JPH04297477A - ２−ヘテロアリールフェニル−カルバペネム抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明は２位側鎖が以下で更に詳細に記載
される種々の置換基によって置換されたヘテロアリール
フェニル部分に特徴のあるカルバペネム類の抗菌剤に関
する。 【０００２】チエナマイシンは広いスペクトルを有する
初期のカルバペネム抗菌剤であり、次の式を有する。 【化１８】 後にＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見され式
【化１９】 を有する。 【０００３】本発明の２−ヘテロアリールフェニル−カ
ルバペネム類はチエナマイシン又はＮ−ホルムイミドイ
ルチエナマイシンのような広い抗菌スペクトルが特徴で
はない。むしろ、これらの活性スペクトルは主にグラム
陽性菌、特にメチシリン耐性菌スタフィロコッカス　　
アウレウム（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅ
ｕｓ）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性菌スタフィロコッ
カス　　エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）　（ＭＲＳＥ）及びメ
チシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｉ）（ＭＲＣＮＳ）に限定される。従っ
て本発明の抗菌化合物は病原菌を制御することが困難な
治療法に寄与することが重要である。更にその上このよ
うな病原菌（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であ
ると同時に安全な即ち望ましくない毒性副作用のない薬
剤がますます必要とされている。β−ラクタム抗菌剤は
これらの要件を満たすことがまだ見い出されていない。 また現在の選択された薬剤バンコマイシン、糖ペプチド
抗菌剤はＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原菌に於て耐性の量が
常に増加することを経験している。 【０００４】更に最近例えばアミノメチル及び置換アミ
ノメチルで任意に置換されたアリール部分である２−置
換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載されている。こ
れらの薬剤は米国特許第４，５４３，２５７号及び同第
４，２６０，６２７号に記載され式 【化２０】 を有する。 【０００５】しかしながら本発明の化合物の特徴である
ヘテロアリールフェニル２−置換基の記載も示唆もなく
本発明の化合物の驚くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ活性も示唆されていない。 【０００６】欧州特許出願第０２７７７４３号は式【化
２１】 で表わされる化合物の個々の種類が記載されているが、
この限定された教示は全く異にする本発明の化合物も驚
くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性も示唆し
ていない。 【０００７】本発明は、式 【化２２】 ｛式中、ＲはＨまたはＣＨ３　であり、Ｒ１　およびＲ
２　は独立に、Ｈ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−　、（Ｃ
Ｈ３）２ＣＨ−　、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）
−、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）
−　、Ｆ２ＣＨＣＨ（ＯＨ）−　、Ｆ３ＣＣＨ（ＯＨ）
−、ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）−　、ＣＨ３ＣＦ２−　または（
ＣＨ３）２Ｃ（Ｆ）−　であり、 【化２３】 は、（ａ）　単環式５または６員芳香族環系であり、こ
こで炭素原子の少なくとも１個はＮで置換され、４個ま
での別の炭素もＮで置換されてもよく、また１個の炭素
原子はＯまたはＳで置換されてもよく、または（ｂ）　
二環式９または１０員芳香族環系であり、ここで炭素原
子の少なくとも１個はＮで置換され、３個までの別の炭
素原子もＮで置換されてもよく、また２個までの炭素原
子もＳおよび／またはＯで置換されてもよく、ただし、
（ａ）　と（ｂ）　の両方について、フェニル−Ｒａ　
環への結合位置の【化２４】 の原子は常に炭素であり、 【化２５】 は四級化され、カチオン性環構造すなわち【化２６】 （式中、ＲｄはＮＨ２　、Ｏ−　またはＣ１　−Ｃ４　
アルキル（ここでアルキルは下記定義のＲｑ　で任意に
単置換される）である）を形成し、Ｒａ　とＲｂ　は独
立に水素および下記の基： ａ）トリフルオロメチル基すなわち−ＣＦ３　、ｂ）ハ
ロゲン原子すなわち−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−Ｉ、 ｃ）Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ基すなわち−ＯＣ１　−
Ｃ４　アルキル（ここでアルキルはＲｑ　で任意に単置
換され、Ｒｑ　は−ＯＨ　、−ＯＣＨ３　、−ＣＮ　、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２　、ＣＨＯ　、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯ２ＮＨ２　、−
ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ
３　、−Ｆ、−ＣＦ３、　−ＣＯＯＭａ　（ここでＭａ
　は水素、アルカリ金属、メチルまたはフェニル）、テ
トラゾリル（ここで結合位置はテトラゾール環の炭素原
子であり、窒素原子の１個は上記定義のＭａ　で単置換
される）および　−ＳＯ３Ｍｂ　（ここでＭｂ　は水素
またはアルカリ金属である）からなる群から選択される
ものである）、ｄ）ヒドロキシ基すなわち−ＯＨ、 ｅ）カルボニルオキシ基すなわち−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　
（ここでＲｓ　はＣ１−４　アルキルまたはフェニルで
あり、それぞれは上記定義のＲｑ　で任意に単置換され
る）、ｆ）カルバモイルオキシ基すなわち−Ｏ（Ｃ＝Ｏ
）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（ここでＲｙ　とＲｚ　は独立に
Ｈ、Ｃ１−４　アルキル（これは上記定義のＲｑ　で任
意に単置換される）であり、一緒になって環を形する３
〜５員アルキレン基（上記定義のＲｑで任意に置換され
る）または一緒になって環を形成する−Ｏ−　、−Ｓ−
　、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−　または−ＮＨｅ　
で中断される２〜４員アルキレン基（ここでＲｅ　は水
素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキルおよびＲｑ　で単置換され
たＣ１　−Ｃ４　アルキルであり、環は上記定義のＲｑ
で任意に単置換される））、 ｇ）イオウ基すなわち　−Ｓ（Ｏ）ｎ　−Ｒｓ　（ここ
でｎは０〜２であり、Ｒｓ　は上記定義通りである）、
ｈ）スルファモイル基すなわち　−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ　）
Ｒｚ　（ここでＲｙ　とＲｚ　は上記定義の通りである
）、ｉ）アジドすなわちＮ３　、 ｊ）ホルムアミド基すなわち−Ｎ（Ｒｔ　）−Ｃ（Ｏ）
Ｈ　（ここでＲｔ　はＨまたはＣ１　−Ｃ４　アルキル
であり、このアルキルは上記定義のＲｑ　で任意に単置
換される）、ｋ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニ
ルアミノ基すなわち−Ｎ（Ｒｔ　）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ
４アルキル（ここでＲｔは上記定義の通りであり、アル
キル基は上記定義のＲｑで任意に単置換される）、 ｌ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニルアミノ基
すなわち−Ｎ（Ｒｔ　）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４　アルキ
ル（ここでＲｔ　は上記定義の通りであり、アルキル基
は上記定義のＲｑで任意に単置換される）、 ｍ）ウレイド基すなわち−Ｎ（Ｒｔ　）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ　ｙ　）Ｒｚ　（ここでＲｔ　、Ｒｙ　およびＲｚ　
は上記定義の通りである）、ｎ）スルホンアミド基すな
わち−Ｎ（Ｒｔ　）ＳＯ２Ｒ　ｓ　（ここでＲｓ　とＲ
ｔ　は上記定義の通りである）、ｏ）シアノ基すなわち
−ＣＮ、 ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルシ基すなわち−Ｃ
（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（ＯＣＨ３）２Ｈ、ｑ）カルボニル
がアセタール化された（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カル
ボニル基すなわち−Ｃ（ＯＣＨ３）２Ｃ１−４　アルキ
ル（ここでアルキルは上記定義のＲｑ　で任意に単置換
される）、 ｒ）カルボニル基すなわち−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ　（ここでＲ
ｓ　は上記定義の通りである）、 ｓ）酸素または炭素原子がＣ１　−Ｃ４　アルキル基で
任意に置換されるヒドロキシイミノメチル基すなわち−
Ｃ（Ｒｙ　）＝ＮＯＲ　ｚ　（ここでＲｙ　とＲＺ　は
上記定義の通りであり、ただしこれらは一緒に結合し環
を形成しなくてもよい）、 ｔ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニル基すなわ
ち−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル（ここでアルキルは上
記定義のＲｑ　で任意に単置換される）、 ｕ）カルバモイル基すなわち−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒ
ｚ　（ここでＲｙ　とＲＺ　は上記定義の通りである）
、ｖ）窒素原子がＣ１　−Ｃ４　アルキル基で付加的に
置換されてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ
（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルバモイル基すなわち
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（ここでＲｙ　とＲ
Ｚ　は上記定義の通りであり、ただしこれらは一緒に結
合し環を形成しなくてもよい）、ｗ）チオカルバモイル
基すなわち−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（ここでＲｙ
　とＲＺ　は上記定義の通りである）、ｘ）カルボキシ
ルすなわち　−ＣＯＯＭｂ　（ここでＭｂ　は上記定義
の通りである）、 ｙ）チオシアネートすなわち−ＳＣＨ、ｚ）トリフルオ
ロメチルチオすなわち−ＳＣＦ３　、ａａ）テトラゾリ
ル（ここで結合位置はテトラゾール環の炭素原子であり
、窒素原子の１個は水素、アルカリ金属または上記定義
のＲｑ　で任意に単置換されたＣ１　−Ｃ４　アルキル
で単置換される）、 ａｂ）ホスホノ　［Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）２］　、アルキ
ルホスホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ア
ルキル）］｝、アルキルホスフィニル　［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ
ｂ　）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］、ホスホルアミド［
Ｐ＝Ｏ（ＯＭ　ｂ　）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　およびＰ＝Ｏ
（ＯＭｂ　）ＮＨＲｘ　］　、スルフィノ　（ＳＯ２Ｍ
ｂ　）　、スルホ（ＳＯ３Ｍ　ｂ　）　、構造式　　Ｃ
ＯＮＭｂ　ＳＯ２Ｒｘ　、ＣＯＮＭｂ　ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ
　）Ｒｚ　、ＳＯ２ＮＭ　ｂ　ＣＯＮ（Ｒ　ｙ）Ｒｚ　
およびＳＯ２ＮＭ　ｂ　ＣＮから選択されるアシルスル
ホンアミドからなる群から選択されるアニオン性基（こ
こでＲｘ　は、フェニルまたはヘテロアリールであり、
ヘテロアリールは５または６個の環形成原子を有する単
環式芳香族炭化水素基であり、この基において炭素原子
が結合位置であり、炭素原子の１個は窒素原子で置換さ
れ、別の１個の炭素原子はＯまたはＳから選択されるヘ
テロ原子により任意に置換され、別の１〜２個の炭素原
子は窒素のヘテロ原子で任意に置換され、そして、フェ
ニルおよびヘテロアリールは上記定義のＲｑ　で任意に
単置換される（ここでＭｂ　、Ｒｙ　およびＲｚ　は上
記定義の通りである））、 ａｃ）上記の置換基ａ）からａｂ）および上記定義のＲ
ｑ　で任意に置換されるフェニルのうちの１個で任意に
単置換されるＣ２　−Ｃ４　アルケニル基、ａｄ）上記
の置換基ａ）からａｂ）のうちの１個で任意に単置換さ
れるＣ２−Ｃ４　アルキニル基、ａｅ）Ｃ１　−Ｃ４　
アルキル基、 ａｆ）上記の置換基ａ）からａｂ）のうちの１個で単置
換されるＣ１　−Ｃ４　アルキル、 ａｇ）アミノ基すなわちＮＲｔ　２　（ここでＲｔ　は
上記で定義した通りである）からなる群から選択され、
Ｍはｉ）水素、 ｉｉ）医薬的に許容されるエステル化する基または除去
できるカルボキシル保護基、 ｉｉｉ）アルカリ金属または他の医薬的に許容されるカ
チオン、または ｉｖ）正に帯電した基で釣合う負の電荷から選択される
。｝の新規なカルバペネム化合物を提供する。 【０００８】式Ｉの化合物の製造は３段階の合成図式、
続く脱保護で実施することができる。第一合成段階の目
的は、式Ｉのカルバペネムの２位置換体へ変換できる基
本ヘテロアリールフェニル（以後、ＨＡＰという）化合
物の製造である。第２合成段階の目的は、基本ＨＡＰの
カルバペネムへの結合である。最終的に、第３合成段階
の目的は、このＨＡＰを所望のＲａ　及びＲｂ　で置換
することである。この第３合成段階は、所望のＲａ　及
びＲｂ　の性質によって、第一合成段階または第２合成
段階の後に行ってもよい。 【０００９】フローシートＡは第一合成段階を説明して
いる。フローシートＢは第２合成段階を説明している。 第３合成段階は選択したＲａ　及びＲｂ　により変化す
るものである。 【００１０】フローシートＡ 置換されたブロモフェニルホウ酸Ａ１及び置換されたヘ
テロアリールジエチルボランＡ５は慣習的な方法により
製造することができる。これらのボラン化合物のどちら
かを触媒量のパラジウム触媒の存在下、Ａ２またはＡ４
のようなハロゲン化アリールと接触させることにより所
望の合成体Ａ３を得る。 【化２７】 【００１１】フローシートＢ 第２合成段階は、基本ＨＡＰのカルバペネムの２位への
結合である。化学反応を起こさないＲａ　またはＲｂ　
あるいは適当な前駆置換基を使用して、フローシートＢ
に示すようにグリニヤール反応によりＨＡＰ　　Ａ３を
アゼチジン−２−オンＢ１に結合することができる。（
Ｂ１は更に一般的なＢ１＊の小区分である。Ｂ１をＢ１
＊（ここでＭはｉｉ以下の上で定義したものである）に
置き換えると、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４に類似するより広範
な化合物を生成する。） 【００１２】グリニヤール反応は、Ａ３をマグネシウム
及び１，２−ジブロモエタンとＴＨＦ中２０℃〜６０℃
で反応させることによりグリニヤール試薬に変換させ、
続いてグリニヤール試薬としてのＡ３をＴＨＦ中−７０
℃〜約２０℃でＢ１と接触させることによりアゼチジン
−２−オンＢ２を生成させることを必要とする。代わり
の方法として、Ａ３をｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチル
リチウムなどとＥｔ２ＯまたはＴＨＦ中−７８℃〜−５
０℃で反応させ、続いて臭化マグネシウムの添加により
同じグリニヤール試薬を生成する。Ｂ１のＲｉ　は実際
ピリド−２−イルであるが、芳香族及び複素芳香族置換
基を含む種々の置換基を取り得ることは明らかであろう
。 更に例えば、Ｒｉ　はフェニル、ピリミジニルまたはチ
アゾリルである。 【００１３】アゼチジン−２−オンＢ２はカルバペネム
へ閉環することができる中間体である。この中間体上の
Ｒａ　またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチル
基のような前駆置換基は、このカルバペネム環核と化学
的な反応を行うような修飾を行うべきである。例えば、
化合物Ｂ２上のＨＡＰのヒドロキシメチル置換基からｔ
−ブチルジメチルシリル基を除去する慣習的な反応は、
化合物Ｂ２をメタノール中０℃で希硫酸溶液にさらすこ
とである。ｔ−ブチルジメチルシリル基が同様な条件下
でカルバペネムＢ３から除去されるならば、カルバペネ
ムの実質的な部分は分解され失われるであろう。従って
、この場合における前駆置換基の修飾及び他の前駆置換
基またはＲａ　との置換は、カルバペネムの閉環の前に
行われることが最良である。もちろんカルバペネムＢ３
をＴＨＦ中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
及び酢酸にさらすことによって、低収率でカルバペネム
Ｂ３からｔ−ブチルジメチルシリル基を取り除くことは
可能である。 【００１４】化合物Ｂ２はｐ−ヒドロキノンと約１〜２
時間キシレン中還流することによりカルバペネムＢ３へ
閉環することができる。この中間体上で、前駆置換基、
例えばヒドロキシメチルからのＲａ　の最終合成分は達
成することができる。次いで保護基の除去は最終化合物
式Ｉを与える。このような最終合成及び脱保護は更に以
下に詳細に説明する。 【００１５】 【化２８】 フローシートＣ アゼチジン−２−オンＢ１及びＢ１＊、ピリジル−チオ
−エステル、はカルバペネム類製造において公知の化合
物である。Ｂ１及びＢ１＊を製造するのに有用な逆合成
図式は当業者には想像できるであろう。本発明者に特に
有用なのはＲが上で定義したような以下のフローシート
Ｃで更に示す合成図式である。中間体Ｂ１及びＢ１＊を
製造する工程は、ここで引例として組み込んだ、米国特
許第４２６０６２７号及び同第４５４３２５７号；Ｌ．
　Ｄ．　Ｃａｍａ．　Ｔｅｔｒｅｈｅｄｒｏｎ，　３９
，２５３１（１９８３）　；　Ｒ．　Ｎ．　Ｇｕｔｈｉ
ｋｏｎｄａ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　３０，　
８７１（１９８７）に記載された方法に類似しており、
以下に検討する。 【化２９】 【化３０】 【００１６】上記のフローシートに示した一般合成はカ
ルバペネムの６位上の保護された１−ヒドロキシエチル
置換基を示している。最終脱保護の後、１−ヒドロキシ
エチル置換基は得られ、これはほとんどの場合において
好ましいものである。しかしながら、ある２位の側鎖を
選択した場合、分子全体における究極的な好ましいバラ
ンスの取れた特性は６−（１−フルオロエチル）部分の
置換を選択することによって高められるということを見
いだした。本発明の範囲内にある６−フルオロアルキル
化合物の製造は、カルバペネム抗菌化合物を製造する当
業界で周知の技術を用いる方法により行われる。Ｊ．　
Ｇ．　ｄｅＶｒｉｅｓ．，　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ
．　２３（８），　１９１５（１９８５）；　ＢＥ　９
００７１８　Ａ　（Ｓａｎｄｏｚ）　及び日本特許公報
第６−０１６３−８８２−Ａ号（三楽オーシャン）参照
。 【００１７】本願発明の化合物において、Ｒａ　及びＲ
ｂ　置換基は参照している生物学的特性に基づいて選択
できる。関連する化合物において、中性またはアニオン
性の置換された化合物はより高い水溶性を与え、そして
ＣＮＳ副作用を減少させるということを見いだした。化
合物全体の水溶性を改良するような置換基は、同時に化
合物の輸送を改良するものと考えられるので、有用であ
ることがわかった。置換基の実質的な数及び範囲をここ
に記載しているが、これらはすべてメディシナルケミス
トリーにおいて置換基に相関した生物学的特性に基づく
本発明の一部分である。 【００１８】 【化３１】 は、（ａ）単環式５または６員の芳香環であり、少なく
とも１個の炭素原子はＮで置き換わっており、更に４個
までの炭素原子はＮで置き換えることができ、１個の炭
素原子はＯまたはＳで置き換えることができる；あるい
は（ｂ）二環式９または１０員の芳香環であり、少なく
とも１個の炭素原子はＮで置き換わっており、更に３個
までの炭素原子はＮで置き換えることができ、２個まで
の炭素原子はＳ及び／またはＯで置き換えることができ
る；ただし、（ａ）及び（ｂ）の両者に対して、【化３
２】 中の原子はフェニル−Ｒａ　環への結合位置は常に炭素
である。したがって、このアリール構造は、５員環のオ
キサトリアゾール、チアトリアゾール、テトラゾール、
オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イ
ソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾ
ール、ピラゾール、イミダゾール、またはピロール；６
員環のテトラジン、トリアジン、ジアジン、またはピリ
ジン；９または１０員環のキノリン、イソキノリン等の
基である。結合位置の炭素原子はヘテロ原子で置き換え
ることはできず、ピリジンの場合、その結合はピリシン
核の３位である。Ｒｂ　置換基はアリール環の炭素原子
上であるが結合位置の炭素原子上にはない。 【００１９】複素芳香環の窒素原子はカチオン性の環構
造： 【化３３】 （式中、Ｒｄ　はＮＨ２　、Ｏ−　、またはＣ１　−Ｃ
４　アルキル（ここでアルキル基は上で定義したＲｑ　
で任意に一置換されている）である）を形成して四級化
する事ができる。このことはフローシートＤに説明され
ており、完全に合成したカルバペネムＢ３をメチルトリ
フレート等のようなアルキル化試薬にさらしピリジニウ
ム塩Ｄ１を与え、次に本発明の化合物Ｉを与えるために
脱保護することができる。同様に、ｍ−クロロ過安息香
酸等を使用するＢ３の酸化は所望のヅリジンＮ−オキシ
ド中間体Ｄ２を与え、これも類似の方法によりＩにする
ことができる。最後に、Ｏ−アミノ−２，４，６−トリ
イソプロピルベンゼンスルホネーキ等のアミノ化試薬を
用いるＢ３の処理はＮ−アミノピリジニウム塩Ｄ３を与
える。 【化３４】 【００２０】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１　が水素で
ある。更に好ましくは、Ｒ１　が水素でありそしてＲ２
　が（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−　または　（Ｒ）−
ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）　である。最も好ましくは、Ｒ１　が
ＨでありそしてＲ２　が（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）で
ある。ＲがＨである事が通常好ましいが、ＲがＣＨ３　
の場合は、化学的安定性、水溶性、または薬物動態特性
が改良された化合物を与える。ＲがＣＨ３　の置換体は
αまたはβ立体異性体のどちらかの配置をとることがで
きる。さらに、好ましい化合物は、結合位置がフェニル
環に近接した場合Ｒｂ　は水素である。最も好ましい化
合物は、Ｒａ　は水素ではない。好ましいＲａ　及びＲ
ｂ　置換基は、ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ、
ホルミル、−ＣＯＮＨ２　のようなカルバモイル、−Ｃ
Ｈ＝ＮＯＨのようなヒドロキシイミノメチル、シアノ、
及びクロロ、ブロモ及びヨードのごときハロゲンで単置
換されたＣ１　−Ｃ４　アルキルである。 【００２１】フローシートＥ この好ましい置換に関して、ヒドロキシメチル基はフロ
ーシートＥに示すようにＨＡＰのＲａ　位置で得ること
ができ、Ａ３はフローシートＡで示すように得られる。 Ａ３の選択的金属化及びジメチルホルムアミドを使用す
るホルミル化は合成体Ｅ１を与える。メタノール中の水
素化ホウ素ナトリウムを用いるＥ１の還元は好ましい置
換基を与え、これは次の工程においてＥ３を与えるよう
にシリルエーテルとして保護される。次いで後者の試薬
はＡ３としてフローシートＢに組み込まれる。好ましい
ヒドロキシメチル基はＲｂ　として上で示したＨＡＰの
ヘテロアリール部分の適当な位置で得られる。したがっ
て、フローシートＡで示すように出発物質の賢明な選択
によって、所望の置換パターンを容易に得られる。 【化３５】 【００２２】ＨＡＰ部分の好ましいホルミル置換体はフ
ローシートＢに記載したＢ３または異性体Ｂ３のヒドロ
キシメチル置換体からスワン酸化によって得ることがで
きる。例えば、異性体Ｂ３は塩化メチレン中−７０℃か
ら室温て活性試薬としてオキザリルクロリド−ジメチル
スルホキシドを使用する事により酸化される。明らかに
、得られるホルミル置換基の位置は異性体Ｂ３のヒドロ
キシメチル置換基の位置に依存するであろう。 【００２３】ＨＡＰ部分上の好ましい−ＣＨ＝ＮＯＨ置
換基はこの記載したホルミル置換体から容易に得ること
ができる。これはこのホルミル置換した化合物を適当な
溶媒中室温でヒドロキシアミンにさらすことにより達成
される。 【００２４】ＨＡＰ部分上の好ましいシアノ置換基はこ
の−ＣＨ＝ＮＯＨ置換体から得ることができる。この−
ＣＨ＝ＮＯＨで置換された化合物は溶媒中−７０℃で無
水トリフリック酸及びトリエチルアミンを用いて脱水さ
れる。 【００２５】ＨＡＰ部分上の−ＣＯＯＫ置換基は上で置
換したヒドロキシメチル置換したＢ２または異性体Ｂ２
から得ることができる。例えば、異性体Ｂ２はジョーン
ズ試薬で酸化され、このヒドロキシメチル基はカルボン
酸基に置き換わる。ジョーンズ試薬を用いる酸化はカル
バペネムに作用するので閉環する前に任意に行う。閉環
の前に、カルバペネムを環化させるためにこのカルボキ
シ基はそのアリルエステルとして保護される。保護は臭
化アリル及びトリエチルアミンを用いるアルキル化によ
り行われる。環化に続く脱保護は、ＭｃＣｏｍｂｉｅ及
びＪｅｆｆｒｅｙ，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　
４７，　２５０５（１９８３）に記載されているように
、２−エチルヘキサン酸カリウムまたはナトリウムを含
む溶液中パラジウム触媒による脱アリル化により行われ
る。そのような溶液中での脱保護は所望のカリウムまた
はナトリウム塩を与える。 【００２６】好ましいカルバモイル置換基、−ＣＯＮＨ
２　は、ジョーンズ試薬を用いるヒドロキシメチルの、
上で記載したような相当するカルボン酸置換基へ酸化す
ることにより、Ｂ２または異性体Ｂ２から得ることがで
きる。このカルボン酸は、有機溶媒中室温で、１−エチ
ル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、そ
してアンモニアと順次接触させることにより−ＣＯＮＨ
２　に変換される。置換されたアミドはもちろんアンモ
ニアを相当する置換アミンに変えることによって得るこ
とがてきる。カルボン酸置換基と対照的に、このカルバ
モイル置換基はカルバペネムの環化の条件に対して保護
を必要としない。 【００２７】上記した製造方法において、カルバペネム
の３位のカルボキシル基及び８位のヒドロキシル基は、
最終生成物を製造するまで保護基で保護したままである
。脱保護は、最終生成物の分子の他の部分が崩壊するよ
うな苛酷な方法を避けるために、注意しながら慣習的な
方法で行うことができる。 【００２８】上記の定義に関して、アルキルは直鎖また
は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。ヘテロ原子は原
則として独立に選択されたＮ，Ｓ，またはＯを意味する
。ヘテロアリールは、Ｒｘ　基に関して、特定の及び限
定した意味を有しており、ここでは単環式として定義す
る。この単環式ヘテロアリールは少なくとも１個の窒素
原子を有しており、そして更に多くて１個の酸素または
イオウヘテロ原子が任意に存在している必要がある。こ
の型のヘテロアリール類はピロール及びピリジン（１個
のＮ）；オキサゾール、チアゾールまたはオキサジン（
１個のＮ＋１個のＯまたは１個のＳ）である。更に窒素
原子が第一番目の窒素及び酸素またはイオウと一緒に存
在する場合、例えばチアジアゾール（２個のＮ＋１個の
Ｓ）を与え、好ましいヘテロアリール類はヘテロ原子が
１個以上の場合窒素原子のみが存在するものである。 これらの典型例は、ピラゾール、イミダゾール、ピリミ
ジン及びピラジン（２個のＮ）及びトリアジン（３個の
Ｎ）である。Ｒｘ　のヘテロアリール基は常に上で定義
したＲｑ　により任意に単置換されており、置換は１個
の炭素原子または１個のヘテロ原子上であるが、後者の
場合ある置換基の選択は適当ではない。 【００２９】表Ｉに示したものは本発明の特定化合物で
ある。この表において、キラル中心を含むＲ２　（例え
ば、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　）
を有する化合物は（Ｒ）配置である。 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 【化４４】 【化４５】 【００３０】本発明のカルバペネム化合物は、動物及び
ヒト患者に於て細菌感染症の治療にこれ自体で、またそ
の医薬的に使用し得る塩及びエステル形として有用であ
る。“医薬的に使用し得るエステル又は塩”は薬化学者
に明白である本発明の化合物の塩及びエステル形、即ち
無毒で且つ該化合物の薬物動態特性、美味性、吸収、分
配、代謝及び排出に良好に影響するものを意味する。選
択にも重要である実際上更に実施し易い他の要因は原材
料の価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性及び
得られたかさ薬剤の流動性である。医薬組成物は有効成
分から医薬的に使用し得る担体と混合して得ることが都
合が良い。従って本発明はまた有効成分として本発明の
新規なカルバペネム化合物を使用する医薬組成物及び細
菌感染症の治療方法に関する。 【００３１】上述した医薬的に使用し得る塩は−ＣＯＯ
Ｍの形を用いることができる。Ｍはアルカリ金属カチオ
ン、例えばナトリウム又はカリウムであることができる
。Ｍとして他の医薬的に使用し得るカチオンはカルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム又はアルキルア
ンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム
、テトラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒド
ロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロア
ンモニウム等であることができる。 【００３２】上記に示した医薬上容認される塩には無毒
性の酸の付加塩も含まれる。したがって、式Ｉの化合物
は無機または有機酸から由来する塩の形で使用すること
ができる。そのような塩類の中には以下のものが含まれ
る：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩
、ブチル酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファ
ースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グ
ルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フ
マル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨー化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、
パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプ
ロピン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン
酸塩、コハク酸塩、、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシ
ル酸塩及びウンデカン酸塩。 【００３３】本発明の新規なカルバペネム化合物の医薬
的に使用し得るエステルは薬化学者に容易に明白である
ようなものであり、例えば米国特許第４，３０９，４３
８号、第９欄６１行〜第１２欄５行に詳細に記載される
ものを含む。このような医薬的に使用し得るエステルに
はピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリ
ジル、インダニル及びメトキシメチルのような生理学的
条件下で加水分解されるもの及び米国特許第４，４７９
，９４７号で詳細に記載されるものが含まれる。 【００３４】本発明の新規なカルバペネム化合物はＣＯ
ＯＭ（Ｍは容易に除去可能なカルボキシル保護基である
）の形を用いることができる。このような通常の保護基
は上述の合成操作中カルボキシル基を保護的に閉塞する
ために用いられる既知のエステル基からなる。これらの
通常の保護基は容易に除去可能であり、即ち所望される
場合分子の残りの部分の分解又は破壊を引き起こさない
方法で除去することができる。このような方法には化学
的及び酵素的加水分解、緩和な条件下での化学還元また
は酸化剤による処理、遷移金属触媒及び求核基による処
理及び接触水素添加がある。このようなエステル保護基
の具体例としてはベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル
、２−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、トリクロロ
エチル、トリメチルシリル、フェナシル、ｐ−メトキシ
ベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピリ
ジルメチル及びメチル、エチル又はｔ−ブチルのような
Ｃ１　−Ｃ６　アルキルがある。 【００３５】本発明の化合物は種々のグラム陽性菌及び
これ程ではないがグラム陰性菌に有効な価値のある抗菌
剤であり、従ってヒト及び動物薬として有用性が見い出
される。本発明の抗菌剤は医薬としての使用に限定され
ず、工業のあらゆる面で、例えば動物飼料の添加物とし
て、食品の保存に、感染防止に、及び細菌の生育阻止が
望まれる他の工業の系で使用することが可能である。例
えば、医用及び歯科用器具上での有害な細菌の増殖を抑
え殺菌するために、及び工業面へ応用するための殺菌剤
として例えば有害な細菌の増殖を抑えるために水性塗料
中や製紙の白水へ抗菌剤の濃度が０．１〜１００ｐｐｍ
　の範囲となるように水性組成物中に添加する。 【００３６】本発明の化合物は種々の医薬製剤中に使用
することができる。これらはカプセル、粉末、溶液又は
懸濁液として使用することができる。これらは種々の方
法で投与することができ、主な方法としては局所的又は
非経口的注射（静脈又は筋肉内）による投与があげられ
る。 【００３７】好ましい投与経路である注射用組成物はア
ンプル又は多回投与用の容器に入れた投薬単位型として
調製することができる。この組成物は懸濁液剤、液剤又
は油性又は水性賦形剤中乳剤の型にすることができ、調
合用薬剤を含有することができる。また有効成分を粉末
にしておき、投与時に適当な賦形剤、例えば滅菌水で再
構成することもできる。局所用は軟膏、クリーム剤、ロ
ーション剤、塗布剤又は散剤として親水性又は疎水性基
剤中に調合することができる。 【００３８】投与量は大部分治療すべき対象の症状や体
重並びに投与方法や回数にかなり依存するが、注射によ
る非経口方法が一般的な感染に対して好ましい。しかし
ながら、このような事柄は抗菌剤業界に於て周知の治療
法の原則に従う医者の基礎的な裁量に任されている。感
染の種類及び治療を受ける個人差を別にして、正確な投
薬量に影響するもう１つの要因は選択する本発明の化合
物の分子量である。 【００３９】ヒトへの投与用の組成物は単位投薬量当た
り、液状又は固体を問わず、０．１〜９９％、好ましく
は約１０〜６０％の範囲の有効物質を含有することがで
きる。組成物は一般に約１５〜１５００ｍｇの有効成分
を含有するが、一般には約２５０〜１０００ｍｇの範囲
の投薬量を採用することが好ましい。非経口投与の場合
、投薬単位は通常滅菌水に純粋な化合物Ｉを溶かしたも
のあるいは溶液用を意図した可溶性粉末とする。 【００４０】式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与方法は静
脈内注入、静脈内ボラス又は筋肉内注射による非経口で
ある。成人に対して体重１ｋｇ当たり式Ｉの抗菌化合物
５〜５０ｍｇを１日２、３又は４回投与することが好ま
しい。好ましい投薬量は式Ｉの抗菌剤２５０〜１０００
ｍｇを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）　、３回（ｔ．ｉ．ｄ
．）　又は４回（ｑ．ｉ．ｄ．）　投与される。更に詳
細には軽度の感染症に対しては投与量２５０ｍｇ　ｔ．
ｉ．ｄ．　又は　ｑ．ｉ．ｄ．　が勧められる。非常に
感受性のあるグラム陽性菌に対する中度の感染症に対し
ては投与量５００ｍｇ　ｔ．ｉ．ｄ．　又は　ｑ．ｉ．
ｄ．　が勧められる。抗生物質に感受性のある上限にあ
る菌に対する重度の生命に危険のある感染に対しては投
与量１００ｍｇ　ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．　が勧
められる。子供に対しては体重１ｋｇ当たり５〜２５ｍ
ｇの投与量が１日２、３又は４回投与されるのが好まし
く、通常投与量１０ｍｇ／ｋｇ　ｔ．ｉ．ｄ．　又は　
ｑ．ｉ．ｄ．　が勧められる。 【００４１】式Ｉの抗菌化合物はカルバペネム類又は１
−カルバデチアペネム類として知らる広範囲の種類のも
のである。天然のカルバペネム類はデヒドロペプチダー
ゼ（ＤＨＰ）として知られる腎酵素による攻撃に対して
感受性がある。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤
の効力を低下させることができる。他方本発明の化合物
はこのような攻撃を受けることが著しく少なく、従って
ＤＨＰ阻害剤の使用を必要としなくてもよい。ＤＨＰ阻
害剤及びカルバペネム抗菌剤との使用は先行技術に開示
されている〔１９７９年７月２４日に出願された欧州特
許出願第７９１０２６１６．４号（特許第０００７６１
４号）及び１９８２年８月９日に出願された同第８２１
０７１７４．３号（公告第００７２０１４号）参照〕。 【００４２】ＤＨＰ阻害が望ましいか又は必要とする場
合、本発明の化合物は前述の特許及び公告された出願に
記載される適当なＤＨＰ阻害剤と併用することができる
。引用した欧州特許出願は（１）本発明のカルバペネム
類のＤＨＰ感受性を定量する方法を定義し、そして（２
）適当な阻害剤、併用組成物及び治療方法を開示する。 併用組成物中式Ｉ化合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量
比は約１：１である。好ましいＤＨＰ阻害剤は７−（Ｌ
−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ヘプテン酸又はその有用な塩である。 【００４３】本発明は以下の実施例を参照することで更
に定義されるが、実施例は例示しているのであって限定
するものではない。全ての温度は摂氏温度である。 出発物質合成 【化４６】 ３−ブロモフェニルホウ酸 窒素下−７８℃で激しく攪拌されている無水エーテル５
００ｍｌ中ｍ−ジブロモベンゼン溶液２５ｇ（０．１０
６Ｍ）にＮ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）（４４ｍｌ；
０．１１Ｍ）を１５分かけて滴下した。１０分間以上の
攪拌の後、無水エーテル２００ｍｌ中トリイソプロピル
ボレート２５．３ｍｌ（０．１１Ｍ）を２０分かけて滴
下した。 それから冷浴を取り除き、攪拌溶液を約２時間かけて室
温まで暖まるように放置した。少量の固体が分離された
。室温での１５分以上の攪拌の後、氷冷された８％水性
塩酸１５０ｍｌを注意深く加え、攪拌を１５分間続けた
。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌ
で二回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を除去し、粗生成物約３０ｇを半固体として得た。こ
れをヘキサン１５０ｍｌと共によく振盪した。固体を濾
別しヘキサン２５ｍｌで２回洗浄した。得られたつやや
かな固体（６．５ｇ、約１６０℃で軟化した後のｍ．ｐ
．１７８−１７９℃）を少量の不純物を含む３−ブロモ
フェニルホウ酸として用いた。ヘキサンの濾液を濃縮し
、残渣を石油エーテル１５０ｍｌ（３０−６０℃）でよ
く攪拌した。１７８．３−１７９℃で溶融する得られた
固体４．４ｇが求めていた３−ブロモフェニルホウ酸で
あった。 ＮＭＲ：７．３８−７．４６；７．７０−７．８０；８
．１−８．１８；８．３１（芳香族性Ｈ）【００４４】 【化４７】 ３−（３′−ブロモフェニル）ピリジンテトラキス−（
トリフェニルホスフィン）パラジウム１５３ｍｇ（０．
１３５ｍＭ）をトルエン９ｍｌ中３−ブロモピリジン（
０．４３４ｍｌ；４．５ｍＭ）の攪拌溶液に加えた。得
られた溶液を室温窒素下で１０分間攪拌した。２Ｍ水性
炭酸ナトリウム溶液５ｍｌ（１０ｍＭ）次いで無水エタ
ノール２．５ｍｌ中３−ブロモフェニルホウ酸１ｇ（５
ｍＭ）溶液を加えた。この不均一反応混合物を窒素下８
０℃で２０分間激しく攪拌し、冷却し、塩化メチレン２
５ｍｌで希釈し、濃アンモニア０．５ｍｌを含む２Ｍ水
性炭酸ナトリウム溶液５ｍｌで二回洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し続い
てエーテル：石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲ
ル上で精製し、３−（３′−ブロモフェニル）ピリジン
を３５％収率で、約２ｍｍ下で１４０−１４２℃で沸騰
する無色の液体として得た。 ＮＭＲ：７．２５−７．９０（芳香族性Ｈ）；８．６３
及び８．８２（ピリジンの窒素に対するＨα）ＭＳ：Ｍ
＋　＝２３４ 【００４５】 【化４８】 ３−（３′−ブロモフェニル）キノリン３−ブロモピリ
ジンの代わりに３−ブロモキノリンを使用して上述のよ
うにして本キノリン化合物を調製した。 ４２％の収率であった。 ＮＭＲ：９．１（キノリンの窒素に対するＨα）；７．
２３−８．２７（芳香族性Ｈ） 【００４６】 【化４９】 ３−（５′−ブロモピリジル）ジエチルボラン３，５−
ジブロモピリジン７．１１ｇ（３０ｍｍｏｌ）　を−７
８℃で激しく攪拌しているエーテル１５０ｍｌに加えた
。５分後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．８Ｍ）
１２．６ｍｌをゆっくりと加えた。反応物は蜂蜜黄色に
着色した。３０分後、１ＭＴＨＦ中ジメチルメトキシボ
ラン６３ｍｌ（６３ｍｍｏｌ、２．１当量）をゆっくり
と加え、反応物を室温までゆっくりと暖まるに任せ、そ
して一晩攪拌した。白色の固体が沈殿し、それを濾過に
て集めた｛（ａ）とする｝。収量は２．９５ｇでＮＭＲ
（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）は非常に清浄に見えた
。濾液は酢酸エチルと飽和ＮａＣｌに分配した。有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ４　）、褐色残渣固体にまで濃縮し
た。Ｅｔ２　Ｏで摩砕し、濾過して１．５１ｇを得た｛
（ｂ）とする。｝２００ＭＨｚのＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　
）は良好を示した。収率（ａ）＋（ｂ）＝４．４６ｇ（
１９．７４ｍｍｏｌ）　で６６％収率であった。第３ク
ラップは（ｂ）の濾液から得られ０．５３ｍｇであった
。ＴＬＣ（ヘキサン）は原点に弱いＵＶスポットである
。 ＮＭＲ：０．４−０．７２（ＢＣＨ２ＣＨ３）；７．４
８、７．９１及び８．１３（ピリジンのＨ） 【００４７】 【化５０】 ３−（３′，５′−ジブロモフェニル）ピリジンテトラ
キス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム９１５ｍ
ｇ（０．７５ｍＭ）を、窒素下室温で攪拌している、無
水テトラヒドロフラン７５ｍｌ中１，３，５−トリブロ
モベンゼン（６．３ｇ；２０ｍＭ）溶液に加えた。５分
間の攪拌の後、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイ
ド４８３ｍｇ（１．５ｍＭ）を、更に粉末水酸化カリウ
ム２．５２ｇ（４５ｍＭ）及び３−ピリジルジメチルボ
ラン２．２ｇ（１５ｍＭ）をこの順で加えた。得られた
反応混合物を２時間加熱還流し、冷却し、エチルアセテ
ート１００ｍｌで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液２５
ｍｌで１０回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を除去し、溶媒として酢酸エチル：ヘキサンの
２：３混合物を用いたシリカゲル上での精製により、３
−（３′，５′−ジブロモフェニル）ピリジン１．９ｇ
を、約１ｍｍで１３７−１３９℃で沸騰する無色の油状
物として得、ゆっくりとガラス状固体になった。 ＮＭＥδ：７．３６−７．４３；７．７８−７．８６；
８．６４及び８．７８（ピリジン）７．７２及び７．７
８−７．８６（フェニルのＨ） 【００４８】 【化５１】 ３−ブロモ−５−（３′−ヨードフェニル）ピリジン本
ピリジン化合物を、１，３−ジヨードベンゼン及び３−
（５−ブロモ）ピリジルジエチルボランを用いて、上述
のように調製した。 ＮＭＲ：８．６９及び８．７１（ピリジンの窒素に対す
るＨα）７．０−８．０（芳香族性Ｈ）。 【００４９】 【化５２】 ３−メチルチオ−５−（３′−ブロモフェニル）ピリジ
ン 本ピリジン化合物が１，３−ジブロモベンゼン及び３−
（５−メチルチオ）ピリジルジエチルボランから同様に
得られた。 ＮＭＲ：２．５６（ＳＣＨ３　，ｓ）；８．５１及び８
．５５（ピリジンの窒素に対するＨα）７．２６−７．
７（芳香族性Ｈ）。 【００５０】 【化５３】 ３−〔〔（３′−ブロモ）−（５′−クロロ）〕フェニ
ル〕ピリジン： このピリジンは、前記と同様にして３，５−ジブロモク
ロロベンゼンと３−ピリジルジエチルボランとから製造
した。 ＮＭＲ：８．６５及び８．８（ピリジン窒素へのＨα）
７．３２−７．６６（芳香族性Ｈ）。 【００５１】 【化５４】 ３−〔〔（３′−ブロモ）−（５′−フルオロ）〕フェ
ニル〕ピリジン： このピリジンは、前記と同様にして３，５−ジブロモ−
フルオロベンゼンと３−ピリジルジエチルボランとから
製造した。 ＮＭＲ：８．６２及び８．７７（ピリジン窒素へのＨα
）７．１４−７．８２（芳香族性Ｈ）。 【００５２】 【化５５】 ３−（３′，５′−ジヨードフェニル）ピリジン：この
ピリジンは、前記と同様にして１，３，５−トリヨード
ベンゼンと３−ピリジルジエチルボランとから製造した
。 【００５３】 【化５６】 ３−〔〔（３′−ブロモ）−（５′−メチルチオ）〕フ
ェニル〕ピリジン： ３，５−ジブロモチオアニソール（２当量）と３−ピリ
ジルジエチルボラン（１当量）とから、同様にして３−
〔〔（３′−ブロモ）−（５′−メチルチオ）〕フェニ
ル〕ピリジンを油状物として５５％収量で得た。 ＮＭＲ　　ＳＣＨ３　：２．５４（ｓ）；７．２５−８
．８４（芳香族性Ｈ）。 【００５４】 【化５７】 ３，５−ジブロモチオアニソール： ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（４２ｍｌ；０．１
０５Ｍ）を、無水エーテルの１．６リットルと無水テト
ラヒドロフラン４００ｍｌとの中の１，３，５−トリブ
ロモベンゼン（３１．５グラム；０．１Ｍ）の激しく攪
拌している懸濁液に、窒素雰囲気下、−７８℃において
２５分間にわたって添加した。この混合物を３０分間攪
拌した後に、ジメチルジスルフィドの２当量を滴下した
。得られた混合物を、室温において一晩攪拌した。飽和
食塩水の１５０ｍｌを注意深く添加した。有機相を分離
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去して
、粗生成物を得た。これを、溶剤としてヘキサンを使用
してシリカゲル上で精製した。目的物を単離し、約１ｍ
ｍにおいて１０７〜１１０℃で蒸留して、無色の液体と
して３，５−ジブロモチオアニソールの１８グラムを得
た。これを放置すると、ゆっくりと結晶化した。 ＮＭＲ：２．４９（ＳＣＨ３　，ｓ）；７．３及び７．
４３（芳香族性Ｈ）。 【００５５】Ｍ−ブロモフエナシルブロマイド：アセト
フエノンをフエナシルブロマイドに変換するＣｏｗｐｅ
ｒおよびＤａｖｉｄｓｏｎの方法（Ｏｒｇ．　Ｓｙｎ．
　Ｃｏｌｌ，　第２巻、第４８０−１頁（１９４３）の
方法と同様な方法で、ｍ−ブロモアセトフエノン（５ｇ
、２５ｍｍｏｌ）　をｍ−ブロモフエナシルブロマイド
に変換した。反応は０℃において始めたが、加えた臭素
の脱色（反応）を達成するために反応混合物を周囲温度
に暖めた。水流アスピレーターを用いて溶剤とＨＢｒと
を除去した後、油状残渣をＥｔ２　ＯとＨ２　Ｏとに分
配した。次に、有機層を食塩水で洗浄し、真空下で濃縮
して粗生成物を得た。次の反応に用いるのに充分な純度
である。この粗生成物の一部を、（ヘキサン中の１０％
　ＣＨ２Ｃｌ２　を用いて溶離する）シリカゲル上でク
ロマトグラフにかけ、精製された画分を（ヘキサンで）
再結晶して、第一回目の生成物としてｍ−ブロモフエナ
シルブロマイド（２ｇ、白色針状結晶、２９％収率）と
第二回目の生成物としてｍ−ブロモフエナシルブロマイ
ド（１．１ｇ、１６％収率）とを得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ４
．４２（ｓ，ＣＨ２Ｂｒ　）：７．３９、７．５５、７
．８２及び８．１２（４−ｍ，４芳香族性Ｈ）。 【００５６】４−Ｍ−ブロモフェニルイミダゾール：フ
エナシルブロマイドの４−フェニルイミダゾールへの変
換〔Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ　Ｈ．とＴｈｅｉｌｉｇ　Ｇ．
　；　Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．，第８６巻、第８８〜９６
頁（１９５３年）〕と同様な方法で、ｍ−ブロモフエナ
シルブロマイド（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）　を４−ｍ−
ブロモフェニルイミダゾールに変換した。仕上げ処理し
た黄褐色の沈殿をＣＨ２　Ｃｌ２　に溶解し、溶液をＭ
ｇＳＯ４　で乾燥し、再度濃縮して粗生成物（９２２ｍ
ｇ）を得た。その一部分をＣＨ２　Ｃｌ２　から再結晶
して、純粋な４−ｍ−ブロモフェニルイミダゾールを得
た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ７
．２２、７．３９、７．７０（３ｍ，フェニルＨ，イミ
ダゾールのＨ５　）；７．９２（幅広いｓ，イミダゾー
ルのＨ２　）。 【００５７】４−Ｍ−ブロモフェニル−１−メチルイミ
ダゾール： Ｈａｚｅｌｄｉｎｅ　らの方法〔Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓ
ｏｃ．，第１２５巻、第１４３１〜４１頁（１９２４年
）〕を用いて、硫酸ジメチル（１４５μｌ、１．５３ｍ
ｍｏｌ）　と４−ｍ−ブロモフェニルイミダゾール（３
４１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）　との混合物を、反応混
合物が非常に粘稠になるまで、窒素雰囲気下において攪
拌した。トルエン（１５０μｌ）を加え、混合物は１０
０℃に１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、水（５
ｍｌ）を加え、ＮａＯＨ溶液を用いて反応混合物のｐＨ
を９にした。次に、ＣＨ２　Ｃｌ２　で抽出（２×１０
ｍｌ）した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４　）、真空中で濃縮して、出発原料との混合物であ
る粗生成物２６２ｇを得た。２つの１０００μシリカゲ
ルＧＦプレート上の分取用ＴＬＣを用いて（ＣＨ２Ｃｌ
２　中５％ＭｅＯＨで溶離し、ＣＨ２　Ｃｌ２　中１０
％ＭｅＯＨを用いて抽出した）精製して、生成物４−ｍ
−ブロモフェニル−１−メチルイミダゾール（１２１ｍ
ｇ、３３％収率）を極めて小さいポーラーバンドとして
得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ３．
７２（ｓ，Ｎ−ＣＨ３　）、７．１７−７．３６（ｍ，
３−フェニルＨ）、７．４６（幅広いｓ，１−イミダゾ
ールＨ）、７．６７（ｍ，１−フェニルＨ）、７．９１
（幅広いｓ，１−イミダゾールＨ）。 【００５８】 【化５８】 ４−Ｍ−ブロモフェニル−３，５−ジメチルイソオキサ
ゾール： ３−（３′−ブロモフェニル）ピリジンの製造方法を用
いて、３，５−ジメチル−４−ヨードイソオキサゾール
〔Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ，　Ｎ．　Ｋ．　Ｚｈｕｒｎａｌ
　Ｏｂｓｃｈｃｈｉｅ　Ｋｈｉｍｉｉ　第３１巻、第２
１６７〜２１７２頁（１９６１年）〕（２．４ｇ、１１
ｍｍｏｌ）と３−ブロモフェニルホウ酸（２．２４ｇ、
１１ｍｍｏｌ）　との反応によって、粗４−ｍ−ブロモ
フェニル−３，５−ジメチルイソオキサゾールの３．３
ｇを得た。シリカゲル上での迅速な濾過（ＣＨ２　Ｃｌ
２　による溶離）の後に、さらにこの物質を１２の１０
００μシリカゲルＧＦプレート上の分取ＴＬＣ（１０％
アセトン／ヘキサンによる溶剤と、１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２　Ｃｌ２　による抽出）によって精製して、アリレ
ート化されたイソオキサゾールの１．２ｇを得た。０．
５ｇを昇華して（高真空下、室温〜７０℃）、分析的に
純粋な物質４０４ｍｇを得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ２
．２４及び２．３８（２ｓ，イソオキサゾールメチル）
、７．１４−７．４８（ｍ，フェニルプロトン）。 元素分析： 計算値（Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯとして）；Ｃ，５２．４
０；　　Ｈ，４．００；　　Ｂｒ，３１．７０；　　Ｎ
，５．５６ 実測値 Ｃ，５２．２５；　　Ｈ，３．６８；　　Ｂｒ，３１．
８２；　　Ｎ，５．２４ 【００５９】 【化５９】 １−メチル−４−（３′−ブロモフェニル）ピラゾール
： ３−（３′−ブロモフェニル）ピリジンの製造方法を用
いて、１−メチル−４−ヨードピラゾール〔Ｌｉｌｊｅ
ｆｏｒｓ，　Ｓ．　と　Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ　Ｓ．　Ｃ
ｈｅｍｉｃａ　Ｓｃｒｉｐｔａ，第１５巻、第１０２〜
９頁、（１９８０年）〕（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）
　と３−ブロモフェニルホウ酸（１．２４ｇ、６．２ｍ
ｍｏｌ）　との反応を行なって粗４−（ｍ−ブロモフェ
ニル）−１−メチルピラゾールを得た。これをベーカー
のシリカゲルを詰めたカラムを用い、ＣＨ２　Ｃｌ２　
で溶離するクロマトグラフにかけた。より小さいポーラ
ー分画は、目的物でない不正確な結合をした生成物を含
んでいるが、その後のより極性の大きな分画は目的生成
物を含んでいる（０．８２ｇ、５６％収率）。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ３
．９４（ｓ，Ｎ−ＣＨ３　）；７．２０−７．４０（ｍ
，フェニルＨ）；７．６１及び７．７２（３Ｈ，２−ピ
ラゾールＨ及び１−フェニルＨ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ　　２３８、２３６（Ｍ＋　）　。 この物質の約２００ｍｇを、３つの１０００μシリカゲ
ルＧＦプレート（２０％アセトン／ヘキサンで溶離し、
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２　Ｃｌ２　で抽出）上の分取用
ＴＬＣでさらに精製して、次のグリニャール反応用の純
４−（ｍ−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾールの
１６１ｍｇを得た。 【００６０】工程Ａ：アルキル化の一般的合成【化６０
】 アリルブロミド（３ｍＭ）を窒素下−７８℃で無水エー
テル（１２ｍｌ）に加えた。ｎ−ブチルリチウム（２．
５モル溶液；１．３２ｍｌ；３．３ｍＭ）をアリルブロ
ミドの上記攪拌懸濁液に一滴づつ添加した。得られた混
合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。次に、マグネシ
ウム削り屑の６．６ｍＭを無水テトラヒドロフランの２
４ｍｌ中で１，２−ジブロモエタンの６ｍＭと共に約１
時間窒素下、周囲温度において攪拌することによって新
たに調製したマグネシウムブロミドの溶液を上記攪拌リ
チウム塩に−７８℃において滴々と加えた。得られた混
合物を−７８℃で１５分間及び０℃で３０分間攪拌した
。濁った溶液を得、それを必要なアリールマグネシウム
ブロミドの０．０８３３モル溶液として使用した。グリ
ニャール試薬のこの溶液を、５ｍｌの無水テトラヒドロ
フラン中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリロキシ）カ
ルボニル］−（トリフェニルホスホラニリデン）メチル
］−３−［（１Ｒ）−１−［（アリロキシ）カルボニル
オキシ］エチル］−２−［［（２′−ピリジルチオ）−
カルボニル］アルキル］アゼチジン−２−オン１．４ｍ
Ｍの攪拌溶液に０℃で窒素下において徐々に添加した。 反応混合物を１５分間０℃で攪拌し、飽和塩化アンモニ
ウム（１５ｍｌ）及び３０ｍｌの酢酸エチルを添加した
。有機層を分離し、１５ｍｌの飽和塩化ナトリウムで２
回洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を除去し、酢酸エチル：ヘキサン、アセトン：ヘキ
サン、又は他の適当な溶媒の混合物を用いシリカゲルに
よる精製によって所望のアリールケトンを淡黄色泡状物
として得た。 【００６１】工程Ｂ１：環化のための一般的手順【化６
１】 ハイドロキノンの小結晶を含む２ｍｌのｐ−キシレン中
のイリドケトン（０．２５ｍＭ）の溶液を４５分〜３時
間（Ｒの性質に依存する）１３０℃で窒素下において加
熱した。この溶液を冷却し、ヘキサンでパックしたシリ
カゲルカラムにかけ、次にまずヘキサンで溶出しついで
ヘキサン：酢酸エチルの２：３混合物で溶出して所望の
カルバペネム類似体を得た。 工程Ｂ２：カルバペネム類のピリジニウム双性イオンの
合成のための一般的手順 メチルトリフルオロスルホナート（０．３ｍＭ）を３ｍ
ｌの無水メチレンクロリド中のピリジルカルバペネム（
０．２５ｍＭ）の溶液に窒素下において０℃で加えた。 １時間攪拌した後、溶媒及び過剰のメチル化剤を真空中
において室温で除去した。得られた淡黄色泡状物を溶媒
系以外は以下の実施例に用いられる手順に従って脱アリ
ル化した。この場合にはメチレンクロリド及びエーテル
の３：１混合物が用いられた。 工程Ｂ３：ピリジンＮ−オキサイドへのピリジンの酸化
のための一般的手順 ピリジルカルバペネム（０．２ｍＭ）の激しく攪拌した
溶液に重炭酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液１．６ｍｌを加
えた後、ｍ−クロロ安息香酸０．５ｍＭを加えた。この
反応混合物を室温で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウ
ムの５％溶液５ｍｌを加え、攪拌を１時間続けた。酢酸
エチル１０ｍｌで希釈した後、その反応混合物を５ｍｌ
の飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を除去して粗油状物を得、
それをヘキサン：酢酸エチル（２：７）混合物を用いる
シリカゲルによるクロマトグラフィにかけて所望のカル
バペネムピリジンＮ−オキサイドを得た。 工程Ｂ４：ピリジン部分の存在下でのスルホキシド及び
スルホンの調製 上記手順に従って、スルフィドをスルホンにピリジン部
分の存在において選択的に酸化した。 ａ）：ｍ−クロロ過安息香酸の１．５当量のみを用いて
、同じスルフィドをスルホキシドに選択的に酸化した。 ｂ）：ｍ−クロロ過安息香酸の４．５当量はスルホンピ
リジンＮ−オキサイドを生成した。 【００６２】工程Ｃ：脱アルキル化のための一般的手順
【化６２】 メチレンクロリド：エーテルの１：１混合物３ｍｌ中の
カルバペネム（０．２ｍＭ）の攪拌溶液に遠心チューブ
の中で窒素下０℃において２−エチルヘキサン酸（０．
２ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（０．０５ｍＭ）、
テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０．０４ｍＭ）、及び０．２ｍＭの２−エチルヘキサン
酸ナトリウム又はカリウムを加えた。この混合物を、固
体が沈殿したときに２時間攪拌した。１０ｍｌのエーテ
ルで希釈した後、この混合物を遠心し、上澄液をデカン
トした。残りの固形物を２ｍｌの酢酸エチルと攪拌しそ
して遠心した。 得られた固形物を１ｍｌの水に溶解し、１００μ逆相シ
リカゲルプレートにかけた。アセトニトリル：水の１：
９〜１：３混合物で溶出することによって紫外線活性域
を得、それを掻取ってアセトニトリル：水の４：１混合
物の５ｍｌと攪拌した。この固形物を濾過し、アセトニ
トリル：水の４：１混合物２ｍｌで３回洗浄した。濾液
を４ｍｌのヘキサンで４回洗浄し、真空中において室温
で１ｍｌまでに濃縮しそして凍結乾燥してカルバペネム
のナトリウム又はカリウム塩を白乃至クリーム色のふわ
ふわした塊として得た。以下の実施例において、工程は
上記一般的手順、工程Ａ〜Ｃを適用する。ＩＲデータは
ｃｍ−１による。ＵＶデータはλｍａｘ　（水）につい
てナノメーターによる。ＮＭＲデータは、特に断りのな
い限り、ＣＤＣｌ３　中δにおいて記録される。 【００６３】実施例１ 工程Ａ 【化６３】 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ；−７８
°；エーテル；０．５時間 ２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　０°；２０分；ピリジルチオエステル収率：　
　　　２７％ 工程Ｂ 条件：　　　　キシレン；１３０°；３時間収率：　　
　　６５％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４０；１７１５ＮＭＲ：
　　Ｈ６：３．４２−３．５；　　ｄｄ；Ｊ＝３及び８
．５Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．４；　　ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び
１０Ｈｚ 工程Ｃ Ｍ＝Ｎａ＋　 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　　【
化６４】 ＣＨ２　　Ｃｌ２　：Ｅｔ２　Ｏ；　　０°；２時間収
率：　　　　７７％ スペクトル： ＵＶ：　　　　３００ εｅｘｔ　：　　６２４５ 【００６４】実施例２、１７及び１８ 【化６５】 工程Ａ 条件：　　　　１）　　ＢｕＬｉ／−７８°／エーテル
２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　ピリジルチオエステル／ＴＨＦ／０°／１５分
収率：　　　　〜６０％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７４０；１６８５；１６４０；１６２
０工程Ｂ 工程Ｂ１：カルバペネムへのイリドケトンの環化工程Ｂ
２：カルバペネムのピリジンのＮ−メチル化工程Ｂ３：
カルバペネムのピリジンのＮ−酸化Ｂ１： 条件：　　　　キシレン；１４０°；１時間収率：　　
　　８８０ｍｇのイリドケトンから４４５ｍｇスペクト
ル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４０；１７２０ＮＭＲ：
　　Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及び８．
５Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ２： 条件：　　　　ＣＦ３　ＳＯ３　ＣＨ３　；ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　　；　　０°；１時間 粗生成物を脱アリル化に用いた スペクトル： ＮＭＲ：　　　＋Ｎ−ＣＨ３　：４．５２（ｓ）Ｂ３： 条件：　　　　ｍＣＰＢＡ；１時間；ＮａＨＣＯ３　：
０°−２０° 収率：　　　　〜７０％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４０；１７２０ＮＭＲ：
　　Ｈ６：３．４４−３．５０；ｄｄ；Ｊ＝３及び８．
５Ｈｚ Ｈ５：４．２８−４．４０；ｄｄｄ；Ｊ＝８．５及び１
０Ｈｚ 工程Ｃ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　【化
６６】 ＣＨ２　Ｃｌ２　：エーテル；０°；２時間収率：　　
　　〜５５％の２ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜３０２ ε：　　　　　　９７５６ 収率：　　　　〜２８％の１７ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜２９５ ε：　　　　　　８２８９ 収率：　　　　〜２２％の１８ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜３００ ε：　　　　　　７８５９ 【００６５】実施例３及び１４ 工程Ａ 【化６７】 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°エーテ
ル；０．５時間 ２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　０°；１５分；ピリジルチオエステル収率：　
　　　７１％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７４０；１６８５；１６４０；１６２
０工程Ｂ 工程Ｂ１：カルバペネムへのイリドケトンの環化工程Ｂ
２：ピリジルＮ−オキサイドへのピリジンの酸化Ｂ１： 条件：　　　　キシレン；１４０°；３０分収率：　　
　　９０％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４５；１７２０ＮＭＲ：
　　Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及び８．
５Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ２： 条件：　　　　ｍＣＰＢＡ；２　当量　　；　ＮａＨＣ
Ｏ３　；ＣＨ２　Ｃｌ２　 収率：　　　　４７％のＮ−オキサイドスペクトル： ＮＭＲ：　　Ｈ６：３．４０−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３
及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２４−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ 工程Ｃ Ｍ＝Ｎａ＋　 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　；【
化６８】 ＣＨ２　Ｃｌ２　：Ｅｔ２　Ｏ；２時間；０°収率：　
　　　２０％の３ スペクトル： ＵＶ：　　　　３０３ ｅ　ｅｘｔ　：　　７３０６ 収率：　　　　４５％の１４ スペクトル： ＵＶ：　　　　３０３ ε　ｅｘｔ　：　　６８１８ 【００６６】実施例４、１５及び１６ 【化６９】 工程Ａ 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ／エーテル／−７
８°／３０分 ２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　ピリジルチオエステル／０°／１５分／ＴＨＦ
収率：　　　　〜４２％のイリドケトンスペクトル： ＩＲ：　　　　１７４０；１６８０；１６４０；１６２
０工程Ｂ 工程Ｂ１：カルバペネムへのイリドケトンの環化工程Ｂ
２：カルバペネムのピリジンのＮ−メチル化工程Ｂ３：
カルバペネムのピリジンのＮ−酸化Ｂ１： 条件：　　　　キシレン／１４０°／１時間収率：　　
　　〜７９％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４０；１７２０ＮＭＲ：
　　Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈ
ｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ Ｂ２： 条件：　　　　ＣＦ３　ＳＯ３　ＣＨ３　／０°／ＣＨ
２　Ｃｌ２　／１時間 粗生成物を脱アリル化に用いた Ｂ３： 条件：　　　　ｍＣＰＢＡ；ＮａＨＣＯ３　；１時間；
０°−２０° 収率：　　　　〜６３％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４０；１７２０ＮＭＲ：
　　Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈ
ｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ 工程Ｃ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　【化
７０】 ＣＨ２　Ｃｌ２　：エーテル；０°；２時間収率：　　
　　〜５５％の４ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜３０３ ε：　　　　　　８９６４ 収率：　　　　〜２１％の１５ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜３００ ε：　　　　　　６５７９ 収率：　　　　〜３８％の１６ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜２９５ ε：　　　　　　８０３６ 【００６７】実施例５ 工程Ａ 【化７１】 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°；エー
テル２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　０°；１５分；ピリジルチオエステル収率：　
　　　４４％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７４５；１６８５；１６４５；１６２
０工程Ｂ 条件：　　　　キシレン；１４０°；１．７５時間収率
：　　　　６６％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４５；１７２０ＮＭＲ：
　　ＳＣＨ３　：２．５４（ｓ）Ｈ６：３．２−３．５
；　　ｄｄ；Ｊ＝３及び８ＨｚＨ５：４．２５−４．３
８；　　ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１０Ｈｚ 工程Ｃ Ｍ＝Ｎａ＋　 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　；【
化７２】 ＣＨ２　Ｃｌ２　：エーテル；０°；２時間収率：　　
　　６６％ スペクトル： ＵＶ：　　　　３０５ εｅｘｔ　：　　　９３６３ 【００６８】実施例５ａ 工程Ａ 【化７３】 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ；−７８°；エー
テル２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　０°；１５分；ピリジルチオエステル収率：　
　　　４４％ 工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ
２：カルバペネムのピリジンの４級化Ｂ１ 条件：　　　　キシレン；１４０°；１．７５時間収率
：　　　　６２％ Ｂ２ 条件：　　　　ＣＦ３　ＳＯ３　ＣＨ３　；ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　；０°；１時間 スペクトル： ＮＭＲ（粗製物）：ＳＣＨ３　：２．５２（ｓ）Ｎ＋　
ＣＨ３　：４．４７（ｓ） Ｈ６：３．６０−３．６８；　　ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈ
ｚＨ５：４．２９−４．３２；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び
１０Ｈｚ 本工程で得られた生成物をさらに精製することなく工程
Ｃで使用した。 工程Ｃ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　；【
化７４】 ＣＨ２　Ｃｌ２　；０°；２時間 収率：　　　　１８％ スペクトル： ＵＶ：　　　　３００ εｅｘｔ　：　　　６８８８ 【００６９】実施例６、７及び５９ 工程Ａ 【化７５】 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°；エー
テル２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　０°；１５分；ピリジルチオエステル収率：　
　　　４４％ 工程Ｂ 工程Ｂ１：　　イリドケトンのカルバペネムへの環化工
程Ｂ４ａ：カルバペネムのスルホキシドの調製工程Ｂ４
ｂ：スルホンおよびカルバペネムのスルホンＮ−オキシ
ドの調製 Ｂ１ 条件：　　　　キシレン；１４０°；１．７５時間収率
：　　　　６６％ Ｂ４ａ 条件：　　　　ｍＣＰＢＡ；１．２５当量；ＮａＨＣＯ
３　：ＣＨ２　Ｃｌ２　；１時間 収率：　　　　４７％（スルホキシド）スペクトル： ＮＭＲ：　　ＳＣＨ３　：２．８（ｓ）Ｈ６：３．４−
３．４８；　　ｄｄ；Ｊ＝３及び８ＨｚＨ５：４．２６
−４．４；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１０Ｈｚ Ｂ４ｂ 条件：　　　　ｍＣＰＢＡ；２．５当量；ＮａＨＣＯ３
　：ＣＨ２　Ｃｌ２　；１時間 これらの条件により２つの生成物の分離可能な混合物が
得られた：スルホンおよびスルホンＮ−オキシド収率：
　　　　５４％（スルホン） スペクトル： ＩＲ：　　　　１７８５；１７４５；１７２５ＮＭＲ：
　　ＳＣＨ３　：３．１２（ｓ）Ｈ６：３．２６−３．
３８；　　ｄｄ；Ｊ＝３及び８ＨｚＨ５：４．３１−４
．１４；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１０Ｈｚ 収率：　　　　１７％（スルホンＮ−オキサイド）スペ
クトル： ＩＲ：　　　　１７９０；１７５０；１７２０ＮＭＲ：
　　ＳＣＨ３　：３．１３（ｓ）Ｈ６：３．４５−３．
５４；　　ｄｄ；Ｊ＝３及び８ＨｚＨ５：４．３３−４
．４５；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１０Ｈｚ 工程Ｃ スルホキシド、スルホンおよびスルホンＮ−オキシドの
脱アリル化 Ｍ＝Ｎａ＋　 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　；【
化７６】 ＣＨ２　Ｃｌ２　；エーテル；０°；２時間収率：　　
　　５９％（スルホキシド）の６スペクトル： ＵＶ：　　　　３０５ εｅｘｔ　：　　　９１１４ 収率：　　　　４９％（スルホン）の７スペクトル： ＵＶ：　　　　３０８ εｅｘｔ　：　　　９１８０ 収率：　　　　３８％（スルホンＮ−オキシド）の５９
スペクトル： ＵＶ：　　　　３０８ εｅｘｔ　：　　　６３３８ 【００７０】実施例８、１１及び１２ 【化７７】 工程Ａ 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°／エー
テル２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　ピリジルチオエステル；ＴＨＦ；０°／１５分
収率：　　　　〜５３％のイリドケトンスペクトル： ＩＲ：　　　　１７４０；１６９０；１６４０；１６２
０工程Ｂ 工程Ｂ１：　　イリドケトンのカルバペネムへの環化工
程Ｂ２：　　カルバペネムのピリジンのＮ−メチル化工
程Ｂ３：　　カルバペネムのピリジンのＮ−酸化Ｂ１ 条件：　　　　キシレン；１４０°；１時間収率：　　
　　〜７７％のカルバペネムスペクトル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４５；１７２０ＮＭＲ：
　　Ｈ６：３．４４−３．５１；　　ｄｄ；Ｊ＝３及び
８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２９−４．４；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及び
１０Ｈｚ Ｂ２ 条件：　　　　ＣＦ３　ＳＯ３　ＣＨ３　；０°；ＣＨ
２　Ｃｌ２　；１時間 粗生成物を脱アリル化工程で使用した。 スペクトル： ＮＭＲ：　　　＋Ｎ−ＣＨ３　；４．５２（ｓ）Ｂ３ 条件：　　　　ｍＣＰＢＡ／ＮａＨＣＯ３　／ＣＨ２　
Ｃｌ２／０−２０°／１時間 収率：　　　　〜４０％のピリジンＮ−オキシドスペク
トル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４５；１７２０ＮＭＲ：
　　Ｈ６：３．４４−３．５２；　　ｄｄ；Ｊ＝３及び
８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２８−４．３９；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１１Ｈｚ 工程Ｃ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　；【
化７８】 ＣＨ２　Ｃｌ２　；エーテル；０°；２時間収率：　　
　　〜６０％の８ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜３０４ ε：　　　　　　８８９２ 収率：　　　　〜３１％の１１ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜２９５ ε：　　　　　　７７１６ 収率：　　　　〜６１％の１２ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜３００ ε：　　　　　　９７４４ 【００７１】実施例１３ 工程Ａ 【化７９】 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°；エー
テル；０．５時間 ２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　０°；１５分；ピリジルチオエステル収率：　
　　　７１％ 工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ
２：ピリジンのＮ−メチルピリジニウム化合物へのＮ−
メチル化 Ｂ１： 条件：　　　　キシレン；１４０°；３０分収率：　　
　　９０％ Ｂ２： 条件：　　　　ＣＦ３　ＳＯ３　ＣＨ３　；ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　；０°；１時間 スペクトル： ＮＭＲ：　　Ｈ６：３．５８−３．６４；　　ｄｄ；Ｊ
＝３及び７Ｈｚ Ｈ５：４．２４−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ Ｎ＋　ＣＨ３　：４．４８（ｓ） 工程Ｃ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　；【
化８０】 ＣＨ２　Ｃｌ２　；２時間；０° 収率：　　　　２６％ ＵＶ：　　　　２９３ ε　ｅｘｔ：　　６９１１ 【００７２】実施例１９及び２０ 工程Ａ： 【化８１】 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ／エーテル／−７
８°／０．５時間 ２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　０°；１５分；ピリジルチオエステル収率：　
　　　イリドケトン２０％ 工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ
２：カルバペネムのキノリンのＮ−メチル化Ｂ１ 条件：　　　　キシレン；１４０°；１収率：　　　　
カルバペネム３５％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４５；１７２０ＮＭＲ：
　　Ｈ６：３．４２−３．４８；　　ｄｄ；Ｊ＝３及び
８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ Ｂ２ 条件：　　　　ＣＦ３　ＳＯ３　ＣＨ３　；ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　；０°；１時間 粗生成物は脱アリル化に直接使用した。 工程Ｃ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　；【
化８２】 ＣＨ２　Ｃｌ２　；エーテル；２時間；０°収率：　　
　　５３％の１９（フェニルキノリン）実施例１９（Ｍ
＝Ｎａ）のスペクトル：ＵＶ：　　　　２９０ ε　ｅｘｔ：　　５０８６ 収率：　　　　１４％の２０（Ｎ−メチルキノリニウム
フェニル） 実施例２０［Ｍ＝（−）］のＵＶ λ：　　　　　　３００ ε：　　　　　　４７２５ ＮＭＲ：　　４．８　（　＋Ｎ−ＣＨ３　；ｓ）；【０
０７３】実施例５１、５２、５３、５４、５６及び５７ 【化８３】 工程Ａ 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ／エーテル／−７
８°／３０分 ２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　０°／ＴＨＦ／ピリジルチオエステル収率：　
　　　イリドケトン４１％ 工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ
４ａ及びｂ：カルバペネムのスルフィドのスルホキシド
及びスルホンへの酸化 工程Ｂ３：ピリジンのスルフィド、スルホキシド及びス
ルホンのＮ−メチル化 Ｂ１ 条件：　　　　キシレン／１４０°／１時間収率：　　
　　カルバペネム７３％ スペクトル： ＮＭＲ：　　Ｈ６：３．４２−３．４６；　　ｄｄ；Ｊ
＝３及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ Ｂ４ａ及びｂ 条件：　　　　ｍＣＰＢＡ（スルホキシド１．２当量；
スルホン２当量）／ＮａＨＣＯ３　／０°／１時間収率
：　　　　スルホキシド８４％ スペクトル： ＮＭＲ：　　Ｈ６：３．４４−３．５０；　　ｄｄ；Ｊ
＝３及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２８−４．３０；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ 収率：　　　　スルホン６８％ スペクトル： ＮＭＲ：　　Ｈ６：３．４２−３．４８；　　ｄｄ；Ｊ
＝３及び１．５Ｈｚ Ｈ５：４．２５−４．３７；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ３ 条件：　　　　ＣＦ３　ＳＯ３　ＣＨ３　／ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　／０°／１時間 工程Ｃ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　；【
化８４】 ＣＨ２　Ｃｌ２　；エーテル／０°／２時間収率：　　
　　５７％のスルフィド５２ＵＶ：　　　　３０５ ε：　　　　　　４９３８ 収率：　　　　３１％のスルホキシド５３ＵＶ：　　　
　〜３００ ε：　　　　　　８１６７ 収率：　　　　６８％のスルホン５１ ＵＶ：　　　　〜３００ ε：　　　　　　７９８２ 収率：　　　　２６％のＮ−メチルピリジニウムスルフ
ィド５４ ＵＶ：　　　　３００ ε：　　　　　　７５５３ 収率：　　　　１４％のＮ−メチルピリジニウムスルホ
キシド５６ ＵＶ：　　　　〜３００ ε：　　　　　　４７２５ 収率：　　　　１４％のＮ−メチルピリジニウムスルホ
ン５７ ＵＶ：　　　　〜２８５ ε：　　　　　　４８６７ 【００７４】実施例５５及び５８ 工程Ａ 【化８５】 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ／エーテル／−７
８°／３０分 ２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　ＴＨＦ／０°／ピリジルチオエステル収率：　
　　　イリドケトンの２９％ 工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ
２：カルバペネムのＮ−メチル化Ｂ１ 条件：　　　　キシレン；１４０°；１時間収率：　　
　　カルバペネムの６７％ ＮＭＲ：　　Ｈ６：３．４２−３．４６；　　ｄｄ；Ｊ
＝８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２５−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ２ 条件：　　　　ＣＦ３　ＳＯ３　ＣＨ３　／ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　／０°／１時間 粗生成物を直接脱アリル化に使用した。 工程Ｃ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　；【
化８６】 ＣＨ２　Ｃｌ２　；エーテル；２時間；０°収率：　　
　　５５（ブロモピリジルフェニル）の３１％ＵＶ：　
　　　３０３ ε：　　　　　　３９１７ 収率：　　　　５８（Ｎ−メチルブロモピリジニウムフ
ェニル）の２５％ ＵＶ：　　　　〜３００ ε：　　　　　　２７２２ ＮＭＲ：　　４．７４（　＋Ｎ−ＣＨ３　；Ｓ）【００
７５】実施例６１ 工程Ａ 【化８７】 条件：　　　　１）　　グリニャール試薬調製［Ｋｏｃ
ｈｅｔｋｏｖ，　Ｓ．，Ｄｏｋｌａｄｙ　Ｎａｕｋ　Ｓ
ＳＳＲ，　１３３，　８４１−４（１９６０）　記載］
　。 ２）　　ピリジルチオエステル；３０分／０°；周囲温
度／１時間 収率：　　　　２６％ スペクトル： ＭＳ：　　　　ｍ／ｅ２６２（Ｐｈ３　Ｐ−基　　ピー
ク）ＩＲ：　　　　（ＣＨ２Ｃｌ２）　：１７４０およ
び１６８０（カルボニル）；１６３５および　　　　　
　　　　　１６１０（イリド）ｃｍ−１。 １Ｈ　ＮＭＲ：　　（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　
：　１．１７（ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　ＣＨ３ＣＨＯ−）
；２．８０（幅広いｄｄ，　Ｈ６）　；　５．７７−６
．０（ｍ，　　ＣＨ＝Ｃ）　（選択吸収）。 【００７６】工程Ｂ 条件：　　　　キシレン；１４０℃；１．５時間収率：
　　　　６４％ スペクトル： ＭＳ：　　　　ｍ／ｅ４７７（Ｍ＋　）　；３７５（Ｍ
＋　−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２Ｏ２ＣＯＨ）　。 ＩＲ：　　　　（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７８０（β−ラク
タム）；１７４０及び１７１５（カルボネート及びエー
テル）１Ｈ　ＮＭＲ：　　（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ
３）　：　１．４９（ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　ＣＨ３ＣＨ
Ｏ−）；　３．２２（ｄｄ，　Ｊ＝１０及び１８Ｈｚ，
　Ｈ１ａ　）　；　３．３２（ｄｄ，　Ｊ＝８及び　１
８Ｈｚ，　Ｈ１ｂ）　；　３．４３（ｄｄ，　Ｊ＝２及
び　８Ｈｚ，　Ｈ６）　；　３．９４（ｓ，　Ｎ−ＣＨ
３）　；　４．２９（ｄｔ，　Ｊ＝２　及び　８Ｈｚ，
　Ｈ５）　；　４．５８−４．７３（ｍ，　ＯＣＨ２Ｃ
＝Ｃ）；５．１２−５．４０（ｍ，　Ｃ＝ＣＨ２）　；
　５．７６−６．００（ｍ，　ＣＨ＝Ｃ）　；　７．１
７−７．４５（ｍ，　芳香族性プロトン）；　７．７９
　及び７．７３（２ｓ，プラゾールプロトン）　。 【００７７】工程Ｃ Ｍ＝Ｋ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３【化８
８】 ＣＨ２　Ｃｌ２　：エーテル；０℃；２時間収率：　　
　　４３％ スペクトル： ＵＶ：　　　　（Ｈ２　Ｏ）：λｍａｘ　＝２５７ｎｍ
；λ（ＮＨ２ＯＨ　消滅可）＝３００ｎｍ ε：　　　　　　１１，０００ １Ｈ−ＮＭＲ　：　　（２００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）：
（内部標準なし−４．８０でＤＯＨ）；δ１．３０（ｄ
，　Ｊ＝６Ｈｚ，　ＣＨ３ＣＨＯ−）；　３．０７（ｄ
ｄ，　Ｊ＝１０　及び１８Ｈｚ，　Ｈ１ａ　）；　３．
４３（ｄｄ，　Ｊ＝８　及び　１８Ｈｚ，　Ｈ１ｂ）；
　３．５２（ｄｄ，　Ｊ＝３　及び　６Ｈｚ，　Ｈ６）
　；　３．８９（ｓ，　Ｎ−Ｍｅ）　；　４．２３−４
．３６（ｍ，　Ｈ５　及びＨ１’）；　７．２０−７．
５２（ｍ，　芳香族性プロトン）；　７．８７及び７．
９５（２ｓ，ピラゾールプロトン）。 【００７８】実施例６２ 工程Ａ 【化８９】 条件：　　　　１）　　ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°／ＴＨ
Ｆ２）　　ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　ピリジルチオエステル／ＴＨＦ；−７８°／１
５分；−２０°／１時間 収率：　　　　９％ スペクトル： ＭＳ：　　　　ｍ／ｅ６７１（Ｍ＋　−ＣＯ２−ＣＨ２
ＣＨ＝ＣＨ２＋Ｈ）；２６２（Ｐｈ３　Ｐ）。 ＩＲ：　　　　（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７４０（カルボニ
ル）；１６４０及び１６１５（イリド）ｃｍ−１ １Ｈ　ＮＭＲ：　　（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　
：　１．０８（ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　ＣＨ３ＣＨＯ）　
；　２．７２（ｄｄ，　Ｊ＝２及び１１Ｈｚ，　Ｈ６）
　；　５．６７−５．９４（ｍ，ＣＨ＝Ｃ）（選択吸収
）。 【００７９】工程Ｂ 条件：　　　　キシレン；１４０°；１時間収率：　　
　　７８％ スペクトル： ＭＳ：　　　　ｍ／ｅ４７７（Ｍ＋　）；３０７（β−
ラクタム開裂） ＩＲ：　　　　（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７８０（β−ラク
タム）；１７４０及び１７１５（カルボネート及びエス
テル）ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭＲ　：　　（３００　ＭＨｚ
，　ＣＤＣｌ３）：　１．４１（ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　
　ＣＨ３ＣＨＯ−）；　３．１７（ｄｄ，　Ｊ＝１０　
及び１８Ｈｚ，　Ｈ１ａ　）；　３．２６（ｄｄ，　Ｊ
＝９　及び　１８Ｈｚ，　Ｈ１ｂ）；　３．３３（ｄｄ
，　Ｊ＝３　及び　９Ｈｚ，Ｈ６）　；　３．６４（ｓ
，　ＮＣＨ３）　；　４．２１（ｄｔ，　　Ｊ＝３　及
び　９Ｈｚ，　Ｈ５）　；　４．４９−４．６６（ｍ，
　ＯＣＨ２Ｃ＝Ｃ）；　５．０４−５．３３（ｍ，　Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２）；　５．６９−５．９３（ｍ，　−ＣＨ＝
Ｃ）；　７．１４−７．６７（ｍ，　芳香族性プロトン
）；　７．３８及び７．６９（２の幅広いｓ，イミダゾ
ールプロトン）。 【００８０】工程Ｃ Ｍ＝Ｋ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　；【
化９０】 ＣＨ２　Ｃｌ２　：エーテル；２時間；０°収率：　　
　　６４％ スペクトル： ＵＶ（Ｈ２０）：λｍａｘ　＝２６６ｎｍ；λ（ＮＨ２
ＯＨ　消滅可）＝３０３ｎｍ ε：　　　　　　６，２００ １Ｈ−ＮＭＲ　：　　（３００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）：
（内部標準なし−ＤＯＨ　で４．８０）　；　１．３０
（ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　　ＣＨ３ＣＨＯ−）；　３．０
８（ｄｄ，　Ｊ＝１０　及び１８Ｈｚ，　Ｈ１ａ　）；
　３．４５（ｄｄ，　Ｊ＝８　及び　１８Ｈｚ，　Ｈ１
ｂ）；　３．５２（ｄｄ，　Ｊ＝３　及び　８Ｈｚ，　
Ｈ６）　；　３．７４（ｓ，　Ｎ−ＣＨ３）　；　４．
２１−４．３３（ｍ，　Ｈ５及びＨ１’　）；７．２６
−７．６２（ｍ，芳香族性プロトン）；　７．４８及び
７．７２（２の幅広いｓ，イミダゾールプロトン）。 【００８１】実施例６３ 工程Ａ 【化９１】 条件：　　　　１）　　Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ，　Ｓ．，
Ｄｏｋｌａｄｙ　ＮａｕｋＳＳＳＲ，　１３３，　８４
１−４（１９６０） ２）　　ピリジルチオエステル／ＴＨＦ；０°／３０分
；常温／１時間 収率：　　　　〜５０％ 工程Ｂ 条件：　　　　キシレン；１４０°；１時間収率：　　
　　７８％ スペクトル： １Ｈ−ＮＭＲ　：　　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３
）：　１．４９（ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　　ＣＨ３ＣＨＯ
−）；　２．２７および２．４０（２ｓ，　　イソオキ
サゾールメチル）；３．２１（ｄｄ，　Ｊ＝１０　およ
び１８Ｈｚ，　Ｈ１ａ　）；　３．３１（ｄｄ，　Ｊ＝
９　及び　１８Ｈｚ，　Ｈ１ｂ）；　　３．４２（ｄｄ
，　Ｊ＝３および　８Ｈｚ，　Ｈ６）　；　４．２７（
ｄｔ，　　Ｊ＝３　および１０Ｈｚ，　Ｈ５）　；　４
．５９−４．７４（ｍ，　−ＯＣＨ２Ｃ＝Ｃ）；　５．
１０−５．３８（ｍ，　Ｃ＝ＣＨ２およびＨ８）　；　
５．７８−６．０（ｍ，　ＣＨ＝Ｃ）　；　７．２０−
７．４５（ｍ，芳香族性プロトン）工程Ｃ Ｍ＝Ｋ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　；ＰＰｈ３　；【
化９２】 ＣＨ２　Ｃｌ２　：エーテル；０°；２時間収率：　　
　　４１％ スペクトル： ＵＶ（Ｈ２０）：λｍａｘ　＝２６６ｎｍ；λ（ＮＨ２
ＯＨ　急冷可能）＝３０３ｎｍ ε：　　　　　　６，２００ １Ｈ−ＮＭＲ　：　　（３００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）：
（内部標準なし−ＤＯＨ　で　４．８０）；　１．２５
（ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　　ＣＨ３ＣＨＯ）；　２．１８
　および２．３４（ともに２ｓ，　イソオキサゾールメ
チル）　；　３．０２（ｄｄ，　Ｊ＝１０　および１７
Ｈｚ，　Ｈ１ａ　）；　３．３９（ｄｄ，　Ｊ＝９　お
よび　１７Ｈｚ，　Ｈ１ｂ）；　３．４５（ｄｄ，　Ｊ
＝３　及び　６Ｈｚ，　Ｈ６）；　４．１５−４．２８
（ｍ，　Ｈ５およびＨ１’　）；　７．２２−７．４４
（ｍ，　芳香族プロトン）。 【００８２】実施例６４、６５および６６【化９３】 Ｙ＝なし；Ｏ；　＋ＣＨ３　 工程Ａ 条件：　　　　１） 【化９４】 ／ｎ−ＢｕＬｉ／エステル／−７８°／３０分２）　　
ＭｇＢｒ２　／ＴＨＦ ３）　　β−メチルピリジルチオエーテル；０°；１５
分収率：　　　　３９％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７４０；１６８３；１６２０工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ
２：カルバペネムのピリジンのＮ−メチル化工程Ｂ３：
カルバペネムのピリジンのＮ−酸化Ｂ１ 条件：　　　　キシレン；１４０°；１９時間収率：　
　　　カルバペネムの９３％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４０；１７２０ＮＭＲ：
　　ＣＨ３　；１．１４；ｄ；Ｊ＝８Ｈｚおよび１．５
２；ｄ；Ｈ６：３．５４−３．６０；　ｄｄ　；　Ｊ＝
３　および８．５Ｈｚ　Ｊ＝〜７Ｈｚ；Ｈ５：４．３８
−４．４５；　ｄｄ　；　Ｊ＝３　および　１０ＨｚＢ
２ 条件：　　　　ＣＦ３　ＳＯ３　ＣＨ３　；　ＣＨ２Ｃ
ｌ２　；１時間；０℃ 粗生成物を脱アリル化において用いた。 Ｂ３ 条件：　　　　ｍＣＰＢＡ／ＮａＨＣＯ３　／１時間／
０°収率：　　　　〜８０％ スペクトル： ＩＲ：　　　　１７８０；１７４０；１７２０ＮＭＲ：
　　ＣＨ３　；１．１２；ｄ；Ｊ＝８Ｈｚ；１．５２；
ｄ；Ｊ＝〜７Ｈｚ　；Ｈ６：３．５２−３．５９；ｄｄ
　；　Ｊ＝３　および８．５Ｈｚ　；Ｈ５：４．３８−
４．４４；　ｄｄ　；　Ｊ＝３　および　　９Ｈｚ工程
Ｃ 条件：　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　　；ＰＰｈ３　；
【化９５】 ＣＨ２　Ｃｌ２　：エーテル；０°；２時間収率：　　
　　６４の〜５８％ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜３００ ε：　　　　　　６３２４ 収率：　　　　６５の〜４２％ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜２９２ ε：　　　　　　７３１２ 収率：　　　　６６の〜５９％ スペクトル： ＵＶ：　　　　〜３００ ε：　　　　　　６６３８

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 の化合物｛式中、ＲはＨまたはＣＨ３　であり、Ｒ１　
   およびＲ２　は独立に、Ｈ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−
   　、（ＣＨ３）２ＣＨ−　、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ
   （ＯＨ）−、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ２ＣＨ
   （ＯＨ）−　、Ｆ２ＣＨＣＨ（ＯＨ）−　、Ｆ３ＣＣＨ
   （ＯＨ）−、ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）−　、ＣＨ３ＣＦ２−　
   または（ＣＨ３）２Ｃ（Ｆ）−　であり、 【化２】 は、（ａ）　単環式５または６員芳香族環系であり、こ
   こで炭素原子の少なくとも１個はＮで置換され、４個ま
   での別の炭素もＮで置換されてもよく、また１個の炭素
   原子はＯまたはＳで置換されてもよく、または（ｂ）　
   二環式９または１０員芳香族環系であり、ここで炭素原
   子の少なくとも１個はＮで置換され、３個までの別の炭
   素原子もＮで置換されてもよく、また２個までの炭素原
   子もＳおよび／またはＯで置換されてもよく、ただし、
   （ａ）　と（ｂ）　の両方について、フェニル−Ｒａ　
   環への結合位置の【化３】 の原子は常に炭素であり、 【化４】 は四級化され、カチオン性環構造すなわち【化５】 （式中、ＲｄはＮＨ２　、Ｏ−　またはＣ１　−Ｃ４　
   アルキル（ここでアルキルは下記定義のＲｑ　で任意に
   単置換される）である）を形成し、Ｒａ　とＲｂ　は独
   立に水素および下記の基： ａ）トリフルオロメチル基すなわち−ＣＦ３　、ｂ）ハ
   ロゲン原子すなわち−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−Ｉ、 ｃ）Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ基すなわち−ＯＣ１　−
   Ｃ４　アルキル（ここでアルキルはＲｑ　で任意に単置
   換され、Ｒｑ　は−ＯＨ　、−ＯＣＨ３　、−ＣＮ　、
   −Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２　、ＣＨＯ　、
   −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯ２ＮＨ２　、−
   ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ
   ３　、−Ｆ、−ＣＦ３、　−ＣＯＯＭａ　（ここでＭａ
   　は水素、アルカリ金属、メチルまたはフェニル）、テ
   トラゾリル（ここで結合位置はテトラゾール環の炭素原
   子であり、窒素原子の１個は上記定義のＭａ　で単置換
   される）および　−ＳＯ３Ｍｂ　（ここでＭｂ　は水素
   またはアルカリ金属である）からなる群から選択される
   ものである）、ｄ）ヒドロキシ基すなわち−ＯＨ、 ｅ）カルボニルオキシ基すなわち−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　
   （ここでＲｓ　はＣ１−４　アルキルまたはフェニルで
   あり、それぞれは上記定義のＲｑ　で任意に単置換され
   る）、ｆ）カルバモイルオキシ基すなわち−Ｏ（Ｃ＝Ｏ
   ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（ここでＲｙ　とＲｚ　は独立に
   Ｈ、Ｃ１−４　アルキル（これは上記定義のＲｑ　で任
   意に単置換される）であり、一緒になって環を形する３
   〜５員アルキレン基（上記定義のＲｑで任意に置換され
   る）または一緒になって環を形成する−Ｏ−　、−Ｓ−
   　、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−　または−ＮＨｅ　
   で中断される２〜４員アルキレン基（ここでＲｅ　は水
   素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキルおよびＲｑ　で単置換され
   たＣ１　−Ｃ４　アルキルであり、環は上記定義のＲｑ
   で任意に単置換される））、 ｇ）イオウ基すなわち　−Ｓ（Ｏ）ｎ　−Ｒｓ　（ここ
   でｎは０〜２であり、Ｒｓ　は上記定義通りである）、
   ｈ）スルファモイル基すなわち　−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ　）
   Ｒｚ　（ここでＲｙ　とＲｚ　は上記定義の通りである
   ）、ｉ）アジドすなわちＮ３　、 ｊ）ホルムアミド基すなわち−Ｎ（Ｒｔ　）−Ｃ（Ｏ）
   Ｈ　（ここでＲｔ　はＨまたはＣ１　−Ｃ４　アルキル
   であり、このアルキルは上記定義のＲｑ　で任意に単置
   換される）、ｋ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニ
   ルアミノ基すなわち−Ｎ（Ｒｔ　　）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−
   Ｃ４アルキル（ここでＲｔ　は上記定義の通りであり、
   アルキル基は上記定義のＲｑで任意に単置換される）、 ｌ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニルアミノ基
   すなわち−Ｎ（Ｒｔ　）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４　アルキ
   ル（ここでＲｔ　は上記定義の通りであり、アルキル基
   は上記定義のＲｑ　で任意に単置換される）、 ｍ）ウレイド基すなわち−Ｎ（Ｒｔ　）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
   Ｒ　ｙ　）Ｒｚ　（ここでＲｔ　、Ｒｙ　およびＲｚ　
   は上記定義の通りである）、ｎ）スルホンアミド基すな
   わち−Ｎ（Ｒｔ　）ＳＯ２Ｒ　ｓ　（ここでＲｓ　とＲ
   ｔ　は上記定義の通りである）、ｏ）シアノ基すなわち
   −ＣＮ、 ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルシ基すなわち−Ｃ
   （Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（ＯＣＨ３）２Ｈ、ｑ）カルボニル
   がアセタール化された（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カル
   ボニル基すなわち−Ｃ（ＯＣＨ３）２Ｃ１−４　アルキ
   ル（ここでアルキルは上記定義のＲｑ　で任意に単置換
   される）、 ｒ）カルボニル基すなわち−Ｃ（Ｏ）Ｒｓ　（ここでＲ
   ｓ　は上記定義の通りである）、 ｓ）酸素または炭素原子がＣ１　−Ｃ４　アルキル基で
   任意に置換されるヒドロキシイミノメチル基すなわち−
   Ｃ（Ｒｙ　）＝ＮＯＲ　ｚ　（ここでＲｙ　とＲＺ　は
   上記定義の通りであり、ただしこれらは一緒に結合し環
   を形成しなくてもよい）、 ｔ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニル基すなわ
   ち−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル（ここでアルキルは上
   記定義のＲｑ　で任意に単置換される）、 ｕ）カルバモイル基すなわち−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒ
   ｚ　（ここでＲｙ　とＲＺ　は上記定義の通りである）
   、ｖ）窒素原子がＣ１　−Ｃ４　アルキル基で付加的に
   置換されてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ
   （Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルバモイル基すなわち
   −（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（ここでＲｙ　とＲ
   Ｚ　は上記定義の通りであり、ただしこれらは一緒に結
   合し環を形成しなくてもよい）、ｗ）チオカルバモイル
   基すなわち−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（ここでＲｙ
   　とＲＺ　は上記定義の通りである）、ｘ）カルボキシ
   ルすなわち　−ＣＯＯＭｂ　（ここでＭｂ　は上記定義
   の通りである）、 ｙ）チオシアネートすなわち−ＳＣＨ、ｚ）トリフルオ
   ロメチルチオすなわち−ＳＣＦ３　、ａａ）テトラゾリ
   ル（ここで結合位置はテトラゾール環の炭素原子であり
   、窒素原子の１個は水素、アルカリ金属または上記定義
   のＲｑ　で任意に単置換されたＣ１　−Ｃ４　アルキル
   で単置換される）、 ａｂ）ホスホノ　［Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）２］　、アルキ
   ルホスホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ア
   ルキル）］｝、アルキルホスフィニル　［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ
   ｂ　）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］、ホスホルアミド［
   Ｐ＝Ｏ（ＯＭ　ｂ　）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　およびＰ＝Ｏ
   （ＯＭｂ　）ＮＨＲｘ　］　、スルフィノ　（ＳＯ２Ｍ
   ｂ　）　、スルホ（ＳＯ３Ｍ　ｂ　）　、構造式　　Ｃ
   ＯＮＭｂ　ＳＯ２Ｒｘ　、ＣＯＮＭｂ　ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ
   　）Ｒｚ　、ＳＯ２ＮＭ　ｂ　ＣＯＮ（Ｒ　ｙ）Ｒｚ　
   およびＳＯ２ＮＭ　ｂ　ＣＮから選択されるアシルスル
   ホンアミドからなる群から選択されるアニオン性基（こ
   こでＲｘ　は、フェニルまたはヘテロアリールであり、
   ヘテロアリールは５または６個の環形成原子を有する単
   環式芳香族炭化水素基であり、この基において炭素原子
   が結合位置であり、炭素原子の１個は窒素原子で置換さ
   れ、別の１個の炭素原子はＯまたはＳから選択されるヘ
   テロ原子により任意に置換され、別の１〜２個の炭素原
   子は窒素のヘテロ原子で任意に置換され、そして、フェ
   ニルおよびヘテロアリールは上記定義のＲｑ　で任意に
   単置換される（ここでＭｂ　、Ｒｙ　およびＲｚ　は上
   記定義の通りである））、 ａｃ）上記の置換基ａ）からａｂ）および上記定義のＲ
   ｑ　で任意に置換されるフェニルのうちの１個で任意に
   単置換されるＣ２　−Ｃ４　アルケニル基、ａｄ）上記
   の置換基ａ）からａｂ）のうちの１個で任意に単置換さ
   れるＣ２−Ｃ４　アルキニル基、ａｅ）Ｃ１　−Ｃ４　
   アルキル基、 ａｆ）上記の置換基ａ）からａｂ）のうちの１個で単置
   換されるＣ１　−Ｃ４　アルキル、 ａｇ）アミノ基すなわちＮＲｔ　２　（ここでＲｔ　は
   上記で定義した通りである）からなる群から選択され、
   Ｍはｉ）水素、 ｉｉ）医薬的に許容されるエステル化する基または除去
   できるカルボキシル保護基、 ｉｉｉ）アルカリ金属または他の医薬的に許容されるカ
   チオン、または ｉｖ）正に帯電した基で釣合う負の電荷から選択される
   。｝。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　は水素である請求項１に記載の
   化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１　は水素であり、Ｒ２　は（Ｒ）
   −ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−　または（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（
   Ｆ）−　である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒａ　がヒドロキシ、ホルミル、カル
   ボキシ、カルバモイル、ヒドロキシイミノメチル、シア
   ノまたはハロゲンで単置換されたＣ１　−Ｃ４　アルキ
   ルである請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒｂ　が独立して： 【化６】 である請求項３に記載の化合物。
6. 【請求項６】　　式： 【化７】 （式中、キラル中心を含むＲ２　は（Ｒ）配置の中にあ
   り、置換基は以下に示すもの 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 である）の請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】　　請求項１の化合物の有効量及び医薬的
   に許容される担体からなる細菌に対して効果的な医薬組
   成物。
8. 【請求項８】　　請求項１の化合物の有効量及び医薬的
   に許容される担体からなる医薬組成物を投与することか
   らなる哺乳動物における細菌感染を治療する方法。
9. 【請求項９】　　さらにＤＨＰ阻害剤の阻害的有効量か
   らなる請求項７に記載の組成物。
10. 【請求項１０】　　該ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−ア
    ミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジ
    メチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプタン
    酸である請求項９に記載の組成物。
11. 【請求項１１】　　さらにＤＨＰ阻害剤の阻害的有効量
    を投与することからなる請求項８に記載の方法。
12. 【請求項１２】　　該ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−ア
    ミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジ
    メチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプタン
    酸である請求項１１に記載の方法。