JPS6222786A - 複素環メチレンペネム化合物、その製造法および抗菌組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、β−ラクタム化合物に関し、特に６−アル
キリデンペネム化合物に属し、β−ラクタマーゼ阻害性
と抗菌性とを有する化合物類に関する。それ故、これら
の化合物は、単独もしくは他の抗生物質との組合せで、
ヒトもしくは動物の細菌感染症の治療に有用である。

（ロ）従来の技術 ヨーロッパ特許公告箱Ｅ　Ｐ　Ｏ０４１，７６ｇＡ号（
ご−チャム社；　１９８１年１２月１６日公告；米国特
許第４．４８５，１１０号に対応）には、式（Ａ）：（
以下余白次頁に続く） Ｙ。

（式中、Ｒ′Ｌ　　とＲ′　はおのおの、水素原子また
は任意に置換された炭化水素基もしくは複素Ｉｖｊ４基
；およびＲ′　は水素原子または有機基）で表される６
−アルキリデン−２−ペネム化合物が開示されている。

これらの化合物は、抗菌活性を有し、β−ラクタマーゼ
類を阻害し、また他のβ−ラクタム抗生物質と組合せる
と相乗効果を有する。

ヨーロッパ特許公告箱ＥＰＯ１２０，６１３Ａ号（ビー
チャム社：　１９８４年１０月３日公告）には、前記式
（Ａ＞に含まれる小グループの化合物であって式＜Ａ）
の他の化合物よりも良好な活性を有するものが開示され
ている。この小グループは下記式（Ｂ）の化合物で構成
されている。

式（Ｂ）： 一７′− ｄ （式中、Ｒは水素原子もしくは有機基；ＲとＲｅ　　と
のうちの一つは水素原子、および他方のＲ′とＲは式（
Ｃ）： （式中、Ｒ′は置換基；Ｘは酸素原子、硫黄原子または
基’；ｘＲ’＜式中Ｒは水素原子、炭化水素基または窒
素保護基〉およびｎは０，１．２または３である）〕 で表される化合物。

（ハ）発明の構成 この発明は、式■： （式中、Ｒ１とＲ２のうちの一つが水素原子、他方のＲ
’とＲ２はその一つの炭素原子によって結合する置換も
しくは非置換の非芳香族の複素環基；Ｒ３は水素原子も
しくは有機基） で表される化合物またはその医薬として受容な塩もしく
は生体内で加水分解しうるエステルを提供するものであ
る。

Ｒ１もしくはＲ２によって示される非芳香族の複素環基
は、少なくとも三つの環原子を有し、塙切なものとして
３〜７の環原子を有していてもよく、有利なものとして
３〜６の環原子を有していてもよい。

環原子は、そのなかの、少なくとも一つ、適切なのは一
つないし四つ、有利なのは一つないし三つ、好ましくは
一つもしくは二つが、窒素原子、酸素原子および硫黄原
子から選ばれた異原子であり、残りの環原子は炭素原子
である。環原子は、そのなかの、少なくとも一つ、有利
なのは少なくとも二つが炭素原子である。この環構造、
その不飽和体が芳香族性を示さないならば、飽和もしく
は不飽和のいずれであってもよい。この複素環基は、そ
のリングの一つの炭素原子によって、分子のそれ以外の
部分に結合している。

予想される、飽和度もしくは不飽和度のみならず、予想
される、各種異原子の最大数や２以上の界なる異原子の
各種組合わせは、非芳香族性の要件や環構造によって規
定されるが、このことは化学技術者にとって明らかなこ
とであろう。

一般に複素環基は、パーオキシド構造の二つの隣接酸素
原子を有しない方が有利である。

リングが不飽和部を有する場合、その不飽和部は一般に
、Ｃ−Ｃ二重結合、Ｃ−Ｎ二重結合またはＮ＝Ｎ二重結
合として存在する。

リングが環異原子として硫黄原子を有する場合、その硫
黄原子は充分１７元された形態でもよく、またはリング
が一つまたは二つの酸素原子を有しスルフオキシドまた
はスルフォンの形態であってもよい。

窒素原子を有するリングの場合、その窒素原子は、置換
されずにリングの二重結合に結合していてもよい１ノ、
水素原子もしくは有機基で置換されていてもよく、また
は酸素原子で置換されてＮ−オキシドの形態であっても
よい。置換された窒素原子は、例えば−Ｎ−（Ｒ，”’
）−で示され、式中のＲ”は、水素原子、酸素原子もし
くは有機基を示し、この有機基には、例えば、置換もし
くは非置換の炭化水素基（例えばアルキル基もしくはア
リール基）、アシル基、置換ヒドロキシ基（アシルオキ
シもしくはアルコキシ券）、置換アミノ基（例えば、ア
シルアミノ基）または窒素保護基（好都合な段階で任意
に除去できる）が含まれる。

非芳香族性複素環基のＲ１もしくはＲ２は置換されてい
なくてもよく、またはそのリングの炭素原子に結合、す
る１以上の置換基で置換されていてもよい。

この複素環基としては、置換されていないかまたは一つ
もしくは二つの置換基を有するものが適切であろう。

前記複素環基Ｒ１もしくはＲ２の炭素原子に存在してい
てもよい適切な置換基の例としては、（Ｃ１−６）アル
カノイル ルオキシ、複素環基、アミン、（Ｃ，−ｓ）アルカノイ
ルアミノ、（モノもしくはジ）　　　（Ｃ１−ｓ）アル
キルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ，−。）アルコキシ、ス
ルフオ、メルカプト、（Ｃｔ−ｓ）アルキルチオ、（Ｃ
□−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキル
−スルフォニル、ヘテロシクリルチオ、アリールチオ、
スルフ１モイル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ
、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、カルボ
キシ、カルボキシ塩の基、カルボキシエステル ルボニル さらに置換もしくは非置換の、（Ｃｔ−ｓ）アルキル、
（Ｃ２−６＞フルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、ア
リールおよび（Ｃｔ−ｓ）アルキル基が挙げられる。

前記の（ＣＩ−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル
、（Ｃ２，−６）アルキニル、アリールおよびアリール
（Ｃｘ−ｓ）アルキル置ＩＩＡＭの適切な任意装置１！
ｉｌ！基には、（Ｃｔ−６）アルカノイルアルカノイル
オキシ、ヘテロシクリル、アミノ、（ＣＩ−６）アルカ
ノイルアミノ、（モノもｌ）くはジ）　　　（Ｃ１−６
）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（ＣＩ−６）アルキル
スルフィニル、（Ｃｔ−ｅ）アルキルスルフォニル、ヘ
テロシクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル ジノ、グアジノ、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシ、
カルボキシ塩の基、カルボキシエステル棋、アリールカ
ルボニル ルボニル基が挙げられる。

複素環基Ｒ１もしくは，Ｒ２の、前記の一価の置換基の
代りにｂ＋，＜はこれらの置換基に加えて、複素環基Ｒ
１もしくはＲ２は、式、−〇、−Ｓ。

＝Ｎ＜Ｒ？Ｌ）およびーＣＲ”　Ｒ０２（式中Ｒ４　は
上記定義のとおり，Ｒ　とＲ　は、同一もしくは異なり
、水素原子、置換もしくは非置換の炭化水素基または置
換もしくは非置換のへテロシクリル基）で表される基の
ごとき二価の置換基の一つ以上を、任意に有していても
よい。かような二面の置換基は勿論、そのリングに芳香
族性を付与してはならない。

複素環基Ｒ１もしくはＲ２は、同一もしくは異なっても
よく、二．つの前記−画の置換基で、リングの一つの炭
素原子がジ置換されてもよい。代りにリングの一つの炭
素原子が、リングでジ置換されてスピロリング構造を形
成してもよい。

複素環基Ｒ１もしくはＲ２は、この基がそれによって分
子の他の部分に結合する炭素原子に、例えば前記の基の
ような一価の置換基を有していてもよい。かような置換
基としては、例えばメチル基のような小さな置換基が有
利である。

複素環基Ｒ１もしくはＲ２がカルボキシ塩もしくはカル
ボキシエステルの置換基を有する場合、その置換基とし
ては、医薬的に受容な塩もしくはエステルの基が適切で
ある。

また複素環１　Ｒ　ｔもしくはＲ２が塩ｔｔ性基である
かもしくは塩基性基を有する場合の、この発明の化合物
は双生イオンの形態であってもよい。

この明ｌＩｌａで用いられる用語゛複素環（ヘテロシク
リル）’　＜ＭＲ”もしくはＲ２の定義の場合を除く）
には、酸素、窒素も１ノくは硫黄原子から選択される異
原子を四つまで各リングに有する、芳香族と非芳香族の
単独リングおよび縮合リングが含まれ、これらのリング
は、非置換であってもよく、またはハロゲン原子、（Ｃ
１−６＞アルキル、（Ｃｔ−ｓ）アルコキシ、八〇（Ｃ
ｔ＝ｓ）アルキル、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、
（Ｃｌ−６．）アルコキシカルボニル ニル アルキルチオ オキソ基から選択される基の三つまでで置換されていて
もよい。

この明ｌｉｔａｉで用いられる用語゛アリール″には、
フェニルおよびナフチル基が含まれ、これらの基は非置
換でもよく、またはハロゲン原子、（Ｃ１−６＞アルキ
ル、フェニル、（Ｃｔ−ｓ）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−
ｓ）アルキル、ヒドロキシ、アミン、ニトロ、カルボキ
シ、（Ｃｔ−６＞アルコキシカルボニル ル＜０１−ｓ）アルキル、（Ｃｓ−６）アルキルカルボ
ニルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１
ｓ　）アルキルチオ、アリールチオおよびメルカプト基
から選択される基の五つまで好ましくは三つまでで置換
されていてもよい。

この明細書で用いられる用語゛炭化水素″には、１８個
までの炭素原子、適切には１０個までの炭素原子、好都
合には６個までの炭素原子を有する基が含まれる。適切
な炭化水素基には、（Ｃ□−６）アルキル、（Ｃ２＝ｅ
）アルケニル、（Ｃ２−ｓｉアルキニル、（ＣＢ−７）
シクロアルキル、（Ｃ３＝７）シクロアルキル（Ｃｉ−
６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ□−６）ア
ルキル基である。

前記炭化水素基の適切な任意の置換基の例としては、（
Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２
−６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−６）ア
ルキル （Ｃｚ−６）アルカノイルオキシ アミノ、（Ｃｌ−６）アルカノイルアミノ、（モノもし
くはジ）　　　（Ｃｔ−ｓ）アルキルアミノ、ヒドロキ
シ、（Ｃ１−６＞アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）
アルキルスルフォニル、ヘテロシクリルチオ、アリール
チオ、スルフィニル、カルバモイル、アミジノ、グアニ
ジノ、シアン、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシ、カ
ルボキシ塩の基、カルボキシエステルの基、アリールカ
ルボニルおよびヘテロシクリルカルボニル この明細書で用いられる用語“アシル″は、゛°カルボ
ン酸アシル″、例えば置換もしくは非置換の炭化水素−
カルボニル基、例えばアルカノイルもしくはアリールカ
ルボニル基を意味する。

Ｒ１もしくはＲ２で示される非芳香族の複数環基は、適
切なものとして三〇環であってもよく、リング中異原子
を１つだけ有するものが有利であり、また飽和されてい
るものが有利である。そのリングは三つまでの一価置換
基を有するものが適切であり、これら置換基としては、
置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アシルおよ
び複素環基から選択するのが適切である。かわりに、そ
のリングは一つの置換基を有１ノでいてもよくまたは単
一の炭素原子上で一つのリングによってジ置換されてス
ビロシクリックリング構造を形成してもよい。

適切な複基膿基の例には、下記式（予想される置換基は
除いである） （式中ｌは炭素原子、硫黄原子まはたはＮ（Ｒ）（Ｒ″
は上記定義のとおり） で表される基が含まれる。

三員非芳香族複素環基Ｒ１もしくはＲ２の具体例には、
オキシラニル基類が含まれる。これらの基は、複素環基
Ｒ１もしくはＲ２の前記の一価置換基の一つによって、
３位が任意に置換されている。これら置換基として適切
なのは、例えば（Ｃ１−６）アルキル基、例えばメチル
基である。かような複素環基は下記式： ％式％） Ｒ１もしくはＲ２によって示される、非芳香族複素環基
は、適切なものとして西門環であってもよく、これはリ
ングに一つもしくは二つの異原子を有するものが有利で
あり（但しリングは隣接する二つの酸素原子を有しない
）、また飽和されるかまたは一つの二重結合を有するの
が有利である。

リングは五つまでの一ＩｉＩＩｉ置換基を有するのが適
切であり、この置環基は、非芳香族複素環基Ｒ１もしく
はＲ２の適切な置換基として前記したものから有利に選
択することができる。かわりにそのリングは一つもしく
は二つの二価置換基を有していてもよく、または一つの
炭素原子上で一つのリングによってジ置換されてスピロ
環構造を形成してもよい。リングにおけるいずれの不飽
和もしくは第二の異原子によって勿論、予想される置換
基の数が減少する。適切な複素環基には下記式のものが
含まれる（但し、予想される置換基は省略しである。） （式中、リング中央に示す結合手はリングのいずれの炭
素原子と結合してもよい；×１と×２はおのおの、同一
もしくは異なってもよく、酸素原子、硫黄原子、Ｓｏ，
ＳＯ２　、ＮｏまたはＮ（Ｒ″′）を示す：Ｙ１は硫黄
原子、Ｓｏ，ＳＯ２　、ＮＯまたはＮＣＲ”）を示す；
およびＲ　は前記定義のとおり） で表される基。

西門非芳香族複素環基Ｒ１もしくはＲ２の具体例として
は、アゼチジニル基類、特にアゼチジン−２−イル基類
があり、これらの基は、複素環基Ｒ１もしくはＲ２の前
記の一価置換基〔例えば、（Ｃ１−６）アルキル基類、
例えばメチル基）の一つもしくは二つ、または複素環基
Ｒ１もしくはＲ２の前記の二価置換基（例えばオキソ基
類）によって任意に置換されている。かような複素環基
は、下記式： （式中、Ｒ″Ｌは前記定義と同一；およびＲ５１とＲ”
２　↓まおのおの、水素原子もしくは前記の一価置換基
類の一つを示し、またはＲＳｌ　　とＲＳ２　　はとも
に前記の二価置換基類の一つを示す）で表されるもので
あってもよい。

Ｒ１もしくはＲ２によって示される非芳香族複素環基は
適切なものとして五員環であってもよく、そのリング一
つ、二つまたは三つの異原子を有するものが有利であり
（但しそのリングは隣接する二つの酸素原子を有しない
）、そして飽和されているかもしくは一つの二重結合を
有するのが有利である。そのリングは、七つまでの一価
置換基を有するものが適切であり、またこれら置換基は
非芳香族複素環基Ｒ１もしくはＲ２の適切な置換基とし
て前記したものから有利に選択できる。かわりにそのリ
ングは三つまでの二価＠換基を有していてもよいがその
二価置換基はリングに芳香族性を付与してはいけない。

さらにそのリングは単一の炭素原子上一つのリングによ
ってジ置換されスピロ環構造を形成してもよい。リング
中の不飽和または第二もしくは第三の異原子によって当
然に予想される置換基の数が減少する。適切な複素環基
の例としては、下記式（予想される置換基は省略しであ
る）： （式中、リング中央に示す結合手は、リングのいずれの
炭素原子に結合してもよい；Ｘｌ、×２、×４、×５お
よび×６はおのおの、同一もしくは異なっていてもよく
、酸素原子、硫黄原子、５０１Ｓ０２、ＮＯ、モジくハ
Ｎ（Ｒｆ″）ヲ示ス（但シ×４とＸｓ、またはＸＩｉと
ｘ６は、両者が同時に酸素原子ではない）：およびＲ″
Ｌは前記定義と同一） で表される基、ならびに リング中に、Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝ＮもしくはＮ＝Ｎ結合であっ
てもよい一つの二重結合を有する、対応する不飽和の基
が含まれる。

五目の非芳香族複素環基Ｒ１もしくはＲ２の具体例とし
ては、ピロリジニル、（ジもしくはテトラ）ヒドローオ
キナゾリルもしくは−イソキサゾリルおよびジオキソラ
ニル基があり、これらの基はおのおの、複素環基Ｒ１も
しくはＲ２の前記の一価置換基（例えば（Ｃ１−ｓ）ア
ルキル基、例えばメチル基）の一つもしくは二つ、また
は複素環基Ｒ１もしくはＲ２の前記の二価置換基（例え
ばオキソ基類）の一つによって任意に置換されてい一２
３＝ でもよい。

Ｒ１もしくはＲ２によって示される、非芳香族複素環基
は適切なものとして六員環であってもよく、これはその
リングに一つないし四つの異原子を有するものが有利で
あり（但しそのリングは隣接する二つの酸素原子を有し
ない）、飽和されているかもしくは一つもしくは二つの
二重結合を有するものが有利である。そのリングは九つ
までの一価置換基を有するものが適切であり、これらの
置換基は非芳香族複素環基Ｒ１もしくはＲ２の適切な置
換基として前記したものから有利に選択できる。かわり
にそのリングは三つまでの二価置換基を有していてもよ
い（＠シこの基はそのリングに芳香族性を付与してはな
らない）。さらにそのリングは、甲−の炭素原子上一つ
のリングによってジ置換されスピロ環構造を形成しても
よい。リングのいずれの不飽和もしくは追加の異原子に
よって、当然に、予想される置換基の数が減少する。

適切な複素環基の例として下記式のものがある。

（予想される置換基は省略しである）。

〔式中、リング中央に示す結合手はいずれの環炭素原子
と結合してもよい；Ｘ１×２、×３、×４、×６および
×６はおのおの、同一もしくは異なっていてもよく、酸
素原子、硫黄原子、５Ｏ１ＳＯ２、ＮＯ，もしくはＮ（
Ｒ″′）を示す（但し×４と×５、または×５と×６は
両者が同時に酸素原子ではない）；ＹｌとＲへは前記定
義と同一〕で表される基、ならびに リング中に、Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝ＮもしくはＮ＝Ｎ結合であっ
てもよい一つもしくは二つの二重結合を有する、対応す
る不飽和の基が含まれる。

六員の非芳香族複素環基の具体例には、（ジもしくはテ
トラ）ヒドロピラニル基類、特に−ピラン−２−イル基
類およびジヒドロピラニル基類が含まれ、これらの基は
、複素環基Ｒ１もしくはＲ２の前記の一百置換基（例え
ば（Ｃ１−６）アルキル基類例えばロチル基類）の一つ
もしくは二つ、および／または複素環基Ｒ１もしくはＲ
２の前記の二価置換基（例えばオキソ基類）の一つによ
って任意に置換されていてもよい。

式■において、Ｒ３は水素原子もしくは有機基を示し、
この有機基は硫黄原子もしくは炭素原子によって適切に
結合されている。例えばＲ３は水素原子もしくは式−Ｒ
４もしくは一８Ｒ’の基（Ｒ’は置換もしくは非置換の
（Ｃ，−９）炭化水素基もしくは複素環基を示す）であ
ってもよい。

Ｒ３として好ましいのは、水素原子（Ｃ１−ｏ）アルキ
ルもしくは（Ｃ１−ｎ）アルキルチオ、または置換（Ｃ
１−幻）アルキルもしくは置換（Ｃ１−ａ’）−アルキ
ルチオ基であり、その置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１’
−ｓ）アルコキシ、（Ｃｔｆ６）アルカノイルオキシ、
ハロゲン原子、メルカプト、（Ｃｚ−ｉ、）アルキルチ
オ、ヘテロシクリルチオ、アミン、（モノもしくはジ）
　−（Ｃ１−ｓ　）アルキルアミノ、（Ｃｚ−６）アル
カノイルアミノ、カルボキシまたは（ＣＩ−６）アルコ
キシキシカルボニル基であってもよい。

適切な有機基Ｒ３の例は、メチル、エチル、プロピル、
メチルチオ、■チルチオ、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エ
トキシメチル、アセトキシメチル、（１もしくは２）ア
セトキシエチル、アミノメチル、′２−アミンエチル、
アセタミドメチル、２−アセタミドエチル、カルボキシ
メチルヒドロキシエチルチオ、メトキシメチルチオ、２
−メトキシエチルチオ、アセトキシメチルチオ、２−ア
ミノエチルチオ、アセタミドメチルチオ、２−アセタミ
ドエチルチオ、カルボキシエチルチ牙、２−カルボキシ
エチルチオ フェニル）、アリールチオ（特にフェニルチオ）、ピリ
ジル、ピリミジル、イソキサゾリル、ピリミジルチオ、
テトラゾリル′チオおよびピリジルチオ基である。特に
Ｒ３は水素原子原子であってもよい。

かわりにＲ９は、式−ＯＲ’もしくはーＲ８の基（式中
Ｒ７は置換もしくは非置換のフェニル、ナフチル、チェ
ニル、ピリジル、キノリルもしくはイソキノリル基：Ｒ
８はリングの窒素原子によって結合する窒素含有複素環
基を示す）であってもよい。Ｒ７とＲＢで示される基の
例およびＲ７で示されるアリール環もしくは複素環基の
適切な置換基の例は、英国特許第２１０２７９８Ａ号（
ヘキスト社）、欧州特許第００９９０５９Ａ号（ヘキス
ト社）′、ヨーロッパ特許第０１４８１２８Ａ号（チバ
ーガイギイ社、オーストラリア特許願第３７２３６号，
　１９ｇ’４年）に示されている。

式■の化合物の医薬的に受容で生体内で加水分解しうる
エステル類（゛代謝しうるエステル類パとも呼称される
）は、人体内で加水分解し、親の酸もしくはその塩を生
成するエステル類である。

かようなエステル類は、試験動物に経口投与もしくは静
脈段□与し、次いで試験動物の体液についてバエの化合
物もしくはその塩を試験することによって測定すること
ができる。

ある場合、生体内で加水分解しうるエステルの部分（モ
イエテイ）によって、二つの異なる活性成分間に、すな
わちこの発明の化合物の一つともう一つの治療的に活性
の化合物でもよい他の化合物の間にリンクを形成させる
ことができ、そのニステルモイエティが生体内で加水分
解してそのエステルリンクが切断され二つの別個の活性
成分を生成することができる。このリンクされた物質は
、共同前駆体（ｍｕｔｕａｌ　　ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）と
呼称される。

生体内で加水分解しうるエステル基として適切なものに
は、下記部分式（ａｌ、（ｂ〉および（Ｃ１の基が含ま
れる。　　Ａ１ Ａ） −ＣＯ２ＣＨ２−ＯＡ６　　　　　　　　　　　（ｃ）
（式中、Ａ１は水素原子メチルもしくはフェニル：Ａ２
は（Ｃｚ−ｓ）アルキル、（Ｃｔ−ｓ）アルコキシもし
くはフェニル：またはＡ１とＡ２とで１，２−フェニレ
ンを形成し、これは非置換であってもよく、または一つ
もしくは二つのメトキシ基で置換されていてもよい：△
３は（Ｃ１−６）アルキレンであり、非置換であっても
よく、またはメチルもしくはエチル基で置換されていて
もよい：Ａ４とＡ５とはおのおの同一もしくは異なって
もよく、（Ｃ１−ｓ）アルキルであってもよい：および
Ａ６は（Ｃ１−６）アルキル基である） で表される基。

生体内で加水分解しうるエステル基として適切なものの
例は、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α
−アセトキシエチル、α−アセトキシベンジル、α−ピ
バロイルオキシエチル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル ルポニルオキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチ
ルアミノメチル、フタリジルおよびジメトキシフタジル
基である。

式Ｔの化合物の３−カルボン酸の基の医薬的に受容な塩
として適切なものは、アルミニウム塩、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩）およびアル
カリ土類金属塩（例えばカルシウムもしくはマグネシウ
ム塩）のような金属塩；アンモニウム塩および置換アン
モニウム塩、例えば、低級アルキルアミン類（例えばト
リエチルアミン）の塩、ヒドロキシ−低級アルキルアミ
ン類〔例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ジ（２−ヒ
ドロキシエチル）アミンもしくはトリ（　２−ヒドロキ
シエチル）アミン〕の塩、シクロアルキルアミン類（例
えばジシクロヘキシルアミン）の塩、またはプロ力イン
、ジベンジルアミン、Ｎ．Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミン、１−エフエナミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−
ベンジル−βーフ■ネシルアミン、ジヒドロアごエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−−ビスヒドロアビエチレン−ジアミン
、ピリジン型の塩基類（例えば、ピリジン、コリジンお
よびキノリン）、およびペニシリン類と塩を形成するた
めに用いられてきたがまたは用いることのできる他のア
ミン類の塩がある。

バエの化合物とその塩は水和型もしくは非水和型で存在
してもよい。

式１の化合物、その塩とエステルは、ペネムリング構造
の第５位について、二つの光学的に活性な形態のものが
あるが、これらの二つの形態とそのラセミ混合物はこの
発明に包含されるということは理解されるべきである。

活性の強い方は、下記構造Ｉ　Ａのものであると信じる
。

式ＴＡ； （式中、Ｒ’　、Ｒ’とＲ３は前記定義と同一）の化合
物。

また式■の化合物、その塩およびエステルは、複素環リ
ングが分子の残りの部分に結合しているその環炭素原子
にメチル中心（不斉中心）を有しでいてもよい。ある場
合には、この発明の化合物は、その複素環リング内の伯
の部位にキラル中心（不斉中心）を有しているであろう
。すべてのかようなジアステレオマー形態のもの、光学
的異性体もしくは幾何異性体のいずれであろうともすへ
ての他の異性体形態のものやかような異性体のいずれか
もしくはすべてのものの混合物は、この発明に含まれる
ことは理解されるべきである。

式■およびＩＡにおいて、Ｒ１が複素環基でＲ２が水素
原子であるものが有利であると考えられる。この発明の
個々の化合物の例は次のとおりである。

（５Ｒ）　　（Ｚ）　−６−〔（１，３−ジオキソラン
−４−イル）メチレン）ペネム−３−カルボン酸；（５
ＲＳ）（Ｚ）　　（Ｚ）　−６−（２，３−エポキシブ
チリデン）ペネム−３−カルボ ン酸：（５Ｒ）　　（Ｚ）　−６−（２，３−エポキシ
ブチリデン）ペネム−３−カルボン酸； （５Ｒ５）（Ｚ）−６−〔（Ｎ−ペンジルオキシカルボ
ニル−ビロリジン−２−イル）メチレン）ペネム−３−
カルボン酸； （５Ｒ）（Ｚｌ−６−〔（（２Ｓ）−アゼチジン−２−
イル〕メチレン〕ペネム−３−カルボン酸；（５ＲＳ）
（Ｚ）（Ｚ）−６−〔（３，４−ジヒドロ〜　２Ｈ−ビ
ラン−２−イル）メチレン）−ペネム−３−カルボン酸
； （５Ｒ）（Ｆ）−６−（〔（４Ｒ）−１−メチルオキシ
−２−オキソアゼチジン−４−イル）メチレン〕−ペネ
ム−３−カルボン酸； （５Ｒ）　　（Ｚ）−６−〔（３−メチル−２−イソキ
サゾリン−５−イル）メチレン〕−ペネム−３−カルボ
ン酸； （５ＲＳ）　　（Ｚ）　−６−〔（’１−メチルー　２
−オキソ−ピロリジン−５−イル）メチレン〕−ペネム
−３−カルボン酸； ならびにその医薬として需要な塩および生体内で加水分
解しうるエステル。

弐Ｔの化合物、その塩もしくはエステルは、部分式ｘｒ
ｖ：： （式中、Ｒ１とＲ２は前記弐工における定義と同一；Ｘ
ｏ　　はヒドロキシ基または脱離基）で表されるペネム
もしくはペネム中間体がら、式ＸＩ［Ｉ：：Ｈ−ＸＤ　
Ｘｌｆｆの化合物の要素を除去して、 部分式Ｘｖ： （式中Ｒ１とＲ２は前記式■に゛おける定義と同一）で
表される化合物を得、得られた式ＸＶの化合物がペネム
中間体の際は、これを式■のペネムまたはその塩もしく
はエステルに変換することによって製造することができ
る。

部分式Ｘ　ＩＶの化合物の適切なものとしては部分（式
中、Ｒ１、Ｒ２およびＸｏは前記定義と同一）で表され
る化合物であってもよく、特に部分式Ｘ■Ｂ： （式中、Ｒ”　、Ｒ２およびＸｏは前記定義と同一）で
表される化合物であってもよい。

Ｒｔｌは、（Ｃ１−６”）アルキル、アリール、アリー
ル（Ｃ０−６＞アルキル、（ｃｔ＝＞アルキルチオ、ア
リールチオ、ヘテロ−アロマチック−チオ、アシル［例
えば、（Ｃ１−ｓ）アルキルカルボニル、特にアセチル
基１、（Ｃ２−６）アルケニル（特にビニル）、または
アリール（Ｃ２−６）アルケニルを示し、これらはすべ
て任意に２換されていてもよい。

Ｒ″　は、水素原子もしくは窒素保護基を示し、または
Ｒ１とＲＨはペネム核の残りの部分を示し、これらは置
換されていてもよくおよび／または任意に保護基を有し
ていてもよい。

式ＸＩＶＢのＲＩｌｌとＲＪＩとでペネム核の残りの部
分を示す場合、これらの基によって適切なものとして、
副式ＸＶＩ： （式中Ｒ７）は水素原子もしくは有１ｆｉｌＲ３；また
は弐Ｔのペネム化合物、その塩もしくはエステルの製造
工程中でＲ３に変換しうる阜；Ｒｏ　　は水素原子もし
くはカルボキシルーブロッキッンググループ）で表され
る基を示す。

この場合、部分式Ｘ　ＩＶのペネムもしくはペネム中間
体は下記式ＸｒＶＤで示される。

カルボキシ−ブロッキンググループＲＸ　（カルボキシ
−保護基とも呼称される）は、ペネム製造工程の後の方
の段階で容易に除去しうる基が適切である。

基−ＣＯ２Ｒを形成できる適切なカルボキシ−ブロッキ
ング誘導体の例には、カルボン酸の塩、エステルおよび
無水物誘導体が含まれる。

その塩は有機塩もしくは無機塩であってもよく医薬的に
受容である必要はない。適切な塩形成基ＲＸ　の例とし
ては、無機塩、例えばアルカリ金属原子（例えばリチウ
ムおよびナトリウム）、伯の金属原子、または第三アミ
ノ基（例えばトリー低級−アルキルアミノ、Ｎ−エチル
ピペリジノおよびジメチルピペラジノ基）が含まれる。

好ましい塩形成基Ｒゞはトリエチルアミノ基である。

エステル形成基Ｒゝとしては、通常の条件下で除去しう
るちのが有利である。適切なエステル形成基Ｒの例には
、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４．６−ドリ
メチルベンジル、３，５−ジー［−ブチル−４−ヒドロ
キシ−ベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、４−ピリジルメチル、２，２．２−　ｔ−リクロロ
エチル、２，２．２−トリブロモエチル、アリル、アセ
トニル、［−ブチル、■−アミル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ペンジルオキ
シフ工二ル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフ
ルー２−イル、テ１へラヒドロビランー２−イル、ペン
タクロロフェニル、ｐ−トルエン−スルフォニルエチル
およびメトキシメチル基が含まれ、シリル、スタンニル
およびリン含有基、ならびに式−Ｎ＝ＣＨＲ’　　（Ｒ
ｏはアリールまたは複素環基を示す）のオキシムラジカ
ルも含まれる。さらにエステル形成基ＲＸ　　は、特に
、前記の生体内で加水分解しうるエステル基であっても
よい。

遊離のカルボキシ基は、特定のＲ基に適切な通常の方法
、例えば酸触媒、塩基触媒もしくは酵素触媒による加水
分解法または水素添加分解法によって、・いずれの前記
エステルからでも再生成させることができる。この加水
分解法は勿論、分子の他の基が安定である条件下で行わ
ねばならない。

遊離酸もしくは塩の形態の式１の化合物を、この発明の
方法によって製造したい場合は、ＲＸ　がカルボキシ−
ブロッキンググループを示す化合物を用いるのが一般に
有利である。医薬的に受容なエステルの形態の式■の化
合物を製造したい場合は、Ｒゞ　が所望のエステル基を
示す化合物を使用するのが一般に便利である。

この発明の方法には、部分式ＸｒＶのペネムもしくはペ
ネム中間体（式中ｘ０　はヒドロキシ基または脱離基）
から、化合物Ｈ−Ｘ’　の要素を除去する工程が含まれ
ている。

Ｘ′　がヒドロキシ基の場合、除去される式Ｈ−Ｘ　の
化合物は水であり、この除去反応は脱水反応であり、こ
の反応は、弐Ｘ　ＩＶの化合物を、式Ｘｖ■： Ｒ”　０２　Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ２Ｒ”　　　　ＸＶＴ〔
式中、ＲとＲのおのおのは、同一もしくは異なってもよ
く、アリール、（Ｃ□−６）アルキルもしくはアリール
（Ｃ１−６）アルキルであってもよい）で表される化合
物と、 式ｘｖｎｒ　： （ａ　、　ｂおよびＣは、同一もしくは異なってもよく
、０もしくは１を示し、Ｒ＋’；、Ｒ１４およびＲＩ７
は、同一もしくは異なってもよく、アリール。

（Ｃ１−６）アルキルもしくはアリール（Ｃｔ−６）ア
ルキルであってもよい） で表される化合物とで処理することによって適切に行う
ことができる。

式Ｘ■の化合物において、ＲとＲとしては、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、フェニルおよびベンジルから
選択したものが好ましく、エチルおよびイソプロピル基
が好ましい。ＲとＲ１’）が同一の場合が有利である。

式Ｘ■の好ましい化合物はジエチルアゾジカルボキシレ
ートである。

式Ｘ■の好ましい化合物には、トリアリールフォスフイ
ン類およびトリアルキルフォスファイト類が含まれる。

好ましい基Ｒ１５、Ｒｌ“およびＲＩ７には、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、Ｎ−ブチル、ベンジル、フェニ
ルおよびメトキシフェニルが含まれる。Ｒ”　、Ｒ”と
Ｒ１７はすべて同一であるものが有利である。弐Ｘ１ｌ
ｌの好ましい化合物はトリフェニルフォスフインである
。

式Ｘｖ■およびＸ■の化合物おのおののほぼ２当量が部
分式ＸｒＶの化合物の１モルに対して用いるのが有利で
ある。

この脱水反応は、極端でない温度、例えば−２０℃〜＋
　１００℃の温度で行うのが適切である。この反応は低
めた温度、例えば０℃で開始し、次いで温度をほぼ室温
にまで上昇するのにまかせるのが簡便である。

この反応は、不活性の非プロトン性有機溶媒中で行うの
が適切であり、適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、酢酸エチル、ペンゼンおよびジクロロメタ
ンが含まれる。

式ＸｒＶにおいて、Ｘｏ　が脱離基（以後Ｘ″と呼称す
る）である場合、この基としては、ハロゲン原子または
下記式： ％式％ （式中、ｎ４．ｔｏもしくは１．Ｒは（Ｃｔ−ｓ）アル
キル、アリールまたはアリール（Ｃ１−６）アルキル；
およびＲは（Ｃ１−６）アルキルもしくはアリール） で表される基の一つが適切である。

弐ＸｒＸＢの好ましい基は、ｎがＯで、Ｒが（Ｃエーロ
）アルキル基、特にアセトキシ基である。

ＸＱ　　が脱離基×　である式Ｘ■の化合物の要素を、
式Ｘ　ＩＶの化合物から除去する反応は、式ＸｒＶの化
合物を非プロトン性媒体中塩基で処理することによって
行うのが適切である。

上記目的に適する塩基類には、例えば粉末化された無機
塩基、例えばアルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化
物および水素化物（例えば粉末化された炭酸カリウム）
、および低求咳性の有機塩基、例えば１，８−ジアザビ
シクロ（５，４，０）ウンデク−１−エンが含まれる。

この反応に非プロ１−ン性媒体として用いる適切な溶媒
には、例えばジメチルホルムアミド、ヘキサメチルフォ
スフオルアミド、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフ
ランが含まれる。

前記除去反応は、低温の例えば−７０℃〜＋７０℃、有
利には一り０℃〜θ℃で適切に行うことができる。

Ｘｏ　が脱離基Ｘ　Ｏ／を示す式ＸＩＶの化合物は、ｘ
″がヒドロキシ基の対応する化合物のヒドロキシ基を脱
離基Ｘ　に変換することによって適切に製造することが
できる。一方、下記式ＸｒＶＤの化合物の場合、脱離基
Ｘ　は、ペネム核合成のはやい段階に分子中に導入する
ことができる。特に式ＸｒＸＡもしくはＸＩＸＢの基Ｘ
　は、ペネム合成の開始時もしくはいずれの段階でも導
入することがでｌ きる。それぞれの場合、基Ｘ　はヒドロキシ基を公、知
のしかたで取りかえることによって適切に導入すること
ができる。

この発明の方法の脱水反応もしくは他の除去反応は、式
１のペネム、その塩もしくはエステルの製造中の適切な
段階で行うことができ、製造Ｔ稈の初期の段階もしくは
後期の段階が適切である。

適切な脱Ｍ％のその外の例は当業者にとって明らかであ
り、スルフオキシド、セレンオキシドおよびザンテート
の基が含まれ、これらの基は公知の方法で除去できる（
　Ｗ　、　Ｃａｒｒｕｔｉｅｒ３　。

“Ｓｏｍｅ　ｍｏｄｅｒｎ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｏ
ｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　”、　Ｃａｎｂｒ
ｉｄｇｅ　　１Ｊｎｉｖ、ｐｒｅｓｓ、　１９７８年（
第２版）、第９３〜１０３頁参照）。

特に脱水反応もしくは他の除去反応は、式Ｘ■Ｃニ Ｒは（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１
−６）アルキル、（Ｃｔ−６＞フルキルチオ、アリール
チオ、ヘテロ−アロマチック−チオ、アシル（例えば、
（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、特にアセチル）、（
Ｃ２−６）アルケニル（特にビニル）またはアリール（
Ｃ２−６）アルケニル基であり、これらの基はすべて任
意に置換されていてもよい、Ｒは水素原子もしくは窒素
保護基〕で表される化合物について行い、式ＸＶＣ：（
式中、Ｒ”、Ｒ”　、Ｒ”およびＲ−Ｌ／は前記定義と
同一） で表される化合物を得、次いでこの化合物を、公知のし
かたで、適切には通常のペネム製造法によって、式■の
ペネム、その塩もしくはエステルに変換することができ
る。

かわりに、脱水反応もしくは伯の除去は反応は、式ｘｒ
ｖｏ　： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′２、Ｒ′におよびｘｏは上記
定義と同一） で表される化合物について行い、式ＸＶＯ：（式中、Ｒ
’　、Ｒ２、Ｒ’　＃、Ｊ：びＲｘは上記室’ａと同一
） で表される化合物を得、次いで必要もしくは所望により
、 （ａ）　　カルボキシ−ブロッキンググループＲを除去
し、および／または 山）　基ＲをＲ３の基もしくは原子に変換し、および／
または （Ｃ）生成物を、遊離酸、医薬的に受容な塩もしくは 生体内で加水分解しうるエステルに変換することによっ
て行われる。式ＸｖＣの化合物の所望のペネムへの変換
反応は、公知のペネム製造法によって式ＸＶＤの化合物
を経由して適切に行うことができる。

式Ｘ　ＩＶ　Ｄの特に式中のＸ　が脱離基Ｘ０７の化合
物は１．一般式Ｘｒ′ＶＣの特にＸ　が脱ＭＩＸ、（７
）化合物から、公知のペネム製造法によって簡便に製造
することができる。。

式Ｘ　ＩＶ　ＢもしくはＸｒＶＣの化合物において、Ｒ
ＩｌもしくはＲがそ、れぞれ、トリフェニルメチル基で
あるものが適切である。窒素保護基のＲ７′もしくはＲ
の適切な例には、シリル基類例えば［−ブチルジメチル
シリル基が含まれる。

式Ｘ　ＩＶ　ｒ）　＃　Ｊ：　ヒＸ　Ｖ　Ｄ　ニおイテ
、基Ｒ”　ハ、ペネム製造工程中Ｒ３に変換しうる基で
あってもよい。かような基の特例として、式−８Ｒ’　
　（Ｒ’は前記定義と同一）の基Ｒ３の製造に簡便に用
いられるものは、式ＸＸ： ↑ −Ｓ　−Ｒ’　　　　　　　Ｘ　Ｘ （式中、Ｒは基Ｒ４とは異なる有機ラジカルである） で表される基である。

式中のＲ／　２が式ＸＸの基である、弐Ｘ　ＩＶ　Ｄも
しくはＸＶＤのスルフオキシド化合物を、式ＸＸＩ：Ｒ
’−８ＨＸＸＩのチオール（式中Ｒ４は前記定義と同一
）またはその反応性誘導体と反応さけ、式中のＲ′１が
式ＸＸ］Ｉ　ニーＳ−Ｒ’ＸＸｆｆ　（式中、Ｒ４は前
記定義と同一）で表される、弐ＸＩＶＤもしくはＸＶＤ
の化合物を得ることができる。

このスルフオキシドとチオールとの反応は、ヨーロッパ
特許公告用［Ｐ　００４６３６３Ａ号に記載されている
のと同様にして行うことができる。

式中のＲＩ　２が前記式ＸＸのスルフオキシド基である
、式ＸＩＶＤもしくはＸＶＤのスルフオキシド化合物は
、Ｒ′Ｉが−８−Ｒ”の基である、弐ＸｒＶＤもしくは
ＸｖＤの化合物の５−ＩＩＩ化反応によって製造できる
。このＳ−酸化反応は、緩和な酸化剤、例えば過安息香
酸、過酸化水素、二酸化レレン、メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムを用いて行うことができる。過安息香酸類、例えば
■−クロロ過安息香酸が好ましい。

またこの発明は、式ｘｘｍ　： （式中、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ２および蛭は前記定義ＤＩＪ− と同一） で表される化合物を、前記式ＸＸＩのチオールもしくは
その反応性誘導体と反応させ、次いで必要もしくは所望
により、 （ω　カルボキシーブロッキンググル−ブＲを除去し、
および／または ＋ｂ）　　生成物を遊離酸もしくは医薬的に受容な塩ま
たは生体内で加水分解しうるエステルに変換することか
らなる、式中のＲ３が式−８Ｒ’　　（Ｒ’は前記定義
と同一）の式■の化合物、その医薬的に受容な塩または
生体内で加水分解しうるエステルの製造法を提供するも
のである。

式ｘ　ｒｖ　ｃとＸｖＣの化合物は、新規な中間体で、
かつこの発明の対象物を構成するものである。式ＸｒＶ
Ｄで特にＲ／Ｊ−がＲ３又は式Ｘ■のスルホキシド基で
ある化合物は、これも新規な中間体で、この発明の対象
物を形成する式ＸＶＤでＲが式Ｘ■のスルホキシド基で
ある化合物も、さらに新規な中間体で、この発明の対象
物を構成する。

この発明による化合物は、β−ラクタマーゼ阻害及び抗
菌性を有し、動物特に哺乳動物（ヒト、及び飼慣らした
（農場を含む）動物）の感染症の治療に有用である。こ
の発明の化合物は、特にヒトの、ことに呼吸系、尿路系
、軟組織の感染症のン台療に用いることができる。

この発明の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス
、クレブシラ・エアロゲネス、エシェリヒア・コリ、プ
ロテウス種やバクチオロイデス・フラギリスなどの菌で
の感染症の治療に使用できる。この発明の化合物は、ペ
ニシリン、セファロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生
物質と組合せて使用するのが一般的に有利である。これ
はこの発明の化合物のβ−ラクタマーゼ阻害効果のため
相乗効宋が得られることが多いためである。この場合に
、この発明の化合物と他のβ−ラクタム抗　゛生物質と
は、以下に詳述するように、別々に投与することも、両
活性成分を１つの組成物の形にして投与することもでき
る。

この発明による化合物は、実質的に純粋な形、例えば少
イ１くとも５０％純度、有利には少なくとも７５％純度
、好ましくは少な（とも９５％純度、特に少なくとも９
８％純度で提供するのが適切である。

（百分率はすべて重量／重量％による）。この発明の不
純又は純度の低い化合物は、例えば、医薬としての使用
に適するよう、同じ化合物又は関連化合物〈例えば、対
応する塩、エステル又は遊離酸）のより高純度のものの
製造に使用できる。中間体として使用される化合物の純
度は、最終生成物質例えば医薬用に直接使用されるもの
（例えば下記のこの発明による組成物）に比較して問題
ではないが、中間体も実質的に純粋な形で提供するのが
有利である。この発明による化合物は結晶形で提供する
のが一般に有利である。この発明による遊離酸塩は、水
和型もしくは非水和型であってもよい。

この発明は、この発明の化合物すなわち、式■の化合物
、又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加水分解
しうるエステルと、医薬的に受容な担体とからなる医薬
組成物、特に抗菌組成物を提供するものである。

この発明は、またこの発明の化合物もしくは組成物を動
物に投与することからなる動物、特に人間及び飼育哺乳
動物（農場哺乳動物を含む）の細菌感染症を治療する方
法を提供するものである。

このような投与において、ペニシリン、セファロスポリ
ン又は他のβ−ラクタム抗生物質を、この発明の化合物
の投与の前に、同時にまたは続いて投与することを組合
すのが有利であろう。

この発明の組成物は、経口、局所又は非経口用に適用さ
れる形であってもよく、動物、人間を含む哺乳動物に特
に人間と飼育動物（農場の動物を含む）における感染症
の治療に用いることができる。

この発明の組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、クリ
ーム剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤、再生粉末剤及び注
射もしくは注入に適する滅菌形に製造することができる
。このような組成物は、抗生物質の製剤技術での当業者
によりよく知られた通常の製薬実務に従い、通常の医薬
的に受容な物質、たとえば希釈剤、結合剤、着色剤、香
味剤、保存剤や崩解材を含有させることができる。

この発明の化合物は、注射または注入により患者に投与
することが特に有利である。その投与法によれば、投与
される活性成分化合物の血中レベルが速やかに高くなる
利点がある。従って、この発明の組成物の一つの好まｌ
ノい形態は、この発明による化合物が、滅菌結晶形を含
む滅菌形にあることである。さらにこの発明の組成物の
好ましい形態は、組成物が注射又は注入しうる形である
ことである。

この発明の組成物の一つの注射又は注入可能な形態は、
この発明の化合物を滅菌の発熱物質を含まない液体、例
えば水又は水性エタノールに溶解した溶液からなる注射
又は注入液である。

この発明の組成物のさらに注射又は注入可能な形態には
注射又は注入可能な懸濁液があり、この場合この発明の
化合物は微粉末の形であるのが有利でおる。懸濁液は、
例えば滅菌水又は滅菌食塩水中での水性懸濁液であって
もよく、これにポリビニルピロリドンのような懸濁液が
添加されてもよい。かわりに、懸濁液は、医薬的に受容
な油懸濁剤、例えば落下生油中での油性懸濁液であって
もよい。

この発明による組成物は、中位投与形例えば経口投与、
局所投与、又は非経口投与（注射又は注入による投与を
含む）用の単位投与形とすることができる。

この発明による組成物は、この発明の化合物を唯一の活
性成分または治療剤として含有するものであってもよく
、また一つ以上の付加的活性成分又は治療剤、例えばペ
ニシリン、セファロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生
物質又はこれらの前駆薬を含むものでもよい。この発明
の化合物と、もう一つの活性成分又は治療剤特にペニシ
リン、セファロポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質、
又はこれらの前駆薬とからなる組成物は、効力を増強で
き、特に相乗効果を示す。

この発明の化合物と共に投与する（別々に投与又はこの
発明の組成物に含めて投与）に適するぺニジリン類、セ
ファロスポリン類、及び他のβ−ラクタム抗生物質類に
は、β−ラクタマーゼ類に対し不安定であるかマは感受
性であることが知られたもの、β−ラクタマ゛−ゼ類に
ある程度耐性であることが知られたものが共に含まれる
。

この発明の化合物と共に投与するのに適するペニシリン
類例には、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニ
シリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン
、アンピシリン、アモキシシリン、■ピシリン、タイカ
ルシリン、シリンシリン、ビルペニシリン、アズロシリ
ン、メズロシリン、スルペニシリン、ピペラジリン、及
び伯の公知のペニシリン類が含まれる。ペニシリン類は
、前駆薬の形、例えば、アンピシリン、ベンジルペニシ
リン及びアモキシシリンのアヒトキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、α−■１〜キシカルボニルオキシエチ
ル及びブタリジルエステル類のような生体内でカＩ水分
解しうるエステル類；　６−α−アミノアセタミド側鎖
を含有するペニシリン類のアルデヒド又はケトン付加物
（例えばヘタシリン、メタンピシリン及びアモキシシリ
ンの類似誘導体）：カルベニシリンやタイカルシリンの
α−エステル類（例えばフェニル亡インダニルα−エス
テル類）として用いることができる。

この発明の化合物と共に投与しうるセファロスポリン類
の例には、セファトリジン、セファロリジン、セファロ
チン、セファゾリン、セファレキシン、セフアセドリル
、セファビリン、セファマンドール・ナフエート、セフ
ラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セファログリ
シン、セホペラゾン、セファロチン、セフタジジム、セ
フロキシム、セフメタゾール、セホタキシム、セフトリ
アキソン、及び他の公知のセファロスポリン類が含まれ
、これらの全ては前駆薬の形で使用してもよい。

この発明の化合物と共に投与できるペニシリン類やセフ
ァロスポリン類以外の他のβ−′ラクタ１１抗生物質の
例には、アズトレオナム、ラタモキセフ（商標名−モキ
サラクタム）、他の公知のβ−ラクタム抗生物質が含ま
れ、これらはすべて前駆薬の形であってもよい。

この発明の組成物において、この発明の化合物と、ペニ
シリン、セファロボリンもしくは他のβ−ラクタム抗生
物質とは、相互前駆薬の形に、生体内で加水分解しうる
エステル基によって結合してもよい。

この発明の組成物に含めうるある種のペニシリン類やセ
ファロスポリン類は、経口投与に適さない場合があり、
゛その場合の組成物は非経口には局所□投与に適する形
態であ□る。

この発明の化合物と共に投与する特に適するペニシリン
類には、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリ
ン、ピペラジリン、アズロシリン、メズロシリンとタイ
カルシリンが含まれる。このようなペニシリン類は、医
薬的に受容な塩類、例えばナトリウム塩の形で用いうる
。代りに、アンピシリン又はアモキシシリンは、例えば
この発明の化合物について前述した仕方に従って、注射
又は注入できる懸濁液に用いるのに適する双生イオン形
やアモキシシリン３水和物として）で用いることができ
る。ナトリウム塩や３水和物のような形でのアモキシシ
リンは、この発明による相乗効果組成物に用いるのに特
に好ましい。

この発明の化合物と共に投与する特に適するセファロス
ポリン類には、セファロリジン、セホペラゾンとけファ
ゾリンがあり、これらは医薬的に受容な塩類、例えばナ
トリウム塩の形で用いることができる。

この発明による化合物は、患者に抗菌的に有効な借で投
与されるが、ペニシリン、セファロスポリン又は他のβ
−ラクタム抗生物質と共に用いるときは、相乗効果的に
有効な量で用いることができる。

この発明によるイし合物は、患者に対し、１日投与量と
して０．１〜２５０１Ｉｌ！Ｊ／ｋｇ体重で投与するの
が適切である。成人（はぼ７０に９体重）に対しては、
この発明の化合物の５０〜３０００ＩＩ１ｇ好ましくは
１００〜１０００１１１　！＋を一日ｍとして、１〜６
回、好ましくは２〜゛４回に分けた容量で投与できる。

しかし、臨床実務に従って、これより多いか少ない投与
量であってもよい。

この発明による組成物を単位投与形とする場合、各単位
は、この発明の化合物力２５〜１０００ｍｇが適し、５
０〜５００ｍｇが好ましい。各単位投与ωは、この発明
の化合物が例えば６２，５．　１００．　１２５．　１
５０゜２００又は５００ｍｇである。

この発明の化合物をペニシリン、セファロスポリン又は
他のβ−ラクタム抗生物質と共に投与する場合、この発
明の化合物の吊と他のβ−ラクタム抗生物質の量の割合
は、広い範囲に変えることができる。例えば、その割合
は、１０：１〜１：１００で、特に例えば２：１〜１：
５０であってもよい。

この発明による相乗効果組成物中のペニシリン、セファ
ロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質の吊は、単独
で通常用いる量にはイ匹敵する量が暗通で、例えば中位
用量当り約５０ｍ９から、有利には約６２．５ｍｇから
約３０００＋ｎｇまで、より普通には中位用量当り約４
２５．　２５０．　５００又は１０００ｍ９ｒある。

この発明による特に適切な組成物の例は、単位投与当り
、この発明の化合物の５〜５００ｍｇ好ましくは２０〜
２５０ｍｇと混合した、アモキシシリンもしくはアンピ
シリン又は２００〜７００ｍｇからなるものである。こ
のような組成物で、アモキシシリンは３水和物又はナト
リウム塩であるのが適し、アンピシリンは、アンピシリ
ン３水相物、アンピシリン無水物、アンピシリンナトリ
ウム塩、ヘタシリン、ビバンビシリン堪酸塩、バカンビ
シリン塩酸塩又はタランビシリン塩酸塩であるのが好ま
しべ、この発明の化合物は結晶形であるのが最も適する
。

このような組成物は、経口又は非経口用に適する形にす
ることができる。しかし、アンピシリンもしくはアモキ
シシリンが生体内で加水分解しうるエステルであるとき
は、組成物は通常非経口投与されない。

この発明の組成物に特に適する組成物の別の例は、単位
投与当り、この発明の化合物の５〜５００ｍｇ好ましく
は２５〜２５０…９と混合又は組合せで、カルベニシリ
ン又はタイカルシリン又はその前駆薬の２００〜２００
０ｍｇからなるものである。このような組成物で、カル
ベニシリン又はタイカルシリンはジナトリウム塩の形が
最も適し、この発明の化合物は結晶体であるのが最も適
する。組成物がジ塩の形のカルベニシリン又はタイカル
シリンを含む場合、非経口投与に適する形とするのが最
も適切である。

次にこの発明を実施例によって説明する。特に断らない
限り、温度は全て　　℃でありバーセンｉ〜は重量ベー
スである。また用語″゛バイオゲルおよび゛アンバーラ
イト″は商標名である。

製造ト オブ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、３
ｏｃ、　）　１０３９　（１９３０）による）塩化アセ
チル（１７，４ｉｆ）を氷冷したメタノール（２５０ｙ
ｆ）に加えてメタノール性塩酸を作り、水冷塔を外ずし
、これに（Ｒ８）グリセリン酸カルシウムの二水塩（２
５１Ｊ　）を溶解した。その溶液を還流下に３時間加熱
し、溶剤を蒸発した。もはや粘稠性が無くなるまでメタ
ノールを加えて、「アロ３− ンバリスト１５　（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５　）　Ｊ
樹脂（３００Ｑ　）のカラムに通し、メタノールで溶離
した。適当なフラクションを合わせて減子下で蒸発させ
た。残留物をベンゼン（２００ｖｆ）に溶解し、溶液を
蒸発させた。この操作を繰返して油状の粗製グリセリン
酸メチル（１９ｃ＋）を１ｑた。

ン酸メチル［ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅ…。

Ａ　ｂｓ、　＞　６３７６１ｔ　（１９７１）による］
粗Ｉｔ　（Ｒ３）グリセリン酸メチル（１ｈ＞、パラホ
ルムアルデヒド（５，６ｇ’）　、　ｌ１ｌ−ｉ−ル■
ンスルホン酸−水和物（１，６ｏ、）及びベンゼン（５
０ｉｆ）を混合し、溶剤をディージ・スターク装置（［
）ｅａｎ　、３ｔａｒｋ）で２時間ｊ！流（）た。混合
物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で蒸発し油状物を得た。得られた油状物を３４〜３８
℃、０．０５ｍｍで蒸溜し無色油状のＲ３−１，３−ジ
オキソラン−４−カルボン、酸メチル（７，８１Ｊ　）
を得た。

製造１（ａ） （３３，４Ｒ）　　１−ｔ−ブチルジメチルシリル−乾
燥テトラヒドロフラン（以下ｒＴＨＦＪと略す）（６０
ｙｆ）中の（３Ｓ、４Ｒ）　　３−ブロモ−１−［−ブ
チルジメチルシリル−４−１〜リチルチオアゼチジン−
２−オン（９，７ｏ　）を−７８°Ｃでアルゴン雰囲気
下で撹拌し、ローブチルリチウム（１８ミリモル）のへ
キサン（１０，６ｙｆ）溶液で処理した。

１５分後（Ｒ８）−１，３−ジオキソラン−４−カルボ
ン酸メチル（４，７５０）を加えた。更に１５分後、酢
酸（１，５ｙｆ）の水（５６′ＩＦ＞溶液を添加して反
応液をクエンチし、酢酸エチル（２００ｙｆ）とブライ
ン（１００ｘｆ）で希釈した。混合物を１辰とうし、分
液し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残漬を酢
酸エチル：ヘキリーン（１：９）を溶離剤とするシリカ
停汐ロマトゲラフィに付して２つの生成物を得た。

極性の小さい方の（３８，４Ｒ）　　１−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−３−（１，３−ジオキソラン−４−イル
カルボニル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン
を白色泡状物（３，！ｉｌｌ　）としｃｉｑた。

ｒ　Ｒ：　ｖｍａＸ、　（ＣＨＣＩ　３　）　１７５０
．１７０５ｃｍ−’ＮＭＲ：δ−（ＣＤＣＩ　３　）　
　０．２９及び０．３０（６Ｈ，２ｓ）、０．９３　　
（９Ｈ，ｓ　）、３．７−３．８（１１−＋、ｍ）、３
；９−４．１　（２Ｈ，ｍ　）、４．３６（ＩＨ，ｄ、
、Ｊ　　２Ｈｚ　）、４．７２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　
２Ｈ７）、　４．９９　　（月」、Ｓ　）　、　５．１
３　　（１Ｈ，Ｓ　　）　　、７゜１−７．５（１５Ｈ
，ｍ　＞　。

極性の大きい方の（３Ｓ、４Ｒ）１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−３−（１，３−ジオキソラン−４−イルカル
ボニル ン−２−オンを無色のガム状物（４ｇ）として得た。

（Ｒ：ｖｍａｘ、（　Ｃ　Ｈ　Ｃ　１３）　１７５０．
　１７１０ｃｍ　−’ＮＭＲ　　：　　δ「　（ＣＤＣ
Ｉ　　３　　）　　０．２７　　（　　６Ｈ，ｓ　　）
、　　０，９．２　　（　　９Ｈ，　　ｓ　　）　　、
　３．８　−　　４．０（　　２１−１，　　ｍ　　）
　　、４、１−　４．２（　　２Ｈ，ｍ　　）　　、　
４．７６　　（　　月４，　　ｄ，Ｊ　　２１−１ｚ）
　　、　４．８９　　（　　ＩＨ，　　ｓ　　）　　、
　４．９７　　（　　ＩＨ，ｓ　　）、　　７．１−　
　７．５（１５ｆ（、　　ｍ　　）　　。

製造１山） 一オン 製造１（ａ）で得た極性の小さい方の（３Ｓ，４Ｒ）１
−（−ブチルジメチルシリル−　３−　＜　　ｉ’，３
−ジオキソラン−４−イルカルボニル ルチオアゼチジンー２ーオン（　　３．９ｇ＞をＴＨＦ
／エタノール（　　１：　　１，　４０Ｍりに溶解し、
氷冷した。その溶液を撹拌しつつ水素化硼素す［・リウ
ム（１３３ｍ’ｏ　’）で処理した。１０分後、その溶
液を酢酸エチル（　　１５０ｎ）　、酢酸（ｌｉｆ）及
びブライン（１００ｘｆ）で処理した。混合物を振とう
し、相分離させた。有機相を重炭酸ナトリウム溶液（５
０ｙｆ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で蒸発した。残漬を酢酸エチル／ヘキサン（１：４次い
で１：２）混合物で溶離するシリカのクロマトグラフィ
に付して標題の化合物の２つのジアステレオマーに分け
た。極性の多き方の（３Ｓ，４Ｒ）１−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−　３−　［　（　１．３−ジオキソラン−
４−イル）ヒドロキシメチル］−４−トリチルチオアゼ
チジン−２−オン（　　１．４４Ｌ白色泡状物）の物性
は次の通りである。

ＩＲ　：ｖｍａｘ　：　（ＣＩ−１ｃＩ　３　）３４０
０（ブロード）、　１７３０ｃｍ’ ＮＭＲ　：δ−（ＣＤＣＩ　３）　　０．１２　　（　
３Ｈ，　ｓ　）、０．１４　　（　　３Ｈ，　Ｓ　”）
、０．８８　　（　　９Ｈ，　ｓ　）、１、８１　　（
　　１１−１．　ｄ．Ｊ　８．３１−１ｚ　、　ｅｘｃ
ｈ，　Ｄ２’Ｏ　）、３、１７　　（　　ＩＨ，ブロー
ドＱ’＋Ｄ２０交換によりｔ，Ｊ７Ｈｚになる）、３．
４８　　（　ＩＨ，　ｄｌｌ，　Ｊ　　７及び２１−１
ｚ）、３．７−’　３．９（　３Ｈ，　ｍ　）、４．４
９（　　　１）１，　　ｄ，、ノ　　２Ｈ　ｚ　）　、
　　４　、７１　　　（　　　ｉ　ト１　、　Ｓ　）　
、４、８３　　（　　ＩＨ，　Ｓ　）、７．１−　７．
６（’１５Ｈ，　ｍ　）　。

製造１（Ｃ） （３３，４Ｒ）　　３−　［（Ｌ３−ジオキソラン−４
製造１（ｂ）で１ｑた極性の大きい方の（３３，４Ｒ）
１−［−ブチルジメチルシリル−，３−ｒ　（１，３−
ジオキソラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−４−ト
リチルチオアゼチジン−２−オン（１，４４１Ｊ）をメ
タノール（１０ｎｆ）に溶解した。その溶液を撹拌しつ
つ一２０℃に冷却し無水弗化カリウム（１９４ｍ！］）
のメタノール（６ｙｆ）溶液で処理した。−２０℃〜−
１０℃において１時間後、溶液を酢酸エチル（５０ｉｌ
）で希釈し、ブライン（２ｘ５０ｉ１）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残漬を酢
酸エチル／ヘキサン（２：１）混合物で溶！！１するシ
リカのクロマトグラフィに付して（３Ｓ、４Ｒ）　　３
−　［（１，３−ジオキソラン−４−イル）ヒドロキシ
メチル］−４−ｔ−リチルチオアゼチジン−２−オンを
白色泡状物（１，１５ｇ）として得た。

旋光度：「α」−３９°　（ｃ　１．１．ＣＨＣｌ　３
　）Ｉ　Ｒ：　　νｍａＸ、（ＣＨＣＩ　　３　　）３
３８０．１７６０ｃｍ−’ＮＭＲ：　　δ―　（ＣＤＣ
Ｉ　　３　　）　　２．６９　　（１１−１，ｄ。

Ｊ　３．５Ｈ２，Ｄ２０交換）、３．３７　（ＩＨ，７
０−ド　　ｔ、　　Ｊ　　　２Ｈｚ　　＞　　、　　３
．８−　　４．１　　（４Ｈ，ｍ　　）　　、４．４２
　　（１Ｈ，ブロードＳ）、４．５６　　（１１−（、
ｄ。

Ｊ　　２Ｈｚ　　）　　４．９０　　（１Ｈ，ｓ　　）
　　、　５．１１　　（１）−１゜Ｓ　）、　７．１−
　７．６　（１５−Ｈ，ｍ　　）　。

製造１（ｄ） 製造１（Ｃ）の生成物（１，１５！］）をジクロルメタ
ン（１５νＩ）に溶解し、その溶液を氷冷し、撹拌しつ
つトリエチルアミン（０，４３１１）、４−ジメチルア
ミノピリジ ン（２０ｍｇ　）および無水酢酸（０，２９３ｉりで処
理した。１０分後、溶液を酢酸エチル （１００１１ｆ）で希釈し、０．５Ｎ塩酸（５０ｙｆ）
、水（５０ｚｆ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０
ｉｆ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
一／Ｕ− 蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２次
いで１：１）で溶離するシリカのクロマトグラフィに付
して標題化合物を白色泡状物（１，２５ｏ）として得た
。

Ｉ　Ｒ：　ｌ／ｌｌ１ａＸ、　（ＣＨＣ’ｌ　ｓ　）　
、３４８０．１７６５゜１７４０　（Ｓ　）　ｃｍ　−
’ ＮＭＲ：δＷｎ　（ＣＤＣＩ　３）　　２．０９　　（
３Ｈ，Ｓ　）、３．３７　　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　　５
，５，２．７及び　０．６Ｈｚ　　）、３．８５　　（
ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　　８，６及び　５．６Ｈｚ　　）
、３．９７　　（１）−１，ｄｄ、　　Ｊ　　８，６及
び　６，８ｌ−１ｚ　）、　４．１−４．３（２Ｈ，ｌ
ｌ１）、４．５４　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　２，７Ｈ２）
、４．９０　　（ＩＨ，ｓ　）、５．１６　　（１１−
（、Ｓ　）、５．３３　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　　５Ｈｚ　
）、７．１−７．６（１５Ｈ。

ｍ）。

製造１（ｅ） ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート−水和物（７００
ｙｆ）のベンゼン（５０ｙｆ）溶液を水を共沸除去する
ために還流加熱した（ディージ・スターク装置）。更に
ベンゼン１００７ｊｌを溶媒が溜去されるのとはず同じ
速度で加え、＠終的に容積を５ｕｆにして冷却した。

製造１（小の生成物（１，２５（１）のＴＨＦ（７Ｅｉ
）溶液を撹拌しｐ−ニトロベンジルグリオキシレートの
上記溶液で処理し、そしてトリエチルアミン（０，０４
，２ｉｆ　）で処理した。３０分後溶液を蒸発させた。

残漬にトルエンを加えて蒸発させた。残漬を乾燥ＴＨＦ
（１５１１Ｆ）に溶解した。２の溶液を−３０゜℃に冷
却し２．６−ルチジン（０，６ｉｆ）と塩化チオニル（
０，２８ｘｉ　）で処理し、室温になるまで放置して濾
過した。濾液を蒸発し残渣をトルエン（２０１１）に溶
解し、セライトで濾過した。濾液を蒸発し、残漬を乾燥
、ジオキサン（７ｘｌ）に溶解した。

トリフェニルホスフィン（４ｇ）と２，６−ルチジン（
０，７ｘｆ）とを加え、溶液を６０℃、アルゴン雰囲気
で１１時間撹拌し、冷却し、蒸発させた。残漬を酢酸エ
チル／ヘキサン（１：　２次いで２：１）で溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフィに付し標題化合物を淡い黄
色の泡状物（１，８０）として得た。

ＩＲ：　νｍａＸ、　（ＣＨＣＩ　３　）　１７４５．
１６２０．１６１０゜１５２０、１３５０ｃｍ’ 製造１〈ｆ） 製造１（ｅ）の生成物（１，８ｇ＞のジクロロメタン（
３ｙｉ）／メタノール（１５ｉｉ）混合物溶液を撹拌し
つつピリジン（０，２＋ｖＺ）と硝酸銀の０．１５モル
メタノール（１１，５１ｆ）溶液とで処理した。４５分
後沈澱を濾別し、メタノール（５ｉｉ）とエーテル（２
０ｙｆ）で洗浄した。濾液と洗浄液と合わせて約１０　
ｘｊになるまで蒸発し、更に沈澱を濾別しメタノール（
２ｙｆ）とエーテル（２０ｉｆ）で洗浄した。両沈澱を
合わせて真空乾燥し、題記化合物を灰白色固体（１，３
３ｇ）として得た。

製造１（９） 製造１（［）で得られた銀チオレート（１，３３ｉｌ）
のジクロロメタン（２５ｉＺ）溶液を氷冷し、撹拌しつ
つ蟻酸酢酸混合無水物（１，３２ｘｉ　）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（０，２ｏ　）とトリエチルアミン塩
酸塩（２，２８ｇ）で処理した。３０分後懸濁液をセテ
イトで濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｙｆ）で希釈
し、０．５Ｎ塩ｌ　（１００ｉｆ　）　、ブライン（１
００１１）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｉｌ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、約１００ｉｆ
になるまで部分蒸発させた。この溶液を５℃で２０時時
間数置し、蒸発させて残漬をジクロルメタン／キサンで
結晶化させた。母液は蒸発し、残漬を酢酸Ｔチル／ヘキ
サン（１：１）混合物で溶離するシリカゲルのクロマト
グラフィに付した。これからｊｑられた化合物は前記し
たのと同様にして結晶化させた。その結晶を合わせて標
題化合物を無色針状結晶（０，５（＋　＞として得た。

ｍ、ｐ、１６１−　１６４℃； ［α］１ダ＋７１°　（ｃＯ０５，ＣＨｃＩ　ａ　）ρ ｌＲニジｍａＸ、（ヌジョール＞　１７９０．１７４０
．１７２０゜１５５５ａａ−’ ＵＶ：λＩＤａｘ、　（ジオキサン）　２６４ｎｍ　　
（ε１２２７０）、３１７ｒｖ　　（ε８２００） ＮＭＲ：δｐｌ（ｄ　ｓ　　ＤＭＳＯ）　　２．０７　
　（３Ｈ。

Ｓ）、３．８９　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　５，５Ｈｚ　）
、４．２７（１Ｈ，ブロードｑ、Ｊ　’５Ｈｚ　）、　
４．３７　　（ＩＨ。

ブロードＳ）、　４．７５　　（ＩＨ，ｓ　）、　４．
９７　　（１）１．Ｓ）、５．２２　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ
　　３．５Ｈｚ　）、５．３８　　（２Ｈ，ＡＢＱ　）
、　５．９４　　（ＩＨ，ブロードＳ）、　７．６８　
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　８，５Ｈｚ　）、　１．９４（Ｉ
Ｈ，ｓ　）、８．２４　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　８，５Ｈ
ｚ　）元素分析ＣＩＰ　Ｈ／Ｉ？　Ｎ　２０　ｓ　ＳＨ
ＮＳ 実測値　５０，５　３．９　６．１　　’７．２％計痺
値　５０．７　　’４．０　６，２　７．１％実施例１
（ａｔ 製造１（９）の生成物（４７８ｍｇ）のジクロルメタン
（３０１１１）溶液を一４０℃に冷却し、撹拌しっつ１
，８−ジアナビシクロ［５，４，０］ウンデケ−７−エ
ン（ＤＢＶ）　　（０，２４ｉｌ＞で処理した。２０分
後クエン酸の５％水溶液（５０νりと酢酸エチル（１５
０ｒ、ｆ）とを加え、その混合物を振とうし分液した。

有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、約５１１で蒸発した。ヘキサンを飽和点まで加え、混
合物を結晶化させた。濾過して＜５Ｒ）ｐ−ニトロベン
ジル（Ｚ）　−６−［（１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）メチレン１ペネム−３−カルボキシレート（０，２
５（］）を淡黄色の針状のクラスターを得た。

１１１、ｒ）、１４０−　１’４２℃ Ｔ　Ｒ； ν…ａｘ　　（ヌジョール）　１７７５．１７１０．１
５５０ｃ＋ｎ−’ＩＪＶ； λｍａｘ、　（ヂオキ廿ン）　　２６７．５ｑｍ　（ε
１１０６０）、２９４．５ｑｍ　（５１０１０１０ ０）Ｎ　：　、５閘（ｄ　６−ＤＭＳＯ）　　３．６８
　　（ＩＨ。

ｄ、ｄ、　Ｊ　　８および６Ｈ７）、４．１０　　（１
１−１，１，ｊ　　８１」Ｚ）　　　、　　　４．７−
　　　、’１．９（，２Ｈ，■　　）　　、　　　４．
９６　　　（月」　。

Ｓ　）、　５．３８　　（２Ｈ，ＡＦ３ｑ　　）　　、
　６．５−　６．７（２Ｈ，ｍ　　）　　、　７．７０
　　（２１−１，ｄ、Ｊ　　９ｌ−１ｚ　　）　　、７
．９２　　（ＩＨ，Ｓ　　）　　、　８．２５　　（２
１−１，ｄ、Ｊ　　９Ｈ２）元素分析　Ｃｔ７　Ｈｔｔ
ｌＮ２０７　ＳＣ１１Ｎ　　　　Ｓ 実測値　５２，５　３．６　７．１　８．４％計痺１直
　　５２．３　　　３，６　　　７．２　　　８．．２
％実施例１山） す１〜リウム （５Ｒ）ｐ−ニトロベンジル（，７）−６＝［、（１，
３−ジオキソラン−４−イル）メチレン］ペネム−３−
カルボキシレート（１５０ｉｆ）のジオキサン（ＴＯｙ
ｉ）溶液を水（２Ｈｌ）と、５％パラジウム−炭（２２
５ｍｇ　）で処理した。混合物を常圧の水素雰囲気で１
時間娠とうじ、セライトで濾過した。濾波を０．１Ｎ重
炭酸ナトリウム溶液（３，８５７１１）で処即し、減圧
下で約２戴になるまで蒸発した。水（２０ｙＬ）を加え
て、約２１１になるまで蒸発した。１ｑられた黄色の懸
濁液を［バイオゲルＰ２Ｊ（Ｂ　ｉｏｇｅｌ　Ｐ　２　
）のカラムを通し、水で溶離した。

適当なフラクションを合わせて凍結乾燥して題記化合物
を黄色固体（７３ｍｇ）としてｉｑだ。

〔α）、−５，４°　（ｃＯ６５，Ｈ２０＞ｌＲニジｍ
ａＸ、　（Ｋ　Ｂ　Ｒ）　１７６０．１６００．１５５
０ｃｍ　−’ＬＪ　Ｖ　：λｍａＸ、　（Ｈ２０）　２
８８ｎｌｌｌ　　（ε５０００）ＮＭＲδｔｌｌｌｌｌ
ｌ　　（Ｄ２０）　　３．８４　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
８．５及び　５．８Ｈｚ　）、　４．１８　　（ＩＨ，
ｔ　、　　Ｊ　、８．５Ｈｚ）、４．８−５．０　（２
Ｈ、ｍ　）、５，１３　１１ｔ−１゜Ｓ）、　６．４７
　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　　３．７及び　１ｌ−（ｚ
）、６．５２　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　ＩＨ２）、７
．０８　　（ＩＨ。

３　）。

！’ｌ造２（ａ） 一オン 製Ｍ１（ａ）で得られた極性の大きい方の（３Ｓ。

４Ｒ）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（１，３−
ジオキソラン−４−イルカルボニルトリチルチオアゼチ
ジン−　２−オン（　　４．Ｏａ　）をＴ）−ＩＦ／エ
タノール（　　１：　　１，　４０ｙｐｌ）に溶解し水
冷した。その溶液を撹拌しつつ水素化硼素ナトリウム（
１３６ｍｒ＋　）で処理した。１０分後、製造１市）ど
同様の方法で反応液を処理し生成物をクロマトグラフィ
に付し、題記化合物の２つのジアステレオマーに分けた
。極性の小さい方の化合物（、　２ｙ７７Ｑ）は白色泡
状物として１ｑた。

ｆ　Ｒ　：　しｍａＸ，’１７３５．ｃ＋ｍ　−’ＮＭ
Ｒ：δ１１１１１１１　（ＣＤＣ　Ｉ　３　）　　０．
０１　　（　　３Ｈ，ｓ）、０．０！１　　（　’３Ｈ
＝ｓｌ、０．８４　　＜　　９８，　ｓ　）、１、６（
、ＩＨ，ブロードＳ〉、３，３２　　（　　ＩＨ，　ｔ
　。

１、０Ｈｚ．　）　　、　３．６−３．９　（　、３Ｈ
　、　　ＩＩＩ　　）　　、　４，０４　　、＜　　１
８。

ブロードｔ，Ｊ６Ｈｚ）、　４．２８　　（　　ＩＨ，
、　ｄ　、　Ｊ。

１、５Ｈｚ　　）　　、　４．８１　　（　　ＩＨ，Ｓ
．、）　　、　４．９４　　（　　ＩＨ。

Ｓ　）、　７．１−７．７　（　１５Ｈ　、　　Ｉｌ．
　　）　　。

製造２山） 製造２山）の極性の小さい方の生成物（　２，、７７（
Ｊ）を無水弗化カリウム（３０２ｍｇ）とメタノール（
合計２！ｉ１７）中で反応させた。反応、処理及び精製
を製造１（Ｃ）と同様に行って題記化合物（　　１．６
８（］）を白ｅの泡状物として得た。

〔α）”　　−５２°　（ｃｌ．０，ＣＨＣＩ　３１ｒ
　Ｒ　：　ｌ’ｍａＸ．　（ＣＨＣＩ　３　）　　３３
８０．１７６５ｃ＋ｎ−’ＮＭＲδρＤＩ　　（ＣＤＣ
Ｉ　３，）　　２．４６　　（　　１＋，ブロードｄ，
Ｊ６Ｈｚ）、　３．２４　　（　　１Ｈ，　ｄｄ，　　
Ｊ　　６休び２．５Ｈｌ）、３，、８−、３．、−９　
（　２．１−１　、…）、４．０１（　　ＩＨ，　ｔ　
、　Ｊ　　７，５Ｈｚ　）、４．１−４，２（　　１）
−１．　ＩＩＩ　’）、４．２７　　（ＩＨ，ブロード
Ｓ）、　４．６１　　（ＩＨ。

ｄ　　、　　Ｊ　　２．５Ｈｚ　　）　　、　４．９４
　　（ＩＨ，ｓ　　＞　　、　５．１４（ＩＨ，Ｓ　　
）　　、　７．１−７．６（１５Ｈ，ｍ　　）　　。

製造２〈Ｃ） 製造２（ｂ）の生成物（１，６８（］）をジクロルメタ
ン（２５ｉｆ）に溶解し、冷却し、トリエチルアミン（
０，６２５ｉＺ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０
＋ｎｏ）及び無水酢酸（０，４２５ｙｆ）で処理した。

１０分後、製造１（小を記載したのと同様に処理しクロ
マトグラフィに付して題記化合物（１，７６（＋）を白
色泡状物として得た。

ＩＨニ ジＩｎａＸ、　（ＣＨＣｌ　３）　３３８０．１７７０
．１７３５ｃｍ−’ＮＭＲ：δＨ１ｌｌ　　（ＣＤＣＩ
　３　）　　２．１８　　（３Ｈ，ｓ　）、３．４７　
　（ＩＨ，ｄｒＪｄ　、　Ｊ　　７，７．　２，７．　
１．ＩＨｚ　）、３．７３　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　　
８．７．　５．２Ｈｚ　）、３．９５　　（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ　　８．７．　７．ＯＨｚ　）、４．１６（１Ｈ
，ブロードＳ）、　４．３１　　（ＩＨ，ｄｄｄ　、　
Ｊ７．０．　　５．２、３．　Ｈｚ）　　、　４．４９
　　（ＩＨ，ｄ　　、　　Ｊ２．７Ｈｚ　　）　　、　
４．９６　　（ＩＨ，Ｓ　　）　　、　５．０８　　（
ＩＨ。

Ｓ　）、　５．３０　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　７．７、
３．３Ｈｚ　　）　　、７．１−　７．６（１５Ｈ，ｒ
ｎ　　）　　。

製造２（ｄ） ｐ−ニトロベンジル　グリオキシレート−水和物（９８
０ｍｇ）のベンゼン（５０νり溶液を水の共沸除去のた
めに還流加熱した（ディージ・スターク装置）。更にベ
ンゼン１００　ｘｌをる溜出物の量に対応した速度で加
え、得られる透明溶液が約１０１１になるまで続け、冷
却した。製造２（Ｃ）の生成物（１，７６（１）のＴＨ
Ｆ（１０ｙｆ）溶液を撹拌しつつ、ｐ−ニトロベンジル
　グリオキシレートの上記溶液で処理し、トリエチルア
ミン（０，０５５ｉｆ）で処理した。１時間後溶剤を蒸
発し、残漬をトルエンに溶解し、蒸発した。残漬はＴＨ
Ｆ（２０ｉｆ）に溶解し、撹拌しつつ一３０℃に冷却し
、２．６−ルチジン（０，８７ｉｌ　）と塩化チオニル
（０，４ｙｆ）とで処理し、至温迄温度が上るにまかせ
た。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発した。残漬をトルエン
（２０ｙｆ）に溶解し、セライトで濾過し、濾液を蒸発
した。

残漬をジオキサン（１２ｉｆ）に溶解し、２，６−ルチ
ジン（ｌｉｆ）とトリフェニルホスフィン（５，２５（
１）で処理し、アルゴン雰囲気、６８℃で２０時間撹拌
した。溶液を酢酸エチル（５０ｉｆ）で希釈し、０．５
Ｎ塩酸（５０ｉｆ）とブライン（５０ｉｆ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。残漬を酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：２次いで２：１）で溶−するシリカ
のクロマトグラフィーに付して題記化合物（２，９（１
）を得た。

Ｉ　Ｒ：　ν１ｌｌａＸ、　（ＣＨＣＩ　３　）　１７
４５，１６１５，１６０５ａｏ−’製造２（ｅ） 製造２面の生成物（２，９（＋　）をジクロルメタン（
５ｚｆ）／メタノール（２０ｙｆ）混合物に溶解しピリ
ジン（０，３１６ｔｆ）と硝酸銀の０．１５モルメタノ
ール（２６ｙｆ）溶液で処理した。製造１（ｔ）と同様
の処理を行って題記化合物（２，３１（１）を灰白色固
体として得た。

製造２（ｔ） 製造２（ｅ）で得られた銀チオレート（２，３１（］）
のジクロルメタン（３０′Ｍ１）溶液を氷冷し、撹拌し
つつ蟻酸酢酸混合無水物（２，２４ｘｉ　）、４−ジメ
チルアミノピリジン（０，３４２１１１）及びトリエチ
ルアミン塩酸塩（３，８６（１）で処理した。３０分後
、製造１（９）に記載したのと同様に、処理し得られた
粗生成物の溶液を一夜放置した。その溶液を蒸発し、残
漬を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶離するシリカ
のクロマトグラフィに付して題記化合物（１ｇ）を淡黄
色泡状物として得た。

ｒ　Ｒ：　ｌｌ１ａｘ、　（ＣＨＧ　Ｉ　３　＞　　１
７９５．１７４０，１７２０．１５６０−’Ｕｖ：λｍ
ａｘ、　（ジオキサン）　２６３ｎｍ　　（ε１２３９
０）、３１５ｒ＋＋＋＋　　（ε７８３０　）ＮＭＲ（
５１）ＩＪ　　（ＣＤＣＩ　３　）　　２．１４　　（
３Ｍ、　Ｓ　）、３．８−４．０（２Ｈ，ｍ　）、４．
２−４．４（２Ｈ，ＩＩＩ　）、４．８７　　（ＩＨ，
ｓ　）、５．０８　　（ＩＨ，Ｉｍ　）、５．２−５．
６（３Ｈ，ｌ　）、５．８８　　（ＩＨ，Ｄ、　Ｊ２ｔ
−１ｚ）、７．３３　　（１Ｈ，ｄ　、　Ｊ　　１ｌ−
１ｚ　）、７．５８　　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ　　８，６
Ｈｚ　）、８．２３　　（２Ｈ。

ｄ　、　Ｊ　８．６ｌ−１ｚ　）。

実測値９Ｍ←、　　４５０．０７２ 計算値　　　　４５０，０７３　（Ｃ＋Ｉ　Ｈ，１Ｎ　
２０　Ｂ　Ｓとして） 実施例２（Ｊ Ｖ　造２　（ｆ）の生成物（９５４ｍｇ）のジクロルメ
タン（１７ｚｊ’）溶液を一４０℃で　１，８−ジアザ
ビシクロ（５，４，０）ウンデケ−７−エン（０，４５
６ｙｆ）で処理した。実施例１（ａ）と同様の処理を行
い（５Ｒ）ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）　−６−〔（１，
３−ジオキソラン−４−イル）メチレン〕ペネム−３−
カルボキシレート（０，５６ｏ）を淡黄色の長方形板状
結晶として得た。

ｍ、ｐ、１５３−　１５５℃ 〔α亡　＋８６°　（ｃＯ，８，ｒ）ＭＳＯ）［Ｒ：　
ｖｍａｘ、（ヌジョール）　　１７９０，１７７５，１
７０５゜１５６５傭−１ λｍａｘ、　（ジオキサン）　２６８ｎｍ　　（ε１２
１００）、２９５ｎｍ　　（ｓ　＞　　（ε　１１ｌ１
０００）Ｎ　：６１１１１１１１　　（ｄ　ｓ　　ＤＭ
ＳＯ）　　３．７４　　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ　　８．３．　５．４Ｈ７）、４．０７　　
（ＩＨ，ｊ　、　ＪｌｌＨｚ）、４．７５−４．８５　
　（ＩＨ，ｎｌ　）、４，８７（ＩＨ，Ｓ　）、５．０
７　　（１１−１，ｓ　）、５．３８（２Ｈ，ＡＢｑ　
＞、６．５８　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　　３，４．０．
９Ｈｚ＞、６．６２　　（ＩＨ，ｓ　）、７．１０＜２
１−１．ｄ、Ｊ９１−ＩＺ）　　、　　　７．９０　　
　（１）−１，ｓ　　）　　、８．２５　（２Ｈ，ｄ　
　、Ｊ　　９Ｈｚ　　）　　。

元素分析Ｃ，，Ｈ，、Ｎ２０７　Ｓ ｌ−ｌＮ５ 実測値　５２．６　３．５　７．３　７．８５％計鋒値
　５２．３　３，６　７，２　８．２　　％実施例２（
ｂ〉 トリウム 実施例２　（ａ）　（７’）生成物（１５０ｍｇ）を実
施例１（ｂ）と全く同じ処理を行い題記化合物にした。

かくして得られた題記化合物（７５ｍｇ）は黄色固体で
あった。

〔α亡＋１２２℃（ｃＯ，７，Ｈ２０）Ｉ　Ｒ：　νｍ
ａＸ、　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　１７７０，１６００，１５
５０ａｏ−’ＬＪＶ：λｍａｘ、　（Ｈ２０）　２８９
ｒ＋ｍ　　（ε６０２０）ＮＭＲ：δｏｐ係　（Ｄ２０
）　　３．８５　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ８、ｓ、　　　
　５．２ｌ−１ｚ　　　）　　、　　　４．１６　　　
（ＩＨ，ｔ　　、　　　Ｊ　　　８Ｈ２）、　　４．７
−５．０（２Ｈ，ｔｔｒ　、　）ＩＯＤによって部分的
に不明瞭であった）、５．１２　　（ＩＨ，Ｓ　）、６
．４−　６．５（２Ｈ，ｍ　　）　　、　７．０８　　
（ＩＨ，ｓ　　）　　。

製造３（Ｊ ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．１６モル、８
．７ｙｆ）をジイソプロピルアミン（４ｙｆ）の乾燥Ｔ
ＨＦ（７０が）溶液に一４０℃に於いて、窒素をゆっく
り通しながら加えた。−４０℃で１５分間おいた後温度
を一１０℃に下げ、１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４
−トリチルチオアゼチジン−２−オン（１０ａ）の乾燥
ＴＨＥ＜３０ｎ）溶液で処理した。１０分後反応液にエ
チル２，３−丁ポキシーブチレート（ｌｌｙりを一度に
加えて処理した。更に３０分後反応液を塩化アンモニウ
ム水溶液でクエンチした。反応液を酢酸エチルで希釈し
、ブライン、希酢酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で
洗浄した。有機相を１ｉｉＩＩ酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発し、ｎ−へキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離
剤として用いるシリカゲルによるクロマトグラフィに付
した。極性の高い方のフラクションを単離し、Ｋ２と名
付ける題詞アセチジノン（２，６Ｑ　）を１９だ。

ｒ　Ｒ：　νｍａｘ、　（ｆｉｌｍ）　　１７５８．１
７１２ｃｍ−’ＮＭＲ：６１１ｍ　　（ＣＤＣＩ　３）
　　０．３３　　（６Ｈ，ｓ　）、０．９５　　（９Ｈ
，’Ｓ　　）　　、　１．３１　　（３＋−１，ｄ　　
、　　Ｊ　　５Ｈｚ）　　、　２．５２　−　２．８８
　　（ＩＨ，ｉｎ　　）　　、　２．９（ｉＨ，ｄ　　
、、Ｊ　　２Ｈｚ　　）　　、　３．７５　　（ｉｌｌ
、　　ｄ　　、　　Ｊ２Ｈｚ）、４．７９　　（ＩＨ，
ｄ　、　Ｊ　２１−１２　＞、７．１４−’７．６８　
　（１５Ｈ，ｍ　＞。

製造３（ｂ〉 製造３（ａ）で１ｑられた異性体に２をジメトキシエタ
ン（４０＋ｖｆ）に溶解し、−２０℃に冷却した。水素
化硼素す］〜リウム（Ｌ５Ｑ　）を少しづ）添加した。

薄層クロマトラフィによって１．５時間後反応が完結し
たことが分かった。反応液を酢酸エチルで希釈し、りＴ
ン酸溶液で洗浄後乾燥し、蒸発し、トルエン／酢酸エチ
ル（４：１）を溶離剤として使用するシリカゲルによる
クロマトグラフィに付し！、：。題詞アルコールを無色
泡状物の異性体混合物（２，！１ｌｌｏ）としてｉｑだ
。

Ｎ〜ＩＲ゛δＩＩｐＩＩＩ　　（ＣＤＣＩ　３　）　　
０．８７　　（Ｓ　）及び０．９６　　（Ｓ　）　　（
全部９Ｈ）、１．２１　　（ｄ　、　Ｊ　　５Ｈ７）及
び１．２９　　＜ｄ　、　Ｊ　　５Ｈｚ　）　　（金部
３Ｈ）。

２．３−　　３．６８　　　（４Ｈ，ｍ　　　）　　　
、　　　４．３（”ｄ　　　Ｊ　　　２ｆ−１ｚ　　　
）及び４．５２　　（ｄ　、　Ｊ　　２Ｈｚ　）　　（
全部用」）、７．１８−　７．７７　　（１５Ｈ，ｍ　
）。

製造３〈Ｃ） 製造３（ｂ）から得られたアルコールを製造１（Ｃ）に
記載したのと同じ方法で処理し、題詞アゼチジンー２−
オン異性体（２，０４Ｑ）をクロマトグラフィに付さず
に実質的な純品として得た。

Ｉ　Ｒ：　ｖｍａｘ、　（フィルム）　　３３９０．１
７６４ｃｍ　−’製造３（ｄ） 製造３〈Ｃ〉から１ｑられたアルコールを製ｉ’Ｍ　１
　（小に記載したのと同様に処理しクロマトグラフィで
精製して題詞アゼチジノン（１，９（＋　）を異性体混
合物として得た。

Ｉ　Ｒ：　ｖｍａｘ、　（フィルム）　１７７４ｃｍ−
’ＮＭＲ：δ１１１１１１１　　（ＣＤＣＩ　３　）　
’１．３４　　（ｄ　、　Ｊ　　２、’５ｔ−１ｚ）及
び１．４２　　（ｄ　、　Ｊ　２．５Ｈｚ　）　　（全
部３Ｈ）、２．０５　　（ｓ　）及び２．２０　　（”
Ｓ　）　　（全部３Ｈ）、２．８８−３．２（２Ｈ，ｍ
　）、３．４−３．７２　　（２Ｈ，ｍ　）、４．３２
−５．３６　　＜　　３Ｈ，ｍ　＞、７．２５−　７．
８０　　（１５Ｈ，ｍ　）。

製造３〈ｅ） ラニリデンメチル＞−４−トリチルチオアゼチジシー２
−オン 製造３　＋ｃｂで得らたれアゼチジノン類を製造１（ｅ
〉に記載したのと同様に処理し、ヒドロキシエステル（
ＩＲ：ｙｍａｘ、（フィルム）　３４２０，１７７９，
１７６０　。

１７１２ｃｍ−１）を経由して題詞のホスホラン異性体
（３，６！］　）　ニ変換させた（　Ｉ　Ｒ：　ｖｍａ
ｘ、　（フイ／Ｌ／ム）　１７５１ｃｍ−’　）。

製造３（ｆ） 製造３（ｅ）で得られたホスホラン類を製造１（ｆ）記
載と同様にして銀チオレートに変換し、次いで製造１（
Ｑ）記載と同様に処理して題詞のペネム（０，９６ｇ）
を２つのア廿トキシ異性体として得た。

ＩＲニジｍａｘ、　（’ＣＨＣｌ　３）　　１８００．
１７２０ｃｍ−’νｍａｘ、（フィルム）　１７９０．
１７５０．１７２３ｃｍ　−１ＨＭＲ：δ（ＣＤＣＩ　
３）　　１．３２　　（３Ｈ，ｄ’、　Ｊ５）−１１り
、２．０９　　（３１−１，Ｓ　）、２．８６−３．２
５（２Ｈ，ｍ）、４．Ｉ５−４．４（１Ｈ，ｍ　）、５
−５．５５　　（３Ｈ，ｍ　＞、５．７３及び５．９０
　　（１Ｈ各ｄ、各Ｊ２Ｈ２）、７．４０　（ＩＨ，ｓ
　＞、７．６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ＞　　、　８．２
５　　（２Ｈ，ｄ　　、　　、Ｊ９１−１２）　　。

実施間３（ａ＋ 凡 製造３〈ｆ）で得られたペネムを実施例１　（ａ＋と同
様に処理して照射ペネム（０，５５Ｇ＞を６６％の収率
で得た。

ｌ　Ｒ：　１．ＩｍａＸ、　（ＣＨＣＩ　３　＞　　１
７８７．１７ｉ８ａｎ−’ｖｍａｘ、（ヌジョール）　
　１７７４．１７０４ｃｙｎ　−’ＮＭＲ：δｐｐｍ　
　（ＣＤＣＩ　３　）　　ｉ、４；）　　（３Ｈ，ｄ　
。

Ｊ　　４，７Ｈｚ　）、２．８５−３．３６〈２Ｈ，ｍ
　）、５．２２および５．５３　　（２ｔ−（、ＡＢｑ
　、　Ｊ１４，５Ｈ７）、　　６．３９　　（ＩＨ，ｂ
ｒ　ｓ）、６．５３　　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ４Ｈ７及び
ＩＨｚ）、７．４３　　（ＩＨ，Ｓ　）、７．６６　　
（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ　　８．６ｌ−１ｚ　）、８．２８
　　（２Ｈ。

ｄ　、　Ｊ　８，６Ｈｚ　）。

実施例３市） 実施例３（ａ〉で得られたペネムエステル（０，１（＋
　＞を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加して題詞の
塩（０，０３４（］　＞　　（］巽性体Ｚ：Ｅ−ｆｌ：
の混合物）を４８％のべ率で得た。

λｍａＸ、　（Ｈ２０）　３４７ｎｍ　　（ε１３００
）　、２８９ｎｍ　　（６５，０００）および２２６ｎ
ｍ　　（８１２，１００）（Ｒ：　νｍａｘ、　（ヌジ
ョール）　　１７６６．１６０４ｃｍ−’ＮＭＲ：δＤ
ＤＩＩＩ　　（Ｄ２ｏ）　　１．３６　　（３Ｈ，ｄ　
、　Ｊ５．１Ｈ７）、３．１９−３．２９　　（Ｈ−１
，ＩＩＩ　）、３．４９　　（月＠、　ｄｄ、　Ｊ　　
１，９４及び４．７５　Ｈｚ、）、６．４２　　（ＩＨ
，ｓ　）、６．４５　　（１１−１，ｄ　、　Ｊ　　４
，９Ｈｚ）及び７．０８　　（１Ｈ，ｓ　）。

製造４（ａ） １−ｊ−ブチルジメチルシリル−４−トリチルチオアゼ
チジン−２−オン（１０ｏ）のテトラヒドロフラン溶液
を製造３（んと同様に処理した。７ｓられた陰イオンを
ラセミ体のメチル−Ｎ−ベンジルオキソカルボニルプロ
リン ロフラン（６ｆｆＺ＞溶液でクエンチした。後処理を行
った後ｎ−ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカ
ゲルのクロマトグラフィーに付して題詞アゼチジノン（
　１２；５５（１）を油状物として得た。

Ｉ　Ｒ　：　νｍａｘ．　（フィルム＞　　１７６０．
１７２４および１７０７ＣＩ１１　’ ＮＭＲ　：δ０１１１１１　　（ＣＤＣＩ　３）　　０
．２４　　（　６Ｈ，　ｓ　）、０．９０　　（　　９
１−１，　ｓ　）、　１．５　−　２．２（　　４Ｈ，
　ｒｎ　）、３、１７　−　３．５６　　（　　２Ｈ．
　ｍ　）、３．９０　−　４．２３（　　２Ｈ，　ｍ　
＞、４．４４　　（　　ＩＨ，　ｂｒ　ｓ）、４．９３
　−５、１７　　（　２）−１，　ｂｒ　ｓ）、６．９
３−７．５３　　（１９Ｈ。

ｍ）。

製造４（ｂ） （　３ＲＳ，４５Ｒ）１−ｔ−ブチルジメチルシリフレ
−３−〔（Ｎ−ペンジルオキシカルポニルビロ製造４（
ａ）で得られたケトン（　９．ｈ　）を製造３（ｂ）に
記載したのと同様に処理し、トルエン／酢酸エチル（７
：１）を溶離剤とするシリカゲルのり［１マドグラフイ
ーにより精製し、分離可能な異性体として題記化合物を
得た。極性の小，さい方の異性体は収率６９％、極性の
大ぎい方の異性体は収率２１％で得られた。極性の小さ
い異性体の物性は次のとおり。

ＮＭＲ：δｉｌｌ）ＩＩＩ　（ＣｐＣｊ：＋　）　０．
０１　（　６１−１１シングレツトであるがＴ．Ｍ．Ｓ
．内部標準によって不明瞭である）、０．８６　　（　
９Ｈ，　ｓ　）、１．４８〜１．９（　５１−１，　ｍ
）、２．９　〜３．７５　　（　５Ｈ，　ＩＩ）、４、
２〜４．５（　　ＩＨ，　ｍ　）　　４．９２〜５．３
２　　（　２Ｈ。

ＩＩｌ）、７．０　〜７．８（１９Ｈ，　ｍ　）。

製造４（Ｃ） チル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン製造４
（ｂ〉で得られた極性の小さい異性体（６ｇ）を４５ｊ
Ｊ造１（Ｃ）と同様に処理した。生成物はクマトグラフ
ィーの必要はなく、トルエンから再結晶して４．６９を
得た。

Ｍ、　Ｐ、　　１６０−　１６２℃ ＩＲ：ｙｍａｘ、（ヌジョール）　３２００．１７５９
．および１６４９ｃｍ−’ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）　１゜６３−２．１６　　（
４Ｈ。

ｍ）、２．９９−３．５９　　（３Ｈ，ｍ　）、３．７
４−４．０（２Ｈ，ｍ　）、４．７４　　（１１−１，
ｂｒ　　ｓ　）、４．６７　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　
２＠ｚ　）、５，１ｏ　　（２Ｈ。

Ｓ）、５．２７−５．５６　　（ＩＨ，ｍ　、　ｅｘｃ
ｈ、　Ｃ２０追加で交換）、６．９８−７．６７　　（
１９Ｈ，ｍ　）　。

製造４（市 製造４（Ｃ）で得られたアゼチジノン（４；６１１　）
を製造１（ｄ）と同様にして処理した。生成物はクロマ
トグラフィーによる精製を必要とせず、アセトンから再
結晶して３．８３（ｌを得た。

Ｍ、　ｐ、　　２１４℃ ＪＲ：ｖｍａｘ、（ヌジョール）　１７７９．１７４３
および１７００ｃｍ−’ ＮＭＲ：δ１１１１ｍ　　（ＣＤＣＩ　３　）　　１．
７０−２．１（７Ｈ，ｍ＞、３．３０−３．７１　　（
３１−１，ｍ　）、４．１６−４．７２　　（３Ｈ，ｍ
　）、！１．１０−５．４４（３Ｈ，ｍ）、７．２０−
　７．７１　　（１９Ｈ，ｍ　）　。

製造４（ｅ〉 製造４（ｄ）で得られたアゼチジノン（３，８ｇ）を製
造１（ｅ）と同様に処理し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（１：１）を溶離剤とするシリカゲルのクロマトグラフ
ィーによって精製して頭囲ホスホラン（４，５２ｇ）を
得た。

Ｉ　Ｒ：　ｖｍａｘ　、　　（Ｎｕｊｏｌ）　１７４０
．１６９０ｃｍ−’製造４（ｔ） ボキシレート 製造４（ｅ）で得られたホスホラン（４，５２ｇ）を１
（ｆ）と同様に処理して銀チオレートを得た。

■Ｒニ ジｍａｘ、（ヌジョール）　１７４０．１６９４．　Ｉ
Ｆｉｏｏｃｍ　−’これを製造１（ｇ）と同様にして環
化し題記のペネム（１ｇ）を得た。その物性は次のとお
り。

Ｍ、　Ｐ、　　１４３−１４４℃ ＮＭＲ：δｌ１ｌ）ＩＩＩ　　（ＣＤＣＩ　３）　　１
．７−２．１（４Ｈ。

ｌｌ１）、２．０３　　＜　　３Ｈ，ｓ　）、３．２５
−３．７５（２Ｈ，ｍ　）、４．０７−４．４２　　（
２Ｈ，ｍ　）、５．２１　　（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ　）、
５．３−５．４５　　（２１−１゜ｌ１１）、５．４５
−５．６２　　（ＩＨ，ｍ　）、５．８１＜　　ＩＨ，
ｄ、　Ｊ　　２Ｈ２）、７．２６−　７．７６　　（８
）−１゜川）および８．２８　　（２Ｈ，ｄ’、　Ｊ　
９Ｈｚ　）。

実施例４　（ａ） 製造４（ｔ）で得られた酢酸ペネム（１，０ｇ）を実施
例１（ａ）と同様に１）ＢＬＩで処理し、極性の小さい
ｗ性体Ｚ　（ｏＪ３ｇ）と極性の大きい異性体Ｅ（０，
３！］）とを得た。異性体７は下記の特性値をもってい
る。

）Ｒニジｍａｘ、（フィルム）１７８４および１７０８
ｂｒｃｍ−’ＮＭ’Ｒ：δｏｐ…　（’ＣＤＣｌ　３　
）　　１．７−２．０９（４Ｈ，ｍ　）、３．３−３．
６５　　（２Ｈ，ｍ）、４．２８−４．７（ＩＨ，ｍ　
）、５，０５−５．５９（４Ｈ，ｍ　）、６．１−６．
５（２Ｈ，ｍ　）、１．３−７．４１　　（６Ｈ，ｂｒ
　　ｓ　）、７゜５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈ２）　　、　
　　８．１７　　　（２Ｈ，ｄ　　、　　　Ｊ　　　９
Ｈｚ　　　）　　。

実施例４山） 実施例４（ａ〉で１ｑられた（７）−エステルを実施１
〈ｂ〉と同様に水素添加ｌノで題記の塩（０，２４５９
＞を収率６０％で１ｑだ。

Ｕｖ：λｍａｘ　、　２８８ｎｍ　　（ε　１１，８０
０）および２０７ｎｍ（８３０，８００） Ｉ　Ｒ：　ｌ／ｍａＸ　、　　（ＫＢｒ　＞　１７６３
．１６９６　１６０５ｃｍ−’ＮＭＲ：δＩＩＩＩＩＩ
Ｉ　　（Ｄ２０）　　（ロートメリック）、１．７−２
．０及び、　２．０−　２．２３　　（４Ｈ，ｍ　）、
３．３−３．５（２Ｈ，ｍ　）、４．４６−４．６３　
　（ＩＨ。

ｍ）、４．９８−５．２６　　（２Ｈ，ｍ　）　　６．
１５及び６．２８　　（ＩＨ，各　Ｓ）、６．３６及び
６．４４（月４．各　ｄ、各々１）　５．５及び　４，
５．）ｌｚ）、６．９６及び６．９７　（ＩＨ，各　Ｓ
）、７．３５及び７．４（５日、各Ｓ）。

製造５（ａ） （３Ｓ、　　４Ｒ）　　３−ブロモ−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン
（８，５（１）を乾燥再蒸溜したテトラヒドロフラン（
３５＋ｙＦ）に添加しアルゴン雰囲気で一７８℃に冷加
した。この溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキ゛す゛ン溶
液（１，６９モル、　　９．５１１Ｆ）を加え、得られ
た濃赤色の溶液を１０分間撹拌を続けた。反応液は次い
でエチル２，３−■ポキシブレチートの乾燥再蒸溜した
テトラヒドロフラン溶液（！１ｆｆｆ）でクエンチした
。更に２０分間撹拌を続け、塩化アンモニウム溶液を加
え次いで、酢酸エチルで希釈した。

この酢酸エチル液をブライン（３Ｘ）で洗浄し、蒸発し
た。過剰のエチル２，３−エポキシブチレートを高温で
蒸発させた。残渣の油状物はトルエン酢酸エチル（１８
：　　１）を溶離剤とするシリカゲルのクロマトグラフ
ィには付した。極性の小さい異性体（Ｋｌと呼ぶ）は極
性の大きい異性体から容易に分離できるが単純な形では
得られない。従ってジメチルオキシエタン（３０ｙＪ’
）中に採取し、出発物質が全部無くなるまで水素化硼素
ナトリウムを少しづつ加えて処理した。反応液は次いで
酢酸エチルで希釈しクエン酸溶液で洗浄し、蒸発し、０
−ヘキサン／酢酸エチル（，３：１）を溶離剤とするシ
リカゲルのクロマトグラフィにｆ寸した。かくして題記
エポキシド（Ｋ１異性体）　　（１，４９＞を収率１６
％で得た。

Ｉ　Ｒ：　ｖｍａｘ　　（フィルム）　３４２５および
１７４０ｃｍ−ＩＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ　３　）　　０
．８６　　（９Ｈ，Ｓ　）、１．１６　　（３１−（、
ｄ　Ｊ　　５１−１２　＞、２．４１−３．３＜４８．
ｌ１ｌ）、３．４６　　（１１−（、ｄｄ、　Ｊ　　２
および７Ｈｚ）、４．４１　　’（１１−１，ｄ　、　
Ｊ　　２１−１２　）および７．１２−　７．７（１５
Ｈ，ｍ　）　。

製造５（ｂ） ２−オン 製造５（ａ）で得られたアゼチジノン〈異性体Ｋ　１）
（１，，８ｑ　）を製造１（Ｃ）と同様に反応させた。

後処理を行い０−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶
離剤・とするシリカゲルのクロマトグラフィーにより題
記のアゼチジン−２−オン（１，３８（］）を収率９４
％で得た。

ＩＰ：ｖｍａｘ、（フィルム）　３３９０．１７６４ｃ
ｍ−’ＮＭＲ：　　６０１１ｍ　　（ＣＤＣＩ　　３　
）　　１．４０　　（３日、ｄ　　。

Ｊ５Ｈｚ＞　　、　２．６３　−　２．９５　　（２Ｈ
，ｍ　　、　　Ｄ２　０の添加により　１Ｈ，ｌｉｄ、
　Ｊ　　２．５および３．５）１ｚへ単純化する）、２
．９５−３．４（２Ｈ，ｍ　）、４．０−４．２３　　
（１）−１，Ｉｌｌ、　Ｄ２０の添加により単純化する
）、４．４７−４．７（２）−１，ｍ　Ｄ２０添加によ
り　月（、ｄ　、　Ｊ　　２，５ｌ−１ｚに単純化する
）、および７．２−　７．８（１５Ｈ，ｍ　）。

製造５（Ｃ） ２−オン 製造５市）で得られたアゼチジン−２−オン（１、３８
ｇ）を１１１造１（ｄ）と同様に処理した。題記の７ゼ
チジンー２−オン（１，２４２（１）をクロマトグラフ
ィーに付さずに酢酸エチル／ｎ−へキサン］１：１）か
らの再結晶により収率８２％で得た。

Ｍ、　Ｐ、　、１７９℃ Ｉ　Ｒ：　νｍａＸ　、　　（ＣＨＣｌ　３）　１７８
０（ｂｒ）　Ｃｌ１１−’ＮＭＲ：　δｐｐＨｌ　　（
ＣＤＣＩ　　３　　）　　１．３３　　（３Ｈ，ｄ　　
。

Ｊ５Ｈｚ＞　　、　２．０６　　（３Ｈ，ｓ　　）　　
、　　２’、８５　　（月」。

ｄｄｄ　、　　Ｊ＜　　１．　２及び　４．５１−１２
＞、　３．１７　　（１１−１゜ｄｄ、　　Ｊ　　２及
び　５Ｈ７）、　３．４０　　（ＩＨ，ｄｄｄ　、　　
Ｊ＜　　１．　２．５及び　５．５ｌ−１２）、　４．
５４　　（２Ｈ，ｂｒｄ　、　　Ｊ　　２．５Ｈｚ　＞
　、　５．１８　　（ＩＨ，ｄｒｙ、　　Ｊ　　４，５
及び５．５Ｈｚ　）、７．２−７．７７　（１５Ｈ，ｍ
　）。

製造５〈ｄ） ２−オン 製造５（Ｃ）で得られた酢酸エステル（１，２（＋　）
を製造１（ｅ）と同様に処理し、ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル（１：１）を溶離剤とするシリカゲルによる精製を
行って題記のホスホラン（１，６５９）を得た。

（収率７１％） ＩＲニジｍａｘ、（フィルム）１７５６ｃｍ−’製造５
　ｆｅｌ （５Ｒ，６Ｓ）ｒｌ−ニトロベンジル６−（１−ア製造
５面でｉＦｌられたホスホラン（１，６５！］）を製造
１（［）と同様に処理して銀チオレート（１，３４０）
を得た。製造１り９）に記載したのと同様に処理して題
記のペネム（０，４７ｇ）を６４％で得た。

■Ｒニジｍａｘ、　（フィルム）　１７’９０．１７４
９．１７２２ｃｍ−’ＮＭＲ：δｌ１１１ｍ　　（ＣＤ
ＣＩ　３　）　　１．３７　　（３Ｈ，ｄ　。

Ｊ５１−１ｚ）、２．１５　　（３）−１，Ｓ　）、２
．９１−３．２９　　（２Ｈ，’　ｍ　＞、４．０−４
．１９　　（ＩＨ，ｍ　）、５．３０−５．６０　　（
３１−１，ｒｎ　）、５．９１１１　　（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ２Ｈｚ＞、７．４３　　（ＩＨ，ｓ　）、７．６９　
　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ９）−１ｚ）、８．３１　　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ
　　９Ｈ２”）。

実施例５（ａ） ｋ５二ニド 製造５（ｅ）で得られたアセテート（０，４７ｇ）を実
施例１（ａ）と同様に処理した。ｎ−ヘキサン、／酢酸
エチル（１：ｉ）を溶離剤とするシリカゲルのクロマト
グラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン混合物から
の再結晶で題記のペネム（０，２０４ｇ　）を収率５０
％で４％だ。

Ｍ、　Ｐ、　　１３５℃ ＩＲニジｍａ×、　ＣＣｌ−ｌＣｌ　３　）　１７９３
および１７２４ｃｍ−’ＮＭＲ：δＩ）ｐｍ　　（ＣＤ
Ｃ１３）　　１．３９　　（３１−１，ｄ　。

Ｊ　　５１−１２　）、２．９０−３．２０　　（ＩＨ
，ｍ　）、３．２−３．３８　　（ｉＨ，ｍ　）、５．
２４および５．５１（２）−１，ＡＢＱ　　、　　　Ｊ
１３Ｈ２）　　、　　　６．５１　　　（２Ｈ，ｍ　　
　）、７．３６　　（ＩＨ，Ｓ　）、７．６４　　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ　　８．５Ｈｚ）および８．２６　　（２
Ｈ，ｄ　、　Ｊ　８，５Ｈｚ　）。

実施例５山） 実施例５（ａ）で得られたペネム（０，１９（１）を実
施例１（ｂ）と同様に水素添加した。パイオーゲルｐ−
２によるクロマトグラフィーに付した後、関連のフラク
ションを合せて凍結乾燥した。水を溶離剤とするダイレ
イオン）−Ｉ　Ｐ　２０Ｓ　Ｓによるり［１マトグラフ
イーによって題記の塩（０，０１４ｇ）を凍結乾燥した
固体として得た。

ＵＶ：λｍａｘ、（Ｈ２０）　３５２ｎｍ　　（６１，
３５０＞、２８５ｎｌｌｌ　　＜ε　３，７００＞およ
び２１８ｎｍ　　（ε　９，１５（１）ｌＲＨνｍａｘ
（ヌジョール）　１７６３および１６０４ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ：δＩｌｐｍ　　（ＩＴＩ２Ｑ）　　１．３７　　（
３Ｈ，ｄ　、　Ｊ５．３及び　４．７Ｈ７）、　６．４
４　　（ＩＨ，ｄ　、　　Ｊ　　４，７Ｈｚ）、６．５
２　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　００６Ｈｚ　）および７．
７（１１−１，ｓ　　）　　。

製造６ 凡 （Ｓ）−２−アゼチジン−カルボン酸（５ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（４０ｉｆ）中への氷冷した懸濁液に、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアジド（１５，
’４０）と１．１，３，３．−テトラメチルグアニジン
（１２，５ｘｆ）とを加えた。添加後冷却浴を取り外し
、反応液を３日間放置し、更にジメチルホルムアミド（
６０ｘｆ）、＋１−メ］〜キシベンジルオキジカルボニ
ルアジド（５，ｉｏ　）及び１，１，３，３．−テトラ
メチルグアニジン（６，２５ｘｉ　）を加えた。更に３
日後、反応液を蒸発し、残渣を酢酸エチルと２０％クエ
ン酸溶液との混合液にいれた。有機相を分離し、炭酸カ
リウム溶液で抽出し、その後２０％クエン酸溶液で酸性
化し、酢酸エチルで再抽出した。ｌｉｉ！ｌ酸マグネシ
ウムで乾燥後酢酸エチルを蒸発し、無色のシロップ状物
８．９ｇを得た。このシロップのジクロロメタン（９０
ｚｆ）溶液を０℃に冷即し、次いでトリエチルアミン＜
４．７ｙｌ）とトリエチルオキソニウムテトラフルオロ
ボレート（６，４ａ　）で処理した。１時間後反応液を
酢酸エチルで希釈し、ブライン（２ｘ）、稀クエン酸溶
液、最後に重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発してガム状物（７，５ｑ　）を得
た。（α）Ｉ）−６９’　　（Ｃ５，６，。

ＣＨＣｌ３） ＩＲニジｍａｘ（フィルム）　１７３７．および１７０
９ｃｍ−’ＮＭＲ：　　δ　Ｄｌｌｍ　　　（ＣＤＣＩ
　　３　　＞　　　１．２（３Ｈ，ｔ　　。

Ｊ６Ｈｚ）、１．９−２．７９　　（２Ｈ，ｍ　）、３
．１６（３１−１，ｓ）　　、　３．８−　４．８５　
　（５Ｈ，ｍ　　）　　、５．０６　　（２１−１，ｓ
　）、６．８−　７．５（４Ｈ１芳香族）＋ｖＡ造　６
（ａ〉 （３３，４Ｒ）　　３−ブロモ−１−［−ブチルジメチ
ルシリル−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン（８
ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｈｆ）溶液を製造１（
ａ）と同様にｎ−ブチルリチウムで処理した。得られた
陰イオンを５分後（２Ｓ）エチルＮ−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルゼチジン−２−カルボキシレー
ト（　、６．０１Ｊ　）でクエンチした。塩化アンモニ
ウム飽和溶液を加え、１２分後酢酸エチルで稀釈した。

ブライン洗浄、溶剤蒸発のあと、残渣はｎ−ヘキサン／
酢酸エチル（３：１）を溶離剤としたクロマトグラフィ
に付して頭記のケトン（　　３．９４３０　）を得た。

〔α）　　−１８．５°　（ｃ　　４，０，、　Ｃ　Ｈ
Ｃ　ｌ　ｘ　）ー　］　１　υ− ＩＲ　ニジｍａｘ。

（ＫＦ３ｒ）１７５３、１７０５（ブ０　−　ト）　ｃ
ｍ　−１製造６山〉 ２−オン 製造６〈ａ〉で得られたケトン（　３．８ｆｌ　）を、
粗生成物をメタノール＜３０ｉ１）に溶解し製造１（ｃ
）と同様に処理したこと以外は製造１〈ｂ〉と同様に処
理した。生成物はｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）
を溶離剤とするシリカゲルのクロマトグラフィに付して
頭記のアルコール（　　２．４２１Ｊ）を得た。

ｌＲ：１，ｌＩｌｌａＸ．（フィルム）　３５３０，　
３３６０，　１７４７。

１７１０印−１ 製造６（Ｃ） 製造６山）で得られたアルコール（　　２．２３ｑ）の
ジクロロメタン（２０ｍｌｊ溶液を製造１（小と同様に
処理した。トルエン／酢酸エチル（４：１）を溶離剤と
するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して題詞の酢
酸エステル（　　１，７３．３０　）を１１だ。

ｒＲニジｍａｘ（フィルム）　３３８０．　３２６０，
　１７７４。

１１４０およびｉ７０４ｃｍ’ 製造６（山 製造６（Ｃ）で得られた酢酸エステル（　　１，７３３
！］　）を製造１（ｅ）記載の操作に従ってｐ−メトキ
シベンジルグリオキシレート（　０．６４ｇ）と反応さ
せた。

得られたヒドロキシエステルを塩化チオニルで処理し、
次いでトリフェニルホスフィンで処理して、ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１）を溶離剤とするシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーに付して題記のホスホラン（
１，６２３ｆｌ　）を得た。

［Ｒニジｍａｘ、（フィルム）　１７４９．１７００お
よび１６０９ｃゆ−１ 製造例６（ｅ） 製造６（小で得られたホスホラン（１，６２３（１＞を
製造１（［）と同様に処理して題記のチオレート（０，
８６６ｇ）を（ｑた。

製造６（ｆ） 製造６（ｅ）で得られた銀チオレート（０，８６６（１
）を製造１（９）と同様に処理した。乾燥（硫酸マグネ
シウム）後酢酸エチル溶液を４０℃で半時間加熱した。

次いで蒸発し、ｎ−へキサン／酢酸エチル（１：１）を
溶離剤とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付して
、題記のペネム（０，５４８（＋　）を１ｑだ。

（α）Ｉ）−３，８（ｃｌ、７４　、　　ＣＨＣｌ　３
）ＩＲ：ｙｍａｘ（フィルム）　１７９６．１７４５．
１７１１および１７０５　（ｓｈ）　ｃｍ　’ ＮＭＲ：６００ｍ　　（ＣＤＣｌ　３　）　　１．５６
−２．６６（５Ｈ，ｍ　）　、３．５−４．０２　　（
８Ｈ，ｍ　）、４．０２−４．２５　　（ＩＨ，１Ｉｌ
）、４．２５−４．６６　　（ＩＨ。

■）、４．９９及び５．１０各〈２Ｈ，ブロードＳ）、
５．３１−　５．５１　　（ＩＨ，ｍ　）、　５．６６
　　（１）−１ブロードｄ　）　ＪＩにＵ　　６．６０
−　７．４０　　（９１−１，ｍ　）。

実施例６（ａ） 製造６（ｆ）で１ｑたアセテ−１−（０，４７３ｇ）を
実施ρｌ　ｉ　（ａｌと同様に処理した。但し粗生成物
はｎ−へキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離剤とした
シリカゲルのクロマ１〜グラフイに付した。題記のペネ
ムを泡状物（０，４１８ａ　）として得た。

ＩＲνｌｌａ×（フィルム）　１７８０．１７０５ｃ＋
ｎ−’実施ＰＡ　６　＋ｔｎ 実施例６（ａ）で得られたペネム（０，０６４７０）の
アニソール（０，２２ｘｌ＞溶液をアルゴン雰囲気下−
５０℃まで冷却した。三塩化アルミ（０，０１３（１＞
のジクロルメタン（０，８ｉｆ）中の懸濁液を加え、２
０分後燐Ｍ緩衝液（０，０１モル、　　１．６ｍ）を加
えて反応液をクエンチした。反応液を脱イオン水で希釈
し、酢酸エチルで洗浄した。水相を濃縮し［ダイヤイオ
ンＩ（Ｐ２０ＳＳＪのカラムを流下させ、脱イオン水で
溶離した。紫外部吸収が２８７．７と２１２，５ｑｍで
ある２つのフラクションを合わせて、凍結乾燥して題記
のペネム（０，００２４（１）を１ｑた。

ＩＲ；νｌｌ１ａＸ　　（ヌジョール）　１７６５およ
び１５９０ｃｍ−’ＮＭＲ：　δＩ）ｌ１ｍ　　（Ｄ２
　０）　　２．５−　２．８６　　（２Ｈ。

ｍ　）　、　３．８７　−　４．２５　　（２Ｈ，ｍ　
　）　　、　４．６−　５．１（ＨＯＤによりシグナル
は不明瞭になる）、６．４３　　（ＩＨ，ｓ　）、６．
７１　　（１１−１，’　ｄ　、　Ｊ　６．３）１ｚ）
、および７．１１　　（ＩＨ，ｓ　）。

製造７ 、−１　ｆ　７１ムユ〕二」リニＨａ二二２Ｈ＝ｅｙ＞
ニーに二江に一ポキシレート ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−カルボン酸ナト
リウム（１２０）の沃化メタン（４，１１Ｆ）を含むジ
メチルホルムアミド（１００ｖｌ）溶液を１６時間ｆｆ
１ｆ！￥した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和ブラ
インで充分洗浄した（５ｘ）。次いで注意深く溶媒を蒸
発させた。粗生成物を水流ポンプの減斤化で蒸溜して精
製した（５９）。

沸点ニアＢ−８０℃ ＮＭＲ：δ１１Ｆ＋１１１　　（＜ＣＤＣｌ　３）　　
１．ｆｉｌ−２，３６（４Ｈ，ｍ）３．８４　　（３Ｈ
，ｓ）、４．３７−４．９９　　（２Ｈ，ｌ　）、６．
４６　　（ＩＨ，ｂｒｄ　、　Ｊ　　６）１ｚ）。

雪９１）７国　７くａ） 製造３（ａ〉で得られた　１−［−ブチルジメチルシリ
ル−４−トリチルチオアゼチジン−２−オンの陰イオン
（１０ｏ）を、メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビラン
−２−カルボキシレート（３，９ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（６ｉｆ）溶液を加えてクエンチした。粗生成物は
製造３（ａ）の操作を行った後、ｎ−ヘキサンから再結
晶して中離出来た（１１．３Ｇ　＞。

ｍ　、　ｐ　、　　１２１−１２３℃ ＮＭＲ：δ１１１１１１１　　（ＣＤＣＩ　３）　　０
．９（１（！１１−１．　Ｓ　）、１．６５−２．２０
　　（４Ｈ，ｒｎ　）、３．８０−４．１５（ＩＨ，ｍ
　）、４．３−４．９（３＠、　ｌｌ１）　　６．４１
（１１−１，ｈｒ　　ｄ　、　Ｊ　　６，６Ｈｚ　）、
７．１５−７．７（＋５Ｈ，ｍ　）。

製造７〈ｂ） （３Ｒ８，４５Ｒ）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３
−〔（３，４−ジヒドロ−２日−ビラン−２Ｖ造７〈ａ
）で１ｑられたケトン（１０ｏ）をジメキシエタン（５
０ｔｆ）に溶解し製造１（ｂ）と同様に処理した。粗生
成物をトルエン／酢酸エチル（１０：　　＋）を溶離剤
とするシリカゲルのりＯマドグラフィに付して題記のア
ルコールの最も極性の大きい異性体（３ｇ）を得た。

ｌＲ：ｖｍａｙ、（フィルム＞　３４４０．１７４４．
１６４ｆｌｃ＋ｎ−’製造７（Ｃ） 製造７（ｂ）で得られたアルコール（３ｇ）のメタノー
ル（３０ｉｆ）とジメトキシエタン（１５ｙｌ）混合溶
媒溶液を製造１（Ｃ）と同様に処理した。粗生成物はト
リエン／酢酸エチル（７：　　ｉ＞を溶離剤とするシリ
カゲルのフロントグラフィに付して精製し題記の７ゼチ
ジノンを泡状物（２，４ｑ　＞として得た。

１Ｒ：ｖｍａｘ（ヌジョール）　３３９０．２５２０．
１７５０および１６４３傭−１ 胃）告　７〈ｄ） 製造７（Ｃ）で得られたアゼチジノン（２，４ｏ　＞を
製造１〈市と同様に処理して題記のアセテート（２９）
を１ｑだ。

）Ｒニジｍａｘ（ヌジョール）　１７７０．１７４７．
および１６５１ｃｍ−’ ＮＭＲ：６０１１１１１　　（ＣＤＣＩ　３）　　１．
５−２．３（５日。

ｍ）、３．４−３．６２　　（ＩＨ，ｒｎ　）、３．８
−４．４１（２Ｈ，ｍ　）、４．５９　　（１１−１，
ｄ　、　Ｊ　　Ｌ５Ｈｚ　）、４．６６−４．９６　　
（ＩＨ，ｍ　）、５．３７　　（ｌｌ−１，ｔ　。

Ｊ　　２．６ｌ−１ｚ　）、６．５１　　（ＩＨ，ｄ　
、Ｊ　　３．５Ｈｚ　）、７．１６−　７．８１（１５
Ｈ，ｍ　）。

製造７〈ｅ） （３Ｒ８，４５Ｒ）３−（アセトキシ（３，４−ジヒド
ロ−２日−ビラン−２−イル）メチル〕−１製造７（ｄ
）で得られたアゼチジノン（２ｇ）を製造１（ｅ）と同
様に処理して題記のホスホラン（３，６４１＞を得た。

（Ｒ：ｖｍａｘ（フィルム）　１７４５．１６４４．１
６２０および１６０３ｃｌ、ｌ−１ 製造７〈ｆ） 製造７（ｅ）で得られたホスホラン（３，６！］　）を
製造１（［）と同様に処理した。ｉｑられた銀塩は単離
せず、かわりに減圧下で溶剤を除去し、残漬をジクロル
メタンに添加し、製造１（引と同様に処、理した。

処理後、反応生成物の溶液を４０℃１５分間加熱した。

溶剤を蒸発し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を
溶離剤とするシリカゲルによる精製を行って題記のペネ
ム（０，４ｏ　）を得た。

ｒＲ：ｖｍａｙ、（ヌジョール＞　１７６９．１７４２
．１７１３゜１６４７Ｊ５よび１６０５ｃｍ−’ ＮＭＲ：　　δｐｐｍ　　〔（ＣＤＣＩ　　３）　　＋
、５−　２．３４（７日、ｍ　　）　　、　３．９−　
４．３２　　（２ｔ−１，ｍ　　）　　、５．２５　　
−　　５．５７　　　（３Ｈ，ｍ、　　）　　　、　　
　！ｉ、９９　　　（ＩＨ，＋１　　　。

Ｊ　　ＩＨ２）　、　　６．３７　　（月」ブロードｄ
　、　　Ｊ３，５Ｈ２）、　７．２−　８．５１　　（
６１−（、ｍ　　）。

実ｍ１列　７　ｆａｔ 製造７（ｆ）で得られたペネムアセテート（０，４！］
、）を実施例ｉ　（ａ）と同様に処理した。但し反応時
間は６分間にした。トルエン／酢酸エチル（７：？）を
溶離剤とするシリカゲルのクロマトグラフィーによる精
製を行い題詞のペネム（０，１４ｈ　）を得た。

ｍ　、　ｐ　、１３’２−　１３３°Ｃ（ジエ＋）レエ
ーデル）ｆＲニジｍａｘ１γ９０．１７１８．１６５０
および１６０９．−、−’　：ＮＭＲ：６０１１ｍ　　
（ＣＤＣＩ　３　）　　１．６８−２．２４（４１−１
，ｍ＞　　、　　４．６−　４．６８　　（１１−ｌ、
’　ｍ　　）　　、　　　・４．７４−４．８５　　（
月」、■）、５．２８および５．４４　　（２Ｈ，ＡＢ
Ｑ　　、　　Ｊｉ３．６ｌ−１ｚ　　）　　、　６．３
３−．６，６（２Ｈ，ｍ　　）　　、　６．４８　　（
ｉＨ，ｓ　　）　　、　７，３６（１１−ｌ、　　　ｓ
　　　）　　、　　　７．６１　　　（２１−ｌ、　　
　ｄ　　、　　　Ｊ　　　Ｂ、７　　ＨＺ　　　）　　
、８．２３　　（２Ｈ，ｄ　　、　　Ｊ　　８，７＋−
ＩＺ　　）　　。　゛実施例７（ｂ） 実施例７（ａ）で得られたペネム（０，１４６０）を実
施例１（ｂ）と同様に処理して題詞の塩を凍結乾燥した
固体（０，０４４９）として得た。

ｆＲ：ｖｒｎａｘ（ヌジョール）　Ｒ５９，１６４５，
および１５９９ｃｍ−１ ＮＭＲ：　　　δ　ｌｌｌ１ｍ　　　（Ｒ２０）　　　
　１．６５　　−　　２．２（４Ｈ。

ｍ　）　、　　４．７−４．８５　　（１１−１，■、
ｌ−１０Ｄで部分的に不明瞭になる）　、　　４．８５
−４．９３　　（ＩＨ，ｍ　＞、６．４２　　（１ｌ−
１ｒｌ　　、　　Ｊ　　ｆｉ、月−１２）　　、　　６
．４５　−　６．５４（２Ｈ，ｍ゛）および７．０６　
　（ＩＨ，ｓ　）。

製造８ （Ｌ）−１−リンゴ酸水素□メチル（ｍｅｔｈｙｌ　　
ｈｙｄｒｏｇｅｎ　　ｍａｌａｌ）　　（９，２６ｇ）
　　（ミラー等：ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー４Ｌ４９２８（１９８２）　　（Ｍｉｌｌｅ
ｒ　　ｅｔ　　ａｌ、　Ｊ、　Ｏｒａ、　Ｃ’ｈｅｍ、
）］とメトキシアミン塩酸塩（７，８（＋’　）を水（
２２０ｉｆ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
滴下してｐＨ４ｊに調節した。１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５
す）水（８０ｎ）溶液を加えた。溶液のｐＨは１Ｎ塩酸
を加えることによって１．５時間４．５に保持した。溶
剤を減圧下で蒸発し、残漬にｎ−プロパン（３００１！
）を加え、減圧下で蒸発した。

残漬は酢酸エチル／エタノール（４：１）を溶離剤とす
るシリカゲルのり自マドゲラフンに付して題詞の化合物
（１０，４ｇ　＞を無色の油状物として得た。

ＩＲニジｍａｘ（三塩化メタン）　３４００．３３６０
．１７４０＝１　２３− および１６９０ａｕ−’ ＮＭＲ：　　δＤＩ）ｍ　　（Ｒ２０：　　ＨＯＤ＝　
　４．０６　６）２．５５　　（２Ｈ，ｄ　　、Ｊ　　
６Ｈｚ　　）　　、　３．６４　　（３Ｈ。

Ｓ）および：３．７０　　（３１−１，ｓ　）メチル（
Ｓ）２−ヒト臼キシ−Ｎ−（メチルオキシ）サクシナメ
ート（１０，２（１）とトリフェニルホスフィン（１５
，１ｊｌ　）とを乾燥テトラヒドロフラン（３００ｉｆ
）に溶解し、水浴中で冷却した。ジエチルアゾジカルボ
キシレート（９，４ｙｆ）を加え、冷蔵庫中に１８時間
貯蔵し、減圧下で蒸発した。残渣は酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：２）を溶離剤とするシリカのクロマトグラフィ
に付してジエチルヒドラゾジカルボキシレートを不純物
として含む題記化合物を得た。この混合物を１２ｇ塩化
炭素（２００１１）中に入れ、２時間放置しジエチルヒ
ドラゾジカルボキシレートの結晶を濾別した。濾液は蒸
発し、残漬を減圧下で乾燥し、放置して結晶化させ標記
化合物をガム状物（７，８！Ｊ　）として得た。

〔α　ヰプ　　＋　　１３５°　　（ｃ９．５．　　Ｃ
ＨＣｌ　　３　　）Ｌ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　１７８０．　
１７４０ｃｍ−’ＮＭＲ：δＤｐｍ　　（ＣＤＣＩ　３
　）　　２．５−　３．２（２Ｈ。

…）、　３．８２　　（］−４，ｓ　）　、　　３．８
７　　（３Ｈ，ｓ　＞４．４０　　（１ｔ−（、ｄｄ、
　　Ｊ　　５．５及び　３．５Ｈｚ）。

製ンｑ　Ｂ　ｔａ＋ 製造１（ａ）で使用した方法によって（３Ｓ、４Ｒ）３
−ブロモ−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−トリチ
ルチオアゼチジン−２−オン（６，３ｇ）から得られた
陰イオンをメチル（Ｒ）１−メチルオキシアゼチジン−
２−オン−４−カルボキシレート（２，２ｔｌ　）のテ
トラヒドロフラン（８１ｊ）溶液を用いてクエンチした
。８分間の反応時間の後、製造３（ωと同様に処理し、
生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離剤
とするシリカゲルのクロマトグラフィで精製し、題詞の
ケトン（・３．２ｇ　）を得た。

Ｉ　Ｒ：　ｖｍａＸ　　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　１７８６．
１７５４および１７１３，２．−／ＮＭＲ：δ１１（１
ｍ　　（ＣＤＣＩ　ｇ）　　０．９１　　（９Ｈ，Ｓ　
）、２．３５および２．７４　　（２１−１，ｄ　ＡＢ
Ｑ　、　Ｊ　　３および６Ｈｚ＞、３．７３　　（３）
−１，ｓ　＞、３．９８（１）−１，ｄ、　Ｊ　　２Ｈ
２）、４．３２　　（１）（、ｄｄ、　Ｊ３および６Ｈ
ｚ＞、４．８１　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　２Ｈｚ　＞
および７．１４−７．６２　　（１５Ｈ，ｍ　）。

製造８（ｉ） 製造８（ａ）で得られたケトン（３，２ｇ）をジメトキ
シエタン（３０ｉｆ）に溶解し製造１（ｂ）と同様に還
元した。０−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離剤
とするシリカゲルのクロマトグラフィに付して精製し、
題詞のアルコール（２，３５０）を異性体の１：　１混
合物として得た。

Ｉ　Ｒニ ジｍａｘ　　（ｃＨ２Ｃｌ　、、　）　１７４４．およ
び１７４１　ｃｍ　−”ＮＭＲ：　　δｐｐｍ　　（Ｃ
ＤＣＩ　　３　　）　　０，０６７、　０，１１　　。

０、３０及び０．３４各（３Ｈ，Ｓ、）、０．８１及び
０．９６各（９Ｈ，Ｓ）、１．６６　　（ＩＨ，ブロー
ドシグナルＳ、胃性体Ｂ）、１．９４及び２．６６（２
＋−１，ＡＢＸ、　Ｊ　２．３．　５．３及び１３．７
Ｈｚ　、異性体Ａ）、２．０５　　（ＩＨ，ｍ　、異性
体Ａ）、２．４４　　（２Ｈ，ｍ　、　異性体Ｂ）、２
．５４　　（ＩＨ。

ｏｃｔ　、　Ｊ　２，５．　４．１及び９．２Ｈｚ、異
性体Ａ）、２．９７　　（ＩＨ，ｍ　、異性体Ａ）、３
．３７　（１Ｈ。

ｄｄ、　Ｊ　９．９９及び１．４Ｈｚ、異性体Ｂ）、３
．７３６及び３．７３８各（３）−１，ｓ、異性体Ａ及
びＢ）。

３．８１　　（ＩＨ，ＯＣｔ　、　　Ｊ　　１，６．　
６．８及び　９．’８Ｈｚ。

異性体Ｂ　”）、３．９４−４．２（ＩＨ，ｒｎ　、異
性体Ｂ）、４．１３　　（１Ｈ，ｏｃｔ　、　　Ｊ　　
２．３．　５．３及び　９．２Ｈ７，異性体△）、４．
２２　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　１．４Ｈｚ’。

Ｗ性体Ｂ）、４．４７　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　１．
９ｌ−１ｚ異性体へ）及び７．１７−７．５９　（３０
Ｈ，ｍ　、異性体Ａ及びＢ）。

製造８（Ｃ） 一オン 製造８（ｂ）で得られたアルコール（２，ｉｏ　）を製
＠　ｌ　（Ｃ）と同様に処理して題詞のアルコール（１
，４ｑ）を異性体の１＝１混合物として得た。

ＩＲニジ１Ｉｌａｘ（フィルム）　３３７５　　および
１７．６２（ブロード）　ｃｎＩ’ 製造８（小 一オン 製造８（Ｃ）で得られたアルコールを製造１（山と同様
に処理して２つのアセテートを得た。異性体６−〔（１
，６（１６（１）の物質は次のとおり。

ｌＲニ ジｒａａ×（フィルム）　３３８０．３２６０および１
７７８ｃｍ−’ＮＭＲ：　　６１１１１ｍ　　〔（ＣＤ
ＣＩ　　３　　）　　２．２３　　（３）−１゜Ｓ　）
、　２．７２−２．８（２Ｈ，ｍ　　）　　、　３．１
９　　（１１−１゜ブロードシグナルｄ　、　Ｊ　　９
．４Ｈｚ　＞、３．７３　　（３Ｈ，Ｓ）　　、　４．
１７　−　４．２４　　（月１．■　）、　４．２５−
４．３４　　（１ｆ−１，ブロードシグナルＳ）、４．
４４（１Ｈ，ブロードシグナルＳ）、５．６０　　（月
１ブロードシグナルｄ　、　Ｊ　　９，６Ｈ２）、　７
．２１−　７．６（１５Ｈ，ＩＩＩ　） 異性体ＴＩ　（０，５２ｏ）の物性は次のとおりＩＲニ
ジｍａｘ（フィルム）　３３９５．３２７５．１７８０
（ｂｒ）および１７５０　（ｓｈ）　Ｃｌ１１−’ＮＭ
Ｒ：６００ｍ　　（ＣＤＣＩ　３　）　　２．０４　　
（３Ｈ，ｓ　）、２．６２及び２．８２　　（２Ｈ，Ａ
ＢＸ、、　Ｊ　　２．７゜５．５及び１４Ｈｚ）、　３
．３７　　＜　　ＩＨ，ｏｃｔ　、　　Ｊ　＜１．３及
び　４．５Ｈｚ　）、　３．７７　　（３Ｈ，ｓ　　＞
、４．２０　　（ＩＨ，ｏｃｔ　、　　Ｊ　　２．７．
　５．６及び　７ｌ−１ｚ）、４．２６　　（ＩＨ，ｄ
　　、Ｊ　　３Ｈ２）　　、　４．５２　　（月１゜ブ
ロードシグナル　Ｓ）、５．３８　　（月−１，ｄｄ、
Ｊ４．５及び７Ｈｚ）および７．２−７．５１　　（１
５）−１，ｍ　）製造８（ｅ） （３３，４Ｒ）　　３−　（アセ］〜キシ〔（４Ｒ）−
１２−オン 製造８（ｄ）で得られたアセトートのン昆合物（１，１
２６ｇ）を製造１（ｅ）と同様に処理し、ｎ−ヘキサン
／酢酸エチルに（１：１）を溶離剤とするシリカゲルの
クロマ［−グラフィに付して題詞のホスホラン（１，８
３３Ｑ　）をｉｑだ。

ＩＨニ ジｍａｘ　　（フィルム）　１７７９．１７５２および
１６２８ｃｍ−１製造８（ｆ） 製造８〈ｅ）で得られたホスホラン（１，８３３ｇ　＞
を製造１（「）及び１（９）と同様に処理し、次いでｎ
−へ−１３（’）− キサン／酢酸エチル（１：２）を溶離剤とするシリカゲ
ルによる精製を行って標題のペネムアレチー　ｔ−（０
，５，２４ＣＩ　）を得た。

（Ｒ：ｖｍａｘ（フィルム）　１７８２　（ｂｒ）　、
１７４４．および１７２０ｃｍ−１ Ｎ’ＭＲ：６００ｍ　　（ＣＤＣＩ　３　）　　２．１
５　　（３１−１，ｓ　。

異性体Ａ）、２．１８　　（３Ｈ，ｓ　、異性体Ｂ）。

２．７４及び２．９２　　（２，Ｈ’、　ＡＢＸ、　Ｊ
　２，７．　５．６及び１１．１Ｈ２，異性体Ｂ）、２
．７６及び２．８７（２Ｈ，ＡＢＸ、　Ｊ　２，８．　
５．３及び１３．８ｌ−１ｚ　１異性体△）、３．７７
　　（３１−１，ｓ　、異性体Ａ）、３．８１　　（３
１−１，ｓ　、異性体Ｂ）、３．９７　　（ＩＨ。

ＯＣｔ　、　Ｊ、１．　１．７及び７．９Ｈｚ、異性体
Ａ）、４、．１１　　（ＩＨ，’ｏｃｔ　、　　Ｊ　　
１．１．　１．９及び　３．７ｌ−ｊｚ。

異性体Ｂ）、４．２１　　（ＩＨ，ｏｃｔ　、　Ｊ　２
，６．　２．８及び５．３１−１２．異性体Ａ）、４．
２７　　（１Ｈ，ｏｃｔ　。

Ｊ　　２，７．’　５．６及び７＠ｚ、異性体１Ｂ）、
５．２８及び５．４３　　（４Ｈ，スーパーインポーズ
された２ＸＡＢＱ　、　Ｊ１３，４ｌ−ＩＺ　、異性体
Ａ及びＢ）、５，５２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　３．７及び
７Ｈｚ、異性体Ｂ）。

５．６３　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　２．６及び７．９Ｈ
ｚ、異性体Ａ）、５．６７　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　
１，９Ｈｚ、異性体Ｂ）、　　５．８６　　（ＩＨ，ｄ
　、　Ｊ　　１，７Ｈｚ　、異性体Ａ）、７．３２　　
（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　１．ＩＨｚ　、異性体Ｂ）、７
．３４　　（月−１，ｄ、Ｊｌｌ−１ｚ、異性体Ａ）、
７．５７　　（４Ｈ，２ｘｄ　、　Ｊ　８．７＋−ＩＺ
　、異性体Ａ及びＢ）、８．２４　　（４Ｈ，２ｘｄ　
、　Ｊ　８．７Ｈｚ異性体Ａ及びＢ） 実施例８（ａ） 製造８（ｆ）で得られたアセテート混合物（０，５１Ｊ
　）を実施例１（ａ）と同様に処理した。ｎ−へキサン
／酢酸エチル（１：２）を溶離剤とするシリカゲルのク
ロマトグラフィによる精製を行って２つの異性体を得た
。

最初に溶離した異性体は（５Ｒ）ｐ−ニトロベンジル（
Ｅ）−６−〔（（４Ｒ）−，１−メチルオキシ−２−オ
キソアゼチジン−４−イル〕メチレン〕ペネム−３−カ
ルボキシレート（０，１９ｏ）であり、次の物性を有す
る。

（α　）ｐ　　　　−２１４°　　（ｃ２．６．　　　
ＣトＩＣＩ　　　ａ　　　）ＩＲニジｍａｘ　　（ＣＨ
ＣＩ　：ｌ　）１７８０および１７２０ｃｍ−’ＮＭＲ
：δＤＤｍ　　（ＣＤＣＩ　３　）　　２．５９および
３．１０　　（２Ｈ，ΔＢＸ、Ｊ＜　　２．　５．２及
び１４Ｈｚ）、３．８１　　（３Ｈ，ｓ　＞、５．１４
−５．５７　　（３Ｈ。

ｍ）、５．９１　　（１１−１，ブロードシグナルｄ、
Ｊ９．６ｌ−１ｚ　）、６．３６　　（ＩＨ，ブロード
シグナルＳ）、７．４３　　（ＩＨ，ｓ　）、７．６１
　　（２Ｈ，ｄ　。

Ｊ　８．４Ｈ２）及び８．２４　　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ
　８．４Ｈｚ　）第２に溶離した異性体は（５Ｒ）ｐ−
ニトロベンジル（Ｚ）−ｉ　ｌ（４Ｒ）−１−メチルオ
キシ−２−オキソ−アゼチジン−４−イル〕メチレン〕
ペネム−３−カルボキシレート（０，２２２Ｑ　）であ
った。

（ａ　　〕Ｅ’　　　＋　　６．６°　　（ｃ２．７．
　　ＣＨＣｌ　　３　　）　　　：ｌ　Ｒ：　ｖｍａｘ
　　（ＣＨＣｌ　３　）　１７８１および１７２０ｃｍ
−ＩＮＭＲ：δＩ）Ｄｌｌ　　（ＣＤＣＩ　ａ　）　　
２．６８及び３．０９（２）−１，ＡＢＸ、　　Ｊ　　
２．５．　５．８及び１３．８Ｈ７＞、３．８５　　（
３Ｈ，ｓ　　）、　　４．５９　　（ＩＨ，ｏｃｔ　　
、Ｊ２．５．　５．８及び５．９ｌ−１ｚ　）、５．２
９及び５．４４（２Ｈ，ＡＢＱ　　、　　Ｊ１３．６Ｈ
ｚ　　）　　、　６．４−　６．５２（２Ｈ，ｍ　　）
　　、　７．４０　　（ＩＨ，ｓ　　）　　、　７．６
１（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ　８．７Ｈｚ　）および８．２３
　　（２Ｈ。

ｓ　　、　　Ｊ　　８，７Ｈｚ　　）　　。

実施例８市） 実施例８（ａ）で得られた第２溶離物（Ｚ−異性体）（
０，２２２（１）を実施例１（ｂ）と同様に処理して題
詞の塩（０，０９３（］　）を凍結乾燥した固体として
得た。

ＩＲニジｌｌ１ａｘ（ヌショール）　１７６４および１
６００ＣＩ１１−’ＮＭＲ：δｐｐｍ　　（Ｄ２０）　
　２．７３及び３．１４（２Ｈ，ＡＢＸ、Ｊ　　２，１
．　５．３及び１４Ｈ２）、３．８０　　（３Ｈ，、ｓ
　）、４．８７　　（ＩＨ，ｏｃｔ　、　Ｊ２．１．　
５．３及び　６．４Ｈｚ　）、　６．４８　　（ＩＨ，
ｄ　。

Ｊ　　Ｏ，９Ｈｚ　）、　６．５３　　（ＩＨ，ｄｄ、
　　Ｊ　　Ｏ，９及び６．４Ｈｚ　）および７．０８　
　（ｌｌ−１，ｓ　）。

１３４一 実施例８（Ｃ） 実施例８（ａ）で得られた第一溶離物（Ｅ−異性体）（
０，１９（１＞を実施例１（ｂ）と同様に処理して題詞
の塩（０，０５５（１）を凍結乾燥した固体として得た
。

ＩＲ：ｌ／ｍａＸ（ヌジョール）　１７６０．１７４０
および１６０００ｍ−’ ＮＭＲ：δＦＩＩＩＩＯ（Ｄ２０）　　２．６９及び３
．１２　　（２Ｈ，ＡＢＸ、Ｊ　　２．０．　５．１及
び１４．、ＩＨ２）　　３．７８（３）−１，３）、５
．２４　　（１Ｈ，ｏｃｔ　、　Ｊ　　２，０゜５．１
および９．８Ｈ２）、６．１７　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ
９．８Ｈｚ　）、６．３５　　（ＩＨ，Ｓ　）　、及び
１．０９（ＩＨ，Ｓ　）。

製造９（ω オアゼチジンー２−オンと（３Ｓ、４Ｒ）　　１−ｔ（
３比、　　４Ｒ）　　３−ブロモ−１−［−ブチルジメ
チルシリル−４−トリチルチオアゼチジン−２−オンの
乾燥テトラヒドロフラン溶液を、製造１（ωのようにｎ
−ブチルリチウムで処理した。生成するアニオンをメチ
ル（Ｒ，Ｓ）−３−メチル−２−イソオキサゾリン−５
−カルボキシレートでクエンチした。２０分間反応させ
た後、反応をさらに飽和アンモニウムクロリド溶液でク
エンチし、製造１（田のように仕上げた。シリカ上、酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：３）で溶離さすクロマト
グラフィーによる精製で、２つの生成物を得た。

極性の少ない異性体（異性体に１と表示）を、ジエチル
エーテル／ｎ−ヘキサンから結晶性固体く収率３３％）
として単離したく融点１１５〜１１６℃ν１ｌｌａＸ　
　（ＣＨＣＩ　３　）　：　１７５２．１７１１ａｎ−
’　）−より極性の大きい異性体（異性体に２と表示）
をガム状物として（収率３６％）単離した。

ｖｍａｘ　　（フィルム）　　：　１７５２．１７１２
ａｎ−’製造９山） 製造９（田からの極性の少ない異性体に１をジメトキシ
エタンに溶解、水冷した。水素化硼素ナトリウムを加え
、製造１市）のように仕上げを行ない粗生成物を得、こ
のものをシリカの短いプラグを通し、トルエン／酢酸エ
チル（２：１）で溶離した。分離したガム状物をメタノ
ールに再溶解し、製造１（Ｃ）のように弗化カリウムで
処理した。室温１５分後、反応物を酢酸エチルで希釈し
ブラインで３回洗い、かつ飽和炭酸水素ナトリウムで洗
った。

濃縮後、残渣をシリカ上、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（
１：２）で溶離して、上記のアルコールを泡状物（収率
３６％）として１ｑた。しｍａｘ　　（フィルム）：３
３９０と１７６０Ｃ１１−’　０製造９〈Ｃ） ２−イソキサゾリン−５−イル）メチル〕−４−製造９
〈ｂ〉からのアルコールをジクロロメタンに溶解し、０
℃に冷却し、製造１（小のように無水酢酸で処理した。

２０分後に、反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで
２回、次に希クエン酸液で洗った。蒸発とシリカ上、ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）でのクロマトにより
、上記のアセテートを泡状物（収率８０％）として得た
。

ｖｍａｘ（フィルム）　：　３３ｇ５．３２６０．１７
７７と１７５９（ＳＦＩ）ｃｍ−’。

製造９　（Ｃ）からのアセテートをｐ−ニトロベンジル
グリオキシレート、１水和物とともにベンゼンに溶解し
た。混合物をディージ・スターク装置を用いて加熱還流
した。２０分後に、容量が１０１！に減少するまでベン
ゼンを留去し、冷却した。最後に、反応物を１滴の１−
リエチルアミンで処理し、次いで製造１（ｅ）のように
、チオニルクロリドとトリフェニルホスフィンで処理し
た。トリフェニルホスフィンと１６時間反応させた後に
、反応物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸で洗った。蒸
発と、シリカ上酢酸エチル／ｎ−へキサン＜８：３）で
溶離さすクロマトグラフィーを行い、上記のホスホラン
（収率１２％）を得た。

ｖｍａｘ（フィルム）　：　１７５３．１ｓ４ｓと１６
２５Ｃ１１−’。

製造９（ｅ） 製造９（ｄ）からのホスホランとをメタノールに溶解し
、製造１（［〉に記載のように硝酸銀で処理した。

１５分後に反応物を濃縮に、ジクロロメタンに再溶解し
、ギ酸・酢酸無水物で、製造１（９）に従い処理した。

最後に溶液を４０℃に３時間加温し、次いで濃縮、シリ
カ上酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１）での溶離によ
るクロマトグラフィーで、上記のペネムを泡状物（収率
９０％）として得た。

ｖｍａｘ　　（ＫＢｒ　　）　　：　１７９１．　１７
４９と１７２０ｃｍ−’。

実施例９（ｆ） 製造９（ｅ）からのペネムをジクロロメタンに溶解し、
実施例１（ωのようにＤＢＵと処理した。ざらにシリカ
上、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３：１）で溶離のクロ
マトグラフィーで処理し、次にジエチルエーテルから固
体（収率４９％）の上記のペネムを得た。融点１５〜１
９℃、 Ｌ／ｌｌ１ａＸ　　（ＫＢｒ　　）　　：１７８４と１
７１６ａｏ−’。

実施例９（ｇ） ペネム−３−カルボキシレート 実施例９（ｆ）からのペネムを実施例１山）に従い、２
０分間水添分解した。バイオゲルｐ２上のクロマトグラ
フィー及びそれからの適当なフラクションの凍結乾燥に
より上記の塩（収率３６％）を得た。

〔α）、＝−５６°　（Ｃ０，１８６６、Ｈ２０＞　。

ｖ　ｍａｘ　　（Ｋ　Ｂ　ｒ　　）　　：　１７６３と
１６１６ｃｌ、ｌ−１、δ（Ｄ２０＝　２．０６　（３
Ｈ，Ｓ）、３．０５　ト３．４７　　（２１−１，ΔＢ
Ｘ、　　Ｊ　　６，７．　１１．５と１７．７１−１２
　　）、ｓ、４〜５．５！ｉ　　（ＩＨ，ｍ　）、６．
５１　　（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ　　３．５Ｈｚ　＞、６．５６　　（Ｈ，ｄ　Ｊ　０
．７Ｈｚ　＞、７．１２　　（ＩＨ，、Ｓ　）。

実施例１０（ａ 製造９（ａ）からの極性大の異性体（異性体Ｋ　２）を
水素化硼素ナトリウムで還元し、製造９山）の手法に従
って弗化カリウムで保護基を脱離した。さらに、同様に
処理と精製を行って、上記のアルコールを泡状物（収率
５４％）として得た。

ｖｍａｙ、　　（フィルム）：３３９０と１７６０ｃｍ
’。

製造１０山） 製造１０〔（支）からのアルコールを、製造９（Ｃ）に
従って異性体に１のように処理した。上記アセテートを
泡状物（収率６２％）を単離した。νｍ、ａｘ　　（フ
ィルム）：３３８５．３２９０．１７１７と１７４０　
ｃｍ　−１，。

製造１０（Ｃ） 製造１０山）からのアセテートを、製造９（小のよる異
性体に１のように処理して、標記のホスホランを泡状物
（収率７５％）として単離した。

ｖｍａｘ（フィルム）：１７５０．１６４５と１０２２
３−’。

製造１０（ｄ） 製造１０（Ｃ）からのホスホランを製造９（ｅ）による
異性体に１のように処理し、上記のペネムを泡状物（収
率５８％）として単離した。

ｖｍａｘ　　（ＫＢｒ　　）　　：　１７９２．１７４
６と１７２０ｃｍ−１０実施例１０（Ｊ 製造１０（小からのペネムを実施例９（ａ）に従って異
性体に１に対するように処理し、上記のペネムを酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサンから結晶性固体（収率５８％）と９
して単離した。融点１３７〜１３９℃コ３ 〔α）ｐ＝、１２９°　（ＣＯ，１３６６、ＣＨＣｌ　
３　）、ｖｍａｘ　　（ＫＢｒ　）　　：　１７９１．
１７１１ａＩｌ−’δ　（ＣＤＣＩ　　３）　　：　　
２．Ｏ５（３，Ｈ，ｓ　　）　、　２．８２と３．．３
１　（−２，８、Ａ　Ｂ　Ｍ　Ｘ　、±０．６．１．　
、６゜１１．３と１６．．９Ｈ２）、　５．２〜５．１
９　　（，３日、　、ｔａ　　）、６．２９　　（ＩＨ
，、ｄｄ、　　Ｊ　　１と　３，１Ｈ２）、　６．４７
（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　　Ｏ，７と　ＩＨｚ）　、　７
．４０　　（１１−１，。

Ｓ）と７．５２〜８．２９（４Ｈ，芳香族）。

実施例１０（ｂ） 実施例１０（ωのペネムを実施例９（ｂ〉に従って異性
体ＫＩのように処理した。表記のペネムを凍結乾燥固体
（収率５６％）として単離した。

（α）Ｉ７＝＋１６０°　（ＣＯ，１１１６、Ｈ２０）
ｖｍａｘ　　（）（１３ｒ　　＞　１７６３と１６０７
ｃｍ−’δ（Ｄ２０）、　＝　２．０７　（３Ｈ，ｓ　
）、３．０８と３．４８．　　（２Ｈ，Δ８ｒ、、　　
Ｊ、５，９．　１１．３と１７．６Ｈ７）、　　５．３
６〜５．４８　、（１Ｈ，ｍ、　）、６．４２〜６．５
３（２日、■）と７．１３　（ＩＨ，！ｌｉ　）。

製造１１（ω ロリジンー５−イルカルボニル）−４−トリチルチオア
ゼチジン−２−オンと（３Ｒ８，４５Ｒ）、Ｉｔ＞ （４Ｒ８）　　　１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−
トリチルチオアゼチジン−２−オンのアニオンを、製造
３（ａ）に記載の方法に従って作った。このアニオンを
、エチル（２Ｒ３）１−メチル−５−オキソピロリジン
−２−カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液でク
エンチした。１５分後に、反応物をさらに、飽和水性ア
ンモニ１クムクロリドでクエンチし、酢酸エチルで希釈
した。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗
い、溶剤を留去した。残漬をシリカと酢酸エチルで溶離
させるクロマトグラフィーを行い、ジエチルエーテルか
ら均一な結晶性固体（収率１７％）、融点１１３〜１７
９℃（分解）の題詞のケトンを得た。

ｌＲ：　ｖｍａｘ　　（ＫＢｒ　）　　：１７５１と１
７０６０１−’製造１１山） （３Ｒ８，４５Ｒ）３−　（ヒドロキシ〔（５ＲＳ）（
Ｚ）ン二と・ シー 製造１１（ωからのケトン類をジメトキシエタン／テト
ラヒドロフラン／エタノール（１０：　　５：　　１）
に溶解し、製造３（ｂ）に従い水素化硼素トリウムと処
理した。１時間後に、反応液を酢酸エチルで希釈し、希
クエン酸、ブライン最後に水性飽和炭酸水素ナトリウム
液で洗った。溶媒を留去し、残漬をジメトキシエタン／
メタノール（６：　　５）に再度溶解した。この溶液を
製造１（Ｃ）に記載のように弗化カリウムと処理し、１
５分後に酢酸エチルで希釈した。ブラインで３回洗った
後に、溶液を留去し、共に結晶化する題詞のアルコール
類（収率７０％）を得た。融点２０４〜２０５℃（分解
）−１４（ｊ　− ｖｒａａｘ　　（Ｋ　Ｂ　ｒ　　）　　：　３３８３．
　３０５７．　３０２９．　１７６８と１６６９ａｌ−
’　　。

製造１１（Ｃ） ン」Ｌ 製造１１市）からのアルコール類をジクロロメタンに溶
解し、製造１〈山に従って無水酢酸と反応させた。３０
分後に、反応液を酢酸エチルで希釈し、ブライン、希り
エン酸最優に水性飽和炭酸水素ナトリウム液で洗った。

シリカと酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し
、均一なガム状物（収率５１％）として題詞のアセテー
ト類を得た。

ｖｍａｘ　　（Ｋ　Ｂ　ｒ　　）　　：　３３８６．　
３２１９．　１７７４．　１７４５と１６８８Ｃ１１−
’。

製造１１（市 オンと オン 製造１１（Ｃ）からのアセテート類を、ｐ−ニトロベン
ジルグリオキシレート・１水和物／トリエチルアミン、
２．６−ルチジン／チオニルクロリド最後にトリフェニ
ルホスフィン／２，６−ルチジンで、製造１（ｔ）に従
い順次処理した。シリカ、酢酸エチルを用いるクロマト
グラフィでの精製により、均一なガム状物（収率５０％
）として題詞のホスホラン類を（ｑだ。

νｎ＋ａｘ　　（フィルム）　：　１７５９．１６９２
．１６５７と１６２９Ｃ１ｌ九製造１１（ｅ） 製造１１　（ｄ＋からのホスホラン類をジクロロメタン
／メタノール（３：４）に溶解し、製造１（ｆ）に従い
、ピリジン及び硝酸銀で順次処理した。２０分後に、反
応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。ギ酸
・酢酸無水物／４−ジメチルアミノピリジン次いでトリ
エチルアミン塩酸塩を、製造１（ｇ）のように加えた。

３０分後に、反応混合物を濾過し、クロロホルムで希釈
し、ブライン、希釈クエン酸及び水性炭酸水素ナトリウ
ムで順次洗っ一１巨凸− た。溶液を１５分間５０°Ｃに加熱し、濃縮した。標記
のペネム類を残漬の酢酸エチル／ジエチルニーチルから
の結晶化によって単離した（収率５１％）。

ｖｍａｘ　　（ＫＢｒ　　）　　：　１７８７．　１７
４９．　１７１０と１６８５ｃｍ−”。

実施例１１　＋ａ＋ イル）メチ１ノン〕ペ　ムー３−カルボキシレー１〜ζ 製３３１１（ｅ）からのペネム類をジクロロメタンに溶
解し、実施例１（ａ）に従ってＤＢＵと処理した。

２５分後に、冷却浴を除き、さらに１０分間撹拌を続け
た。酢酸エチルで希釈し、クエン酸、ブライン及び水性
炭酸水素ナトリウムで順次洗い、減圧下で濃縮した。シ
リカ上酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで泡状
物として上記のペネム類（収率６５％）を得た。

νｌｌ１ａｘ　　（ＫＢｒ　　）　　：１７８２．　１
７１５と１６８６３−１０実施例１１（ｂ） イル）メチレン〕ペネムー３−カルボキシレートζ 実施例１１（おからのペネム類をジオキサン／水（３：
１）に溶解し、実施例１（ｂ）に従って１０％パラジウ
ム／炭の存在下で還元した。２５分後に反応混合物を濾
過し、１当量の炭酸水素ナトリウム含有する当量の水を
加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、濃縮し、バイオ
ゲルＰ２のカラムを通し水で溶離させた。適切なフラク
ションを集めて合し、凍結乾燥して、上記の塩類を１：
１の混合物として得た（収率７６％）。

ｖ　ｎ＋ａｘ　　（Ｋ　Ｂ　ｒ　　）　　：　１７６３
．　１６７６と１６０９３−”。

δ（Ｄ２０）　：　１．８４〜２．０３　（！：　２．
３２〜２．６４（８Ｈ，ｒａ　　）、　４．４〜４．５
３　　（ＩＨ，ｒａ　　）、　４．８ｅ　〜５．０２　
　（ＩＨ，ｍ　　）、　６．１２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ９
．５ｌ−１ｚ　）、　６．４０　　（ＩＨ，Ｓ　）、　
６．４９　　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　　９．ＩＨｚ　）、　６．５４　　＜　　ＩＨ
，ｄ、Ｊ　　００９Ｈｚ　）、７．１５　（ＩＨ，ｓ　
）と７．１７　（ＩＨ，Ｓ　）。

製造１２（Ｊ 製造５（ａ＋で作った極性の大きい方の異性体の（３Ｓ
、４Ｒ）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（２，３
−■ホキシブチリル）−４−トリチルチオアゼチジン−
２−オン（異性体に２）を水素化硼素ナトリウムで還元
し、異性体に１と同様に仕上げ精製した。上記のエポキ
シド（Ｋ２異性体）を泡状物として得た（収率２８％）
。

ｖｍａｘ　　（フィル）：３４２０と１７４０ｃｍ−’
。

製造１２（わ） （３３４Ｒ３−（２３−■ホキシー　１−ヒ。

ロキシブチル）−４−ｔ−リチルチオアゼチジンー２−
オン 製造１２＋ａ＋からのアルコール（異性体に２）を製造
５（ｂ）に従って反応させ、処理した。十゛記のアルコ
ールを泡状物として得た（収率８９％）。

ｙｍａｘ（フィルム）：３３８５と１７６４ｃｍ−１゜
製造１２（Ｃ） ２−オン 製造１２（ｂ）からのアルコール（異性体に２）を製造
５（Ｃ）に従ってアセチル化した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、ブライン、希釈クエン酸、水性炭酸水素
ナトリウム液で順次洗った。溶媒を減圧留去し、残漬を
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いるシリカの
クロマトグラフィーに付し、上記のアセテートを泡状物
として得た（収率９４％）。

νｍａｘ（フィルム）　：　３’３８０．３２９５．１
７７４と１７５０（ｓｈ）ａｍ−’。

製造１２面 （３Ｓ、４Ｒ）　　３−　（１−アセトキシ−２，３−
工２−オン 製造１２（Ｃ）からのアセテート（異性体に２）を、ｐ
−ニトロベンジルグリオキサレート・１水和物／トリエ
チルアミン、チオニルクロリド／　２．６−ルチジン、
最後にトリフェニルホスフィン／２，６−ルチジンと製
造５（小に従って順次処理し、上記のホスホランを泡状
物として得た（収率７４％）。

しｍａｘ’　（フィルム）　　：　１７５２．’＋６４
９と１’６２４　ｃｍ−’。

製造１２（ｅ） 製造１２（小からのホスホラン（異性′体に２’）を硝
酸銀／ビリ゛ジンとギ酸・酢酸無水物／４−ジメチルア
ミノピリジン／トリエチルアミン塩酸塩で、製造５（ｅ
〉の異性体に１の２蔽に従って順次処理した。上記のペ
ネムを泡状物として得た（収率６５％）。

νｍａｘ　　（フィルム）　：　１７８８．１７４９と
１７２６ｃｍ　−’　。

実施例１２（ω シレート 製造１２＋ｅ＋からのペネム（異性体に２）を実施例５
（田に従って、異性体に１と同様にＤＢＵと処理した。

上に５のペネムを酢酸−エチルから結晶花させて単離し
た（収率４８％）。

νＩＤａｘ（フィルム）　１７８０と１７２２ｃｍ−’
。

実施例１’　２　＋ｂ） 実施例１２（ａ）のペネム（異性体に２）を、実施例５
山）の異性体に１で記載したように還元し、精製した。

上記のペネムを凍結乾燥固体（収率１−１％）としで得
た。

δ（Ｄ２０）　：　　１．３９　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　　
５．’２Ｈ’ｚ　）、３，２０〜　　３’、、２９　　
　（１Ｈ，ｍ　　　＞　　　、　　　３．５０　　　（
ＩＨ’。

ｄｄ、　　Ｊ　　２．２と　４．８ｌ−１ｚ）、　６．
４４　　（１Ｈ，３’−）、６．４７　　（１Ｈ：　　
ｄｄ、　　Ｊ　　Ｏ，６と　５ｌ−１ｚ）　　と　１．
１（ＩＨ，Ｓ　）　　。　　　　　　　　　　　　　　
　　−生物学的データ この発明の化合物から選択したものの、選択された微生
物に対するβ−ラクタマーゼ活性を下記第１表にまとめ
た。このデータは、５μ（Ｊ’　／　１１１のこの発明
の各化合物と組合わせて用いた場合のアモキシシリンの
最小阻害濃度（ＭＴＣ）゛（μｇ／１１）で示した。同
じ微生物に対するアモキシシリン単独のＭＩＣ値および
この発明の化合物単独の。

薗ＩＣ値（括弧内）も比較のために記載己た。表中のＮ
王は試験していないことを意味する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、Ｒ＾１とＲ＾２のうちの一つが水素原子、他方
   のＲ＾１とＲ＾２はその一つの炭素原子によって結合す
   る置換もしくは非置換の非芳香族の複素環基；Ｒ＾３は
   水素原子もしくは有機基） で表される化合物またはその医薬として受容な塩もしく
   は生体内で加水分解しうるエステル。 ２、式 I Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I Ａ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求の範囲第１
   項における定義と同一） で表される特許請求の範囲第１項の化合物。 ３、Ｒ＾１とＲ＾２のうち一つが水素原子で他方のＲ＾
   １とＲ＾２が下記の基： （ｉ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択され
   る一つの異原子を有し、非置換かもしくは、三つまでの
   一価置換基もしくは一つの二価の置換基で置換されてい
   る三員飽和複素環基；（ｉｉ）酸素原子、窒素原子およ
   び硫黄原子から選択される一つもしくは二つの異原子を
   有し（但しそのリングは隣接する二つの酸素原子を有し
   ない）、飽和されているかもしくは一つの環二重結合を
   有し、非置換かもしくは五つまでの一価の置換基および
   ／または二つまでの二価の置換基で置換されている四員
   複素環基； （ｉｉｉ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択
   される、一つ、二つもしくは三つの異原子を有し（但し
   そのリングは隣接する二つの酸素原子を有しない）、飽
   和されているかもしくは一つの環二重結合を有し、非置
   換かもしくは七つまでの一価の置換基および／または三
   つまでの二価の置換基で置換されている五員非芳香族複
   素環基；および （ｉｖ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択さ
   れる一つないし四つの異原子を有し（但しそのリングは
   隣接する二つの酸素原子を有しない）、飽和されている
   かもしくは一つもしくは二つの環二重結合を有し、非置
   換かもしくは九つまでの一価の置換基および／または三
   つまでの二価の置換基で置換されている六員非芳香族複
   素環基 から選択される基である特許請求の範囲第１項または第
   ２項の化合物。 ４、Ｒ＾１が水素原子でＲ＾２が非芳香族複素環基であ
   る特許請求の範囲第１〜３項のいずれか一つの化合物。 ５、（５Ｒ）（Ｚ）−６−〔（１，３−ジオキソラン−
   ４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸； （５ＲＳ）（Ｚ）−６−（２，３−エポキシブチリデン
   ）ペネム−３−カルボン酸； （５Ｒ）（Ｚ）−６−（２，３−エポキシブチリデン）
   ペネム−３−カルボン酸； （５ＲＳ）（Ｚ）−６−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
   ニル−ピロリジン−２−イル）メチレン〕ペネム−３−
   カルボン酸； （５Ｒ）（Ｚ）−６−〔〔（２Ｓ）−アゼチジン−２−
   イル〕メチレン〕ペネム−３−カルボン酸；（５ＲＳ）
   （Ｚ）−６−〔（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
   −イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸； （５Ｒ）（Ｅ）−６−〔〔（４Ｒ）−１−メチルオキシ
   −２−オキソアゼチジン−４−イル〕メチレン〕ペネム
   −３−カルボン酸； （５Ｒ）（Ｚ）−６−〔（３−メチル−２−イソキサゾ
   リン−５−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸； （５ＲＳ）（Ｚ）−６−〔（１−メチル−２−オキソ−
   ピロリジン−５−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボ
   ン酸； ならびにその医薬として受容な塩および生体内で加水分
   解しうるエステルから選択される特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ６、部分式ＸIV： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV （式中、Ｒ＾１とＲ＾２は後記式 I における定義と同
   一：Ｘ＾０はヒドロキシ基または脱離基） で表されるペネムもしくはペネム中間体から、式ＸIII
   ：Ｈ−Ｘ　ＸIIIの化合物の要素を除去して、 部分式ＸＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ （式中Ｒ＾１とＲ＾２は後記式 I における定義と同一
   ）で表される化合物を得、得られた式ＸＶ：の化合物が
   ペネム中間体の際は、これを後記式 I のペネムまたは
   その塩もしくはエステルに変換することからなる式 I
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１とＲ＾２のうちの一つが水素原子、他方
   のＲ＾１とＲ＾２はその一つの炭素原子によって結合す
   る置換もしくは非置換の非芳香族の複素環基；Ｒ＾３は
   水素原子もしくは有機基）で表される化合物、その塩も
   しくはエステルに変換することからなる、前記式 I の
   化合物またはその塩もしくはエステルの製造法。 ７、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、Ｒ＾１とＲ＾２のうちの一つが水素原子、他方
   のＲ＾１とＲ＾２はその一つの炭素原子によって結合す
   る置換もしくは非置換の非芳香族の複素環基；Ｒ＾３は
   水素原子もしくは有機基） で表される化合物またはその医薬として受容な塩もしく
   は生体内で加水分解しうるエステルと医薬的に受容な担
   体とからなる抗菌組成物。 ８、さらにペニシリン、セフアロスポリンもしくは他の
   β−ラクタム抗生物質を含有する特許請求の範囲第７項
   の組成物。