JPS60163882A - ピリジルカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカルバペネム系化合物に関（２、さらに
詳しくは下記式 −ＣＯＯＲ３を表わし、　ここでＲ３は水素原子又は置
換もしくは未置換の炭化水素基を表わし、ここでＲ１は
低級アルキル基を表わし且つＲ２は−、ｃ　０００を表
わす、で示される化合物、その製造方法及び抗菌剤とし
ての用途に関する。

１９７６年に米国メルク社によりチェナマイシンが発表
されて以来、下記式 で示される基本骨格を有するカルバペネム系の抗生物質
が多数提案されているが、従来提案されているカルバペ
ネム系抗生物質は補乳Ｖ＋物の腎臓中の酵素で分解され
やすいという致命的な欠点があるため、医薬として実用
化するに至っていない。

ところが、今回、本発明において、カル・ぐペネム骨格
の６位の側鎖の１位の炭素原子がフッ素原子で置換され
且つ３位に置換もしくけ未置換のピリジルチオ基を有す
る上記式（Ｉ）で示される化合物が、ダラム陽性及びグ
ラム陰性洲１菌に対１−２て優れた抗菌活性を有するの
みならず、各種噴孔動物の腎臓のホモジネートに対１−
２て非常に安定であり実質的に分解せず、実用医薬とし
て極めて有望であることが見い出された。

上記式（＋＞の化合物は、カルバペネム骨格の５位及び
６位の炭素原子、並びに６位の側鎖の１位の炭素原子の
計３個の不斉炭素原子を有ｊ２ており、従って、式（Ｉ
）の化合物は個々のジアステレオマーとして、或いは２
種もし２〈はそれ以上のジアステレオマーの混合物とし
て存在しうる。上記不斉炭素原子はそれぞれＳＸＲのい
ずれの立体配置をもとりうるが、抗菌活性の観点からす
れば、カルバペネム骨格の５位、６位の炭素原子はそれ
ぞれ５Ｒ−及び６Ｒ−立体配置を有していることが望ま
しく、また、６位の側鎖の１位の炭素原子はＲ−立体配
置を有していることが望ましい。

本明細書において用いる「低級」々る語は、この語が付
された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましく
は４個以下であることを意味する。

し、かして、Ｒ４によって表わされうる「低級アルキル
基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ　−ブチル、　
ｔｅｒｔ−ブチル基等が包含され、中でもメチル基が適
している。

＝　５− また、前記式（１）の化合物の２−位のカルボキシ側鎖
（Ｒ２）におけるＲ８は水素原子又はエステル残基であ
、す、このエステル残基としては具体的には以下に述べ
る置換もしくは未置換の炭化水素基が包含される。

（＋）　［換又は未置換のアルキル、アルケニル又はア
ルキニル基； （２）　シクロアルキル基； （３）　シクロアルキル−アルキル基；（４）置換又は
未置換のアリール基； （５）置換又は未置換のアラルキル基；（６）複素環式
−アルキル基。

これらのエステル残基のうち、特に（５）の「置換又は
未置換のアラルキル基」が好適であり、このアラルキル
基におけるアリール部分はフェニルの如き単環、及びナ
フチルの如き多環のいずれのタイプのものであってもよ
く、壕だ、アルキル部分　６− は低級のものが好ましい。該アラルキル基は通常７〜２
５個、好ましくは７〜２２個、さらに好捷しくけ７〜１
９個の炭素原子を有することができる。しか（７て未置
換のアラルキル基としては、例えばペンツル、ｐ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルペンツル、ｐ−メチルベンジル、２　＋　
４−　”）ｆルペンソル、２．４．６−１メチルペンツ
ル、ベンズヒドリル、１．１−ジフェニルエチル、１．
１−ソフェニルプロビル、１．１−ジフェニルグチル、
トリチル、ｐ−メチル）　ＩＪチル等が埜げられる。１
一方、置換アラルキル基における芳香核−ヒの置換基と
しては、中でも、ハロケ゛ン原子、低級アルコキシ基、
アリーロキシ基、低級ハロアルキル基、アシルオキシ基
、アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩、低級ア
ルコキシカルボニル基、水酸基及び二ｌ・口塞が好適で
あり、これら基で置換されたアラルキル基の代表例には
、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンツル、ｐ−メチ
ルベンジル、ｐ−１ｅｒｔ−ブチルペンツル、３，５−
ビス−１ｅｒｔ−フ゛トキシー４−ヒドロキシベンツル
、ｍ−フエノキシベンツル、ｐ−トリフルオロメチルベ
ンツル、ｏ−もしく　ハル−ヒバロイルオキシペンツル
、ｐ−アセトキシベンツル、ｐ−ペンゾイルオキシペン
ソル、′ｐ−２−エチルヘキサノイルベンツル、ｐ−ベ
ンズつ′ミドベンツル、ｐ−カルがキシベンジル（該カ
ルボキシル基のアルカリ金属塩の基も含む）、ｐ−メト
キシカルボニルベンジル、ｐ−エトキシカルボニルベン
ジル、ｐ−ブトキシカルボ、＝ルペンジル、ｐ−ヒドロ
キシベニツル、ｏ　−もＬ＜（ｒｉｐ−ニトロペンツル
、ｐｉ’ロロベンズヒドリル　ｐ−メトキシペン′ズヒ
ドリル、ｐ−アセトキシベンズヒドリル、ｐ−ニトロペ
ア・ズヒドリル、′ｎ７−もしくは７Ｊ−クロロトリチ
ル、ｐ−ブロモトリチル、ｐ−メトキシトリチル、ｐ−
エトキシトリチル、ｐ−ニトロトリル等が挙けられる。

前記式（Ｉ’＋の化合物は、それ自体既知であるか又は
既知の方法により合成し、うる下記式（Ｉｔ）の化合物
から出発して、下記反応式Ａに示す経路により製造する
ことができる。

Ｒ 曹 ↓ 　９− −１０− 上記式中、Ｚは水素化分解ヌは加、゛［分解により容易
に１ｌＩｉ：脱１〜うるカルボキシル保護基、例えばメ
チル、エチル庁どの低級アルキル基；べ、ツル、ｐ−ニ
トロペン′ツル、ｏ、ｐ−ヅニトロペンツルｐ−メトギ
シペンジル、ベンズヒドリル、クロロベンツル基々どの
置換もしくは未置換のアラルキル基等を表わし；Ｙはア
ルキル基又はアリール基、例えばフェニル基を表わしＨ
ｊｉａｌ　はハロケ゛ン原子、例えばＣ１−４たはＢｒ
を表わｌ−＋；　Ｒｇは水素原子以外の前記Ｒ３に対し
て定義した基を表わし；Ｒ４は前記の意味を有する。

上記反応式Ａにおいて、式（Ｉりの化合物のフッ素化は
、式（ｎ）の化合物を、適宜不活性溶媒中で、例えば塩
化メチレン、クロロホルムなどのハロケ゛ン化炭化水素
；ソエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
系炭化水素等の中で、フオ素化剤で処理することにより
行々うことができる。使用しうるフッ素化剤としては、
例えば、ソエチルアミノフルオロクロロエタン、フェニ
ルテトラフルオロホスホラン、ソフルオロトリフェニル
ホスホラン、ジエチルアミノサルファートリフルオライ
ド、ピペリジノサルファートリフルオライド、−？ルフ
ルオロプロペンージアルキルアミン（ＰＰ１３− ＤＡ＋等が挙げられ、これらフッ素化剤は式（■）の化
合物１モル当り通常１〜１０倍当量、奸才しくけ１〜２
倍当量の範囲の量で使用することかで色る。フッ素化の
温度は用いるフッ素化剤の種類等により異なるが、一般
には−ｉ　ｉ　ｏ’〜１００℃、好ましくは一１１０°
〜２５°Ｃの範囲の温度とすることができる。

生成する式（ｍ）の化合物は次いで、保護基Ｚの種類に
応じて水素化分解又は加水分解することにより、保護基
Ｚを劾脱させる。例えば、Ｚがペンツル基を表わす場合
の式（１■）の化合物は、適当な溶媒中、例えばメタノ
ール、ジオキサ／、テトラヒドロフラン彦どの中で、・
クラヅウム、ノぐラジウム−炭素、白金、ニッケル等の
触媒の存在下にそれ自体公知の方法で接触水素化するこ
とにより、ベンジル基を離脱貞せることができる。

このようにして保護基を離脱させだ式（へｌ）の化イ３
−１４− 物は、予め、例えば、１，１−カルボソイミダゾールと
反応させてカルボキシル基を活性化した後、カルボキシ
ル基の１つが保護された式（Ｘ）のマロン酸化合物、例
えばマロン酸モノ（ｐ−ニトロペンツル）エステル〔前
記式（Ｘ）中、Ｒｇが反応に際し、該マロン酸化合物は
マグネシウムエトキシドのようなマグネシウムアルコキ
シドやグリニヤール試薬で処理することによりメチレン
基をカルバニオンに変えておくことが重要である。

本反応は、好ましくは不活性ガス雰囲気下に、例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
、ソメトキシエタン等の溶媒中で、一般に、０〜８０℃
の範囲の温度、好ましくは室温で行なうことができる。

式（■）の化合物に対する式（Ｘ）の化合物の使用１：
は特に制限されるものでは々いが、一般には式（ＩＶ）
の化合物１モル当り１〜５モル、好ましくは１〜２モル
の範囲の量で使用するのが適当である。

かくして式（Ｖ）の化合物が得られ、この化合物は次い
でジアゾ化して式（Ｖ＋）の化合物に変える。該ジアゾ
化は、適当な不活性溶媒中、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ソオキザン、酢酸エチル、アセト
ニトリル、ソクロロメタン、ツメチルホルムアミド等の
中で、式（Ｖ）の化合物全ジアゾ化剤で処理することに
より行なうことができる。ジアゾ化剤としては、例えば
ｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアソド、ｐ−トルエ
ンスルホニルアソド、メタンスルホニルアジド、エタン
スルホニルアソド等が挙げられ、これらは式（Ｖ）の化
合物１モル当り一般に１〜５モノへ好−ｉ　ｔ、　＜　
ｒｊ二ｔ〜２モルの範囲の量で使用することができる。

また、該ジアゾ化は適宜トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ソエチルアミン、ビリソン、４−ソメチル
アミノビリジンのような塩基の存在下に行なうことがで
きる。反応温度は一般に０〜５０℃の範囲で変えること
ができるが、通常室温で充分である。

このようにして生成する式（Ｍ）のジアゾ化生成物は、
必要に応じてそれ自体公知の方法で単離した後、閉環反
応に付される。式（Ｖｌ）の化合物の閉環は、ＭＬ　例
えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル等の溶媒中で、触媒の存在下に、好適には不活性ガ
ス雰囲気中で式（Ｖｌ）の化合物を加熱することにより
行なうことができる１、上記閉環反応に用いうる触媒と
しては、例えば、ロソウム（ｎ）アセテート、ノぐラジ
ウムアセテート、銅粉末、硫酸銅等が挙げられ　これら
は式（Ｍ）の化合物１モル当り約０００３〜約０．０５
モル程度の触媒量で使用される。また、加熱温度と１．
ては約５０°Ｃ乃至反応混合物の還流温度の範囲の温度
を使用　１７− することができるが、通常、反応混合物の還流温度が好
棟しい。

かくして、式（■ｏのカルバ被ナム化合物か艮好な収率
で得られる　次いで、この化合物は式（Ｘ１１のホスホ
リルハライド、例えばソフェニルホスホリルクロリド、
ツメチルホスホリルクロリド、ジエチルホスホリルクロ
リド等と反応させることによって弐〇・１０の化合物に
変える。この反応は例えばアセトニトリル、クロロホル
ム、ソクロロメタン、ツメチルホルムアミド、ソメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン等の非プロトン性極性溶
媒中で、有利には酸結合側、例えばソイソプロビルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ビリソン、４−ソメチル
アミンピリソン等の塩基の存在下に行なうことができる
。反応温度としては一般に、−３０゜〜４０℃、好１、
しくは−２０°Ｃ〜５℃の範囲の比較的低温が用いトれ
る。また、式（Ｘ＋）のホスホ−１８− リルハライドは式（旬の化合物１モル当り１．０〜３．
０モル、好ましくは１．０〜１２モルの範囲の量で使用
するのが好都合である。

このようにして式０うの化合物が得られ、本化合物は必
要により一旦単離することもできるが、一般には上記反
応に引続きその捷ま　所望により反応混合物に上記の如
き酸結合剤を追加した後、式（ｘｎ）の４−メルカプト
ビリヅンと反応させることにより、前記式（Ｉａ）の化
合物に変えることができる。

式（４）の化合物と式（ｘｎ）の化合物との反応は一般
に、−５０℃〜４０℃、好ましくは一３０°〜２５℃の
範囲の低温で行なわれる。また、式（ｘｉ）の化合物の
使用量は特に制限されないが、通常、式（（＠の化合物
１モル当り１．０〜３０モル、好ましくは１０〜１．５
モルの範囲の量で使用するのが適当である。

−ＣＯＯＲ’を表わす本発明の式（１）の化合物、すな
わち前記式（１ａ）の化合物が得られ、この化合物はエ
ステル残基の種類に応じ、千ｎ自体公知の方法で水素化
分解又は加水分解（酵素による）することにより、式（
Ｉｂ）の化合物に変えることができる。例えば、直がベ
ンジル、ｐ−クロロヘア’）Ａ’、ｐ−メ）キシベンツ
ル、ｐ−ニトロベンツル、２，４−ジニトロベンツル基
等である式（■α）の化合物は、例えば、ツメチルホル
ムアミド−リン酸緩衝液、ジメチルホルムアミド−テト
ラヒドロフラン−リン酸緩衝液、テトラヒドロフランー
ソオキサンーリン酸緩衝液混仕溶媒等の溶媒中で、白金
、ノぞラジウム、ノぐラヅウムー炭素などの触媒の存在
−］・に接触水素化を行なうことにより、上記エステル
残基Ｒ〈を離脱せしめることができる。

このようにして得られる式（ｒｂ）の化合物は次いで式
（ｘｍ）で示されるヨウ化低級アルキル、例えばヨウ化
メチルと反応させることにより式（ＩＣ）の化合物に変
えることができる。

式（Ｉｂ）の化合物と式（ｘｌ：）の化合物との反応は
、一般に水溶液中で行なうことができ、反応温度は通常
約θ℃〜約４０℃、好ましくは水冷下（約０℃）乃至室
温程度の比較的低い温度が適当である。式（Ｉｂ）の化
合物に対する式（ｘｍ）の化合物の使用割合は厳密に制
限されるものではないが、一般には式（［）の化合物に
対して大過剰用いるのが好ましい。

得られる式（１（Ｚ）、（ｒｂ）又は（＋ｃ）の目的化
合物はそれ自体公知の方法、例えば分子ふるい、吸着担
体及び／又はイオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグ
ラフィー等の手段を用いることにより単離精製すること
ができる。

−２１− 以上に述べた式（１）の化合物の製造法によれば、不斉
合成が可能である。しかして、式（ト）の出発化合物と
し、て下記式 で示される立体構造の化合物を使用すれば、５Ｒ２６Ｒ
−立体配置を有する式（Ｄの化合物が直接得られる。

本発明の式（１）の化合物は、前述したように、各種の
ダラム陽性及びグラム陰性細菌に対して広く且つ非常に
優れた抗菌活性スペクトルを有しでいるのみ々らす、噴
孔動物の腎臓中の酵素に対しても極めて安定で殆んど分
解されることがないという特性を有しており、ヒト又は
ヒト以外の動物用の抗菌剤として有用である。本発明の
化合物のか−２２＝ かる特性は以下の生体外試験によって立証すること）痰
できる。

１）　抗菌活性試験 抗菌活性の測定は、日本化学療法学会標準法にもとづく
寒天培地希釈法で行なった。本発明の化合物の２倍希釈
の列をＭ１５０’ｌ）ン酸緩衝液（ｐｉｆ７．０）で調
製し、この溶液１　ｎｄ！とミューラーヒントン寒天培
地（Ｄｉｆｃｏ社製）９ｍｅとを９６ｒｒＬ径のシャー
レ内で混和し７平板とした。検定角はミューラーヒント
ンブロス培地（Ｄｉｆｃｏ）　で３５°Ｃで１夜静置培
養（７、生理食塩水で約１　＋、＋６０ｅｌｌｓ／ゴと
なるように希釈した。この接種菌液をミクロプランタ−
（佐久間裂作所）を用いて寒天平板上に接種した　平板
は３５℃で１８時間培養し、苗の生育が完全に阻止され
る最低の薬剤濃度をその菌に対する本発明の化合物の最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ）とした。

結果を下記表１に示す。

　２３− （表中の対照化合物： ｐｓ−５”。

ｔ’　Ｔ　Ｘ　（ｃｅｆｏｔｒｖｔｉｍｅ　）　：２６
− ２５一 本発明の新規カルバペネム誘導体（Ｉｂ−１）および（
Ｉｃ−１）の抗菌活性を、対照とするカルバペネム化合
物ＰＳ−５およびセフオタキシム＜ｃｒｘ＞の抗菌活性
と比較してみると、上記表１の結果から明らか力ように
、１ずダラム陽性菌に対する活性はｐｓ−５よりも３０
倍、セフオタキシムよシも４〜９００倍高い。グラム陰
性菌に対する活性で注目すべきは、セフオタキシムに対
して抵抗性を示すチトロパクター・フロインデーが本発
明の新規化合物ＩＣ−１は０．７８ｍｃσ／−で生育阻
止されることである。従来３位の側鎖の種類が抗シュー
ドモナス活性に重大な影響を与えることは良く知られて
いるところだが、本発明の新規カルバペネム誘導体（Ｉ
　ｂ　−１）および（ＩＣ）は、ＰＳ−５よりも３０〜
２５０倍高い抗菌活性を・ぼする。要約すると、本発明
の新規カルバペネム誘導体（ｔ　ｂ　−１）および（Ｉ
ｃ−ｘ）は、−２７− ベータ・ラクタマーゼ生産にもとづくベータ・ラクタム
抗生物質耐性微生物も含めて、広汎なダラム陽性および
グラム陰性微生物に対して強力な抗菌作用スペクトルを
示し、ＰＳ−５など従来のカルバペネム化合物が無効カ
シュートモナス属菌に対してもすぐれた生育阻止作用を
持っている。

２）　腎デヒドロペプチダーセに対する安定性試験（キ
ュベツトアッセイ） ブタ及びイヌ腎臓のミクロゾーム画分よシアセトンノぐ
ウダーを調製した。このアセトンパウダー２５０■に２
５ｒｎ１．の２０チグタノ一ルーＭ／２０リン酸緩衝液
（ｐＨ７，ｏｌ　を加え、５℃で２時間攪拌し、デヒド
ロペプチダーゼの可溶化を行った。

次いで、水５ｔに対して透析を３回くり返した後酵素標
品として使用した。市販の各種動物腎アセトンパウダー
　（シグマ社製、カタログＡｆ７６２５：イヌ、Ｘ７７
５０：マウス、Ｋ７２５Ｇ：ブタ）も同様操作によシデ
ヒドロペゾチダーゼ活性を可鼎化調製した。

Ｍ／１０トリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７，０）によってＩ
Ｔｎｇ／ｍＪ一度に調製した被験薬剤溶液０．２−と上
記酵素標品０．２　ｍｌを混和し、３７℃に保温した光
路長１．０納の石英キュベツト中で３００及び３４０　
ｎｍにおけるＵＶの減少を日立ダブルビーム分光光度計
２００−１０型によシ追跡した。反応開始時の０．　Ｄ
、を１００％とし、各反応時間の０、　Ｄ、パーセント
により薬剤の安定性を比較した。

さらに反応開始時と５分後のＯ，Ｄ、の差を本発明の化
合物およびｐｓ−ｓについてそれぞれめ（本発明の化合
物での０．Ｄ、の差／ＰＳ−５での０、Ｄ、の差）Ｘ１
００を算出し、得られた数値によって本発明の化合物の
安定性を比較した。

結果を図１及び図２に示す。

従来のカルバペネム化合物類、例えばｐｓ−ｓは、前述
のように試験管内で広汎、かつ強力彦抗菌スペクトルを
４１するにもかかわらす、生体内に投与した場合、主と
して腎臓中に存在するデヒドロペプチダーゼによって速
かに分解され、感染症原因菌に作用するに有効力濃度で
、十分力期間血中に維持されないという欠点があった。

図１および図２から明らかなように、本発明の新規化合
物［６−ｔ）および（ＩＣ−１１は、ブタおよびイヌの
腎臓のデヒドロペプチダーゼに対してＰＳ−５よりも著
しく改善された耐性を示しており、感染菌症に罹患した
ヒトおよびその他動物における膜力で有意な治療効果が
期待できる。

以上の生体外試験のデータから、式（Ｔ）の化合物又は
その塩は抗菌剤として好適であると言うことができる。

前記式（１）の化合物は、前述したとおり、抗菌活性を
示し、ダラム陽性及びグラム陰性細菌による−　３０− 感染症の予防、治療及び／又は処置のだめの抗菌剤の活
性成分として、人間のみ々らず、人間以外の動物例えば
哺乳動物、家禽類、魚類等に対する細菌感染症の予防、
治療、処置等のために有効に使用することができる。

前記式（＋）の化合物は、経口的、局所的又は非経口的
（静脈内、筋肉内、腹腔内など）に投与することができ
、これら投与方法に応じて、通常行なわれている如き種
々の剤形に製剤して使用することができる。例えば、式
（＋）の化合物またはその塩は製薬学的に許容し得る無
毒性の担体、希釈剤、添加剤などと共に、固体製剤（例
えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、糖衣錠、トロー
チ、粉末、スプレー剤、生薬など）、半固体製剤（例え
ば軟膏、クリーム、半固体状カプセル剤など）、或いは
液体製剤（例えば、液剤、乳剤、懸濁剤、ローション、
シロップ剤、注射剤、液体スプレーなど）−３１− に製剤することができる。

前記式（１）の化合物を含有する単位投与剤形は、液体
、半固体、固体の如何を１ｉＪｉわす、一般に０．１〜
９９屯量係、好１しくけ１０〜６０車量係の活性成分を
含有することができる。

非経口投与における単位投与の剤形は、通常純度１００
％に近い本発明の式（１）の化合物またはその塩を滅菌
水に溶かしたものか、または容易に溶液にすることので
きるｍＭ性粉末にしたものとすることができる。

前記式（１）の化合物を治療に用いる場合、抗生物質投
与の′に法に従って、約２〜６００ｍｇ／に４／日、好
１しくは１５〜１５ｏ　ｍｙ／Ｋｇ／日の情を好ましく
は数回に分け、すなわち１日に３ないし４回に分けて経
口的又は非経口的に投与することができる。この場合、
前述の適当力製薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共
に例えば２５．２５０．５００又は１ｏｏｏ叩の活性ｌ
ｊｋ分を含有する投薬単位量に製剤して投与することが
可能である。投呉の至適歇は治療すべき感染の種類とそ
の程度によって変り、−律には規定出来々いし、また、
処置すべき患者の容態に応じて、増減し投与しうろこと
は勿論である。

次に実施例により本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１　メリロラクトンの光学分割 ０ＯＨ （＋）４ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２１．２７
８３（１９８０）の方法で得られたメリロラクトン塩酸
塩（ラセミ体）１３０ｆを３０ｔｎｌの水に溶解し、飽
和炭酸水素カリウム水溶液を用いてｐＨを６２に調整し
た。生じた沈殿を炉取し、少量の水及びアセトンで洗浄
後、乾燥して２０．７ｆの２を得た。

得られた双イオン体２を９００ｍ／のアセトン、１３０
−のインゾロノぐノール、１２０ｒｎｌのエタノールの
混液を沸とうさせたものに＠濁させ、１９．６２の（−
）カンファースルホン酸水利物を加えた。混合液を熱時
濾過し、２０℃を保ち々から１７時間放置すると沈殿が
生成した。この沈殿を涙取し、乾燥して、８９１ｆのカ
ンファースルホン酸塩３を得た。更に母液を減圧濃縮し
、６００ｍ７！のアセトン／エタノール（９／１）の混
液を沸とうさせたものに溶解し、その後、室温で１５時
間放置して沈殿を析出させた。沈殿を炉取し、乾燥して
、３４− １３．１２　ｆのカンファースルホン酸塩３を得た。

得られた塩をそれぞれ先に述べた方法で再び双イオン体
とし、８．９１りからは４．４１．１３．１２Ｆからは
６．３２９の双イオン体を得た。これらの旋光度を測定
すると、下記のよう々値を示した。

８．９１　Ｆ−＋４．４　ｔ　：　［ａ　）’、；＝＋
１０２．．２°　（ＣＯ，３３５８，０，１、’ＶＩＩ
Ｃ’ｌ　）１３．１２Ｆ−＋６．３２ｆ：［ｆｆ）ｖ−
＋９９．８°（ＣＯ，３３９，０，ｌ　ＩＶＥＣＩ） 両者を合わせて、次の反応に用いた。

実施例２ （３Ｒ，４Ｓ、ｓ、５）−３−アミノ−４−カルボキシ
−５−ヒドロキシヘキサンｐ−ｘ、ｓ−ラクトンの製造 −３５− Ｃ’００ＨＣ００１１ 実施例１の方法で伶られた（３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−３−
ベンジルアミノ−４−カルボキシ−５−ヒドロキシヘキ
サン酸−１，５−ラクトン４１０゜７２２を２５０−の
酢酸に溶解し、４１ｍ７！の増化水素／酢酸溶液（０、
ＩＩＶ）を加え、Ｖｌ“いてｌｔの酸化白金を加えた。

この混合物を５気圧の水素ガス加圧下４０℃で接触蛸元
し、反応終了後触媒を戸別し、減圧網線して油状の目的
物５を得た。

本化合物はそのまますぐに次の反応に用いた。

実施例３ （３７（，４Ｓ、５Ｓ）−３−アミノ−４−カルボキシ
−５−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステルの製造 実施例２の方法で得られた（３Ｒ，４，５，５Ｓ）−３
−アミノ−４−カルボキシ−５−ヒドロキシヘキサン酸
−１，５−ラクトン５を２５０ｄのメタノールに溶解し
、１５時間加熱還流した。減圧濃縮後残置を２０ｍ１！
の水に心解し飽和の炭酸水素カリウム水溶液でｐＢを６
３に調整した。生成した沈殿を汚取後、乾燥し７．７！
Ｐ　（９２％）の表題化合物６を得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

〔α〕２ぜ＝＋２５．５°（Ｃ０，１、＃ｚＯ）実施例
４ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル
〕−２−オキソ−４−アゼチジン酢酸メチルエステル７
の製造 実施例３の方法で得られた（３Ｒ，４，５，５Ｓ）−３
−アミノ−４−カルボキシ−５−ヒドロキシヘキサン酸
メチルエステル６　８２０ｒ（４モル）と１３７０ｆ（
４，１２モル）の２．２′−ペンズチ、　アゾリルジス
ルフィドを１０ｔのアセトニトリル中に懸濁させ、１１
５０２　（４，３８モル）のトリフェニルホスフィンを
２．５ｔのシクロルメタンニ済解したものを室温攪拌下
３時間かけて加えた。

滴下後２時間室温で攪拌を行なった後、減圧濃縮−３８
− し、その残渣に３ｔのメタノールを加え、３０分間攪拌
した。不溶物を戸別し、メタノールで洗い、涙液と洗浄
液とを合わせ、これを１（ｌｔの水の中に撹拌し々から
注いだ。沈殿物を戸別し、水洗後、Ｐ液と洗浄液とを合
わせ、若干濃縮してメタノールを除去した。得られた水
溶液を活性炭を用いて脱色し、活性炭除去後、濃縮乾固
し、残渣をジクロルメタンに浴解し、無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥した。硫酸マグネシウム戸別後、濃縮
乾固し、得られた結晶状の残渣を炉取し、シクロヘキサ
ンで洗浄後乾燥して６１１．５ｆ（収率８１％）の表題
化合物７を得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

融点：５７−５９℃ ［１７）”、’＝＋５６．９°（Ｃ１，０，Ｈｅ’ｌｌ
）元素分析値 −３９− ％Ｃ％Ｂ　％Ｉｖ １８７．１９）ｆｏｕｎｄ　５１．３２　７．００　７
．４８実施例５ （ａＲ，４Ｒ）−ａ−［（Ｒ）−ｔ−フルオロエチルシ
ー２−オキソ−４−アゼチジン酢酸メチルエステル８の
製造 ８０ｍｌ　（０，６５５モル）のＤＡＳＴ　（ジメチル
アミノサルファートリフルオライド）と７５−の乾燥ぎ
りジンをｌｏ００ｍ／！の乾燥ジクロルメタンＫｌ解し
一７８℃に冷却した溶液にアルゴンガス雰囲気下撹拌し
力から、実施例４の方法で得た（ａ、５．４Ｒ）−ａ−
［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−オキソ−４−
アゼチジン酢酸メチルエステル７　１００Ｆ（０，５３
モル）を７００−のジクロルメタンに溶解し、−７８℃
に冷却した溶液を加えた。−７８℃で２０分間攪拌を行
なった後、冷却をはずし、そのままゆっくりと約１０℃
まで温度を上げた。２．５時間後反応液を１２００ｍ１
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、分液後有機層
をさらに５００ゴの飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。硫酸マグネシウム戸別後、減圧濃縮
し、残渣をトルエンに溶かし減圧濃縮する操作を３回行
力い残留ピリジンを留去した。得られた暗かっ色油状物
をシリカグルカラム（φ〜１０　ｃｍ　Ｘ　２０　ｒｒ
ｎ、０．６　Ｋｆ　；　７０〜２３０メツシユ、Ｍｅｒ
ｃｋ）にチャージし、ジクロルメタン／エーテル（１０
／６）の溶媒系で溶出した。目的化合物を含有する区分
を集めて濃縮乾固し、表題のフルオロアゼチジノン体８
を得た。

その収量及び純度は以下の通りであった。

フラクショｙ■：２１ｒ（純度約７５係、ＮＭＲ分析よ
り） フラクションＴｉ　：３４Ｆ　（純度約９５％、ＩＶＭ
Ｒ分析より） 分析用サンプルは上記サンプルを酢酸エチル／シクロヘ
キサン混合溶媒によシ再結晶″ツることにより得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

融点：４３−４８℃ 〔α〕２ぜ＝＋３３．７°（Ｃ１，０、ＣＨ，０１１）
元素分析値 １８９．１９）　ｆｏｕｎｄ　５０．４６　６，４５　
７．３１実施例６ （ａＲ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−ｔ−フルオロエ＝　４
２− チル〕−２−オキソー４−アゼチソン酢酸９の製実施例
５の方法で得られた（ａＲ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１
−フルオロエチルツー２−オキソ−４アゼチジン酢酸メ
チルエステル８３３Ｆ（０，１７５モル）を９０ｍ１の
水に溶解し２、これにｌＩｖ水酸化ナトリウム水溶液１
８５ｍ１を攪拌下、一度に加えた。そのまま室温で３０
分間攪拌させた後、エーテルで１回洗浄し、続いて１７
ｖ塩酸１８５−で中和した。この水溶液を食塩で飽和さ
せ、酢酸エチル（５００ｄＸａ回）で抽出した。抽出液
を合わせ、飽和食塩水２００献で１回洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグ−４３− ネシウム沖別後、酢酸エチル耐液を％程度に減圧濃縮し
、これに２００−のトルエンを加え、再び！！縮乾固し
て白色固体を得た。この固体をペンタン／酢酸エチル（
２０／１）の混倉溶媒中で摩砕した後、Ｐ取し、乾燥し
て、２８ｆ　（収率９１％）の表題化合物９をほぼ純品
として得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

融点：１２８−１３５°Ｃ 〔α］”、；＝＋３ｏ、ｓ°（Ｃｉ、ｏ、Ｃ’、７７３
０Ｍ　）元素分析値 １７５．１１８）１０ｕｎｄ　４８．０６　５．８０　
７．７８ＪＲ（ＫＢｒ）：　３３ｔ７．２９８３．２９
２３．２５７？、１７２０ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，／Ｃ０，ＯＤ）：　１゜４５　（ｄ
ｄ、　３、Ｊ−２３，５，６，５Ｂｚ）　；２．６２　
＜ｄｄＸｌ、　Ｊ＝ｔ６．９Ｈｚ）；２．８０　（ｄｄ
、ｔ、Ｊ−１６，４，５１１２）Ｈ３，０１（ｄｄｄ、
　’１、Ｊ−２１，６５，２−５１１ｚ）　＄４．００
　（ｄｄｄ、１、Ｊ＝９．４．５．２５　ＨＺ　）　＄
４．９８　（ｄｑ、１、Ｊ＝４９．５．６．５Ｒｇ）。

実施例７ ４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−フルオロエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イｋ〕−３−オキ
ソ酪酸ｐ−ニトロペンノルエステル１０の製造 １６．７５’（０，１４６モル）のマグネシウムエトキ
サイドと４６Ｆ（０，１７８モル）のマロン酸モ／ｐ−
ニトロベンジルエステルを１ｔの丸底フラスコに入れ、
アルゴンガス雰囲気斗−２０°Ｃに冷却しながら２００
　ｍ、ｅの乾燥テトラヒドロフランを加え、生じたｈ′
ｃ・濁液を室温で３時間攪拌した（反応液（Ｉ））。

別のフラスコで実施例６の方法で有られた（３Ｒ，４Ｒ
）　−３−Ｃ（７ｉ’）　−１−フルオロエチルツー２
−オキソ−４−アゼチジン酢酸９１７ｖ（０，０９７七
ル）を１４０　ｍｌの乾燥ツートシヒドロフランにに４
解し、−３０℃に冷却し、アルゴンガス雰囲気下２３．
５９　（０，１４５モル）の１，１−カルボニルジイミ
ダゾールを１００−の乾燥テトラヒドロフランに＠？＠
さぜたものを激しく攪拌しながら加えた。更に６０ｍ１
の乾燥テトラヒドロフランで’６’Ｊ％に残った１、１
−カルボニルジイミダ＝　４６− ゾールを洗い、同様に加えた。生じた懸濁液を室温で３
時間攪拌し、均一溶液とした（反応液（■））。

この際、反応液（ＩＩ）中で安定カアシルーイミダゾー
ル中間体が結晶として析出する場合があるが、その場合
は沖取し、固体の形で使用する。

反応液（１）を−３０℃に冷却し、攪拌下、反応液（１
）を加え、その後室温で１６時間反応させた。反応液を
ジエチルエーテルで希釈し、０．１Ａ塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、飽和食塩水で各１回ずつ洗浄し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾し１し、白色
固体を得た。この固体をジクロルメタン／ジイソプロピ
ルエーテルの混液中で摩砕し、その後、沢取し乾燥して
ｔｓ２Ｆ（収Ｘｇ５３％）の表題化合物１０を得た。１
だろ液を濃縮乾固し、その残渣約１４りをシリカゲルカ
ラム（〜２００ｆ；７０〜２４０ｈｌｅｓｈＸＭｅｒｅ
ｋ　；φ４ｘ２０ｃＭｌに吸着させ、ジクロルメタン、
ジー　４７− クロルメタン／ジエチルエーテル（１０／６）　で順次
溶出し、目的の表題化合物ＩＯを５．８ｒ（収率１５係
）得た。

分析用サンプルは上記化合物をジクロルメタン／ヅイ：
ノプロビルエーテルの混曾溶媒を用いて再結晶すること
により得た。

本化付物の理化学的性状を以下に示す。

融点：１１０−１１２°Ｃ 〔α〕ソー＋２８６°（（？１．０、（、”Ｈ，０１１
）元素分析値 ３５２３２）　ｆｏｕｎｃｌ　５４．０２　４．９５　
７．６９ＪＲ（Ｃ１ｆ２Ｃ１２１：　３４０７．２９２
８．１７７０．１７２０　１５２５　１３５０ｚ−’ ＮＭＲ（ｃ’Ｄｃ’１３）　：　１．４７　（ｄｄ、　
３、Ｊ＝１８．７ＲＺ＋　：２．８６　（ｄｄ、　１、
Ｊ＝１８．５．１０Ｂｇ）　ｉ２．９４　（ｄｄｄ、ｔ
、Ｊ＝１８．７．２Ｈｚ）Ｈ３，０９（ｄｄ、１．７＝
１８．５．４１１　ｇ）　；　３．５８　（８，２）Ｈ
ｔｏｏ　（ｄｄｄ、ｌ、Ｊ＝１０，４．２Ｒｇ）；４．
９３　（ｄｑ、１、Ｊ−４８、ｌ１ｆｚ）　；５．２８
　（８，２）　；　６．１８　（ｂｒ、１）　；７．５
２　（ｄ、２、Ｊ＝９Ｈｚ）Ｈ８，２６Ｃｄ、２、Ｊ＝
９Ｈｚ）。

実施例８ ４−Ｃ（３Ｒ，４Ｒ）−３−４（／？）−１−フルオロ
エチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕＝２−ジ
アゾー３−オキソ酪酸ｐ−ニトロベンジルエステル１１
の製造 実施例７の方法で侍られた４−（（３Ｒ，４Ｒ）−（：
（Ｒ）−ｔ−フルオロエチル〕−２−オキソアゼチジン
−４−イル〕−３−オキソ酪ｌ！１．ｐ−ニトロベンジ
ルエステル１ｏ　ｓ、３ｒ（０，ｏ２３モル）と４−カ
ルボキシベンゼンスルホニルアジド６４ｆ（０，０２８
モル）ｉ２００Ｆｎｌのアセトニトリルに懸濁し、氷水
冷起攪拌下、トリエチルアミン１３ｍ１．全５分間かけ
て滴下した。滴下終了後、５分間そのままの温度で５分
間攪拌した後、室温で３０分間反応させた。生成した沈
殿を戸別し、夕餉のジエチルエーテル／酢酸エチル（１
：　１）の混液で洗い、Ｐ＃と台わせた後、減圧濃縮し
た。

−５０− 残渣を酢酸エチルに溶解し、５チ炭酸水素ナトリウム水
Ｍ液で１回、水で２回、飽和塩化アンモニウム水耐液で
１回、飽和食塩水で１回、それぞれ洗浄しくそれぞれの
段階で水層から、酢酸エチルで再抽出ケ１回行なった。

）、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。硫酸マグネシウム戸別後、濃縮乾固し、残渣をシクロ
ヘキサン／酢酸エチルの混合浴液中で摩砕し、固体を涙
取し乾燥することによす７．’ｌ？＜収率８９チ）の表
題化合物１１を純品として得た。

本化付物の理化学的性状を以−ドにボす。

融点：９０−９２°Ｃ （α　〕　２ば＝＋、１２　°（Ｃ゛　ｔ、ｏ　、ＣＭ
、　０．Ｈ）元素分析値 ３７＆３２）　ｆｏｕｎｄ　５０．７７　４．０９　１
４．４１−５１− ＪＲ（ＫＢｒ）：　３４１４．３２０４．２１３５．１
７６０．１７２０．　１６５０．１５２０ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（（、’ＤＣ１，）　：　１．４５　（ｄｄ、３
、Ｊ＝２３．５、ＴＨｚ）　；　３．０４　（ｄｄｄ、
１．　Ｊ＝１９．７．２ｆｉｚ）；　３．０６　（ｄｄ
、ＩＸ　Ｊ＝１８．１０Ｂｚ）；３．４４　（ｄｄ、１
、！−１８，４Ｒｚ）；４．０４（ｄｄｄ、ｌＸ　Ｊ＝
ｌＯ１４，２Ｈｚ）　；　４．９８　（ｄｑ、１．　Ｊ
＝４８、’ｌ１ｉｚ）　ｉ　５．３８　（８，２）　；
６．１？　（ｂｒ、１）　；　７．５８　（ｄ、２、Ｊ
＝９Ｈｚ）　；８．３１　（ｄ、２、Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例９ （５Ｒ，６Ｒ）−３，７−シオキソー６−Ｃ（１？）−
１−フルオロエチル〕−１−アザビシクロ〔３゜２．０
　）へブタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル１２の製造 ２−ジアゾ−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（ト）−１
−フルオロエチルツー２−オキソアゼチジン−４−イル
〕−３−オキソ酪酸ｐ−ニトロベンジルエステル５　４
０５１１１ｐ　（１，ＯＴｍｍｏｌｅ）をベンゼン４０
ｍに懸濁後、ロジウム（Ｉｔ）アセテートダイマー７Ｒ
Ｉｐ（触媒量）を加え、脱気後、窒素ガス雰囲気下、１
時間加熱還流させた。反応後、ベンゼン１００ｍ／を加
えて希釈した後、飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウム戸別後、
減圧下、濃縮乾固し、表題化合物３７５ｍ９（定量的）
を得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

（ｓｈｏｗ、ｌｄｅｒ） ＩＶＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　Ｔｌｌ４Ｓ）　：δ（ｐｐｆ
ｉ）　：　１．５２　（３Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ＝６．０１
１Ｚ、　２４゜０１１ｚＸＣ１ｉ３−ＣＩｉＦ−） Ｚ４９　（ｌＲ，ｄｄ、　Ｊ＝８０Ｈｇ、１８゜０Ｈｚ
、Ｃ４−Ｈ−Ｈ） ２．９８　（ｌＲ，ｄｄ、　Ｊ−８，０Ｉｉｚ、１８゜
ＯＢｇ、Ｃ４−Ｈ，１ｉ） ３．３５　（ＩＲ，ｔｎ、　Ｊ＝２．０１１　ｚ、８．
ＯＩｆ　ｚ、１８．ＯＨｇ、　Ｃ６−Ｂ）４．２０　（
ＩＲ，ｄｔＸＪ＝２．０１１ｚ、　８．０Ｈｚ、Ｃ，−
Ｅ） ４．７０〜５．５５　（Ｌ＃Ｓｍ、　ＣＥＦ　）４．８
０　（ｘＨ，Ｓ、Ｃ，Ｊ／） −５４− ５，２６（ＩＥ、ｄＸ　Ｊ−１４，ｏＨｚ。

−ｃＥ−Ｅ−Ａｒ） ５．４０　（ＩＲ，ｄ、　Ｊ＝１４．０ＩｉＺ。

−ＣＥ−Ｈ−Ａｒ） ７．５０　（２Ｅ、ｄ、Ｊ＝９．０ＨｚＸＡｒ−Ｈ）８
．２５　＜２ＥＳ　ｄＸ　Ｊ＝９．０１１Ｚ、Ａｒ−Ｈ
）〔α〕１ぜ＝＋１８５．７°（（？１．０、ＣＨＣｌ
５）実施例１０ （５Ｒ，６Ｒ）−ｓ−［：　（Ｒ）−ｔ−フルオロエチ
ル］−３−（ビリノン−４−イル）チオ−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３，２，０〕ヘゾトー２−エン−２
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ｌ゛ −５５− 実施例９の力泳で伊られた（５）？　、６Ｒ）−ｉ−ア
ザ−３，７−シオキソー６−［（Ｒ）−ｔ−フルオロエ
チルシービンクロＩＩ３．２．０’］へブタン−２−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル３７３．７ｍ９　
（１，ＯＴｍｍｏｌｅ）を乾燥ＤＭＦ１（ｌｒｎｔ、に
酊解し、−３０℃玲却攪拌下、ジイソプロピルエチルア
ミン０．２７９ｍｌ　（１，６０ｍｒｎ、ｏｌｅ）を加
え、続いて、ジフェニルホスホリルクロリド０．２６７
ｍ　（１，２８ｍｍｏｌｅ）　を加えた。同温度でその
まま３０分間反応させた後、４−メルカプトピリジンの
すトリウム塩ｇｗ　（４−メルカプトピリジン１７８■
と水素化ナトリウム（５０％油性１７６．８■を２　ｍ
ｌの乾燥ＤＭＦ中で反応させたもの、１．６０ｍｍｏｌ
ｅ）　ｆ、同温度で攪拌下に加えた。−３０℃で１時間
攪拌した後、０℃で２５時間反応させた。酢酸エチル］
４０−で抽出し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８，４０
Ｘ　２．７ＪＥ　６．９０×１）で洗浄後、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム炉別後、
濃縮乾固し、その残渣的５５０■をシリカグル２０２を
ベンゼンで充てんしたカラムに、少量のジクロルメタン
に溶かしてチャージし、ベンゼン（３０ｍ／）、ベンゼ
ン：アセトン＝１０　：　１　（２２０ｍ１）　、ベン
ゼン：アセトン＝４：１　（２５０ｍ／）で順次耐用し
、展開系ベンゼン：アセトン；３：１のシリカダル薄層
クロマトにおいて、Ｒｆ−０，２７にＵＶ吸収を有する
区分を集めて濃縮乾固し、２７６．８ｍ９（５８，４％
）の表題化合物を得た。

本化合物の理化学的性状を以下に示す。

１７１４　（エステル） ２６８　（１５５００） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２、ＴＭＳ） δ　（７）’Ｉ）ｍ＞　１．４６　（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ
＝６．０Ｈ２，２４，０１１ｚ、　−ＣＢ、　） ２．８６　（２＃、　ｄＸＪ　＝９．Ｏｌｌ　ｚ、　Ｃ
，−１１，）３．３１　（ＩＢ、　ｄｄｄ、　Ｊ＝３．
０Ｈ２，７，５Ｈｚ、　１９．５Ｈｚ、　Ｃ，−Ｂ） ４．２１　（ＩＪ！／、　ｄ　ｔＳＪ−３，０Ｈｚ、　
９．０”　Ｅ　５Ｃ１１”’７’） ４．５３〜５．４３　（ＩＨ，ｍ、　−ＣＢＦ−）一　
５８− ５．２８　＜ｌＨ，ｄ％Ｊ＝ｉａ、ｓＲｚ。

−ＣＭ−Ｅ−Ａｒ） ５．５４　（ｌＥ、　ｄ、　Ｊ＝ｘ　３．５Ｈｚ。

−Ｃ’Ｅ−Ｈ−Ａｒ） ７．４０　（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝５．０ＨｚＸＡｒ−Ｅ）７
．６６　（２Ｅ、　ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｇ、　Ａｒ−Ｅ
）８．２２　＜２１１．　ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　Ａ
ｒ−Ｂ）＆６２　（２１ｆＸｄ、Ｊ＝５．０ＨｚＸＡｒ
−ＩＩ）実施例１１ （５Ｒ，６Ｒ）−６−［（Ｒ）　−ｔ−フルオロエチル
）−３−（ピリノン−４−イル）チオ−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸Ｔｏの製造−５９− （１／１１ 実施例１０の方法で得られた（５Ｒ，６Ｒ）−６−［：
（Ｒ）−ｔ−フルオロエチル］−３−（ピリジン−４−
イル）チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，
０］ヘプト−２−エン妃２−カルホ′ンｅ　７１−ニト
ロベンジルエステル２７５　ｍ９をテトラヒドロフラン
２０　ｍ＋！、ジオキサン２０ｍｅの混液に酊解し、０
．０５ＶＩＪン酸緩衝液（ｐｌｉ８゜４）を、沈殿が析
出しないように徐々に加えた。

この溶液に、酸化白金２７５〜を加え、４　Ｋｆ　／’
ｃｍ”の水素ガス加圧下、室温で２５時間振とうした。

反応停止後、６却した０、　０１　Ａｔ’　ＩＪン酸緩
衝液（ｐＨ７０）で希釈し、セライトを用いて、触媒を
戸別し、同緩衝液で洗い、約１２０−の溶液とした。

この溶液を低温で減圧濃縮しく６０ｒｎｔ分除去）、有
機溶媒を除去した。析出した不溶物を戸別し、同緩衝液
で洗い、約８０ｍ１耐液とした後、食塩４７を尚解し、
ダイヤイオンＢＰ−２０ＡＧカラム（φ１．５　Ｘ　１
７ｃｍ＞ヘチャージした。２０ゴの水で水洗後、０−５
０％イソプロピルアルコール（１００ｒｎ！、−１００
ＷＬｌ）のグラジェントで溶出し、３０４ｎｍにＵＶ吸
収を有する区分を集め、凍結乾燥して表題化合物５１．
８１ｎ９（２７，１チ）を得た。

本化合間の理化学的性状を以下に示す。

＊Ｏ，ＯＸ＆リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）ＩＶＭＲ（Ｄ
！０、Ｊ）ＳＳ）） δ（ｐｐｍ）　；　１．３９　（３１１，ｄｄ、　Ｊ＝
６．５１１　ｚ、　２４．５）Ｊ　ｚ、−Ｃ１１３） ２．９１　（２ＢＸｄ、　Ｊ＝９．５１１ｚ、　Ｃ，−
Ｈ，）３．４２〜３．８５　（ＩＩＩ、　ｍ、Ｃ１１−
Ｈ）４．２６　（１，１１，ｄ　ｔ、Ｊ＝３．ＯＩｌ　
ｚ、９．５Ｈ’　ｚＸＣ，−Ｅ　） ４．６８　＝５．５２　（ＩＥＸｒｎ、、−ＣＥＦ−）
７．４５（２１１、ｄ、Ｊ＝５．０Ｉｌｚ、Ａｒ−１１
））８．４０（２））、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ａｒ−、
Ｈ）実施例１２ （ｓＲ，６Ｒ）　−６−［（Ｒ）−ｔ−フルオロエチル
’：ｌ−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオ）−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，ｏ］ヘゾト−２
−エン−２−カル？キシレー）１ｃの製造 −６２− （Ｉ　Ｃ） 実施例１１の方法で得られた、（５Ａ’、（ｉ７？）−
６−４＜１７？）−１−フルオロエチル〕−３−（ピリ
ジン−４−イル）　−チオ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カル＃？７
酸（Ｉ　ｂ）２７．５〜ｉ０．ＯＩＭリン幣紋衝液（ｐ
Ｈ８，３）　１．　Ｏｍ１２、ジオキサン１．Ｏ−の混
液に浴解し、氷水冷却Ｊｓｔ拌丁、ヨウ化メチル０．５
−を加え、その後室温まで昇温させた。室温で３時間反
応した後、再び（ｌ　ＯＩ　Ｍ　ｙン酸緩衝液（ｐＨ８
，３）　１．　Ｏｍｌ、ジオキサンＬＯｍ、ヨウ化メチ
ル０．５ｍｌを加え、室温で１晩攪拌した。反応終了後
、Ｏ，０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）１０−を加え
、このｍｓを約５　ｍｌまで減圧濃縮し−６３− た。濃縮液にｌｏｍｌの水を加えて希釈後、酢酸エチル
で２回洗淫し、水層を、再び約ｌＯ−程度棟で減圧ｍＩ
ａし、得られた水溶液に０．３２の食塩を溶解し、ダイ
ヤイオンｒｉｐ−２ＱＡＧカラム　（φ１、５　Ｘ　１
５α）にチャージした。約５０ｍ１の水で水洗Ｙ＆、Ｏ
−５ｏ条インプロピルアルコール（１００ｍ１−　’１
００ｍ１）のグラジェントで溶出し、３ｏ５ｎｍＶＣＵ
Ｖ吸収を有する区分を集めて凍結乾燥し、１８８〜（６
５３係）の表題化合物を得た。

本化合物の理化学的性状を堤下に示す。

＊　０．０１Ｊｆ　ＰＢＳ　（ｐＨ７，０）ＮＭＲ（Ｄ
２０、Ｉ）ＳＳ）） δ（ｐｐｍ）　Ｊ、４３　（３１１，ｒｉｄＳＪ＝６．
０１ｌｚ、　２４．５ＨｚＳＣＭ３−ＣＨＦ−） ３．１４（２Ｚ／、ｄ、　Ｊ　＝９．５Ｈｚ、　Ｃ−４
，１ｉ２）３．８３　（ｌＢ、ｄｄＸＪ　＝３．０．＃
ｚ、４．５ｆｉｚ、２８．５１１ｚＸ　Ｃ−６１１）４
．２４　（３）ｌ、Ｓ、Ｊ’Ｖ−ＣＨ，）４．４８　（
１１１，ｄ　ｔ、　Ｊ＝３．０ＩｉＺ、９．５Ｈｚ。

１、’−５，Ｚ／） ７．８０　（２）ｉ、ｄ、Ｊ’＝６．０ＩＩｚＸＡｒ−
Ｈ）８．４．Ｈ（２Ｒ，ｄ、Ｊ＝６．ＯＥｚ、Ａｒ−１
１）

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、本発明の化合物及び対照としてｐ
ｓ−ｓのブタ及０イヌのそれぞれの腎臓由来デヒドロペ
プチダーゼ（ＤＨｐ）に対する安定性試験の細筆を示す
グラフであり、第１図はブタの腎臓由来ＩＪＪ）Ｈｐ−
１に対する安定性金示し、第２図はイヌの腎臓由来ＤＢ
Ｐ−Ｅに対する安定性を示す。 第１図 ％ インｆｒ：７−ベーション時開（＆） 第２図 ％ イン〒ユベーンッン吟間　（７介）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １５式 −ＣＯＯＲ３を表わ踵　ここでＲ８は水素原子又は置換
   もしくは未置換の炭化水素基を表わし、ここでＲ４は低
   級アルキル基を表わし且つＲ２は−ｃｏｏ○を表わす、 で示される化合物。 ２式 ２、式 で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３式 で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。