WO2006103999A1

WO2006103999A1 - 新規なカルバペネム化合物

Info

Publication number: WO2006103999A1
Application number: PCT/JP2006/305777
Authority: WO
Inventors: Makoto Sunagawa; Akira Sasaki; Takashi Tsukimura
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Priority date: 2005-03-25
Filing date: 2006-03-23
Publication date: 2006-10-05
Also published as: CA2600374A1; JPWO2006103999A1; EP1864985A4; EP1864985A1; US20090029964A1

Description

新規な力ルバぺネム化合物

技術分野

[0001] 本発明は、新規な力ルバぺネム化合物に関する。詳細には、母核である 7-ォキソ- 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェンの 3位に、スぺーサーを介してへテロ環を側鎖に有するフエニルが直接置換した力ルバぺネム化合物に関する。更には、これらを有効成分として含有する抗菌剤に関する。

背景技術

[0002] これまでに開発 '上巿されてきた力ルバぺネム化合物は、消化管からの吸収性が乏しぐそのため、臨床上はいずれも注射剤として主に静脈注射での使用が行われているにすぎなかった。しかし、臨床の場においては、患者の事情や治療目的等の点で、薬剤投与に関して、いくつかの投与経路を選択できることが望ましい。特に、経口抗菌剤は、注射剤と比較し患者への投与が容易で簡便であることもあり、患者の在宅治療と言う点で、より利便性が高ぐ臨床上の有用性は極めて高いものがある。とりわけ近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP)や β ラタタメ一ス非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌 (Β LNAR)などペニシリン結合蛋白 (ΡΒΡ)変異にともない既存 β ラタタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有し、安全性に優れ、かつ経口投与が可能な力ルバぺネム化合物の開発が臨床上も強く望まれていたが、現在までに上巿されたものは皆無である。従来、経口投与が可能な力ルバぺネム化合物として研究 ·開発されたものとしては、例えば三環性力ルバぺネム化合物が開示されている（例えば、特許文献 1)。この化合物は炭素炭素結合を介して縮環した側鎖部分をその構造的な特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグィ匕しているが、臨床の場での安全性などについてはいまだ不明である。それ以外には、例えば種々の 1 j8 -メチルカルバぺネム化合物が知られている（例えば、特許文献 2、 3、 4、 5、 6、 7および非特許文献 1)。これらはいずれも、化学的安定性ならびに生体内安定性の向上に寄与するとされる 1 -メチル基ならびにスルフイド結合を介した側鎖部分を有することを構造的特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグ化している。とりわけ特許文献 2および 3に記載された化合物については臨床試験が行われている力安全性などについてはいまだ不明である。

[0003] 一方で、側鎖構造として炭素炭素結合を介したァリール環を有する力ルバぺネム化合物は 1980年代力も知られており（例えば、特許文献 8、 9、 10、非特許文献 2、 3 )、スぺーサーを介してへテロ環を側鎖に有するフエニルが直接置換したカルバぺネム化合物についても報告されている（例えば、特許文献 11、 12)。し力しながら、いずれも注射剤として研究 ·開発されて、るにとどまり、経口剤での承認は取られて、なヽ。なお、特許文献 13〜16はァリール環を有する経口力ルバぺネム剤に関する特許出願であるが、本発明に含まれる置換様式を持つ力ルバぺネム誘導体は新規である

[0004] 特許文献 l :WO92/03437

特許文献 2：特開平 2-49783

特許文献 3：特開平 8-53453

特許文献 4： W098/34936

特許文献 5 :W099/57121

特許文献 6：特開平 4-279588

特許文献 7：特開平 2-223587

特許文献 8：米国特許 US4543257

特許文献 9：米国特許 US4775669

特許文献 10：米国特許 US5258509

特許文献 11：欧州特許 EP0414493

特許文献 12：欧州特許 EP0465126

特許文献 13： WO02/053566

特許文献 14:WO03/040146

特許文献 15： WO03/089431

特許文献 16 :WO2004/089954

非特許文献 1： Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar.1999、 p460-464 非特許文献 2 : Tetrahedron, 1983年、第 39卷、 p2531- 2549

非特許文献 3 Journal of Medicinal Chemistry, 1987年、第 30卷、 p871- 880

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となって、るペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP)や 13—ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌 (BLNAR)などペニシリン結合蛋白 (PBP)変異にともな、既存 β ラタタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルェンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に安全性に優れた経口吸収性の高い力ルバぺネム薬剤を提供することを目的とする。課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは種々の検討を行った結果、力ルバぺネム化合物の母核である 7-ォキソ- 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェンの 3位に、スぺーサーを介してへテロ環を側鎖に有するフニルが直接置換した力ルバぺネム化合物が高ヽ抗菌活性を示し、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となって、るペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP)や /3—ラタタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌 (BLNAR)などペニシリン結合蛋白 (ΡΒΡ) 変異にともない既存 ι8—ラタタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。また、 2位のカルボキシル基に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入した化合物が、経口投与にぉヽて消化管力の吸収性に優れ、生体内で 2位脱エステル体となり強力な抗菌活性を示すことを見出し、また、腎デヒドロべプチダーゼに対しても優れた耐性を有することを見出し、本発明を完成させるに到った。

すなわち本発明は、

(1)式 [1] :

[式中、 R°は水素原子、 C— Cアルキル、 C— Cアルコキシ、トリフルォロメトキシ、

1 4 1 4

ハロゲン原子またはシァノを表し、

R¹は C— Cアルキルまたは水酸基により置換された C— Cアルキルを表し、

1 3 1 3

Rは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表し、 Lは単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、 0 (CH ) —または一 OCH (CO) -

2 2 2 を表し、

Hetは、単環式含窒素へテロ芳香環または式 [2]：

(CH₂)r^-A

—— N Y

fCH₂)_n-B

[2]

(式中、 mおよび nはそれぞれ独立して 0または 1を表し、

Aおよび Bはそれぞれ独立してメチレン、カルボニルまたはチォカルボニルを表し、 Yはメチレン、エチレン、酸素原子、 -OCH 一、硫黄原子、 -SCH 一、 NR^a—ま

2 2

たは NR^aCH - (式中、は水素原子、ァミノ基の保護基または置換されていても

2

よい C— Cアルキル基を表す。）を表す。ただし、 Yカチレンである場合、 A、 Bの少

1 4

なくともいずれか一つはカルボニルまたはチォカルボニルであり、また m=n=0、力つ Aおよび Bがそれぞれ独立してカルボ-ルまたはチォカルボ-ルである場合、 Yはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。 )

を表す。]

で表される力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；

(2)生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式 [3]：

[式中、 R²は水素原子または C -Cアルキルを表し、

1 6

R³は置換されていてもよい C—C アルキル、または置換されていてもよい C—C シ

1 10 3 10 クロアルキルを表し、

tは 0または 1を表す。 ]

で表される基、または（5— t—ブチルー 2 ォキソ—1, 3 ジォキソールー 4 ィル）メチルである上記（1)記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；

(3)Rが、式 [3] :

[式中、 R²、および tは上記（2)における意味と同義である。 ]

(4) R¹が 1ーヒドロキシェチルである上記（1)〜（3)のいずれかに記載のカルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；

(5) Hetがモルホリノである上記（1)〜（4)の!、ずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；

(6) Hetが式 [4] :

[0011] Q [式中、 Y，はメチレン、エチレン、酸素原子、 -OCH 一、 -CH Ο 、硫黄原子、 -

2 2

SCH 一、 -CH S 、一 NR^a—、 -NR^aCH—または一 CH NR^a— (式中、 R^aは水

2 2 2 2

素原子、ァミノ基の保護基または置換されていてもよい c Cアルキル基を表す。 )

1 4

を表す。]

である上記（1)〜 (4)のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；

(7) Lが単結合、エチレン、プロピレンまたは— 0 (CH ) —である上記（1)〜（6)のい

2 2

ずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；

(8) Lカチレンである上記（1)〜（6)の、ずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；

(9) Rがビバロイルォキシメチルまたは（ 5 t ブチル 2 ォキソ 1, 3 ジォキソ一ルー 4 ィル)メチルである上記（1)〜（3)のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；

(10) Hetが単環式含窒素へテロ芳香環である上記（1)〜（9)の、ずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩；

(11)上記（1)〜（10)のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬；

(12)上記（1)〜（10)のいずれかに記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口抗菌剤；

に関する。

発明の効果

本発明により、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となって、るペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP)や β —ラタタメ一ス非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌 (BLNAR)などペニシリン結合蛋白 (ΡΒΡ)変異にともな、既存 β ラタタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルェンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に安全性に優れた経口吸収性の高 V、力ルバぺネム薬剤を提供が可能になった。

発明を実施するための最良の形態 [0013] 本発明の第 1態様は、上記の力ルバぺネム化合物に関するものである。次に本明細書において言及される各種用語およびその好適な例について説明する。

[0014] R。および R^aにおける「C— Cアルキル」としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピ

1 4

ル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 tert—ブチルが挙げられる。好適なものとしては例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピルが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルまたはェチルが挙げられる。 R^aが「置換されていても良い C— C

1 4 アルキル基」である場合の置換基としては、例えば水酸基、メトキシゃエトキシのようなじ— cアルコキシ基、メチルチオゃェチルチオのような c— Cアルキルチオ基、

1 4 1 4

ァセチルゃプロピオ-ルのような c — Cアルカノィル基、ァセトキシゃプロピオ-ル

2 5

ォキシのような c — Cアルカノィルォキシ基、メトキシカルボ-ルゃエトキシカルボ-

2 5

ルのような c — Cアルコキシカルボ-ル基、カルボキシル基、フッ素原子、塩素原子

2 5

、臭素原子、ヨウ素原子、シァノ基、アミノ基、メチルァミノゃジメチルァミノのようなモノまたはジ（C— Cアルキル）アミノ基、ァミノカルボ-ル基、メチルァミノカルボ-ルゃ

1 4

ジメチルァミノカルボ-ルのようなモノまたはジ（C— Cアルキル）ァミノカルボ-ル基

1 4

、ァミノカルボ-ルォキシ基、メチルァミノカルボ-ルォキシゃジメチルァミノカルボ- ルォキシのようなモノまたはジ（C— Cアルキル）ァミノカルボ-ルォキシ基が挙げら

1 4

れる。

[0015] R°における「C— Cアルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ

1 4

、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシが挙げられる。好適なものとしては例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。特に好適なものとしてはメトキシまたはエトキシが挙げられる。

R°における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好適なものとしては、フッ素原子、塩素原子が挙げられる。

[0016] R¹における「C— Cアルキル」としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソ

1 3

プロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数 1〜3のものが挙げられる。好適なものとしてはェチルまたはイソプロピルが挙げられる。

[0017] R¹における「水酸基により置換された C— Cアルキル」としては例えばヒドロキシメ

1 3

チル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシー 1ーメチノレエチノレ 1—ヒドロキシプロピル等の炭素数 1 3のものが挙げられる。好適なものとしては 1 ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチルまたは 1ーヒドロキシー 1 メチルェチルが挙げられる。特に好適なものとしては 1—ヒドロキシェチルが挙げられる。

[0018] 「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」としては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する限り、かなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。好ましい基としては、式 [3 ]

[式中、 R²は水素原子または C Cアルキルを表す。 R³は置換されていてもよい C

1 6 1

-C アルキル、置換されていてもよい C C シクロアルキルを表す。 tは 0または 1

10 3 10

を表す。 ]で表される基が挙げられる。 R²における「C— Cアルキル」としては、例え

1 6

ば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 n キシル等の直鎖または分枝鎖状の炭素数 1 6のものが挙げられる。好ましくは、メチルが挙げられる。 R³における「C— C アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、 n

1 10

プロピル、イソブチル、 tertーブチ n—ペンチル、 n キシル、 n プチル、 n—ォクチル、 n—ノニル、 n—デシル等の直鎖または分枝鎖状の炭素数 1〜： L0のものが挙げられる。好ましくは、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソブチル、 tert—プチル、 n—ペンチル、 n—へキシルが挙げられる。 R³における「C— C シクロアルキル」

3 10

としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロノ-ル、シクロデシル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルが挙げられる。

[0020] R³における「置換されてもよい C C アルキル」、「置換されてもよい C C シクロア

1 10 3 10 ルキル」の置換基としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソブチル、 tert ーブチル、 n ペンチル、 n キシル等の直鎖または分枝鎖状の炭素数 1 6のァルキルが挙げられる。好ましくは、メチル、ェチルが上げられる。すなわち、式 [3]で表される基として好ましくは、ビバロイルォキシメチル、ァセチルォキシメチル、シクロへキシルァセチルォキシメチル、 1-メチルシクロへキシルカルボニルォキシメチル、エトキシカルボニルォキシ- 1-ェチル、シクロへキシルォキシカルボニルォキシ -1-ェチル等が挙げられ、特に好ましくは、ピバロィルォキシメチルが挙げられる。また、「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」の他の例として、メチル、ェチル等の C— Cアルキル、およびメトキシメチル、エトキシメチル、 2—メトキシェチル、

1 6

2—メトキシェトキシメチル等の C— C アルキルォキシアルキル、フタリジル、さらに（

2 12

2—ォキソ 1, 3 ジォキソール 4—ィル)メチル、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ージォキソールー 4 ィル)メチル、（5—t—ブチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4—ィル）メチル、（ 5—フエ-ルー 2—ォキソ 1, 3 ジォキソール 4—ィル）メチル等を挙げることができ、特に好ましくは、フタリジルおよび（5—メチル 2—ォキソ 1 , 3 ジォキソール 4 ィル)メチルを挙げることができる。

[0021] ァミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能である力好ましくは、 tert ブトキシカルボ-ル等の C— Cアルキルォキシカルボ-ル、例えば 2—ョ

2 7

ゥ化工トキシカルボ-ル、 2, 2, 2 トリクロ口エトキシカルボ-ル等の炭素数 1〜5のハロゲノアルキルォキシカルボ-ル、例えばァリルォキシカルボ-ル等の置換または無置換の C— Cァルケ-ルォキシカルボ-ル、例えばべンジルォキシカルボ-ル、

2 7

P—メトキシベンジルォキシカルボニル、 o 二トロべンジルォキシカルボニル、 ρ 二トロべンジルォキシカルボ-ル等のァラルキルォキシカルボ-ル、例えばトリメチルシリル、トリェチルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水分解されて水酸基、アミノ基および Zまたはアミド基を再生する各種保護基を用いることも可能であって、好適には例えば、（5—メチル 1, 3 ジォキソレン一 2—オン一 4—ィル)メチルや（5—メチル 1, 3 ジォキソレン一 2 オン 4 ィル)メチルォキシカルボ-ル等が挙げられる。

[0022] 単環式含窒素へテロ芳香環とは、 1〜4個の窒素原子、 0〜2個の酸素原子及び 0〜 2個の硫黄原子力選択される 1〜4個のへテロ原子を含む 5〜6員の単環式含窒素ヘテロ芳香環を示し、結合位置は窒素原子に限定される。具体的には、ピロール、ィミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソォキサゾール、トリァゾール等の 5員環複素芳香環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の 6員環複素芳香環が挙げられる。

[0023] 本発明の力ルバぺネム化合物の医薬品として許容される塩は、例えば常用の無毒性塩が挙げられる。その塩としては、例えば分子内に存在するカルボキシル基における塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモ-ゥム等の無機性塩基塩、例えばトリェチルアンモ-ゥム、ピリジ-ゥム、ジイソプロピルアンモ- ゥム等の有機性塩基塩が挙げられ、また、分子内に存在する塩基性基における塩として例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シユウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。

[0024] 本発明の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。

本発明の第 2の態様は、本発明の力ルバぺネム化合物を有効成分とする医薬に関する。

本発明の力ルバぺネム化合物は、高ヽ抗菌活性と共に優れた経口吸収性を示し、さらには優れた DHP— 1に対する安定性を示すことから、臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与抗菌剤となり得ることが示された。

本発明の力ルバぺネム化合物はスタフイロコッカス'ォウレウス、スタフイロコッカス' ェピデルミディス、ストレプトコッカス'ピオゲネス、ストレプトコッカス 'ニューモ-ァ、ェンテロコッカス.フエカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ 'ニューモ -ァ、へモフィルス 'インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有する。特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となって、るペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP)や β—ラタタメ一ス非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（BLNAR)などべ-シリン結合蛋白 (ΡΒΡ)変異にともない既存ラタタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルェンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。

腎酵素であるデヒドロべプチダーゼ I (DHP— I)は天然由来の力ルバぺネム化合物を容易に分解することが知られているが、力ルバぺネム類である本発明化合物は DHP-Iに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合には DHP-I阻害剤との併用も可能である。 [0025] 本発明の力ルバぺネム化合物を、細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、または例えば静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与等による非経口投与等が挙げられる。

前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性ィ匕合物を配合することにより、従来公知の技術を使用して製造することができる。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添カロすることちでさる。

投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日 100〜3000mgを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。

[0026] 本発明の力ルバぺネム化合物は種々の公知方法 (Tetrahedron, 39, 2531-2549 (19 83)、 Tetrahedron Letters'31,2853- 2856(1990), ibid. 34,3211-3214(1993)、 ibid. 36,4 563-4566 (1995)、特公平 4- 40357、欧州特許 EP0414493、欧州特許 EP0465126、 W 002/053566、 WO03/040146, WO03/089431等)により製造することができる。例えばその一例として以下に示す方法が挙げられる。

(R=生体内で容易に加水分解されてカルボキシル基を再生する基） [式中、 R°、

Lおよび tは前記と同じ意味を表し、 R'はカルボキシル基の保護基を、 R^laは炭素数 1〜3のアルキル基または保護された水酸基により置換された炭素数 1〜3のアルキルを表す。 Zは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ] [0028] 工程 1 :化合物 6の製法

化合物 5の閉環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で、反応温度 + 80°C〜200°Cの範囲で行ない化合物 4を得る。

出発物質であるリンイリド化合物 5は種々の公知方法 (欧州特許 EP0414493、欧州特許 EP0465126、 WO02/053566、 WO03/040146, WO03/089431等）に準じて製造することがでさる。

[0029] 工程 2 :力ルバぺネム化合物 1(R=水素原子)の製法

化合物 6の R'におけるカルボキシル基の保護基を除去することにより、また R^laが水酸基の保護基を有している場合は、その水酸基の保護基を除去することにより、カルバぺネム化合物 1を得ることができる。保護基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えば T. W. Greene, P. G. M. Wuts : Pr otective Groups in Organic Synthesis ;弟 3版, Wiley, New York (199 9年）または P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart (1994年）を参照することができる。

[0030] 工程 3：力ルバぺネム化合物 1(R=生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基)の製法

常法に従って、力ルバぺネム化合物 1(R=水素原子)に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入することによって、力ルバぺネム化合物 1(R=生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基)を得ることができる。例えば、力ルバぺネム化合物 1(Rが水素原子である)またはそのカルボン酸塩に対して、必要に応じてジイソプロピルェチルァミン、トリエチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基または塩ィ匕トリェチルベンジルアンモ-ゥム、臭化テトラプチルアンモ -ゥム等の相間移動触媒の存在下に化合物 7で表される各種ハライドを作用させてエステルイ匕することにより、力ルバぺネム化合物 1(R=生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基)を得ることができる。反応溶媒は不活性なものであれば特に限定されないが、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホラミド、ァセトニトリル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、アセトン等を挙げることができる。カルボン酸塩としては、好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩等を挙げることができる。反応温度は— 78°C〜 + 100°Cの範囲で行われるが、 20°C〜 + 60°Cの範囲が好適である。

[0031] 以上の工程において反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り出すことができるが、水溶性の成績体にっヽては例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着榭脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得ることができる。

[0032] 本発明の力ルバぺネム化合物の製造法は、この製造法によって何ら限定されるものではない。

本発明の力ルバぺネム化合物には、式 [1]：

に示されるように、母核である 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェンの 5位、 6 位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在する。これらの異性体は便宜上すベて単一の式で示されている力本発明には各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物が含まれる。しかし、好ましいものとして、 5位の炭素原子が R配位である化合物（（5R, 6R)または（5R, 6S) )を挙げることができ、さらに好ましいものとしては、式 [lb] :

で示される配位を示す化合物が挙げられる。

さらに、 R¹が 1ーヒドロキシェチルの場合、式 [lc]：

に示されるように 8位においても R配位のものと S配位の異性体があり、好適なものとして R配位を挙げることができる。

[0036] 本発明の力ルバぺネム化合物の具体例として、例えば以下の例示化合物 1〜48に示した化合物を挙げることができる。

[0037] [表 1]

〔¾〔003

〔¾〔003

/v:/ O /-/-/-so£90sfcl£ 666εοϊ90AV L _■

¾u§0 OH

C0₂R

化合物番号 R A

25 H

26 H ハ ^

27 H

28 H

29 H

30 H

31 H

32 H

5] OH

C0₂R

化合物番号 R A

33 H

34 H

35 H

36 H

37 H

38 H

39 H

40 H

6]

実施例

次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではな、。

なお以下の実施例で用いて、る略号の意味は次の通りである。

Ac:ァセチノレ基

ALOC：ァリルォキシカルボ-ル基

br.:幅広い

t- Bu:tert—ブチノレ基

DMF:N, N—ジメチルホルムアミド

Ph:フヱニル基

TBDMS： tert-ブチル (ジメチル)シリル基

THF:テトラヒドロフラン

TMS :トリメチルシリル基

実施例 1

参考例 3で得られたァリル (5R,6S)- 6- [(1R)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ - 3- [4- (2 -ォキソ- 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)フエ-ル]- 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.49 g、 1.2 mmol)、トリフエ-ルホスフィン（31 mg, 0.12 mmol)を THF (30 ml)に溶解し、室温にて 2-ェチルへキサン酸ナトリウム（0.20 g、 1.2 mmol) , テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (68 mg、 0.06 mmol)をカロえ 20分間攪拌した。へキサン (20 ml)を加え、析出した白色固体を窒素雰囲気下で濾取し、へキサン- THF (1:5)で洗浄し、減圧下室温で乾燥し粗生成物を得た。少量の氷冷水に溶解し、 C18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相 ;0〜2%THFZ氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せて TH Fを減圧下室温で 1時間攪拌して除き、凍結乾燥して（5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -3-[4-(2-ォキソ -1 ,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)フエ-ル]- 1-ァザビシク口 [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（348 mg、収率 78%)を得た。

1H NMR (400 MHz, D 0) δ 1.07 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.85 (dd, 1 H, J = 16.9, 9.8

2

Hz), 3.21 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.28 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.8 Hz), 3.93 (dd, 2 H J = 8.6, 6.7 Hz), 3.95-4.12 (m, 2 H), 4.31 (dd, 2 H, J = 8.6, 6.7 Hz), 7.12-7.23 (m, 4 H).

実施例 2

実施例 1で得られた (5R,6S)-6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ - 3-[4-(2-ォキソ -1 ,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)フエ-ル]- 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（0.15g, 0.39 mmol)を乾燥 DMF (8.0 ml)に溶解させた後、氷冷し、ヨウ化ビバロイルォキシメチル（105 mg)をゆっくりと滴下し、撹拌した。 1時間後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水（2回）の順に用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 10 g,へキサン:酢酸ェチル =1 : 2→酢酸ェチルのみ)にて精製し、 [(2, 2-ジメチルプロパノィル)ォキシ]メチル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -3-[4-(2-ォキソ -1 ,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)フエ-ル]- 1-ァザビシク口 [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート (0.15g、収率 84%)を得た。

JH NMR (400 MHz, CDC1 )

3

δ 1.19 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.79 (br. s, 1 H), 3.17-3.35 (m, 3 H), 4.0 8 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 4.16-4.30 (m, 2 H), 4.51 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 5.78 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.87 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.41 (d, 2 H, 8.6 Hz), 7.55 (d, 2 H, 8.6 Hz). 実施例 3

参考例 6で得られたァリル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 3-[4- (3-メチル -2 -ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.61 g、 1.0 mmol)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥム（II) (18 mg、 0.025 mmol)を塩化メチレン（40 ml)に溶解し、 0°Cにて水素化トリ -n-ブチルすず (4.4 g、 15 mmol)を加え 30分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 (0.20M、 10ml)を滴下し、水層をジェチルエーテルにて洗浄'分液した。この水層を、 0°Cにて濃縮した後、残渣を C18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相； 0〜2%THFZ氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せて THFを減圧下室温で 1時間攪拌して除き、凍結乾燥して (5R,6S)- 6- [(1R)- 1-ヒドロキシルェチル ]- 3- [4- (3-メチル - 2-ォキソイミダゾリジン- 1- ィル)フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（283 mg、収率 72%)を得た。

^JH NMR (400 MHz, D Ο) δ 1.13 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.67 (s, 3 H), 2.89 (dd, 1 H,

2

J = 16.9, 9.8 Hz), 3.24 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.31 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.7 Hz), 3.32-3.39 (m, 2 H), 3.65—3.74 (m, 2 H), 4.02-4.17 (m, 2 H), 7.15-7.24 (m, 4 H). 実施例 4

実施例 3で得られた (5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシルェチル ]- 3-[4- (3-メチル - 2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -2 -力ルボン酸ナトリウム塩 (0.1 lg)を乾燥 DMF (6 ml)に溶解させた後、氷冷し、ヨウィ匕ビバロイルォキシメチル (72 mg)をゆっくりと滴下し、撹拌した。 1時間後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 10g,へキサン:酢酸ェチル =1 : 1→酢酸ェチルのみ)にて精製し、 [( 2, 2-ジメチルプロパノィル)ォキシ]メチル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 3-[4- (3-メチル -2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0] ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート (0.10g、収率 78%)を得た。

1H NMR (400 MHz, CDC1 )

3

δ 1.19 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.79 (br. s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 3.18-3.3 6 (m, 3 H), 3.49 (dd, 2 H, J = 8.2, 6.0 Hz), 3.81 (dd, 2 H, J = 9.9, 7.7 Hz), 4.20-4. 32 (m, 2 H), 5.80 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.88 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.33—7.39 (m, 2 H) , 7.52-7.59 (m, 2 H).

実施例 5

参考例 8で得られたァリル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-{4- [2 -ォキソ -2-(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)エトキシ]フエ-ル}- 1-ァザビシクロ [ 3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.36 g、 0.80 mmol)、トリフエ-ルホスフィン (21 mg, 0.080 mmol)を THF (25 ml)に溶解し、 0°Cにて 2-ェチルへキサン酸ナトリウム（133 mg、 0.80 mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (46 mg、 0.0 40 mmol)、 2-プロパノール（10 ml)をカ卩ぇ 30分間攪拌した。へキサン（20 ml)をカロえて析出した白色固体を窒素雰囲気下で濾取し、へキサン- THF ( 1:5)で洗浄し、減圧下室温で乾燥し粗生成物を得た。少量の氷冷水に溶解し、 C18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相； 0〜3%THFZ氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せて THFを減圧下室温で 1時間攪拌して除き、凍結乾燥して（5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -3-{4-[2-ォキソ -2-(2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)エトキシ]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2. 0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（224 mg、収率 66%)を得た。 H NMR (400 MHz, D O) δ 1.12 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 2.88 (dd, 1 H, J = 17.0, 9.8

2

Hz), 3.22 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.6 Hz), 3.29 (dd, 1 H, 6.0, 2.8 Hz), 3.88 (t, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.01-4.14 (m, 2 H), 4.44 (t, 2 H, J = 8.4 Hz), 5.15 (s, 2 H), 6.74-6.83 (m, 2 H), 7.12-7.19 (m, 2 H).

実施例 6

実施例 5で得られた (5R,6S)-6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-{4-[2-ォキソ -2- (2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)エトキシ]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2.0] ヘプト -2-ェン -2-カルボン酸ナトリウム塩 (91 mg)を乾燥 DMF (6 ml)に溶解させた後、氷冷し、ヨウ化ビバロイルォキシメチル (57 mg)をゆっくりと滴下し、撹拌した。 1時間後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水 (2回)の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 10 g,へキサン:酢酸ェチル =1 : 1→1 : 7)にて精製し、 [(2, 2-ジメチルプロパノィル)ォキシ]メチル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-{4-[2-ォキソ -2-(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)エトキシ]フェ-ルァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート (60 mg、収率 54%) を得た。

^JH NMR (400 MHz, CDC1 )

3

δ 1.15 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.73 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.15-3.33 (m, 3 H), 4.04-4.12 (m, 2 H), 4.20-4.30 (m, 2 H), 4.51—4.58 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 5. 78 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.87 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.85—6.92 (m, 2 H), 7.33-7.38 (m , 2 H).

実施例 7

参考例 9で得られた 4--トロべンジル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] -3-(4- モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.65 g、 1.3 mmol)の THF (20 ml)溶液に、 10%パラジウム/炭素（65 mg) 、炭酸水素ナトリウム（0.22 g, 2.7 mmol)をカ卩え、 0°Cにて水素（1気圧）雰囲気下、 1 時間攪拌した。反応液をセライトにてろ過し、 THF-水（1： 1) (15 ml)にて洗浄し、得られた水層をジェチルエーテルにて洗浄'分液した。この水層を、 0°Cにて濃縮した後、残渣を C18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相； 0〜2%THFZ氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せて T HFを減圧下室温で 1時間攪拌して除き、凍結乾燥して (5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル ]-3- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2- ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（205 mg、収率 41%)を得た。

^JH NMR (400 MHz, D Ο) δ 1.13 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.88 (dd, 1 H, J = 16.9, 9.8

2

Hz), 2.94-3.06 (m, 4 H), 3.23 (dd, 1H, J = 17.0, 8.6 Hz), 3.30 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.7 Hz), 3.65-3.78 (m, 4 H), 4.02—4.15 (m, 2 H), 6.83—6.91 (m, 2 H), 7.12-7.21 (m, 2 H).

実施例 8

実施例 7で得られた (5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 3-(4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（ 94 mg)を乾燥 DMF (4 ml)に溶解させた後、氷冷し、ヨウ化ビバロイルォキシメチル（6 6 mg)をゆっくりと滴下し、撹拌した。 1時間後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水 (2回)の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 15g,へキサン:酢酸ェチル =1： 1→1： 3)にて精製し、 [(2,2-ジメチルプロパノィル)ォキシ]メチル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] -3-(4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル) -7 -ォキソ- 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート (96 mg、収率 82%) を得た。

^JH NMR (400 MHz, CDC1 )

3

δ 1.20 (s, 9 Η), 1.36 (d, 3 Η, J = 6.3 Hz), 1.75 (d, 1 H, 4.8 Hz), 3.14-3.33 (m, 7 H) , 3.80-3.88 (m, 4 H), 4.21—4.33 (m, 2 H), 5.80 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.89 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.82.

実施例 9

参考例 11で得られたァリル (5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-{4- [( 2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)メチル]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.58 g、 1.4 mmol)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II) (25 mg、 0.035 mmol)を塩化メチレン（25 ml)に溶解し、 0°Cにて水素化トリ- n-ブチルすず (6.2 g、 21 mmol)を加え 20分間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液 (0.14M、 10ml)を滴下し、水層をジェチルエーテルにて分液'洗浄した。この水層を、 0°Cにて濃縮した後、残渣を C18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相； 0〜2%THFZ氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せて THFを減圧下室温で 1時間攪拌して除き、凍結乾燥して (5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-{4- [(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン -3-ィル)メチル]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ナトリゥム塩（372 mg、収率 67%)を得た。 H NMR (400 MHz, D O) δ 1.14 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.91 (dd, 1 H, J = 17.0, 9.8

2

Hz), 3.27 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.34 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.8 Hz), 3.41 (dd, 2 H J = 8.4, 7.0 Hz), 4.03-4.18 (m, 2 H), 4.21-4.30 (m, 4 H), 7.14 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.3 Hz).

実施例 10

実施例 9で得られた (5R,6S)-6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-{4-[(2-ォキソ- 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)メチル]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -2-カルボン酸ナトリウム塩 (0.20 g)を乾燥 DMF (15 ml)に溶解させた後、氷冷し、ョゥ化ピバロィルォキシメチル (0.16 g)をゆっくりと滴下し、撹拌した。 1時間後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水 (3回)の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 10 g,へキサン:酢酸ェチル =1： 1→酢酸ェチルのみ)にて精製し、 [(2,2-ジメチルプロパノィル)ォキシ]メチル（5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -3-{4- [(2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)メチル]フエ二ル} -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート (0.20 g、収率 74%)を得た

^JH NMR (400 MHz, CDC1 )

3

δ 1.20 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.71 (br. s, 1 H), 3.18-3.39 (m, 3 H), 3.4 6 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.22-4.36 (m, 4 H), 4.44 (s, 2 H), 5.77 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.86 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.23-7.39 (m, 4 H).

実施例 11

参考例 13で得られたァリル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 3-[4-(2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.59 g、 1.3 mmol)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥム（II) (23 mg、 0.032 mmol)を塩化メチレン（50 ml)に溶解し、 0°Cにて水素化トリ -n-ブチルすず (5.8 g、 19 mmol)を加え 20分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 (0.26M、 10ml)を滴下し、水層をジェチルエーテルにて洗浄'分液した。この水層を、 0°Cにて濃縮した後、残渣を C18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相； 0〜2%THFZ氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せて THFを減圧下室温で 1時間攪拌して除き、凍結乾燥して（5R,6S)- 6- [(1R)- 1-ヒドロキシェチル] - 3- [4- (2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソェトキシ)フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩 (0.35 g、収率 64%)を得た。

^JH NMR (400 MHz, D Ο) δ 1.13 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.89 (dd, 1 H, J = 17.0, 9.8

2

Hz), 3.24 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.42—3.49 (m, 4 H), 3.56—3.65 (m, 4 H), 4.03 -4.16 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 6.74—6.80 (m, 2 H), 7.12-7.19 (m, 2 H).

実施例 12

実施例 11で得られた (5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 3-[4-(2-モルホリン- 4- ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2- カルボン酸ナトリウム塩 (0.16 g)を乾燥 DMF (8 ml)に溶解させた後、氷冷し、ヨウ化ピバロィルォキシメチル (94 mg)をゆっくりと滴下し、撹拌した。 1時間後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水 (3回)の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 20 g,へキサン:酢酸ェチル =1 : 1→酢酸ェチルのみ)にて精製し、 [(2, 2-ジメチルプロパノール)ォキシ]メチル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 3- [4- (2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3. 2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.15 g、収率 82%)を得た。

1H NMR (400 MHz, CDC1 )

3

δ 1.20 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.80 (br. s, 1 H), 3.13-3.31 (m, 3 H), 3.5 4-3.70 (m, 8 H), 4.21-4.29 (m, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 5.78 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 5.87 ( d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.87-6.91 (m, 2 H), 7.32-7.37 (m, 2 H).

実施例 13

参考例 15で得られたァリル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 3-[4-(2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.41 g、 1.0 mmol)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥム（II) (18 mg、 0.027 mmol)を塩化メチレン（20 ml)に溶解し、 0°Cにて水素化トリ -n-ブチルすず (4.4 g、 15 mmol)をカ卩ぇ 20分間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液 (0.20M、 5 ml)を滴下し、水層をジェチルエーテルにて分液 '洗浄した。この水層を、 0°Cにて濃縮した後、残渣を C18逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製 Wakosil 40C18、移動相； 0〜3%THFZ氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せて THFを減圧下室温で 1時間攪拌して除き、凍結乾燥して（5 R,6S)- 6- [(1R)-1-ヒドロキシェチル] -3- [4- (モルホリン- 4-ィルメチル)フエ-ル]- 7-ォキソ- 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩（0.28 g、収率 70 %)を得た。

1H NMR (400 MHz, D O) δ 1.13 (d, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.42 (br. s, 4 H), 2.90 (dd, 1

2

H, J = 17.0, 9.8 Hz), 3.24 (dd, 1 H, J = 17.0, 8.5 Hz), 3.33 (dd, 1 H, J = 6.0, 2.8 H z), 3.43 (s, 2 H), 3.56 (br. s, 4 H), 4.03—4.17 (m, 2 H), 7.10-7.22 (m, 4 H).

実施例 14

SI圏第

•(H f 'ω) LZ'L-QZ'L '(ZH S"S = f Ή ΐ 'Ρ) Z8"S '(^H s"s = f Ή ΐ 'ρ) 9 "s '(H z ιε·ト 6ΐ· '(Η 's) ε τ '(Η ζ 's) os's '(Η ε sex - ΐ·ε '(Η 's --iq) z s '(Η ΐ 's --iq) 68·ΐ '(^ζΗ ε·9 = ΓΗ ε 'ρ) 9ε·ΐ '(Η 6 ^<s) oz'i 9

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LLLS0£/900ZdT/13d 666C0l/900Z OAV 参考例 16で得られたァリル（(2R,3S)-2-(2-{4-[(2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィル)メチル]フエ-ル}-2-ォキソェチル )- 4-ォキソ -3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル}ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (1.58g, 2.03mmol)をトルェン（32 ml)に溶解し、 N, O—ビストリメチルシリルァセトアミド（1.0 ml、 4.06mmol) 、ハイドロキノン (20mg)を加え、 100°Cにて 7時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 120mL、クロ口ホルム：メタノール = 100:0〜100 : 3)で精製し、黄色油状物（2.06g)を得た。このものはそのまま THF (40ml)と水（20ml)に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しながら、 0.1 N塩酸をゆっくりと滴下し pH = 3.0に調整した。 6分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し pH = 6.8に調製し、飽和食塩水（50 ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、ァリル（5R,6S) -3-{4-[(2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィル)メチル]フエ-ル}-6-[(1¾-1ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.76 g、収率 88 %)を黄色アモルファスとして得た。このものはそのまま次の反応に用いた。

JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.37 (d, 3 Η, J = 6.0 Hz), 1.84 (br. s, 1 H), 2.71 (s,

3

4 H), 3.13-3.32 (m, 3 H), 4.22-4.33 (m, 2 H), 4.58-4.76 (m, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 5. 17-5.29 (m, 2 H), 5.81—5.92 (m, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.36-7.42 (m, 2 H). 工程 b)

前項で得られたァリル（5R,6S)-3-{4-[(2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィル)メチル]フエ -ル }- 6- [(1R)-1ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2- カルボキシレート（0.76g、 1.80mmol)を THF (20ml)に氷冷下溶解させ、トリフエ-ルホスフイン (47.2mg、 0.18mmol)、 2-ェチルへキサン酸ナトリウム塩 (389mg、 2.3mmol)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (104mg、 0.09mmol)の順に次々と加え 15分間撹拌した後、冷へキサン（10ml)をゆっくりと滴下し、反応液を懸濁させた。更に 20分間撹拌した後、懸濁液を窒素下でろ過し、濾別固体は冷へキサン/冷 THF (容積比 = 1/1) (60ml)にて洗浄後、減圧下乾燥し粗製 (5R,6S)-3-{4-[(2,5-ジォキソピロリジン- 1 -ィル)メチル]フエ-ル}- 6- [(1R)- 1-7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2- カルボン酸ナトリウム塩を得た。このものを氷冷イオン交換水 (20ml) に懸濁させ、 C1 ^ρ-ω、つ I1 0Sエ^つ。 OOI"¾^ij¾(^SuiO ベ,^ c ^ 、パ 0ουπιι₀·2、μιι 6^ )、 ^ ( 、 ^ (Η 一 Ο 'Ν、つ (l^ OS)ベエ ί¾(Ι^οωυΐ66·0 ^<S9Z •0)4— ^ (ベ^ ίί-έ ^ / ェ (HX - ΐ -ベ ^ { ^エ [/^^ ( / ( 、 ^ (Η)]- ΐ- On)}- ε- [ ^エ ( / ェ { ^ [ / - ΐ-ベ ίί 、^^ ( ( 、 ^ ίί

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LLLS0£/900ZdT/13d εε 666C0l/900Z OAV シレン（20ml)をカ卩え、 140°Cまで加熱し還流した。 2時間後、放冷し反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100mL、へキサン：酢酸ェチル = 4:1〜1 : 2)で精製し、薄黄色油状物 (0.37g)を得た。このものはそのまま THF (12 ml)と水（6ml)に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しながら、 0.1 N塩酸をゆつくりと滴下し pH = 3.0に調整した。 6分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し pH = 6.8に調整し、飽和食塩水（50 ml)をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、（5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-{4- [(2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)メチル]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.27 g、収率 69%)を白色ァモルファスとして得た。このものはそのまま次の反応に用、た。

^JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.38 (d, 3 Η, J = 6.4 Hz), 1.86 (br. s, 1 H), 3.15—3.4

3

3 (m, 7 H), 4.24-4.35 (m, 2 H), 4.36 (s, 3 H), 4.60—4.68 (m, 1 H), 4.69-4.76 (m, 1 H), 5.17-5.20 (m, 1 H), 5.25—5.30 (m, 1 H), 5.82—5.93 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H, J = 1 0.4 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 10.4 Hz).

工程 b)

前項で得られた (5R,6S)-6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-{4-[(2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)メチル]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.27g、 0.656mmol)を氷冷下 THF( 5.4ml)に溶解させ、トリフエ-ルホスフィン (17.2mg、 0.06mmol)、 2-ェチルへキサン酸ナトリウム塩 (142mg、 0.85mmol)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (38mg、 0.033mmol)の順に次々と加え、 1時間撹拌した後、冷へキサン (7.4ml)をゆっくりと滴下し、反応液を懸濁させた。更に 20分間撹拌した後、懸濁液を窒素下でろ過し、濾別固体は冷へキサン/冷 THF (容積比 =2/1) (50ml)にて洗浄後、減圧下乾燥し粗製 (5R,6S)-6- [(1R)-1-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -3-{4- [(2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル）メチル]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2.0]へブト- 2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩 (250mg)を得た。このうちの一部 (150mg)を氷冷イオン交換水 (5ml) に懸濁させ、 C18逆相カラムクロマトグラフィー（Wakosil C18逆相カラム、移動相；冷イオン交換水/ THF = 100:0〜100 : 3)にて精製後凍結乾燥し、 ( 5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-{4- [(2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル )メチル]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボン酸ナトリウム塩 (47 .3mg、収率 30%)を得た。

1H NMR (400 MHz, D 0) δ 1.21(d,3H,J=6.0Hz),2.98(dd,lH,J=16.8Hz,10.0Hz),3.32-

2

3.42(m,6H),4.12-4.27(m,4H),7.18(d,2H,J=8.0Hz), 7.25(d,2H,J=8.4Hz)

工程。

前項で得られた粗製 (5R,6S)-6- [(1R)-1-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -3-{4-[(2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル）メチル]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-力ルボン酸ナトリウム塩 (73 mg, 0.186 mmol)を乾燥 DMF (4 ml)に溶解させた後、氷冷し、塩化べンジルトリェチルアンモ -ゥム（0.102 g)、塩化ビバロイルォキシメチル（0.06 2 g)を加え、 23時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水 (3回)の順に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 10 g,へキサン:酢酸ェチル =1 : 2→酢酸ェチルのみ)にて精製し、 [(2, 2-ジメチル)ォキシ]メチル（5R,6S) - 6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ -3-{4- [(2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)メチル ]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート (38 mg,収率 42% )を得た。

^JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.20(s,9H),1.37(d,3H,J=6.3Hz),3.12-3.42(m,7H),4.21-

3

4.33(m,2H),4.37(s,3H),5.77(d,lH,J=5.5Hz),5.86(d,lH,J=5.5Hz),7.18-7.34(d,4H) 実施例 17

工程 a)

参考例 18で得られたァリル（(2R,3S)- 2- {2- [4- (2-モルホリン- 4-ィルエトキシ）フエ -ル] - 2-ォキソェチル }-4-ォキソ -3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル )（トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (1.36g, 1.71mmol)を m-キシレン（27ml)に溶解し、 N, O—ビストリメチルシリルァセトアミド（0.84 ml、 3.4mmol)、ノヽイドロキノン (20mg)を加えた。 100°Cにて 1時間加熱した後 125°Cにて加熱還流し、 4時間後、放冷し反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 120ml、クロ口ホルム：メタノール = 100:0〜100 :4)で精製し、橙色油状物 (0.92g)を得た。このものをそのままァセトニトリル (28ml)と水（14ml)に溶解し、氷浴下冷却し pH メーターを使用しながら、 0.1 N塩酸をゆっくりと滴下し pH = 3.0に調整した。 6分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し pH = 6.8に調整し、飽和食塩水（50 ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、ァリル (5R,6S)- 6- [(1R)- 1-ヒドロキシェチル] - 3- [4- (2-モルホリン- 4-ィルエトキシ）フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシ uiuiSS'O

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LLLS0£/900ZdT/13d ζε 666C0l/900Z OAV ol)の順でカ卩え、 5時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと冷リン酸バッファー (pH7.46) を加えて抽出 '分液し、有機層を冷食塩水洗浄 (3回)後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (中性シリ力ゲル 15ml、クロ口ホルム：メタノール = 100:0〜100 : 5)により精製し、黄色ァモルファスとして [(2,2-ジメチルプロパンノィル)ォキシ]メチル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル ]-3- [4- (2-モルホリン- 4-ィルエトキシ）フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3. 2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート (84mg、収率 99%)を得た。

JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.19(s,9H),1.36(d,3H,J=6.0Hz),2.50-2.65(m,4H),2.81

3

(t,2H,J=5.6Hz),3.15-3.33(m,3H),3.73(t,4H,J=4.8Hz),4.12(t,2H,J=6.4Hz),4.23-4.32( m,2H),5.79(d,lH,J=6.4Hz),5.88(d,lH,J=6.4Hz),6.84(d,2H,J=8.4Hz), 7.35(d,2H,J=ll .2Hz)

参考例 1

4-ァセチルフエ-ル- 1- (1,3-ォキサゾリジン- 2-オン)（1.71g、 8.3 mmol)とトリェチルァミン（0.927g、 9.2 mmol)の塩化メチレン（35 ml)溶液にトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（1.85g、 8.3 mmol)を 0°Cにて滴下し、 20分撹拌した。さらにトリェチルァミン（0.337g、 3.7 mmol) ,トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0.556g、 3.0 mmol)を滴下し、 20分攪拌した。反応混合物に (2R,3R)-3- ((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソ -2-ァゼチジュルアセテート（2.4 g、 8.3 mmol) 、ヨウ化亜鉛（1.6 g、 5.0 mmol)を氷冷にてカ卩え、室温で 1時間 20分攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え抽出，分液、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50g、酢酸ェチル：へキサン = 1： 3〜酢酸ェチルのみ）で精製し、 3-(4-{[(2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァセチジン- 2-ィル]ァセチル}フエニル) -1,3- ォキサゾリジン- 2-オン (2.6 g、収率 71%)を得た。

1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.02—0.13 (m, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 1.25 (d, 3 H, J = 6

3

.1 Hz), 2.88 (br-s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.07-3.17 (m, 1 H), 3.36—3.44 (m, 1 H), 3.5 0-3.58 (m, 2 H), 3.82—3.89 (m, 2 H), 4.04—4.13 (m, 1 H), 4.14— 4.25(m, 1 H), 6.13 ( s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.94 (d, 2 H, J = 8.9 Hz).

参考例 2

工程 a)

参考例 1で得られた 3-(4-{[(2R,3S)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ}ェチル )-4-ォキソァセチジン- 2-ィル]ァセチル}フエ二ル)- 1,3-ォキサゾリジン- 2- オン（2.6 g、 5.9 mmol)のトルエン（60 ml)溶液にァリルジヒドロキシアセテート（1.17 g,

8.9 mmol)を室温にて滴下した後、 120°Cにて Dean-Stark蒸留器を用いて共沸脱水しながら 4時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣を THF (50 ml)に溶解させ、 2,6-ルチジン（1.02 g, 9.5 mmol)と塩化チォ -ル（0.984 g, 8.3 mmol)を- 20°Cにて添加した後、室温にて THF (20 ml)をカ卩え、 1時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、残渣を 1,4-ジォキサン (50 ml)に溶解した。室温にて 2,6-ルチジン（ 1.40 g, 13 mmol)とトリフエ-ルホスフィン（2.79 g, 11 mmol)を加え、 50°Cにて 6時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 · 分液した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70g、酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2〜酢酸ェチルのみ）にて精製し、ァリル ((3S,4R)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル（ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 2-ォキソ -4-{2-ォキソ - 2-[4-(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)フエ-ル]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)ァセテート（3.51 g,収率 75%)を得た。

LC/MS (EI) 791.32 (M+1)

工程 b)

工程 a)で得られたァリル ((3S,4R)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } ェチル )- 2-ォキソ -4-{2-ォキソ - 2-[4-(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)フエ-ル ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（2.03 g)を 50% トリフルォロ酢酸水溶液 (50 ml)に室温にて溶解した。反応液に酢酸ェチル (50 ml) を加え、飽和食塩水（100 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリエチルァミン（1.3 g, 13 mmol )を THF (50 ml)に溶解し、 0°Cにてクロロトリメチルシラン（0.98 g、 9 mmol)をカ卩え、 30 分攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml), 飽和食塩水（100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30 g、アセトン：クロ口ホルム = 1 : 1) にて精製し、ァリル ((3S,4R)- 2-ォキソ -4- {2-ォキソ -2- [4- (2-ォキソ -1 ,3-ォキサゾリジン -3-ィル)フエ-ル]ェチル }-3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.67 g,収率 87%)を得た。

LC/MS (EI) 749.27 (M+1)

参考例 3

工程 a)

参考例 2で得られたァリル ((3S,4R)- 2-ォキソ -4-{2-ォキソ - 2-[4-(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)フエ-ル]ェチル }-3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.67 g)をトルエン（100 ml )に溶解し、 N, O—ビストリメチルシリルァセトアミド（0.91 g)、 2,6-ジ- tert-ブチル - 4- メチルフノール (20 mg)を加え 8時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、酢酸ェチル：へキサン = 1： 2〜2： 1)で精製し、ァリル (5R,6S)- 7-ォキソ -3- [4- (2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3 -ィル)フェ-ル]-6-{(1¾-1-[(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル}-1-ァザビシクロ[3.2.0] ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.55 g、収率 53%)を得た。

JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0.14 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.12-3.33 (

3

m, 3 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 4.13—4.23 (m, 2 H), 4.45—4.55 (m, 2 H), 4.61—4.80 (m, 2 H), 5.14-5.22 (m, 1 H), 5.29-5.38 (m, 1 H), 5.83-5.99 (m, 1 H), 7.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 2 H, J = 8.4 Hz).

工程 b)

工程 a)で得られたァリル (5R,6S)- 7-ォキソ -3- [4- (2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3- ィル)フェ-ル]-6-{(1¾-1-[(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル}-1-ァザビシクロ[3.2.0]へプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.55 g、 1.2 mmol)を THF (55 ml)と水（5 ml)に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しながら、 1 N塩酸をゆっくりと滴下し pH = 2. 5に調整した。 10分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 ml)と飽和食塩水 (40 ml) を加え、酢酸ェチル (50 ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、ァリル (5R,6S)- 6- [(1R)- 1-ヒドロキシェチル] - 7-ォキソ - 3- [4- (2-ォキソ - 1, 3-ォキサゾリジン- 3-ィル)フエ-ル]- 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.49 g、 1.2 mmol、収率 100%)を得た。

1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.78 (d, 1 H, J = 4.8 Hz),

3

3.14-3.31 (m, 3 H), 3.98—4.06 (m, 2 H), 4.19—4.35 (m, 2 H), 4.43—4.56 (m, 2 H), 4. 59-4.78 (m, 2 H), 5.21 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.33 (d, 1 H, J = 17.1 Hz), 5.82-5.93 ( m, 1 H), 7.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.4 Hz).

参考例 4

4-ァセチルフエ-ル- 1-(3-メチル -1,3-イミダゾリジン- 2-オン)（2.42 g、 11 mmol)とトリェチルァミン（1.6 g、 16 mmol)の塩化メチレン（60 ml)溶液にトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル (3.2 g、 14 mmol)を 0°Cにて滴下し、 20分間撹拌した。反応混合物に (2R,3R)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 4-ォキソ -2-ァゼチジュルアセテート（3.2 g、 11 mmol)、ョウイ匕亜鉛（2.1 g、 6.7 mmol)を氷冷にてカ卩え、室温で 1時間攪拌した後、ヨウ化亜鉛（1.0 g、 3.3 mmol)を追加し、室温で 3 0分攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液と酢酸ェチルを加え抽出，分液、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 120 g、酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1〜酢酸ェチルのみ）で精製し、 1-(4-{[ (2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 4-ォキソァゼチジン -2-ィル]ァセチル}フエ-ル) -3-メチルイミダゾリジン- 2-オン

(4.2 g、収率 76%)を得た。

^JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.07 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 1.24 (d, 3 H, J = 6.1 Hz)

3

, 2.88 (br. s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.02—3.13 (m, 1 H), 3.38—3.48 (m, 1 H), 3.51—3.58 (m, 2 H), 3.81-3.89 (m, 2 H), 4.11 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 4.12-4.23 (m, 1 H), 6.13 (s , 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.92 (d, 2 H, J = 8.9 Hz).

参考例 5

工程 a)

参考例 4で得られた l-(4-{[(2R,3S)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}フエ-ル) -3-メチルイミダゾリジン- 2- オン（2.2 g、 4.9 mmol)のトルエン（60 ml)溶液にァリルジヒドロキシアセテート（0.98 g, 7.4 mmol)を室温にて滴下した後、 120°Cにて Dean-Stark蒸留器を用いて共沸脱水しながら 4時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣を THF (60 ml)に溶解させ、 2,6-ルチジン（0.85 g, 7.9 mmol)と塩化チォ -ル（0.82 g, 6.9 mmol)を- 20°Cにて添加した後、室温にて THF (20 ml)をカ卩え、 1時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を濃縮して、残渣を 1,4-ジォキサン (60 ml)に溶解した。室温にて 2,6-ルチジン（1. 16 g, 11 mmol)とトリフエ-ルホスフィン（2.33 g, 8.9 mmol)を加え、 50°Cにて 6時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出，分液した。有機層を飽和食塩水洗浄 (2回)した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 120 g、酢酸ェチル：へキサン = 1： 1〜酢酸ェチルのみ）にて精製し、ァリル（(2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-2-{2-[4- (3-メチル - 2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)フエ二ル]- 2-ォキソェチル }-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル) (トリフエニルホスホラニリデン)アセテート（3.10 g,収率 78%)を得た。

LC/MS (EI) 804.35 (M+1)

工程 b)

工程 a)で得られたァリル（(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ}ェチル )-2-{2-[4- (3-メチル - 2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)フエ-ル]- 2-ォキソェチル }-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（3.1 g)を 50%トリフルォロ酢酸水溶液 (30 ml)に室温にて溶解した。反応液に酢酸ェチル (30 ml)を加え、飽和食塩水（70 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (70 ml)の順に用いて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリエチルァミン (2.0 g, 19 mmol)を THF (50 ml)に溶解し、 0°Cにてクロロトリメチルシラン（1.5 g、 14 mmol)を加え、 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (50 ml),飽和食塩水（50 ml)の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 120 g、酢酸ェチルのみ〜アセトンのみ）にて精製し、ァリル（(2R,3S)- 2- {2- [4- (3-メチル - 2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)フエ-ル]- 2-ォキソェチル }-4-ォキソ -3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (2. 11 g,収率 72%)を得た。

LC/MS (EI) 762.31 (M+1)

参考例 6

工程 a)

参考例 5で得られたァリル（(2R,3S)-2-{2-[4-(3-メチル -2-ォキソイミダゾリジン- 1- ィル)フエ-ル] -2-ォキソェチル }-4-ォキソ -3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル}ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（2.11 g)をトルエン（1 50 ml)に溶解し、 N, O—ビストリメチルシリルァセトアミド（1.37 ml)、 2,6-ジ- tert-ブチル -4-メチルフエノール（20 mg)をカ卩ぇ 12時間加熱還流した後、 m-キシレン（15 ml) を加え、 5時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（シリカゲル 70 g、酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1〜2 : 1)で精製し、ァリル (5R,6S)-3-[4-(3-メチル - 2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)フエ-ル]- 7-ォキソ -6-{(1 R)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（1.00 g、収率 75%)を得た。

1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.14 (s, 9 H), 1.34 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 2.95 (s, 3 H)

3

, 3.18-3.35 (m, 3 H), 3.50—3.58 (m, 2 H), 3.82—3.90 (m, 2 H), 4.17-4.32 (m, 2 H), 4.65-4.85 (m, 2 H), 5.25 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.38 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 5.86-6.00 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.59 (d, 2 H, J = 8.9 Hz).

工程 b)

工程 a)で得られたァリル (5R,6S)- 3- [4- (3-メチル -2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル）フェ-ル]-7-ォキソ-6-{(1¾-1-[(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル}-1-ァザビシクロ[3.2. 0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.66 g、 0.80 mmol)を THF (45 ml)と水（5 ml) に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しながら、 0.1 N塩酸をゆっくりと滴下し p H = 3.0に調整した。 30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 ml)と飽和食塩水 (4 0 ml)を加え、酢酸ェチル (50 ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、ァリノレ（5R，6S)- 6- [(1R)- 1-ヒドロキシェチル] - 3- [4- (3-メチル -2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)フエ二ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -2- カルボキシレート（0.46 g、 1.0 mmol、収率 100%)を得た。

^JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.37 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.85 (br— s, 1 H), 2.90 (s， 3

3

H), 3.17-3.35 (m, 3 H), 3.43—3.57 (m, 2 H), 3.78—3.84 (m, 2 H), 4.21—4.30 (m, 2 H ), 4.62-4.78 (m, 2 H), 5.20 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.32 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 5.80 - 5. 95 (m, 1 H), 7.32-7.41 (m， 2 H), 7.53-7.59 (m, 2 H).

参考例 7

工程 a)

2-tert-ブチルジメチルシリルォキシェチルァミン（0.63 g, 3.6 mmol)の塩化メチレン (30 ml)溶液に 4-ジメチルァミノピリジン（26 mg, 0.21 mmol) , 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル) -カルポジイミド（0.90 g, 4.7 mmol) , 4- {[(2R,3S)- 1- [2- (ァリルォキシ) -2-ォキソ -1- (トリフエ-ルホスホラ-リデン)ェチル ]- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}フエノキシ)酢酸（ 1 .7 g、 2.1 mmol)の塩化メチレン（30 ml)溶液を 0°Cにて滴下した後、室温にて 4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出，分液した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 110 g、酢酸ェチル：へキサン =2 : 1〜5:1)にて精製し、ァリル {(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-2- [2- (4- {2- [(2- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル)アミノ] -2-ォキソエトキシ }フエ-ル)- 2-ォキソェチル ]-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフェ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.1 g,収率 56%)を得た。これを THF (30 ml)に溶解し、 0°Cにて酢酸（71 mg, 1.2 mmol) , 1.0 Μテトラ- η-ブチルアンモ -ゥムフルオリド/ THF溶液（1.18 ml, 1.2 mmol)を滴下し、同温度にて 24時間攪拌した。さらに 0°C にて酢酸（71 mg, 1.2 mmol) , 1.0 Μテトラ- η-ブチルアンモ -ゥムフルオリド ZTHF 溶液（1.18 ml, 1.2 mmol)を滴下し、 8時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出'分液した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮して、ァリル {(2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-2-[2-(4-{2-[(2-ヒドロキシェチル)ァミノ] -2-ォキソェトキシ}フエ二ル)- 2-ォキソェチル ]-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル } (トリフエニルホスホラ-リデン)アセテート（1.0 g,収率 100%)を得た。

LC/MS (EI) 823.35 (M+1)

工程 b)

工程 a)で得られたァリル {(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } ェチル )-2-[2-(4-{2-[(2-ヒドロキシェチル)ァミノ] -2-ォキソエトキシ }フエ-ル)- 2-ォキソェチル]- 4-ォキソァゼチジン- 1-ィル }(トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.0 g)の THF (30 ml)溶液に 1,1'-カルボ-ルジイミダゾール（0.19 g, 1.2 mmol)、トリェチルァミン（0.24 g, 2.4 mmol)をカ卩え、室温にて 3日間攪拌した。さらに 1,1'-カルボ-ルジイミダゾール（0.19 g, 1.2 mmol)、トリエチルァミン（0.24 g, 2.4 mmol)を加え、室温にて 5日間攪拌した。反応液に酢酸ェチル (30 ml)を加え、飽和食塩水 (40 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮しァリル [(3S,4R)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 2-ォキソ -4-( 2-ォキソ -2-{4-[2-ォキソ -2-(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)エトキシ]フエ-ル} ェチル)ァゼチジン- 1-ィル] (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.0 g,収率 100 %)を得た。

LC/MS (EI) 849.33 (M+1)

工程 c)

工程 b)で得られたァリル [(3S,4R)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } ェチル )- 2-ォキソ -4-(2-ォキソ -2-{4-[2-ォキソ -2-(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3- ィル)エトキシ]フエ-ル}ェチル)ァゼチジン- 1-ィル] (トリフエ-ルホスホラ-リデン)ァセテート（1.28 g)を 50%トリフルォロ酢酸水溶液 (35 ml)に室温にて溶解した。反応液に酢酸ェチル (30 ml)を加え、飽和食塩水（70 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（70 ml)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリェチルァミン（0.76 g, 7.6 mmol)を THF (60 ml)に溶解し、 0°Cにてクロロトリメチルシラン（0.5 7 g、 5.3 mmol)を加え、 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml),飽和食塩水（50 ml)の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 7 0 g、酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1〜酢酸ェチルのみ）にて精製し、ァリル（(3S,4R)-2- ォキソ -4-(2-ォキソ -2-{4-[2-ォキソ -2-(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)ェトキシ]フエ-ル}ェチル )-3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル） (トリフエニルホスホラニリデン)アセテート（0.73 g,収率 60%)を得た。

LC/MS (EI) 807.28 (M+1)

参考例 8

工程 a)

参考例 7で得られたァリル（(3S,4R)- 2-ォキソ -4-(2-ォキソ -2-{4-[2-ォキソ -2-(2-ォキソ- 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)エトキシ]フエ-ル}ェチル )-3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (0.73 g)をトルエン（50 ml)に溶解し、 N, O—ビストリメチルシリルァセトアミド（0.37 g)、 2,6 -ジ -tert-ブチル -4-メチルフエノール（10 mg)を加え 6時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 35 g、酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1〜酢酸ェチルのみ）で精製し、ァリル（5 63)-7-ォキソ-3-{4- [2-ォキソ -2-(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)エトキシ]フエ-ル}-6-{(1¾-1- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.41 g、収率 89%)を得た。

1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0.14 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.08-3.27 (

3

m, 3 H), 4.02-4.10 (m, 2 H), 4.11—4.23 (m, 2 H), 4.52—4.59 (m, 2 H), 4.60-4.78 (m, 2 H), 5.19 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.25 (s, 2 H), 5.31 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 5.82—5.94 (m, 1 H), 6.91 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 6.8 Hz).

[0081] 工程 b)

工程 a)で得られたァリル（5R,6S)-7-ォキソ -3-{4-[2-ォキソ -2-(2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)エトキシ]フエ-ル}-6-{(1¾-1- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1 -ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.41 g、 0.80 mmol)を THF ( 45 ml)と水（5 ml)に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しながら、 0.1 N塩酸をゆっくりと滴下し pH = 3.0に調整した。 30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 ml)と飽和食塩水（40 ml)を加え、酢酸ェチル (50 ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、ァリル（5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] - 7- ォキソ -3-{4-[2-ォキソ -2-(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)エトキシ]フエ-ル}-1 -ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.36 g、 0.80 mmol,収率 100 %)を得た。

^JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.37 (d, 3 Η, J = 6.3 Hz), 1.73 (d, 1 H, 4.9 Hz), 3.12

3

-3.29 (m, 3 H), 4.02—4.10 (m, 2 H), 4.20-4.28 (m, 2 H), 4.52—4.59 (m, 2 H), 4.61— 4.76 (m, 2 H), 5.20 (d, 1 H, J = 10.4 Hz), 5.25 (s, 2 H), 5.30 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.82-5.94 (m, 1 H), 6.87—6.92 (m, 2 H), 7.32-7.38 (m, 2 H).

参考例 9

4-二トロべンジル（5R,6S)- 3,7-ジォキソ- 6- {(1R)- 1-ヒドロキシェチル }- 1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプタン- 2-カルボキシレート（1.56 g)を塩化メチレン（25 ml)に溶解し、トリエチルァミン（0.50 g, 4.9 mmol)、無水トリフルォロ酢酸（1.33 g, 4.7 mmol)を- 78°Cにて滴下し 15分攪拌した後、トリェチルァミン（0.50 g, 4.9 mmol)、トリフルォロメタンスルホン酸トリエチルシリル（1.24 g, 4.7 mmol)を- 78°Cにて滴下した。 10分後、反応系に 4- モルホリン- 4-ィルフヱ-ル- 1-ボロン酸（0.93 g, 5.0 mmol)の THF (30 ml)溶液、炭酸カリウム（1.86 g, 13 mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (0.12 g, 0.1 3 mmol)を- 78°Cにてカ卩え、その後室温にて 4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、水（30 ml)をカ卩ぇ酢酸ェチル (30 ml)にて抽出し、飽和食塩水（30 ml)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣を T HF(60 ml)に溶解し、酢酸（0.81 g, 13 mmol) , 1.0 Μテトラ- η-ブチルアンモ-ゥムフルオリド ZTHF溶液（1.18 ml, 13 mmol)を 0°Cにて滴下し、同温度にて 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル (50 ml)をカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml)、飽和食塩水（50 ml)の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70 g、酢酸ェチル：へキサン = 1： 2〜酢酸ェチルのみ）にて精製し、 4--トロべンジル（5R,6S)-6-[(lR)- 1-ヒドロキシェチル]- 3- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート (1.3 g,収率 58%)を得た。

^JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.39 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.74 (d, 1 H, 4.8 Hz), 3.12

3

-3.29 (m, 7 H), 3.80—3.87 (m, 4 H), 5.21 (d, 1 H, J = 13.8 Hz), 5.42 (d, 1 H, J = 13 .8 Hz), 6.82 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.8 Hz ), 8.18 (d, 2 H, J = 8.8 Hz).

参考例 10

工程 a)

ァリル（(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 2- {2- [4- ( ヒドロキシェチル)フエ二ル]- 2-ォキソェチル }-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ二ルホスホラ-リデン)アセテート (1.4 g, 1.9 mmol)の塩化メチレン（14 ml)溶液に 1-クロ口- N,N,2-トリメチル -1 -プロべ-ル-ァミン（0.47 g, 1.9 mmol)を室温にて滴下し、 1時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣を DMF (14 ml)に溶解させ、これに 0°Cにてエタノールァミン（0.58 g, 9.5 mmol)、テトラ- n-ブチルアンモ-ゥムブロマイド（1.2g, 3.8 mmol)、炭酸水素ナトリウム（0.40g, 4.8 mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 •分液した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、ァリル {(2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 2-[2-( 4-{[(2-ヒドロキシェチル)ァミノ]メチル }フエ-ル) -2-ォキソェチル ]-4-ォキソァゼチジン -1-ィル Kトリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.5 g)を得た。これは精製することなく次の反応に用いた。

LC/MS (EI) 779.36 (M+1)

[0084] 工程 b)

工程 a)で得られたァリル {(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } ェチル )-2- [2- (4- {[(2-ヒドロキシェチル)ァミノ]メチル }フエ-ル)- 2-ォキソェチル ]-4- ォキソァゼチジン- 1-ィル }(トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（2.1 g)の THF (35 ml)溶液に 1,1'-カルボ-ルジイミダゾール（0.70 g, 4.3 mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル (30 ml)で希釈し、飽和食塩水 (40 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 ml)の順に用いて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70 g、酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1〜酢酸ェチルのみ）にて精製し、ァリル [(3S,4R)- 3-((lR)-l-{[te rt-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 2-ォキソ -4-(2-ォキソ -2-{4-[(2-ォキソ - 1, 3-ォキサゾリジン- 3-ィル)メチル]フエ二ル}ェチル)ァゼチジン- 1-ィル] (トリフエニルホスホラ二リデン)アセテート (1.1 _g,収率 52%)を得た。

LC/MS (EI) 805.34 (M+1)

[0085] 工程 c)

工程 b)で得られたァリル [(3S,4R)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } ェチル )- 2-ォキソ -4-(2-ォキソ -2-{4-[(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)メチル] フエ-ル}ェチル)ァゼチジン- 1-ィル] (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.6 g) を 50%トリフルォロ酢酸水溶液 (36ml)に室温にて溶解した。反応液を酢酸ェチル (30 ml)で希釈し、飽和食塩水（70 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (70 ml)の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリェチルァミン（1.42 ml, 10 mmol)を THF (60 ml)に溶解し、 0°Cにてクロロトリメチルシラン（0. 91 ml、 7.1 mmol)をカ卩え、 40分間攪拌した後、さらにトリェチルァミン（0.71 ml, 5.0 m mol)とクロロトリメチルシラン（0.45 ml、 3.6 mmol)をカ卩ぇ 0°Cにて 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml),飽和食塩水（5 0 ml)の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、ァリル（(3S,4R )-2-ォキソ -4-(2-ォキソ -2-{4- [(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)メチル]フエ- ル}ェチル )-3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエニルホスホラニリデン)アセテート (1.55 g,収率 100%)を得た。

LC/MS (EI) 763.29 (M+1)

参考例 11

工程 a)

参考例 10で得られたァリル（(3S,4R)- 2-ォキソ -4-(2-ォキソ -2-{4- [(2-ォキソ -1,3- ォキサゾリジン- 3-ィル)メチル]フエ-ル}ェチル )-3-{(lR)- 1- [(トリメチルシリル)ォキシ] ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (1.55 g)をトルェン（90 ml)に溶解し、 N, O—ビストリメチルシリルァセトアミド（1.01 ml)、ハイドロキノン (100 mg)を加え 6時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70 g、酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1〜1:3)で精製し、ァリル（5R,6S)-7-ォキソ -3-{4- [(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)メチル]フエ -ル}-6-{(1¾-1-[(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル}-1-ァザビシクロ[3.2.0]へプト-2-ェン- 2-カルボキシレート（0.87 g、収率 88%)を得た。

1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.15 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.11-3.32 (

3

m, 3 H), 3.38-3.48 (m, 2 H), 4.16-4.28 (m, 2 H), 4.30-4.37 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.61-4.78 (m, 2 H), 5.18 (d, 1 H, J = 10,5 Hz), 5.30 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.81—5. 96 (m, 1 H), 7.24-7.29 (m, 2 H), 7.33-7.39 (m, 2 H).

工程 b)

工程 a)で得られたァリル（5R,6S)-7-ォキソ -3-{4- [(2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)メチル]フエ-ル}-6-{(1¾-1- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.87 g、 1.8 mmol)を THF (60 ml)と水（6 ml)に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しながら、 0.1 N塩酸をゆっくりと滴下し pH = 3.0に調整した。 30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml)と飽和食塩水（50 ml)を加え、酢酸ェチル (50 ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、ァリル (5R,6S)- 6-[(lR)-l-ヒドロキシェチル] -7-ォキソ -3-{4-[( 2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル)メチル]フエ-ル}-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.58 g、 1.4 mmol、収率 79%)を得た。

LC/MS (EI) 413.16 (M+1)

参考例 12

工程 a) モルホリン（0.28 g, 3.2 mmol)の塩化メチレン（30 ml)溶液に 4-ジメチルァミノピリジン（23 mg, 0.19 mmol) , 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル) -カルポジイミド（0.80 g, 4.2 mmol)、 4- {[(2R,3S)- 1- [2- (ァリルォキシ )- 2-ォキソ - 1- (トリフエ-ルホスホラ- リデン)ェチル ]- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 4-ォキソァゼチジン- 2-ィル]ァセチル}フエノキシ)酢酸 (1.5 g、 1.9 mmol)の塩化メチレン（20 ml) 溶液を 0°Cにて滴下した後、室温にて 4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 ·分液した。有機層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70 g、クロ口ホルム：メタノール = 1 : 0〜20:1)にて精製し、ァリル ((2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-2-{2-[4-(2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ二ル]- 2-ォキソェチル }- 4-ォキソァゼチジン- 1- ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.3 g,収率 83%)を得た。

LC/MS (EI) 849.36 (M+1)

工程 b)

工程 a)で得られたァリル（(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } ェチル )-2-{2-[4-(2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ-ル]- 2-ォキソェチル } -4-ォキソァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.3 g)を 50%トリフルォロ酢酸水溶液（15 ml)に室温にて溶解した。反応液を酢酸ェチル (30 ml)で希釈し、飽和食塩水（50 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml)の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリエチルァミン (0.80 g, 7.9 mmol)を THF (30 ml)に溶解し、 0°Cにてクロロトリメチルシラン（0.60 g、 5.5 mmol)をカ卩え、 20分間攪拌した後、 0°Cにてトリェチルァミン（0.40 g, 4.0 mmol)とクロロトリメチルシラン (0.30 g、 2.8 mmol)を追加して 20分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml),飽和食塩水（50 ml)の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、ァリル ((2R,3S)-2-[2- [4-(2 -モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ-ル] -2-ォキソェチル ]- 3-[(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル]ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)ァセテ一ト (1.21 g,収率 95%)を得た。 LC/MS (EI) 807.32 (M+l)

参考例 13

工程 a)

参考例 12で得られたァリル（(2R,3S)-2-[2-[4-(2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ-ル]- 2-ォキソェチル ]- 3-[(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル]ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.21 g)を m-キシレン（70 ml) に溶解し、 N, O—ビストリメチルシリルァセトアミド（0.74 ml)、 2,6-ジ- tert-ブチル - 4- メチルフノール（10 mg)を加え 9時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70 g、酢酸ェチル：へキサン = 1： 1〜酢酸ェチルのみ）で精製し、ァリル（5R,6S)- 3- [4- (2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ-ル]- 7-ォキソ -6- {(1R)-1- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }-1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン- 2-カルボキシレート（0.70 g、収率 88%)を得た。

JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0.14 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 3.12-3.28 (

3

m, 3 H), 3.55-3.73 (m, 8 H), 4.17-4.26 (m, 2 H), 4.60-4.79 (m, 4 H), 5.20 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 5.33 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.82—5.96 (m, 1 H), 6.91 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.9 Hz).

工程 b)

工程 a)で得られたァリル（5R,6S)-3-[4-(2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ -ル] - 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }- 1-ァザビシクロ [3.2.0] ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.70 g、 1.3 mmol)を THF (45 ml)と水（5 ml)に溶解し、氷浴中で冷却し pHメーターを使用しながら、 0.1 N塩酸をゆっくりと滴下し pH = 3.0に調整した。 30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 ml)と飽和食塩水 (40 ml)を加え、酢酸ェチル (50 ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、ァリル（5R,6S)- 6- [(1R)- 1-ヒドロキシェチル] - 3- [4- (2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ-ル]- 7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-力ルボキシレート（0.59 g、 1.3 mmol、収率 97%)を得た。

^JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.37 (d, 3 Η, J = 6.3 Hz), 1.88 (br. s, 1 H), 3.13—3.3

3

2 (m, 3 H), 3.56-3.72 (m, 8 H), 4.20-4.31 (m, 2 H), 4.60—4.81 (m, 4 H), 5.20 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 5.32 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.82-5.96 (m, 1 H), 6.91 (d, 2 H, 8.9 H z), 7.37 (d, 2 H, 8.9 Hz).

参考例 14

工程 a)

ァリル（(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 2- {2- [4- ( ヒドロキシェチル)フエ二ル]- 2-ォキソェチル }-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ二ルホスホラ-リデン)アセテート（1.6 g)の THF (30 ml)溶液に四臭化炭素（0.50 g, 1.5 mmol)、トリフエ-ルホスフィン（1.2 g, 4.5 mmol)を室温にて加えた後、 2時間攪拌した。さらに四臭化炭素（0.50 g, 1.5 mmol) ,トリフエ-ルホスフィン（1.2 g, 4.5 mmol)を室温にて加え、 11時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出，分液した。有機層を飽和食塩水洗浄 (2回)した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣を DMF(30 ml)に溶解させ、これにモルホリン（1. 1 g, 22 mmol)を加え、室温にて 7時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出'分液した。有機層を飽和食塩水洗浄 (3回)した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、ァリル（(2R,3S)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-2-{2-[4- (モルホリン- 4-ィルメチル)フエ-ル] -2 -ォキソェチル}-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (1.0 g,収率 57%)を得た。

LC/MS (EI) 805.37 (M+1)

工程 b)

工程 a)で得られたァリル（(2R,3S)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } ェチル )-2-{2-[4- (モルホリン- 4-ィルメチル)フエ-ル]- 2-ォキソェチル }-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.0 g)を 70%トリフルォロ酢酸水溶液 (25 ml)に室温にて溶解した。反応液に酢酸ェチル (40 ml)を加え、飽和食塩水（70 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (70 ml)の順に用いて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣とトリエチルァミン (0.89 ml, 6.4 m mol)を THF (40 ml)に溶解し、 0°Cにてクロロトリメチルシラン（0.57 ml, 4.5 mmol)を加え、 10分間攪拌した後、 0°Cにてトリェチルァミン（0.45 ml, 3.2 mmol)とクロロトリメチルシラン（0.57 ml, 4.5 mmol)をカ卩ぇ 15分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml),飽和食塩水（50 mi x 2 )の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、ァリル ((2R,3S)-2-{2- [4- (モルホリン- 4- ィルメチル)フエ-ル]- 2-ォキソェチル }-4-ォキソ -3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.1 _g,収率 100

%)を得た。

LC/MS (EI) 763.33 (M+1)

参考例 15

工程 a)

参考例 14で得られたァリル（(2R,3S)-2-{2-[4- (モルホリン- 4-ィルメチル)フエ-ル] - 2-ォキソェチル }_4_ォキソ -3_{(1R)-1- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (1.1 g)をトルエン（70 ml)に溶解し、 N , O—ビストリメチルシリルァセトアミド（0.63 ml)、ハイドロキノン（45 mg)をカロえ 9時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（シリカゲル 70 g、酢酸ェチル：へキサン= 1 : 1〜4: 1)で精製し、ァリル（5R,6S)-3 -[4- (モルホリン- 4-ィルメチル)フエ-ル]- 7-ォキソ -6-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチルァザビシクロ [3.2.0]ヘプト- 2-ェン- 2-カルボキシレート（0.62 g、収率 10 0%)を得た。

^JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.14 (s, 9 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.2 Hz), 2.46 (br. s,

3

4 H), 3.12-3.29 (m, 3 H), 3.51 (br. s, 2 H), 3.72 (br. s, 4 H), 4.17-4.26 (m, 2 H), 4. 60-4.79 (m, 4 H), 5.20 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 5.33 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.82-5.96 (m, 1 H), 6.91 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.9 Hz).

工程 b)

^JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.37 (d, 3 Η, J = 6.3 Hz), 1.84 (d, 1 H, J = 4.7 Hz),

3

2.48 (br. s, 4 H), 3.12-3.33 (m, 3 H), 3.56 (br. s, 2 H), 3.73 (br. s, 4 H), 4.20-4.32 (m, 2 H), 4.58-4.78 (m, 2 H), 5.17 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 5.27 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.79-5.92 (m, 1 H), 7.35 (br. s, 4 H).

参考例 16

工程 a)

ァリル [(2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 2-(4-ヒドロキシメチルフエニル- 2-ォキソェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル] (トリフエニルホスホラ-リデン)アセテート (1.5g、 2.03mmol)を塩化メチレン（15 ml)に溶解させ、室温にて Ν,Ν-ジメチル- 2-クロ口プロべ-ルァミン (0.32 ml、 2.64mmol)を滴下して加え、 30 分間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、黄色オイルを得た。得た黄色オイルはそのまま乾燥 DMF (10 ml)に溶解させ、コハク酸イミド (1.0g、 10.2mmol)、臭化テトラブチルァンモ -ゥム (1.3g、 4.08mmol)、炭酸セシウム (1.99g、 6.12mmol)の順に加え撹拌した。 2 時間後、反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出'分液した。有機層を水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、定量的にァリル [(2R,3S)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 2-(2-{4-[(2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィル)メチル]フエ-ル}-2-ォキソェチル) -4-ォキソァゼチジン- 1-ィル] (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (1. 66g)を得た。このものはそのまま次の反応に用、た。

LC/MS (EI) 712 (M+1)

工程 b)

前項で得られたァリル [(2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } ェチル )- 2-(2-{4-[(2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィル)メチル]フエ-ル}-2-ォキソェチル） -4-ォキソァゼチジン- 1-ィル] (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (1.66g)を冷 70% TFA水溶液（15ml)に溶解し、 5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて 30分撹拌し、再び氷浴にて冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え系内の pHを 8に調整した後、酢酸ェチルをカ卩え、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し黄色アモルファス (1.67g)を得た。このものはそのまま THF (27m 1) とトリエチルァミン（1.66 ml、 11.8 mmol)に溶解し、 0°Cにてクロロトリメチルシラン（1. 52 ml、 8.4 mmol)をカ卩え、 5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて 25分撹拌した後、再び氷浴にて冷却した。反応液に酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮しァリル（(2R,3S)-2-(2-{4-[(2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィル)メチル]フエ-ル}- 2-ォキソェチル) -4-ォキソ -3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエニルホスホラ-リデン)アセテート（1.58 g)を定量的に黄色油状物として得た。このものはそのまま次の反応に用、た。

LC/MS (EI) 775 (M+1)

参考例 17

工程 a)

ァリル [(2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 2-(4-ヒドロキシメチルフエニル- 2-ォキソェチル )-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル] (トリフエニルホスホラ-リデン)アセテート (1.5g、 2.03mmol)を塩化メチレン（15ml)に溶解させ、室温にて Ν,Ν-ジメチル- 2-クロ口プロべ-ルァミン (0.32mL、 2.64mmol)を滴下して加え、 30分間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、黄色オイルを得た。得た黄色オイルはそのまま乾燥 DMF (15ml)に溶解させ、エチレンジァミン (0.68ml、 10.2mmol)、臭化テトラブチルァンモ -ゥム (1.97g、 6.12mmol)、の順にカ卩え、室温にて終夜撹拌した後、反応液を氷水冷却したリン酸バッファー (PH7.46)溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出'分液した。有機層を水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、薄黄色アモルファス (1.37g、収率 88%)を得た。このものはそのまま塩ィ匕メチレン（28ml)に氷冷下溶解させ、 Ν,Ν-ジカルボ-ルイミダゾール (285mg、 1.76mmo 1)を一度に加えた後、ゆっくりと室温に戻し、終夜撹拌した。反応液を 2N塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出 '分液した。有機層を水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 120mL、クロ口ホルム：メタノール = 100:0〜1 00 : 5)で精製し、黄白色アモルファスとしてァリル [(3S,4R)- 3-((lR)-l-{[tert-ブチル（ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 2-ォキソ -4-(2-ォキソ -2-{4- [(2-ォキソイミダゾリジン -1-ィル)メチル]フエ-ル}ェチル)ァゼチジン- 1-ィル] (トリフエ-ルホスホラ-リデン）アセテート (0.86g、収率 59%)を得た。このものはそのまま次の反応に用いた。

LC/MS (EI) 805 (M+1)

工程 b)

前項で得られたァリル [(3S,4R)- 3- ((1R)- 1- {[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } ェチル )- 2-ォキソ -4-(2-ォキソ -2-{4-[(2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル)メチル]フエ- ル}ェチル)ァゼチジン- 1-ィル] (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (0.83g、 1.03m mol)を冷 70%TFA水溶液（12ml)に溶解し、 5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて 20分撹拌した後再び氷浴にて冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え系内の pHを 8に調整した後、酢酸ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し黄色アモルファスを得た。このものはそのまま T HF (8.3ml )とトリエチルァミン（0.72 ml、 5.15mmol)に溶解し、 0°Cにてクロロトリメチルシラン (0.46 ml、 3.6 mmol)をカ卩え、 5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて 20 分撹拌して再び氷浴にて冷却した。反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出 ·分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮しァリル（(3S,4R)_2-ォキソ -4_[2_ォキソ -2- (4_{[2_ォキソ _3_ (トリメチルシリル)イミダゾリジン- 1-ィル]メチル }フエ-ル)ェチル ]-3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（0.76 g、収率 97%)を黄色油状物として得た。このものはそのまま次の反応に用いた。

LC/MS (EI) 762 (M+1)

参考例 18

ァリル [(2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )- 2-(4-ヒドロキシフエ二ル)- 2-ォキソェチル ]-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル] (トリフエニルホスホラユリデン)アセテート (1.5g、 2.08mmol)を DMF (30ml)に溶解させ、室温にて N- 2-クロ口ェチルモルホリン (0.8Nトルエン溶液、 6.24mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモ -ゥム (2.5 3g、 6.86mmol)、炭酸カリウム (0.57g、 4.16mmol)の順に加えて 50°Cまで加熱して 5時間撹拌した後、放冷した。反応液を氷冷した 5%硫酸水素カリウム水溶液中にあけ、酢酸ェチルで抽出'分液した。有機層を水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、ァリル（(2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル ( ジメチル)シリル]ォキシ }ェチル )-2-{2-[4-(2-モルホリン- 4-ィルエトキシ)フエ-ル] -2- ォキソェチル }-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテートを桃色アモルファス (1.57g、収率 90%)として得た。このものはそのまま次の反応に用いた。

LC/MS (EI) 836 (M+1)

[0101] 工程 b)

前項で得られたァリル（(2R,3S)-3-((lR)-l-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } ェチル )-2-{2-[4-(2-モルホリン- 4-ィルエトキシ)フエ-ル]- 2-ォキソェチル }-4-ォキソァゼチジン- 1-ィル) (トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート (1.57g、 1.88mmol)を冷 70 %TFA水溶液（15ml)に溶解し、 5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて 15分撹拌し、再び氷浴にて冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え系内の pHを 8に調整した後、酢酸ェチルを加えて抽出 '分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し桃色アモルファスを得た。このものはそのまま THF (27ml )とトリエチルァミン（1.31 ml、 9.4mmol)に溶解し、 0°Cにてクロ口トリメチルシラン（1.3 ml、 6.6 mmol)をカ卩え、 5分間撹拌した後、氷浴を除き、更に室温にて 50分撹拌し、再び氷浴にて冷却した。反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出，分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、濾過、濃縮しァリル（(2R,3S)-2-{2-[4-(2-モルホリン- 4-ィルエトキシ）フェ-ル ]- 2-ォキソェチル }-4-ォキソ -3-{(lR)-l- [(トリメチルシリル)ォキシ]ェチル }ァゼチジン- 1-ィル )（トリフエ-ルホスホラ-リデン)アセテート（1.36 g、収率 91%)を祧色ァモルファスとして得た。このものはそのまま次の反応に用、た。

LC/MS (EI) 792 (M+1)

産業上の利用可能性

本発明に係わる新規な力ルバぺネム化合物は、広範囲のグラム陽性菌およびダラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となって、るべ- シリン耐性肺炎球菌（PRSP)や β ラタタメ一ス非産生性アンピシリン耐性インフルェンザ菌 (BLNAR)などペニシリン結合蛋白 (ΡΒΡ)変異にともな、既存 /3 ラタタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して安全性が高く優れた経口抗菌剤として使用しうる。

Claims

請求の範囲

[1] 式 [1]

1 4 1 4

ハロゲン原子またはシァノを表し、

1 3 1 3

2 2 2 を表し、

Hetは、単環式含窒素へテロ芳香環または式 [2]：

(CH₂)『へ

—— N Y

(CH₂)_n-B

[2]

(式中、 mおよび nはそれぞれ独立して 0または 1を表し、

2 2

たは NR^aCH - (式中、 R^aは水素原子、ァミノ基の保護基または置換されていても

2

1 4

を表す。]

で表される力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩。

[2] 生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式 [3]：

[式中、 R²は水素原子または C -Cアルキルを表し、

1 6

1 10 3 10 クロアルキルを表し、

tは 0または 1を表す。 ]

で表される基、または（5— t—ブチルー 2 ォキソ—1, 3 ジォキソールー 4 ィル）メチルである請求項 1記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩。

尺が、式 [3] :

[式中、 R²、および tは請求項 2における意味と同義である。 ]

[4] R¹が 1ーヒドロキシェチルである請求項 1〜3のいずれか一項に記載のカルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩。

[5] Hetがモルホリノである請求項 1〜4の!、ずれか一項に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩。

[6] Hetが式 [4] :

[式中、 Y，はメチレン、エチレン、酸素原子、 -OCH 一、 -CH Ο 、硫黄原子、 -

2 2

2 2 2 2

1 4

を表す。]

である請求項 1〜4のいずれか一項に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩。

[7] Lが単結合、エチレン、プロピレンまたは— 0 (CH ) —である請求項 1〜6のいずれ

2 2

か一項に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩。

[8] L力メチレンである請求項 1〜6のいずれか一項に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩。

[9] Rがビバロイルォキシメチルまたは（5—t—ブチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4 ィル)メチルである請求項 1〜3のいずれか一項に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩。

[10] Hetが単環式含窒素へテロ芳香環である請求項 1〜9の、ずれか一項に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩。

[11] 請求項 1〜10のいずれか一項に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。

[12] 請求項 1〜10のいずれか一項に記載の力ルバぺネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口抗菌剤。