FI76091B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 2-(fluoralkyltio)-penem-foereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 2-(fluoralkyltio)-penem-foereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76091B FI76091B FI823997A FI823997A FI76091B FI 76091 B FI76091 B FI 76091B FI 823997 A FI823997 A FI 823997A FI 823997 A FI823997 A FI 823997A FI 76091 B FI76091 B FI 76091B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- penem
- compound
- same
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 abstract description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 39
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 37
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 37
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical group CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 2
- FDTUVFSBEYKVAP-UHFFFAOYSA-N formic acid;pyridine Chemical compound OC=O.C1=CC=NC=C1 FDTUVFSBEYKVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L trithiocarbonate Chemical compound [S-]C([S-])=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012989 trithiocarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- YZPKOEXCLKKNHJ-MPKXYMLHSA-N (5r)-3-(2-fluoroethylsulfanyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCCF)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 YZPKOEXCLKKNHJ-MPKXYMLHSA-N 0.000 description 1
- IYPZTSDEYRDCBO-MBOVBSECSA-N (5r)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 IYPZTSDEYRDCBO-MBOVBSECSA-N 0.000 description 1
- SYYSBZOSEAUMEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-$l^{1}-sulfanylethane Chemical group FC(F)(F)C[S] SYYSBZOSEAUMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029029 CAVIN4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N carbon monosulfide Chemical compound [S+]#[C-] DXHPZXWIPWDXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M potassium;hexanoate Chemical compound [K+].CCCCCC([O-])=O BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- JMPVZWBJWHQJDD-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrachloride Chemical compound ClS(Cl)(Cl)Cl JMPVZWBJWHQJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
1 76091
Menetelmä valmistaa antibakteerisia 2-(fluorialkyylitio)-penem-yhdisteitä - Förfarande för framställning av antibakteriella 2-(fluoralkyltio)-penem-föreningar
Keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa antibakteerisia 2-fluorialkyylitiopenem-yhdisteitä, joilla on kaava I OH
h3c - C --S' S\ (I) H I //
0- N-S
O COOR
jossa A on suora- tai haaraketjuinen C2-C4 fluorialkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 fluoriatomia samassa hiiliatomissa, joka on erotettu 2-S-atomista ainakin 2 hiiliatomilla, R on vety, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai metaboloitumiskykyinen esteriryhmä ja stereokemia on 5R,6S,8R.
Suoraketjuiset fluorialkyyliradikaalit ovat etyylin, n-propyylin ja n-butyylin johdannaisia. Fluorietyyliradikaalit ovat edullisia. Edullisin yhdiste on siten natrium- tai kalium(5R,6S,8R)-2-(2'-fluorietyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksy-laatti.
Haaraketjuiset fluorialkyyliradikaalit käsittävät isopropyylin, sek-butyylin ja tert-butyylin johdannaisia. "Haarautuminen" voi esim. olla rikkiatomin viereisessä hiilessä tai toisessa hiiliatomissa rikistä lukien.
Sopivia haaraketjuisia fluorialkyyliradikaaleja ovat -CH2“CH(Ri)F ja -CH(Ri)-CH2Ff jossa R^ on metyyli tai etyyli; ja ryhmä -CH(CH3)-CH(CH3)F. Muita tyypillisiä A:n edustajia ovat CH2CF3, CH2CH2CF3 ja CH2CH(CH3)CF3.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät kationit, joihin viitattiin yllä, käsittävät alkalimetallikationeja, kuten natrium ja 2 76091 kalium, maa-alkalimetallikationeja, esim. kalsium, samoin kuin kvaternäärisiä ammonium-kationeja, esim. N-metyyliglukamiini, pyridinium, trietyyliammonium tai trietanoliammonium. Natrium-ja kaliumsuolat kuuluvat edullisiin sovellutusmuotoihin.
Määrite "metaboloitumiskykyinen esteriryhmä" merkitsee farmaseuttisesti hyväksyttävää esteriryhmää, joka poistuu aineenvaihdunnan kautta ruumiista. Kaksi erityisen käyttökelpoista metaboloitumiskykyistä esteriryhmää ovat ftalidyyliryhmä ja pivaloyylioksimetyyliryhmä.
US 4 260 618 ja GB 2 013 674 kuvaavat yhdisteitä, jotka rakenteellisesti muistuttavat kaavan I mukaisia yhdisteitä. Rakenteellisissa yksityiskohdissa esiintyy kuitenkin huomattavia eroja. US-patenttijulkaisussa ei ole mitään mainintaa yhdisteiden ominaisuuksista, GB-julkaisussa on joitakin yleismai-nintoja, jotka eivät vastaa kaavan I mukaisilla yhdisteillä havaittuja.
Kaavan I mukaiset 2-monofluorialkyylitioyhdisteet ovat valmistettavissa fluoroimalla inertissä liuottimessa, pHrssa 4-8 ja lämpötilassa -70°C - ympäröivä lämpötila, yhdiste, jolla on kaava
0H S
,!Ι1-γΓ >-·- S- N-\ O coox jossa stereokemia vastaa kaavan I mukaisen halutun tuotteen ste-reokemiaa, Z on suora- tai haaraketjuinen 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on substituoitu ryhmällä Lg, joka on korvattu fluorilla reaktio-olosuhteissa, sanotun ryhmän Lg ollessa erotettu 2-S atomista ainakin 2 hiiliatomilla, X on karboksisuo-jaryhmä ja peneemin 8-asemassa oleva hydroksiryhmä on suojattu 3 76091 tarvittaessa: mitä seuraa suojaryhmän (ryhmien) poistaminen ja vapaan hapon, tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, tai metaboloitumiskykyisen esterin muodostaminen.
Lg voi olla esimerkiksi valittu seuraavista: hydroksi, bromi, jodi, trifluori-metyyli-sulfonyyli, trikloorimetyylisulfonyyli, aryylisulfonyyli ja alkyylisulfonyyli. Se on edullisesti hydroksi. Fluoridointi voidaan yleisesti suorittaa antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida sopivan fluoridoivan aineen kanssa ei-hydroksyylisessä, inertissä liuottimessa. Yleisesti pH on noin 4-8.
Edullinen fluoridoiva aine on dietyyliaminorikkitrifluoridi (DAST). Muita sopivia fluoridoivia aineita ovat esim. kaliumfluo-ridi, +N F , jossa R on esim. aryyli- tai alkyyliradikaali, rikkitetraf luoridi tai yhdiste R " „ _ CF _ CH ^ C\<R on ku- R ^ ^ p ten määriteltiin yllä).
Sopivia inerttejä liuottimia ovat esim. dikloorimetaani, trikloo-rimetaani ja heksaanit.
Fluoridointireaktio tapahtuu sopivasti ympäristön lämpötilan ja -70°C:een välillä olevassa lämpötilassa. Edullinen lämpötila-alue on välillä 25°C-(-20°C).
Kun poistuva ryhmä Lg ei ole hydroksi, ovat sellaiset fluoridoi-vat aineet kuten kaliumfluoridi ja R^ +N F suositeltuja. Näissä tapauksissa on edullista, että 8-hydroksiryhmä ei ole suojattu.
Tarvittavat kaavan II mukaiset välituotteet, joissa Lg on hydroksi, valmistetaan edullisesti stereospesifisen synteesin kautta käyttäen Euroopan patenttihakemusjulkaisussa no. 0058317 kuvattua menetelmää. Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa Lg on muu poistuva ryhmä kuin hydroksi, voidaan tarvittaessa valmistaa kaavan II yhdisteistä, joissa Lg on hydroksi, käyttämällä tavanomaisia esteröintimenetelmiä ja sopivia lähtöaineita. Tarvittava kiraalinen välituote, metyyli-(5R, 6S, 8R) -2,2-dimetyyli-6-(1-trikloorietoksikarbonyyli-oksietyyli) penaami-3- 4 76091 karboksylaatti, valmistetaan käyttäen tunnettuja menetelmiä kuten on kuvattu yllämainitussa E.P.O. hakemusjulkaisussa n:o 0013662.
Toisessa menetelmässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi alkyloidaan inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa ja lämpötilassa välillä -10°C ja +100°C, yhdiste jonka kaava on
0H c ,SH ?H ς S
CH3 - C —-f CH3 - C —-S
H I I v H 1 )- N--k ^- N -k o coox o coox (Ula) (Illb) jossa stereokemia 5R, 6S, 8R, X on karboksisuojaryhmä ja 8-asemassa oleva hydroksiryhmä on haluttaessa suojattu käyttämällä yhdistettä, jolla on kaava G - Y (IV) ^ jossa G on 2-4 hiiliatomia sisältävä suora- tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, joka on substituoitu 1-3 fluoriatomilla samassa hiiliatomissa, joka on erotettu atomista tai ryhmästä Y ainakin yhdellä hiiliatomilla ja Y on reaktio-olosuhteissa poistuva ryhmä, mitä seuraa suojaryhmmän tai ryhmien poistaminen ja peneemin reaktiotuotteen eristäminen vapaana happona tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai metaboloitumiskykyisenä esterinä.
Välituotteet (Ula, Illb) ovat valmistettavissa käyttämällä japanilaisessa julkisessa patenttihakemuksessa 74762/1980 kuvattua menetelmää. Tämä menetelmä käsittää kaavan V mukaisen yhdisteen *"_v sr6 I f (V)
N
J- “N
o coox 5 76091 jossa RM on suojattu 1-hydroksi-etyyliryhmä, Rg on alempialkyy-liryhmä ja X on karboksisuojaryhmä, reaktion hiilisulfidin kanssa emäksen, kuten litiumheksametyylidisilatsaanin läsnäollessa, mitä seuraa reaktio fosgeenin kanssa kaavan VI mukaisen yhdisteen tuottamiseksi „ SFb- R» / 6 Γί -/ x coox jonka annetaan sitten reagoida halogenoivan aineen kuten kloorin tai sulfuryylikloridin kanssa yhdisteen VII saamiseksi H-_Λ s-y coox jossa Hai on halogeeni.
Yhdisteen VII syklisointi emäksen kuten metyyliamiinin tai etyyli-amiinin läsnäollessa antaa tautomeerisen tuotteen F " s s r«_SH _> V-ί' —^coox K ^coox o villa VHIb 6 76091
Tavallisesti, jopa lähdettäessä stereospesifisistä välituotteista, tautomeerinen tuote (Villa, Vlllb) tulee olemaan diastereo-isomeerien seos. Käyttämällä 5S isomeerien isomerointimenetel-mää, joka on kuvattu julkaisussa Tetrahedron Letters Voi.22, sivu 3485, ja/tai tarvittaessa tavanomaisia erotusmenetelmiä kuten kromatografista erotusta tai jakokiteytystä voidaan erottaa pääasiallisesti puhtaita halutun stereokemian omaavia enantiomee-reja (kaava IXa, IXb).
8-hydroksisuojaryhmä voidaan poistaa haluttaessa joko ennen halutun enantiomeerin erotusta tai sen jälkeen.
Yhdisteen (Villa, Vlllb) alkylointi suoritetaan tavallisesti käyttämällä yhdistettä IV, jossa Y on poistuva atomi kuten kloori, bromi tai jodi, tai poistuva ryhmä, kuten alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksi. Reaktio suoritetaan tavallisesti iner-tissä liuottimessa emäksen, esim. tetrahydrofuraanin tai haloge-noidun hiilivedyn kuten kloroformin läsnäollessa, orgaanisen emäksen kuten pyridiinin tai alkalimetallikarbonaatin, kuten kalium-karbonaatin läsnäollessa. Sopivat alkyloivat lämpötilat ovat välillä -10°C ja 100°C.
Vielä eräs menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden tuottamiseksi käsittää kaavan X yhdisteen OH „
I s'*—K
H.,C—c--—\ Il
3 | S
H . X
<*-N\C^°
COOX
jossa stereokemia on 3S, 4R, 5R tai 3R, 4R, 5S, A' on suora- tai haaraketjuinen fluoroalkyyliryhmä, jossa on 1-3 fluoriatomia samassa hiiliatomissa, joka on erotettu viereisestä rikkiatomista ainakin yhdellä hiiliatomilla, X on karboksisuojaryhmä ja tarvittaessa 5-aseman hydroksiryhmä on suojattu.
7 76091 saattamisen reagoimaan kolmenarvoisen organofosforiyhdisteen, esim: trietyylifosfiitin kanssa; mitä 'Seuraa suojaryhmän tai ryhmien poistaminen ja peneemin reaktiotuotteen eristäminen vapaana happona, farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai metaboloitumiskykyisenä esterinä.
Tarvittavat kaavan X mukaiset välituotteet voidaan valmistaa ja niiden konversio voidaan suorittaa analogisesti Euroopan patenttihakemus julkaisussa no. 0058317 esitettyjen menetelmien kanssa. Siten kaavan X mukainen välituote atsetidinoni voidaan valmistaa antamalla kaavan XI atsetidinonin
OH
I .Sv. .S-A1 ν~ίΊ—Γ t
H
o*-NH
jossa A' on kuten määriteltiin yllä, reagoida happohalidin kanssa, jolla on kaava ^
X X
XOOC Halogeeni inertissä liuottimessa, esim, bentseenissä tai tolueenissa, maa-alkalimetallikarbonaatin tai alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa esim. 20°C-80°C:ssa.
Yllä kuvatuissa menetelmissä käytetyt karboksisuojaryhmät X ja hydroksisuojaryhmät voivat olla mitä tahansa tavanomaisia suoja-ryhmiä, joita käytetään peneemin kemiassa, katso esim. Euroopan patenttihakemusjulkaisua no. 0013662. Edullisia karboksisuojaryh-miä ovat allyyliryhmät, esim. 2-klooriallyyli ja edullisimmin allyyli. Edullinen hydroksisuojaryhmä on trikloorietoksikarbonyy- li.
Muita sopivia hydroksisuojaryhmiä ovat esim. bentsyylioksikarbo-nvvli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, bentshydryylioksikarbonyy-li ja allyylioksikarbonyyli.
8 76091
Muita sopivia karboksisuojaryhmiä ovat esim. bentsyyli, p-nitro-bentsyyli ja bentshydryyli.
8-hydroksisuojaryhmän poistaminen on yleistä peneemin kemiassa. Edullinen suojaryhmä (trikloorietoksikarbonyyli) voidaan poistaa reaktiolla sinkin kanssa etikkahapossa.
Karboksisuojaryhmä X voidaan samoin poistaa tavanomaisia menetelmiä käyttäen. Edullinen ryhmä (ryhmät) poistetaan mukavimmin käyttämällä Euroopan patenttihakemusjulkaisussamme no. 0013663 kuvattuja menetelmiä.
Näin ollen allyyliryhmät poistetaan edullisesti käyttämällä sopivaa aproottista liuotinta, kuten tetrahydrofuraania, dietyylieet-teriä tai metyleenikloridia, kalium- tai natrium-2-etyyliheksano-aatin tai 2-etyyliheksaanihapon avulla ja käyttäen katalyyttinä palladiumyhdisteen ja triaryylifosfiiniyhdisteen seosta, esim. trifenyylifosfiinia.
Kun heksaanihappoa käytetään poistamaan allyylisuojaryhmät, muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, kun taas käytettäessä natrium- tai kaliumheksanoaattia muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on natrium tai vastaavasti kalium.
Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä kaavan I mukaisia suoloja voidaan valmistaa natrium- tai kaliumsuoloista alalla tunnettujen menetelmien avulla, kuten ioninvaihdolla tapahtuvalla korvausreak-tiolla natriumsuolojen vesiliuoksesta.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sekä gram-positiivista että gram-negatiivista antibakteerista aktiivisuutta. Mikä tärkeintä, ne ovat oraalisesti aktiivisia antibakteerisia aineita, minkä johdosta saadaan hyvät veritasot antibakteerisilla annoksilla. Testattaessa standardisoiduissa mikrobiologisissa kokeissa ovat tämän keksinnön mukaiset yhdisteet aktiivisia sellaisia gram-positiivisia organismeja vastaan kuten Staphylococcus epidermidis ja Bacillus subtilis ja sellaisia gram-negatiivisia organismeja 9 76091 vastaan kuten E.coli ja Salmonella testitasoilla 0,1-100 pg/ml. Lisäksi ne osoittavat aktiivisuutta sellaisia organismeja vastaan, jotka tuottavat β-laktamaaseja, esim. penisillinaasia ja kefalosporinaasia, mikä viittaa kestävyyteen näitä entsyymejä vastaan. Esimerkiksi natrium (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksi-etyyli)-2-(2'-fluorietyylitio)-peneemi-3-karboksylaatti ja vastaava kaliumsuola ovat aktiivisia Staphylococcus 7607010 vastaan testitasolla 0,5 pg/ml. Testattaessa B. subtilis 1119601 (beta-laktamaasia sisältävä organismi) vastaan nämä yhdisteet osoittavat aktiivisuutta tasolla 0,06 pg/ml.
Edullisiin sovellutusmuotoihin kuuluvat oraaliset farmaseuttiset koostumukset ja sellaisten koostumusten oraalinen käyttö. Erityisen edullinen sovellutusmuoto on farmaseuttinen koostumus, joka on oraalinen antibakteerinen annos-yksikkö, joka sisältää antibakteerisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä, erityisesti sellaista, jossa R on natrium tai kalium, esim. natrium (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-(21-fluorietyylitio)-peneemi-3-karboksy-laatti, yhdessä sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Näistä koostumuksista ovat erityisen käyttökelpoisia kiinteässä muodossa olevat. Oraalisille antomuodoille on tunnusomaista suuren voimakkuuden tai pidentyneen vaikutusajan, laajan antibakteerisen spektrin ja tehokkuuden epätavallinen yhdistelmä annettaessa oraalista tietä.
Tämän keksinnön mukaisten peneemien käyttöannos riippuu käsiteltävän eläinlajin iästä ja painosta, täsmällisestä antomuodosta ja sen bakteeri-infektion tyypistä ja ankaruudesta, jota on tarkoitus ehkäistä ennalta tai vähentää. Tavallisesti käytetty annostus päivää kohti on välillä 5-200 mg/kg per päivä, edullisesti 20-80 mg/kg per päivä.
10 76091
Oraalista käyttöä varten tämän keksinnön mukainen yhdiste saatetaan tabletti-, kapseli-, eliksiiri- tai näiden kaltaiseen muotoon. Samoin ne voidaan sekoittaa eläinrehun kanssa. Niitä voidaan käyttää myös ulkonaisesti voidemuodossa sekä hydrofiilisenä että hydrofobisena, liuosmuodossa, joka voi olla vesi-, ei-vesi-, tai emulsiotyyppinen, tai ihovoiteiden muodossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää nestemuodossa kuten liuoksina, suspensioina ja sen kaltaisina oottisiin tai optisiin tarkoituksiin ja ne voidaan antaa myös parenteraalisesti lihaksensisäisenä ruiskeena.
Esillä olevan keksinnön mukaisia tyypillisiä yhdisteitä ovat: 1. Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2'-fluorietyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti; 2. Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(3'-fluoripropyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti; 3. Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2'-fluoripropyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti; 4. Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(1'-fluorimetyylietyylitio) -6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti; 5. Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(1'-fluorimetyylipropyylitio) -6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti; 6. Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2'-fluorimetyylipropyylitio) -6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti; 7. Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2',2',2'-trifluorietyylitio) -6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti; näiden vapaat hapot ja pivaloyylioksimetyyliesterit ja ftalidyy-liesterit samoin kuin edellä mainittujen happojen, suolojen ja estereiden (5R, 6R, 8R) isomeerit.
11 76091
Esimerkki 1 A) (3S, 4R, 5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-(2-hydroksietyylitiokarbotioyylitio)-atsetidiini-2-oni
Liuota 10 g metyyli-(5R, 6S, 8R)-2,2-dimetyyli-6-(1-trikloorietok-sikarbonyylioksietyyli)-penaami-3-karboksylaattia 150 ml:aan mety-leenikloridia 0-5°C:ssa, lisää 7,36 ml sulfuryylikloridia ja sekoita yksi tunti huoneenlämpötilassa. Kaada reaktioseos ylimäärään vesipitoista natriumbikarbonaattia sekoittaen. Erota kaksi nestefaasia, kuivaa orgaaninen faasi ja haihduta jäännökseksi. Liuota jäännös 100 ml:aan metyleenikloridia ja käsittele otsonilla -78°C:ssa kunnes sininen väri jää pysyväksi, lisää 5 ml dimetyyli-sulfidia reaktioseokseen huoneenlämpötilassa ja sekoita yksi tunti, lisää sitten tämä seos sekoitettuun jääkylmään tritiokarbo-naattiliuokseen, joka on valmistettu 10 ml:sta beta-merkaptoeta-nolia ja 6 g:sta kaliumhydroksidia 200 ml:ssa 50 % vesipitoista etanolia, jäähdytetty 0°C:een ja käsitelty 28 ml:lla hiilidisulfi-dia. Anna kloorilaktaamin ja tritiokarbonaattiliuoksen seoksen reagoida 0°C:ssa 45 minuuttia sekoittaen. Laimenna sitten vedellä. Uuta reaktioseos metyleenikloridilla, pese vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivaa magnesiumsulfaatin päällä ja haihduta jäännökseksi. Kromatografoi silikageelillä, eluoiden kasvavalla konsentraatiolla etyylieetteriä metyleenikloridissa 30 %:iin. Yhdistä otsikkoyhdistettä sisältävät samanlaiset fraktiot määritettynä ohutlevykromatografiällä ja haihduta tämän vaiheen tuotteen saamiseksi vaalean keltaisena öljynä.
Saanto: 8,1 g I.R. (CH2C12) 3550, 1770, 1750 cm -1 B) (3S, 4R, 5R)-3-(1-trikloorietokslkarbonyylioksietyyli)-4-/2-(t- butyylidimetyylisilyylioksi)etyylitiokarbotioyylitio/-atsetidiini-2-oni
Liuota 7,07 g vaiheen A tuotetta seokseen,joka sisältää 50 ml metyleenikloridia ja 1,43 ml pyridiiniä, 2,64 g t-butyylikloori-dimetyylisilaania ja 0,1 g imidatsolia. Sekoita liuosta huoneen- 12 7 60 91 lämpötilassa kaksi päivää, pese vedellä ja haihduta jäännökseksi. Kromatografoi jäännös silikageelillä käyttäen dikloorimetaania ja sitten metyleenikloridia kasvavan konsentraation kanssa etyylieet-teriä. Yhdistä otsikkoyhdistettä sisältävät samanlaiset fraktiot määritettynä ohutlevykromatografiällä ja haihduta otsikkoyhdis-teen saamiseksi vaaleankeltaisena öljynä.
Saanto: 8,4 g I.R. 3400, 1700 ja 1750 cm - 1 C) Allyyli-(5R, 6S, 8R)-2-/2-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyy-litio/-6-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-peneemi-3-kar-boksylaatti
Liuota 8,4 g vaiheen B tuotetta 50 ml:aan metyleenikloridia, joka sisältää 2,69 g allyylioksalyylikloridia ja sekoita 0-5°C:ssa lisäten samalla pisaroittain 2,32 g di-isopropyylietyyliamiinia 15 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoita reaktioseosta vielä lisää puoli tuntia 0-5°C:ssa, pese vedellä, sitten laimealla kloorive-tyhapolla ja sitten laimealla vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Kuivaa orgaaninen liuotinfaasi magnesiumsulfaatin päällä, suodata ja haihduta jäännökseksi. Liuota jäännös 100 ml:aan etanoli-vapaata kloroformia, lisää 1,0 g kalsiumkarbonaattia ja refluksoi sekoittaen lisäten samalla 5 g trietyylifosfiittia 3 tunnin väliajoin. Refluksoi liuosta vielä lisää 18 tuntia, jäähdytä ja kromatografoi silikageelillä eluoiden metyleenikloridirheksaanilla, metyleenikloridilla ja lopuksi 1 %:lla etyylieetterillä metyleeni-kloridissa. Yhdistä otsikkoyhdistettä sisältävät samanlaiset fraktiot määritettynä ohutlevykromatografiällä otsikkoyhdisteen saamiseksi kellertävänä öljynä. Ή NMR <CDC13): 0,10 (s,6), 0,92 (s,9), 1,54 (d,3,J=7), 3,07 (n,2), 3,84 (m,3), 4,76 (m,2), 4,79 (s,2), 5,1-5,6 (m,3), 5,64 (d,l,J=2,5) ja 5,7-6,2 (m,1).
D) Allyyli-(5R, 6S, 8R)-2-(2-hydroksietyylltlo)-6-(1-trikloori-etoks ikarbonyy1ioks ietyy1i)-peneemi-3-karböksylaa11 i
Liuota 4,4 g vaiheen C tuotetta seokseen, joka sisältää 32 ml tetrahydrofuraania, 4 ml vettä ja 4 ml etikkahappoa. Sekoita liuosta 18 tuntia huoneenlämpötilassa 2,4 g:n kanssa tetra-n-butyy- 13 76091 liammoniumfluoridia.Kaada reaktioseos kaksi-faasi liuotinsystee-miin', joka koostuu metyleenikloridista ja vedestä, sekoittaen.
Pese orgaaninen faasi vesipitoisella natriumbikarbonaatilla.
Kuivaa orgaaninen faasi magnesiumsulfaatin päällä, suodata ja haihduta jäännökseksi. Kromatografoi jäännös silikageelillä käyttäen etyylieetteri:metyleenikloridia eluanttina. Yhdistä otsikko-yhdistettä sisältävät samanlaiset fraktiot määritettynä ohutkro-matografiällä ja haihduta tämän esimerkin otsikkoyhdisteen saamiseksi kellertävänä öljynä.
Saanto: 2,9 g Ή NMR (CDC13): 1,49 (d,3,J=7, 2,17 (m,1,exch by D20), 3,12 (m,Z), 3,70-4,0 (m,3) 4,72 (m,2), 4,76 (s,2), 5,1-5,6 (m,3), 5,67 (d,2,J=2,5) ja 5,7-6,2 (m,l).
E) Allyyli (5R, 6S, 8R)-2-(2—fluorietyylitio)-6-(1-trikloorietok-sikarbonyylioksietyyli)-peneemi-3-karboksylaatti
Liuota 400 mg vaiheen D tuotetta ja suspendoi 1 g kalsiumkarbo-naattia 25 ml:aan metyleenikloridia -78°C:ssa. Lisää 0,35 ml die-tyyliaminorikkitrifluoridia (DAST) ja sekoita 1/2 tuntia. Laimenna etyyliasetaatilla. Sekoita veden kanssa viisi minuuttia 0°C:ssa. Erota kerrokset ja pese orgaaninen liuotinkerros vedellä. Konsentroi orgaaninen kerros jäännökseksi ja kromatografoi silikageelillä käyttäen etyylieetteri:metyleenikloridia eluanttina. Yhdistä samanlaisia tuotteita sisältävät fraktiot määritettynä ohutlevy-kromatografiällä ja haihduta otsikkotuotteen saamiseksi.
Saanto: 200 mg NMR 6,2-5,8 (lH,m); 5,7 (lH,d J=1 cps); 5,5-5,3 (3H); 4,85 (1H, J=6 cps ja 50 cps); (F-CH coupling); 3,95 (lH,d,d, J=1 cps)-9cps; 3,25 /tt (S-CH2)/; 1,4 (3H,d, J=9 cps).
I.R. 1795 cm 1765 cm"^·, 1695 cm"l.
F) Allyyli(5R, 6S, 8R)-2-(2-fluorletyylitio)>6-(1-hydroksietyyli)-peneemi-3-karboksylaatti
Liuota 200 mg vaiheen E tuotetta 10 ml:aan tetrahydrofuraania.
Lisää 300 ml sinkkiä, 0,5 ml etikkahappoa ja 0,5 ml vettä. Sekoi- 14 76091 ta seosta lämpötilassa -5°C-0°C 1-1/2 tuntia. Uuta etyyliasetaa tilla-, pese uute vesipitoisella kalsiumkarbonaattiliuoksella ja suodata. Konsentroi etyyliasetaattiliuos jäännökseksi ja kromato-grafoi silikageelipylväällä jäännökseksi käyttäen 10 % etyyliase-taattiliuosta ja kromatografoi silikageelipylväällä käyttäen 10 % etyyliasetaatti/metyylikloridia eluanttina. Yhdistä samanlaisia tuotteita sisältävät fraktiot määritettynä ohutlevykromatografiällä. Haihduta yhdistetyt fraktiot otsikkoyhdisteen saamiseksi. Saanto: 100 mg NMR 6,2 - 5,8 (1H, m); 5,7 (1H, d, J=l,5 cps); 5,5-5,3 (2H); 1H, J=7 ja 50 cps); 4,35 (lHt, J=50 cps); 3,75 (lH,dd,J=l,5 ja 9 cps); 3,3 (2H, m); 1,4 (3H,d,J=9 cps).
I.R. 3400 cm , 1795 cm”l, 1720 cm"·*· ja 1695 cm”^.
G) Natrium (5R, 6S, 8R)-2-(2-fluorietyylitio)-6-(1-hydroksietyyli) -peneeml-3-karboksylaatti
Liuota 86 mg vaiheen F tuotetta 10 ml:aan metyleenikloridia. Lisää 48 mg natriumheksanoaattia, 28 mg tetrakis (trifenyylifosfiini) palladiumia ja 30 mg trifenyylifosfiinia. Sekoita reaktioseosta typessä 1/2 tuntia. Uuta metyleenikloridi vedellä. Erota kerrokset. Uuta orgaaninen kerros etyyliasetaatilla, pese vedellä, käsittele vesikerros 8 mg :11a natriumbikarbonaattia ja lisää vesipitoinen kerros edellä saatuun vesipitoiseen kerrokseen ja lyofilisoi. Liuota näin saatu peneemisuola 3,0 ml:aan vettä ja käyttäen painetta pakota vesipitoinen faasi C^g- silikageelin lävitse, mitä seuraa vesipesu. Lyofilisoi vesipitoinen pylväseluaatti ja pese otsikkoyhdisteen saamiseksi.
Saanto: 30 mg /a/£6= +150,8° /H20/ NMR, D20 5,75, 1H, d (J=lHz); 5,05 ja 4,4 (2 triplets -CH2"F 2H, (J=1,8 Hz, 9Hz); 4,3, 1H, m; 3,95, 1H, dd, J=1 ja Hz; 3,3, 2H m; 2,2, 1H (EXCAHANGABLE - OH; 1,3, d, J=9 Hz.
Samalla tavoin, kun vaiheen G, esimerkin 1 natriumheksanoaatti korvataan yhtä suurella määrällä heksaanihappoa, tuotetaan vastaavaa peneemikarboksyylihappoa ts. (5R, 6S, 8R)-2-(21-fluorietyylitio)- 15 76091 6-(1-hydroksietyyli)-peneemi-3-karboksyylihappoa.
Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä alkalimetallisuoloja (esim. kalium) voidaan valmistaa natriumsuolasta yleisesti tunnetuilla menetelmillä, kuten natriumsuolan vesiliuoksen korvaaminen ioninvaihdolla tai käsittelemällä peneemikarboksyylihappoa emäksellä, jolla on haluttu kationi. Kummassakin tapauksessa eristetään farmaseuttisesti hyväksyttävä suola edullisesti lyofilisoimalla. Vastaavat ftalidyylin ja pivaloyylioksimetyylin metaboloitumis-kykyiset esterit voidaan valmistaa analogisesti euroopan patenttihakemuksen no. 0013662 esimerkissä 2 kuvatun menetelmän kanssa, esim. natrium- tai kaliumsuolojen reaktiolla ftalidyyli-kloridin tai pivaloyylioksimetyylikloridin kanssa kuivassa tetrahydrofuraanissa natriumjodidin läsnäollessa.
Samalla tavoin, lähtien sopivista lähtöaineista voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet:
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(3'-fluoripropyylitio)-6-(1 -hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2'fluoripropyylitio)-6-(1 -hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(1'-fluorimetyylietyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(11-fluorimetyylipropyylitio)- 6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2'fluorimetyylipropyylitio)- 6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti; samoin kuin vastaavat vapaat hapot ja ftalidyyli- ja pivaloyyli-oksimetyyliesterit.
Esimerkki 2
Natrium (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksietyyli)—2 — (2'-fluorietyylitio)- peneemi-3-karboksylaatti_ A. Lisää 10°C:een jäähdytettyyn liuokseen (3S, 4R, 5R)-1- ie 76091 (1-2', 2', 2,-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-4-(2"-fluori-etyylitio)-karbonotioyylitio)-atsetidin-2-onia (0,654 g) 6 ml:ssa metyleenikloridia 0,6 g kalsiumkarbonaattia sekoittaen ja sen jälkeen 0,263 g (1,2 ekviv.) allyylioksalyylikloridia. Lisää sitten pisaroittain di-isopropyylietyyliamiiniliuosta (0,32 ml, 1,2 ekviv.) 1 ml:ssa metyleenikloridia 5 minuutin kuluessa säilyttäen lämpötila 10°C:een läheisyydessä.
Kun 15 minuutin kuluttua ohut levykromatografia ei enää osoita lähtöainetta (lämpötilan ollessa 15°C) siirrä seos erotussuppi-loon käyttäen etanolivapaata kloroformia. Pese syntynyt seos kahdesta jäävedellä, suodata ylimääräisen kalsiumkarbonaatin poistamiseksi, kuivaa vedettömän natriumsulfaatin päällä ja siirrä 100 ml:n 3-kaulapulloon. Säädä liuoksen tilavuus noin 50 ml:ksi kloroformilla ja refluksoi lisäten samalla trietyyli-fosfiittiliuosta (0,6 ml, 2 ekviv.) 20 ml:ssa kloroformia 3 tunnin kuluessa. Refluksoi seosta vielä 18 tuntia, haihduta ja kromatografoi 14 g:11a silikageeliä, eluoiden 25 %:lla eetteri-heksaanilla. Yhdistä ja haihduta samanlaiset eluaatit sellaisen jäännöksen (420 mg) saamiseksi, joka sisältää allyyli-(5R, 6S, 8R)-6-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyyli)-2-(2'-fluorietyylitio)-2-peneemi-3-karboksylaattia (58 %:n saanto). Puhdista kiteyttämällä eetteri-heksaani-seoksesta edellä mainittu allyyliesteri kiteisessä muodossa 330 mg:n saannolle (46 % teoreettinen).
B. Käsittele vaiheen A tuote esimerkin 1 vaiheessa F ja sitten vaiheessa G kuvattuja menetelmiä käyttäen otsikkoyhdisteen saamiseksi.
Samalla tavoin lähtien sopivista välituotteista voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet:
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(3'-fluoripropyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti; 17 76091
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2'-fluoripropyylitio)-6-(1 -hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(1'-fluorimetyylietyylitio)- 6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(1'-fluorimetyylipropyylitio)- 6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2'-fluorimetyylipropyylitio)- 6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2', 2', 2'-trifluorietyyli-tio)-6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti; ja
Vastaavat vapaat hapot ja ftalidyyli- ja pivaloyylioksimetyyli-esterit voidaan valmistaa seuraamalla esimerkin 1 viimeisessä kappaleessa mainittuja menetelmiä.
Esimerkki 3
Liuota noin 250 mg tasapainoseosta, jossa on allyyli (5R, 6S, 8R) —6—(1-hydroksietyyli)-2-tionipenaami-3-karboksylaattia ja allyyli (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-tiolipeneemi-3-karboksylaat-tia 3 ml:aan tetrahydrofuraania. Lisää 1,5 tasaosaa 2,2,2-tri-fluoroetyyli-trifluorometaanisulfonaattia (CF3SO2CH2CF3). Lisää tämän jälkeen yksi tasaosa jauhemaista kaliumkarbonaattia reak-tioseokseen ja sekoita kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Suodata reaktioseos ja pese sen jälkeen 2 %:in liuoksella fosforihappoa metyleenikloridissä. Haihduta metyleenikloridiliuos, jolloin saadaan puolikiteinen jäänne. Liuota tämä jäänne lämpimässä 50:50 seoksessa trikloorimetaania ja petrolieetteriä, jäähdytä ja ota talteen ensimmäinen erä valkeita kiteitä. Jäähdytä edelleen ja ota talteen toinen erä valkeita kiteitä. Käsittele emäliuos silikageelikolonnilla eluoiden 95 %:lla metyleenikloridia/5 %:lla etyyliasetaattia. Ota talteen samanlaiset fraktiot ja haihduta liuotin, jolloin kokonaissaanto on 160 mg puhdasta allyyli (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-(2'2'2'-trifluoroetyylitio)peneemi -3-karboksylaattia.
ie 76091 B. Liuota tämä vaiheesta A saatu 160 mg allyyliesteriä 2 ml jaan metyleenikloridia. Lisää saatuun liuokseen noin 50 mg trifenyyli-fosfiittia, tämän jälkeen 4 ekvivalenttia 1 m pyridiiniformaat-tia, joka sisältää 10 % ylimääräistä pyridiiniä. Lisää reaktio-seokseen useissa osissa 250 ml tyydytettyä liuosta (trifenyy-li)fosfiinipalladiumia -(0) metyleenikloridissa. Käytä reaktiota 3 tuntia, jolloin se on täydellinen. Pese reaktioseos fosforiha-pon 2 %:n vesiliuoksella.
Uuta fosforihappoliuos (pH noin 1) 4 kertaa etyyliasetaatilla ja haihduta, jolloin saadaan 59 mg (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksietyyli) —2 —(2 * 2 * 2 *-trifluoroetyylitio)peneemi-3-karboksyylihappoa.
C. Liuota vapaa happo 5 mitään 50:50 seokseen tetrahydrofuraania ja vettä, lisää yksi ekvivalentti natriumbikarbonaattia myös 50:50 seokseen tetrahydrafuraania ja vettä ja lyofilisoi, jolloin saadaan (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-(2'2’2'-trifluori-etyylitio)peneemi-3-karboksylaattia.
Samalla tavoin sopivista välituotteista alkaen voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet:
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(3'-fluoripropyylitio)—6 — (1 -hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2'-fluoripropyylitio)-6-(1 -hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(1'fluorimetyylietyylitio)-6-(1 -hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(1'-fluorimetyylipropyylitio)-6 —(1 -hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2'-fluorimetyylipropyylitio)- 6-(1-hydroksietyyli)peneemi-3-karboksylaatti;
Natrium tai kalium (5R, 6S, 8R)-2-(2-fluorietyylitio)-6-(1-hydroksietyyli )peneemi-3-karboksylaatti, sekä vastaavia vapaita happoja ja ftalidyyli ja pivaloyylioksi-metyyliestereitä.
19 76091
Antibakteeriset kokeet Miiller-Hinton agarilla pH:ssa 7 yhdisteellä 1 osoittivat minimiestokonsentraatioiden (pg/ml), jotka tarvitaan estämään seuraavien bakteereiden kasvu, olevan taulukossa 2 esitettyjen arvojen suuruisia.
Taulukko 2
Organismi MIC Organismi MIC
Acinetobacter E.coli 77080902 0.125 79121101 O.I250 79121104 2.000 75020706 0.5000 77080901 0.5000 001574-1 0.2500 77O80954 2.0000 79101902 0.2500 75091623 1.0000 80091808 1.0000 77041312 1.0000 79121109 0.1250 79062004 0.2500 8ΟΟ91813 0.2500 78120401 0.5000 79012503 0.2500 80070723 0.1250 80091812 0.5000 77080952 1.0000 79043017 0.1250 77062909 2.0000 80080408 0.2500 _76042103__0-1250_ 79111505 0.1250 75082817 0.1250 76022001 0.2500 8OIO3IO8 Ο.25ΟΟ 79012521 0.1250 80100203 1.0000 79012543 0.1250 77081847 0.2500 20 7 6 0 91
79121126 0.2500 ^.^?le11? I
75041104 0.2500 76040112 0.125C
77062904 0.1250 76051502 0.1250 80080412 0.1250 78100504 0.2500 80080445 O.250O 800208OI Ο.125Ο
77080906 Ο.25ΟΟ 74041603 O.250O
79040613 O.1250 75032102 0.1250 79112613 0.5000 79111503 0.2500 79030103 O.250O 80020809 O.2500 80103101 0.5000 80102909 0.2500 76050403 O.250O 79100201 O.1250 76041201 Ο.25ΟΟ 760827OI Ο.25ΟΟ 77081846 0.2500 80090882 1.0000 75041106 Ο.25ΟΟ 8OIO3II2 O.2500 77080949 O.2500 80103115 0.2500 80102913 Ο.25ΟΟ 74120401 Ο.25ΟΟ
77080903 O.50OO. 8OO208IO O.250O
Enterobacter Morganella 79IOI9O7 Ο.25ΟΟ 70m5,n, 75091615A 1.0000 72012502 0.5000 77020408 '1.0C00 760529OI 0.1250 77081842 0.5000
77081832 O.250O
„η01θΛ|ι. 80082106 1.0000 77θ8ΐ8θ4A 0.2500
„ 8OO90859 O.5OOO
79062510 0.2500 , ,ΛΓ. 75051303 0.5000 79040605 O.I250 ™ 75082809 1.0000 75043005 Ο.25ΟΟ ,nft7ncnl 77080933 1.0000 79070501 1.0000 77080932 2.0000 80103104 Ο.25ΟΟ
oca, 80090864 O.5OOO
72012503 2.0000 80103157 1.0000 79030901 1.0000 750.3003 0.2500 72012507 ^ 000° 78111.02 0 5000 76120901 ^0000 00000 790.066. 2.0000 77080959 0 5000 . - U.5000 80091806 1.0000 77061306 0.2500 77081802 0.5000 21 76091 H Prov. stuartii i 77080954 0.5000 Salmonella- 77062906 0.5000 -Shigella 74050202 0.5000 74111801A 0.5000 8OO32IO5 O.5OOO 0C2 NEWPT 0.1250 80080423 0.2500 76061713 0.1250 7706130*1 1.0000 00013313 0.2500 80081203A 0.1250 OGRGCUBA 0.2500 72012501 4.0000 77072001 0.2500 78022362 0.2500 79112610 0.2500 77081828 1.0000 77072002 0.5000 77081828 1.0000 76061707 0.2500 75081106 1.0000 76061716 0.2500 8OO60602 0.5000 740603II 0.2500 8OO9086O 2.0000 79103101 0.5000 80092501 1.0000 77053109 0.1250 -- 8OO82IO3 0.2500
Proteus/ 76O617OI Ο.25ΟΟ
Providencia ' 770020403 .2500 8008l402 0.2500 77020404 *2500 78101707 0.2500 77020402 .2500 75082803 *5000 —- 7807IOO9 .5OOO 00000866 0.0625 77080960 -2500 76070107 0.2500 79043018 .2500 000SG511 Ο.Ο625 74052806 1.0000 78011916 0.2500 77051703 1.0000 00000211 0.0625 78031573 .5000 78053002 0.0625 76090707 .5000. 00000835 0.1250 78120402 1.0000 78100502 0.0625 79082802 1.0000 79011101 0.1250 7807IOI7 .5000 00000226 0.1250 72012521 1.000c 72052308 0.1250 78040601 1.0000 76070106 0.1250 72052304 4.0000 76070103 0.5000 78071014' 1.0000 76070101 1.0000 76070104 1.0000 22 7 6091 79021510 .2500 76100705 0.1250 77072606 1.0000 76070102 1.0000 72052302 2.0000 770^0102 0.0625 80011006 .1250 80090204 0.1250 80090894 2.0000 77041308 0.0*625 75100802 .5000 76070110 1.0000 77072603 1.0000 78041902 >64.0000 79013132 .5000 7708l8l7 >64.0000 77072718 2.0000 78θ6θ8ΐ4 2.0000 80090865 .1250 78121401 0.2500 75100801 1.0000 79110501A 0.1250
80020808 4.0000 8OO90886 O.5OOO
8ΟΟ9Ο88Ο 2.0000 8OO90887 Ο.25ΟΟ 8OO91805 2.0000 8OO90888 Ο.25ΟΟ
---- 8OO90889 O.I25O
Serratia , „ —-= 00027626 >64.0000.
77080972 .2500 ---- 79121123 .5000 Streptococcus 75082819 4.0000 096^2 16.000 80103103 .2500 Z 8.0000 75012721 1.0000 80030305B 4.0000 74041505 1.0000 79101803B 16.0000 7903OIO2 1.0000 79112608 8.0000
79030606 .5000 Qroup D
75082815 1.0000 79121114 4.0000 79112502B 16.0000 77080914 4.0000 W00D 8.0000 77072705 1.0000 ' 78091823A 16.0000 76062203 1.0000 78091813A 16.0000 75032101 8.0000 78o4o654A 16·0000 75041604 H.oooc 78091822D 16.0000 75042111 ,.0000 ΑΤ0029212 76081805 2.0000 74121201 1.0000 79100302 1.0000 23 76091 79082202 1.0000 Streptococcus 7201252¾ 1.0000 8006050¾ 0.0625 7906050¾ .5000 Sanders-4 0.2500 76091606 2.0000 ¾88-78 0.1250 76032305 4.0000 ... ..
Vindans 78080¾2¾ 2.0000 750¾2113 8.0000 Sanders 2 0.0313 77012512 2.0000 BL 38M8 0.1250 80022917 8.0000 918-78 Ο.125Ο 74011803 8.0000 1063-78 0.0625 8OO90809 16.0000
8ΟΟ9Ο867 8.0000 516 "78 O.I25O
80103122 1.0000 Streptococcus
Proteus ,. .. ___ ndrabilis C Murc °-o625 70031559 ^0000 C Thacker <0.0313 78091110 2.0000 7907120¾ 1.0000 G Parsons 0.0625 78080¾22 1.0000 A Hamer 0.1250 79030912 0.5000 A G _ F <0.0313 760727OI 2.0000 770809¾¾ 4.0000 A Harper <0.0313 780313OI 2.0000 B Lang 0.1250 79050223 O.5OOO B Petruzzlia 0.0525 1 7201251¾ 4.0000 79013103 ¾.0000 B G ' D 0.1250 79013130 4.0000 79050218 1.0000 00012¾53 1.0000 _ .·
72012515 O.50OO
78022349 2.0000 24 7 6 0 91
Esimerkki 4 A. CH3S03CH2CF3-liuoksen valmistus 0,735 ml pyridiiniä liuotettiin 25 mlsaan CH2CI2 typpikehän alla. Pullo jäähdytettiin lämpötilaan -20°C. 1,45 ml (CF3SC>2)20 lisättiin hitaasti. Tähän liuokseen lisättiin 0,703 ml CF3CH2OH ja reaktioseosta lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Reaktioseosta suodatettiin ja CH2CI2 tislattiin pois. Tuote tislautui CH2CI2 mukana. Tislautunutta liuosta käytettiin lähtöaineena vaiheessa B.
NMR = 4,40 ppm - Q-J=8 cps B. Allyyli(5R,6S,8R)-6-(l-hydroksietyyli)-2-(2,,2,,2,-tri-fluorietyylitio)-penem-3-karboksylaatin valmistus 250 mg kaavan lila ja Illb mukaista tautomeeria liuotettiin 3 ml:aan tetrahydrofuraania (THF) ja lisättiin 5 ml CF3SO3CH2CF3-liuosta, jota oli valmistettu ylläolevassa vaiheessa A. Yksi ekvivalentti K2CO3-jauhetta lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 3,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja jäännös pestiin 2 %:lla H3PO4/CH2CI2. Liuotin haihdutettiin, jolloin muodostui kiteitä.
Kiteet liuotettiin lämpimään 50%/50% CHC^/petrolieetteriin, jäähdytettiin ja valkoiset kiteet otettiin talteen. Käsittely toistettiin, jonka jälkeen käytettiin silikageelikolonnia emäliuokselle.
Kokonaissaanto - 168 mg.
NMR-arvot: EM 390, 90 mHz, PMR CHCl3:ssa
1,35 ppm D J = 6 cps 3 H
2.50 ppm DS
3.50 ppm DD J = 5 cps, 9 cps 2 H
25 76091
3,75 ppm DD J = 6 cps, 1 cps 1 H
4,20 ppm m 1 H
4,65 ppm m 2 H
5,1 - 5,43 m 2 H
5.6 D J = 1 cps 1 H
5.6 - 6,2 m 1 H
C. (5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli )-2-(21,21,2'-trifluori-etyyli)-penem-3-karboksyylihapon valmistus 160 mg vaiheen B tuotetta liuotettiin 2 ml:aan CH2CI2. Tähän lisättiin 50 mg trifenyylifosfiinia, jonka jälkeen lisättiin neljä ekvivalenttia IM pyridiniumformaattia (10 %:n pyridinium-ylimäärä). Tähän seokseen lisättiin yhteensä 250 ^il trifenyyli-fosfiini-Pd katalyyttina. Reaktio päättyy kolmen tunnin kuluttua. Reaktioseos pestiin kaksi kertaa 2 %:lla H3PO4. Lähes koko otsik-koyhdiste pysyi I^PC^-liuoksessa, joka uutettiin etyyliasetaatilla neljä kertaa. Vahingossa osa H3P04~liuoksesta menetettiin, josta seurauksena alhainen saanto. Liuottimen haihdutuksen jälkeen 54 mg otsikkoyhdistettä otettiin talteen. Tuote puhdistettiin vielä CH2Cl2/H3P04-pesulla. Tuote liuotettiin 5 mitään THF/H2O (50%/50%) ja yksi ekvivalenttiin Na HCO3 liuoksessa THF/H2O (50%/50%). Liuos pakastekuivattiin tämän jälkeen.
Massaspektriarvo: M+ 1 ioni = 329.
Esimerkki 12
Pivaloyylioksimetyyli(5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli) — 2 —(21 — fluorietyylitio)-penem-3-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli 100 mg (5R,6S,8R)-natrium-6-(l-hydroksi-etyyli)-2-(2'-fluorietyylitio)-penem-3-karboksylaattia ja 2 ml 26 76091 dimetyyliformamidia lisättiin 0,07 ml kloorimetyylipivalaattia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Ohutlevykromato-grafiällä (25 % etyyliasetaattia/CH3Cl2) voitiin osoittaa uuden ei-polaarisen sakan syntymisen. Lisättiin 10 ml H2O ja uutettiin 10 ml:11a CH2C12.
CH2Cl2~uute pestiin 10 ml:lla H2O. Orgaaninen liuotin kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin öljymäiseksi. Ohutlevykromatografiällä voitiin osoittaa päätuotepisteitä.
IR- ja NMR-arvot vastaa otsikkoyhdisteen rakennetta.
IR spektri 3400, 1795, 1755, 1700 cm-1 NMR: £ ppm 5,9, q, 2H, 5,7, 1H, d, J = 1,5 cps; 4,9 ja 4,4, 2H, t-pari, -CH2F, J * 6 ja 45 cps; 4,25, m, 1H; 3,8, 1H, dd, J * 1 ja 6 cps; 3,5 ja 3,2, 2H, t-pari, J * 6 ja 20 cps; 1,35, 3H, d, J * 6 cps; 1,2, s, 9H.
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa antibakteerisia 2-fluorialkyylitiopenem-yhdisteitä, joilla on kaava I OH s h3c - c--S 'X. (i) H Γ S A J— N-y O COOR jossa A on suora- tai haaraketjuinen C2-C4 fluorialkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 fluoriatomia samassa hiiliatomissa, joka on erotettu 2-S-atomista ainakin 2 hiiliatomilla, R on vety, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai metaboloitumiskykyinen esteri-ryhmä ja stereokemia on 5R,6S,8R, tunnettu siitä, että valmistus tapahtuu a) fluoroimalla yhdiste, jonka kaava II on OH c 1. v H3C - C --f \ (II) s 1 y— Λ—n-c 0^ xoox jossa stereokemia on kuten on määritelty kaavalle I, jossa Z on 2-4 hiiliatomia sisältävä suora- tai haaraketjuinen alkyyli-ryhmä, joka on substituoitu ryhmällä Lg, joka on korvattavissa fluorilla reaktio-olosuhteissa, sanotun ryhmän Lg ollessa erotettu 2-S-atomista ainakin 2 hiiliatomilla, X on karboksi-suojaryhmä ja peneemin 8-asemassa oleva hydroksiryhmä on tarvittaessa suojattu, inertissä liuottimessa, pH:ssa 4 - 8 ja lämpötilassa -70°C - ympäröivä lämpötila. 76091 b) alkyloimalla inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa ja lämpötilassa -10°C - +100°C, yhdiste, jolla on kaava III °H s T S 0 coox 0 X coox jossa stereokemia on kuten määriteltiin kaavalla I, X on edellä määritelty ja peneemin 8-asemassa oleva hydroksiryhmä on valinnaisesti suojattu, yhdisteellä, jolla on kaava G - Y (IV) jossa G on 2 - 4 hiiliatomia sisältävä suora- tai haaraketjuinen a1kyyliryhmä, joka on substituoitu 1-3 fluoriatomilla samassa hiiliatomissa, joka on erotettu ryhmästä Y ainakin yhdellä hiiliatomilla ja Y on reaktio-olosuhteissa poistuva ryhmä, c) antamalla yhdisteen, jolla on kaava V OH S — A' H3C - c —-r j (v) H I S /- COOX jossa stereokemia on 3S,4R,5R tai 3R,4R,5S,A' on suora- tai haaraket juinen fluorialkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 fluoriatomia samassa hiiliatomissa, joka on erotettu viereisestä rikki-atomista ainakin yhdellä hiiliatomilla, X on edellä määritelty ja tarvittaessa tai haluttaessa 5-asemassa oleva hydroksiryhmä on suojattu, reagoida kolmenarvoisen organofosforiyhdisteen 29 76091 kuten trietyylifosfiitin, kanssa, mitä seuraa tarvittaessa suojaryhmien poistaminen ja tuotteen eristäminen vapaana happona tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai metaboloitumiskykyisenä esterinä.
2. Patenttivaatimuksen la mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa Lg on hydroksi, reagoimaan dietyyliaminorikki-trifluoridin kanssa ei-hydroksyylisessä liuottimessa suunnilleen neutraalissa pH:ssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan natrium- tai kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroksietyyli)-2-(2'-fluorietyylitio)-penem-3-karboksylaattia. 76091 Pate n t Jcrav
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/324,931 US4411906A (en) | 1981-11-25 | 1981-11-25 | (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates |
| US32493181 | 1981-11-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823997A0 FI823997A0 (fi) | 1982-11-22 |
| FI823997L FI823997L (fi) | 1983-05-26 |
| FI76091B true FI76091B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76091C FI76091C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=23265741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823997A FI76091C (fi) | 1981-11-25 | 1982-11-22 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 2-(fluoralkyltio)-penem-foereningar. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4411906A (fi) |
| EP (1) | EP0080162B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5892683A (fi) |
| KR (1) | KR890005148B1 (fi) |
| AT (1) | ATE20666T1 (fi) |
| AU (1) | AU560838B2 (fi) |
| CA (1) | CA1207753A (fi) |
| DE (1) | DE3271955D1 (fi) |
| DK (1) | DK153553C (fi) |
| FI (1) | FI76091C (fi) |
| HK (1) | HK56889A (fi) |
| HU (1) | HU190044B (fi) |
| IE (1) | IE54219B1 (fi) |
| IL (1) | IL67327A0 (fi) |
| MY (1) | MY8700708A (fi) |
| NO (1) | NO159796C (fi) |
| NZ (1) | NZ202574A (fi) |
| OA (1) | OA07255A (fi) |
| PH (1) | PH19647A (fi) |
| PT (1) | PT75878B (fi) |
| SG (1) | SG88388G (fi) |
| ZA (1) | ZA828602B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5835190A (ja) * | 1981-08-25 | 1983-03-01 | Sankyo Co Ltd | ペネム−３−カルボン酸誘導体 |
| EP0091576B1 (en) * | 1982-03-26 | 1987-07-29 | Hoechst Uk Limited | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives |
| EP0345827A1 (en) * | 1982-11-29 | 1989-12-13 | Schering Corporation | Process for the production of penem compounds |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| US4876338A (en) * | 1986-07-21 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones using CuCl |
| US5053502A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-01 | Schering Corporation | Anhydro penicillin derivatives |
| US4767853A (en) * | 1986-07-21 | 1988-08-30 | Schering Corporation | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof |
| US5075438A (en) * | 1986-07-21 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones |
| US4948885A (en) * | 1986-07-21 | 1990-08-14 | Schering-Plough Corp. | Synthesis of azetidinones |
| US6365635B1 (en) * | 1998-01-13 | 2002-04-02 | Suntory Limited | Antibacterial composition for topical administration containing antibiotic |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4301074A (en) * | 1977-11-17 | 1981-11-17 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4386030A (en) * | 1979-12-31 | 1983-05-31 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 6-(1'-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0035188B1 (en) * | 1980-02-28 | 1985-04-17 | Schering Corporation | 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation |
| US4650794A (en) * | 1982-04-29 | 1987-03-17 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-hydroxyethyl)-2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4614738A (en) * | 1983-03-25 | 1986-09-30 | Schering Corporation | 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems |
| US4587241A (en) * | 1983-11-28 | 1986-05-06 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted penems |
-
1981
- 1981-11-25 US US06/324,931 patent/US4411906A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-11-18 EP EP82110612A patent/EP0080162B1/en not_active Expired
- 1982-11-18 AT AT82110612T patent/ATE20666T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 DE DE8282110612T patent/DE3271955D1/de not_active Expired
- 1982-11-22 PT PT75878A patent/PT75878B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-22 PH PH28169A patent/PH19647A/en unknown
- 1982-11-22 JP JP57205336A patent/JPS5892683A/ja active Pending
- 1982-11-22 IE IE2765/82A patent/IE54219B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-22 NO NO823903A patent/NO159796C/no unknown
- 1982-11-22 FI FI823997A patent/FI76091C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-22 NZ NZ202574A patent/NZ202574A/en unknown
- 1982-11-22 DK DK519382A patent/DK153553C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-22 AU AU90787/82A patent/AU560838B2/en not_active Ceased
- 1982-11-22 ZA ZA828602A patent/ZA828602B/xx unknown
- 1982-11-23 KR KR8205286A patent/KR890005148B1/ko active
- 1982-11-23 CA CA000416189A patent/CA1207753A/en not_active Expired
- 1982-11-23 IL IL67327A patent/IL67327A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-23 OA OA57848A patent/OA07255A/xx unknown
- 1982-11-24 HU HU823777A patent/HU190044B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-19 US US06/757,047 patent/US4814442A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY708/87A patent/MY8700708A/xx unknown
-
1988
- 1988-12-24 SG SG883/88A patent/SG88388G/en unknown
-
1989
- 1989-07-13 HK HK568/89A patent/HK56889A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK153553B (da) | 1988-07-25 |
| NO823903L (no) | 1983-05-26 |
| PT75878B (en) | 1986-01-15 |
| ZA828602B (en) | 1983-09-28 |
| NZ202574A (en) | 1986-06-11 |
| NO159796C (no) | 1989-02-08 |
| OA07255A (fr) | 1984-04-30 |
| US4814442A (en) | 1989-03-21 |
| PT75878A (en) | 1982-12-01 |
| MY8700708A (en) | 1987-12-31 |
| KR890005148B1 (ko) | 1989-12-14 |
| NO159796B (no) | 1988-10-31 |
| ATE20666T1 (de) | 1986-07-15 |
| HK56889A (en) | 1989-07-21 |
| PH19647A (en) | 1986-06-04 |
| EP0080162A1 (en) | 1983-06-01 |
| AU9078782A (en) | 1983-06-02 |
| FI823997A0 (fi) | 1982-11-22 |
| HU190044B (en) | 1986-08-28 |
| DE3271955D1 (en) | 1986-08-14 |
| FI76091C (fi) | 1988-09-09 |
| US4411906A (en) | 1983-10-25 |
| IE54219B1 (en) | 1989-07-19 |
| EP0080162B1 (en) | 1986-07-09 |
| AU560838B2 (en) | 1987-04-16 |
| CA1207753A (en) | 1986-07-15 |
| KR840002403A (ko) | 1984-07-02 |
| SG88388G (en) | 1989-06-16 |
| IL67327A0 (en) | 1983-03-31 |
| DK153553C (da) | 1988-12-19 |
| JPS5892683A (ja) | 1983-06-02 |
| DK519382A (da) | 1983-05-26 |
| IE822765L (en) | 1983-05-25 |
| FI823997L (fi) | 1983-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4282236A (en) | β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, and intermediates | |
| KR910002098B1 (ko) | 페넴 화합물의 제조방법 | |
| DK160877B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-penemforbindelser | |
| FI76091B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 2-(fluoralkyltio)-penem-foereningar. | |
| DE3109086C2 (fi) | ||
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| US4323569A (en) | β-Lactam anti-bacterial, compositions containing them and a process for their preparation | |
| NO163957B (no) | Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser. | |
| US7563901B2 (en) | Intermediates of 2-substituted carbapenem derivatives and process for production thereof | |
| NL8102736A (nl) | Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding. | |
| FI77662B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat. | |
| FI89490C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| IMUTA et al. | Carbapenem and penem antibiotics. III. Synthesis and antibacterial activity of 2-functionalized-methyl penems related to asparenomycins | |
| IT9009393A1 (it) | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi | |
| JPH075597B2 (ja) | ２−（置換−ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム抗菌剤を製造するための中間体 | |
| CA1207754A (en) | 2-(fluoroalkylthio)substituted penems, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI81584C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror. | |
| EP0061205B1 (en) | 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| WO1993003042A1 (en) | 6-ethylidene penem derivatives | |
| FI80702B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella tio-penem-3-karboxylsyror. | |
| FR2590256A1 (fr) | Carbamoyloxymethylalkylcarbapenemes, leur procede de preparation | |
| 伊牟田充 et al. | Carbapenem and penem antibiotics. III. Synthesis and antibacterial activity of 2-functionalized-methyl penems related to asparenomycins. | |
| HU209924B (en) | New process for the production of penem-derivatives | |
| JPH045037B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING CORPORATION |