JPH075597B2 - ２−（置換−ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム抗菌剤を製造するための中間体 - Google Patents

２−（置換−ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム抗菌剤を製造するための中間体

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JPH075597B2
JPH075597B2 JP3261961A JP26196191A JPH075597B2 JP H075597 B2 JPH075597 B2 JP H075597B2 JP 3261961 A JP3261961 A JP 3261961A JP 26196191 A JP26196191 A JP 26196191A JP H075597 B2 JPH075597 B2 JP H075597B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、２位の側鎖が、以下で更に詳細
に記載されるように任意に置換されるジベンゾフラニル
またはジベンゾチエニル部分に特徴があるカルバペネム
類の抗菌剤に関する。
【０００２】チエナマイシンは幅広いスペクトルを有す
る初期のカルバペネム抗菌剤であった。これは次の式を
有する。
【化４】 後にＮ−ホルミミドイルチエナマイシンが発見された。
これは次の式を有する。
【化５】
【０００３】本発明の２−（置換−ジベンゾフラニルお
よびジベンゾチエニル）カルバペネムは、チエナマイン
やＮ−ホルミミドイルのような幅広い抗菌スペクトルが
特徴ではない。むしろこれらの活性スペクトルは主にグ
ラム陽性菌特にメチシリン耐性菌スタフィロコッカスア
ウレウス（Staphylococcus aureus)(MRSA)メチシリン耐
性菌スタフィロコッカスエピデルミディス（Staphyloco
ccus epidermidis)(MRSE) 及びメチシリン耐性コアグラ
ーゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococci)(MRCNS)に限定さ
れる。本発明の抗菌化合物はこのように病原菌制御する
ことが困難なこれらの治療に重要な寄与をすることを含
む。更にこのような病原菌（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に
対して有効な薬剤、同時に安全なすなわち好ましくない
毒性副作用がない薬剤がますます必要とされている。こ
れらの要件を満すβ−ラクタム抗菌剤は今だ見出されて
いない。そして、選択した現在の薬剤、バンコマイシ
ン、グリコペプチド抗菌剤は、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病
原菌において耐性の量がこれまでに増加していることを
経験している。
【０００４】更に最近、例えばアミノメチルおよび置換
アミノメチルにより任意に置換されるアリール部分であ
る２−置換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載されて
いる。これら薬剤は米国特許第４，５４３，２５７号お
よび同第４，２６０，６２７号に記載され、次の式を有
する。
【化６】
【０００５】しかし、本発明の化合物の特徴であるジベ
ンゾフラニルまたはジベンゾチエニル２−置換記載も示
唆もなく、また本発明の化合物の驚くべき良好な抗ＭＲ
ＳＡ活性も何ら示唆されてない。
【０００６】欧州特許第０２７７７４３号は、式
【化７】 で表わされる化合物の個々の種類が記載されているが、
この限定された教示は全く異にする本発明の化合物も驚
くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性も示唆し
ていない。
【０００７】本発明は、式
【化８】 ｛式中、Ｚは
【化９】 であり、ＲはＨまたはＣＨ3 であり、Ｒ1 およびＲ2 は
独立にＨ、ＣＨ3 −、ＣＨ3 ＣＨ2 −、（ＣＨ3 ）2 Ｃ
Ｈ−、ＨＯＣＨ2 −、ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−、（Ｃ
Ｈ3 ）2 Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2
ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ3 ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3 Ｃ
Ｈ（Ｆ）−、ＣＨ3 ＣＦ2 −または（ＣＨ3 ）2 Ｃ
（Ｆ）−であり、 Ｍはｉ） 水素、 ii) 医薬的に許容されるエステル基または除去可能な
カルボキシ保護基、または iii) アルカリ金属または他の医薬的に許容されるカチ
オンから選択される。 〔ここで、ＸはＯまたはＳ（Ｏ）0-2 であり、Ｒa およ
びＲb は、水素および下記の基、すなわち ａ） トリフルオロメチル基すなわち−ＣＦ3 、 ｂ） ハロゲン原子すなわち−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまた
は−Ｉ、 ｃ） Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基すなわちアルキルがＲq
によって任意に単置換される−ＯＣ1-4 アルキル（ここ
でＲq は、−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2 、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（ＣＨ3)2 、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3 ）
2 、−ＳＯＣＨ3 、−ＳＯ2 ＣＨ3 、−Ｆ、−ＣＦ3 、
−ＣＯＯＭa （ここでＭa は水素、アルカリ金属、メチ
ルまたはフェニルである）、テトラゾリル（ここで結合
位置は、テトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の
１個は上記定義のＭa により単置換される）および−Ｓ
Ｏ3 Ｍb （ここでＭb は水素、またはアルカリ金属であ
る））、 ｄ） ヒドロキシ基すなわち−ＯＨ、 ｅ） カルボニルオキシ基すなわち−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒs
（ここでＲs は、Ｃ1-4アルキル、フェニル、またはヘ
テロアリールであり、それぞれは任意に上記定義のＲq
により単置換され、そしてここでヘテロアリールは５ま
たは６個の環形成原子を有する単環式芳香族炭化水素基
で、この基の炭素原子の１個の窒素原子で置換され、更
に別の１個の炭素原子は任意にＯおよびＳから選択され
るヘテロ原子により置換され、別の１〜３個の炭素原子
は任意に窒素のへテロ原子により置換される。） ｆ） カルバモイルオキシ基すなわち−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
（Ｒy ）Ｒz （ここで、Ｒy とＲz は独立にＨ、Ｃ1-4
アルキル（上記で定義のＲq により任意に単置換され
る）であり、一緒になって環を形成する３〜５員アルキ
レン基（上記で定義したＲq により任意に単置換され
る）、または一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
−若しくは−Ｓ（Ｏ）2 −により中断される環を形成す
る２〜５員アルキレン基である（上記で定義したＲq に
より任意に単置換される））、 ｇ） イオウ基すなわち−Ｓ（＝Ｏ）n −Ｒs （ここで
ｎ＝０〜２であり、Ｒ■sは上記で定義した通りであ
る）、 ｈ） スルファモイル基すなわち−ＳＯ2 Ｎ（Ｒy ）Ｒ
z （ここでＲy とＲz は上記で定義した通りである）、 ｉ） アジドすなわちＮ3 、 ｊ） ホルミルアミノ基すなわち−Ｎ（−Ｒt ）−Ｃ
（＝Ｏ）Ｈ（ここでＲt はＨまたはＣ1-4 アルキルであ
り、このアルキルは上記定義のＲq により任意に単置換
される）、 ｋ） （Ｃ1-4 アルキル）カルボニルアミノ基すなわち
−Ｎ（−Ｒt ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4 アルキル（ここでＲ
tは上記の定義通り、そしてアルキル基はまた上記定義
のＲq により任意に単置換される）、 ｌ） （Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノすな
わち−Ｎ（−Ｒt ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-4 アルキル（こ
こでＲt は上記の定義通り、そしてアルキル基は上記定
義のＲq により任意に単置換される）、 ｍ） ウレイド基すなわち−Ｎ（−Ｒt ）−Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒy ）Ｒz （ここでＲt 、Ｒy およびＲz は上記の
定義通りである）、 ｎ） スルホンアミド基すなわち−Ｎ（−Ｒt ）ＳＯ2
Ｒs （ここでＲs とＲ■tは上記の定義通りである）、 ｏ） シアノ基すなわち−ＣＮ、 ｐ） ホルミルまたはアセタール化ホルミル基すなわち
−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（−ＯＣＨ3 ）2 Ｈ、 ｑ） （Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニル基（ここでカ
ルボニルはアセタール化されている）すなわち−Ｃ（−
ＯＣＨ3 ）2 Ｃ1-4 アルキル（ここでアルキルは上記定
義のＲq により任意に単置換される）、 ｒ） カルボニル基すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒs （ここ
でＲs は上記の定義通りである）、 ｓ） 酸素または炭素原子が任意にＣ1 −Ｃ4 アルキル
基で置換されるヒドロキシイミノメチル基すなわち−Ｃ
（−Ｒy ）＝ＮＯＲz （ここでＲy とＲz は上記の定義
通り、ただしこれらは一緒になって環を形成しない）、 ｔ） （Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基すなわち
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-4 アルキル（ここでアルキル基は上
記定義のＲq により任意に単置換される）、 ｕ） カルバモイル基すなわち−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）
Ｒz（ここでＲy とＲzは上記の定義通りである）、 ｖ） 窒素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で更に置換され
ていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ）カルバモイル基すなわち−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（ＯＲy ）Ｒz （ここでＲy とＲz は上記の定
義通り、ただしこれらは一緒になって環を形成しな
い）、 ｗ） チオカルバモイル基すなわち−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ
y ）Ｒz （ここでＲy とＲz は上記の定義通りであ
る）、 ｘ） カルボキシルすなわち−ＣＯＯＭb （ここでＭb
は上記の定義通りである）、 ｙ） チオシアネートすなわち−ＳＣＮ、 ｚ） トリフルオロメチルチオすなわち−ＳＣＦ3 、 ａａ） テトラゾリル（ここで、結合位置はテトラゾー
ル環の炭素原子であり、そして水素、アルカリ金属また
は上記定義のＲq で任意に置換されたＣ1 −Ｃ4アルキ
ルにより窒素原子の１個は単置換される）、 ａｂ） ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ) 〕2 、アルキルホ
スホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−〔Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）〕｝、アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−
（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）〕、ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ
（ＯＭb ）Ｎ（Ｒy ）Ｒz およびＰ＝Ｏ（ＯＭb ）ＮＨ
Ｒx 〕、スルフィノ（ＳＯ2 Ｍb ）、スルホ（ＳＯ3 Ｍ
b ）、構造式ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｒx 、ＣＯＮＭb ＳＯ2
Ｎ（Ｒy ）Ｒx、ＳＯ2 ＮＭb ＣＯＮ（Ｒy ）Ｒx およ
びＳＯ2 ＮＭb ＣＮから選択されるアシルスルフォンア
ミドからなる群から選択されるアニオン性基（ここで、
Ｒx はフェニルまたはヘテロアリールであり、更にここ
でヘテロアリールはＲs について上記で定義した通りの
ものであり、これらのフェニルおよびヘテロアリールは
上記で定義したＲq により任意に単置換され、Ｍb 、Ｒ
y およびＲz は上記の定義通りである）、 ａｃ） Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル基（ここでこの環の
炭素原子の１個はＯ、Ｓから選択されるヘテロ原子、Ｎ
ＨまたはＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）により置換されてい
て、更に別の１個の炭素原子もＮＨまたはＮ（Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル）により置換されていてもよく、そして各窒
素ヘテロ原子に隣接する少なくとも１個の炭素原子はカ
ルボニル部分を形成するような１個の酸素によって置換
される結合した水素原子の両方を有し、多くても２つの
カルボニル部分が環に存在する）、 ａｄ） Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル基（これは（１）上記の
置換基ａ）からａｃ）または（２）上記定義のＲq によ
り任意に単置換されるフェニル、ピリジル、キノリンま
たはイソキノリンの１つにより任意に単置換される）、 ａｅ） 上記置換基のａ）からａｃ）の１つにより任意
に置換されるＣ2 −Ｃ4アルキニル基、 ａｆ） Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、 ａｇ） 上記の置換基ａ）からａｃ）の１つにより単置
換されるＣ1 −Ｃ4 アルキルおよび ａｈ） ２−オキサゾリジノニル部分（ここで、結合位
置はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環形成酸素
原子はＳおよびＮＲt （Ｒtは上記定義の通り）から選
択されたヘテロ原子により任意に置換され、そして、オ
キサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個は上記置換基
ａ）からａｇ）の１つにより任意に単置換される） からなる群から独立に選択される〕。｝の新規なカルバ
ペネム化合物を提供する。
【０００８】また、本発明は、式
【化１０】 〔式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり、Ｚは、上記に定義
した通りであるが、ただし（１）はＲq が付加的に−Ｏ
Ｐ′を含み、（２）Ｍa が付加的にＭを含み、（３）Ｍ
b が付加的にＭを含み、および（４）Ｒa がｄ）の付加
的に−ＯＰ′を含む。Ｐ′はヒドロキシルに対する除去
可能な保護基であり、およびＭは除去可能なカルボキシ
ル保護基である。〕の新規なカルバペネム中間体を提供
する。
【０００９】好ましい中間体は式
【化１１】 〔式中、Ｒa はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3 、ＣＮ、
ＣＯＮＨ2 、ＣＨＯ、ＳＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＣＯ
2 Ｍ、ＣＨ2 ＯＰ′およびＯＰ′からなる群から選択さ
れ、Ｐ′はヒドロキシに対して除去可能な保護基であ
り、Ｍは除去可能なカルボキシ保護基であり、およびＸ
はＯまたはＳ（Ｏ）0-2 である。〕で表わされるもので
ある。
【００１０】適切なヒドロキシ保護基、Ｐ′はトリアル
キルシリル、アリール（アルキル）アルコキシシリル、
ジアリールアルキルシリル、アルコキシ（ジアリール）
シリルおよびアリール（ジアルキル）シリルのようなト
リオルガノシリル基およびアルキルオキシカルボニル、
置換アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、置換ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニルおよび置換アリルオキシカルボニルようなカル
ボネート基である。
【００１１】好ましい保護基Ｍは、ｔ−ブチルメトキシ
フェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエチルオキシカルボニルおよびアリルオキシカル
ボニルである。
【００１２】適切な保護基、Ｍはアルキル、置換アルキ
ル、ベンジル、置換ベンジル、アリール、置換アリー
ル、アリル、置換アリルおよびトリオルガノシリルであ
る。
【００１３】Ｍは好ましくはベンズヒドリル、ｐ−ニト
ロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロ
アリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ
−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ
−メトキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチルおよび
ｔ−ブチルからなる群より選択される。
【００１４】本発明の化合物は２位の置換基のベースと
してジベンゾフラニルまたはジベンゾチエニル部分を有
する。結合する部位によって異なる異性体構造が生じ、
このため式Ｉは便宜上２位の置換基Ｚを有すると表わす
ことにするが、このＺは
【化１２】 （置換基は省略）と定義されるものである。ここに
（Ａ．）および（Ｂ．）は２つの異性形を表わし、また
Ｘは酸素Ｏ（このときはジベンゾフラン核になる。）あ
るいはイオウＳ（このときはジベンゾチオフェン核にな
る。）であることができる。Ｘがイオウの場合には、こ
のイオウ原子は１または２個の酸素原子でさらに酸化さ
れていてもよい。この３つの場合をＸの定義において便
宜上Ｓ（Ｏ）0-2 とまとめることにする。上記の酸素お
よびイオウを含む２種類の核は、同じ置換基で置換され
たときにはほぼ同等の抗菌（特に抗ＭＲＳＡ）活性を有
する（ただし置換基により活性はかなり異なる。）こと
がわかっており、このため上記２種類の核を有するもの
は、さらに後述するように、同じ発明のそれぞれ別の部
分を構成すると考えられる。また、イオウ原子の酸化
は、イオウ原子が酸化されていないものに対して、生物
学的活性に大きな変化をもたらすことがわかっている。
たとえば、ある種のＳ化合物は、インビトロ抗菌価に比
べてインビボ効力の低下を示す。同じＳ（Ｏ）1 化合物
はこの低下を示さないが、これはおそらく血漿タンパク
結合の減少によるのであろう。またＳ（Ｏ）1 化合物は
一般により水溶性となる。したがって、ジベンゾチエニ
ル核のイオウが酸化されたものは、本発明の好適な局面
であるとも考えられる。
【００１５】ジベンゾフラン環およびジベンゾチオフェ
ン環の両者について、（Ａ．）および（Ｂ．）で表わさ
れる２つの可能な異性形のうち、異性形（Ａ．）が多く
の場合において明らかに好ましい。というのは、大方い
かなる置換基についても、２位の側鎖としての（Ａ．）
異性体は（Ｂ．）異性体よりも、全体のカルバペネム化
合物としてより高い抗菌（特に抗ＭＲＳＡ）活性を有す
るからである。
【００１６】Ｘの定義および上記の異性形のいかんによ
る本発明の各種化合物については、さらに次のようなこ
とがわかっている。すなわち、一般にジベンゾフラン系
のものの場合には、結果として得られる総括的抗菌（特
に抗ＭＲＳＡ）活性に関する限りにおいて、Ｒa 置換基
すなわち１または４位の置換基が好ましいのに対し、ジ
ベンゾチオフェン系のものの場合には、そのような傾向
は見い出されていないのである。第１の環においては、
（Ａ．）および（Ｂ．）異性体のそれぞれ２および４位
および１および３位が比較的合成しづらいため、それぞ
れ１位および４位における置換（すなわちＲa 置換基）
だけが生ずる。これに対し、第２の環においては、本発
明の範囲内で５，６，７および８位における置換（ただ
し同時には２箇所以下）が可能である。これらの置換基
は（Ｒb )2と表わされる。全体として見れば、ジベンゾ
フラン核およびジベンゾチオフェン核によって表わされ
る縮合環系は、その糸に含まれる２つのフェニル環の共
面性を高め、かくして当該化合物の生物学的活性に著し
く寄与すると理由づけられる。しかしながら、広範囲の
置換が可能であり、しばしば特定の置換基が全体として
の生物学的活性を著しく高めることになるのである。
【００１７】Ｒa およびＲb 置換基は中性またはアニオ
ン性のいずれかであり、カチオン性の置換基とは化学的
にも、またそれにより本発明のジベンゾフランまたはジ
ベンゾチオフェン置換化合物にもたらされる生物学的性
質に関しても区別されうる。たとえば、本発明の中性ま
たはアニオン性置換化合物は、カチオン性置換ジベンゾ
フランまたはジベンゾチオフェンのみを含む同じような
化合物に比べて、より大きな水溶性とより低いＣＮＳ副
作用誘発性とを示す。
【００１８】かなりの数および範囲にわたるそのような
中性およびアニオン性置換基がここに記載されるが、こ
れらはすべてそれらの置換基の薬化学に関連する生物学
的効能に基づいて本発明の一部を構成するものである。
【００１９】１位または４位（Ｒa ）には電子吸引性の
基を用いるのが有利であるが、他の型の基を用いてもよ
い。全体の化合物の水溶性を高めるような置換基は、そ
の化合物の輸送を促進することになるため有用であるこ
とがわかっている。そのような置換基のかなりの数が記
載されている。しかしながら、一般論として、高い抗Ｍ
ＲＳＡ活性はジベンゾフランおよびジベンゾチオフェン
核自体によって独自にもたらされる分子全体のコンホー
メーションに由来する思われる。
【００２０】前記定義に関し、「アルキル」とは直鎖ま
たは有枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。
【００２１】「ヘテロ原子」なる用語は、独立に選ばれ
るＮ、ＳまたはＯを意味する。
【００２２】「ヘテロアリール」なる用語は、ここでは
５または６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素基に
おいて、その炭素原子の１つが窒素原子に代わっている
ものをいうと定義することにするが、さらに別の炭素原
子がＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子に代わっていて
もよく、また１乃至３個の別の炭素原子が窒素ヘテロ原
子に代わっていてもよい。この定義は、本発明の２−ジ
ベンゾフラニルおよびジベンゾチエニルカルバペネム化
合物の置換基として適していると思われる限られた種類
の複素環化合物を表わすことになる。テトラゾリルヘテ
ロアリールだけは、核のフェニル環に直接結合していて
もよいことがわかる。上記に定義された他のヘテロアリ
ールはすべて前記した他の置換基を通して結合する。ヘ
テロアリールは少なくとも１個の窒素原子を有している
必要があり、さらに最大１個の酸素またはイオウヘテロ
原子が存在していてもよい。この型のヘテロアリールは
ピロールおよびピリジンであり（Ｎが１）；あるいはオ
キサゾール，チアゾールまたはオキサジンである（Ｎが
１でＯが１またはＳが１）。上記第１の窒素および酸素
またはイオウに加えて更に窒素原子が存在していてもよ
いが（たとえばチアジアゾール、Ｎが２でＳが１）、２
個以上の窒素原子が存在する場合には窒素原子だけが存
在することが好ましい。そのような例としては、ピラゾ
ール、イミダゾール、ピリミジンおよびピラジン（Ｎが
２）；トリアジン（Ｎが３）；あるいはテトラゾール
（Ｎが４）がある。
【００２３】いずれのヘテロアリール基も上記Ｒq でモ
ノ置換されることができ、置換は炭素原子上でもヘテロ
原子上でもよい。ただし後者の場合には置換基によって
は適当でないことがある。
【００２４】ここで用いている「テトラゾリル」なる用
語は、その結合部位がテトラゾール環の炭素原子である
ようなテトラゾール基を専ら意味する。
【００２５】「Ｍ」の定義において、「医薬的に許容さ
れるエステル形成基」および「医薬的に許容されるカチ
オン」なる用語は、本発明の化合物のそのような塩およ
びエステルの形態を指称するものであり、それらは薬化
学者には自明なことである。すなわち、それらは無毒で
あり、あるいは当該化合物の薬物動力学的性質（それら
の嗜好性、吸収、分布、代謝および排泄）に好影響を与
えることになる。より実用的な見地から見た他の因子も
何を選ぶかという判断には重要であり、そのような因子
には原料物質の価格、結晶化の難易、収率、安定性、吸
湿性、あるいは製品として得られる薬物の流動性があ
る。
【００２６】上記医薬的に許容される塩は−ＣＯＯＭと
いう形態をとりうる。ここにおけるＭはナトリウムまた
はカリウムなどのアルカリ金属でありうる。医薬的に許
容されるカチオンＭの他の例としては、カルシウム、マ
グネシウム、亜鉛、アンモニウム、あるいはテトラメチ
ルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、
トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン，トリエタ
ノールヒドロアンモニウムなどのアルキルアンモニウム
カチオンがある。
【００２７】Ｒ1 またはＲ2 のいずれか一方がＨであっ
て他方が（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−または（Ｒ）−
ＣＨ3ＣＨ（Ｆ）−であることが好ましい。より好まし
くは、Ｒ1 が（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−または
（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（Ｆ）−であり、ＲおよびＲ2 の両
方がＨである。Ｒ1 が（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−で
あってＲ2 がＨであることが最も好ましい。
【００２８】Ｒa およびＲb は代表的にはＨ、−Ｃ
Ｈ3 、−ＣＨ2 ＣＨ3 、−（ＣＨ2 ）3ＣＨ3 、−ＯＣ
Ｈ3 、−ＳＣＨ3 、テトラゾリル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ
2 ＣＯＮＨ2 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＯ3 Ｈ、−ＣＯＮ
Ｈ2 、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＯ3 Ｈ、−ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ3 ）2 、−ＣＮ、−ＣＨ2 ＣＮ、−ＣＨ2 ＳＣＨ3 、
−ＣＨ2 ＳＯ3 Ｈ、−ＣＨ2 ＳＯＣＨ3 、−ＣＨ2 ＳＯ
2 ＣＨ3、−ＳＯ2 ＣＨ3 、−ＳＯＣＨ3 、−ＣＨ2 Ｏ
ＣＨ3 、−Ｎ3 、−ＯＣＯＮＨ2 、−ＯＨ、−ＣＨＯ、
−ＣＨ2 Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ3 ）ＯＨ、−ＣＦ3 、−ＣＨ
2 ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2 、−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＣＨ
2 ＣＨ2 ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＳＣＦ3 、−ＣＨ2
ＳＣＦ3 、−ＳＣＨ2 ＣＦ3 、−ＣＯＣＨ3 、−ＣＨ＝
ＮＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2 、−ＯＣＯ
ＣＨ3 、−ＮＨＣＯＣＨ3 、−ＮＨＣＯ2ＣＨ3 、−Ｎ
ＨＣＯＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、−ＳＣＮ、−ＣＨ
＝ＣＨＣＨＯ、−ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 ＯＨ、
−ＣＨ＝ＮＯＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ
Ｈ、および−ＳＯ2 ＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨ2 から選ばれる
ものである。
【００２９】通常はＲがＨであることが好ましいが、場
合によってはＲがＣＨ3 であると化学的安定性、水溶
性、あるいは薬物動力学的挙動が改良されることがあ
る。置換基ＲがＣＨ3 であるものはαまたはβ立体異性
体のいずれかの配置をとりうる。
【００３０】本明細書中で例示される多くの化合物にお
いては、Ｒ置換基は水素である。これは、そのような化
合物の合成が比較的容易であるということだけでなく、
Ｒが水素であるものはより高い抗菌活性を示すために好
ましいということにもよる。
【００３１】本発明のカルバペネム化合物はそれ自体、
あるいはその医薬的に許容される塩またはエステルの形
態において、動物およびヒトの細菌感染の治療に有用で
ある。医薬組成物は、有効成分を医薬的に許容れる担体
と組み合わせることにより、都合よく製造することがで
きる。したがって、本発明は、当該新規カルバペネム化
合物を有効成分として利用する医薬組成物、および細菌
感染治療方法にも関するものである。
【００３２】本発明の新規カルバペネム化合物の医薬的
に許容されるエステルは薬化学者にとって自明であるよ
うなものであり、たとえば米国特許第４，３０９，４３
８号第９欄第６１行乃至第１２欄第５１行に記載される
ものである。この文献は本明細書において採用する。そ
のような医薬的に許容されるエステルに含まれるものと
しては、ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、フ
タリジル、インダニルおよびメトキシメチルのような生
理学的条件下に加水分解されるもの、あるいは米国特許
第４，４７９，９４７号（これは本明細書において援用
する。）に詳しく述べられているものがある。
【００３３】本発明の新規カルバペネム化合物は、Ｍが
容易に除去しうるカルボキシル保護基であるようなＣＯ
ＯＭの形をとることができる。そのような慣用の保護基
は、下記の合成手順の間においてカルボキシル基を保護
するのに用いられる既知のエステル基からなる。それら
慣用の保護基は容易に除去することができる。すなわ
ち、所望により、開裂を引き起こしたり当該分子の他の
部分にそれ以外の破壊をひき起こさないような手法で、
それらの基を除去することが可能である。そのような手
法には、化学的および酵素的加水分解、化学的還元剤ま
たは酸化剤による温和な条件での処理、遷移金属触媒お
よび親核試薬による処理、ならびに接触水素化がある。
上記エステル保護基の例としては、ベンズヒドリル、ｐ
−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、ベン
ジル、トリクロロエチル、トリメチルシリルのようなシ
リル、フェナシル、ｐ−メトキシジンジル、アセトニ
ル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、および
メチル、エチルまたはｔ−ブチルのうよなＣ1 −Ｃ6 ア
ルキルがある。
【００３４】本発明の化合物は、一般に、各種グラム陽
性細菌および（多くの場合に効果はやや低いが）各種グ
ラム陰性細菌に対して有効な価値ある抗菌剤であり、ヒ
トおよび動物のための医薬として有用である。本発明の
抗菌剤に対して感受性を示す代表的病原体には、ブドウ
球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、腸球菌（Ｅｎ
ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシェラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌ
ｌａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅ
ｒ）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、サルモネラ属
（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔ
ｉａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）およびバクテ
リウム属（Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）がある。
【００３５】本発明の抗菌化合物は薬剤として用いられ
るだけでなく、産業上の各種用途に利用されうる。たと
えば、動物飼料添加物、食物保存剤、消毒剤、その他細
菌の生育の抑制が望まれる工業的系などに利用されう
る。たとえば、水溶液として、溶液百万部当り抗菌化合
物０．１乃至１００部の濃度で、医療用または歯科医療
用機器の有害な細菌の生育を破壊もしくは抑制するた
め、あるいは工業的に用いられる殺菌剤として、たとえ
ば水性塗料や製紙工場白水中における有害な細菌の生育
を抑制するために用いることができる。
【００３６】本発明の化合物は各種医薬製剤の形で用い
ることができる。すなわち、カプセル中、粉末状、溶液
中、あるいは懸濁液中で用いられうる。それらは各種の
手段を用いて投与することができる。主なものとして
は、（静脈内または筋肉内）注射による局所もしくは非
経口投与がある。
【００３７】注射用組成物（好ましい投与経路であ
る。）は単位投与形としてアンプル中に、あるいは多数
回投与容器中に調製することができる。組成物は懸濁
液、溶液、あるいは油性または水性ベヒクル中のエマル
ジョンのような形をとることができ、製剤用の助剤を含
むことができる。あるいは、有効成分を粉末状とし、投
与の際に適当なベヒクルたとえば無菌水を加えて調製す
るようにしてもよい。局所投与のためには、疎水性もし
くは親水性の基剤を用いて、軟膏、クリーム、ローショ
ン、塗り薬、あるいは粉薬として調製してもよい。
【００３８】投与量は治療対象の状態およびサイズなら
ずに投与の経路および頻度に大きく依存する。全身感染
に対しては注射による非経口経路が好ましい。しかしな
がら、そのような問題は抗菌技術分野においてよく知ら
れた治療原理にしたがう治療専門家の日常的判断にゆだ
ねられる問題である。一般に、１日当りの投与量は体重
１ｋｇ当り有効成分約５〜６００ｍｇであり、これを１
日に１回あるいは２回以上に分けて投与する。成人に対
する好ましい１日当り投与量は体重１ｋｇ当り有効成分
約１０〜２４０ｍｇの範囲である。感染の性格や治療さ
れる個々の対象ごとの個体差とは別の意味において、精
密な投与量の決定に影響を与える他の因子は、本発明の
化合物の中から選択された種の分子量である。
【００３９】ヒトに投与するための組成物は単位投与量
当り、液体であるか固体であるかにかかわらず、活性物
質０．１％乃至９９％を含むが、好ましい範囲は約１０
〜６０％である。組成物は一般に約１５ｍｇから約１５
００ｍｇの有効成分を含むが、一般に約２５０ｍｇから
約１０００ｍｇの範囲の投与量を採用することが好まし
い。非経口投与においては、単位投与形は通常、純粋な
化合物Ｉを無菌水に溶解したもの、または溶液として用
いるための溶解性粉末の形態である。
【００４０】式Ｉの抗菌化合物を投与する好ましい方法
は、静脈内注入、静脈内ボーラス（ｉ．ｖ．ｂｏｌｕ
ｓ）、または筋肉内注射である。
【００４１】成人に対しては、体重１ｋｇ当り５〜５０
ｍｇの式Ｉの抗菌化合物を、１日に２、３または４回の
所定回数に分けて投与することが好ましい。好適な投与
量は１日当り２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、３回（ｔ．ｉ．
ｄ．）または４回（ｑ．ｉ．ｄ．）の所定回数に分けて
式Ｉの抗菌化合物２５０ｍｇ乃至１０００ｍｇである。
より詳しくは、緩かな感染、特に尿路感染に対しては、
２５０ｍｇｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の投与が推
奨される。感受性の高いグラム陽性またはグラム陰性微
生物による中程度の感染に対しては、５００ｍｇｔ．
ｉ．ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の投与が推奨される。感受
性の上限に近い微生物による重篤な感染に対しては、１
０００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の投与が推
奨される。
【００４２】子供に対しては、体重１ｋｇ当り５〜２５
ｍｇを１日に２、３または４回に分けて投与することが
好ましい。１０ｍｇ／ｋｇｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．ｉ．
ｄ．の投与が推奨される。
【００４３】式Ｉの抗菌化合物は、カルバペネムまたは
１−カルバデチアペネムとして知られる広範な類のもの
である。天然に得られるカルバペネムはジヒドロペプチ
ダーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎酵素の攻撃を受けや
すい。この攻撃あるいは減成は当該カルバペネム抗菌剤
の効力を低下させうる。これに対して、本発明の化合物
はそのような攻撃に対してかなり強く、そのためＤＨＰ
阻害剤の使用を必要としない。ただし、そのような使用
を必要に応じて行うことができ、これも本発明の一部と
考えられる。ＤＨＰ阻害剤およびそのカルバペネム抗菌
剤との併用は従来より開示されている〔１９７９年７月
２４日付けのヨーロッパ特許出願第７９１０２６１６．
４（特許第００１０５７３号）；１９７９年７月２４日
付け第７９１０２６１５．６（特許第０００７６１４
号）；および１９８２年８月９日付け第８２１０７１７
４．３号（公開第００７２０１４号）〕。
【００４４】本発明の化合物は、ＤＨＰの阻害が所望も
しくは必要な場合には、上記特許あるいは公開出願に記
載された適当なＤＨＰ阻害剤と組合せて用いることがで
きる。すなわち、上記ヨーロッパ特許出願２件が、１）
カルバペネム化合物のＤＨＰ感受性を定める方法を規定
し、２）好適な阻害剤を開示している内容は、本明細書
において援用するものである。組合せ組成物中における
式Ｉの化合物：ＤＨＰ阻害剤の好適な重量比は約１：１
である。好適なＤＨＰ阻害剤は７−（Ｌ−２−アミノ−
２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸また
はその有用な塩である。
【００４５】これらの組合せ組成物およびその使用は、
本発明の更なる態様である。
【００４６】製造方法 本発明の２−（置換ジベンゾフラニルおよびジベンゾチ
エニル）カルバペネム化合物は、本技術分野においてよ
く知られた方法にしたがって製造することができる。以
下に示す合成図式は特に有用である。図式中、記号Ｒ、
Ｘ、Ｒa およびＲb は上記に定義した通りである。
【００４７】
【化１３】
【化１４】
【００４８】図式Ｉはピリジルチオエステル中間体Ｉ−
Ａの合成を示す。中間体Ｉ−Ａを製造する各工程は本技
術分野でよく知られており、たとえば米国特許第４，２
６０，６２７号および第４，５４３，２５７号；Ｌ．
Ｄ．Ｃａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３９、２５３
１（１９８３）；Ｒ．Ｎ．Ｇｎｔｈｉｋｏｎｄａら、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０、８７１（１９８７）に記
載された手順に類似のものである。
【００４９】図式ＩＩは、Ｉ−Ａと所望の芳香族側鎖と
をＧｒｉｇｎａｒｄ反応で連結し、次いで分子内Ｗｉｔ
ｔｉｇ反応によりカルバペネム環を形成することを示
す。すなわち、Ｌ−Ａとジベンゾフラニルもしくはジベ
ンゾチエニルブロモマグネシウム試薬ＩＩＩとをテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）中−７０℃乃至約２０℃で反応
させて、アリールケトンＩＶを得る。このＧｒｉｇｎａ
ｒｄ試薬ＩＩＩは対応する臭化アリールＩＩから慣用の
手段によって作られる。すなわち、ＩＩと金属マグネシ
ウムとをＴＨＦ中約２０℃乃至６０℃で反応させてＩＩ
Ｉを得る。あるいは、ＩＩをＴＨＦ中でｔ−ブチルリチ
ウムと反応させ、次いで臭化マグネシウムを加えてＩＩ
Ｉを製造してもよい。
【００５０】置換ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエ
ニル臭化物ＩＩは文献に記載の標準的寸法により得られ
る。ジベンゾフランおよびジベンゾチオフェンの合成、
置換および精製は以下の文献に詳述されている。Ｍ．
Ｖ．ＳａｒｇｅｎｔおよびＰ．Ｏ．Ｓｔｒａｎｓｋｙ、
Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．３５、１−
８１（１９８４）；Ｒ．Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、Ｒｏ
ｄｄによるＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の化学）、第２版、Ｖ
ｏｌ ＩＶ Ｐａｒｔ Ａ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（複素環化合物）、ｐｐ．１９４
−２０２（１９７３）；Ｆ．Ｍ．ＤｅａｎおよびＭ．
Ｖ．Ｓａｒｇｅｎｔ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（包括的
複素環化学）、Ｖｏｌ．４、Ｐａｒｔ３、ｐ．５９９
（１９７９）；Ｄ．Ｍ．Ｘ．Ｄｏｎｎｅｌｌｙおよび
Ｍ．Ｊ．Ｍｅｅｇａｎ、同上、ｐ．６５７（１９７
９）；Ｊ．ＡｓｈｂｙおよびＣ．Ｃ．Ｃｏｏｋ、Ａｄ
ｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ．Ｃｈｅｍ．（上級複素環化
学）１６、ｐｐ．１８１−２８８（１９７４）；Ｄ．
Ｋ．Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏ
ｍｐ．（複素環化合物）、２、１６４（１９５１）；
Ｒ．Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、ＲｏｄｄによるＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙｏｆ ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｎｎｄｓ、第
２版、Ｖｏｌ．ＩＶ Ｐａｒｔ Ａ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｎｎｄｓ、ｐｐ．３００−３０５
（１９７３）；Ｓ．Ｒａｊａｐｐａ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅ
ｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、Ｖｏｌ．４、Ｐａｒｔ３、ｐ．７４１（１９７
９）；およびＥ．Ｃａｍｐａｉｇｈｅ、同上、ｐ．８６
３（１９７９）。
【００５１】ホスホランＩＶの環化は、ｐ−キシレン中
（１３８℃）ラジカルスカベンジャーとしてのヒドロキ
ノンの存在下に約１時間環流加熱することにより行わ
れ、カルバペネムエステルＶが得られる。
【００５２】図式ＩＩにおいて、Ｃ−３カルボキシル基
およびＣ−８ヒドロキシル基はともにアリル系の保護基
で保護される。こうすれば両保護基を慣用のパラジウム
触媒脱アリル化反応により１工程で除去してカルバペネ
ムカルボン酸ＶＩを得るのに都合がよい。他の適当な保
護基も本技術分野で知られており、同様に用いることが
できる。
【００５３】上記反応図式はジベンゾフランまたはジベ
ンゾチオフェン核の特定の異性体をカルバペネムに付け
たもの（前記にＡと定義）を示している。別の異性体を
付けたもの（前記にＢと定義）は側鎖前駆体ＩＩにおい
て臭素原子の位置を変えることにより得ることができ
る。
【００５４】側鎖前駆体ＩＩのＲa および／またはＲb
置換基は、最初は保護された形あるいは前駆体の形で導
入した方がよいことがしばしばある。これは、ある種の
置換基Ｒa もしくはＲb が、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応の強
い塩基性かつ親核性の条件、および／または内部Ｗｉｔ
ｔｉｇ環化で採用される高温に耐えないからである。特
定の置換基の場合には、所望のＲa および／またはＲb
への調製を、ホスホラン中間体ＩＶの時点（たとえば実
施例３１、３２および２８５）あるいは保護されたカル
バペネムＶへの環化後（たとえば実施例２８−３０、３
７、２９３、２９５−２９９および３０３）において実
施するのが最もよい。
【００５５】ジベンゾチオフェン核の場合には（Ｘ＝
Ｓ）、Ｓ−オキシド（Ｘ＝ＳＯ）への酸化はカルバペネ
ムＶへの環化後に行うのが最もよい（たとえば実施例
３、２７、２９２、２９８および３０１）。ジベンゾチ
エニルジオキシド化合物（Ｘ＝ＳＯ2 ）は、対応するＳ
−オキシド化合物をさらに酸化するか、あるいはＧｒｉ
ｇｎａｒｄ連結反応においてジベンゾチエニルジオキシ
ド出発物質（ＩＩ；Ｘ＝ＳＯ2 ）を用いることにより得
ることができる。
【００５６】
【化１５】
【化１６】
【００５７】図式ＩＩＩは、もとになるジベンゾフラニ
ルまたはジベンゾチエニル化合物ＩＩ をカルバペネム
の２位に付ける別の方法を示す。この合成はカルバペネ
ムトリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）と適当に置換され
たアリールスタナンとのパラジウム触媒架橋連結反応を
含む。この方法は米国特許出願第４８５，０９６号（１
９９０年２月２６日出願）に記載され、これを本明細書
にといて援用する。この合成法を適用するためには、ブ
ロモジベンゾフランまたはブロモジベンゾチオフェンＩ
Ｉを対応するスタナンＸに変えることがまず必要であ
る。これは、ＩＩをＴＨＦ中−７８℃乃至−５０℃でｔ
−ブチルリチウムと反応させて、次いでとりメチルスズ
塩化物を加えることにより行われる。あるいは、化合物
ＩＩを、トルエンのような不活性溶媒乃至か、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラ
ジウム（Ｏ）触媒の存在下において、ヘキサメチル二ス
ズと、２５℃〜１１０℃で０．２５〜２４時間反応させ
て、スタナンＩＸを得てもよい。
【００５８】図式ＩＩＩのための他の出発物質は２−オ
キソカルバペナムＶＩＩである。この中間体ＶＩＩは本
技術分野でよく知られており、Ｄ．Ｇ．Ｍｅｌｉｌｌｏ
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２１、
２７８３（１９８０）、Ｔ．Ｓａｌｚｍａｎｎら、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２、６１６１（１９８
０）、およびＬ．Ｍ．Ｆｕｅｎｔｅｓ、Ｉ．Ｓｈｉｎｋ
ａｉおよびＴ．Ｎ．Ｓａｌｚｍａｎｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８、４６７５（１９８６）により
十分詳細に説明されている。この合成法は、いずれもＭ
ｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に譲渡された米国
特許第４，２６９，７７２号、米国特許第４，３５０，
６３１号、米国特許第４，３８３，９４６号および米国
特許第４，４１４，１５５号に開示されており、これら
は本明細書において援用する。
【００５９】図式ＩＩＩに関し、２−オキソカルバペナ
ムＶＩＩは、テトラヒドロフランのような極性非プロト
ン溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンな
どのような有機窒素塩基の存在下において、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホ
ニル塩化物などのような適当なトリフルオロメタンスル
ホニル源と反応させる。次にトリエチルアミンのうよな
有機窒素塩基を反応液に加え、続いてただちにトリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホナートのようなシリ
ル化剤を加えて中間体ＶＩＩＩを得る。ＤＭＦ、１−メ
チル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などのような非プロ
トン性配位溶媒を加える。次いでトリス（ジベンジリデ
ンアセトン）ジパラジウムクロロホルム、酢酸パラジウ
ムなどのようなパラジウム化合物、所望によりトリス
（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，
４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン（ＴＴＰ
Ｐ）などのような適当に置換されたフェニルホスフィ
ン、ならびにスタナンＩＸを加える。塩化リチウム、塩
化亜鉛などのような金属ハロゼン化物を加え、反応液を
速やかに適当な温度たとえば０℃乃至５０℃に加温し、
適当な時間撹拌する。カルバペネムＸは本技術分野で知
られた慣用の分離精製手段により得られる。Ｘからの保
護基の除去は慣用手段にしたがって行うことができる。
すなわち、Ｘをテトラヒドロフラン−水中２０℃〜５０
℃にて０．１〜３．０当量の酢酸で処理し、次いで炭酸
カリウムの存在下大気圧にてパラジウム担持カーボン上
で水素化すれば、カルバペネムカルボン酸ＶＩが得られ
る。
【００６０】一般的にいって、図式ＩＩＩに示されるよ
りおだやかな合成条件を用いると、図式ＩＩに示される
合成の場合に比べて、より広い範囲の置換基Ｒa ／Ｒb
を存在させることができる。この合成法はジベンゾチオ
フェン核の酸化形（すなわちＸ＝ＳＯまたはＳＯ2 ）に
も適用可能である。しかしながら、場合によってはスタ
ナンＩＸのＲa および／またはＲb 置換基を保護された
形または前駆体の形で導入するのが有利である。ヒドロ
キシメチルなどの前駆体置換基からＲa および／または
Ｒb を最終調製するのは、カルバペネム中間体Ｘ上で行
うことができる。
【００６１】上記反応図式はジベンゾフランまたはジベ
ンゾチオフェン核の特定の異性体をカルバペネムに付け
たもの（前記にＡと定義）を示している。別の異性体を
付けたもの（前記にＢと定義）は側鎖前駆体ＩＩにおい
て臭素原子の位置を変えることにより得ることができ
る。
【００６２】
【化１７】
【００６３】上記に図式に示した合成についての一般的
記載では、カルバペネムの６位において保護された１−
ヒドロキシエチル置換が示されている。最終脱保護の
後、１−ヒドロキシエチル置換基が得られ、これが多く
の場合に好ましい。しかしながら、ある種の２位の側鎖
を選択した場合には、代わりに６−（１−フルオロエチ
ル）基を選択することにより、好ましい性質の分子全体
としての最終的バランスが向上することがわかってい
る。本発明の範囲における６−（フルオロアルキル）化
合物の製造は、カルバペネム抗菌化合物の製造に係る技
術分野でよく知られた手法を用いて難なく実施すること
ができる。たとえば、Ｊ．Ｇ．ｄｅＶｒｉｅｓら、Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２３（８）、１９１５（１９８
５）；ＢＥ９００７１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）；日本特許
公開６−０１６３−８８２−Ａ（Ｓａｎｒｕｋｕ Ｏｃ
ｅａｎ）；および実施例４１−４３および３２３−３２
４を参照されたい。
【００６４】別に指示がない場合には、以下の実施例に
おける温度はすべてセルシウス度（℃）である。
【００６５】実施例１
【化１８】
【００６６】（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカル
ボニルトリフェニルホスホラニリデン）メチル−３−
〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−
４−（３−ジベンゾチエニルカルボニル）メチル−アゼ
チジン−２−オン（２） ─────────────────────────
────────── ８mlのＴＨＦ中の３−ブロモジベンゾチオフェン（４３
９mg、１．６７mmｏｌ；Ｃ．Coutot他、Compt. Rend.１
９８，２００３，１９３４）及びマグネシウム切屑（６
１mg、２．５mmol）の混合物中に１，２−ジブロモメタ
ン（０．０２０mmol）を加え、そして反応混合物を超音
波浴中でわずかに振盪し、グリニアール生成を開始し
た。室温で１時間攪拌した後、上記グリニアール溶液を
８mlのＴＨＦ中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシ
カルボニルトリフェニルホスホラニリデン）メチル−３
−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−４−〔（２−ピリジルチオ）カルボニル〕メチル−ア
ゼチジン−２−オン１（１．０６３ｇ、１．５mmol）に
−５０℃で滴下した。温度を４５分間で−１０℃に上昇
させた。そしてその後反応液を飽和NH4Cl で加水分解
し、大量のエチルエーテルで希釈した。そして順次飽和
NH4Cl、１N ・ NaOH（２ｘ）、水及び塩水で洗浄した。
乾燥（MgSO4)及び濃縮して黄色油状物を得た。この黄色
油状物を１００ｇのシリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフィー（６５：３５酢酸エチル／ヘキサン）で精
製し、４５３mg（３９％）の標記ケトンを白色泡状物と
してえた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：特にδ1.17(d, J=6.3 Hz,
3H, CH3). IR (CHCl3)： 1745(β−ラクタム）， 1680(ケトン），
1615 cm-1（イリド）．
【００６７】実施例２
【化１９】
【００６８】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ジベ
ンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシキカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（３） ─────────────────────────
────────── ホスホラン２（２３０mg、０．２９４mmol）及び数片の
ｐ−ハイドロキノンのｐ−キシレン（１０ml）溶液を加
熱還流（１３８℃）した。１時間後溶液を室温まで冷却
し高真空で濃縮し、残渣を２５ｇのシリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィー（６５：３５酢酸エチル／
ヘキサン）で精製し、１４５mg（９８％）の標記カルバ
ペネムを淡黄色油状物として得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 1.50(d, J=6.3 Hz, 3H,
CH3) ； 3.25-3.45(m,2H, H1) ； 3.45(dd, J=2.8, 8.
5 Hz, 1H, H6)； 4.33(dt, J=2.8, 9.2 Hz, 1H,H5)；
4.55-4.75(m, 4H, -OCH2C=C) ； 5.1-5.4(m, 5H, H8, -
C=CH2) ； 5.75-6.0(m, 2H, -CH=C) ； 7.4-7.5(m, 3H)
； 7.81(d, J=8.2, 1H) ； 7.8-7.85(m,1H)； 8.05-8.
15(m, 1H) ； 8.15(d, J=1.6 Hz, 1H). IR (CHCl3)： 1780(β−ラクタム）， 1745(カーボネー
ト), 1725 cm-1（エステル）． UV (CH3CN)：λmax = 320 nm (ε= 10,800).
【００６９】実施例３
【化２０】
【００７０】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−オキ
ソ−３−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオ
キシキカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート（４） ─────────────────────────
────────── カルバペネム３（１５０．１mg、０．２９８mmol）の塩
化メチレン（３ml）溶液を０℃に冷却し、そして０．５
Ｍ・NaHCO3（１．５ml）、ついで９９％ｍ−クロロ過安
息香酸（７８mg、０．４５mmol）を加えた。２相混合物
を激しく４５分間攪拌し、ついで５％ Na2S2O3で反応を
停止しそして澱粉−ヨード試験が陰性になるまで攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗
浄した。乾燥（MgSO4)及び濃縮して、黄色油状物を得
た。この黄色油状物を１５ｇのシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し（７：３酢酸エチル／
ヘキサン）、８２mg（５３％）の標記スルフォキシドを
黄色油状物としてえた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 1.48(d, J=6.41 Hz, 3
H, CH3)； 3.15-3.4(m, 2H, H1)， 3.46(dd, J=2.8, 8.
2 Hz, 1H, H6)； 4.33(dt, J=2.8, 9.1 Hz, 1H, H5)；
4.55-4.75(m, 4H, -OCH2C=C), 5.1-5.4(m, 5H, H8, -C=
CH2) ； 5.75-6.0(m, 2H, -CH=C), 7.35-8.0(m, 7H, Ar
H). IR (CHCl3)： 1785(β−ラクタム）， 1745(カーボネー
ト), 1725 cm-1（エステル）． UV (CH3CN)：λmax = 294 nm (ε= 10,500).
【００７１】実施例４
【化２１】
【００７２】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ジベンゾチエ
ニル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸カリウム（５） ─────────────────────────
────────── カルバペネム３（６６．５mg、０．１３２mmol）の酢酸
エチル（０．７ml）溶液に０℃で順次２−エチルヘキサ
ン酸カリウムの酢酸エチル溶液（０．５Ｍ、０．２６m
l）、２−エチルヘキサン酸の塩化メチレン溶液（１．
０Ｍ、０．１３ml）、及び０．７mlの塩化メチレンに溶
解したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（１４mg、０．０１２mmol）及びトリフェニルホスフ
ィン（１０mg、０．０３８mmol）溶液を加えた。１時間
後、反応混合液をピペットで冷エチルエーテル（２ml）
の入った遠心分離管に移し、固形分を遠心分離し、エチ
ルエーテルで２度洗浄した。窒素気流下及びついで真空
中で乾燥し、５４．６mgの黄色固形物を得た。逆相調製
ＴＬＣ（２：１ H2O／CH3CN)で精製し、２６．８mg（４
８％）の表記化合物を灰白色の凍結乾燥固体として得
た。1 H-NMR (300 MHz, 2：1 D2O/CD3CN)：δ 1.66(d, J=6.2
Hz, 3H, CH3) ； 3.52(dd, J=9.9, 16.9 Hz, 1H, H1
a)； 3.82(dd, J=2.7, 6.0 Hz, 1H, H6)； 3.89(dd, J=
8.7, 16.9 Hz, 1H, H1b)； 4.59(m, 1H, H8)； 4.67(d
t, J=2.7, 9.8 Hz, 1H, H5)； 7.85-7.95(m, 3H) ； 8.
24(d, J=8.4Hz, 1H) ； 8.3(m, 1H) ； 8.6(s, 1H), 8.
6-8.65(m, 1H). IR (KBr)： 1750(β−ラクタム）， 1600 cm-1（カルボ
キシレート）． UV (H2O)：λmax = 310 nm (ε= 13,800), 299(14,30
0).
【００７３】実施例５
【化２２】
【００７４】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−オキソ−３−
ジベンゾチエニル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム
（６） ─────────────────────────
────────── 実施例４に記載の手法と同様にして、カルバペネム４
（１１３．８mg、０．２１９mmol）を脱アリル化して４
４．５mg（４７％）の標記化合物を灰白色凍結乾燥固体
として得た。1 H-NMR (300 MHz, 2：1 D2O/CD3CN)：δ 1.69(d, J=6.4
Hz, 3H, CH3) ； 3.53(dd, J=9.9, 16.8 Hz, 1H, H1
a)； 3.8-3.95(m, 2H, H6, H1b) ；4.55-4.75(m,2H, H
5, H8) ； 7.9-8.45(m, 7H, ArH). IR (KBr)： 1750(β−ラクタム），1595（カルボキシレ
ート）． UV (H2O)：λmax = 328 nm (ε= 9,700), 295(ε= 14,0
00).
【００７５】実施例６〜９ 前記実施例の様に操作し、そして文献記載の適当な臭化
アリール（ArBr)を使用して、下記化合物を同様に調製
した。
【化２３】
【００７６】実施例１０
【化２４】
【００７７】３−ブロモ−ジベンゾフラン−７−カルボ
ン酸メチル（７） ─────────────────────────
─── ジベンゾフラン−２−カルボン酸メチル〔０．１０９
ｇ、０．４８２mmol；H.Gilman 他, J. Amer. Chem. So
c.,６１，２８３６（１９３９）〕の４塩化炭素（３m
l）と塩化メチレン（１．５ml）溶液に酢酸タリウム（I
II ）セスキハイドレート（５８．９mg、０．１４４mmo
l）を加えた。臭素（７６mg、０．４８mmol）の４塩化
炭素（０．５ml）溶液を１時間かけてゆっくりと滴下し
た。更に２時間攪拌した後、反応液を３０ｇのシリカゲ
ルで濾過し、塩化メチレンで溶離した。濾液を１０％Na
HSO3、飽和NaHCO3、水、及び塩水で順次洗浄した。乾燥
（MgSO4)及び濃縮して、１０２mg（６９％）の標記化合
物を黄色固体として得た。この物を更に精製することな
しに次の工程に使用した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 3.98(s, 3H, -OCH3) ；
7.46(d, 1H)； 7.60(dd, J=1.96, 8.73, 1H) ； 7.92
(d, J=8.11, 1H)； 8.04-8.10(m, 2H) ； 8.22(s,1H).
【００７８】実施例１１
【化２５】
【００７９】３−ブロモ−ジベンゾフラン−７−カルボ
ン酸（８） ───────────────────────── ３−ブロモ−ジベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
（３．２ｇ、１０．５mmol）のＴＨＦ：メタノール（９
０ml）溶液に２．５N ・ NaOH（６０ml）を加えた。室温
で１時間攪拌した後、反応を完結した。殆ど全部のＴＨ
Ｆ：メタノールを蒸留除去してから、残液を濃塩酸でpH
＝１に調整し、酢酸エチルで抽出した。乾燥（MgSO4)及
び濃縮して、３．１ｇ（１００％）の標記化合物を得
た。この物を更に精製することなしに次の工程に使用し
た。1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) ：δ 7.7-7.76(m, 2H)；
8.01(dd, J=8.09,1.34,1H) ； 8.20(bs, 1H) ； 8.30(d
d, J=8.18, 0.61, 1H) ； 8.54(bs, 1H).
【００８０】実施例１２
【化２６】
【００８１】３−ブロモ−−７−（ヒドロキシメチル）
−ジベンゾフラン（９） ─────────────────────────
────── ３−ブロモ−ジベンゾフラン−７−カルボン酸（３．２
ｇ、１０．９mmol）のＴＨＦ（８０ml）不透明溶液を０
℃に冷却し、ボランのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１３．０
ml、１３．０mmol）を滴下した。冷却浴を取り去り、反
応液を室温で２０時間攪拌し、そしてメタノール（１０
ml）を注意して加え反応を停止した。溶液を真空中で蒸
発乾燥固化し、残渣をメタノール−塩化メチレン（１：
１）に溶解し、再び蒸発した。この溶解−蒸発工程を繰
り返して、２．７４ｇ（９０％）の標記化合物を褐色固
体として得た。この物を更に精製することなしに次の工
程に使用した。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 4.85(s, 2H)； 7.33(d,
J=6.96, 1H)；7.41(d,J=8.67, 1H)； 7.52(dd, J=8.7
6, 2.11, 1H) ； 7.58(s, 1H)； 7.85(d, J=8,1H) ；
8.03(d, J=2.02, 1H).
【００８２】実施例１３
【化２７】
【００８３】３−ブロモ−７−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）−ジベンゾフラン（１０） ─────────────────────────
────────── ３−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−ジベンゾフラン９
（２．７４ｇ、９．９mmol）及びｔ−ブチルジメチルシ
リル・クロライド（１．９３ｇ、１２．８mmol）のＴＨ
Ｆ（６０ml）溶液にトリエチルアミン（１．９５ml、１
３．８mmol）、ついで４−ジメチルアミノピリジン（１
２０．７mg、０．９９mmol）を加えた。室温で２０時間
攪拌した後、反応液をエチルエーテル（１８０ml）中に
注ぎ入れそして順次飽和NH4Cl 、飽和NaHCO3、水及び塩
水で洗浄した。乾燥（MgSO4)及び濃縮して、褐色固体を
得た。この褐色固体を１００ｇのシリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィー（１０％塩化メチレン−ヘキ
サン）で精製し、３．２ｇ（８２％）の標記化合物を淡
黄色固体としてえた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 0.11(s, 6H), 0.953
(s, 9H) ； 4.88(s, 2H)；7.26(d, J=8.60, 1H)； 7.41
(d, J=8.67, 1H)； 7.5(dd, J=8.0, 1.89, 1H) ；7.56
(s, 1H)； 7.82(d, J=8.0, 1H) ； 8.02(d, J=1.96, 1
H).
【００８４】実施例１４
【化２８】
【００８５】（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカル
ボニルトリフェニルホスホラニリデン）メチル−３−
〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−
４−〔２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−６−ジベンゾフラニルカルボニル〕メチル−アゼチジ
ン−２−オン（１１） ─────────────────────────
────────── ３−ブロモ−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−ジベンゾフラン１０（１．５ｇ、３．８mmol）
のＴＨＦ（１２．９ml）溶液を−７０℃に冷却し、ｔ−
ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、４．４７m
l、７．７９mmol）を加えた。溶液を１５分間で−２０
℃とし、それからマグネシウムブロルイドのＴＨＦ溶液
（０．２５Ｍ、１６．７ml）を加えた。赤色となった。
このグリニアール溶液を−２０℃で２０分間攪拌してか
ら−７０℃の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカル
ボニルトリフェニルホスホラニリデン）メチル−３−
〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−
４−〔（２−ピリジルチオ）カルボニル〕メチル）−ア
ゼチジン−２−オン１（２．６９ｇ、３．８０mmol）の
ＴＨＦ（１３ml）溶液に滴下し、２０分間かけて温め、
−２０℃とした。反応液を酢酸エチル中に注ぎいれて希
釈し、飽和NH4Cl 、１N ・ NaOH、水及び塩水で順次洗浄
した。乾燥（MgSO4)及び濃縮して、３．３ｇの黄色泡状
物を得た。この泡状物を２５０ｇのシリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィー（７：３酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製し、１．８３ｇ（５０％）の標記化合物を
黄色泡状物としてえた。 IR (CHCl3)： 1740(β−ラクタム）， 1680(ケトン), 1
610 cm-1（イリド）．1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 0.13(s, 6H)； 0.96(s,
9H)； 1.15(d,J=6.22,3H, CH3).
【００８６】実施例１５
【化２９】
【００８７】（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカル
ボニルトリフェニルホスホラニリデン）メチル−３−
〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−
４−〔２−（ヒドロキシメチル）−６−ジベンゾフラニ
ルカルボニル〕メチル−アゼチジン−２−オン（１２） ─────────────────────────
────────── シリルエーテル１１（１．８３ｇ、１．９mmol）のメタ
ノール（３３ml）溶液を０℃に冷却し、１Ｍ硫酸（２．
８５ml、２．８５mmol）を加えた。反応液を０℃で１．
５時間攪拌し、NaHCO3で反応を停止した。反応液を酢酸
エチル中に注ぎいれて希釈し、順次飽和NaHCO3、水及び
塩水で洗浄した。乾燥（MgSO4)及び濃縮して、１．８ｇ
の黄色固体を得た。この固体物を２００ｇのシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィー（７：３酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製し、１．１ｇ（８２％）の標記化
合物をえた。 IR (CHCl3)： 1740(β−ラクタム）， 1680(ケトン), 1
610 cm-1（イリド）．1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) 1.15(d, J=6.35, 3H, CH3).
【００８８】実施例１６
【化３０】
【００８９】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−2 −（２−ヒド
ロキシメチル−６−ジベンゾフラニルカルボニル）−６
−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１３） ─────────────────────────
────────── ホスホラン１２（０．５５１ｇ、０．６９３mmol）をハ
イドロキノンの結晶１個の存在下にｐ−キシレン（３
４．６ml）に溶解し、２時間加熱還流した。濃縮して、
５４０mgの黄色固体を得た。この固体物を５０ｇのシリ
カゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（７：３酢
酸エチル／ヘキサン）で精製し、２４０mg（４６％）の
標記化合物を黄色泡状物としてえた。 IR (CHCl3)： 1780(β−ラクタム）， 1740(カーボネー
ト), 1725 cm-1（エステル）．1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 1.48(d, J=6.41, 3H, -
CH3)； 3.27-3.33(m, 2H, Hlab) ； 3.42(dd, J=8.39,
2.79, 1H, H6) ； 4.30(dt, J=2.74,9.38, 1H,H5) ；
4.57-4.75(m, 4H, -OCH2C=C) ； 4.82(s, 2H, -CH2-
O)； 5.11-5.38(m,5H, H8, -C=CH2) ； 5.77-5.94(m, 2
H, -CH=C)； 7.30(d, J=7.94, 1H)； 7.41-7.50(m, 2H)
； 7.56(s, 1H)； 7.84(d, J=8.0, 1H) ； 7.91(s, 1
H).
【００９０】実施例１７
【化３１】
【００９１】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−2 −（３−ヒド
ロキシメチル−６−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート（１４） ─────────────────────────
────────── 実施例１２〜１６と同様にして、ただし３−ブロモ−ジ
ベンゾフラン−６−カルボン酸〔H. Gilman 他、 J. Am
er. Chem. Soc., ６１，２８３６（１９３９）〕を出発
原料として使用し、標記化合物を黄色泡状物としてえ
た。 IR (CHCl3)： 1780(β−ラクタム）， 1745(カーボネー
ト), 1720 cm-1（エステル）．1 H-NMR (300 MHz ： CDCl3) ：δ 1.49(d, J=6.35, 3H,
-CH3)； 3.31-3.34(m,2H, Hla, b) ； 3.43(dd, J=8.4
8, 2.74, 1H, H6) ； 4.29(dt, J=2.75, 9.35,1H, H5)
； 4.58-4.75(m, 4H, C=C-CH2O) ； 4.82(d, J=5.07,
2H, Ar-CH2O-)；5.13-5.39(m, 5H, H8, CH2=C-), 5.79-
5.94(m, 2H, C=CH-)； 7.43-7.95(m, 6H, ArH).
【００９２】実施例１８
【化３２】
【００９３】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−2 −（１−ヒド
ロキシメチル−６−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート（１５） ─────────────────────────
────────── 実施例１２〜１６と同様にして、ただし６−ブロモ−ジ
ベンゾフラン−１−カルボン酸〔H. Gilman 他、 J. Am
er. Chem. Soc., ６１，６４３（１９３９）〕を出発原
料として使用し、標記化合物を黄色泡状物としてえた。 IR (CHCl3)： 1780(β−ラクタム）， 1745(カーボネー
ト), 1720 cm-1（エステル）．1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 1.48(d, J=6.35, 3H, -
CH3)； 3.29-3.34(m, 2H, Hla, b) ； 3.42(dd, J=8.3
6, 2.69, 1H, H6) ； 4.28(dt, J=2.44, 9.22, 1H, H5)
； 4.57-4.70(m, 4H, C=C-CH2-) ； 5.05(s, 2H, Ar-C
H2-O)； 5.12-5.38(m, 5H, H8, CH2=C-), 5.77-5.93(m,
2H, C=CH-)； 7.34(t, J=7.81, 1H)； 7.43-7.54(m, 3
H) ； 7.82(d, J=7.69, 1H)； ７．９４（ｓ， １
Ｈ）．
【００９４】実施例１９
【化３３】
【００９５】（５Ｒ，６Ｓ）−２ −（２−ヒドロキシ
メチル−６−ジベンゾフラニル）−６−（１Ｒ−ヒドロ
キシエチル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸カ
リウム（１６） ─────────────────────────
────────── カルバペネム１３（４１mg、０．０７９mmol）、２−エ
チルヘキサン酸カリウム（０．５Ｍ酢酸エチル溶液、
０．１５８ml）、２−エチルヘキサン酸（１Ｍ塩化メチ
レン溶液、０．０７９ml）及びトリフェニルホスフィン
（６．２mg、０．０２３mmol）の１：１酢酸エチル／塩
化メチレン（１ml）溶液にテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（９．１mg、０．００７９mmol）
を加え、そして反応混合物を超音波浴中で２０秒間振盪
し、更に０℃で１時間攪拌した。この間に黄褐色の沈殿
が生成した。この混合物を氷冷下エーテル（４ml）中に
滴下し、沈殿を遠心分離し、エチルエーテルで洗浄して
４１mgの黄褐色固体を得た。真空中で乾燥した後、この
固体を逆相調製ＴＬＣ（４：１ H2O／CH3CN ）で精製し
て１６．６mg（４８％）の表記化合物を凍結乾燥固体と
して得た。 UV (H2O)：λmax = 291 nm (ε= 23,000). IR (KBr)： 1750(β−ラクタム），1590cm-1（カルボキ
シレート）．1 H-NMR (300 MHz, 2：1 D2O ： CD3CN) δ 1.68(d, J
=6.04, 3H, -CH3), 3.52(dd, J=9.55, 16.70, 1H, H1
a) ； 3.82-3.93(m, 2H, H1b, H6)； 4.59-4.71(m, 2H,
H8, H5) ； 5.15(s, 2H, -CH2-O)； 7.79(d, J=7.57,
1H)； 7.95-8.01(m, 3H), 8.43-8.45(m, 2H).
【００９６】実施例２０
【化３４】
【００９７】２−アミノ−１，３−ジブロモジベンゾフ
ラン（１７） ─────────────────────────
─ ２−アミノジベンゾフラン〔５９．３ｇ、０．３２４ m
ol； H. Gilman 及びS. Avakian. J. Am. Chem.Soc.,
６８，５８０（１９４６）〕のジオキサン（１．３リッ
トル）及び２Ｎ・苛性ソーダ（３４０ml）中の懸濁液を
０℃に冷却した。臭素（１０９ｇ、６８０mmol）を１時
間かけて滴下した。反応液は暗褐色に変わり、更に室温
で１時間攪拌した。溶液を５００mlの容量まで濃縮し、
塩化メチレン（２リットル）で抽出した。有機層を併せ
てMgSO4 で乾燥し、１kgのシリカゲル（塩化メチレン）
を通して濾過し、蒸発乾固し、再び１kgのシリカゲルを
通して濾過し、９８ｇ（８９％）の標記化合物を暗褐色
固体として得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 4.76(bs, 2H) ； 7.21-
7.39(m, 2H) ；7.54(d,J=7.70, 1H)； 7.54(d, J=7.39,
1H)； 7.93(s, 1H). FAB-MS： M/e = 339, 341, 343(M+ ).
【００９８】実施例２１
【化３５】
【００９９】１，３−ジブロモジベンゾフラン（１８） ─────────────────────────
─ １０mlのＤＭＦに溶解した亜硝酸ｔ−ブチル（０．８９
ml、７．２mmol）の溶液に５０℃で１０mlのＤＭＦに溶
解した２−アミノ−１，３−ジブロモベンゾフラン１７
（１．０ｇ、２．９mmol）の溶液を窒素の発生をともな
いながら滴下した。５０℃で１時間攪拌した後、反応液
をエーテル中に注いで希釈し、順次水および飽和NaClで
洗浄した。MgSO4 で乾燥し、濃縮して１．１ｇの赤色固
体を得た。このものを１００ｇのシリカゲル（２０％塩
化メチレン／ヘキサン）を通してフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製し、６５０mg（６８％）の標記化合物を
淡橙色固体として得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 7.37(t, J=7.69, 1H)；
7.51(t, J=7.14, 1H)；7.63(d, J=8.25, 1H)； 7.73
(d, J=1.77, 1H)， 7.88(d, J=7.57, 1H)； 7.99(s, 1
H). EI-MS ： M/e = 324, 326, 328(M+ ).
【０１００】実施例２２
【化３６】
【０１０１】３−ブロモジベンゾフラン−１−カルボン
酸（１９） ─────────────────────────
─ ２５０mlのＴＨＦに溶解した１，３−ジブロモベンゾフ
ラン１８（２．４ｇ、７．４mmol）の溶液を−７０℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液）２．２
Ｍ、４．０ml、８．８mmol）を滴下した。赤色になっ
た。この溶液を３０分間で−５０℃とし、 CO2ガスを３
０分間吹き込んだ。冷却浴を取り除き、室温で３０分間
攪拌した後、大部分のＴＨＦを蒸留除去した。反応液を
塩化メチレン（１０００ml）で希釈し、苛性ソーダ（１
Ｎ）で抽出した。水層を濃塩酸でpH３とし、塩化メチレ
ン（１０００ml）で抽出した。有機相を濃縮して２．０
ｇ（９１％）の標記化合物を黄色固体として得た。精製
せずに次に使用した。1 H-NMR (300 MHz, d6-アセトン）：δ 7.49(t, J=7.4 H
z, 1H)； 7.65(t, J=7.5Hz, 1H)； 7.75(d, J=8.1 Hz,
1H)； 8.19(d, J=2.1 Hz, 1H)； 8.24(d, J=7.6, 1H)
； 8.60(d, J=2.1 Hz, 1H). FAB-MS： M/e = 291, 293 (M+H).
【０１０２】実施例２３
【化３７】
【０１０３】（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカル
ボニルトリフェニルホスホラニリデン）メチル−３−
〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−
４−〔１−ヒドロキシメチル−３−ジベンゾフラニルカ
ルボニル〕メチル−アゼチジン−２−オン（２０） ─────────────────────────
────────── 実施例１２〜１５と同様にして、ただし３−ブロモジベ
ンゾフラン−１−カルボン酸１９を出発原料として使用
し、標記化合物を黄色泡状物としてえた。 IR (CHCl3)： 1750(β−ラクタム）； 1665(ケトン) ；
1620 cm-1（イリド）．
【０１０４】実施例２４
【化３８】
【０１０５】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−2 −（１−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート（２１） ─────────────────────────
────────── 実施例１６と同様にして、１．０４ｇ（１．３mmol）の
イリド２０を環化して、０．７０ｇ（９９％）の標記化
合物を黄色油状物としてえた。 IR (CHCl3)： 1780(β−ラクタム），1740（カーボネー
ト）； 1720 cm-1（エステル）．1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 1.47(d, J=6.28 Hz, 3
H, -CH3) ； 3.25-3.37(m, 2H, H1a,b)； 3.41(dd, J=
2.7, 8.3, 1H, H6) ； 4.28(dt, J=2.7, 9.47, 1H,H
5)； 4.56-4.73(m, 4H, C=C-CH2-) ； 5.01(d, J=6.05,
2H, Ar-CH2-O)； 5.10-5.38(m, 5H, H8, CH2=C-) ；
5.77-5.93(m, 2H, C=CH-)； 7.33(t, J=7.5, 1H) ； 7.
45(t, J= 7.3, 1H)； 7.49(s, 1H)； 7.55(d,J=8.1, 1
H) ； 7.85-7.89(m, 2H).
【０１０６】実施例２５
【化３９】
【０１０７】３−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）−ジベンゾチオフェン（２２） ─────────────────────────
────────── 実施例２０〜２２、１２及び１３と同様にして、２−ア
ミノジベンゾチオフェン〔R. K. Brown 他、 J. Am. Ch
em．Soc., ７０，１７４８（１９４８）〕を標記化合物
に変換して、黄色固体を得た。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 0.19(s, 6H)； 1.01(s,
9H)； 4.91(s,2H)； 7.4-7.5(m, 2H) ； 7.60(s, 1
H)； 7.80-7.85(m, 1H) ； 8.0-8.1(m,1H) ； 8.13(d,
J=1.8 Hz, 1H). FAB-MS： M/e = 406, 408 (M+ ).
【０１０８】実施例２６
【化４０】
【０１０９】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート（２３） ─────────────────────────
────────── 実施例１４〜１６と同様にして、ただし３−ブーモ−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−ジベン
ゾチオフェン２２を出発原料として使用し、標記化合物
を黄色泡状物としてえた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 1.48(d, J=6.41 Hz, CH
3)； 3.25-3.45(m, 2H,H1) ； 3.43(dd, J=2.8, 8.4 Hz
1H, H6)； 4.31(dt, J=2.8, 9.3 Hz, 1H, H5)； 4.55
-4.75(m, 4H, -OCH2C=C) ； 4.93(d, J=5.7 Hz, 2H, Ar
-CH2-O)； 5.1-5.4(m, 5H, H8, -C=CH2) ； 5.75-6.0
(m, 2H, -CH=C) ； 7.4-7.5(m, 3H) ； 7.8-7.9(m, 1H)
； 8.05-8.15(m, 2H). IR (CHCl3)： 1780(β−ラクタム）； 1745（カーボネ
ート）； 1720 cm-1（エステル）． UV (CH3CN)：λmax = 325 nm (ε= 11,600).
【０１１０】実施例２７
【化４１】
【０１１１】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒド
ロキシメチル−９−オキソ−３−ジベンゾチエニル）−
６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（２４）及びアリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒド
ロキシメチル−９，９−ジオキソ−３−ジベンゾチエニ
ル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（２５） ─────────────────────────
────────── ５mlの塩化メチレン及び２．５mlの０．５Ｍ重炭酸ナト
リウム水溶液に溶解したカルバペネム２３（２７２．４
mg、０．５１０mmol）の溶液を０℃に冷却し、９９％ｍ
−クロロ過安息香酸（１１５mg、０．６７mmol、１．３
当量）を一度に加えた。２相反応混合液を３０分間激し
く攪拌してから、５％ Na2S2O3水溶液で反応を停止し、
ヨード澱粉テストが陰性になるまで攪拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄した。MgSO4 で乾
燥、濃縮して黄色油状物を得た。このものを３０ｇのシ
リカゲル（EtOAc)を通してフラッシュクロマトグラフィ
ーし、２０３mg（７２％）の黄色油状のスルフォキシド
２４、及び極性の少ないスルフォンと未反応の出発原料
との混合物を得た。後者を更にシリカゲル調製ＴＬＣ
（１：１EtOAc ／ヘキサン）により分離し２７mg（９．
４％）のスルフォン２５と８．５mg（３．０％）の回収
原料を得た。スルフォキシド２４ 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 1.49(d, J=6.29 Hz, 3
H, CH3)； 3.20-3.45(m,2H, H1) ； 3.46(dd, J=2.9,
8.3 Hz, 1H, H6)； 4.34(dt, J=2.9, 9.3 Hz, 1H,H5)；
4.55-4.75(m, 4H, -OCH2C=C) ； 4.87(dd, J=9.0, 13.
6 Hz, 1H, Ar-CHA -O- ) ； 5.1-5.4(m, 6H, H8, Ar-
CHB -O-, -C=CH2)； 5.75-6.0(m, 2H, -CH=C) ； 7.37
(d, J=8.2Hz, 1H) ； 7.53(t, J=7.7 Hz, 1H)； 7.62
(t, J=7.5 Hz,1H)； 7.7-7.8(m, 2H) ； 7.99(d, J=7.2
Hz, 1H).スルフォン２５ 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 1.47(d, J=6.35 Hz, 3
H, CH3)； 3.25-3.45(m,2H, H1) ； 3.47(dd, J=2.9,
8.2 Hz, 1H, H6)； 4.33(dt, J=2.9, 9.4 Hz, 1H,H5)；
4.55-4.75(m, 4H, -OCH2C=C) ； 5.07(d, J=6.29, 2H,
Ar-CH2O- )； 5.1-5.4(m, 5H, H8, -C=CH2) ； 5.75-
6.0(m, 2H, -CH=C) ； 7.52(bs, 1H) ； 7.54(d, J=7.
6, 1H) ； 7.63(t, J=7 Hz, 1H)； 7.70(s, 1H)； 7.73
(d, J=7.6 Hz, 1H)； 7.80(d, J=7.7 Hz, 1H).
【０１１２】実施例２８
【化４２】
【０１１３】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−フォ
ルミル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ（アリル
オキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート（２６） ─────────────────────────
────────── ７mlの塩化メチレンに溶解したアルコール２１（２７
１．９mg、０．５２５mmol）の溶液にＮ−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキサイド（９０．７mg、０．７８８mmol）
及び粉砕した３Åモレキュラーシーブ（４５mg）を加え
た。反応混合液を室温で１０分間攪拌し、テトラ−ｎ−
プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（１８．４mg、
０．０５３mmol）を添加した。更に２０分間後、反応液
を３０ｇのシリカゲルを通して濾過し、９：１酢酸エチ
ル／塩化メチレンで溶離した。濾液を濃縮して２２３mg
（８２％）の標記化合物を黄色泡状物としてえた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 1.50(d, J=6.41 Hz, 3
H, CH3)； 3.25-3.45(m,2H, H1) ； 3.46(dd, J=2.8,
8.3 Hz, 1H, H6)； 4.34(dt, J=2.8, 9.3 Hz, 1H,H5)；
4.55-4.75(m, 4H, -OCH2C=C) ； 5.1-5.4(m, 5H, H8,
-C=CH2) ； 5.75-6.0(m, 2H, -CH=C) ； 7.4(t, J=8Hz,
1H)； 7.55(t, J=7.5Hz, 1H)； 7.69(d,J=8 Hz, 1Hz)
； 7.93(d, J=2 Hz, 1H)；7.95(d, J=9 Hz,1H) ； 8.2
5(d, J=2Hz, 1H)； 10.57(s, IH). IR (CHCl3)： 1780(β−ラクタム）； 1745（カーボネ
ート）； 1725（エステル）1695cm-1（アルデヒド）． UV (CH3CN)：λmax = 300 nm (ε= 15,700).
【０１１４】実施例２９
【化４３】
【０１１５】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−オキ
シミノ−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート（２７） ─────────────────────────
────────── エタノール（０．８ml）及びピリジン（０．８ml）に溶
解したアルデヒド２６（７５mg、０．１４５mmol）の溶
液にヒドロキシルアミン塩酸塩（９．９mg、０．１５mm
ol）を加えた。５分後反応液を酢酸エチルで希釈し、順
次飽和NH4Cl 、飽和NaHCO3及びH2O で洗浄した。MgSO4
で乾燥、濃縮して油状物を得た。この油状物を１０ｇの
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製
し（７：３酢酸エチル／ヘキサン）、７１mg（９２％）
の標記化合物を黄色油状物としてえた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 1.49(d, J=6.25 Hz, 3
H, CH3)； 3.25-3.45(m,2H, H1) ； 3.44(dd, J=2.7,
8.5 Hz, 1H, H6)； 4.32(dt, d=2.7, 9.1 Hz, 1H,H5)；
4.5-4.8(m, 4H, -OCH2C=C) ； 5.1-5.4(m, 5H, H8, -C
=CH2) ； 5.75-6.0(m, 2H, -CH=C) ； 7.37(t, J=7.6 H
z, 1H), 7.5(t, J=7.1Hz, 1H) ； 7.64(d, J=8.2 Hz,
1H)； 7.7(s, 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H)； 7.98(s,
1H)； 8.56(s, IH)； 8.6(bs, 1H) . IR (CHCl3)： 3330(ヒドロキシル）； 1780( β−ラク
タム）； 1745 （カーボネート）； 1725cm-1（エステ
ル）. UV (CH3CN)：λmax = 297 nm (ε= 10,000).
【０１１６】実施例３０
【化４４】
【０１１７】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−シア
ノ−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート（２８） ─────────────────────────
────────── −７０℃に冷却したオキシム２７（７０mg、０．１３mm
ol）の塩化メチレン溶液にトリエチルアミン（０．０３
９ml、０．２８mmol）を加え、ついで無水トリフリック
酸（triflic anhydride)（０．０２２ml、０．１３mmo
l）を加えた。５分後赤い反応液をエチルエーテルに注
いで希釈し、その溶液を順次飽和NH4Cl 、飽和NaHCO3、
水及び塩水で洗浄した。MgSO4 で乾燥、濃縮して油状物
を得た。この油状物質を７ｇのシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し（７：３酢酸エチル／
ヘキサン）、５２．５mg（７７％）の標記化合物を黄色
泡状物としてえた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) ：δ 1.49(d, J=6.41 Hz, 3
H, CH3)； 3.25-3.45(m,2H, H1) ； 3.46(dd, J=2.9,
8.4 Hz, 1H, H6)； 4.35(dt, J=2.9, 9.2 Hz, 1H,H5)；
4.55-4.80(m, 4H, -OCH2C=C) ； 5.1-5.4(m, 5H, H8,
-C=CH2) ； 5.75-6.0(m, 2H, -CH=C), 7.4(t, J=7.6, 1
H)； 7.56(t, J=8.5 Hz, 1H)； 7.67(d, J=8.2 Hz, 1
H)； 7.71(d, J=1.7 Hz, 1H)； 7.93(d, J=7.7Hz, 1
H)； 8.18(d, J=1.7 Hz, 1H). IR (CHCl3)： 2240(ニトリル）； 1780 (β−ラクタ
ム）； 1740 （カーボネート）； 1725cm-1（エステ
ル）. UV (CH3CN)：λmax = 295 nm (ε= 17,200).
【０１１８】実施例３１
【化４５】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルフォスフォラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−（１
−カルボキシ−３−ジベンゾフラニルカルボニル）メチ
ル−アゼチジン−２−オン（２９） ─────────────────────────
────────── アセトン（２４ml）中前記アルコール２０（１．００
ｇ，１．２２mmol）の溶液を０℃に冷却し、２Ｎジョー
ンズ試薬溶液（１．８ml，３等量）を添加した。反応混
合液を０℃において４０分間撹拌し、次いでイソプロピ
ルアルコールで急冷し、Na2SO4上で乾燥した。濾過及び
蒸発を行って緑色固体を得、シリカゲル（１５％メタノ
ール−酢酸エチル、０．１％酢酸）１００ｇを通してフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．
０ｇ（９９％）を黄色泡として得た。 ＩＲ（CHCl3)：１７４５（β−ラクタム）；１７２０
（カルボネート）；１６８０（ケトン）１６１０cm
-1（イリド，カルボン酸）。
【０１１９】実施例３２
【化４６】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルフォスフォラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−（１
−カルバモイル−３−ジベンゾフラニルカルボニル）メ
チル−アゼチジン−２−オン（３０） ─────────────────────────
────────── アセトニトリル（３ml）中前記カルボン酸２９（１６９
mg，０．２０８mmol）の溶液をＴＨＦ（３ml）中に１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（５１．８mg，０．２７０mmol）及び１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５３．５mg，
０．３９５mmol）を溶解した溶液に添加した。溶液を室
温において２０分間撹拌し、次いでエタノール中アンモ
ニア溶液（６１mg／mg，１．５ml）を添加するとオレン
ジ色を呈すると共に、少量の沈殿を生じた。室温におい
て２０分間撹拌後、反応混合液を蒸発乾固すると暗黄色
固体を得、シリカゲル（７：２．５：５ 酢酸エチル：
ヘキサン：メタノール）１６ｇを通してフラッシュクロ
マトグラフィーで精製して標記化合物１１６mg（６９
％）を黄色油として得た。 ＩＲ（CHCl3)：１７４０（β−ラクタム）；１６８０
（ケトン，アミド）；１６１０cm-1（イリド）。
【０１２０】実施例３３
【化４７】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カルバモイル−３−ジベン
ゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリルエステル（３１） ─────────────────────────
────────── 実施例１６に記載したと同様の操作に従って、前記イリ
ド３０（１５４mg，０．１９mmol）を環化して標記化合
物（８３mg，８４％）を黄色泡として得た。 ＩＲ（CHCl3)：３５１０，３４００（−NH2)；１７８０
（β−ラクタム）；１７４０（カルボネート）；１７２
０（エステル）；１６８０cm-1（アミド）。 ＵＶ（アセトニトリル）：λmax ＝２９７nm（ε＝１
８，６００）。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ1.49(d,J=6.29Hz, 3H, -CH
3)；3.34-3.37(m, 2H, H1a, b)；3.44(dd, J=2.8, 8.2
4, 1H, H6) ；4.33(dt, J=2.8, 9.34,1H, H5) ；4.58-
4.75(m, 4H, C=C-CH2-)；5.11-5.39(m, 5H, H8, CH2=C
-)；5.78-5.94(m, 2H, C=-CH-)；6.17(s, 1H, NH) ；7.
40(t, J=7.6, 1H)；7.49-7.54(m, 3H)；7.60(d, J=8.2,
1H)；7.94(d, J=7.7, 1H), 8.19(s,1H).
【０１２１】実施例３４
【化４８】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カルバモイル−３−ジベン
ゾフラニル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム（３２） ─────────────────────────
────────── 実施例１９に記載したと同様の操作に従って、前記カル
バペネム３１の８３mg（０．１６mmol）を脱保護して標
記化合物３５mg（５０％）を灰白色凍結固体として得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）；１６６０
（アミド）；１６００cm-1（カルボキシレート）。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝２９７nm（ε＝２０，０００）。1 H-NMR(300MHz, 2：1 D2O ：CD3CN)：δ1.67(d, J=6.47
Hz, 3H, -CH3) ；3.52(dd, J=9.65, 16.7, 1H, H1a) ；
3.82-3.92(m, 2H, H1b, H6) ；4.57-4.71(m, 2H,H8 H5)
；7.83(t, J=7.7, 1H)；7.96(t, J=7.3, 1H)；8.07(d,
J=7.94, 1H) ；8.34(s, 1H) ；8.46(d, J=7.7, 1H)；
８．６０（ｄ， Ｊ＝１．６， １Ｈ）．
【０１２２】実施例３５
【化４９】 ３−ブロモ−１−メチルチオ−ジベンゾフラン ─────────────────────────
────────── ＴＨＦ（５３ｍｌ）中前記１，３−ジブロモジベンゾフ
ラン１８（０．５００ｇ，１．５４mmol）の溶液を−７
０℃に冷却し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．２
Ｍ，０．８４ml，１．８mmol）を滴加した。得られた赤
色溶液を３０分間放置して−５０℃に加温した。メチル
ジスルフィド（０．１６２ml，１．８４mmol）を添加
し、溶液を放置して−１０℃に加温した。２０分間撹拌
後、溶液を酢酸エチル中に注加し、１ＮのNaOH、H2O 及
びブラインで連続的に洗浄した。MgSO4 上で乾燥し、蒸
発を行って黄褐色固体を得、シリカゲル（１０％CH2Cl2
−ヘキサン）４０ｇを通してフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して標記化合物３９４mg（８７％）を白色粉
末として得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ7.86-7.88(m, 2H)；7.60
(d, J=8.24, 1H) ；7.48(t, J=7.21, 1H) ；7.3-7.4(m,
2H). FAB-MS：M/e=292, 294(M+).
【０１２３】実施例３６
【化５０】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メチルチオ−３−ジベンゾ
フラニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸アリルエステル（３４） ─────────────────────────
────────── １−メチルチオ−３−ブロモ−ジベンゾフラン３３から
出発すること以外は実施例１４及び１６に記載したと同
様の操作に従って、標記化合物を黄色泡として得た。 ＩＲ（CHCl3)：１７８０（β−ラクタム）；１７４０
（カルボネート）；１７２０（エステル）。 ＵＶ（アセトニトリル）：λmax ＝２８５（ε＝２０，
６００）。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ1.49(d, J=6.41Hz, 3H, -C
H3) ；2.61(s,3H, -SCH3)；3.31-3.35(m, 2H, H1)；3.4
3(dd, J=2.6, 8.37, 1H, H6) ；4.31(dt, J=2.4, 9.40,
1H, H5) ；4.58-4.74(m, 4H, C=C-CH2-)；5.13-5.38
(m, 5H, H8, CH2=C-)；5.78-5.94(m, 2H, C=CH-) ；7.3
2-7.38(m, 2H)；7.47(t, J=7.8, 1H)；7.62(d, J=8.1,
1H)；7.76(s, 1H) ；7.88(d, J=7.7, 1H)．
【０１２４】実施例３７
【化５１】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メチルスルフィニル−３−
ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸アリルエステル（３５）及び（５Ｒ，６Ｓ）
−２−（１−メチルスルフォニル−３−ジベンゾフラニ
ル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリ
ルエステル（３５） ─────────────────────────
────────── ０℃において、塩化メチレン（１．６ml）中に溶解した
前記カルバペネム３４（９１．４mg，０．１７１mmol）
の溶液に、炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｍ，０．
８ml）及びｍ−クロロ過安息香酸（４４．１mg，０．２
５６mmol）を添加した。反応混合物を１０分間激しく撹
拌した後、５％Na2S2O3 水溶液で急冷し、酢酸エチルで
希釈し、飽和NaHCO3、H2O 及びブラインで連続的に洗浄
した。MgSO4 上で乾燥し、さらに蒸発を行って黄色油９
６mgを得、シリカゲル（７：３酢酸エチル：ヘキサン）
１０ｇを通してフラッシュクロマトグラフィーで精製し
てスルフォキシド１５．７mg（１６％）を黄色油として
得、スルフォン６３．９mg（６８％）を黄色油として得
た。スルフォキシド３５ １Ｒ（CHCl3)：１７８０（β−ラクタム）；１７４０
（カーボネート）；１７２０cm-1（エステル）。 ＵＶ（アセトニトリル）：λmax ＝２９２nm（ε＝２
２，６００）。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ1.49(d, J=6.12Hz, 3H, CH
3)；3.33-3.49(m, 6H, H6, H1, -SCH3) ；4.34(dt, J=
2.45, 9.70, 1H, H5), 4.59-4.71(m,4H, C=C-CH2-)；5.
15-5.39(m, 4H, CH2=C-)；5.8-6.1(m, 2H, C=CH-) ；7.
43(t, J=7.4, 1H)；7.56(t, J=7.1, 1H)；7.69(d, J=8.
2, 1H)；7.94-7.97(m, 2H)；8.28(d, J=1.7, 1H).スルフォン３６ ＩＲ（CHCl3)：１７８０（β−ラクタム）；１７４０
（カーボネート）；１７２０cm-1（エステル）。 ＵＶ（アセトニトリル）：λmax ＝２９１nm（ε＝１
７，５００）。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ1.49(d, J=6.42, 3H, -C
H3) ；3.00(s, 3H,-SCH3)；3.34-3.41(m, 2H, H1a,
b)；3.44(dd, J=2.6, 8.18, 1H, H6) ；4.32(dt, J=2.
2, 7.08, 1H, H5) ；4.55-4.75(m, 4H, C=C-CH2-)；5.1
3-5.39(m, 5H, H8, CH2=C-)；5.79-5.94(m, 2H, C=CH-)
；7.40(t, J=7.7, 1H)；7.51(t, J=7.1, 1H)；7.59(d,
J=8.1, 1H)；7.84(dd, J=2.5, 1.7, 1H)；7.94(d, J=
7.7, 1H)；8.14(s, 1H) .
【０１２５】実施例３８
【化５２】 ３−ブロモ−６−ヒドロキシジベンゾフラン（３７） ─────────────────────────
────────── ３−ブロモ−６−アセチル−ジベンゾフラン（１．０
ｇ，３．４mmol；H.Gilman, et. al. , J.Amer.Chem.So
c. ,６１，２８３６，１９３９）の溶液を３５mlの酢酸
エチルに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（７１８．５m
g，４．１mmol）を添加した。混合物を４８時間還流
し、次いで５％Na 2S2O3で急冷した。混合物を酢酸エチ
ル１００ml中に注込し、NaHCO3（飽和）、H2O 及びNaCl
（飽和）で連続的に洗浄した。MgSO4 上で乾燥し、さら
に蒸発を行って黄色固体１．０６ｇを得た。この固体を
室温において２：１のＴＨＦ：メタンに溶解し、２Ｎの
NaOHを添加した。この溶液を５分間撹拌し、次いでＴＨ
Ｆの大部分を蒸発除去した。残渣を酢酸エチルで十分に
抽出し、有機層を合体し、２Ｎ HCl、H2O 及びブライ
ンで連続して洗浄した。乾燥、蒸発を行って黄色固体９
５０mgを得、シリカゲル（１０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）１００ｇを通してフラッシュクロマトグラフィーで
精製して標記化合物３０９mg（３４％）を得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) 6.96(dd, J=8.82, 2.59, 1H)；
7.28(d, J=2.62,1H) ；7.37-7.42(m, 2H)；7.49(dd, J=
1.96, J=8.8, 1H) ；7.98(d, J=2.02,1H).
【０１２６】実施例３９
【化５３】 ３−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−ジベンゾフラン（３８） ─────────────────────────
────────── 室温において、ＴＨＦ８ml中３−ブロモ−６−ヒドロキ
シジベンゾフラン（３０９mg，１．１７mmol）の溶液
に、トリエチルアミン（０．２３ml，１．６mmol）、４
−ジメチルアミノピリジン（１４mg，０．１２mmol）及
び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２２９mg，１．５mm
ol）を添加した。混合物を室温において一晩撹拌し、次
いで酢酸エチルで希釈し、NH4Cl （飽和）、H2O 及びブ
ラインで連続的に洗浄した。乾燥（MgSO4)、蒸発を行っ
て褐色固体４２１mgを得、シリカゲル（１０％EtOAc ／
ヘキサン）４０ｇを通してフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して標記化合物３８８mg（８７％）を得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ0.21(s, 6H) ；1.00(s, 9
H) ；6.96(dd, J=8.82, 2.66, 1H)；7.29(d, J=2.38, 1
H) ；7.37(s, 1H) ；7.40(s, 1H) ；7.5(dd, J=8.80,
2.2, 1H)；7.9(d, J=1.89, 1H).
【０１２７】実施例４０
【化５４】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−６−ジベンゾ
フラニル）−６−〔１Ｒ−（ヒドロキシエチル）−カル
バペン−２−エム−カルボン酸カリウム（３９） ─────────────────────────
────────── ３−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−ジベンゾフラン３８から出発すること以外は実施例１
４−１６及び１９に記載したと同様の操作に従って、標
記化合物を凍結固体として得た。 ＵＶ（H2O ）：λmax ＝３０４nm（ε１９，５００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０（β−ラクタム）；１６９０
cm-1（カルボキシレート）。1 H-NMR(300MHz, 2：1 D2O ：CD3CN)：δ1.68(d, J=4.7
0, 3H, -CH3) ；3.52(dd,J=17.09, 9.28, 1H, H1a)；3.
81-3.91(m, 2H, H6, H1b) ；4.58-4.70(m, 2H, H5, H
8)；7.38-7.42(m, 1H), 7.85-7.91(m, 4H), 8.37(s, 1
H).
【０１２８】実施例４１
【化５５】 （３Ｒ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルフォスフォラニリデン）メチル−３−（１Ｒ−フ
ルオロエチル）−４−（３−ジベンゾフラニルカルボニ
ル）メチル−アゼチジン−２−オン（４１） ─────────────────────────
────────── ＴＨＦ２．５ml中の３−ブロモジベンゾフラン（２５０
mg，１．０１mmol）の溶液にマグネシウム（３６mg，
１．５mmol）及びジブロモエタン（０．０１ml）を添加
した。混合物を短時間音波処理し、次いで室温において
１時間撹拌した。こうして調製した０．４Ｍグリニャー
ル溶液を下記のように使用した。−４０℃においてＴＨ
Ｆ（０．７ml）中（３Ｒ，４Ｒ）−１−（アリルオキシ
カルボニルトリフェニルフォスフォラニリデン）メチル
−３−（１Ｒ−フルオロエチル）−４−〔（２−ピリジ
ルチオ）カルボニル〕メチル−アゼチジン−２−オン４
０（１５０mg，０．２３mmol）に上記０．４Ｍグリニャ
ール溶液（０．０５９ml，０．２３６mmol）を添加し
た。２０分間で温度を−２０℃に上昇させ、その時点で
反応を完了させた。溶液を２５ml酢酸エチルに加えて希
釈し、飽和NH4Cl 、１Ｎ NaOH 、H2O 及びブラインで連
続的に洗浄した。乾燥（MgSO4)、蒸発を行って黄色泡を
得、シリカゲル（７；３ 酢酸エチル：ヘキサン）１５
ｇを通してフラッシュクロマトグラフィーで精製して標
記化合物１１５mg（７１％）を黄色泡として得た。 ＩＲ（CHCl3)：１７４９（β−ラクタム）；１６８０
（ケトン），１６１５cm-1（イリド）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：δ1.2
2(dd, J=18.7, 6.59, 3H, CH3)
【０１２９】実施例４２
【化５６】 （５Ｒ，６Ｒ）−２−（３−ジベンゾフラニル）−６−
（１Ｒ−フルオロエチル）−カルバペン−２−エム−カ
ルボン酸アリルエステル（４２） ─────────────────────────
────────── ｐ−キシレン９ml中の前記フォスフォラン４１（１１２
mg，０．１６mmol）及びヒドロキノン結晶数個の溶液を
１．５時間還流（１３８℃）した。反応液を蒸発させて
黄色油を得、シリカゲル（３：７ 酢酸エチル：ヘキサ
ン）１０ｇを通してフラッシュクロマトグラフィーで精
製して標記化合物４４mg（６７％）を黄色泡として得
た。 ＦＡＢ−ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ1.51(dd, J=17.67, 6.38,
3H, -CH3) ；3.3-3.4(m,2H, H1a, b)；3.42(dd, J=8.0
3, 2.65, 1H, H6)；4.34(dt, J=2.68, 9.46, 1H,H5)；
4.58-4.71(m, 2H, O-CH2-C=C) ；4.9-5.3(m, 3H, H8, C
H2=C-)；5.7-5.8(m, 1H, C=CH-) ；7.34(t, J=7.93, 1
H) ；7.4-7.6(m, 3H), 7.91(d, J=7.14, 1H) ；7.97(s,
1H).
【０１３０】実施例４３
【化５７】 （５Ｒ，６Ｒ）−２−（３−ジベンゾフラニル）−６−
（１Ｒ−フルオロエチル）−カルバペン−２−エム−カ
ルボン酸カリウム（４３） ─────────────────────────
────────── ０℃において、酢酸エチル０．９ml中の前記カルバペネ
ム４２（４４mg，０．１８mmol）の溶液に２−エチルヘ
キサン酸カリウム（酢酸エチル０．２１７ml中０．５
Ｍ，０．１０８mmol）を添加し、次いで０．５mlジクロ
ロメタン中テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パ
ラジウム（１３mg，０．０１１mmol）及びトリフェニル
フォスフィン（８．４mg，０．３２mmol）の溶液を添加
した。反応混合液を３０分間撹拌して黄色沈殿が生成さ
せ、次いでエチルエーテル４mlに滴加する。沈殿を遠心
分離によって集め、エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥
して黄色固体３１mgを得た。逆相調製用tlc(２：１ H
2O：CH3CN)で精製して標記化合物４．７mg（１０％）を
凍結固体として得た。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝２８８（ε−２３，０００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）：１６００
cm-1（カルボキシレート）。1 H-NMR(300MHz, 2：1 D2O：CD3CN)δ1.83(dd, J=6.13,
24.75, 3H,CH3)；3.51(dd, J=9.80, 16.75, 1H, H1
a)；3.89(dd, J=8.76, 16.61, 1H, H1b)；4.00-4.09(m,
1H, H6)；4.70-4.76(m, 1H, H5)；5.41-5.61(m, J=38.
3, 1H, H8)；7.77-8.44(m, ArH, 7H).
【０１３１】表Ｉ及びII 上述した操作を用いて本発明の他の化合物を製造した。
それら化合物をその同定データと共に表Ｉ及びIIに記載
する。
【表１】
【表２】
【表３】
【０１３２】表III 上述した操作を用いて本発明の他の化合物を表III に記
載するように製造することができる。
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【０１３３】実施例２８５
【化５８】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルフォスフォラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−（１
−アリルオキシカルボニル−３−ジベンゾフラニルカル
ボニル）メチル−アゼチジン−２−オン（２８５） ─────────────────────────
────────── ジメチルホルムアミド１．５ml中の前記カルボン酸２９
（１００mg，１．１２３mmol）の溶液にジイソプロピル
エチルアミン（０．０３２ml，０．１８mmol）及び臭化
アリル（０．０１６ml，０．１８mmol）を添加した。３
時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラ
インで洗浄した。乾燥（MgSO4)及び蒸発を行った後、シ
リカゲル（７：３ EtOAc ／ヘキサン）１０ｇを通して
フラッシュクロマトグラフィーにかけて標識化合物４
９．８mg（４７％）を得た。 ＩＲ（CHCl3)：１７４０（β−ラクタム，カルボネー
ト）；１６８５（ケトン），１６１０cm-1（イリド）。
【０１３４】実施例２８６
【化５９】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルバモイル
−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸アリルエステル（２８６） ─────────────────────────
────────── 実施例１６に記載したと同様の操作に従って、前記イリ
ド２８５の６２mg（０．１５１mmol）を環化して標記化
合物６２mg（７２％）を黄色油として得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ1.50(d, J=6.3Hz, 3H, C
H3), 3.26-3.46(ABX, 2H,H1), 3.45(dd, J=2.8, 8.3Hz,
1H, H6), 4.32(ddd, J=2.8, 9.2, 9.6Hz,1H, H5), 4.5
5-4.75(m, 4H, O-CH2C=C), 5.92-5.98(m, 2H, O-CH2C=
C), 5.1-5.6(m, 7H, H8, -C=CH2), 5.75-6.20(m, 3H, -
CH=C), 7.38(t, J=7.4Hz, 1H), 7.51(t, J=7.8Hz, 1H),
7.68(d, J=8.2Hz, 1H), 7.92(d, J=7.7Hz, 1H), 8.09
(d, J=2.0Hz,1H), 8.19(d, J=1.8Hz, 1H)． ＩＲ（CHCl3)：１７８０（β−ラクタム），１７４０
（カルボネート），１７２０-1（エステル）。 ＵＶ（CH3CN)：λmax ＝２９７nm（ε＝１７，００
０）。
【０１３５】実施例２８７
【化６０】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（カリウム−アルコキシカ
ルボニル）−３−ジベンゾフラニル〕−６−（１Ｒ−ヒ
ドロキシエチル）カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸カリウム（２８７） ─────────────────────────
────────── 室温において、塩化メチレン１ml及び酢酸エチル０．２
５ml中の前記カルバペネム２８６（４５mg，０．０９３
mmol）の溶液に、酢酸エチル中−エチルヘキサン酸カリ
ウム溶液（０．５Ｍ，０．３７ml）、塩化メチレン中２
−エチルヘキサン酸溶液（１．０Ｍ，０．０９３ml），
トリフェニルフォスフィン（７．３mg，０．０２８mmo
l）、及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パ
ラジウム（１０．７mg，０．００９３mmol）を順次添加
した。反応混合物を室温において１時間撹拌し、沈殿を
生成させた。反応混合物を冷エチルエーテルを含む遠心
管中にピペットで入れ、遠心分離により固体を分離し、
追加のエチルエーテルで２度洗浄した。真空乾燥後、固
体を逆相調製用ＴＬＣ（９：１ H2O／CH3CN ，次いで
６：１ H2O／CH3CN ）で精製して標記化合物１２．３mg
（２７％）をふわふわした白色凍結固体として得た。化
合物２８７は表Ｉ中にも実施例５５として掲げられてい
る。1 H-NMR(300MHz, 2：1 D2O ／CD3CN)：δ1.43(d, J=6.5H
z, 3H, CH3), 3.29(dd,J=9.8, 17Hz, 1H, H1a), 3.58-
3.72(m, 2H, H1b, H6), 4.32-4.52(m, 2H, H5, H8), 7.
52(dd, J=7.4, 7.6Hz, 1H), 7.65(dd, J=7.4, 8.1Hz, 1
H), 7.77(d, J=8.1Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 8.15(d, J=
7.6Hz, 1H), 8.20(s, 1H)． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）；１５９０
cm-1（カルボキシレート）。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝２９７nm（ε＝１７，０００）。
【０１３６】実施例２８８
【化６１】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシメチル−７−ジ
ベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸アリルエステル（２８８） ─────────────────────────
────────── ７−ブロモジベンゾフラン３−カルボン酸から出発する
こと以外は実施例１２−１６に記載したと同様の操作に
従って、標記化合物を黄色泡として得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ1.48(d, J=6.4Hz, 3H, C
H3), 3.20-3.44(ABX, 2H,H1), 3.43(dd, J=2.8, 8.5Hz,
1H, H6), 4.23(ddd, J=2.8, 9.2, 9.6, 1H, H5),4.56-
4.78(m, 4H, -OCH2C=C), 4.82(s, 2H, ArCH2O-), 5.1-
5.4(m, 5H, H8, -C=CH2), 5.75-6.00(m, 2H, -CH=C),
7.32(dd, J=1.5, 8.1Hz, 1H), 7.45(dd, J=1.7, 8.5Hz,
1H), 7.52(d, J=8.5Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.87(d, J
=8.1Hz, 1H),7.93(s, 1H)． ＩＲ（CHCl3)：１７７５（β−ラクタム），１７４０
（カルボネート），１７２５cm-1（エステル）。 ＵＶ（CH3CN)：λmax ＝３２０nm（ε＝１２，４０
０），３０３nm（ε＝１３，６００）。
【０１３７】実施例２８９
【化６２】 ジベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（２８９） ─────────────────────────
────────── ＴＨＦ１００ml中２−ブロモジベンゾチオフェン（６．
６１６ｇ，２５．１４mmol；H.Gilman and R.K.Ingham,
J.Am.Chem.Soc.,７５，３８４３，１９５３）及びマグ
ネシウム片（０．７３４ｇ，３０．２mmol）の混合物に
１，２−ジブロモエタン（０．１０ml）を添加し、反応
混合液を超音波浴中で短時間音波処理してグリニャール
形成を開始する。室温において１時間撹拌後、黄色の反
応混合物を−５０℃に冷却し、溶液を二酸化炭素で２０
分間バブリングした。この間に黄色はあせ、若干の沈殿
が堆積した。反応混合液を室温になるまで放置すると殆
ど無色の溶液になった。反応混合液を１ＮのHCl で酸性
化し、ＴＨＦの大部分を真空蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルで抽出し、得られた有機懸濁液を水及びブラインで
洗浄し、トルエンで希釈し、さらに真空蒸発させて粗カ
ルボン酸５．５６ｇを得た。粗生成物をＴＨＦ１００ml
中に懸濁し、過剰のエーテル性ジアゾメタンを添加して
黄色溶液を得た。酢酸少量を添加して過剰のジアゾメタ
ンを消費し、真空蒸発させて粗メチルエチル６．０６ｇ
を得た。シリカゲル（３：２ CH2Cl2／ヘキサン）５０
０ｇを通してフラッシュクロマトグラフィーにかけて標
記化合物４．６０ｇ（７６％）を白色固体として得た。
mp１２７−１２９℃。 1H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ3.96(s, 3H, OCH3), 7.44-
7.54(m, 2H), 7.83-7.92(m, 1H), 8.10(dd, J=1.6, 8.2
Hz, 1H), 8.18(d, J=8.1Hz), 8.15-8.22(m,1H),8.55(d,
J=1.6Hz, 1H). FAB-MS：m/e=243(M+H).
【０１３８】実施例２９０
【化６３】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルフォスフォラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔２
−（ヒドロキシメチル）−６−ジベンゾチエニルカルボ
ニル）メチル−アゼチジン−２−オン（２９０） ─────────────────────────
────────── ジベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルから出発す
ること以外は実施例１０−１５に記載したと同様の操作
に従って、標記化合物を黄色泡として得た。 ＩＲ（CHCl3)：３４５０（ヒドロキシル），１７４５
（β−ラクタム），１６８０（ケトン）１６１０cm
-1（イリド）。
【０１３９】実施例２９１
【化６４】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−６−ジ
ベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）メチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸アリルエステル（２９１） ─────────────────────────
────────── 実施例１６に記載したと同様の操作に従って、前記イリ
ド２９０の２．３９６ｇ（２．９５２mmol）を環化して
標記カルバペネム１．３３７ｇ（８５％）を黄色泡とし
て得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ1.45(d, J=6.3Hz, 3H, C
H3), 3.25-3.45(m, 2H, H1), 3.44(dd, J=2.8, 8.4Hz,
1H, H6), 4.32(ddd, J=2.8, 9.3, 9.5Hz, 1H, H5),4.55
-4.80(m, 4H, -OCH2C=C), 4.84(s, 2H, ArCH2O-), 5.1-
5.4(m,5H, H8, -C=CH2), 5.75-6.0(m, 2H, -CH=C), 7.4
(d, J=8.3, 2H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H),7.86(s, 1H),
8.07(d, J=8.1Hz, 1H), 8.13(s, 1H)． ＩＲ（CHCl3)：１７８０（β−ラクタム），１７４５
（カルボネート）；１７２５-1（エステル）。 ＵＶ（CH3CN)：λmax ＝３１６nm（ε＝９．２００），
２９２nm（ε＝１２，０００）、２３９nm（ε＝３２，
０００）。
【０１４０】実施例２９２
【化６５】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−９−オ
キソ−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸アリルエステル（２９２Ａ）及び（５
Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−９，９−ジ
オキソ−６−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２
−エム−カルボン酸アリルエステル（２９２Ｂ） ─────────────────────────
────────── 前記カルバペネム２９１（１．５０９ｇ，２．８２７mm
ol）から出発すること以外は実施例２７に記載したと同
様の操作に従って、スルフォキシド２９２Ａ（８０３．
４mg，５２％）及びスルフォン２９２Ｂ（１１９．２m
g，７．５％）を製造した。スルフォキシド２９２Ａ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ1.45(d, J=6.4Hz, 3H, C
H3), 3.1-3.4(m, 2H, H1),3.4-3.5(m, 1H, H6), 4.29(b
r t, J=9.4Hz, 1H, H5), 4.50-4.75(m, 6H, -OCH
2C=C, -OCH2Ar), 5.1-5.4(m, 5H, H8, -C=CH2), 5.75-
6.00(m, 2H, -CH=C), 7.3-7.5(m, 2H), 7.59(dd, J=2.
4, 7.9Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.75-7.90(m, 2H).スルフォン２９２Ｂ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ1.47(d, J=6.2Hz, 3H, C
H3), 3.21(dd, J=10, 18.2Hz, 1H, H1), 3.35(dd, J=9.
0, 18.2Hz, 1H, H1), 3.47(dd, J=2.8, 8.1Hz, 1H,H6),
4.32(ddd, J=2.8, 9.0, 10Hz, 1H, H5), 4.55-4.75(m,
4H, -OCH2C=C), 4.73(bs, 2H, -OCH2Ar), 5.1-5.4(m,
5H, H8, -C=CH2), 5.75-6.00(m, 2H, -CH=C), 7.40(d,
J=7.9Hz, 1H), 7.57(d, J=8.1Hz, 1H), 7.67(d, J=7.9H
z, 1H), 7.7-7.8(m, 3H).
【０１４１】実施例２９３
【化６６】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ホルミル−９，９−ジオキ
ソ−６−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸アリルエステル（２９３） ─────────────────────────
────────── CH2Cl2中の塩化オキサリルの溶液（２．０Ｍ，０．０９
５ml）をCH2Cl2１mlで希釈し、−７０℃に冷却した。CH
2Cl2中ジメチルスルフォキシドの溶液（２．０Ｍ，０．
１３０ml）を添加し、５分後にCH2Cl2（０．７５ml）中
前記カルバペネム２９２Ｂ（９５．７mg，０．１６９mm
ol）の溶液を添加した。さらに１０分後、トリエチルア
ミン（０．０６０ml，０．４２mmol）を添加し、反応混
合物を放置して１５分間で−２５℃まで暖めた。反応混
合物を飽和NaHCO3で加水分解し、次いで酢酸エチルで希
釈し、飽和NaHCO3、飽和NH4Cl 、水及びブラインで連続
的に洗浄した。乾燥（MgSO4)、蒸発後、シリカゲル
（３：２ EtOAc／ヘキサン）１０ｇを通してフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ所望のアルデヒド６０．５mg
（６３％）を黄色泡として得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ：δ1.48(d, J=6.47Hz, 3H, CH
3), 3.24(dd, J=10, 18.2Hz, 1H, H1), 3.37(dd, J=8.
9, 18.2Hz, 1H, H1), 3.48(dd, J=3.0, 8.2Hz,1H,H6),
4.35(ddd, J=3.0, 8.9, 10Hz, 1H, H5), 4.55-4.80(m,
4H, -OCH2C=C), 5.1-5.4(m, 5H, H8, -C=CH2), 5.75-6.
00(m, 2H, -CH=C), 7.53(dd, J=1.4, 8.0Hz, 1H), 7.83
(d, J=8.0Hz, 1H), 7.9(s, 1H), 7.91(d, 1H, partiall
y obscured), 8.15(dd, J=1.5, 7.9Hz, 1H), 8.29(s, 1
H), 10.06(s, 1H, -CHO). ＩＲ（CHCl3)：１７８５（β−ラクタム），１７４５
（カルボネート）；１７２５（エステル）１７０５
-1（エステル）。 ＵＶ（CH3CN)：λmax ＝３０６nm（ε＝２２，７０
０），２５２（ε＝１９，０００）、２２５（ε＝２
０，０００）。
【０１４２】実施例２９４
【化６７】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ホルミル−９，９−ジオキ
ソ−６−ジベンゾチエニル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリ
ウム（２９４） ─────────────────────────
────────── 実施例１９に記載したと同様の操作に従って、前記カル
バペネム２９３（３２．２ｇ，０．０５７１mmol）を脱
アリル化して標記化合物（１２．５mg，４６％）を黄色
凍結固体として得た。化合物２９４は表III中にも実施
例２６２として掲げられている。1 H-NMR(300MHz, 2：1 D2O/CD3CN)：δ1.68(d, J=6.2Hz,
3H, CH3), 3.54(dd, J=10, 17Hz, 1H, H1a), 3.84-3.9
6(m, 2H, H1b, H6), 4.55-4.66(m, 1H, H8), 4.72(br
t, J=10Hz, 1H, H5), 8.07(d, J=8.2Hz, 1H), 8.28(d,
J=8.2Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.62(d, J=8Hz, 1H), 8.6
7(d, J=8Hz, 1H), 8.80(s, 1H), 10.43(s,1H, CHO) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０（β−ラクタム）；１７００
（アルデヒド），１６００cm-1（カルボキシレート）。 ＵＶ（H2O)；λmax ＝３０８nm（ε＝２５，７００）。
【０１４３】実施例２９５
【化６８】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノ−９，９−ジオキソ
−６−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−アリルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸アリルエステル（２９５） ─────────────────────────
────────── 実施例２９及び３０に記載したと同様の操作に従って、
前記アルデヒド２９３を全体収率３６％で標記化合物に
転換した。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ；δ1.48(d, J=6.3Hz, 3H, C
H3), 3.30(ABX, JAB=18.2Hz, JAX=8.9, J BX=10,ΔAB=3
4.5, 2H, H1), 3.47(dd, J=2.9,8.2Hz, 1H, H6),4.35(d
dd, J=2.9, 9.0, 9.8Hz, 1H, H5), 4.45-4.80(m, 4H, -
OCH2C=C), 5.1-5.4(m, 5H, H8, -C=CH2), 5.75-6.00(m,
2H, -CH=C), 7.54(dd, J=1.5, 8.2Hz, 1H), 7.83(d, J
=8.1Hz, 1H), 7.84-7.98(m, 3H), 8.07(s, 1H). ＩＲ（CHCl3)：２２４０（ニトリル），１７８５（β−
ラクタム），１７４５（カルボネート）；１７３０cm-1
（エステル）。 ＵＶ（CH3CN)：λmax ＝２９５nm（ε＝２３，００
０），２５０nm（ε＝３０，０００）。
【０１４４】実施例２９６
【化６９】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ホルミル−６−ジベンゾチ
エニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
アリルエステル（２９５） ─────────────────────────
────────── 実施例２８に記載したと同様の操作に従って、前記アル
コール２９１（１５４mg，０．２８９mmol）を酸化して
アルデヒド２９６（１２２mg，７９％）を褐色泡として
得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ；δ1.50(d, J=6.4Hz, 3H, C
H3), 3.25-3.50(m, 2H, H1), 3.45(dd, J=2.8, 8.3Hz,
1H, H6), 4.34(ddd, J=2.8, 9.2, 9.6Hz, 1H, H5),4.55
-4.80(m, 4H, -OCH2C=C), 5.1-5.4(m, 5H, H8, -C=C
H2), 5.75-6.00(m, 2H, -CH=C), 7.53(dd, J=1.7, 8.4H
z, 1H), 7.86(d, J=8.4Hz, 1H), 7.96(dd, J=1.4, 8.2H
z, 1H), 8.22(d, J=8.2Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.35(s,
1H), 10.1(s,1H, -CHO).
【０１４５】実施例２９７
【化７０】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（１−ヒドロキシエチル）
−６−ジベンゾチエニル〕−６−〔１Ｒ−（アリルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸アリルエステル（２９７５） ─────────────────────────
────────── ＴＨＦ中前記アルデヒド２９６（１２２mg，０．２３０
mmol）の溶液を−７０℃に冷却し、ブチルエーテル中臭
化メチルマグネシウムの溶液（１．０Ｍ，０．２４０m
l，１．０５等量）を滴加した。２０分後、ＴＨＦ中酢
酸溶液（２．０Ｍ，０．１２０ml）を添加して反応液を
急冷した。反応混合物を飽和NH4Cl で加水分解し、酢酸
エチルで希釈し、飽和NH4Cl 、水及びブラインで連続的
に洗浄した。乾燥（MgSO4)、蒸発して黄色油を得、シリ
カゲル（７：３ EtOAc／ヘキサン）上、調製用ＴＬＣで
分離して標記化合物２９７の５８．０mg（４６％）を
得、未反応原料２０．０mg（１６％）を戻した。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) ；δ1.49(d, J=6.3Hz, 3H, C
H3), 1.55(d, J=6.4Hz, 3H, CH3), 3.25-3.45(m, 2H, H
1), 3.44(dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H, H6), 4.31(ddd,J=2.
8, 9.2, 9.6Hz, 1H, H5), 4.55-4.75(m, 4H, -OCH2C=
C), 5.0-5.1(m, 1H, ArCH-O), 5.1-5.4(m, 5H, H8, -C=
CH2), 5.75-6.00(m, 2H, -CH=C), 7.35-7.40(m, 2H),
7.78(d, J=8.4Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 8.05(d, J=8.2H
z, 1H), 8.11(d,J=1.7Hz, 1H).
【０１４６】実施例２９８
【化７１】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−〔２−（１−ヒドロキシエチ
ル）−９−オキソ−６−ジベンゾチエニル〕−６−〔１
Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート（２９８） ─────────────────────────
────────── 実施例２７に記載したのと同様な方法で、カルバペネム
２９７（５８・０mg、０．１０６mmol) を酸化し少量の
対応するスルホンと共にスルホキシド２９８（３８．６
mg、６５％）を得た。単離は行わなかった。1 H-NMR(300MHz, CDCl3): δ1.47(d, J=6.4Hz, 6H, C
H3) 、3.15-3.40(m, 2H,H1)、3.4-3.5(m, 2H, H6)、4.3
2(ddd, J=2.8 、9.3 、9.5Hz, 1H, H5)、4.55-4.75(m,
4H, -OCH2C=C)、4.85-4.95(m, 1H, ArCHO-)、5.1-5.4
(m, 5H, 8H, -C=CH2)、5.75-6.00(m, 2H, -CH=C) 、7.3
5-7.45(m, 1H)、7.53(d, J=8.0Hz, 1H)、7.6-7.7(m, 1
H)、7.74(s, 1H) 、7.85-7.95(m, 2H)。
【０１４７】実施例２９９
【化７２】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−アセチル−９−オ
キソ−６−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（アリル
オキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート（２９９） ─────────────────────────
────────── 実施例２９３に記載したのと同様な方法で、カルバペネ
ム２９８（３８．６mg、０．０６８５mmol) を酸化し黄
色油状物として標記化合物（２６．１mg、６８％）を得
た1 H-NMR(300MHz, CDCl3): δ1.48(d, J=6.2Hz, 3H, C
H3) 、2.66(s, 3H, -COCH3) 、3.18-3.43(m, 2H, H1)、
3.47(dd, J=2.8、8.2Hz, 1H, H6)、4.34(dt, J=2.8、9.
4Hz, 1H, H5)、4.55-4.75(m, 2H, -OCH2C=C)、5.1-5.4
(m, 5H, H8, -C=CH2)、5.75-6.00(m, 2H, -CH=C) 、7.4
5-7.55(m, 1H)、7.8-7.9(m, 2H)、7.99(d,J=8.1Hz, 1
H)、8.20(d, J=7.3Hz, 1H)、8.53(s, 1H)。 IR(CHCl3) : 1785（β−ラクタム）、1745（カーボネー
ト）、1725（エステル）、1690cm-1（ケトン）。 UV(CH3CN) : λmax ＝350 nm（ε＝20,000) 、264(ε＝
19,400) 、231(ε＝18,500) 。
【０１４８】実施例３００
【化７３】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−カルバモイル−６
−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（３００） ─────────────────────────
────────── イリド２９０を出発物質とする以外、実施例３１−３３
に記載したのと同様な方法で、淡黄色泡状物として標記
カルバペネム３００を得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3): δ1.49(d, J=6.3Hz, 3H, C
H3) 、3.23-3.46(m, 2H,H1)、3.47(dd, J=2.9、8.4Hz,
1H, H6)、4.33(ddd, J=2.9 、9.1, 9.6Hz, 1H,H5) 、4.
55-4.80(m, 4H, -OCH2C=C)、5.1-5.4(m, 5H, H8, -C=CH
2)、5.75-6.00(m, 2H, -CH=C) 、7.48(dd, J=1.7, 8.4H
z, 1H)、7.80(d, J=8.3Hz, 1H)、7.83(dd, J=1.4, 8.3H
z, 1H)、8.09(d, J=8.3Hz, 1H)、8.14(d,J=1.5Hz, 1
H)、8.23(d, J=1.4Hz, 1H)。 IR(CHCl3) : 3530、3420(NH)、1780（β−ラクタム）、
1745（カーボネート）、1725（エステル）、1680cm
-1（アミド）。 UV(CH3CN) : λmax ＝298 nm（ε＝17,800) 、278(ε＝
19,600) 、244(ε＝25,400) 。
【０１４９】実施例３０１
【化７４】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−カルバモイル−９
−オキソ−６−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（３０１） ─────────────────────────
────────── 実施例２７に記載したのと同様な方法で、カルバペネム
３００の１３８mg（０．２５２mmol) を酸化し黄色固形
物として標記カルホキシド６８．７mg（４８％）を、少
量の対応するスルホンとともに得た。単離は行わなかっ
た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3): δ1.47(d, J=6.4Hz, 3H, C
H3) 、3.22(dd, J=10 、18Hz, 1H, H1) 、3.39(dd, J=
8.6、18Hz, 1H, H1) 、3.45-3.55(m, 1H, H6)、4.33(br
t, J=9Hz, 1H, H5) 、4.55-4.80(m, 4H, -OCH2C=C)、
5.1-5.4(m, 5H, H8,-C=CH2)、5.75-6.00(m, 2H, -CH=C)
、7.4-7.5(m, 1H)、7.70(dd, J=2.9, 8.1Hz, 1H)、7.7
7(d, J=9.0Hz, 1H)、7.92(d, J=8.1Hz, 1H)、7.96-8.06
(m, 1H)、8.4(bs, 1H) 。 IR(CHCl3) : 1785（β−ラクタム）、1745（カーボネー
ト）、1725（エステル）、1680cm-1（アミド）。 UV(CH3CN) : λmax ＝298 nm（ε＝13,900) 、258(ε＝
16,500) 、237(ε＝16,200) 。
【０１５０】実施例３０２
【化７５】 カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−カルバモイル−９
−オキソ−６−ジベンゾチエニル）−６−（１Ｒ−ヒド
ロキシルエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート（３０２） ─────────────────────────
────────── 実施例１９に記載したのと同様な方法で、カルバペネム
３０１（４７．０mg、０．０８３５mmol) を脱アリル化
し、黄色凍結乾燥固形物として標記化合物（１７．４m
g、４４％）を得た。化合物３０２も表III に挙げてあ
るが、これは実施例２１７と表示してある。1 H-NMR(300MHz, 2:1 D2O/CD3CN) : δ1.68(d, J=6.4Hz,
3H, CH3) 、3.53(dd,J=10 、17Hz, 1H, H1a)、3.80-3.
96(m, 2H, H1b, H6) 、4.55-4.65(m, 1H, H8)、4.7(dd,
J=2.8 、9.5Hz, 1H, H5)、7.99(dd, J=1.5, 8.1Hz, 1
H)、8.37(d, J=8.1Hz, 1H)、8.39(s, 1H) 、8.47(d, J=
8.2Hz, 1H)、8.53(dd, J=1.5, 8.2Hz, 1H)、8.8(d, J=
1.5Hz, 1H) 。 IR(KBr) : 1760（β−ラクタム）、1680（アミド) 、16
00cm-1（カルボキシレート) 。 UV(H2O) : λmax ＝301 nm（ε＝14,200) 、255(ε＝1
3,900) 。
【０１５１】実施例３０３
【化７６】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノ−９−オキ
ソ−６−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート（３０３） ─────────────────────────
────────── CH2Cl2 １．２ml中アミド３０１（６８．７mg、０．１
２２mmol) 溶液を−７０cmに冷却し、トリエチルアミン
（０．０３７ml、０．２７mmol) 、つづいてトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物（０．０２３ml、０．１３mm
ol) を加えた。オレンジ色の反応混合物を３０分間−４
０℃に温めた後、飽和ＮａＨＣＯ3 で加水分解し酢酸エ
チルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 、飽和ＮＨ4 Ｃｌ、水
及びブラインの順に洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、
蒸発させると油状物を得るが、これをシリカゲル上の分
取用ＴＬＣ（ＥｔＡＯｃ）で分離し黄色泡状物として標
記化合物１３．５mg（２０％）及び未反応出発物質１
４．３mg（２１％）を得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3): δ1.48(d, J=6.35Hz, 3H, CH
3)、3.18-3.44(m, 2H,H1)、3.47(dd, J=2.9，8.3Hz, 1
H, H6)、4.35(ddd, J=2.9, 9.2, 9.6Hz, 1H, H5)、4.56
-4.76(m, 4H, -OCH2C=C)、5.1-5.4(m, 5H, H8, -C=C
H2)、5.75-6.00(m,2H, -CH=C) 、7.48-7.56(m, 1H)、7.
85-7.92(m, 3H)、8.01(d, J=8.0Hz, 1H)、8.25(s, 1H)
。 IR(CHCl3) : 2240（ニトリル）、1785（β−ラクタ
ム）、1745（カーボネート）、1725cm-1（エステル）。
【０１５２】実施例３０４
【化７７】 １−ホルミル−３−ブロモジベンゾフラン ──────────────────── 窒素化−７８℃で無水ＴＨＦ（２５０ml）中１，３−ジ
ブロモベンゾフラン１８（１０ｇ、３０．９mmol) の攪
拌溶液に、ヘキサン溶液（１３．６ml、３３．９mmol)
中２．５Ｍブチルリチウムを加えた。得られた赤色溶液
を−５０℃に温め、無水ＤＭＦ（２．６ml、３３．９mm
ol) を滴下して加える前に１０分間静置した。得られた
赤さび色の溶液を更に−５０〜−４０℃で２０分間攪拌
した後、飽和アンモニウムクロリド溶液（２５ml）で反
応を停止させた。ＴＨＦを真空除去し、残留物を酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）中に溶解し、水、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液、水及びブラインの順に洗浄した。その後、
有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ノライト（Nori
te) で脱色した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。
残留物をエーテル／ヘキサンと共に摩砕し、ジベンゾフ
ラン３０４の淡黄色フレーク４．０ｇを得た。母液をク
ロマトグラフで処理し（シリカゲル、ヘキサン中３０％
ＥｔＡＯｃ）、更にジベンゾフラン３０４を２．１ｇ得
た（全収率：７３％）。1 H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.42(t, J=7.5Hz, 1H)、7.
55(t, J=7.3Hz, 1H)、7.65(d, J=7.9Hz, 1H)、7.92(d,
J=7.7Hz, 1H)、8.02(d, J=1.6Hz, 1H)、8.25(d, J=1.9H
z, 1H)、 10.51ppm(s, 1H)。
【０１５３】実施例３０５
【化７８】 １−ホルミル−３−（トリメチルスタンニル）ジベンゾ
フラン（３０５） ─────────────────────────
────────── トルエン（９１ml）中ジベンゾフラン３０４（５ｇ、１
８．２mmol) の攪拌溶液に、ヘキサンメチルジチン
（３．９ml、２０mmol) 、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（１．０５ｇ、５mol ％）
及びトリフェニルホスフィン（０．２７６ｇ、５mol
％）を加えた。窒素を溶液に５分間吹き込み、反応溶液
を窒素雰囲気下１５分間加熱還流した。反応混合物をエ
ーテル中に注ぎ込み、有機溶液を水（３回）その後ブラ
イン（２回）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し真空下濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2 Ｃｌ2 中５％Ｅｔ
ＯＡｃ）で処理し、結晶化し白色固形物としてスタンナ
ン３０５を４．３ｇ（６６％収率）得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3): δ0.40(s, 9H),、7.40(t, J=
6.3Hz, 1H)、7.52(t,J=6.3Hz, 1H)、7.68(d, J=6.1Hz,
1H)、8.00(m, 2H) 、8.19(s, 1H) 、10.62ppm(s, 1H)
。
【０１５４】実施例３０６
【化７９】 １−カルボキシ−３−（トリメチルスタンニル）ジベン
ゾフラン（３０６） ─────────────────────────
────────── 無水ピリジン（３５ml）中テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムペルマンガネート（５．１ｇ、１４．０mmol) をカ
ニューレニードルを介して、窒素雰囲気下０℃で無水ピ
リジン（３５ml）中スタンナン３０５の溶液（５．０
ｇ、１４．０mmol) 中に移した。反応物を３０分間攪拌
した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液（５０ml）を加え反
応を停止した。混合物をエーテルに注ぎ入れ、層を分離
した。有機層を２ＮＨＣｌ水溶液（１００mlで６回）、
水（２回）及びブライン（２回）で洗浄した。溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し真空下で濃縮し白色固
形物としてスタンナン３０６を４．８ｇ（９２％収率）
得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3): δ0.40(s, 9H),、7.39(t, J=
8.4Hz, 1H)、7.52(t,J=8.4Hz, 1H)、7.71(d, J=8.4Hz,
1H)、8.00(d, J=7.8Hz, 1H)、8.27(s, 1H) 、8.29ppm
(s, 1H)。
【０１５５】実施例３０７
【化８０】 １−カルバモイル−３−（トリメチルスタンニル）ジベ
ンゾフラン（307) ─────────────────────────
────────── 窒素雰囲気下無水アセトニトリル（５ml）及びＴＨＦ
（５ml）中スタンナン３０６の攪拌溶液（１．１ｇ、
２．９６mmol) に、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．
１３ｇ、５．９mmol)及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（１．２ｇ、８．９mmol) を加えた。溶液
を３０分間攪拌した後、２．６Ｍエタノールアンモニア
溶液を加えた。得られた乳白色の溶液を更に３０分間攪
拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止
した。溶媒を真空除去し、残留物をエーテル（７５ml）
及びＥｔＯＡｃ（７５ml）中に溶解した。溶液を水（３
回）及びブライン（２回）で洗浄した後硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濾過した。溶液を真空下で濃縮し、残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
中３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し白色固形物としてスカン
ナン３０７を９７９mg（８８％収率）得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3): δ0.38(s, 9H),、6.10（ブロ
ード s, 1H) 、7.41(t, J=7.2Hz, 1H)、7.49(t, J=7.2H
z, 1H)、7.54-7.66(m, 2H)、7.99(d, J=7.8Hz,1H)、8.2
2(s, 1H) 、8.35ppm(s, 1H)。
【０１５６】実施例３０８
【化８１】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カル
バモイル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（ト
リメチルシリルオキシ）−エチル〕カルバペン２−エム
−３−カルボキシレート（３０８） ─────────────────────────
────────── 乾燥した１５mlフラスコに二環式β−ケトエステルＡ
（１４３mg、０．４１mmol) 及びマグネティックスタラ
ーバーを入れ、この系を窒素でパージした。水素テトラ
ヒドロフラン（２ml）を加え、Ａを溶解し反応容器をＮ
2 下−７８℃に冷却した。その後、ジイソプロピルアミ
ン（０．０６３ml、０．４５mmol) を加え、攪拌を１０
分間続けた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（０．０７５ml、０．５４mmol) を加え、更に１５分間
攪拌した。トリエチルアミン（０．０６２ml、０．４５
mmol) 、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート（０．０８７ml、０．４５mmol) を加えた。
上記反応物を２０分間攪拌する一方、オーガノスタンナ
ン３０７（１６８mg、０．４５mmol) 、トリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム（８．
５mg、０．００８２mmol) 及びトリス（２，４，６−ト
リメトキシフェニル）ホスフィン（１７．４mg、０．０
３３mmol) を秤量してガラス瓶に入れ、ガラス瓶を窒素
でパージした。上記反応時間経過した時に、Ｎ−メチル
ピロリジノン（２ml）、続いて秤量した固形物を最初の
反応混合物に加えた。その後エーテル中０．８７Ｍ塩化
亜鉛溶液（０．５２ml、０．４５mmol) を加えた。低温
浴を取り除き、なまぬるい水浴中に置き、直ちに雰囲気
温度にした。雰囲気温度に到達後、混合物を２０分間攪
拌した。その後反応を、ジエチルエーテル、酢酸エチル
及び水を含む１２５ml分離用ろうと中にフラスコの内容
物を注ぎ入れることにより反応を停止させた。有機層を
分離し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。その後混合物を濾過し、溶媒を真
空除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、６０〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）に
かけ、わずかに黄色い泡状剤としてカルバペネム３０８
を１６４mg（６７％）得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.15(s, 9H) 、1.30(d, J=
6.2Hz, 3H)、3.28(dd,J=6.4, 2.7Hz, 1H)、3.31-3.45
(m, 2H)、4.21-4.35(コンプレックス m, 2H)、5.21(AB
q, JAB=13.5Hz,ΔνAB=50.1Hz, 2H)、6.17( ブロード
シングレット, 2H) 、7.35-7.41(m, 3H)、7.48-7.54(m,
2H)、7.60(d, J=8.3Hz, 1H)、7.83(d, J=7.2Hz, 1H)、
7.97(d, J=8.8Hz, 2H)、8.09(d, J=2.0Hz, 1H)、8.18pp
m(d, J=1.9Hz, 1H) 。 IR(CHCl3) : 3510、3400、1770、1720、1675、1590、15
20cm-1。 UV(CH3CN) : λmax ＝290 nm（ε＝11,000) 、λmax ＝
250 nm（ε＝13,300)。
【０１５７】実施例３０９ カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カルバモイル−３
−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３
０９） ─────────────────────────
──────────
【化８２】 ＴＨＦ／水／ＥｔＯＨ（１．３：１：１．３）２５ml中
カルバペネム３０８（１７０mg、０．２７７mmol) の攪
拌溶液に、氷酢酸（０．００４ml、０．０７mmol) を加
えた。溶液を３５℃で７０分間加熱した後、炭酸水素カ
リウム（５５mg、０．５５mmol) 、続いて炭素上１０％
パラジウム（１７mg、１０重量％）を加えた。反応容器
を水素で充填したバルーン下に置き、この環境下で雰囲
気温度にて１時間攪拌した。反応混合物をセライトパッ
ドで濾過し、このパッドをＨＰＬＣグレード水ですすい
だ。有機層を真空除去し、残った水溶液を凍結し、０℃
で凍結乾燥した。残留物を逆相薄層クロマトグラフィー
（４：１の水：アセトニトリル）で精製し白色固形物と
してカルバペネム３０９（８０．７％収率）９９mgを得
た。この実施例はカルバペネム３２、即ち実施例３４の
生成化合物の他の合成を説明するものである。
【０１５８】実施例３１０
【化８３】 １−〔Ｎ−（カルバモイル）メチル〕カルバモイル−３
−トリメチルスタンニル−ジベンゾフラン（３１０） ─────────────────────────
────────── Ｎ2 下乾燥ＴＨＦ（７．５ml）中スタンニル酸３０６
（５００mg、１．３mmol) の攪拌溶液に、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒ
ドロクロリド（３０７mg、１．６mmol、１．２当量）及
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７０m
g、２．０mmol、１．５当量）を加えた。水性ＣＨ3 Ｃ
Ｎを加え、得られた懸濁液を溶解し、混合物を３０分間
攪拌した。その後グリシンアミドヒドロクロリド（２９
３mg、２．６mmol、２．０当量）、トリエチルアミン
（０．４６ml、３．３mmol、２．５当量）及びＤＭＦ
（１０ml）中ＤＢＵ（０．２ml、１．３mmol、１．０当
量）を加えた。２０分経過後反応混合物をＥｔＯＡｃ
（２００ml）中に注ぎ込み、水（４×２５ml）及びブラ
イン（２×２５ml）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、濾過及び真空中で濃縮した。シリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し
白色固形物として３１０を５５０mg（９６％）を得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.38(s, 9H) 、4.31(d, J=
5.6Hz, 2H)、5.47（ブロード s, 1H) 、6.27（ブロード
s, 1H) 、7.40(t, J=7.9Hz, 1H)、7.50(t, J=7.8Hz, 1
H)、7.66(d, J=8.2Hz, 1H)、8.00(d, J=7.6Hz, 1H)、8.
20(s, 1H) 、8.27-8.32(m, 2H)。 IR(CHCl3) : 3480、3430、3000、1690cm-1。
【０１５９】実施例３１１
【化８４】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛１−〔Ｎ
−（カルバモイル）メチル〕−カルバモイル−３−ジベ
ンゾフラニル｝−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキ
シ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート（311) ─────────────────────────
────────── 出発物質としてスタンナン３１０（１２５mg、０．２９
mmol) を使用する以外実施例３０８に記載したのと同様
な方法で、標記カルバペネム（１２６mg、６５％）を得
た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.15(s, 9H) 、1.30(d, J=
6.2Hz, 3H)、3.28(dd,J=6.2, 2.7Hz, 1H)、3.33-3.38
(m, 2H)、4.24-4.34(m, 4H)、5.24(ABq, J=13.5Hz, Δ
νAB=50.8Hz, 2H)、5.58（ブロード s, 1H) 、6.22（ブ
ロード s,1H) 、7.36-7.43(m, 3H)、7.52(t, J=7.2Hz,
1H)、7.74(d, J=8.2Hz, 1H)、7.83(d, J=7.7Hz, 1H)、
8.01(d, J=8.8Hz, 2H)、8.07(d, J=1.7Hz, 1H)、8.17
(d, J=1.7Hz,1H)、8.27(m, 1H) 。
【０１６０】実施例３１２
【化８５】 カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛１−〔Ｎ−（カルバモ
イル）メチル〕−カルバモイル−３−ジベンゾフラニ
ル｝−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（３１２） ─────────────────────────
────────── 実施例３０９に記載したのと同様な方法で、カルバペネ
ム３１１の４０．７mg（０．０６８mmol) を脱保護し、
凍結乾燥した固形物として標記化合物２２mg（７４％）
を得た。化合物３１２も表III に挙げてあり、実施例９
７として表示してある。1 H-NMR(300MHz, 2:1 D2O/CD3CN) 1.65(d, J=6.3Hz, 3
H)、3.52(dd, J=15, 9Hz, 1H) 、3.82-3.84(m, 2H)、4.
55(s, 2H) 、4.58-4.68(m, 2H)、7.84(t, J=7.3Hz, 1
H)、7.96(t, J=8.2Hz, 1H)、8.08(d, J=8.2Hz, 1H)、8.
35(d, J=1.6Hz, 1H)、8.47(d, J=7.3Hz, 1H)、8.60(d,
J=1.6Hz, 1H)。 UV(H2O) : λ=296nm（ε=14,000)。
【０１６１】実施例３１３
【化８６】 １−（Ｅ−プロペナル−３−イル）−３−トリメチルス
タンニル−ジベンゾフラン（３１３Ｅ）及び１−（Ｚ−
プロペナル−３−イル）−３−トリメチルスタンニル−
ジベンゾフラン（３１３Ｚ） ─────────────────────────
────────── ＣＨ3 ＣＮ（１０ml）中スタンニル−アルデヒド３０５
（２０７mg、０．５８mmol) 及び（トリフェニルホスホ
ラニリデン）アセトアルデヒド（１．０６ｇ、３．４mm
ol、６．０当量）を窒素下５時間還流して攪拌した。反
応混合物をエーテル（１７５ml）中に注ぎ入れ、飽和Ｎ
Ｈ4 Ｃｌ（２×２５ml）、水（２×２５ml）及びブライ
ン（２×２５ml）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）、
濾過及び真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（１：１のＣＨ2 Ｃｌ2 ／ヘキサン）で精
製しＥオレフィン１４３．５mg（６４．５％）、続いて
Ｚオレフィン４２mg（１９％）を得た。Ｅ−異性体（３１３Ｅ） 1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.39(s, 9H) 、7.30-7.40
(m, 2H)、7.49(d, J=7.1Hz, 1H)、7.55-7.64(m, 2H)、
7.78(d, J=16Hz, 1H) 、7.98(d, J=7.7Hz, 1H)、8.10
(s, 1H) 、9.80(d, J=7.9Hz, 1H)。 IR(CHCl3) 3060、3010、1675、1460cm-1。Ｚ−異性体（３１３Ｚ） 1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.38(s, 9H) 、6.39(dd, J
=15, 8Hz, 1H) 、7.28-7.42(m, 2H)、7.49(t, J=7.1Hz,
1H)、7.54-7.68(m, 2H)、7.98(d, J=7.0Hz, 1H)、8.02
(s, 1H) 、9.66(d, J=7.9Hz, 1H)。
【０１６２】実施例３１４
【化８７】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（Ｅ
−プロペナル−３−イル）−３−ジベンゾフラニル〕−
６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート（３１４） ─────────────────────────
────────── 出発物質としてスタンナン３１３Ｅ（１３７mg、０．３
６mmol) を使用する以外実施例３０８に記載したのと同
様な方法に従い、標記カルバペネム（１５４mg、６９
％）を得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.38(s, 9H) 、1.31(d, J=
6.2Hz, 3H)、3.28-3.28(m, 3H)、4.25-4.36(m, 2H)、5.
26(ABq, J=13.7Hz,ΔνAB=56.3Hz, 2H)、7.29(d, J=7.
7Hz, 1H)、7.38(t, J=7.9Hz, 1H)、7.45(d, J=8.7Hz, 2
H)、7.52(t, J=7.8Hz, 1H)、7.62-7.65(m, 2H)、7.70
(d, J=16Hz, 1H) 、7.85(d, J=7.7Hz, 1H)、7.98(d, J=
1.6Hz, 1H)、8.00-8.05(d, J=8.5Hz, 2H)、9.79(d, J=
7.2Hz, 1H)。 IR(CHCl3) : 3010、2960、1775、1725、1680cm-1。 UV(CH3CN) : λ1=259 nm（ε1=49,000) 、λ2=283 nm
（ε2=52,000) 、λ3=309 nm（ε3=42,000) 。
【０１６３】実施例３１５
【化８８】 カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（Ｅ−プロペナル
−３−イル）−３−ジベンゾフラニル〕−６−（１Ｒ−
ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート（３１５） ─────────────────────────
────────── 実施例３０９に記載したのと同様な方法で、カルバペネ
ム３１４（４４mg、０．０７０mmol) を脱保護し凍結乾
燥固形物として標記化合物（１１．２mg、３５％）を得
た。1 H-NMR(300MHz, 2:1 D2O/CD3CN) 1.69(d, J=6.0Hz, 3
H)、3.56(dd, J=15, 9.9Hz, 1H) 、3.82-3.96(m, 2H)、
4.58-4.74(コンプレックス m, 2H) 、7.72(dd, J=8.2H
z, J=15.6Hz, 1H) 、7.87(t, J=6.7Hz, 1H)、8.00(t,
6.7Hz, 1H)、8.13(d, J=7.5Hz, 1H)、8.20(s, 1H) 、8.
37(d, J=15.4Hz, 1H) 、8.52(d, J=8.0Hz,1H)、8.58(s,
1H) 、10.1(d, J=8.4Hz, 1H)。 IR(KBr) : 3400、1755、1670、1620cm-1。 UV(H2O) : λ=288nm、ε=23,000 。
【０１６４】実施例３１６
【化８９】 ３−（トリメチルスタンニル）−７−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）ジベンゾフラン（３１６） ─────────────────────────
────────── 窒素雰囲気下−７８℃で無水ＴＨＦ（２５ml）中ジベン
ゾフラン１０（９９５mg、２．５mmol) の溶液に、ベン
タン中１．７Ｍｔ−ブチルリチウム溶液（３．０ml、
５．１mmol) を加えた。得られた黄色溶液を１００分攪
拌した後、固形物としてトリメチルチンクロリド（５４
８mg、２．７５mmol) を加えた。混合物を雰囲気温度ま
で温めた後、３時間攪拌した。その後反応混合物をエー
テル中に注ぎ込み、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％塩化
メチレン）で処理し、結晶性固形物としてスタンナン３
１６（６８％収率）８１５mgを得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.22(s, 6H) 、0.35(s, 9
H) 、0.95(s, 9H) 、4.88(s, 2H) 、7.24-7.28(m, 1
H)、7.25-7.59(m, 3H)、7.89(d, J=7.2Hz, 1H)、8.02 p
pm(s, 1H) 。
【０１６５】実施例３１７
【化９０】 ３−（トリメチルスタンニル）−７−（ヒドロキシメチ
ル）ジベンゾフラン（３１７） ─────────────────────────
────────── 窒素雰囲気下０℃で無水ＴＨＦ（７ml）中ジベンゾフラ
ン３１６（３３９mg、０．７１mmol) の溶液に、ＴＨＦ
（０．９２ml、０．９２mmol) 中テトラブチルアンモニ
ウムフルオリドの１Ｍ溶液を滴下した。反応溶液を３０
分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウムを加えた。混合
物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液をブラインで洗浄し
た。その後有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）
で処理し白色固形物として３１７を１８２mg（７０％収
率）得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.35(s, 9H) 、1.75（明ら
かな t, J=5.0Hz, 1H)、4.85(d, J=5.9Hz, 2H)、7.34
(d, J=7.8Hz, 1H)、7.52-7.60(m, 3H)、7.84(d,J=7.8H
z, 1H)、8.05 ppm(s, 1H)。
【０１６６】実施例３１８
【化９１】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−１−（７−ヒド
ロキシメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート（３１８） ─────────────────────────
────────── スタンナン３０７の代わりにスタンナン３１７を用い実
施例３０８に記載したのと同様な方法で、標記化合物を
７０％収率で得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.15(s, 9H) 、1.30(d, J=
6.3Hz, 3H)、1.97(dd,J1=J2=3.0Hz, 1H) 、3.27(dd, J=
6.4, 2.9Hz, 1H)、3.31（コンプレックス m,2H) 、4.26
（コンプレックス m, 2H) 、4.83(d, J=5.6Hz, 2H)、5.
21(ABq, J AB=13.6Hz, ΔνAB=54.3Hz, 2H)、7.28(d,
J=8.5Hz, 3H)、7.40(dd, J=8.6，1.8Hz, 1H)、7.49(d,
J=8.4Hz, 1H)、7.56(s, 1H) 、7.69(d, J=8.0Hz, 1H)、
7.82(d, J=1.6Hz, 1H)、7.91 ppm(d, J=8.7Hz, 2H)。 IR(CHCl3) : 3600、1770、1720、1600、1520cm-1。 UV(CH3CN) : λmax 259 nm（ε 10,500)、λmax 253 nm
（ε 11,300)。
【０１６７】実施例３１９
【化９２】 ３−（トリメチルスタンニル）−ジベンゾチオフェン
（３１９） ─────────────────────────
────────── 実施例３１６のブロモジベンゾフラン１０の代わりに３
−ブロモジベンゾチオフェンを用いて、実施例３１６に
記載されたのと同様な方法で、標記化合物を８２％収率
で得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.37(s, 9H) 、7.41-7.48
(コンプレックス m, 2H) 、7.54(d, J=8.6Hz, 1H)、7.8
2-7.86(コンプレックス m, 2H) 、8.18-8.22(m,1H)、8.
27 ppm (s, 1H)。
【０１６８】実施例３２０
【化９３】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ジベ
ンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキ
シ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート（３２０） ─────────────────────────
────────── 実施例３０８中のスタンナン３０７の代わりにジベンゾ
チエニルスタンナン３１９を用いる他は、実施例３０８
に記載したのと同様な方法で、標記化合物を７０％収率
で得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.15(s, 9H) 、1.31(d, J=
6.2Hz, 3H)、3.26-3.45(コンプレックス m, 3H) 、4.22
-4.35(コンプレックス m, 2H) 、5.22(ABq, J AB=13.3H
z, ΔνAB=51.6Hz, 2H)、7.28(d, J=8.7Hz, 2H)、7.37
-7.47(コンプレックス m, 3H) 、7.58-7.80(m, 2H)、7.
83-7.97(コンプレックス m, 3H) 、8.06ppm(d, J=1.6H
z, 1H)。 IR(CHCl3) : 1770、1720、1600、1520cm-1。 UV(CH3CN) : λmax 240 nm（ε 14,800)。
【０１６９】実施例３２１
【化９４】 ３−（トリメチルスタンニル）−９−オキソジベンゾチ
オフェン（３２１） ─────────────────────────
────────── 窒素雰囲気下−７８℃で塩化メチレン（７．３ml）中ジ
ベンゾチエニルスタンナン３１４（２５５mg、０．７３
mmol) の攪拌溶液に、ｍ−クロロペル安息香酸（１５１
mg、０．８８mmol) を加えた。反応混合物を０℃まで温
め、この温度で３時間攪拌した。その後反応を５％亜硫
酸ナトリウム水溶液で停止させた。混合物をエーテルで
抽出し、有機溶媒を水、その後飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、フキサン中３０％ＥｔＯ
Ａｃ）で処理し、９−オキソジベンゾチエニルスタンナ
ン３２１（７０％収率）１８６mgを得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ0.36(s, 9H) 、7.44-7.48
(m, 1H)、7.54-7.61(コンプレックス m, 2H) 、7.83(d,
J=7.7Hz, 1H)、7.88-7.97 ppm （コンプレックスm, 3
H) 。
【０１７０】実施例３２２
【化９５】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−オキ
ソ−３−ジベンゾチエニル）−６−〔１Ｒ−（トリメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（３２２） ─────────────────────────
────────── 実施例３０８中のスタンナン３０７を９−オキソジベン
ゾチエニルスタンナン３２１に代える他は実施例３０８
に記載した操作を用いて、標記化合物を７５％収率で得
た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ（ジアステレオマー）0.14
(s, 9H) 、1.28(d, J=6.2Hz, 3H)、3.18-3.41(コンプレ
ックス m, 3H) 、4.23-4.36(コンプレックス m, 2H) 、
5.23-5.38(m, 2H)、7.38-7.65(コンプレックス m, 5H)
、7.72(s, 1H)、7.92-7.98(m, 3H)、8.06 ppm(dd, J=8.
8, 2.2Hz, 2H)。 IR(CHCl3) : 1778、1720、1600、1520cm-1。 UV(CH3CN) : λmax 250nm (290 ＋325 ショルダー) 、
（ε 27,400)。
【０１７１】実施例３２３
【化９６】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カル
バモイル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔１Ｒ−（フ
ルオロエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（３２３） ─────────────────────────
────────── 窒素下−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（１ml）中Ｂの攪
拌溶液（７１mg、０．２０３mmol) に、ジイソプロピル
アミン（３１μｌ、０．２３３mmol、１．１当量）を加
えた。１０分後トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（３８μｌ、０．２３３mmol、１．１当量）を黄色溶液
に加えた。２５分経過後、無水１−メチル−２−ピロリ
ジノン（１ml）、続いて直ちにＰｄ2(ＤＢＡ)3・ＣＨＣ
ｌ3 （４．２mg、２mol ％）、トリス（２，４，６−ト
リメトキシフェニル）ホスフィン（８．６mg、８mol
％）及びスタンナン３０７（７６mg、０．２３３mmol，
１．１当量）を全て固形物として徐々に加えた。最後に
ジエチルエーテル（１３５μｌ、０．２３３mmol、１．
１当量）中塩化亜鉛を加えた。−７８℃の浴を除去し、
反応混合物をなまぬるい水浴を用いて速やかに雰囲気温
度に上げた。この間非常に濃いワインレッドを呈した。
フラスコの内容物をＥt2Ｏ中に注ぎ込んだ後反応物を１
１分間攪拌し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で
乾燥し、濾過し溶媒を真空除去した。フラッシュクロマ
トグラフィー（５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で
精製し化合物３２３を８９ｇ（８０％）得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 1.53(dd, J=24.0, 6.2Hz,
3H)、3.32-3.52(コンプレックス m, 3H) 、4.39(dt, J
=9.5, 2.6Hz, 1H)、4.92-5.17(コンプレックスm, 2H)
、5.29(d, J=13.3Hz, 1H) 、6.15-6.25(ブロード s, 1
H) 、7.28-7.42(コンプレックス m, 3H) 、7.47-7.64
(コンプレックス m, 3H) 、7.82(d, J=7.1Hz, 1H)、7.9
5(d, J=8.7Hz, 2H)、8.06(d, J=1.7Hz, 1H)、8.18(d, J
=1.8Hz, 1H)。 IR(CHCl3) : 3500、3400、3000、1780、1675、1590、15
20cm-1。 UV(CH3CN) : λ=250（ε=2000)、λ=290（ε=1700)。
【０１７２】実施例３２４
【化９７】 カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カルバモイル−３
−ジベンゾフラニル）−６−（１Ｒ−フルオロエチル）
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３２
４） ─────────────────────────
────────── ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2 Ｏ（１．３：１．３：１．０）
中３２３の溶液（８８mg、０．１６２mmol) に炭酸水素
カリウム（１８mg、０．１７８mmol、１．１当量）を加
えた。混合物をソニケーター中に数分静置して塩を溶解
した。その後この攪拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量
％、８．８mg）を加えた。Ｈ2 で充填したバルーンを反
応容器につけ、反応容器を排気してＨ2 で１０回パージ
した後、雰囲気温度で１時間Ｈ2 雰囲気下攪拌した。反
応溶液をセライトパッドで濾過して触媒を除去し、注意
してＨＰＬＣグレード水でパドをよく洗浄した。その後
ＴＨＦ及びＥｔＯＨを真空除去し、残った水を−７８℃
まで凍結し、０℃で凍結乾燥した。４：１のＨ2 Ｏ／Ｃ
Ｈ3 ＣＮを溶離剤として使用する逆相分取用プレートク
ロマトグラフィーで精製固形物を精製し、白色固形物と
して３２４を４６ｍｇ（６４％）得た。化合物３２４を
表ＩＩＩ に挙げてあるが、それは実施例１２４として
表示してある。1 H-NMR(300MHz, D2O/CD3CN, 2:1) :δ 1.85(dd, J=24.
9, 6.3Hz, 3H)、3.56(dd, J=16.8, 9.7Hz, 1H) 、3.93
(dd, J=16.7, 8.7Hz, 1H) 、4.04-4.07(m, 1/2H)、4.13
-4.18(m, 1/2H)、4.71-4.83(m, 1H)、5.40-5.48(m, 1/2
H)、5.58-5.65(m,1/2H)、7.86(t, J=7.7Hz, 1H)、7.99
(t, J=7.2Hz, 1H)、8.10(d, J=8.3Hz, 1H)、8.38(d, J=
1.7Hz, 1H)、8.50(d, J=7.7Hz, 1H)、8.65(d, J=1.7Hz,
1H)。 IR(KBr) : 1760、1670、1600cm-1。 UV(H2O) : λmax 224 （ε=17,000)、λmax 295 （ε=1
4,000)。
【０１７３】表ＩＶ ここに記載した操作により本発明の化合物をさらに調製
した。これらを特徴的なデータと共に表IVに記載する。
【表１６】
フロントページの続き (72)発明者 マーク エル．グリーンリー アメリカ合衆国，07065 ニュージャーシ ィ，ローウェイ，キャンベル ストリート 1470，ナンバーピービー−１ (72)発明者 トマス エヌ．ザルツマン アメリカ合衆国，07062 ニュージャーシ ィ，ノース プレインフィールド，メドウ ブルック ドライヴ 154

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ｛式中、Ｚは 【化２】 であり、Ｐ′はヒドロキシに対する除去可能な保護基で
    あり、ＲはＨまたはＣＨ3 であり、Ｍは除去可能なカル
    ボキシ保護基である。〔ここで、ＸはＯまたはＳ（Ｏ）
    0-2 であり、Ｒa およびＲbは、水素および下記の基、
    すなわち ａ） トリフルオロメチル基すなわち−ＣＦ3 、 ｂ） ハロゲン原子すなわち−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまた
    は−Ｉ、 ｃ） Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基すなわちアルキルがＲq
    によって任意に単置換される−ＯＣ1-4 アルキル（ここ
    でＲq は、−ＯＨ、−ＯＰ′、−ＯＣＨ3 、−ＣＮ、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2 、−ＣＨＯ、−Ｏ
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＳＯ2 Ｎ
    （ＣＨ3 )2、−ＳＯＣＨ3、−ＳＯ2 ＣＨ3 、−Ｆ、−
    ＣＦ3 、−ＣＯＯＭa （ここでＭa は水素、アルカリ金
    属、メチル、フェニルまたはＭである）、テトラゾリル
    （ここで結合位置は、テトラゾール環の炭素原子であ
    り、窒素原子の１個は上記定義のＭa により単置換され
    る）および−ＳＯ3 Ｍb （ここでＭb は水素、アルカリ
    金属またはＭである））、 ｄ） ヒドロキシ基すなわち−ＯＨ、または保護された
    ヒドロキシ基すなわち−ＯＰ′、 ｅ） カルボニルオキシ基すなわち−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒs
    （ここでＲs は、Ｃ1-4アルキル、フェニル、またはヘ
    テロアリールであり、それぞれは任意に上記定義のＲq
    により単置換され、そしてここでヘテロアリールは５ま
    たは６個の環形成原子を有する単環式芳香族炭化水素基
    で、この基の炭素原子の１個は窒素原子で置換され、更
    に別の１個の炭素原子は任意にＯおよびＳから選択され
    るヘテロ原子により置換され、別の１〜３個の炭素原子
    は任意に窒素のへテロ原子により置換される。）、 ｆ） カルバモイルオキシ基すなわち−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
    （Ｒy ）Ｒz （ここで、Ｒy とＲz は独立にＨ、Ｃ1-4
    アルキル（上記定義のＲq により任意に単置換される）
    であり、一緒になって環を形成する３〜５員アルキレン
    基（上記で定義したＲq により任意に単置換される）、
    または一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−若し
    くは−Ｓ（Ｏ）2 −により中断される環を形成する２〜
    ５員アルキレン基である（上記で定義したＲq により任
    意に単置換される））、 ｇ） イオウ基すなわち−Ｓ（＝Ｏ）n −Ｒs （ここで
    ｎ＝０〜２であり、Ｒ■sは上記で定義した通りであ
    る）、 ｈ） スルファモイル基すなわち−ＳＯ2 Ｎ（Ｒy ）Ｒ
    z （ここでＲy とＲz は上記で定義した通りである）、 ｉ） アジドすなわちＮ3 、 ｊ） ホルミルアミノ基すなわち−Ｎ（−Ｒt ）−Ｃ
    （＝Ｏ）Ｈ（ここでＲt はＨまたはＣ1-4 アルキルであ
    り、このアルキルは上記定義のＲq により任意に単置換
    される）、 ｋ） （Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノ基すな
    わち−Ｎ（−Ｒt ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4 アルキル（ここ
    でＲt は上記の定義通り、そしてアルキル基はまた上記
    定義のＲq により任意に単置換される）、 ｌ） （Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノすな
    わち−Ｎ（−Ｒt ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-4 アルキル（こ
    こでＲt は上記の定義通り、そしてアルキル基は上記定
    義のＲq により任意に単置換される）、 ｍ） ウレイド基すなわち−Ｎ（−Ｒt ）−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｎ（Ｒy ）Ｒz （ここでＲt 、Ｒy およびＲz は上記の
    定義通りである）、 ｎ） スルホンアミド基すなわち−Ｎ（−Ｒt ）ＳＯ2
    Ｒs （ここでＲs とＲtは上記の定義通りである）、 ｏ） シアノ基すなわち−ＣＮ、 ｐ） ホルミルまたはアセタール化ホルミル基すなわち
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（−ＯＣＨ3)2 Ｈ、 ｑ） （Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニル基（ここでカ
    ルボニルはアセタール化されている）すなわち−Ｃ（−
    ＯＣＨ3 )2 Ｃ1-4 アルキル（ここでアルキルは上記定
    義のＲq により任意に単置換される）、 ｒ） カルボニル基すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒs （ここ
    でＲs は上記の定義通りである）、 ｓ） 酸素または炭素原子が任意にＣ1 −Ｃ4 アルキル
    基で置換されるヒドロキシイミノメチル基すなわち−Ｃ
    （−Ｒy ）＝ＮＯＲz （ここでＲy とＲz は上記の定義
    通り、ただしこれらは一緒になって環を形成しない）、 ｔ） （Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基すなわち
    −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-4 アルキル（ここでアルキル基は上
    記定義のＲq により任意に単置換される）、 ｕ） カルバモイル基すなわち−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy ）
    Ｒz（ここでＲy とＲzは上記の定義通りである）、 ｖ） 窒素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で更に置換され
    ていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ
    1 −Ｃ4 アルコキシ）カルバモイル基すなわち−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｎ（ＯＲy ）Ｒz （ここでＲy とＲz は上記の定
    義通り、ただしこれらは一緒になって環を形成しな
    い）、 ｗ） チオカルバモイル基すなわち−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ
    y ）Ｒz （ここでＲy とＲz は上記の定義通りであ
    る）、 ｘ） カルボキシルすなわち−ＣＯＯＭb （ここでＭb
    は上記の定義通りである）、 ｙ） チオシアネートすなわち−ＳＣＮ、 ｚ） トリフルオロメチルチオすなわち−ＳＣＦ3 、 ａａ） テトラゾリル（ここで、結合位置はテトラゾー
    ル環の炭素原子であり、そして水素、アルカリ金属また
    は上記定義のＲq で任意に置換されたＣ1 −Ｃ4アルキ
    ルにより窒素原子の１個は単置換される）、 ａｂ） ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ) 〕2 、アルキルホ
    スホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb ）−〔Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4アルキ
    ル）〕｝、アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−
    （Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）〕、ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ
    （ＯＭb ）Ｎ（Ｒy ）Ｒz およびＰ＝Ｏ（ＯＭb ）ＮＨ
    Ｒx 〕、スルフィノ（ＳＯ2 Ｍb ）、スルホ（ＳＯ3 Ｍ
    b ）、構造式ＣＯＮＭb ＳＯ2 Ｒz、ＣＯＮＭb ＳＯ2
    Ｎ（Ｒy ）Ｒz、ＳＯ2 ＮＭb ＣＯＮ（Ｒy ）Ｒx およ
    びＳＯ2 ＮＭb ＣＮから選択されるアシルスルフォンア
    ミドからなる群から選択されるアニオン性基（ここで、
    Ｒx はフェニルまたはヘテロアリールであり、更にここ
    でヘテロアリールはＲs について上記で定義した通りの
    ものであり、これらのフェニルおよびヘテロアリールは
    上記で定義したＲq により任意に単置換され、Ｍb 、Ｒ
    y およびＲz は上記の定義通りである）、 ａｃ） Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル基（ここでこの環の
    炭素原子の１個はＯ、Ｓから選択されるヘテロ原子、Ｎ
    ＨまたはＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）により置換されてい
    て、更に別の１個の炭素原子もＮＨまたはＮ（Ｃ1 −Ｃ
    4 アルキル）により置換されていてもよく、そして各窒
    素ヘテロ原子に隣接する少なくとも１個の炭素原子はカ
    ルボニル部分を形成するような１個の酸素によって置換
    される結合した水素原子の両方を有し、多くても２つの
    カルボニル部分が環に存在する）、 ａｄ） Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル基（これは（１）上記の
    置換基ａ）からａｃ）または（２）上記定義のＲq によ
    り任意に単置換されるフェニル、ピリジル、キノリンま
    たはイソキノリンの１つにより任意に単置換される）、 ａｅ） 上記置換基のａ）からａｃ）の１つにより任意
    に置換されるＣ2 −Ｃ4アルキニル基、 ａｆ） Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、 ａｇ） 上記の置換基ａ）からａｃ）の１つにより単置
    換されるＣ1 −Ｃ4 アルキル基および ａｈ） ２−オキサゾリジノニル部分（ここで、結合位
    置はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環形成酸素
    原子はＳおよびＮＲt （Ｒtは上記定義の通り）から選
    択されたヘテロ原子により任意に置換され、そして、オ
    キサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個は上記置換基
    ａ）からａｇ）の１つにより任意に単置換される） からなる群から独立に選択される〕。｝の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｍはアルキル、置換アルキル、ベンジ
    ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
    置換アリルおよびトリオルガノシリルからなる群から選
    択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｍはベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジ
    ル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、
    ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル
    ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−
    （トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキ
    シベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メ
    トキシフェニル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチル
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｐ′はトリアルキルシリル、アリール
    （アルキル）アルコキシシリル、ジアリールアルキルシ
    リル、アルコキシ（ジアリール）シリル、アリール（ジ
    アルキル）シリル、アルキルオキシカルボニル、置換ア
    ルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
    置換ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
    ルおよび置換アリルオキシカルボニルからなる群から選
    択される請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｐ′はｔ−ブチルメトキシフェニルシリ
    ル、ｔ−ブトキシフェニルシリル、トリメチルシリル、
    トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ−ニ
    トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
    キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
    ルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオ
    キシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルからなる
    群から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式 【化３】 〔式中、Ｒa はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3 、ＣＮ、
    ＣＯＮＨ2 、ＣＨＯ、ＳＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、ＣＯ
    2 Ｍ、ＣＨ2 ＯＰ′およびＯＰ′からなる群から選択さ
    れ、Ｐ′はヒドロキシに対して除去可能な保護基であ
    り、Ｍは除去可能なカルボキシ保護基であり、およびＸ
    はＯまたはＳ（Ｏ）0-2 である。〕で表わされる請求項
    １に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｍはアルキル、置換アルキル、ベンジ
    ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
    置換アリルおよびトリオルガノシリルからなる群から選
    択される請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｍはベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジ
    ル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、
    ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル
    ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−
    （トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキ
    シベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メ
    トキシフェニル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチル
    からなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｐ′はトリアルキルシリル、アリール
    （アルキル）アルコキシシリル、ジアリールアルキルシ
    リル、アルコキシ（ジアリール）シリル、アリール（ジ
    アルキル）シリル、アルキルオキシカルボニル、置換ア
    ルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
    置換ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
    ルおよび置換アリルオキシカルボニルからなる群から選
    択される請求項６に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｐ′はｔ−ブチルメトキシフェニルシ
    リル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリ
    ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ
    −ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
    ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
    ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチ
    ルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルから
    なる群から選択される請求項６に記載の化合物。
JP3261961A 1990-10-11 1991-10-09 ２−（置換−ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム抗菌剤を製造するための中間体 Expired - Lifetime JPH075597B2 (ja)

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