1.38(3H,d×2,J=6.3Hz),1.48-2.74(6H,m),3.00-4.05(11H,m),4.22-4.30(2H,m),4.36-4.56(1H,m),5.16-5.52(6H,m),7.43-7.68(6H,m),8.17-8.26(6H,m).
(2)在用(1)得到的化合物(0.78g)的四氢呋喃(40ml)、水(28ml)溶液中,加入10%钯-碳催化剂(1.57g),一边在外温30℃下搅拌一边让其吸收氢1.5小时。滤除催化剂,滤液用乙醚及醋酸乙酯洗净后,减压浓缩。残留物用反相柱层析[Cosmosil 75C18-PREP(ナカライテスク)、乙腈/水=6/94→1/9]进行分离后,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的化合物(106mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1759,1637,1599,1455,1386,1312,1283,1259,1224,1180,1147,1103.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:0.73-0.88(4H,m),1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.63-1.86(2H,m),2.14-2.30(1H,m),2.58-2.83(3H,m),3.08-3.92(11H,m),4.06-4.14(1H,m),4.19-4.30(2H,m).
(实施例10)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-亚氨代乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物17的立体异构体)(1)在(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯膦酰氧基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.58g)的干燥乙腈(10ml)溶液中,冰浴下一边搅拌一边加入N,N-二异丙乙基胺(0.17ml)和(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.93g)的干燥乙腈溶液(10ml),在0℃反应一夜。在反应化合物中加入醋酸乙酯,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析进行分离(醋酸乙酯/甲醇=9/1),得到(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基2-[(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.61g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1774,1709,1651,1607,1558,1522,1496,1441,1404,1373,1346,1 278,1238,1212,1126,1110,1074,1015.
核磁共振光谱(400MHz,CDCl3)δppm:1.29(3H,d,J=7.1Hz),1.37(3H,d,J=6.2Hz),1.55-2.75(9H,m),3.05-4.06(11H,m),4.22-4.27(2H,m),4.44-4.60(1H,m),5.17-5.53(6H,m),7.42-7.68(6H,m),8.15-8.26(6H,m).
(2)在用(1)得到的化合物(0.58g)的四氢呋喃(30ml)、水(20ml)溶液中,加入10%钯-碳催化剂(1.15g),一边在外温30℃下搅拌一边让其吸收氢1.5小时。滤除催化剂,滤液用乙醚及醋酸乙酯洗净后,减压浓缩。残留物用反相柱层析[Cosmosil 75C18-PREP(ナカライテスク)、乙腈/水=6/94→1/9]进行分离后,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的化合物(156mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1756,1687,1633,1592,1454,1386,1313,1284,1261,1226,1182.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.2Hz),1.57-1.67(1H,m),1.70-1.85(1H,m),2.12-2.27(1H,m),2.25(3H,s),2.58-2.79(2H,m),3.03-3.85(11H,m),3.9 2-4.01(1H,m),4.18-4.29(2H,m).
(实施例11)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-胍基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物18的立体异构体)
(1)在(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-(二苯膦酰氧基)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(874mg)的干燥乙腈(9ml)溶液中,冰浴下一边搅拌一边加入N,N-二异丙乙基胺(0.256ml)和(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基胍基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(926mg)的干燥乙腈溶液(1.0ml),在0℃反应一夜。在反应化合物中加入醋酸乙酯,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。
残留物用硅胶柱层析进行分离(醋酸乙酯/甲醇=7/1),得到(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基2-[(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基胍基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(1.23g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1773,1710,1656,1607,1521,1438,1404,1385,1346,1285,1208,1177,1135,1109,1030.
核磁共振光谱(400MHz,CDCl3)δppm:1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.65-1.85(1H,m),1.90-2.10(2H,m),2.15-2.80(5H,m),3.05-3.70(11H,m),4.00-4.10(1H,m),4.10-4.30(2H,m),4.45-4.60(1H,m),5.00-5.55(6H,m),7.40-7.70(6H,m),8.15-8.30(6H,m).
(2)在用(1)得到的化合物(1.14g)的四氢呋喃(38ml)、水(19ml)溶液中,加入10%钯-碳催化剂(2.3g),一边在外温30℃下搅拌一边让其吸收氢1.2小时。滤除催化剂,滤液用乙醚及醋酸乙酯洗净后,减压浓缩。残留物用反相柱层析[Cosmosil 75C18-PREP(ナカライテスク)、乙腈/水=8/92]进行分离后,减压浓缩,冷冻干燥,得到粉末状的目标化合物(187mg)。
核磁共振光谱(270MHz,D2O,内标三甲基甲硅烷丙酸钠-d4)δppm:1.25(3H,d,J=7.0Hz),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.55-1.90(2H,m),2.10-2.30(1H,m),2.50-2.90(2H,m),3.05-3.35(4H,m),3.35-3.50(3H,m),3.60-3.75(2H,m),3.78-3.90(1H,m),3.90-4.10(1H,m),4.20-4.35(2H,m).
(实施例12)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物54的立体异构体)
(1)在(1R,5R,6S)-2-(二苯膦酰氧基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(255mg)的干燥二甲基甲酰胺(3ml)溶液中,冰浴下加入(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(198mg)的干燥二甲基甲酰胺(1ml)溶液以及二异丙乙基胺(97μl),在同温度下搅拌20小时。减压浓缩反应液,残渣溶解在醋酸乙酯中,用水及食盐水顺次洗净,无水硫酸钠干燥后。馏去溶剂,残渣上硅胶柱层析,从用醋酸乙酯/甲醇=4/1洗脱的流分中得到粉末状的(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基2-[(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(235mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:3351,2970,1773,1709,1697,1525,1447,1246.
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm: 1.20-1.30(3H,m),1.34(3H,d,J=6.1Hz),1.40-2.10(6H,m),2.00-3.00(8H,m),3.10-3.80(6H,m),3.80-4.40(4H,m),4.50-4.70(1H,m),5.00-5.40(3H,m),5.40-5.55(1H,m),7.40-7.55(2H,m),7.60-7.70(2h,m),8.15-8.25(4H,m).
(2)将在(1)得到的化合物(161mg)溶解在四氢呋喃(3ml)-水(1.5ml)中,加入10%钯碳催化剂(320mg),在室温下进行加氢90分钟。滤除催化剂,滤液减压浓缩除去四氢呋喃后,用乙醚洗净后,减压浓缩水层。残渣上反相柱层析(ナカライテスク制,Cosmosil75C18-PREP),将用乙腈/水=2/98→1/9洗脱出的流分进行冷冻干燥,得到粉末状的目的化合物(51mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:3378,1763,1655,1593,1489,1376.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.20(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.65-1.90(2H,m),1.95-2.40(9H,m),2.65-2.80(1H,m),3.00-3.25(3H,m),3.30-3.40(2H,m),3.40-3.55(2H,m),3.60-4.00(4H,m),4.00-4.10(1H,m),4.20-4.30(2H,m),4.65-4.75(1H,m).
(实施例13)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-羟乙基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸)(例示化合物3的立体异构体)
使用(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-2-羟乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷(214mg),用同实施例12-(1)及(2)同样的方法得到粉末状的目的化合物(85.1mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
3409,1747,1644,1601,1455,1386.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.70-1.95(2H,m),2.15-2.35(.2H,m),2.60-2.85(2H,m),2.85-2.95(1H,m),3.15-3.30(3H,m),3.30-3.50(5H,m),3.55-3.90(2H,m),3.90-4.00(1H,m),4.20-4.40(5H,m).
(实施例14)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(氨基甲酰甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物6的立体异构体)
使用(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-氨基甲酰甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷(368mg),用同实施例12-(1)及(2)同样的方法得到粉末状的目的化合物(158mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
3401,1754,1695,1645,1597,1455.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.70-1.90(1H,m),1.90-2.05(1H,m),2.20-2.35(1H,m),2.65-2.80(1H,m),2.95-3.10(1H,m),3.10-3.22(2H,m),3.22-3.30(1H,m),3.35-3.60(4H,m),3.60-3.95(5H,m),4.00-4.08(1H,m),4.22-4.30(2H,m),4.60-4.70(1H,m).
(实施例15)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-氨基乙基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物12的立体异构体)
使用(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-[N-2-(4-硝基苄氧羰基氨基)乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(248mg),用同实施例12-(1)及(2)同样的方法得到粉末状的目的化合物(48.5mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
3370,1758,1648,1603,1455,1386.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.70-1.90(1H,m),1.90-2.05(1H,m),2.15-2.33(1H,m),2.55-2.70(1H,m),2.97-3.13(4H,m),3.15-3.33(5H,m),3.34-3.52(3H,m),3.57-3.67(1H,m),3.68-3.90(3H,m),4.21-4.30(2H,m),4.60-4.67(1H,m).
(实施例16)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-二甲基氨基乙基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物14的立体异构体)
使用(2S,4S)-2-[(3 S)-3-(N-2-二甲基氨基乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(428mg),用同实施例12-(1)及(2)同样的方法得到粉末状的目的化合物(109mg)。
核磁共振光谱(270MHz,D2O)δppm:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.60-1.90(2H,m),2.10-2.25(1H,m),2.45-2.60(1H,m),2.77(3H,s),2.79(3H,s),2.70-3.00(2H,m),3.00-3.10(1H,m),3.31-3.53(5H,m),3.55-3.87(3H,m),3.88-4.00(1H,m),4.20-4.30(2H,m),4.30-4.40(1H,m).
(实施例17)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-2-甲基氨基乙基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐(例示化合物31的立体异构体的盐酸盐)
(1)使用(2S,4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-[N-2-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨基)乙基-N-甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(617mg),用同实施例12-(1)及(2)同样的方法得到粉末状的化合物(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-[N-2-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨基)乙基-N-甲基氨基甲基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄脂(527mg)。
(2)将在(1)得到的化合物(202mg)溶解在水(1.5ml)、1N盐酸(0.201ml)以及四氢呋喃(3ml)中,加入10%钯碳催化剂(400mg),在室温下进行加氢45分钟。滤除催化剂,滤液减压浓缩除去四氢呋喃后,用乙醚洗净后,减压浓缩水层。残渣上反相柱层析(ナカライテスク制,Cosmosil 75C18-PREP),将用水洗脱出的组分进行冷冻干燥,得到粉末状的目的化合物(61mg)。
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.70-1.87(1H,m),1.96-2.05(1H,m),2.22-2.34(1H,m),2.60-2.69(1H,m),2.75(3H,s),2.90(3H,s),3.00-3.10(1H,m),3.10-3.35(7H,m),3.35-3.44(1H,m),3.45-3.60(3H,m),3.62-3.92(3H,m),4.01-4.08(1H,m),4.20-4.27(2H,m),4.65-4.79(1H,m).
(实施例18)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-氟代乙基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物4的立体异构体)
使用(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-2-氟代乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷,用同上述的实施例12-(1)及(2)同样的方法,可合成目的化合物。
(实施例19)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(1-甲基胍甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物36的立体异构体)使用(2S,4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-[1-甲基-2、3-双(4-硝基苄氧羰基)胍甲基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(996mg),用同上述的实施例12-(1)及(2)同样的方法,得到目的化合物(149mg)。
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.55-1.70(1H,m),1.70-1.85(1H,m),2.10-2.25(1H,m),2.65-2.80(2H,m),3.09(3H,s),3.15-3.30(2H,m),3.35-3.55(6H,m),3.70-3.85(2H,m),3.95-4.05(1H,m),4.20-4.30(2H,m).
(实施例20)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-亚氨代乙酰基-N-甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物35的立体异构体)
使用(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基-N-甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷,用同上述的实施例12-(1)及(2)同样的方法,可以能够合成目的化合物。
(实施例21)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-亚氨甲基-N-甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物34的立体异构体)
使用(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基-N-甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷,用同上述的实施例12-(1)及(2)同样的方法,能够合成目的化合物。
(实施例22)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2,2,2-三氟乙基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物5的立体异构体)
用(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基-N-2,2,2-三氟乙基氨基甲基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷,用同上述的实施例12-(1)及(2)同样的方法,能够合成目的化合物。
(实施例23)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-亚氨甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物16的立体异构体)
用(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨代甲酰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷,用同上述的实施例12-(1)及(2)同样的方法,能够合成目的化合物。
(实施例24)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-胍甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物79的立体异构体)
使用(2S,4S)-2-[(3R)-3-[2、3-双(4-硝基苄氧羰基)胍甲基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷,用同上述的实施例4-(1)及(2)同样的方法,能够合成目的化合物。
(实施例25)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-亚氨代乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物78的立体异构体)
用(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基-N-甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷,用同上述的实施例4-(1)及(2)同样的方法,能够合成目的化合物。
(实施例26)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-亚氨甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物77的立体异构体)
用(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷,用同上述的实施例4-(1)及(2)同样的方法,能够合成目的化合物。
(实施例27)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(1-甲基胍甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物96的立体异构体)
使用(2S,4S)-2-[(3R)-3-[2、3-双(4-硝基苄氧羰基)-1-甲基胍甲基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-甲基吡咯烷,用同上述的实施例4-(1)及(2)同样的方法,能够合成目的化合物。
(实施例28)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-亚氨代乙酰基-N-甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物95的立体异构体)
使用(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基-N-甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷,用同上述的实施例4-(1)及(2)同样的方法,能够合成目的化合物。
(实施例29)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-亚氨甲基-N-甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(例示化合物94的立体异构体)
使用(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基-N-甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷,用同上述的实施例4-(1)及(2)同样的方法,能够合成目的化合物。
(实施例30)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-甲氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐酸盐(例示化合物1的立体异构体)
在实施例3的化合物(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-甲氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(59.7mg)的水溶液(2ml)中,加入1N盐酸(0.122ml),将其水溶液上反相柱层析(ナカライテスク制,Cosmosil 75C18-PREP),从用水洗脱出的流分得到粉末状的目的化合物(46mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
3409,1757,1634,1598,1456,1386.
核磁共振光谱(400MHz,D2O)δppm:1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.70-1.87(1H,m),1.96-2.05(1H,m),2.20-2.32(1H,m),2.60-2.70(1H,m),2.75(3H,s),3.00-3.10(1H,m),3.10-3.35(3H,m),3.35-3.45(1H,m),3.45-3.50(3H,m),3.60-3.90(3H,m),4.02-4.09(1H,m),4.21-4.28(2H,m),4.66-4.78(1H,m).(参考例1)
(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)在(3S)-3-羟甲基-[(1R)-1-苯乙基]吡咯烷(11.5g)的乙醇(240ml)溶液中,加入氢氧化钯-碳催化剂(11.6g),在外温度40℃下一边搅拌一边让其吸收氢气3小时。滤除催化剂,减压浓缩。将残留物(6.01g)注入乙腈(60ml),冰浴下加入二-叔丁基碳酸酯(14ml)。反应液恢复到室温搅拌1小时后,注入饱和食盐水停止反应,用醋酸乙酯提取3次。混合有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯)进行精制,得到(3S)-1-叔丁氧羰基-3-羟甲基吡咯烷(8.66g)。
旋光度:[α]D 25=-16.5°(C=1.0,CHCl3)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:
3432,1698,1675,1479,1454,1418,1367
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.61-1.80(1H,m),1.92-2.30(2H,m),2.37-2.47(1H,m),3.07-3.17(1H,m),3.30-3.69(5H,m).
(2)在用参考例1-(1)得到的化合物(1.30g)的四氢呋喃(13ml)溶液中,冰冷下顺次加入三乙基胺(0.99ml)、甲磺酰氯(0.55ml),搅拌1小时。在反应液中注入饱和食盐水停止反应,用醋酸乙酯提取3次。混合有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。在残留物(1.83g)中注入N,N-二甲基甲酰胺(20ml),加入叠氮化钠(1.26g),在80℃搅拌1.5小时。在反应液中注入饱和食盐水停止反应,用乙醚提取3次。混合有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(正己烷/醋酸乙酯=7/3)进行精制,得到(3S)-叠氮甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷(1.39g)。
(3)在用参考例1-(2)得到的化合物(1.23g)的乙腈(13ml)溶液中,加入三苯膦(1.50g)回流1小时。在反应液中冰冷下顺次加入4-硝基苄氯甲酸酯(1.52g)、1N氢氧化钠水溶液(7ml),恢复至室温搅拌30分钟。反应液用水稀释,用二氯甲烷提取3次。混合有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(正己烷/醋酸乙酯=4/6)进行精制,得到(3R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷(1.97g)。
旋光度:[α]D 25=-16.3°(C=1.0,CHCl3)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:
3326,1727,1683,1524,1413,1348,1250
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:
1.45(9H,s),1.55-1.66(1H,m),1.92-2.03(1H,m),2.35-2.4 5(1H, m),2.9 5-3.55(6H,
m),5.18(1H,brs),5.20(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.2 2(2H,d,J=8.6Hz).
(4)在用参考例1-(3)得到的化合物(1.90g)的二氯甲烷(20ml)溶液中,冰冷下加入三氟醋酸(3.9ml),反应液恢复至室温搅拌2小时。反应液用二氯甲烷稀释后,用水提取3次,混合水层注入1N氢氧化钠水溶液(60ml)成为碱性后,用二氯甲烷提取3次。混合有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。得到粗产物(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷(1.38g)。
(5)在(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-甲基-2-吡咯烷羧酸(0.69g)的四氢呋喃(7ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.43ml)以及三甲基乙酰氯(0.30ml),在0℃搅拌10分钟。在此反应液中加入在参考例1-(4)得到的化合物(0.68g)以及N,N-二异丙基乙基胺(0.43ml)的混合物的乙腈(8ml)溶液,在0℃搅拌30分钟。在反应液中注入饱和食盐水停止反应,用醋酸乙酯提取3次。混合有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯/甲醇=7/3)进行精制,得到(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-甲基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.73g)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:1722,1639,1610,1585,1513,1445,1373,1347,1322,1302,1247,1177,1144,1109.
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.50-2.62(5H,m),2.29,2.31(3H,s×2),3.02-3.83(10H,m),3.69,3.70(2H,s×2),3.79(3H,s),4.98-5.18(1H,m),5.19(2H,s),6.83(2H,d,J=6.6Hz),7.21(2H,d,J=6.6Hz),7.50(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz).
(6)用参考例1-(5)得到的化合物(0.65g)的苯甲醚(0.65ml)以及三氟醋酸(6.5ml)的混合溶液中,冰冷下一边搅拌一边加入三氟甲磺酸(0.27ml)。将反应液恢复至室温,搅拌1小时。减压除去三氟醋酸,残留物用正己烷及乙醚洗净,除去苯甲醚后,加入醋酸乙酯,用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗净。无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到标记的化合物(0.54g)。
[标记化合物其它途径合成方法]
(7)将(3R)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷(1.00g)溶解于干燥吡啶(100ml),冰浴下加入二甲基氨基吡啶(652mg)、p-甲苯磺酰氯(15.3g),在冰浴下搅拌48小时。减压下除去溶剂,得到的残渣溶解于二氯甲烷(20ml),用水洗净。水层用二氯甲烷提取2次后,合并有机层用饱和食盐水洗净。得到的有机层用无水硫酸镁干燥,经减压浓缩得到粗产物24.2g。将得到的粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液二氯甲烷/乙腈=40/1)精制,得到(3R)-1-叔丁氧羰基-3-对甲苯磺酰氧基吡咯烷(16.8g)。
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.43(9H,s),2.25-1.90(2H,m),2.46(3H,s),3.60-3.30(4H,m),5.05(1H,m),7.35(2H,d,J=7.9Hz),7.79(2H,d,J=7.9Hz).
(8)将在(7)得到的化合物(12.2g)溶解于干燥乙腈(122ml),加入1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯(8.02ml)、丙酮合氰化氢(6.53ml),加热回流10小时。反应溶液用醋酸乙酯(1升)稀释,用水(200ml)5次,饱和氯化铵水溶液(200ml)1次来洗净。有机层用无水硫酸镁干燥,经减压浓缩得到粗产物(9.10g)。将得到的粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液苯/醋酸乙酯=17/1)精制,得到(3R)-1-叔丁氧羰基-3-氰基吡咯烷(4.41g)。
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.47(9H,s),2.35-2.15(2H,m),3.15-3.00(1H,m),3.75-3.35(4H,m).
(9)将在(8)得到的化合物(2.10g)溶解于干燥四氢呋喃(21ml),在冰浴下加入氢化锂铝(2.03g),冰浴下搅拌20分钟,在室温下搅拌50分钟。干反应液中加入四氢呋喃(40ml)、水(4.6ml),室温下搅拌10分钟。在减压下除去溶剂,在得到的残渣中加入二氯甲烷(250ml)、无水硫酸钠(24g),在室温下搅拌1小时。过滤后减压下除去溶剂,得到的残渣通过硅胶柱层析(洗脱液醋酸乙酯/甲醇=1/1)精制,得到(3R)-3-氨基甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷(703mg)。
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm: 1.30-1.50(2H,brs),1.46(9H,s),1.50-1.65(1H,m),1.90-2.10(1H,m),2.15-2.30(1H,m),2.65-2.80(2H,m),2.90-3.10(1H,m),3.20-3.60(3H,m).
(10)将在(9)得到的化合物(550mg)溶解于干燥乙腈(5.5ml),在冰冷下加入二异丙基乙基胺(0.575ml)、p-硝基苄基氯甲酯(711mg),冰冷下搅拌5分钟。减压下除去溶剂,残渣溶解于二氯甲烷(50ml),用水洗净。水层用二氯甲烷提取2次,合并有机层用饱和食盐水洗净,得到的有机层用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,得到的残渣通过硅胶柱层析(洗脱液苯/乙腈=8/1)精制,得到(3R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷(599mg)。此化合物与在(3)得到的化合物在旋光度、红外吸收光谱以及核磁共振光谱方面完全一致。
(参考例2)
(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)在(3R)-3-羟甲基-1-[(1R)-1-苯乙基]吡咯烷(12.6g)的乙醇(250ml)溶液中,加入氢氧化钯-碳催化剂(12.5g),在外温度40℃下一边搅拌一边让其吸收氢气5小时。滤除催化剂,减压浓缩。在残留物(7.08g)注入乙腈(70ml),冰浴下加入二-叔丁基碳酸酯(16ml)。反应液恢复到室温搅拌1小时后,同参考例1-(1)同样地处理,得到(3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟甲基吡咯烷(10.6g)。
旋光度:[α]D 25=+16.7°(C=1.0,CHCl3)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:
3434,1698,1675,1479,1454,1418,1367
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.61-1.80(2H,m),1.92-2.30(1H,m),2.37-2.47(1H,m),3.07-3.17(1H,m),3.30-3.69(5H,m).
(2)在用参考例2-(1)得到的化合物(1.55g)的四氢呋喃(16ml)溶液中,冰冷下顺次加入三乙基胺(1.18ml)、甲磺酰氯(0.66ml),搅拌1小时。在反应液中注入饱和食盐水停止反应,用醋酸乙酯提取3次。混合有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。在残留物(2.19g)中注入N,N-二甲基甲酰胺(20ml),加入叠氮化钠(1.50g),在80℃搅拌1.5小时。同参考例1-(2)同样地处理,得到(3R)-叠氮甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷(1.43g)。
(3)在参考例2-(2)得到的化合物(1.00g)的乙腈(10ml)溶液中,加入三苯膦(1.22g)回流1小时。在反应液中冰冷下顺次加入4-硝基苄基氯甲酯(1.24g)、1N氢氧化钠水溶液(6ml),恢复至室温搅拌30分钟。同参考例1-(3)同样地处理,得到(3S)-1-叔丁氧羰基-3-(4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷(1.51g)。
旋光度:[α]D 25=+14.5°(C=1.0,CHCl3)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:
3325,1726,1682,1524,1414,1348,1249
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:
1.45(9H,s),1.55-1.66(1H,m),1.92-2.03(1H,m),2.35-2.45(1H,m),2.95-3.55(6H,
m),5.06(1H,brs),5.19(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.2 2(2H,d,J=8.6Hz).
(4)在用参考例2-(3)得到的化合物(1.51g)的二氯甲烷(17ml)溶液中,冰冷下加入三氟醋酸(3.1ml),反应液恢复至室温搅拌2小时。同参考例1-(4)同样地处理,得到粗产物(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷(1.16g)。
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.42-1.60(1H,m),1.90-2.07(1H,m),2.27-2.50(1H,m),2.52-3.28(7H,m),5.13-5.31(1H,m),5.19(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz).(5)在(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-甲基-2-吡咯烷羧酸(0.70g)的四氢呋喃(7ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.43ml)以及三甲基乙酰氯(0.31ml),在0℃搅拌10分钟。在此反应液中加入在参考例2-(4)得到的化合物(0.70g)以及N,N-二异丙基乙基胺(0.43ml)的混合物的乙腈(8ml)溶液,在0℃搅拌30分钟。同参考例1-(5)同样地处理,得到(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-甲基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.75g)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:1722,1639,1610,1585,1513,1445,1347,1302,1248,1176,1144,1120,1109.
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.52-2.61(5H,m),2.30(3H,s),3.03-3.78(10H,m),3.70(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),5.04-5.05(1H,m),5.19(2H,s),6.83,6.84(2H,d×2,J=8.6Hz),7.20,7.22(2H,d×2,J=8.6Hz),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz).
(6)用参考例2-(5)得到的化合物(0.67g)的苯甲醚(0.67ml)以及三氟醋酸(6.7ml)的混合溶液中,冰冷下一边搅拌一边加入三氟甲磺酸(0.27ml)。将反应液恢复至室温,搅拌1小时。同参考例1-(6)同样地处理,得到标记的化合物(0.57g)。
(参考例3)
(2S,4S)-4-巯基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
(1)在用参考例1-(1)得到的化合物(0.82g)的四氢呋喃(8ml)溶液中,冰冷下顺次加入三乙基胺(0.62ml)、甲磺酰氯(0.35ml),搅拌1小时。在反应液中注入饱和食盐水停止反应,用醋酸乙酯提取3次。混合有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。
在残留物(1.16g)中加入40%甲基胺-甲醇溶液(18ml),ボンベンロ-ル中在100℃加热4小时。在残留物(1.32g)的乙腈(15ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(1.4ml)以及4-硝基苄基氯甲酯(1.73g),在0℃搅拌2小时。在反应液中注入饱和食盐水停止反应,用醋酸乙酯提取3次。混合有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(正己烷/醋酸乙酯=4/6→3/7)进行精制,得到(3R)-1-叔丁氧羰基-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷(1.42g)。
旋光度:[α]D 25=-6.9°(C=1.0,CHCl3)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:1696,1608,1524,1480,1455,1404,1366,1347,1293,1255,1211,1191,1170,1152,1125.
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.45(9H,s),1.56-1.68(1H,m),1.89-2.01(1H,m),2.45-2.55(1H,m),2.98(3H,s),2.98-3.10(1H,m),3.27-3.57(5H,m),5.23(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.23(2H,d,J=8.6Hz).
(2)在用参考例3-(1)得到的化合物(1.96g)的二氯甲烷(25ml)溶液中,冰冷下加入三氟醋酸(3.8ml),在室温搅拌2小时。同参考例1(4)同样地处理,得到(3S)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基]吡咯烷(1.55g)。
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.30-1.51(1H,m),1.81-1.97(1H,m),2.20-2.69(3H,m),2.85-3.06(6H,m),3.20-3.35(2H,m),5.22(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz).
(3)在(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸(1.52g)的四氢呋喃(15ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.59ml)以及三甲基乙酰氯(0.42ml),在0℃搅拌10分钟。在此反应液中加入在参考例3-(2)得到的化合物(1.00g)以及N,N-二异丙基乙基胺(0.59ml)的混合物的乙腈(15ml)溶液,在0℃搅拌30分钟。同参考例1-(5)同样地处理,得到(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(2.08g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1706,1654,1608,1585,1520,1439,1403,1346,1299,1249,1210,1194,1175,1149,1110
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:
1.50-2.70(5H,m),2.92-4.08(12H,m),3.74(2H,s),3.80,3.81(3H,s×2),4.22-4.45
(1H,m),4.98-5.33(4H,m),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.22-7.56(6H,m),8.20-8.30(4H,m
).
(4)用参考例3-(3)得到的化合物(2.03g)的苯甲醚(2.0ml)、三氟醋酸(20ml)的混合溶液中,冰冷下一边搅拌一边加入三氟甲磺酸(0.62ml)。在室温搅拌1小时。同参考例1-(6)同样地处理,得到标记的化合物(1.92g)。
[标记化合物其它途径合成方法]
(5)在溶解了(2S,4R)-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)脯氨酸(4.65g)的干燥二甲基甲酰胺(60ml)中溶液中,加入(3S)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基]吡咯烷盐酸盐(4.95g)、二异丙基乙基胺(5.23ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(4.03g)以及1-羟基苯并三唑(2.23g),在室温下搅拌10小时。减压浓缩反应液,残渣溶解于醋酸乙酯,用水洗净。有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂,残渣上硅胶柱层析,从用醋酸乙酯/甲醇=9/1洗脱出的流分中,得到粉末状的(2S,4R)-4-羟基-2-[(3S)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(8.70g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
3402,1706,1654,1607,1522,1436,1346
核磁共振光谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.30-2.20(3H,m),2.30-2.60(1H,m),2.80-3.00(3H,m),3.00-3.80(10H,m),4.20-4.40(1H,m),4.40-4.60(1H,m),5.00-5.30(4H,m),7.50-7.70(4H,m),8.10-8.30(4H,m).
(6)将在(5)得到的化合物(8.70g)溶解于干燥乙腈(87ml),冰冷下加入三乙基胺(2.72ml)以及甲磺酰氯(1.34ml),同温度下搅拌5分钟。减压浓缩反应溶液,残渣溶解于醋酸乙酯,用水及饱和食盐水顺次洗净,无水硫酸钠干燥。残渣上硅胶柱层析,从用醋酸乙酯/甲醇=1 8/1→1 4/1洗脱出的流分中,得到粉末状的(2S,4R)-4-甲磺酰氧基-2-[(3S)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(9.33g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
1706,1652,1607,1522,1441,1405,1347
核磁共振光谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.50-2.20(3H,m),2.30-2.80(3H,m),2.90-3.05(3H,m),3.08(3H,s),3.10-3.70(6H,m),3.80-4.10(2H,m),4.50-4.70(1H,m),5.20-5.40(4H,m),7.40-7.55(4H,m),8.15-8.25(4H,m).
(7)将在(6)得到的化合物(2.00g)溶解于干燥二甲基甲酰胺(25ml),加入硫醋酸钾(520mg),在75℃搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后用醋酸乙酯稀释,用水及饱和食盐水顺次洗净,无水硫酸钠干燥。残渣上硅胶柱层析,从用醋酸乙酯/甲醇=100/1洗脱出的流分中,得到粉末状的(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-[(3S)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(1.60g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
1705,1654,1607,1522,1437,1404,1346
核磁共振光谱(400MHz,CDCl3)δppm:1.70-2.10(3H,m),2.34(3H,s),2.40-2.70(2H,m),2.90-3.10(3H,m),3.10-3.70(6H,m),3.80-4.10(2H,m),4.11(1H,t,J=9.1Hz),4.40-4.60(1H,m),5.00-5.40(4H,m),7.40-7.60(4H,m),8.15-8.30(4H,m).
(8)将在(7)得到的化合物(1.48g)溶解于甲醇(30ml)及二氯甲烷(4.4ml),在冰冷下加入1N的甲醇钠的甲醇溶液(2.3ml),同温度下搅拌10分钟。在反应液中加入1N盐酸(2.4ml),减压浓缩后,残渣溶解于醋酸乙酯,用水及饱和食盐水顺次洗净,无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,得到粉末状的标记化合物(1.34g)。此化合物与在(4)得到的化合物在红外吸收光谱以及核磁共振光谱方面一致。(参考例4)
(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)在(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-甲基-2-吡咯烷羧酸(0.49g)的四氢呋喃(5ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.30ml)以及三甲基乙酰氯(0.21ml),在0℃搅拌10分钟。在此反应液中加入在参考例3-(2)得到的化合物(0.46g)以及N,N-二异丙基乙基胺(0.30ml)的混合物的乙腈(10ml)溶液,在0℃搅拌30分钟。在反应液中注入饱和食盐水停止反应,用醋酸乙酯提取3次。混合有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯/甲醇=6/4)进行精制,得到(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-甲基-2-[(3S)-3-(N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.76g)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:1734,1705,1646,1609,1585,1513,1440,1403,1373,1346,1301,1248,1212,1191,1149,1107.
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.55-2.18(2H,m),2.35,2.37(3H,s×2),2.41-2.70(3H,m),3.04,3.06(3H,s×2),3.10-3.88(10H,m),3.75(2H,s),3.85(3H,s),5.27(2H,s),6.89(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=7.9Hz),7.57(2H,d,J=8.6Hz),8.28(2H,d,J=7.9Hz).
(2)用参考例4-(1)得到的化合物(0.64g)的苯甲醚(0.65ml)、三氟醋酸(6.5ml)的混合溶液中,冰冷下一边搅拌一边加入三氟甲磺酸(0.26ml)。在室温搅拌1小时。同参考例1-(6)同样地处理,得到标记的化合物(0.54g)。(参考例5)
(2S,4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
(1)在参考例2-(1)得到的化合物(1.17g)的四氢呋喃(12ml)溶液中,冰冷下顺次加入三乙基胺(0.89ml)、甲磺酰氯(0.50ml),搅拌1小时。在此反应液中注入饱和食盐水停止反应,用醋酸乙酯提取3次。混合有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。
在残留物(1.66g)中加入40%甲基胺-甲醇溶液(25ml),在ボンベンロ-ル中于100℃加热4小时。反应液恢复至室温后,减压浓缩。在残留物(1.89g)的乙腈(20ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(1.84ml)以及4-硝基苄基氯甲脂(2.28g),在0℃搅拌2小时。同参考例3-(1)同样地处理,得到(3S)-1-叔丁氧羰基-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷(1.92g)。
旋光度:[α]D 25=+7.2°(C=1.0,CHCl3)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:1696,1608,1524,1480,1455,1404,1366,1347,1293,1255,1211,1191,1170,1152,1125.
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.45(9H,s),1.56-1.68(1H,m),1.89-2.01(1H,m),2.45-2.55(1H,m),2.98(3H,s),2.98-3.10(1H,m),3.27-3.57(5H,m),5.22(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.23(2H,d,J=8.6Hz).
(2)在用参考例5-(1)得到的化合物(0.84g)的二氯甲烷(8ml)溶液中,冰冷下加入三氟醋酸(1.6ml),在室温搅拌2小时。同参考例1-(4)同样地处理,得到(3R)-3-[N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基]吡咯烷(0.58g)。
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.30-1.51(1H,m),1.81-1.97(1H,m),2.20-2.69(3H,m),2.85-3.06(6H,m),3.20-3.35(2H,m),5.22(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.22(2H,d,J=8.6Hz).
(3)在(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸(0.92g)的四氢呋喃(10ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.36ml)以及三甲基乙酰氯(0.25ml),在0℃搅拌10分钟。在此反应液中加入在参考例5-(2)得到的化合物(0.55g)以及N,N-二异丙基乙基胺(0.36ml)的混合物的乙腈(10ml)溶液,在0℃搅拌30分钟。同参考例1-(5)同样地处理,得到(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(1.00g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:1706,1654,1608,1585,1520,1438,1403,1346,1299,1249,1210,1194,1175,1148,1109.
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.50-2.68(5H,m),2.92-4.08(9H,m),2.97(3H,s),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),4.30-4.46(1H,m),4.97-5.35(4H,m),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.2 4(2H,d,J=8.6Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.23(4H,d,J=8.6Hz).
(4)用参考例5-(3)得到的化合物(0.99g)的苯甲醚(1.0ml)、三氟醋酸(10ml)的混合溶液中,冰冷下加入三氟甲磺酸(0.30ml)。在室温搅拌1小时。同参考例1-(6)同样地处理,得到标记的化合物(0.90g)(参考例6)
(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)在(2S,4S)-4-(4-甲氧苄基硫)-1-甲基-2-吡咯烷羧酸(0.50g)的四氢呋喃(5ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.31ml)以及三甲基乙酰氯(0.22ml),在0℃搅拌10分钟。在此反应液中加入参考例5-(2)得到的化合物(0.47g)以及N,N-二异丙基乙基胺(0.31ml)的混合物的乙腈(10ml)溶液,在0℃搅拌30分钟。同参考例4-(1)同样地处理,得到(2S,4S)-4-(4-甲氧苄基硫)-1-甲基-2-[(3R)-3-(N-甲基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.67g)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:
1705,1647,1609,1585,1512,1440,1403,1346,1301,1248,1212,1191,1149,1107.
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.50-2.12(2H,m),2.29,2.32(3H,s×2),2.37-2.66(3H,m),3.00,3.02(3H,s×2),3.00-3.88(10H,m),3.72(2H,s),3.81(3H,s),5.23(2H,s),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.53(2H,d,J=8.6Hz),8.24(2H,d,J=8.6Hz).
(2)在用参考例6-(1)得到的化合物(0.59g)的苯甲醚(0.6ml)、三氟醋酸(6.0ml)混合溶液中,一边在冰冷下搅拌一边加入三氟甲磺酸(0.24ml),在室温搅拌1小时。同参考例1-(6)同样地处理,得到标记的化合物(0.53g)。(参考例7)(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基胍甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)在用参考例1-(2)得到的化合物(1.50g)的乙腈(15ml)溶液中,加入三苯膦(1.83g),回流1小时。在反应液中加入硫酸钠水合物(2.24g),再次回流1小时后,恢复至室温,滤除不溶物,滤液减压浓缩。在残留物中注入乙醚,滤除析出的不溶物,滤液减压浓缩。
在残留物(1.90g)的乙醇(20ml)溶液中,加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(1.02g),回流3小时。反应液恢复至室温,减压浓缩,得到的残留物用乙醚洗净。
在残留物(2.86g)的四氢呋喃(25ml)-水(25ml)的混合溶液中,冰冷下顺次加入4-硝基苄基氯甲脂(3.57g)以及1N氢氧化钠水溶液(33ml),在0℃搅拌30分钟。反应液用水稀释,二氯甲烷提取3次。合并有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯→醋酸乙酯/甲醇=9/1)进行精制,得到(3R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-硝基苄氧羰基胍甲基)吡咯烷(1.29g)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:
3393,3327,1693,1652,1641,1604,1523,1408,1347,1289
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.44(9H,s),1.68-1.52(1H,m),1.95-2.04(1H,m),2.36-2.48(1H,m),3.03(1H,dd,J=11.2,7.2Hz),3.15-3.54(5H,m),5.19(2H,s),6.72(2H,brs),7.54(2H,d,J=8.6Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz).
(2)在用参考例7-(1)得到的化合物(1.23g)的二氯甲烷(13ml)溶液中,冰冷下加入三氟醋酸(2.2ml),室温搅拌5小时。同参考例1-(4)同样地处理,得到(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基胍甲基)吡咯烷(0.72g)。
(3)在(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸(1.05g)的四氢呋喃(10ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.41ml)以及三甲基乙酰氯(0.29ml),在0℃搅拌10分钟。在此反应液中加入在参考例7-(2)得到的化合物(0.72g)以及N,N-二异丙基乙基胺(0.41ml)的混合物的乙腈(10ml)溶液,在0℃搅拌30分钟。在反应液中注入饱和食盐水,使反应停止,用醋酸乙酯提取3次。合并有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯/甲醇=9/1)进行精制,得到(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基胍甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(0.93g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
1707,1651,1609,1521,1432,1405,1346,1319,1287,1251,1207,1174,1110
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm: 1.55-2.71(5H,m),2.96-4.40(10H,m),3.72,3.74(2H,s×2),3.79(3H,s),4.97-5.38(4H,m),6.81-6.88(2H,m),7.20-7.25(2H,m),7.39-7.56(4H,m),7.99-8.25(4H,m).
(4)用参考例7-(3)得到的化合物(0.88g)的苯甲醚(1.4ml)、三氟醋酸(14ml)的混合溶液中,冰冷下一边搅拌一边加入三氟甲磺酸(0.31ml)。在室温搅拌1小时。同参考例1-(6)同样地处理,得到标记的化合物(1.28g)。(参考例8)
(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)在用参考例1-(2)得到的化合物(1.00g)的乙腈(10ml)溶液中,加入三苯膦(1.22g),回流1小时。在反应液中加入硫酸钠+水合物(1.50g),再次回流1小时后,恢复至室温,滤除不溶物,滤液减压浓缩。在残留物中注入乙醚,滤除析出的不溶物,滤液减压浓缩。
在残留物(1.27g)的乙腈(25ml)溶液中,冰冷下加入4N氯化氢-醋酸乙酯溶液(1.1ml),在0℃搅拌15分钟。此反应液在冰冷下,加入N-(4-硝基苄氧羰基)乙脒(1.15g),在50℃搅拌1.5小时。反应液恢复至室温,用醋酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯)进行精制,得到(3R)-1-叔丁氧羰基-3-[N-(4-硝基苄氧羰基)亚氨代乙酰基氨甲基]吡咯烷(1.66g)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:
3313,3112,1687,1564,1523,1411,1346,1220
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.46(9H,s),1.58-1.72(1H,m),1.95-2.12(1H,m),2.16,2.25(3H,s×2),2.39-2.53(1H,m),3.00-3.11(1H,m),3.28-3.6 2(5H,m),5.20,5.23(2H,s×2),7.57(2H,d,J=8.6Hz),8.21(2H,d,J=8.6Hz).
(2)在用参考例8-(1)得到的化合物(1.66g)的二氯甲烷(17ml)溶液中,冰冷下加入三氟醋酸(2.9ml),室温搅拌2小时。同参考例1-(4)同样地处理,得到(3S)-3-[N-(4-硝基苄氧羰基)亚氨代乙酰基氨甲基]吡咯烷(0.81g)。
(3)在(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸(1.18g)的四氢呋喃(12ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.46ml)以及三甲基乙酰氯(0.33ml),在0℃搅拌10分钟。在此反应液中加入在参考例8-(2)得到的化合物(0.81g)以及N,N-二异丙基乙基胺(0.46ml)的混合物的乙腈(10ml)溶液,在0℃搅拌30分钟。在反应液中注入饱和食盐水,使反应停止,用醋酸乙酯提取3次。合并有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯/甲醇=95/5→9/1)进行精制,得到(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(N-(4-硝基苄氧羰基)亚氨代乙酰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.05g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
3300,3113,3080,1709,1651,1608,1585,1564,1520,1439,1404,1346,1301,1241,1213,1176,1110
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.49-2.77(8H,m),3.03-4.12(10H,m),3.79(2H,s),3.84(3H,s),4.30-4.50(1H,m),5.04-5.40(4H,m),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.29(2H,d,J=8.6Hz),7.43-7.65(4H,m),8.16-8.32(4H,m).
(4)用参考例8-(3)得到的化合物(1.02g)的苯甲醚(1.5ml)、三氟醋酸(15ml)的混合溶液中,冰冷下一边搅拌一边加入三氟甲磺酸(0.36ml)。在室温搅拌1小时。同参考例1-(6)同样地处理,得到标记的化合物(1.35g)。(参考例9)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-环丙基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
(1)在参考例1-(1)得到的化合物(1.00g)的四氢呋喃(10ml)溶液中,冰冷下顺次加入三乙基胺(0.83ml)、甲磺酰氯(0.46ml),搅拌1小时。在此反应液中注入饱和食盐水停止反应,用醋酸乙酯提取3次。合并有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。
在残留物(1.53g)的甲醇溶液(10ml)中加入环丙基胺(10ml),在ボンベンロ-ル中于100℃加热4小时。反应液恢复至室温后,减压浓缩。在残留物(1.93g)的乙腈(20ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.95ml)以及4-硝基苄基氯甲酯(1.18g),在室温搅拌2小时。在此反应液中注入饱和食盐水停止反应,用醋酸乙酯提取3次。合并有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(正己烷/醋酸乙酯=4/6)进行精制,得到(3S)-1-叔丁氧羰基-3-[N-环丙基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷(0.95g)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:
1697,1607,1524,1494,1479,1453,1405,1366,1346,1288,1258,1210,1171,1141,1111
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:0.63-0.71(2H,m),0.78-0.87(2H,m),1.45(9H,s),1.55-1.68(1H,m),1.90-2.00(1H,m),2.50-2.67(2H,m),2.96-3.09(1H,m),3.18-3.59(5H,m),5.23(2H,s),7.53(2H,d,J=8.6Hz),8.23(2H,d,J=8.6Hz).
(2)在用参考例9-(1)得到的化合物(0.77g)的二氯甲烷(12ml)溶液中,冰冷下加入三氟醋酸(1.4ml),在室温搅拌3小时。同参考例1-(4)同样地处理,得到(3S)-3-[N-环丙基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基]吡咯烷(0.72g)。
(3)在(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸(1.00g)的四氢呋喃(10ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.39ml)以及三甲基乙酰氯(0.28ml),在0℃搅拌10分钟。在此反应液中加入在参考例9-(2)得到的化合物(0.72g)以及N,N-二异丙基乙基胺(0.39ml)的混合物的乙腈(10ml)溶液,在0℃搅拌30分钟。在此反应液中注入饱和食盐水停止反应,用醋酸乙酯提取3次。合并有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯)进行精制,得到(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-环丙基-N-(4-硝基苄氧羰基)氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(0.93g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
1707,1655,1609,1585,1521,1440,1404,1346,1289,1250,1210,1176,1139,1110
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:0.50-0.75(2H,m),0.75-0.95(2H,m),1.47-2.02(3H,m),2.32-2.74(3H,m),2.92-4.08(9H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),4.26-4.45(1H,m),4.97-5.34(4H,m),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.23,7.25(2H,d×2,J=8.6Hz),7.46,7.53(4H,d×2,J=8.6Hz),8.23(4H,d,J=8.6Hz).
(4)用参考例9-(3)得到的化合物(0.82g)的苯甲醚(0.8ml)、三氟醋酸(8ml)的混合溶液中,冰冷下一边搅拌一边加入三氟甲磺酸(0.24ml)。在室温搅拌1小时。同参考例1-(6)同样地处理,得到标记的化合物(0.77g)。(参考例10)
(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)在用参考例2-(2)得到的化合物(1.00g)的乙腈(10ml)溶液中,加入三苯膦(1.22g),回流1小时。在反应液中加入硫酸钠+水合物(1.50g),再次回流1小时后,恢复至室温,滤除不溶物,滤液减压浓缩。在残留物中注入乙醚,滤除析出的不溶物,滤液减压浓缩。
在残留物(1.33g)的乙腈(25ml)溶液中,冰冷下加入4N氯化氢-醋酸乙酯溶液(1.1ml),在0℃搅拌15分钟。此反应液在冰冷下,加入N-(4-硝基苄氧羰基)乙脒(1.15g),在50℃搅拌1.5小时。同参考例8-(1)同样地处理,得到(3S)-1-叔丁氧羰基-3-[N-(4-硝基苄氧羰基)亚氨代乙酰基氨甲基]吡咯烷(1.58g)。
红外吸收光谱(液膜法)γmax cm-1:
3314,3112,1690,1565,1523,1409,1346,1221
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δ ppm:1.46(9H,s),1.58-1.72(1H,m),1.95-2.12(1H,m),2.16,2.25(3H,s×2),2.39-2.53(1H,m),3.00-3.11(1H,m),3.28(5H,m),5.20,5.23(2H,s×2),7.57(2H,d,J=8.6Hz),8.21(2H,d,J=8.6Hz).
(2)在用参考例10-(1)得到的化合物(1.58g)的二氯甲烷(15ml)溶液中,冰冷下加入三氟醋酸(2.9ml),室温搅拌2小时。同参考例1-(4)同样地处理,得到(3R)-3-[N-(4-硝基苄氧羰基)亚氨代乙酰基氨甲基]吡咯烷(0.97g)。
(3)在(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸(1.06g)的四氢呋喃(10ml)溶液中,冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.41ml)以及三甲基乙酰氯(0.29ml),在0℃搅拌10分钟。在此反应液中加入在参考例10-(2)得到的化合物(0.76g)以及N,N-二异丙基乙基胺(0.41ml)的混合物的乙腈(10ml)溶液,在0℃搅拌30分钟。同参考例8-(3)同样地处理,得到(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(N-(4-硝基苄氧羰基)亚氨代乙酰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.00g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
3296,3113,3080,1708,1680,1652,1608,1584,1564,1521,1432,1405,1346,1301,1239,1216,1176,1110
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.80(8H,m),3.02-4.10(9H,m),3.78(2H,s),3.83(3H,s),4.32-4.52(1H,m),5.02-5.38(4H,m),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.45-7.69(4H,m),8.20-8.34(4H,m).
(4)用参考例10-(3)得到的化合物(1.00g)的苯甲醚(1ml)、三氟醋酸(10ml)的混合溶液中,冰冷下一边搅拌一边加入三氟甲磺酸(0.20ml),在室温搅拌1小时。同参考例1-(6)同样地处理,得到标记的化合物(0.93g)。(参考例11)
(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基胍甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)在用参考例2-(2)得到的化合物(1.01g)的干燥乙腈(10ml)溶液中,加入三苯膦(1.23g),回流1小时。在反应液中加入硫酸钠10水合物1.51g,再次回流1小时后,将反应液冷却至室温,减压浓缩过滤后的滤液。残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯/甲醇=1/1)进行分离,得到(3S)-3-氨基甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷(840mg)。此化合物与在参考例1-(9)得到的化合物的HPLC以及NMR数据完全一致。
(2)在用(1)得到的化合物(840mg)的乙醇(14ml)溶液中,加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(686mg),回流3小时。反应液恢复至室温,减压浓缩,得到的残留物用二异丙基醚洗净。
在残留物(1.50g)的四氢呋喃(20ml)-水(20ml)的混合溶液中,冰冷下顺次加入4-硝基苄基氯甲酯(2.41g)以及1N氢氧化钠水溶液(22ml),在0℃搅拌30分钟。反应液用水稀释,二氯甲烷提取3次。合并有机层用饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯/甲醇=25/1)进行精制,得到(3S)-1-叔丁氧羰基-3-(4-硝基苄氧羰基胍甲基)吡咯烷(746mg)。
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.44(9H,s),1.68-1.52(1H,m),1.96-2.04(1H,m),2.36-2.48(1H,m),3.03(1H,dd,J=11.1,7.1Hz),3.15-3.54(5H,m),5.19(2H,s),6.70(1H,brs),7.54(2H,d,J=8.6Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz).
(3)在(2)得到的化合物(701mg)的醋酸乙酯(7ml)溶液中,加入4N盐酸醋酸乙酯溶液(3.3ml),在室温搅拌1小时。反应液浓缩,残留物用乙醚洗净,得到(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基胍甲基)吡咯烷盐酸盐(在647mg)。
(4)在(2S,4S)-4-(4-甲氧基苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸(947mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中,加入N,N-二异丙基乙基胺(0.369ml)、在(3)得到的化合物(647mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(406mg)、1-羟基苯并三唑(286mg),在室温搅拌-夜。在反应化合物中加入醋酸,用水、饱和食盐水洗净,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯/甲醇=12/1)进行分离,得到(2S,4S)-4-(4-甲氧苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基胍甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷(1.13g)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
1708,1520,1251,1032,739
核磁共振光谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.5-2.7(5H,m),2.9-3.6(10H,m),3.71,3.73(2H,s×2),3.77(3H,s),3.80-3.90(1H,m),4.95-5.25(4H,m),6.87(2H,d,J=8.45Hz),7.25-7.28(2H,m),7.45-7.65(4H,m),8.15-8.3(4H,m).
(5)在用(4)得到的化合物(1.10g)的苯 甲醚(1.65ml)以及三氟醋酸(8.0ml)的混合溶液中,冰冷下一边搅拌一边加入三氟甲磺酸(0.26ml),在相同温度下搅拌30分钟。同参考例1-(6)同样地处理,得到标记的化合物(926mg)。(参考例12)
(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
(1)在由(3R)-1-叔丁氧羰基-3-羟甲基吡咯烷合成来的(3S)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷盐酸盐(367mg)的干燥二甲基甲酰胺(10ml)溶液中,加入(2S,4S)-4-(4-甲氧苄基硫)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-吡咯烷羧酸(804mg)、二异丙基乙基胺(1.16ml)、1-羟基苯并三唑(243mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(483mg),在室温搅拌10小时。减压除去溶剂,残渣溶解于醋酸乙酯,用饱和碳酸氢钠水溶液洗净,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。得到的残留物用硅胶柱层析(醋酸乙酯/甲醇=5/1→1/1)进行精制,得到粉末状的(2S,4S)-4-(4-甲氧苄基硫)-2-[(3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷(362mg)。
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.00-2.00(3H,m),2.00-3.00(2H,m),3.00-4.20(17H,m),3.73(2H,s),3.79(3H,s),4.32-4.46(1H,m),4.90-5.40(2H,m),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),8.23(2H,d,J=8.6Hz).
(2)在用(1)得到的化合物(362mg)的苯甲醚(0.68ml)、三氟醋酸(3.4ml)的混合溶液中,冰冷下一边搅拌一边加入三氟甲磺酸(0.14ml),在相同温度下搅拌30分钟。将三氟醋酸减压浓缩,残渣用己烷以及乙醚洗净,减压干燥,然后加饱和碳酸氢钠水溶液,用醋酸乙酯提取,用饱和食盐水洗净。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。得到粉末状的标记的化合物(287mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
1697,1525,1246(参考例13)
(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-2-羟乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷
使用(3S)-3-(N-2-羟乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷盐酸盐(197mg),用同参考例12-(1)、(2)同样的方法得到粉末状的标记化合物(214mg)。
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3)δppm:1.50-2.20(2H,m),2.50-2.90(2H,m),2.90-4.10(12H,m),4.15-4.30(2H,m),
4.40-4.55(1H,m),5.20-5.30(4H,m),7.50-7.60(4H,m),8.19-8.28(4H,m).
(参考例14)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-氨基甲酰甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-吡咯烷
使用(3S)-3-(N-氨基甲酰甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷盐酸盐(261mg),用同参考例12-(1)、(2)同样的方法得到粉末状的标记化合物(368mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
3371,2948,2879,1706,1645,1608,1522,1347,1259
核磁共振光谱(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.40-2.05(2H,m),2.30-2.75(3H,m),2.90-3.60(5H,m),3.60-4.95(4H,m),4.30-4.60(1H,m),5.00-5.30(4H,m),7.40-7.70(4H,m),8.10-8.30(4H,m).
(参考例15)
(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-[N-2-(4-硝基苄氧羰基氨基)乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
使用(3S)-3-[N-2-(4-硝基苄氧羰基氨基)乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基]吡咯烷盐酸盐(195mg),用同参考例12-(1)、(2)同样的方法得到粉末状的标记化合物(248mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
1705,1648,1607,1521,1437,1347
核磁共振光谱(270MHz,CDCl3+CD3OD)δppm:1.50-2.10(3H,m),2.60-2.80(2H,m),3.00-3.70(11H,m),3.80-4.00(1H,m),
4.00-4.20(1H,m),4.40-4.60(1H,m),5.15-5.30(6H,m),7.45-7.60(6H,m),
8.10-8.30(6H,m).(参考例16)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-2-二甲基氨基乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
使用(3S)-3-(N-2-二甲基氨基乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷2盐酸盐(302mg),用同参考例12-(1)、(2)同样的方法得到粉末状的标记化合物(461mg)。(参考例17)
(2S,4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-[N-2-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨基)乙基-N-甲基氨甲基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
使用(3S)-3-[N-2-(N-甲基-N-4-硝基苄氧羰基氨基)乙基-N-甲基氨甲基]吡咯烷2盐酸盐(580mg),用同参考例12-(1)、(2)同样的方法得到粉末状的标记化合物(628mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
1699,1645,1523,1442,1347
核磁共振光谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.40-2.00(3H,m),2.00-4.10(21H,m),4.30-4.60(1H,m),5.00-5.30(4H,m),7.51-7.65(4H,m),8.21-8.28(4H,m).(参考例18)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-2-氟乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
使用(3S)-3-(N-2-氟乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷盐酸盐,用同参考例12-(1)、(2)同样的方法得到标记化合物。(参考例19)
(2S,4S)-4-巯基-2-[(3R)-3-[1-甲基-2、3-双(4-硝基苄氧羰基)胍甲基]吡咯烷-1-基羰基]-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷
使用(3S)-3-[1-甲基-2、3-双(4-硝基苄氧羰基)胍甲基]吡咯烷盐酸盐(1.20g),用同参考例12-(1)、(2)同样的方法得到标记化合物(996mg)。
红外吸收光谱(KBr)γmax cm-1:
1754,1709,1645,1608,1521,1441,1405,1347
核磁共振光谱(270MHz,DMSO-d6)δppm:
1.50-2.00(2H,m),2.60-2.80(1H,m),2.90-3.05(4H,m),3.10-3.60(7H,m),
3.65-3.80(2H,m),3.80-4.05(1H,m),4.30-4.60(1H,m),5.00-5.30(6H,m),
7.45-7.70(6H,m),8.05-8.30(6H,m).(参考例20)
(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基-N-甲基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
使用(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基-N-甲基氨甲基)吡咯烷盐酸盐,用同参考例12-(1)、(2)同样的方法可以得到标记化合物。(参考例21)
(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基-N-甲基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
使用(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基-N-甲基氨甲基)吡咯烷盐酸盐,用同参考例12-(1)、(2)同样的方法可以得到标记化合物。(参考例22)
(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3S)-3-(N-2,2,2-三氟乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
使用(3S)-3-(N-2,2,2-三氟乙基-N-4-硝基苄氧羰基氨甲基)吡咯烷盐酸盐,用同参考例12-(1)、(2)同样的方法可以得到标记化合物。(参考例23)
(2S,4S)-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
使用(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨甲基甲基氨甲基)吡咯烷盐酸盐,用同参考例12-(1)、(2)同样的方法可以得到标记化合物。(参考例24)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2、3-双(4-硝基苄氧羰基)胍甲基]吡咯烷-1-基羰基]-4-巯基-1-甲基吡咯烷
使用(3S)-3-[2、3-双(4-硝基苄氧羰基)胍甲基]吡咯烷,用同参考例4-(1)、(2)同样的方法可以得到标记化合物。(参考例25)
(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
使用(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基氨甲基)吡咯烷,用同参考例4-(1)、(2)同样的方法可以得到标记化合物。(参考例26)
(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
使用(3S)-3-(4-硝基苄氧羰基亚氨甲基氨甲基)吡咯烷,用同参考例4-(1)、(2)同样的方法可以得到标记化合物。(参考例27)
(2S,4S)-2-[(3R)-3-[1-甲基-2、3-双(4-硝基苄氧羰基)胍甲基]-4-巯基-1-甲基-吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
使用(3S)-3-[1-甲基-2、3-双(4-硝基苄氧羰基)胍甲基]吡咯烷,用同参考例12-(1)、(2)同样的方法可以得到标记化合物。(参考例28)
(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基-N-甲基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
使用(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨代乙酰基-N-甲基氨甲基)吡咯烷,用同参考例4-(1)、(2)同样的方法可以得到标记化合物。(参考例29)
(2S,4S)-4-巯基-1-甲基-2-[(3R)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基-N-甲基氨甲基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷
使用(3S)-3-(N-4-硝基苄氧羰基亚氨甲基-N-甲基氨甲基)吡咯烷,用同参考例4-(1)、(2)同样的方法可以得到标记化合物。(试验例1)
体外抗菌试验
抗菌活性通过琼脂平板稀释法测定,求出对各种病原菌的最低抑菌浓度(MIC:μg/ml)。本发明的实施例3及7的化合物,对于金黄色葡萄球菌209P菌株、大肠杆菌NIHJ菌株以及绿脓杆菌No.7菌株的试验结果见表2。
另,作为对比物使用的化合物A及化合物B,见特开平5-310740号的实施例3的化合物[在本发明的通式(I)来说,R1、R2及R3全部是氢原子的化合物]。
化合物A:氨基甲基的结合位置的配置是R的异构体
化合物B:氨基甲基的结合位置的配置是S的异构体
[表2]最低抑菌浓度(MIC:μg/ml)
视测菌株
金黄色葡萄球菌 大肠杆菌 绿脓菌
209P株 NIHJ株 No.7栋实施例3 の化合物 0.02 0.02 0.05实施例7 の化合物 0.02 0.02 0.05化合物A 0.02 0.02 0.1化合物B 0.02 0.02 0.1
测定培养基使用Mueller-Hinton II agaR(MHA、Becton DikinsonMicrobiology Systems)。(试验例2)
体外抗菌试验
本发明实施例3及7的化合物以及Meropenem,对于金黄色葡萄球菌209P菌株、大肠杆菌NIHJ菌株以及绿脓杆菌3719菌株(Meropenem的耐药菌株)的试验结果见表3。
[表3]最低抑菌浓度(MIC:μg/ml)
被测菌株
金黄色葡萄球菌 肠杆 绿脓杆
209P株 NIHJ株 3719株实施例3 の化合物 ≤0.01 ≤0.01 0.2实施例7 の化合物 ≤0.01 ≤0.01 0.1Meropenem 0.02 ≤0.01 6.2
测定培养基使用Neutrient Agar Eiken(Eiken ChemicalsCo.,Ltd)
(试验例3)
体内抗菌试验(感染治疗效果)
将受试菌株的菌液接种到每组7只的小鼠(SPF、DDY系,雄性)的腹腔内,接种完毕及接种4小时后皮下给药两次,由感染5天后的生存率用Probit法求得50%有效量(ED50:mg/kg),作为每次的给药剂量。[表4]感染治疗效果(ED50:mg/kg)
被测菌株
绿脓杆1008株实施例3の化合物 0.22化合物A 0.44Meropenern 0.72
以上的试验结果显示出本发明的化合物在体外试验方面具有强大的抗菌活性,并且在体内试验方面也具有优异的感染治疗效果。即本发明的化合物(例如:实施例3的化合物),同在特开平5-310740号被公开的没有取代的氨基甲基化合物[在本发明的通式(I)中,R1、R2以及R3全部是氢原子的化合物](化合物A以及化合物B)进行比较,显示出优异的抗绿脓杆菌活性。并且本发明的化合物对于Meroprnem耐药的绿脓杆菌3719菌株等也显示出优异的抗菌活性。
本发明的化合物(例如实施例3的化合物)在血中半衰期等的体内动力学方面显示出优异的特性。更进一步说,本发明的化合物对兔子给药时进入肾皮质内的药物浓度低,将实施例3的化合物200mg/kg单剂量静脉内给予兔子时,没有显示出肾毒性。
(制剂例1)
注射剂
将实施例3的化合物500mg溶解在注射用蒸馏水5ml中,通过灭菌用过滤器后,冷冻干燥,制成注射用冻干制剂。
(制剂例2)
片剂
实施例3的化合物 50mg
乳糖 126mg
玉米淀粉 23mg
硬脂酸镁 1mg
200mg
混合上述处方的粉末,用玉米淀粉糊湿法制粒,干燥后,用压片机压片,制成每片200mg的片剂。这个片剂根据需要可以进行包糖衣。
Claims (3)
1.(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸或者其在药理学上容许的盐或衍生物。
2.一种用于细菌感染症的预防或者治疗的组合物,含有(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸或者其在药理学上容许的盐或衍生物作为有效成分。
3.(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-甲基氨基甲基吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-4-基硫]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸或者其在药理学上容许的盐或衍生物在制备用于细菌感染症的预防或者治疗的药品中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10736496 | 1996-04-26 | ||
JP107364/96 | 1996-04-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1223655A CN1223655A (zh) | 1999-07-21 |
CN1093861C true CN1093861C (zh) | 2002-11-06 |
Family
ID=14457217
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97195799A Expired - Fee Related CN1093861C (zh) | 1996-04-26 | 1997-04-25 | 1-甲基碳青霉烯衍生物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5977097A (zh) |
EP (1) | EP0900797B1 (zh) |
KR (1) | KR20000064997A (zh) |
CN (1) | CN1093861C (zh) |
AT (1) | ATE222588T1 (zh) |
AU (1) | AU710881B2 (zh) |
CA (1) | CA2252723A1 (zh) |
CZ (1) | CZ342098A3 (zh) |
DE (1) | DE69714841T2 (zh) |
DK (1) | DK0900797T3 (zh) |
ES (1) | ES2180977T3 (zh) |
HK (1) | HK1018260A1 (zh) |
HU (1) | HUP9902149A3 (zh) |
NO (1) | NO312900B1 (zh) |
NZ (1) | NZ332453A (zh) |
PT (1) | PT900797E (zh) |
RU (1) | RU2162088C2 (zh) |
WO (1) | WO1997041123A1 (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP9901376A3 (en) * | 1995-12-21 | 2000-03-28 | Sankyo Company Ltd Chuo Ku | 1-methylcarbapenem derivatives, their use, production thereof and medicaments containing the same |
AU1415500A (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-26 | Sankyo Company Limited | 1-methylcarbapenem derivatives |
AU748949B2 (en) * | 1999-06-23 | 2002-06-13 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
KR100628676B1 (ko) * | 2001-09-26 | 2006-09-27 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 카바페넴 화합물의 제조방법 |
JPWO2008026527A1 (ja) * | 2006-08-28 | 2010-01-21 | 株式会社カネカ | 3−シアノピロリジン誘導体およびその塩の製造方法 |
CN101357917B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-03-23 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有甲酰肼基的碳青霉烯化合物 |
CN101367809B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基吡咯烷甲酰肼的培南衍生物 |
CN101362760B (zh) * | 2007-08-07 | 2010-12-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 1β-甲基碳代青霉烯化合物 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
JP2752143B2 (ja) * | 1988-04-01 | 1998-05-18 | 三共株式会社 | カルバペネム誘導体 |
ES2067534T3 (es) * | 1988-04-01 | 1995-04-01 | Sankyo Co | Derivados de 2-(heterocicliltio)carbapenemo, su preparacion y su aplicacion como antibioticos. |
JPH023687A (ja) * | 1988-06-22 | 1990-01-09 | Sankyo Co Ltd | 1−メチルカルバペネム誘導体 |
JPH04211083A (ja) * | 1990-02-23 | 1992-08-03 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−3−カルボン酸誘導体 |
NZ237191A (en) * | 1990-02-23 | 1992-12-23 | Sankyo Co | 2-((substituted amide) substituted heterocyclylthio) carbpen-2-em derivatives and pharmaceutical compositions |
NO302475B1 (no) * | 1991-06-04 | 1998-03-09 | Sankyo Co | 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse |
US5712267A (en) * | 1991-06-04 | 1998-01-27 | Sankyo Company,. Limited | Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
HU218676B (hu) * | 1992-03-11 | 2000-10-28 | Sankyo Co. Ltd. | Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
JP3411589B2 (ja) * | 1992-05-11 | 2003-06-03 | 第一製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
JP3344662B2 (ja) * | 1992-09-14 | 2002-11-11 | 三共株式会社 | カルバペネム−3−カルボン酸誘導体 |
JPH06199860A (ja) * | 1992-09-16 | 1994-07-19 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム誘導体 |
JPH07228570A (ja) * | 1993-12-22 | 1995-08-29 | Sankyo Co Ltd | 4−メルカプトピロリジン誘導体 |
JP3199300B2 (ja) * | 1994-05-09 | 2001-08-13 | 三共株式会社 | 1−メチルカルバペネム誘導体 |
JPH0848667A (ja) * | 1994-06-03 | 1996-02-20 | Sankyo Co Ltd | 4−メルカプトピロリジン誘導体 |
-
1997
- 1997-04-25 NZ NZ332453A patent/NZ332453A/xx unknown
- 1997-04-25 HU HU9902149A patent/HUP9902149A3/hu unknown
- 1997-04-25 CN CN97195799A patent/CN1093861C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-25 CZ CZ983420A patent/CZ342098A3/cs unknown
- 1997-04-25 CA CA002252723A patent/CA2252723A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-25 EP EP97919696A patent/EP0900797B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-25 AU AU24076/97A patent/AU710881B2/en not_active Ceased
- 1997-04-25 DK DK97919696T patent/DK0900797T3/da active
- 1997-04-25 AT AT97919696T patent/ATE222588T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-25 WO PCT/JP1997/001452 patent/WO1997041123A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-04-25 KR KR1019980708512A patent/KR20000064997A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-25 DE DE69714841T patent/DE69714841T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-25 PT PT97919696T patent/PT900797E/pt unknown
- 1997-04-25 ES ES97919696T patent/ES2180977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-25 RU RU98119310/04A patent/RU2162088C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-22 US US09/176,804 patent/US5977097A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-23 NO NO19984948A patent/NO312900B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-22 HK HK99103162A patent/HK1018260A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP9902149A3 (en) | 2002-01-28 |
NO984948D0 (no) | 1998-10-23 |
DK0900797T3 (da) | 2002-09-09 |
NO312900B1 (no) | 2002-07-15 |
EP0900797B1 (en) | 2002-08-21 |
WO1997041123A1 (fr) | 1997-11-06 |
DE69714841T2 (de) | 2003-05-28 |
US5977097A (en) | 1999-11-02 |
PT900797E (pt) | 2002-11-29 |
DE69714841D1 (de) | 2002-09-26 |
KR20000064997A (ko) | 2000-11-06 |
ES2180977T3 (es) | 2003-02-16 |
CZ342098A3 (cs) | 1999-02-17 |
RU2162088C2 (ru) | 2001-01-20 |
EP0900797A1 (en) | 1999-03-10 |
CN1223655A (zh) | 1999-07-21 |
HK1018260A1 (en) | 1999-12-17 |
ATE222588T1 (de) | 2002-09-15 |
NO984948L (no) | 1998-12-21 |
HUP9902149A2 (hu) | 1999-10-28 |
AU710881B2 (en) | 1999-09-30 |
EP0900797A4 (en) | 2000-07-19 |
CA2252723A1 (en) | 1997-11-06 |
AU2407697A (en) | 1997-11-19 |
NZ332453A (en) | 2000-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1036006C (zh) | 抗菌素化合物碳代青霉烯 | |
CN1129596C (zh) | 头孢烯化合物的合成中间体 | |
CN1113233A (zh) | 吡咯烷衍生物的制备方法 | |
CN1037149A (zh) | 3-链烯基-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸化合物的制备方法 | |
CN1223859A (zh) | 药物组合物的制备方法 | |
CN1066657A (zh) | 抗菌化合物 | |
CN1095843C (zh) | 1-甲基碳代青霉烯衍生物 | |
CN1093861C (zh) | 1-甲基碳青霉烯衍生物 | |
CN1079396C (zh) | 用作选择性凝血酶抑制剂的芳族脒衍生物 | |
CN1340053A (zh) | 依泊昔酮衍生物、其制备方法及药物用途 | |
CN1037180C (zh) | 抗微生物的碳代青霉烯衍生物的制备方法 | |
CN1077957A (zh) | 抗菌化合物 | |
CN1289498C (zh) | 1-甲基碳青霉素烯衍生物 | |
CN85109699A (zh) | 卡巴盘尼姆(carbapenem)的制备和用途 | |
CN1222508C (zh) | 缩合硫酰胺的制备方法 | |
CN1612879A (zh) | 新的卡巴培南化合物 | |
CN1275970C (zh) | 新的碳青霉烯类衍生物 | |
CN1092649C (zh) | 噻唑烷酮化合物或以其作为有效成分的心绞痛治疗剂或预防剂 | |
CN1098104A (zh) | 2-(2-取代的吡咯烷-4-基)硫代-碳青霉烯类衍生物 | |
CN1032061C (zh) | 氨基烷基吡咯烷基硫代碳杂青霉烯衍生物的制备方法 | |
CN1173979C (zh) | 丙烯基头孢茵素衍生物 | |
CN1484645A (zh) | 新型β-内酰胺化合物及其制备方法 | |
CN1188418C (zh) | 用作抗生素的具有环状氨基胍取代基的头孢菌素 | |
CN1020340C (zh) | 1-碳代头孢菌素类抗生素的制备方法 | |
CN1084173A (zh) | 1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其制备 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1019589 Country of ref document: HK |