HU190044B - Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190044B
HU190044B HU823777A HU377782A HU190044B HU 190044 B HU190044 B HU 190044B HU 823777 A HU823777 A HU 823777A HU 377782 A HU377782 A HU 377782A HU 190044 B HU190044 B HU 190044B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
penem
group
configuration
Prior art date
Application number
HU823777A
Other languages
Hungarian (hu)
Inventor
Wiyyoor M Girijavallabhan
Stuart W Mccombie
Ashit K Ganculy
Patrick Pinto
Richard W Versace
Original Assignee
Schering Corp,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp,Us filed Critical Schering Corp,Us
Publication of HU190044B publication Critical patent/HU190044B/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Disclosed herein are (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylic acid and the metabolisable esters thereof and alkali metal salts thereof, which are potent antibacterial agents.

Description

A találmány tárgya eljárás 6-(l-hidroxi-etíl)-2-/fluor-(kevés szénatomos)-alkil-tiol-peném-karbonsav-származékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, pivaloiloxi-metilésztereík és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.The present invention relates to a process for the preparation of 6- (1-hydroxyethyl) -2- (fluoro-lower alkylthiol-pentemecarboxylic acid derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pivaloyloxymethyl esters and pharmaceutical compositions containing them).

A 4260 618,4 301 074 számú amerikai egyesült államokbeli, az 55-153789 számú japán és a 2 013 674 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások a 2-helyzetben szubsztituált penem-származékokat ismertetnek.U.S. Patent Nos. 4,260,618,4,301,074, Japanese Patent Nos. 55-153789 and British Patent 2,013,674 disclose 2-substituted penem derivatives.

A találmány szerinti vegyületek I általános képlettel jellemezhetők — ebben a képletben a sztereokémia 5R, 6S.8R vagy 5R,6R,8S,The compounds of the invention are represented by Formula I - wherein the stereochemistry is 5R, 6S.8R or 5R, 6R, 8S,

A 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú fluor-alkil-csoport, amely a 2-es helyzetű kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1—3 fluoratomot tartalmaz ésC2-C4 linear or branched fluoroalkyl having from 1 to 3 fluorine atoms on carbon at least one carbon atom separated from position 2 of the sulfur atom, and

R hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kation vagy pivaloiloxi-metil-csoport.R is hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation or a pivaloyloxymethyl group.

Az előnyös konfigurációs 5R, 6S, 8R. R előnyös jelentése kálium- vagy nátriumatom.The preferred configuration is 5R, 6S, 8R. Preferably R is potassium or sodium.

Az egyenes szénláncú fluor-alkil-csoportok az etil-, n-propil- és n-butil-csoport származékai, a fluor-etil-csoportok az előnyösek. így a legelőnyösebb vegyület az /5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-etil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3-karbonsav nátrium- vagy káliumsója.Straight fluoroalkyl groups are derivatives of ethyl, n-propyl and n-butyl groups, with fluoroethyl groups being preferred. Thus, the most preferred compound is the sodium or potassium salt of (5R, 6S, 8R) -2- (2'-fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.

Az elágazó szénláncú fluor-alkil-csoportok az izopropil-, szek-butil- és terc-butil-csoportok származékai. A lánc elágazhat a kénatomhoz kapcsolódó szénatomon vagy a kénatomtól számított második szénatomon.Branched fluoroalkyl groups are derivatives of isopropyl, sec-butyl and tert-butyl groups. The chain may be branched on a carbon atom attached to the sulfur atom or on a second carbon atom from the sulfur atom.

Előnyös elágazó szénláncú fluor-alkil-csoportokPreferred branched-chain fluoroalkyl groups

-CH2-CH-F és -CH-CH2F, amelyekben R’ metilR R vagy etilcsoport; és a -SCH—CHF csoport. Az A szubszch3 ch3 tituens további tipikus képviselői a -CH2CF3, ch3 -CH 2 -CH-F and -CH-CH 2 F wherein R 'is methylR R or ethyl; and -SCH-CHF. Other typical representations of substitution A subchapter 3 ch 3 are -CH 2 CF 3 , ch 3

-CH2CH2CF3 és a -CH2CHCF3 csoport.-CH 2 CH 2 CF 3; and -CH 2 CHCF 3 .

A gyógyászatilag elfogadható kationok, amelyekre a fentiekben utaltunk, az alkálifém-kationok, így a nátrium- és káliumatom, alkáliföldfém kationok, például kalciumion, valamint a kvaterner ammónium-kationok, például Ν-metil-glukamin-, piridinium-, trietil-ammónium- vagy trietanol-ammónium-kationok. A nátrium- és káliumsók tartoznak az előnyösek közé.The pharmaceutically acceptable cations mentioned above are alkali metal cations such as sodium and potassium, alkaline earth metal cations such as calcium and quaternary ammonium cations such as Ν-methylglucamine, pyridinium, triethylammonium. or triethanolammonium cations. Sodium and potassium salts are preferred.

Az I általános képletű 2-monofluor-alkiltio-származékokat a II általános képletű vegyület — ebben a képletben a sztereokémiájának, Z 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely egy, a reakció körülményei között fluoratommal helyettesíthető Lg csoporttal szubsztituált, amely Lg csoportot a 2-helyzetű kénatomtól legalább 2 szénatom választja el, X karboxil-védőcsoport és szükség esetén a penem molekula 8-helyzetű hidroxilcsoportja is védett — fluorozá4 sival, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoport(ok) eltávolításával és a szabad sav előállításával, vagy gyógyás tatilag elfogadható só vagy pivaloiloxi-metil-észter képzésével állíthatjuk elő.The 2-monofluoroalkylthio derivatives of the formula I are represented by the compound of the formula II, in which the stereochemistry Z is a linear or branched C 2 -C 4 alkyl group substituted by a Lg group which can be replaced by a fluorine atom under the reaction conditions. is separated from the 2-sulfur atom by at least 2 carbon atoms, X is a carboxyl protecting group and, if necessary, the 8-position hydroxy group of the penem molecule is protected by fluorination and optionally removing the protecting group (s) present or by preparing an acceptable salt or pivaloyloxymethyl ester.

Az Lg csoport lehet például hidroxil-, trifluor-metil-szulfonil-. triklór-metil-szulfonil-, aril-szulfonil- és alkils. ulfonilcsoport vagy bróm- vagy jódatom. Előnyös a h droxilcsoport.The Lg group may be, for example, hydroxyl, trifluoromethylsulfonyl. trichloromethylsulfonyl, arylsulfonyl and alkyl. an ulphonyl group or a bromine or iodine atom. The hydroxy group h is preferred.

A fluorozást általában úgy végezzük, hogy egy II áltídanos képletű vegyületet egy hidroxilcsoportot nem tartalmazó, iners oldószerben alkalmas fluorozószerrel reagáltatunk. A pH általában 4 és 8 között van.Fluorination is generally accomplished by reacting a compound of formula II with a suitable fluorinating agent in an inert solvent without a hydroxyl group. The pH is generally between 4 and 8.

Az előnyös fluorozószer a dietil-amino-kén-trifluorid (PÁST). Más alkalmas fluorozószer például a káliumfliorid, az R4 +NF' általános képletű vegyület, amelyben R például egy aril- vagy alkilcsoport, kén-tetrafluorid vagy egy (a) általános képletű csoport - ebben a képletben R jelentése a fenti —. Alkalmas iners oldószer például a diklór-metán, triklór-metán és a hexánok.The preferred fluorinating agent is diethylamino sulfur trifluoride (PAST). Other suitable fluorinating agents are, for example, potassium fluoride, a compound of the formula R 4 + NF ', wherein R is, for example, an aryl or alkyl group, sulfur tetrafluoride or a group of the formula (a) wherein R is as defined above. Suitable inert solvents include dichloromethane, trichloromethane and hexanes.

A fluorozási reakció szobahőmérséklet és -70°C közötti hőmérsékleten játszódik le. Az előnyös hőmérséklettartomány a 25°C és -20°C közötti.The fluorination reaction proceeds at room temperature to -70 ° C. The preferred temperature range is from 25 ° C to -20 ° C.

Ha az Lg kilépő csoport nem hidroxilcsoport, fluorozó;zerként az R4 +NF’ általános képletű vegyület és kálium-fluorid ajánlható. Ezekben az esetekben előnyös, ha a 8-helyzetű hidroxilcsoport nem védett.When the leaving group Lg is not a hydroxy group, fluorinating agents include R 4 + NF 'and potassium fluoride. In these cases, it is preferable that the 8-hydroxy group is unprotected.

A II általános képletű intermediereket, amelyekben a Lg csoport hidroxilcsoport, előnyösen a 0058317 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentésben ismertetett sztereospecifikus szintézissel állíthatjuk elő. Az olyan II általános képletű intermediereket, amelyekben az Lg csoport hidroxilcsoporttól eltérő, ha szükséges, olyan II általános képletű vegyületekből állítjuk elő, am gyekben az Lg hidroxilcsoport, a megfelelő anyagokból kiindulva és a hagyományos észterezési technikát alkalmazva. A királis intermediert, a metil-/5R,6S,8R vagy 5R,6R,8S/-2,2-dimetil-6-/l -triklór-etoxi-karbonil-ox -etil/-penam-3-karboxilátot ismert módon, a 0013662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejt lentésben leírt eljárással állíthatjuk elő.The intermediates of formula II wherein Lg is a hydroxy group are preferably prepared by stereospecific synthesis as described in European Patent Application Publication No. 0058317. Intermediates of Formula II wherein Lg is other than hydroxy are prepared, if necessary, from compounds of Formula II wherein Lg is hydroxy, starting from the appropriate materials and employing conventional esterification techniques. The chiral intermediate, methyl 5R, 6S, 8R or 5R, 6R, 8S / -2,2-dimethyl-6- / 1-trichloroethoxycarbonyloxyethyl / penam-3-carboxylate, is known in the art. , may be prepared by the procedure described in European Patent Application Publication No. 0013662.

Másik eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására egy Illa Illb általános képletű vegyület — ebben a képletben a sztereokémia 5R,6S,8R vagy 5R,6R, 8S, X jelentése karboxil-védőcsoport és a 8-helyzetű hidroxilcsoport kívánt esetben védett — egy IV általános kép’etű vegyülettel — ebben a képletben G 2—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és egy szénatomján, melyet az Y atomtól vagy csoporttól legalább egy szénatom elválaszt, 1—3 fluoratomot tartalmaz, és Y egy, a reakció körülményei között kilépő csoport — alkilezünk, majd a védőcsoportot vagy csoportokat eltávolítjuk és a penem reakcióterméket szabad sav, gyógyászatilag elfogadható só vagy metabolizálható észter f ermájában elkülönítjük.--—----_____Another process for the preparation of compounds of formula I is a compound of formula IIIa IIIb, in which the stereochemistry 5R, 6S, 8R or 5R, 6R, 8S, X is a carboxyl protecting group and the 8-hydroxy group is optionally protected, wherein G is a C2-C4 straight or branched alkyl group and has one to three fluorine atoms per carbon atom, which is separated by at least one carbon atom from the Y atom or group, and Y is a leaving group under reaction conditions. alkylation and deprotection and isolation of the penem reaction product in the form of a free acid, a pharmaceutically acceptable salt, or a metabolizable ester thereof.

A Illa és Illb intermediereket a 74762/1980 számú, közrebocsátott japán szabadalmi leírásban ismertetett módén állíthatjuk elő. Eszerint egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben R védett 1-hidroxi-etilcsopert, Rg kevés szénatomos alkilcsoport és X karboxi -védőcsoport — széndiszulfiddal reagáltatunk bá3Intermediates IIIa and IIIb may be prepared as described in Japanese Patent Publication No. 74762/1980. Accordingly, a compound of formula V, wherein R is a protected 1-hydroxyethyl group, Rg is a lower alkyl group, and X is a carboxy protecting group, is reacted with carbon disulfide.

-2190 044 zis, például litium-hexametil-diszilazán jelenlétében, majd foszgénnel végzett reakció eredményeként egy VI általános képletű vegyületet kapunk, amelyet aztán halogénezünk, például klórral vagy szulfuril-kloriddal, amikor is VII általános képletű vegyület keletkezik, amelyben Hal halogénatomot jelent. A VII általános képletű vegyület bázis, például metíl-amin vagy etil-amin jelenlétében végbemenő gyűrűzárása Villa VlIIb általános képletű tautomer vegyületet eredményez. Általában, még ha sztereospecifikus intermedierekből indulunk is ki, a tautomer termék (Villa, VlIIb) diasztereomerek elegye. Az 5S-izomerekre a Tetrahedron Letters-ben (22, 3485) leírt izomerizációs eljárás és/vagy szükséges esetben hagyományos elválasztási módszerek, így kromatográfiás elválasztás, frakcionált kristályosítás alkalmazásával a kívánt sztereokémiájú, lényegében tiszta enantiomerek (IXa, IXb) elkülöníthetők.Reaction with -2190 044 zis such as lithium hexamethyldisilazane followed by reaction with phosgene affords a compound of formula VI which is then halogenated, for example with chlorine or sulfuryl chloride, to give a compound of formula VII wherein Hal is halogen. The ring closure of the compound of formula VII in the presence of a base such as methylamine or ethylamine gives the tautomeric compound of formula VIIIaIIb. Generally, even starting from stereospecific intermediates, the tautomeric product (Villa, VIIIb) is a mixture of diastereomers. For the 5S isomers, the isomerization procedure described in Tetrahedron Letters (22, 3485) and / or, if necessary, conventional separation techniques such as chromatographic separation, fractional crystallization, can be used to separate substantially pure enantiomers (IXa, IXb) of the desired stereochemistry.

A 8-hidroxil-védőcsoportot kívánt esetben a kívánt enantiomer rezolválása előtt vagy az után távolítjuk el.The 8-hydroxy protecting group may be removed before or after resolution of the desired enantiomer, if desired.

A Villa, VlIIb általános képletű vegyületek alkilezését általában olyan IV általános képletű vegyülettel végezzük, amelyek képletében Y kilépőcsoport klór-, bróm- vagy jódatom, vagy alkil-szulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport. A reakciót általában iners szerves oldószerben, bázis jelenlétében, például tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, szerves bázis, például piridin vagy alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát jelenlétében végezzük. Alkalmas alkilezési hőmérséklet a -10°C és 100°C közötti tartomány.Alkylation of the compounds of formula VIIIa, VIIIb is generally carried out with a compound of formula IV wherein Y is a chlorine, bromine or iodine group or an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group. The reaction is usually carried out in an inert organic solvent in the presence of a base such as tetrahydrofuran or a halogenated hydrocarbon such as chloroform in the presence of an organic base such as pyridine or an alkali metal carbonate such as potassium carbonate. Suitable alkylation temperatures range from -10 ° C to 100 ° C.

Az I általános képletű vegyületek előállítására alkalmas további eljárás egy X általános képletű vegyület - ebben a képletben a sztereokémia 3S,4R,5R vagy 3R, 4R,5S, A fluor-alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú és a kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1-3 fluoratomot tartalmaz, X karboxil-védó'csoport, és szükséges esetben az 5-helyzetű hidroxílcsoport védett — és egy háromvegyértékű szerves foszforvegyület, például trietil-foszfit vagy trifenilfoszfit reakciója, amely után a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk és a penem-vegyületet szabad sav, gyógyászatilag elfogadható só vagy pivaloiloxi-metilészter formájában elkülönítjük.A further process for the preparation of compounds of Formula I is a compound of Formula X, wherein the stereochemistry is 3S, 4R, 5R or 3R, 4R, 5S, A fluoroalkyl which is a straight or branched chain carbon atom separated from the sulfur atom by at least one carbon atom. Contains 1 to 3 fluorine atoms, X is a carboxyl protecting group and optionally the 5-position hydroxyl is protected - and a trivalent organic phosphorus compound such as triethyl phosphite or triphenylphosphite followed by removal of the protecting group (s) and free penem in the form of an acid, a pharmaceutically acceptable salt or a pivaloyloxymethyl ester.

A X általános képletű intermediert a 0058317 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő és alakíthatjuk tovább.The intermediate of formula X can be prepared and further elaborated according to the method described in European Patent Publication No. 0058317.

Így a X általános kcpletű intermediert egy XI általános képletű azetidinont - ebben a képletben A jelentése a fenti egy (bí általános képletű sav-balogeniddel iners oldószerben például benzolban vagy toluolban, alkáliföldfém-karbonát vagy alkálifém-karbonát jelenlétében. például 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten reagáitai'a aüithatjuk elő.Thus, the intermediate of Formula X is an azetidinone of Formula XI, wherein A is as defined above in an inert solvent of formula (bi) with an acid balogenide in, for example, benzene or toluene, in the presence of an alkaline earth metal carbonate or alkali metal carbonate. The reaction temperature is between C and 2 ° C.

Az X karboxil-védőcsoportok és a hidroxil-védőcsoportok amelyeket a fentebb leírt reakciókban használhatunk lehetnek a penem-kémiában használt hagyományos védőcsoportok (lásd például a 0013662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentést |. Az előnyös karboxil-védőcsoportok az. allilcsoportok. például 4 a 2-klór-allilcsoport, legelőnyösebb az allilcsoport. Az előnyös hidroxil-védőcsoport a triklór-etoxi-karbonilcsoport.The carboxyl protecting groups X and the hydroxyl protecting groups which may be used in the reactions described above may be the conventional protecting groups used in penemochemistry (see, e.g., European Patent Application Publication No. 0013662). Preferred carboxyl protecting groups are allyl groups, e.g. The preferred hydroxyl protecting group is trichloroethoxycarbonyl.

Más alkalmas hidroxil-védőcsoport például a benzil-oxi-karbonil-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil- és aUil-oxi-karbonil-csoport.Other suitable hydroxyl protecting groups are, for example, benzyloxycarbonyl, ρ-nitrobenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl and allyloxycarbonyl.

További alkalmas karboxil-védó'csoport például a benzil-, ρ-nitro-benzil-, és benzhidrilcsoport.Other suitable carboxyl protecting groups include benzyl, p-nitrobenzyl, and benzhydryl.

A 8-helyzetű hidroxil-védőcsoportjának eltávolítása a penem-kémiában ismert. Az előnyös védó'csoport (triklór-etoxi-karbonil-csoport) eltávolítása cinkkel, ecetsavban történhet.Removal of the hydroxyl protecting group at the 8-position is known in penem chemistry. The preferred protecting group (trichloroethoxycarbonyl) can be removed with zinc in acetic acid.

A karboxil-védőcsoportok hasonlóképpen, hagyományos eljárásokkal eltávolíthatók. Az előnyös X csoportok) legkényelmesebben a 0013663 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentésben ismertetett módon távolíthatók el.Similarly, the carboxyl protecting groups can be removed by conventional methods. Preferred X groups) are most conveniently removed as described in European Patent Application Publication No. 0013663.

így az alblcsoportokat előnyösen egy alkalmas aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilén-kloridban, kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal vagy 2-etil-hexánsavval és egy palládium-vegyület és egy tríaril-foszfin vegyület, például trifenil-foszfin elegyét, mint katalizátort alkalmazva távolítjuk el.Thus, the alb groups are preferably in a suitable aprotic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride, potassium or sodium 2-ethylhexanoate or 2-ethylhexanoic acid, and a palladium compound and a triarylphosphine compound such as triphenyl -phosphine mixture was removed as a catalyst.

Ha hexánsavval távolítjuk el az allil-védőcsoportot, olyan I általános képletű vegyület keletkezik, amelyben R hidrogénatom, ha nátrium- vagy kálium-hexanoátot alkalmazunk, olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R nátrium- vagy káliumatom.Removal of the allyl protecting group with hexanoic acid affords a compound of formula I wherein R is hydrogen; when sodium or potassium hexanoate is used, a compound of formula I is obtained wherein R is sodium or potassium.

Az I általános képletű vegyület más gyógyászatilag elfogadható sóit a nátrium- vagy káliumsóból állíthatjuk elő ismert módon, például a nátriumsó vizes oldatban való ioncseréjével. Hasonlóképpen, az I általános képletű vegyületek pivaloil-oxi-metil-észterét a nátriumvagy káliumsóból, ismert módon állíthatjuk elő.Other pharmaceutically acceptable salts of the compound of Formula I may be prepared from the sodium or potassium salt by known methods, for example by ion-exchange of the sodium salt in aqueous solution. Similarly, the pivaloyloxymethyl ester of the compounds of Formula I may be prepared from the sodium or potassium salt in a known manner.

A találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív típusú baktériumokkal szemben hatásosak. A legfontosabb, hogy orábsan aktív antibakteriális szerek, ami az antibakteriális dózisok alkalmazásakor jó vérszint kialakulását teszi lehetővé. A találmány szerinti vegyületek standard mikrobiológiai vizsgálatok alapján olyan Gram-pozitív organizmusokkal szemben, mint a Staphylococcus epidermidis és Bacillus subtilis és olyan Gram-negatív organizmusokkal szemben, mint E.coli és Salmonella 0,1-100 pg/rnl koncentrációban hatásosak. Emellett olyan organizmusokra hatnak, amelyek bétalaktamázokat, például penicillanázt és cephalosporinázt termelnek, tehát ezen enzimekkel szemben rezisztensek. Például a nátrium-/?R,6S.8R/-6-/1-hidroxi-etiI/-2-/2-fluor-etil-tio/-penem-3-karboxilát és a megfelelő káliumsó a Staphylococcus 7607010-zel szemben 0,5 /rg/ml koncentrációban, a B. subtilis 11 19601 béia-laktamázt termelő organizmussal szemben 0,06 k®'ml koncentrációban hatásosak.The compounds of the invention are active against gram-positive and gram-negative bacteria. Most importantly, they are orally active antibacterial agents, which allow good blood levels to be achieved when using antibacterial doses. The compounds of the present invention are active against Gram-positive organisms such as Staphylococcus epidermidis and Bacillus subtilis and against Gram-negative organisms such as E.coli and Salmonella in a concentration of 0.1 to 100 pg / ml according to standard microbiological assays. In addition, they act on organisms that produce beta-lactamases such as penicillanase and cephalosporinase, and thus are resistant to these enzymes. For example, sodium N, R, 6S.8R / -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-fluoroethylthio) penem-3-carboxylate and the corresponding potassium salt versus Staphylococcus 7607010 At a concentration of 0.5 µg / ml, it is effective against B. subtilis 11 19601, a beta-lactamase producing organism at a concentration of 0.06 k® ml.

A találmány tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítása is. amely az 1 általános képletű peneni vegyület antibakteriálisan hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy bevonattal együtt tartalmazza. Az 1 általános képletű vegyületek lehetnek a gyógyászati készítmény egyetlen antibakteriális komponensei vagy keverhetők más antibakteriális ésThe invention also relates to the preparation of such pharmaceutical compositions. comprising an antibacterially effective amount of a penile compound of formula I in association with a pharmaceutically acceptable carrier or coating. The compounds of formula I may be the only antibacterial component of the pharmaceutical composition or may be mixed with other antibacterial and antifungal agents

-3190 044 vagy enzimgátló szerekkel.-3190 044 or enzyme inhibitors.

Előnyösek az orális gyógyászati készítmények. Különösen előnyös az olyan gyógyászati készítmény, amely orális antibakteriális dózisegység, és az I általános képletű vegyület, különösen ahol R nátrium- vagy káliumatom. például a nátrium-/5R, 6S,8R/-6-/l-hidroxi-etil/-2-/2 -fluor-etil-tio/-penem-3 -karboxilát antibakteriálisan hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazza. Ezek közül a készítmények közül a szilárdak különösen hasznosak. Az orális dózisformákat a nagy vagy tartós hatás, széles antibakteriális spektrum és hatékonyság szokatlan kombinációja jellemzi orális adagolás esetén.Oral pharmaceutical compositions are preferred. Particularly preferred is a pharmaceutical composition which is an oral antibacterial dosage unit and a compound of formula I, particularly wherein R is sodium or potassium. for example, an antibacterially effective amount of sodium (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-fluoroethylthio) penem-3-carboxylate together with a pharmaceutically acceptable carrier. Of these compositions, solids are particularly useful. Oral dosage forms are characterized by an unusual combination of high or sustained action, broad antibacterial spectrum, and efficacy in oral administration.

A találmány szerinti penem vegyületek adagolt adagja a kezelendő állat korától és súlyától, az adagolás módjától és a megelőzendő vagy kezelendő bakteriális fertőzés súlyosságától és típusától függ. Általában a napi adag 5 és 200 mg/kg/nap, előnyösen 20 és 80 mg/kg/nap közötti mennyiség.The dosage of the penem compounds of the invention will depend on the age and weight of the animal being treated, the mode of administration and the severity and type of bacterial infection to be prevented or treated. Generally, the daily dose will be in the range of 5 to 200 mg / kg / day, preferably 20 to 80 mg / kg / day.

A találmány szerinti vegyületeket orális adagolásra tabletták, kapszulák, elixirek vagy hasonlók formájában készíthetjük ki. Hasonló módon az állatok takarmányához is keverhetők. Helyileg hidrofób és hidrofil kenőcsök, vizes, nemvizes vagy emulziós típusú tejek vagy krémek formájában alkalmazhatók.The compounds of the invention may be formulated for oral administration in the form of tablets, capsules, elixirs or the like. Similarly, they can be mixed with animal feed. They are topically used in the form of hydrophobic and hydrophilic ointments, aqueous, non-aqueous or emulsion-type milks or creams.

Az I általános képletű vegyületeket folyékony formában, így oldatokban, szuszpenziókban és hasonlókban fül és szem kezelésére alkalmazhatjuk és parenterálisan intramuszkuláris injekció formájában adagolhatjuk.The compounds of Formula I may be administered in liquid form such as solutions, suspensions, and the like for the treatment of ears and eyes, and may be administered parenterally by intramuscular injection.

A találmány szerinti vegyületek közül például a következőket említhetjük:Examples of compounds of the invention include:

1. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-etil-tio/-6-/l -hidroxi -etil/-penem-3 -karboxilát;1. sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2'-fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

2. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/3’-fluor-propil-tio/-6 -/1 -hidroxi-etil/-penem-3 -karb oxilát;2. Sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (3'-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

3. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-propiltio/-6 -/1 -hidroxi-etil/ -penem-karb oxilát;3. sodium or potassium (5R, 6S, 8R, -2-, 2'-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penemcarboxylate;

4. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/l -fluor-metil-etil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3-karboxilát;4. Sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1-fluoromethylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

5. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/l -fluor-metilpropil-tioj'-ó -/1 -hidroxi-etil/-penem-3 -karboxilát;5. Sodium or potassium (5R, 6S, 8R, -2-, 1-fluoromethylpropylthio) -1-hydroxyethyl / penem-3-carboxylate;

6. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2 -fluor-metil-propil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3 -karboxilát;6. sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

7. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’,2’,2’-trifluor-etil-tio /-6-/1 -hidroxi-etil/ -penem-3 -karboxilát;7. sodium or potassium (5R, 6S, 8R / -2- / 2 ', 2', 2'-trifluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

a szabad savak és azok pivaloil-oxi-metil-észterei, valamint a fentebb említett savak, sók és észterek (5R,6R, 8S/-izomerjei.the free acids and their pivaloyloxymethyl esters and the 5R, 6R, 8S / isomers of the aforementioned acids, salts and esters.

A találmány szerinti eljárást szemléltetik a következő példák.The following examples illustrate the process of the invention.

. példa . 17 l'3S,4R,5Rf-331-Triklór-etí>xi-karbonil-<>xi-etil/-4-/2-hidroxi-etil-tiokarbo-tio!ltio/-a:etidin-2-on g metil-/5R,6S,8R/-2,2-dimetil-6-/1 -triklór-etoxikarbonil-oxi-etil/-penam-3-karboxilátot 150 ml metilénkloridban 0 5°C közötti hőmérsékleten oldunk, 7,36 ml szulfuril-kloridot adunk hozzá és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet fölöslegben ’ett nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához öntjük keverés közben. A folyadékfázisokat elválasztjuk, a szer”es fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml netilén-kloriddal oldjuk és -78°C-on maradandó kék :,zínig ózonnal kezeljük; 5 ml dimetil-szulfidot adunk a • eakcióelegyhez szobahőmérsékleten és 1 óra hosszat keverjük, majd a kapott elegyet 10 ml beta-merkapto-etatolból és 6 g kálium-hidroxidból 200 ml, 0°C-ra hűtött, 50%-os vizes etanolban 28 ml széndiszulfiddal készített éghideg tritio-karbonát oldathoz adjuk. A klór-laktam is tritio-karbonát oldatot 45 percig, 0°C-on hagyjuk reagálni keverés közben, majd vízzel hígítjuk. Metilén-kloiddal extraháljuk a reakcióelegyet, vizes nátrium-hidogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatogafáljuk, 30%-ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalnazó metilén-kloriddal eluálva. Az azonos, a cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — amelyeket vékonyétegkromatográfiásan vizsgálunk - egyesítjük, bepároluk és a terméket világossárga olaj formájában kapjuk.. example. 17 l '3S, 4R, 5Rf-331-trichlorethylene butoxycarbonyl> - <> xi ethyl / -4- / 2-hydroxyethyl-thiocarbonyl thio ltio / -a: azetidine-2-one g! Methyl (5R, 6S, 8R) -2,2-dimethyl-6- (1-trichloroethoxycarbonyloxyethyl) penam-3-carboxylate was dissolved in 150 mL of methylene chloride at 0-5 ° C, 7.36 mL sulfuryl chloride was added and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was poured into an aqueous solution of sodium bicarbonate in excess with stirring. The liquid phases are separated, the agent phase is dried and evaporated. The residue was dissolved in 100 ml of Nethylene chloride and treated with ozone until blue at -78 ° C; Dimethyl sulfide (5 mL) was added to the reaction mixture at room temperature and stirred for 1 hour, followed by a mixture of 10 mL of beta-mercapto-ethanol and 6 g of potassium hydroxide in 200 mL of 50% aqueous ethanol cooled to 0 ° C. ml of carbon trisocarbonate solution in carbon disulfide. The chloro-lactam solution was also reacted with trithiocarbonate solution at 0 ° C for 45 minutes with stirring and then diluted with water. The reaction mixture was extracted with methylene chloride, washed with aqueous sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with 30% diethyl ether in methylene chloride. The same fractions containing the title compound, which were analyzed by thin layer chromatography, were concentrated and the product was obtained as a light yellow oil.

Hozam: 8,1 gYield: 8.1 g

Infravörös spektruma (CH,CL): 3550, 1770, 1750Infrared (CH, CL) 3550, 1770, 1750

-l - ~ cm-1 to ~ cm

3) 3S,4R,5R/-3-fl-Triklór-etoxi-karbonil-oxi-etil/-4-/2-/terc-butil-dimetil-szililoxi/-etil-tiokarbo-tioil-tio/-azetidin-2-on3) 3S, 4R, 5R, -3-β-Trichloroethoxycarbonyloxyethyl-4- (2-tert-butyldimethylsilyloxy) ethylthiocarbothioylthio-azetidine- 2-one

7,07 g A) lépésben kapott terméket 50 ml metilénklorid és 1,43 ml pridin, 2,64 g terc-butil-klór-dimetilszilán és 0,1 g imidazol elegyében oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük két napig, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, először diklór-metán és hexán elegyével, majd növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó metilén-kloriddal eluálunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat - vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után - egyesítjük, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet világossárga olaj alakjában kapjuk.The product obtained in Step A (7.07 g) was dissolved in a mixture of methylene chloride (50 ml) and pridine (1.43 ml), tert-butyl chlorodimethylsilane (2.64 g) and imidazole (0.1 g). The solution was stirred at room temperature for two days, washed with water and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel, eluting first with dichloromethane / hexane and then with increasing volumes of diethyl ether in methylene chloride. The fractions containing the title compound, after TLC analysis, were combined, evaporated to give the title compound as a light yellow oil.

Hozam: 8,4 g.Yield: 8.4 g.

Infravörös spektruma: 3400,1700 és 1750 cm--l.Infrared spectra: 3400.1700 and 1750 cm -1.

C) A Uil-/5R,6S,8R/-242-!terc-butil-dimetil-sziUloxi/-etiÍ-tio)-6-/l-triklór-etoxi-karbonil-oxi-etil/-penem-3-karboxilátC) N- (5R, 6S, 8R / -242- tert-Butyldimethylsiloxy (ethylthio) -6- (1-trichloroethoxycarbonyloxyethyl) penem-3- carboxylate

8,4 g B) lépésben kapott terméket 2,69 g allil-oxalilkloridot tartalmazó 50 ml metilén-kloridban oldjuk és 0 és 5°C közötti hőmérsékleten keverjük, miközben 2,32 g8.4 g of the product obtained in Step B) are dissolved in 50 ml of methylene chloride containing 2.69 g of allyloxalyl chloride and stirred at 0-5 ° C, while 2.32 g

-4190 044 diizopropil-etil-amin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további félóra hosszat keverjük 0 és 5°C közötti hőmérsékleten, vízzel mossuk, majd sósavval hígítjuk, és aztán vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanolmentes kloroformban oldjuk, 1,0 g kalcium-karbonátot adunk hozzá és visszafolyatás közben forraljuk és keverjük, miközben 5 g trietil-foszfitot adunk hozzá kb. 3 óra alatt. Az elegyet további 18 óra hosszat forraljuk, hűtjük, kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és hexán elegyét, metilén-kloridot és végül 1% dietil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után egyesítjük, a cím szerinti terméket sárgás olajként kapjuk.A solution of diisopropylethylamine in -4190 044 in methylene chloride (15 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for a further half an hour at 0 to 5 ° C, washed with water, diluted with hydrochloric acid and then aqueous sodium bicarbonate was added. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 100 ml of ethanol-free chloroform, 1.0 g of calcium carbonate is added and the mixture is refluxed and 5 g of triethyl phosphite are added with ca. In 3 hours. The mixture was refluxed for a further 18 hours, cooled, chromatographed on silica gel eluting with a mixture of methylene chloride and hexane, methylene chloride and finally 1% diethyl ether in methylene chloride. The fractions containing the title compound were combined after TLC to give the title product as a yellow oil.

NMR-spektrum (CDC13): 0,10 (s, 6),0,92 (s, 9), 1,54 (d, 3, J = 7, 3, 07 (m, 2), 3,84 (m, 3), 4,76 (m, 2), 4,79 (s, 2), 5,1-5,6 (m, 3), 5,64 (d, 1, J = 2,5) ésNuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ): 0.10 (s, 6), 0.92 (s, 9), 1.54 (d, 3, J = 7, 3.07 (m, 2), 3.84 (m, 3), 4.76 (m, 2), 4.79 (s, 2), 5.1-5.6 (m, 3), 5.64 (d, 1, J = 2.5 ) and

5,7-6,2 (ni, 1).5.7-6.2 (ni, 1).

D) Allil-f5R,6S,8R/-2-/2-hidroxi-etil-tio/-6-/l -triklór-etoxi-karboml-oxi-etil/-penem-3-karboxilátD) Allyl-5R, 6S, 8R (-2- (2-hydroxyethylthio) -6- (1-trichloroethoxy) carboxy] -ethyl / penem-3-carboxylate

4,46 g C) lépésben kapott terméket 32 ml tetrahidrofurán, 4 ml víz és 4 ml ecetsav elegyében oldunk. Az oldatot 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten 2,4 g tetra-(n-butil)-ammónium-fluoriddal. A reakcióelegyet metilén-kloridból és vízből álló kétfázisú oldószerrendszerben öntjük keverés közben. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-éter és metilén-klorid elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után — egyesítjük és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet sárgás olaj formájában kapjuk.The product obtained in Step C (4.46 g) was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (32 ml), water (4 ml) and acetic acid (4 ml). The solution was stirred for 18 hours at room temperature with 2.4 g of tetra-n-butylammonium fluoride. The reaction mixture was poured into a two-phase solvent system consisting of methylene chloride and water with stirring. The organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with a mixture of ethyl ether and methylene chloride. The fractions containing the title compound, after TLC analysis, were combined and evaporated to give the title compound as a yellowish oil.

Hozam: 2,9 gYield: 2.9 g

NMR-spektruma (CDClj): 1,49 (d, 3.J = 7),2,17 (m, 1, D-,O-val cserélhető), 3,12 (m, 2), 3,70—4,0 (m, 3), 4,72 (m, 2), 4,76 (s, 2), 5,1-5,6 (m, 3), 5,67 (d, 2, J = = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 1).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13): 1.49 (d, 3.J = 7), 2.17 (m, 1, interchangeable with D, O), 3.12 (m, 2), 3.70- 4.0 (m, 3), 4.72 (m, 2), 4.76 (s, 2), 5.1-5.6 (m, 3), 5.67 (d, 2, J = = 2.5) and 5.7-6.2 (m, 1).

E) Allil-( 5R,6S,8R )-2-( 2-fluor-etil-tio )-6-( triklór-etoxikarbonil-oxi-etil)-penem-3-karboxilátE) Allyl (5R, 6S, 8R) -2- (2-Fluoroethylthio) -6- (trichloroethoxycarbonyloxyethyl) penem-3-carboxylate

400 mg D) szerint kapott terméket 25 ml metilénkloridban oldunk, 1 g kalcium-karbonátot adunk hozzá -78°C-on. 0,35 ml dietil-amino-kén-trifluoridot adunk az elegyhez és 1/2 óra hosszat keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk: vízzel 0°C-on öt percig keverjük. Elválasztjuk a rétegeket, és a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. etil-éter és metilén-klorid elegyét használva eluálószerként. Az azonos termékeket tartalmazó frakciókat vckonyrétegkromatográfiás vizsgálat után egyesítjük és bepárlás után a cím szerinti terméket kapjuk.400 mg of the product obtained in D) are dissolved in 25 ml of methylene chloride and 1 g of calcium carbonate is added at -78 ° C. Diethylamino sulfur trifluoride (0.35 mL) was added and the mixture was stirred for 1/2 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate: stirred with water at 0 ° C for five minutes. The layers were separated and the organic layer was washed with water and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel. ethyl ether / methylene chloride as eluent. Fractions containing the same products were combined after TLC and evaporated to give the title product.

Hozam: 200 mg.Yield: 200 mg.

NMR-spektruma: 6,2-5,8 (1H, m); 5,7 (1H, d, J = 1 cps); 5,5-5,3 (3H); 4,85 (1H, J = 6 cps és 50 cps); (F—CH kapcsolás); 3,95 (1H, d, d, J = cps és 9 cps);Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 6.2-5.8 (1H, m); 5.7 (1H, d, J = 1 cps); 5.5-5.3 (3H); 4.85 (1H, J = 6 cps and 50 cps); (F-CH coupling); 3.95 (1H, d, d, J = cps and 9 cps);

3,25 (tt /S-CH2/); 1,4 (3H, d, J = 9 cps).3.25 (tt / S-CH2 /); 1.4 (3H, d, J = 9 cps).

Infravörös spektruma: 1795, 1765 és 1695 cm'1.IR: 1795, 1765 and 1695 cm-first

F, A !lil-(5R,6S,8R)-2-( 2-fluor-etH-tio )-6-( 1 -hidroxietil)-penem-3-karboxilátF, Allyl (5R, 6S, 8R) -2- (2-Fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate

200 mg E) lépésben kapott terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. 300 mg cinket, 0,5 ml ecetsavat és 0,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet -5 és 0°C közötti hőmérsékleten másfél óra hosszat keverjük. Etil-acetáttal e>traháljuk, az extraktumot vizes kalcium-karbonáttal irtassuk és szűrjük. Az etil-acetátos oldatot szárazra pároljuk és kovasavgél oszlopon 10% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonos anyagokat tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a cí n szerinti terméket kapjuk.200 mg of the product of Step E are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran. 300 mg of zinc, 0.5 ml of acetic acid and 0.5 ml of water are added. The mixture was stirred at -5 to 0 ° C for 1.5 hours. Triturate with ethyl acetate, remove the extract with aqueous calcium carbonate, and filter. The ethyl acetate solution was evaporated to dryness and chromatographed on a silica gel column, eluting with 10% ethyl acetate in methylene chloride. The TLC fractions containing the same material were combined, evaporated to give the title product.

Hozam: 100 mg.Yield: 100 mg.

NMR-spektrum: 6,2-5,8 (1H, m), 5,7 (1H, d, J = = !,5 cps), 5,5-5,3 (2H; 1H, J = 7 és 50 cps), 4,35 (lH,t, J = 50 cps), 3,75 (1H, dd, J = 1,5 és 9 cps); 3,3 (2H, m),Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 6.2-5.8 (1H, m), 5.7 (1H, d, J = 1.5 cps), 5.5-5.3 (2H; 1H, J = 7 and 50 cps), 4.35 (1H, t, J = 50 cps), 3.75 (1H, dd, J = 1.5 and 9 cps); 3.3 (2 H, m),

1,1 (3H,d, J = 9 cps).1.1 (3H, d, J = 9 cps).

IR-spektrum: 3400,1795,1720,1695 cm'1.IR: 3400, 1795, 1720, 1695 cm -1 .

G) Nátrium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-etil-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-periem -3 -karboxilát mg F) lépésben kapott terméket 10 ml metilénkloridban oldunk. 48 mg nátrium-hexanoátot, 28 mg tetrakisz/-/trifenil-foszfin/-palládiumot és 30 mg trifenilfoszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogén alatt keverjük fél óra hosszat. A metilén-kloridot vízzel extráit; Íjuk. A rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, a vizes réteghez 8 mg nftrium-hidrogén-karbonátot adunk, egyesítjük a korábbi n kapott vizes réteggel és liofilizáljuk. Az így kapott pc nem-sót 3,0 ml vízben oldjuk, és nyomás alatt C18 kovr savgélen engedjük át, majd vízzel utána mossuk. A vizes eluátumot liofilizáljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.G) Sodium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -perem -3-carboxylate mg of the product obtained in Step F is dissolved in 10 ml of methylene chloride. 48 mg of sodium hexanoate, 28 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 30 mg of triphenylphosphine are added. The reaction mixture was stirred under nitrogen for half an hour. The methylene chloride was extracted with water; Key in. The layers are separated. The organic layer was diluted with ethyl acetate, washed with water, and the aqueous layer was treated with 8 mg of sodium bicarbonate, combined with the aqueous layer obtained previously and lyophilized. The PC is not salt was dissolved in 3.0 mL water, and passed through C 18 Kovrig savgélen under pressure, and then washed with water. The aqueous eluate was lyophilized to give the title compound.

Hozam: 30 mg. bíf - 150,8° (H,O)Yield: 30 mg. Buff - 150.8 ° (H, O)

NMR-spektruma (D2O): 5,75 (1H, d, J = 1 cps);Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 2 O): 5.75 (1H, d, J = 1 cps);

5.35 és 4,4 (2 t, -CHyF, 2H, J = 1,8 cps, 9 cps); 4,3 (1H, m); 3,95 (1H, dd, J - 1 és 0 cps); 3,3 (2H, m); 2,2 (1H, deuterálható OH); 1,3 (3H, d, J = 9 cps).5.35 and 4.4 (2t, -CHyF, 2H, J = 1.8 cps, 9 cps); 4.3 (1H, m); 3.95 (1H, dd, J = 1 and 0 cps); 3.3 (2 H, m); 2.2 (1H, deuterated OH); 1.3 (3H, d, J = 9 cps).

Hasonló módon, ha az 1. példa G) lépésében a nátrium-hexanoátot ekvivalens mennyiségű hexánsavval helyettesítjük. a megfelelő penem-karbonsavat kapjuk, azaz a? (5R.6S.8R)-2-(2 -fluor-etil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-pencm-3 -karbonsavat.Similarly, in Example 1, Step G, sodium hexanoate is replaced with an equivalent amount of hexanoic acid. the corresponding penem carboxylic acid is obtained, i.e.? (5R, 6S, 8R) -2- (2-Fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) pentyl-3-carboxylic acid.

Más, gyógyászatilag elfogadható alkálifémsókat, példád a káliumsót a nátriumsóból, ismert módon állíthatunk elő, így például a nátriumsó vizes oldatban való ioncseréjével. vagy a penem-karbonsavból a megfelelő kati-5190 044 ont tartalmazó bázissal. Minden esetben a gyógyászatilag elfogadható sót liofilizálással különítjük el. A megfelelő metabolizálható ftalidil- és pivaloil-oxi-metil-észtereket a 13 662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentés 2. példájában leírtak szerint állíthatjuk elő, például a nátrium- vagy káliumsót ftalidil-kloriddal vagy pivaloiloxi-metil-kloriddal száraz tetrahidrofuránban, nátriuin-jodid jelenlétében reagáltatva.Other pharmaceutically acceptable alkali metal salts, such as the potassium salt, may be prepared from the sodium salt in a known manner, for example by ion-exchange of the sodium salt in aqueous solution. or from a base of penem carboxylic acid containing the corresponding cathi-5190 044 ontes. In each case, the pharmaceutically acceptable salt is isolated by lyophilization. Suitable metabolizable phthalidyl and pivaloyloxymethyl esters can be prepared as described in Example 2 of European Patent Application Publication No. 13,662, e.g. in its presence.

Hasonló módon, a megfelelő intermedierekből kiindulva a következő' vegyületeket állíthatjuk elő:Similarly, starting from the appropriate intermediates, the following compounds may be prepared:

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(3 -fluor-propiltio)-6 -(1 -hidroxi-etil )-penem-3 -karboxilát:Sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (3-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate:

nátrium- vagy kálium-(5R.6S,8R)-2-(2-fluor-propiltio )-6 -(1 -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metiletil-tio )-6-(1 -hidroxi-etiI)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1-fluoromethylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l’-fluor-metilpropil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1'-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-metilpropil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát; valamint a megfelelő szabad savak és pivaloiloxi-metilészterek.sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate; and the corresponding free acids and pivaloyloxymethyl esters.

Mint korábban megállapítottuk, a találmány szerinti vegyületek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktérium törzsekkel szemben hatásosak, beleértve az anaerob törzseket is. A 2—8. példák néhány dózis formát mutatnak be, amelyek formájában a találmány szerinti vegyületek adagolhatok. Ezekben a készítményekben a „Hatóanyag” szó az (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2 -fluor-etil-tio)-penem-3-karbonsav vagy az (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(3 -fluor-n-propil-tio)-3-karbonsav nátrium- vagy káliumsóját vagy a 3-karbonsav, vagy pivaloil-oxi-metil-észter ekvivalens mennyiségét jelenti.As stated previously, the compounds of the present invention are effective against both Gram-positive and Gram-negative bacterial strains, including anaerobic strains. Figures 2-8. Examples 3 to 9 show some dosage forms in which the compounds of the invention may be administered. In these formulations, the term "active ingredient" is used to mean (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-fluoroethylthio) penem-3-carboxylic acid or (5R, 6S) , 8R) -6- (1-Hydroxyethyl) -2- (3-fluoro-n-propylthio) -3-carboxylic acid or the equivalent of 3-carboxylic acid or pivaloyloxymethyl ester amount.

Ugyanígy megfelel azonban, ha ezeket a vegyületeket a példák előtt található felsorolásban szereplő vegyületek azonosan hatásos mennyiségével helyettesítjük.However, it is likewise appropriate to replace these compounds with an equally effective amount of the compounds listed above in the Examples.

2. példaExample 2

Injekciós készítmény:Injection preparation:

Ampullánként: hatóanyag (steril por).Per ampoule: Active substance (sterile powder).

A dózisegységek lehetnek például 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g.Dosage units may be, for example, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g.

U.S.P. szerinti steril injekciós vizet vagy U.S.P. szerinti baktériosztatikus injekciós vizet adunk az oldáshoz.U. sterile water for injection or U.S.P. Bacteriostatic water for injection according to FIG.

3. példaExample 3

Kapszula mg/kapszula mg/kapszulaCapsule mg / capsule mg / capsule

hatóanyag agent 250 250 500 500 mikrokristályos microcrystalline cellulóz cellulose 30 30 60 60 kukoricakeményítő, corn starch, szárított dried 15 15 30 30 kovasavgél Silica gel 43 43 9 9 magnézium-sztearát magnesium stearate 0,5 0.5 1 1 300,0 300.0 600,0 600.0

Előállítás:manufacture:

Az 1., 2., 3. és 4. komponenseket megfelelő keverőedényben 10-15 percig keverjük. Hozzáadjuk az 5. komponenst és 1-3 percig keveijük. Megfelelő méretű kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük a fenti keveréket.Components 1, 2, 3 and 4 are mixed in a suitable mixing vessel for 10-15 minutes. Add component 5 and stir for 1-3 minutes. The above mixture is filled into two-piece hard gelatin capsules of appropriate size.

Az előállítás úgy is történhet, hogy az 1.. 2., 3. és 4. komponenseket megfelelő keverőedényben 10-15 percig keveijük. Hozzáadjuk az 5. komponens felét, 1-3 percig keverjük. A keveréket alkalmas tömörítőn bocsátjuk át. A tömörített keveréket alkalmas őrlőberendezésen engedjük keresztül, mely 16 mm száltávolságú szitával van ellátva. A kapott anyagot ismét keverjük, hozzáadjuk az 5. komponens másik felét, 1-3 percig ezzel keverjük. Az így kapott keveréket megfelelő méretű kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.Alternatively, components 1, 2, 3 and 4 may be stirred in a suitable mixing vessel for 10 to 15 minutes. Add half of component 5, mix for 1-3 minutes. The mixture is passed through a suitable compactor. The compacted mixture is passed through a suitable grinder equipped with a 16 mm mesh screen. The resulting material is stirred again, the other half of component 5 is added, and stirred for 1-3 minutes. The resulting mixture is filled into two size hard gelatin capsules of appropriate size.

4. példaExample 4

Tabletta Tablet mg/tabletta mg / tablet mg/tabletta mg / tablet 1. hatóanyag 1. active ingredient 250 mg 250 mg 500 mg 500 mg 2. mikrokristályos 2. microcrystalline cellulóz cellulose 100 mg 100 mg 200 mg 200 mg 3. kukoricakeményítő, 3. maize starch, szárított dried 40 mg 40 mg 80 mg 80 mg 4. kovasavgél 4. silica gel 6 mg 6 mg 12 mg 12 mg 5. magnézium-sztearát 5. magnesium stearate 4 mg 4 mg 8 mg 8 mg 400 mg 400 mg 800 mg 800 mg

Előállítás:manufacture:

Az 1., 3. komponenst a 4. komponens felével alkalmas keveró'berendezésben 10—15 percig keverjük. Az 5. komponens felét hozzáadjuk és 1-3 percig tovább keverjük. Az anyagot megfelelő tömörítőn engedjük át (vagy 1 inches lapos, ferdevágású nyomófejjel ellátott rotációs tablettázógépen szárazon granuláljuk). A tömörített anyagot vagy granulátumot alkalmas malomban megőröljük, amelyen 16 mm száltávolságú szita van. Az őrleményt összekevetjük, hozzáadjuk a 2. komponenst és aComponent 1, 3 is mixed with half of component 4 in a suitable mixer for 10 to 15 minutes. Half of component 5 is added and stirred for 1-3 minutes. The material is passed through a suitable compactor (or dry granulated on a 1-inch flat-bevel rotary tabletting machine). The compacted material or granules are ground in a suitable mill with a 16 mm mesh screen. The ground meal is mixed and component 2 and a are added

4. komponens megmaradt részét. 10—15 percig keverjük. Ezután az 5. komponens felét adjuk hozzá és 1-3 percig keverjük. A keveréket kívánt méretű és alakú tablettákká préseljük rotációs tablettázógépen. A tablettákat be is vonhatjuk standard bevonási eljárással.Remaining component 4. Stir for 10-15 minutes. Then half of component 5 is added and stirred for 1-3 minutes. The mixture is compressed into tablets of desired size and shape on a rotary tabletting machine. The tablets may also be coated by a standard coating process.

5. példaExample 5

Helyi kezelésre alkalmas készítmény:Topical preparation:

1. hatóanyag 25 mg/gActive ingredient 1. 25 mg / g

2. etilalkohol 400 mg/g2. 400 mg / g ethyl alcohol

3. hidroxi-propil-cellulóz 15 mg/g3. Hydroxypropylcellulose 15 mg / g

4. polietiíén-glikoi 400 560 mg/g4. polyethylene glycol 400-560 mg / g

Az 1., 2. és a 4. komponenst alkalmas keverőberendezésben összekeverjük. Erőteljes keverés közben a 3. kom7Components 1, 2 and 4 are mixed in a suitable mixer. With vigorous stirring, Comm

-6190 044 ponenst is hozzáadjuk. A keverést addig folytatjuk, amíg egyenletes keveréket kapunk.-6190 044 ponens are also added. Stirring is continued until a uniform mixture is obtained.

6. példaExample 6

Orális por, mely feloldandó (I)Oral powder to be dissolved (I)

A) Por-készítmény A) Powder preparation mg/g mg / g 1. hatóanyag 1. active ingredient 463 463 2. ízanyag Taste 2 q/s. q / s. 3. színezőanyag 3. coloring agent q/s. q / s. 4. konzerválószer 4. preservative q/s. q / s. 5. pufferanyag 5. buffer material q/s. q / s. 6. szacharin 6. saccharin 283 283

Összesen: 1,0 qTotal: 1.0 q

Az 1., 2., 3., 4. és 5. komponenseket alaposan összekeverjük, majd hozzáadjuk a 6. komponenst és a keverést addig folytatjuk, amíg homogén elegyet kapunk.Components 1, 2, 3, 4 and 5 are thoroughly mixed, then component 6 is added and mixing is continued until a homogeneous mixture is obtained.

B) Oldás g fenti por-készítményt mérőedényben 100 ml-re töltünk fel vízzel. A kapott oldat 5 ml-e (1 teáskanálnyi) 125 mg hatóanyagot tartalmaz.B) Dissolve 100 g of the above powder formulation in water in a graduated flask. 5 ml of this solution (1 teaspoon) contains 125 mg of active ingredient.

7. példaExample 7

Orális folyadék Oral liquid mg/ml mg / ml 1. hatóanyag 1. active ingredient 25,0 25.0 2. édesítőszer 2. sweetener q.s. qs 3. izanyag Issue 3 q.s. qs 4. színezőanyag 4. coloring agent q.s. qs 5. növényi olaj 5. vegetable oil q.s. qs Összesen: Altogether: 1,0 ml 1.0 ml

Az 5. komponens 90%-át megfelelő edénybe öntjük. Hozzáadjuk az 1., 2., 3. és 4. komponenst és jól elkeverjük. A megmaradt 5. komponenssel a végső térfogatra egészítjük ki az elegyet.90% of component 5 is poured into a suitable vessel. Add components 1, 2, 3 and 4 and mix well. The remaining component 5 is added to the final volume.

8. példaExample 8

Szuppozitórium súlyrészSuppository weight

1. hatóanyag 125,0Active ingredient 1 125.0

2. Witepsol H-15 18682. Witepsol H-15 1868

A 2. komponenst megolvasztjuk és az 1. komponenssel addig keverjük, amíg homogén elegyet kapunk. Formába öntjük és hűtőszekrényben dermesztjük, majd kiszedjük a formából.Component 2 is thawed and mixed with component 1 until a homogeneous mixture is obtained. Pour into mold and freeze in refrigerator and remove from mold.

9. példaExample 9

Ná triumf 5R, 6S,8R )-6-(I-h idroxi-eti!)-2-{2' -fluor-e til-tio)-pen em -3-karboxild tN, 3R, 6S, 8R) -6- (1-Hydroxyethyl) -2- (2'-fluoro-ethylthio) -penem-3-carboxylate

A) 0,654 g (3S,4R,5R)-3-/l-(2,2’,2’-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etil/A-(2 -fluor-etil-tio)-karbon-tioil-tio(-azetidin-2-on 6 ml metilén-kloriddal készült oldatát 10°Cra hűtjük és keverés közben 0,6 g kalcium-karbonátot, majd 0,263 g (1,2. ekvivalens) allil-oxalil-kloridot adunk hozzá. Ezután 0,32 ml (1,2 ekvivalens) diizopropil-etil-amin 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük 5 perc alatt az elegyhez 10°C körüli hőmérsékleten.A) 0.654 g of (3S, 4R, 5R) -3- [1- (2,2 ', 2'-trichloroethoxy) carbonyloxyethyl] -A- (2-fluoroethylthio) carbonate A solution of thioylthio (-azetidin-2-one in 6 ml of methylene chloride) was cooled to 10 ° C and 0.6 g of calcium carbonate was added with stirring followed by 0.263 g (1.2 equivalents) of allyloxalyl chloride. A solution of diisopropylethylamine (0.32 mL, 1.2 equiv.) In methylene chloride (1 mL) was added dropwise over 5 minutes at about 10 ° C.

perc elteltével, amikor már vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag nem mutatható ki (kb. 15°C az elegy hőmérséklete) az anyagot alkoholmentes kloroformmal választótölcsérbe visszük. Kétszer jeges vízzel mossuk, a kalcium-karbonátot szűréssel eltávolítjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 100 ml-es háromnyakú lombikba visszük az oldatot. Térfogatát kloroformmal kb. 50 ml-re kiegészítjük, és forralás közben 0,6 ml (2 ekvivalens) trietil-foszfit 20 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá 3 óra alatt. Az elegyet további 18 óra hosszat forraljuk, bepároljuk és 14 g kovasavgélen kromatografáljúk, eluálószerként 25% étert tartalmazó hexánt használunk. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 420 mgallil-5R,6S,8R(-6-)l-tirklór-etoxikarbonil-oxi-etil(-2-)2 -fluor-etil-tio/-2-penem-3-karboxilátot (58%) kapunk. Éter-hexán elegyből átkristályosítva a fenti allilésztert kristályos formában kapjuk. Hozam: 330 mg (46%).After about 1 minute, when no starting material can be detected by TLC (about 15 ° C), the material is transferred to a separatory funnel with alcohol-free chloroform. Wash twice with ice water, remove the calcium carbonate by filtration, dry over anhydrous sodium sulfate, and transfer the solution to a 100 mL three neck flask. Its volume with chloroform is ca. Make up to 50 ml and add 0.6 ml (2 equivalents) of triethyl phosphite in 20 ml of chloroform at reflux over 3 hours. The mixture was refluxed for an additional 18 hours, evaporated and chromatographed on 14 g of silica gel eluting with 25% ether in hexane. After combining and evaporating the appropriate fractions, 420 mg of allyl-5R, 6S, 8R (-6-) 1-trichloroethoxycarbonyloxyethyl (-2-) 2-fluoroethylthio / -2-penem-3-carboxylate (58%). Recrystallization from ether-hexane gave the above allyl ester in crystalline form. Yield: 330 mg (46%).

B) Az A) lépésben kapott terméket az 1. példa F) és G) lépése szerint továbbalakítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.B) The product of Step A is further converted according to Example 1, Steps F and G to give the title compound.

Hasonlóképpen, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:Similarly, using the appropriate starting materials, the following compounds may be prepared:

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(3’-fluor-propil-tio)-6-l-hidroxi-etil/-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (3'-fluoropropylthio) -6-1-hydroxyethyl / penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-(2 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) - (2-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l’-fluor-metil-etil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1'-fluoromethylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metil-propil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-metil-propil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vágj' kálium-(5R,6S,8R)-2-(2’,2’,2-trifluoretil-tio)-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát és a megfelelő savak szabad és pivaloil-oxi-metil-észterek azsodium cut potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2 ', 2', 2-trifluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate and the corresponding acids free and pivaloyloxymethyl esters

1. példa utolsó részében leírt módon állíthatók elő.They can be prepared as described in the last part of Example 1.

10. példa (5R.bS.SR )-6-( 1 -hidroxi-etil/-2-(2,2 ,2 -trifluor-etil-tioj-petiem-3-karb ox ild tExample 10 (5R.bS.SR) -6- (1-Hydroxyethyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylthioethyl) -3-carboxylate

A) Allil-(5R.6S.8R)-6-(1 -hidroxi-etil)-2-tion-penam-7I 90 044A) Allyl- (5R, 6S, 8R) -6- (1-Hydroxy-ethyl) -2-thion-penam-7-1

-3-karboxilát és allil-(5 R.6S.8R )-6-( 1-hidroxi-etil )-2-tiol-penem-3-karboxilát egyensúlyi elegyének kb. 250 mgját 3 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 1.5 ekvivalens 2.2.2-trifluor-etil-trifluor-metán-szulfonátot (CF3SO-,CH7 CF3) adunk hozzá, majd 1 ekvivalens porított káliumkarbonátot és két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, 27 foszforsavat tartalmazó metilén-kloriddal mossuk. A metilén-kloridos fázist bepárolva félig-kristályos maradékot kapunk. Ezt a maradékot triklór-metán és petroléter 50:50 térfogatarányú meleg elegyében oldjuk, hűtjük és a fehér kristályokat szűrjük. További hűtésre újabb kristálykiválás történik; a fehér kristályokat szűrjük. Az anyalugot kovasavgél oszlopra visszük, metilén-klorid és etil-acetát 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókból egyesítés és bepárlás után tiszta alliI-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’,2’,2’-trifluor-etil-tio)-penem-3-karboxilátot kapunk 160 mg mennyiségben.The equilibrium mixture of -3-carboxylate and allyl- (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2-thiolpentem-3-carboxylate is ca. 250 mg are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran. 1.5 equivalents of 2.2.2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (CF 3 SO-, CH 7 CF 3 ) are added followed by 1 equiv. Of powdered potassium carbonate and two hours at room temperature. The reaction mixture was filtered and washed with methylene chloride containing 27 phosphoric acids. The methylene chloride phase was evaporated to give a semi-crystalline residue. This residue was dissolved in a 50:50 (v / v) warm mixture of trichloromethane and petroleum ether, cooled and the white crystals filtered off. Further cooling further crystallizes; the white crystals are filtered off. The mother liquor was loaded onto a silica gel column, eluted with a 95: 5 mixture of methylene chloride and ethyl acetate. After combining and evaporating the appropriate fractions, pure allyl (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2 ', 2', 2'-trifluoroethylthio) -penem-3 160 mg of carboxylate are obtained.

B) Az A) lépésben kapott 160 mg allil-észtert 2 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldathoz kb. 50 mg trifenil-foszfitot, majd 4 ekvivalens 1 mólos piridinium-formiátot adunk, amely 10% piridin felesleget tartalmaz. A reakcióelegyhez részletekben 250 ml, trifenil-foszfin-palládium-(0)-val telített metilén-kloridot adunk. A reakció 3 óra alatt befejeződik. A reakcióelegyet 2%-os vizes foszforsav oldattal mossuk.B) The 160 mg allyl ester obtained in Step A is dissolved in 2 ml of methylene chloride. Approx. 50 mg triphenyl phosphite followed by 4 equivalents of 1 M pyridinium formate containing 10% excess pyridine. To the reaction mixture was added portionwise 250 ml of triphenylphosphine palladium (0) saturated methylene chloride. The reaction was completed in 3 hours. The reaction mixture was washed with 2% aqueous phosphoric acid.

A foszforsavas oldatot (pH =1) négyszer etil-acetáttal extraháljuk és bepároljuk, így 59 mg (5R,6S,8R)-6-(1 -hidroxi-etil)-2 -(2 ’,2 ’,2 -trifluor-etil-tio)-penem-3 -karbonsavat kapunk.The phosphoric acid solution (pH 1) was extracted four times with ethyl acetate and evaporated to give (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2 ', 2', 2-trifluoromethyl) 59 mg. ethyl thio) penem-3-carboxylic acid is obtained.

C) A szabad savat tetrahidrofurán és víz 50:50 arányú elegyének 5 ml-ében oldjuk, 1 ekvivalens nátriumhidrogén-karbonátot adunk hozzá szintén tetrahidrofurán és víz 50:50 arányú elegyében oldva. Az elegyet liofilizáljuk, és így (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’,2’,2’-trifluor-etil-tio)-penem-3-karboxilátot kapunk.C) The free acid is dissolved in 5 ml of a 50:50 mixture of tetrahydrofuran and water and 1 equivalent of sodium bicarbonate is also dissolved in a 50:50 mixture of tetrahydrofuran and water. The mixture is lyophilized to give (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2 ', 2', 2'-trifluoroethylthio) penem-3-carboxylate.

Hasonló módon eljárva, a megfelelő intermedierekből kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:In a similar manner, starting from the appropriate intermediates, the following compounds can be prepared:

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(3 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (3-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l’-fluor-metil-etiI-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1'-fluoromethyl-ethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metil-propil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2 -fluor-metil-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8 R)-2-(2-fluor-etil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát; valamint a megfelelő szabad savak és pivaloil-oxi-metil-észterek.sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate; and the corresponding free acids and pivaloyloxymethyl esters.

11. példaExample 11

Aj CFjSOjClfCFj oldatának előállításaPreparation of a solution of Aj CFjSOjClfCFj

Nitrogéngáz alatt 0,735 ml piridint feloldunk 25 ml diklór-metánban. A lombikot lehűtjük mínusz 20°Cra, és lassan hozzáadunk 1.45 ml (CEjSO, ),O-t. Az oldathoz 0,703 ml 2,2,2-trifluor-l-hidroxi-etánt adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük és a diklór-metánt ledesztilláljuk. A termék a diklór-metánnal együtt desztillál át. A desztillált oldatot használjuk kiindulási anyagként a B. műveletben. NMR-spektruma: 4,40 ppm (O-J = 8 cps).Under nitrogen, 0.735 mL of pyridine was dissolved in 25 mL of dichloromethane. The flask was cooled to minus 20 ° C and 1.45 mL (CE3SO4), O was added slowly. To the solution was added 0.703 ml of 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethane and the reaction mixture was warmed to room temperature. The reaction mixture was filtered and dichloromethane was distilled off. The product is co-distilled with dichloromethane. The distilled solution is used as starting material in Step B. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 4.40 ppm (O-J = 8 cps).

B) Allil-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-metil)-2-(2 ,2',2’-trifhior-etil-tio)-penem-3 -karboxilátB) Allyl (5R, 6S, 8R) -6- (1-Hydroxymethyl) -2- (2 ', 2', 2'-Trifluoroethylthio) penem-3-carboxylate

250 mg, allilcsoporttal védett Illa és Illb tautomer elegyet feloldunk 3 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 5 ml, az A) műveletben kapott CF3SO3CH,CF3 oldatot. Az elegyhez 1 egyenérték porított kálium-karbonátot adunk és 3,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a maradékot 2% foszforsavat tartalmazó diklór-metánnal mossuk. Az oldószert elpárologtatva kristályok válnak ki. A kristályokat kloroform és petroléter 1:1 tf. arányú forró elegyében oldjuk, majd lehűtjük és a kivált kristályokat összegyűjtjük. Ezt a műveletet megismételjük. Az anyalugot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. Kitermelés 168 mg cím szerinti vegyület.250 mg of the allyl-protected tautomeric mixture of IIa and IIIb are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of CF 3 SO 3 CH, CF 3 solution obtained in Step A) are added. To the mixture was added 1 equivalent of powdered potassium carbonate and stirred for 3.5 hours. The reaction mixture was filtered and the residue was washed with dichloromethane containing 2% phosphoric acid. Evaporation of the solvent gives rise to crystals. The crystals were chloroform / petroleum ether 1: 1 v / v. and then cooled and the precipitated crystals were collected. This operation is repeated. The mother liquor was chromatographed on a silica gel column. Yield: 168 mg of the title compound.

NMR-spektruma (EM 390, 90 mHz, PMR kloroformban): 1,35 ppm (D, J = 6 ops, 3H), 2,50 ppm (bs), 3,50 ppm (dd, J = 5 és 9 cps, 2H), 3,75 ppm (dd, J = 6 és 1 cps, 1H), 4,20 ppm (m, 1H), 4,65 ppm (m, 2H), 5,1—5,43 ppm (m, 2H), 5,6 cpm (d, J = 1 cps, 1H), 5,6-6,2 ppm (m, 1H).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (EM 390, 90 mHz, PMR in chloroform): 1.35 ppm (D, J = 6 ops, 3H), 2.50 ppm (bs), 3.50 ppm (dd, J = 5 and 9 cps) , 2H), 3.75 ppm (dd, J = 6 and 1 cps, 1H), 4.20 ppm (m, 1H), 4.65 ppm (m, 2H), 5.1-5.43 ppm ( m, 2H), 5.6 cpm (d, J = 1 cps, 1H), 5.6-6.2 ppm (m, 1H).

C) (5R,6S,8R)-6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-( 2’,2' ,2’-trifluor-etil)-penem-3 -karbonsavC) (5R, 6S, 8R) -6- (1-Hydroxyethyl) -2- (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) penem-3-carboxylic acid

160 mg B. műveletben kapott terméket 2 ml diklórmetánban oldunk. Az oldathoz 50 mg trifenil-foszfint adunk. Ezután hozzáadunk 4 egyenérték 1 mólos piridinium-formátot (10% piridinium felesleg). Az elegyhez összesen 250 jul trifenil-foszfén-palládium katalizátort adunk. A reakció 3 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet 2 ízben 2%-os foszforsav-oldattal mossuk. A foszforsavas oldatot 4 ízben etil-acetáttal extraháljuk. A kísérlet során a foszforsavas oldat egy része kárbaveszett, ezért a kitermelés alacsony. Miután az oldószert elpárologtattuk, 54 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket diklór-metán és foszforsav elegyével mosva tovább tisztítjuk. Ezután 5 ml, tetrahidrofurán és víz elegyében oldjuk 1 egyenérték nátrium-hidrogén-karbonát oldatának jelenlétében. Ezután az oldatot fagyasztva szárítjuk.160 mg of the product of Step B are dissolved in 2 ml of dichloromethane. To the solution is added 50 mg of triphenylphosphine. 4 equivalents of 1 M pyridinium formate (10% excess pyridinium) are then added. A total of 250 µl of triphenylphosphene-palladium catalyst was added. The reaction is complete within 3 hours. The reaction mixture was washed twice with 2% phosphoric acid. The phosphoric acid solution was extracted 4 times with ethyl acetate. Part of the phosphoric acid solution was lost during the experiment and therefore the yield was low. After evaporation of the solvent, 54 mg of the title compound are obtained. The product was further purified by washing with dichloromethane / phosphoric acid. It is then dissolved in 5 ml of a mixture of tetrahydrofuran and water in the presence of 1 equivalent of sodium bicarbonate. The solution is then freeze-dried.

Tömegspektruma: M+l =329.Mass Spectrum: M + 1 = 329.

12. példaExample 12

Pivaloil-oxi-metil-(5R,6S,8R )-6-( l-hidroxi-etil)-2-( 2'-fluor-etil-tio)-penem-3-karboxilátPivaloyloxymethyl (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2'-fluoroethylthio) penem-3-carboxylate

100 mg (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2 -fluor-etil9100 mg of (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-fluoroethyl)

-8190 044-8190 044

-tio)-penem-3-karbonsav-nátriumsónak 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,07 ml klór-metil-pivalátot adunk és szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés 25% etilacetát és diklórmetán elegyével futtatva nem-poláros csapadék képződését jelzi. Az elegyhez 10 ml vizet adunk és 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatot 10 ml vízzel extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfáton szárítva és bepárolva borostyánkő színű olajat kapunk. A vékonyréteg-kromatogram a főtermékre jellemző foltot mutat. Az infravörös és NMR spektrum megfelel a kívánt szerkezetnek.To a solution of the sodium salt of thio) -penem-3-carboxylic acid in 2 ml of dimethylformamide was added 0.07 ml of chloromethyl pivalate and stirred at room temperature for 20 hours. TLC (25% ethyl acetate / dichloromethane) indicated non-polar precipitation. Water (10 mL) was added and the mixture was extracted with dichloromethane (10 mL). The dichloromethane extract was extracted with water (10 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated to give an amber oil. The thin-layer chromatogram shows the spot characteristic of the main product. The IR and NMR spectra are consistent with the desired structure.

Infravörös spektruma: 3400, 1795, 1755, 1700 cm1 NMR spektruma (δ, ppm): 5,9 (q, 2H), 5,7 (IH, d, J = = 1,5 cps), 4,9 és 4,4 (2H, tt, -CH,F, J - 6 és 45 cps),Infrared 3400, 1795, 1755, 1700 cm- 1 NMR (δ, ppm): 5.9 (q, 2H), 5.7 (1H, d, J = 1.5 cps), 4.9 and 4.4 (2H, tt, -CH, F, J = 6 and 45 cps),

4,25 (m, IH), 3,8 (dd, IH, J = 1,5 és 6 cps), 3,5 és 3,2 (2H, tt, J = 6 és 20 cps), 1,35 (3H, d, J = 6 cps), 1(2 (s, 9H).4.25 (m, 1H), 3.8 (dd, 1H, J = 1.5 and 6 cps), 3.5 and 3.2 (2H, tt, J = 6 and 20 cps), 1.35 (3H, d, J = 6 cps), 1 (2 (s, 9H).

A Müller-Hinton agaron, pH 7-nél végzett antibakteriális vizsgálatok szerint a nátrium-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’-fluor-etil-tio)-penem-3-karboxilát a következő minimális gátló koncentrációban (pg/ml) (MIC) gátolta az I. táblázatban feltüntetett baktériumok növekedését.Sodium (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2'-fluoroethylthio) penem- was found to be antibacterial on Müller-Hinton agar at pH 7. 3-Carboxylate inhibited the growth of the bacteria listed in Table I at the following minimum inhibitory concentration (pg / ml).

I. táblázat Table I Mikroorga- micro-organisms MIC MIC Mikroorga- micro-organisms MIC MIC nizmus organism nizmus organism Acinetobacter Acinetobacter 79043017 79043017 0.1250 0.1250 77080902 77080902 0.125 0125 80080408 80080408 0.2500 0.2500 79121104 79121104 2.000 2000 79111505 79111505 0.1250 0.1250 77080901 77080901 0.5000 0.5000 75082817 75082817 0.1250 0.1250 77080954 77080954 20000 20000 80103108 80103108 0.2500 0.2500 75091623 75091623 1.0000 1.0000 80100203 80100203 1.0000 1.0000 77041312 77041312 1.0000 1.0000 77081847 77081847 0.2500 0.2500 79062004 79062004 0.2500 0.2500 79121126 79121126 0.2500 0.2500 78120401 78120401 0.5000 0.5000 75041104 75041104 0.2500 0.2500 80070723 80070723 0.1250 0.1250 77062904 77062904 0.1250 0.1250 77080952 77080952 1.0000 1.0000 80080412 80080412 0.1250 0.1250 77062909 77062909 2.0000 2.0000 80080445 80080445 0.2500 0.2500 76042103 76042103 0.1250 0.1250 77080906 77080906 0.2500 0.2500 79040613 79040613 0.1250 0.1250 Citrobacter Citrobacter 79112613 79112613 0.5000 0.5000 76022001 76022001 0.2500 0.2500 79030103 79030103 0.2500 0.2500 79012521 79012521 0.1250 0.1250 80103101 80103101 0.5000 0.5000 79012543 79012543 0.1250 0.1250 76050403 76050403 0.2500 0.2500 76041201 76041201 0.2500 0.2500 E.coli E. coli 77081846 77081846 0.2500 0.2500 79121101 79121101 0.1250 0.1250 75041106 75041106 0.2500 0.2500 75020706 75020706 0.5000 0.5000 77080949 77080949 0.2500 0.2500 001574-1 001574-1 0.2500 0.2500 80102913 80102913 0.2500 0.2500 79101902 79101902 0.2500 0.2500 77080903 77080903 0.5000 0.5000 80091808 80091808 1.0000 1.0000 79121109 79121109 0.1250 0.1250 Enterobacter Enterobacter 80091813 80091813 0.2500 0.2500 79101907 79101907 0.2500 0.2500 79012503 79012503 0.2500 0.2500 72012502 72012502 0.5000 0.5000 80091812 80091812 0.5000 0.5000 76052901 76052901 0.1250 0.1250 10 10

Mikroorga- nizmus micro-organisms organism MIC MIC Mikroorga- nizmus micro-organisms organism MIC MIC 77381832 77381832 0.2500 0.2500 78022362 78022362 0.2500 0.2500 77081804A 77081804A 0.2500 0.2500 77081828 77081828 1.0000 1.0000 79062510 79062510 0.2500 0.2500 77081828 77081828 1.0000 1.0000 75040605 75040605 0.1250 0.1250 75081106 75081106 1.0000 1.0000 75043005 75043005 0.2500 0.2500 80060602 80060602 0.5000 0.5000 79070501 79070501 1.0000 1.0000 80090860 80090860 2.0000 2.0000 80103104 80103104 0.2500 0.2500 80092501 80092501 1.0000 1.0000 71012503 71012503 2.0000 2.0000 71030901 71030901 1.0000 1.0000 Pro teus/ Pro teus / 75043003 75043003 0.2500 0.2500 Providencia Providence 78111402 78111402 0.5000 0.5000 770020403 770020403 .2500 .2500 77080959 77080959 0.5000 0.5000 77020404 77020404 .2500 .2500 77061306 77061306 0.2500 0.2500 77020402 77020402 .2500 .2500 17081802 17081802 0.5000 0.5000 75082803 78071009 75082803 78071009 .5000 .5000 .5000 .5000 Klebsiella Klebsiella 77080960 77080960 .2500 .2500 76040112 76040112 0.1250 0.1250 79043018 79043018 .2500 .2500 76031502 76031502 0.1250 0.1250 74052806 74052806 1.0000 1.0000 78100504 78100504 0.2500 0.2500 77051703 77051703 1.0000 1.0000 80020801 80020801 0.1250 0.1250 78031573 78031573 .5000 .5000 74041603 74041603 0.2500 0.2500 76090707 76090707 .5000 .5000 75032102 75032102 0.1250 0.1250 78120402 78120402 1.0000 1.0000 79111503 79111503 0.2500 0.2500 79082802 79082802 1.0000 1.0000 80020809 80020809 0.2500 0.2500 78071017 78071017 .5000 .5000 80102909 80102909 0.2500 0.2500 72012521 72012521 1.0000 1.0000 79100201 79100201 0.1250 0.1250 78040601 78040601 1.0000 1.0000 76082701 76082701 0.2500 0.2500 72052304 72052304 4.0000 4.0000 80090882 80103112 80090882 80103112 1.0000 0.2500 1.0000 0.2500 78071014 78071014 1.0000 1.0000 80103115 80103115 0.2500 0.2500 Proc. stuartii Proc. stuartii 74120401 74120401 0.2500 0.2500 Salmonella- Salmonella 80020810 80020810 0.2500 0.2500 -Shigella 74111801A -Shigella 74111801A 0.5000 0.5000 Morganella Morganella 0C2 NEWPT 0C2 NEWPT 0.1250 0.1250 75091615A 75091615A 1.0000 1.0000 76061713 76061713 0.1250 0.1250 77020408 77020408 1.0000 1.0000 00013313 00013313 0.2500 0.2500 77081842 77081842 0.5000 0.5000 OGRGCUBA OGRGCUBA 0.2500 0.2500 80082106 80082106 1.0000 1.0000 77072001 77072001 0.2500 0.2500 80090859 80090859 0.5000 0.5000 79112610 79112610 0.2500 0.2500 75051303 75051303 0.5000 0.5000 77072002 77072002 0.5000 0.5000 75082809 75082809 1.0000 1.0000 76061707 76061707 0.2500 0.2500 77080933 77080933 1.0000 1.0000 76061716 76061716 0.2500 0.2500 77080932 77080932 2.0000 2.0000 74060311 74060311 0.2500 0.2500 80090864 80090864 0.5000 0.5000 79103101 79103101 0.5000 0.5000 80103157 80103157 1.0000 1.0000 77053109 77053109 0.1250 0.1250 72012507 72012507 1.0000 1.0000 80082103 80082103 0.2500 0.2500 76120901 76120901 1.0000 1.0000 76061701 76061701 0.2500 0.2500 79040664 79040664 2.0000 2.0000 80081402 80081402 0.2500 0.2500 80091806 80091806 1.0000 1.0000 78101707 78101707 0.2500 0.2500 77080934 77080934 0.5000 0.5000 77062906 77062906 0.5000 0.5000 Stapiiylo- Stapiiylo- 74050202 74050202 0.5000 0.5000 coccits coccits 80032105 80032105 0.5000 0.5000 00000868 00000868 0.0625 0.0625 80080423 80080423 0.2500 0.2500 76070107 76070107 0.2500 0.2500 77061304 77061304 1.0000 1.0000 000SG5I1 000SG5I1 0.0625 0.0625 80081203A 80081203A 0.1250 0.1250 78011916 78011916 0.2500 0.2500 72012501 72012501 4.0000 4.0000 00000211 00000211 0.0625 0.0625

-9190 044-9190 044

Mikroorga- nizmus micro-organisms organism MIC MIC Mikroorga- nizmus micro-organisms organism MIC MIC 78053002 78053002 00625 00 625 80090887 80090887 0.2500 0.2500 00000835 00000835 0.1250 0.1250 80090888 80090888 0.2500 0.2500 78100502 78100502 0.0625 0.0625 80090889 80090889 0.1250 0.1250 79011101 79011101 0.1250 0.1250 00027626 00027626 64.0000 64.0000 00000226 00000226 0.1250 0.1250 72052308 72052308 0.1250 0.1250 Strepto- Streptomyces 76070106 76070106 0.1250 0.1250 coccus coccus 76070103 76070103 0.5000 0.5000 0969/72 0969/72 16.0000 16.0000 76070101 76070101 1.0000 1.0000 Z Z 8.0000 8.0000 76070104 76070104 1.0000 1.0000 80030305B 80030305B 4.0000 4.0000 79021510 79021510 .2500 .2500 79101803B 79101803B 16.0000 16.0000 77072606 77072606 1.0000 1.0000 79112608 79112608 8.0000 8.0000 72052302 72052302 2.0000 2.0000 80011006 80011006 .1250 .1250 Group D Group D 80090894 80090894 2.0000 2.0000 75100802 75100802 .5000 .5000 79112502B 79112502B 16.0000 16.0000 77072603 77072603 1.0000 1.0000 WOOD WOOD 8.0000 8.0000 79013132 79013132 .5000 .5000 78091823A 78091823A 16.0000 16.0000 77072718 77072718 2.0000 2.0000 78091813A 78091813A 16.0000 16.0000 80090865 80090865 .1250 .1250 78040654A 78040654A 16.0000 16.0000 75100801 75100801 1.0000 1.0000 78091822D 78091822D 16.0000 16.0000 80020808 80020808 4.0000 4.0000 ATCC29212 ATCC29212 80090880 80090880 2.0000 2.0000 79082202 79082202 1.0000 1.0000 80091805 80091805 2.0000 2.0000 72012524 72012524 1.0000 1.0000 79060504 79060504 .5000 .5000 Serratia Serratia 76091606 76091606 2.0000 2.0000 77080972 77080972 .2500 .2500 76032305 76032305 4.0000 4.0000 79121123 79121123 .5000 .5000 78080424 78080424 2.0000 2.0000 75082819 75082819 4.0000 4.0000 75042113 75042113 8.0000 8.0000 80103103 80103103 .2500 .2500 77012512 77012512 2.0000 2.0000 75012721 75012721 1.0000 1.0000 80022917 80022917 8.0000 8.0000 74041505 74041505 1.0000 1.0000 74011803 74011803 8.0000 8.0000 79030102 79030102 1.0000 1.0000 80090809 80090809 16.0000 16.0000 79030606 79030606 .5000 .5000 80090867 80090867 8.0000 8.0000 75082815 75082815 1.0000 1.0000 80103122 80103122 1.0000 1.0000 79121114 79121114 4.0000 4.0000 77080914 77080914 4.0000 4.0000 Proteus Proteus 77072705 77072705 1.0000 1.0000 mirabilis mirabilis 76062203 76062203 1.0000 1.0000 78031559 78031559 1.0000 1.0000 75032101 75032101 8.0000 8.0000 78091110 78091110 2.0000 2.0000 75041604 75041604 4.0000 4.0000 79071204 79071204 1.0000 1.0000 75042111 75042111 4.0000 4.0000 78080422 78080422 1.0000 1.0000 76081805 76081805 2.0000 2.0000 79030912 79030912 0.5000’ 0.5000 ' 74121201 74121201 1.0000 1.0000 76072701 76072701 2.0000 2.0000 79100302 79100302 1.0000 1.0000 77080944 77080944 4.0000 4.0000 76100703 76100703 0.1250 0.1250 78031301 78031301 2.0000 2.0000 76070102 76070102 1.0000 1.0000 79050223 79050223 0.5000 0.5000 77040102 77040102 0.0625 0.0625 72012514 72012514 4.0000 4.0000 80090204 80090204 0.1250 0.1250 79013103 79013103 4.0000 4.0000 77041308 77041308 0.0625 0.0625 79013130 79013130 4.0000 4.0000 76070110 76070110 1.0000 1.0000 79050218 79050218 1.0000 1.0000 78041902 78041902 64.0000 64.0000 00012453 00012453 1.0000 1.0000 77081817 77081817 64.0000 64.0000 72012515 72012515 0.5000 0.5000 78060814 78060814 2.0000 2.0000 78022349 78022349 2.0000 2.0000 78121401 78121401 0.2500 0.2500 79110501A 79110501A 0.1250 0.1250 80090886 80090886 0.5000 0.5000

Mikroorga- nizmus micro-organisms organism MIC MIC Mikroorga- nizmus micro-organisms organism MIC MIC Strepto- Streptomyces Strepto- Streptomyces coccus coccus coccus coccus 80060504 80060504 0.0625 0.0625 C Műre C Works 0.0625 0.0625 Sanders4 Sanders4 0.2500 0.2500 C Thacker C Thacker 0.0313 0.0313 488-78 488-78 0.1250 0.1250 G Parsons G Parsons 0.0625 0.0625 A Hamer The Hamer 0.1250 0.1250 Viridans viridans A G-F The G-F 0.0313 0.0313 Sanders 2 Sanders 2 0.0313 0.0313 A Harper The Harper 0.0313 0.0313 BL3848 BL3848 0.1250 0.1250 B Láng B Flame 0.1250 0.1250 918-78 918-78 0.1250 0.1250 B Petruzzlia B Petruzzlia 0.0625 0.0625 1063-78 1063-78 0.0625 0.0625 B G-D B G-D 0.1250 0.1250 516-78 516-78 0.1250 0.1250

Szabadalmi igénypontokClaims

Claims (8)

Szabadalmi igénypontokClaims 1. Eljárás az I általános képletű 2-(fluor-aikil-tio)-szubsztituált penem-karbonsav-származékok — ebben a képletbenA process for the preparation of 2-fluoroalkylthio-substituted penem carboxylic acid derivatives of the formula I A 2-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú fluor-alkil-csoport, amely a 2-es helyzetű kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1—3 fluoratomot tartalmaz ésC2-C4 linear or branched fluoroalkyl having from 1 to 3 fluorine atoms on carbon at least one carbon atom separated from the 2-sulfur atom, and R hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kation vagy pivaloiloxi-metil-cső port, és a sztereokémia 5R,6S,8R vagy 5R,6R,8S - előállítására azzaljellemezve, hogyR is a hydrogen atom, a pharmaceutically acceptable cation or a pivaloyloxymethyl tube, and stereochemistry for the preparation of 5R, 6S, 8R or 5R, 6R, 8S - a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A monofluor-alkil-csoportot jelent, egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben a konfiguráció az I általános képletre megadott, Z 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ímely egy, a reakció körülmények között fluoratomaial helyettesíthető' Lg csoporttal, eló'nyösen hidroxilcsoporttal szubsztituált, amely Lg csoportot a 2-heIyzetű kénatomtól legalább 2 szénatom választja el, X karboxilvédőcsoport, előnyösen allilcsoport és szükség esetén a penem-molekula 8-helyzetű hidroxilcsoportja is védett, rlőnyösen triklór-etoxi-karbonilcsoporttal — fluorozunk, vagya) for the preparation of compounds of the formula I in which A represents a monofluoroalkyl group, a compound of the formula II, in which the configuration is a straight or branched C 2 -C 4 alkyl group represented by the formula I; substituted under fluorine atom by a Lg group, preferably a hydroxy group substituted by a fluorine atom, which is separated from the sulfur atom by 2 at least 2 carbon atoms, X is a carboxyl protecting group, preferably an allyl group and optionally an 8-hydroxy group of the penem molecule; fluorinated with ethoxycarbonyl; or b) egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben a konfiguráció az I általános képletnél megadott, X az a) eljárásnál megadott és a penem 8-helyzetű hidroxilcsoportja kívánt esetben védett, előnyösen trik'ór-etoxi-karbonilcsoporttal — egy IV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben G 2—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és egy szénitomján, melyet az Y atomtól vagy csoporttól legalább egy szénatom választ el, 1-3 fluoratomot tartalmaz, és Y egy, a reakció körülményei között kilépő csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom — alkilezünk, vagyb) a compound of formula III, in which the configuration given in formula I, X in process a) and the 8-position of the penem is optionally protected, preferably with trichloroethoxycarbonyl, by a compound of formula IV In this formula, G is a C 2 -C 4 linear or branched alkyl group and has 1 to 3 fluorine atoms on its carbon atom, which is separated by at least one carbon atom from the Y atom or group, and Y is a leaving group, preferably chlorine. -, bromine or iodine - alkylating, or c) egy X általános képletű vegyületet — ebben a képletben a konfiguráció 3S,4R,5R vagy 3R,4R,5S, A’ flurr-alkil-csoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú ésc) a compound of formula X wherein the configuration is a 3S, 4R, 5R or 3R, 4R, 5S, A 'fluralkyl group which is a straight or branched chain and -10190 C 44 a kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1—3 fluoratomot tartalmaz, X jelentése a fenti, és szükséges esetben az 5-helyzetű hidroxilcsoport védett - egy háromvegyértékű szerves foszforvegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben bármely fenti módon kapott penem-származékról a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk és a vegyületeket szabad sav, gyógyászatilag elfogadható só vagy pivaloiloxi-metil-észter formájában elkülönítjük. (Elsó'bbsége: 1982.11.24.)-10190 C 44 contains from 1 to 3 fluorine atoms on carbon at least one carbon atom separated from the sulfur atom, X is as defined above and optionally protected at the 5-position by a trivalent organic phosphorus compound and optionally protected by any of the penem derivatives obtained above (s) and the compounds are isolated as the free acid, pharmaceutically acceptable salt or pivaloyloxymethyl ester. (First date: November 24, 1982) 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzaljellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyület fluorozását, amelyben az Lg csoport hidroxilcsoport, dietil-amino-kén-trifluoriddal, hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, lényegében semleges pH értéken végezzük. (Elsőbbsége: 1982.11.24.)Process (a) according to claim 1, characterized in that the fluorination of a compound of formula II in which the Lg group is a hydroxy group is carried out with diethylaminohydrogen trifluoride in a solvent without hydroxyl group at a substantially neutral pH. (Priority: 11/24/1982) 3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás nátrium-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2 -fluor-etil-tio)-penem-3-karboxilát előállítására azzaljellemezve, hogy3. A process according to claim 1 or a process according to claim 2, which is sodium (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-fluoroethylthio) penem. 3-carboxylate characterized in that a) olyan II általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében Z -CH2—CH2—Lg általános képletű csoport, amelyben L az 1. igénypontban meghatározott, és konfigurációja &.,6S,8R;a) reacting a compound of formula II wherein Z is -CH 2 -CH 2 -L g , wherein L is as defined in claim 1 and has the configuration &lt; 6S, 8R; b) olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében G -CH2—CH2—F csoport, olyan III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben X az 1. igénypontban meghatározott, és konfigurációja 5R,6S, 8R;b) reacting a compound of formula IV wherein G is -CH 2 -CH 2 -F with a compound of formula III wherein X is as defined in claim 1 and has the configuration 5R, 6S, 8R; c) olyan V általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében A’— CH2— CH2— F, és konfigurációja 3S,4R,5R. (Elsőbbsége: 1982.11.24.)c) reacting a compound of formula V wherein A'-CH 2 -CH 2 -F has the configuration 3S, 4R, 5R. (Priority: 11/24/1982) 4. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás (5R,6S, 8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’,2’,2’-trifluor-etil)-penem-3karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogyProcess (b) or (c) according to claim 1, for (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) penem- 3-carboxylic acid, characterized in that: b) olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében G 2,2,2-trifluor-etilcsoport, olyan III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben X az 1. igénypontban meghatározott és konfigurációja 5R.6S, 8R;b) reacting a compound of formula IV wherein G is 2,2,2-trifluoroethyl with a compound of formula III wherein X is as defined in claim 1 and has the configuration 5R.6S, 8R; c) olyan V általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében a’ 2,2,2-trifluor-etilcsoport, és konfigurációja 3S,4R,5R. (Elsőbbsége: 1982.11.24.)c) reacting a compound of formula V wherein 'a 2,2,2-trifluoroethyl has the configuration 3S, 4R, 5R. (Priority: 11/24/1982) 5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás pivaloil-oxi-metil-(5R,6S,8R)-6-(l -hidroxi-etiI)-2-(2 -fluor-etiI-tio)-penem-3-karboxilát előállítására azzaljellemezve, hogyAny process according to claim 1 or the process according to claim 2 pivaloyloxymethyl- (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-fluoroethylthio) ) -penem-3-carboxylate, characterized in that a) olyan II általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében Z -CH,— CH-,-L , amelyben L e p az 1. igénypontban megadott és konfigurációja 5R,6S, 8R;a) reacting a compound of formula II wherein Z is -CH, -CH-, -L, wherein L e p is as defined in claim 1 and has the configuration 5R, 6S, 8R; b) olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében G 2-fluor-etil-csoport, olyan III általánosb) a compound of formula IV wherein G is 2-fluoroethyl is a compound of general formula III 5 képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében X az 1. igénypontban meghatározott, és konfigurációja 5R,6S,8R;Reacting a compound of Formula 5 wherein X is as defined in claim 1 and has the configuration 5R, 6S, 8R; c) olyan V általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében A’ 2-fluor-etil-csoport, és konfigu10 rációja 3S,4R,5R, majd a kapott terméket pivaloil-oxi-metil-észterévé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.11.24.)c) reacting a compound of formula V wherein A 'is 2-fluoroethyl and its configuration is 3S, 4R, 5R and converting the resulting product to its pivaloyloxymethyl ester. (Priority: 11/24/1982) 6. Eljárás az I általános képletű 2-(fluor-alkil-tio)-szubsztituált penem-karbonsav-származékok — a kép15 leiben6. Process for the preparation of 2-fluoroalkylthio-substituted penem carboxylic acid derivatives of the formula I in the formula 15 A 2-fluor-etil-csoport ésThe 2-fluoroethyl group and R hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kation vagy pivaloil-oxi-metil-csoport és a sztereokémia 5R,6S,8R 20 előállítására azzaljellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — a képletben Z 2-hidroxi-etil-csoport, X karboxil-védöcsoport, előnyösen aliilcsoport és a penem-molekula 8-helyzetű hidroxilcsoportja is védett, előnyösen triklór-etoxi-karbonil-csoporttal, és a sztereoké25 mia az I általános képletre megadott — dietil-amino-kén-trifluoriddal reagáltatunk, majd a kapott penem-származékról a védőcsoportokat eltávolítjuk és a vegyületet szabad sav, gyógyászatilag elfogadható só vagy pivaloil-oxi-metil-észter formájában elkülönítjük. (Elsőbbsége:R is a hydrogen atom, a pharmaceutically acceptable cation or pivaloyloxymethyl group and a stereochemistry of 5R, 6S, 8R20, characterized in that a compound of formula II, wherein Z is 2-hydroxyethyl, X is a carboxyl protecting group, preferably allyl and the 8-hydroxy group of the penem molecule are protected, preferably with a trichloroethoxycarbonyl group, and the stereochemistry with diethylamino sulfur trifluoride of formula I is deprotected and the resulting penem derivative is deprotected. and isolating the compound in the form of a free acid, a pharmaceutically acceptable salt or a pivaloyloxymethyl ester. (Priority: 30 1981.11.25.)30 November 25, 1981) 7. Eljárás hatóanyagként I általános képletű penemszármazékot — A és R, valamint a konfiguráció az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészít35 mények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk. (Elsó'bbsége: 1982.11.24.)7. A process for the preparation of a penem derivative of the formula I, as defined in claim 1, wherein A and R and the configuration are as defined in claim 1. The active ingredient produced by the process of any one of claims 1 to 6 is processed together with the customary carrier, diluent, excipient and / or other excipients of the pharmaceutical compositions. (First date: November 24, 1982) 8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy perorális adagolási egységet állítunk elő. (Elsőbbsége: 1982.11.24.)8. The method of claim 7, wherein the oral dosage unit is provided. (Priority: 11/24/1982) 45 9. Eljárás hatóanyagként I általános képletű penemszármazékot — A és R, valamint a konfiguráció a 6. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógy50 szerkészitmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/ vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1981.11.25.)9. A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising the penem derivative of the Formula I as defined in claim 6 and the configuration as claimed in claim 6, characterized in that the active ingredient produced by the process of claim 6 is formulated in a conventional carrier, diluent, - and / or other processing aids. (Priority: 25.11.1981)
HU823777A 1981-11-25 1982-11-24 Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives HU190044B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/324,931 US4411906A (en) 1981-11-25 1981-11-25 (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190044B true HU190044B (en) 1986-08-28

Family

ID=23265741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823777A HU190044B (en) 1981-11-25 1982-11-24 Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4411906A (en)
EP (1) EP0080162B1 (en)
JP (1) JPS5892683A (en)
KR (1) KR890005148B1 (en)
AT (1) ATE20666T1 (en)
AU (1) AU560838B2 (en)
CA (1) CA1207753A (en)
DE (1) DE3271955D1 (en)
DK (1) DK153553C (en)
FI (1) FI76091C (en)
HK (1) HK56889A (en)
HU (1) HU190044B (en)
IE (1) IE54219B1 (en)
IL (1) IL67327A0 (en)
MY (1) MY8700708A (en)
NO (1) NO159796C (en)
NZ (1) NZ202574A (en)
OA (1) OA07255A (en)
PH (1) PH19647A (en)
PT (1) PT75878B (en)
SG (1) SG88388G (en)
ZA (1) ZA828602B (en)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5835190A (en) * 1981-08-25 1983-03-01 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative
ATE28648T1 (en) * 1982-03-26 1987-08-15 Hoechst Uk Ltd 7-OXO-4-THIA-1-AZABICYCLO(3,2,0)HEPTANE DERIVATIVES
EP0345827A1 (en) * 1982-11-29 1989-12-13 Schering Corporation Process for the production of penem compounds
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US4876338A (en) * 1986-07-21 1989-10-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones using CuCl
US4767853A (en) * 1986-07-21 1988-08-30 Schering Corporation Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof
US5075438A (en) * 1986-07-21 1991-12-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones
US5053502A (en) * 1986-07-21 1991-10-01 Schering Corporation Anhydro penicillin derivatives
US4948885A (en) * 1986-07-21 1990-08-14 Schering-Plough Corp. Synthesis of azetidinones
ATE283707T1 (en) * 1998-01-13 2004-12-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd ANTIBACTERIAL COMPOSITION FOR TOPICAL APPLICATION CONTAINING FAROPENEM

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4301074A (en) * 1977-11-17 1981-11-17 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (en) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-disubstituted azetidin-2-on compounds and process for their preparation
US4386030A (en) * 1979-12-31 1983-05-31 Merck & Co., Inc. Process for preparing 6-(1'-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0035188B1 (en) * 1980-02-28 1985-04-17 Schering Corporation 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation
US4650794A (en) * 1982-04-29 1987-03-17 Merck & Co., Inc. 6-(1-hydroxyethyl)-2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids
US4614738A (en) * 1983-03-25 1986-09-30 Schering Corporation 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems
US4587241A (en) * 1983-11-28 1986-05-06 Schering Corporation Heterocyclic substituted penems

Also Published As

Publication number Publication date
EP0080162A1 (en) 1983-06-01
FI823997L (en) 1983-05-26
KR890005148B1 (en) 1989-12-14
PT75878B (en) 1986-01-15
DK519382A (en) 1983-05-26
NO159796C (en) 1989-02-08
EP0080162B1 (en) 1986-07-09
FI76091C (en) 1988-09-09
FI76091B (en) 1988-05-31
PT75878A (en) 1982-12-01
SG88388G (en) 1989-06-16
US4411906A (en) 1983-10-25
DK153553C (en) 1988-12-19
AU9078782A (en) 1983-06-02
DE3271955D1 (en) 1986-08-14
NO159796B (en) 1988-10-31
NO823903L (en) 1983-05-26
CA1207753A (en) 1986-07-15
IE822765L (en) 1983-05-25
IL67327A0 (en) 1983-03-31
MY8700708A (en) 1987-12-31
PH19647A (en) 1986-06-04
DK153553B (en) 1988-07-25
FI823997A0 (en) 1982-11-22
NZ202574A (en) 1986-06-11
HK56889A (en) 1989-07-21
US4814442A (en) 1989-03-21
IE54219B1 (en) 1989-07-19
JPS5892683A (en) 1983-06-02
ZA828602B (en) 1983-09-28
KR840002403A (en) 1984-07-02
ATE20666T1 (en) 1986-07-15
AU560838B2 (en) 1987-04-16
OA07255A (en) 1984-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4282236A (en) β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, and intermediates
EP0337637B1 (en) 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics
JPH0853453A (en) 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thiocarbapenem compound
IE49879B1 (en) 2-penem compounds,a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
Hanessian et al. A novel ring-closure strategy for the carbapenems: the total synthesis of (+)-thienamycin
HU190044B (en) Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives
US4267177A (en) β-Lactam anti-bacterials, compositions containing them, a process for their preparation, and methods of use thereof
AU634876B2 (en) Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
US4613595A (en) Penem derivatives, and composition containing them
US4720490A (en) Fluoralkylatedcarbapenem derivatives
HU194892B (en) Process for producing new peneme derivatives
NZ199487A (en) Azabicycloheptene derivatives,intermediates and pharmaceutical compositions
US4423055A (en) 6-Substituted-hydrocarbon-2-(substituted-thio)penem-3-carboxylic acids
EP0265117B1 (en) 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials
KR910009290B1 (en) Process for preparation of fluoralkylated carbapenene derivatives
US5021565A (en) Novel 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials
US4443463A (en) (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(hydroxyalkylthio)-penem-3-carboxylates
US4683226A (en) 6-hydroxyalkyl-2-(substituted-thio)penem-3-carboxylic acids
ONA et al. Carbapenem and Penem Antibiotics. IV. Synthesis and Antibacterial Activity of (5R*, 6S*)-6-[(R*)-1-Hydroxyethyl]-2-functionalized-methyl Carbapenem and Penem Derivatives
SE460197B (en) NEW CARBAPENE MEMBER DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF
KR0183541B1 (en) Beta-methylcarbapenem carboxy ester derivatives and process for preparing thereof
CA1207754A (en) 2-(fluoroalkylthio)substituted penems, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
KR0183542B1 (en) Beta-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof
KR870001743B1 (en) Process for preparation of cabapenem
DE2949269A1 (en) Antibacterial and beta-lactamase inhibitor beta-lactam cpds. - which are methyl-substd. 3,7-di:oxo-1-aza-bi:cyclo-(3,2,0)-heptan-2-carboxylic acid derivs.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee