KR890005148B1 - 2-(플루오로알킬티오)치환된 페넴 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 6-(1-하이드록시에틸)-2-(플루오로저급알킬티오)-페넴-카복실산, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 가능한 에스테르, 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)의 구조를 갖는다.
상기식에서, 입체 화학은 5R,6S,8R 또는 5R,6R,8S이며 ; A는 한개 이상의 탄소원자에 의해 2위치의 황원자로 부터 분리된 동일한 탄소원자상에 불소원자 1개 내지 3개를 갖는, 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 플루오로알킬그룹을 나타내고 ; R은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 대사 가능한 에스테르 그룹이다. 바람직한 입체 화학은 5S,6S,8R이다. R의 바람직한 의미는 나트륨 또는 칼륨이다.
직쇄 플루오로알킬라디칼은 에틸, n-프로필 및 n-부틸의 유도체이다. 플루오로에틸라디칼이 바람직하다. 그러므로, 가장 바람직한 화합물은 나트륨 또는 칼륨(5R, 6S, 8R) 2-(2'-플루오로에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트이다.
측쇄 플루오로알킬라디칼은 이소프로필, 2급-부틸 및 3급-부틸의 유도체이다. 분지(branching)는 예를들어, 황 원자에 인접한 탄소원자 상에서 또는 황으로부터 2번째 탄소 원자상에서 이루어질 수 있다.
상기 언급한 약제학적으로 허용되는 양이온에는 나트륨및칼륨과 같은 알칼리 금속 양이온, 칼슘과 같은 알칼리 토금속 양이온, 및 N - 메틸글루카민, 피리디늄, 트리에틸암모늄 또는 트리에탄올 암모늄과 같은 4급 암모늄 양이온이 포함된다. 이들 중에서 바람직한 것은 나트륨 및 칼륨 염이다.
"대사 가능한 에스테르" 그룹이란 용어는 체내에서 대사적으로 제거되는 약제학적으로 허용되는 에스테르그룹을 의미한다. 두가지의 특히 유용한, 대사 가능한 에스테르 그룹은 프탈리딜 그룹 및 피발로일옥시메틸그룹이다.
일반식(Ⅰ)의 2-모노플루오로알킬티오 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 플루오르화 하고, 이어서 존재하는 보호그룹(들)을 제거하고 유리산, 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사가능한 에스테르를 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, 입체 화학은 일반식(Ⅰ)의 목적 생성물의 입체 화학에 상응하며 : Z는 반응 조건하에서 불소에 의해 치환될 수 있는 그룹 Lg에 의해 치환된 탄소수 2내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, 여기에서 상기 언급한 그룹 Lg는 2개 이상의 탄소원자에 의해 2위치의 황원자로부터 분리되며 ; X는 카복시 보호그룹이고 ; 페넴핵의 8-위치에 존재하는 하이드록시그룹은 필요한 경우에 보호된다.
그룹 Lg는 예를들어, 하이드록시, 브롬, 요오드, 트리플루오로메틸 설포닐, 트리클로로메틸설포닐, 아릴 설포닐, 및 알킬설포닐로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 하이드록시이다.
플루오르화 반응은 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 화합물을 비-하이드록실성 불활성 용매중에서 적합한 플루오르화제와 반응시킴으로써 수행된다. 일반적으로 pH는 약 4 내지 8 약 8이다.
바람직한 플루오르화제는 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(DAST)이다. 그외에 적합한 플루오르화제는 예를들어, 불화 칼륨, R4 +NF-[여기에서, R은 예를들어 아릴 또는 알킬 라디칼이다], 4불화황 또는 화합물
적합한 불활성 용매는 예를들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 및 헥산이다.
플루오르화 반응은 주위온도 내지 -70℃에서 적절히 수행한다. 바람직한 온도 범위는 25℃ 내지 -20℃이다.
이탈 그룹 Lg가 하이드록시가 아닐 경우에, 플루오르화 제로는 불화 칼륨 및 R4 +NF-가 추천된다. 이 경우에, 8-하이드록시 그룹은 보호하지 않는 것이 바람직하다.
Lg가 하이드록시인 일반식(Ⅱ)의 필요한 중간체는 유럽 공개특허원 제0058317호에 기술된 공정을 이용하는 입체 특이적 합성방법을 통하여 바람직하게 제조된다. Lg가 하이드록시가 아닌 이탈 그룹인 일반식(Ⅱ)의 중간체는, 경우에 따라, 통상적인 에스테르화 기술 및 적절한 출발물질을 사용하여 Lg가 하이드록시인 일반식(Ⅱ)의 화합물로 부터 제조할 수 있다. 필요란 키랄(Chiral) 중간체인 메틸(5R, 6S, 8R 또는 5R, 6R, 8S)-2, 2-디메틸-6-(1-트리클로로에톡시카보닐-옥시에틸)페넴-3-카복실레이트는 상기 언급한 유럽공개 특허원 제0013662호에 기술된 바와 같은 공지의 공정을 경유하여 제조된다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조를 위한 또다른 방법은 다음 일반식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물을 일반식(Ⅳ) 화합물을 사용하여 알킬화하고, 이어서 존재하는 보호그룹 또는 보호 그룹들을 제거한 다음 페넴 반응 생성물을 유리산, 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사 가능한 에스테르 형태로 분리하는 단계로 이루어진다.
상기 일반식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)에서, 입체 화학은 5R,6S,8R 또는, 5R, 6R, 8S이며 ; X는 카복시 보호그룹이고 ; 8-위치에 존재하는 하이드록시 그룹은 필요한 경우에 보호되며 ; 일반식(Ⅳ)에서 G는 한개 이상의 탄소원자에 의해 원자 또는 그룹 Y로부터 분리된 동일한 탄소 원자상에서 불소원자 1개 내지 3개로 치환된, 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며 ; Y는 반응 조건하에서 이탈되는 그룹이다.
중간체(Ⅲa,Ⅲb)는 일본국 공개 특허 명세서 제74762/1980호에 기술된 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 이 공정은 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 리튬 헥사메틸디실라잔과 같은 염기의 존재하에서 이황화탄소와 반응시키고, 이어서 포스겐과 반응시켜 다음 일반식(Ⅵ)를 생성시킨 다음, 이를 염소 또는 설퍼릴클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응시켜 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기식에서, R11는 보호된 1 - 하이드록시 - 에틸 그룹이며 ; R6는 저급 알킬 그룹이고 ; X는 카복실 보호 그룹이며 ; Hal은 할로겐이다.
메탈아민 또는 에틸아민과 같은 염기의 존재하에서의 화합물(Ⅶ)의 폐환반응(cyclisation)으로 다음과 같은 호변이성체 생성물이 수득된다.
일반적으로, 입체 특이적 중간체를 출발물질로 하는 경우에도, 호변이성체 생성물(Ⅷa,Ⅷb)는 부분입체 이성체(diastereoisomer)의 혼합물이 된다. 문헌(Tetrahedron Letters Vol 22, page 3485)에 기술된 5S 이성체를 위한 이성체화 공정, 및/또는 경우에 따라, 크로마토그라피 분리 또는 분별 결정화와 같은 통상적인 분리 기술을 사용함에 의해, 원하는 입체 화학의 거의 순수한 에난티오머(enantiomer) (일반식IXa, IXb)를 분할 할 수 있다.
필요한 경우, 8 - 하이드록시 보호그룹은 원하는 에난티오머를 분할하기 전 또는 후에 제거할 수 있다.
화합물(Ⅷa, Ⅷb)의 알킬화 반응은 일반적으로 Y가 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 이탈원자, 또는 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시와 같은 이탈 그룹인 화합물(Ⅳ)를 사용하여 수행한다. 반응은 일반적으로 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 수행하며, 예를들면 피리딘 또는 알칼리 금속 탄산염(예를들면, 탄산칼륨)과 같은 유기 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란 또는 할로겐화 탄화수소(예를들면, 클로로포름)중에서 수행한다. 적합한 알킬화 온도는 -10℃ 내지 100℃이다.
일반식(Ⅰ)화합물의 제조를 위한 또 다른 방법은 다음 일반식(Ⅹ)의 화합물을 트리에틸포스파이트 또는 트리페닐포스파이트와 같은 3가 유기인 화합물과 반응시키고, 이어서 보호그룹 또는 그룹들을 제거하고 페넴 반응 생성물을 유리산, 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사가능한 에스테르의 형태로 분리시키는 단계로 이루어진다.
상기식에서, 입체 화학은 3S,4R,5R 또는 3R,4R,5S이며 ; A1는 한개 이상의 탄소원자에 의해 인접한 황원자로부터 분리된 동일한 탄소원자상에 불소원자 1개 내지 3개를 갖는 직쇄 또는 측쇄 플루오로알킬그룹이고 ; X는 카복시 보호그룹이며 ; 5-위치에 존재하는 하이드록시 그룹은 필요한 경우에 보호된다.
일반식(Ⅹ)의 원하는 중간체는 유럽공개 특허원 제0058317호에 기술된 공정에 의해 제조할 수 있으며, 이들의 전환도 상술한 문헌에 기술된 공정과 유사하게 수행할 수 있다. 그러므로, 일반식(Ⅹ)의 중간체 아제티디논은 다음 일반식(ⅩⅡ)의 아제티디논을, 예를들어 20℃ 내지 80℃에서, 알칼리 토금속 탄산염 또는 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 다음 일반식(ⅡⅩ)의산 할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, A1및 X는 상기 정의한 바와 같다.
상술한 공정에서 사용된, 카복시 보호 그룹 X 및 하이드록시 보호 그룹은 페넴 화학분야에서 통상적으로 사용되는 보호 그룹중의 하나일 수 있다(참조예 : 유럽공개 특허원 제0013662). 바람직한 카복시 보호 그룹은 알릴 그룹으로, 예를들면 2 - 클로로알릴이고 가장 바람직하게는 알릴이다. 바람직한 하이드록시 보호 그룹은 트리클로로에톡시 카보닐이다.
그외의 적합한 하이드록시 보호 그룹은 예를들어, 벤질옥시카보닐, p-니트로벤젤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 및 알릴옥시카보닐이다. 그외의 적합한 카복시 보호 그룹으로는 예를들어 벤질, p-니트로벤질 및 벤즈하이드릴이 있다.
8 - 하이드록시 보호 그룹의 제거는 페넴 분야에서 통상적인 것이다. 바람직한 보호그룹(트리클로로에톡시카보닐)은 아세트산중에서 아연과 반응시킴으로써 제거할 수 있다.
카복시 보호 그룹 X는 통상적인 공정에 의해 유사하게 제거할 수 있다. 바람직한 그룹(들) X는 유럽공개 특허원 제0013663호에 기술된 공정을 이용하여 가장 편리하게 제거한다.
즉, 알릴 그룹은 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 비양자성 용매를 이용하여 칼륨 또는 나트륨 2-에틸헥사노에이트 또는 2-에틸헥사노산, 및 촉매로써 팔라듐 화합물과 트리아릴포스핀 화합물(예, 트리페닐포스핀)의 혼합물을 사용하여 제거한다.
헥사노산을 사용하여 알릴 보호그룹을 제거하는 경우에는, R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성되며, 반면에 나트륨 또는 칼륨 헥사노에이트가 사용되는 경우에는 각각 R이 나트륨 또는 칼륨인 일반식(Ⅰ)화합물이 형성된다.
그외의 일반식(Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨염 수용액의 이온 교환에 의한 치환과 같은 본 분야 공지의 방법에 의해 나트륨 또는 칼륨 염으로부터 제조할 수 있다. 유사하게, 피발로일옥시메틸 및 프탈리딜 에스테르와 같은, 일반식(Ⅰ)의 대사 가능한 에스테르는 공지의 공정을 이용하여 나트륨 또는 칼륨염으로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그람-양성 및 그람-음성형 모두에 대해 항균 활성을 가지고 있다. 더욱 중요하게,이들은 항균용량에서 우수한 혈중 농도를 제공하는 경구적으로 활성인 항균제이다. 표준화 미생물학적 분석에 의해 시험하면, 본 발명 화합물은 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermis) 및 바실루스 서브틸리스(Bacillus subti lis)와 같은 그람-양성균 및 이.콜라이(E.coli) 및 살모넬라(Salmonella)와 같은 그람-음성균에 대하여 0.1 내지 100μm/ml의 시험 농도에서 활성을 나타낸다. 또한 추가로, 본 발명의 화합물은 페니실리나제 및 세팔로스포리나제와 같은 베타-락타마제를 생산하는 미생물에 대하여 활성을 나타내며, 즉 이들 효소에 대하여 저항성을 나타낸다. 예를들어, 나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2'-플루오로에틸티오)-페넴-3카복실레이트 및 상응하는 칼륨염은 0.5μm/ml의 시험 농도에서 스타필로코커스(Staphylococcus) 7607010에 대하여 활성을 나타낸다. 비.서브틸리스(B.subtilis) 1119601(베타-락타마제-함유 미생물)에 대하여 시험하였을 때, 이들 화합물은 0.06μm/ml에서 활성을 나타냈다.
본 발명은 본 발명 범주내에, 일반식(Ⅰ) 페넴의 항균적인 유효량과 함께 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 코팅으로 이루어지는 약제학적 조성물을 포함한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 약제학적 용량형의 단일 항균제이거나, 다른 적합한 항균제 및/또는 효소 저해제와 혼합시킬 수 있다.
바람직한 실시양태는 경구용 약제학적 조성물 및 이러한 조성물의 경구 투여에 관한 것이다. 특히 바람직한 실시양태는 항균적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히 R이 나트륨 또는 칼륨인 화합물, 예를들어 나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2´-플루오로에틸티오)-페넴-3-카복실레이트와 적합한 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 경구용 항균적 용량 단위인 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물중에서, 고형인 것이 특히 유용하다. 경구 용량형은 경구투여에 의한 높은 효력 또는 긴 자속기간의 특이적 조합, 광범한 항균 스펙트럼 및 효능을 나타내는 것으로 특징지어진다.
본 발명의 페넴의 투여 용량은 치료할 동물종의 연령 및 체중, 정확한 투여 양식, 및 방지되거나 감소되어야 하는 세균 감염의 형태 및 중증도에 따라 달라진다. 대표적인 1일 투여 용량은 1일에 5 내지200mg/kg의 범위이며, 바람직하게는 20 내지 80mg/kg이다.
경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 정제, 캅셀제, 엘릭서 등의 형태로 제형화할 수 있다. 유사하게 이들 화합물은 동물 사료와 혼합할 수 있다. 이들 화합물은 또한 친수성 및 소수성인 연고제, 수성, 비수성 또는 유제 형태일 수 있는 로숀제, 또는 크림제의 형태로 국소적으로 적용할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물은 귀 및 눈에 사용하기 위한 용액제, 현탁제 등과 같은 액체 형태로 사용될 수 있으며, 근육내주사로 비경구 투여할 수도 있다.
본 발명의 대표적 화합물은 다음의 화합물, 이들의 유리산, 및 피바로일옥시메틸 에스테르 및 프탈리딜 에스테르와 이외에 전술한 산, 염 및 에스테르의 (5R,6R,8S)이성체이다. 1. 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2'-플루오로에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 2. 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(3'-플루오로프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 3. 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2'-풀루오로프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 4. 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(1'-플루오로메틸에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 5. 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(1'-플루오로메틸프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 6. 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2´플루오로메틸프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 7. 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2', 2', 2'-트리플루오로에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트.
[실시예 1]
A) (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로-에톡시카보닐옥시에틸)-4-(2-하이드록시에틸-티오카보티오일티오)-아제티딘-2-온
메틸-(5R,6S,8R)-2,2-디메틸-6-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페넴-3-카복실레이트 10g을 0 내지 5℃에서 메틸렌 클로라이드 150ml에 용해시키고, 설퍼릴 클로라이드 7.36ml를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 교반하면서 과잉의 수성 중탄산 나트륨에 붓는다. 두개의 액상을 분리시켜, 유기상을 건조시키고 증발시켜 잔사를 얻는다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시키고 청색이 지속될때까지 -78℃에서 오존으로 처리한 다음, 실온에서 반응 혼합물에 디메틸 설파이드 5ml를 가하고 1시간 동안 교반한 다음에, 수득된 혼합물을, 0℃로 냉각된 50% 수성 에탄올 200ml중의 베타-머캅토 에탄올 10ml 및 수산화 칼륨 6g으로부터 제조된 교반 빙냉된 트리티오카보네이트 용액에 가하여 이황화탄소 28ml로 처리한다. 이어서 클로로락탐과 트리티오카보네이트 용액의 혼합물을 0℃에서 교반하면서 45분 동안 반응시킨 다음, 물로 희석한다. 반응혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 수성 중탄산 나트륨으로 세척하여, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 잔사를 얻는다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 메틸렌클로라이드중의 에틸에테르의 농도를 30%까지 증가시키면서 용출시킨다. 박층 크로마토 그라피로 측정된 표제 화합물을 함유하는 유사 분획을 합하여 증발시켜 담황색 오일인 본 단계의 생성물을 수득한다.
수율 : 8.1g
IR(CH2Cl2) 3550,1770,1750cm-1
B) (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시-카보닐옥시에틸)-4-[2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸티오카보티오일티오]-아제티딘-2-온
단계 A의 생성물 7.07g을 메틸렌클로라이드 50ml 및 피리딘 1.43ml의 혼합물, 3급-부틸클로로-디메틸실란 2.64g 및 이미다졸 0.1g에 용해시킨다. 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하고, 물로 세척한 후 증발시켜 잔사를 얻는다. 잔사를 디클로로메탄 : 헥산을 사용한 다음 증가농도의 에틸에테르를 함유하는 메틸렌클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에 크로마토그라피한다. 박층 크로마토그라피로 측정된 표제 화합물을 함유하는 유사 분획을 합하여 증발시켜 담황색 오일인 표제 화합물을 수득한다.
수율 : 8.4g
I.R. 3400,1700 및 1750cm-1
C) 알릴-(5R, 6S, 8R)-2-[2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸티오]-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페넴-3-카복실레이트
단계 B의 생성물 8.4g을 알릴옥살릴 클로라이드 2.69g을 함유하는 메틸렌클로라이드 50ml에 용해시키고, 메틸렌클로라이드 15ml중의 디이소프로필에틸아민 2.32g을 적가하면서 0 내지 5℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 추가로 반시간 동안 교반하고, 물로 세척한 다음에 묽은 염산 및 이어서 묽은 수성 중 탄산 나트륨으로 세척한다. 유기 용매상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 증발시켜 잔사를 얻는다. 잔사를 에탄올을 함유하지 않은 클로로포름 100ml에 용해시켜 탄산 칼슘 1.0g을 가하고, 3시간에 걸쳐 트리에틸 포스파이트 5g을 첨가하는 동안 교반하면서 환류시킨다. 용액을 추가로 18시간 동안 환류시키고 냉각하여, 실리카겔 상에서 메틸렌클로라이드 : 헥산, 메틸렌클로라이드 및 최종적으로 메틸렌클로라이드 중의 1%에틸 에테르로 용출시켜 크로마토그라피한다. 박층 크로마토그라피로 측정된, 표제화합물을 함유하는 유사 분획을 합하여 여기에서 황색을 띈 오일인 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) : 0.10(S,6), 0.92(S,9), 1.54(d,3 J=7), 3.07(n,2), 3.84(m,3), 4.76(m,2), 4.79(s,2), 5.1 내지 5.6(m,3), 5.64(d,1, J=2.5) 및 5.7 내지 6.2(m,1).
D) 알릴-(5R,6S,8R)-2-(2-하이드록시에틸티오)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페넴-3-카복실레이트
단계 C의 생성물 4.46g을 테트라하이드로푸란 32ml, 물 4ml 및 아세트산 4ml의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 용액을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 2.4g과 함께 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드 및 물을 함유하는 2-상 용매계에 교반하면서 붓는다. 유기상을 수성 중탄산 나트륨으로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켜 잔사를 얻는다. 잔사를 용출제로 에텔에테르 : 메틸렌클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 박층 크로마토그라피로 측정한 표제 화합물을 함유한 유사 분획을 합하여 증발시켜 여기에서 황색을 띈 오일인 본 실시예의 표제 화합물을 수득한다.
수율 : 2.9g
1H NMR(CDCl3) : 1.49(d, 3, J=7), 2.17(m, 1, D2O로 교환), 3.12(m, z), 3.70내지 4.0(m, 3), 4.72(m, 2), 4.76(s, 2), 5.1 내지 5.6(m,3 ), 5.67(d, 2, J=2.5) 및 5.7 내지 6.2(m, 1).
E) 알릴(5R, 6S, 8R)-2-(2-플루오로에틸티오)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-페넴-3-카복실레이트
-78℃에서 메틸렌클로라이드 25ml중에 단계 D의 생성물 400mg을 용해시키고 탄산칼륨 1g을 현탁시킨다. 디에틸-아미노 설퍼 트리플루오라이드(DAST) 0.35ml를 가하고 1/2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석한다. 0℃에서 물과 함께 5분 동안 교반한다. 층을 분리하여 유기 용매층을 물로 세척한다. 유기층을 농축하여 잔사를 얻고 용출제로 에틸 에테르 : 메틸렌클로라이드를 사용하여 실리카겔상에 크로마토그라피한다. 박층 크로마토그라피로 측정한 생성물을 함유하는 유사분획을 합하여 증발시켜 표제 생성물을 수득한다.
수율 200mg
NMR : 6.2 내지 5.8(1H,m) ; 5.7(1H,d,J=1 CPS) ; 5.5 내지 5.3(3H) ; 4.85(1H,J=6 CPS 및 50CPS) ; (F-CH커플링) ; 3.95(1H,d,d,J=1 CPS 내지 9 CPS) ; 3.25[tt(S-CH2)] ; 1.4(3H,d,J=9 CPS).
I.R : 1795cm-1, 1765cm-1,1695cm-1.
F) 일릴(5R,6S,8R)-2-(2-플루오로에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
단계 E의 생성물 200mg을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨다. 아연 300mg, 아세트산 0.5ml 및 물 0.5ml를 가한다. 혼합물을 -5°내지 0℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 탄산 칼슘 수용액으로 세척하여 여과한다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시켜 잔사를 얻고 잔사에 10% 에틸아세테이트 용액을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 크로마토그라피하고, 용출제로 10% 에틸 아세테이트/메티렌클로라이드를 사용하여 실리카겔 칼럼상에 크로마토그라피한다. 박층 크로마토그라피로 측정된 유사 생성물을 함유하는 분획을 합한다. 합한 분획을 증발시켜 여기에서 표제 생성물을 수득한다.
수율 : 100mg
NMR : 6.2 내지 5.8(1H,m) ; 5.7(1H,d,J=1 CPS) ; 5.5 내지 5.3(H ; 1H,J=7 및 50 CPS) ; 4.35(1Ht,J=50 CPS) ; 3.75(1H,dd,J=1.5 및 9 CPS) ; 3.3(2H,m) ; 1.4(3H,d,J=9 CPS).
I.R. : 3400cm-1, 1795cm-1, 1720㎝-1및 1695cm-1
G) 나트륨(5R,6S,8R)-2-(2-(플루오로에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
단계 F의 생성물 86mg을 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시킨다. 나트륨 헥사노에이트 48mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 28mg 및 트리페닐포스핀 30mg을 가한다. 반응 혼합물을 질소하에서 1/2시간 동안 교반한다. 메틸렌클로라이드를 물로 추출하고 층을 분리시켜 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하여 수층을 중탄산 나트륨 8mg으로 처리하고, 수층을 미리 수득한 수층에 가하여 동결 건조시킨다. 이렇게하여 수득한 페넴 염을 물 3.0ml에 용해시키고, 수성상을 C18실리카겔을 통과시켜서 물로 세척한다. 수성칼람용출액을 동결걸조시키고, 세척하여 여기에서 표제 화합물을 수득한다.
수율 : 30mg
[α]D 26=+150.8°[H2O]
NMR, D2O5.75, 1H, d(J=1HZ) ; 5.05 및 4.4(2,3중선, -CH2-F 2H,J=1.8HZ,9HZ) ; 4.3(1H,m) ; 3.95(1H,dd,J=1 및 HZ) ; 3.3(2H,m) ; 2.2(1H,교환 가능한 -OH) ; 1.3(3H,d,J=9HZ).
유사한 방법으로, 실시예 1, 단계 G의 나트륨 헥사노에이트 대신에 동량의 헥사노산을 사용하여, 상응하는 페넴 카복실산, 즉 (5R,6S,8R) -2-(2´-플루오로에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산을 제조한다.
그외의 약제학적으로 허용되는 알칼리 금속염(예. 칼륨염)은 일반적으로 본 분야에서 공지된 방법, 예를들면 나트륨염 수용액을 이온 교환시키거나 또는 페넴 카복실산을 원하는 양이온을 갖는 염기로 처리하는 치환 방법에 의해 나트륨 염으로부터 제조할 수 있다. 하여튼, 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 동결건조에 의해 분리된다. 상응하는 대사 가능한 프탈리딜 및 피바로일옥시메틸 에스테르는 유럽 특허원 제0013662호의 실시예 2의 기술된 공정에 유사하게, 예를들면 나트륨 또는 칼륨염을 요오드화 나트륨의 존재하에 무슨 테트라하이드로푸란중에서 프탈리딜 클로라이드 또는 피바로일옥시메틸클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
유사한 방법으로, 적절한 중간체를 출발물질로 하여 다음의 화합물 및 상응하는 유리산 및 프탈리딜 및 피바로일옥시메틸 에스테르를 제조할 수 있다 : 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(3'-플루오로-프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2'-플루오로프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(1'-플루오로메틸에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(1'-플루오로메틸프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2'-플루오로메틸프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트.
전술한 바와같이, 본 발명의 화합물은 혐기성균을 포함한 그람(+) 및 그람(-) 세균 균주 모두에 대하여 항균적으로 유효하다. 이하의 실시예 2 내지 8에서는 본 발명의 혼합물을 투여하는데 사용할 수 있는 몇가지 용량형을 나타낸다. 제형에 있어서 "약물"이란 용어는(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2'-플루오로에틸티오)-페넴-3-카복실산 또는(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(3'플루오로-n-프로필티오)-3-카복실산의 나트륨 또는 칼륨염 또는 등량의 유리 3-카복실산 화합물 또는 그의 프탈리딜 또는 피바로일옥시메틸 에스테르을 의미한다.
그러나, 이들 화합물은 일반식(Ⅰ)로 정의된 다른 화합물, 특히 전술한 실시예 내지 이하의 실시예에 기록되고 인용된 화합물의 동등한 유효량으로 대치될 수 있다.
[실시예 2]
주사제형
바이알 당 : 약물(멸균 분말)
단위용량의 예는 125mg,250mg,500mg,1g 및 2g일 수 있다. 주사용 멸균수(미국 약전) 또는 주사용 정균수(미국 약전)를 가하여 제조 제한다.
[실시예 3]
캅셀제형
방법
성분번호 1,2,3 및 4를 적합한 혼합기내에서 10내지 15분 동안 혼합한다. 성분번호 5를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 상기 혼합물을 원하는 크기의 2분된 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
또한 변형하여, 성분번호 1, 2, 3 및 4를 적합한 혼합기내에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분번호 5의 반량을 가하여, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 압축기(compactor)를 통과시킨다. 압축된 혼합물을 16메쉬 스크린을 장치한 적합한 분쇄기를 통과시킨다. 재 혼합하고, 성분번호 5의 잔여량을 가한다. 1 내지 3분 동안 혼합한다. 수득된 혼합물을 원하는 크기의 2분된 결질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
[실시예 4]
정제제형
방법
성분번호 1 및 3과 성분번호 4의 반량을 적합한 혼합기내에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분번호 5의 반량을 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 압축기에 통과시킨다[또한 변형시켜, 혼합물을 1인치 평판 경사 펀치(flat bevelled punches)가 장치된 회전 정제기상에서 타정한다].압축된 물질 또는 슬러그(slug)를 16메쉬 스크린이 장치된 적합한 분쇄기를 사용하여 분쇄한다. 재혼합하고 성분 번호 2 및 성분 번호 4의 잔여량을 가한다. 성분 번호 5의 잔여량을 가하여 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 회전 정제기상에서 원하는 모양과 크기의 정제로 타정한다. 정제는 표준 코팅(coating)공정을 사용하여 코팅할 수 있다.
[실시예 5]
국소용제형
성분번호 1,2 및 4를 적합한 혼합기내에서 혼합한다. 격렬히 교반하고 성분 번호 3을 충진시킨다. 균질화 될때까지 교반을 계속한다.
[실시예 6]
재조제를 위한 경구용 산제(Ⅰ)
단계 A(산제제형)
성분 번호 1,2,3,4 및 5를 완전히 혼합한다. 성분 번호 6을 충진시키고 균질화가 될때까지 혼합한다.
단계 B(재조제)
상기 제혀화된 산제 54g을 적절한 용기내에 충진시키고, 물을 충분히 가하여 100ml로 만든다. 물을 가한 후에 잘 진탕한다. 이렇게 하면 각 5ml(1티스푼)는 125mg에 상응하는 약물을 함유한다.
[실시예 7]
경구용 액제
필요한 성분 번호 5의 90%을 적합한 용기내에 충진시킨다. 성분번호 1,2,3 및 4를 충진시키고 잘 혼합한다. 성분 번호 5의 잔여량으로, 최종 용적으로 만든다.
[실시예 8]
좌제
성분 번호 2를 용융시키고 균질화 될때까지 성분 번호 1과 혼합한다. 주형(mold)에 붓고 냉동기내에서 동결시킨다. 주형으로부터 좌제를 분리한다.
[실시예 9]
나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2´-플루오로에틸티오)-페넴-3-카복실레이트
A. 10℃로 냉각된 메틸렌클로라이드 6ml중의(3S,4R,5R)-3-(1-2´,2´,2´-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-(2˝-플루오로-에틸티오)-카보노티오일티오)-아제티딘-2-온(0.654g)의 용액에 교반하면서 탄산 칼슘 0.6g을 가하고 이어서 알릴옥살릴클로라이드 0.263g(1.2당량)을 가한다. 다음에 10℃의 범위의 온도를 유지하면서 5분에 걸쳐 메틸렌클로라이드 1ml중의 디이소프로필-에틸아민(0.32ml, 1.2당량)의 용액을 적가한다.
15분후에, 박층 크로마토그라피로 출발 화합물이 검출되지 않으면(온도는 15℃이다)혼합물을 에탄올을 함유하지 않은 클로로포름을 사용하는 분액 깔때기에 옮긴다. 생성된 혼합물을 얼음/물로 2회 세척하고 여과하여 과잉의 탄산 칼슘을 제거하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 100ml의 3구 플라스크에 옮긴다. 용액의 용량을 클로로포름으로 약 50ml가 되게 조정하고, 3시간에 걸쳐 클로로포름 20ml중의 트리에틸포스파이트(0.6ml, 2당량)의 용액을 가하면서 환류시킨다. 혼합물을 추가로 18시간 동안 환류시키고 증발시켜, 25%에테르헥산으로 용출시키면서 실리카겔 14g 상에서 크로마토그라피한다. 유사한 용출액을 합하여 증발시켜 알릴(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로-에톡시카보닐옥시에틸)-2-(2´-플루오로에틸티오)-2-페넴-3-카복실레이트(58% 수율)를 함유하는 잔사(420mg)를 수득한다. 에테르-헥산 혼합물로 부터 결정화시켜 정제하여 결정형태의 전술한 알릴에스테르를 330mg의 수율(이론치의 46%)로 수득한다.
B. 단계 A의 생성물을 전술한 실시예 1의 단계 F 및 다음 단계 G의 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
유사한 방법으로, 적절한 중간체를 출발물질로 하여 다음 화합물을 제조할 수 있으며, 상응하는 유리산, 및 프탈리딜 및 피바로일옥시 메틸 에스테르는 실시예 1의 마지막 부분에서 언급한 공정에 따라 수득할 수 있다 : 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(3´-플루오로프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2´-플루오로프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(1´-플루오로메틸에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(1´-플루오로메틸프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2´-플루오로메틸프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ;나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2´,2´,2´-트리플루오로에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트.
[실시예 10]
A. 알릴(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-티온페남-3-카복실레이트 및 알릴(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-티올-페넴-3-카복실레이트의 평형 혼합물 약 250mg을 테트라하이드로푸란 3ml에 용해시킨다. 2,2,2-트리플루오로에틸-트리플루오로메탄 설포네이트(CF3SO2CH2CF3) 1.5당량을 가한다. 다음에, 반응 혼합물에 분말 형태의 탄산 칼륨 1당량을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과한 다음에 메틸렌클로라이드중의 2% 인산 용액으로 세척한다. 메틸렌클로라이드 용액을 증발시켜 반결정성 잔사를 수득한다. 이 잔사를 트리클로로메탄 및 석유 에테르의 가온된 50 : 50 혼합물에 용해시키고 냉각하여 백색 결정의 첫번째 수득물을 모은다. 더 냉각시켜 백색 결정의 두번째 수득물을 모은다. 모액을 95% 메틸렌클로라이드 5% 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카겔 칼럼상에서 처리한다. 유사 분획을 모아 용매를 증발시켜 순수한 알릴(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2´,2´,2´-트리플루오로에틸티오)페넴-3-카복실레이트를 총수율 160mg으로 수득한다.
B. 단계 A에서 수득한 알릴에스테르 160mg을 메틸렌클로라이드 2ml에 용해시킨다. 생성된 용액에, 트리페닐포스파이트 약 50mg을 가한 다음에 10% 과량의 피리딘을 함유하는 1ml 피리디늄 포르메이트 4당량을 가한다. 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드중의(트리페닐)포스핀 팔라듐-(0)의 포화용액 250ml를 수회에 걸쳐 가한다. 3시간 동안 반응을 진행시켜 완결시킨다. 반응 혼합물을 2% 인산 수용액으로 세척한다.
인산 용액(pH 1)을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고 증발시켜(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2´,2´,2´-트리플루오로에틸티오)페넴-3-카복실산 59mg을 수득한다.
C. 유리산을 테트라하이드로푸란 및 물의 50 : 50 혼합물 5ml에 용해시키고 또한 테트라하이드로푸란 및 물의 50 : 50 혼합물중의 중탄산나트륨 1당량을 가하고 동결 건조시켜(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2´,2´,2´-트리플루오로에틸티오)페넴-3-카복실레이트를 수득한다.
유사한 방법으로, 적절한 중간체를 출발 물질로 하여 다음 화합물 이외에도 상응하는 유리산 및 프탈리딜 및 피바로일옥시 메틸 에스테르를 제조할 수 있다 : 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(3´-플루오로프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ; 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2´-플루오로프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ;나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(1´-플루오로메틸에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ;나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(1´-플루오로메틸프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ;나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2´-플루오로메틸프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 ;나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-2-(2´-플루오로에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트.
pH 7에서 뮐러-힌톤 한천상에서의 화합물 1에 대한 항균성 시험으로, 표1에 주어진 세균의 성장을 억제하는데 필요한 최소억제 농도(4g/ml)를 측정하였으며 결과는 표1과 같다.
[표 1]
Claims (12)
- 제1항에 있어서, 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2´-플루오로에틸티오)페넴-3-카복실레이트인 화합물.
- 제1항에 있어서, 나트륨 또는 칼륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(3´-플루오로프로필티오)페넴-3-카복실레이트인 화합물.
- 제1항에 있어서, 프탈리딜 또는 피발로일옥시메틸(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2´-플로오로에틸티오)페넴-3-카복실레이트인 화합물.
- 제1항에 있어서, 프탈리딜 또는 피발로일옥시메틸(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸-2-(3´-플루오로프로필티오)페넴-3-카복실레이트인 화합물.
- 제1항에 있어서, (5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2´-플루오로에틸티오)페넴-3-카복실산인 화합물.
- 제1항에 있어서, (5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(3´-플루오로프로필티오)페넴-3-카복실산인 화합물.
- 제 1항 내지 7항중의 어느 하나에 따르는 일반식(Ⅰ)화합물 항균적 유효량과 약제학적으로 허용되는 비독성 담체로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 항균적 유효량의 제 1항 내지 7항중의 어느 하나에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 이루어짐을 특징으로 하는 경구투여 제형.
- 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 불소화 시킴을 특징으로 하여, 입체화학 5R,6S,8R 또는 5R,6R,8S를 갖는 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, A는 1개 이상의 탄소원자에 의해 2위치의 황원자로 부터 분리된 동일한 탄소원자상에 불소원자를 갖는, 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 모노플루오로알킬 그룹을 나타내며, R은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 대사 가능한 에스테르그룹이고, Z는 반응조건하에 불소에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 그룹 Lg[여기에서, 원자 또는 그룹 Lg는 적어도 2개의 탄소원자에 의해 2위치의 황원자로부터 분리된다]에 의해 치환된 C2-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이며, X는 카복시 보호그룹이고, 페넴의 6-하이드록시에틸의 하이드록시그룹은 임의로 보호되며, 일반식(Ⅱ)에서 입체화학은 5R,6S,8R 또는 5R,6R,8S이다.
- 다음 일반식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물을 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물로 알킬화시킴을 특징으로 하여, 입체화학 5R,6S,8R 또는 5R,6R,8S를 갖는 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, A는 1개 이상의 탄소원자에 의해 2위치의 황원자로부터 분리된 동일한 탄소원자상에 불소원자 1개 내지 3개를 갖는, 탄소수 2내지 4의 직쇄 또는 측쇄 플루오로알킬 그룹을 나타내며, R은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 대사가능한 에스테르그룹이고, X는 카복시 보호그룹이며, 페넴의 6-하이드록시에틸의 하이드록시그룹은 임의로 보호되고, G는 적어도 1개의 탄소원자에 의해 원자 또는 그룹 Y로부터 분리된 동일한 탄소원자상에서 1내지 3개의 불소원자에 의해 치환된 C2-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이며, Y는 반응 조건하에 이탈되는 원자 또는 그룹이고, 일반식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)에서 입체화학은 5R,6S,8R 또는 5R,6R,8S이다.
- 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 3가 유기인 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 입체화학 5R,6S,8R 또는 5R,6R,8S를 갖는 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, A는 1개 이상의 탄소원자에 의해 2위치의 황원자로부터 분리된 동일한 탄소원자상에 불소원자 1개 내지 3개를 갖는, 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 플루오로알킬 그룹을 나타내며, R은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 대사가능한 에스테르그룹이고, X는 카복시 보호그룹이며, A´는 1개 이상의 탄소원자에 의해 인접한 황원자로부터 분리된 동일한 탄소원자상에 불소원자 1 내지 3개를 갖는, 직쇄 또는 측쇄 플루오로알킬그룹이고, 5-위치에 있는 하이드록시그룹은 임의로 보호되며, 일반식(Ⅴ)에서 입체화학은 3S,4R,5R 또는 3R,4R,5S이다.
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