JPS5892683A - 2−〔フルオロアルキルチオ〕置換ペネム類、その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
2−〔フルオロアルキルチオ〕置換ペネム類、その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は特定の6−(1−とドロキシエチル)−2−(
フルオロ低級アルキルチ*>−−S:*ムーカルボン酸
類、それらの薬剤学的に受容される塩類、それらの代謝
され5るエステル類およびこれらを含有する医薬組成物
に関する。
フルオロ低級アルキルチ*>−−S:*ムーカルボン酸
類、それらの薬剤学的に受容される塩類、それらの代謝
され5るエステル類およびこれらを含有する医薬組成物
に関する。
本発明の化合物類は次式Iを有する:
〔式中立体配置は5R,68,8Rまたは5R。
6R,8aであり、Aは直鎖あるいは分枝鎖である炭素
原子数2−4個を有し、さらに少くとも1個の炭素原子
により2−8原子と隔離された同−羨素原子上に1−3
個のフッ素原子を有するフルオロアルキル基であり、R
は水素、薬剤掌上受容される陽イオンあるいは代置され
5るエステル基である、〕 好ましい立体配置は5R,6St8Bである。
原子数2−4個を有し、さらに少くとも1個の炭素原子
により2−8原子と隔離された同−羨素原子上に1−3
個のフッ素原子を有するフルオロアルキル基であり、R
は水素、薬剤掌上受容される陽イオンあるいは代置され
5るエステル基である、〕 好ましい立体配置は5R,6St8Bである。
好ましいHの定義はナトリウムまたはカリウムである。
直鎖状フルオロアルキルラジカル類は、エチル、貢−プ
ロビルおよび賞−ブチル誘導体類である。
ロビルおよび賞−ブチル誘導体類である。
フルオロエチルラジカル類が好ましい。従って、最も好
ましい化合物は、(5R,68,8R)−2−(2′−
フルオロエチルチオ)−6〜(1−ヒrロキシエチル)
−4ネムー3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム塩
である。
ましい化合物は、(5R,68,8R)−2−(2′−
フルオロエチルチオ)−6〜(1−ヒrロキシエチル)
−4ネムー3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム塩
である。
分校状フルオロアルキルラジカル類は、イソプロピル、
第二級ブチルおよび第年級−プチル誘導体類である6分
校点は例えばイオウ原子に隣接した炭素原子あるいはイ
オウ原子から2番目の炭素原子である。
第二級ブチルおよび第年級−プチル誘導体類である6分
校点は例えばイオウ原子に隣接した炭素原子あるいはイ
オウ原子から2番目の炭素原子である。
適切な分校状フルオロアルキルラジカル類は、式中R′
がメチルまたはエチルである は、OH,OF、、 0H20H2CF、 および上
記薬剤掌上受容される陽イオン類は、ナトリウムおよび
カリウムの如きアルカリ金属陽イオン類、アルカリ土類
金属陽イオン類、例えばカルシウム、さらに第4級アン
モニウム陽イオン類例えばN−メチルグルカミン、ピリ
ジニウム、トリエチルアンモニウムあるいはトリエタノ
ールアンモニウムである。ナトリウムまたはカリウム塩
類は好ましい具体例である。
がメチルまたはエチルである は、OH,OF、、 0H20H2CF、 および上
記薬剤掌上受容される陽イオン類は、ナトリウムおよび
カリウムの如きアルカリ金属陽イオン類、アルカリ土類
金属陽イオン類、例えばカルシウム、さらに第4級アン
モニウム陽イオン類例えばN−メチルグルカミン、ピリ
ジニウム、トリエチルアンモニウムあるいはトリエタノ
ールアンモニウムである。ナトリウムまたはカリウム塩
類は好ましい具体例である。
用語1代謝されうるエステル”基は、体内において代謝
を受は除去されるエステル基を意味する。
を受は除去されるエステル基を意味する。
式lの2−モノフルオUアルキルチオ化合物は式■
の化合物〔式中、立体配置は、式■の所望された生成物
と対応し、2は直鎖または分枝鎖で炭素原子数2−4個
からなり本反応条件下にフッ素により置換され5るLg
基で置換されたアルキル基であるが、この場合前記Lg
基は少くとも2個の炭素原子によって2−8原子より隔
離されており、Xはカルボキシ保腰基であり、さらVC
イネム上の8位水酸基は、必要なら保護されている〕の
フッ素化:その後保護基・(類)の除去、さらには遊離
酸、薬剤掌上受容される塩または代謝されうるエステル
類の形成によって製造される。
と対応し、2は直鎖または分枝鎖で炭素原子数2−4個
からなり本反応条件下にフッ素により置換され5るLg
基で置換されたアルキル基であるが、この場合前記Lg
基は少くとも2個の炭素原子によって2−8原子より隔
離されており、Xはカルボキシ保腰基であり、さらVC
イネム上の8位水酸基は、必要なら保護されている〕の
フッ素化:その後保護基・(類)の除去、さらには遊離
酸、薬剤掌上受容される塩または代謝されうるエステル
類の形成によって製造される。
Lgは例えば、水酸基、臭素、ヨウー素、トリフルオロ
−メチル−スルフォニル基、)IJりoaメチルスルフ
ォニル基、アリールスルフォニル基オよびアルキルスル
フォニル基より選択されうる。
−メチル−スルフォニル基、)IJりoaメチルスルフ
ォニル基、アリールスルフォニル基オよびアルキルスル
フォニル基より選択されうる。
好ましくは水酸基である・
フッ素化は、非ヒドロキシ不活性溶媒中で式■の化合物
と適切なフッ素化試薬とを反応させることによって進行
される。一般にpHは約4から8゛ でありうる。
と適切なフッ素化試薬とを反応させることによって進行
される。一般にpHは約4から8゛ でありうる。
好ましいフッ素化試薬はジメチルアミノスルファトリフ
ルオリ)”(DAST)である。他の適切なフッ素化試
薬は例えばフッ化カリウム、式中Rが例えばアリールま
たはアルキルラジカルであるR4NF、スルファチドラ
フルオリPまたは化合である。
ルオリ)”(DAST)である。他の適切なフッ素化試
薬は例えばフッ化カリウム、式中Rが例えばアリールま
たはアルキルラジカルであるR4NF、スルファチドラ
フルオリPまたは化合である。
適切な不活性溶媒類は例えばジクロルメタン、トリクロ
ルメタンおよびヘキサンである。
ルメタンおよびヘキサンである。
本フッ素化反応は室温から一70℃の範囲内の温度で十
分に進行する。好ましい温度範囲は、25℃から一20
℃である。
分に進行する。好ましい温度範囲は、25℃から一20
℃である。
遊離基Lgが水酸基でない場合、フッ化カリウムおよび
R4”NF−のようなフッ素化試薬が推奨される。
R4”NF−のようなフッ素化試薬が推奨される。
式中Lgが水酸基である式■の不可欠な中間体類は、好
ましくは、欧州特許出願ll0058317号明細書に
開示されている方法を利用した立体特異性を介する合成
法によって製造される。Lgが水酸基以外の遊離基であ
る式■の中間体類は、必要ならば、通常のエステル化技
術および適当な出発物−質類を利用して式中Lgが水酸
基である式■の化合物類から合成され5る。必要な鏡像
体中間体、メチル(5R,68,8Rまたは5R,6R
,85)−2−2−ジメチル−6−(1−)リゾロロエ
トキシカルボニルーオキシエチル)イナムー3−カルボ
ン酸は、上記欧州特許出願第0013662号明細書で
開示されたごとく公知の製造法により製造される。
ましくは、欧州特許出願ll0058317号明細書に
開示されている方法を利用した立体特異性を介する合成
法によって製造される。Lgが水酸基以外の遊離基であ
る式■の中間体類は、必要ならば、通常のエステル化技
術および適当な出発物−質類を利用して式中Lgが水酸
基である式■の化合物類から合成され5る。必要な鏡像
体中間体、メチル(5R,68,8Rまたは5R,6R
,85)−2−2−ジメチル−6−(1−)リゾロロエ
トキシカルボニルーオキシエチル)イナムー3−カルボ
ン酸は、上記欧州特許出願第0013662号明細書で
開示されたごとく公知の製造法により製造される。
式!の化合物類のこの他の製造法は、次式maおよびm
bの化合物 H H 〔式中立体配titハ5R、6S 、 8R’f、タハ
5R。
bの化合物 H H 〔式中立体配titハ5R、6S 、 8R’f、タハ
5R。
6R,88であり、Xはカルボキシ保護基でありさらに
8位の水酸基は必要なら式■の化合物C,−Yly この場合Gは直鎖あるい眸分枝鎖状で炭素原子数2−4
個を有し、かっ1−3個のフッ素原子で置換された炭素
原子を有すアルキル基であり、さらに該脚素原子は、少
く、件も1個の炭素原子により八−・11 それ自体あるいはY基よ、り隔離されており、またYは
本反応条件下に遊離する基である〕。
8位の水酸基は必要なら式■の化合物C,−Yly この場合Gは直鎖あるい眸分枝鎖状で炭素原子数2−4
個を有し、かっ1−3個のフッ素原子で置換された炭素
原子を有すアルキル基であり、さらに該脚素原子は、少
く、件も1個の炭素原子により八−・11 それ自体あるいはY基よ、り隔離されており、またYは
本反応条件下に遊離する基である〕。
のアルキル化、さらには、保護基の除去および遊離酸、
薬剤学的に受容される塩あるいは代謝されうるエステル
としてイネム反応生成物の単離より゛ 成る。
薬剤学的に受容される塩あるいは代謝されうるエステル
としてイネム反応生成物の単離より゛ 成る。
中間体類(ff1a 、 l1rb )は特公昭55−
74762号公報に開示された方法により製造される。
74762号公報に開示された方法により製造される。
本方法は式Vの化合物:
〔式中R#は、保時基1−ヒドロキシーエチル基であり
、R6は低級アルキル基およびXはカルボキシル保護基
である〕とリチウムヘキサメチル−ジシラザンのような
塩基の存在下二硫化炭素との反応、続いてホスゲンと反
応し化合物■を生成し、その後塩素あるいは塩化スルフ
リルのようなハロゲン化試薬と化合物■ 〔式中Hajはハロゲンである〕を得るべく反応される
ことからなる。
、R6は低級アルキル基およびXはカルボキシル保護基
である〕とリチウムヘキサメチル−ジシラザンのような
塩基の存在下二硫化炭素との反応、続いてホスゲンと反
応し化合物■を生成し、その後塩素あるいは塩化スルフ
リルのようなハロゲン化試薬と化合物■ 〔式中Hajはハロゲンである〕を得るべく反応される
ことからなる。
メチルアミンあるいはエチルアミンのような塩基の存在
下に化合物■の環状化は、次式■aおよびmb R〃 ■a vIb の互換異性体を与える。通常、立体特異性を有す中間体
類を出発物としてさえ、互変異性体(■a。
下に化合物■の環状化は、次式■aおよびmb R〃 ■a vIb の互換異性体を与える。通常、立体特異性を有す中間体
類を出発物としてさえ、互変異性体(■a。
■b n :)アステレオマーの混合物でありうる。
Tetrahedron Letters第22巻、3
485頁に頁に記載された5S異性体のための異性化法
により、および/または必要ならクロマトグラフィー分
割あるいは分別結晶化によって所望する立体配置を有す
事実上純粋なエナンチオマー(式IXa。
485頁に頁に記載された5S異性体のための異性化法
により、および/または必要ならクロマトグラフィー分
割あるいは分別結晶化によって所望する立体配置を有す
事実上純粋なエナンチオマー(式IXa。
■b)が分割されうる。
所望するならば、8忙のヒrロキシ保護基は、所望する
エナンチオマーの分割前後において除去されうる。
エナンチオマーの分割前後において除去されうる。
化合物(■a、■b)のアルキル化は、通常、化合物■
〔式中Yは塩素、臭素またはヨウ素のような残原子、あ
るいはアルキルスルフォニルオキシまたはアリールスル
フォニルオキシ基のような残基である〕を使用して実施
される。本反応は通常不活性溶媒中塩基の存在下に、例
えばテトラヒト。
〔式中Yは塩素、臭素またはヨウ素のような残原子、あ
るいはアルキルスルフォニルオキシまたはアリールスル
フォニルオキシ基のような残基である〕を使用して実施
される。本反応は通常不活性溶媒中塩基の存在下に、例
えばテトラヒト。
ロフランまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素中、ピリジンのような有機塩基または炭酸カリウムの
ようなアルカリ金−炭酸塩の存在下に実施されうる。適
切なアルキル化温度は一10℃から100℃の間である
。
素中、ピリジンのような有機塩基または炭酸カリウムの
ようなアルカリ金−炭酸塩の存在下に実施されうる。適
切なアルキル化温度は一10℃から100℃の間である
。
さらに、式lの化番物のその他の製造法は、式Xの化合
物 〔式中、立体配置は38.4R,5Rまたは3R。
物 〔式中、立体配置は38.4R,5Rまたは3R。
4R,58であり、A′は直鎖まt−は分枝鎖で少くと
も1個の羨素原子により隣接したイオウ原子から隔離さ
れかつフッ素原子1−3個によって置換された炭素原子
を有するフルオロアルキル基であり、Xは、カルボキシ
保護基であり、さらに必要なら5位の゛水酸基は保鏝さ
れる。〕と3価有機リン化合物、例えばトリエチルホス
フィートあるいはトリエチルホスフィートとを反応させ
、その後、保護基あるいは保護基類を除去し、さらに遊
離酸、薬剤学的に受iされる塩あるいは代謝され5るエ
ステルとしてはネム反応生成物を単離することより成る
。
も1個の羨素原子により隣接したイオウ原子から隔離さ
れかつフッ素原子1−3個によって置換された炭素原子
を有するフルオロアルキル基であり、Xは、カルボキシ
保護基であり、さらに必要なら5位の゛水酸基は保鏝さ
れる。〕と3価有機リン化合物、例えばトリエチルホス
フィートあるいはトリエチルホスフィートとを反応させ
、その後、保護基あるいは保護基類を除去し、さらに遊
離酸、薬剤学的に受iされる塩あるいは代謝され5るエ
ステルとしてはネム反応生成物を単離することより成る
。
必要とされる式Xの中間体は、出願人らの欧州特許出願
第0058!+17号明細書で開示した方法にて製造さ
れかつ変換されうる。
第0058!+17号明細書で開示した方法にて製造さ
れかつ変換されうる。
したがって式Xの中間体アゼチジノンは、式■のアゼチ
ジノン 1 X0OG Halogen の酸ハ四ゲン化合物とを、不活性溶媒例えばベンゼンま
たはトルエン中、アルカリ土類金属の炭酸塩またはアル
カリ金属の炭酸塩の存在下に例えば20℃から、80℃
で反応させることによって製造され5る。
ジノン 1 X0OG Halogen の酸ハ四ゲン化合物とを、不活性溶媒例えばベンゼンま
たはトルエン中、アルカリ土類金属の炭酸塩またはアル
カリ金属の炭酸塩の存在下に例えば20℃から、80℃
で反応させることによって製造され5る。
上記製造工程で使用したカルボキシ保護基Xおよび水酸
基保護基は、イネふ化学において使用される通常の保護
基類の〜ずれかでありうる(出願人らの欧州特許出願第
0013662号明細書の実施例参照)。好ましいカル
ボキシ保護基類は、アリル基類例えば2−クロルアリル
基であり、さらに量も好京しくはアリル基である。好ま
しい水酸基保護基はトリクロロエトキシカルボニル基で
ある。
基保護基は、イネふ化学において使用される通常の保護
基類の〜ずれかでありうる(出願人らの欧州特許出願第
0013662号明細書の実施例参照)。好ましいカル
ボキシ保護基類は、アリル基類例えば2−クロルアリル
基であり、さらに量も好京しくはアリル基である。好ま
しい水酸基保護基はトリクロロエトキシカルボニル基で
ある。
仙の適゛!な水酸基保護基類は、例えばインジルオキシ
−カルボニル、P−ニトロインジルオキシカルボニル、
インクヒト0リルオキシカルボニルおよびアリルオキシ
カルボニル基である。
−カルボニル、P−ニトロインジルオキシカルボニル、
インクヒト0リルオキシカルボニルおよびアリルオキシ
カルボニル基である。
他の適切なカルボキシ保護基類は、例えばベンジル、P
−ニトロはンジルおよびインツヒPリル基である。
−ニトロはンジルおよびインツヒPリル基である。
8位−水酸基保護基の除去は、はネム技術では普通の方
法である。好ましい保護基(トリクロロエトキシカルボ
ニル)は酢酸中、亜鉛との反応で除去されうる。・ カルボキシ保護基Xは、同様に通常の方法にて除去され
うる。このような゛好ましい基(類)Xは出願人らの欧
州特許出願第0013663号明細書で開示した方法を
利用し最も好都合に除去される。
法である。好ましい保護基(トリクロロエトキシカルボ
ニル)は酢酸中、亜鉛との反応で除去されうる。・ カルボキシ保護基Xは、同様に通常の方法にて除去され
うる。このような゛好ましい基(類)Xは出願人らの欧
州特許出願第0013663号明細書で開示した方法を
利用し最も好都合に除去される。
例えば、アリル基類はテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルあるいは塩化メチレンのような不活性溶媒を利用
し、2−エチルカプロン酸カリウムまたはナトリウムあ
るいは2−エチルカプロン酸および触媒として白金化合
物およびトリアリールフォスフイン化合m、例えばトリ
フェニルホスフィンとの混合物とによって好ましく除去
される。
ーテルあるいは塩化メチレンのような不活性溶媒を利用
し、2−エチルカプロン酸カリウムまたはナトリウムあ
るいは2−エチルカプロン酸および触媒として白金化合
物およびトリアリールフォスフイン化合m、例えばトリ
フェニルホスフィンとの混合物とによって好ましく除去
される。
アリル保護基の除去に対しカプロン酸を用いると、式中
Rが水素である式■の化合物が形成されるが:しかしカ
プロン酸ナトリウムまたはカリウムが使用されると、式
中Rがそれぞれナトリウムまたはカリウムである式Iの
化合物が形成される。
Rが水素である式■の化合物が形成されるが:しかしカ
プロン酸ナトリウムまたはカリウムが使用されると、式
中Rがそれぞれナトリウムまたはカリウムである式Iの
化合物が形成される。
薬剤学的に受容される式■の他の塩類は、ナトリウム塩
類水溶液のイオン交換による置換のととき技術上公知の
方法にてナトリウムあるいはカリウム塩類から調製され
5る。同様に式Iの代謝さ1 、へ れ5るエステル類、例えばピノ之ロイルオキシーメチル
薗よびフタリジルエステル類は、公知の方法を利用しナ
トリウムあるいはカリウム塩類から調製され5る。
類水溶液のイオン交換による置換のととき技術上公知の
方法にてナトリウムあるいはカリウム塩類から調製され
5る。同様に式Iの代謝さ1 、へ れ5るエステル類、例えばピノ之ロイルオキシーメチル
薗よびフタリジルエステル類は、公知の方法を利用しナ
トリウムあるいはカリウム塩類から調製され5る。
本発明の化合物類は、ダラム陽性およびダラム陰性の両
タイプに対し抗菌性を有する。最も重要なことは本化合
物類は経口投与で有効な抗菌剤であり、抗菌性を示す有
効量において良好な血中濃度を示す。標単的な微生物学
的分析法による試験では1本発明の化合物類は、麦皮ブ
ドウ球菌および枯草菌のようなダラム陽性菌、さらに大
腸菌およびサルモネラのようなダラム陰性菌に対し試験
濃度0.1から100 pfi7adにおいて抗菌性を
有する。さらには、本化合物類は、ベータラクタメース
s 例*ハ=ニシラナーゼおよびセファロースポ゛リナ
ーゼを産生ずる微生物に対し活性を示す、このことはこ
れら酵素に対し本化合物類の抵抗性が示される。例えば
、(5R,68,8R)−6−(1−ヒト0ロキシエチ
ル)−2−(2’−フルオロエチルチオ)−ベネム−3
ニーカルボン酸ナトリウムおよび対応するカリウム塩は
、試験濃度0.5μL^jでブドウ球菌7607010
に有効である。枯草菌1119601(ベータラクタメ
ース含有微生物)に対し試験するとき、これら化合物類
は0.06μ9/−で活性を現す。
タイプに対し抗菌性を有する。最も重要なことは本化合
物類は経口投与で有効な抗菌剤であり、抗菌性を示す有
効量において良好な血中濃度を示す。標単的な微生物学
的分析法による試験では1本発明の化合物類は、麦皮ブ
ドウ球菌および枯草菌のようなダラム陽性菌、さらに大
腸菌およびサルモネラのようなダラム陰性菌に対し試験
濃度0.1から100 pfi7adにおいて抗菌性を
有する。さらには、本化合物類は、ベータラクタメース
s 例*ハ=ニシラナーゼおよびセファロースポ゛リナ
ーゼを産生ずる微生物に対し活性を示す、このことはこ
れら酵素に対し本化合物類の抵抗性が示される。例えば
、(5R,68,8R)−6−(1−ヒト0ロキシエチ
ル)−2−(2’−フルオロエチルチオ)−ベネム−3
ニーカルボン酸ナトリウムおよび対応するカリウム塩は
、試験濃度0.5μL^jでブドウ球菌7607010
に有効である。枯草菌1119601(ベータラクタメ
ース含有微生物)に対し試験するとき、これら化合物類
は0.06μ9/−で活性を現す。
本発明は、その範囲内において、適合した薬剤学的に受
容された担体あるいは、コーティング剤と共に有効量の
式■のベネムを含む処方を抱括する。式Iの化合物類は
、薬剤投与剤形で唯一の抗菌剤でありうる、あるいは、
他の適合した抗菌剤類および/または酵素阻害剤と共に
混合され5る・好ましい具体例は、経口の薬剤処方およ
び本処方の経口投与に関する。特に好ましい具体例は、
特には平がナトリウムまたはカリウム、例えば(SR,
68,8R)−6−(1−ヒト0キシエチル)−2−(
2’−フルオロエチルチオ)−ベネム−3−カルボン酸
ナトリウムである式Iの化合物の抗曹性示現量と適合す
る薬剤学士受容される担体とからなる抗菌性経口投与単
位である薬剤処方に関する。本処方類では固体のものが
特に有効な処方である・経口投与剤形は、経口と投与に
よっても高活性あるいは長徐放性期間と、広範囲の抗菌
スペクトルおよび効力との異例な組合せによってなって
いることを特徴とする。
容された担体あるいは、コーティング剤と共に有効量の
式■のベネムを含む処方を抱括する。式Iの化合物類は
、薬剤投与剤形で唯一の抗菌剤でありうる、あるいは、
他の適合した抗菌剤類および/または酵素阻害剤と共に
混合され5る・好ましい具体例は、経口の薬剤処方およ
び本処方の経口投与に関する。特に好ましい具体例は、
特には平がナトリウムまたはカリウム、例えば(SR,
68,8R)−6−(1−ヒト0キシエチル)−2−(
2’−フルオロエチルチオ)−ベネム−3−カルボン酸
ナトリウムである式Iの化合物の抗曹性示現量と適合す
る薬剤学士受容される担体とからなる抗菌性経口投与単
位である薬剤処方に関する。本処方類では固体のものが
特に有効な処方である・経口投与剤形は、経口と投与に
よっても高活性あるいは長徐放性期間と、広範囲の抗菌
スペクトルおよび効力との異例な組合せによってなって
いることを特徴とする。
本発明のベネム類の投与量は、処置される動一種の年令
・体重、投与方法および予防あるいは弱めようとする細
菌感染のタイプおよび程度に依存する。典型的な1日当
りの投与量は5から200M9/に#ノ範囲であ’)5
6が20カラ8θWIIi/ユカ好ましい。
・体重、投与方法および予防あるいは弱めようとする細
菌感染のタイプおよび程度に依存する。典型的な1日当
りの投与量は5から200M9/に#ノ範囲であ’)5
6が20カラ8θWIIi/ユカ好ましい。
経口投与する場合、本発明の化合物は錠剤、カプセル剤
、エリキシルあるいは類似物の剤形で処方されうる。同
様に、本化合物は、動物飼料と混合させ5る。本化合物
はまた親水性および疎水性軟膏、水性、非水性またはエ
マルジョン型のローション、あるいはクリームの剤形で
局所へ塗布し5るO 式Iの化合物類は、溶液、懸濁液および類似物のような
液剤で点耳・点[K利用され、かつ筋肉注射によって非
経口的に投与されうる。
、エリキシルあるいは類似物の剤形で処方されうる。同
様に、本化合物は、動物飼料と混合させ5る。本化合物
はまた親水性および疎水性軟膏、水性、非水性またはエ
マルジョン型のローション、あるいはクリームの剤形で
局所へ塗布し5るO 式Iの化合物類は、溶液、懸濁液および類似物のような
液剤で点耳・点[K利用され、かつ筋肉注射によって非
経口的に投与されうる。
本発明の代表的化合物類は:
t (5R,68,8R)−2−(2’−フルオロエ
チルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)イネムー6
一カルボン酸ナトリウムまたはカリウム: 2.(5R,68,8R)−2−(3’−フルオロプロ
ピ#’F−#)−6−(1−ヒト0ロキシエチル)−’
!*A−3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:3
、 (5R,68,8R)−2−(2’ −フルオロ
プロピkfオ)−6−(1−とドロキシエチル)イネム
ー3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:4、
(5R,6S、8R)−2−(1’−フルオロンチルエ
チルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)イネムー3
−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:5、 (5
R,6S、、8R)−2−(1’ −フルオロンチルエ
チルチオ)−6−(1−とドロキシエチル)イネムー3
−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:6、 (5
R,6S、8R)−2−(2’ −−yルオロメチルプ
ロビルチル)−6−(1−ヒドロキシエチル)イネムー
3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウムニア、 (
SR,68,8R)−2(2’す2′s 2’−) リ
フに#ロエチルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−?*A−3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:
これらの遊離酸類ピパロイルオキシメチルエステル類お
よびフタリジルエステル類、同様に前記酸類、塩類およ
びエステル類の(5R,6R,88)異性体類である。
チルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)イネムー6
一カルボン酸ナトリウムまたはカリウム: 2.(5R,68,8R)−2−(3’−フルオロプロ
ピ#’F−#)−6−(1−ヒト0ロキシエチル)−’
!*A−3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:3
、 (5R,68,8R)−2−(2’ −フルオロ
プロピkfオ)−6−(1−とドロキシエチル)イネム
ー3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:4、
(5R,6S、8R)−2−(1’−フルオロンチルエ
チルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)イネムー3
−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:5、 (5
R,6S、、8R)−2−(1’ −フルオロンチルエ
チルチオ)−6−(1−とドロキシエチル)イネムー3
−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:6、 (5
R,6S、8R)−2−(2’ −−yルオロメチルプ
ロビルチル)−6−(1−ヒドロキシエチル)イネムー
3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウムニア、 (
SR,68,8R)−2(2’す2′s 2’−) リ
フに#ロエチルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−?*A−3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:
これらの遊離酸類ピパロイルオキシメチルエステル類お
よびフタリジルエステル類、同様に前記酸類、塩類およ
びエステル類の(5R,6R,88)異性体類である。
実施例1
A) (3R,4R,5R)−3−(1−)リゾロロ
エトキシカルボニルオキシエチル)−3−(2−ヒ「ロ
キシエチルチオカルボチオイルチオ)−アゼチジン−2
−オン 0−5℃の温度でメチル−(5R,68,8R)−2゜
2−ジメチル−6−(1−)リゾロロエトキシカルポニ
ルオキシエチル)−ハナムー3−カルボキシレート10
gを塩化メチレン15(lIjK溶解させ、塩化スルフ
リル7、36−を添加し室温で1時間攪拌した。この反
応混合物を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液に、攪拌
しながら注ぎ入れた。
エトキシカルボニルオキシエチル)−3−(2−ヒ「ロ
キシエチルチオカルボチオイルチオ)−アゼチジン−2
−オン 0−5℃の温度でメチル−(5R,68,8R)−2゜
2−ジメチル−6−(1−)リゾロロエトキシカルポニ
ルオキシエチル)−ハナムー3−カルボキシレート10
gを塩化メチレン15(lIjK溶解させ、塩化スルフ
リル7、36−を添加し室温で1時間攪拌した。この反
応混合物を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液に、攪拌
しながら注ぎ入れた。
二液層に分離17、有機層を乾燥後蒸発させ残留物11
: を得た、残留物を塩化メチレン100xjに溶解させさ
らに一78℃でオゾンで青色が持続するまで処理し、ジ
メチルスルフィード5−を反応混合物へ室温で添加し1
時間攪拌し、その後本混合物を0℃まで冷却した50憾
エタノール20〇−中でベータメルカプトエタノール1
011jと水酸化力]Jウム6Iとから調製し、攪拌、
氷冷されたトリチオカーポーネート溶液へ添加した、さ
らに二値化炭−一一、 128−で処理した。クロロラクタムとトリチオカーボ
ネート溶液の混合物を45分間0℃で攪拌しながら反応
させ、さらに水で希釈した。本反応物の塩化メチレン抽
出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後蒸発させ残留物を得た。本残留物について
シリカゲル上で酢酸エチル濃度を30憾まで増加させた
塩化メチレンにてクロマトグラフィーをおこなった。薄
層クロマトメラフイーで確認した表題化合物の含有分画
をまとめ、蒸発散淡黄色油状の本工程生成物を得た。
: を得た、残留物を塩化メチレン100xjに溶解させさ
らに一78℃でオゾンで青色が持続するまで処理し、ジ
メチルスルフィード5−を反応混合物へ室温で添加し1
時間攪拌し、その後本混合物を0℃まで冷却した50憾
エタノール20〇−中でベータメルカプトエタノール1
011jと水酸化力]Jウム6Iとから調製し、攪拌、
氷冷されたトリチオカーポーネート溶液へ添加した、さ
らに二値化炭−一一、 128−で処理した。クロロラクタムとトリチオカーボ
ネート溶液の混合物を45分間0℃で攪拌しながら反応
させ、さらに水で希釈した。本反応物の塩化メチレン抽
出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後蒸発させ残留物を得た。本残留物について
シリカゲル上で酢酸エチル濃度を30憾まで増加させた
塩化メチレンにてクロマトグラフィーをおこなった。薄
層クロマトメラフイーで確認した表題化合物の含有分画
をまとめ、蒸発散淡黄色油状の本工程生成物を得た。
収t−8,IJ7
I 、R,(OH2CI ) 3550−1770−1
750cm、−1B) (8,4R,5R)−5−(
1−)IJりoo−c)キシカルボニルオキシ−エチル
)−4−[2−(t−、ブチルジメチルシリルオキシ)
エチルチオカルボチオイルチオ〕−アゼチジン−2−オ
ン反応工程Aの生成物7.07.9を塩化メチレン50
d、ピリジンt41j、t−ブチルクロロジメチルシラ
ン2.649およびイミ/クール01.9の混合物へ溶
解した。室温で本化合物を2日間攪拌し、水洗後蒸発さ
せ残留物を得た。本残留物をシリカゲル上で、ジクロー
ルメタン:ヘキサンおよび酢酸エチル濃度を増加させな
がら塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーを実施し
た。薄層クロマトグラフィーで確認した表題化合物の含
有分画をあわせ、これを蒸発した後、淡黄色油状の化合
物を得た。
750cm、−1B) (8,4R,5R)−5−(
1−)IJりoo−c)キシカルボニルオキシ−エチル
)−4−[2−(t−、ブチルジメチルシリルオキシ)
エチルチオカルボチオイルチオ〕−アゼチジン−2−オ
ン反応工程Aの生成物7.07.9を塩化メチレン50
d、ピリジンt41j、t−ブチルクロロジメチルシラ
ン2.649およびイミ/クール01.9の混合物へ溶
解した。室温で本化合物を2日間攪拌し、水洗後蒸発さ
せ残留物を得た。本残留物をシリカゲル上で、ジクロー
ルメタン:ヘキサンおよび酢酸エチル濃度を増加させな
がら塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーを実施し
た。薄層クロマトグラフィーで確認した表題化合物の含
有分画をあわせ、これを蒸発した後、淡黄色油状の化合
物を得た。
収量−8,49
1、R03aoo−,17ooおよび1750z−’C
)アリル−(5R,68,8R)−2−[2−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)エチルチオ〕−6−(1−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル>−ハネム
ー6−ガルボキシレート反応工稈Bの生成物8.49を
アリル半中亨オギザリルクロライY2.699を含む塩
化メチレン50m14!に溶解させ、さらに0−5℃に
て攪拌下にジイソプロピルエチルアミン2.329の塩
化メチレン151溶液を滴加した。本混合物をさらにロ
ー5℃にて30分攪拌後、水、希塩酸および希炭酸水素
ナトリウム塘順次洗浄した。有機溶媒層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥、f過後蒸発させ残留物を得た。本残留物を
エタノールを含まないクロロホルム100−に溶解させ
、炭酸カルシウムtOIを添加し、さらに攪拌、環流下
K)+7工チルホスフイート5gを3町間以上をかけて
添加した。
)アリル−(5R,68,8R)−2−[2−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)エチルチオ〕−6−(1−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル>−ハネム
ー6−ガルボキシレート反応工稈Bの生成物8.49を
アリル半中亨オギザリルクロライY2.699を含む塩
化メチレン50m14!に溶解させ、さらに0−5℃に
て攪拌下にジイソプロピルエチルアミン2.329の塩
化メチレン151溶液を滴加した。本混合物をさらにロ
ー5℃にて30分攪拌後、水、希塩酸および希炭酸水素
ナトリウム塘順次洗浄した。有機溶媒層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥、f過後蒸発させ残留物を得た。本残留物を
エタノールを含まないクロロホルム100−に溶解させ
、炭酸カルシウムtOIを添加し、さらに攪拌、環流下
K)+7工チルホスフイート5gを3町間以上をかけて
添加した。
本溶液をさらに18時間環流し、今後さらにシリカゲル
上、塩化メチレン:ヘキサン、塩化メチレン、最後にエ
チルエーテル14を含有する塩化メチレンの溶出溶媒に
てクロマトグラフィをおこなった。薄層クロマトグラフ
ィーで確認した表題化合物の含有分画をまとめ、黄色油
状物を得た。
上、塩化メチレン:ヘキサン、塩化メチレン、最後にエ
チルエーテル14を含有する塩化メチレンの溶出溶媒に
てクロマトグラフィをおこなった。薄層クロマトグラフ
ィーで確認した表題化合物の含有分画をまとめ、黄色油
状物を得た。
’ HNMR(CD(A’3’) : 0.10 (J
F、・6)、0.92(−?、9)。
F、・6)、0.92(−?、9)。
1.54(d、3.J−7)、3.07(n、2)、3
.84 。
.84 。
(屑、3)、4.76(票、2)、4.79(#、2)
。
。
5.1−5.6(m、 3)、 5.64(d、 1.
J−2,5)および5.7−6.2(1,1) D)アリル−(5B、6S、8R)−2−(2−ヒドロ
キシエチルチ、t)−6−(1−)リゾロロエトキシカ
ルポニルオキシエチル)−−’!*ムー3−カルボキシ
レート 反応工程Cの生成物4.46.9をテトラヒドロフラン
32−1水4xtlおよび酢酸41の混合液へ溶解させ
た。室温で本溶液とテトラ−貢−プチルアンモニウムフ
ルオリド2.49とを18時間攪拌した。本反応混合物
を塩化メチレンおよび水とからなる2層溶媒系へ攪拌し
つつ注入した。有機溶媒層を炭酸水素す) IJウム水
溶液で洗浄l−だ。有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、r過後、蒸発させ残留物を得た。本残留物につ
いてシリカゲルを用いエチルエテール:塩化メチレンを
溶出溶媒としてクロマトグラフィーを実施した。薄層ク
ロマトグラフィー→確認した表題化合物含有分画を集め
、さらに蒸発させ黄色油状の表題化合物を得た。
J−2,5)および5.7−6.2(1,1) D)アリル−(5B、6S、8R)−2−(2−ヒドロ
キシエチルチ、t)−6−(1−)リゾロロエトキシカ
ルポニルオキシエチル)−−’!*ムー3−カルボキシ
レート 反応工程Cの生成物4.46.9をテトラヒドロフラン
32−1水4xtlおよび酢酸41の混合液へ溶解させ
た。室温で本溶液とテトラ−貢−プチルアンモニウムフ
ルオリド2.49とを18時間攪拌した。本反応混合物
を塩化メチレンおよび水とからなる2層溶媒系へ攪拌し
つつ注入した。有機溶媒層を炭酸水素す) IJウム水
溶液で洗浄l−だ。有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、r過後、蒸発させ残留物を得た。本残留物につ
いてシリカゲルを用いエチルエテール:塩化メチレンを
溶出溶媒としてクロマトグラフィーを実施した。薄層ク
ロマトグラフィー→確認した表題化合物含有分画を集め
、さらに蒸発させ黄色油状の表題化合物を得た。
収量−2,9g
/HNMR(CDOA!3) : I49(d、 3、
J−7,2,17(m、1、axcA by D20)
、3.12(ya、Z)、3.70−4.0(71,3
) 4.72(m、 2)、4.76 (J、 2
)5.1−5.6(m、3)、5.67Cd、2、J−
2,5)および5.7−42(,4,1) E) アリル(5B、68.8R)−2−(2−フルオ
ロエチルチオ)−6−(1−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル)−4ネル−3−カルボキシレート 一78℃で反応工程りの生成物400WI9を塩化メチ
レン2514へ溶解させ、更に、炭酸カルシウム1gを
懸濁させた。ジエチルアミノスルファ−) 137にオ
IJ F’ (DAST)0.35 Tl1lヲ添加1
.30 分間攪拌後、・酢酸エチルで希釈17た。0℃
にて水とともに攪拌した。二層に分離させ、さらに有機
溶媒層を水で洗浄した。有機層を蒸発させ残留物を得、
さらにエチルエーテルニー塩化メチレンを溶出溶媒とI
2てシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施した。薄
層クロマトグラフィーで確認した表題化合物を含有する
分画をまとめさらに溶媒を蒸発させた。
J−7,2,17(m、1、axcA by D20)
、3.12(ya、Z)、3.70−4.0(71,3
) 4.72(m、 2)、4.76 (J、 2
)5.1−5.6(m、3)、5.67Cd、2、J−
2,5)および5.7−42(,4,1) E) アリル(5B、68.8R)−2−(2−フルオ
ロエチルチオ)−6−(1−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル)−4ネル−3−カルボキシレート 一78℃で反応工程りの生成物400WI9を塩化メチ
レン2514へ溶解させ、更に、炭酸カルシウム1gを
懸濁させた。ジエチルアミノスルファ−) 137にオ
IJ F’ (DAST)0.35 Tl1lヲ添加1
.30 分間攪拌後、・酢酸エチルで希釈17た。0℃
にて水とともに攪拌した。二層に分離させ、さらに有機
溶媒層を水で洗浄した。有機層を蒸発させ残留物を得、
さらにエチルエーテルニー塩化メチレンを溶出溶媒とI
2てシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施した。薄
層クロマトグラフィーで確認した表題化合物を含有する
分画をまとめさらに溶媒を蒸発させた。
収1k200′mg
NMR6,2−5,8(IH,m):5.7(IH,c
L J−1epz):5.5−5.3(3H):4.
85CIH,J −6cpsおよび5Q cps) :
(F−OHカップリング):3.95(IH,rt、
d、 J−1cps’)−9epz: 3.25(t
t (S−CH2)) :、1.4 (3H,de
J寓9 cps)I、R,1795cm□ 、 176
5z 、 1695m−”F) アリル(5R,6S、
8R)−2−(2−フルオロエチルチオ)−6−(1−
ヒドロキシエチル)−イネムー6−カルボキシレート 反応工程Eの生成物200119を101のテトラヒド
ロフランに溶解させた。亜鉛600η、酢酸0.5−お
よび水0.5−を添加した。本混合物を一5℃から0℃
で1−30分間攪拌した。酢酸エチルで抽出後、抽出物
を炭酸カルシウムで洗浄しr過した。酢酸エチル溶液を
濃縮し残留物を得た後10憾酢酸エチル溶液を用いてシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフィーを実施l2、さ
らに10憾酢酸エチル/塩化メチレンを溶出溶媒と17
て用いシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを実施
した。薄層クロマトグラフィーにて確認した表題化合物
を含む分画を集めた。溶媒を蒸発させた化合物を得た。
L J−1epz):5.5−5.3(3H):4.
85CIH,J −6cpsおよび5Q cps) :
(F−OHカップリング):3.95(IH,rt、
d、 J−1cps’)−9epz: 3.25(t
t (S−CH2)) :、1.4 (3H,de
J寓9 cps)I、R,1795cm□ 、 176
5z 、 1695m−”F) アリル(5R,6S、
8R)−2−(2−フルオロエチルチオ)−6−(1−
ヒドロキシエチル)−イネムー6−カルボキシレート 反応工程Eの生成物200119を101のテトラヒド
ロフランに溶解させた。亜鉛600η、酢酸0.5−お
よび水0.5−を添加した。本混合物を一5℃から0℃
で1−30分間攪拌した。酢酸エチルで抽出後、抽出物
を炭酸カルシウムで洗浄しr過した。酢酸エチル溶液を
濃縮し残留物を得た後10憾酢酸エチル溶液を用いてシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフィーを実施l2、さ
らに10憾酢酸エチル/塩化メチレンを溶出溶媒と17
て用いシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを実施
した。薄層クロマトグラフィーにて確認した表題化合物
を含む分画を集めた。溶媒を蒸発させた化合物を得た。
収量 100■
NMR6,2−5,8(IH,m) :5.7(IH,
cL、 J −1ICpI):5.5−5.3(2H)
; IH,J−7および50ey):4.35(IHt
、 J−so’Pす:!1.75(IH,cart、
J−15および9 cps ’)3.3 (2Ht m
) :1−4(3H,d、 J−9cpz) 1、R,3400ffi−”、1795z−’、172
0cR−”および1695cIL″″1 G) (5R,68,8R)−2−(2−フルオロエチ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−イネ五−3
−カシポン酸ナトリウム 反応工程Fの生成物86■を塩化メチレン10m1(溶
解させた。ナトリウムヘキサノエート48〜、テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)白金28■およびトリフ
ェニルホスフィン30■を添加した。窒素ガス下に本反
応混合物を30分間攪拌させた。塩化メチレンを水で抽
出し、二層に分離した。有機層を酢酸エチルで抽出、水
で洗浄し水層な8WIgの炭酸水素ナトリウムで処理し
、さらに本水層を先の水層に加えて凍結乾燥させた。こ
こで得たイネム塩を水3. Q mlに溶解し、圧力下
に水層と018シリカゲルを通しついで水洗した。カラ
ムの水性溶出液を凍結乾燥しさらに表題化合物を得るべ
く洗浄した。
cL、 J −1ICpI):5.5−5.3(2H)
; IH,J−7および50ey):4.35(IHt
、 J−so’Pす:!1.75(IH,cart、
J−15および9 cps ’)3.3 (2Ht m
) :1−4(3H,d、 J−9cpz) 1、R,3400ffi−”、1795z−’、172
0cR−”および1695cIL″″1 G) (5R,68,8R)−2−(2−フルオロエチ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−イネ五−3
−カシポン酸ナトリウム 反応工程Fの生成物86■を塩化メチレン10m1(溶
解させた。ナトリウムヘキサノエート48〜、テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)白金28■およびトリフ
ェニルホスフィン30■を添加した。窒素ガス下に本反
応混合物を30分間攪拌させた。塩化メチレンを水で抽
出し、二層に分離した。有機層を酢酸エチルで抽出、水
で洗浄し水層な8WIgの炭酸水素ナトリウムで処理し
、さらに本水層を先の水層に加えて凍結乾燥させた。こ
こで得たイネム塩を水3. Q mlに溶解し、圧力下
に水層と018シリカゲルを通しついで水洗した。カラ
ムの水性溶出液を凍結乾燥しさらに表題化合物を得るべ
く洗浄した。
収量 30■
=6
〔α)、 −+150.8’[H20〕NMR,D20
5.75. II(、’ d(J−IHz) :5.0
5および4.4(2三重線−0H2−F 2H,(J−
18Hz、 9Hz ) :4.3. IH,m: 3
.95. IH。
5.75. II(、’ d(J−IHz) :5.0
5および4.4(2三重線−0H2−F 2H,(J−
18Hz、 9Hz ) :4.3. IH,m: 3
.95. IH。
dd、J、、1お↓びHz:3.3.2Hm:2.2.
IH(交換可能−0H) : 1.5.3H,tt、
J−9Hz同様に、実施例1、反応工程Gのカプロン
酸ナトリウムの代用としてカプロン酸を用いると対応す
るイネムカルボン酸すなわち(5R,58,8R)−2
−(2’−フルオロエチルチオ)−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−イネムー3−カルボン酸が製造される。
IH(交換可能−0H) : 1.5.3H,tt、
J−9Hz同様に、実施例1、反応工程Gのカプロン
酸ナトリウムの代用としてカプロン酸を用いると対応す
るイネムカルボン酸すなわち(5R,58,8R)−2
−(2’−フルオロエチルチオ)−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−イネムー3−カルボン酸が製造される。
他の薬剤学的に受容されるアルカリ金属塩類(例えばカ
リウム)は、ナトリウム塩の水溶液のイオン交換あるい
は所望する陽イオンを有した塩基によるイネムカをボン
酸の処理による置換法のような技術上周知の方法によっ
てナトリウム塩より製造しうる。いずれの方法において
も、薬剤宇土受容される塩類は好ましくは凍結乾燥によ
り分離される。対応するフタリジルおよびピパロイルオ
キシメチルの代謝され5るエステル類も欧州特許出願第
0013662号明細書、実施例2で開示した方法に類
似した方法、たとえばヨウ化ナトリウムの存在下乾燥テ
トラヒドロフラン中でナトリウムあるいはカリウム塩類
と塩・化フタリジルあるいはピノぐロイルオキシメチル
クロリド0とを反応させる方法で製造し5る。
リウム)は、ナトリウム塩の水溶液のイオン交換あるい
は所望する陽イオンを有した塩基によるイネムカをボン
酸の処理による置換法のような技術上周知の方法によっ
てナトリウム塩より製造しうる。いずれの方法において
も、薬剤宇土受容される塩類は好ましくは凍結乾燥によ
り分離される。対応するフタリジルおよびピパロイルオ
キシメチルの代謝され5るエステル類も欧州特許出願第
0013662号明細書、実施例2で開示した方法に類
似した方法、たとえばヨウ化ナトリウムの存在下乾燥テ
トラヒドロフラン中でナトリウムあるいはカリウム塩類
と塩・化フタリジルあるいはピノぐロイルオキシメチル
クロリド0とを反応させる方法で製造し5る。
同様に適切な中間体から出発することで以下の化合物類
が製造される: (5R,68,8R)−2−(3/ −フルオロプロピ
ルチオ)−6−(1−ヒト0ロキシエチル>−=ネムー
3−カルボン酸ナトリクムまたはカリウム:(5R,6
8,8R)−2−(2’ −フルオロプロピルチオ)−
6−(1−ヒドロキシエチル)4ネムー3−カルボン酸
ナトリウムまたはカリウム: (5R,6S、8R)−2−(1’ −フルオロメチル
エチル’F−,t)−6−(1−ヒドロキシエチル)ハ
ネムー6−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:(5
R,68,8B)−2−(1’−フルオロメチルプロピ
ルチオ)−6−(1−ヒト0ロキシエチル>−=*エム
−−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:(SR,6
8,8R)−2−(2’−フルオロメチルプロピルチオ
)−6−(1−ヒト90キシエチル)ハネムー3−カル
ボン酸ナトリウムまたはカリウム:同様にこれらの対応
する遊離酸類、フタリジルおよびピノ1112イルオキ
シ メチルエステル類。
が製造される: (5R,68,8R)−2−(3/ −フルオロプロピ
ルチオ)−6−(1−ヒト0ロキシエチル>−=ネムー
3−カルボン酸ナトリクムまたはカリウム:(5R,6
8,8R)−2−(2’ −フルオロプロピルチオ)−
6−(1−ヒドロキシエチル)4ネムー3−カルボン酸
ナトリウムまたはカリウム: (5R,6S、8R)−2−(1’ −フルオロメチル
エチル’F−,t)−6−(1−ヒドロキシエチル)ハ
ネムー6−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:(5
R,68,8B)−2−(1’−フルオロメチルプロピ
ルチオ)−6−(1−ヒト0ロキシエチル>−=*エム
−−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:(SR,6
8,8R)−2−(2’−フルオロメチルプロピルチオ
)−6−(1−ヒト90キシエチル)ハネムー3−カル
ボン酸ナトリウムまたはカリウム:同様にこれらの対応
する遊離酸類、フタリジルおよびピノ1112イルオキ
シ メチルエステル類。
前記したごとく、本発明の化合物類はグラム陽性および
陰性の両系統細菌(嫌気性菌を含む)に対し抗菌性を示
す。下記の実施例2から8は、本発明の化合物類の投与
に用いうる投与剤形のいくつかを指示している。処方例
における用語1薬物”は(SR,68,8R)−6−(
1−ヒドロキシエチル)−2−(2’−フルオロエチル
チオ)−−?*ムー3−カルボン酸あるいは(5B、6
8.8R)−6−(1−ヒドロキシエチル)−2−(3
’−フルオロ−n−プロピルチオ)−3−カルボン酸の
ナトリウムまたはカリウム塩類あるいは、これらと等量
の遊離3−カルボン酸化合物、あるいはフタリジルまた
はピパロイルオキシメチルエステル類を意味する。
陰性の両系統細菌(嫌気性菌を含む)に対し抗菌性を示
す。下記の実施例2から8は、本発明の化合物類の投与
に用いうる投与剤形のいくつかを指示している。処方例
における用語1薬物”は(SR,68,8R)−6−(
1−ヒドロキシエチル)−2−(2’−フルオロエチル
チオ)−−?*ムー3−カルボン酸あるいは(5B、6
8.8R)−6−(1−ヒドロキシエチル)−2−(3
’−フルオロ−n−プロピルチオ)−3−カルボン酸の
ナトリウムまたはカリウム塩類あるいは、これらと等量
の遊離3−カルボン酸化合物、あるいはフタリジルまた
はピパロイルオキシメチルエステル類を意味する。
しかしながら、これら化合物類は、式■で定義l、た、
特には実施例で記載した化合物のこれらと同じ効果量に
よって代用しうろことを認識すべきである。
特には実施例で記載した化合物のこれらと同じ効果量に
よって代用しうろことを認識すべきである。
実施例2
注射剤処方
1バイアル:薬物(滅菌粉末)
典型的投与単位は、125■、2501に9,500■
、1gおよび2.9でありうる。米国薬局方注射用滅菌
水あるいは、米国薬局方注射用滅菌水を溶解のため拳加
させる。
、1gおよび2.9でありうる。米国薬局方注射用滅菌
水あるいは、米国薬局方注射用滅菌水を溶解のため拳加
させる。
実施例・3
1 薬物 250 500
2 微結晶性セルロース 30 603
乾燥コーンスターチ 15 304
シリカゲル 4.59300.0■
600■ 調製法 適当な混合機中で品目1.2.3および4を10−15
分間混合する。品目5を加えてさらに1−3分間混合す
る。上記混合物を必要とする大きさの硬ゼラチンカプセ
ル(2分割)K充填する。
乾燥コーンスターチ 15 304
シリカゲル 4.59300.0■
600■ 調製法 適当な混合機中で品目1.2.3および4を10−15
分間混合する。品目5を加えてさらに1−3分間混合す
る。上記混合物を必要とする大きさの硬ゼラチンカプセ
ル(2分割)K充填する。
別法として、品目1.2.3および4を適当な混合機で
10−15分間混合する。その後品目5の半量を加え1
−3分間混合する。本混合物を適当な□ 圧縮機で処理する。この圧縮された混合物を16メツシ
3−スクリーンを装備した適当な粉砕機で処理をする。
10−15分間混合する。その後品目5の半量を加え1
−3分間混合する。本混合物を適当な□ 圧縮機で処理する。この圧縮された混合物を16メツシ
3−スクリーンを装備した適当な粉砕機で処理をする。
品目5の残分を添加し、再び混合する。
1−3分間混合する。上記混合物を必要とする大きさの
2分割硬ゼラチンカプセルへ充填する。
2分割硬ゼラチンカプセルへ充填する。
実施例4
錠剤処方
品目ム 成 分 ■/錠剤 ■/7錠剤
薬物 250 500 2 微結晶性セルロース 100 2003
乾燥コーンスターチ 40 804
シリカゲル 6 125 ス
テアリΔ駿マグネシウム 4 840
ω師 800■ 調製法 適当な混合機中、品目1.6および4の半量を10−1
5分間混合する。品目5の半量を加えて1−3分間混合
する。本混合物を適当な圧縮機で処理する。(別法とし
ては、本混合物を1“の浅い傘形の打ち抜き型を装備し
た回転打錠機により打ち抜く)。圧縮された材料は粉砕
されるか、あるいは16メツシユのスクリーンを装着し
た適当な粉砕機を用いてイでラバラにされる。再混合さ
れる0品目2および品目4の残量を加える。1〇−15
分間混合する。品目5の安定化剤を加えさらに1−3分
間混合する。回転打錠機を使用し、本混合物を所望した
形および大きさの錠剤に圧縮する。錠剤は積重的なコー
ティング法によってコーティングされうる。
薬物 250 500 2 微結晶性セルロース 100 2003
乾燥コーンスターチ 40 804
シリカゲル 6 125 ス
テアリΔ駿マグネシウム 4 840
ω師 800■ 調製法 適当な混合機中、品目1.6および4の半量を10−1
5分間混合する。品目5の半量を加えて1−3分間混合
する。本混合物を適当な圧縮機で処理する。(別法とし
ては、本混合物を1“の浅い傘形の打ち抜き型を装備し
た回転打錠機により打ち抜く)。圧縮された材料は粉砕
されるか、あるいは16メツシユのスクリーンを装着し
た適当な粉砕機を用いてイでラバラにされる。再混合さ
れる0品目2および品目4の残量を加える。1〇−15
分間混合する。品目5の安定化剤を加えさらに1−3分
間混合する。回転打錠機を使用し、本混合物を所望した
形および大きさの錠剤に圧縮する。錠剤は積重的なコー
ティング法によってコーティングされうる。
実施例5
外用剤処方
品目屋 成 分 ■/91
薬物 25 2 エチルアルコール 4003
ヒドロキシプロピルセルロース 15
4 ポリエチレングリコール400 5
60品目1.2および4を適当な混合機中で混合する激
しく攪拌しさらに品目3を加える。均一になるまで攪拌
を続ける。
薬物 25 2 エチルアルコール 4003
ヒドロキシプロピルセルロース 15
4 ポリエチレングリコール400 5
60品目1.2および4を適当な混合機中で混合する激
しく攪拌しさらに品目3を加える。均一になるまで攪拌
を続ける。
実施例6
1 薬物 46.3
2 香料 適量
3 着色剤 適量
4 防腐剤 適量
5 緩衝剤 適量
6 サッカリン 28.3合せて
10g 品目1.2.3.4.および5を完全に混合、品目6を
加えて均一になるまで混合が続けられる。
10g 品目1.2.3.4.および5を完全に混合、品目6を
加えて均一になるまで混合が続けられる。
パートB(再構成)
上記処方された粉末511を適当な容器へ入れさらに十
分量の水を加えて100dとする。水を添加後十分に振
とうする。5直−さじ1杯)は薬物125gの相当量を
含有しうる。
分量の水を加えて100dとする。水を添加後十分に振
とうする。5直−さじ1杯)は薬物125gの相当量を
含有しうる。
実施例7
1 薬物 25.0
2 甘味剤 適量
3 香料 適量
4 着色剤 適量
5 植物油 適量
合せて tORt
品目5の必要量の90憾を適当な容器へ入れる。
品目1.2.3および4を加えさらに十分混合する。
品目5の残分によって最終規定量にする。
実施例8
坐薬
品目層 成 分 重量比1 薬物
125.0 2 ウィトプゾルH−151868品目2を
融解した後品目1.1を均一になるまで混合する。型へ
注入し、冷蔵庫中で冷却する。坐薬を型よ、り取り出す
。
125.0 2 ウィトプゾルH−151868品目2を
融解した後品目1.1を均一になるまで混合する。型へ
注入し、冷蔵庫中で冷却する。坐薬を型よ、り取り出す
。
(5B、68.8R)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−酸ナトリウム A、10℃に冷却した(3S、4R,5R)−3−(1
−2で2−2’)リゾロロエトキシカルボニルオキシエ
チル)−4−(2’−フルオロエチルチオ)−カルボッ
チオイルチオ)−アゼチジン−2−オン(0,6549
>の塩化メチレンC6111’)溶液に脚酸カルシウム
0.6g続いてアリルネキ中吋ギザリルクロリド0.2
63g(1,2等量)を攪拌しなから添加した。その後
ジイソプロピルエチルアミン(0,3211ξt2等量
)の塩化メチレン(1′ILt)溶液を5分以上を資し
て滴下した、このときの温度は10℃の範囲内に保持し
た。
−酸ナトリウム A、10℃に冷却した(3S、4R,5R)−3−(1
−2で2−2’)リゾロロエトキシカルボニルオキシエ
チル)−4−(2’−フルオロエチルチオ)−カルボッ
チオイルチオ)−アゼチジン−2−オン(0,6549
>の塩化メチレンC6111’)溶液に脚酸カルシウム
0.6g続いてアリルネキ中吋ギザリルクロリド0.2
63g(1,2等量)を攪拌しなから添加した。その後
ジイソプロピルエチルアミン(0,3211ξt2等量
)の塩化メチレン(1′ILt)溶液を5分以上を資し
て滴下した、このときの温度は10℃の範囲内に保持し
た。
15分後、薄層クロマトグラフィーが出発原料の残留が
ないことを示した(温度は15℃である)時、本混合物
をエタノールを含まないクロロホルムを使用し分液ロー
トへ移した。生じた混合物を冷水で2度洗浄し、過剰の
炭酸カルシウムを除くべくf過し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、さらに100d容量の3頚フラスコへ移した
。本溶液ノ体積をクロロホルムで約501に調整し、さ
らに20−のクロロホルムに溶解したトリエチルホスフ
ィ−)(0,611J、2等量)を3時間を要して添加
する開環流した。
ないことを示した(温度は15℃である)時、本混合物
をエタノールを含まないクロロホルムを使用し分液ロー
トへ移した。生じた混合物を冷水で2度洗浄し、過剰の
炭酸カルシウムを除くべくf過し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、さらに100d容量の3頚フラスコへ移した
。本溶液ノ体積をクロロホルムで約501に調整し、さ
らに20−のクロロホルムに溶解したトリエチルホスフ
ィ−)(0,611J、2等量)を3時間を要して添加
する開環流した。
本混合物をさらに18時間環流させ、・蒸発させさらに
254エテールーヘキサンを用いて14gのシリカゲル
上でクロマトグラフィーな実施した・溶出液を集めさら
に蒸発させアリル(5R,6S。
254エテールーヘキサンを用いて14gのシリカゲル
上でクロマトグラフィーな実施した・溶出液を集めさら
に蒸発させアリル(5R,6S。
8R)−6−(1−トリクロロエトキシカルボニルオキ
シエチル)−2−(2’−フルオロエチルチオ)−2−
−!ネムー6−カルボキシレート(420■、収率58
4)の残留物を得た。エーテル−ヘキサンからの結晶化
による精製は、前記アリルエステルの結晶形を6301
の収量(収率464)で得た。
シエチル)−2−(2’−フルオロエチルチオ)−2−
−!ネムー6−カルボキシレート(420■、収率58
4)の残留物を得た。エーテル−ヘキサンからの結晶化
による精製は、前記アリルエステルの結晶形を6301
の収量(収率464)で得た。
B4反応工程人の生成物を実施例1の反応工程Fさらに
はGで説明した方法にて表題化合物を得るべく処理した
。
はGで説明した方法にて表題化合物を得るべく処理した
。
同様に、適当な中間体類から下記の化合物類が調製され
5る: (5R,68,8F?)−2−(3’ −フルオロプロ
ピルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−!ネムー
3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:(5R,6
3,8R)−2−(2’ −フルオロプロピルチオ)−
<S−(1−ヒドロキシエチル)4ネムー3−カルボン
酸ナトリウムまたはカリウム:(5R,6S、8R)−
2−(1’ −フルオロメチルエチルチオ)−6−(1
−ヒドロキシエチル)イネムー3−カルボン酸ナトリウ
ムまたはカリウム:(5R,,6S、8R)−2−(1
’ −フルオロメチルプロピルチオ)−6−(1−ヒト
90キシエチル)−”ネムー3−カルボン酸ナトリウム
またはカリウム:(5R,68,8R)−2−(2’−
フルオロメチルプロピルチオ)−6−(1−ヒドロキシ
エチル>−sネム73−カルボン酸ナトリウムま避はカ
リウム:(5R−6S # 8 R) −2−(2−2
j2− ) ’) 7 ルオo エチルチオ)−6−(
1−(ヒト90キシエチル)イネムー3−カルボン酸ナ
トリウムまたはカリウム:および対応する遊離酸類、さ
らには7タリジルお、[Fピバロイルオキシメチルエス
テル類は実施例1の最終部分で記述した方法によって調
製され5る。
5る: (5R,68,8F?)−2−(3’ −フルオロプロ
ピルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−!ネムー
3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム:(5R,6
3,8R)−2−(2’ −フルオロプロピルチオ)−
<S−(1−ヒドロキシエチル)4ネムー3−カルボン
酸ナトリウムまたはカリウム:(5R,6S、8R)−
2−(1’ −フルオロメチルエチルチオ)−6−(1
−ヒドロキシエチル)イネムー3−カルボン酸ナトリウ
ムまたはカリウム:(5R,,6S、8R)−2−(1
’ −フルオロメチルプロピルチオ)−6−(1−ヒト
90キシエチル)−”ネムー3−カルボン酸ナトリウム
またはカリウム:(5R,68,8R)−2−(2’−
フルオロメチルプロピルチオ)−6−(1−ヒドロキシ
エチル>−sネム73−カルボン酸ナトリウムま避はカ
リウム:(5R−6S # 8 R) −2−(2−2
j2− ) ’) 7 ルオo エチルチオ)−6−(
1−(ヒト90キシエチル)イネムー3−カルボン酸ナ
トリウムまたはカリウム:および対応する遊離酸類、さ
らには7タリジルお、[Fピバロイルオキシメチルエス
テル類は実施例1の最終部分で記述した方法によって調
製され5る。
実施例10
A、アリル(5R,68,8R)−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−2−チオンはネムー3−カルボン酸塩およ
びアリル(5R,6S、8B)−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−2−チオール−ベネム−3−カルボン酸塩の
等量混合物約2504をテトラヒドロフラン3stに溶
解した。2.2.2−)リフロロエチルートリフルオロ
メダンスルホネート(CF3S02G)I−20F、)
1.5等量を加えた。その後、粉末の炭酸カリウム
1等量を本混合物へ加え室温で2時間攪拌した。反応混
合物を1過しり(′・でリン酸の2憾塩化メチレン溶液
で洗浄した。塩化メチレン溶液を蒸発させて、半結晶性
の残留物を得た。本残留物を温めたトリ冬10ロメタン
および石油エーテルの50:50混合液へ溶解し、冷却
しさらに最初の白色結晶を得た。さらに冷却し白色結晶
を得た。母液についてシリカゲルカラム上で95僑塩化
メチレン15憾酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー
を実施した。該当分画を集め、溶媒を蒸発させると全量
160■の純アリル(5R,6S。
シエチル)−2−チオンはネムー3−カルボン酸塩およ
びアリル(5R,6S、8B)−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−2−チオール−ベネム−3−カルボン酸塩の
等量混合物約2504をテトラヒドロフラン3stに溶
解した。2.2.2−)リフロロエチルートリフルオロ
メダンスルホネート(CF3S02G)I−20F、)
1.5等量を加えた。その後、粉末の炭酸カリウム
1等量を本混合物へ加え室温で2時間攪拌した。反応混
合物を1過しり(′・でリン酸の2憾塩化メチレン溶液
で洗浄した。塩化メチレン溶液を蒸発させて、半結晶性
の残留物を得た。本残留物を温めたトリ冬10ロメタン
および石油エーテルの50:50混合液へ溶解し、冷却
しさらに最初の白色結晶を得た。さらに冷却し白色結晶
を得た。母液についてシリカゲルカラム上で95僑塩化
メチレン15憾酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー
を実施した。該当分画を集め、溶媒を蒸発させると全量
160■の純アリル(5R,6S。
8R)−6−(1−ヒドロキシエチル) −2−(2,
’2−2′−トリフルオロエチルチオ)−!ネムー6−
カルポン酸塩を得た。
’2−2′−トリフルオロエチルチオ)−!ネムー6−
カルポン酸塩を得た。
B0反応工程Aのアリルエステル160〜を2dの塩化
メチレンに溶解した。生じた溶液に約50■のトリフェ
ニルホスフィートを、ついで10鳴過剰のピリジンを含
有する1dのピリジニウムギ酸エステル(4等量)を添
加した。本反応混合物へ(トリフェニル)ホスフィン白
金−(O)の飽和塩化メチレン溶液250献を分割して
加えた。反応が完結するまでの3時間反応を続けた。本
反応混合物を2 % 17ン酸水溶液で洗浄した。
メチレンに溶解した。生じた溶液に約50■のトリフェ
ニルホスフィートを、ついで10鳴過剰のピリジンを含
有する1dのピリジニウムギ酸エステル(4等量)を添
加した。本反応混合物へ(トリフェニル)ホスフィン白
金−(O)の飽和塩化メチレン溶液250献を分割して
加えた。反応が完結するまでの3時間反応を続けた。本
反応混合物を2 % 17ン酸水溶液で洗浄した。
リン酸溶液(pH,;1)を酢酸エチルで4度抽出しつ
いで蒸発させると59〜の(5R,6S、8B)−6−
(1−ヒト90キシエチル> −2−< 2:2グ2′
−トリフルオロエチルチオ)イネムー6−カルボン酸を
得た。
いで蒸発させると59〜の(5R,6S、8B)−6−
(1−ヒト90キシエチル> −2−< 2:2グ2′
−トリフルオロエチルチオ)イネムー6−カルボン酸を
得た。
C0本遊離酸をテトラヒドロフランおよび水の50:5
0混液51に溶解し、上記混液に溶解した1等量の炭酸
水素ナトリウムを加え、さらに凍結乾燥すると(5B、
68.8R)−6−(1−ヒドロキシエチル)−2−(
2ζ2ζ2′−トリフルオロエチルチオ)−!ネムー3
−カルボン酸塩を得た。
0混液51に溶解し、上記混液に溶解した1等量の炭酸
水素ナトリウムを加え、さらに凍結乾燥すると(5B、
68.8R)−6−(1−ヒドロキシエチル)−2−(
2ζ2ζ2′−トリフルオロエチルチオ)−!ネムー3
−カルボン酸塩を得た。
同様に、適当な中間体類から下記化合物類が調製されう
る: (5F1.6S、8R)−2−(3’−フルオロプロピ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−!ネムー3
−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム: (5R,63,8R)−2−(2’ −フルオロプロぜ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)イネムー3−
カルボン酸ナトリウムまたはカリウム: (5R,6S、8R)−2−(1/ −フルオロメチル
エチルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)イネムー
3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム;(5R,6
S、8R)−2−(1/−フルオロメチルプロピルチオ
)−6−(1−ヒドロキシエチル)ハネムー6−カルボ
ン酸ナトリウムまたはカリウム:(5R,68,8R)
−2−(2’ −フルオロメチルプルピルチオ)−6−
(1−ヒト0ロキシエチル)イネムー3−カルボン酸ナ
トリウムまたはカリウム:(SR,68,8B)−2−
(2−フルオロエチルチオ)−6−(1−とドロキシエ
チル)イネムー3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウ
ム およびこれらに対応する遊離酸類、フタリジルおよびピ
バロイルオキシメチルエステル類。
る: (5F1.6S、8R)−2−(3’−フルオロプロピ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−!ネムー3
−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム: (5R,63,8R)−2−(2’ −フルオロプロぜ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)イネムー3−
カルボン酸ナトリウムまたはカリウム: (5R,6S、8R)−2−(1/ −フルオロメチル
エチルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)イネムー
3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウム;(5R,6
S、8R)−2−(1/−フルオロメチルプロピルチオ
)−6−(1−ヒドロキシエチル)ハネムー6−カルボ
ン酸ナトリウムまたはカリウム:(5R,68,8R)
−2−(2’ −フルオロメチルプルピルチオ)−6−
(1−ヒト0ロキシエチル)イネムー3−カルボン酸ナ
トリウムまたはカリウム:(SR,68,8B)−2−
(2−フルオロエチルチオ)−6−(1−とドロキシエ
チル)イネムー3−カルボン酸ナトリウムまたはカリウ
ム およびこれらに対応する遊離酸類、フタリジルおよびピ
バロイルオキシメチルエステル類。
pH7,4におけるミュラー−ヒントン寒天上での化合
物1の抗菌性試験は、表1に示した下記細菌類の生育抑
制に必要とする最小濃度(μ、9 AI)を示す。
物1の抗菌性試験は、表1に示した下記細菌類の生育抑
制に必要とする最小濃度(μ、9 AI)を示す。
表 2
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 t 立体配置5R,63,8Rあるいは5R。 6R,88を有する次式■で示される化合物。 I 〔式中 Aは直鎖あるいは分枝鎖である炭素原子数2−4個を有
し、少くとも1個の炭素原子により2−8原子と隔離さ
れた同−炭素原子上に1−3個のフッ素原子を有するフ
ルオロアルキル基であり:Rは水素、薬剤宇土受容され
る陽イオンあるいは代−等れうるエステル基である。〕 〕、 (SR,6S、8R)−6−(1−t:foe
ジエチル)−2−(2’ −フルオロエチルチオ>−−
ネムー3−カルボン酸ナトリウムあるいはカリウム。 3、 (5R,+SS、8R)−8−(1−ヒドロキ
シエチル)−2−(3’ −フルオロ−プロピルチオ)
+’dネムー6−カルボン酸ナトリウムあるいはカ −
リウム。 4、 (5R,6S、8R)−6−(1−ヒト90キシ
エチル)−2−(2’ −フルオーエチルチオ)−はネ
ムー6−カルボン酸フタ1)ジルあるいはピバロイルオ
キシメチルエステル。 5、 (5R,6S、8R)−6−(1−ヒト90キ
シエチル)−2−(り’ −フルオロ−プロピルチオ)
−イネムー6−カルボン酸フタリジルあるいはピバロイ
ルオキシメチルエステル。 6、 (5R,6S、8R)−(−(1−ヒドロキシエ
チル)−2−(2’ −フルオロエチルチオ)−2ネム
ー3−カルボン酸。 7、 (5R,68,8R)−6−(1−ヒro#シ
xチル)−2−1’ −フルオロ−プロピルチオ)−ベ
ネムー6−カルボン酸。 8、薬剤学的に受容される無毒性担体と前記特許請求の
範囲第1項〜第7項のいずれかに記載した−化合物の抗
菌作用量とからなる医薬組成物。 9 薬剤学的に受容される担体と特許請求の範囲第1−
7項のいずれかに記載したー化合物の抗菌作用量とから
なる経口投与剤形。 10、%許請求の範囲第1項に記載した式■の化合物の
製造方法であって、該化合物が下記より選択された製造
方法により調製されることを特徴とする: A、 (式中人がモノフルオロアルキル基である式■
の化合物類を製造する場合)式■を有す化合物のフッ素
化 1式中、立体配置1[t5B 、6S 、8Rfたは5
R。 6R,8Sであり、2は、直鎖まhは分枝鎖で炭素原子
数2−4個からなり本皮−条件下で、フッ素で置換され
うる原子またはLg基で置換されたアルキル基であるが
この場合前記原子またはLg基は少くとも2個の炭素原
子によって2−8原子より隔離されている′:xはカル
ボキシ保瞳基であり、さらにイネムの8位水酸基は必要
なら保護されている〕: B。式IIraおよびmbを有する化合物H a H 〔式中、立体配置は5R,6S、8Rまたは5R。 6R,8Sであり、Xは、上記定義の通り、およ、、:
” びイネムの8位水酸基は、任基に式■の化合物で保護さ
れる〕を式■の化合物 G−Y[%F c式中、Gは直鎖または分子鎖で炭素原子数2−4個を
有し、かつ1−3個のフッ素で置換された炭素原子を有
すアルキル基であるが、この場合前記原子は、少くとも
1個の炭素原子によってそれ自体あるいはY基から融離
されており、さらにYは本反応条件下に遊離する原子ま
たは基である〕でアルキル化する: C0式Vの化合物 〔式中、立体配置は3S、4R,5R,または3R,4
R,5Sであり、A′は直鎖または分枝鎖で少くとも1
個の炭素原子により隣接したイオウ原子から隔離されか
つフッ素原子1−3個によって置換された炭素原子を有
するフルオロアルキル基であり、Xはパー)Aで定義し
た通りであり5位の水酸基は必要あるいは所望するなら
保護される。〕と3価有機リン化合物との反応:その後
、必要に応じ、または、所望により、製造法A、Bまた
はCの反応生成物を処理して保護基を除去するか、さら
に生成物は遊離酸、あるいは薬剤学的に受容される塩ま
たは代謝され5るエステルとして単離する。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US324931 | 1981-11-25 | ||
US06/324,931 US4411906A (en) | 1981-11-25 | 1981-11-25 | (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5892683A true JPS5892683A (ja) | 1983-06-02 |
Family
ID=23265741
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57205336A Pending JPS5892683A (ja) | 1981-11-25 | 1982-11-22 | 2−〔フルオロアルキルチオ〕置換ペネム類、その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4411906A (ja) |
EP (1) | EP0080162B1 (ja) |
JP (1) | JPS5892683A (ja) |
KR (1) | KR890005148B1 (ja) |
AT (1) | ATE20666T1 (ja) |
AU (1) | AU560838B2 (ja) |
CA (1) | CA1207753A (ja) |
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DK (1) | DK153553C (ja) |
FI (1) | FI76091C (ja) |
HK (1) | HK56889A (ja) |
HU (1) | HU190044B (ja) |
IE (1) | IE54219B1 (ja) |
IL (1) | IL67327A0 (ja) |
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NO (1) | NO159796C (ja) |
NZ (1) | NZ202574A (ja) |
OA (1) | OA07255A (ja) |
PH (1) | PH19647A (ja) |
PT (1) | PT75878B (ja) |
SG (1) | SG88388G (ja) |
ZA (1) | ZA828602B (ja) |
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---|---|---|---|---|
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DE3372773D1 (de) * | 1982-03-26 | 1987-09-03 | Hoechst Uk Ltd | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives |
EP0345827A1 (en) * | 1982-11-29 | 1989-12-13 | Schering Corporation | Process for the production of penem compounds |
GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
US5053502A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-01 | Schering Corporation | Anhydro penicillin derivatives |
US4876338A (en) * | 1986-07-21 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones using CuCl |
US5075438A (en) * | 1986-07-21 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones |
US4767853A (en) * | 1986-07-21 | 1988-08-30 | Schering Corporation | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof |
US4948885A (en) * | 1986-07-21 | 1990-08-14 | Schering-Plough Corp. | Synthesis of azetidinones |
US6365635B1 (en) * | 1998-01-13 | 2002-04-02 | Suntory Limited | Antibacterial composition for topical administration containing antibiotic |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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