HU190044B - Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190044B HU190044B HU823777A HU377782A HU190044B HU 190044 B HU190044 B HU 190044B HU 823777 A HU823777 A HU 823777A HU 377782 A HU377782 A HU 377782A HU 190044 B HU190044 B HU 190044B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- penem
- group
- configuration
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 42
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 38
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 38
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 7
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 29
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- FDTUVFSBEYKVAP-UHFFFAOYSA-N formic acid;pyridine Chemical compound OC=O.C1=CC=NC=C1 FDTUVFSBEYKVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940042126 oral powder Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M potassium;hexanoate Chemical compound [K+].CCCCCC([O-])=O BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L trithiocarbonate Chemical compound [S-]C([S-])=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012989 trithiocarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás 6-(l-hidroxi-etíl)-2-/fluor-(kevés szénatomos)-alkil-tiol-peném-karbonsav-származékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, pivaloiloxi-metilésztereík és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.The present invention relates to a process for the preparation of 6- (1-hydroxyethyl) -2- (fluoro-lower alkylthiol-pentemecarboxylic acid derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pivaloyloxymethyl esters and pharmaceutical compositions containing them).
A 4260 618,4 301 074 számú amerikai egyesült államokbeli, az 55-153789 számú japán és a 2 013 674 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások a 2-helyzetben szubsztituált penem-származékokat ismertetnek.U.S. Patent Nos. 4,260,618,4,301,074, Japanese Patent Nos. 55-153789 and British Patent 2,013,674 disclose 2-substituted penem derivatives.
A találmány szerinti vegyületek I általános képlettel jellemezhetők — ebben a képletben a sztereokémia 5R, 6S.8R vagy 5R,6R,8S,The compounds of the invention are represented by Formula I - wherein the stereochemistry is 5R, 6S.8R or 5R, 6R, 8S,
A 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú fluor-alkil-csoport, amely a 2-es helyzetű kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1—3 fluoratomot tartalmaz ésC2-C4 linear or branched fluoroalkyl having from 1 to 3 fluorine atoms on carbon at least one carbon atom separated from position 2 of the sulfur atom, and
R hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kation vagy pivaloiloxi-metil-csoport.R is hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation or a pivaloyloxymethyl group.
Az előnyös konfigurációs 5R, 6S, 8R. R előnyös jelentése kálium- vagy nátriumatom.The preferred configuration is 5R, 6S, 8R. Preferably R is potassium or sodium.
Az egyenes szénláncú fluor-alkil-csoportok az etil-, n-propil- és n-butil-csoport származékai, a fluor-etil-csoportok az előnyösek. így a legelőnyösebb vegyület az /5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-etil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3-karbonsav nátrium- vagy káliumsója.Straight fluoroalkyl groups are derivatives of ethyl, n-propyl and n-butyl groups, with fluoroethyl groups being preferred. Thus, the most preferred compound is the sodium or potassium salt of (5R, 6S, 8R) -2- (2'-fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.
Az elágazó szénláncú fluor-alkil-csoportok az izopropil-, szek-butil- és terc-butil-csoportok származékai. A lánc elágazhat a kénatomhoz kapcsolódó szénatomon vagy a kénatomtól számított második szénatomon.Branched fluoroalkyl groups are derivatives of isopropyl, sec-butyl and tert-butyl groups. The chain may be branched on a carbon atom attached to the sulfur atom or on a second carbon atom from the sulfur atom.
Előnyös elágazó szénláncú fluor-alkil-csoportokPreferred branched-chain fluoroalkyl groups
-CH2-CH-F és -CH-CH2F, amelyekben R’ metilR R vagy etilcsoport; és a -SCH—CHF csoport. Az A szubszch3 ch3 tituens további tipikus képviselői a -CH2CF3, ch3 -CH 2 -CH-F and -CH-CH 2 F wherein R 'is methylR R or ethyl; and -SCH-CHF. Other typical representations of substitution A subchapter 3 ch 3 are -CH 2 CF 3 , ch 3
-CH2CH2CF3 és a -CH2CHCF3 csoport.-CH 2 CH 2 CF 3; and -CH 2 CHCF 3 .
A gyógyászatilag elfogadható kationok, amelyekre a fentiekben utaltunk, az alkálifém-kationok, így a nátrium- és káliumatom, alkáliföldfém kationok, például kalciumion, valamint a kvaterner ammónium-kationok, például Ν-metil-glukamin-, piridinium-, trietil-ammónium- vagy trietanol-ammónium-kationok. A nátrium- és káliumsók tartoznak az előnyösek közé.The pharmaceutically acceptable cations mentioned above are alkali metal cations such as sodium and potassium, alkaline earth metal cations such as calcium and quaternary ammonium cations such as Ν-methylglucamine, pyridinium, triethylammonium. or triethanolammonium cations. Sodium and potassium salts are preferred.
Az I általános képletű 2-monofluor-alkiltio-származékokat a II általános képletű vegyület — ebben a képletben a sztereokémiájának, Z 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely egy, a reakció körülményei között fluoratommal helyettesíthető Lg csoporttal szubsztituált, amely Lg csoportot a 2-helyzetű kénatomtól legalább 2 szénatom választja el, X karboxil-védőcsoport és szükség esetén a penem molekula 8-helyzetű hidroxilcsoportja is védett — fluorozá4 sival, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoport(ok) eltávolításával és a szabad sav előállításával, vagy gyógyás tatilag elfogadható só vagy pivaloiloxi-metil-észter képzésével állíthatjuk elő.The 2-monofluoroalkylthio derivatives of the formula I are represented by the compound of the formula II, in which the stereochemistry Z is a linear or branched C 2 -C 4 alkyl group substituted by a Lg group which can be replaced by a fluorine atom under the reaction conditions. is separated from the 2-sulfur atom by at least 2 carbon atoms, X is a carboxyl protecting group and, if necessary, the 8-position hydroxy group of the penem molecule is protected by fluorination and optionally removing the protecting group (s) present or by preparing an acceptable salt or pivaloyloxymethyl ester.
Az Lg csoport lehet például hidroxil-, trifluor-metil-szulfonil-. triklór-metil-szulfonil-, aril-szulfonil- és alkils. ulfonilcsoport vagy bróm- vagy jódatom. Előnyös a h droxilcsoport.The Lg group may be, for example, hydroxyl, trifluoromethylsulfonyl. trichloromethylsulfonyl, arylsulfonyl and alkyl. an ulphonyl group or a bromine or iodine atom. The hydroxy group h is preferred.
A fluorozást általában úgy végezzük, hogy egy II áltídanos képletű vegyületet egy hidroxilcsoportot nem tartalmazó, iners oldószerben alkalmas fluorozószerrel reagáltatunk. A pH általában 4 és 8 között van.Fluorination is generally accomplished by reacting a compound of formula II with a suitable fluorinating agent in an inert solvent without a hydroxyl group. The pH is generally between 4 and 8.
Az előnyös fluorozószer a dietil-amino-kén-trifluorid (PÁST). Más alkalmas fluorozószer például a káliumfliorid, az R4 +NF' általános képletű vegyület, amelyben R például egy aril- vagy alkilcsoport, kén-tetrafluorid vagy egy (a) általános képletű csoport - ebben a képletben R jelentése a fenti —. Alkalmas iners oldószer például a diklór-metán, triklór-metán és a hexánok.The preferred fluorinating agent is diethylamino sulfur trifluoride (PAST). Other suitable fluorinating agents are, for example, potassium fluoride, a compound of the formula R 4 + NF ', wherein R is, for example, an aryl or alkyl group, sulfur tetrafluoride or a group of the formula (a) wherein R is as defined above. Suitable inert solvents include dichloromethane, trichloromethane and hexanes.
A fluorozási reakció szobahőmérséklet és -70°C közötti hőmérsékleten játszódik le. Az előnyös hőmérséklettartomány a 25°C és -20°C közötti.The fluorination reaction proceeds at room temperature to -70 ° C. The preferred temperature range is from 25 ° C to -20 ° C.
Ha az Lg kilépő csoport nem hidroxilcsoport, fluorozó;zerként az R4 +NF’ általános képletű vegyület és kálium-fluorid ajánlható. Ezekben az esetekben előnyös, ha a 8-helyzetű hidroxilcsoport nem védett.When the leaving group Lg is not a hydroxy group, fluorinating agents include R 4 + NF 'and potassium fluoride. In these cases, it is preferable that the 8-hydroxy group is unprotected.
A II általános képletű intermediereket, amelyekben a Lg csoport hidroxilcsoport, előnyösen a 0058317 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentésben ismertetett sztereospecifikus szintézissel állíthatjuk elő. Az olyan II általános képletű intermediereket, amelyekben az Lg csoport hidroxilcsoporttól eltérő, ha szükséges, olyan II általános képletű vegyületekből állítjuk elő, am gyekben az Lg hidroxilcsoport, a megfelelő anyagokból kiindulva és a hagyományos észterezési technikát alkalmazva. A királis intermediert, a metil-/5R,6S,8R vagy 5R,6R,8S/-2,2-dimetil-6-/l -triklór-etoxi-karbonil-ox -etil/-penam-3-karboxilátot ismert módon, a 0013662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejt lentésben leírt eljárással állíthatjuk elő.The intermediates of formula II wherein Lg is a hydroxy group are preferably prepared by stereospecific synthesis as described in European Patent Application Publication No. 0058317. Intermediates of Formula II wherein Lg is other than hydroxy are prepared, if necessary, from compounds of Formula II wherein Lg is hydroxy, starting from the appropriate materials and employing conventional esterification techniques. The chiral intermediate, methyl 5R, 6S, 8R or 5R, 6R, 8S / -2,2-dimethyl-6- / 1-trichloroethoxycarbonyloxyethyl / penam-3-carboxylate, is known in the art. , may be prepared by the procedure described in European Patent Application Publication No. 0013662.
Másik eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására egy Illa Illb általános képletű vegyület — ebben a képletben a sztereokémia 5R,6S,8R vagy 5R,6R, 8S, X jelentése karboxil-védőcsoport és a 8-helyzetű hidroxilcsoport kívánt esetben védett — egy IV általános kép’etű vegyülettel — ebben a képletben G 2—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és egy szénatomján, melyet az Y atomtól vagy csoporttól legalább egy szénatom elválaszt, 1—3 fluoratomot tartalmaz, és Y egy, a reakció körülményei között kilépő csoport — alkilezünk, majd a védőcsoportot vagy csoportokat eltávolítjuk és a penem reakcióterméket szabad sav, gyógyászatilag elfogadható só vagy metabolizálható észter f ermájában elkülönítjük.--—----_____Another process for the preparation of compounds of formula I is a compound of formula IIIa IIIb, in which the stereochemistry 5R, 6S, 8R or 5R, 6R, 8S, X is a carboxyl protecting group and the 8-hydroxy group is optionally protected, wherein G is a C2-C4 straight or branched alkyl group and has one to three fluorine atoms per carbon atom, which is separated by at least one carbon atom from the Y atom or group, and Y is a leaving group under reaction conditions. alkylation and deprotection and isolation of the penem reaction product in the form of a free acid, a pharmaceutically acceptable salt, or a metabolizable ester thereof.
A Illa és Illb intermediereket a 74762/1980 számú, közrebocsátott japán szabadalmi leírásban ismertetett módén állíthatjuk elő. Eszerint egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben R védett 1-hidroxi-etilcsopert, Rg kevés szénatomos alkilcsoport és X karboxi -védőcsoport — széndiszulfiddal reagáltatunk bá3Intermediates IIIa and IIIb may be prepared as described in Japanese Patent Publication No. 74762/1980. Accordingly, a compound of formula V, wherein R is a protected 1-hydroxyethyl group, Rg is a lower alkyl group, and X is a carboxy protecting group, is reacted with carbon disulfide.
-2190 044 zis, például litium-hexametil-diszilazán jelenlétében, majd foszgénnel végzett reakció eredményeként egy VI általános képletű vegyületet kapunk, amelyet aztán halogénezünk, például klórral vagy szulfuril-kloriddal, amikor is VII általános képletű vegyület keletkezik, amelyben Hal halogénatomot jelent. A VII általános képletű vegyület bázis, például metíl-amin vagy etil-amin jelenlétében végbemenő gyűrűzárása Villa VlIIb általános képletű tautomer vegyületet eredményez. Általában, még ha sztereospecifikus intermedierekből indulunk is ki, a tautomer termék (Villa, VlIIb) diasztereomerek elegye. Az 5S-izomerekre a Tetrahedron Letters-ben (22, 3485) leírt izomerizációs eljárás és/vagy szükséges esetben hagyományos elválasztási módszerek, így kromatográfiás elválasztás, frakcionált kristályosítás alkalmazásával a kívánt sztereokémiájú, lényegében tiszta enantiomerek (IXa, IXb) elkülöníthetők.Reaction with -2190 044 zis such as lithium hexamethyldisilazane followed by reaction with phosgene affords a compound of formula VI which is then halogenated, for example with chlorine or sulfuryl chloride, to give a compound of formula VII wherein Hal is halogen. The ring closure of the compound of formula VII in the presence of a base such as methylamine or ethylamine gives the tautomeric compound of formula VIIIaIIb. Generally, even starting from stereospecific intermediates, the tautomeric product (Villa, VIIIb) is a mixture of diastereomers. For the 5S isomers, the isomerization procedure described in Tetrahedron Letters (22, 3485) and / or, if necessary, conventional separation techniques such as chromatographic separation, fractional crystallization, can be used to separate substantially pure enantiomers (IXa, IXb) of the desired stereochemistry.
A 8-hidroxil-védőcsoportot kívánt esetben a kívánt enantiomer rezolválása előtt vagy az után távolítjuk el.The 8-hydroxy protecting group may be removed before or after resolution of the desired enantiomer, if desired.
A Villa, VlIIb általános képletű vegyületek alkilezését általában olyan IV általános képletű vegyülettel végezzük, amelyek képletében Y kilépőcsoport klór-, bróm- vagy jódatom, vagy alkil-szulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport. A reakciót általában iners szerves oldószerben, bázis jelenlétében, például tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, szerves bázis, például piridin vagy alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát jelenlétében végezzük. Alkalmas alkilezési hőmérséklet a -10°C és 100°C közötti tartomány.Alkylation of the compounds of formula VIIIa, VIIIb is generally carried out with a compound of formula IV wherein Y is a chlorine, bromine or iodine group or an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group. The reaction is usually carried out in an inert organic solvent in the presence of a base such as tetrahydrofuran or a halogenated hydrocarbon such as chloroform in the presence of an organic base such as pyridine or an alkali metal carbonate such as potassium carbonate. Suitable alkylation temperatures range from -10 ° C to 100 ° C.
Az I általános képletű vegyületek előállítására alkalmas további eljárás egy X általános képletű vegyület - ebben a képletben a sztereokémia 3S,4R,5R vagy 3R, 4R,5S, A fluor-alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú és a kénatomtól legalább egy szénatommal elválasztott szénatomon 1-3 fluoratomot tartalmaz, X karboxil-védó'csoport, és szükséges esetben az 5-helyzetű hidroxílcsoport védett — és egy háromvegyértékű szerves foszforvegyület, például trietil-foszfit vagy trifenilfoszfit reakciója, amely után a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk és a penem-vegyületet szabad sav, gyógyászatilag elfogadható só vagy pivaloiloxi-metilészter formájában elkülönítjük.A further process for the preparation of compounds of Formula I is a compound of Formula X, wherein the stereochemistry is 3S, 4R, 5R or 3R, 4R, 5S, A fluoroalkyl which is a straight or branched chain carbon atom separated from the sulfur atom by at least one carbon atom. Contains 1 to 3 fluorine atoms, X is a carboxyl protecting group and optionally the 5-position hydroxyl is protected - and a trivalent organic phosphorus compound such as triethyl phosphite or triphenylphosphite followed by removal of the protecting group (s) and free penem in the form of an acid, a pharmaceutically acceptable salt or a pivaloyloxymethyl ester.
A X általános képletű intermediert a 0058317 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő és alakíthatjuk tovább.The intermediate of formula X can be prepared and further elaborated according to the method described in European Patent Publication No. 0058317.
Így a X általános kcpletű intermediert egy XI általános képletű azetidinont - ebben a képletben A jelentése a fenti egy (bí általános képletű sav-balogeniddel iners oldószerben például benzolban vagy toluolban, alkáliföldfém-karbonát vagy alkálifém-karbonát jelenlétében. például 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten reagáitai'a aüithatjuk elő.Thus, the intermediate of Formula X is an azetidinone of Formula XI, wherein A is as defined above in an inert solvent of formula (bi) with an acid balogenide in, for example, benzene or toluene, in the presence of an alkaline earth metal carbonate or alkali metal carbonate. The reaction temperature is between C and 2 ° C.
Az X karboxil-védőcsoportok és a hidroxil-védőcsoportok amelyeket a fentebb leírt reakciókban használhatunk lehetnek a penem-kémiában használt hagyományos védőcsoportok (lásd például a 0013662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentést |. Az előnyös karboxil-védőcsoportok az. allilcsoportok. például 4 a 2-klór-allilcsoport, legelőnyösebb az allilcsoport. Az előnyös hidroxil-védőcsoport a triklór-etoxi-karbonilcsoport.The carboxyl protecting groups X and the hydroxyl protecting groups which may be used in the reactions described above may be the conventional protecting groups used in penemochemistry (see, e.g., European Patent Application Publication No. 0013662). Preferred carboxyl protecting groups are allyl groups, e.g. The preferred hydroxyl protecting group is trichloroethoxycarbonyl.
Más alkalmas hidroxil-védőcsoport például a benzil-oxi-karbonil-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil- és aUil-oxi-karbonil-csoport.Other suitable hydroxyl protecting groups are, for example, benzyloxycarbonyl, ρ-nitrobenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl and allyloxycarbonyl.
További alkalmas karboxil-védó'csoport például a benzil-, ρ-nitro-benzil-, és benzhidrilcsoport.Other suitable carboxyl protecting groups include benzyl, p-nitrobenzyl, and benzhydryl.
A 8-helyzetű hidroxil-védőcsoportjának eltávolítása a penem-kémiában ismert. Az előnyös védó'csoport (triklór-etoxi-karbonil-csoport) eltávolítása cinkkel, ecetsavban történhet.Removal of the hydroxyl protecting group at the 8-position is known in penem chemistry. The preferred protecting group (trichloroethoxycarbonyl) can be removed with zinc in acetic acid.
A karboxil-védőcsoportok hasonlóképpen, hagyományos eljárásokkal eltávolíthatók. Az előnyös X csoportok) legkényelmesebben a 0013663 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentésben ismertetett módon távolíthatók el.Similarly, the carboxyl protecting groups can be removed by conventional methods. Preferred X groups) are most conveniently removed as described in European Patent Application Publication No. 0013663.
így az alblcsoportokat előnyösen egy alkalmas aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilén-kloridban, kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal vagy 2-etil-hexánsavval és egy palládium-vegyület és egy tríaril-foszfin vegyület, például trifenil-foszfin elegyét, mint katalizátort alkalmazva távolítjuk el.Thus, the alb groups are preferably in a suitable aprotic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride, potassium or sodium 2-ethylhexanoate or 2-ethylhexanoic acid, and a palladium compound and a triarylphosphine compound such as triphenyl -phosphine mixture was removed as a catalyst.
Ha hexánsavval távolítjuk el az allil-védőcsoportot, olyan I általános képletű vegyület keletkezik, amelyben R hidrogénatom, ha nátrium- vagy kálium-hexanoátot alkalmazunk, olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R nátrium- vagy káliumatom.Removal of the allyl protecting group with hexanoic acid affords a compound of formula I wherein R is hydrogen; when sodium or potassium hexanoate is used, a compound of formula I is obtained wherein R is sodium or potassium.
Az I általános képletű vegyület más gyógyászatilag elfogadható sóit a nátrium- vagy káliumsóból állíthatjuk elő ismert módon, például a nátriumsó vizes oldatban való ioncseréjével. Hasonlóképpen, az I általános képletű vegyületek pivaloil-oxi-metil-észterét a nátriumvagy káliumsóból, ismert módon állíthatjuk elő.Other pharmaceutically acceptable salts of the compound of Formula I may be prepared from the sodium or potassium salt by known methods, for example by ion-exchange of the sodium salt in aqueous solution. Similarly, the pivaloyloxymethyl ester of the compounds of Formula I may be prepared from the sodium or potassium salt in a known manner.
A találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív típusú baktériumokkal szemben hatásosak. A legfontosabb, hogy orábsan aktív antibakteriális szerek, ami az antibakteriális dózisok alkalmazásakor jó vérszint kialakulását teszi lehetővé. A találmány szerinti vegyületek standard mikrobiológiai vizsgálatok alapján olyan Gram-pozitív organizmusokkal szemben, mint a Staphylococcus epidermidis és Bacillus subtilis és olyan Gram-negatív organizmusokkal szemben, mint E.coli és Salmonella 0,1-100 pg/rnl koncentrációban hatásosak. Emellett olyan organizmusokra hatnak, amelyek bétalaktamázokat, például penicillanázt és cephalosporinázt termelnek, tehát ezen enzimekkel szemben rezisztensek. Például a nátrium-/?R,6S.8R/-6-/1-hidroxi-etiI/-2-/2-fluor-etil-tio/-penem-3-karboxilát és a megfelelő káliumsó a Staphylococcus 7607010-zel szemben 0,5 /rg/ml koncentrációban, a B. subtilis 11 19601 béia-laktamázt termelő organizmussal szemben 0,06 k®'ml koncentrációban hatásosak.The compounds of the invention are active against gram-positive and gram-negative bacteria. Most importantly, they are orally active antibacterial agents, which allow good blood levels to be achieved when using antibacterial doses. The compounds of the present invention are active against Gram-positive organisms such as Staphylococcus epidermidis and Bacillus subtilis and against Gram-negative organisms such as E.coli and Salmonella in a concentration of 0.1 to 100 pg / ml according to standard microbiological assays. In addition, they act on organisms that produce beta-lactamases such as penicillanase and cephalosporinase, and thus are resistant to these enzymes. For example, sodium N, R, 6S.8R / -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-fluoroethylthio) penem-3-carboxylate and the corresponding potassium salt versus Staphylococcus 7607010 At a concentration of 0.5 µg / ml, it is effective against B. subtilis 11 19601, a beta-lactamase producing organism at a concentration of 0.06 k® ml.
A találmány tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítása is. amely az 1 általános képletű peneni vegyület antibakteriálisan hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy bevonattal együtt tartalmazza. Az 1 általános képletű vegyületek lehetnek a gyógyászati készítmény egyetlen antibakteriális komponensei vagy keverhetők más antibakteriális ésThe invention also relates to the preparation of such pharmaceutical compositions. comprising an antibacterially effective amount of a penile compound of formula I in association with a pharmaceutically acceptable carrier or coating. The compounds of formula I may be the only antibacterial component of the pharmaceutical composition or may be mixed with other antibacterial and antifungal agents
-3190 044 vagy enzimgátló szerekkel.-3190 044 or enzyme inhibitors.
Előnyösek az orális gyógyászati készítmények. Különösen előnyös az olyan gyógyászati készítmény, amely orális antibakteriális dózisegység, és az I általános képletű vegyület, különösen ahol R nátrium- vagy káliumatom. például a nátrium-/5R, 6S,8R/-6-/l-hidroxi-etil/-2-/2 -fluor-etil-tio/-penem-3 -karboxilát antibakteriálisan hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazza. Ezek közül a készítmények közül a szilárdak különösen hasznosak. Az orális dózisformákat a nagy vagy tartós hatás, széles antibakteriális spektrum és hatékonyság szokatlan kombinációja jellemzi orális adagolás esetén.Oral pharmaceutical compositions are preferred. Particularly preferred is a pharmaceutical composition which is an oral antibacterial dosage unit and a compound of formula I, particularly wherein R is sodium or potassium. for example, an antibacterially effective amount of sodium (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-fluoroethylthio) penem-3-carboxylate together with a pharmaceutically acceptable carrier. Of these compositions, solids are particularly useful. Oral dosage forms are characterized by an unusual combination of high or sustained action, broad antibacterial spectrum, and efficacy in oral administration.
A találmány szerinti penem vegyületek adagolt adagja a kezelendő állat korától és súlyától, az adagolás módjától és a megelőzendő vagy kezelendő bakteriális fertőzés súlyosságától és típusától függ. Általában a napi adag 5 és 200 mg/kg/nap, előnyösen 20 és 80 mg/kg/nap közötti mennyiség.The dosage of the penem compounds of the invention will depend on the age and weight of the animal being treated, the mode of administration and the severity and type of bacterial infection to be prevented or treated. Generally, the daily dose will be in the range of 5 to 200 mg / kg / day, preferably 20 to 80 mg / kg / day.
A találmány szerinti vegyületeket orális adagolásra tabletták, kapszulák, elixirek vagy hasonlók formájában készíthetjük ki. Hasonló módon az állatok takarmányához is keverhetők. Helyileg hidrofób és hidrofil kenőcsök, vizes, nemvizes vagy emulziós típusú tejek vagy krémek formájában alkalmazhatók.The compounds of the invention may be formulated for oral administration in the form of tablets, capsules, elixirs or the like. Similarly, they can be mixed with animal feed. They are topically used in the form of hydrophobic and hydrophilic ointments, aqueous, non-aqueous or emulsion-type milks or creams.
Az I általános képletű vegyületeket folyékony formában, így oldatokban, szuszpenziókban és hasonlókban fül és szem kezelésére alkalmazhatjuk és parenterálisan intramuszkuláris injekció formájában adagolhatjuk.The compounds of Formula I may be administered in liquid form such as solutions, suspensions, and the like for the treatment of ears and eyes, and may be administered parenterally by intramuscular injection.
A találmány szerinti vegyületek közül például a következőket említhetjük:Examples of compounds of the invention include:
1. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-etil-tio/-6-/l -hidroxi -etil/-penem-3 -karboxilát;1. sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2'-fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
2. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/3’-fluor-propil-tio/-6 -/1 -hidroxi-etil/-penem-3 -karb oxilát;2. Sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (3'-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
3. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-propiltio/-6 -/1 -hidroxi-etil/ -penem-karb oxilát;3. sodium or potassium (5R, 6S, 8R, -2-, 2'-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penemcarboxylate;
4. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/l -fluor-metil-etil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3-karboxilát;4. Sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1-fluoromethylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
5. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/l -fluor-metilpropil-tioj'-ó -/1 -hidroxi-etil/-penem-3 -karboxilát;5. Sodium or potassium (5R, 6S, 8R, -2-, 1-fluoromethylpropylthio) -1-hydroxyethyl / penem-3-carboxylate;
6. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2 -fluor-metil-propil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3 -karboxilát;6. sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
7. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’,2’,2’-trifluor-etil-tio /-6-/1 -hidroxi-etil/ -penem-3 -karboxilát;7. sodium or potassium (5R, 6S, 8R / -2- / 2 ', 2', 2'-trifluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
a szabad savak és azok pivaloil-oxi-metil-észterei, valamint a fentebb említett savak, sók és észterek (5R,6R, 8S/-izomerjei.the free acids and their pivaloyloxymethyl esters and the 5R, 6R, 8S / isomers of the aforementioned acids, salts and esters.
A találmány szerinti eljárást szemléltetik a következő példák.The following examples illustrate the process of the invention.
. példa . 17 l'3S,4R,5Rf-331-Triklór-etí>xi-karbonil-<>xi-etil/-4-/2-hidroxi-etil-tiokarbo-tio!ltio/-a:etidin-2-on g metil-/5R,6S,8R/-2,2-dimetil-6-/1 -triklór-etoxikarbonil-oxi-etil/-penam-3-karboxilátot 150 ml metilénkloridban 0 5°C közötti hőmérsékleten oldunk, 7,36 ml szulfuril-kloridot adunk hozzá és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet fölöslegben ’ett nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához öntjük keverés közben. A folyadékfázisokat elválasztjuk, a szer”es fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml netilén-kloriddal oldjuk és -78°C-on maradandó kék :,zínig ózonnal kezeljük; 5 ml dimetil-szulfidot adunk a • eakcióelegyhez szobahőmérsékleten és 1 óra hosszat keverjük, majd a kapott elegyet 10 ml beta-merkapto-etatolból és 6 g kálium-hidroxidból 200 ml, 0°C-ra hűtött, 50%-os vizes etanolban 28 ml széndiszulfiddal készített éghideg tritio-karbonát oldathoz adjuk. A klór-laktam is tritio-karbonát oldatot 45 percig, 0°C-on hagyjuk reagálni keverés közben, majd vízzel hígítjuk. Metilén-kloiddal extraháljuk a reakcióelegyet, vizes nátrium-hidogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatogafáljuk, 30%-ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalnazó metilén-kloriddal eluálva. Az azonos, a cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — amelyeket vékonyétegkromatográfiásan vizsgálunk - egyesítjük, bepároluk és a terméket világossárga olaj formájában kapjuk.. example. 17 l '3S, 4R, 5Rf-331-trichlorethylene butoxycarbonyl> - <> xi ethyl / -4- / 2-hydroxyethyl-thiocarbonyl thio ltio / -a: azetidine-2-one g! Methyl (5R, 6S, 8R) -2,2-dimethyl-6- (1-trichloroethoxycarbonyloxyethyl) penam-3-carboxylate was dissolved in 150 mL of methylene chloride at 0-5 ° C, 7.36 mL sulfuryl chloride was added and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was poured into an aqueous solution of sodium bicarbonate in excess with stirring. The liquid phases are separated, the agent phase is dried and evaporated. The residue was dissolved in 100 ml of Nethylene chloride and treated with ozone until blue at -78 ° C; Dimethyl sulfide (5 mL) was added to the reaction mixture at room temperature and stirred for 1 hour, followed by a mixture of 10 mL of beta-mercapto-ethanol and 6 g of potassium hydroxide in 200 mL of 50% aqueous ethanol cooled to 0 ° C. ml of carbon trisocarbonate solution in carbon disulfide. The chloro-lactam solution was also reacted with trithiocarbonate solution at 0 ° C for 45 minutes with stirring and then diluted with water. The reaction mixture was extracted with methylene chloride, washed with aqueous sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with 30% diethyl ether in methylene chloride. The same fractions containing the title compound, which were analyzed by thin layer chromatography, were concentrated and the product was obtained as a light yellow oil.
Hozam: 8,1 gYield: 8.1 g
Infravörös spektruma (CH,CL): 3550, 1770, 1750Infrared (CH, CL) 3550, 1770, 1750
-l - ~ cm-1 to ~ cm
3) 3S,4R,5R/-3-fl-Triklór-etoxi-karbonil-oxi-etil/-4-/2-/terc-butil-dimetil-szililoxi/-etil-tiokarbo-tioil-tio/-azetidin-2-on3) 3S, 4R, 5R, -3-β-Trichloroethoxycarbonyloxyethyl-4- (2-tert-butyldimethylsilyloxy) ethylthiocarbothioylthio-azetidine- 2-one
7,07 g A) lépésben kapott terméket 50 ml metilénklorid és 1,43 ml pridin, 2,64 g terc-butil-klór-dimetilszilán és 0,1 g imidazol elegyében oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük két napig, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, először diklór-metán és hexán elegyével, majd növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó metilén-kloriddal eluálunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat - vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után - egyesítjük, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet világossárga olaj alakjában kapjuk.The product obtained in Step A (7.07 g) was dissolved in a mixture of methylene chloride (50 ml) and pridine (1.43 ml), tert-butyl chlorodimethylsilane (2.64 g) and imidazole (0.1 g). The solution was stirred at room temperature for two days, washed with water and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel, eluting first with dichloromethane / hexane and then with increasing volumes of diethyl ether in methylene chloride. The fractions containing the title compound, after TLC analysis, were combined, evaporated to give the title compound as a light yellow oil.
Hozam: 8,4 g.Yield: 8.4 g.
Infravörös spektruma: 3400,1700 és 1750 cm--l.Infrared spectra: 3400.1700 and 1750 cm -1.
C) A Uil-/5R,6S,8R/-242-!terc-butil-dimetil-sziUloxi/-etiÍ-tio)-6-/l-triklór-etoxi-karbonil-oxi-etil/-penem-3-karboxilátC) N- (5R, 6S, 8R / -242- tert-Butyldimethylsiloxy (ethylthio) -6- (1-trichloroethoxycarbonyloxyethyl) penem-3- carboxylate
8,4 g B) lépésben kapott terméket 2,69 g allil-oxalilkloridot tartalmazó 50 ml metilén-kloridban oldjuk és 0 és 5°C közötti hőmérsékleten keverjük, miközben 2,32 g8.4 g of the product obtained in Step B) are dissolved in 50 ml of methylene chloride containing 2.69 g of allyloxalyl chloride and stirred at 0-5 ° C, while 2.32 g
-4190 044 diizopropil-etil-amin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további félóra hosszat keverjük 0 és 5°C közötti hőmérsékleten, vízzel mossuk, majd sósavval hígítjuk, és aztán vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanolmentes kloroformban oldjuk, 1,0 g kalcium-karbonátot adunk hozzá és visszafolyatás közben forraljuk és keverjük, miközben 5 g trietil-foszfitot adunk hozzá kb. 3 óra alatt. Az elegyet további 18 óra hosszat forraljuk, hűtjük, kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és hexán elegyét, metilén-kloridot és végül 1% dietil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után egyesítjük, a cím szerinti terméket sárgás olajként kapjuk.A solution of diisopropylethylamine in -4190 044 in methylene chloride (15 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for a further half an hour at 0 to 5 ° C, washed with water, diluted with hydrochloric acid and then aqueous sodium bicarbonate was added. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 100 ml of ethanol-free chloroform, 1.0 g of calcium carbonate is added and the mixture is refluxed and 5 g of triethyl phosphite are added with ca. In 3 hours. The mixture was refluxed for a further 18 hours, cooled, chromatographed on silica gel eluting with a mixture of methylene chloride and hexane, methylene chloride and finally 1% diethyl ether in methylene chloride. The fractions containing the title compound were combined after TLC to give the title product as a yellow oil.
NMR-spektrum (CDC13): 0,10 (s, 6),0,92 (s, 9), 1,54 (d, 3, J = 7, 3, 07 (m, 2), 3,84 (m, 3), 4,76 (m, 2), 4,79 (s, 2), 5,1-5,6 (m, 3), 5,64 (d, 1, J = 2,5) ésNuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ): 0.10 (s, 6), 0.92 (s, 9), 1.54 (d, 3, J = 7, 3.07 (m, 2), 3.84 (m, 3), 4.76 (m, 2), 4.79 (s, 2), 5.1-5.6 (m, 3), 5.64 (d, 1, J = 2.5 ) and
5,7-6,2 (ni, 1).5.7-6.2 (ni, 1).
D) Allil-f5R,6S,8R/-2-/2-hidroxi-etil-tio/-6-/l -triklór-etoxi-karboml-oxi-etil/-penem-3-karboxilátD) Allyl-5R, 6S, 8R (-2- (2-hydroxyethylthio) -6- (1-trichloroethoxy) carboxy] -ethyl / penem-3-carboxylate
4,46 g C) lépésben kapott terméket 32 ml tetrahidrofurán, 4 ml víz és 4 ml ecetsav elegyében oldunk. Az oldatot 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten 2,4 g tetra-(n-butil)-ammónium-fluoriddal. A reakcióelegyet metilén-kloridból és vízből álló kétfázisú oldószerrendszerben öntjük keverés közben. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-éter és metilén-klorid elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után — egyesítjük és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet sárgás olaj formájában kapjuk.The product obtained in Step C (4.46 g) was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (32 ml), water (4 ml) and acetic acid (4 ml). The solution was stirred for 18 hours at room temperature with 2.4 g of tetra-n-butylammonium fluoride. The reaction mixture was poured into a two-phase solvent system consisting of methylene chloride and water with stirring. The organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with a mixture of ethyl ether and methylene chloride. The fractions containing the title compound, after TLC analysis, were combined and evaporated to give the title compound as a yellowish oil.
Hozam: 2,9 gYield: 2.9 g
NMR-spektruma (CDClj): 1,49 (d, 3.J = 7),2,17 (m, 1, D-,O-val cserélhető), 3,12 (m, 2), 3,70—4,0 (m, 3), 4,72 (m, 2), 4,76 (s, 2), 5,1-5,6 (m, 3), 5,67 (d, 2, J = = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 1).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13): 1.49 (d, 3.J = 7), 2.17 (m, 1, interchangeable with D, O), 3.12 (m, 2), 3.70- 4.0 (m, 3), 4.72 (m, 2), 4.76 (s, 2), 5.1-5.6 (m, 3), 5.67 (d, 2, J = = 2.5) and 5.7-6.2 (m, 1).
E) Allil-( 5R,6S,8R )-2-( 2-fluor-etil-tio )-6-( triklór-etoxikarbonil-oxi-etil)-penem-3-karboxilátE) Allyl (5R, 6S, 8R) -2- (2-Fluoroethylthio) -6- (trichloroethoxycarbonyloxyethyl) penem-3-carboxylate
400 mg D) szerint kapott terméket 25 ml metilénkloridban oldunk, 1 g kalcium-karbonátot adunk hozzá -78°C-on. 0,35 ml dietil-amino-kén-trifluoridot adunk az elegyhez és 1/2 óra hosszat keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk: vízzel 0°C-on öt percig keverjük. Elválasztjuk a rétegeket, és a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. etil-éter és metilén-klorid elegyét használva eluálószerként. Az azonos termékeket tartalmazó frakciókat vckonyrétegkromatográfiás vizsgálat után egyesítjük és bepárlás után a cím szerinti terméket kapjuk.400 mg of the product obtained in D) are dissolved in 25 ml of methylene chloride and 1 g of calcium carbonate is added at -78 ° C. Diethylamino sulfur trifluoride (0.35 mL) was added and the mixture was stirred for 1/2 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate: stirred with water at 0 ° C for five minutes. The layers were separated and the organic layer was washed with water and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel. ethyl ether / methylene chloride as eluent. Fractions containing the same products were combined after TLC and evaporated to give the title product.
Hozam: 200 mg.Yield: 200 mg.
NMR-spektruma: 6,2-5,8 (1H, m); 5,7 (1H, d, J = 1 cps); 5,5-5,3 (3H); 4,85 (1H, J = 6 cps és 50 cps); (F—CH kapcsolás); 3,95 (1H, d, d, J = cps és 9 cps);Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 6.2-5.8 (1H, m); 5.7 (1H, d, J = 1 cps); 5.5-5.3 (3H); 4.85 (1H, J = 6 cps and 50 cps); (F-CH coupling); 3.95 (1H, d, d, J = cps and 9 cps);
3,25 (tt /S-CH2/); 1,4 (3H, d, J = 9 cps).3.25 (tt / S-CH2 /); 1.4 (3H, d, J = 9 cps).
Infravörös spektruma: 1795, 1765 és 1695 cm'1.IR: 1795, 1765 and 1695 cm-first
F, A !lil-(5R,6S,8R)-2-( 2-fluor-etH-tio )-6-( 1 -hidroxietil)-penem-3-karboxilátF, Allyl (5R, 6S, 8R) -2- (2-Fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate
200 mg E) lépésben kapott terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. 300 mg cinket, 0,5 ml ecetsavat és 0,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet -5 és 0°C közötti hőmérsékleten másfél óra hosszat keverjük. Etil-acetáttal e>traháljuk, az extraktumot vizes kalcium-karbonáttal irtassuk és szűrjük. Az etil-acetátos oldatot szárazra pároljuk és kovasavgél oszlopon 10% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonos anyagokat tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a cí n szerinti terméket kapjuk.200 mg of the product of Step E are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran. 300 mg of zinc, 0.5 ml of acetic acid and 0.5 ml of water are added. The mixture was stirred at -5 to 0 ° C for 1.5 hours. Triturate with ethyl acetate, remove the extract with aqueous calcium carbonate, and filter. The ethyl acetate solution was evaporated to dryness and chromatographed on a silica gel column, eluting with 10% ethyl acetate in methylene chloride. The TLC fractions containing the same material were combined, evaporated to give the title product.
Hozam: 100 mg.Yield: 100 mg.
NMR-spektrum: 6,2-5,8 (1H, m), 5,7 (1H, d, J = = !,5 cps), 5,5-5,3 (2H; 1H, J = 7 és 50 cps), 4,35 (lH,t, J = 50 cps), 3,75 (1H, dd, J = 1,5 és 9 cps); 3,3 (2H, m),Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 6.2-5.8 (1H, m), 5.7 (1H, d, J = 1.5 cps), 5.5-5.3 (2H; 1H, J = 7 and 50 cps), 4.35 (1H, t, J = 50 cps), 3.75 (1H, dd, J = 1.5 and 9 cps); 3.3 (2 H, m),
1,1 (3H,d, J = 9 cps).1.1 (3H, d, J = 9 cps).
IR-spektrum: 3400,1795,1720,1695 cm'1.IR: 3400, 1795, 1720, 1695 cm -1 .
G) Nátrium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-etil-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-periem -3 -karboxilát mg F) lépésben kapott terméket 10 ml metilénkloridban oldunk. 48 mg nátrium-hexanoátot, 28 mg tetrakisz/-/trifenil-foszfin/-palládiumot és 30 mg trifenilfoszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogén alatt keverjük fél óra hosszat. A metilén-kloridot vízzel extráit; Íjuk. A rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, a vizes réteghez 8 mg nftrium-hidrogén-karbonátot adunk, egyesítjük a korábbi n kapott vizes réteggel és liofilizáljuk. Az így kapott pc nem-sót 3,0 ml vízben oldjuk, és nyomás alatt C18 kovr savgélen engedjük át, majd vízzel utána mossuk. A vizes eluátumot liofilizáljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.G) Sodium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -perem -3-carboxylate mg of the product obtained in Step F is dissolved in 10 ml of methylene chloride. 48 mg of sodium hexanoate, 28 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 30 mg of triphenylphosphine are added. The reaction mixture was stirred under nitrogen for half an hour. The methylene chloride was extracted with water; Key in. The layers are separated. The organic layer was diluted with ethyl acetate, washed with water, and the aqueous layer was treated with 8 mg of sodium bicarbonate, combined with the aqueous layer obtained previously and lyophilized. The PC is not salt was dissolved in 3.0 mL water, and passed through C 18 Kovrig savgélen under pressure, and then washed with water. The aqueous eluate was lyophilized to give the title compound.
Hozam: 30 mg. bíf - 150,8° (H,O)Yield: 30 mg. Buff - 150.8 ° (H, O)
NMR-spektruma (D2O): 5,75 (1H, d, J = 1 cps);Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 2 O): 5.75 (1H, d, J = 1 cps);
5.35 és 4,4 (2 t, -CHyF, 2H, J = 1,8 cps, 9 cps); 4,3 (1H, m); 3,95 (1H, dd, J - 1 és 0 cps); 3,3 (2H, m); 2,2 (1H, deuterálható OH); 1,3 (3H, d, J = 9 cps).5.35 and 4.4 (2t, -CHyF, 2H, J = 1.8 cps, 9 cps); 4.3 (1H, m); 3.95 (1H, dd, J = 1 and 0 cps); 3.3 (2 H, m); 2.2 (1H, deuterated OH); 1.3 (3H, d, J = 9 cps).
Hasonló módon, ha az 1. példa G) lépésében a nátrium-hexanoátot ekvivalens mennyiségű hexánsavval helyettesítjük. a megfelelő penem-karbonsavat kapjuk, azaz a? (5R.6S.8R)-2-(2 -fluor-etil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-pencm-3 -karbonsavat.Similarly, in Example 1, Step G, sodium hexanoate is replaced with an equivalent amount of hexanoic acid. the corresponding penem carboxylic acid is obtained, i.e.? (5R, 6S, 8R) -2- (2-Fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) pentyl-3-carboxylic acid.
Más, gyógyászatilag elfogadható alkálifémsókat, példád a káliumsót a nátriumsóból, ismert módon állíthatunk elő, így például a nátriumsó vizes oldatban való ioncseréjével. vagy a penem-karbonsavból a megfelelő kati-5190 044 ont tartalmazó bázissal. Minden esetben a gyógyászatilag elfogadható sót liofilizálással különítjük el. A megfelelő metabolizálható ftalidil- és pivaloil-oxi-metil-észtereket a 13 662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentés 2. példájában leírtak szerint állíthatjuk elő, például a nátrium- vagy káliumsót ftalidil-kloriddal vagy pivaloiloxi-metil-kloriddal száraz tetrahidrofuránban, nátriuin-jodid jelenlétében reagáltatva.Other pharmaceutically acceptable alkali metal salts, such as the potassium salt, may be prepared from the sodium salt in a known manner, for example by ion-exchange of the sodium salt in aqueous solution. or from a base of penem carboxylic acid containing the corresponding cathi-5190 044 ontes. In each case, the pharmaceutically acceptable salt is isolated by lyophilization. Suitable metabolizable phthalidyl and pivaloyloxymethyl esters can be prepared as described in Example 2 of European Patent Application Publication No. 13,662, e.g. in its presence.
Hasonló módon, a megfelelő intermedierekből kiindulva a következő' vegyületeket állíthatjuk elő:Similarly, starting from the appropriate intermediates, the following compounds may be prepared:
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(3 -fluor-propiltio)-6 -(1 -hidroxi-etil )-penem-3 -karboxilát:Sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (3-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate:
nátrium- vagy kálium-(5R.6S,8R)-2-(2-fluor-propiltio )-6 -(1 -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metiletil-tio )-6-(1 -hidroxi-etiI)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1-fluoromethylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l’-fluor-metilpropil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1'-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-metilpropil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát; valamint a megfelelő szabad savak és pivaloiloxi-metilészterek.sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate; and the corresponding free acids and pivaloyloxymethyl esters.
Mint korábban megállapítottuk, a találmány szerinti vegyületek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktérium törzsekkel szemben hatásosak, beleértve az anaerob törzseket is. A 2—8. példák néhány dózis formát mutatnak be, amelyek formájában a találmány szerinti vegyületek adagolhatok. Ezekben a készítményekben a „Hatóanyag” szó az (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2 -fluor-etil-tio)-penem-3-karbonsav vagy az (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(3 -fluor-n-propil-tio)-3-karbonsav nátrium- vagy káliumsóját vagy a 3-karbonsav, vagy pivaloil-oxi-metil-észter ekvivalens mennyiségét jelenti.As stated previously, the compounds of the present invention are effective against both Gram-positive and Gram-negative bacterial strains, including anaerobic strains. Figures 2-8. Examples 3 to 9 show some dosage forms in which the compounds of the invention may be administered. In these formulations, the term "active ingredient" is used to mean (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-fluoroethylthio) penem-3-carboxylic acid or (5R, 6S) , 8R) -6- (1-Hydroxyethyl) -2- (3-fluoro-n-propylthio) -3-carboxylic acid or the equivalent of 3-carboxylic acid or pivaloyloxymethyl ester amount.
Ugyanígy megfelel azonban, ha ezeket a vegyületeket a példák előtt található felsorolásban szereplő vegyületek azonosan hatásos mennyiségével helyettesítjük.However, it is likewise appropriate to replace these compounds with an equally effective amount of the compounds listed above in the Examples.
2. példaExample 2
Injekciós készítmény:Injection preparation:
Ampullánként: hatóanyag (steril por).Per ampoule: Active substance (sterile powder).
A dózisegységek lehetnek például 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g.Dosage units may be, for example, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g.
U.S.P. szerinti steril injekciós vizet vagy U.S.P. szerinti baktériosztatikus injekciós vizet adunk az oldáshoz.U. sterile water for injection or U.S.P. Bacteriostatic water for injection according to FIG.
3. példaExample 3
Kapszula mg/kapszula mg/kapszulaCapsule mg / capsule mg / capsule
Előállítás:manufacture:
Az 1., 2., 3. és 4. komponenseket megfelelő keverőedényben 10-15 percig keverjük. Hozzáadjuk az 5. komponenst és 1-3 percig keveijük. Megfelelő méretű kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük a fenti keveréket.Components 1, 2, 3 and 4 are mixed in a suitable mixing vessel for 10-15 minutes. Add component 5 and stir for 1-3 minutes. The above mixture is filled into two-piece hard gelatin capsules of appropriate size.
Az előállítás úgy is történhet, hogy az 1.. 2., 3. és 4. komponenseket megfelelő keverőedényben 10-15 percig keveijük. Hozzáadjuk az 5. komponens felét, 1-3 percig keverjük. A keveréket alkalmas tömörítőn bocsátjuk át. A tömörített keveréket alkalmas őrlőberendezésen engedjük keresztül, mely 16 mm száltávolságú szitával van ellátva. A kapott anyagot ismét keverjük, hozzáadjuk az 5. komponens másik felét, 1-3 percig ezzel keverjük. Az így kapott keveréket megfelelő méretű kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.Alternatively, components 1, 2, 3 and 4 may be stirred in a suitable mixing vessel for 10 to 15 minutes. Add half of component 5, mix for 1-3 minutes. The mixture is passed through a suitable compactor. The compacted mixture is passed through a suitable grinder equipped with a 16 mm mesh screen. The resulting material is stirred again, the other half of component 5 is added, and stirred for 1-3 minutes. The resulting mixture is filled into two size hard gelatin capsules of appropriate size.
4. példaExample 4
Előállítás:manufacture:
Az 1., 3. komponenst a 4. komponens felével alkalmas keveró'berendezésben 10—15 percig keverjük. Az 5. komponens felét hozzáadjuk és 1-3 percig tovább keverjük. Az anyagot megfelelő tömörítőn engedjük át (vagy 1 inches lapos, ferdevágású nyomófejjel ellátott rotációs tablettázógépen szárazon granuláljuk). A tömörített anyagot vagy granulátumot alkalmas malomban megőröljük, amelyen 16 mm száltávolságú szita van. Az őrleményt összekevetjük, hozzáadjuk a 2. komponenst és aComponent 1, 3 is mixed with half of component 4 in a suitable mixer for 10 to 15 minutes. Half of component 5 is added and stirred for 1-3 minutes. The material is passed through a suitable compactor (or dry granulated on a 1-inch flat-bevel rotary tabletting machine). The compacted material or granules are ground in a suitable mill with a 16 mm mesh screen. The ground meal is mixed and component 2 and a are added
4. komponens megmaradt részét. 10—15 percig keverjük. Ezután az 5. komponens felét adjuk hozzá és 1-3 percig keverjük. A keveréket kívánt méretű és alakú tablettákká préseljük rotációs tablettázógépen. A tablettákat be is vonhatjuk standard bevonási eljárással.Remaining component 4. Stir for 10-15 minutes. Then half of component 5 is added and stirred for 1-3 minutes. The mixture is compressed into tablets of desired size and shape on a rotary tabletting machine. The tablets may also be coated by a standard coating process.
5. példaExample 5
Helyi kezelésre alkalmas készítmény:Topical preparation:
1. hatóanyag 25 mg/gActive ingredient 1. 25 mg / g
2. etilalkohol 400 mg/g2. 400 mg / g ethyl alcohol
3. hidroxi-propil-cellulóz 15 mg/g3. Hydroxypropylcellulose 15 mg / g
4. polietiíén-glikoi 400 560 mg/g4. polyethylene glycol 400-560 mg / g
Az 1., 2. és a 4. komponenst alkalmas keverőberendezésben összekeverjük. Erőteljes keverés közben a 3. kom7Components 1, 2 and 4 are mixed in a suitable mixer. With vigorous stirring, Comm
-6190 044 ponenst is hozzáadjuk. A keverést addig folytatjuk, amíg egyenletes keveréket kapunk.-6190 044 ponens are also added. Stirring is continued until a uniform mixture is obtained.
6. példaExample 6
Orális por, mely feloldandó (I)Oral powder to be dissolved (I)
Összesen: 1,0 qTotal: 1.0 q
Az 1., 2., 3., 4. és 5. komponenseket alaposan összekeverjük, majd hozzáadjuk a 6. komponenst és a keverést addig folytatjuk, amíg homogén elegyet kapunk.Components 1, 2, 3, 4 and 5 are thoroughly mixed, then component 6 is added and mixing is continued until a homogeneous mixture is obtained.
B) Oldás g fenti por-készítményt mérőedényben 100 ml-re töltünk fel vízzel. A kapott oldat 5 ml-e (1 teáskanálnyi) 125 mg hatóanyagot tartalmaz.B) Dissolve 100 g of the above powder formulation in water in a graduated flask. 5 ml of this solution (1 teaspoon) contains 125 mg of active ingredient.
7. példaExample 7
Az 5. komponens 90%-át megfelelő edénybe öntjük. Hozzáadjuk az 1., 2., 3. és 4. komponenst és jól elkeverjük. A megmaradt 5. komponenssel a végső térfogatra egészítjük ki az elegyet.90% of component 5 is poured into a suitable vessel. Add components 1, 2, 3 and 4 and mix well. The remaining component 5 is added to the final volume.
8. példaExample 8
Szuppozitórium súlyrészSuppository weight
1. hatóanyag 125,0Active ingredient 1 125.0
2. Witepsol H-15 18682. Witepsol H-15 1868
A 2. komponenst megolvasztjuk és az 1. komponenssel addig keverjük, amíg homogén elegyet kapunk. Formába öntjük és hűtőszekrényben dermesztjük, majd kiszedjük a formából.Component 2 is thawed and mixed with component 1 until a homogeneous mixture is obtained. Pour into mold and freeze in refrigerator and remove from mold.
9. példaExample 9
Ná triumf 5R, 6S,8R )-6-(I-h idroxi-eti!)-2-{2' -fluor-e til-tio)-pen em -3-karboxild tN, 3R, 6S, 8R) -6- (1-Hydroxyethyl) -2- (2'-fluoro-ethylthio) -penem-3-carboxylate
A) 0,654 g (3S,4R,5R)-3-/l-(2,2’,2’-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etil/A-(2 -fluor-etil-tio)-karbon-tioil-tio(-azetidin-2-on 6 ml metilén-kloriddal készült oldatát 10°Cra hűtjük és keverés közben 0,6 g kalcium-karbonátot, majd 0,263 g (1,2. ekvivalens) allil-oxalil-kloridot adunk hozzá. Ezután 0,32 ml (1,2 ekvivalens) diizopropil-etil-amin 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük 5 perc alatt az elegyhez 10°C körüli hőmérsékleten.A) 0.654 g of (3S, 4R, 5R) -3- [1- (2,2 ', 2'-trichloroethoxy) carbonyloxyethyl] -A- (2-fluoroethylthio) carbonate A solution of thioylthio (-azetidin-2-one in 6 ml of methylene chloride) was cooled to 10 ° C and 0.6 g of calcium carbonate was added with stirring followed by 0.263 g (1.2 equivalents) of allyloxalyl chloride. A solution of diisopropylethylamine (0.32 mL, 1.2 equiv.) In methylene chloride (1 mL) was added dropwise over 5 minutes at about 10 ° C.
perc elteltével, amikor már vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag nem mutatható ki (kb. 15°C az elegy hőmérséklete) az anyagot alkoholmentes kloroformmal választótölcsérbe visszük. Kétszer jeges vízzel mossuk, a kalcium-karbonátot szűréssel eltávolítjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 100 ml-es háromnyakú lombikba visszük az oldatot. Térfogatát kloroformmal kb. 50 ml-re kiegészítjük, és forralás közben 0,6 ml (2 ekvivalens) trietil-foszfit 20 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá 3 óra alatt. Az elegyet további 18 óra hosszat forraljuk, bepároljuk és 14 g kovasavgélen kromatografáljúk, eluálószerként 25% étert tartalmazó hexánt használunk. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 420 mgallil-5R,6S,8R(-6-)l-tirklór-etoxikarbonil-oxi-etil(-2-)2 -fluor-etil-tio/-2-penem-3-karboxilátot (58%) kapunk. Éter-hexán elegyből átkristályosítva a fenti allilésztert kristályos formában kapjuk. Hozam: 330 mg (46%).After about 1 minute, when no starting material can be detected by TLC (about 15 ° C), the material is transferred to a separatory funnel with alcohol-free chloroform. Wash twice with ice water, remove the calcium carbonate by filtration, dry over anhydrous sodium sulfate, and transfer the solution to a 100 mL three neck flask. Its volume with chloroform is ca. Make up to 50 ml and add 0.6 ml (2 equivalents) of triethyl phosphite in 20 ml of chloroform at reflux over 3 hours. The mixture was refluxed for an additional 18 hours, evaporated and chromatographed on 14 g of silica gel eluting with 25% ether in hexane. After combining and evaporating the appropriate fractions, 420 mg of allyl-5R, 6S, 8R (-6-) 1-trichloroethoxycarbonyloxyethyl (-2-) 2-fluoroethylthio / -2-penem-3-carboxylate (58%). Recrystallization from ether-hexane gave the above allyl ester in crystalline form. Yield: 330 mg (46%).
B) Az A) lépésben kapott terméket az 1. példa F) és G) lépése szerint továbbalakítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.B) The product of Step A is further converted according to Example 1, Steps F and G to give the title compound.
Hasonlóképpen, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:Similarly, using the appropriate starting materials, the following compounds may be prepared:
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(3’-fluor-propil-tio)-6-l-hidroxi-etil/-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (3'-fluoropropylthio) -6-1-hydroxyethyl / penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-(2 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) - (2-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l’-fluor-metil-etil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1'-fluoromethylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metil-propil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-metil-propil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vágj' kálium-(5R,6S,8R)-2-(2’,2’,2-trifluoretil-tio)-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát és a megfelelő savak szabad és pivaloil-oxi-metil-észterek azsodium cut potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2 ', 2', 2-trifluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate and the corresponding acids free and pivaloyloxymethyl esters
1. példa utolsó részében leírt módon állíthatók elő.They can be prepared as described in the last part of Example 1.
10. példa (5R.bS.SR )-6-( 1 -hidroxi-etil/-2-(2,2 ,2 -trifluor-etil-tioj-petiem-3-karb ox ild tExample 10 (5R.bS.SR) -6- (1-Hydroxyethyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylthioethyl) -3-carboxylate
A) Allil-(5R.6S.8R)-6-(1 -hidroxi-etil)-2-tion-penam-7I 90 044A) Allyl- (5R, 6S, 8R) -6- (1-Hydroxy-ethyl) -2-thion-penam-7-1
-3-karboxilát és allil-(5 R.6S.8R )-6-( 1-hidroxi-etil )-2-tiol-penem-3-karboxilát egyensúlyi elegyének kb. 250 mgját 3 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 1.5 ekvivalens 2.2.2-trifluor-etil-trifluor-metán-szulfonátot (CF3SO-,CH7 CF3) adunk hozzá, majd 1 ekvivalens porított káliumkarbonátot és két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, 27 foszforsavat tartalmazó metilén-kloriddal mossuk. A metilén-kloridos fázist bepárolva félig-kristályos maradékot kapunk. Ezt a maradékot triklór-metán és petroléter 50:50 térfogatarányú meleg elegyében oldjuk, hűtjük és a fehér kristályokat szűrjük. További hűtésre újabb kristálykiválás történik; a fehér kristályokat szűrjük. Az anyalugot kovasavgél oszlopra visszük, metilén-klorid és etil-acetát 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókból egyesítés és bepárlás után tiszta alliI-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’,2’,2’-trifluor-etil-tio)-penem-3-karboxilátot kapunk 160 mg mennyiségben.The equilibrium mixture of -3-carboxylate and allyl- (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2-thiolpentem-3-carboxylate is ca. 250 mg are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran. 1.5 equivalents of 2.2.2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (CF 3 SO-, CH 7 CF 3 ) are added followed by 1 equiv. Of powdered potassium carbonate and two hours at room temperature. The reaction mixture was filtered and washed with methylene chloride containing 27 phosphoric acids. The methylene chloride phase was evaporated to give a semi-crystalline residue. This residue was dissolved in a 50:50 (v / v) warm mixture of trichloromethane and petroleum ether, cooled and the white crystals filtered off. Further cooling further crystallizes; the white crystals are filtered off. The mother liquor was loaded onto a silica gel column, eluted with a 95: 5 mixture of methylene chloride and ethyl acetate. After combining and evaporating the appropriate fractions, pure allyl (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2 ', 2', 2'-trifluoroethylthio) -penem-3 160 mg of carboxylate are obtained.
B) Az A) lépésben kapott 160 mg allil-észtert 2 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldathoz kb. 50 mg trifenil-foszfitot, majd 4 ekvivalens 1 mólos piridinium-formiátot adunk, amely 10% piridin felesleget tartalmaz. A reakcióelegyhez részletekben 250 ml, trifenil-foszfin-palládium-(0)-val telített metilén-kloridot adunk. A reakció 3 óra alatt befejeződik. A reakcióelegyet 2%-os vizes foszforsav oldattal mossuk.B) The 160 mg allyl ester obtained in Step A is dissolved in 2 ml of methylene chloride. Approx. 50 mg triphenyl phosphite followed by 4 equivalents of 1 M pyridinium formate containing 10% excess pyridine. To the reaction mixture was added portionwise 250 ml of triphenylphosphine palladium (0) saturated methylene chloride. The reaction was completed in 3 hours. The reaction mixture was washed with 2% aqueous phosphoric acid.
A foszforsavas oldatot (pH =1) négyszer etil-acetáttal extraháljuk és bepároljuk, így 59 mg (5R,6S,8R)-6-(1 -hidroxi-etil)-2 -(2 ’,2 ’,2 -trifluor-etil-tio)-penem-3 -karbonsavat kapunk.The phosphoric acid solution (pH 1) was extracted four times with ethyl acetate and evaporated to give (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2 ', 2', 2-trifluoromethyl) 59 mg. ethyl thio) penem-3-carboxylic acid is obtained.
C) A szabad savat tetrahidrofurán és víz 50:50 arányú elegyének 5 ml-ében oldjuk, 1 ekvivalens nátriumhidrogén-karbonátot adunk hozzá szintén tetrahidrofurán és víz 50:50 arányú elegyében oldva. Az elegyet liofilizáljuk, és így (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’,2’,2’-trifluor-etil-tio)-penem-3-karboxilátot kapunk.C) The free acid is dissolved in 5 ml of a 50:50 mixture of tetrahydrofuran and water and 1 equivalent of sodium bicarbonate is also dissolved in a 50:50 mixture of tetrahydrofuran and water. The mixture is lyophilized to give (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2 ', 2', 2'-trifluoroethylthio) penem-3-carboxylate.
Hasonló módon eljárva, a megfelelő intermedierekből kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:In a similar manner, starting from the appropriate intermediates, the following compounds can be prepared:
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(3 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (3-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoropropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l’-fluor-metil-etiI-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1'-fluoromethyl-ethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metil-propil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (1-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2 -fluor-metil-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoromethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate;
nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8 R)-2-(2-fluor-etil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát; valamint a megfelelő szabad savak és pivaloil-oxi-metil-észterek.sodium or potassium (5R, 6S, 8R) -2- (2-fluoroethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate; and the corresponding free acids and pivaloyloxymethyl esters.
11. példaExample 11
Aj CFjSOjClfCFj oldatának előállításaPreparation of a solution of Aj CFjSOjClfCFj
Nitrogéngáz alatt 0,735 ml piridint feloldunk 25 ml diklór-metánban. A lombikot lehűtjük mínusz 20°Cra, és lassan hozzáadunk 1.45 ml (CEjSO, ),O-t. Az oldathoz 0,703 ml 2,2,2-trifluor-l-hidroxi-etánt adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük és a diklór-metánt ledesztilláljuk. A termék a diklór-metánnal együtt desztillál át. A desztillált oldatot használjuk kiindulási anyagként a B. műveletben. NMR-spektruma: 4,40 ppm (O-J = 8 cps).Under nitrogen, 0.735 mL of pyridine was dissolved in 25 mL of dichloromethane. The flask was cooled to minus 20 ° C and 1.45 mL (CE3SO4), O was added slowly. To the solution was added 0.703 ml of 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethane and the reaction mixture was warmed to room temperature. The reaction mixture was filtered and dichloromethane was distilled off. The product is co-distilled with dichloromethane. The distilled solution is used as starting material in Step B. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 4.40 ppm (O-J = 8 cps).
B) Allil-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-metil)-2-(2 ,2',2’-trifhior-etil-tio)-penem-3 -karboxilátB) Allyl (5R, 6S, 8R) -6- (1-Hydroxymethyl) -2- (2 ', 2', 2'-Trifluoroethylthio) penem-3-carboxylate
250 mg, allilcsoporttal védett Illa és Illb tautomer elegyet feloldunk 3 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 5 ml, az A) műveletben kapott CF3SO3CH,CF3 oldatot. Az elegyhez 1 egyenérték porított kálium-karbonátot adunk és 3,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a maradékot 2% foszforsavat tartalmazó diklór-metánnal mossuk. Az oldószert elpárologtatva kristályok válnak ki. A kristályokat kloroform és petroléter 1:1 tf. arányú forró elegyében oldjuk, majd lehűtjük és a kivált kristályokat összegyűjtjük. Ezt a műveletet megismételjük. Az anyalugot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. Kitermelés 168 mg cím szerinti vegyület.250 mg of the allyl-protected tautomeric mixture of IIa and IIIb are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of CF 3 SO 3 CH, CF 3 solution obtained in Step A) are added. To the mixture was added 1 equivalent of powdered potassium carbonate and stirred for 3.5 hours. The reaction mixture was filtered and the residue was washed with dichloromethane containing 2% phosphoric acid. Evaporation of the solvent gives rise to crystals. The crystals were chloroform / petroleum ether 1: 1 v / v. and then cooled and the precipitated crystals were collected. This operation is repeated. The mother liquor was chromatographed on a silica gel column. Yield: 168 mg of the title compound.
NMR-spektruma (EM 390, 90 mHz, PMR kloroformban): 1,35 ppm (D, J = 6 ops, 3H), 2,50 ppm (bs), 3,50 ppm (dd, J = 5 és 9 cps, 2H), 3,75 ppm (dd, J = 6 és 1 cps, 1H), 4,20 ppm (m, 1H), 4,65 ppm (m, 2H), 5,1—5,43 ppm (m, 2H), 5,6 cpm (d, J = 1 cps, 1H), 5,6-6,2 ppm (m, 1H).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (EM 390, 90 mHz, PMR in chloroform): 1.35 ppm (D, J = 6 ops, 3H), 2.50 ppm (bs), 3.50 ppm (dd, J = 5 and 9 cps) , 2H), 3.75 ppm (dd, J = 6 and 1 cps, 1H), 4.20 ppm (m, 1H), 4.65 ppm (m, 2H), 5.1-5.43 ppm ( m, 2H), 5.6 cpm (d, J = 1 cps, 1H), 5.6-6.2 ppm (m, 1H).
C) (5R,6S,8R)-6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-( 2’,2' ,2’-trifluor-etil)-penem-3 -karbonsavC) (5R, 6S, 8R) -6- (1-Hydroxyethyl) -2- (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) penem-3-carboxylic acid
160 mg B. műveletben kapott terméket 2 ml diklórmetánban oldunk. Az oldathoz 50 mg trifenil-foszfint adunk. Ezután hozzáadunk 4 egyenérték 1 mólos piridinium-formátot (10% piridinium felesleg). Az elegyhez összesen 250 jul trifenil-foszfén-palládium katalizátort adunk. A reakció 3 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet 2 ízben 2%-os foszforsav-oldattal mossuk. A foszforsavas oldatot 4 ízben etil-acetáttal extraháljuk. A kísérlet során a foszforsavas oldat egy része kárbaveszett, ezért a kitermelés alacsony. Miután az oldószert elpárologtattuk, 54 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket diklór-metán és foszforsav elegyével mosva tovább tisztítjuk. Ezután 5 ml, tetrahidrofurán és víz elegyében oldjuk 1 egyenérték nátrium-hidrogén-karbonát oldatának jelenlétében. Ezután az oldatot fagyasztva szárítjuk.160 mg of the product of Step B are dissolved in 2 ml of dichloromethane. To the solution is added 50 mg of triphenylphosphine. 4 equivalents of 1 M pyridinium formate (10% excess pyridinium) are then added. A total of 250 µl of triphenylphosphene-palladium catalyst was added. The reaction is complete within 3 hours. The reaction mixture was washed twice with 2% phosphoric acid. The phosphoric acid solution was extracted 4 times with ethyl acetate. Part of the phosphoric acid solution was lost during the experiment and therefore the yield was low. After evaporation of the solvent, 54 mg of the title compound are obtained. The product was further purified by washing with dichloromethane / phosphoric acid. It is then dissolved in 5 ml of a mixture of tetrahydrofuran and water in the presence of 1 equivalent of sodium bicarbonate. The solution is then freeze-dried.
Tömegspektruma: M+l =329.Mass Spectrum: M + 1 = 329.
12. példaExample 12
Pivaloil-oxi-metil-(5R,6S,8R )-6-( l-hidroxi-etil)-2-( 2'-fluor-etil-tio)-penem-3-karboxilátPivaloyloxymethyl (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2'-fluoroethylthio) penem-3-carboxylate
100 mg (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2 -fluor-etil9100 mg of (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2-fluoroethyl)
-8190 044-8190 044
-tio)-penem-3-karbonsav-nátriumsónak 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,07 ml klór-metil-pivalátot adunk és szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés 25% etilacetát és diklórmetán elegyével futtatva nem-poláros csapadék képződését jelzi. Az elegyhez 10 ml vizet adunk és 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatot 10 ml vízzel extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfáton szárítva és bepárolva borostyánkő színű olajat kapunk. A vékonyréteg-kromatogram a főtermékre jellemző foltot mutat. Az infravörös és NMR spektrum megfelel a kívánt szerkezetnek.To a solution of the sodium salt of thio) -penem-3-carboxylic acid in 2 ml of dimethylformamide was added 0.07 ml of chloromethyl pivalate and stirred at room temperature for 20 hours. TLC (25% ethyl acetate / dichloromethane) indicated non-polar precipitation. Water (10 mL) was added and the mixture was extracted with dichloromethane (10 mL). The dichloromethane extract was extracted with water (10 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated to give an amber oil. The thin-layer chromatogram shows the spot characteristic of the main product. The IR and NMR spectra are consistent with the desired structure.
Infravörös spektruma: 3400, 1795, 1755, 1700 cm1 NMR spektruma (δ, ppm): 5,9 (q, 2H), 5,7 (IH, d, J = = 1,5 cps), 4,9 és 4,4 (2H, tt, -CH,F, J - 6 és 45 cps),Infrared 3400, 1795, 1755, 1700 cm- 1 NMR (δ, ppm): 5.9 (q, 2H), 5.7 (1H, d, J = 1.5 cps), 4.9 and 4.4 (2H, tt, -CH, F, J = 6 and 45 cps),
4,25 (m, IH), 3,8 (dd, IH, J = 1,5 és 6 cps), 3,5 és 3,2 (2H, tt, J = 6 és 20 cps), 1,35 (3H, d, J = 6 cps), 1(2 (s, 9H).4.25 (m, 1H), 3.8 (dd, 1H, J = 1.5 and 6 cps), 3.5 and 3.2 (2H, tt, J = 6 and 20 cps), 1.35 (3H, d, J = 6 cps), 1 (2 (s, 9H).
A Müller-Hinton agaron, pH 7-nél végzett antibakteriális vizsgálatok szerint a nátrium-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’-fluor-etil-tio)-penem-3-karboxilát a következő minimális gátló koncentrációban (pg/ml) (MIC) gátolta az I. táblázatban feltüntetett baktériumok növekedését.Sodium (5R, 6S, 8R) -6- (1-hydroxyethyl) -2- (2'-fluoroethylthio) penem- was found to be antibacterial on Müller-Hinton agar at pH 7. 3-Carboxylate inhibited the growth of the bacteria listed in Table I at the following minimum inhibitory concentration (pg / ml).
-9190 044-9190 044
Szabadalmi igénypontokClaims
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/324,931 US4411906A (en) | 1981-11-25 | 1981-11-25 | (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU190044B true HU190044B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=23265741
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU823777A HU190044B (en) | 1981-11-25 | 1982-11-24 | Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4411906A (en) |
EP (1) | EP0080162B1 (en) |
JP (1) | JPS5892683A (en) |
KR (1) | KR890005148B1 (en) |
AT (1) | ATE20666T1 (en) |
AU (1) | AU560838B2 (en) |
CA (1) | CA1207753A (en) |
DE (1) | DE3271955D1 (en) |
DK (1) | DK153553C (en) |
FI (1) | FI76091C (en) |
HK (1) | HK56889A (en) |
HU (1) | HU190044B (en) |
IE (1) | IE54219B1 (en) |
IL (1) | IL67327A0 (en) |
MY (1) | MY8700708A (en) |
NO (1) | NO159796C (en) |
NZ (1) | NZ202574A (en) |
OA (1) | OA07255A (en) |
PH (1) | PH19647A (en) |
PT (1) | PT75878B (en) |
SG (1) | SG88388G (en) |
ZA (1) | ZA828602B (en) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5835190A (en) * | 1981-08-25 | 1983-03-01 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative |
ATE28648T1 (en) * | 1982-03-26 | 1987-08-15 | Hoechst Uk Ltd | 7-OXO-4-THIA-1-AZABICYCLO(3,2,0)HEPTANE DERIVATIVES |
EP0345827A1 (en) * | 1982-11-29 | 1989-12-13 | Schering Corporation | Process for the production of penem compounds |
GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
US4876338A (en) * | 1986-07-21 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones using CuCl |
US4767853A (en) * | 1986-07-21 | 1988-08-30 | Schering Corporation | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof |
US5075438A (en) * | 1986-07-21 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones |
US5053502A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-01 | Schering Corporation | Anhydro penicillin derivatives |
US4948885A (en) * | 1986-07-21 | 1990-08-14 | Schering-Plough Corp. | Synthesis of azetidinones |
ATE283707T1 (en) * | 1998-01-13 | 2004-12-15 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | ANTIBACTERIAL COMPOSITION FOR TOPICAL APPLICATION CONTAINING FAROPENEM |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4301074A (en) * | 1977-11-17 | 1981-11-17 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid |
US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
EP0042026B1 (en) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-disubstituted azetidin-2-on compounds and process for their preparation |
US4386030A (en) * | 1979-12-31 | 1983-05-31 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 6-(1'-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid |
EP0035188B1 (en) * | 1980-02-28 | 1985-04-17 | Schering Corporation | 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation |
US4650794A (en) * | 1982-04-29 | 1987-03-17 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-hydroxyethyl)-2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids |
US4614738A (en) * | 1983-03-25 | 1986-09-30 | Schering Corporation | 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems |
US4587241A (en) * | 1983-11-28 | 1986-05-06 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted penems |
-
1981
- 1981-11-25 US US06/324,931 patent/US4411906A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-11-18 AT AT82110612T patent/ATE20666T1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-18 EP EP82110612A patent/EP0080162B1/en not_active Expired
- 1982-11-18 DE DE8282110612T patent/DE3271955D1/en not_active Expired
- 1982-11-22 NO NO823903A patent/NO159796C/en unknown
- 1982-11-22 NZ NZ202574A patent/NZ202574A/en unknown
- 1982-11-22 PH PH28169A patent/PH19647A/en unknown
- 1982-11-22 JP JP57205336A patent/JPS5892683A/en active Pending
- 1982-11-22 FI FI823997A patent/FI76091C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-22 ZA ZA828602A patent/ZA828602B/en unknown
- 1982-11-22 DK DK519382A patent/DK153553C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-22 AU AU90787/82A patent/AU560838B2/en not_active Ceased
- 1982-11-22 IE IE2765/82A patent/IE54219B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-22 PT PT75878A patent/PT75878B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-23 IL IL67327A patent/IL67327A0/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-23 KR KR8205286A patent/KR890005148B1/en active
- 1982-11-23 OA OA57848A patent/OA07255A/en unknown
- 1982-11-23 CA CA000416189A patent/CA1207753A/en not_active Expired
- 1982-11-24 HU HU823777A patent/HU190044B/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-19 US US06/757,047 patent/US4814442A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY708/87A patent/MY8700708A/en unknown
-
1988
- 1988-12-24 SG SG883/88A patent/SG88388G/en unknown
-
1989
- 1989-07-13 HK HK568/89A patent/HK56889A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0080162A1 (en) | 1983-06-01 |
FI823997L (en) | 1983-05-26 |
KR890005148B1 (en) | 1989-12-14 |
PT75878B (en) | 1986-01-15 |
DK519382A (en) | 1983-05-26 |
NO159796C (en) | 1989-02-08 |
EP0080162B1 (en) | 1986-07-09 |
FI76091C (en) | 1988-09-09 |
FI76091B (en) | 1988-05-31 |
PT75878A (en) | 1982-12-01 |
SG88388G (en) | 1989-06-16 |
US4411906A (en) | 1983-10-25 |
DK153553C (en) | 1988-12-19 |
AU9078782A (en) | 1983-06-02 |
DE3271955D1 (en) | 1986-08-14 |
NO159796B (en) | 1988-10-31 |
NO823903L (en) | 1983-05-26 |
CA1207753A (en) | 1986-07-15 |
IE822765L (en) | 1983-05-25 |
IL67327A0 (en) | 1983-03-31 |
MY8700708A (en) | 1987-12-31 |
PH19647A (en) | 1986-06-04 |
DK153553B (en) | 1988-07-25 |
FI823997A0 (en) | 1982-11-22 |
NZ202574A (en) | 1986-06-11 |
HK56889A (en) | 1989-07-21 |
US4814442A (en) | 1989-03-21 |
IE54219B1 (en) | 1989-07-19 |
JPS5892683A (en) | 1983-06-02 |
ZA828602B (en) | 1983-09-28 |
KR840002403A (en) | 1984-07-02 |
ATE20666T1 (en) | 1986-07-15 |
AU560838B2 (en) | 1987-04-16 |
OA07255A (en) | 1984-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4282236A (en) | β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, and intermediates | |
EP0337637B1 (en) | 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics | |
JPH0853453A (en) | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thiocarbapenem compound | |
IE49879B1 (en) | 2-penem compounds,a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
Hanessian et al. | A novel ring-closure strategy for the carbapenems: the total synthesis of (+)-thienamycin | |
HU190044B (en) | Process for producing 2/-fluoro-alkyl-thio/-substituted-peneme-carboxylic acid derivatives | |
US4267177A (en) | β-Lactam anti-bacterials, compositions containing them, a process for their preparation, and methods of use thereof | |
AU634876B2 (en) | Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them | |
US4613595A (en) | Penem derivatives, and composition containing them | |
US4720490A (en) | Fluoralkylatedcarbapenem derivatives | |
HU194892B (en) | Process for producing new peneme derivatives | |
NZ199487A (en) | Azabicycloheptene derivatives,intermediates and pharmaceutical compositions | |
US4423055A (en) | 6-Substituted-hydrocarbon-2-(substituted-thio)penem-3-carboxylic acids | |
EP0265117B1 (en) | 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials | |
KR910009290B1 (en) | Process for preparation of fluoralkylated carbapenene derivatives | |
US5021565A (en) | Novel 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials | |
US4443463A (en) | (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(hydroxyalkylthio)-penem-3-carboxylates | |
US4683226A (en) | 6-hydroxyalkyl-2-(substituted-thio)penem-3-carboxylic acids | |
ONA et al. | Carbapenem and Penem Antibiotics. IV. Synthesis and Antibacterial Activity of (5R*, 6S*)-6-[(R*)-1-Hydroxyethyl]-2-functionalized-methyl Carbapenem and Penem Derivatives | |
SE460197B (en) | NEW CARBAPENE MEMBER DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF | |
KR0183541B1 (en) | Beta-methylcarbapenem carboxy ester derivatives and process for preparing thereof | |
CA1207754A (en) | 2-(fluoroalkylthio)substituted penems, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
KR0183542B1 (en) | Beta-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof | |
KR870001743B1 (en) | Process for preparation of cabapenem | |
DE2949269A1 (en) | Antibacterial and beta-lactamase inhibitor beta-lactam cpds. - which are methyl-substd. 3,7-di:oxo-1-aza-bi:cyclo-(3,2,0)-heptan-2-carboxylic acid derivs. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |