JPH05310739A

JPH05310739A - ２−ビフェニルカルバペネム類

Info

Publication number: JPH05310739A
Application number: JP3250115A
Authority: JP
Inventors: Frank P Dininno; ピー．ディニッノフランク; Thomas N Salzmann; エヌ．ザルツマントマス
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-06-26
Filing date: 1991-06-26
Publication date: 1993-11-22
Anticipated expiration: 2010-10-04
Also published as: EP0464900A3; EP0464900A2; JPH0791294B2; CA2045422A1; IE912217A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式［式中、ＲはＨまたはＣＨ_３、Ｒ^１およびＲ^２はＨ，Ｃ
Ｈ_３，Ｃ_２Ｈ_５など、Ｒ^ａはＨ，ＣＦ_３、ハロゲン原
子、アルコキシ基など、ＭはＨ、製薬的に許容しうるエ
ステル形成基などを示す］によって表されるカルバペネ
ム類。【効果】このカルバペネム類は、グラム陽性菌、特に
ＭＲＳＡ，ＭＲＳＥ，ＭＲＣＮＳに有効な抗菌剤で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、以下でさらに詳しく記載するよ
うに、２−位側鎖が種々の陽イオン性および中性置換基
により置換されたビフェニル残基を特徴としているカル
バペネム類の抗菌物質に関する。

【０００２】本発明の２−ビフェニルカルバペネルはチ
エナマイシンまたはＮ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ンのような広範囲な抗菌スペクトルを特徴としていな
い。むしろ、その活性スペクトルは、グラム陽性微生
物、特にメチシリン耐性Staphylococcus aureous（ＭＲ
ＳＡ）、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis
（ＭＲＳＥ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性Staphy
lococci(ＭＲＣＮＳ）に大きく限定される。そこで、こ
の発明の抗菌物質は、これらの制御困難な病原体の治療
に重要な貢献をする。さらに、上記病原体（ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ）に対し有効であり、同時に安全、すなわち
望ましくない毒性副作用のない物質の必要性が増加して
いる。β−ラクタム抗菌物質ではいまだこれらの要求に
合うものが見出されていない。また、選ばれた現在の物
質のバンコマイシン、すなわちグリコペプチド抗菌物質
はＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体において増加する耐性を
経験している。

【０００３】さらに最近、所望によりたとえばアミノエ
チル、置換アミノエチルで置換されたアリール残基であ
る２−置換基をもつカルバペネム抗菌物質が記載されて
いる。これらの物質は米国特許第４、５４３，２５７
号、第４，２６０、６２７号に記載されており、次の構
造式をもつ。

【化２０】

【０００４】しかし、本発明の化合物を特徴づけるよう
なビフェニル２−置換基の記載はなくまたは示唆もな
く、本発明の化合物の驚くべき良好な抗ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ活性についてもなんの示唆もない。

【０００５】ＥＰ−Ａ−０２２７７４３は次の一般式の
化合物の特定の組を記載している。

【化２１】しかし、この限定された開示は本発明の化合物を決して
示唆しておらず、またその驚くほど良好な抗ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性を示唆していない。

【０００５】本発明は、次の一般式（Ｉ）の新規なカル
バペネム化合物を提供する。

【化２２】

【０００６】式中、ＲはＨまたはCH₃であり；Ｒ¹とＲ
²は独立にH 、CH₃-、CH₃CH₂- 、(CH₃)₂CH- 、HOCH₂-、
CH₃CH(OH)-、(CH₃)₂C(OH)-、FCH₂CH(OH)- 、F₂CHCH(OH)
- 、F₃CCH(OH)-、CH₃CH(F)- 、CH₃CF₂- 、or (CH₃)₂C
(F)-であり；

【０００７】Ｒ^aは独立にＨおよび下記の基からなる群
から選ばれる：ａ）トリフルオロメチル基（-CF₃）；ｂ）ハロゲン原子（-Br 、-Cl 、-F、または-I）；ｃ）C₁−C₄アルコキシ基（-OC_1-4アルキル；アルキルは
所望によりＲ^qで一置換されている）；Ｒ^qは -OH、-O
CH₃、-CN 、-C(O)NH₂、-OC(O)NH₂、CHO 、-OC(O)N(CH
₃)₂、-SO₂NH₂、-SO₂N(CH₃)₂、-SOCH₃、-SO₂CH₃、-
F、-CF₃、 -COOM^a（Ｍ^aはＨ、アルカリ金属、メチ
ル、またはフェニルである）、テトラゾリル（結合点は
テトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の一つは上
記で定義したＭ^aにより一置換されている）、 -SO₃M^b
（Ｍ^bはＨまたはアルカリ金属である）からなる群から
選ばれる一員であり；

【０００８】ｄ）水酸基（-OH ）；ｅ）カルボニルオキシ基（-O(C=O)R^s）；Ｒ^sはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはフェニルで、各々上で
定義したＲ^qにより所望により一置換されている；ｆ）カルバモイルオキシ基（-O(C=O)N(R^y)R^z）；Ｒ^y
とＲ^zは独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル（所望により上で定
義したＲ^qにより一置換されている）、または一緒にな
り３員〜５員アルキリデン基で環（所望により上で定義
したＲ^qで置換されている）を形成し、または一緒にな
り-O- 、-SO-、-S(O)-または-S(O)₂- の介在する２員〜
４員アルキリデン基で環（上で定義したＲ^qで所望によ
り一置換されている）を形成し；

【０００９】ｇ）硫黄基（ -S(O)_n-R^s）；ｎは０〜２
で、Ｒ^sは上記で定義した通りであり；ｈ）スルファモイル基（ -SO₂N(R^y)R^z）；Ｒ^yとＲ^z
は上記で定義した通りであり；ｉ）アジド基（-N₃)；

【００１０】ｊ）ホルムアミド基（-N(R^t)(C=O)H ）；
Ｒ^tはＨまたはＣ_1-4アルキル（アルキルは所望により
上記で定義したＲ^qにより一置換されている）であり；ｋ）（C₁−C₄アルキル）カルボニルアミド基（-N(R^t)
(C=O)C_1-4アルキル）；Ｒ^tは上記で定義したとおりで
あり、アルキル基は上記で定義したＲ^qで所望により一
置換されている；ｌ）（C₁−C₄アルコキシ）カルボニルアミノ基（-N
(R^t)(C=O)OC_1-4アルキル）；Ｒ^tは上記で定義した通
りであり、アルキルは所望により上記で定義したＲ^qで
一置換されており；ｍ）ウレイド基（-N(R^t)(C=O)N(R ^y)R^z）；Ｒ^tとＲ
^yとＲ^zは上記で定義した通りであり；ｎ）スルホンアミド基（-N(R^t)SO₂R ^s）、Ｒ^sとＲ^t
は上記で定義した通りであり；ｏ）シアノ基（-CN ）；ｐ）ホルミル基またはアセタール化ホルミル基（-(C=O)
H または -CH(OCH₃)₂ ；

【００１１】ｑ）カルボニルがアセタール化された（C₁
−C₄アルキル）カルボニル基（-C(OCH₃)₂C_1-4アルキ
ル）；アルキルは所望により上記で定義したＲ^qにより
一置換されており；ｒ）カルボニル基（ -(C=O)R^s）；Ｒ^sは上記で定義し
た通りであり；ｓ）酸素または炭素原子が所望によりＣ₁−Ｃ₄アルキ
ルで置換されているヒドロキシイミノメチル基（ -(C=N
OR^z)R^y）；Ｒ^yとＲ^zは上記で定義した通りであり、
ただし一緒に結合して環を形成できない；ｔ）（C₁−C₄アルコキシ）カルボニル基（-(C=O)OC_1-4
アルキル）、アルキルは所望により上記で定義したＲ^q
により一置換されており；ｕ）カルバモイル基（-(C=O)N(R ^y)R^z）；Ｒ^yとＲ^z
は上記で定義した通りであり；ｖ）窒素原子がさらにＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されて
いることができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはN
(C₁−C₄アルコキシ）カルバモイル基（-(C=O)-N-(OR
^y )R ^z）；Ｒ^yとＲ^zは上で定義のした通りであり、
ただし一緒に結合して環を形成できない；

【００１２】ｗ）チオカルバモイル基（-(C=S)N(R ^y)R
^z）；Ｒ^yとＲ^zは上記で定義した通りであり；ｘ）カルボキシル基（ -COOM^b）；Ｍ^bは上記で定義し
た通りであり；ｙ）チオシアナト基（-SCN）；ｚ）トリフルオロメチルチオ基（-SCF₃）；ａａ）テトラゾリル基；ただし結合点はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の一つはＨ、アルカリ金
属、または上記で定義したＲ^qにより所望により置換さ
れたＣ₁−Ｃ₄アルキルで一置換されており；ａｂ）ホスホノ〔P=O(OM^b)₂〕、アルキルホスホノ｛P=
0(OM^b）〔O(C₁-C₄ アルキル）〕｝、アルキルホスフィ
ニル〔P=0(OM^b)(C₁-C₄ アルキル）〕、ホスホルアミド
〔P=O(OM^b)N(R^y)R^zおよびP=O(OM^b)NHR^x〕、スルフ
ィノ（SO₂M^b)、スルホ（SO₂M^b) 、構造 CONM ^bSO₂R
^x、CONM^bSO₂N(R^y)R^z、 SO₂NM^bCON(R ^y)R^zから選
ばれるアシルスルホンアミド、およびSO₂NM^bCNからな
る群から選ばれる陰イオン官能基、ここでＲ^Xはフェニ
ルまたはヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは
５または６の環原子をもつ単環式芳香族炭化水素基であ
り、その一つの炭素原子が結合点でありまた炭素原子の
一つが窒素原子により置き代えられており、もう一つの
炭素原子が所望によりＯまたはＳから選ばれるヘテロ原
子により置き代えられ、また１〜２個の別の炭素原子が
所望により窒素ヘテロ原子により置き代えられ、上記の
フェニルおよびヘテロアリールは所望により上記で定義
したＲ^qにより一置換され；Ｍ^b、Ｒ^y、Ｒ^zは上記で
定義した通りであり；

【００１３】ａｃ）Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルキル基；ただ
し環の１個の炭素原子はＯ、Ｓ、NH、またはN(C₁-C₄ア
ルキル）から選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、
１個の別の炭素原子はNHまたはN(C₁-C₄アルキル）で置
き代えられることができ、各窒素原子に隣接した少なく
とも１個の炭素原子に結合した水素原子の２個が１個の
酸素により置き代えられてカルボニル残基を形成し、環
には１個または２個のカルボニル残基が存在しており；ａｄ）Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基；ただし所望によりａ）
〜ａｃ）の置換基、フェニル（所望により上記で定義し
たＲ^qにより置換されている）の一つにより一置換され
ており；ａｅ）Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル基；ただし所望によりａ）
〜ａｃ）の置換基の一つにより一置換されており；ａｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基；ａｇ）上記ａ）〜ａｃ）の置換基の一により一置換され
たＣ₁−Ｃ₄アルキル基；ａｈ）２−オキサゾリジノニル基；ただし結合点はオキ
サゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は所望に
より−Ｓ−、−NR^t- （Ｒ^tは上記で定義した通りであ
る）から選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、オキ
サゾリジノン環の飽和炭素原子の一つは所望により上記
ａ）〜ａｇ）の置換基の一つにより一置換され；

【００１４】Ｍはｉ）Ｈ； ii）製薬上許容されるエステル化基または除去できるカ
ルボキシル保護基； iii)アルカリ金属または他の製薬上許容される陽イオ
ン；または iv）正荷電基により釣合わされる負電荷から選ばれる。

【００１５】本発明はまた、次の一般式の新規なカルバ
ペネム中間物を提供する。

【化２３】

【００１６】式中、ＲはＨまたはCH₃であり；Ｒ^aは上
記で定義した通りであり、ただしＲ^qはさらにOP′
（Ｐ′は下記で定義する）を含み、Ｒ^qのＭ^aとＭ^bの
両者はＭを含み、Ｒ^aはさらに保護されたヒドロキシル
（OP′）であることができ；Ｐ′はヒドロキシに対する
除去できる保護基であり；Ｍはカルボキシに対する除去
できる保護基であり；

【００１７】好ましい中間体は次の一般式をもつ。

【化２４】

【００１８】式中、ＲはＨまたはCH₃であり；Ｒ^aはH
、Cl、Br、I 、SCH₃、CN、CHO 、SOCH₃、SO₂CH₃、O
P′からなる群から選ばれ；Ｐ′はヒドロキシに対する
除去できる保護基であり；Ｍはカルボキシに対する除去
できる保護基である。

【００１９】一般式（Ｉ）の化合物の製造は３段階合成
スキームで実施でき、ついで最終工程で保護基を除去す
る。第１合成段階の目的は、一般式（Ｉ）のカルバペネ
ムの２−位置換基に変換できる基本ビフェニル化合物を
製造することである。第２合成段階の目的は基本ビフェ
ニルをカルバペネムに結合することである。最後に、第
３合成段階の目的は上記ビフェニルを望むＲ^aで置換す
ることである。この第３合成段階は、種々のＲ^aの性質
によって第１合成段階後、または第２合成段階中または
その後実施できる。

【００２０】フローシートＡＡ乃至ＡＦは提案された第
１段階合成を示す。フローシートＢおよびＣは２種の第
２段階合成を示す。第３段階合成は選んだＲ^aにより変
化する。

【００２１】ここに提案した第１合成、フローシートＡ
Ａ乃至ＡＦはフローシートＢまたはＣで使うためＢ１で
示した種々の３−ブロモビフェニルの製造を示す。１例
では、フローシートＣで使うため、アリールフタナンＣ
３を製造する。次の各操作で使う化学の一般的記載であ
る。

【００２２】ＡＡ：３−ブロモ−５−置換ビフェニルの
合成３−ブロモ−５−置換ビフェニル中間物は、商業上入手
できるｐ−アミノビフェニルを原料として得られる。ア
ミノ基が二つのオルト位（３−および５−位）に置換を
行なう役割をする。その後、このアミノ基を還元的に除
去できる。しかし、５−置換ビフェニル化合物を得るた
めには、フローシートＡＡに示したようなｐ−アミノビ
フェニル原料ＡＡ１をまずアセチル化により保護し、つ
いで臭素化を行なう前に亜硝酸でニトロ化する。

【００２３】ニトロ化は酢酸、無水酢酸の存在で発煙硝
酸で行なう。その後、溶剤としてエタノールを使い水酸
化ナトリウムで加熱して脱保護を遂行する。この操作は
よく知られており、さらに詳しくは、たとえば Dell' E
rba ら、Tetrahedron 、２７巻、１１３頁（１９７１
年）に記載されている。

【００２４】臭素化はジオキサンおよび水中で、反応混
合物を氷水浴で０℃付近に保って実施する。臭素化につ
いで、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、化合物ＡＡ
２を得る。次に、亜硝酸ナトリウムと濃硫酸によりジア
ゾ化し、ついで常温で粉末銅で還元することにより、も
とのｐ−アミノ基を除去し、化合物ＡＡ３をつくる。

【００２５】次に、５−ニトロ置換基を塩化スズ（II）
二水和物で５−アミノ基に変える。この生成物が本発明
の化合物を特徴づけるｍ−ビフェニル残基に多数のＲ^a
置換基を得るための基本となる。たとえば、相当するジ
アゾニウムヘキサフルオロリン酸塩の熱分解によって５
−フルオロ化合物を得ることができ、または上記ジアゾ
ニウムヘキサフルオロリン酸塩をエチルキサントゲン酸
カリウムで処理し５−エチルキサンチルビフェニル化合
物を得ることができる。この中間物は本発明の５−メチ
ルチオビフェニル化合物または５−（２′−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチルチオ）ビフェニル化合物の
ような他の無置換および置換アルキルメルカプタンを得
るための基本となることができる。

【００２６】さらに合成のため、出発点のジアゾ化５−
アミノ化合物に戻り、これをヒドロキシル化すると本発
明の５−ヒドロキシビフェニル化合物を与え、ついでこ
れを水素化ナトリウムで処理し、ついでヨウ化メチルの
ようなハロゲン化アルキルを添加しアルキル化して、本
発明の５−アルコキシ、たとえば５−メトキシビフェニ
ル化合物を得ることができる。５−ヒドロキシ化合物を
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで処理して保護する
こともでき、本発明の望むヒドロキシビフェニル類合成
用の中間物を得る。相当するグリニャール試薬またはア
リールスタナンとしての後の合成は、カルバペネム核に
結合したときのｍ−ビフェニル残基を可能にする。

【００２７】フローシートＡＡ

【化２５】

【００２８】ＡＢ：３−ブロモ−４′，５−二置換ビフ
ェニルの合成上記フローシートＡＡによって製造した３−ブロモ−５
−置換ビフェニルおよび単純な３−ブロモビフェニル
は、次の操作に従って４′−置換基導入の出発点となり
得る。たとえば、Berliner, Blommers, J. Am. Chem. S
oc.,７３巻、２４７９頁（１９５１年）の操作を使い、
３−ブロモ−５−フルオロ化合物の４′−アセチル誘導
体をつくることができ、その後還流１，２−ジクロロエ
タン中でｍ−クロロ過安息香酸で処理し３−ブモロ−
４′−アセトキシ−５−フルオロ化合物を得る。この両
者は本発明の化合物である。４′−アセトキシ化合物を
ナトリウムメトキシドで処理することにより４′−ヒド
ロキシ化合物に変換でき、ついで上記操作に従ってｔ−
ブチルジメチルシリルクロリドを使い保護し、この保護
化合物はさらに合成において有用である。

【００２９】４′−アセチル化合物は、本発明の他の３
−ブロモ−５−フルオロ−４′−置換ビフェニル化合物
への変換のための出発点でもあり得る。たとえば、次亜
臭素酸ナトリウムによる酸化は４′−カルボキシル基を
与え、ついでボラン還元により相当するアルコールに変
換でき、両者は本発明の化合物である。他の３−ブロモ
−５−フルオロ−４′−置換ビフェニル合成の中間物と
して使うため、４′−ヒドロキシメチル化合物を上記の
ようにｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで保護でき
る。４′−アセチル化合物をBeckmann転位および加水分
解によりアミノ基に変換もでき、ついでジアゾ化して上
記と同一方式で他の４′−置換基を形成できるジアゾニ
ウム塩を得ることができる。

【００３０】フローシートＡＢ

【化２６】

【００３１】ＡＣ：３−ブロモ−４′，５′，５−置換
ビフェニルの合成上記フローシートＡＢに関連し記載したようにして製造
した３−ブロモ−４′−アミノ中間物を原料として、
５′−位が置換されている本発明の化合物を製造でき
る。４′−Ｎ−アセトアミノ基が存在するときは、これ
を使ってニトロ基の置換を行なうことができ、フローシ
ートＡＡで記載したのと同一方式で、この発明の化合物
を形成する種々の置換基に上記ニトロ基を変換できる。

【００３２】フローシートＡＣ

【化２７】

【００３３】ＡＤ：３−スタニル−３′，４′，５′，
５−置換ビフェニルの合成上記の３−ブロモ−４′−アセトアミド−５′−ニトロ
中間物を原料として、３′−，４′−，５′−，５−位
置換基をもつビフェニルを製造できる。フローシートＡ
Ｄを参照し、中間物ＡＣ１をトルエンまたはキシレンの
ような芳香族溶剤中で高温で触媒としてテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウムを使いヘキサメチルジス
ズを反応させてスタニル化し、中間物ＡＤ１をつくる。
ついで、アリールスタナンＡＤ１をジオキサン、水中で
常温またはそれ以下で臭素化し、３′−，４′−，５′
−位、所望により５−位に置換基をもつアリールスタナ
ンＡＤ２を得ることができる。これらの置換基の各々
は、ついで当該技術で既知の操作により、望むように交
換し、フローシートＣに従いカルバペネムの次の合成に
使用できるアリールスタナンＣ３をつくることができ
る。所望により、アリールスタナンＣ３をＢ１と類似の
グリニャール試薬に変換できる。

【００３４】フローシートＡＤ

【化２８】

【００３５】ＡＥ：３−ブロモ−３′，４′，５′−置
換ビフェニルの合成容易に入手できる原料である１，３−ジブロモベンゼン
と適当に置換したヨードベンゼンから出発し、３′−，
４′−，５′−位に置換基をもつビフェニルを製造でき
る。フローシートＡＥを参照し、１，３−ジブロモベン
ゼンＡＥ１を、まず無水ＴＨＦまたはエーテル中で約−
７８℃でブチルリチウムと反応させ、ついでホウ酸トリ
イソプロピルを添加することによりボロン酸ＡＥ２に変
換する。生成中間物を水酸化ナトリウムで処理し、酸性
にする。ボロン酸ＡＥ２をついでトルエンおよび炭酸ナ
トリウム水溶液中で触媒としてテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウムを使い適当なヨードベンゼンＡＥ
３と反応させ、３−ブロモ−ビフェニルＢ１をつくる。
このＢ１への反応は、ここで引用文献とするＮ．ミヤウ
ラ、Ｔ．ヤナギ、Ａ．スズキ、Sun. Comm.１１巻、５１
３頁（１９８１年）により当該技術でよく知られてい
る。

【００３６】フローシートＡＥ

【化２９】

【００３７】ＡＦ：３−ブロモ−３′，４′，５′−置
換ビフェニルの合成一方、容易に入手できる原料であるジフルオロシリルベ
ンゼンおよび上記のヨードベンゼンから出発し、３′
−，４′−，５′−位に置換基をもつビフェニルを製造
できる。フローシートＡＦを参照して、ｍ−ブロモ−エ
チルジフルオロシリルベンゼンＡＦ１をＤＭＦ中でジア
リルパラジウムクロリド触媒を使い高温でヨードベンゼ
ン誘導体ＡＦ２および脱シリル化剤ＫＦと反応させて、
３−ブロモ−ビフェニルＢ１をつくる。この反応は、こ
こで引用文献とするＹ．ハタナカ、Ｓ．フクシマ、Ｔ．
ヒヤマ、Chem. Lett.,１７１１頁（１９８９年）により
当該技術で既知である。

【００３８】フローシートＡＦ

【化３０】

【００３９】上記合成スキームのすべてはグリニャール
試薬またはアリールスタナンの形成に使われる種々の位
置に置換したビフェニル化合物の製造に関連している。
ついで、下記で示すように、上記グリニャール試薬また
はアリールスタナンを使い、すでに置換しているビフェ
ニル化合物を形成（閉環）直前のカルバペネム核に結合
させ、または適当に活性化した完全なカニバペネムシン
トンと結合させる。しかし、上で列挙したある種のＲ^a
は、Ｂ１またはＣ３に置換しているときは、第２段階合
成と相容れないことがあり得ることは、当業者には直ち
に明らかである。そこで、本発明の化合物製造のための
別の合成スキームとして、ビフェニル核自身をカルバペ
ネム核に結合させた後に、ビフェニル核の適当な位置に
望む置換基を導入することも可能である。しかし、さら
に正確には、これはビフェニル核上にすでに位置してい
る適合性前駆体置換基をさらに望む置換基へ変換するよ
うに修飾する工程である。

【００４０】Ｂ１またはＣ３で使う前駆体置換基の正体
は決定的なものではなく、前駆体置換基自身が保護した
または未保護のＲ^aであることができる。好ましくは、
前駆体置換基はＢ１またはＣ３の合成に対し適合性であ
る。不適合性前駆体置換基は明らかに追加の合成を必要
とする。厳密には、前駆体置換基はフローシートＢおよ
びＣに示した化学と適合性であることが要求され、一層
望ましい置換基に変換できる。好ましい前駆体置換基
は、フローシートＢに対してはメチル、ヒドロキシメチ
ル、保護されたヒドロキシメチルである。

【００４１】そこで、化合物Ｂ１またはＣ３上のＲ^a置
換基に関しては、それは保護基をもったまたはもたない
Ｒ^aであることができ、好ましくは化合物Ｂ１またはＣ
３製造条件に対し安定であり、次のＢ１またはＣ３のカ
ルバペネムへの付加の条件に対し安定でなければならな
い。一方、それは所望によりＢ１またはＣ３形成条件に
対し安定であり、Ｂ１またはＣ３のカルバペネムへの付
加の条件に対し安定であり、望むＲ^aまたは他の前駆体
置換基に変換できる前駆体置換基であることができる。

【００４２】上記のように、第２段階合成は基本ビフェ
ニルをカルバペネムの２−位に結合することである。安
定なＲ^aまたはその適当な前駆体置換基では、フローシ
ートＢに示すようにグリニャール反応でビフェニルＢ１
をアゼチジン−２−オンＢ２に付加できる。このグリニ
ャール反応は、Ｂ１をＴＨＦ中２０〜６０℃でマグネシ
ウムおよび１，２−ジブロモエタンと反応させることに
よりグリニャール試薬に変換し、ついでグリニャール試
薬としてのＢ１をＴＨＦ中で−７０℃〜約２０℃でＢ２
と接触させ、アゼチジン−２−オンＢ３をつくることを
必要とする。一方、Ｂ１をＴＨＦ中−７８〜−５０℃で
ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどと反応さ
せ、ついで臭化マグネシウムを添加して同一グリニャー
ル試薬をつくることもできる。Ｂ２のＲⁱは実際には２
−ピリジルであるが、明らかに芳香族、ヘテロ芳香族置
換基を含む種々の置換基であることができる。さらに、
Ｒⁱはたとえばフェニル、ピリミジニル、またはチアゾ
リルであることができる。

【００４３】アゼチジン−２−オンＢ３はカルバペネム
に閉環できる中間物である。下記修飾がカルバペネム核
と非適合性である場合には、この中間物上でＲ^aまたは
前駆体置換基、たとえば（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル基を修飾できる。たとえば、Ｂ３のｔ−ブ
チルジメチルシリル基を除去する便利な反応は、メタノ
ール中の硫酸の２％希薄溶液に０℃で数分〜数時間さら
すことである。Ｂ３のカルバペネムへの環化後、同一条
件でｔ−ブチルジメチルシリル基を除去するときは、カ
ルバペネムの実質的部分が分解し、失なわれる。そこ
で、この場合の前駆体置換基の修飾および別の前駆体置
換基またはＲ^aによる交換は、カルバペネム閉環前に行
うのが最上である。勿論、Ｂ３のカルバペネムへの環化
後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドおよび
酢酸とＴＨＦ中で反応させることにより、収率は低くな
るが、ｔ−ブチルジメチルシリル基を除去することも可
能である。

【００４４】化合物Ｂ３をキシレン中痕跡のｐ−ヒドロ
キノンと共に約１〜２時間不活性雰囲気中で還流するこ
とにより、カルバペネムＢ４に閉環できる。この中間物
上で、前駆体置換基からＲ^a、たとえばヒドロキシルメ
チルの最後の仕上げを遂行できる。カルボキシルまたは
ヒドロキシル保護基の除去は、最終化合物の一般式
（Ｉ）を与える。このような最後の仕上げと脱保護をさ
らに詳細に次に記載する。

【００４５】フローシートＢ

【化３１】

【００４６】フローシートＣは別法の第２段階合成、す
なわちＢ１のような基本ビフェニルをカルバペネムの２
−位に結合することを示す。この合成は、カルバペネム
トリフラートと適当に置換したアリールスタナンの間の
パラジムウ触媒クロス−カップリング反応を含み、この
方法は米国特許出願第４８５，０９６号（１９９０年２
月２６日出願）に記載されており、ここで引用文献とす
る。この合成を応用するためには、まずブロモフェニル
Ｂ１をトリメチルスタニルビフェニルＣ３に変形するこ
とが必要である。Ｂ１をＴＨＦ中−７８〜−５０℃でｔ
−ブチルリチウムと反応させ、ついでトリメチルスズク
ロリドを添加することにより、上記変形を遂行する。別
法では、単にＢ１とヘキサメチルジスズとをテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウムの存在でトルエン溶
液中で加熱することにより、Ｃ３を製造できる。この中
間物においては、前駆体置換基またはＲ^a上に使われて
いるある種の保護基を除去することが望ましいことがあ
り得る。たとえば、ヒドロキシメチル置換基上のｔ−ブ
メチルジメチルシリル基のような保護基は、ＴＨＦ中で
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドにさらすこ
とにより除去でき、特定のＣ３を生じる。ｔ−ブチルジ
メチルシリル基を同一条件でカルバペネムＣ４から除去
するときは、カルバペネムの実質的部分が分解し、失な
われる。そこで、この場合の前駆体置換基の修飾および
別の前駆体置換基またはＲ^aによる交換は、カルバペネ
ムへの結合前に行うのが最上である。再び、フローシー
トＣを参照し、２−オキソカルバペネムＣ１を、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンス
ルホニルクロリドなどのような適当なトリフルオロメタ
ンスルホニル源と、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミンなどのような有機窒素塩基の存在で、テトラヒド
ロフランまたは塩化メチレンのような極性非プロトン性
溶媒中で反応させる。ついで、トリエチルアミンなどの
ような有機窒素塩基を反応溶液に加え、ついで直ちにト
リフルロオメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル
のようなシリル化剤を加え、中間物Ｃ２を得る。ＤＭ
Ｆ、１−メチル−２−ピロリジノンなどのような非プロ
トン性極性配位溶媒を加える。これについで、トリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホル
ム、酢酸パラジウムなどのようなパラジウム化合物、ト
リス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス
（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィンなど
のような適当に置換したフェニルホスフィン、およびス
タナンＣ３を加える。塩化ナトリウム、塩化亜鉛などの
ような金属ハロゲン化物を加え、反応溶液を加温し、０
〜５０℃のような適当な温度で数分〜４８時間かきまぜ
る。通常の当該技術で既知の単離／精製によってカルバ
ペネムＣ４を得る。

【００４７】一般的に言って、フローシートＣで示した
合成の一層温和な条件は、フローシートＢで例示した合
成よりも一層広い範囲の官能基Ｒ^aの存在を許す。しか
し、ある場合には、スタナンＣ３のＲ^a置換基を保護形
または前駆体形で導入するのが有利である。前駆体置換
基からのＲ^a、たとえばヒドロキシメチルの最後の仕上
げはカルバペネム中間体Ｃ４上で遂行できる。保護基の
除去は最終化合物の一般式（Ｉ）を与える。上記最後の
仕上げおよび脱保護を次にさらに詳細に記載する。

【００４８】フローシートＣ

【化３２】

【００４９】ピリジルチオエステルであるアゼチジン−
２−オンＢ２は、カルバペネム製造においてよく知られ
た化合物である。Ｂ２をつくるのに有用な種々の合成ス
キームを当業者は想像できる。本発明で特に有用なの
は、フローシートＤに示した合成スキームであり、記号
Ｒは上記で定義した通りである。中間物Ｂ２製造のため
の工程は、たとえば米国特許第４，２６０，６２７号、
第４，５４３，２５７号；L. D. Camaら、Tetrahedron,
３９巻、２５３１頁（１９８３年）；R. N. Guthikonda
ら、J. Med. Chem.,３０巻、８７１頁（１９８７年）
（ここで引用文献とする）に記載の操作と類似してい
る。フローシートＤ

【化３３】

【化３４】

【００５０】２−オキソカルバペネム中間体Ｃ１の製造
工程は当該技術でよく知られており、D. G. Melillo
ら、Tetrahedron Letters,２１巻、２７８３頁（１９８
０年）；T. Salzmann ら、J. Am. Chem. Soc.,１０２
巻、６１６１頁（１９８０年）：L. M. Fuentes, I. Sh
inkai, T. N. Salzmann, J. Am. Chem. Soc., １０８
巻、４６７５（１９８６年）により十分詳細に説明され
ている。その合成も米国特許第４，２６９，７７２号、
第４，３５０，６３１号、第４，３８３，９４６号、第
４，４１４，１５５号（全て Merck and Co. Inc. に譲
渡され、ここで引用文献とする）に明示されている。

【００５１】上記のフローシートで示した一般合成は、
カルバペネムの６−位の保護された１−ヒドロキシエチ
ル置換基を示している。最後の脱保護後、１−ヒドロキ
シエチル置換基が得られ、これが大部分の場合好まし
い。しかし、ある種の２−側鎖を選択すると、全分子に
おける好ましい性質の最終的均衡は、かわりに６−（１
−フルオロエチル）残基の選択により増加できる。本発
明の範囲内である６−フルオロアルキル化合物の製造
は、カルバペネム抗菌化合物の製造技術でよく知られた
技術を使い簡単な方式で実施される。たとえば、J. G.
deVries ら、Heterocycles, ２３巻、８号、１９１５頁
（１９８５年）；ＢＥ９００７１８Ａ（Sandoz) ；日本
特許公報第６−０１６３−８８２−Ａ号（三楽オーシャ
ン）参照。

【００５２】一般式（Ｉ）の好ましい化合物において
は、Ｒ¹またはＲ²のいずれかは水素である。さらに好
ましくは、Ｒ¹が水素である。最も好ましい場合には、
Ｒ¹が水素で、Ｒ²が（R)-CH₃CH(OH)- または（R)-CH₃
CH(F)-である。Ｒ＝Ｈがふつうは好ましいが、Ｒ＝CH₃
が改良された化学安定性、水溶解度、または薬物動態学
的挙動を与え得る場合がある。置換基Ｒ＝CH₃ はどちら
の立体配置、すなわちα−またはβ−立体異性体である
ことができる。さらに、好ましい化合物においては、ビ
フェニルの５−位のＲ^aは水素以外のものである。

【００５３】基Ｒ^aの中で好ましいものはヒドロキシ基
でモノ置換されたＣ_1-4アルキル、例えばヒドロキシメ
チル、フォルミル、−COOKの様なカルボキシ、−CONH₂
の様なカルバモイル、−CH＝NOH の様なヒドロキシイミ
ノメチレンであり、又はシアノである。

【００５４】この好ましい置換に関連して、既知の合成
法を利用して、所期の如き１又はそれ以上のヒドロキシ
メチル基がビフェニル環上に得られる。例えば、ビフェ
ニルがフローシートＡＥに従って製造される場合、前駆
体置換基としてのメチル基は既知の手段および相当する
Ｂ１に反応した出発材料によって、出発材料ＡＥ１及び
／又はＡＥ２上の適当な位置に置換される。次いで、こ
のＢ１のメチル置換基は酸化されて、例えば、酸化クロ
ムでカルボン酸基に、又はＮ−ブロモスクシンイミドで
ブロモメチル基になる。前駆体置換基としてのメチル基
の酸化は、アゼチジン−２−オン或は後続のカルバペネ
ムのどちらにも共通の酸化条件で、アゼチジン−２−オ
ン上にビフェニルを置換することで有利に行なわれる。
カルボン酸基はボランテトラヒドロフラン錯体の様な還
元剤及びブロモメチル基の酢酸カリウムによるアセトキ
シメチル基への転換次いで加水分解を利用してヒドロキ
シメチル基に転換出来る。他の例としては、ビフェニル
をフローシートＡＡ乃至ＡＤに従って製造する場合、ア
ミノ置換基をハロゲンに転換し、このものをカルボン酸
部分に変換し、次いで上記の様にヒドロキシメチル基に
転換できる。これらはすべて既知の反応である。

【００５５】ビフェニル上の好ましいフォルミル置換は
スウェーン酸化によるＢ４のヒドロキシメチル置換から
得られる。例えば、異性体Ｂ４は塩化メチレン中、−７
０℃乃至室温で活性剤としてのトリエチルアミン及び塩
化オキザリル−ジメチルスルフォキサイドを使用して酸
化する。勿論、フォルミル置換の位置は異性体Ｂ４中の
ヒドロキシメチル基の位置に依存する。

【００５６】ビフェニル上の好ましい−CH＝NOH 置換基
は上記のフォルミル置換から便宜に得ることができる。
これは単にフォルミル置換化合物を適当な溶剤中、室温
でヒドロキシアミンに暴露することによって行なわれ
る。

【００５７】ビフェニル上の好ましいシアノ置換基は上
記の−CH＝NOH 置換から便宜に得ることができる。−CH
＝NOH 置換化合物を溶剤中、−７０℃で無水トリフルオ
ロ酢酸（Triflic anhydride)及びトリエチルアミンで脱
水する。ビフェニル上の好ましい−COOK置換基は上記ヒ
ドロキシメチル置換Ｂ３又は異性体Ｂ３から得ることが
できる。例えば、異性体Ｂ３をジョーンズ試薬で酸化し
て、ヒドロキシメチル置換体をカルボン酸基に転換す
る。ジョーンズ試薬での酸化はカルバペネムと共用出来
ず、従って最適には環化の前に行なわれる。環化の前
に、カルボン酸基は、カルバペネムの環化が出来る様
に、アリルエステルとして保護される。保護はアリルブ
ロマイドとトリエチルアミンでアルキル化して行なわれ
る。環化に続く脱保護は McCombie 及び Jeffrey、J. O
rg. Chem., 47 、p. 2505 (1983)記載の様に２−エチル
ヘキサン酸カリウムを含む溶液中で、パラジウム触媒反
応で行なわれる。このような溶液中での脱保護は所期の
カリウム塩を生ずる。

【００５８】好ましいカルバモイル、−CONH₂、はＢ３
からヒドロキシメチル基をジョーンズ試薬で上記の相当
するカルボン酸基に酸化することで得られる。このカル
ボン酸置換基は、有機溶媒中室温で１−エチル−３−
（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びアンモニア
と順次接触することでカルボキシアミド基（−CONH₂）
に転換される。置換アミド類は勿論アンモニアを相当す
る置換アミンに置き換えることによって得られる。カル
ボキシ置換は対照的に、このカルバモイル基はカルバペ
ネム環化の条件でも保護の必要はない。

【００５９】上記II型の好ましい基Ｒ^aで置換した化合
物はフローシートＣ記載の合成法を採ることで得られ
る。この場合、上記合成法はカルバペネムへのビフェニ
ル側鎖の結合前の中間体Ｃ３上で、又はその結合の後で
Ｃ４上で行なう事ができる。

【００６０】上記製造法に於て、カルバペネムの３−位
置のカルボキシル基及び８−位置のヒドロキシル基は最
後から２番目の製品が合成できるまで保護基で封鎖され
たままである。適当なヒドロキシル保護基、Ｐ′、はト
リ有機シリル基、例えばトリアルキルシリル、アリール
（アルキル）シリル、ジアリールアルキルシリル等、及
びカーボネート基、例えばアルキルオキシカルボニル及
び置換アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル及び置換ベンジルオキシカルボニル及びアリルオ
キシカルボニル及び置換アリルオキシカルボニル等であ
る。好ましい保護基はメトキシ−ｔ−ブチルフェニルシ
リル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル及びア
リルオキシカルボニルである。上記に加えて又は含めて
工程式に示した適当なカルボキシ保護基、Ｍ、を以下に
記載する。

【００６１】脱保護は通常の方法で行なわれる。フロー
シートＢに従って製造された化合物に対しては、脱保護
は２−エチルヘキサン酸カリウムと２−エチルヘキサン
酸又は逆にピロリジンの様なその他の適当な求核試薬を
含む溶液中で、パラジウム触媒反応で行なわれる。又
は、フローシートＣを経由して製造された化合物に対し
ては、脱保護は継続して行なわれる。このように、化合
物Ｃ４は先ず最初にテトラヒドロフランの様な有機溶剤
中０℃乃至周囲温度で数分間乃至数時間酢酸又は希ＨＣ
ｌなどの様な水性酸性条件に暴露される。脱シリル化さ
れたカルバペネムは通常の方法で分離されるが、より便
宜的には最終脱保護工程に掛けられる。このように、Na
HCO₃又は KHCO₃の様な無機塩基及び１０％Ｐｄ／Ｃの添
加によってｐ−ニトロベンジル保護基の分離及び式Ｉの
最終製品の生成が行なわれる。

【００６２】分子全体は電子的に平衡していなければな
らない。本発明の化合物中には４級窒素が存在するの
で、この場合、平衡するアニオンもまた必要である。こ
れは一般に COOM を COO^-とする事で行なわれる。然し
ながら、Ｍが、例えば、製薬的に許容されるエステルで
ある場合、対イオン（アニオン）Ｚ^-を準備する必要が
あり、又はアニオン性の置換基を利用することができ
る。１個以上の４級窒素が存在する場合、対イオンを準
備し、又はアニオン性の置換基を更に利用する必要があ
る。更に、４級窒素が既にCOOM＝ COO^-で平衡している
場合、アニオン性置換基を利用する事は本発明の範囲内
である。この場合、アニオン性置換基のための対イオン
（カチオン）を準備する必要がある事はよく理解され
る。然しながら、その様な選択をする事は、多くの適当
なアニオン性やカチオン性対イオンを利用できる当業者
にとって、技術範囲内である。

【００６３】上記定義に関連して、「アルキル」は直鎖
または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。「ヘテロ
原子」は独立の基準で選択したＮ、Ｓ、又はＯを意味す
る。「ヘテロアリール」は、基Ｒ^xとの関連で、特定の
かつ限定された意味を有し、単に、単環（monocyclic)
を意味する。

【００６４】単環ヘテロアリール基は少なくとも一個の
窒素原子を持ち、そして任意に多くても一個の酸素原子
又は硫黄ヘテロ原子が更に存在できる。この型のヘテロ
アリール基はピロール及びピリジン（１Ｎ）、及びオキ
サゾール、チアゾール又はオキサジン（１Ｎ＋１Ｏ又は
１Ｓ）である。最初の窒素及び酸素又は、例えば、チア
ジアゾール（２Ｎ＋１Ｓ）を形成する硫黄と共に更に窒
素が存在する時は、好ましいヘテロアリール基は、一個
以上の窒素がある時は、窒素ヘテロ原子だけが存在する
場合のものである。これらの典型的なものはピラゾー
ル、イミダゾール、ピリミジン及びピラジン（２Ｎ）及
びトリアジン（３Ｎ）である。

【００６５】ヘテロアリール基Ｒ^xは、上記定義のごと
く、常に任意にＲ^qでモノ置換されている、そして置換
は一個の炭素原子上又は一個のヘテロ原子上にあること
ができる、ただし後者の場合、ある種の置換基の選択は
適当でない事がある。本発明の特定の化合物を表Ｉおよ
びIIに列記する。表Ｉ

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【００６６】本発明のカルバペネム化合物類はそれ自身
で及びそれらの製薬的に許容される塩及びエステルの形
で動物及びヒトの細菌性感染の治療に有用である。述語
「製薬的に許容されるエステル又は塩」は本発明の化合
物のそれらの塩及びエステル形を意味し、製薬化学者に
自明のものである。即ち、それらは無毒性であり、その
化合物の薬物動力学的性質（パレット化性、吸収、分
布、代謝及び排泄）に好ましく作用するものである。よ
り実際的で、選択上重要な、その他の要素はバルク薬剤
の原材料価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性
及び流動性などである。便宜には、製薬組成物は活性成
分を製薬的に許容される担体と組合わせて調製される。
このように、本発明は製薬組成物及び本発明の新規カル
バペネム化合物を活性成分として利用する細菌性感染の
治療のための医薬組成物および治療方法にも関する。

【００６７】上記の製薬的に許容される塩は−COOMの形
を取り得る。Ｍはナトリウム又はカリウムの様なアルカ
リ金属カチオンである。製薬的に許容されるＭ用のその
他のカチオンはカルシウム、マグネシウム、亜鉛、アン
モニウム、又はテトラメチルアンモニウム、テトラブチ
ルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウ
ム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等
のアルキルアンモニウムカチオンである。

【００６８】本発明の新規カルバペネム化合物の製薬的
に許容されるエステルは既に当業化学者に自明である様
なものであり、例えば、米国特許第４，３０９，４３８
号の第９欄第６１行乃至第１２欄第５１行に詳細に記載
されている化合物が含まれ、ここに参考として組み入れ
られている。この様な製薬的に許容されるエステルとし
ては、生理学的条件下で加水分解された化合物、例え
ば、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタ
リジル、インダニル及びメトキシメチル、及び米国特許
第４，４７９，９４７号に詳細に記載されている化合物
が含まれ、ここに参考として組み入れられている。

【００６９】本発明の新規カルバペネム化合物はＣＯＯ
Ｍの形を取ることができ、ここでＭは容易に除去できる
カルボキシル保護基である。この様な以上の封鎖基は既
知のエステル基であり、カルボキシル基を上記合成工程
中保護的に封鎖するのに使用される。これら従来の封鎖
基は容易に除去できる。即ち、それらは、もし所望であ
れば、解裂或は分子中の残部のその他の破壊を引き起こ
さない手順で除去できる。その様な手順には、化学的加
水分解及び酵素的加水分解、化学的還元又は酸化剤によ
る温和な条件下での処理、遷移金属触媒及び求核剤によ
る処理、及び触媒的水素化が含まれる。その様なエステ
ル保護基はベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、シリ
ル例えばトリメチルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシ
リル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニ
ル、ｏ−ニトロベンジル及び４−ピリジルメチルを含
む。

【００７０】本発明の化合物は種々のグラム陽性菌及び
小範囲のグラム陰性菌に対して活性な価値ある抗菌剤で
あり、従って、ヒト及び獣医薬に利用出来る。本発明の
抗菌剤は医薬品としての用途に限定されず、すべての工
業分野、例えば動物飼料への添加剤、食品の保存剤、消
毒薬、及びバクテリアの繁殖の制御が望まれるその他の
工業システムに使用できる。例えば、それらは医療器具
や歯科器具上の有害なバクテリアの成長を破壊又は抑制
するために、溶液百万部当たり抗菌剤を０．１乃至１０
０部の濃度範囲の水性組成物として使用でき、そして工
業的利用、例えば、水性ペイント及び製紙の白水におけ
る殺菌剤として、有害なバクテリアの成長を抑制するた
めに使用され得る。

【００７１】本発明の化合物は種々の製薬製剤として使
用できる。それらはカプセル、粉末形態、溶液形態或は
懸濁液形態として使用され得る。それらは種々の方法で
投与される。基本的には局所的又は注射による非経口的
（静脈内的又は筋肉的）方法が含まれる。

【００７２】注射用組成物はアンプル状の単位投与形態
で又は複数投与形態のコンテナーとして製作される。こ
の組成物は懸濁液、溶液、又は油性又は水性溶媒中のエ
マルジョンとして使用でき、そして調合剤を含むことが
できる。又は、活性成分は、摂取の時に、滅菌水の様な
適当な媒体で再構成するために粉末形態である事も出来
る。局所投与剤は軟膏、クリーム、ローション、塗布
剤、または粉末として、親水性又は疎水性に調製するこ
とができる。

【００７３】投与されるべき投与量は処置される対象物
の条件やサイズ、並びに投与の経路及び頻度、一般的な
感染に好ましい注射による筋肉経路に広範囲に依存す
る。このような事は、然しながら、抗菌剤技術における
既知の処置の原理に従って、医師の裁量に任される。そ
の他正確な投与量決定に影響する要素は、感染の性質及
び処置される個体に特有な素姓とは別に、本発明の選ば
れた種の分子量である。

【００７４】ヒト用組成物は、液状又は固体状に関わら
ず、活性成分を０．１乃至９９％含むことが出来、好ま
しい範囲は約１０乃至６０％である。この組成物は一般
に活性成分を約１５mg乃至約１５００mg含む。然しなが
ら、通常約２５０mg乃至１０００mgの投与量が好ましく
使用される。筋肉投与の場合、単位投与剤は普通滅菌水
溶液中の又は溶液用に意図された溶解性の粉末形態中の
純化合物Ｉである。

【００７５】化合物Ｉの抗菌剤の投与の好ましい方法は
静脈内注入（i. v. infusion) 、静脈内ボーラス投与
（i. v. bolus)、筋肉注射（i. m. injection)である。

【００７６】成人に対しては、体重１kg当たり式Ｉの抗
菌剤化合物５乃至５０mgを１日に２乃至４回投与するの
が好ましい。好ましい投与量は１日当たり式Ｉの抗菌剤
化合物２５０mg乃至１０００mgを２回（b. i. d.) 、３
回（t. i. d.) 又は４回（q.i. d.) である。より特定
的には、温和な感染に対しては２５０mg t. i. d. 又は
q. i. d. を勧める。高度にかかりやすいグラム陽性菌
に対する中程度の感染には５００mg t. i. d. 又は q.
i. d. の投与量が勧告される。生体に対して厳しい、生
命を脅かす感染には抗菌剤にたいしては上限の感度で、
１０００mg t.i. d. 又は q. i. d. の投与量が勧告さ
れる。

【００７７】小人に対しては、体重１kg当たり５乃至２
５mgを１日に２乃至４回投与するのが好ましい。１０mg
／kg t. i. d. または q. i. d. の投与量が通常勧告さ
れる。

【００７８】式Ｉの抗菌剤化合物はカルバペネム類又は
１−カルバデチアペネム類として知られる広い群に属す
る。天然産のカルバペネム類はデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）として知られる腎臓の酸素によって敏感に攻
撃され得る。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤の
効力を減少するかもしれない。一方、本発明の化合物は
それらの攻撃に対して顕著に影響を受けることが少な
い。そしてそれ故に、ＤＨＰ抑制剤を使用する必要がな
い。然しながら、それらの使用は本発明の一部として任
意であり、考慮されるものである。ＤＨＦ抑制剤及びそ
のカルバペネム抗菌剤との共用は先行技術〔欧州特許出
願第７９１０２６１６．４号、１９７９年７月２４日出
願（特許第０００７６１４号）、及び同第８２１０７１
７４．３号、１９８２年８月９日出願（公告第００７２
０１４号）参照〕に開示されている。

【００７９】本発明の化合物は、ＤＨＦ抑制剤が所望さ
れ又は必要である所では、上記特許及び公告公報に記載
の適当なＤＨＦ抑制剤と共に組合わせて使用される。こ
の様に、引用された欧州特許出願が１．）本カルバペネ
ム類のＤＨＦ感受性を測定する手順を決め、そして
２．）適当な抑制剤、組合わせ組成物及び処置の方法を
開示している範囲内で、それらはここに参考として組入
れられる。式Ｉの化合物のＤＨＦ抑制剤との好ましい重
量比は組合わせ組成物中で約１：１である。好ましいＤ
ＨＦ抑制剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩であ
る。

【００８０】特に断りのない限り以下の実施例中のすべ
ての温度はセ氏度（℃）である。実施例１

【化３５】工程（ａ）新たに蒸留した乾燥ＴＨＦ４０cc中のカルボン酸誘導体
１Ｂの２．１３ｇ（７．６８ミリモル）（D. J. Byron,
et al. J. Chem. Soc. (C) 、８４０（１９６６）にし
たがって調製した）攪拌した部分的溶液に室温でゆっく
りと慎重にＴＨＦ中の１Ｍボラン−テトラヒドロフラ
ン錯体（１５．４ml、１５．４ｍモル）の溶液に加え
た。得られた混合物を、一晩中室温で窒素の不活性雰囲
気下で攪拌し、次いでメタノールで慎重に停止させた。
この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を真空で乾燥して約
２ｇ（１００％）の粗アルコール１Ｃを得た。それは更
に精製することなしに使用することができる。１Ｃの精
製はシリカ上で、溶離液としてCH₂Cl₂−Et₂O（２０：
１）を使用して行うことができる。ＮＭＲ（CDCl₃)δ：
4.74（s, -CH₂O-)、7.42-7.72 (m, 8Ar-H)。

【００８１】工程（ｂ）篩乾燥したＤＭＦ２５ml中の工程（ａ）からのカービノ
ール１Ｃ２．３ｇ（８．９ｍモル）の攪拌した溶液に室
温で、１．３５ｇ（１３．４ｍモル）のトリエチルアミ
ン及び２．０２ｇ（１３．４ｍモル）のｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリドを加えた。得られた混合物を室温で
窒素の不活性雰囲気下に１．５時間攪拌した。この後、
混合物をEt₂O／氷−H₂O ／２ＮＨＣｌの間で分配し、
有機層を分離した。それを、氷−H₂O で２回次に飽和塩
化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過しそして蒸発させた。石油−エーテル（３０°−６０
℃）−CH₂Cl₂（１０：１）で溶離するシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィによって精製して生成物３の３．
１６ｇ（９４％）を得た。ＮＭＲ（CDCl₃)δ： 0.12 (s, Si(CＨ ₃)₂)、0.96 (s, S
iC(CＨ ₃)₃、47.8 (s,OCＨ ₂)、7.32-7.74 (m,Ar-Ｈ) 。

【００８２】実施例２

【化３６】５mlの新たに蒸留した乾燥ＴＨＦ中の１Ｄ（５６２mg、
１．４９ｍモル）の攪拌された溶液を５４．５mg（２．
２３ｍモル）のマグネシウム削り屑及び５μｌのジブロ
モエタンで、窒素の不活性雰囲気において室温で５．５
時間処理した。次に、グリニャール試薬のこの溶液を、
５ml乾燥ＴＨＦ中のピリジルチオエステル誘導体２Ａ
（５２７．８mg、０．７５ｍモル）の溶液に０℃におい
て窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を０℃で１５
分間攪拌した後、 EtoAc／氷／１ＭNH₄Cl (aq.) の間で
分配し、有機層を分離しした。それを氷−H₂O ／５Ｎ
NaOHで洗った後飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。Et
₂Oで溶出するプレート層クロマトグラフィによって精製
して５０１．２mg（７５％）の２Ｂを得た。ＩＲ(CH₂Cl
₂)１７４５、１６８５、１６１０cm^-1。

【００８３】実施例３

【化３７】メタノール８ml中の実施例２において調製されたホスホ
ラン２Ｂの５０１．２mg（０．５６ｍモル）及び１６０
μｌ濃硫酸の混合物を０℃で窒素の不活性雰囲気におい
て１．０時間マグネットで攪拌した。この後、その混合
物を EtoAc／氷−H₂O ／飽和 NaHCO₃ (aq.) 溶液の間で
分配し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発し、真空
中で乾燥し、４４３mg（＞１００％）の粗生成物を得
て、それを更に精製することなしに使用することができ
た。ＩＲ(CH₂Cl₂)１７４５、１６５７、１６１０cm^-1。

【００８４】実施例４

【化３８】ヒドロキノンの結晶を含む乾燥キシレン３０ml中の実施
例３において調製した粗ホスホラン３Ａ（４３７．４m
g、０．５６ｍモル）の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で
８４分間１４０℃で過熱した。この後、混合物を冷却
し、次いでそれを減圧下で蒸発させた。ＰＬＣ〔１展開
CH₂Cl₂ ／EtOAc （５：１）〕によって残渣を精製して
１９０．５mg（６８％）の４Ａを油状物として得た。ＩＲ(CH₂Cl₂)１７７０、１７５０、１７２５cm^-1。ＮＭＲ（CDCl₃)δ： 1.51 (d, CH₃)、3.25 (dd, 1-H-
1)、3.47 (dd, 1-H-1)、3.45 (dd, 1-H-6)、4.31 (dt,
1-H-5)、4.76 (bs, 2H, -CＨ ₂OH)、7.3-7.58 (m,8-Ar
H); ＵＶ：λ_max（ジオキサン）３０７nm。

【００８５】実施例５

【化３９】１．５ml無水 CH₂Cl₂ 中の１９μｌ（０．２２ｍモル）
のオキサリルクロリドの攪拌された溶液に、Ｎ₂雰囲気
下−７８℃で１９．７μｌ（０．２７ｍモル）の無水Ｄ
ＭＳＯを加えた。得られた溶液を−７８℃で４分間攪拌
し、次いで、１．０ml無水 CH₂Cl₂ 中の１００mg（０．
２０ｍモル）のアルコール４Ａの溶液を加えた。得られ
た黄色溶液を−７８℃で１５分間攪拌した後、７６μｌ
（０．５５ｍモル）のトリエチルアミンを加えた。得ら
れた溶液を−７８℃で２５分間攪拌した後、EtOAc と氷
／２．０Ｎ水性ＨＣｌ溶液の間に分配した。有機層を食
塩水で洗浄し、無水 NaSO₄で乾燥し、そして減圧下で濾
過及び濃縮して９４．４mgのアルデヒド８を黄色フィル
ム状物として得た。ＩＲ(CH₂Cl₂)：１７８０、１７４５、１７２０、１７０
０cm^-1； 300 MHz¹H-NMR(CDCl₃)δ： 1.50 (d, J=8.2
Hz, CＨ ₃)、3.31 (m, 2-H-1) 、3.45 (dd, J=2.8, 8.4
Hz, 1-H-6) 4.31 (td, 1-H-5) 、4.67 (m, 1-H-8 and
CＨ ₂CH=CH₂)、5.29 (m, CH₂CH=CＨ ₂)、 5.90 (m, CH₂C
Ｈ=CH₂) 、 7.37-7.98 (m, phenyl-Ｈ)、10.08 (s，-CＨ
O)。

【００８６】実施例６

【化４０】４ml無水アセトニトリル中の９４．４mg（０．１９モ
ル）のアルデヒド５Ａの攪拌された溶液に０℃で窒素雰
囲気下に１０２mg（０．３４ｍモル）のシアノメチレン
トリフェニルホスホランを加えた。得られた溶液を室温
で３時間攪拌した後、真空下で濃縮して黄色フィルム状
物を得、それをＰＬＣ（２×１０００μ２０×２０cmシ
リカゲルＧＦ；１：１、ヘキサン類：EtOAc ）によって
精製して２つの生成物：トランス６Ａ；４４．６mgの透明なフィルム状物、ＩＲ(CH₂Cl₂)：２２１０、１７８０、１７４５、１７２
０cm^-1； 300 MHz NMR(CDCl₃) δ： 1.50 (d, J=6.2 H
z, CＨ ₃)、3.30 (m, 2H-1)、3.44 (dd, J=2.9,8.4 Hz,
CHCＨC=O)、 4.32 (td, CHCＨCH₂)、 4.65 (m, 1H-8 a
nd CＨ ₂CH=CH₂)、5.30 (m, CH₂CH=CＨ ₂)、 5.87 (m, CH
₂CＨ=CH₂) 、5.92 (d, J=16.5 Hz, CH=CHCN) 、 7.27-
7.63 (m, phenyl-Ｈ and CＨ=CHCN)。ＵＶ：λ
_max（ジオキサン）３０９nm；及びシス６Ａ；２２．３mgの透明なフィルム状物、 300 MHz NMR(CDCl₃): δ： 5.48 (d, J=12.1 Hz, CH=
CＨCN) 、7.68 (d, J=12.1 Hz, CＨ=CHCN)、を得た。

【００８７】実施例７

【化４１】 CH₂−Cl₂−EtOAc(１：１）６ml中の１００．６mg
（０．２ｍモル）の４Ａの攪拌された溶液に、室温で３
１．５mg（０．１２ｍモル）のトリフェニルホスフィ
ン、４６．２mg（０．０４ｍモル）のテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム、３１．７mg（０．２２ｍ
モル）の２−エチルヘキサン酸、及びEtOAc 中の０．５
Ｍカリウム２−エチルヘキサノエートの４４０μｌ
（０．２２ｍモル）を加えた。得られた混合物を窒素雰
囲気下、室温で２．５時間攪拌した。分離した生成物を
８mlのEt₂O−EtOAc(１：１）で摩砕し、遠心及び上澄み
のデカンテーションによって集めた。この固形物を１０
ml Et₂O で同様に洗浄し、乾燥して１０９．４mgの粗生
成物を得た。２個の１０００μプレート〔１展開 H₂O−
MeCN（５：１）〕における逆相−プレート層クロマトグ
ラフィーによって精製してMeCN−H₂O （４：１）による
抽出及び凍結乾燥の後、３７．６mg（４５％）の７Ａを
得た。ＩＲ（ヌジョール）１７５０ and １５９５cm^-1； NMR
(D₂O)δ： 1.32 (d,Me) 、3.12 (dd, 1-H-1)、3.48 (a
pp dd, 1-H-1)、3.54 (app dd, 1-H-6)、4.34(m, H-5 a
nd H-8) 、4.72 (s, 2H)、 7.6 (m, 8-Ar-Ｈ）；Ｕ
Ｖ：λ_max(H₂O) ２９７nm、２５７nm。

【００８８】実施例８

【化４２】氷−H₂O 浴中で冷却された２３０mlジオキサン及び７７
ml H₂O中の３−ニトロ−４−アミノ−ビフェニル（１
３．８５ｇ、６４．７ｍモル）〔C. Dell' Erba,G. Gar
barino, 及び G. Guanti, Tetrahedron,２７、１１３
（１９７１）。〕に記載されている手順に従って調製さ
れた〕に、１２．９ml５Ｎ NaOH (aq.)（６４．７ｍモ
ル）及び次に一滴づつ１２．４１ｇ（７７．７ｍモル）
臭素を連続して加えた。添加が完了したとき、氷−H₂O
浴を取り除き、混合物をさらに２時間攪拌した。この
後、混合物を高真空下で濃縮し、H₂O を加え、不溶解性
物質を吸引濾過によって集め、水で洗った。固形物を真
空中で乾燥して１９．６ｇの粗生成物を得た。MeOH−CH
₂Cl₂−pet ・エーテルから再結晶化させて単に８．７８
ｇ（４６．５％）の３−ブロモ−４−アミノ−５−ニト
ロ−ビフェニル； NMR(CDCl₃) δ： 6.65 (bs, 2 NＨ)
、7.44 (m, 5 Ar-Ｈ) 、7.98 (d, 1-Ar-Ｈ) 、and 8.3
8 (d, 1-Ar-H)、を得た。溶離液としてCH₂Cl₂−pet ・
エーテル（１：１）を使用する母液のシリカゲルにおけ
るクロマトグラフィーによってさらに７．６ｇの生成物
を得た。一緒にした収率は８６．７％であった。

【００８９】実施例９

【化４３】氷−H₂O 中で冷却した１５ml濃硫酸中の亜硝酸ナトリウ
ム７５９mg（１１ｍモル）の攪拌された溶液に３０ml熱
氷 HOAc 中の実施例９からの２．９２ｇ（１０ｍモル）
のビフェニルアミンの誘導体の溶液を加えた。得られた
混合物を氷−H₂O 浴温度で２０分間攪拌した。氷−H₂O
浴を除去し、１．２７ｇ（２０ｍモル）銅粉を加え、混
合物をさらに２時間攪拌した。不溶解性物質を、予備成
形されたセライトパッドを通して吸引濾過し、Et₂Oで洗
った。濾液をEt₂O／氷−H₂O ／５Ｎ NaOHの間で分配し
そして有機相を分離し、飽和 NaCl 溶液で洗い、Na₂SO₄
で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、石油エ
ーテル−CH₂Cl₂（２：１）で溶離される５０ｇのＥＭ−
６０シリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精
製して２．２ｇ（８０％）の３−ブロモ−５−ニトロ−
ビフェニルを得た。 NMR(CDCl₃) δ： 7.54 (m, 5 Ar-Ｈ) 、8.05 (d, 1-Ar
-Ｈ) 、8.34 (d, 1-Ar-H)、and 8.38 (d, 1-Ar-H)。

【００９０】実施例１０

【化４４】１５０mlの無水エタノール中の７．６２ｇ（２７．５ｍ
モル）の３−ブロモ−５−ニトロビフェニルと１８．６
２ｇ（８２．５ｍモル）の塩化第一スズ二水和物の攪拌
された混合物を窒素雰囲気の下に１．５時間還流した。
この後、混合物を濃縮し、Et₂O／氷／５Ｎ NaOHの間に
分配した。有機相を分離し、飽和 NaCl溶液で洗い、Na₂
SO₄上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生成物をC
H₂Cl₂−石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルに
おけるクロマトグラフィーによって精製して５．９ｇ
（８７％）の３−ブロモ−５−アミノビフェニル； NMR
(CDCl₃) δ： 3.8 (bs, 2NＨ) 、 6.82 (m, 1Ar-Ｈ) 、
7.15 (t,1Ar-Ｈ) 、7.48 (m, 6Ar-H) 、を得た。

【００９１】実施例１１

【化４５】氷−H₂O 浴で冷却された１０ml conc. H₂SO₄中の１．０
８ｇ（１５．６ｍモル）のNaNO₂の攪拌された溶液に、
４０ml HOAc 中の３．６７ｇ（１４．９ｍモル）の３−
ブロモ−４−アミノビフェニルの溶液を滴々加えた。添
加が完了したとき、混合物をさらに１０分間０℃で攪拌
し、次いで、４３ml H₂O中の４．０ｇ（２１．７ｍモ
ル）の KPF₆を加えた。得られた混合物を１０分間熱を
加えないで攪拌し、分離された生成物を吸引濾過によっ
て集め、冷H₂O で十分に洗った後、８０ml Et₂O−MeOH
（４：１）で洗い、一晩中真空で乾燥して５．８７ｇ
（９７％）のジアゾニウムヘキサフルオロホスフェート
誘導体を得た。融点１５７℃（分解）；ＩＲ（ヌジョール）２２９５cm^-1； NMR (d₆-DMSO)δ：
7.66 (m, 3Ar-Ｈ) 、7.88 (m, 2Ar- Ｈ) 、 8.88 (m,
1Ar-Ｈ) 、9.0 (m, 1Ar-Ｈ) 、and 9.16 (m, 1Ar-Ｈ)
。

【００９２】実施例１２

【化４６】４０mlデカン中の４．０４ｇ（１０ｍモル）のジアゾニ
ウム塩の攪拌された懸濁液を窒素雰囲気下に１０分間１
７０℃油浴状中に浸した。この混合物を冷却し、次にセ
ライトを通して濾過し、Et₂Oで洗った。濾液をEt₂O／氷
−H₂O ／飽和NaHCO₃(aq.) 溶液の間に分配し、有機相を
分離し、飽和 NaCl 溶液で洗い、Na₂SO₄上で乾燥し、濾
過し、そして蒸発した。残渣を石油エーテル溶媒を用い
るシリガケルにおけるクロマトグラフィーによって精製
して２．５１ｇ（１００％）の３−ブロモ−５−スルオ
ロビフェニル；NMR (CDCl₃) δ： 7.2 (m, 2Ar-H) an
d 7.48 (m, 6Ar-Ｈ) ；ＭＳ：ｍ／ｅ２５２、２５０
（Ｍ⁺) 、を得た。

【００９３】実施例１３

【化４７】実施例１２において既に記載したように、３−ブロモ−
５−アミノビフェニルを、４ml conc. H₂SO₄及び１０ml
HOAc 中の３８０mg（５．５ｍモル）の NaNO₂でジアゾ
化した。攪拌した混合物に１０mlのH₂O を添加し、窒素
雰囲気の下に１．２５時間７０℃で加熱した。冷却した
混合物をEt₂O−H₂O の間に分配し、有機相を分離し、H₂
O(２回）で洗った後、氷／飽和NaHCO₃(aq.) 溶液及び飽
和 NaCl 溶液で洗い、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そし
て蒸発した。残渣を、CH₂Cl₂−石油エーテル（１：１）
及びCH₂Cl₂−石油エーテル（３：１）を用いるシリカゲ
ルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して
９９５mg（８０％）の３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ビ
フェニルを得た。 NMR (CDCl₃) δ： 5.32 (bs, OＨ) 、7.02 (m, Ar-H) a
nd 7.4 (m, Ar-H)。

【００９４】実施例１４

【化４８】１０ml篩乾燥したＤＭＦ中の９９５mg（４ｍモル）の３
−ブロモ−４−ヒドロキシビフェニルの攪拌した溶液に
６１．１％のＮａＨ鉱油分散液１７３．３ｍｇ（４．４
ｍモル）を加えた。得られた混合物を室温で窒素雰囲気
の下に１０分間攪拌し、１．７１ｇ（１２ｍモル）の正
味のＭｅＩを加えた。この混合物を室温で０．５時間さ
らに攪拌した。この混合物を氷−H₂O 上に注ぎ、Et₂Oで
抽出した。抽出物を氷−H₂O （２回）で洗い、次に飽和
NaCl 溶液で洗い、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして
蒸発した。残渣を石油エーテル溶媒を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製して８４２mg（８０
％）の３−ブロモ−５−メトキシビフェニル；NMR (CDC
l₃)δ： 3.87 (s, OCＨ ₃)、7.07 (m, 2Ar-H) 、7.48
(m, 6Ar-H) 、を得た。

【００９５】実施例１５

【化４９】４ml篩乾燥したＤＭＦ中の３７２mg（１．５ｍモル）の
３−ブロモ−５−ヒドロキシビフェニル及び３３９．１
mg（２．２５ｍモル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リドの攪拌した溶液に、室温で窒素雰囲気の下に２２
７．７mg（２．２５ｍモル）のトリエチルアミンを加え
た。得られた混合物をさらに１．７５時間攪拌した。混
合物をEt₂O／氷−H₂O ／２Ｎ HCl(aq.)の間に分配し、
有機相を分離し、氷−H₂O （３回）と飽和 NaCl 溶液で
洗い、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をＰＬＣ〔１展開石油エーテル〕によって精製して
５００mg（９２％）の３−ブロモ−５−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシビフェニルを得た。 NMR (CDCl₃) δ： 0.14 (s, Si(CＨ ₃)₂)、 1.0 (s, SiC
(CＨ ₃)₃)、 6.98 (m,Ar-Ｈ) 、and 7.44 (m, Ar-Ｈ) 。

【００９６】実施例１６

【化５０】１２０mlアセトン中の１１．１ｇ（６９．４ｍモル）の
カリウムエチルキサンテートの攪拌した溶液に０℃で窒
素雰囲気の下に実施例１１からの２０ｇ（４９．４ｍモ
ル）のビフェニルジアゾニウム塩を一度に全部加えた。
この混合物を０℃で１．３時間そして室温で０．７５時
間攪拌した。この混合物をEt₂O／氷−H₂O の間で分配
し、有機相を分離し、食塩水で洗い、Na₂SO₄／MgSO₄上
で乾燥し、濾過し、茶褐色油状物になるまで蒸発させ
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
して３．５ｇの純粋な３−ブロモ−５−エチル−キサン
チルビフェニルを得た。 NMR (CDCl₃) δ： 1.36 (t, CＨ ₃)、 4.62 (q, OC
Ｈ ₂)、7.3-7.7 (m, Ar-H)。

【００９７】実施例１７

【化５１】無水ＴＨＦ１４０ml中の実施例１６からのキサンテート
誘導体１０．７９ｇ（３０．７ｍモル）の攪拌溶液に０
℃で窒素雰囲気の下に６．１ml（９２ｍモル）のエチレ
ンジアミンを加え、この混合物をさらに１０分間攪拌し
た。この後、５．４ml（８６ｍモル）のメチルヨージド
を加え、氷−H₂O 浴を除去し、混合物を１時間以上攪拌
した。この混合物をEt₂O／氷−H₂O の間に分配し、有機
相を分離し、食塩水で洗い、Na₂SO₄／MgSO₄上で乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を蒸留によって精
製して５．８２ｇ（６８％）の３−ブロモ−５−メチル
チオビフェニルを得た。 NMR (CDCl₃) δ： 2.25 (s, SCＨ ₃)、7.36-7.56 (m, Ar
-H); ＭＳ： m/e ２８０、２７８（Ｍ⁺) 。

【００９８】実施例１８

【化５２】１５ml１，２−ジクロロエタン中の１．１９ｇ（５．８
４ｍモル）の８５％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸及び
１．２４ｇ（４．４９ｍモル）の３−ブロモ−４′−ア
セチルビフェニル〔E. Berliner 及び E. A. Blommers,
ＪＡＣＳ，７３、２４７９（１９５１）に従って調製さ
れた〕の攪拌混合物を窒素雰囲気の下に１７時間にわた
って還流した。冷却混合物をEt₂O／氷−H₂O ／５％ Na₂
S₂O₃(aq.) 溶液の間に分配し、有機相を分離し、氷−H₂
O ／飽和 NaHCO₃(aq.)溶液で洗い、次いで飽和 NaCl 溶
液で洗い、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして蒸発し
た。残渣をＰＬＣ〔１展開CH₂Cl₂−石油エーテル〕によ
って精製して１．０９ｇ（８３％）の３−ブロモ−４−
アセトキシビフェニルを得た。

【００９９】実施例１９

【化５３】１０mlメタノール中の１．０７ｇ（３．６７ｍモル）の
３−ブロモ−４−アセトキシビフェニルの攪拌溶液に、
室温で窒素雰囲気の下にメタノール中の４．４Ｍナトリ
ウムメトキシド０．９２ml（４ｍモル）を加えた。この
混合物を２０分間攪拌し、Et₂O／氷−H₂O ／２Ｎ HCl(a
q.) の間に分配し、有機相を分離し、飽和 NaCl 溶液で
洗い、そして次に、氷−H₂O ／飽和 NaHCO₃(aq.)溶液で
洗い、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
生成物を真空中で乾燥して１．０５ｇの粗３−ブロモ−
４′−ヒドロキシビフェニルを得、それをさらに精製す
ることなしに使用した。

【０１００】実施例２０

【化５４】工程（ａ）１５mlのＤＭＦ中の８１６μｌ（６．２ｍモル）の９０
％ｔ−ブチルナイトライトの攪拌溶液に６５℃で窒素雰
囲気の下に１０mlＤＭＦ中の９０５mg（３．１ｍモル）
３−ブロモ−３′−ニトロ−４′−アミノビフェニル
〔C. Dell' Erba,G. Garbarino, and G. Guanti, Tetra
hedron,２７、１１３（１９７１）〕の溶液を滴々と６
分間かけて加えた。この混合物をさらに前記のように８
分間攪拌した。冷却した混合物をEt₂O／氷−H₂O の間に
分配し、有機相を分離し、氷−H₂O で２回次に飽和 NaC
l 溶液で洗い、Na₂SO₄によって乾燥し、濾過し、蒸発さ
せた。残渣をCH₂Cl₂−石油エーテル溶媒を用いるフロリ
シルクロマトグラフィーによって精製して３−ブロモ−
３′−ニトロビフェニルの定量的収率を得た。 NMR (CDCl₃) δ； 7.32-8.43 (m, Ar-H)。実施例１０、１１及び１２で略述した同様な手順を用い
て、３−ブロモ−３′−フルオロビフェニルを得た。

【０１０１】実施例２１

【化５５】実施例１３〜１５で略述した手順に類似する様式で、実
施例２０からの３−ブロモ−３′−アミノ−ビフェニル
を３−ブロモ−３′−ｔ−ブチルジメチルシロキシビフ
ェニルに転換した。

【０１０２】実施例２２

【化５６】既に略述した手順を用いて、実施例２０のジアゾニウム
塩を３−ブロモ−３′−メチルチオビフェニルに転換し
た。

【０１０３】実施例２３

【化５７】３−ブロモ−４′−アセトアミドビフェニルを C. Del
l' Erba等、Telrahedron,２７、１１３（１９７１）の
方法に従って調製しそして既に略述した手順を用いて上
で述べた３つの３−ブロモ−４′−置換ビフェニル誘導
体に転換した。

【０１０４】実施例２４

【化５８】３−ブロモ−５−フルオロ−４′−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−ビフェニルを既に略述した手順を用いて
４行程で調製した。

【０１０５】実施例２５

【化５９】３−ブロモ−５−フルオロ−４′−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−メチルビフェニルを前記手順を用いて上
で略述したように合成した。

【０１０６】実施例２６

【化６０】上で述べた３つの３−ブロモ−５−フルオロ−４′−置
換ビフェニル誘導体を前記標準手順によって調製した。

【０１０７】実施例２７

【化６１】工程（ａ）氷水浴中で、硫酸４４．３ml中の亜硫酸ナトリウム
（４．４ｇ；６３．９mmol）の溶液に、攪拌しながら、
氷酢酸１７６．７ml中の３−アミノ−５−ブロモビフェ
ニル（１５．０ｇ、６０．１mmol）の溶液を３０分間に
わたって加えた。この溶液を、さらに１０分間攪拌し
た。このジアゾニウム塩の溶液を、４８％ HBrの７８．
６ml中の臭化銅（Ｉ）（９．５ｇ、６６．３mmol）の溶
液に室温において攪拌しながら加え、この反応混合物を
窒素雰囲気下で４５分間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテ
ル）によって反応が完了していることが判った。５Ｎの
NaOH−氷水溶液１．５リットルを加えて反応を停止し、
水性部分（pH６．５）をエーテル２リットルで抽出し
た。この抽出物を食塩水で３回洗浄し、溶剤を真空中で
除去して、褐色油状物１８．６ｇを得た。この粗生成物
をシリカゲルを用いヘキサンで溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製した。高Ｒf の生成物は
３，５−ジブロモビフェニル〔１５．６ｇ、（８３．１
％）〕であり、低Ｒf 生成物は３−ブロモビフェニル
〔０．７ｇ〕であった。 ¹Ｈ−ＮＭＲ (300 MHz, CDCl₃, ppm)：δ 7.36-7.54
(m, 5H); 7.6-7.68 (m,3H)。

【０１０８】工程（ｂ）窒素雰囲下において、−７８℃の乾燥ＴＨＦ５ml中の
３，５−ジブロモ−ビフェニル（０．５ｇ、１．６０mm
ol）の溶液に、攪拌しながらｎ−ブチルリチウムの２．
５Ｍ溶液の０．６７ml（１．６８mmol）を加えた。透明
な黄色溶液を得た。５分間攪拌した後に、ＴＨＦ１．０
ml中のSO₂(g)（０．１２ｇ）の溶液を注射器で加えた。
反応がほとんど完了していることをＴＬＣで確認した。
この反応混合物に、攪拌しながら２，４，６−トリイソ
プロピルベンゼンスルホニルヒドロキシルアミン（０．
５７ｇ、２．０mmol）を加え、１５分間攪拌した。ＴＬ
Ｃによって、反応が完了していることを確認した。アミ
ノ化剤（４５．３mg、０．１mmol）をさらに加え、反応
物を１５分間攪拌した。この方法を繰り返し、次に反応
混合物を酢酸エチル／氷水で分配した。有機層を分離
し、水１０mlで３回洗浄し、次に食塩水１０mlで３回洗
浄した。有機層を MgSO₄で乾燥し、濾別し、溶剤を真空
中で除去して、粗生成物１．０ｇを得た。残渣を、ジク
ロロメタン−酢酸エチルで溶離するプレート層クロマト
グラフィで精製して、３００mg（６０％）の精製物を得
た。 ¹ＨＮＭＲ (200 MHz, DMSO, ppm) ：δ 7.47-7.59
(m, 3H)、7.71-7.78 (m,2H) 、7.95 (m, 1H)、8.08-8.1
3 (m, 2H)ＩＲ：（nujol)３３７０、３２７５cm^-1 ＭＳ：（m/e)３１３、３１１（Ｍ⁺)

【０１０９】工程（ｃ）３−ブロモ−５−スルホニルビフェニル（０．１１ｇ、
０．３６mmol）、Pd(PPh₃)₄（８．４mg、７．３μmol)
及びトリフェニルホスフィン（１．０mg、３．８μmol)
のトルエン１．３３ml中の混合物を攪拌し、窒素でパー
ジして脱ガスを行なった。トルエン０．３０μｌ中のヘ
キサメチルジすず（１３０．８mg、０．４０mmol）の溶
液を注射器で加え、この溶液を窒素雰囲気下で２時間還
流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル／氷／水／Na
HCO₃水溶液で分配した。有機層を分離し、１０％NaHCO₃
の冷（０℃）水溶液１０mlで３回洗浄し、食塩水１０ml
で２回洗浄した。 MgSO₄で乾燥し、濾別し、真空中で濃
縮した。黄橙色の油状の粗生成物を、CH₂Cl₂：EtOAc
（３０：１）で溶離するシリカゲルプレート上のクロマ
トグラフィで精製して、白色泡体の精製物９５mg（６
６．１％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ (300 MHz, CDCl₃, ppm)：δ 0.38 (s, 9H)
、4.96 (bs, 2H) 、7.35-7.48 (m, 3H) 、7.55-7.59
(m, 2H) 、7.85 (m, 1H)、8.0 (m, 1H) 、8.06 (m, 1
H)。ＩＲ：(CH₂Cl₂)３４３０、３３３５cm^-1。

【０１１０】工程（ｄ） MeCNの０．５ml中の、スルホンアミド（２５mg、０．０
８mmol）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．
６０mg、４．０μmol)及びＮ−tert−ブチルジメチルシ
リル−Ｎ−トリフルオロメチルアセトアミド（２０．７
μｌ、８８μmol)を窒素雰囲気下で２時間還流した。反
応混合物を冷却し、EtOAc ／氷／水／NaHCO₃（水溶液）
で分配した。有機層を分離し、稀 NaHCO₃ 水溶液１０ml
で３回、次に食塩水１０mlで３回洗浄し、 MgSO₄で乾燥
し、濾別し、真空中で濃縮して粗生成物２７mgを得た。
これを、シリカゲルプレート（１０００μ）上でCH₂C
l₂：ヘキサン（９：１）で溶離するクロマトグラフィー
にかけて、生成物２４mg（７０．３％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ (200 MHz, CDCl₃, ppm)：δ 0.28 (s, 6H)
、0.94 (s, 9H)、4.46(bs, 1H) 、7.43-7.60 (m, 5H)
、7.89 (m, 1H)、7.99 (m, 1H)、8.03 (m, 1H)。

【０１１１】工程（ｅ）ＤＭＦ０．４３ml中のシリル化スルホンアミド（４
２．７mg、０．１mmol）の溶液に、攪拌しながら、Ｎａ
Ｈの鉱油中の分散物（６１．１％）の４．３mg（０．１
１mmol）を加えた。この混合物を室温において窒素雰囲
気下で１時間攪拌した。この攪拌混合物に、純沃化メチ
ル（２９．８mg、０．２１mmol）を加え、さらに３時間
攪拌した。そしてＴＬＣ（ヘキサン：ジクロロメタン；
１：１）で反応を追跡した。反応混合物を、酢酸エチル
／氷水に分配し、有機層を分離し、脱イオン水２０mlで
３回、食塩水２０mlで３回洗浄し、 MgSO₄で乾燥し、濾
別し、真空中で濃縮した。粗生成物（４４．０mg）を、
シリカゲルプレート（１０００μ）上でヘキサン：ジク
ロロメタン（１：１）で溶離するクロマトグラフィにか
け、精製品３２．０mg（７８．１％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ (200 MHz, CDCl₃, ppm)：δ 0.38 (s, 6H)
、1.07 (s, 9H)、2.80(s, 3H)、7.44-7.62 (m, 5H) 、
7.92 (m, 2H)、7.97 (m, 1H)。

【０１１２】工程（ｆ）無水ＴＨＦの０．３２ml中の３−ブロモ−５−Ｎ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチルスルホンアミドビフ
ェニル（３２．０mg、７３．０μmol)の溶液に、攪拌し
ながら０℃において窒素雰囲気下で氷酢酸１２．５μｌ
（０．２２mmol）、次にＴＨＦ中のテトラブチルアンモ
ニウムフルオライドの１Ｍ溶液（８０．３μｌ、８０．
３μmol)を逐次加えた。この混合物を０℃において０．
５時間攪拌した。この反応混合物を EtOAc／氷水に分配
し、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３
回、水１０mlで３回、そして食塩水１０mlで３回洗浄
し、Na₂SO₄で乾燥し、濾別し、真空中で溶剤を除去して
粗生成物２８mgを得た。この混合物を、１０００μのシ
リカゲルプレート上で、ジクロロメタン：ヘキサン
（９：１）で溶離するクロマトグラフィーにかけ、所望
のＮ−メチルスルホンアミド２４mg（８４％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ (200 MHz, CDCl₃, ppm)：δ 2.75 (d, 3H)
、4.4 (bm, 1H)、7.45-7.61 (m, 5H) 、7.96 (m, 1
H)、7.98 (m, 1H)、8.0 (m, 1H) 。工程（ｃ）において述べたと同様な手順によって、この
物質を同様なトリメチルすず誘導体に変換した。

【０１１３】工程（ｇ）ＤＭＦ２ml中のスルホンアミド（０．２ｇ、６４１μmo
l)の溶液に、攪拌しながらＮａＨの鉱油中の分散物（６
１．１％）の５２．６mg（１．３４mmol）を加え、反応
混合物を、ガスの発生が完了するまで、室温において１
時間攪拌した。この攪拌混合物に、０℃において、純メ
チルヨウ化物（０．１７ml）を加え、この溶液を３０分
間攪拌した。ＴＬＣ（CH₂Cl₂：ヘキサン１：１）は、
反応が完結したことを示した。反応混合物を酢酸エチル
と氷水とに分配し、有機抽出物を分離し、食塩水５０ml
で３回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾別し、真空中で濃縮
して粗生成物２５０mgを得た。これを２枚のシリカゲル
プレート（２０００μ）上でヘキサン：ジクロロメタン
（１：１）で溶離するクロマトグラフにかけて所望の生
成物２０１mg（９２．２％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ (200 MHz, CDCl₃, ppm)：δ 2.8 (s, 6
H)、7.46-7.62 (m, 5H) 、7.91 (m, 2H)、7.96 (m, 1
H)。工程（ｃ）において述べたと同様な手順によってこのビ
フェニル誘導体を同様なトリメチルすず誘導体に変換し
た。

【０１１４】実施例２８

【化６２】工程（ａ）乾燥ＴＨＦ ml中の３−ブロモ−５−ヨードビフェニル
（５．５ｇ、１５．４mmol）の溶液に、攪拌しながら−
７８℃においてＮ₂雰囲気下で、ヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの２．５Ｍ溶液（６．４ml、１６．１mmol）
を５分間にわたって滴下した。この混合物を１０分間攪
拌し、無水のＤＭＦ（２．４ml、３０．７mmol）を迅速
に加えた。１５分後に、飽和塩化アンモニウム溶液を加
えて反応を停止し、室温に加温した。反応混合物をジエ
チルエーテルと水とに分配し、有機抽出物を食塩水で洗
浄し、 MgSO₄で乾燥し、濾別し、真空中で濃縮した。黄
色油状物として粗生成物を得た。これをシリカゲル上で
ヘキサン中の０〜３％酢酸エチルで勾配溶離して、精製
品３．６１ｇ（９０％）を不透明な油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ (200 MHz, CDCl₃, ppm)：δ 7.4-8.04 (m,
8H) 、10.04 (s, 1H);ＩＲ：（CH₂Cl₂) ：１７００cm^-1；ＭＳ： m/e ２６２、２６０（Ｍ⁺) 。

【０１１５】実施例２９

【化６３】乾燥ＴＨＦの５ml中の３−ブロモ−５−ヨードビフェニ
ル（０．５ｇ、１．４mmol）の溶液に、攪拌しながら−
７０℃においてＮ₂雰囲気下で、ヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．５８ml、１．４７mmo
l）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、そしてＴ
ＨＦの臭化マグネシウムの０．２Ｍ溶液（１４ml、２．
８mmol）を加えた。この反応物をドライアイス／CCl₄浴
中で−２３℃に加温した。−２３℃において１５分後
に、純２−アセチルチオピリジン（１７８μｌ、１．４
０mmol）を加え、反応をＴＬＣで監視した。１０分後
に、２−アセチルチオピリジンは完全に消費されたが、
出発物質が残っているので、２−アセチルチオピリジン
の５０μｌを追加した。反応混合物を室温にあたため、
１Ｍの NH₄Cl水溶液３mlを加えて反応を停止し、酢酸エ
チルと冷水とに分配した。有機層を分離し、冷２Ｎ NaO
H および食塩水で洗浄し、次に MgSO₄で乾燥し、濾別
し、真空中で濃縮して粗生成物４８６mgを得た。これを
２枚の２０００μシリカゲル板上でヘキサン：酢酸エチ
ル（９：１）で溶離するクロマトグラフにかけて、結晶
体として目的物２０２mg（５２％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ (200 MHz, CDCl₃, ppm)：δ 2.64 (s, 3H)
、7.4-8.1 (m, 8H);ＩＲ：（CH₂Cl₂) ：１６９０cm^-1。

【０１１６】実施例３０

【化６４】乾燥フラスコ中に、ビシクロケトエステルカルバペネム
誘導体（５８．４mg、０．１６８mmol）を装填し、Ｎ₂
でパージし、乾燥ＴＨＦ１．０mlを加えた。この溶液
を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（２５．８
μＬ、０．１８４mmol）を加えた。反応物を１０分間攪
拌すると透明な黄色溶液となった。次に、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物（３０．６μｌ、０．１８４mm
ol）を加え、１５分間−７８℃で攪拌を続けた。この反
応混合物に純トリエチルアミン（２５．４μｌ、１８４
μmol)とトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ート（３５．６ml、１８４μmol)とを加え、２０分間攪
拌を続けた。アリールスタンナンスルホンアミド（７
３．０mg、０．１８mmol）、Pd₂(dba)₃・CHCl₃(３．４
７mg、３．４μmol)およびトリス（２，４，６−トリメ
トキシフェニル）ホスフィン（７．１１mg、１３．５μ
mol)を全部一度に加え、その後でＮ−メチルピロリジノ
ンの０．８３mlを加えた。最後に、ジエチルエーテル中
の１．５Ｍの塩化亜鉛溶液（２７６μｌ、０．１８４mm
ol）を加えた。反応混合物を温湯浴の助けでさらに２０
分間温める。この間に反応物はワイン・レッドになる。
反応混合物を酢酸エチル／氷＋NaHCO₃水溶液に分配し、
有機層を分離し、NaHCO₃の冷希釈液１０mlで３回、次に
食塩水１０mlで３回洗浄し、 MgSO₄で乾燥し、濾別し、
真空中で濃縮した。１０００μのシリカゲル板一枚の上
で、ヘキサン：酢酸エチル（２：３）で溶離するクロマ
トグラフで粗生成物を精製して精製物７０．２mg（６
１．０％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ (300 MHz, CDCl₃, ppm)：δ 0.12 (s, 9H)
、1.25 (d, 3H)、3.19-3.41 (m, 3H) 、4.21-4.32 (m,
2H) 、5.15 (d, 1H)、5.25 (d, 1H)、7.24-8.11 (m, 1
2H)。

【０１１７】実施例３１

【化６５】乾燥ＴＨＦの１ml中のシリルエーテル（６７．０mg、
０．１０７mmol）の溶液に、攪拌しながら０℃におい
て、氷酢酸（１８．３μｌ、０．３２１mmol）とＴＨＦ
中の１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶
液（１０７μｌ、０．１０７mmol）とを加えた。反応混
合物を１０分間攪拌し、次に EtOAc／氷／水／稀NaHCO₃
水溶液に分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO₃溶液１
０mlで３回、次に食塩水で３回洗浄し、そして MgSO₄で
乾燥し、濾別し、真空中で濃縮した。得られた黄色泡体
の粗生成物（５５．０mg）を、１０００μのシリカゲル
プレート一枚上でヘキサン：酢酸エチル（７：３）で溶
離するクロマトグラフにかけて、精製品３５．０mg（５
９．２％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ (300 MHz, d₆-Me₂CO, ppm) ：δ 1.32 (d,
3H) 、3.38 (dd, 1H)、3.52 (dd, 1H) 、3.7 (dd, 1
H)、4.2 (m, 1H) 、4.45 (m, 1H)、5.35 (ABq, 2H)、6.
75 (bs, 2H) 、7.4-7.7 (m, 5H) 、7.94 (m, 1H)、8.15
(m, 2H)；ＩＲ（CH₂Cl₂) ：１７７５、１７２５cm^-1；ＵＶ（ジオキサン、λmax)：３１０nm(sh)、２５９nm。

【０１１８】実施例３２

【化６６】乾燥ＴＨＦの０．５ml中のｐ−ニトロベンジルエステル
（３５．０mg、６３．５μmol)、１０％Pd／Ｃ３．５
mg、およびNaHCO₃（６．０mg）の混合物を約３．５kg／
cm²（５０psi)において室温で１５分間水素添加した。
その後、１０％Pd／Ｃ３．５mgを追加し、約３．５kg
／cm²（５０psi)にて３０分間水素添加を続けた。反応
混合物をセライトのパッドを通して濾過して透明な濾液
を得た。これを真空中で濃縮した。固形残渣を脱イオン
水に溶解し、１０００μの逆相シリカゲルプレート上で
水：アセトニトリル（５：１）で溶離（冷却展開室）す
るクロマトグラフにかけた。凍結乾燥後に、白色の綿状
固体として生成物１４．５mg（５０．５％）を単離し
た。 ¹ＨＮＭＲ (300 MHz, D₂O, ppm)：δ 1.24 (d, 3H)
、3.18 (m, 1H)、3.56 (m, 1H)、3.64 (m, 1H)、4.38
(m, 2H)、7.5-7.82 (m, 5H)、7.87 (m, 2H)、8.08(bs,
1H) ；ＩＲ（nujol)：１７５０、１５９５cm^-1；ＵＶ（H₂O,λmax)：３０３、２５４nm。

【０１１９】実施例３３

【化６７】乾燥アセトニトリルの０．６ml中のカルバペネム誘導体
（６０mg、０．１０３mmol）の溶液に、乾燥しながら０
℃においてＮ₂雰囲気下で、純Ｎ−メチルイミダゾール
（１７．２μｌ、０．２１６mmol）とトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物（１８．２μｌ、０．１０８mmol）
とを加えた。反応の進行をＴＬＣで追跡した。１５分後
に、出発物質が完全に消失したことをＴＬＣは示した。
この反応混合物を真空中で濃縮した。２００MHz のＮＭ
Ｒは、ビニルスルホンとイミダゾリウム付加物との混合
物を示した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、
１５ml容の遠心分離管に移し、１．０ml容まで濃縮し、
イミダゾリウム付加物をジエチルエーテルの添加によっ
て沈殿させた。遠心分離後、エーテルをデカンテーショ
ンし、蒸発して、白色泡体としてビニルスルホン生成物
の３２mg（５５％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ (200 MHz, CDCl₃, ppm)：δ 1.52 (d, 3H)
、3.31-3.39 (m, 2H)、3.46-3.51 (dd, 1H)、4.31-4.4
1 (dt, 1H)、4.65-4.74 (m, 4H) 、5.16-5.44(m, 5H)
、5.79-6.04 (m, 2H) 、6.1 (d, 1H) 、6.52 (d, 1
H)、6.66 (dd, 1H)、7.4-7.63 (m, 5H)、7.83-7.87 (m,
2H) 、8.06 (m, 1H)。

【０１２０】実施例３４

【化６８】ジクロロメタンの１ml中の２−（５′−メチルチオ−
３′−ビフェニル）カルバペネム（４１．１mg、７９．
２μmol)の溶液に、攪拌しながら０℃においてＮ₂雰囲
気下で、０．５ＭのNaHCO₃水溶液（０．５ml）とＭＣＰ
ＢＡ（１９．１mg、０．１１mmol）とを加えた。０℃に
おいて２５分間反応物を攪拌した。１０分後に、ＴＬＣ
はメチルスルフィドの完全な消失と新しい２つのスポッ
トの存在とを示した。０．５ＭのNa₂S₂O₃水溶液で反応
を停止し、 EtOAc／氷／水に分配した。有機相を分離
し、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾別し、真空中
で濃縮して、粗生成物の混合物を透明なフィルムとして
４６．２mgを得た。これを１０００μのシリカゲルプレ
ート上で、ジクロロメタン中の１５％ EtOAcで溶離し
て、動き易い成分としてスルホン９．３mg（２１．３
％）と、動き難い成分としてスルホキサイド２５．８mg
（６０．９％）とを得た。スルホキサイド ¹ＨＮＭＲ： (300 MHz, CDCl₃, ppm)δ： 1.48 (d, 3
H) 、2.77 (s, 3H)、3.25-3.36 (m, 2H) 、3.44 (dd, 1
H) 、4.33 (td, 2H) 、4.59-4.72 (m, 4H) 、5.13-5.39
(m, 5H) 、5.78-5.97 (m, 2H) 、7.24-7.79 (m, 8H)
；ＩＲ：（CH₂Cl₂）１７７２、１７４５、１７２０cm^-1；ＵＶ：（ジオキサン）λmax ３１４、２５８ nm.スルホン ¹ＨＮＭＲ： (300 MHz, CDCl₃, ppm)δ： 1.48 (d, 3
H) 、3.09 (s, 3H)、3.26-3.36 (m, 2H) 、3.45 (dd, 1
H) 、4.33 (td, 2H) 、4.61-4.71 (m, 4H) 、5.14-5.39
(m, 5H) 、5.79-5.92 (m, 2H) 、7.24-8.09 (m, 8H)
；ＩＲ：（CH₂Cl₂）１７７５、１７４５、１７２２cm^-1；ＵＶ：（ジオキサン）λmax ３１２、２５７ nm.

【０１２１】実施例３５

【化６９】工程（ａ）モレキュラーシーブ乾燥CH₂Cl₂の１．６ml中のカルバペ
ネムビフェニルカルビノール誘導体６５．３mg（０．１
３mmole)の溶液に、攪拌しながら室温において、粉末に
した３Åのモレキュラーシーブ１７mgとＮ−メチルモル
ホリン−Ｎ−オキシドの２７mg（０．２３mmole)とを逐
次加えた。黄色溶液を５分間攪拌し、次にテトラプロピ
ルアンモニウムペルテナートの９．１mg（０．２６mmol
e)を加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、シリカゲ
ルの層を通してCH₂Cl₂−EtOAc （１：１）溶剤を用いて
濾過した。濾液をロータリー・エバポレーターで蒸発
し、真空乾燥して、酸化生成物５１．９mg（８０％）を
得た。 NMR (CDCl₃) δ： 1.5 (d, CＨ ₃)、3.34 (m, 2H-1)、3.
46 (dd, 1H-6) 、4.34(td, 1H-5) 、 4.34 (m, 2-OCＨ ₂
CH=CH₂)、5.24 (m, 1H-8 and 2-CH=CＨ ₂)、5.88 (m, 2-
CＨ=CH₂) 、 7.46 (m, 3Ar-Ｈ) 、 7.6 (d, 2Ar-Ｈ)
、7.82 (s, 1Ar- Ｈ) 、7.84 (s, 1Ar-H) 、8.05 (s,
1Ar-H) 、and 10.1 (s, CＨO)。

【０１２２】実施例３６

【化７０】実施例３５からのカルバペネムビフェニルカルボキシア
ルデヒド誘導体５１．９mg（０．１mmole)の無水エタノ
ール０．７mlとピリジン０．７mlとの溶液に、攪拌しな
がら０℃において窒素雰囲気下で、純ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩７．２mg（０．１mmole)を加えた。この混合物
を０℃において５分間攪拌し、次にEtOAc ／氷／飽和NH
₄Cl 水溶液に分配し、有機相を分離した。これを氷／飽
和NH₄Cl水溶液、水、食塩水で逐次洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥し、濾別し、蒸発した。粗製のオキシムを直ちに次の
変換に用いた。これはＰＬＣによって精製することもで
きる。ＩＲ (CH₂Cl₂) ：３５６０、１７８０、１７４５、１７
２０cm^-1；NMR (CDCl₃) δ： 1.52(d, CＨ ₃)、1.6 (bs,
OＨ) 、3.32 (m, 2H-1)、3.46 (dd, 1H-6) 、4.34 (d
t, 1H-5) 、 4.68 (m, 2-OCＨ ₂CH=CH₂)、 5.24 (m, 1H-
8, 2-CH=CＨ ₂)、5.84 (m, 2-CＨ=CH₂) 、7.36-7.78 (m,
Ar-H) 、 8.2 (s, CＨ=NO)。

【０１２３】実施例３７

【化７１】実施例３６からの粗製オキシムの５３．１mg（０．１mm
ole)のモレキュラーシーブ乾燥CH₂Cl₂ １．６ml中の溶
液に、攪拌しながら−７８℃において窒素雰囲気下で、
純トリエチルアミンの２１．９mg（０．２２mmole)およ
び純トリフリック（triflic)無水物２９．１mg（０．１
mmole)を逐次添加した。−７８℃において１５分間攪拌
した後、トリフリック無水物１３．４mg（０．０５mmol
e)を追加し、この混合物をさらに１５分間攪拌した。こ
の混合物をEtOAc ／氷／NH₄Cl の飽和水溶液に分配し、
有機相を分離し、飽和NaHCO₃水溶液／氷、次に食塩水で
洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾別し、蒸発した。残渣を、
ＰＬＣ〔CH₂Cl₂中５％ EtOAcで一回展開〕で精製してビ
フェニルニトリルカルバペネム誘導体２４．３mg（４７
％）を得た。ＩＲ (CH₂Cl₂) ：２２３５、１７８０、１７４５、１７
２０cm^-1；NMR (CDCl₃) δ： 1.5 (d, CＨ ₃)、3.29 (m,
2H-1)、3.46 (dd, 1H-6) 、4.34 (td, 1H-5)、 4.66
(m, 2-OCＨ ₂CH=CH₂)、 5.26 (m, 1H-8, 2-CH=CＨ ₂)、5.
88 (m, 2-CＨ=CH₂) 、7.38-7.83 (m, Ar-H) 。

【０１２４】実施例３８

【化７２】０℃において、ビフェニルカルビノールアゼチドノニル
ホスホラン誘導体５００mg（０．６５mmole)のアセトン
１０ml中の溶液に、攪拌しなから２．６７Ｍのジョンズ
（Jones)試薬０．７６ml（２．０mmole)をゆっくり添加
した。この混合物を、氷水浴温で１５分間攪拌し、NaHS
O₄の飽食塩水３mlを加えた。反応溶液をデカンテーショ
ンし、EtOAc ／氷／０．１ＭのpH７のリン酸塩緩衝液に
分配した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥し、濾別し、
蒸発し、真空中で乾燥して、粗製の酸誘導体２８７mg
（５７％）を得た。ＩＲ (CH₂Cl₂) ：１７４３、１６９０、１６０５cm^-1 粗製の酸の２５４mg（０．３２mmole)のＤＭＦ４ml中の
溶液に、攪拌しながら室温において、ジイソプロピルエ
チルアミンの６２mg（０．４８mmole)と臭化アリルの５
８mg（０．４８mmole)とを加えた。得られた溶液を室温
において一晩攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮
し、濃縮物をEtOAc ／冷１Ｎ HCl に分配し、有機相を
分離し、Na₂SO₄で乾燥し、濾別し、蒸発した。残渣をＰ
ＬＣ〔CH₂Cl₂− EtOAc（９：１）で一回展開〕で精製し
てエステルを泡体として得た（６４％）。ＩＲ (CH₂Cl₂) ：１７４３、１７２５(sh)、１６９０、
１６１０cm^-1

【０１２５】実施例３９

【化７３】工程（ａ）実施例３８によって製造したカルボン酸誘導体１４０mg
（０．１８mmole)のＴＨＦ４ml中の溶液に、攪拌しなが
ら室温において、純１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
の４５mg（０．３４mmole)と１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩４４mg
（０．２３mmol）とを加えた。この混合物を０．７５時
間攪拌した。この時間後に、ＴＨＦ中のＮＨ₃の冷飽和
溶液を加え、１．０時間この混合物を攪拌した。反応混
合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフで精
製してアミドを得た。ＩＲ (CH₂Cl₂) １７４３、１６８０、１６１０cm^-1

【０１２６】実施例４０実施例３９に記載の手順に従って、ＮＨ₃／ＴＨＦの代
わりに MeOH を使用して、対応するメチルエステルを製
造した。

【０１２７】実施例４１

【化７４】モレキュラーシーブ乾燥塩化メチレンの３ml中のカルバ
ペネム誘導体４１Ａの２０９．７mg（０．４mmol）の溶
液に、攪拌しながら０℃において窒素雰囲気下で、ピリ
ジンの１３．１mg（０．１６５mmol）、次にトリクロロ
アセチルイソシアナートの１１７mg（０．６２mmol）を
逐次加えた。得られた混合物を０℃において４０分間攪
拌した。反応混合物を、酢酸エチル、氷水、２Ｎ塩酸に
分配した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、蒸発し、真空中で乾
燥して粗製の中間体３１３mgを得た。この中間体をメタ
ノールの５ml中に溶解し、氷水浴で０℃に冷却し、ＥＭ
−６０シリカゲルの充分な量でスラリーとし、さらに１
時間攪拌し、冷蔵庫中で一晩熟成した。反応混合物を濾
過し、エーテルで洗浄し、濾液を蒸発した。１０００シ
リカゲルプレート２枚上でプレート層クロマトグラフィ
ーにより塩化メチレン−エーテル（６：１）で展開して
精製して、４１Ｂ１５７．４mg（６９％）を得た。 IR (CH₂Cl₂) ：３５３５、３４３０、１７８０、１７５
０、１７２０cm^-1;¹ H NMR (200 MHZ, CDCl₃, ppm)：δ 1.53 (d, 3H) 、3.
16-3.40 (m, 3H) 、3.44 (dd, 1H) 、4.32 (dt, 1H) 、
4.66 (m, 4H)、5.06 (bs, 2H) 、5.1-5.44 (m,5H)、5.7
4-6.04 (m, 2H) 、6.98-7.58 (m, 7H) 。ＵＶ（ジオキサン、λmax ：３１０、２７７ nm 。

【０１２８】実施例４２

【化７５】モレキュラーシーブ乾燥アセトニトリルの２ml中のカル
バペネム誘導体４２Ａの４５．９mg（０．０８mmol）の
溶液に、攪拌しながら０℃において窒素雰囲気下でトリ
エチルアミンの１７．７μｌ（０．１６mmol）、次にア
セチルクロライドの８．４μｌ（０．１２mmol）を加え
た。この反応混合物を０℃において２５時間攪拌し、次
に EtOAc／氷水に分配した。有機相を分離し、NaHCO₃の
冷飽和水溶液で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄し、無水
Na₂SO₄で乾燥し、濾別し、蒸発し、真空中で乾燥してア
セトキシル化誘導体４２Ｂを定量的収率で得た。ＩＲ (CH₂Cl₂) ：１７８０、１７４５、１７２２cm^-1;¹ H NMR (300 MHZ, CDCl₃, ppm)：δ 1.48 (d, 3H) 、2.
3 (s, 3H) 、3.18-3.36 (m, 2H) 、3.41 (dd, 1H) 、4.
28 (td, 1H) 、4.58-4.76 (m, 4H) 、5.1-5.4(m, 5H)
、5.74-5.95 (m, 2H) 、7.06-7.54 (m, 8H) 。ＵＶ（ジオキサン、λmax ：３２０、２５２ nm 。

【０１２９】実施例４３

【化７６】イソニコチン酸１２．６mg（０．１mmole)とカルボニル
ジイミダゾールの２０．１mg（０．１２mmole)との、モ
レキュラーシーブ乾燥アセトニトリルの３ml中の溶液を
０℃において窒素雰囲気下で１０分間攪拌し、次に室温
において０．７．５時間攪拌した。この時間後に、純ヒ
ドロキシビフェニルカルバペネム誘導体６０mg（０．１
mmole)を加え、得られた混合物をさらに１７時間攪拌し
た。この混合物を EtOAc／氷水に分配し、有機相を分離
し、飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾別し、蒸
発した。残渣をＰＬＣ〔CH₂Cl₂− EtOAc（４：１）で２
回展開〕で精製して目的物１７．１mg（２４％）を得
た。 NMR (CDCl₃) δ： 1.5 (d, CＨ ₃)、3.25 (m, 2Ｈ-1) 、
3.44 (dd, 1H-6) 、4.32 (td, 1H-5) 、 4.68 (m, 2OCH
₂CH=CH₂)、5.28 (m, 2CH=CＨ ₂, 1H-8)、5.9 (m, 2CＨ=C
H₂) 、 7.28-7.68 (m, 8ArＨ) 、8.04 (d, 2PyＨ) 、8.
88 (d, 2PyＨ);ＩＲ (CH₂Cl₂) ：１７８０、１７４５、
１７２５cm^-1; ＵＶ：λmax(ジオキサン）２５５nm、３
００nm (sh) 。

【０１３０】実施例４４

【化７７】実施例４で精製したアルコール４Ａの４７．３mg（０．
０９mmole)の、モレキュラーシーブ乾燥CH₂Cl₂の１ml中
の溶液に、攪拌しながら０℃において窒素雰囲気下で、
トリエチルアミンの１４．３mg（０．１４mmole)、次に
メシルクロライドの１４mg（０．１２mmole)を逐次添加
した。この混合物を０℃において２０分間攪拌し、次に
EtOAc／氷水／２Ｎ HClで分配し、有機相を分離し、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、
蒸発して、粗製のメシレート中間体５６．６mgを得た。
この粗メシレートをアセトンの１mlに溶解し、ヨウ化ナ
トリウムの２８．２mg（０．１９mmole)を冷暗に数分間
攪拌し、そして氷水浴を取りはずして１．０時間さらに
攪拌した。この時間後に、混合物を EtOAc／氷水／チオ
硫酸ナトリウムの５％水溶液に分配し、有機相を分離
し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
別し、蒸発して粗生成物５３．７mgを得た。ＰＬＣ〔ヘ
キサン− EtOAc（２：１）で一回展開〕で精製して、油
状のヨウ化物４４Ａの２８．３mg（４９％）を得た。ＩＲ (CH₂Cl₂) ：１７８５、１７５０、１７２５cm^-1;
NMR (CDCl₃) δ： 1.54 (d, J=6.4 Hz, CＨ ₃)、3.26
(dd, 1-H-1)、3.36 (dd, 1-H-1)、3.46 (dd, 1-H-6)、
4.32 (dt, 1-H-5)、4.55 (s, CＨ ₂I) 、7.3-7.62 (m, A
r-Ｈ）；ＵＶ：λmax(ジオキサン）２８４nm。

【０１３１】実施例４５

【化７８】実施例４４からのヨウ化メチルビフェニルカルバペネム
誘導体の４０．６mg（０．０７mmole)のアセトニトリル
の１．５ml中の溶液に、攪拌しながら−２０℃において
窒素雰囲気下で、新たに製造した２−Ｎ−メチルイミダ
ゾールカプタイドナトリウムのＤＭＦ中の溶液１４０μ
ｌ（０．０７mmole)を加えた。これはＮ−メチル−２−
メルカプトイミダゾールの２５０mg（２．１９mmole)と
水素化ナトリウムとのモレキュラーシーブ乾燥ＤＭＦの
５．５ml中における０℃における２時間の反応によって
製造した。得られた混合物を−２０℃においてさらに１
５分間攪拌した。この混合物を EtOAc／氷水に分配し、
有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾
別し、蒸発し、真空中で乾燥して生成物３４．９ｇ（８
８％）を得た。ＩＲ (CH₂Cl₂) ：１７８０、１７４５、１７２０cm^-1;
1.5 (d, CＨ ₃)、3.3(m, 2H-1) 、3.32 (s, N-CH₃) 、
4.22 (s, -SCＨ ₂)、4.31 (td, 1H-5) 、4.68 (m, 2-OC
Ｈ ₂CH=CH₂)、5.26 (m, 1Ｈ-8, 2-CH=CＨ ₂)、 5.88 (m,
2CＨ=CH₂) 、6.88 (bs, 1-Im-H) 、7.1-7.6 (m, ArH, 1
Im-H); ＵＶ：λmax(ジオキサン）２７８nm、３１５nm
(sh) 。

【０１３２】実施例４６〜９１上記の手順に従って、さらに本発明の化合物を製造し
た。それを以下の表に示す。

【化７９】

【表７】

【表８】

【表９】

【０１３３】実施例９２〜１１８上記の手順に従って、本発明の化合物をさらに製造する
ことができる実施例を以下の表に示す。

【化８０】

【表１０】

【表１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者トマスエヌ．ザルツマンアメリカ合衆国，07062 ニュージャーシィ，ノースプレインフィールド，メドウブルックドライヴ 154

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式（Ｉ）：【化１】〔式中、ＲがＨあるいは CH₃であり；Ｒ¹およびＲ²が
独立してＨ、CH₃-、CH₃CH₂- 、(CH₃)₂CH- 、HOCH₂-、CH
₃CH(OH)-、(CH₃)₂C(OH)-、FCH₂CH(OH)- 、F₂CHCH(OH)-
、F₃CCH(OH)-、CH₃CH(F)- 、CH₃CF₂- 、あるいは(CH₃)
₂C(F)- であり；Ｒ^aが水素および次に示されている基
より成る群より独立して選択されａ）トリフルオロメチル基：-CF₃；ｂ）ハロゲン原子；-Br 、-Cl 、-F、あるいは-I；ｃ）C₁−C₄アルコキシ基；-OC_1-4アルキル、ここにおけ
るアルキルは任意にＲ^qでモノ置換されておりＲ^qとは
-OH、OP¹、-OCH₃、-CN 、-C(O)NH₂、-OC(O)NH₂、−
CHO 、-OC(O)N(CH₃)₂、-SO₂NH₂、-SO₂N(CH₃)₂、-SOC
H₃、-SO₂CH₃、-F、-CF₃、 -COOM^a（Ｍ^aは水素、アル
カリ金属、メチル、フェニルあるいは以下に示されるＭ
である）、テトラゾリル（付加部位はテトラゾール環の
炭素原子であり窒素原子の一つは上記定義のＭ^aにより
モノ置換されている）、 -SO₃M^b（Ｍ^bは水素あるいは
アルカリ金属あるいは以下に示されるＭである）；ｄ）ヒドロキシあるいは保護されているヒドロキシ： -
OHあるいはOP¹；ｅ）カルボニルオキシ基：-O(C=O)R^sであり、Ｒ^sとは
Ｃ_1-4アルキルあるいはフェニルであり、両者とも任意
に上記定義のＲ^qによりモノ置換されており；ｆ）カルバモイルオキシ基：-O(C=O)N(R^y)R^zでありＲ
^yおよびＲ^zは独立してＨ、Ｃ_1-4アルキル（任意に上
記記載のＲ^qでモノ置換されている）であるか、一緒に
なって３から５員のアルキリデン基で環（任意に上記記
載のＲ^qで置換されている）を形成するかあるいは一緒
になって２から４員のアルキリデン基（-O- 、-S- 、-S
(O)-あるいは-S(O)₂- が中間に入ったもの）で環（環は
任意に上記定義のＲ^qによりモノ置換されている）を形
成する；ｇ）硫黄基： -S(O)_n-R^sｎは０−２、およびＲ^sは上
記定義；ｈ）スルファモイル基： -SO₂N(R^y)R^z Ｒ^yおよびＲ
^zは上記定義；ｉ）アジド：Ｎ₃ ｊ）ホルムアミド基：-N(R^t)(C=O)H 、ここでＲ^tはＨ
あるいはＣ_1-4アルキルであり、かつそのアルキルは任
意に上記定義のＲ^qでモノ置換されている；ｋ）（C₁−C₄アルキル）カルボニルアミノ基：-N(R^t)
(C=O)C_1-4アルキル、Ｒ^tとは上記記載で示されてお
り、アルキル基は同様に上記定義のＲ^qにより任意にモ
ノ置換されている；ｌ）（C₁−C₄アルコキル）カルボニルアミノ基：-N
(R^t)(C=O)OC_1-4アルキル、Ｒ^tは上記記載、アルキル
基は同様に上記定義のＲ^qにより任意にモノ置換されて
いる；ｍ）ウレイド基：-N(R^t)(C=O)N(R ^y)R^zでＲ^t、Ｒ^y
およびＲ^zは上記定義されたとおり；ｎ）スルホンアミド基：-N(R^t)SO₂R ^s、Ｒ^sおよびＲ
^tは上記定義；ｏ）シアノ基：-CN ；ｐ）ホルミルあるいはアセタール化ホルミル基：-(C=O)
H あるいは-CH(OCH₃)₂；ｑ）（C₁−C₄アルキル）カルボニル基でありカルボニル
基はアセタール化されている：-C(OCH₃)₂C_1-4アルキ
ル、アルキルは任意に上記定義のＲ^qでモノ置換されて
いる；ｒ）カルボニル基： -(C=O)R^s、Ｒ^sは上記定義のとお
り；ｓ）ヒドロキシイミノメチル基でここにおいて酸素ある
いは炭素原子は任意にC₁−C₄アルキル基により置換され
ている：-(C=NOR^z)R^yでＲ^yおよびＲ^zは上記定義の
とおり、ただし一緒になっ環を形成しない。；ｔ）（C₁−C₄アルコキシ）カルボニル基：-(C=O)OC_1-4
アルキル、ここでアルキルは上記定義のＲ^qにより任意
にモノ置換されている；ｕ）カルバモイル基：-(C=O)N(R ^y)R^zでＲ^yおよびＲ
^zは上記定義；ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイルあるいはN(C₁−C₄アル
コキシ）カルバモイル基でありここにおいて窒素原子は
C₁−C₄アルキル基によりさらに置換をうけることができ
る：-(C=O)-N(OR ^y)R^zでＲ^yおよびＲ^zは上記定義の
とおり、但し一緒になって環を形成しない；ｗ）チオカルバモイル基：-(C=S)N(R ^y)R^zでＲ^yおよ
びＲ^zは上記定義；ｘ）カルボキシル基： -COOM^b、Ｍ^bは上記定義；ｙ）チオシアネート：-SCN；ｚ）トリフルオロメチルチオ：-SCF₃；ａａ）テトラゾリル、付加部位はテトラゾール環の炭素
原子でありかつ窒素原子の一つは水素、アルカリ金属あ
るいは上記定義のＲ^qで任意に置換されているC₁−C₄ア
ルキルでモノ置換されている；ａｂ）次の群より選択される陰イオン官能基：ホスホノ
〔P=O(OM^b)₂〕；アルキルホスホノ｛P=0(OM^b)-〔O(C₁
-C₄ アルキル）〕｝；アルキルホスフィニル〔P=0(O
M^b)-(C₁-C₄アルキル）〕；ホスホルアミド〔P=O(OM^b)
N(R^y)R^zおよびP=O(OM^b)NHR^x〕；スルフィノ（SO₂M
^b) ；スルフォ（SO₂M^b) ；構造式CONM^bSO₂R^x、CONM
^bSO₂N(R^y)R^z、 SO₂NM^bCON(R ^y)R^zより選択される
アシルスルホンアミド類；および SO₂NM^bCN、でありこ
こにおいてＲ^Xとはフェニルあるいはヘテロアリールで
あり、ヘテロアリールとは５あるいは６員環原子より成
る単環芳香族炭化水素であり、ここにおける炭素原子の
一つは付加部位であり、炭化水素のいずれか一つは窒素
原子に置きかわっており、さらに別の炭素原子の一つは
任意にＯあるいはＳより選択されたヘテロ原子に置きか
わっていてもよく、かつさらに１から２コの別の炭素原
子は任意に窒素ヘテロ原子に置きかわっていてもよく、
またフェニルおよびヘテロアリールは上記定義のＲ^qに
より任意にモノ置換されている；Ｍ^bは上記定義、およ
びＲ^yおよびＲ^zは上記定義；ａｃ）Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル基でありこの環の中で
炭素原子一つはＯ、Ｓ、NHあるいはN(C₁-C₄アルキル）
より選択されるヘテロ原子に置きかわっており、別の炭
素原子の一つはNHあるいはN(C₁-C₄アルキル）に置きか
わってもよく、それぞれ窒素ヘテロ原子に隣接する炭素
原子のうち少なくとも一つは、その水素電子２つが酸素
に置きかわってカルボニル基を形成し、かつこの環中に
は一つあるいは二つのカルボニルグループが存在してい
る；ａｄ）Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基であり上記定義のａ）か
らａｃ）までの置換基の中の一つおよび上記定義のＲ^q
により任意に置換されたフェニルにより、任意にモノ置
換されたもの；ａｅ）Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル基であり上記定義のａ）か
らａｃ）までの置換基の中の一つにより任意にモノ置換
されたもの；ａｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基；ａｇ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり上記定義のａ）から
ａｃ）までの置換基の中の一つによりモノ置換されたも
の；ａｈ）２−オキサゾリジノニル基であり、ここにおいて
付加部位はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環酸
素原子は−Ｓ−および＞ＮＲ^t（Ｒ^tは上記定義）より
選択されるヘテロ原子に任意に置きかえられかつオキサ
ゾリジノン環の飽和炭素原子の一つは、上記定義のａ）
からａｇ）までの置換基の中の一つにより任意にモノ置
換される；およびＭとはｉ）水素； ii）製薬的に許容しうるエステル化形成基あるいは離脱
しうるカルボキシル保護基； iii)アルカリ金属あるいはその他医薬的に許容しうる陽
イオンより選択されるものである〕で示される化合物。
【請求項２】式中ＲおよびＲ¹が水素でＲ²が(R)-CH
₃CH(OH)-あるいはR-CH₃CH(F)- である請求項１記載の化
合物。
【請求項３】式中Ｒ^aが次の基よりなる群から選択さ
れる請求項２記載の化合物：【化２】【化３】
【請求項４】以下の式：【化４】〔式中Ｒ、Ｒ²、ＭおよびＲ^aは次の基よりなる群より
選択され：【化５】【化６】【化７】【化８】
【請求項５】以下の式：【化９】〔式中Ｒ、Ｒ²およびＲ^aは次の基よりなる群より選択
され：【化１０】〕で示される化合物。
【請求項６】以下の式：【化１１】〔式中Ｒ¹、Ｒ、Ｒ^aおよびＭは次の基よりなる群より
選択される：【化１２】【化１３】【化１４】〕で示される化合物。
【請求項７】以下の式：【化１５】〔式中Ｒ¹、Ｒ、Ｒ^aおよびＭは次の基よりなる群より
選択される：【化１６】【化１７】
【請求項８】以下の式：【化１８】〔式中ＲはＨあるいは CH₃；Ｐ′はヒドロキシ基の離脱
性保護基であり；Ｒ^aは水素および次に示されている基
より成る群から独立して選択されａ）トリフルオロメチル基：-CF₃；ｂ）ハロゲン原子；-Br 、-Cl 、-F、あるいは-I；ｃ）C₁−C₄アルコキシ基；-OC_1-4アルキル、ここにおけ
るアルキルは任意にＲ^qでモノ置換されておりＲ^qとは
-OH、OP′、-OCH₃、-CN 、-C(O)NH₂、-OC(O)NH₂、−
CHO 、-OC(O)N(CH₃)₂、-SO₂NH₂、-SO₂N(CH₃)₂、-SOC
H₃、-SO₂CH₃、-F、-CF₃、 -COOM^a（Ｍ^aは水素、アル
カリ金属、メチル、フェニルあるいは以下に示されるＭ
である）、テトラゾリル（付加部位はテトラゾール環の
炭素原子であり窒素原子の一つは上記定義のＭ^aにより
モノ置換されている）、 -SO₃M^b（Ｍ^bは水素あるいは
アルカリ金属あるいは以下に示されるＭである）；ｄ）ヒドロキシあるいは保護されているヒドロキシ： -
OHあるいは -OP′；ｅ）カルボニルオキシ基：-O(C=O)R^sであり、Ｒ^sとは
Ｃ₁−Ｃ₄アルキルあるいはフェニルであり、その各々
は任意に上記記載のＲ^qによりモノ置換されており；ｆ）カルバモイルオキシ基：-O(C=O)N(R^y)R^zでありＲ
^yおよびＲ^zは独立してＨ、Ｃ_1-4アルキル（任意に上
記のＲ^qでモノ置換されている）であるか、一緒になっ
て３から５員のアルキリデン基で環（任意に上記のＲ^q
で置換されている）を形成するかあるいは-O- 、-S- 、
-S(O)-、あるいは-S(O)₂- で断続された２から４員のア
ルキリデン基で環（環は任意に上記定義のＲ^qによりモ
ノ置換されている）を形成する；ｇ）硫黄基： -S(O)_n-R^sｎは０−２、およびＲ^sは上
記のとおりである；ｈ）スルファモイル基： -SO₂N(R^y)R^z Ｒ^yおよびＲ
^zは上記のとおりである；ｉ）アジド：Ｎ₃ ｊ）ホルムアミド基：-N(R^t)(C=O)H 、ここでＲ^tはＨ
あるいはＣ_1-4アルキルであり、かつそのアルキルは任
意に上記のＲ^qでモノ置換されている；ｋ）（C₁−C₄アルキル）カルボニルアミノ基：-N(R^t)
(C=O)C_1-4アルキル、Ｒ^tは上記で定義したとおりであ
り、アルキル基も上記で定義したとおりのＲ^qにより任
意にモノ置換されている；ｌ）（C₁−C₄アルコキル）カルボニルアミノ基：-N
(R^t)(C=O)OC_1-4アルキル、Ｒ^tは上記で定義したとお
りであり、アルキル基も上記で定義したとおりのＲ^qに
より任意にモノ置換されている；ｍ）ウレイド基：-N(R^t)(C=O)N(R ^y)R^zでＲ^t、Ｒ^y
およびＲ^zは上記で定義したとおりである；ｎ）スルホンアミド基：-N(R^t)SO₂R ^s、Ｒ^sおよびＲ
^tは上記で定義したとおりである；ｏ）シアノ基：-CN ；ｐ）ホルミルあるいはアセタール化ホルミル基：-(C=O)
H あるいは-CH(OCH₃)₂；ｑ）（C₁−C₄アルキル）カルボニル基であり、カルボニ
ル基はアセタール化されている：-C(OCH₃)₂C_1-4アルキ
ル、アルキルは任意に上記で定義したとおりのＲ^qでモ
ノ置換されている；ｒ）カルボニル基： -(C=O)R^s、Ｒ^sは上記で定義した
とおりである；ｓ）ヒドロキシイミノメチル基で、ここに酸素あるいは
炭素原子は任意にＣ₁−Ｃ₄アルキル基により置換され
ている：-(C=NOR^z)R^yでＲ^yおよびＲ^zは上記で定義
したとおりである、ただし一緒になっ環を形成するもの
を除く；ｔ）（C₁−C₄アルコキシ）カルボニル基：-(C=O)OC_1-4
アルキル、ここでアルキルは上記で定義したとおりのＲ
^qにより任意にモノ置換されている；ｕ）カルバモイル基：-(C=O)N(R ^y)R^zでＲ^yおよびＲ
^zは上記で定義したとおりである；ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイルあるいはN(C₁−C₄アル
コキル）カルバモイル基でありここにおいて窒素原子は
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基により付加的な置換をうけること
ができる：-(C=O)-N-(OR^y )R ^zでＲ^yおよびＲ^zは上
記定義のとおりであるが、ただし一緒になって環を形成
するものを除く；ｗ）チオカルバモイル基：-(C=S)N(R ^y)R^zでＲ^yおよ
びＲ^zは上記定義；ｘ）カルボキシル基： -COOM^b、Ｍ^bは上記；ｙ）チオシアネート：-SCN；ｚ）トリフルオロメチルチオ：-SCF₃；ａａ）テトラゾリル、付加部位はテトラゾール環の炭素
原子でありかつ窒素原子の一つは水素、アルカリ金属あ
るいは上記定義のＲ^qで任意に置換されているＣ₁−Ｃ
₄アルキルでモノ置換されている；ａｂ）次の群より選択される陰イオン官能基：ホスホノ
〔P=O(OM^b)₂〕；アルキルホスホノ｛P=0(OM^b)-〔O(C₁
-C₄ アルキル）〕｝；アルキルホスフィニル〔P=0(O
M^b)-(C₁-C₄アルキル）〕；ホスホルアミド〔P=O(OM^b)
N(R^y)R^zおよびP=O(OM^b)NHR^x〕；スルフィノ（SO₂M
^b) ；スルフォ（SO₂M^b) ；構造式CONM^bSO₂R^x、CONM
^bSO₂N(R^y)R^z、 SO₂NM^bCON(R ^y)R^zより選択される
アシルスルホンアミド類；および SO₂NM^bCN、でありこ
こにおいてＲ^Xとはフェニルあるいはヘテロアリールで
あり、ヘテロアリールとは５あるいは６員環原子より成
る単環芳香族炭化水素であり、ここにおける炭素原子の
一つは付加部位であり、炭化水素のいずれか一つは窒素
原子に置きかわっており、別の炭素原子の一つは任意に
ＯあるいはＳより選択されたヘテロ原子に置き換えられ
てもよくかつ、別の１から２コの炭素原子は任意に窒素
ヘテロ原子に置きかわっていてもよく、またフェニルお
よびヘテロアリールは上記定義のＲ^qにより任意にモノ
置換されている；Ｍ^bは上記定義、およびＲ^yおよびＲ
^zは上記定義；ａｃ）Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル基でありこの環の中で
炭素原子一つはＯ、Ｓ、NHあるいはN(C₁-C₄アルキル）
より選択されるヘテロ原子に置きかわっており、別の炭
素原子の一つはNHあるいはN(C₁-C₄アルキル）に置きか
えることができ、それぞれ窒素ヘテロ原子に隣接する炭
素原子のうち少なくとも一つは、その水素がともに酸素
に置きかわってカルボニル基を形成し、かつこの環中に
は一つあるいは二つのカルボニル基が存在している；ａｄ）Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基であり上記定義のａ）か
らａｃ）までの置換基の中の一つおよび上記定義のＲ^q
により任意に置換されたフェニルにより、任意にモノ置
換されたもの；ａｅ）Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル基であり上記定義のａ）か
らａｃ）までの置換基の中の一つにより任意にモノ置換
されたもの；ａｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基；ａｇ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり上記定義のａ）から
ａｃ）までの置換基の中の一つによりモノ置換されたも
の；ａｈ）２−オキサゾリジノニルグループであり、ここに
おいて付加部位はオキサゾリジノン環の窒素原子であ
り、環酸素原子は−Ｓ−および＞ＮＲ^t（Ｒ^tは上記定
義）より選択されるヘテロ原子に任意に置きわかっても
よく、かつオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の一つ
は、上記定義のａ）からａｇ）までの置換基の中の一つ
により任意にモノ置換される；およびＭは離脱しうるカ
ルボキシル保護基である〕で示される化合物。
【請求項９】以下の式：【化１９】〔式中ＲはＨあるいはCH₃；Ｐ′は離脱してヒドロキシ
になる保護基；Ｒ^aはH 、Cl、Br、I 、SMe 、CN、CHO
、SOMe、SO₂Me 、およびOP′より成る群から選択さ
れ；およびＭとは離脱しうるカルボキシル保護基〕で示
される化合物。