HU190044B - Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190044B
HU190044B HU823777A HU377782A HU190044B HU 190044 B HU190044 B HU 190044B HU 823777 A HU823777 A HU 823777A HU 377782 A HU377782 A HU 377782A HU 190044 B HU190044 B HU 190044B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
penem
group
configuration
Prior art date
Application number
HU823777A
Other languages
English (en)
Inventor
Wiyyoor M Girijavallabhan
Stuart W Mccombie
Ashit K Ganculy
Patrick Pinto
Richard W Versace
Original Assignee
Schering Corp,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp,Us filed Critical Schering Corp,Us
Publication of HU190044B publication Critical patent/HU190044B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 6-(l-hidroxi-etíl)-2-/fluor-(kevés szénatomos)-alkil-tiol-peném-karbonsav-származékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, pivaloiloxi-metilésztereík és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 4260 618,4 301 074 számú amerikai egyesült államokbeli, az 55-153789 számú japán és a 2 013 674 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások a 2-helyzetben szubsztituált penem-származékokat ismertetnek.
A találmány szerinti vegyületek I általános képlettel jellemezhetők — ebben a képletben a sztereokémia 5R, 6S.8R vagy 5R,6R,8S,
A 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú fluor-alkil-csoport, amely a 2-es helyzetű kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1—3 fluoratomot tartalmaz és
R hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kation vagy pivaloiloxi-metil-csoport.
Az előnyös konfigurációs 5R, 6S, 8R. R előnyös jelentése kálium- vagy nátriumatom.
Az egyenes szénláncú fluor-alkil-csoportok az etil-, n-propil- és n-butil-csoport származékai, a fluor-etil-csoportok az előnyösek. így a legelőnyösebb vegyület az /5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-etil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3-karbonsav nátrium- vagy káliumsója.
Az elágazó szénláncú fluor-alkil-csoportok az izopropil-, szek-butil- és terc-butil-csoportok származékai. A lánc elágazhat a kénatomhoz kapcsolódó szénatomon vagy a kénatomtól számított második szénatomon.
Előnyös elágazó szénláncú fluor-alkil-csoportok
-CH2-CH-F és -CH-CH2F, amelyekben R’ metilR R vagy etilcsoport; és a -SCH—CHF csoport. Az A szubszch3 ch3 tituens további tipikus képviselői a -CH2CF3, ch3
-CH2CH2CF3 és a -CH2CHCF3 csoport.
A gyógyászatilag elfogadható kationok, amelyekre a fentiekben utaltunk, az alkálifém-kationok, így a nátrium- és káliumatom, alkáliföldfém kationok, például kalciumion, valamint a kvaterner ammónium-kationok, például Ν-metil-glukamin-, piridinium-, trietil-ammónium- vagy trietanol-ammónium-kationok. A nátrium- és káliumsók tartoznak az előnyösek közé.
Az I általános képletű 2-monofluor-alkiltio-származékokat a II általános képletű vegyület — ebben a képletben a sztereokémiájának, Z 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely egy, a reakció körülményei között fluoratommal helyettesíthető Lg csoporttal szubsztituált, amely Lg csoportot a 2-helyzetű kénatomtól legalább 2 szénatom választja el, X karboxil-védőcsoport és szükség esetén a penem molekula 8-helyzetű hidroxilcsoportja is védett — fluorozá4 sival, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoport(ok) eltávolításával és a szabad sav előállításával, vagy gyógyás tatilag elfogadható só vagy pivaloiloxi-metil-észter képzésével állíthatjuk elő.
Az Lg csoport lehet például hidroxil-, trifluor-metil-szulfonil-. triklór-metil-szulfonil-, aril-szulfonil- és alkils. ulfonilcsoport vagy bróm- vagy jódatom. Előnyös a h droxilcsoport.
A fluorozást általában úgy végezzük, hogy egy II áltídanos képletű vegyületet egy hidroxilcsoportot nem tartalmazó, iners oldószerben alkalmas fluorozószerrel reagáltatunk. A pH általában 4 és 8 között van.
Az előnyös fluorozószer a dietil-amino-kén-trifluorid (PÁST). Más alkalmas fluorozószer például a káliumfliorid, az R4 +NF' általános képletű vegyület, amelyben R például egy aril- vagy alkilcsoport, kén-tetrafluorid vagy egy (a) általános képletű csoport - ebben a képletben R jelentése a fenti —. Alkalmas iners oldószer például a diklór-metán, triklór-metán és a hexánok.
A fluorozási reakció szobahőmérséklet és -70°C közötti hőmérsékleten játszódik le. Az előnyös hőmérséklettartomány a 25°C és -20°C közötti.
Ha az Lg kilépő csoport nem hidroxilcsoport, fluorozó;zerként az R4 +NF’ általános képletű vegyület és kálium-fluorid ajánlható. Ezekben az esetekben előnyös, ha a 8-helyzetű hidroxilcsoport nem védett.
A II általános képletű intermediereket, amelyekben a Lg csoport hidroxilcsoport, előnyösen a 0058317 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentésben ismertetett sztereospecifikus szintézissel állíthatjuk elő. Az olyan II általános képletű intermediereket, amelyekben az Lg csoport hidroxilcsoporttól eltérő, ha szükséges, olyan II általános képletű vegyületekből állítjuk elő, am gyekben az Lg hidroxilcsoport, a megfelelő anyagokból kiindulva és a hagyományos észterezési technikát alkalmazva. A királis intermediert, a metil-/5R,6S,8R vagy 5R,6R,8S/-2,2-dimetil-6-/l -triklór-etoxi-karbonil-ox -etil/-penam-3-karboxilátot ismert módon, a 0013662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejt lentésben leírt eljárással állíthatjuk elő.
Másik eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására egy Illa Illb általános képletű vegyület — ebben a képletben a sztereokémia 5R,6S,8R vagy 5R,6R, 8S, X jelentése karboxil-védőcsoport és a 8-helyzetű hidroxilcsoport kívánt esetben védett — egy IV általános kép’etű vegyülettel — ebben a képletben G 2—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és egy szénatomján, melyet az Y atomtól vagy csoporttól legalább egy szénatom elválaszt, 1—3 fluoratomot tartalmaz, és Y egy, a reakció körülményei között kilépő csoport — alkilezünk, majd a védőcsoportot vagy csoportokat eltávolítjuk és a penem reakcióterméket szabad sav, gyógyászatilag elfogadható só vagy metabolizálható észter f ermájában elkülönítjük.--—----_____
A Illa és Illb intermediereket a 74762/1980 számú, közrebocsátott japán szabadalmi leírásban ismertetett módén állíthatjuk elő. Eszerint egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben R védett 1-hidroxi-etilcsopert, Rg kevés szénatomos alkilcsoport és X karboxi -védőcsoport — széndiszulfiddal reagáltatunk bá3
-2190 044 zis, például litium-hexametil-diszilazán jelenlétében, majd foszgénnel végzett reakció eredményeként egy VI általános képletű vegyületet kapunk, amelyet aztán halogénezünk, például klórral vagy szulfuril-kloriddal, amikor is VII általános képletű vegyület keletkezik, amelyben Hal halogénatomot jelent. A VII általános képletű vegyület bázis, például metíl-amin vagy etil-amin jelenlétében végbemenő gyűrűzárása Villa VlIIb általános képletű tautomer vegyületet eredményez. Általában, még ha sztereospecifikus intermedierekből indulunk is ki, a tautomer termék (Villa, VlIIb) diasztereomerek elegye. Az 5S-izomerekre a Tetrahedron Letters-ben (22, 3485) leírt izomerizációs eljárás és/vagy szükséges esetben hagyományos elválasztási módszerek, így kromatográfiás elválasztás, frakcionált kristályosítás alkalmazásával a kívánt sztereokémiájú, lényegében tiszta enantiomerek (IXa, IXb) elkülöníthetők.
A 8-hidroxil-védőcsoportot kívánt esetben a kívánt enantiomer rezolválása előtt vagy az után távolítjuk el.
A Villa, VlIIb általános képletű vegyületek alkilezését általában olyan IV általános képletű vegyülettel végezzük, amelyek képletében Y kilépőcsoport klór-, bróm- vagy jódatom, vagy alkil-szulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport. A reakciót általában iners szerves oldószerben, bázis jelenlétében, például tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, szerves bázis, például piridin vagy alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát jelenlétében végezzük. Alkalmas alkilezési hőmérséklet a -10°C és 100°C közötti tartomány.
Az I általános képletű vegyületek előállítására alkalmas további eljárás egy X általános képletű vegyület - ebben a képletben a sztereokémia 3S,4R,5R vagy 3R, 4R,5S, A fluor-alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú és a kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1-3 fluoratomot tartalmaz, X karboxil-védó'csoport, és szükséges esetben az 5-helyzetű hidroxílcsoport védett — és egy háromvegyértékű szerves foszforvegyület, például trietil-foszfit vagy trifenilfoszfit reakciója, amely után a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk és a penem-vegyületet szabad sav, gyógyászatilag elfogadható só vagy pivaloiloxi-metilészter formájában elkülönítjük.
A X általános képletű intermediert a 0058317 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő és alakíthatjuk tovább.
Így a X általános kcpletű intermediert egy XI általános képletű azetidinont - ebben a képletben A jelentése a fenti egy (bí általános képletű sav-balogeniddel iners oldószerben például benzolban vagy toluolban, alkáliföldfém-karbonát vagy alkálifém-karbonát jelenlétében. például 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten reagáitai'a aüithatjuk elő.
Az X karboxil-védőcsoportok és a hidroxil-védőcsoportok amelyeket a fentebb leírt reakciókban használhatunk lehetnek a penem-kémiában használt hagyományos védőcsoportok (lásd például a 0013662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentést |. Az előnyös karboxil-védőcsoportok az. allilcsoportok. például 4 a 2-klór-allilcsoport, legelőnyösebb az allilcsoport. Az előnyös hidroxil-védőcsoport a triklór-etoxi-karbonilcsoport.
Más alkalmas hidroxil-védőcsoport például a benzil-oxi-karbonil-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil- és aUil-oxi-karbonil-csoport.
További alkalmas karboxil-védó'csoport például a benzil-, ρ-nitro-benzil-, és benzhidrilcsoport.
A 8-helyzetű hidroxil-védőcsoportjának eltávolítása a penem-kémiában ismert. Az előnyös védó'csoport (triklór-etoxi-karbonil-csoport) eltávolítása cinkkel, ecetsavban történhet.
A karboxil-védőcsoportok hasonlóképpen, hagyományos eljárásokkal eltávolíthatók. Az előnyös X csoportok) legkényelmesebben a 0013663 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentésben ismertetett módon távolíthatók el.
így az alblcsoportokat előnyösen egy alkalmas aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilén-kloridban, kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal vagy 2-etil-hexánsavval és egy palládium-vegyület és egy tríaril-foszfin vegyület, például trifenil-foszfin elegyét, mint katalizátort alkalmazva távolítjuk el.
Ha hexánsavval távolítjuk el az allil-védőcsoportot, olyan I általános képletű vegyület keletkezik, amelyben R hidrogénatom, ha nátrium- vagy kálium-hexanoátot alkalmazunk, olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R nátrium- vagy káliumatom.
Az I általános képletű vegyület más gyógyászatilag elfogadható sóit a nátrium- vagy káliumsóból állíthatjuk elő ismert módon, például a nátriumsó vizes oldatban való ioncseréjével. Hasonlóképpen, az I általános képletű vegyületek pivaloil-oxi-metil-észterét a nátriumvagy káliumsóból, ismert módon állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív típusú baktériumokkal szemben hatásosak. A legfontosabb, hogy orábsan aktív antibakteriális szerek, ami az antibakteriális dózisok alkalmazásakor jó vérszint kialakulását teszi lehetővé. A találmány szerinti vegyületek standard mikrobiológiai vizsgálatok alapján olyan Gram-pozitív organizmusokkal szemben, mint a Staphylococcus epidermidis és Bacillus subtilis és olyan Gram-negatív organizmusokkal szemben, mint E.coli és Salmonella 0,1-100 pg/rnl koncentrációban hatásosak. Emellett olyan organizmusokra hatnak, amelyek bétalaktamázokat, például penicillanázt és cephalosporinázt termelnek, tehát ezen enzimekkel szemben rezisztensek. Például a nátrium-/?R,6S.8R/-6-/1-hidroxi-etiI/-2-/2-fluor-etil-tio/-penem-3-karboxilát és a megfelelő káliumsó a Staphylococcus 7607010-zel szemben 0,5 /rg/ml koncentrációban, a B. subtilis 11 19601 béia-laktamázt termelő organizmussal szemben 0,06 k®'ml koncentrációban hatásosak.
A találmány tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítása is. amely az 1 általános képletű peneni vegyület antibakteriálisan hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy bevonattal együtt tartalmazza. Az 1 általános képletű vegyületek lehetnek a gyógyászati készítmény egyetlen antibakteriális komponensei vagy keverhetők más antibakteriális és
-3190 044 vagy enzimgátló szerekkel.
Előnyösek az orális gyógyászati készítmények. Különösen előnyös az olyan gyógyászati készítmény, amely orális antibakteriális dózisegység, és az I általános képletű vegyület, különösen ahol R nátrium- vagy káliumatom. például a nátrium-/5R, 6S,8R/-6-/l-hidroxi-etil/-2-/2 -fluor-etil-tio/-penem-3 -karboxilát antibakteriálisan hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazza. Ezek közül a készítmények közül a szilárdak különösen hasznosak. Az orális dózisformákat a nagy vagy tartós hatás, széles antibakteriális spektrum és hatékonyság szokatlan kombinációja jellemzi orális adagolás esetén.
A találmány szerinti penem vegyületek adagolt adagja a kezelendő állat korától és súlyától, az adagolás módjától és a megelőzendő vagy kezelendő bakteriális fertőzés súlyosságától és típusától függ. Általában a napi adag 5 és 200 mg/kg/nap, előnyösen 20 és 80 mg/kg/nap közötti mennyiség.
A találmány szerinti vegyületeket orális adagolásra tabletták, kapszulák, elixirek vagy hasonlók formájában készíthetjük ki. Hasonló módon az állatok takarmányához is keverhetők. Helyileg hidrofób és hidrofil kenőcsök, vizes, nemvizes vagy emulziós típusú tejek vagy krémek formájában alkalmazhatók.
Az I általános képletű vegyületeket folyékony formában, így oldatokban, szuszpenziókban és hasonlókban fül és szem kezelésére alkalmazhatjuk és parenterálisan intramuszkuláris injekció formájában adagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek közül például a következőket említhetjük:
1. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-etil-tio/-6-/l -hidroxi -etil/-penem-3 -karboxilát;
2. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/3’-fluor-propil-tio/-6 -/1 -hidroxi-etil/-penem-3 -karb oxilát;
3. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-propiltio/-6 -/1 -hidroxi-etil/ -penem-karb oxilát;
4. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/l -fluor-metil-etil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3-karboxilát;
5. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/l -fluor-metilpropil-tioj'-ó -/1 -hidroxi-etil/-penem-3 -karboxilát;
6. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2 -fluor-metil-propil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3 -karboxilát;
7. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’,2’,2’-trifluor-etil-tio /-6-/1 -hidroxi-etil/ -penem-3 -karboxilát;
a szabad savak és azok pivaloil-oxi-metil-észterei, valamint a fentebb említett savak, sók és észterek (5R,6R, 8S/-izomerjei.
A találmány szerinti eljárást szemléltetik a következő példák.
. példa . 17 l'3S,4R,5Rf-331-Triklór-etí>xi-karbonil-<>xi-etil/-4-/2-hidroxi-etil-tiokarbo-tio!ltio/-a:etidin-2-on g metil-/5R,6S,8R/-2,2-dimetil-6-/1 -triklór-etoxikarbonil-oxi-etil/-penam-3-karboxilátot 150 ml metilénkloridban 0 5°C közötti hőmérsékleten oldunk, 7,36 ml szulfuril-kloridot adunk hozzá és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet fölöslegben ’ett nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához öntjük keverés közben. A folyadékfázisokat elválasztjuk, a szer”es fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml netilén-kloriddal oldjuk és -78°C-on maradandó kék :,zínig ózonnal kezeljük; 5 ml dimetil-szulfidot adunk a • eakcióelegyhez szobahőmérsékleten és 1 óra hosszat keverjük, majd a kapott elegyet 10 ml beta-merkapto-etatolból és 6 g kálium-hidroxidból 200 ml, 0°C-ra hűtött, 50%-os vizes etanolban 28 ml széndiszulfiddal készített éghideg tritio-karbonát oldathoz adjuk. A klór-laktam is tritio-karbonát oldatot 45 percig, 0°C-on hagyjuk reagálni keverés közben, majd vízzel hígítjuk. Metilén-kloiddal extraháljuk a reakcióelegyet, vizes nátrium-hidogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatogafáljuk, 30%-ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalnazó metilén-kloriddal eluálva. Az azonos, a cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — amelyeket vékonyétegkromatográfiásan vizsgálunk - egyesítjük, bepároluk és a terméket világossárga olaj formájában kapjuk.
Hozam: 8,1 g
Infravörös spektruma (CH,CL): 3550, 1770, 1750
-l - ~ cm
3) 3S,4R,5R/-3-fl-Triklór-etoxi-karbonil-oxi-etil/-4-/2-/terc-butil-dimetil-szililoxi/-etil-tiokarbo-tioil-tio/-azetidin-2-on
7,07 g A) lépésben kapott terméket 50 ml metilénklorid és 1,43 ml pridin, 2,64 g terc-butil-klór-dimetilszilán és 0,1 g imidazol elegyében oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük két napig, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, először diklór-metán és hexán elegyével, majd növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó metilén-kloriddal eluálunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat - vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után - egyesítjük, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet világossárga olaj alakjában kapjuk.
Hozam: 8,4 g.
Infravörös spektruma: 3400,1700 és 1750 cm--l.
C) A Uil-/5R,6S,8R/-242-!terc-butil-dimetil-sziUloxi/-etiÍ-tio)-6-/l-triklór-etoxi-karbonil-oxi-etil/-penem-3-karboxilát
8,4 g B) lépésben kapott terméket 2,69 g allil-oxalilkloridot tartalmazó 50 ml metilén-kloridban oldjuk és 0 és 5°C közötti hőmérsékleten keverjük, miközben 2,32 g
-4190 044 diizopropil-etil-amin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további félóra hosszat keverjük 0 és 5°C közötti hőmérsékleten, vízzel mossuk, majd sósavval hígítjuk, és aztán vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanolmentes kloroformban oldjuk, 1,0 g kalcium-karbonátot adunk hozzá és visszafolyatás közben forraljuk és keverjük, miközben 5 g trietil-foszfitot adunk hozzá kb. 3 óra alatt. Az elegyet további 18 óra hosszat forraljuk, hűtjük, kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és hexán elegyét, metilén-kloridot és végül 1% dietil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után egyesítjük, a cím szerinti terméket sárgás olajként kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13): 0,10 (s, 6),0,92 (s, 9), 1,54 (d, 3, J = 7, 3, 07 (m, 2), 3,84 (m, 3), 4,76 (m, 2), 4,79 (s, 2), 5,1-5,6 (m, 3), 5,64 (d, 1, J = 2,5) és
5,7-6,2 (ni, 1).
D) Allil-f5R,6S,8R/-2-/2-hidroxi-etil-tio/-6-/l -triklór-etoxi-karboml-oxi-etil/-penem-3-karboxilát
4,46 g C) lépésben kapott terméket 32 ml tetrahidrofurán, 4 ml víz és 4 ml ecetsav elegyében oldunk. Az oldatot 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten 2,4 g tetra-(n-butil)-ammónium-fluoriddal. A reakcióelegyet metilén-kloridból és vízből álló kétfázisú oldószerrendszerben öntjük keverés közben. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-éter és metilén-klorid elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után — egyesítjük és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet sárgás olaj formájában kapjuk.
Hozam: 2,9 g
NMR-spektruma (CDClj): 1,49 (d, 3.J = 7),2,17 (m, 1, D-,O-val cserélhető), 3,12 (m, 2), 3,70—4,0 (m, 3), 4,72 (m, 2), 4,76 (s, 2), 5,1-5,6 (m, 3), 5,67 (d, 2, J = = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 1).
E) Allil-( 5R,6S,8R )-2-( 2-fluor-etil-tio )-6-( triklór-etoxikarbonil-oxi-etil)-penem-3-karboxilát
400 mg D) szerint kapott terméket 25 ml metilénkloridban oldunk, 1 g kalcium-karbonátot adunk hozzá -78°C-on. 0,35 ml dietil-amino-kén-trifluoridot adunk az elegyhez és 1/2 óra hosszat keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk: vízzel 0°C-on öt percig keverjük. Elválasztjuk a rétegeket, és a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. etil-éter és metilén-klorid elegyét használva eluálószerként. Az azonos termékeket tartalmazó frakciókat vckonyrétegkromatográfiás vizsgálat után egyesítjük és bepárlás után a cím szerinti terméket kapjuk.
Hozam: 200 mg.
NMR-spektruma: 6,2-5,8 (1H, m); 5,7 (1H, d, J = 1 cps); 5,5-5,3 (3H); 4,85 (1H, J = 6 cps és 50 cps); (F—CH kapcsolás); 3,95 (1H, d, d, J = cps és 9 cps);
3,25 (tt /S-CH2/); 1,4 (3H, d, J = 9 cps).
Infravörös spektruma: 1795, 1765 és 1695 cm'1.
F, A !lil-(5R,6S,8R)-2-( 2-fluor-etH-tio )-6-( 1 -hidroxietil)-penem-3-karboxilát
200 mg E) lépésben kapott terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. 300 mg cinket, 0,5 ml ecetsavat és 0,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet -5 és 0°C közötti hőmérsékleten másfél óra hosszat keverjük. Etil-acetáttal e>traháljuk, az extraktumot vizes kalcium-karbonáttal irtassuk és szűrjük. Az etil-acetátos oldatot szárazra pároljuk és kovasavgél oszlopon 10% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonos anyagokat tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a cí n szerinti terméket kapjuk.
Hozam: 100 mg.
NMR-spektrum: 6,2-5,8 (1H, m), 5,7 (1H, d, J = = !,5 cps), 5,5-5,3 (2H; 1H, J = 7 és 50 cps), 4,35 (lH,t, J = 50 cps), 3,75 (1H, dd, J = 1,5 és 9 cps); 3,3 (2H, m),
1,1 (3H,d, J = 9 cps).
IR-spektrum: 3400,1795,1720,1695 cm'1.
G) Nátrium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-etil-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-periem -3 -karboxilát mg F) lépésben kapott terméket 10 ml metilénkloridban oldunk. 48 mg nátrium-hexanoátot, 28 mg tetrakisz/-/trifenil-foszfin/-palládiumot és 30 mg trifenilfoszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogén alatt keverjük fél óra hosszat. A metilén-kloridot vízzel extráit; Íjuk. A rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, a vizes réteghez 8 mg nftrium-hidrogén-karbonátot adunk, egyesítjük a korábbi n kapott vizes réteggel és liofilizáljuk. Az így kapott pc nem-sót 3,0 ml vízben oldjuk, és nyomás alatt C18 kovr savgélen engedjük át, majd vízzel utána mossuk. A vizes eluátumot liofilizáljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Hozam: 30 mg. bíf - 150,8° (H,O)
NMR-spektruma (D2O): 5,75 (1H, d, J = 1 cps);
5.35 és 4,4 (2 t, -CHyF, 2H, J = 1,8 cps, 9 cps); 4,3 (1H, m); 3,95 (1H, dd, J - 1 és 0 cps); 3,3 (2H, m); 2,2 (1H, deuterálható OH); 1,3 (3H, d, J = 9 cps).
Hasonló módon, ha az 1. példa G) lépésében a nátrium-hexanoátot ekvivalens mennyiségű hexánsavval helyettesítjük. a megfelelő penem-karbonsavat kapjuk, azaz a? (5R.6S.8R)-2-(2 -fluor-etil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-pencm-3 -karbonsavat.
Más, gyógyászatilag elfogadható alkálifémsókat, példád a káliumsót a nátriumsóból, ismert módon állíthatunk elő, így például a nátriumsó vizes oldatban való ioncseréjével. vagy a penem-karbonsavból a megfelelő kati-5190 044 ont tartalmazó bázissal. Minden esetben a gyógyászatilag elfogadható sót liofilizálással különítjük el. A megfelelő metabolizálható ftalidil- és pivaloil-oxi-metil-észtereket a 13 662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentés 2. példájában leírtak szerint állíthatjuk elő, például a nátrium- vagy káliumsót ftalidil-kloriddal vagy pivaloiloxi-metil-kloriddal száraz tetrahidrofuránban, nátriuin-jodid jelenlétében reagáltatva.
Hasonló módon, a megfelelő intermedierekből kiindulva a következő' vegyületeket állíthatjuk elő:
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(3 -fluor-propiltio)-6 -(1 -hidroxi-etil )-penem-3 -karboxilát:
nátrium- vagy kálium-(5R.6S,8R)-2-(2-fluor-propiltio )-6 -(1 -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metiletil-tio )-6-(1 -hidroxi-etiI)-penem-3 -karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l’-fluor-metilpropil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-metilpropil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát; valamint a megfelelő szabad savak és pivaloiloxi-metilészterek.
Mint korábban megállapítottuk, a találmány szerinti vegyületek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktérium törzsekkel szemben hatásosak, beleértve az anaerob törzseket is. A 2—8. példák néhány dózis formát mutatnak be, amelyek formájában a találmány szerinti vegyületek adagolhatok. Ezekben a készítményekben a „Hatóanyag” szó az (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2 -fluor-etil-tio)-penem-3-karbonsav vagy az (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(3 -fluor-n-propil-tio)-3-karbonsav nátrium- vagy káliumsóját vagy a 3-karbonsav, vagy pivaloil-oxi-metil-észter ekvivalens mennyiségét jelenti.
Ugyanígy megfelel azonban, ha ezeket a vegyületeket a példák előtt található felsorolásban szereplő vegyületek azonosan hatásos mennyiségével helyettesítjük.
2. példa
Injekciós készítmény:
Ampullánként: hatóanyag (steril por).
A dózisegységek lehetnek például 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g.
U.S.P. szerinti steril injekciós vizet vagy U.S.P. szerinti baktériosztatikus injekciós vizet adunk az oldáshoz.
3. példa
Kapszula mg/kapszula mg/kapszula
hatóanyag 250 500
mikrokristályos
cellulóz 30 60
kukoricakeményítő,
szárított 15 30
kovasavgél 43 9
magnézium-sztearát 0,5 1
300,0 600,0
Előállítás:
Az 1., 2., 3. és 4. komponenseket megfelelő keverőedényben 10-15 percig keverjük. Hozzáadjuk az 5. komponenst és 1-3 percig keveijük. Megfelelő méretű kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük a fenti keveréket.
Az előállítás úgy is történhet, hogy az 1.. 2., 3. és 4. komponenseket megfelelő keverőedényben 10-15 percig keveijük. Hozzáadjuk az 5. komponens felét, 1-3 percig keverjük. A keveréket alkalmas tömörítőn bocsátjuk át. A tömörített keveréket alkalmas őrlőberendezésen engedjük keresztül, mely 16 mm száltávolságú szitával van ellátva. A kapott anyagot ismét keverjük, hozzáadjuk az 5. komponens másik felét, 1-3 percig ezzel keverjük. Az így kapott keveréket megfelelő méretű kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.
4. példa
Tabletta mg/tabletta mg/tabletta
1. hatóanyag 250 mg 500 mg
2. mikrokristályos
cellulóz 100 mg 200 mg
3. kukoricakeményítő,
szárított 40 mg 80 mg
4. kovasavgél 6 mg 12 mg
5. magnézium-sztearát 4 mg 8 mg
400 mg 800 mg
Előállítás:
Az 1., 3. komponenst a 4. komponens felével alkalmas keveró'berendezésben 10—15 percig keverjük. Az 5. komponens felét hozzáadjuk és 1-3 percig tovább keverjük. Az anyagot megfelelő tömörítőn engedjük át (vagy 1 inches lapos, ferdevágású nyomófejjel ellátott rotációs tablettázógépen szárazon granuláljuk). A tömörített anyagot vagy granulátumot alkalmas malomban megőröljük, amelyen 16 mm száltávolságú szita van. Az őrleményt összekevetjük, hozzáadjuk a 2. komponenst és a
4. komponens megmaradt részét. 10—15 percig keverjük. Ezután az 5. komponens felét adjuk hozzá és 1-3 percig keverjük. A keveréket kívánt méretű és alakú tablettákká préseljük rotációs tablettázógépen. A tablettákat be is vonhatjuk standard bevonási eljárással.
5. példa
Helyi kezelésre alkalmas készítmény:
1. hatóanyag 25 mg/g
2. etilalkohol 400 mg/g
3. hidroxi-propil-cellulóz 15 mg/g
4. polietiíén-glikoi 400 560 mg/g
Az 1., 2. és a 4. komponenst alkalmas keverőberendezésben összekeverjük. Erőteljes keverés közben a 3. kom7
-6190 044 ponenst is hozzáadjuk. A keverést addig folytatjuk, amíg egyenletes keveréket kapunk.
6. példa
Orális por, mely feloldandó (I)
A) Por-készítmény mg/g
1. hatóanyag 463
2. ízanyag q/s.
3. színezőanyag q/s.
4. konzerválószer q/s.
5. pufferanyag q/s.
6. szacharin 283
Összesen: 1,0 q
Az 1., 2., 3., 4. és 5. komponenseket alaposan összekeverjük, majd hozzáadjuk a 6. komponenst és a keverést addig folytatjuk, amíg homogén elegyet kapunk.
B) Oldás g fenti por-készítményt mérőedényben 100 ml-re töltünk fel vízzel. A kapott oldat 5 ml-e (1 teáskanálnyi) 125 mg hatóanyagot tartalmaz.
7. példa
Orális folyadék mg/ml
1. hatóanyag 25,0
2. édesítőszer q.s.
3. izanyag q.s.
4. színezőanyag q.s.
5. növényi olaj q.s.
Összesen: 1,0 ml
Az 5. komponens 90%-át megfelelő edénybe öntjük. Hozzáadjuk az 1., 2., 3. és 4. komponenst és jól elkeverjük. A megmaradt 5. komponenssel a végső térfogatra egészítjük ki az elegyet.
8. példa
Szuppozitórium súlyrész
1. hatóanyag 125,0
2. Witepsol H-15 1868
A 2. komponenst megolvasztjuk és az 1. komponenssel addig keverjük, amíg homogén elegyet kapunk. Formába öntjük és hűtőszekrényben dermesztjük, majd kiszedjük a formából.
9. példa
Ná triumf 5R, 6S,8R )-6-(I-h idroxi-eti!)-2-{2' -fluor-e til-tio)-pen em -3-karboxild t
A) 0,654 g (3S,4R,5R)-3-/l-(2,2’,2’-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etil/A-(2 -fluor-etil-tio)-karbon-tioil-tio(-azetidin-2-on 6 ml metilén-kloriddal készült oldatát 10°Cra hűtjük és keverés közben 0,6 g kalcium-karbonátot, majd 0,263 g (1,2. ekvivalens) allil-oxalil-kloridot adunk hozzá. Ezután 0,32 ml (1,2 ekvivalens) diizopropil-etil-amin 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük 5 perc alatt az elegyhez 10°C körüli hőmérsékleten.
perc elteltével, amikor már vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag nem mutatható ki (kb. 15°C az elegy hőmérséklete) az anyagot alkoholmentes kloroformmal választótölcsérbe visszük. Kétszer jeges vízzel mossuk, a kalcium-karbonátot szűréssel eltávolítjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 100 ml-es háromnyakú lombikba visszük az oldatot. Térfogatát kloroformmal kb. 50 ml-re kiegészítjük, és forralás közben 0,6 ml (2 ekvivalens) trietil-foszfit 20 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá 3 óra alatt. Az elegyet további 18 óra hosszat forraljuk, bepároljuk és 14 g kovasavgélen kromatografáljúk, eluálószerként 25% étert tartalmazó hexánt használunk. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 420 mgallil-5R,6S,8R(-6-)l-tirklór-etoxikarbonil-oxi-etil(-2-)2 -fluor-etil-tio/-2-penem-3-karboxilátot (58%) kapunk. Éter-hexán elegyből átkristályosítva a fenti allilésztert kristályos formában kapjuk. Hozam: 330 mg (46%).
B) Az A) lépésben kapott terméket az 1. példa F) és G) lépése szerint továbbalakítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Hasonlóképpen, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(3’-fluor-propil-tio)-6-l-hidroxi-etil/-penem-3-karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-(2 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l’-fluor-metil-etil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metil-propil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-metil-propil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;
nátrium- vágj' kálium-(5R,6S,8R)-2-(2’,2’,2-trifluoretil-tio)-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát és a megfelelő savak szabad és pivaloil-oxi-metil-észterek az
1. példa utolsó részében leírt módon állíthatók elő.
10. példa (5R.bS.SR )-6-( 1 -hidroxi-etil/-2-(2,2 ,2 -trifluor-etil-tioj-petiem-3-karb ox ild t
A) Allil-(5R.6S.8R)-6-(1 -hidroxi-etil)-2-tion-penam-7I 90 044
-3-karboxilát és allil-(5 R.6S.8R )-6-( 1-hidroxi-etil )-2-tiol-penem-3-karboxilát egyensúlyi elegyének kb. 250 mgját 3 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 1.5 ekvivalens 2.2.2-trifluor-etil-trifluor-metán-szulfonátot (CF3SO-,CH7 CF3) adunk hozzá, majd 1 ekvivalens porított káliumkarbonátot és két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, 27 foszforsavat tartalmazó metilén-kloriddal mossuk. A metilén-kloridos fázist bepárolva félig-kristályos maradékot kapunk. Ezt a maradékot triklór-metán és petroléter 50:50 térfogatarányú meleg elegyében oldjuk, hűtjük és a fehér kristályokat szűrjük. További hűtésre újabb kristálykiválás történik; a fehér kristályokat szűrjük. Az anyalugot kovasavgél oszlopra visszük, metilén-klorid és etil-acetát 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókból egyesítés és bepárlás után tiszta alliI-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’,2’,2’-trifluor-etil-tio)-penem-3-karboxilátot kapunk 160 mg mennyiségben.
B) Az A) lépésben kapott 160 mg allil-észtert 2 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldathoz kb. 50 mg trifenil-foszfitot, majd 4 ekvivalens 1 mólos piridinium-formiátot adunk, amely 10% piridin felesleget tartalmaz. A reakcióelegyhez részletekben 250 ml, trifenil-foszfin-palládium-(0)-val telített metilén-kloridot adunk. A reakció 3 óra alatt befejeződik. A reakcióelegyet 2%-os vizes foszforsav oldattal mossuk.
A foszforsavas oldatot (pH =1) négyszer etil-acetáttal extraháljuk és bepároljuk, így 59 mg (5R,6S,8R)-6-(1 -hidroxi-etil)-2 -(2 ’,2 ’,2 -trifluor-etil-tio)-penem-3 -karbonsavat kapunk.
C) A szabad savat tetrahidrofurán és víz 50:50 arányú elegyének 5 ml-ében oldjuk, 1 ekvivalens nátriumhidrogén-karbonátot adunk hozzá szintén tetrahidrofurán és víz 50:50 arányú elegyében oldva. Az elegyet liofilizáljuk, és így (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’,2’,2’-trifluor-etil-tio)-penem-3-karboxilátot kapunk.
Hasonló módon eljárva, a megfelelő intermedierekből kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(3 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l’-fluor-metil-etiI-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metil-propil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2 -fluor-metil-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8 R)-2-(2-fluor-etil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát; valamint a megfelelő szabad savak és pivaloil-oxi-metil-észterek.
11. példa
Aj CFjSOjClfCFj oldatának előállítása
Nitrogéngáz alatt 0,735 ml piridint feloldunk 25 ml diklór-metánban. A lombikot lehűtjük mínusz 20°Cra, és lassan hozzáadunk 1.45 ml (CEjSO, ),O-t. Az oldathoz 0,703 ml 2,2,2-trifluor-l-hidroxi-etánt adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük és a diklór-metánt ledesztilláljuk. A termék a diklór-metánnal együtt desztillál át. A desztillált oldatot használjuk kiindulási anyagként a B. műveletben. NMR-spektruma: 4,40 ppm (O-J = 8 cps).
B) Allil-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-metil)-2-(2 ,2',2’-trifhior-etil-tio)-penem-3 -karboxilát
250 mg, allilcsoporttal védett Illa és Illb tautomer elegyet feloldunk 3 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 5 ml, az A) műveletben kapott CF3SO3CH,CF3 oldatot. Az elegyhez 1 egyenérték porított kálium-karbonátot adunk és 3,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a maradékot 2% foszforsavat tartalmazó diklór-metánnal mossuk. Az oldószert elpárologtatva kristályok válnak ki. A kristályokat kloroform és petroléter 1:1 tf. arányú forró elegyében oldjuk, majd lehűtjük és a kivált kristályokat összegyűjtjük. Ezt a műveletet megismételjük. Az anyalugot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. Kitermelés 168 mg cím szerinti vegyület.
NMR-spektruma (EM 390, 90 mHz, PMR kloroformban): 1,35 ppm (D, J = 6 ops, 3H), 2,50 ppm (bs), 3,50 ppm (dd, J = 5 és 9 cps, 2H), 3,75 ppm (dd, J = 6 és 1 cps, 1H), 4,20 ppm (m, 1H), 4,65 ppm (m, 2H), 5,1—5,43 ppm (m, 2H), 5,6 cpm (d, J = 1 cps, 1H), 5,6-6,2 ppm (m, 1H).
C) (5R,6S,8R)-6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-( 2’,2' ,2’-trifluor-etil)-penem-3 -karbonsav
160 mg B. műveletben kapott terméket 2 ml diklórmetánban oldunk. Az oldathoz 50 mg trifenil-foszfint adunk. Ezután hozzáadunk 4 egyenérték 1 mólos piridinium-formátot (10% piridinium felesleg). Az elegyhez összesen 250 jul trifenil-foszfén-palládium katalizátort adunk. A reakció 3 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet 2 ízben 2%-os foszforsav-oldattal mossuk. A foszforsavas oldatot 4 ízben etil-acetáttal extraháljuk. A kísérlet során a foszforsavas oldat egy része kárbaveszett, ezért a kitermelés alacsony. Miután az oldószert elpárologtattuk, 54 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket diklór-metán és foszforsav elegyével mosva tovább tisztítjuk. Ezután 5 ml, tetrahidrofurán és víz elegyében oldjuk 1 egyenérték nátrium-hidrogén-karbonát oldatának jelenlétében. Ezután az oldatot fagyasztva szárítjuk.
Tömegspektruma: M+l =329.
12. példa
Pivaloil-oxi-metil-(5R,6S,8R )-6-( l-hidroxi-etil)-2-( 2'-fluor-etil-tio)-penem-3-karboxilát
100 mg (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2 -fluor-etil9
-8190 044
-tio)-penem-3-karbonsav-nátriumsónak 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,07 ml klór-metil-pivalátot adunk és szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés 25% etilacetát és diklórmetán elegyével futtatva nem-poláros csapadék képződését jelzi. Az elegyhez 10 ml vizet adunk és 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatot 10 ml vízzel extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfáton szárítva és bepárolva borostyánkő színű olajat kapunk. A vékonyréteg-kromatogram a főtermékre jellemző foltot mutat. Az infravörös és NMR spektrum megfelel a kívánt szerkezetnek.
Infravörös spektruma: 3400, 1795, 1755, 1700 cm1 NMR spektruma (δ, ppm): 5,9 (q, 2H), 5,7 (IH, d, J = = 1,5 cps), 4,9 és 4,4 (2H, tt, -CH,F, J - 6 és 45 cps),
4,25 (m, IH), 3,8 (dd, IH, J = 1,5 és 6 cps), 3,5 és 3,2 (2H, tt, J = 6 és 20 cps), 1,35 (3H, d, J = 6 cps), 1(2 (s, 9H).
A Müller-Hinton agaron, pH 7-nél végzett antibakteriális vizsgálatok szerint a nátrium-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’-fluor-etil-tio)-penem-3-karboxilát a következő minimális gátló koncentrációban (pg/ml) (MIC) gátolta az I. táblázatban feltüntetett baktériumok növekedését.
I. táblázat
Mikroorga- MIC Mikroorga- MIC
nizmus nizmus
Acinetobacter 79043017 0.1250
77080902 0.125 80080408 0.2500
79121104 2.000 79111505 0.1250
77080901 0.5000 75082817 0.1250
77080954 20000 80103108 0.2500
75091623 1.0000 80100203 1.0000
77041312 1.0000 77081847 0.2500
79062004 0.2500 79121126 0.2500
78120401 0.5000 75041104 0.2500
80070723 0.1250 77062904 0.1250
77080952 1.0000 80080412 0.1250
77062909 2.0000 80080445 0.2500
76042103 0.1250 77080906 0.2500
79040613 0.1250
Citrobacter 79112613 0.5000
76022001 0.2500 79030103 0.2500
79012521 0.1250 80103101 0.5000
79012543 0.1250 76050403 0.2500
76041201 0.2500
E.coli 77081846 0.2500
79121101 0.1250 75041106 0.2500
75020706 0.5000 77080949 0.2500
001574-1 0.2500 80102913 0.2500
79101902 0.2500 77080903 0.5000
80091808 1.0000
79121109 0.1250 Enterobacter
80091813 0.2500 79101907 0.2500
79012503 0.2500 72012502 0.5000
80091812 0.5000 76052901 0.1250
10
Mikroorga- nizmus MIC Mikroorga- nizmus MIC
77381832 0.2500 78022362 0.2500
77081804A 0.2500 77081828 1.0000
79062510 0.2500 77081828 1.0000
75040605 0.1250 75081106 1.0000
75043005 0.2500 80060602 0.5000
79070501 1.0000 80090860 2.0000
80103104 0.2500 80092501 1.0000
71012503 2.0000
71030901 1.0000 Pro teus/
75043003 0.2500 Providencia
78111402 0.5000 770020403 .2500
77080959 0.5000 77020404 .2500
77061306 0.2500 77020402 .2500
17081802 0.5000 75082803 78071009 .5000 .5000
Klebsiella 77080960 .2500
76040112 0.1250 79043018 .2500
76031502 0.1250 74052806 1.0000
78100504 0.2500 77051703 1.0000
80020801 0.1250 78031573 .5000
74041603 0.2500 76090707 .5000
75032102 0.1250 78120402 1.0000
79111503 0.2500 79082802 1.0000
80020809 0.2500 78071017 .5000
80102909 0.2500 72012521 1.0000
79100201 0.1250 78040601 1.0000
76082701 0.2500 72052304 4.0000
80090882 80103112 1.0000 0.2500 78071014 1.0000
80103115 0.2500 Proc. stuartii
74120401 0.2500 Salmonella-
80020810 0.2500 -Shigella 74111801A 0.5000
Morganella 0C2 NEWPT 0.1250
75091615A 1.0000 76061713 0.1250
77020408 1.0000 00013313 0.2500
77081842 0.5000 OGRGCUBA 0.2500
80082106 1.0000 77072001 0.2500
80090859 0.5000 79112610 0.2500
75051303 0.5000 77072002 0.5000
75082809 1.0000 76061707 0.2500
77080933 1.0000 76061716 0.2500
77080932 2.0000 74060311 0.2500
80090864 0.5000 79103101 0.5000
80103157 1.0000 77053109 0.1250
72012507 1.0000 80082103 0.2500
76120901 1.0000 76061701 0.2500
79040664 2.0000 80081402 0.2500
80091806 1.0000 78101707 0.2500
77080934 0.5000
77062906 0.5000 Stapiiylo-
74050202 0.5000 coccits
80032105 0.5000 00000868 0.0625
80080423 0.2500 76070107 0.2500
77061304 1.0000 000SG5I1 0.0625
80081203A 0.1250 78011916 0.2500
72012501 4.0000 00000211 0.0625
-9190 044
Mikroorga- nizmus MIC Mikroorga- nizmus MIC
78053002 00625 80090887 0.2500
00000835 0.1250 80090888 0.2500
78100502 0.0625 80090889 0.1250
79011101 0.1250 00027626 64.0000
00000226 0.1250
72052308 0.1250 Strepto-
76070106 0.1250 coccus
76070103 0.5000 0969/72 16.0000
76070101 1.0000 Z 8.0000
76070104 1.0000 80030305B 4.0000
79021510 .2500 79101803B 16.0000
77072606 1.0000 79112608 8.0000
72052302 2.0000
80011006 .1250 Group D
80090894 2.0000
75100802 .5000 79112502B 16.0000
77072603 1.0000 WOOD 8.0000
79013132 .5000 78091823A 16.0000
77072718 2.0000 78091813A 16.0000
80090865 .1250 78040654A 16.0000
75100801 1.0000 78091822D 16.0000
80020808 4.0000 ATCC29212
80090880 2.0000 79082202 1.0000
80091805 2.0000 72012524 1.0000
79060504 .5000
Serratia 76091606 2.0000
77080972 .2500 76032305 4.0000
79121123 .5000 78080424 2.0000
75082819 4.0000 75042113 8.0000
80103103 .2500 77012512 2.0000
75012721 1.0000 80022917 8.0000
74041505 1.0000 74011803 8.0000
79030102 1.0000 80090809 16.0000
79030606 .5000 80090867 8.0000
75082815 1.0000 80103122 1.0000
79121114 4.0000
77080914 4.0000 Proteus
77072705 1.0000 mirabilis
76062203 1.0000 78031559 1.0000
75032101 8.0000 78091110 2.0000
75041604 4.0000 79071204 1.0000
75042111 4.0000 78080422 1.0000
76081805 2.0000 79030912 0.5000’
74121201 1.0000 76072701 2.0000
79100302 1.0000 77080944 4.0000
76100703 0.1250 78031301 2.0000
76070102 1.0000 79050223 0.5000
77040102 0.0625 72012514 4.0000
80090204 0.1250 79013103 4.0000
77041308 0.0625 79013130 4.0000
76070110 1.0000 79050218 1.0000
78041902 64.0000 00012453 1.0000
77081817 64.0000 72012515 0.5000
78060814 2.0000 78022349 2.0000
78121401 0.2500
79110501A 0.1250
80090886 0.5000
Mikroorga- nizmus MIC Mikroorga- nizmus MIC
Strepto- Strepto-
coccus coccus
80060504 0.0625 C Műre 0.0625
Sanders4 0.2500 C Thacker 0.0313
488-78 0.1250 G Parsons 0.0625
A Hamer 0.1250
Viridans A G-F 0.0313
Sanders 2 0.0313 A Harper 0.0313
BL3848 0.1250 B Láng 0.1250
918-78 0.1250 B Petruzzlia 0.0625
1063-78 0.0625 B G-D 0.1250
516-78 0.1250
Szabadalmi igénypontok

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű 2-(fluor-aikil-tio)-szubsztituált penem-karbonsav-származékok — ebben a képletben
    A 2-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú fluor-alkil-csoport, amely a 2-es helyzetű kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1—3 fluoratomot tartalmaz és
    R hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kation vagy pivaloiloxi-metil-cső port, és a sztereokémia 5R,6S,8R vagy 5R,6R,8S - előállítására azzaljellemezve, hogy
    a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A monofluor-alkil-csoportot jelent, egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben a konfiguráció az I általános képletre megadott, Z 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ímely egy, a reakció körülmények között fluoratomaial helyettesíthető' Lg csoporttal, eló'nyösen hidroxilcsoporttal szubsztituált, amely Lg csoportot a 2-heIyzetű kénatomtól legalább 2 szénatom választja el, X karboxilvédőcsoport, előnyösen allilcsoport és szükség esetén a penem-molekula 8-helyzetű hidroxilcsoportja is védett, rlőnyösen triklór-etoxi-karbonilcsoporttal — fluorozunk, vagy
    b) egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben a konfiguráció az I általános képletnél megadott, X az a) eljárásnál megadott és a penem 8-helyzetű hidroxilcsoportja kívánt esetben védett, előnyösen trik'ór-etoxi-karbonilcsoporttal — egy IV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben G 2—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és egy szénitomján, melyet az Y atomtól vagy csoporttól legalább egy szénatom választ el, 1-3 fluoratomot tartalmaz, és Y egy, a reakció körülményei között kilépő csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom — alkilezünk, vagy
    c) egy X általános képletű vegyületet — ebben a képletben a konfiguráció 3S,4R,5R vagy 3R,4R,5S, A’ flurr-alkil-csoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú és
    -10190 C 44 a kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1—3 fluoratomot tartalmaz, X jelentése a fenti, és szükséges esetben az 5-helyzetű hidroxilcsoport védett - egy háromvegyértékű szerves foszforvegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben bármely fenti módon kapott penem-származékról a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk és a vegyületeket szabad sav, gyógyászatilag elfogadható só vagy pivaloiloxi-metil-észter formájában elkülönítjük. (Elsó'bbsége: 1982.11.24.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzaljellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyület fluorozását, amelyben az Lg csoport hidroxilcsoport, dietil-amino-kén-trifluoriddal, hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, lényegében semleges pH értéken végezzük. (Elsőbbsége: 1982.11.24.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás nátrium-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2 -fluor-etil-tio)-penem-3-karboxilát előállítására azzaljellemezve, hogy
    a) olyan II általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében Z -CH2—CH2—Lg általános képletű csoport, amelyben L az 1. igénypontban meghatározott, és konfigurációja &.,6S,8R;
    b) olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében G -CH2—CH2—F csoport, olyan III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben X az 1. igénypontban meghatározott, és konfigurációja 5R,6S, 8R;
    c) olyan V általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében A’— CH2— CH2— F, és konfigurációja 3S,4R,5R. (Elsőbbsége: 1982.11.24.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás (5R,6S, 8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’,2’,2’-trifluor-etil)-penem-3karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy
    b) olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében G 2,2,2-trifluor-etilcsoport, olyan III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben X az 1. igénypontban meghatározott és konfigurációja 5R.6S, 8R;
    c) olyan V általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében a’ 2,2,2-trifluor-etilcsoport, és konfigurációja 3S,4R,5R. (Elsőbbsége: 1982.11.24.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás pivaloil-oxi-metil-(5R,6S,8R)-6-(l -hidroxi-etiI)-2-(2 -fluor-etiI-tio)-penem-3-karboxilát előállítására azzaljellemezve, hogy
    a) olyan II általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében Z -CH,— CH-,-L , amelyben L e p az 1. igénypontban megadott és konfigurációja 5R,6S, 8R;
    b) olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében G 2-fluor-etil-csoport, olyan III általános
    5 képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében X az 1. igénypontban meghatározott, és konfigurációja 5R,6S,8R;
    c) olyan V általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében A’ 2-fluor-etil-csoport, és konfigu10 rációja 3S,4R,5R, majd a kapott terméket pivaloil-oxi-metil-észterévé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.11.24.)
  6. 6. Eljárás az I általános képletű 2-(fluor-alkil-tio)-szubsztituált penem-karbonsav-származékok — a kép15 leiben
    A 2-fluor-etil-csoport és
    R hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kation vagy pivaloil-oxi-metil-csoport és a sztereokémia 5R,6S,8R 20 előállítására azzaljellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — a képletben Z 2-hidroxi-etil-csoport, X karboxil-védöcsoport, előnyösen aliilcsoport és a penem-molekula 8-helyzetű hidroxilcsoportja is védett, előnyösen triklór-etoxi-karbonil-csoporttal, és a sztereoké25 mia az I általános képletre megadott — dietil-amino-kén-trifluoriddal reagáltatunk, majd a kapott penem-származékról a védőcsoportokat eltávolítjuk és a vegyületet szabad sav, gyógyászatilag elfogadható só vagy pivaloil-oxi-metil-észter formájában elkülönítjük. (Elsőbbsége:
    30 1981.11.25.)
  7. 7. Eljárás hatóanyagként I általános képletű penemszármazékot — A és R, valamint a konfiguráció az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészít35 mények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk. (Elsó'bbsége: 1982.11.24.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy perorális adagolási egységet állítunk elő. (Elsőbbsége: 1982.11.24.)
    45 9. Eljárás hatóanyagként I általános képletű penemszármazékot — A és R, valamint a konfiguráció a 6. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógy50 szerkészitmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/ vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1981.11.25.)
HU823777A 1981-11-25 1982-11-24 Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives HU190044B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/324,931 US4411906A (en) 1981-11-25 1981-11-25 (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190044B true HU190044B (en) 1986-08-28

Family

ID=23265741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823777A HU190044B (en) 1981-11-25 1982-11-24 Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4411906A (hu)
EP (1) EP0080162B1 (hu)
JP (1) JPS5892683A (hu)
KR (1) KR890005148B1 (hu)
AT (1) ATE20666T1 (hu)
AU (1) AU560838B2 (hu)
CA (1) CA1207753A (hu)
DE (1) DE3271955D1 (hu)
DK (1) DK153553C (hu)
FI (1) FI76091C (hu)
HK (1) HK56889A (hu)
HU (1) HU190044B (hu)
IE (1) IE54219B1 (hu)
IL (1) IL67327A0 (hu)
MY (1) MY8700708A (hu)
NO (1) NO159796C (hu)
NZ (1) NZ202574A (hu)
OA (1) OA07255A (hu)
PH (1) PH19647A (hu)
PT (1) PT75878B (hu)
SG (1) SG88388G (hu)
ZA (1) ZA828602B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5835190A (ja) * 1981-08-25 1983-03-01 Sankyo Co Ltd ペネム−３−カルボン酸誘導体
EP0091576B1 (en) * 1982-03-26 1987-07-29 Hoechst Uk Limited 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
EP0110280B1 (en) * 1982-11-29 1994-10-12 Schering Corporation Process for the production of penem compounds
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US4948885A (en) * 1986-07-21 1990-08-14 Schering-Plough Corp. Synthesis of azetidinones
US4767853A (en) * 1986-07-21 1988-08-30 Schering Corporation Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof
US5053502A (en) * 1986-07-21 1991-10-01 Schering Corporation Anhydro penicillin derivatives
US5075438A (en) * 1986-07-21 1991-12-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones
US4876338A (en) * 1986-07-21 1989-10-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones using CuCl
DE69922296T2 (de) * 1998-01-13 2005-10-27 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Antibakterille zusammensetzung zur topischen anwendung, enthaltend faropenem

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4301074A (en) * 1977-11-17 1981-11-17 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4386030A (en) * 1979-12-31 1983-05-31 Merck & Co., Inc. Process for preparing 6-(1'-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
ATE12773T1 (de) * 1980-02-28 1985-05-15 Schering Corp 2-penem-verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.
US4650794A (en) * 1982-04-29 1987-03-17 Merck & Co., Inc. 6-(1-hydroxyethyl)-2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids
US4614738A (en) * 1983-03-25 1986-09-30 Schering Corporation 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems
US4587241A (en) * 1983-11-28 1986-05-06 Schering Corporation Heterocyclic substituted penems

Also Published As

Publication number Publication date
OA07255A (fr) 1984-04-30
NO823903L (no) 1983-05-26
ZA828602B (en) 1983-09-28
KR840002403A (ko) 1984-07-02
HK56889A (en) 1989-07-21
DE3271955D1 (en) 1986-08-14
NO159796C (no) 1989-02-08
FI823997A0 (fi) 1982-11-22
EP0080162B1 (en) 1986-07-09
ATE20666T1 (de) 1986-07-15
JPS5892683A (ja) 1983-06-02
NO159796B (no) 1988-10-31
PH19647A (en) 1986-06-04
CA1207753A (en) 1986-07-15
DK153553C (da) 1988-12-19
KR890005148B1 (ko) 1989-12-14
SG88388G (en) 1989-06-16
MY8700708A (en) 1987-12-31
EP0080162A1 (en) 1983-06-01
PT75878A (en) 1982-12-01
FI823997L (fi) 1983-05-26
PT75878B (en) 1986-01-15
FI76091B (fi) 1988-05-31
DK519382A (da) 1983-05-26
FI76091C (fi) 1988-09-09
AU9078782A (en) 1983-06-02
NZ202574A (en) 1986-06-11
DK153553B (da) 1988-07-25
IL67327A0 (en) 1983-03-31
US4814442A (en) 1989-03-21
IE54219B1 (en) 1989-07-19
IE822765L (en) 1983-05-25
US4411906A (en) 1983-10-25
AU560838B2 (en) 1987-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4282236A (en) β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, and intermediates
EP0337637B1 (en) 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics
JPH0853453A (ja) ２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−カルバペネム化合物
IE49879B1 (en) 2-penem compounds,a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
Hanessian et al. A novel ring-closure strategy for the carbapenems: the total synthesis of (+)-thienamycin
HU190044B (en) Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives
US4267177A (en) β-Lactam anti-bacterials, compositions containing them, a process for their preparation, and methods of use thereof
US4395418A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives
AU634876B2 (en) Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
US4613595A (en) Penem derivatives, and composition containing them
US4720490A (en) Fluoralkylatedcarbapenem derivatives
HU194892B (en) Process for producing new peneme derivatives
NZ199487A (en) Azabicycloheptene derivatives,intermediates and pharmaceutical compositions
US4423055A (en) 6-Substituted-hydrocarbon-2-(substituted-thio)penem-3-carboxylic acids
EP0265117B1 (en) 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials
KR910009290B1 (ko) 플루오르 알킬레이티드 카르바 펜엠 유도체의 제조방법
US5021565A (en) Novel 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials
US4443463A (en) (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(hydroxyalkylthio)-penem-3-carboxylates
US4683226A (en) 6-hydroxyalkyl-2-(substituted-thio)penem-3-carboxylic acids
ONA et al. Carbapenem and Penem Antibiotics. IV. Synthesis and Antibacterial Activity of (5R*, 6S*)-6-[(R*)-1-Hydroxyethyl]-2-functionalized-methyl Carbapenem and Penem Derivatives
SE460197B (sv) Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav
KR0183541B1 (ko) 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법
CA1207754A (en) 2-(fluoroalkylthio)substituted penems, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
KR0183542B1 (ko) 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법
KR870001743B1 (ko) 카바펜엠 항생제의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee