CN1612879A - 新的卡巴培南化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由以下通式[1]表示的新的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐：其中E环代表苯环或噻吩环；R1代表烷基等；A代表亚烷基等；R0代表氢原子、氨基甲酰基、羧基等；R代表氢原子等；Y代表氢原子、烷基等。由于青霉素结合蛋白(PBP)的突变体存在于广泛范围内的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中，特别是对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)等中，所以流感病毒已对存在的β－内酰胺药物获得广泛的耐药性，因此本发明意欲提供对流感病毒具有优良的抗菌活性的β－内酰胺药物。

Description

新的卡巴培南化合物
技术领域
本发明涉及新的卡巴培南(carbapenem)化合物。更具体地说，本发明涉及新的卡巴培南化合物，其中取代的苯基或取代的噻吩基在7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯的3位上被直接取代，后者为所述卡巴培南化合物的基核。此外，本发明涉及含有这样的化合物的抗菌剂。
背景技术
已开发并上市的卡巴培南化合物在消化道中的可吸收性差，因此，它们在临床上仅以注射剂，即静脉内注射剂的形式使用。然而，在临床领域，从患者、治疗对象等的情况或愿望考虑，迫切需要选择几种给药途径。特别是，与注射剂对患者给药比较，抗菌剂的口服给药既容易又方便。考虑到在家中对患者照顾，口服给予抗菌剂是较方便的，因而临床可用性极高。临床领域迫切需要开发具有强效抗菌活性，特别是抑制流感嗜血杆菌(流感嗜血杆菌广泛获得对已知β-内酰胺药物与青霉素结合蛋白(PBP)的突变的抑制作用的耐受性，最近耐药的流感嗜血杆菌的被越来越多分离出来，并产生了一种临床上的麻烦，例如，对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)和不产生β-内酰胺酶的对阿莫西林耐药的流感嗜血杆菌(BLNAR))，且安全性高并能口服给予的卡巴培南化合物。然而，尚无这样的药物投放市场。例如，WO92/03437公开了迄今一直在进行研究和开发的三环卡巴培南化合物。这些化合物具有特征结构，即在侧链上具有通过C-C键稠合的环，并且它们可以被修饰为其前体药物，以增加口服的可吸收性，但是未报道它们在临床试验中的安全性。此外，现存在几个已知的1β甲基卡巴培南化合物(日本专利公布2-49783、日本专利公布8-53453、日本专利公布4-279588、日本专利公布2-223587、WO98/34936、WO99/57121，抗菌剂和化疗，3月，1999，460-464页)。它们都有1β-甲基和通过硫醚键结合的侧链的结构特性，据认为这些结构特性有利于增加化学稳定性和体内(生物学)的稳定性，并能被修饰为它们的前体药物，以增加口服可吸收性。尤其是，对日本专利公布2-49783和日本专利公布8-53453公开的化合物进行了临床试验，但是它们的安全性及其它方面尚不清楚。
另一方面，自二十世纪八十年代以来，就已知具有通过C-C键连接的芳环作为侧链结构的卡巴培南化合物(美国专利4775669、美国专利5258509、Tetrahedron，1983，第39卷，2531-2549页、Journal ofMedicinal Chemistry，1987，第30卷，871-880页)。虽然对这些化合物尚有许多其它的报道，但这些报道仅涉及对其注射剂的研究和开发，而没有涉及对其口服应用的研究。
发明的公开
本发明的目的是提供对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，特别是流感嗜血杆菌(流感嗜血杆菌获得对已知β-内酰胺药物与青霉素结合蛋白(PBP)的突变体，例如，对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)和不产生β-内酰胺酶的对阿莫西林耐药的流感嗜血杆菌(BLNAR)的抑制作用的耐受性，最近分离的流感嗜血杆菌越来越多并产生了临床问题)具有有效抗菌活性并具有优良的口服可吸收性的卡巴培南化合物。
本发明者经广泛地研究，发现卡巴培南化合物，其中取代的苯基或取代的噻吩基在7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯的3位被直接取代，后者为卡巴培南化合物的基核，其具有对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，特别是流感嗜血杆菌具有有效的抗菌活性，流感嗜血杆菌获得对已知β-内酰胺药物与青霉素结合蛋白(PBP)的突变体，例如，对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)和不产生β-内酰胺酶的对阿莫西林耐药的流感嗜血杆菌(BLNAR)的抑制作用的耐受性(最近分离的流感嗜血杆菌越来越多并产生了临床问题)。另外，他们也发现，具有在2-羧基上取代的基团(所述基团能够通过在活体内水解再生为羧基)的化合物经口服给予后在消化道显示出良好的可吸收性，并且在活体内转化为2-脱酯化的化合物后显示出有效的抗菌活性，并且还显示出对肾脱氢肽酶的优良的耐受性，从而最终实现了本发明。
即，本发明涉及：
1.由下式[1]表示的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，
其中E环为苯或噻吩；
R1为C1-C3烷基或由羟基取代的C1-C3烷基；
A为-(CH2)r-，其中r为1-3；-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t分别独立为0-3；-(CH2)s-S-(CH2)t-，其中s和t与如上定义相同；-(CH2)s-NRa-(CH2)t-，其中s和t与如上定义相同，Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-CRb＝N-(CH2)t-，其中Ra、s和t与如上定义相同，Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)t-，其中Ra、Rb、s和t与如上定义相同，Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；
R0为氢原子或下式[2]，
其中X为氧原子或硫原子，R2和R3分别独立为(1)氢原子，(2)任选取代的C1-C6烷基，(3)任选取代的C3-C7环烷基，(4)其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基，(5)其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基，或(6)任选取代的3-7元杂环；或者R2和R3与氮原子结合在一起形成可被任选取代的3-7元杂环，
或R0为下式[3]，
其中X为氧原子或硫原子，m为0或1，R3a为氢原子、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基、其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基或任选取代的3-7元杂环；但是当X为氧原子且m为1时，R3a还可以是在体内经水解再生为羧基的基团，但当t为0和m为1时，R3a为除氢外的其它基团；
R为氢原子或在体内经水解再生为羧基的基团；
Y为氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、任选被保护的羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任选被保护的羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5，或者由选自以下基团取代的C1-C6烷基：任选被保护的羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任选被保护的羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5。氨基可以任选被保护，而两个以上的Y可以在E环上任选被取代；
R4和R5分别独立为(1)氢原子，(2)任选取代的C1-C6烷基，(3)任选取代的C3-C7环烷基，(4)其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基，(5)其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基，或(6)任选取代的3-7元杂环；或者R4和R5与氮原子结合在一起形成吡咯烷、哌啶或氮杂庚环(azepane)。
2.根据上面1的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中在体内经水解再生为羧基的基团由下式[4]表示，
Figure A0282679000241
其中R6为氢原子或C1-C6烷基，R7为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基，n为0或1。
3.根据上面1的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R由下式[4]表示，
Figure A0282679000242
其中R6、R7和n如在上面2中的定义相同。
4.根据上面1的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为新戊酰氧基甲基。
5.根据上面1的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
6.根据上面1-5中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为1-羟乙基。
7.根据上面1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0为氢原子。
8.根据上面1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[2]表示，
Figure A0282679000243
其中X、R2和R3与在上面1中的定义相同。
9.根据上面1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[2a]表示，
其中R2和R3与在上面1中的定义相同。
10.根据上面1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3]表示，
其中X、m和R3a与在上面1中的定义相同。
11.根据上面1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3a]表示，
其中m和R3a与在上面1中的定义相同。
12.根据上面1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3b]表示，
Figure A0282679000254
其中R’为在体内经水解再生为羧基的基团。
13.由下式[1d]表示的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A0282679000255
其中E环为苯或噻吩；
A为-(CH2)r-，其中r为1-3；-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t分别独立为0-3；-(CH2)s-S-(CH2)t-，其中s和t与如上定义相同；-(CH2))s-NRa-(CH2)t-，其中s和t与如上定义相同，Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-CRb＝N-(CH2)t-，其中Ra、s和t与如上定义相同，Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)t-，其中Ra、Rb、s和t与如上定义相同，Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；
R0为氢原子或下式[2]，
Figure A0282679000261
其中X为氧原子或硫原子，R2和R3分别独立为(1)氢原子，(2)任选取代的C1-C6烷基，(3)任选取代的C3-C7环烷基，(4)其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基，(5)其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基，或(6)任选取代的3-7元杂环；或者R2和R3与氮原子结合在一起形成可被任选取代的3-7元杂环，
或R0为下式[3]，
其中X为氧原子或硫原子，m为0或1，R3a为氢原子、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基、其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基或任选取代的3-7元杂环；但是当X为氧原子且m为1时，R3a还可以是在体内经水解再生为羧基的基团，但当t为0和m为1时，R3a为除氢外的其它基团；
R为氢原子或在体内经水解再生为羧基的基团；
Y为氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、任选被保护的羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2- C7烷基氧基羰基、任选被保护的羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5或-NR4CONR4R5，或者由选自以下基团取代的C1-C6烷基：任选被保护的羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任选被保护的羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5。氨基可以任选被保护，而两个以上的Y可以在E环上任选被取代；
R4和R5分别独立为(1)氢原子，(2)任选取代的C1-C6烷基，(3)任选取代的C3-C7环烷基，(4)其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基，(5)其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基，或(6)任选取代的3-7元杂环；或者R4和R5与氮原子结合在一起形成吡咯烷、哌啶或氮杂庚环。
14.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0为氢原子。
15.根据上面13中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[2]表示，
Figure A0282679000271
其中X、R2和R3与在上面13中的定义相同。
16.根据上面13中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[2a]表示，
其中R2和R3与在上面13中的定义相同。
17.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3]表示，
Figure A0282679000281
其中X、m和R3a与在上面13中的定义相同。
18.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3a]表示，
Figure A0282679000282
其中m和R3a与在上面13中的定义相同。
19.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3b]表示，
其中R’与在上面12中的定义相同。
20.根据上面13-19中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
21.根据上面13中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R0为氢原子。
22.根据上面13中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R0由下式[2]表示，
Figure A0282679000284
其中X、R2和R3与在上面13中的定义相同。
23.根据上面13中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R0由下式[2a]表示，
Figure A0282679000291
其中R2和R3与在上面13中的定义相同。
24.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R0由下式[3]表示，
Figure A0282679000292
其中X、m和R3a与在上面13中的定义相同。
25.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R0由下式[3a]表示，
Figure A0282679000293
其中m和R3a与在上面13中的定义相同。
26.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R0由下式[3b]表示，
Figure A0282679000294
其中R’与在上面12中的定义相同。
27.根据上面21-26中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
28.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，R0为氢原子。
29.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，R0为由下式[2]表示的基团，
Figure A0282679000301
其中X、R2和R3与在上面13中的定义相同。
30.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，R0为由下式[2a]表示的基团，
其中R2和R3与在上面13中的定义相同。
31.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)w-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，R0为由下式[3]表示的基团，
其中X、m和R3a与在上面13中的定义相同。
32.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，R0为由下式[3a]表示的基团，
Figure A0282679000312
其中m和R3a与在上面13中的定义相同。
33.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，R0为由下式[3b]表示的基团，
Figure A0282679000321
其中R’与在上面12中的定义相同。
34.根据上面28-33中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
35.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为氢原子。
36.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为由下式[2]表示的基团，
Figure A0282679000322
其中X、R2和R3与在上面13中的定义相同。
37.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为由下式[2a]表示的基团，
其中R2和R3与在上面13中的定义相同。
38.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为由下式[3]表示的基团，
其中X、m和R3a与在上面13中的定义相同。
39.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为由下式[3a]表示的基团，
Figure A0282679000332
其中m和R3a与在上面13中的定义相同。
40.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为由下式[3b]表示的基团，
Figure A0282679000333
其中R’与在上面12中的定义相同。
41.根据上面35-40中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
42.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，R0为氢原子。
43.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，R0为由下式[2]表示的基团，
Figure A0282679000334
其中X、R2和R3与在上面13中的定义相同。
44.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，R0为由下式[2a]表示的基团，
其中R2和R3与在上面13中的定义相同。
45.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基和R0为由下式[3]表示的基团，
其中X、m和R3a与在上面13中的定义相同。
46.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基和R0为由下式[3a]表示的基团，
Figure A0282679000343
其中m和R3a与在上面13中的定义相同。
47.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基和R0为由下式[3b]表示的基团，
Figure A0282679000344
其中R’与在上面12中的定义相同。
48.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，R0为氢原子，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
49.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，Y为氢原子和R0为由下式[2]表示的基团，
Figure A0282679000351
其中X、R2和R3与在上面13中的定义相同，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
50.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，Y为氢原子和R0为由下式[2a]表示的基团，
Figure A0282679000352
其中R2和R3与在上面13中的定义相同，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
51.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，Y为氢原子和R0为由下式[3]表示的基团，
Figure A0282679000361
其中X、m和R3a与在上面13中的定义相同，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
52.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，Y为氢原子和R0为由下式[3a]表示的基团，
Figure A0282679000362
其中m和R3a与在上面13中的定义相同，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
53.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，Y为氢原子和R0为由下式[3b]表示的基团，
其中R’与在上面12中的定义相同，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
54.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONH2，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
55.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONHMe，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
56.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONMe2，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
57.根据上面54-56中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
58.根据上面54-57中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
59.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONH2，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
60.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONHMe，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
61.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONMe2，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
62.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONH2，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
63.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-或-CH2-，R0为CONH2，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
64.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-OCH2-、-CH2O或-O-，R0为CONH2，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
65.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONH2，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
66.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONHMe，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
67.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-或-CH2-，R0为CONHMe，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
68.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-OCH2-、-CH2O、-O-，R0为CONHMe，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
69.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONHMe，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
70.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONMe2，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
71.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-或-CH2-，R0为CONMe2，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
72.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-OCH2-、-CH2O或-O-，R0为CONMe2，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
73.根据上面13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONMe2，Y为氢原子，相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
74.一种药物，它包含作为活性成分的根据上面1-73中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐。
75.一种抗菌剂，它包含作为活性成分的根据上面1-73中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐。
实施本发明的最佳方式
本发明的第一方面涉及上面的卡巴培南化合物。涉及本说明书的各种术语和优选的实施例说明如下。
在R1中的“C1-C3烷基”包括直链或支链C1-C3烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基等，优选乙基或异丙基。
在R1中的“由羟基取代的C1-C3烷基”包括具有C1-C3的基团，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟丙基，优选1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基等，更优选1-羟基乙基。
“C1-C6烷基”包括直链或支链C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，优选直链或支链C1-C3烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基等，且更优选甲基或乙基。
“其中可任选含有杂原子的芳基”包括含有0-3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-10元单环或稠合的多环芳环，如苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基、喹唑啉基、异喹唑啉基等，优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或三唑基，更优选吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。
“其中环上可任选含有杂原子的芳烷基”包括含有0-3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-10元单环或稠合的多环芳环与C1-C3亚烷基的组合，如苄基、苯乙基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、哒嗪基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基、三唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻唑基甲基、萘基甲基、喹唑啉基甲基、异喹唑啉基甲基等，优选吡啶基甲基、嘧啶基甲基、哒嗪基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基或三唑基甲基，且更优选吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基或噻唑基甲基。
“C3-C7环烷基”包括具有C3-C7的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“任选取代的C1-C6烷基”、“任选取代的C3-C7环烷基”、“其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基”和“其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基”的取代基包括羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、C3-C7环烷基、任选被保护的羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-R4SO2NR4R5、-NR4CONR4R5，(其中R4和R5与如上定义的相同)，-COOCH2OCOR8(其中R8为C1-C6烷基)等。这些取代基可以任选被适当地保护基团保护。所述取代基的位置和数目没有限制，只要它们在化学上是可能的即可。
“C1-C6烷氧基”包括直链或支链C1-C6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，优选直链或支链C1-C3烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等，更优选甲氧基或乙氧基。
“C1-C6烷基硫代”包括直链或支链C1-C6烷基硫代，如甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、异丙基硫代、正丁基硫代、异丁基硫代、叔丁基硫代、正戊基硫代、正己基硫代等，优选直链或支链C1-C3烷基硫代，如甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、异丙基硫代，更优选甲基硫代或乙基硫代。
“C2-C7烷基羰基”包括直链或支链C2-C7烷基羰基，如乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基等，优选直链或支链C2-C4烷基羰基，如乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基等，更优选乙酰基或丙酰基。
“C2-C7烷基羰基氧基”包括直链或支链C2-C7烷基羰基氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、正己基羰基氧基等，优选直链或支链C2-C4烷基羰基氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基等，更优选乙酰氧基或丙酰氧基。
“C2-C7烷氧基羰基”包括直链或支链C2-C7烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基等，优选直链或支链C2-C4烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等，更优选甲氧基羰基或乙氧基羰基。
“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子、氯原子或溴原子。
在R2和R3中优选的基团为氢原子、任选取代的C1-C6烷基、其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基或其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基，更优选为氢原子、任选取代的甲基、任选取代的乙基、其中可任选含有杂原子的芳基或其中环上可任选含有杂原子的芳烷基。
在R2、R3和R3a中的“3-7元杂环”和其中R2和R3与氮原子结合在一起形成的“3-7元杂环”包括含有1-2个氮原子，0-1个硫原子或0-1个氧原子的3-7元饱和或不饱和杂环，如1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢吡咯、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、氮杂庚环、四氢氮杂、四氢二氮杂、六氢二氮杂等，优选氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢吡啶、哌嗪、噻唑啉、噻唑烷、吗啉或硫代吗啉，更优选氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢吡啶、噻唑啉、噻唑烷或吗啉。
R3a的优选基团为氢原子、任选取代的C1-C6烷基、其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基或其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基，更优选为氢原子、任选取代的甲基、任选取代的乙基、其中可任选含有杂原子的芳基或其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基。
在“任选取代的C3-C7元杂环”上的取代基包括C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、卤原子、氰基等。
“在体内经水解再生为羧基的基团”包括任何基团，只要所述基团在体内经水解再生为羧基即可，它包括任何被用于转化为称作前体药物的化合物的基团，优选为由下式[4]表示的基团，
Figure A0282679000431
其中R6、R7和n与如上的定义相同。
其实例有新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、环己基乙酰氧基甲基、1-甲基环己基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基-1-乙基、环己基氧基羰基氧基-1-乙基等，优选为新戊酰基氧基甲基。在体内经水解再生为羧基的其它基团包括C1-C6烷基(如甲基、乙基等)、C2-C12烷氧基烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基等)和(2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基、(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基等，更优选(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基。
常用的各种保护基团被用作羧基的保护基团，优选包括直链或支链C1-C6烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、C1-C6卤代烷基(如2-碘代乙基、2，2，2-三氯乙基等)、C2-C7烷氧基甲基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基等)、C2-C7烷基羰基氧基甲基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等)、C4-C111-烷氧基羰基氧基乙基(如1-乙氧基羰基氧基乙基等)、芳烷基(如苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基等)、C3-C7链烯基(如烯丙基、3-甲基烯丙基等)、二苯甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、(2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基、(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基等。
常用的各种保护基团被用作羟基、氨基、脒基或胍基的保护基团，优选包括C2-C7烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基等)，C1-C5卤代烷氧基羰基(如2-碘代乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)，任选取代的C2-C7链烯基氧基羰基(如烯丙氧基羰基等)，芳烷基氧基羰基(如苄氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、邻硝基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基等)，三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)。此外，可以使用在体内经水解再生为羟基和/或氨基、脒基或胍基的各种保护基团，如(5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基羰基。
优选的E环为苯。
关于A，优选其中r为1-2，或s和/或t为0。更优选A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-。
优选X为氧原子。
优选Y为氢原子、任选被保护的羟基、C1-C6烷氧基、卤原子或氰基，更优选为氢原子。
本发明的卡巴培南化合物的药学上可接受的盐包括常规的非毒性盐。这样的盐包括与分子内羧酸所成的盐，与无机碱所成的盐如钠、钾、钙、镁、铵盐等，与有机碱所成的盐如三乙基铵、吡啶鎓、二异丙基铵盐等，或作为与分子内碱性基团所成的盐，与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸所成的盐，或与有机酸如甲酸、乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸所成的盐等。
本发明的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐可以为其酸酐、水合物或溶剂合物的形式。
本发明的第二个方面涉及含有作为活性成分的卡巴培南化合物的药用组合物。
由于本发明的卡巴培南化合物具有有效的抗菌活性、良好的口服可吸收性，并且对DHP-1具有稳定性，因此期望所述化合物可作为在临床上应用的有效抗菌剂，尤其是口服抗菌剂。
本发明的卡巴培南化合物显示广泛的抗菌谱，包括革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌等，以及革兰氏阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌属、肺炎杆菌、淋病奈瑟氏菌、布兰汉氏球菌属等。已发现本发明的卡巴培南化合物具有强效抗菌活性，特别是抑制流感嗜血杆菌(流感嗜血杆菌广泛获得对已知β-内酰胺药物与青霉素结合蛋白(PBP)的突变的抑制作用的耐受性，最近耐药的流感嗜血杆菌的分离越来越多并且产生了一种临床上的麻烦，例如，对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)和不产生β-内酰胺酶的对阿莫西林耐药的流感嗜血杆菌(BLNAR))。
众所周知，脱氢肽酶-I(DHP-I)，一种肾酶，可容易地水解衍生自天然来源的卡巴培南。本发明的某些卡巴培南化合物显示对DHP-I的耐受性，因而有可能单独使用它们。然而，必要时，将本发明的化合物与DHP-I抑制剂一起使用也是可能的。
当在治疗由细菌引起的感染性疾病中用作抗菌剂时，本发明的卡巴培南化合物例如以片剂、胶囊、散剂、糖浆剂等形式经口服给予，或经胃肠外如静脉内注射、肌内注射给药或经直肠给药。
如上所述的合适的给药形式可以以常规方式，通过将活性成分与药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂等混合来制备。当以注射剂的形式给予时，可以向其中加入药学上可接受的缓冲剂、增溶剂、等渗剂等。
所述化合物的剂量根据症状、年龄、体重、给药形式、给药次数等变化，但对成人而言，剂量通常在100-3000mg/天的范围内，该剂量可以一次或分成几个剂量单位给予。此外，必要时，所述化合物的剂量可以增加或减少。
本发明的卡巴培南化合物通过各种已知的方法(Tetrahedron，39，2531-2549(1983)，Tetrahedron Letters，31，2853-2856(1990)，同上(ibid).34，3211-3214(1993)，同上36，4563-4566(1995)，日本专利公开B4-40357，等)制备。例如如下阐述这些方法中的其中一种：
Figure A0282679000461
其中E环、R1、A、R6、R7和Y与如上的定义相同，R9为羧基的保护基团，R1a和R1b分别为C1-C3烷基或由被保护的羟基取代的C1-C3烷基，而R0a和R0b分别为羟基、氨基、脒基、胍基、巯基的保护基团、由下式[2]表示的基团，
其中X、R2和R3与上述的定义相同，或者为由下式[3]表示的基团，
Figure A0282679000472
其中X、m和R3a与上述的定义相同，
Z为氯原子、溴原子或碘原子。
步骤1：用于制备化合物4的方法
在酸催化剂的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物2和化合物3的反应制备化合物4。所述催化剂包括氯化锌、溴化锌、碘化锌、氯化锡(IV)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟化硼·乙醚复合物等。
所述惰性溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、一氯苯、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯等。
该反应在-78℃至+60℃，优选在-30℃至+40℃下进行。
通过烯醇-醚化各种苯乙酮衍生物或乙酰基噻吩衍生物制备起始原料3，这些衍生物原料根据已知的方法(如“有机化合物的合成和反应”[II]751-875页(1977)，Sin Jikken Kagaku Kouza，日本化学协会编辑，第14卷(Maruzen)，或有机合成[III]，醛·酮·醌(OrganicSynthesis[III]，Aldehyde·ketone·quinone)，149-353页(1991)，SinJikken Kagaku Kouza，日本化学协会编辑，第4版(Maruzen))制备。
步骤2：用于制备化合物6的方法
在脱水条件下，在惰性溶剂中，通过将化合物4与化合物5A加热制备相应的半缩醛化合物。所述惰性溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、苯、甲苯、二甲苯等。
该反应在+50℃至+200℃，优选在+80℃至+150℃下进行。根据已知的方法(如有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，61，7889-7894(1996))，在碱的存在下，在惰性溶剂中，使化合物4与化合物5B反应，得到亚氨基化合物，然后可将该亚氨基化合物还原，得到相应的半缩醛化合物。所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。用于亚氨基化(imidation)的惰性溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯等。用于亚氨基化的反应温度为-50℃至+50℃，优选-30℃至+30℃。还原剂优选为锌，该还原反应优选在溶剂如乙酸和二氯甲烷的混合物、乙酸和1，2-二氯乙烷的混合物、乙酸和一氯苯的混合物等中进行。还原的反应温度为-50℃至+50℃，优选-30℃至+30℃。
使如此获得的半缩醛化合物与氯化剂如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等反应，得到化合物6。所述氯化反应在碱，如二甲基吡啶、吡啶、喹啉、二异丙基乙胺、三乙胺等的存在下，在惰性溶剂如乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷等中进行。反应温度为-78℃至+60℃，优选-30℃至+40℃。
步骤3：用于制备化合物7的方法
在碱，如二甲基吡啶、吡啶、喹啉、二异丙基乙胺、三乙胺等的存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃、二氧六环、二乙氧基乙烷等中，使化合物6与三苯膦反应，得到化合物7。反应温度为0℃至+100℃，优选+10℃至+70℃。
步骤4：用于制备化合物8的方法
必要时，除去R1a上的羟基的保护基团和R0a上的保护基团，接着对它们进行再保护，得到化合物8。除去保护基团和引入保护基团通过常规方法(见例如T.W.Greene：Protecting groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，J.Wiley & Sons Inc.，1981)进行。
步骤5：用于制备化合物9的方法
在+80℃至+200℃下，在惰性溶剂如苯、甲苯、二甲苯等中，使化合物8进行环化反应
步骤6：用于制备化合物10的方法
除去化合物9的R0b的保护基团，必要时再使其经历已知的化学反应(酰化反应、氨基甲酸酯-形成、脲-形成等)，得到化合物10。通过常规方法(见例如T.W.Greene：Protecting groups in OrganicSynthesis，J.Wiley & Sons Inc.，1981)除去保护基团。
步骤7：用于制备卡巴培南1(R＝氢原子)的方法
通过除去化合物9中R9的羧基的保护基团，并且当R1b的羟基被保护时，除去该保护基团，可以制备卡巴培南1。保护基团的除去通过常规方法进行，即通过用酸、碱、还原剂等的处理进行(见例如T.W.Greene：Protecting groups in Organic Synthesis，J.Wiley & SonsInc.，1981)。此外，当R0b为羟基、氨基、脒基、胍基或巯基的保护基团时，必要时可进行后续的已知化学反应(酰化反应、氨基甲酸酯-形成、脲-形成)。
步骤8：用于制备卡巴培南化合物1(R＝保护基团，其可以在体内经水解再生为羧基)的方法
根据常规方法，向卡巴培南化合物1(R＝氢原子)中引入可以在体内经水解再生为羧基的保护基团，可获得卡巴培南化合物1(R＝可以在体内经水解再生为羧基的保护基团)。例如，必要时，在碱如二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠的存在下，使卡巴培南化合物1(R＝氢原子)或其羧酸盐与卤化物11反应和酯化，得到卡巴培南化合物(R＝可以在体内经水解再生为羧基的保护基团)。
反应溶剂不受限制，只要它是惰性溶剂即可，并且优选为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、丙酮等。所述羧酸盐优选包括钠盐和钾盐。反应温度为-78℃至+100℃，优选-20℃至+60℃。此外，当R0b为羟基、氨基、脒基、胍基或巯基的保护基团时，必要时可进行后续的已知化学反应(酰化反应、氨基甲酸酯-形成、脲-形成)。
在上面的步骤中，当使用化合物5A或化合物5B(其中R9为可以在体内经水解再生为羧基的保护基团)，并且进行其余的步骤时，可以直接制备卡巴培南化合物1(R＝可以在体内经水解再生为羧基的保护基团)。
当上面的反应完成时，通过常规有机方法分离反应产物，但当获得一种水溶性产物时，中和反应混合物的溶液，然后使用吸收树脂等，使该溶液经柱层析，分离被洗脱为目的化合物的部分，冷冻干燥得到反应产物。
制备卡巴培南化合物的方法不受以上制备方法的限制。
如下式[1]所示，
Figure A0282679000501
存在基于本发明的卡巴培南化合物的基核7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯的5-和6-位的不对称碳原子的光学异构体。
所有这些异构体都只由一种结构式方便地表示，但是本发明的范围不应被认为是受其限制，而是包括基于各不对称碳原子的所有异构体和异构体的混合物。优选的异构体为其中5位-碳原子具有R-构型如(5R，6R)-化合物或(5R，6S)-化合物的异构体。更优选的化合物为由下式[1b]表示的化合物，
Figure A0282679000511
此外，当R1为1-羟基乙基时，存在如下式[1c]所示的在8位上具有R-构型和S-构型的异构体，优选具有R-构型的异构体。
Figure A0282679000512
至于在3位侧链的苯环或噻吩环上的-A-R0的取代位置，所述位置是不受限制的，在苯环的情况下，优选间位或对位。
本发明的卡巴培南化合物可以通过以下实施例1-72加以说明。
表1
Figure A0282679000521
Figure A0282679000522
表2
Figure A0282679000531
Figure A0282679000532
表3
表4
Figure A0282679000551
表5
Figure A0282679000561
Figure A0282679000562
表6
Figure A0282679000572
表7
表8
Figure A0282679000591
表9
Figure A0282679000602
以上说明的化合物具有如上所述的立体异构体或基于不对称碳原子的立体异构体，所述化合物包括所有这些异构体。
实施例
本发明通过以下实施例加以说明，但本发明并不受这些实施例的限制。
在实施例中使用下列缩写。
Me：甲基
t-Bu：叔丁基
Ph：苯基
Ac：乙酰基
Boc：叔丁氧基羰基
ALOC：烯丙氧基羰基
TMS：三甲基甲硅烷基
TES：三乙基甲硅烷基
TBDMS：叔丁基(二甲基)甲硅烷基
PNB：对硝基苄基
THF：四氢呋喃
ATR：所有的放射线吸收方法
实施例1
根据本发明，可以制备选自下列化合物的卡巴培南化合物。
Figure A0282679000631
Figure A0282679000641
Figure A0282679000651
Figure A0282679000661
Figure A0282679000671
Figure A0282679000681
Figure A0282679000701
Figure A0282679000711
Figure A0282679000721
Figure A0282679000731
Figure A0282679000751
Figure A0282679000761
Figure A0282679000771
Figure A0282679000791
Figure A0282679000801
Figure A0282679000821
Figure A0282679000831
实施例2
步骤a)
于室温下，向{(2R，3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-[2-(3-羟苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基(phosphoranilidene))乙酸4-硝基苄酯(358mg)的THF(6ml)溶液中加入三乙胺(405mg)和氯代三甲基硅烷(435mg)，搅拌该溶液1小时。将该反应溶液倾入冰水中。稀释该溶液，用乙酸乙酯提取，经分液漏斗分离。用冷的饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯。该化合物无须进一步纯化而用于下一步骤。
步骤b)
将甲苯(50ml)加入到在上面步骤中制备的((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯和2，6-二叔丁基-对甲酚(催化量)，于100℃的油浴中将该混合物搅拌2.5小时。然后，使温度升至130℃，将该混合物搅拌6.5小时。减压除去溶剂，使残留物从己烷/乙酸乙酯中结晶，过滤、洗涤并减压干燥，得到(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(218mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(9H，s)，0.25(9H，s)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，3.11-3.35(3H，m)，4.18-4.32(2H，m)，5.15-5.41(2H，m)，6.77-6.88(2H，m)，6.90-6.99(1H，m)，7.12-7.23(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(2H，d，J＝8.8Hz)。
步骤c)
冰冷却下，向(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(207mg)的乙腈(3ml)溶液中加入0.1N盐酸(0.3ml)，将该混合物搅拌15分钟。用0.1N碳酸氢钠水溶液(0.3ml)中和该溶液后，再向其中加入0.25M磷酸盐缓冲液(10ml，pH6)和乙腈(7ml)。向其中加入锌粉(1.49g)，在冰冷却下剧烈搅拌该混合物1小时，再于室温下搅拌1小时。用硅藻土除去不溶性物质，用水和氯仿洗涤。然后，合并滤液和洗涤的溶剂，通过分液漏斗分离。用氯仿洗涤水层，用分液漏斗分离两次，减压除去水层中的有机溶剂。通过聚合物层析(CHP-20P)纯化水溶液，收集用水洗脱的部分，经冷冻干燥得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-(羟苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(14mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.23(3H，d，J＝6.4Hz)，2.90-3.04(1H，m)，3.25-3.38(1H，m)，3.43(1H，dd，J＝2.8Hz，5.9Hz)，4.09-4.27(2H，m)，6.71-6.81(2H，m)，6.81-6.89(1H，m)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)。
实施例3
用冰冷却(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-(羟苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(106mg)的无水二甲基甲酰胺(4.5ml)溶液，向其中加入新戊酰氧基甲基碘(123mg)。于相同温度下，将该混合物搅拌1小时。将乙酸乙酯和冰水加入到该反应溶液中，用分液漏斗分离该混合物。用冷的饱和氯化钠水溶液洗涤有机层(4次)，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，然后使残留物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-(羟苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(36mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，3.17-3.40(3H，m)，4.21-4.34(2H，m)，5.72-5.90(2H，m)，6.80-6.95(3H，m)，7.17-7.25(1H，m)。
实施例4
步骤a)
以如实施例1相同的方式，于室温下，向((2R，3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-{2-[3-(羟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.30g)的二氯甲烷(46ml)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(60mg)和三乙胺(2.25g)，于0℃，向其中滴加三乙基甲硅烷基氯(1.67g)。于室温下搅拌该溶液1小时，然后向其中加入甲醇(3ml)。减压除去溶剂。向残留物中加入水和乙酸乙酯，用分液漏斗分离混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到((3S，4R)-2-氧代-4-[2-氧代-2-(3-{[(三乙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)乙基]-3-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。该化合物无须进一步纯化而用于下一步骤。
步骤b)
向上面步骤中制备的((3S，4R)-2-氧代-4-[2-氧代-2-(3-{[(三乙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)乙基]-3-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯中加入甲苯(100ml)，于130℃的外浴中搅拌该溶液2.5小时。减压除去溶剂，然后使残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-(3-{[(三乙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(1.44g)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.59-0.68(m，12H)，0.95-0.99(m，18H)，1.31(d，3H，J＝6.2Hz)，3.12-3.32(m，3H)，4.22-4.27(m，2H)，4.59-4.69(m，2H)，3.71(s，2H)，5.15-5.27(m，2H)，5.79-5.87(m，1H)，7.23-7.31(m，4H)。
步骤c)
将无水三氟甲磺酸加入到THF(7ml)和水(4ml)中，将该溶液调节至pH2.2。于0℃，向该溶液中加入(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-(3-{[(三乙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(520mg)。搅拌1小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[3-(羟甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。该化合物无须进一步纯化而用于下一步骤。
步骤d)
将在上面步骤中制备的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[3-(羟甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯、2-乙基己酸钠(242mg)和三苯膦(32mg)溶于THF(10ml)中，将该溶液冷却至0℃。向其中加入四(三苯膦)钯(0)(70mg)。30分钟后，向其中加入己烷(3ml)，然后再搅拌该溶液30分钟。在氮气氛下，将生成的晶体过滤，减压干燥，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[3-(羟甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(217mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.23(d，3H，J＝6.4Hz)，2.98-3.04(m，1H)，3.34-3.40(m，1H)，3.43-3.45(m，1H)，4.16-4.20(m，2H)，4.54(s，2H)，7.22-7.33(m，4H)。
实施例5
Figure A0282679000891
以如实施例3相同的方式，用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[4-(羟甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠作起始原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[4-(羟甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.34(d，3H，J＝6.2Hz)，3.09-3.34(m，3H)，4.17-4.30(m，2H)，4.68(s，2H)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.83(d，1H，J＝5.5Hz)，7.29-7.36(m，4H)。
实施例6
以如实施例3相同的方式，用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[4-(羟甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠作起始原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[4-(羟甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.34(d，3H，J＝6.2Hz)，3.09-3.34(m，3H)，4.17-4.30(m，2H)，4.68(s，2H)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.83(d，1H，J＝5.5Hz)，7.29-7.36(m，4H)。
实施例7
Figure A0282679000902
使通过实施例4制备的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[3-(羟甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(160mg)溶于DMF(2.0ml)中，于0℃，向其中加入4-(溴代甲基)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(143mg)。于0℃搅拌该混合物1小时，然后向其中加入冰水。用乙酸乙酯提取该混合物。用冷的饱和氯化钠水溶液洗涤有机层3次，接着用冷的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经制备性薄层层析(乙酸乙酯/丙酮)纯化，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[3-(羟甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲酯(62mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，1.76(宽d，1H，J＝3.9Hz)，2.13(s，3H)，3.19-3.37(m，3H)，4.28-4.34(m，2H)，4.72-4.73(m，2H)，4.79(d，1H，J＝13.9Hz)，4.93(d，1H，J＝13.9Hz)，7.18-7.20(m，1H)，7.32(s，1H)，7.35-7.36(m，2H)。
IR(ATR)3421(宽峰)，2968，2927，2877，1817，1770，1732，1718，1437，1387，1338，1267，1228，1190，1030，1009，768，696cm-1
实施例8
步骤a)
使通过实施例4的步骤b)中制备的(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-(3-{[(三乙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-1-氮杂双环[3.2 0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(911mg)溶于THF(13ml)中，于0℃，向其中加入水(6ml)和乙酸(3ml)。搅拌30分钟后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(5R，6S)-3-[3-(羟甲基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(535mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.57-0.67(m，6H)，0.95-0.99(m，9H)，1.30(d，3H，J＝6.2Hz)，1.76(宽s，1H)，3.13-3.33(m，3H)，4.23-4.28(m，2H)，4.59-4.73(m，4H)，5.16-5.29(m，2H)，5.81-5.90(m，1H)，7.26-7.37(m，4H)。
IR(KBr)3522(宽峰)，2956，2877，1779，1723，1272，1203，1005，746cm-1
步骤b)
使在上面步骤中制备的(5R，6S)-3-[3-(羟甲基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(250mg)溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(14mg)和异氰酸甲酯(276mg)。将该混合物搅拌1天，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到(5R，6S)-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(122mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.62(q，2H x 3，J＝7.8Hz)，0.97(t，3H x 3，J＝7.8Hz)，1.30(d，3H，J＝6.2Hz)，2.82(d，3H，J＝4.9Hz)，3.13-3.33(m，3H)，4.22-4.28(m，2H)，4.59-4.72(m，3H)，5.09(s，2H)，5.16-5.28(m，2H)，5.81-5.88(m，1H)，7.29-7.52(m，4H)。
步骤c)
于0℃，向(5R，6S)-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(284mg)的THF(4ml)溶液中加入无水三氟甲磺酸(0.6ml)的水(2ml)溶液，将该溶液搅拌25分钟。向其中加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(139mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，1.77(d，1H，J＝4.9Hz)，2.82(d，3H，J＝4.9Hz)，3.18-3.34(m，3H)，4.25-4.33(m，2H)，4.59-4.74(m，3H)，5.09(s，2H)，5.16-5.28(m，2H)，5.79-5.88(m，1H)，7.30-7.36(m，4H)。
步骤d)
以如实施例4的步骤d)相同的方式，用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯作为起始原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(d，3H，J＝6.4Hz)，2.6 1(s，3H)，2.99(dd，1H，J＝17.0Hz，9.8Hz)，3.34(dd，1H，J＝17.0Hz，8.5Hz)，3.42(dd，1H，J＝6.0Hz，2.8Hz)，4.13-4.24(m，2H)，4.99(s，2H)，7.21-7.33(m，4H)。
实施例9
以如实施例3相同的方式，用通过实施例8制备的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠作为起始原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基]氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.3Hz)，1.86(broad s，1H)，2.82(d，3H，J＝4.9Hz)，3.18-3.36(m，3H)，4.25-4.33(m，2H)，4.78(宽s，1H)，5.10(s，2H)，5.77(d，1H，J＝5.5Hz)，5.84(d，1H，J＝5.5Hz)，7.26-7.34(m，4H)。
IR(ATR)3396(宽峰)，2972，1701，1527，1259，1187，1120，1095，1022，980，775，698cm-1
实施例10
Figure A0282679000941
以如实施例2相同的方式，用所制备的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-(羟苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(43mg)作为起始原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-(羟苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(28.7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，3.16-3.33(3H，m)，4.21-4.31(2H，m)，5.74-5.91(2H，m)，6.81(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)。
实施例11
步骤a)
于-78℃，向(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(500mg)的THF(8.6ml)溶液中加入乙酸(51mg)。向其中滴加入1M氟化四丁基铵/THF溶液(0.86ml)，于相同的温度下搅拌该混合物15分钟。将反应混合物倾入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(72mg)和乙酸乙酯的混合物中。提取该混合物，用分液漏斗分离。用冷的饱和氯化钠水溶液(3次)和冷水依次洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到(5R，6S)-3-(3-羟苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯。该产物无须进一步纯化而用于下一步骤。
步骤b)
向在上面步骤中制备的(5R，6S)-3-(3-羟苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(催化量)，在冰冷却下向其中加入异氰酸甲酯(57mg)的二氯甲烷(5ml)溶液。在冰冷却下搅拌2小时后，使温度升至室温，将反应混合物倾入冰水和乙酸乙酯的混合液中。提取该混合物，用分液漏斗分离。用冷水(2次)和冷的饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(5R，6S)-3-(3-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(276mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(9H，s)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，2.89，2.91(总3H，各自为s)，3.14-3.36(3H，m)，4.18-4.31(2H，m)，4.97(1H，broad d，J＝4.4Hz)，5.16-5.40(2H，m)，7.04-7.22(3H，m)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，8.15(2H，d，J＝8.8Hz)。
步骤c)
以如实施例2的步骤c)相同的方式，用(5R，6S)-3-(3-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯作为起始原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-(3-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(66mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.20(3H，d，J＝6.4Hz)，2.69(3H，s)，2.94-3.05(1H，m)，3.26-3.37(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝2.8Hz，5.9Hz)，4.10-4.26(2H，m)，6.92-7.04(2H，m)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.9Hz)。
实施例12
Figure A0282679000961
以如实施例3相同的方式，用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-(3-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(53mg)作为起始原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-(3-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(28mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，2.89，2.91(总3H，各s)，3.17-3.37(3H，m)，4.21-4.35(2H，m)，4.99(1H，宽d，J＝3.4Hz)，5.74-5.90(2H，m)，7.06-7.23(3H，m)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)。
实施例13
Figure A0282679000971
以如实施例2的步骤c)相同的方式，用(5R，6S)-3-(4-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(340mg)作为起始原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-(4-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(112mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，2.70(3H，s)，2.95-3.07(1H，m)，3.29-3.40(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝2.8Hz，5.9Hz)，4.11-4.27(2H，m)，7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)。
实施例14
Figure A0282679000972
以如实施例3相同的方式，用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-(4-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(78mg)作为起始原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-(4-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(40.2mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，2.90，2.91(总3H，各s)，3.14-3.36(3H，m)，4.20-4.35(2H，m)，5.00(1H，宽d，J＝4.9Hz)，5.71-5.91(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)。
实施例15
Figure A0282679000981
步骤a)
以如实施例2的步骤a)相同的方式，通过用氯代三乙基硅烷(3.20g)代替氯代三甲基硅烷，并用{(2R，3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-[2-(4-羟苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯(1.90g)作为起始原料，获得((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯。该化合物无须进一步纯化而用于下一步骤。
步骤b)
将以实施例2的步骤b)相同的方式，通过使用在上面步骤中制备的((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯制得的残留物经硅胶柱层析(氯仿/丙酮，然后己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-{4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(395mg，具有约等摩尔量的三乙基硅烷醇的混合物)。该化合物无须进一步纯化而用于下一步骤。
步骤c)
将以实施例11的步骤a)相同的方式通过使用(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-{4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(367mg，具有约等摩尔量的三乙基硅烷醇的混合物)制备的残留物经硅胶薄层层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到(5R，6S)-3-(4-羟苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(210mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.55-0.68(6H，m)，0.96(9H，t，J＝7.9Hz)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，3.13-3.31(3H，m)，4.21-4.31(2H，m)，5.16-5.43(3H，m)，6.78(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，8.18(2H，d，J＝8.8Hz)。
步骤d)
将在上面步骤中制备的(5R，6S)-3-(4-羟苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(200mg)溶于二氯甲烷(4.5ml)中。在冰冷却下向其中加入催化量的吡啶和三氯乙酰基异氰酸酯(106mg)，将该混合物搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水和乙酸乙酯的混合液中。提取该混合物，用分液漏斗分离。用冷水(2次)和冷的饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。使残留物溶于甲醇(13.5ml)中，向其中加入硅胶(2.7g)。将该混合物搅拌1.5小时，然后在冰箱中保持过夜。用氯仿稀释反应混合物后，过滤除去硅胶。用氯仿/甲醇(＝4/1)洗涤该溶液，减压除去溶剂。残留物经硅胶薄层层析(氯仿/丙酮＝9/1)纯化，得到(5R，6S)-3-{4-[(氨基羰基)氧基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(113mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.53-0.69(6H，m)，0.96(9H，t，J＝7.9Hz)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，3.11-3.35(3H，m)，4.22-4.35(2H，m)，5.14-5.43(2H，m)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，8.17(2H，d，J＝8.8Hz)。
步骤e)
在冰冷却下，向在上面步骤中制备的(5R，6S)-3-{4-[(氨基羰基)氧基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(110mg)的THF(1.9ml)溶液中加入乙酸(11mg)。然后向其中滴加入1M氟化四丁基铵/THF溶液(0.19ml)，于相同的温度下搅拌该混合物45分钟。将通过如实施例11的步骤a)相同的方式制备的残留物经硅胶薄层层析(氯仿/丙酮＝2/1)纯化，得到(5R，6S)-3-{4-[(氨基羰基)氧基]苯基}-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(11mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，3.15-3.50(2H，m)，3.36(1H，dd，J＝2.8Hz，6.8Hz)，4.07-4.19(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，5.18-5.40(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.7Hz)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，8.16(2H，d，J＝8.8Hz)。
步骤f)
以与实施例2的步骤c)相同的方式，用(5R，6S)-3-{4-[(氨基羰基)氧基]苯基}-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(11mg)作为起始原料，获得(5R，6S)-3-{4-[(氨基羰基)氧基]苯基}-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(4mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，2.93-3.08(1H，m)，3.25-3.40(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝2.8Hz，6.0Hz)，4.10-4.28(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)。
实施例16
步骤a)
以如实施例1的步骤b)相同的方式，通过使用参考实施例7制备的((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(94mg)，获得(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(25mg)。
步骤b)
于室温下，向上面步骤a)中制备的化合物(25mg)、乙酸(8μl)和氢化三丁基锡(140μl)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入氯化双(三苯膦)钯(II)(3.6mg)，于室温下将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入0.1N碳酸氢钠水溶液(10ml)，分离水层。用水(2×5ml)提取有机层。合并水层，用二氯甲烷洗涤。减压除去水层中的有机溶剂。通过聚合物层析(CHP-20P)纯化该水溶液，收集仅用水洗脱的部分，经冷冻干燥得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(1.4mg)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ1.15(d，3H，J＝6.2Hz)，2.53(s，3H)，2.91(dd，1H，J＝10.6Hz，17.0Hz)，3.28(dd，1H，J＝8.8Hz，17.0Hz)，3.35(dd，1H，J＝2.9Hz，5.8Hz)，4.07-4.14(m，4H)，7.06-7.21(m，4H)。
IR(ATR)3315(宽峰)，2954，2924，1749，1576，1456，1396，1375，1259，1134，1068，881，833，785cm-1。
实施例17
步骤a)
使通过参考实施例10制备的((2R，3S)-2-{2-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(0.61g)和双三甲基甲硅烷基酰胺(0.34ml)溶于甲苯/二氧六环(10ml/5ml)中，将该溶液回流6小时。冷却后，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到(5R，6S)-3-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.24g)，为淡黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.10(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.2Hz)，2.64(d，3H，J＝4.8Hz)，3.07(dd，1H，J＝9.9Hz，18.1Hz)，3.16(dd，1H，J＝2.7Hz，6.6Hz)，3.20(dd，1H，J＝18.1Hz)，4.14-4.20(m，2H)，4.23(d，2H，J＝5.8Hz)，4.43-4.58(m，1H)，4.61-4.70(m，1H)，5.07(q，1H，J＝4.8Hz)，5.12-5.16(m，1H)，5.22-5.28(m，1H)，5.42(t，1H，J＝5.8Hz)，5.76-5.86(m，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.21-7.24(m，2H)。
步骤b)
使上面步骤a)中制备的化合物(0.24g)溶于THF/水(12ml/3ml)中，冰冷却下向其中加入1N盐酸，使调节至pH2.5。将该溶液搅拌1小时。向其中加入pH6.86的磷酸盐缓冲液(15ml)和饱和氯化钠水溶液(15ml)，将混合液用乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并有机层，经硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到一种黄色油状物(0.24g)。使该油状物、三苯膦(13mg)和2-乙基己酸钠(93mg)溶于THF(6ml)中，冰冷却下，向其中加入四(三苯膦)钯(0)(29mg)。将该混合物搅拌1小时。过滤收集生成的固体，用少量THF洗涤，减压干燥，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(183mg)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，3H，J＝6.3Hz)，2.54(d，3H，J＝4.6Hz)，2.85(dd，1H，J＝9.9Hz，15.7Hz)，3.07(dd，1H，J＝8.5Hz，15.7Hz)，3.12(dd，1H，J＝2.8Hz，6.6Hz)，3.88-3.93(m，1H)，3.97-4.02(m，1H)，4.12(d，2H，J＝5.8Hz)，4.99(d，1H，J＝5.0Hz)，6.01(q，1H，J＝4.6Hz)，6.56(t，1H，J＝6.1Hz)，7.07-7.09(m，2H)，7.38-7.40(m，2H)。
IR(ATR)3309，2931，1749，1578，1560，1508，1396，1254，1221，1157，1130，1072，808，789，669cm-1。
实施例18
步骤a)
以如实施例2的步骤a)相同的方式，通过使用参考实施例11制备的{(2R，3S)-2-[2-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(0.83g)，获得{(2R，3S)-2-[2-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-({三甲基甲硅烷基}氧基)乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。该化合物无须进一步纯化而用于下一步骤。
步骤b)
以与实施例2的步骤b)相同的方式，使用在步骤a)中制备的化合物，得到(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.14g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.29(d，3H，J＝6.2Hz)，3.13(dd，1H，J＝9.9Hz，18.1Hz)，3.21(dd，1H，J＝2.8Hz，6.7Hz)，3.26(dd，1H，J＝8.9Hz，18.1Hz)，4.19-4.25(m，2H)，4.29(d，2H，J＝5.8Hz)，4.55(宽s，2H)，4.58-4.63(m，1H)，4,66-4.71(m，1H)，5.17-5.21(m，1H)，5.29-5.34(m，1H)，5.38(t，1H，J＝5.8Hz)，5.81-5.91(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.28-7.30(m，2H)。
步骤c)
以与实施例17的步骤b)相同的方式，使用在步骤b)中制备的化合物(0.14g)，获得粗品(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(0.16g)。产物通过聚合物层析(CHP-20P)纯化，收集仅用水洗脱的部分，经冷冻干燥得到目的化合物(0.02g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，3H，J＝6.3Hz)，2.91(dd，1H，J＝9.8Hz，15.6Hz)，3.13(dd，1H，J＝8.5Hz，15.6Hz)，3.19(dd，1H，J＝2.8Hz，6.6Hz)，3.95-3.98(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.17(d，2H，J＝5.9Hz)，5.05(宽s，1H)，5.60(宽s，2H)，6.56(t，1H，J＝5.9Hz)，7.13-7.16(m，2H)，7.45-7.47(m，2H)。
IR(ATR)3323，1743，1655，1581，1560，1394，1340，1304，1252，1221，1132，806，789cm-1。
实施例19
以与实施例3相同的方式，以通过实施例17制备的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.34(d，3H，J＝6.3Hz)，2.74(d，3H，J＝4.8Hz)，3.08(dd，1H，J＝9.9Hz，18.3Hz)，3.20-3.27(m，2H)，4.16-4.26(m，2H)，4.31(d，2H，J＝5.7Hz)，4.86(q，1H，J＝4.8Hz)，5.22(t，1H，J＝5.7Hz)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.82(d，1H，J＝5.5Hz)，7.21(宽s，4H)。
IR(ATR)3356，2970，1774，1751，1637，1558，1481，1458，1414，1338，1265，1192，1153，1122，1095，1022，991，978，943，816，752，665cm-1。
实施例20
Figure A0282679001052
以与实施例3相同的方式，以通过实施例18制备的(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠为原料，获得(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.05(s，9H)，1.10(d，3H，J＝6.3Hz)，2.99(dd，1H，J＝10.0Hz，18.3Hz)，3.19(dd，1H，J＝2.9Hz，6.1Hz)，3.27(dd，1H，J＝8.8Hz，18.3Hz)，3.34(d，1H，J＝4.8Hz)，3.92-4.01(m，1H)，4.08-4.13(m，3H)，4.74(宽s，2H)，5.58(d，1H，J＝5.8Hz)，5.61(t，1H，J＝6.0Hz)，5.66(d，1H，J＝5.8Hz)，7.10-7.12(m，2H)，7.17-7.19(m，2H)。
IR(ATR)3369，2972，1768，1751，1728，1655，1602，1541，1481，1458，1336，1269，1194，1122，1094，1022，991，978，750，667cm-1。
实施例21
以与实施例16相同的方式，以通过参考实施例12制备的
{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，制备(5R，6S)-6-{(1R)-1-[(烯丙基氧基羰基)氧基]乙基}-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，接着通过去保护反应，得到(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
(5R，6S)-6-{(1R)-1-[(烯丙基氧基羰基)氧基]乙基}-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.49(3H，d，J＝6.3Hz)，3.13-3.33(2H，m)，3.42(1H，dd，J＝2.8Hz，8.5Hz)，4.28(1H，dt，J＝2.8Hz，9.4Hz)，4.55-4.78(5H，m)，5.11(2H，s)，5.12-5.42(5H，m)，5.80-6.00(2H，m)，7.35(4H，s)。(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，2.93-3.05(1H，m)，3.28-3.40(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝2.8Hz，6.0Hz)，4.10-4.27(2H，m)，5.00(2H，s)，7.29(4H，s)。
实施例22
将(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(13mg)的无水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液用冰冷却，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(5mg)、氯化苄基三乙铵(5mg)和新戊酰氧基甲基氯(11mg)。使该混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和冰水，通过分液漏斗分离。用冷水(3次)和冷的饱和氯化钠水溶液(2次)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶薄层层析(乙酸乙酯)纯化，得到(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(9.2mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，3.15-3.38(3H，m)，4.20-4.35(2H，m)，4.73(2H，宽 s)，5.11(2H，s)，5.74-5.90(2H，m)，7.35(4H，s)。
实施例23
Figure A0282679001081
以与实施例16相同的方式，以通过参考实施例14制备的((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[5-({[(烯丙基氧基)羰基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，制备(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-[5-({[(烯丙基氧基)羰基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，接着通过去保护反应，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[5-(羟甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-[5-({[(烯丙基氧基)羰基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(d，3H，J＝6.3Hz)，3.28-3.46(m，3H)，4.22(td，1H，J＝9.4，2.8Hz)，4.63-4.65(m，4H)，4.72-4.78(m，1H)，4.83-4.89(m，1H)，5.14-5.18(m，1H)，5.25-5.49(m，8H)，5.87-6.03(m，3H)，7.09(d，1H，J＝3.9Hz)，7.43(d，1H，J＝3.9Hz)。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[5-(羟甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.21(d，3H，J＝6.4Hz)，3.17-3.29(m，2H)，3.38(dd，1H，J＝5.9Hz，2.7Hz)，4.13-4.18(m，2H)，4.66(s，2H)，6.89(d，1H，J＝3.6Hz)，7.02(d，1H，J＝3.6Hz)。
IR(ATR)3267(宽峰)，2968，1734，1593，1387，1300，1254，1227，1132，1007，802cm-1
实施例24
以与实施例3相同的方式，从(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[5-(羟甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(108mg)，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[5-(羟甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.3Hz)，1.80(d，1H，J＝4.7Hz)，1.92(t，1H，J＝6.1Hz)，3.20(dd，1H，J＝6.8Hz，2.8Hz)，3.31-3.49(m，2H)，4.21-4.29(m，2H)，4.84(d，2H，J＝5.9Hz)，5.91(d，1H，J＝5.5Hz)，5.99(d，1H，J＝5.5Hz)，7.00(d，1H，J＝3.9Hz)，7.47(d，1H，J＝3.9Hz)。
IR(ATR)3408(宽峰)，2972，1751，1271，1189，1093，1022，985，802cm-1
实施例25
Figure A0282679001092
步骤a)
以与实施例2步骤a)和步骤b)相同的方式，以{(2R，3S)-2-[2-(4-{[(烯丙基氧基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得(5R，6S)-3-(4-{[(烯丙基氧基)羰基]氨基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.1Hz)，3.15-3.30(m，3H)，4.17-4.24(m，2H)，4.64-4.73(m，4H)，5.17-5.40(m，4H)，5.86-6.00(m，2H)，6.76(s，1H)，7.32-7.40(m，4H)。
步骤b)，步骤c)
以与实施例17步骤b)相同的方式，通过使(5R，6S)-3-(4-{[(烯丙基氧基)羰基]氨基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯去三甲基甲硅烷基醚化，制备(5R，6S)-3-(4-{[(烯丙基氧基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后以与实施例1 6步骤b)相同的方式处理该产物，得到(5R，6S)-3-(4-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
(5R，6S)-3-(4-{[(烯丙基氧基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，3.17-3.30(m，3H)，4.22-4.30(m，2H)，4.64-4.74(m，4H)，5.17-5.40(m，4H)，5.84-5.98(m，2H)，6.73(s，1H)，7.34-7.38(m，4H)。
(5R，6S)-3-(4-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.40(d，3H，J＝6.4Hz)，3.13(dd，1H，J＝16.9Hz，9.7Hz)，3.48(dd，1H，J＝16.9Hz和8.6Hz)，3.53-3.58(m，1H)，4.30-4.39(m，2H)，6.85-6.93(m，2H)，7.28-7.33(m，2H)。
实施例26
Figure A0282679001111
以与实施例3相同的方式，使用(5R，6S)-3-(4-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠，获得(5R，6S)-3-(4-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(s，9H)，1.36(d，3H，J＝6.3Hz)，3.16-3.26(m，3H)，3.89(宽s，2H)，4.18-4.30(m，2H)，5.81(d，1H，J＝5.5Hz)，5.90(d，1H，J＝5.5Hz)，6.62(d，2H，J＝8.6Hz)，7.28(d，2H，J＝8.6Hz)。
实施例27
Figure A0282679001112
步骤a)
以与实施例2步骤a)和步骤b)相同的方式，以[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-2-(2-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得(5R，6S)-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.14(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.2Hz)，2.76(d，3H，J＝4.8Hz)，3.15-3.28 (m，3H)，3.57(s，2H)，4.21-4.26(m，2H)，4.64-4.67(m，1H)，4.70-4.74(m，1H)，5.17-5.22(m，1H)，5.28-5.35(m，1H)，5.46(宽s，1H)，5.82-5.90(m，1H)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)。
步骤b)，步骤c)
以与实施例17步骤b)相同的方式，通过使(5R，6S)-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯去三甲基甲硅烷基醚化，制备(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后以与实施例4步骤d)相同的方式处理该产物，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，2.11(brs，1H)，2.77(d，3H，J＝4.8Hz)，3.18-3.30(m，3H)，3.57(s，2H)，4.26-4.32(m，2H)，4.64-4.67(m，1H)，4.70-4.74(m，1H)，5.17-5.22(m，1H)，5.26-5.34(m，1H)，5.46(宽s，1H)，5.83-5.93(m，1H)，7.24(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36(d，2H，J＝8.2Hz)。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.14(d，3H，J＝6.5Hz)，2.58(s，3H)，2.95(dd，1H，J＝17.0Hz，9.8Hz)，3.31(dd，1H，J＝17Hz，8.5Hz)，3.36-3.40(m，1H)，3.46(s，2H)，4.10-4.22(m，2H)，7.13(d，2H，J＝8.2Hz)，7.21(d，2H，J＝8.2Hz)。
实施例28
以与实施例3相同的方式，使用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，2.48(d，3H，J＝4.8Hz)，3.15-3.35(m，3H)，3.60(s，2H)，4.24-4.34(m，2H)，5.65(宽s，1H)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.82(d，1H，J＝5.5Hz)，7.24(d，2H，J＝8.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)。
实施例29
步骤a)
以与实施例2步骤a)和步骤b)相同的方式，以[(2R，3S)-2-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羟基乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.2Hz)，3.15-3.28(m，3H)，3.58(s，2H)，4.20-4.25(m，2H)，4.63-4.67(m，1H)，4.68-4.72(m，1H)，5.17-5.22(m，1H)，5.27-5.33(m，1H)，5.52(宽，1H)，5.82-5.90(m，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.36(d，2H，J＝8.2Hz)。
步骤b)，步骤c)
以与实施例17步骤b)相同的方式，通过使(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯去三甲基甲硅烷基醚化，制备(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后以与实施例4步骤d)相同的方式处理该产物，得到(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.2Hz)，3.14-3.35(m，3H)，3.59(s，2H)，4.22-4.35(m，2H)，4.60-4.68(m，1H)，4.69-4.77(m，1H)，5.17-5.22(m，1H)，5.25-5.34(m，1H)，5.44(宽s，1H)，5.80-5.94(m，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.2Hz)。
(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.12(d，3H，J＝6.4Hz)，2.89(dd，1H，J＝17.0Hz，9.8Hz)，3.25(dd，1H，J＝17Hz，8.5Hz)，3.28-3.34(m，1H)，3.43(s，2H)，4.04-4.16(m，2H)，7.09(d，2H，J＝8.2Hz)，7.16(d，2H，J＝8.2Hz)。
实施例30
以与实施例3相同的方式，使用(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠，获得(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.3Hz)，3.16-3.35(m，3H)，3.60(s，2H)，4.26-4.35(m，2H)，5.32(宽s，1H)，5.41(宽s，1H)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.82(d，1H，J＝5.5Hz)，7.25-7.34(m，4H)。
实施例31
Figure A0282679001152
步骤a)
以与实施例2步骤a)和步骤b)相同的方式，以[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-2-(2-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得
(5R，6S)-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.1Hz)，2.76(d，3H，J＝4.8Hz)，3.18-3.28(m，3H)，3.57(s，2H)，4.19-4.25(m，2H)，4.62-4.67(m，1H)，4.67-4.72(m，1H)，5.17-5.23(m，1H)，5.29-5.36(m，1H)，5.72(宽s，1H)，5.80-5.95(m，1H)，7.24-7.30(m，3H)，7.32-7.39(m，1H)。
步骤b)，步骤c)
以与实施例17步骤b)相同的方式，通过使(5R，6S)-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯去三甲基甲硅烷基醚化，制备(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后以与实施例4步骤d)相同的方式处理该产物，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(d，3H，J＝6.1Hz)，2.77(d，3H，J＝4.8Hz)，3.22-3.32(m，3H)，3.58(s，2H)，4.25-4.34(m，2H)，4.62-4.67(m，1H)，4.67-4.74(m，1H)，5.18-5.25(m，1H)，5.29-5.36(m，1H)，5.72(宽s，1H)，5.85-5.95(m，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.32-7.39(m，1H)。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.18(d，3H，J＝6.4Hz)，2.93(s，3H)，2.92-3.01(m，1H)，3.28-3.36(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，3.47(s，2H)，4.12-4.24(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)。
实施例32
以与实施例3相同的方式，使用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，2.78(d，3H，J＝4.8Hz)，3.21-3.57(m，3H)，3.59(s，2H)，4.25-4.34(m，2H)，5.77(d，1H，J＝5.5Hz)，5.81(宽s，1H)，5.84(d，1H，J＝5.5Hz)，7.15-7.27(m，3H)，7.30-7.37(m，1H)。
实施例33
Figure A0282679001172
步骤a)
以与实施例2步骤a)相同的方式，通过使用参考实施例26制备的[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-2-(2-{4-[({[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(0.52g)，获得[(2R，3S)-3-[(1R)-1-({三甲基甲硅烷基}氧基)乙基]-2-(2-{4-[({[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。该产物无需进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤b)
以与实施例2步骤b)相同的方式，使用在上面步骤中制备的化合物，获得(5R，6S)-3-{4-[({[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.21g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(d，3H，J＝6.2Hz)，2.19(s，3H)，3.16(dd，1H，J＝9.9Hz，18.1Hz)，3.22(dd，1H，J＝2.8Hz，6.9Hz)，3.28(dd，1H，J＝8.9Hz，18.1Hz)，4.19-4.25(m，2H)，4.36(d，2H，J＝6.0Hz)，4.60-4.65(m，1H)，4.69-4.74(m，1H)，4.84(s，2H)，5.17-5.21(m，1H)，5.28-5.33(m，1H)，5.30(宽s，1H)，5.82-5.92(m，1H)，7.25-7.27(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)。
步骤c)
以与实施例17步骤b)相同的方式，使用在上面步骤b)中制备的化合物(0.05g)，获得粗品(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{4-[({[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(0.01g)，粗产物通过聚合物层析(CHP-20P)纯化，收集用2～8％的THF洗脱的部分，经冷冻干燥得到目的化合物(0.01g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(d，3H，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.78(dd，1H，J＝10.0Hz，15.6Hz)，3.00(dd，1H，J＝8.6 and 15.6Hz)，3.06(dd，1H，J＝2.7Hz，6.5Hz)，3.81-3.83(m，1H)，3.85-3.88(m，1H)，4.07(d，2H，J＝5.9Hz)，4.82(s，2H)，4.92(br，1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.32-7.34(m，2H)，7.84(t，1H，J＝5.9Hz)。
IR(ATR)3348(宽峰)，1817，1736，1718，1591，1518，1394，1308，1252，1227，1196，1132，1038，1011，984，769cm-1
实施例34
Figure A0282679001191
以与实施例16相同的方式，以通过参考实施例27制备的{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，制备(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后使产物经去保护反应，得到(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2 0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(d，3H，J＝6.3Hz)，3.17-3.33(m，2H)，3.42(dd，1H，J＝8.4，2.8Hz)，4.26-4.31(m，1H)，4.59-4.73(m，6H)，5.09(s，2H)，5.15-5.40(m，5H)，5.80-5.98(m，2H)，7.30-7.37(m，4H)。
IR(ATR)3178(宽峰)，2981(宽峰)，1778，1720，1331，1257，1180，748，721cm-1。
LC/MS(EI)471(M+1)+。
(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.23(d，3H，J＝6.4Hz)，3.00(dd，1H，J＝17.0，9.8Hz)，3.36(dd，1H，J＝17.0，8.5Hz)，3.44(dd，1H，J＝6.0，2.8Hz)，4.16-4.26(m，2H)，4.72(s，2H)，7.23-7.33(m，4H)。
IR(ATR)3336(宽峰)，2966，1709，1589，1392，1335，1049，787，698cm-1。
实施例35
以与实施例3相同的方式，以(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠，获得(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(s，9H)，1.36(d，3H，J＝6.3Hz)，1.97(br-s，1H)，3.19-3.36(m，3H)，4.25-4.33(m，2H)，4.74(br-s，2H)，5.10(s，2H)，5.77(d，1H，J＝5.5Hz)，5.84(d，1H，J＝5.5Hz)，7.28-7.37(m，4H)。
IR(ATR)3460(宽峰)，3367(宽峰)，2974，1713，1331，1265，1122，1095，1049，1022，980，787，698cm-1。
LC/MS(EI)461(M+1)+。
实施例36
Figure A0282679001211
以与实施例16相同的方式，以通过参考实施例28制备的
[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-(2-{4-[(甲酰基氨基)甲基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯制备(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-{4-[(甲酰基氨基)甲基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后使产物经去保护反应，得到(5R，6S)-3-{4-[(甲酰基氨基)甲基]苯基}-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-{4-[(甲酰基氨基)甲基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(d，3H，J＝6.3Hz)，3.21-3.29(m，1H)，3.56(dd，1H，J＝18.1，8.6Hz)，3.71(dd，1H，J＝6.5，3.0Hz)，4.33-4.38(m，1H)，4.44(d，2H，J＝6.3Hz)，4.57-4.70(m，4H)，5.11-5.18(m，2H)，5.23-5.39(m，3H)，5.83-6.02(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，7.39-7.41(m，2H)，7.62(br-s，1H)，8.26(d，1H，J＝0.5Hz)。
IR(ATR)3375(宽峰)，2939，1774，1743，1720，1670，1373，1335，1254，1192，1138，1107，945，752cm-1。
LC/MS(EI)455(M+1)+。
(5R，6S)-3-{4-[(甲酰基氨基)甲基]苯基}-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(d，3H，J＝6.4Hz)，2.99(dd，1H，J＝16.9，7.8Hz)，3.35(dd，1H，J＝17.0，8.5Hz)，3.42(dd，1H，J＝6.0，2.8Hz)，4.16-4.35(m，2H)，4.72(s，1.76H)，4.77(s，0.24H)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.26-7.28(m，2H)，8.06(s，0.12H)，8.08(s，0.88H)。
IR(ATR)3248(宽峰)，2974，1743，1659，1585，1385，1308，1242，1223，1130，671cm-1。
实施例37
Figure A0282679001221
以与实施例3相同的方式，以通过实施例36制备的(5R，6S)-3-{4-[(甲酰基氨基)甲基]苯基}-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠为原料，获得(5R，6S)-3-{4-[(甲酰基氨基)甲基]苯基}-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.37(d，3H，J＝5.6Hz)，1.88(br-s，1H)，3.17-3.34(m，3H)，4.24-4.33(m，2H)，4.44(d，0.3H，J＝6.6Hz)，4.50(d，1.7H，J＝5.8Hz)，5.74-5.77(m，1H)，5.83-5.86(m，1H)，5.95(br-s，1H)，7.29-7.36(m，4H)，8.19-8.28(m，1H)。
IR(ATR)3367(宽峰)，2974，2935，2873，1774，1747，1662，1269，1122，1095，1022，991，980cm-1。
LC/MS(EI)445(M+1)+。
实施例38
Figure A0282679001231
以与实施例16相同的方式，用通过参考实施例29制备的
{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯制备(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后使产物经去保护反应，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(d，3H，J＝6.3Hz)，3.15-3.30(m，2H)，3.40-3.42(m，1H)，3.71(s，3H)，4.25-4.30(m，1H)，4.37(d，2H，J＝6.0Hz)，4.60-4.66(m，3H)，4.69-4.75(m，1H)，5.02(br-s，1H)，5.13-5.22(m，2H)，5.26-5.28(m，1H)，5.30-5.31(m，1H)，5.34-5.40(m，1H)，5.82-5.99(m，2H)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz)。
IR(ATR)3251(宽峰)，2947，1778，1743，1716，1254，748，721cm-1。
LC/MS(EI)485(M+1)+。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(d，3H，J＝6.4Hz)，2.96-3.03(m，1H)，3.32-3.38(m，1H)，3.41-3.43(m，1H)，3.58(s，3H)，4.14-4.24(m，4H)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25-7.27(m，2H)。
IR(ATR)3302(宽峰)，2966，1747，1693，1589，1551，1389，1261cm-1。
实施例39
Figure A0282679001241
以与实施例3相同的方式，以通过实施例38制备的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.3Hz)，1，85(br-s，1H)，3.16-3.34(m，3H)，3.71(s，3H)，4.25-4.32(m，2H)，4.38(d，2H，J＝5.9Hz)，5.06(br-s，1H)，5.76(d，1H，J＝5.5Hz)，5.85(d，1H，J＝5.5Hz)，7.26-7.33(m，4H)。
IR(ATR)3390(宽峰)，2974，1701，1527，1261，1192，1122，1095，1022，991，980，775cm-1。
LC/MS(EI)475(M+1)+。
实施例40
Figure A0282679001251
步骤a)
以与实施例2步骤b)相同的方式，以通过参考实施例32制备的[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(3.32g)为原料，获得[(3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.80g)。以如实施例2步骤b)相同的方式，将未纯化的产物处理，得到(5R，6S)-7-氧代-3-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(2.86g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.0Hz)，3.15-3.28(m，3H)，4.19-4.23(m，2H)，4.65-4.73(m，2H)，5.19-5.35(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，7.50-7.56(m，2H)，8.18(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.0Hz)，9.10(s，1H)。
步骤b)
以与实施例17步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物(1.43g)为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.49g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.0Hz)，3.24-3.30(m，3H)，4.26-4.31(m，2H)，4.66-4.74(m，2H)，5.20-5.35(m，2H)，5.86-6.00(m，1H)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.99(s，1H)，8.25(d，1H，J＝7.6Hz)，8.80(d，1H，J＝6.4Hz)，9.14(s，1H)。
步骤c)
以与实施例17步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物(0.49g)为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(0.28g)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.12(d，3H，J＝6.4Hz)，2.92(dd，1H，J＝16.8Hz，9.8Hz)，3.26(dd，1H，J＝16.8Hz，8.4Hz)，3.31-3.33(m，1H)，4.05-4.14(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.43(m，1H)，8.10(d，1H，J＝8.0Hz)，8.53(d，1H，J＝2.0Hz)，8.79(d，1H，J＝8.0Hz)。
步骤d)
以与实施例3相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物(0.22g)为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(0.17g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.0Hz)，3.20-3.37(m，3H)，4.25-4.33(m，2H)，5.78(d，1H，J＝5.6Hz)，5.87(d，1H，J＝5.6Hz)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47-7.51(m，1H)，7.67(d，2H，J＝8.8Hz)，8.80(s，1H)，8.24(d，1H，J＝6.8Hz)，8.79(d，1H，J＝3.6Hz)，9.13(s，1H)。
实施例41
Figure A0282679001271
步骤a)
以与实施例2步骤b)相同的方式，以通过参考实施例33制备的((2R，3S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-2-{2-[4-(异烟酰基氨基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.15g)为原料，获得[(3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-(异烟酰基氨基)苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.16g)。以如实施例2步骤b)相同的方式，将未纯化的该产物处理，得到(5R，6S)-3-[4-(异烟酰基氨基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(2.35g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.0Hz)，3.15-3.30(m，3H)，4.17-4.25(m，2H)，5.19-5.35(m，2H)，5.83-5.95(m，1H)，7.13-7.15(m，2H)，7.75-7.77(m，2H)，7.99-8.01(m，2H)，8.18(s，1H)，8.78-8.80(m，2H)。
步骤b)
以与实施例17步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物(1.18g)为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[4-(异烟酰基氨基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.25g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.4Hz)，3.20-3.12(m，3H)，4.20-4.33(m，2H)，4.61-4.80(m，2H)，5.20-5.35(m，2H)，5.85-5.93(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8.8Hz)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72-7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.90(s，1H)，8.89-8.90(m，2H)。
步骤c)
以与实施例17步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物(0.25g)为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[4-(异烟酰基氨基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(0.19g)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.23(d，3H，J＝6.4Hz)，2.96-3.03(m，1H)，3.31-3.37(m，3H)，3.40-3.43(m，1H)，4.16-4.22(m，2H)，7.27(s，4H)。
步骤d)
以与实施例3相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物(0.12g)为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[4-(异烟酰基氨基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(0.08g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.0Hz)，3.23-3.35(m，3H)，4.26-4.30(m，2H)，5.79(d，1H，J＝5.6Hz)，5.88(d，1H，J＝5.6Hz)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，7.66(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72(d，2H，J＝6.0Hz)，7.95(s，1H)，8.83(d，2H，J＝6.0Hz)。
实施例42
步骤a)
以与实施例2步骤b)相同的方式，以通过参考实施例34制备的[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。以如实施例2步骤b)相同的方式，将未纯化的该产物处理，得到(5R，6S)-7-氧代-3-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.31(d，3H，J＝6.0Hz)，3.12-3.35(m，3H)，4.15-4.25(m，2H)，4.60-4.67(m，2H)，5.19-5.34(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.48-7.51(m，1H)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80-7.94(m，1H)，8.30(d，1H，J＝7.6Hz)，8.63(d，1H，J＝4.4Hz)。
步骤b)
以与实施例17步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.0Hz)，3.24-3.31(m，3H)，4.21-4.34(m，2H)，4.60-4.83(m，2H)，5.18-5.36(m，2H)，5.80-5.91(m，1H)，7.41-7.52(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，7.92-7.94(m，1H)，8.30(d，1H，J＝4.0Hz)，8.63(d，1H，J＝4.4Hz)，10.09-10.13(m，1H)。
步骤c)
以与实施例17步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.12(d，3H，J＝6.4Hz)，2.91(dd，1H，J＝16.8Hz，9.6Hz)，3.22-3.33(m，2H)，4.03-4.14(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)，7.42-7.47(m，3H)，7.85-7.87(m，1H)，7.93d，1H，J＝8.0Hz)，8.48(d，1H，J＝4.4Hz)。
步骤d)
以与实施例3相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.0Hz)，3.22-3.48(m，3H)，4.27-4.33(m，2H)，5.80(d，1H，J＝5.6Hz)，5.89(d，1H，J＝5.6Hz)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.49-7.52(m，1H)，7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.90-7.95(m，1H)，8.30(d，1H，J＝8.0Hz)，8.63(d，1H，J＝4.0Hz)，10.13(s，1H)。
实施例43
Figure A0282679001311
步骤a)
以与实施例2步骤b)相同的方式，以通过参考实施例35制备的[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-2-(2-{4-[(甲基羰基)氨基]苯基}-2-羟乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.64g)为原料，获得((2R，3S)-2-(2-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.59g)。以如实施例2步骤b)相同的方式，将未纯化的该产物处理，得到(5R，6S)-3-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(2.66g)。
LC/MS(EI)459(M+1)
步骤b)
以与实施例17步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物(1.33g)为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基-3-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.29g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(d，3H，J＝6.4Hz)，3.05-3.20(m，3H)，3.67(s，3H)，4.14-4.22(m，2H)，4.50-4.68(m，2H)，5.08-5.22(m，2H)，5.74-5.81(m，1H)，6.55(s，1H)，7.20-7.28(m，4H)。
步骤c)
以与实施例17步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物(0.29g)为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠(0.11g)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.11(d，3H，J＝6.4Hz)，2.87-2.94(m，1H)，3.21-3.32(m，3H)，4.04-4.12(m，2H)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49(s，1H)，7.72(d，2H，J＝6.0Hz)，8.52(d，2H，J＝6.0Hz)。
步骤d)
以与实施例3相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物(0.15g)为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基甲酯(0.11g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.36(d，3H，J＝6.4Hz)，3.18-3.33(m，3H)，3.78(s，3H)，4.24-4.32(m，2H)，5.78(d，1H，J＝5.6Hz)，5.87(d，1H，J＝5.6Hz)，6.68(s，1H)，7.30-7.38(m，4H)
实施例44
于0℃，将通过实施例26制备的(5R，6S)-3-(4-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯、二异丙基乙胺和二氯甲烷的混合物冷却，向其中滴加乙酰氯。搅拌后，将反应混合物倾入到冰水中。用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂得到粗产物，该粗产物经硅胶层析纯化，得到(5R，6S)-3-[4-(乙酰基氨基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基甲酯。
LC/MS(EI)459(M+1)
实施例45
Figure A0282679001331
步骤a)
以与实施例2步骤b)相同的方式，以通过参考实施例38制备的[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。以如实施例2步骤b)相同的方式，将未纯化的该产物处理，得到(5R，6S)-7-氧代-3-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)506(M+1)
步骤b)
以与实施例17步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，GDCl3)δ1.37(d，3H，J＝6.0Hz)，3.20-3.38(m，3H)，4.26-4.38(m，2H)，4.60-4.78(m，2H)，5.16-5.30(m，2H)，5.82-5.89(m，1H)，7.16(d，1H，J＝6.8Hz)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz)，7.44-7.48(m，1H)，7.48(s，1H)，7.72(s，1H)，8.07(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.0Hz)，8.78(d，1H，J＝6.4Hz)，9.09(s，1H)。
步骤c)
以与实施例17步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.13(d，3H，J＝6.4Hz)，2.94(dd，1H，J＝17.6Hz，7.6Hz)，3.28(dd，1H，J＝17.2Hz，8.8Hz)，3.33-3.35(m，1H)，4.06-4.16(m，2H)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29(s，3H)，7.34(d，1H，J＝7.6Hz)，7.42-7.45(m，1H)，8.12(s，1H)，8.54(d，1H，J＝4.4Hz)，8.81(s，1H)。
步骤d)
以与实施例3相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.4Hz)，3.24-3.42(m，3H)，4.26-4.33(m，2H)，5.75(d，1H，J＝5.6Hz)，5.82(d，1H，J＝5.6Hz)，7.09(d，1H，J＝6.8Hz)，7.38-7.46(m，3H)，8.32(d，1H，J＝6.0Hz)，8.71(s，1H)，8.78(d，1H，J＝6.0Hz)，9.24(s，1H)。
实施例46
Figure A0282679001351
以与实施例2步骤b)相同的方式，通过使用双三甲基甲硅烷基酰胺作为添加剂，以经参考实施例39制备的((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(0.62g)为原料，获得(5R，6S)-7-氧代-3-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。以如实施例17步骤b)相同的方式，使用该化合物，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(54.4mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.25(d，3H，J＝6.4Hz)，2.95(dd，1H，J＝17.0Hz，9.8Hz)，3.32-3.42(m，1H)，3.42-3.47(m，1H)，3.77(s，2H)，4.17-4.24(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.34-8.38(m，2H)
实施例47
Figure A0282679001352
以与实施例3相同的方式，通过使用实施例46制备的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
LC/MS(EI)522(M+1)
实施例48
Figure A0282679001361
步骤a)
以与实施例2步骤b)相同的方式，通过使用双三甲基甲硅烷基酰胺作为添加剂，以通过参考实施例42制备的((2R，3S)-2-[2-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得(5R，6S)-3-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)472(M+1)
步骤b)
以与实施例17步骤b)相同的方式，通过使用上面步骤中制备的化合物，获得(5R，6S)-3-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，D2O)δ0.98(t，3H，J＝7.2Hz)，1.17(d，3H，J＝6.4Hz)，2.94(dd，1H，J＝16.9Hz，9.8Hz)，3.06(q，2H，J＝7.2Hz)，3.29(dd，1H，J＝16.9Hz，8.5Hz)，3.32-3.39(m，1H)，4.08-4.20(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)。
实施例49
Figure A0282679001371
以与实施例3相同的方式，以通过实施例48制备的(5R，6S)-3-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠为原料，获得(5R，6S)-3-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.10-1.19(m，3H)，1.36(d，3H，J＝6.3Hz)，3.12-3.38(m，5H)，4.11-4.28(m，2H)，4.92(brs，1H)，5.77(d，1H，J＝5.5Hz)，5.87(d，1H，J＝5.5Hz)，6.51(s，1H)，7.20-7.35(m，4H)。
实施例50
Figure A0282679001372
步骤a)
以与实施例2步骤b)相同的方式，以通过参考实施例44制备的[(2R，3S)-2-[2-(3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得(5R，6S)-3-(3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.29(d，3H，J＝6.1Hz)，3.16-3.28(m，3H)，4.17-4.25(m，2H)，4.57-4.78(m，4H)，5.13-5.44(m，4H)，5.80-6.06(m，2H)，6.65(brs，1H)，7.03-7.09(m，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.47(brs，1H)。
步骤b)
以与实施例17步骤b)相同的方式，使(5R，6S)-3-(3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯进行去三甲基甲硅烷基醚化，获得(5R，6S)-3-(3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(d，3H，J＝6.3Hz)，3.13-3.38(m，3H)，4.19-4.35(m，2H)，4.54-4.77(m，4H)，5.12-5.42(m，4H)，5.74-6.04(m，2H)，6.75(brs，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.47(brs，1H)。
步骤c)
以与实施例16步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物为原料，获得(5R，6S)-3-(3-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.19(d，3H，J＝6.4Hz)，2.94(dd，1H，J＝17.0Hz，9.8Hz)，3.28(dd，1H，J＝17.0Hz，8.5Hz)，3.35-3.42(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，6.62-6.73(m，3H)，7.03-7.11(m，1H)。
实施例51
以与实施例3相同的方式，以通过实施例50制备的(5R，6S)-3-(3-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠为原料，获得(5R，6S)-3-(3-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.36(d，3H，J＝6.3Hz)，3.12-3.28(m，3H)，4.20-4.31(m，2H)，5.72-5.78(m，1H)，5.79-5.84(m，1H)，6.62-6.73(m，3H)，7.07-7.16(m，1H)。
实施例52
以与实施例3相同的方式，以通过参考实施例16制备的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(s，9H)，1.33(d，3H，J＝6.3Hz)，2.75(s，3H)，3.20-3.28(m，2H)，4.13-4.27(m，2H)，4.30-4.38(m，2H)，5.70(d，1H，J＝5.6Hz)，5.79(d，1H，J＝5.6Hz)，7.15-7.17(m，1H)，7.19-7.30(m，3H)。
实施例53
步骤a)
以与参考实施例11相同的方式，以通过参考实施例6制备的{(2R，3S)-2-{2-[3-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羟基乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得{(2R，3S)-2-[2-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤b)
以与实施例2步骤a)相同的方式，通过使用在上面步骤中制备的化合物，获得{(2R，3S)-2-[2-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-({三甲基甲硅烷基}氧基)乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。该产物无须进一步纯化而用于下一步骤。
步骤c)
以与实施例2步骤b)相同的方式，通过使用在上面步骤中制备的化合物，获得(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。以如实施例8步骤b)相同的方式进一步处理该产物，得到(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(d，3H，J＝6.3Hz)，2.78(dd，1H，J＝9.8，15.6Hz)，3.01(dd，1H，J＝8.5，15.6Hz)，3.07(dd，1H，J＝2.8，6.5Hz)，3.80-3.88(m，1H)，3.91-3.96(m，1H)，4.03，(d，2H，J＝5.9Hz)，4.93(d，1H，J＝5.0Hz)，6.32(t，1H，J＝5.9Hz)，6.92(br.d，1H，J＝7.7Hz)，7.07(br.t，1H，J＝7.7Hz)，7.19(br.s，1H)，7.33(br.d，1H，J＝8.0Hz)。
IR(ATR)3338(br)，2972，1743，1649，1570，1489，1389，1340，1308，1246，1223，1132，1092，1039，999，978，951，887，783，696cm-1。
实施例54
以与实施例3相同的方式，以通过实施例53制备的(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠为原料，获得(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基)苯基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.14(s，9H)，1.31(d，3H，J＝6.3Hz)，3.12(dd，1H，J＝18.5，9.9Hz)，3.20-3.28(m，2H)，4.09-4.25(m，2H)，4.31(br.s，2H)，5.69(d，1H，J＝5.6Hz)，5.79(d，1H，J＝5.6Hz)，5.95(br.s，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.23-7.28(m，3H)。
实施例55
Figure A0282679001421
步骤a)
于室温下，向按照参考实施例9制备的{(2R，3S)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羟基乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(3.05g)和三乙胺(1.26ml)的THF(45ml)溶液中加入烟酰氯盐酸盐(1.19g)在吡啶(10ml)中的悬浮液，将该混合物搅拌10分钟。向其中加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和氯化钠水溶液(3次，每次100ml)洗涤该混合物，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，残留物经柱层析(二氧化硅150g，氯仿/甲醇＝97∶3～91∶9)纯化，得到{(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧代-4-[2-氧代-2-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)乙基]氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
步骤b)
以与实施例2步骤a)相同的方式，使用在上面步骤中制备的化合物，获得{(2R，3S)-2-[2-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-({三甲基甲硅烷基}氧基)乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。该产物无须进一步纯化而用于下一步骤。
步骤c)
以与实施例2步骤b)相同的方式，使用在上面步骤中制备的化合物，获得(5R，6S)-7-氧代-3-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。以如实施例8步骤b)相同的方式进一步处理该产物，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，3H，J＝6.3Hz)，2.86(dd，1H，J＝15.7，9.9Hz)，3.08(dd，1H，J＝15.7，8.5Hz)，3.13(dd，1H，J＝6.6，2.8Hz)，3.90(br，1H)，4.00(td，1H，J＝8.9，2.7Hz)，4.44(d，2H，J＝5.9Hz)，5.01(br.d，1H，J＝3.7Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49(ddd，1H，J＝0.8，4.8，7.9Hz)，8.22(td，1H，J＝2.0，7.9Hz)，8.69(dd，1H，J＝1.7，4.8Hz)，9.03(dd，1H，J＝0.8，2.2Hz)，9.31(t，1H，J＝5.9Hz)。
IR(ATR)3267，1747，1643，1589，1547，1477，1392，1308，1246，1223，1158，1130，1092，1030，987，945，879，802，787，706，675，621cm-1。
实施例56
以与实施例3相同的方式，以通过实施例55制备的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠为原料，获得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(s，3H)，1.37(d，3H，J＝3.6Hz)，3.21(dd，1H，J＝9.9Hz，18.5Hz)，3.27(dd，1H，J＝2.8Hz，6.6Hz)，3.31(dd，1H，J＝8.9Hz，18.5Hz)，4.21-4.37(m，2H)，4.67(d，2H，J＝5.5Hz)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.81(d，1H，J＝5.5Hz)，6.74(br.t，1H)，7.30-7.36(m，4H)，7.40(ddd，1H，J＝0.7Hz，4.8Hz，8.0Hz)，8.18(dt，1H，J＝8.0Hz，2.0Hz)，8.73(dd，1H，J＝1.7Hz，4.8Hz)，9.02(d，1H，J＝1.7Hz)。
参考实施例1
于室温下，向(2R，3R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基乙酸酯(5.75g)和叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷(约20mmol)的无水二氯甲烷(36ml)溶液中加入碘化锌(6.38g，20mmol)，使该混合物在相同温度下反应过夜。将反应混合物倾入到冰水中，稀释，用乙酸乙酯提取。用分液漏斗分离该混合物。用饱和氯化钠水溶液(2次)、碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，从己烷中结晶出残留物，过滤收集，洗涤，减压干燥得到(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-[2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-2-酮(7.161g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.078(6H，s)，0.084(6H，s)，0.22(9H，s)，0.88(9H，s)，1.00(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz)，2.89(1H，dd，J＝2.3Hz，5.4Hz)，3.07-3.18(1H，m)，3.37-3.49(1H，m)，4.07-4.16(1H，m)，4.17-4.28(1H，m)，6.11(1H，s)，7.03-7.12(1H，m)，7.30-7.44(2H，m)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)
参考实施例2
Figure A0282679001451
步骤a)
在回流下，使乙醛酸对硝基苄酯一水合物(2.73g)的甲苯(100ml)溶液进行共沸脱水作用。冷却至室温后，使(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-[2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-2-酮(4.78g)溶于其中，将该溶液在回流下经共沸脱水作用。起始原料消失后，减压除去溶剂。干燥残留物，使其溶于THF(40ml)中。向其中加入2，6-二甲基吡啶(1.61g)，于-20～-30℃冷却该混合物。于相同温度下，向其中滴加入亚硫酰氯(1.78g)。过滤不溶性物质并用无水THF洗涤后，在减压下，在低于35℃的外浴中浓缩滤液。使残留物溶于无水1，4-二氧六环(40ml)中，向其中加入三苯膦(5.77g)和2，6-二甲基吡啶(2.36g)。在50℃的外浴中搅拌该混合物2小时。使该混合物冷却至室温后，向其中加入乙酸乙酯和冷的饱和氯化钠水溶液。提取该混合物，用分液漏斗分离。用冷的硫酸氢钾水溶液(2次)、冷的氯化钠水溶液(2次)、冷的碳酸氢钠水溶液和冷的饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-[2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯(7.310g)。
步骤b)
于室温下，向{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-[2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯(1.89g)和乙酸(2.40g)的THF(20ml)溶液中滴加入在THF(12ml)中的1M氟化四丁基铵，然后在50℃的外浴中搅拌该混合物7.5小时。将该反应化合物冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和冷的饱和氯化钠水溶液。提取该混合物，用分液漏斗分离。用冷的碳酸氢钠水溶液和冷的饱和氯化钠水溶液(3次)按顺序洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，使残留物从乙醚中结晶，过滤、洗涤并减压干燥，得到{(2R，3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-[2-(3-羟苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯(1.168g)。
IR(KBr)3423(宽)，1727，1604，1256，750，720，692cm-1。
参考实施例3
以与参考实施例1相同的方式，通过用叔丁基(二甲基)[(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苄基)氧基]硅烷代替叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷，得到{(3S，4R)-3-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-2-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.08(s，6H)，0.12(s，6H)，0.87(s，9H)，0.95(s，9H)，1.25(d，3H，J＝5.6Hz)，2.87-2.89(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，3.46(dd，1H，J＝17.7，3.0Hz)，4.21-4.24(m，1H)，4.80(s，2H)，6.11(s，1H)，7.46(t，1H，J＝7.7Hz)，7.57(d，1H，J＝7.7Hz)，7.82(d，1H，J＝7.7Hz)，7.90(s，1H)。
参考实施例4
以与参考实施例2相同的方式，通过用乙醛酸烯丙基酯一水合物代替乙醛酸对硝基苄酯一水合物，得到((2R，3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-{2-[3-(羟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
IR(KBr)3324(宽峰)，1767，1738，1671，1439，1373，1245，1124，1107，1084，692cm-1。
参考实施例5
以与参考实施例1相同的方式，通过用(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苄基)氨基甲酸叔丁基酯代替叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷，得到3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苄基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9H)，1.25(d，3H，J＝6.3Hz)，1.47(s，9H)，2.89(dd，1H，J＝2.2Hz，5.3Hz)，3.17(dd，1H，J＝10.1Hz，17.8Hz)，3.46(dd，1H，J＝3.0Hz，17.8Hz)，4.09-4.16(m，1H)，4.19-4.27(m，1H)，4.38(d，2H，J＝6.2Hz)，4.96(宽s，1H)，6.14(宽s，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.82-7.87(m，2H)。
参考实施例6
Figure A0282679001481
步骤a)
以与参考实施例2相同的方式，通过使用参考实施例5制备的3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苄基氨基甲酸叔丁基酯(4.75g)，并用乙醛酸烯丙基酯一水合物代替乙醛酸对硝基苄酯一水合物，得到[(2R，3S)-2-[2-(3-{[(叔丁氧基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
步骤b)
使在上面步骤a)中制备的化合物(1.0g)溶于70％三氟乙酸水溶液中，于室温下将该溶液搅拌1小时。向其中加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.86，10ml)，用乙酸乙酯(3×10ml)提取该溶液。合并有机层，干燥并过滤。减压除去溶剂，得到{(2R，3S)-2-{2-[3-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
参考实施例7
向通过参考实施例6制备的{(2R，3S)-2-{2-[3-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(0.7g)的THF(2ml)溶液中加入4-硝基苯基甲基氨基甲酸酯(196mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.17ml)。搅拌该混合物1小时，向其中加入另外的4-硝基苯基甲基氨基甲酸酯(50mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.17ml)。搅拌该混合物1小时。向其中加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.86，10ml)，用乙酸乙酯(3×10ml)提取该混合物。经硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂。使残留物、三乙胺(0.17ml)和4-二甲基氨基吡啶(7.3mg)溶于THF(2ml)中，于0℃向其中加入氯代甲酸烯丙基酯(0.095ml)。于室温下，使混合物反应14小时。向其中加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.86，10ml)，用乙酸乙酯(3×10ml)提取该混合物，经硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝100∶0～10∶1)纯化，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(94mg)。
参考实施例8
以与参考实施例1相同的方式，通过用(4-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苄基)氨基甲酸叔丁基酯代替叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷，得到4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苄基氨基甲酸叔丁基酯(5.53g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.86(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.2Hz)，1.45(br，9H)，2.87(dd，1H，J＝2.3Hz，5.4Hz)，3.14(dd，1H，J＝10.2Hz，17.7Hz)，3.43(dd，1H，J＝3.0Hz，17.7Hz)，4.08-4.12(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，4.37(d，2H，J＝5.9Hz)，4.95(宽s，1H)，6.11(宽s，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.89-7.91(m，2H)。
参考实施例9
Figure A0282679001501
步骤a)
以与参考实施例2相同的方式，使用通过参考实施例8制备的4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苄基氨基甲酸叔丁基酯(18.7g)，并且用乙醛酸烯丙基酯一水合物代替乙醛酸对硝基苄酯一水合物，得到[(2R，3S)-2-[2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
步骤b)
使在步骤a)中制备的化合物(2.0g)溶于70％三氟乙酸水溶液中，然后使该溶液反应过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和碳酸氢钠中和该溶液，用氯仿(3×20ml)提取该混合物。合并有机层，经硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到{(2R，3S)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
参考实施例10
向通过参考实施例9制备的{(2R，3S)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.8g)的THF(10ml)溶液中加入4-硝基苯基甲基氨基甲酸酯(565mg)和三乙胺(0.34ml)，使该混合物反应过夜。然后，向其中加入三乙胺(0.34ml)、三乙胺(0.68ml)和氯代三甲基硅烷(0.74ml)，搅拌该混合物3小时。向其中加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.86，30ml)，用乙酸乙酯(3×20ml)提取该混合物，经硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝10∶1)纯化，得到((2R，3S)-2-{2-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(0.74g)。
参考实施例11
Figure A0282679001512
向通过参考实施例9制备的{(2R，3S)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.7g)的THF(5ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.57ml)，搅拌该溶液2小时。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝95∶5～100∶20)纯化，得到{(2R，3S)-2-[2-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
参考实施例12
Figure A0282679001521
步骤a)
以与参考实施例2步骤b)相同的方式，除了在冰冷却下反应外，用((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯作为起始原料，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(羟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
步骤b)
使((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(羟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(900mg)和吡啶(催化量)溶于二氯甲烷(7.5ml)中，向其中加入三氯乙酰基异氰酸酯(345mg)。将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。将反应混合物倾入冷水中，稀释该混合物，用乙酸乙酯提取，通过分液漏斗分离。用5％硫酸氢钾水溶液、水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。使残留物溶于乙腈(21ml)中，在冰冷却下，向其中加入三氟化硼-乙醚复合物(519mg)。搅拌该混合物15分钟。将反应混合物倾入冰水中，稀释，用乙酸乙酯提取，通过分液漏斗分离。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。在冰冷却下，使92/100(重量％)的残留物溶于二氯甲烷(6ml)中，向其中加入4-二甲基氨基吡啶(410mg)和氯代甲酸烯丙基酯(270mg)。将该混合物搅拌3小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯稀释。用5％硫酸氢钾水溶液酸化水层，提取该混合物，用分液漏斗分离。用饱和氯化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。使残留物溶于甲醇(30ml)中，向其中加入硅胶(10.5g)。将该混合物于室温下放置3天。向反应混合物中加入氯仿(150ml)，过滤除去硅胶。用氯仿/甲醇洗涤该滤液。减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯，接着乙酸乙酯/丙酮)纯化，得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(409mg)。
参考实施例13
Figure A0282679001531
步骤a)
使5-乙酰基噻吩-2-甲酸(41.44g)、对甲苯磺酸一水合物(926mg)、乙二醇(226g)和甲苯(500ml)的混合物加热回流13小时并经历共沸脱水作用。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到一种棕色溶液。使该产物溶于THF(500ml)中，在冰冷却下，将该溶液逐渐滴加到氢化锂铝(19.22g)和THF(750ml)的混合物中。2小时后，向其中加入10％氢氧化钠水溶液(1000ml)。除去不溶性物质后，用乙酸乙酯提取滤液。用水洗涤有机层(2次)，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到[5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基]甲醇。该化合物无须纯化而用于下一步骤。
步骤b)
向在上面步骤中制备的[5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基]甲醇的THF(240ml)溶液中加入1N盐酸(48ml)，于室温下搅拌该混合物2小时。向其中加入碳酸氢钠(4.04g)，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到1-[5-(羟甲基)噻吩-2-基]乙酮。该化合物无须纯化而用于下一步骤。
步骤c)
向在上面步骤中制备的1-[5-(羟甲基)噻吩-2-基]乙酮的DMF(84ml)溶液中加入咪唑(27.11g)，在冰冷却下，向其中加入叔丁基二甲基氯代硅烷(30.01g)。30分钟后，向其中加入冰水(250ml)，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]乙酮(46.53g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，2.53(s，3H)，4.87(d，2H，J＝0.9Hz)，6.92(d，1H，J＝3.8Hz)，7.56(d，1H，J＝3.8Hz)。
步骤d)
向1-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]乙酮(19.75g)的THF(200ml)溶液中加入三乙胺(11.08g)。于-78℃向该混合物中滴加入六甲基二硅氨氮烷基1N-锂(87.63ml)，接着加入氯代三甲基硅烷(9.52g)，将该混合物搅拌1小时。向其中加入己烷(200ml)，将该混合物倾入水(300ml)中，用己烷提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到叔丁基(二甲基)[(5-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}噻吩-2-基)甲氧基]硅烷。该化合物无须纯化而用于下一步骤。
步骤e)
以与参考实施例3相同的方式，用在上面步骤中制备的叔丁基(二甲基)[(5-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}噻吩-2-基)甲氧基]硅烷和(2R，3R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基乙酸酯(20.99g)为原料，获得(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-2-酮(10.32g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.069(s，3H)，0.075(s，3H)，0.12(s，3H+3H)，0.87(s，9H)，0.94(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.2Hz)，2.87(dd，1H，J＝5.4Hz，2.2Hz)，3.07(dd，1H，J＝16.9Hz，10.1Hz)，3.34(dd，1H，J＝6.9Hz，3.3Hz)，4.07-4.11(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，4.89(d，2H，J＝0.7Hz)，6.08(s，1H)，6.94(s，1H，J＝3.9Hz)，7.58(d，1H，J＝3.9Hz)。
参考实施例14
Figure A0282679001561
步骤a)
以与参考实施例4相同的方式，用根据参考实施例12中制备的(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-2-酮(4.92g)为原料，获得((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.90g)。
LC-MS(m/e)：856(M+1)。
步骤b)
于0℃，向在上面步骤中制备的((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.90g)的乙腈(58ml)溶液中加入三氟化硼·乙醚复合物(2.89g)，于室温下搅拌该混合物24小时。向其中加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.86，87ml)，用乙酸乙酯提取该溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到((2R，3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-{2-[5-(羟甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。该化合物无须纯化而用于下一步骤。
步骤c)
向在上面步骤中制备的((2R，3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-{2-[5-(羟甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯的二氯甲烷(30ml)溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(2.98g)，在冰冷却下，向该混合物中加入氯代甲酸烯丙基酯(2.45g)。于室温下，将该混合物搅拌过夜，用氯仿和冷的硫酸氢钾水溶液稀释，用分液漏斗分离。用饱和氯化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[5-({[(烯丙氧基)羰基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.56g)。
参考实施例15
以与参考实施例1相同的方式，通过用[2-(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯基)乙氧基]硅烷代替叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷，得到(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[3-(2-羟乙基)苯基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-2-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9H)，1.26(d，3H，J＝6.2Hz)，1.46(br.t，1H，J＝4.8Hz)，2.89(dd，1H，J＝2.3Hz，5.4Hz)，2.95(t，2H，J＝6.5Hz)，3.18(dd，1H，J＝10.2Hz，17.7Hz)，3.46(dd，1H，J＝3.0Hz，17.7Hz)，3.91(宽dt，2H，J＝4.8Hz，6.5Hz)，4.10-4.14(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，6.13(宽s，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.80-7.83(m，2H)。
参考实施例16
Figure A0282679001581
使通过参考实施例15制备的(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[3-(2-羟乙基)苯基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-2-酮(3.0g)和三氯化钌(79mg)溶于丙酮(77ml)中，于室温下向该溶液中加入高碘酸钠(3.3g)的水(40ml)溶液。将该溶液搅拌30分钟，向其中再加入高碘酸钠(0.66g)的水(4ml)溶液。将该溶液搅拌3小时。用硅藻土过滤除去不溶性物质后，减压除去丙酮。向水层(约50ml)中加入饱和氯化钠水溶液(100ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)提取该混合物，合并有机层，经硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到(3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基)乙酸(2.72g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.87(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.2Hz)，2.91(dd，1H，J＝2.2，5.2Hz)，3.19(dd，1H，J＝10.0Hz，17.7Hz)，3.43(dd，1H，J＝3.1Hz，17.7Hz)，3.72(s，2H)，4.11-4.19(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，6.39(宽s，1H)，7.44-7.53(m，2H)，7.84-7.88(m，2H)。
参考实施例17
Figure A0282679001591
于0℃，向通过参考实施例16制备的(3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基)乙酸(2.62g)、4-二甲基氨基吡啶(78mg)和2.0M甲胺/THF(3.3ml)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.24g)，将该混合物搅拌6小时。另外，向其中再加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.13g)和2.0M甲胺/THF(0.33ml)，使该混合物反应过夜。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(100ml)提取该混合物。用饱和氯化钠水溶液(2×50ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到2-(3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基)-N-甲基乙酰胺(1.96g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9)，1.26(d，3H，J＝6.3Hz)，2.79(d，3H，J＝5.0Hz)，2.89(dd，1H，J＝2.3，5.4Hz)，3.17(dd，1H，J＝10.1Hz，17.8Hz)，3.47(dd，1H，J＝2.9Hz，17.8Hz)，3.62(s，2H)，4.12-4.16(m，1H)，4.20-4.28(m，1H)，5.62(宽s，1H)，6.33(宽s，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.84-7.87(m，2H)。
参考实施例18
Figure A0282679001592
以与参考实施例2步骤a)相同的方式，使用通过参考实施例17制备的2-(3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基)-N-甲基乙酰胺(1.96g)，并用乙醛酸烯丙基酯一水合物代替乙醛酸对硝基苄酯一水合物，获得[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(2-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.73g)。
参考实施例19
以如参考实施例1相同的方法，通过用叔丁基(二甲基)[2-(4-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯基)乙氧基]硅烷代替叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷，得到(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-2-酮(16.3g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.11(s，3H)，0.12(s，3H)，0.89(s，9H)，0.91(s，9H)，1.29(d，3H，J＝6.0Hz)，2.87-2.94(m，3H)，3.19(dd，1H，J＝10.2Hz，17.6Hz)，3.49(dd，1H，J＝3.0Hz，17.6Hz)，3.85-3.89(m，2H)，4.13-4.18(m，1H)，4.24-4.28(m，1H)，6.16(宽s，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.89-7.93(m，2H)。
参考实施例20
Figure A0282679001602
以如参考实施例1相同的方法，获得4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基氨基甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.87(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.2Hz)，2.86-2.89(m，1H)，3.08-3.16(m，1H)，3.39-3.45(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，4.18-4.25(m，1H)，4.69(d，2H，J＝5.8Hz)，5.25-5.42(m，2H)，5.92-6.01(m，1H)，6.15(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)
参考实施例21
步骤a)
以如参考实施例9步骤a)相同的方法，使用4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基氨基甲酸叔丁基酯，得到[(2R，3S)-2-[2-(4-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)805(M+1)
步骤b)
以如参考实施例9步骤b)相同的方法，得到[(2R，3S)-2-[2-(4-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)691(M+1)
参考实施例22
Figure A0282679001621
步骤a)
以如参考实施例9步骤a)相同的方法，使用(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-2-酮，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)865(M+1)
参考实施例23
步骤a)
向((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(25.7g)的THF(300ml)溶液中加入乙酸(2.95ml)和1M氟化四丁基铵/THF(26ml)，将该混合物搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥并浓缩有机层，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(2-羟乙基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(15.3g)。
LC/MS(EI)750(M+1)
步骤b)
向在上面步骤中制备的化合物(3g)的丙酮(30ml)溶液中加入Jones试剂(3ml)。30分钟后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤。干燥并浓缩有机层，得到(4-{[(2R，3S)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基)乙酸(3.17g)。
LC/MS(EI)764(M+1)
步骤c)
向在上面步骤中制备的化合物(3.17g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.04ml)和亚硫酰氯(0.37ml)。1.5小时后，将反应混合物滴加到40％甲胺水溶液(30ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥并浓缩有机层，得到[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(2-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)777(M+1)
步骤d)
将在上面步骤中制备的化合物在70％三氟乙酸(45ml)中的溶液搅拌1小时。浓缩该反应混合物后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥并浓缩有机层，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1)纯化，得到[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-2-(2-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.82g)。
LC/MS(EI)663(M+1)
参考实施例24
步骤a)
以如参考实施例23步骤a)相同的方法，以(4-{[(2R，3S)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基)乙酸为原料，获得[(2R，3S)-2-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-2-氧代乙基}-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)763(M+1)
步骤b)
以如参考实施例23步骤d)相同的方法，以[(2R，3S)-2-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-2-氧代乙基}-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得[(2R，3S)-2-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)649(M+1)
参考实施例25
以如参考实施例23步骤d)相同的方法，以[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(2-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)663(M+1)
参考实施例26
Figure A0282679001652
于0℃，向通过参考实施例9制备的{(2R，3S)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.6g)和三乙胺(0.35ml)的THF(13ml)溶液中加入4-硝基苯基碳酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲酯(0.40g)，将该混合物搅拌2小时。另外，向其中再次加入4-硝基苯基碳酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲酯(0.80g)和三乙胺(0.35ml)，于室温下使该混合物反应34小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)提取该混合物。合并有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残留物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝10∶1)纯化，得到[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{4-[({[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(0.52g)。
参考实施例27
步骤a)
以与参考实施例12步骤a)相同的方式，以((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.978g)为原料，获得((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-(羟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.358g，淡黄色非晶形的)。回收起始原料((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(0.308g)。
((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯
IR(ATR)2953，2927，2885，2856，1743，1682，1620，1437，1371，1252，1103，833，775，690cm-1。
LC/MS(EI)851(M+1)+。
((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-(羟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯
IR(ATR)3417(broad)，2951，2927，1740，1678，1620，1439，1373，1242，1103，833，775，752，717，690cm-1。
LC/MS(EI)737(M+1)+。
步骤b)
向((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-(羟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.341g)和吡啶(催化量)的二氯甲烷(11ml)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(514mg)，将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，稀释，用乙酸乙酯提取，通过分液漏斗分离。用冷的5％硫酸氢钾水溶液、饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到[(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氧基)甲基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(淡黄色非晶形的)。
LC/MS(EI)925.5(M+1)+。
IR(ATR)2951，2931，1797，1724，1605，1439，1246，1169，1103，829，690cm-1。
步骤c)
将在步骤b)中制备的未经纯化的[(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氧基)甲基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯溶于乙腈(31ml)中，在冰冷却下，向其中加入三氟化硼·乙醚(568mg)，于室温下搅拌该混合物20小时。将反应混合物倾入冰水中，稀释、用乙酸乙酯提取，通过分液漏斗分离。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氧基)甲基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(略带黄色的白色非晶形)。
LC/MS(EI)811(M+1)+。
IR(ATR)3286(宽峰)，1794，1767，1728，1508，1439，1246，1169，1103，1045，999，825，748，690，667cm-1。
步骤d)
将在上面步骤c)中制备的未经纯化的[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氧基)甲基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯溶于二氯甲烷(15ml)中，向其中加入4-二甲基氨基吡啶(1.00g)和氯代甲酸烯丙基酯(921mg)。将该混合物搅拌5天。将反应混合物倾入冰水中，用氯仿稀释。用5％硫酸氢钾水溶液酸化水层，提取、用分液漏斗分离。用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(氯仿，接着氯仿/甲醇＝100/1～100/4)纯化，得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(553mg，略带黄色的棕色油状物)。
LC/MS(EI)750(M+1)+。
IR(ATR)3359(宽峰)，2974，2939，1736，1616，1250，1103，1053，752，717，690cm-1。
参考实施例28
步骤a)
向通过参考实施例9步骤a)制备的[(2R，3S)-2-[2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(10.06g)和乙酸(5.79g)的THF(30ml)溶液中滴加入1M氟化四丁基铵/THF(60ml)。在40℃的外浴中将该混合物加热7小时，然后在室温下搅拌20小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯和冷的饱和氯化钠水溶液，提取该混合物，用分液漏斗分离。用冷的碳酸氢钠水溶液和冷的饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/2，接着仅用乙酸乙酯)纯化，得到{(2R，3S)-2-[2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(7.185g，棕色非晶形)。
IR(ATR)3348(宽峰)，2978，1736，1709，1682，1608，1439，1365，1250，1165，1103，752，717，690cm-1。
LC/MS(EI)722(M+1)+。
步骤b)
向在上面步骤a)中制备的化合物(7.17g)和4-二甲基氨基吡啶(3.64g)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入氯代甲酸烯丙基酯(3.36g)，将该混合物搅拌5天。将反应溶液倾入冰水中，用氯仿稀释。用5％硫酸氢钾水溶液酸化水层，提取、用分液漏斗分离。用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/5，接着仅用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/丙酮＝500/15～500/20)纯化，得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(5.866g，略带黄色的棕色非晶形)。
IR(ATR)3329(宽峰)，2981，2935，1740，1709，1682，1608，1439，1365，1250，1165，1107，752，717，690cm-1。
LC/MS(EI)806(M+1)+。
步骤c)
在冰冷却下，向在上面步骤b)中制备的化合物(1.10g)中加入三氟乙酸(3ml)，将该混合物温热至室温。搅拌该混合物1小时后，向其中加入甲苯，减压浓缩该溶液。使残留物溶于氯仿中，在冰冷却下向该溶液中加入碳酸氢钠水溶液。用氯仿提取水层3次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯使基亚膦基)乙酸烯丙基酯(黄色非晶形)。
IR(ATR)1743，1674，1142，1107cm-1。
LC/MS(EI)706(M+1)+。
步骤d)
根据在文献(Synthesis，1992，1058)中描述的方法，使在上面步骤c)中制备的全部量的化合物溶于二氯甲烷(20ml)中，向其中加入N-(二乙基氨基甲酰基)-N-甲氧基甲酰胺(310mg)。于室温下搅拌16小时后，减压浓缩该溶液。使残留物溶于氯仿中。用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤该溶液，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(氯仿，接着氯仿/甲醇＝100/1～100/5)纯化，得到[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-(2-{4-[(甲酰基氨基)甲基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(721mg，黄色非晶形)。
IR(ATR)3298(宽峰)，3059，2935，1740，1678，1608，1439，1377，1450，1103，752，717，690cm-1。
LC/MS(EI)733(M+1)+。
参考实施例29
以与参考实施例9xxx1的步骤c)相同的方式处理通过参考实施例28的步骤b)中制备的{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.258g)，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯，使该产物溶于THF(20ml)中。向其中加入三乙胺(1.0ml)，接着加入氯代甲酸甲酯(151mg)，将该混合物搅拌5小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取，用分液漏斗分离。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/2，接着仅用乙酸乙酯)纯化，得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(801mg，略带黄色的白色非晶形)。
IR(ATR)3305(宽峰)，3059，2942，1740，1250，1103，752，717，690cm-1。
LC/MS(EI)764(M+1)+。
参考实施例30
Figure A0282679001721
步骤a)
将4-乙酰基苯基异氰酸酯(20.00g)、叔丁醇(31.00g)和二氧六环(60ml)的混合物于60℃下加热，向其中滴加入三乙胺(20.40g)。搅拌6小时后，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯稀释，提取并分离。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到淡黄色粉末。向其中加入己烷(100ml)，搅拌该溶液20分钟，过滤、洗涤、减压干燥得到对-(N-叔丁氧基羰基)氨基苯乙酮(24.61g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.56(s，3H)，7.42(d，2H，J＝20Hz)，7.90(d，2H，J＝20Hz)。
步骤b)
将上面步骤中制备的对-(N-叔丁氧基羰基)氨基苯乙酮(23.20g)的二氯甲烷(116mL)溶液冷却到-10℃至-15℃。向其中依次逐滴加入三乙胺(20.98g)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(43.84g)，于相同的温度下搅拌该混合物1.5小时。用己烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到三甲基甲硅烷基(4-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙酰基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(36.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.17(s，9H)，δ0.24(s，9H)，δ1.48(s，9H)，4.38(s，1H)，4.86(s，1H)，6.98(d，2H，J＝16Hz)，7.52(d，2H，J＝16Hz)。
步骤c)
于室温下，向在上面步骤中制备的化合物(约98.60mmol)和(2R，3R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基乙酸酯(28.34g)的二氯甲烷(727ml)溶液中加入碘化锌(9.44g)，在相同温度下搅拌该混合物4小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯稀释，提取并分离。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂得到粗产物。使该产物经硅胶柱层析纯化，得到4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基氨基甲酸叔丁基酯(24.60g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.87(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.0Hz)，2.87(dd，1H，J＝2.4Hz，5.2Hz)，3.11(dd，1H，J＝10.0Hz，17.6Hz)，3.41(dd，1H，J＝2.8Hz，17.2Hz)，4.08-4.12(m，1H)，4.20-4.23(m，1H)，6.11(s，1H)，6.71(s，1H)，7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.89(d，2H，J＝8.0Hz)。
参考实施例31
步骤a)
以如参考实施例9步骤a)相同的方式，以在参考实施例30步骤c)中制备的4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基氨基甲酸叔丁基酯为原料，获得[(2R，3S)-2-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}-2-氧代乙基)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(30.3g)。
LC/MS(EI)822(M+1)
步骤b)
以如参考实施例9步骤b)相同的方式，以在上面步骤制备的化合物(3.0g)为原料，获得{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.53g)。
LC/MS(EI)607(M+1)
参考实施例32
Figure A0282679001742
使通过参考实施例31步骤b)中制备的{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.51g)溶于吡啶(50ml)中，将该溶液冷却至0℃。向其中逐滴加入烟酰氯盐酸盐(0.85g)的吡啶(50ml)溶液。于相同的温度下，将该混合物搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯稀释。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取并分离。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液按顺序洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(3.32g)。
LC/MS(EI)712(M+1)
参考实施例33
Figure A0282679001751
以如参考实施例32相同的方式，在50℃的反应温度下，以通过参考实施例H2的步骤b)制备的{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得((2R，3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-{2-[4-(异烟酰基氨基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)712(M+1)
参考实施例34
Figure A0282679001752
以如参考实施例32相同的方式，以通过参考实施例31的步骤b)制备的{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.50g)为原料，获得[(3 S，4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.69g)。
LC/MS(EI)712(M+1)
参考实施例35
Figure A0282679001761
以如参考实施例32相同的方式，以通过参考实施例31的步骤b)制备的{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-2-羟乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)665(M+1)
参考实施例36
Figure A0282679001762
步骤a)
以如参考实施例30步骤a)相同的方式，以3-乙酰基苯基异氰酸酯(25.00g)和叔丁醇(38.75g)为原料，获得间-(N-叔丁氧基羰基)-氨基苯乙酮(33.78g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.60(s，3H)，6.58(s，1H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.60-7.65(m，2H)，7.91(s，1H)。
步骤b)
以如参考实施例30步骤b)相同的方式，以在上面步骤中制备的间-(N-叔丁氧基羰基)-氨基苯乙酮(33.78g)为原料，获得三甲基甲硅烷基(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(55.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.17(s，9H)，δ0.24(s，9H)，δ1.48(s，9H)，4.42(s，1H)，4.89(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)。
步骤c)
以如参考实施例30步骤c)相同的方式，以在上面步骤中制备的化合物为原料，获得(3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基氨基甲酸叔丁基酯(52.9g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.08(s，6H)，0.87(s，9H)，1.25(d，3H，J＝6.4Hz)，2.89(dd，1H，J＝2.4Hz，5.2Hz)，3.16(dd，1H，J＝10.4Hz，17.6Hz)，3.45(dd，1H，J＝3.2Hz，18.0Hz)，4.09-4.14(m，1H)，4.21-4.23(m，1H)，6.10(s，1H)，6.60(s，1H)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz)，7.60(t，2H，J＝8.0Hz)，7.97(s，1H)。
参考实施例37
步骤a)
以如参考实施例9步骤a)相同的方式，以在实施例36中制备的3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基氨基甲酸叔丁基酯(34.49g)为原料，获得[(2R，3S)-2-(2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}-2-氧代乙基)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(40.90g)。
LC/MS(EI)822(M+1)
步骤b)
以如参考实施例9步骤b)相同的方式，以在上面步骤制备的化合物(10.0g)为原料，获得{(2R，3S)-2-[2-(3-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(8.01g)。
LC/MS(EI)607(M+1)
参考实施例38
Figure A0282679001781
以如参考实施例32相同的方式，以在实施例37步骤b)中制备的{(2R，3S)-2-[2-(3-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得[(3S，4R)-3-((1R)-1-羟乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)712(M+1)
参考实施例39
Figure A0282679001791
向在参考实施例23步骤b)中制备的(4-{[(2R，3S)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}苯基)乙酸(3.76g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二甲基甲酰胺(1滴)和亚硫酰氯(0.43ml)，将该混合物搅拌2小时。浓缩反应混合物，使其溶于二氯甲烷中(40ml)中。向其中加入三乙胺(3.43ml)、4-二甲基氨基吡啶(1.8g)和4-氨基吡啶(0.93g)，将该混合物搅拌4小时。向该反应化合物中加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物。干燥并浓缩有机层后，残留物经硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，得到[(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.0g)。
LC/MS(EI)841(M+1)
参考实施例40
以如参考实施例23步骤d)的相同的方式，以通过参考实施例39制备的[(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.0g)为原料，获得((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(0.72g)。
参考实施例41
Figure A0282679001801
向通过参考实施例31步骤b)制备的{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯的二甲基甲酰胺溶液中加入咪唑，将该溶液搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥有机层，浓缩，残留物经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化，得到[(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.13g)。
LC/MS(EI)763(M+1)
参考实施例42
步骤a)
向通过参考实施例41制备的[(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.92g)的四氢呋喃溶液中加入三乙胺(2.43g)和异氰酸乙酯(0.84g)，于50℃搅拌该混合物30小时。向该反应化合物中加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物。干燥有机层，浓缩得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.06g)。
LC/MS(EI)792(M+1)
步骤b)
以如参考实施例23步骤d)和实施例2的步骤a)相同的方式，以{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得((2R，3S)-2-[2-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)750(M+1)
参考实施例43
Figure A0282679001811
以如参考实施例2步骤b)相同的方式，以通过参考实施例37步骤b)制备的{(2R，3S)-2-[2-(3-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯为原料，获得((2R，3S)-2-[2-(3-氨基苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)679(M+1)
参考实施例44
向通过参考实施例43制备的((2R，3S)-2-[2-(3-氨基苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(2.24g)的二氯甲烷溶液中加入4-二甲氨基吡啶(2.04g)和氯代甲酸烯丙基酯(1.06g)。将该混合物搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥有机层，浓缩，残留物经硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化，得到[(2R，3S)-2-[2-(3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙基酯(1.65g)。
LC/MS(EI)763(M+1)
工业应用
通过本发明，提供具有优良的口服可吸收性的β-内酰胺抗生素成为可能，该类化合物对广泛范围的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，特别是对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)(该菌近年来被越来越频繁地分离到，因而产生了一种严重的临床上的问题)和流感嗜血杆菌(该菌因青霉素结合蛋白(PBP)的突变而在很广的范围内已获得对现有的β-内酰胺抗生素的耐药性，如不产生β-内酰胺酶的对阿莫西林耐药(BLNAR)的流感嗜血杆菌)显示出优良的抗菌活性。

Claims (75)

1.一种由下式[1]表示的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A028267900002C1
其中E环为苯或噻吩；
R1为C1-C3烷基或由羟基取代的C1-C3烷基；
A为-(CH2)r-，其中r为1-3；-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t分别独立为0-3；-(CH2)s-S-(CH2)t-，其中s和t与如上定义相同；-(CH2)s-NRa-(CH2)t-，其中s和t与如上定义相同，和Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-CRb＝N-(CH2)t-，其中Ra、s和t与如上定义相同，和Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)t-，其中Ra、Rb、s和t与如上定义相同，和Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；
R0为氢原子或下式[2]，
Figure A028267900002C2
其中X为氧原子或硫原子，R2和R3分别独立为(1)氢原子，(2)任选取代的C1-C6烷基，(3)任选取代的C3-C7环烷基，(4)其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基，(5)其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基，或(6)任选取代的3-7元杂环；或者R2和R3与氮原子结合在一起形成可被任选取代的3-7元杂环，或R0为下式[3]，
Figure A028267900003C1
其中X为氧原子或硫原子，m为0或1，R3a为氢原子、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基、其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基或任选取代的3-7元杂环；但是当X为氧原子且m为1时，R3a还可以是在体内经水解再生为羧基的基团，但当t为0和m为1时，R3a为除氢外的其它基团；
R为氢原子或在体内经水解再生为羧基的基团；
Y为氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、任选被保护的羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任选被保护的羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5，或者由选自以下基团取代的C1-C6烷基：任选被保护的羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任选被保护的羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5；氨基可以任选被保护，而两个以上的Y可以在E环上任选被取代；
R4和R5分别独立为(1)氢原子，(2)任选取代的C1-C6烷基，(3)任选取代的C3-C7环烷基，(4)其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基，(5)其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基，或(6)任选取代的3-7元杂环；或者R4和R5与氮原子结合在一起形成吡咯烷、哌啶或氮杂庚环(azepane)。
2.根据权利要求1的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中在体内经水解再生为羧基的基团由下式[4]表示，
Figure A028267900004C1
其中R6为氢原子或C1-C6烷基，R7为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基和n为0或1。
3.根据权利要求1的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R由下式[4]表示，
其中R6、R7和n与权利要求2中的定义相同。
4.根据权利要求1的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为新戊酰氧基甲基。
5.根据权利要求1的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
6.根据权利要求1-5中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为1-羟乙基。
7.根据权利要求1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0为氢原子。
8.根据权利要求1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[2]表示，
其中X、R2和R3与权利要求1中的定义相同。
9.根据权利要求1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[2a]表示，
Figure A028267900005C1
其中R2和R3与权利要求1中的定义相同。
10.根据权利要求1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3]表示，
其中X、m和R3a与权利要求1中的定义相同。
11.根据权利要求1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3a]表示，
其中m和R3a与权利要求1中的定义相同。
12.根据权利要求1-6中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3b]表示，
Figure A028267900005C4
其中R’为在体内经水解再生为羧基的基团。
13.由下式[1d]表示的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，
其中E环为苯或噻吩；
A为-(CH2)r-，其中r为1-3；-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t分别独立为0-3；-(CH2)s-S-(CH2)t-，其中s和t与如上定义相同；-(CH2)s-NRa-(CH2)t-，其中s和t与如上定义相同，和Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-CRb＝N-(CH2)t-，其中Ra、s和t与如上定义相同，和Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)t-，其中Ra、Rb、s和t与如上定义相同，且Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；
R0为氢原子或下式[2]，
其中X为氧原子或硫原子，R2和R3分别独立为(1)氢原子，(2)任选取代的C1-C6烷基，(3)任选取代的C3-C7环烷基，(4)其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基，(5)其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基，或(6)任选取代的3-7元杂环；或者R2和R3与氮原子结合在一起形成可被任选取代的3-7元杂环，
或R0由下式[3]表示，
Figure A028267900006C2
其中X为氧原子或硫原子，m为0或1，R3a为氢原子、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基、其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基或任选取代的3-7元杂环；但是当X为氧原子且m为1时，R3a还可以是在体内经水解再生为羧基的基团，但当t为0和m为1时，R3a为除氢外的其它基团；
R为氢原子或在体内经水解再生为羧基的基团；
Y为氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、任选被保护的羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任选被保护的羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5或-NR4CONR4R5，或者由选自以下基团取代的C1-C6烷基：任选被保护的羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任选被保护的羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5；氨基可以任选被保护，而两个以上的Y可以在E环上任选被取代；
R4和R5分别独立为(1)氢原子，(2)任选取代的C1-C6烷基，(3)任选取代的C3-C7环烷基，(4)其中可任选含有杂原子的任选取代的芳基，(5)其中环上可任选含有杂原子的任选取代的芳烷基，或(6)任选取代的3-7元杂环；或者R4和R5与氮原子结合在一起形成吡咯烷、哌啶或氮杂庚环。
14.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0为氢原子。
15.根据权利要求13中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[2]表示，
Figure A028267900007C1
其中X、R2和R3与权利要求13中的定义相同。
16.根据权利要求13中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[2a]表示，
Figure A028267900007C2
其中R2和R3与权利要求13中的定义相同。
17.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3]表示，
其中X、m和R3a与权利要求13中的定义相同。
18.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3a]表示，
其中m和R3a与权利要求13中的定义相同。
19.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R0由下式[3b]表示，
其中R’与权利要求12中的定义相同。
20.根据权利要求13-19中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
21.根据权利要求13中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯且R0为氢原子。
22.根据权利要求13中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯且R0由下式[2]表示，
其中X、R2和R3与权利要求13中的定义相同。
23.根据权利要求13中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯且R0由下式[2a]表示，
Figure A028267900009C1
其中R2和R3与权利要求13中的定义相同。
24.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯且R0由下式[3]表示，
Figure A028267900009C2
其中X、m和R3a与权利要求13中的定义相同。
25.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯且R0由下式[3a]表示，
其中m和R3a与权利要求13中的定义相同。
26.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯且R0由下式[3b]表示，
Figure A028267900009C4
其中R’与权利要求12中的定义相同。
27.根据权利要求21-26中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
28.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，和Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，和Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，和Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，和R0为氢原子。
29.根据以上权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，和Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，和Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，和Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，和R0为由下式[2]表示的基团，
其中X、R2和R3与权利要求13中的定义相同。
30.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义粗同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，和Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，和Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，和Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，和R0为由下式[2a]表示的基团，
Figure A028267900010C2
其中R2和R3与权利要求13中的定义相同。
31.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，和Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，和Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，和Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，和R0为由下式[3]表示的基团，
Figure A028267900011C1
其中X、m和R3a与权利要求13中的定义相同。
32.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，和Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，和Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，和Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，和R0为由下式[3a]表示的基团，
其中m和R3a与权利要求13中的定义相同。
33.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一为0，而另一个为0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w与如上定义相同，和Ra为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w与如上定义相同，和Rb为氢原子或任选取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w与如上定义相同，和Rc为氢原子或任选取代的C1-C6烷基，和R0为由下式[3b]表示的基团，
其中R’与权利要求12中的定义相同。
34.根据权利要求28-33中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
35.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为氢原子。
36.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为由下式[2]表示的基团，
Figure A028267900012C2
其中X、R2和R3与权利要求13中的定义相同。
37.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为由下式[2a]表示的基团，
其中R2和R3与权利要求13中的定义相同。
38.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为由下式[3]表示的基团，
Figure A028267900013C1
其中X、m和R3a与权利要求13中的定义相同。
39.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为由下式[3a]表示的基团，
其中m和R3a与权利要求13中的定义相同。
40.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为由下式[3b]表示的基团，
其中R’与权利要求12中的定义相同。
41.根据权利要求35-40中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
42.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，R0为氢原子。
43.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基且R0为由下式[2]表示的基团，
其中X、R2和R3与权利要求13中的定义相同。
44.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基且R0为由下式[2a]表示的基团，
其中R2和R3与权利要求13中的定义相同。
45.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基且R0为由下式[3]表示的基团，
Figure A028267900014C2
其中X、m和R3a与权利要求13中的定义相同。
46.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基且R0为由下式[3a]表示的基团，
Figure A028267900014C3
其中m和R3a与权利要求13中的定义相同。
47.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基且R0为由下式[3b]表示的基团，
Figure A028267900014C4
其中R’与权利要求12中的定义相同。
48.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，R0为氢原子，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
49.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，Y为氢原子和R0为由下式[2]表示的基团，
其中X、R2和R3与权利要求13中的定义相同，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
50.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，Y为氢原子且R0为由下式[2a]表示的基团，
Figure A028267900015C2
其中R2和R3与权利要求13中的定义相同，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
51.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，Y为氢原子且R0为由下式[3]表示的基团，
其中X、m和R3a与在上面13中的定义相同，以及相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
52.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，Y为氢原子且R0为由下式[3a]表示的基团，
Figure A028267900016C2
其中m和R3a与权利要求13中的定义相同，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
53.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R为新戊酰氧基甲基，Y为氢原子且R0为由下式[3b]表示的基团，
Figure A028267900016C3
其中R’与权利要求12中的定义相同，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
54.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONH2，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
55.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONHMe，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
56.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONMe2，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
57.根据权利要求54-56中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为氢原子。
58.根据权利要求54-57中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子。
59.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONH2，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
60.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONHMe，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
61.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONMe2，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
62.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONH2，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
63.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-或-CH2-，R0为CONH2，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
64.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-OCH2-、-CH2O或-O-，R0为CONH2，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
65.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONH2，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
66.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONHMe，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
67.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-或-CH2-，R0为CONHMe，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
68.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-OCH2-、-CH2O、-O-，R0为CONHMe，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
69.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONHMe，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
70.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONMe2，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
71.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-(CH2)2-或-CH2-，R0为CONMe2，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
72.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-OCH2-、-CH2O或-O-，R0为CONMe2，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
73.根据权利要求13的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐，其中E环为苯，R为新戊酰氧基甲基，A为-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0为CONMe2，Y为氢原子，并且相对于7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯连接于苯的位置来说，所述A连接于该苯环的间位或对位。
74.一种药物，它包含作为活性成分的根据权利要求1-73中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐。
75.一种抗菌剂，它包含作为活性成分的根据权利要求1-73中任一项的卡巴培南化合物或其药学上可接受的盐。
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