JPH0516433B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗生物質として有益な２−不飽和−ア
ルキルチオ−ペン−２−エム−３−カルボキシル
酸（Ｉ）及び薬学的に許容されうるその塩及びエ
ステルに関する。 式中のR¹，R²，R³，R⁴は各々独立して、水
素；炭素数１〜６の置換及び非置換のアルキル、
アルコキシ、アルケニル；炭素数３〜６の置換及
び非置換のシクロアルキル；ハロ（クロル、フル
オロ、ブロム）；ベンジルの如き炭素数７〜14の
置換及び非置換のアラルキル；フエニルの如き置
換及び非置換のアリール；置換及び非置換の複数
環アリール、複素環基、複素環アルキル（複素環
は酸素、窒素、イオウから選択した１個以上の原
子を有する４〜６員環であり、アルキル残基は、
炭素数１〜６を有する）から選択され；R¹，R²，
R³，R⁴における置換基はハロ（クロル、ブロム、
フルオロ、ヨウド）、ヒドロキシル、アルコキシ
ル、シアノ、カルボキシル、アルバモイル、アミ
ノ及び上述のR¹，R²，R³，R⁴で定義したものか
ら選択された基；ｎは０又は１であり；Ｗは−
COR⁵、CN及びSO₂C₆H₅から選択しうる電子吸
引基；R⁵は水素；炭素数１〜６の置換及び非置
換のアルキル；フエニル及びベンジルの如き炭素
数６〜14の置換及び非置換のアリール、及びアラ
ルキル；炭素数３〜６の置換及び非置換のシクロ
アルキル；置換及び非置換の複素環アリール、複
素環基、複素環アルキル（複素環は酸素、窒素、
イオウから選択した１個以上の原子を含む４〜６
員環であり、アルキル残基は炭素数１〜６を有す
る）；あるいはR⁵は−OR⁶，−NR⁷R₈または−SR⁹
であり；ここでR⁶は水素；炭素数１〜６の置換
及び非置換のアルキル又はアルケニル；あるいは
薬学上許容されうるエステルとして−CO₂R₆を定
める置換及び非置換の基であり、たとえばR⁶は
フタリジル、５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イルメリツ；R⁷，R⁸は各々
独立して水素；炭素数１〜６の置換及び非置換の
アルキル；ベンジルの如き炭素数７〜14の置換及
び非置換のアリール又はアラルキル；置換及び非
置換の複素環アリール、複素環基、複素環アルキ
ル（上述の如く定義したもの）かた選択され；
R⁹は水素を除く上述のR⁷，R⁸で定義した基から
選択され；上述で定義した残基における置換基は
ハロ（クロル、ブロム、フルオロ、ヨウド）、ヒ
ドロキシル、アルコキシル、シアノ、カルボキシ
ル、カルバモイル、アミノ及び上述のR¹，R²，
R³，R⁴で定義した基から選択したもの；R³はま
たＷでもよい；環外イオウ原子と結合した不飽和
残基がアセチレン系の場合、R³及びR⁴は存在し
ない、そしてＷは前述で定義したものである。 本発明は又、上述の式Ｉでペネム抗生物質の製
造方法に関する。この方法は適切なる置換２−チ
オペナム１と塩基の存在下でのミカエル薬剤
（Michael）との反応を特徴としている。 式中のR¹及びR²は前述で定義したもの、Ｒは
除去可能な保護基である。 本発明は又、６−及び６，６−ジ置換−２−置
換チオ−ペン−２−エム−３−カルボキシル酸
Ia： それらの薬学上許容されうる塩およびエステル
で抗生物質として有用なものの製造方法に関す
る。式中のR¹，R²，R³，R⁴及びＷは前述した通
りである。 新規抗生物質の必要性が依然として続いてい
る。しかし残念ながら、多くの従来の抗生物質は
安定した効力を有していない。これは広範囲に連
続使用すると、病原菌の抵抗菌株が生じるためで
ある。加うるに、既知抗生物質は、特定の微生物
に対してのみ有効であるという有利益性を有す
る。したがつて新規抗生物質の探求が続いている
わけである。 そこで本発明の目的は、動物及びヒトの治療及
び無生物系に用いるのに有益な新規抗生物質を提
供する事にある。これらの抗生物質はS.アウレウ
ス（S.aureus）、ストレプトマイセス ピオゲネ
ス（Strep.pyogenes）、B.ズブチリス（B.
subtilis）の如きグラム陽性菌、E.コーリ（E.
coli）、シユードモナス（Pseudomonas）、プロテ
ウス モルガニ（Proteus morganii）、セラチア
（Serratia）、クレブシーラ（Klebsiella）の如き
グラム蔭性菌を含む広範な病原菌に対して効力が
ある。更に本発明の目的は、これら抗生物質及び
無毒性の薬学上許容されうるその塩及びエステ
ル、の製造方法、これらの抗生物質を含有する薬
剤組成物、これら抗生物質及び組成物がその効力
を有する場合、これを投与する事を特徴とする治
療法を提供する事である。 本発明は又、既知ペネム抗生物質７の製造に有
益な置換２−チオキソペナムの製造方法にも関す
る。当方法は十分な抗菌活性に必要な正しいエナ
ンチオマー状態にある化合物７を製造するためエ
ナンチオマーとして特異的に行なう事が出来る。 式中、R⁶とR⁷は各々独立して、水素、R⁹NH
−（R⁹はアシル、又はＨ）；炭素数１〜６の置換
及び非置換のアルキル、アルケニル、アルキニ
ル；フエニルの如き置換及び非置換のアリール；
Ｏ，Ｎ，Ｓから選択した１〜４個のヘテロ原子を
有する置換及び非置換の複素環基、複素環アリー
ル；置換及び非置換のシクロアルキル、シクロア
ルケニルから選択され；上述の置換基は、ハロ
（クロル、ブロム、フルオロ、ヨウド）、ヒドロキ
シル、シアノ、カルボキシル、アミノ、及び上述
のR⁶／R⁷で定義したものの中より選択したもの
である。R⁶及びR⁷は後に詳細に示すが、前述の
定義における「アシル」とは、関連の二環性β−
ラクタム抗生物質の分野、例えばペニシリン類及
びセフアロスポリンの分野において効果がある事
が知られているアシルを意味する事に注意された
い。この点に関し、米国特許4226866（1980年10月
７日発行）中に記載されているアシルの定義を参
照としてここに示す。又、R⁶とR⁷に関しては、
R⁶／R⁷で示される反応性官能基、例えばアミノ、
ヒドロキシル、カルボキシル等は、ｐ−ニトロベ
ンジロキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル及びトリオルガノシリル（オ
ルガノ基は炭素数１−６のアルキル、フエニル、
フエニルアルキルから選択したもの）の如き従来
の保護基により保護出来る。 R²基は潜在的に以下に示す如き、安定なカル
ボニウムイオンを系する基である。すなわち、ト
リチル；（−Ｃ（C₆H₅）₃）； ビス（メトキシフエニル）メチル、

【式】 ２−（ジフエニル）イソプロピル、

【式】 ２，４−ジメトキシベンジル、

【式】 等である。 Ｍは銀、タリウム、水銀等のチオフイリツク金
属である。 R¹はアリル、ｐ−ニトロベンジル又は、ピバ
ロイロキシメチル、ピバロイロキシエチル、エト
キシカルボニロキシメチル、フタリジルの如き生
物学的に除去可能な基等の除去可能保護基であ
る。又R¹は従来から用いられている多くの保護
基又は古典的（ペニシリン及びセフアロスポリ
ン）及び非古典的（例えばカルバペネム、ペネ
ム）β−ラクタム抗生物質の分野で知られている
薬学的に許容されうるエステルから選んだもので
ある。（例えば、このようなエステル残基を記述
する範囲で、ここに参照として記した米国特許
4226866を参照）。 Ｘは置換または非置換の；フエノキシ、アルコ
キシ、フエニルチオ、炭素数２〜７のアルキルチ
オ；ハロ（クロル又はブロム）；置換基は例えば
クロル、ニトロ、メチル等である。 以下に定義するR⁸は、中でも、置換及び非置
換の；アルキル、アリール、複素環アリール、複
素環基であり、その置換基は、アミノ、シアノ、
アミジノ、カルサモイル、ヒドロキシル、アシ
ル、アシロキシ、カルボキシ、等から選択したも
のである。 前述でR¹，R⁶，R⁷，R⁸に関しての定義を含む
最終的なペネム７は以下に示す発行物及び出願中
の米国特許出願中に記述されておりこれら全ては
７の定義及び抗生物質としての利用性の目的でこ
こに参照している。すなわち、米国特許4260618
（1981年４月７日）；米国特許4215124（1979年８月
15日）；英国特許出願G.B.2013674A（1979年８月
15日）、英国特許出願G.B.2042520（1980年９月24
日）米国特許出願番号、353451（1982年３月１日
提出）、353454（1982年３月１日提出）、353453
（1982年３月１日提出）、373008（1982年４月29日
提出）。 適切に置換された２−チオキソペナム５の対応
する２−SR⁸−ペン−２−エム−３−カルボキシ
ル酸６への変換工程は既知であり、最終の保護基
脱離工程６→７も知られている。 式中、R⁸X⁰はアルキル化剤で、X⁰は例えばブ
ロム、ヨウド；R⁸は上述で定義した如く、シア
ノメチル、シアノエチル、等である。更にR⁸に
関しては後述する。５の製造及び６への変換に関
しては英国特許出願G.B.2074563又はJ.Chem.
Soc.Chem.Commun.No.13，713−714（1982年）を
参照してここに記す。 上述の先の方法（R⁶が水素、R⁷が保護された
ヒドロキシエチル）において、チオキソペナムは
C₅−C₆位がシス配位である、明白に異なつた方
法で製造されている。これは２種の因子の結果で
ある。すなわち第１に、３−置換−４−アルキル
チオアゼチジノン中間体はC₃−C₄トランス配位
で得られ、第２に、閉環工程にはC₄炭素で反転
を引き起こす置換を含んでいる。このように、シ
ス−チオキソペナムの既知のアルキル化は望まし
くない、抗菌性の低い５，６−シス−２−アルキ
ルチオペネムを製造する事になり、熱平衡により
５，６−トランス−ペネムを含む混合物となる。
本発明は、チオキソペナム及びアルキルチオペネ
ムへの変換を通じて、中間体アゼチジノン上の置
換基の立体化学的保全を保つ。こうして６−アミ
ノ−ペニシラン酸より誘導したアゼチジノン核か
ら好適な5R，6S−６（１−Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）ペネムを提供する事が出来る。 本発明の工程は、次の製造工程図で都合よく概
略される。 上に示す製造工程図について記述すれば、出発
物質のアゼチジノン１は既知物質であり、既知の
方法で容易に製造できる。代表的なR⁶及びR⁷は
後述する。出発物質１におけるR²はカルボニウ
ムイオンを形成するものでなければならない。
R²の好適なものは、トリチル、ビス（ｐ−メト
キシフエニル）メチル、２，４−ジメトキシベン
ジルなどであり、最適なものはR²がトリチルで
ある。上に定義した如く最適なR¹はアリル、ｐ
−ニトロ−ベンジルなどである。１から２への変
換は１をベンゼン、トルエン、キシレン、DMF
等の溶媒中、粉末水酸化カリウム、水素化ナトリ
ウム、ｔ−ブトキシカリウム、トリトンＢ
（Triton Ｂ）など、及び18−クラウン−６又は
テトラアルキルアンモニウム塩などの存在下、ア
リルブロモ酢酸、ｐ−ニトロベンジルブロモ酢酸
などの如きブロモ酢酸エステルと、0°〜80℃にて
0.5〜４時間反応せしめて行なう。 ２から３への変換は、２をメタノール、エタノ
ール、ブタノール等又はメタノール−メチレンク
ロライドなどの混液の如き溶媒中、ピリジン、ピ
コリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリド
ン、等の存在下、銀、水銀、タリウム、硝酸塩、
トリフレート（triflate）、酢酸塩などの如きチオ
フイリツク（thiophilic）金属塩試薬と０〜60℃
で0.1〜３時間反応せしめて行なう。最適のチオ
フイリツク金属は銀であり最適銀試薬は硝酸銀で
ある。 ３から４への変換は３をメチレンクロライド、
ベンレン、テトラシドロフランなどの如き溶媒
中、ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等の存在下、式： （式中X′＝クロル、ブロム、Ｘはたとえばア
リロキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アルコ
キシ、ハロゲンである）のハロチオカルボネート
エステルと０−30℃で0.5〜２時間反応せしめて
行なう。（上述のアルキルは炭素数１〜６、アリ
ールはフエニルである）。 一般に、４から５への環化は、塩基の存在下で
行なう。例えば、４から５への環化は、４から５
への環化は、４をテトラヒドロフラン、トルエ
ン、エーテル、ジオキサンなど、又はその混合物
中、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム
２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチ
ウムトリエチルメトキサイド、水素化ナトリウ
ム、ｔ−ブトキシカリウム等の存在下、ヘキサメ
チルホスホラミド、１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン（DMF）等を存在せしめて、−78℃
〜23℃で0.1〜８時間反応せしめて行なう。ある
いは、４から５への変換は、４をメチレンクロラ
イド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン等の溶媒中、１，８−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエ
チルアミン、１，５−ジアザビシクロ−〔4.3.0〕
ノン−５−エン、１，８−ビス（ジメチルアミ
ノ）ナフタレン等の存在下、20℃〜80℃で１〜18
時間反応せしめて行なう。 ５から６への変換は、２−チオキソペナムをメ
チレンクロライド、ジメトキシエタン、ジメチル
ホルムアミド、等の溶媒中、−25°〜100℃でアル
キル化剤R⁸Ｘ（R⁸はアルキル、アルケニル、アラ
ルキル、複素環アラルキル、アルキニル、複素環
基；X⁰はハロ、アリールスルホネート、トリフ
ルオロメチルスルホネートなどの如き脱離基）又
はアルカノール、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト、トリフエニルホスフエンなどと反応せしめて
行なう。 最終の保護基脱離工程６→７は、加水分解、水
素添加の如き従来の方法で行なう。典形的には、
R¹がｐ−ニトロベンジルの場合６をジオキサン
−水−エタノール、テトラヒドロフラン−水性り
ん酸水素二カリウム−イソプロパノールなどの如
き溶媒中、１〜４気圧の水素圧で、パラジウム−
炭素、水酸化パラジウム、等の触媒の存在下、０
〜50℃で0.5〜４時間反応せしめて７を得る。 R¹がアリルの場合、Jeffrey及びMcCombieの
方法、J.Org.Chem.43，587（1982）でエステルを
除去する。典形的には、ペネムアリルエステルを
メチレンクロライド、酢酸エチル、テトラヒドロ
フランの如き溶媒中カリウム又はナトリウム２−
エチルヘキサノエート及び触媒量のテトラビスト
リフエニルホスフインパラジウム０と、室温で15
分〜１時間攪拌する。ペネムのカリウム塩は一般
に、溶液中で沈殿するか又は、Et₂Ｏを加えて沈
殿せしめ、過して取る。R⁷が保護されたヒド
ロキシアルキル基の場合、ヒドロキシ保護基は、
エステル保護基の除去以前又は同時に除去出来
る。典形的には保護基がtert−ブチルジメチルシ
リルの場合、脱エステル化に先立つて、テトラヒ
ドロフラン中10eqの氷酢酸で緩衝化した3eqのテ
トラブチルアンモニウムフルオライドと23℃で24
〜72時間反応せしめて除去する。ヒドロキシ保護
基が、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニルでエス
テル基がｐ−ニトロベンジルの場合、水素添加
（上述）により同時に除去する。 出発物質の製造 出発物質１は既知物質であり、既知の方法で製
造する。最適な場合は、R⁶＝Ｈ，R⁷が上述の如
く、炭素数１〜６のアルキル；例えばCH₃CH
（OH）の如きヒドロキシル置換アルキル、（この
場合ヒドロキシル基は、典形的にはｔ−ブチルジ
メチルシリル（TBDMS）などの如きトリオルガ
ノシリル基で保護する）の化合物である。ラセミ
体トリメチルチオアゼジノン１は英国特許番号
2042514（1980）（前述で参照してある）に従つて
製造する。好適なアゼチジノン１（R⁶＝Ｈ，R⁷
＝保護基を付けたヒドロキシエチル）はA.
Yoshida，T.Hayoshi，N.Takeda，S.Ohda，E.
Oliki の方法、Chem.Pharm.Bull.29，2899
（1981）により６−APAから製造出来る。F.
DiNinnoの方法、米国特許4168314（1979）J.Org.
Chem.42，2960（1977）によれば、TBDMSの代
りに、OHをｐ−ニトロベンジル（PBN）保護基
を用いて製造している。これらの発行物は全て参
照としてここに記載される。その他代表的なR⁶，
R⁷以下に示す。 R⁶及びR⁷の定義 −Ｈ −CH₃ −CH₂CH₃ −CH₂CH₂OH −CH₂OH −CH（CH₃）₂ −OCH₃ −CH₂CH₂cl R⁸の定義 代表的なR⁸は次のとうりである。 −CH₃、−CH₂CH₃、−CH₂CONH₂、CH₂CN、
CH₂CH₂OH、CH₂CH₂CN、CH（Me）CH₂
CONH₂、CH（Me）CH₂CN、CH₂（CH₃）
CHCN、

【式】CH₂COCH₃、

【式】、CH₂CO₂Ｒ、（Ｒ＝Me、 Et、アリル、又は医薬として適当なエステル） 最適の２−チオキソペナムは環の６位に１−ヒ
ドロキシエチル置換基を有するものである。これ
らのチオキソペネムにおける最適の配位は8R，
6S，5Rである。 本発明の好適な２−チオキソペナムの製造に関
し、その製造を以下の製造工程図に特異的に示
す。 Ｒ＝ｔ−ブチルジメチルシリル φ＝フエニル R¹＝CH₂−CH＝CH₂又はｐ−ニトロベンジル
（PNB） 工程Ｉ：好適な方法としては、（3R，4R）−４−
アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリロキシ）エチル〕−２−アゼチジノ
ン１をDMF溶媒中、ナトリウムトリフエニル
メチルメルカプチドと０℃と45分間攪拌して反
応せしめ、（3S，4S）−４−トリフエニルメチ
ルチオ−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチ
ルシリロキシ）エチル〕−２−アゼチジノン２
を単離する。又は中間体２は１をメタノール性
ナトリウムメトキサイド中、トリメチル−メル
カプタンと反応せしめても製造できる。 工程：トリチルチオアゼチジノン２をベンゼン
溶媒中、ジシクロヘキシル−18−クラウン−６
の存在下1.5当量のアリルブロモ酢酸及び粉末
水酸化カリウムと室温で４時間反応せしめる。
出来た、（3R，4R）−１−（アリロキシカルボ
ニル）メチル−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチル
ジメチルシリロキシ）エチル〕−４−トリフエ
ニルメチルチオ−２−アゼチジノン３を常法に
より単離する。又はｐ−ニトロ−ベンジルブロ
モ酢酸をアリルブロモ酢酸に代えて反応せしめ
る事が出来る。 工程：アゼチノン３をメタノール溶媒中、ピリ
ジンの存在下、硝酸銀のメタノール溶液と０℃
で0.5時間反応せしめる。水溶性塩を除去した
後、銀チオレート４を含む混合物をそのまま次
の工程に用いるが、常法により精製する事も出
来る。例えば、薄層クロマトグラフイーにより
精製する。用いた溶媒のメタノールは最初のト
リチルカルボニウムイオンと反応せしめてトリ
チルメチルエーテルを製造するために二重の目
的を持つ。この場合銀チオレートから分離する
必要はない。これは工程に用いる試薬に対し
て不活性であり、後に都合よく分離できるため
である。４−トリチルチオアゼチジノンから銀
チオレートを製造する方法及びそのアシル化
は、英国特許2042520A（上で参照）中に記述さ
れている。本発明は、この先の工程における
環化反応の中間体４を与えるアゼチジノン−１
−イル酢酸エステルの４−ジチオカルボネート
エステルを特異的に製造する工程を採用してい
る。 工程：工程で得られた粗銀チオレートを、メ
チレンクロライド溶媒中、ピリジンの存在下、
フエノキシチオカルボニルクロライドと０℃で
20分反応せしめてチオアシル化する。ここで用
いたクロロチオカルボネートエステルは限定し
ないが脱離基Ｘはチオアシル化反応条件下で除
去され、副反応が起きる程反応性が高くてもい
けないし、工程において置換が困難な程不活
性であつてはならない。Ｘで好適なものはフエ
ノキシ及び置換フエノキシであるが、アルコキ
シ、アルキルチオ、アリールチオを用いてもよ
い。反応に触媒作用を及ぼすため、0.1〜1.0当
量のピリジン又は同類有機塩基を用いる。好適
な場合、次に工程に用いるためのフエノキシチ
オカルボニル誘導体５を精製する必要はない。
特に反応に精製した銀チオレートを用いる場合
はその必要がない。 工程：精製した（3S，4S）−１−（アリロキシ
カルボニル）メチル−３−〔（Ｒ）−１−（tert−
ブチルジメチルシリロキシ）エチル〕−４−フ
エノキシ−（チオカルボニル）−チオ−２−アゼ
チジノン５を１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン（DMI）を含む無水テトラヒドロフ
ラン中、良好な塩基、2.75当量のリチウムヘキ
サメチルジシラジドと−78℃で反応せしめる。
この場合、窒素ガス下で行なうと反応は均一に
進行する。５〜15分後、混合物を希塩酸で中和
するが、他の、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、緩衝液等を用いる事が出
来、目的とする２−チオキソペナム７を得る。
最初の生成物がチオレートアニオン６であるの
で、もし必要なら、そのままアルキル剤と反応
せしめ、直接ペネム誘導体を製造する。又はジ
アザビシクロウンデセン（DBU）の如き強有
機塩基により、室温で５から７への環化をゆつ
くり進行せしめる。 好適な工程は、ヒドロキシ基をｔ−ブチルジメ
チルシリル基で保護するが、この基の存在は反応
の全ての工程で必要であるわけではない。チオキ
ソペナム７からアルキル化の前後で都合よく除去
できるし、反応の初期に（例えば３から）除去出
来、６への環化の直前にトリメチルシリルの如き
もつと容易に加水分解の出来る基で置換出来る。
次に製造工程図では式の化合物の製造法を概略
する。 上に示す工程図を記述すれば、２−チオキソオ
ペナム１は、上述の参照におけるDiNinno，
Leanza，Ratcliffeによる出願、及び英国特許出
願GB2074563又はJ.Chem.Soc.Chem.Comm.No.
13713−714（1982）の方法に従つてラセミ体又は
エナンチオマーとして純粋に製造する。塩基介在
の、チオキソペナム１と電子欠乏オレフイン、ア
レン、アセチレンとの反応により新規ペネムＡ及
び既知ペネムＢが得られる。求電子試薬及び電子
欠乏受容体の反応は一般にミカエル（Michael）
型反応と言われる。（Merck Index第９版、
ONR−60ページ参照）。上述の如のチオキソペナ
ム１のミカエル（Michael）型反応により、２種
の一般反応形に分けられる。すなわちａ電子欠乏
物質（一般にミカエル受容体として知られる）へ
の付加、ｂ付加−除去反応、脱離基Ｘの除去を調
節するようにミカエル受容体は適切に置換され
る。Ｘは典形的には、ブロム、ヨウド、スルホニ
ロキシ、ホスホリロキシなどである。アセトニト
リル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、メタノール、トルエンなどの如き溶
媒中で１と−78°〜80℃で数分〜72時間反応せし
めるのに、ジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミン、ジアゼビシクロウンデセン
（DBU）、ジアゼビシクロオクタン（BABCO）、
水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラ
ジドの如き塩基が用いられる。電子欠乏オレフイ
ン、アレン、アセチレンは既知であり合成試薬と
して用いられる。以下に明白に記述するが、この
リストは本発明の範囲を限定するものではない。
加うるに、ミカエル受容体の性質は２種の一般的
な環性、すなわち電子吸引基が環内でも環外でも
あり得る。式４，６，７で示す如くチオキソペナ
ム１の反応は生成物のジアステレオマー混合物を
与えるが、式１，２，５の反応はオレフインの幾
何異性混合物を与える。式２においてＷ＝CNの
場合Ｚ−オレフインのみ優性で結果としてチオキ
ソペナムのアセチレンへの付加は主としてトラン
ス付加となる。 R¹，R²，R³，R⁴及びＷは前述で定義したもの
であり、Ｒはアリル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、アセトニルなどから選択したエ
ステル保護基である。好適な基はR¹＝（Ｒ）
MeCH（OR′）、R′＝tert−ブチルメチルシリル及
び水素、R₂＝Ｈ、Ｒ＝アリル、R³とR⁴＝Ｈ、
CH₃そしてＷ＝CN、CONH₂である。 ペネムエステルＡ及びＢの酸化は既知の方法で
都合よく行なう事が出来る。例えば次の米国特許
出願（Merck社に譲渡）参照。酸化的変換の程
度にここでは参照している。 １ 米国特許出願番号353452、1982年３月１日出
願。 ２ 米国特許出願番号353451、1982年３月１日出
願。 ３ 米国特許出願番号353450、1982年３月１日出
願。 ４ 米国特許出願番号353454、1982年３月１日出
願、及び ５ 米国特許出願番号353453、1982年３月１日出
願。 この中でＡ又はＢは1.0〜1.5当量の、ｍ−クロ
ロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、次亜塩素酸
ナトリウムなどの如き酸化剤と、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの如き
不活性溶媒中、−78°〜23℃で数分〜数時間反応せ
しめる。 ペネムＡ及びＢの、生物学的に活性な形Ｉ及び
Iaへの保護基の脱離は既知の方法で行なう。 R¹又はR²が保護基を付けたヒドロキシアルキ
ル基の場合、ヒドロキシ保護基はエステル保護基
の脱離に先立ち、あるいは同時に除去してもよ
い。典型的には保護基がtert−ブチルジメチルシ
リルの場合、脱エステル化の前に、テトラヒドロ
フラン中10eq.の氷酢酸で緩衝化した3eq.のテト
ラブチルアンモニウムフルオライドと23℃で24−
72時間反応せしめて除去する。ヒドロキシ保護基
がｐ−ニトロベンジロキシカルボニルでエステル
基がｐ−ニトロベンジルの場合は水素添加により
（下述）同時に除去する。 Ｉ及びIaへの最終的な保護基の脱離は、加水分
解又は水素添加により常法に従つて行なう。典型
的にはＡ及びＢは、Ｒがｐ−ニトロベンジルの場
合、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロ
フラン−りん酸水素二カリウム水−イソプロパノ
ール等の系中、パラジウム−炭素、水酸化パラジ
ウムなどの如き触媒の存在下１〜４気圧の水素圧
で０〜50℃にて0.5〜４時間水素添加してＩ又は
Iaを得る。 Ｒがアリルの場合、Jeffrey及びMcCombieの
方法、J.Org.Chem.43，587（1982）、により除去
する。典形的にはペネムアリルエステルをメチレ
ンクロライド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン
等の溶媒中、カリウム又はナトリウム２−エチル
ヘキサノエート及び触媒量のテトラキストリフエ
ニルホスフインパラジウムＯと周囲温度で15分〜
１時間攪拌する。一般にペネムのカリウム塩は溶
液中で沈殿するか又はEt₂Ｏを加えて沈殿せしめ、
過して取る。 出発物質の製造 １の製造を次の製造工程図で概略する。 上の製造工程図を記述すれば、まず、出発物質
のアゼチジノン１ａは既知物質であり、既知の方
法で製造出来る。代表的なR¹及びR²は後述する。
出発物質１ａ中のR⁰はカルボニウムイオンを形
成するものである必要がある。R⁰の好適なもの
は、トリチル、ビス（ｐ−メトキシフエニル）メ
チル、２，４−ジメトキシベンジル等である。最
適なR⁰はトリチルである。上に定義した如く、
最適なＲはアリル、ｐ−ニトロベンジルなどであ
る。１ａから２ａへの変換は１ａをベンゼン、ト
ルエン、キシレン、DMFなどの溶媒中、粉末水
酸化カリウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシ
カリウム、トリトン（Triton）Ｂ等及び18−ク
ラウン−６又はテトラアルキルアンモニウム塩の
存在下、アリルブロモアセテート、ｐ−ニトロベ
ンジルブロモアセテートなどの如きブロモ酢酸エ
ステルと０〜80℃で0.5〜４時間反応せしめて行
なう。 ２ａから３ａの変換は、２ａをメタノール、エ
タノール、ブタノールの如き溶媒中、又はメタノ
ール−メチレンクロライドなどの如き混合溶媒
中、ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチ
ルアミノピリドン等の存在下、チオフイリツク金
属塩試薬（金属は銀、水銀、タリウム等で、塩部
分は硝酸塩、トリフレート、酢酸塩等である）
と、０〜60℃で、0.1〜３時間反応せしめて行な
う。最良のチオフイリツク金属は銀で最適の銀塩
は硝酸銀である。 ３ａから４ａへの変換は３ａをメチレンクロラ
イド、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の溶媒
中、ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等の存在下、式

【式】 （式中のX′＝クロル、ブロム、Ｘはアリロキシ、
アリールチオ、アルキルチオ、アルコキシ、ハ
ロ）のハロチオカルボネートエステルと０〜30℃
で0.5〜２時間反応せしめて行なう。〔前述のアル
キルは炭素数１〜６、アリールはフエニルであ
る〕。 一般に、４ａから１への環化は塩基の存在下で
行なう。例えば、４ａから１への環化は４ａをテ
トラシドロフラン、トルエン、エーテル、ジオキ
サン等の溶媒中、又はその混合溶媒中、又はその
混合溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラジド、
リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ド、リチウムトリエチルメトキサイド、水素化ナ
トリウム、ｔ−ブトキシカリウム等の存在下、ヘ
キサメチルホスホラミド、１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン（DMI）等を存在せしめ、−
78°〜23℃で0.1〜８時間反応せしめて行なう。又
は、４から５への変換は、４ａをメチレンクロラ
イド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン等の溶媒中、１，８−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエ
チルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−５−エン、１，８−ビス（ジメチルアミ
ノ）ナフタレン等の存在下、20°〜80℃で１〜18
時間反応せしめて行なう。出発物質１ａは既知物
質であり、既知の方法で製造する。最適の場合、
R¹＝Ｈ、R²は上述した通りであり、たとえば炭
素数１〜６のアルキル、例えばCH₃CH（OH）の
如きヒドロキシル置換アルキル（ヒドロキシル基
は典形的には、ｔ−ブチルジメチルシリル
（TBDMS）などの如きトリオルガノシルリル基
で保護する）の化合物である。ラセミ体トリチル
チオアゼチジノン１はここに参照した英国特許番
号2042514（1980）の方法に従い製造する。好適な
キラルアザチジノン１（R¹＝Ｈ、R²＝保護基を
付けたヒドロキシエチル）は６−APAから、A.
Yoshida、T.Hayoshi、N.Takeda、S.Ohda、E.
Olkiの方法で、Chem.Pharm.Bull.29、2899
（1981）；又はF.DiNinno、米国特許4168314
（1978）及びJ.Org.Chem.42、2960（1977）の方法
によりOH基にTBDMSの代りにｐ−ニトロベン
ジル（PBN）保護基を付けて反応せしめて製造
する。これらの刊行物は全てここに参照として記
載してある。他の代表的R¹、R²は以下に記載す
る。 R¹及びR²の定義 −Ｈ −CH₃ −CH₂CH₃ −CH₂CH₂OH −CH₂OH −CH（CH₃）₂ −OCH₃ −CH₂CH₂cl 最適の２−チオキソペナムは、環の６位に１−
ヒドロキシエチル置換基を有する。これらチオキ
ソペナムの最適配位は8R，6S，K5Rである。 好適な本発明の２−チオキソペナムの製造に関
し、その製造を以下の製造工程図に記す。 Ｒ＝ｔ−ブチルジメチルシリル φ＝フエニル R¹＝CH₂CH＝CH₂又はｐ−ニトロベンジル
（PNB） 工程Ｉ：（3R，4R）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリロキ
シ）エチル〕−２−アゼチジノン１を、DMF溶
媒中、ナトリウムトリフエニルメチルメルカプ
チドと０℃と45分間反応せしめ、（3S，4S）−
４−トリフエニルメチルチオ−３−〔（Ｒ）−１
−（tert−ブチルジメチルシリロキシ）エチル〕
−２−アゼチジノン２を単離するのが好適な製
造方法である。又は、中間体２は１をメタノー
ル性ナトリウムメトキサイド中トリチルメルカ
プタンにさらしても製造できる。 工程：トリチルチオアゼチジノン２をベンゼン
溶媒中、1.5eqのアリルブロモアセテート及び
び粉末水酸化ナトリウムと、ジシクロヘキシル
−18−クラウン−６の存在下、４時間周囲温度
で反応せしめる。出来た（3S，4R）−１−（ア
リロキシカルボニル）メチル−３−〔（Ｒ）−１
−（tert−ブチルジメチルシリロキシ）エチル〕
−４−トリフエニルメチルチオ−２−アゼチジ
ノン３を常法により単離する。又はｐ−ニトロ
−ベンジルブロモアセテートをアリルブロモア
セテートに代りに用いる事が出来る。 工程：アゼチノン３をメタノール溶媒中、ピリ
ジンの存在下、硝酸銀メタノール溶液と０℃で
0.5時間反応せしめる。水溶性の塩を除去した
後、銀チオレート４を含む粗混合物を次の工程
にそのまま用いるのが好ましいが、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフイーの如き常法により
精製する事もできる。ここで用いた溶媒のメタ
ノールは最初のトリチルカルボニウムイオンと
反応せしめて、トリチルメチルエーテルを製造
するのに二重の目的を持つ。この場合銀チオレ
ートから分離する必要はない。これは工程に
用いる試薬に対して不活性であり、後に都合よ
く分離できるためである。４−トリチルチオア
ゼチジノンから銀チオレートを製造する方法及
びそのアシル化は英国特許2042520A（上述で参
照）中に記載されている。本発明はこの先の工
程における環化反応の中間体４を与える、ア
ゼチジノン−１−イル酢酸エステルの４−ジチ
オカルボネートエステルを特異的に製造する工
程を採用している。 工程：工程で得られた粗銀チオレートをメチ
レンクロライド溶媒中ピリジンの存在下、フエ
ノキシチオカルボニルクロライドと０℃で20分
反応せしめチオアシル化する。ここで用いたク
ロロチオカルボネートエステルは特に限定しな
いが、脱離基Ｘはチオアシル化反応条件下で除
去され、副反応が起きる程反応性が高くてはな
らないし、工程において置換するのが困難な
程不活性であつてはならない。Ｘで好適なもの
はフエノキシ及び置換フエノキシであるが、ア
ルコキシ、アルキルチオ、アリールチオを用い
る事が出来る。反応に触媒作用を及ぼすため
0.1〜1.0当量のピリジン又は類似有機塩基を用
いる。好適な場合、次に工程に用いるためのフ
エノキシチオカルボニル誘導体５を精製する必
要は無く、特に、反応において精製した銀チオ
レートを用いる場合はその必要が無い。 工程：精製した（3S，4S）−１−（アリロキシ
カルボニル）メチル−３−〔（Ｒ）−１−（tert−
ブチルジメチルシリロキシ）エチル〕−４−フ
エノキシ−（チオカルボニル）チオ−２−アゼ
チノン５2.75当量の好適な塩基、リチウムヘキ
サメチルジシラジドで１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノン（DMI）を幾分か含む無水
テトラヒドロフラン中−78℃で反応せしめる。
窒素ガス下で行なうと反応がより均一に進行す
る。５〜15分後、混合物を希塩酸で中和する
が、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、等の有機酸又は緩衝水を用いる事が
出来、目的の２−チオキソペナム７を得る。又
はジアザビシクロウンデセン（DBU）の如き
強有機塩基を用いると室温で５から７へのゆつ
くりと環化する。 好適な工程はヒドロキシ基をｔ−ブチルジメ
チルシリル基で保護するものであるが、この基
の存在は反応の全ての工程で必要であるわけで
はない。チオキソペナム７からアルキル化の前
後で都合よく除去出来、反応の初期に（例えば
３から）除去し、６への環化の直前にトリメチ
ルシリルの如き、加水分解が容易にできる基で
置換できる。

【表】

【表】

【表】 ＼
COCH_３

【表】

【表】 本発明の最適なペネムは環の６位に１−ヒドロ
キシエチル基を有し絶対配位が8R，6S，5Rのも
のである。このような本発明の好適なペネムは以
下の製造工程図に従つて製造できる。以下にその
製造工程を示す。 式Ｉ及びIaに関し、３−カルボン酸エステル及
びアミドの最適のものは次に示すとうりである。 式中、X′は酸素、イオウ又はNR′（R′は水素又
は炭素数１〜６の低級アルキル）；R⁴は水素又
は、なかんずく二環性β−ラクタム抗生物質の分
野で知られる、薬学上許容されうる塩、エステ
ル、無水物（R⁴がアシル）及びアミド部分を与
えるように選択される。R⁴は容易に除去できる
保護基、又は合成的に有用な塩であつてもよい。
合成的に有用な塩部分は、分子に有機可溶性を与
える強親油性カルボキシレートカチオンからな
る。この種のカルボンキシレート誘導体は反応、
特にＩからへの反応を有機溶媒中で行なうのを
可能にする。このような強親油性カルボキシレー
トカチオンR⁴の代表的なものは、アンモニウム
塩R^a ₄N⁺である（R^aは各々独立して炭素数１〜
16のアルキル基又は炭素数７〜10のアラルキル基
である）。この種の、特に有益なものはＮ，Ｎ−
ジメチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘキサデシルアン
モニウム塩である。 −COX′の定義 本発明の化合物の一般的標示において（上の
Ｉ）、−COX′R⁴で表わされる基は、なかんずく−
COOH（X′が酸素、R⁴が水素）であり、セフアロ
スポリン、ペニシリン及びその同族環を有する二
環性β−ランタム抗生物質の分野で薬学上許容さ
れうることが知られている、エステル、無水物
（R⁴がアシル）及びアミド等の全てである。 好適な保護エステルR⁴は（Ｘ＝０） (i) R⁴＝CR^aR^bR^c、R^a、R^b、R^cの少なくとも１
個はｐ−メトキシフエニルの如き電子供給基、
残りのR^a、R^b、R^cは水素又は有機置換基。好
適なこの種のエステルはｐ−メトキシベンジロ
キシカルボニルである。 (ii) R⁴＝CR^aR^bR^c、R^a、R^b、R^cの少なくとも１
個はｐ−ニトロフエニル、トリクロロメチル、
ｏ−ニトロフエニルの如き電子吸引基である。
この種の好適なエステルはｐ−ニトロベンジロ
キシカルボニル、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、アセトニロキシカルボニルで
ある。 (iii) R⁴＝CR^aR^bR^c、R^a、R^b、R^cのうち少なくと
も２個はメチル、エチルの如きアルキル；フエ
ニルの如きアリール等の炭化水素、残りのR^a、
R^b、R^cは、それが１個であれば水素である。
この種の好適なエステルはｔ−ブチロキシカル
ボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、トリ
フエニルメトキシカルボニル、アリロキシカル
ボニルである。 シリルエステル．この分類における保護基R⁴
は式： R⁴ ₃′SiX′：（X′はクロル、ブロム等のハロゲン、
R⁴′は各々独立して炭素数１〜６のアルキル、フ
エニル、フエニルアルキルより選択したもの）の
ハロシランから都合よく製造できる。好適なこの
種のエステルはｔ−ブチルジフエニルシリロキシ
カルボニルである。 本発明の薬学上許容されうるカルボキシル誘導
体はＩをアルコール、アシル化剤等と反応せしめ
て製造したものである。例えば好適なエステル及
びアミドは上に示した出発物質及び３位に−
COX′R⁴〔X′は酸素、イオウ、又はNR′（R′はＨ又
はR⁴）、R⁴は炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルキ
ル、（例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル等）〕；
フエナチルの如きカルボニルメチル；２−メチル
アミノエチル、２−ジエチルアミノエチルの如き
アミノアルキル；アルカノイロキシアルキル（ア
ルカノイロキシ部分は炭素数１〜６の直鎖又は枝
鎖、アルキル部分はピバロイロキシメチルの如き
炭素数１〜６を有している）；ハロアルキル（ハ
ロは、クロル、アルキル部位は２，２，２−トリ
クロロエチルの如き炭素数１〜６の直鎖又は枝
鎖）；２−プロペニル、３−ブテニル、４−ブテ
ニルの如き炭素数１〜４のアルケニル；ベンジ
ル、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、フタリ
ジル、の如きアラルキル、低級アルコキシル及び
ニトロ置換のアラルキル；ベンジロキシメチル、
（４−ニトロ）ベンジロキシメチルの如き炭素数
８〜10のベンジロキシアルキル）を有する最終生
成物である。 上述のエステル（及びチオエステル）に加えて
アミドも又、本発明の態様内に入る。すなわち、
X′が

【式】基である化合物である。このよう なアミドの代表的なものは、R′が水素及びメチ
ル、エチル等のアルキルから選択したものであ
る。 最適の−COX′R⁴は上式Ｉにおいて、X′が酸
素、R⁴が水素；炭素数１〜４の低級アルキル；
３−メチルブテニル、４−ブテニルの如き低級ア
ルケニル；ベンジル；ｐ−ニトロベンジルの如き
置換ベンジル；ピバロイロキシメチル；３−フタ
リジル；フエナチルの化合物である。 本発明の化合物Ｉは種々のグラム陽性、グラム
陰性バクテリアに対し価値ある抗生物質としての
活性を有し、ヒト及び家畜の薬として利用性があ
る。抗生物質Ｉに感応する代表的な病原菌は、ス
タフイロコツカス アウレウス
（Staphylococcus aureus）、エツシエリシア コ
ーリ（Escherichia coli）、クレブシーラ プノ
イモニア（Klebsiellapneumoniae）、バチルス
ズブチリス（Bacillus subtillis）、サルモネラ
チフオサ（Salmonella typhosa）、シユードモナ
ス（Pseudomonas）、バクテリウム プロテウス
（Bacterium proteus）である。本発明の抗菌剤
は薬物としての利用に限つたわけではなく、動物
飼料への添加、滅菌剤等の工業利用、細菌の増殖
の制御が必要な他の工業利用に用いる事が出来
る。例えば、本抗生物質の0.1〜100ppm濃度での
水溶液で、医療及び歯科器具における有害細菌の
増殖阻害又は殺菌に用いる事が出来る。又、工業
利用での殺菌剤として例えば水性ペンキ、あるい
は製紙工場の白水中に加えて、有害な殺菌の増殖
を阻害する。 本発明の生成物は、種々の薬剤形で用いる事が
出来る。例えば、カプセル、粉末、水溶液、懸濁
剤として用いる事が出来る。これらを種々の方
法、主として経口、局所又は注射による非経口投
与（静注、筋肉注）で投与出来る。 経口投与用の錠剤及びンカプセルは単位投与形
で作製出来、従来の賦形薬、例えば、シロツプ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
カント又はポリビニルピロリドンの如き結合剤；
乳糖、糖、トウモロコシデンプン、りん酸カルシ
ウム、ソルビトール、グリセリンの如き賦形剤；
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカの如き潤滑剤；ポテトデン
プンの如き崩壊剤；ナトリウムラウリルスルフエ
ートの如き潤滑剤等の含有せしめる事が出来る。
錠剤は当業者間で良く知られる方法でコーチング
する事が出来る。経口用液剤は水性又は油性懸濁
剤又は溶液の形で作製出来る。又は、使用前に水
又は他の適当な担体で再構成せしめるための乾燥
製剤にする事も出来る。このような液剤は、ソル
ビトール、メチルセルロース、グルコース／砂糖
シロツプ、ゼラチン、ヒドロキシエチル−セルロ
ース又はカルボキシメチルセルロース等の懸濁剤
の如き従来の添加剤を加える事が出来る。坐薬は
ココア脂又はその他のグリセライドの如き、坐薬
基剤を含有せしめる。 良好な投与経路である注射の組成物はアンプル
中に単位投与又は複合投与の形で作製する事が出
来る。組成物は油又は水性担体中、懸濁液、溶液
又はエマルジヨンの形にする事が出来、製剤化剤
を含有せしめる事が出来る。一方、活性成分は再
構成用に投与時に無菌水の如き適切な担体で再構
成させるため、粉末製剤とする事が出来る。 組成物は又、鼻、のど、気管支組織の粘膜を通
じて吸収せしめるための剤形にする事も出来る。
目又は耳への適用には、液体又は半固形剤にする
事が出来る。局所への適用は軟膏、クリーム、ロ
ーシヨン、貼布剤、粉末の如き親水性又は親油性
基剤を用いて剤形化する。 投与量は治療をほどこす患者の大きさと症状、
投与経路頻度…一般の感染に好適な注射による非
経口投与、等に依存する。しかしながら、抗生物
質の分野で知られる治療の原理に従い医師の判断
による。一般には、１日の投与量は活性成分を体
重１Kgあたり約５〜600mgを１回又は分散して投
与する。ヒト大人の好適な１日投与量は活性成分
を体重１Kgあたり約10〜240mgである。治療の上
での正確な投与量に影響する他の因子は、患者の
感染の性質及び個性とは別に、用いた本発明の化
合物Ｉの分子量である。 単位投与量あたり、ヒトに投与する組成物はそ
れが液体でも固体でも活性成分を0.1％〜99％含
有するが、約10〜60％が好適である。組成物は一
般に活性成分を約15mg〜1500mg含有するが、ふつ
う約250mg〜1000mgの範囲を用いるのが良好であ
る。非経口投与では、単位投与として一般に純化
合物Ｉの無菌水溶液又は可溶性粉末の形にする。 本発明の上述の記載において、厳密な反応パラ
メーターの選択に範囲のある事を理解されたい。
この範囲と、その幅の指示は一般には溶媒系、温
度範囲、保護基、含有試薬の同一性の範囲等の列
挙により示される。 以下の実施例は本発明の方法、本発明の代表的
な化合物の製造法を記述している。ここに示す目
的は、本発明を更に例示するためのものであり、
これに限定するものでない事を理解されたい。全
ての温度は℃である。 実施例…Ａ部門 実施例 １ アリル−トランス−２−（３−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−４−銀チオ−２−
アゼチジノン−１−イル）アセテート １mlのメタノールに溶かしたアリル トランス
−２−（３−（１−ｔ−ブチル−ジメチルシリロキ
シエチル）−４−トリフエニルメチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）−アセテート（120mg、
0.223ミリモル）の溶液に、０℃でピリジン
（27ul）を加える。次にメタノールに溶かした硝
酸銀溶液（0.12M溶液2.32ml）を加える。30分攪
拌後、メタノールをすばやく真空留去し、７mlの
メチレンクロライドに溶かす。８mlずつ３回水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。これを留
去し、残サをシリカゲル薄層クロマトグラフイー
でトルエン−酢酸ケチル（７：３）で展開する。
4.5cm〜11cmのバンドをメタノールで抽出目的生
成物を得る。収量76mg（73％）、白色固形物。 NMR δ（200MHz、CDcl₃）、3.10（dd、Ｊ＝4.2
及び1.8、H3）、5.21（ｄ、Ｊ＝1.8、H4） 実施例 ２ アリル−トランス−２−（３−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−４−フエノキシチ
オ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテート ４mlのメチレンクロライドに溶かしたアリル−
トランス−２−（３−（１−ｔ−ブチルジメチル−
シリロキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）アセテート（104mg、0.223ミリ
モル）の冷却溶液（０℃）にフエノキシチオカル
ボニルクライド（30ul、0.223ミリモル）を加え、
次にピリジン（18ul）を加える。20分後溶液を減
圧留去する。残サにメチレンクロライドを加え、
沈殿した塩化銀を過して除く。液を濃縮し、
シリカゲル板で９：１、トルエン−酢酸エチルで
展閑してクロマトグラフイーを行なう。5.5〜8.5
cmのバンドを切り取り酢酸エチルで抽出し単離す
る。収率69mg（62％）。油状物。 NMR（200MHz、CDcl₃）、3.34（dd、Ｊ＝６及
び2.5、H3）、5.58（ｄ及びｍ、Ｊ＝2.5、H4、及
びビニチルクメチレン）。 実施例 ３ アリル−トランス−６−（１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−２−チオキソペナム−
３−カルボキシレート テトラヒドロフラン（0.68ml）に溶かした、ヘ
キサエチルジシラザン（106ul）の溶液にブチル
リチウム（ヘキサン中、2.3M溶液、217ul）の溶
液を加える。30分後、溶液を−78℃に冷却し、１
mlのテトラヒドロフランに溶かしたアリル−トラ
ンス−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシエチル）−４−フエノキシチオカルボニ−２
−アゼチジノン−１−イル）アセテート（100mg、
0.17ミリモル）の冷却溶液（−78℃）に加え入れ
る。溶液を20分攪拌し、トリフルオロ酢酸で
（15ul）中和する。溶液をメチレンクロライドで
希釈し、0.1MPH７りん酸緩衝液（6.ml）、水（２
×６ml）で順々に洗浄する。次に乾燥（MgSO₄）
し、留去する。生成物はメチレンクロライド−ト
ルエン（６：１）で展開した薄層クロマトグラフ
イーで精製する。収量68mg（84％）、NMR
（200MHz、CDcl₃）、3.65（ｄ、Ｊ＝1.5、H6）、
5.35（Ｓ、H3及びｍ、ビニリツクメチレン）、5.9
（Ｓ、H5及びｍ、ビニリツクメチレン）。 実施例 ４ アリル−トランス−（６−（１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−２−メチルチオペネム
−３−カルボキシレート 工程 Ａ アリス−トランス−２−〔３−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−４−フエノキシチ
オ−カルボニルチオ−２−アゼチジノン−１−イ
ル）アセテート（18.1mg、0.036ミリモル）から
実施例３で製造したペネムチオレート、リチウム
ヘキサメチルジシラジド（0.175M溶液、420ul）
の溶液にヨウ化メチル（20ul）を加える。溶液を
室温にもどし、混合物をメチレンクロライドで希
釈する。水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し留去す
る。残サを９：１、トルエン−酢酸エチルで展開
した薄層クロマトグラフイーで精製すると目的の
メチルチオペネムを8.8mg（58％）得る。Ｕ／
Vλ_nax・337nm（ε6150）、256nm（ε5480）．NMRδ
（200MHz，CDcl₃）、2.53（Ｓ、Ｓ−CH₃）、3.66
（dd、Ｊ＝5.2及び1.5、H6）、5.65（ｄ、Ｊ＝1.5、
H5） 工程 Ｂ 0.4mlのTHFに溶かしたアリル−トランス−２
−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシ−リロキシエ
チル）−４−フエノキシチオカルボニル〕チオ−
２−アゼチジノン−１−イル）−アセテート
（12.2mg、0.025ミリモル）及び1.8−ジアザビシク
ロ−〔5.4.0〕−ウンデク−７−エン（7.4ul）の溶
液を23℃で８時間攪拌する。このチオキソペナム
の溶液にメチルヨウドジド（20ul）を加える。こ
れを１時間攪拌する。溶液を工程Ａの方法に従つ
て処理し4.8mgの上記メチルチオペネムを得る。 実施例 ５ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−〔３−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−
トリフエニルメチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）−アセテート ７mlのベンゼンに溶かした３−（１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル）−４−トリフエニ
ルメチルチオ−２−アゼチジノン（775mg、1.5ミ
リモル）の溶液に粉末水酸化カリウム（125mg、
2.25ミリモル）及び18−クラウン−６（20mg）を
加える。混合物を室温で攪拌し、ベンゼン（７
ml）に溶かしたｐ−ニトロベンジルブロモアセテ
ート（620mg、2.25ミリモル）の溶液を１時間か
けて滴下する。１時間攪拌後、0.5M、PH７りん
酸緩衝液（20ml）を加え、ベンゼン層を分離す
る。乾燥（MgSO₄）し留去する。残サの油状物
をシリカゲル（２×25cmカラム）を用いメチレン
クロライドで流出したクロマトグラフイーで精製
する。最初、出発物質を含む画分が得られ、次に
目的生成物が得られる。（710mg、68％収率）．
NMR δ（200MHz，CDcl₃）、3.42（ｔ、Ｊ＝2.3、
H3）、4.56（ｄ、Ｊ＝2.3、H4）． 実施例 ６ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−〔３−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−
銀チオ−２−アゼチジノン−１−イル）−アセテ
ート １mlのメタノールに溶かしたｐ−ニトロベンジ
ル トランス２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル）−４−トリフエニルメチルチ
オ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテート
（55mg、0.079ミリモル）の冷却溶液（０℃）にピ
リジン（10ul）及び0.12M硝酸銀のメタノール
（0.82ml）溶液を加える。沈殿物が直ちに出来る。
混合物を０℃で30分攪拌し過して沈殿を取る。
メタノールで洗浄し、窒素ガス下乾燥し白色粉末
（44mg）を得る。これをメチレンクロライドに溶
かし、３回水洗する。乾燥し（MgSO₄）、留去す
ると目的生成物が黄色樹脂様物として得られる。
NMR δ（200MHz，CDcl₃）、3.10（dd、Ｊ＝4.2及
び1.8、H3）、5.12（ｄ、Ｊ＝1.8、H4） 実施例 ７ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−〔３−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−
フエノキシチオカルボニルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル）−アセテート ｐ−ニトロベンジル トランス ２−〔３−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−
銀チオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテー
ト（177mg、0.23ミリモル）を２mlのメチレンク
ロライドに溶かす。溶液を０℃に冷却し、フエノ
キシチオカルボニルクロライド（43ul、0.32ミリ
モル）及びピリジン（26ul）を加え、混合物を20
分攪拌する。混合物を遠心し、上清を濃縮する。
トルエン−酢酸エチル（９：１）で展開したシリ
カゲル板でクロマトグラフイーを行ない、Rf 0.4
のバンドをかき取り目的生成物を表ワラ色の油状
物として得る。収量85mg（46％）、NMRδ（200M
Hz，CDcl₃）、3.34（dd、Ｊ＝６及び2.8、H3）、
5.84（ｄ、Ｊ＝2.8、H4） 実施例 ８ ｐ−ニトロベンジル−トランス−６−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル）−２−チオ
キソ−ペナム−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−（３−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−
フエノキシチオカルボニルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル）アセテート（74mg、0.125ミリモ
ル）を１mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かし、
−78℃に冷却する。リチウムヘキサメチルジシラ
ジド（0.5M溶液、0.6ml）を加え、20分間攪拌す
る。溶液をメチレンクロライド（５ml）で希釈
し、氷酢酸（29ul）で中和する。溶液をPH７りん
酸緩衝液及び水で抽出する。溶液をMgSO₄で乾
燥し留去する。残サを薄層クロマトグラフイーで
精製（クロロホルム中２％メタノール）し、33mg
の目的生成物を得る（53％）。NMRδ（200MHz，
CDcl₃）、3.68（dd、Ｊ＝４及び１、H6）、5.42
（Ｓ、H3）、5.89（ｄ、Ｊ＝１、H5） 実施例 ９ ｐ−ニトロベンジル−トランス−６−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル）−２−メチ
ルチオ−ペネム−３−カルボキシレート 0.3mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かしたｐ
−ニトロベンジル−トランス−２−〔３−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−フエ
ノキシチオ−カルボニルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル）アセテート（19mg、0.032ミリモ
ル）、の溶液にリチウムヘキサメチルジシラザン
（0.174M溶液0.37ml）を−78℃で加える。20分
後、ヨウ化メチル（20ul）を加え、溶液を０℃に
加温する。０℃で30分間反応せしめた後、メチレ
ンクロライドで希釈する。PH７りん酸緩衝液及び
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去し、残サを薄層クロマトグラフイー（９：
１トルエン−酢酸エチルにて展開）で精製し、10
mgの目的生成物を得る。NMRδ（200MHz，
CDcl₃）、2.54（Ｓ、SCH₃）、3.72（dd、Ｊ＝4.5及
び1.5、H6）、5.76（ｄ、Ｊ＝1.5、H5）。 実施例 10 キラル合成 （＋）−（3S、4R）−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−４−トリフエニル
メチルチオ−２−アゼチジノン 25mlの分子ふるいで乾燥したDMF中に懸濁し
た1.3ｇ（0.033モル）の61％NaH懸濁液に０℃で
攪拌しながら窒素ガス下で、56mlの分子ふるいで
乾燥したDMFに溶かした9.12ｇ（0.033モル）の
トリチルメルカプタンを23分間で滴下する。混合
物を０℃で窒素ガス下10分間攪拌後、50mlの分子
ふるいで乾燥したDMFに溶かした（3S、4R）−
４−アセトキシ−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）アゼチジノン１（8.62ｇ、
0.03モル）を20分以上かけて加える。混合物を窒
素ガス下０℃0.5時間攪拌し、氷水及び飽和NH₄
cl水溶液中に注ぎ入れる。Et₂Ｏで抽出し、Et₂Ｏ
抽出液を２回水洗し、次に飽和Nacl水で洗浄後、
無水Na₂SO₄で乾燥する。これを過し留去す
る。500ｇのEM−60シリカゲルを用い、CH₂cl₂
で流出したカラムクロマトグラフイーで精製し
12.9ｇの生成物を得る〔α〕_D＋3.7（Ｃ、８、
CHcl₃）：m.p. 94−96.5℃ 実施例 11 アリル−（3S、4R）−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−４−トリフエニル
−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）ア
セテート T.Kamazaki等の方法、Heterocycles，15，
1101（1981）に従い、5.04ｇ（0.01モル）の（＋）
−（3S、4R）−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル）−４−トリフエニルメチルチ
オ−２−アゼチジノン２、926mg（0.0165モル）
の粉末KOH、触媒量の18−クラウン−６をベン
ゼン50ml中で室温にて攪拌する。30mlのベンゼン
に溶かした2.67ｇ（0.015モル）のアリルブロモ
アセテートを室温で５時間反応せしめる（30分以
上かけて滴下）。この後、混合物をEtOAcと氷水
で分配する。有機層を分離し飽和Nacl水で洗浄
後Na₂SO₄で乾燥する。これを過し留去する。
300ｇのEM−60シリカゲルを用い、CH₂〓₂及び
CH₂〓₂中の２％EtOAc溶液で流出せしめて、ク
ロマトグラフイーを行ない、3.74ｇ（62％）の生
成物を無色油状物として得る。〔α〕_D＋0.8（c20、
CHcl₃）。 実施例 12 アリル−（3S、4R）−２−（３−（１−Ｒ−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−フエノ
キシチオカルボニルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）アセテート 30mlのMeOHに溶かした3.74ｇ（6.2ミリモル）
のアリル−（3S、4R）−２−（３−（１−Ｒ−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−トリフ
エニルメチルチオ−２−アゼチジノン−１−イ
ル）アセテートの攪拌溶液に738.4mg（9.3ミリモ
ル）のピリジン、45.6mlの0.15MAgNO₃メタノー
ル溶液を順々に加える。混合物を窒素ガス下、０
℃で0.5時間攪拌した後、混合物を真空下濃縮す
る。これをCH₂〓₂及び氷水中で分配する。有機
層を分離し無水NaSO₄で乾燥する。これを過
し、留去し、真空乾燥する。残サを30mlのCH₂
cl₂に溶かし、攪拌し、０℃に冷却する。次に
500ulのピリジン及び1.18ｇ（6.85ミリモル）のフ
エノキシチオクロロホルメートと順々に反応せし
める。窒素ガス下、０℃で20分攪拌後、不溶性物
質を、セライト通過により過して除く。これを
EtOAcで良く洗浄する。液をEtOAcと氷水及
び2N−Hclで分配する。有機層を分離し、飽和
Nacl溶液で洗浄し、過して留去する。100グラ
ムのEM−60シリカゲルを用い、CH₂cl₂−トルエ
ン（10：１）で流出して残サをクロマトグラフイ
ーにて精製し、2.23ｇ（72％）の目的生成物４を
黄色油状物として得る。 〔α〕_D＋59.6（c13.6、CHcl₃） 実施例 13 アリル−（5R、6R）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル）−２−チオキソペ
ナム−３−カルボキシレート 100ulの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノンを含む無水THFに溶かした新たに製造した
リチウムヘキサメチルジシラジド（0.54ミリモ
ル）の攪拌溶液に、窒素ガス下−78℃で、800ul
の無水THFに溶かした96.6mg（0.195ミリモル）
のアリル−（3S、4R）−２−（３−（１−Ｒ−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−フエノ
キシチオカルボニルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）アセテートの溶液を加える。混合物を−
78℃で窒素ガス下、４分攪拌する。EtOAcと氷
水及び2N−Hclに分配し、有機層を分離する。
飽和食塩水で洗浄後、無水NaSO₄で乾燥し過
して留去する。残サを薄層クロマトグラフイー
（CH₂cl₂で展開）で精製し53.2mg（68％）のチオ
キソペナムを橙色油状物として得る。〔α〕_D−
31.70（C4.3、CHcl₃）；λ_naxEt₃Ｎ、EtOH＝
353.2nm。 実施例 14 アリル−（5R、6R）−６−（１−Ｒ−ヒドロキ
シエチル）−２−チオキソペナム−３−カルボキ
シレート １mlのテトラヒドロフランに溶かした、アリル
−（5R、6R）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−２−チオキソペナム−３
−カルボキシレート（41.7mg、0.1ミリモル）の
攪拌溶液に０℃で氷酢酸（70ul）を加え、次にテ
トラブチルアンモニウムフルオライド（TMF中
1M、0.3ml）を加える。溶液を室温で24時間攪拌
し、５mlのメチレンクロライドで希釈する。
0.1M、PH７、りん酸緩衝液で３回洗浄し、メチ
レンクロライド溶液を乾燥する（MgSO₄）。これ
を留去し、残サを薄層クロマトグラフイー
（CHcl₃中５％メタノールで展開）で精製し20mg
の脱シリル化したチオキソペナムアリルエステル
を黄色油状物として得る。NMR（200MHz，
CDcl₃）、3.65（dd、Ｊ＝1.5、6.5Hz、Ｈ−６）、
5.38（Ｓ、Ｈ−３）、5.92（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、Ｈ−
５）、〔α〕_D＋22^o（C1.6、MeOH）。 実施例 15 ｐ−ニトロベンジル−（5R、6R）−６−（１−
Ｒ−ｔ−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−ペ
ナム−３−カルボキシレート 実施例14の方法に従い、ｐ−ニトロベンジル−
（5R、6R）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル）−２−チオキソペナム−３−
カルボキシレートを対応するアリルエステルの代
りに用い、脱シリル化したチオキソペナムｐ−ニ
トロベンジルエステルを得る。 実施例 16 アリル−（5R、6R）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル）−２−シアノメチ
ルチオ−ペネム−３−カルボキシレート ２mlのCH₂cl₂に溶かした75.5ml（0.188ミリモ
ル）のアリル−（5R、6R）−６−（１−Ｒ−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−２−チオキ
ソペナム−３−カルボキシレートの攪拌溶液に、
０℃で24.3mg（0.188ミリモル）のジイソプロピ
ルエチルアミン、31.4mg（0.188ミリモル）のヨ
ウドアセトニトリルを順々に加える。混合物を窒
素ガス下０℃で10分間攪拌し、EtOAc、氷水、
2NHclで分配する。有機層を分離し飽和Nacl溶
液で洗浄する。 Na₂SO₄で乾燥し、過して留去する。残サを
薄層クロマトグラフイー（CH₂cl₂で展開）にて
精製し、62.0mgの（75％）シアノメチルペネムを
得る。Et₂Ｏ−ヘキサンで再結晶しm.P.91−92℃
を与える。〔α〕_D＋97.5（Ｃ 2.49、CHcl₃）。 実施例 17 ２−チオキソペナムのアルキル化一般法。 アリル−（5R、6R）−６−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕−２−シアノ−
エチルチオペン−２−エム−３−カルボキシレー
トの製造 ２mlのメチレンクロライドに溶かしたアリル−
（5R、6R）−６−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕−２−シアノエチルチオペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート（75.5mg、
0.19ミリモル）の攪拌溶液に24.3mg（0.19ミリモ
ル）のジイソプロピルエチルアミン、31.4mg
（0.19ミリモル）のヨウド−アセトニトリルを
順々に０℃にて加える。混合物を０℃で10分間攪
拌し酢酸エチル、氷水、2NHclで分配する。有
機相を乾燥し、留去する。残サの薄層クロマトグ
ラフイーで精製し、62mg（75％）の表記ペネムを
得る。 IR（CH₂cl₂）1799、1712、1684cm^-1；NMR
0.09（Ｓ、6H）、0.9（Ｓ、9H）、1.28（ｄ、Ｊ＝6.5
Hz、3H）、3.69（ｄ、Ｊ＝18Hz、1H）、3.76（ｄ、
Ｊ＝18Hz、1H）、3.84（dd、Ｊ＝1.5、4.5Hz、1H）
4.3（ｍ、1H）、4.76（ｍ、2H）、5.3（ｍ，1H）、
5.46（ｍ、1H）、5.8（ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、5.96（ｍ、
1H）；λ_nax338nm、252.5nm；MS、ｍ／ｅ、440
（M⁺）、383、143、73；〔α〕_D＋97.5（Ｃ 249）；
m.p.91−92℃（Et₂Ｏ−ヘキサン）。

【表】 実施例…Ｂ部門 実施例 １ アリル−トランス−２−（３−（１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル）−４−銀チオ−２
−アゼチジノン−１−イル）アセテート １mlのメタノールに溶かしたアリル−トランス
−２−（３−（１−ｔ−ブチル−ジメチルシリロキ
シエチル）−４−トリフエニルメチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）−アセテート（126mg、
0.223ミリモル）の溶液に０℃でピリジン（27ul）
を加え、次にメタノールに溶かした硝酸銀溶液
（0.12M溶液、2.32ml）を加える。30分攪拌後、
メタノールをすばやく真空下留去し、残サを７ml
のメチレンクロライドに溶かす。溶液を８mlの水
でそれぞれ３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、留去する。残サを薄層クロマトグラフイ
ー（トルエン−酢酸エチル、７：３で展開）にて
精製する。4.5及び11cmの間のバンドをかき取り
メタノールで抽出して目的生成物を得る。収量76
mg（73％）、白色固形物。NMR δ（200MHz、
CDcl₃）、3.10（dd、Ｊ＝4.2及び1.8、H3）、5.21
（ｄ、Ｊ＝1.8、H4） 実施例 ２ アリル−トランス−２−（３−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−４−フエノキシ−
チオカルボニルチオ−２−アゼチジノン−１−イ
ル）アセテート ４mlのメチレンクロライドに溶かしたアリル−
トランス−２−（３−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル）アセテート（104mg、0.223ミリモ
ル）の冷却溶液（０℃）に、フエノキシチオカル
ボニルクロライド（30ul、0.223ミリモル）を加
え、次にピリジン（18ul）を加える。20分後、溶
液を減圧留去する。残サをメチレンクロライドに
溶かし、沈殿した塩化銀を過して除く。液を
濃し、シリカゲル（９：１、トルエン−酢酸エチ
ルで展開）クロマトグラフイーで精製する。収量
69mg（62％）、油状物。NMR8（200MHz、
CDcl₃）、3.34（dd、Ｊ＝６及び2.5、H3）、5.88（ｄ
及びｍ、Ｊ＝2.5、H4及びビニリツクメチレン）。 実施例 ３ アリル−トランス−６−（１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−２−チオキソペナム−
３−カルボキシレート 方法 Ａ：テトラヒドロフラン（0.68ml）に溶か
したヘキサンエチルジシラザン（106ul）の溶液
にブチルリチウム（2.3Mヘキサン溶液、217ul）
を室温で加える。 30分後、溶液を−78℃に冷却し、１mlのテトラ
ヒドロフランに溶かしたアリル−トランス−２−
〔３−（１−ｔ−ブチルジメチル−シリロキシエチ
ル）−４−フエノキシチオカルボニ−２−アゼチ
ジノン−１−イル）−アセテート（100mg、0.17ミ
リモル）の冷却溶液（−78℃）に加える。溶液を
20分攪拌し、トリフルオロ酢酸で（15ul）で中和
する。溶液をメチレンクロライド（８ml）で希釈
し、0.1MPH7.0リン酸緩衝液（６ml）、水（２×
６ml）で順々に洗浄し乾燥する。留去して得た残
サを薄層クロマトグラフイーによりメチレンクロ
ライド−トルエン（６：１）で精製し生成物を得
る。収量68mg（84％）。NMRδ（200MHz、
CDcl₃）、3.65（ｄ、Ｊ＝1.5、H6）、5.35（Ｓ、H3
及びｍ、ビニリツクメチレン）、5.9（Ｓ、H5及び
ｍ、ビニリツクメチン）。 方法 Ｂ：0.4mlのTHFに溶かしたアリル−トラ
ンス−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシエチル）−４−フエノキシチオカルボニル〕
チオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテート
（12.2mg、0.025ミリモル）及び１，８−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（7.4ul）の
溶液を23℃で８時間攪拌する。出来たチオキソペ
ナム溶液にヨウ化メチル（20ul）を加え１時間攪
拌する。方法Ａに従つて処理し4.8mgの上記メチ
ルチオペネムを得る。 実施例 ４ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−〔３−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−
トリフエニルメチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）−アセテート ７mlのベンゼンに溶かした３−（１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリコキシエチル）−４−トリフエニ
ルメチルチオ−２−アゼチジノン（775mg、1.5ミ
リモル）の溶液に、粉末化溶融水酸化カリウム
（125mg、2.25ミリモル）及び18−クラウン−６
（20mg）を加える。混合物を室温で攪拌し、ベン
ゼン（７ml）に溶かしたｐ−ニトロベンジルブロ
モアセテート（620mg、2.25ミリモル）の溶液を
１時間かけて滴下する。１時間攪拌後0.5M、PH
りん酸緩衝液（20ml）を加え、ベンゼン層を分離
する。乾燥（MgSO₄）し留去する。残サの油状
物をシリカゲル（２×25cmカラム）を用い、メチ
レンクロライドで流出しクロマトグラフイーを行
なう。最初に出発物質のオゼチジノン（230mg）
を含む画分が得られ、次に目的生成物を得る
（710mg、68％収率）。NMRδ（200MHz，CDcl₃）、
3.42（ｔ、Ｊ＝2.3、H3）、4.56（ｄ、Ｊ＝2.3、
H4）。 実施例 ５ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−〔３−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−
銀チオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテー
ト １mlのメタノールに溶かしたｐ−ニトロベンジ
ル−トランス−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−４−トリフエニルメチル
チオ−２−アゼチジノン−１−イル）−アセテー
ト（5.5mg、0.079ミリモル）の冷却溶液（０℃）
に、ピリジン（10ul）及びメタノール（0.82ml）
に溶かした0.12M硝酸銀溶液を加える。直ちに沈
殿が出来る。混合物を０℃で30分攪拌し、沈殿を
過して取る。メタノールで洗浄し、窒素ガス下
乾燥して白色粉末（44mg）を得る。これをメチレ
ンクロライドに溶かし、３回水洗する。乾燥
（MgSO₄）し、、留去すると目的生成物が黄色樹
脂様物質として得る。NMR δ（200MHz，
CDcl₃）、3.10（dd、Ｊ＝4.2及び1.8、H3）、5.12
（ｄ、Ｊ＝1.8、H4）。 実施例 ６ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−（３−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−
フエノキシチオカルボニルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル）アセテート ２mlのメチレンクロライドにｐ−ニトロベンジ
ル−トランス−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチ
ジノン−１−イル）アセテート（177mg、0.23ミ
リモル）を溶かし０℃に冷却する。フエノキシチ
オカルボニルクロライド（43ul、0.32ミリモル）
及びピリジン（26ul）を加え、20分攪拌する。混
合物を遠心し、上清を濃縮する。シリカゲル薄層
クロマトグラフイー（トルエン−酢酸エチル、
９：１にて展開）で残サを精製し、Rf 0.4のバン
ドを単離し目的生成物を淡黄色油状物として得
る。収量85mg（46％）。NMRδ（200MHz，
CDcl₃）、3.34（dd、Ｊ＝６及び2.8、H3）、5.84
（ｄ、Ｊ＝2.8、H4）。 実施例 ７ ｐ−ニトロベンジル−トランス−６−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル）−２−チオ
キソペナム−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−（３−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−
フエノキシチオカルボニ−２−アゼチジノン−１
−イル）アセテート（74mg、0.125ミリモル）を
１mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かし、−78℃
に冷却する。リチウムヘキサメチルジシラジド
（0.5M溶液、0.6ml）を加え、20分攪拌する。メ
チレンクロライド（５ml）を加えて希釈し、氷酢
酸（29ul）で中和する。溶液をPH７りん酸緩衝液
及び水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し留去する。残
サを薄層クロマトグラフイー（クロロホルム中２
％メタノールで展開）にて精製し33mg（53％）の
目的生成物を得る。NMRδ（200MHz，CDcl₃）、
3.68（dd、Ｊ＝４及び１、H6）、5.42（Ｓ、H3）、
5.89（ｄ、Ｊ＝１、H5）。 実施例 ８ キラル合成 （＋）−（3S、4R）−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−４−トリフエニル
メチルチオ−２−アゼチジノン 25mlの分子ふるいで乾燥したDMF中に加え入
れた、1.3ｇ（0.033モル）の61％NaH懸濁液を攪
拌し、分子ふるいで乾燥した50mlのDMFに溶か
した9.12ｇ（0.033モル）のトリチルメルカプタ
ン溶液を窒素ガス下、０℃で23分間以上かけて加
える。混合物を窒素ガス下、０℃で10分間攪拌
後、分子ふるいで乾燥した50mlのDMF中に溶か
した（3S、4R）−４−アセトキシ−３−（１−Ｒ
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）アゼチジノン
（8.62ｇ、0.03モル）の溶液を20分以上かけて加
える。混合物を窒素ガス下０℃で0.5時間攪拌し、
氷水、飽和NH₄cl水の混液中に注ぎ入れる。これ
をEt₂Ｏで抽出し、抽出液を２回水洗し、飽和
Nacl水で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥し、過して
留去する。500ｇのEM−60シリカゲルを用い、
CH₂cl₂で流出せしめてカラムクロマトグラフイ
ーを行ない、12.9ｇ（85％）の生成物を得る。 〔α〕_D＋3.7（Ｃ、８、CHcl₃）；m.p. 94−96.5℃。 実施例 ９ アリル−（3S、4R）−２−（１−Ｒ−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−４−トリフエニル
メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセ
テート T.Kamazaki等の方法（Heterocycles，15，
1101（1981））に従い、5.04ｇ（0.01モル）の
（＋）−（3S、4R）−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチル−ジ
メチルシリロキシエチル））−４−トリフエニルメ
チルチオ−２−アゼチジノン、926mg（0.0165モ
ル）の粉末KOH、触媒量の18−クラウン−６を
50mlのベンゼン中室温で攪拌する。30mlのベンゼ
ンに溶かした2.67ｇ（0.015モル）のアリルブロ
モアセテートの溶液を30分以上かけて加え入れ室
温で５時間反応せしめる。混合物をEtOAc−氷
水にて分配し、有機層を分離する。飽和Nacl水
にて洗浄し、Na₂SO₄で乾燥して留去する。300
ｇのEM−60シリカゲルを用い、CH₂cl₂及びCH₂
cl₂中の２％EtOAcにて流出せしめ、カラムクロ
マトグラフイーを行ない、3.74ｇ（62％）の生成
物を無色油状物として得る。 〔α〕_D＋0.8（c20、CHcl₃） 実施例 10 アリル−（3S、4R）−２−（３−（１−Ｒ−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−フエノ
キシチオカルボニルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）アセテート 30mlのメタノールに溶かした3.74ｇ（6.2ミリ
モル）のアリル−（3S、4R）−２−（３−（１−Ｒ
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−
トリフエニルメチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）−アセテートの攪拌溶液に、０℃で738.4
mg（9.3ミリモル）のピリジン、45.6mlの
0.15MAgNO₃メタノール溶液を順々に加える。
混合物を窒素ガス下、0.5時間０℃で攪拌する。
混合物を真空下濃縮し、CH₂cl₂及び氷水にてに
て分配する。有機層を分離しNa₂SO₄で乾燥す
る。過して留去し、真空下乾燥する。得られた
残サを30mlのCH₂cl₂に溶かし、攪拌して、０℃
に冷却する。500ulのピリジン及び1.18ｇ（6.85ミ
リモル）のフエノキシチオクロロホルメートと
順々に加えて反応せしめる。窒素ガス下０℃で20
分間攪拌し、不溶性物質をセライト通過により除
く。EtOAcで良く洗浄する。液をEtOAc及び
氷水、2N−Hclで分配する。有機層を分離し、
飽和Nacl洗浄する。NaSO₄で乾燥し過して留
去する。残サを、100ｇのEM−60シリカゲルに
て、CH₂cl₂−φMe（10：１）で流出したクロマト
グラフイーにより精製し2.23ｇ（72％）の目的生
成物を黄色油状物として得る。〔α〕_D＋59.6
（c13.6、CHcl₃） 実施例 11 アリル−（5R、6R）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル）−２−チオキソペ
ナム−３−カルボキシレート 100ulの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノンを含む無水THFに溶かした、新たに製造し
たリチウムヘキサメチルジシラジド（0.54ミリモ
ル）の攪拌溶液に、800ulの無水THFに溶かした
96.6mg（0.195ミリモル）のアリル−（3S、4R）−
２−（３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シエチル）−４−フエノキシチオカルボニルチオ
−２−アゼチジノン−１−イル）アセテートの溶
液を窒素ガス下−78で加える。混合物を−78℃で
４分間攪拌後、EtOAc、氷水及び2NHclに分配
する。有機層を分離し、飽和Nacl水で洗浄する。
無水Na₂SO₄で乾燥し、過して留去する。残サ
を薄層クロマトグラフイーで精製（CH₂cl₂で展
開）し、53.2mg（68％）のチオキソペナムを橙色
油状物として得る。〔α〕_D−31.70（c4.3、
CHcl₃）；λ^EtOH _nax316nm、λ^Et3N、^EtOH _nax＝353.2nm
。 実施例 12 アリル−（5R、6R）−６−（１−Ｒ−ｔ−ヒド
ロキシエチル）−２−チオキソペナム−３−カル
ボキシレート １mlのテトラヒドロフランに溶かしたアリル−
（5R、6R）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル）−２−チオキソペナム−３−
カルボキシレート（41.7mg、0.1ミリモル）の攪
拌溶液に、０℃で氷酢酸（70ul）、次にテトラブ
チルアンモニウムフルオライド（1MTMF溶液、
0.3ml）を加える。溶液を室温で24時間攪拌し５
mlのメチレンクロライドで希釈する。0.1M、PH
７りん酸緩衝液で３回洗浄する。メチレンクロラ
イド溶液を乾燥し（MgSO₄）、留去する。残サを
薄層クロマトグラフイー（CHcl₃中５％MeOHに
て展開）にて精製し、黄色油状物として20mgの脱
シリル化したチオキソペナムアリルエステルを得
る。NMR（200MHz，CDcl₃）、δ3.65（dd、Ｊ＝1.5
及び5.5、Ｈ−６）、5.38（Ｓ、Ｈ−３）、5.92（ｄ、
Ｊ＝1.5、Hz、Ｈ−５）及び〔α〕_D＋22（c1.6、
MeOH）。 実施例 13 ｐ−ニトロベンジル−（5R、6R）−６−（１
−Ｒ−ヒドロキシエチル−２−チオキソペナム−
３−カルボキシレート 実施例12の方法に従い、アリルエステルの代り
に、ｐ−ニトロベンジル−（5R、6S）−６−（１−
Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−２
−チオキソペナム−３−カルボキシレートを用
い、脱シリル化したチオキソペナムｐ−ニトロベ
ンジルエステルを得る。 実施例…Ｃ部門 実施例 １ アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル−〔２−（２−カルボメ
トキシビニルチオ）〕−ペネム−３−カルボキシレ
ート 分子ふるいで乾燥した２mlのアセトニトリル中
に溶かした81.1mg（0.2ミリモル）のキラルチオ
キソペナムの溶液を攪拌し、18ul（0.1ミリモル）
のジイソプロピルエチルアミン、20ul（0.22ミリ
モル）メチルプロピオレートを室温で加える。室
温で窒素ガス下40分攪拌した後、EtOAc／氷
水／2NHclで分配する。有機層を分離し、飽和
食塩水で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥し、過して
留去する。薄層クロマトグラフイー（CH₂cl₂で
２回展開）にて精製し、21.1mg（21.5％）の表記
ペネムのＥ−異性体を得る。 IR（CH₂cl₂）、1800、1715（br）cm^-1、NMR
（CDcl₃）δ、0.08（ｓ、6H）、0.88（ｓ、9H）、
1.24（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、3.76（bs、4H）、4.26
（ｍ、1H）、4.72（ｍ、2H）、5.26及び5.42（ｍ、
2H）、5.68（bs、1H）、5.94（ｍ、1H）、6.16（ｄ、
Ｊ＝15.5Hz、1H）、7.82（ｄ、Ｊ＝15.5Hz、1H）；
UV（ジオキサン）、λ_nax342nm、271nm；及び
71.5mg（72.9％）の表記ペネムのＺ異性体；IR
（CH₂cl₂）1799及び1705cm^-1；NMR（CDcl₃）
δ0.08（ｓ、6H）、0.87（ｓ、9H）、1.27（ｄ、Ｊ＝
6.5Hz）、3.77（dd、Ｊ＝1.5、4.5Hz、1H）、3.79
（ｓ、3H）、4.27（ｍ、1H）、4.75（ｍ、2H）、5.27
及び5.44（ｍ、2H）、5.64（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H）、
5.94（ｍ、1H）、6.03（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）及び
7.39（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）；UV（ジオキサン）
λ_nax342nm、272nm。 実施例 ２ アリル−（5R、6R）−６−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕−２−（２−シア
ノビニツチオノ−ペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 分子ふるいで乾燥した８mlのアセトニトリ中に
溶かしたアリル（5R、6R）−〔１−Ｒ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル〕−２−チオキソペ
ネム−３−カルボキシレート（94.3mg、0.24ミリ
モル）の攪拌溶液に０℃で20.5ul（0.12ミリモル）
のジイソプロピルエチルアミン及び19.1ul（0.3ミ
リモル）のシアノアセチレンを加える。混合物を
０℃で15分攪拌し酢酸エチル及び冷却希Hclで分
配する。有機層を分離し、食塩水で洗浄する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去する。薄層ク
ロマトグラフイー（メチレンクロライド中２％酢
酸エチルで展開）にて精製し表記ペネムを89.9mg
（84％）得る。I.R.（CH₂cl₂）、2220、1792、1710
（sh）、1692。NMR0.08（ｓ、6H）、0.08（ｓ、
9H）、1.26（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、3.79（dd、Ｊ＝
1.5、4.5Hz、1H）、4.28（ｍ、1H）、4.76（ｍ、
2M）、5.29（ｍ、1H）、5.44（ｍ、1H）、5.56（ｄ、
Ｊ＝10Hz、1H）、5.7（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H）、5.94
（ｍ、1H）及び7.42（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）；λ_nax
342nm、325nm（sh）、269nm；〔α〕_D＋333
（c1CHcl₃）；mp122−123℃。 実施例 ３ アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕−２−（２−カル
バモイルビニルチオ）−ペネム−３−カルボキシ
レート 分子ふるいで乾燥した15mlのアセトニトリル中
に溶かした182.8mg（0.456ミリモル）のキラルチ
オキソペナムの攪拌溶液に40ul（0.228ミリモル）
のジイソプロピルエチルアミンを０℃で加え、次
に0.5mlのアセトニトリルに溶かした37.7mg
（0.547ミリモル）のプロピオラミドを０℃で加え
る。混合物を０℃で1.5時間攪拌する。次に窒素
ガス下室温で20時間攪拌する。混合物を
EtOAc／氷水／2.5NHclで分配し、有機層を分離
する。飽和Nacl水で洗浄後Na₂SO₄で乾燥する。
これを過して留去する。シリカゲルGFによる
薄層クロマトグラフイー（EtOAc−CH₂cl₂１：
１で展開）にて精製し、表記ペネムのＺ及びＥ異
性体の３：１混合物を159.4mg（74％）得る。再
結晶（沸とうCH₂cl₂−石油エーテル）及び薄層
クロマトグラフイーの併用により異性体を純粋に
得る。 Ｚ−異性体： IR（CH₂cl₂3500、3390、1780、1690（sh）、1670
cm^-1；NMR（CDcl₃）δ0.08（ｓ、6H）、0.08（ｓ、
9H）、1.26（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H）、3.74（dd、1.5及
び4.5Hz、1H）、4.26（ｍ、1H）、4.74（ｍ、2H）、
5.26、5.44、5.9（3m、3H）、5.62（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、
1H）、5.8（brs、2H）6.04（ｄ、Ｊ＝9.5Hz、1H）、
7.26（ｄ、Ｊ＝9.5Hz、1H）；UV（ジオキサン）
λ_nax267、342nm；〔α〕_D＋222（c1、CHcl₃）； Ｅ−異性体：IR（CH₂cl₂）3500、3400、1790、
1680（br）cm^-1；NMR（CDcl₃）δ0.06（ｓ、6H）、
0.86（ｓ、9H）、1.25（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H）、3.74
（dd、Ｊ＝1.5及び４Hz、1H）、4.26（ｍ、1H）、
4.72（ｍ、2H）、5.26、5.4、及び5.92（3m、3H）、
5.46（br ｓ、2H）、5.68（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、
6.91（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H）、及び7.79（ｄ、Ｊ＝15
Hz、1H）；UV（ジオキサン）λ_nax267、342nm。 実施例 ４ アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕−２−〔Ｚ−３−
シアノプロプ−２−エチルチオ〕−ペネム−３−
カルボキシレート 分子ふるいで乾燥したアセトニトリル６mlに溶
かした74.2mg（0.185ミリモル）のチオキソペネ
ムの攪拌溶液に16.1ul（0.092ミリモル）のジイソ
プロピルエチルアミン及び17.8ul（0.24ミリモル）
のテトロロニトリルを連続的に加える。混合物を
０℃で５分攪拌し、次に窒素ガス下、室温で23時
間攪拌する。混合物をEtOAc／氷水／2.5NHclで
分配する。有機層を分離し飽和食塩水で洗浄す
る。Na₂SO₄で乾燥し、過して留去する。シリ
カゲルGFを用い、薄層クロマトグラフイー
（CH₂cl₂中１％EtOAcで展開）にて精製し69mg
（80.4％）の表記ペネムを得る。沸とう石油エー
テル−CH₂cl₂にて再結晶した後、m.p.134〜142
℃。IR（CH₂cl₂）2225、1790、及び1710cm^-1；
NMR（CDcl₃）δ0.08（ｓ、6H）；0.88（ｓ、9H）、
1.26（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、2.32（ｓ、3H）、3.8
（dd、Ｊ＝1.5及び4.5Hz、1H）、4.28（ｍ、1H）、
4.75（ｍ、2H）、5.28及び5.44（2m、2H）、5.61
（ｓ、1H）、5.68（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H）、及び5.94
（ｍ、1H）；UV（ジオキサン）λ_nax259、325（sh）、
343nm；MSrm／ｅ nom⁺；ｍ／e409（Ｍ＋−
57）；〔α〕_D＋317（c2.27、CHcl₃）。 実施例 ５ アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕−２−〔３−カル
ボメトキシプロプ−２−エチルチオ〕ペネム−３
−カルボキシレート 分子ふるいで乾燥した10ulのアセトニトリル
中、120mg（0.299ミリモル）のチオキソペナム、
26.1ul（0.15ミリモル）のジイソプロピルエチルア
ミン、74ul（0.75ミリモル）のメチルテトロレー
トを混合し、攪拌しながら65℃にて窒素ガス下
22.3時間加熱する。冷却した混合物をEtOAc／氷
水2.5NHclで分配する。有機相を分離し、飽和
Nacl水で洗浄する。 NaSO₄で乾燥し、過して留去する。シリカ
ゲルGFによる薄層クロマトグラフイー（CH₂cl₂
中２％EtOAcにて展開）により精製し10.6mg
（7.1％）の表記ペネムのＥ−異性体を得る。IR
（CH₂cl₂）1790、1710（br）cm^-1；NMR（CDcl₃）
δ0.08（ｓ、6H）、0.08（ｓ、9H）、1.24（ｄ、Ｊ＝
６Hz、3H）、2.54（ｄ、Ｊ＝１Hz、3H）、3.74（bs、
4H）、4.28（ｍ、1H）、4.74（ｍ、2H）、5.28及び
5.44（2m、2H）、5.65（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H）、5.94
（ｍ、1H）、6.2（ｑ，Ｊ＝１Hz、1H）；又、25.4
（17％）のＺ−異性体を得る。IR（CH₂cl₂）1790、
1720（br）cm^-1；NMR（CDcl₃）δ0.06（ｓ、6H）、
0.86（ｓ、9H）、1.22（ｄ、Ｊ＝６Hz、）、2.26（ｄ、
Ｊ＝１Hz、3H）、3.76（bs、4H）、4.26（ｍ、1H）、
4.5（ｍ、2H）、5.22及び5.38（2m、2H）、5.62（ｄ、
Ｊ＝1.5Hz、1H）、5.9（ｍ、1H）、6.0（ｑ、Ｊ＝１
Hz、1H）；MS ｍ／ｅ 499（M⁺）。 実施例 ６ アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕−２−〔２−オキ
ソ−４−プロピルチオ〕−ペネム−３−カルボキ
シレート 分子ふるいで乾燥した0.5mlのアセトニトリル
中に溶かした20mg（0.05ミリモル）の攪拌溶液に
０℃で9.6ul（0.055ミリモル）のジイソプロピルエ
チルアミン及び4.5ul（0.055ミリモル）のメチルビ
ニルケトンを連続的に加える。混合物を窒素ガス
下０℃で0.5時間攪拌する。混合物をEtOAc／氷
水／2NHclで分配する。有機相を分離し、飽和
食塩水で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥後過して留
去する。薄層クロマトグラフイーにより（CH₂
cl₂にて展開）精製し、13.8ｇ（59％）の表記ペネ
ムを得る。 IR（CH₂CH₂）1790、1720、1690cm^-1；NMR
（CDcl₃）δ0.06（ｓ、6H）、0.88（ｓ、9H）、1.23
（ｄ、Ｊ＝２Hz、3H）、2.18（ｓ、3H）、3.0（ｍ、
2H）、5.3及び5.5（2m、2H）、5.6（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、
1H）、及び5.86（Ｍ、1H）；UV（ジオキサン）
λ_nax257、337nm。 実施例 ７ アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕−２−〔２−シア
ノエチルチオ〕−ペネム−３−カルボキシレート 分子ふるいで乾燥した0.5mlのアセトニトリル
中に溶かした22.6mg（0.056ミリモル）のチオキ
ソペナムの溶液に、10.8ul（0.062ミリモル）のジ
イソプロピルエチルアミン及び15.6ul（0.24ミリモ
ル）のアセトニトリルを連続的に加える。混合物
を０℃で0.5時間次に室温で窒素ガス下24時間攪
拌する。反応混合物を実施例６の方法及び前述の
米国特許出願番号の方法に従い処理する。 実施例 ８ アリル−（5S、6S）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル〕−２−〔（Ｒ，Ｓ）−
３−スクシンイミドイルチオ〕−ペネム−３−カ
ルボキシレート 分子ふるいで乾燥した１mlのアセトニトリル中
に溶かした60.1mg（0.15ミリモル）のチオキソペ
ナムの溶液に０℃で、26.2ul（0.15ミリモル）のジ
イソプロピルエチルアミン及び16.0mg（0.165ミ
リモル）のマレインイミドを連続的に加える。混
合物を０℃で20分窒素ガス下攪拌した後実施例６
の方法に従つて処理する。薄層クロマトグラフイ
ーにより（CH₂cl₂−EtOAc9：１で展開）、精製
し39.5mgの（53％）表記ペネムを得る。IR（CH₂
cl₂）3390、1790、1730、1700（sh）cm^-1；NMR
（CDcl₃）δ0.07（ｓ、6H）、0.87（ｓ、9H）、1.25
（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H）、2.85（ｍ、2H）、5.26及び
5.41（2m、2H）、5.68及び5.76（2d、Ｊ＝1.5Hz、
1H）、5.93（ｍ、1H）、及び7.89（brs、1H）；UV
（ジオキサン）λ_nax258、339nm；MSm／e498
（M⁺）、441、344。 実施例 ９ アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−（Ｚ−２−カルボメトキシビニ
ルチオ）−ペネム−３−カルボキシレート ２mlのテトラヒドロフランに溶かした32.2mg
（0.066ミリモル）の実施例１で得られたペネムの
攪拌溶液に室温で窒素ガス下、38ul（0.66ミリモ
ル）の氷酢酸、199ul（0.2ミリモル）の1Mテトラ
ブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロ
フラン溶液を加える。混合物を窒素ガス下、室温
で18.5時間攪拌する。混合物をEtOAc、氷水及び
飽和NaHCO₃溶液で分配する。有機層を分離し、
水、飽和Nacl水で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥し、
過して留去する。残サを薄層クロマトグラフイ
ー（CH₂cl₂−EtOAc、５：１にて展開）にて精
製した15.0mg（61％の表記ペネムを得る。IR
（CH₂cl₂）3589、1795、1710cm^-1；NMR（CDcl₃）
δ1.39（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H）、1.77（bd、Ｊ＝５Hz、
1H）、3.79（ｓ、3H）、3.81（ｍ、1H）、4.29（ｍ、
1H）、4.76（ｍ、2H）、5.29及び5.46（2m、2H）、
5.67（bs、1H）、5.98（ｍ、1H）、6.05（ｄ、Ｊ＝10
Hz、1H）、及び7.37（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）；UV
（ジオキサン）λ_nax272、342nm。 実施例 10 アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−（Ｅ−２−カルボメトキシ−ビ
ニルチオ）−ペネム−３−カルボキシレート 実施例９の方法に従い実施例１で得られたペネ
ム（21.1mg、0.044ミリモル）、24.9ul（0.44ミリモ
ル）の氷酢酸、130.5ul（0.13ミリモル）の1M、テ
トラブルチルアンモニウムフルオライドのテトラ
ヒドロフラン溶液を17時間反応せしめ、後処理、
精製（CH₂cl₂−EtOAc5：１で展開した薄層クロ
マトグラフイー）を行なつて7.5mg（47％）の表
記ペネムを得る。IR（CH₂cl₂）3580、1790、1710
cm^-1；NMR（CDcl₃）δ1.38（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、
3H）、1.74（bd、Ｊ＝５Hz、1H）、3.76（ｓ、3H）、
3.8（Ｍ、1H）、4.26（Ｍ、1H）、4.76（Ｍ、2H）、
5.28及び5.44（2M、2H）、5.72（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、
1H）5.97（Ｍ、1H）、6.16（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）、
及び7.8（ｄ、Ｊ＝15Hz、1H）；UV（ジオキサン）
λ_nax271、343nm。 実施例 11 アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−（２−シアノビニルチオ）−ペ
ネム−３−カルボキシレート 実施例９の方法に従い、実施例２から得られた
ペネム（77.9mg、0.17ミリモル）、148ul（2.58ミリ
モル）の氷酢酸、775.5ul（0.78ミリモル）の1M、
テトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラ
ヒドロフラン溶液を18時間反応せしめ、後処理及
び精製（CH₂cl₂−EtOAc、３：１にて展開する
薄層クロマトグラフイー）により31.9mg（55％）
の表記ペネムを得る。 mp.156°−157.5℃（CH₂cl₂−石油エーテル）；
〔α〕_D＋421（c1、CHcl₃）；IR（CH₂cl₂）3600、
2238、1800、1720、（sh）、1700cm^-1；NMR
（CDcl₃）δ1.38（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H）、1.92（bd、
Ｊ＝６Hz、1H）、3.82（dd、Ｊ＝２及び７Hz、
1H）、4.29（Ｍ、1H）、4.79（ｍ、2H）、5.31及び
5.46（2m、2H）、5.6（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）、5.73
（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）、5.96（ｍ，1H）、及び7.42
（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）；UV（ジオキサン）λ_nax
296、325、345nm、MS ｍ／e338（M⁺）253。 実施例 12 アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２＝（〔Ｚ−２−カルバモイル−ビ
ニルチオ〕−ペネム−３−カルボキシレート 実施例９の方法に従い、実施例３のペネム
（72.0mg、0.153ミリモル）、131.5ul（2.3ミリモル）
の氷酢酸、689ul（0.689ミリモル）の1M、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロ
フラン溶液を20時間反応せしめ、後処理及び精製
（EtOAcで展開した薄層クロマトグラフイー）に
より表記のペネムを得る（39.4mg、72.3％）。
〔α〕_D＋200.6（c1.01、THF）；NMR（アセトン−
d₆）δ1.3（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H）、3.86（dd、Ｊ＝1.5
及び7.0Hz、1H）、4.18（ｍ、1H）、4.72（ｍ、2H）、
5.22及び5.48（2m、2H）、5.80（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、
1H）、5.98（ｍ、1H）、6.26（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）、
6.54（bs、1H）、7.12（bs、1H）、及び7.3（ｄ、Ｊ
＝10Hz、1H）；UV（ジオキサン）λ_nax266、
342nm。 実施例 13 アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２（〔Ｚ−３−カルボメトキシ−プ
ロプ−２−エニルチオ〕ペネム−３−カルボキシ
レート 実施例９の方法に従い、実施例５のペネム
（31.0mg、0.062ミリモル）、53.3ul（0.93ミリモル）
の氷酢酸、279.5ul（0.28ミリモル）の1M、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液を
19時間反応せしめ、後処理及び精製（CH₂cl₂−
EtOAc、３：１で展開した薄層クロマトグラフ
イー）を行ない、7.0mg（29％）の表記ペネムを
得る。NMR（CH₂cl₂）δ1.36（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、
3H）、1.66（bs、1H）、2.28（ｄ、Ｊ＝１Hz、3H）、
3.74（ｓ、3H）、3.84（dd、Ｊ＝２及び７Hz、1H）、
4.28（ｍ、1H）、4.74（ｍ、2H）、5.26及び5.42
（2M、2H）、5.68（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）、5.92（ｍ、
1H）、及び6.04（ｑ、Ｊ＝１Hz、1H）；UV（ジオ
キサン）λ_nax265、334nm；MS ｍ／e385（M⁺）、
299、201。 実施例 14 アリル−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２（〔Ｒ，Ｓ）−３−スクシシイミド
イルチオ〕−ペネム−３−カルボキシレート 実施例９の方法に従い実施例８のペネム（39.5
mg、0.079ミリモル）、45.4ul（0.79ミリモル）の氷
酢酸、238ul（0.24ミリモル）の1M；テトラブチ
ルアンモニウムフルオライドのTHF溶液を17時
間反応せしめ、後処理及び精製（EtAOc−CH₂
cl₂、２：１で展開した薄層クロマトグラフイー）
により12.0mg（42％）の表記ペネムを得る。IR
（CH₂cl₂）3600、3400、1795、1730、1710（sh）
cm^-1；NMR（CDcl₃）δ1.4（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、3H）、
2.86（ｍ、2H）、3.36（ｍ、1H）、3.83（ｍ、1H）、
4.32（ｍ、1H）、4.76（ｍ、2H）、5.3及び5.44（2M、
2H）、5.71及び5.75（2bs、1H）、5.96（ｍ、1H）、
及び7.87及び7.91（2bs、1H）；UV（ジオキサン）
λ_nax258、339nm；MS ｍ／ｅ 383（M⁺−１）、
327、24198。実施例 15 カリウム−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２〔（Ｚ）−２−カルボメトキシビ
ニルチオ〕−ペネム−３−カルボキシレート 0.25mlのCH₂cl₂及び0.5mlのEtOAc混液に溶か
した実施例９のペネム（14.5mg、0.039ミリモル）
の攪拌溶液を室温で遠心管に入れ、1.0mg
（0.0039ミリモル）のトリフエニルホスフイン、
1.4mg（0.0012ミリモル）のテトラキストリフエ
ニルホスフインパラジウム（Ｏ）、86ul（0.043ミ
リモル）の0.5M、カリウム−２−エチルヘキサ
ノエートのEtOAc溶液を連続して加える。混合
物を窒素ガス下室温で0.5時間攪拌する。４分後、
生成物が沈殿する。混合物を氷浴中で冷却し、攪
拌下５mlのEt₂Ｏを加える。これを遠心し、上清
を捨てる。固形物をEtOAcで洗浄し、最後に
EtOAcで洗浄し真空下乾燥する。逆相薄層クロ
マトグラフイーを冷所にて行ない（H₂Ｏ 中５
％EtOHにて展開）、MeCN−H₂Ｏ（４：１）で
抽出した後、抽出物をH₂Ｏで希釈する。ヘキサ
ンで抽出し、真空下濃縮した後、凍結乾燥して
8.1mgの表記ペネムを得る。NMR（D₂Ｏ）δ1.32
（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H）、3.8（ｓ、3H）、4.02（dd、
Ｊ＝1.5及び6.0Hz、1H）、4.3（ｍ、1H）、5.76（ｄ、
Ｊ＝1.5Hz、1H）、6.11（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）、及
び7.67（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）；UV（H₂Ｏ）λ_nax
327、273nm。 実施例 16 カリウム−（5R、6R）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−〔（Ｅ）−２−カルボメトキシ
−ビニルチオ〕−ペネム−３−カルボキシレート 実施例15の方法に従い、実施例10のペネム
（7.1mg、0.019ミリモル）を0.1mlのCH₂cl₂及び0.2
mlのEtOAcに溶かし、0.5mg（0.0019ミリモル）
のトリフエニルホスフイン、0.7mg（0.0006ミリ
モル）のテトラキストリフエニルホスフイン−パ
ラジウム（Ｏ）、42ul（0.021ミリモル）の0.5M、
カリウム−２−エチルヘキサノエートのEtOAc
溶液と反応せしめ、後処理、精製（H₂Ｏ中15％
EtOHにて展開した薄層クロマトグラフイー）に
より表記ペネムを3.5mg（50％）得る。NMR（D₂
Ｏ）δ1.34（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H）、3.78（ｓ、3H）、
4.04（dd、Ｊ＝1.5及び６Hz、1H）、4.3（ｍ、1H）、
5.8（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H）、6.26（ｄ、Ｊ＝15.5Hz、
1H）、及び7.94（ｄ、Ｊ＝15.5Hz、1H）；UV（H₂
Ｏ）λ_nax323、269nm。 実施例 17 カリウム−（5R、6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２〔（Ｚ）−２−シアノ−ビニルチ
オ〕−ペネム−３−カルボキシレート 実施例15の方法に従い、実施例11のペネム
（31.5mg、0.093ミリモル）、7.3mg（0.028ミリモ
ル）のトリフエニルホスフイン、５，４mg
（0.0047ミリモル）のテトラキストリフエニルホ
スフインパラジウム（Ｏ）、186.4ul（0.093ミリモ
ル）の、0.5M、カリウム−２−エチルヘキサノ
エートのEtOAc溶液を3.6mlのEtOAc−CH₂cl₂
（１：１）溶液中で45分間反応せしめ後処理、精
製（水中15％EtOHにて展開した薄層クロマトグ
ラフイー）により18.9mg（60％）の表記ペネムを
得る。 〔α〕_D＋303.5（c0.94H₂Ｏ）；UV（H₂Ｏ）λ_nax
326、266nm；NMR（D₂Ｏ）δ1.34（ｄ、Ｊ＝6.5
Hz、3H）、4.04（dd、Ｊ＝1.5及び６Hz、1H）、4.3
（ｍ、1H）、5.76（ｄ、Ｊ＝10.5Hz、1H）、5.8（ｄ、
Ｊ＝1.5Hz、1H）、及び7.75（ｄ、Ｊ＝10.5Hz、
1H）。 実施例 18 カリウム−（5R、6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２〔（Ｚ）−２−カルバモイルビニル
チオ〕−ペネム−３−カルボキシレート 実施例15の方法に従い、実施例12のペネム
（34.0mg、0.0955ミリモル）、7.5mg（0.0287ミリモ
ル）のトリフエニルホスフイン、4.4mg（0.0038
ミルモル）のテトラキストリフエニルホスフイン
パラジウム（Ｏ）、191ul（0.0955ミリモル）の、
0.5M、カリウム−２−エチルヘキサノエートの
EtOAc溶液を３mlの蒸留テトラードロフラン及
び0.8mlのEtOAc混液中で１時間反応せしめる。
生成物が８mlのEt₂Ｏ添加により沈殿する。後処
理及び精製、（H₂Ｏ中10％EtOHにて展開した薄
層クロマトグラフイー）により23.9mg（71％）の
表記ペネムを得る。〔α〕_D＋207.8（c0.95、H₂
Ｏ）；NMR（D₂Ｏ）δ1.33（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H）、
3.99（dd、Ｊ＝1.5及び6.5Hz、1H）、4.28（ｐ、Ｊ
＝6.5Hz）、5.74（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H）、6.18（ｄ、
Ｊ＝10Hz、1H）、及び7.46（ｄ、Ｊ＝10Hz、
1H）；UV（H₂Ｏ）λ_nax327、268nm。 実施例 19 カリウム−（5R、6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−〔（Ｚ）−３−カルボメトキシプ
ロプ−２−エニルチオ〕−ペネム−３−カルボキ
シレート 実施例15の方法に従い、実施例13のペネム
（7.0mg、0.018ミリモル）、36.4ul（0.018ミリモル）
の0.5M、カリウム−２−エチルヘキサノエート
のEtOAc溶液、1.4mg（0.0055ミリモル）のトリ
フエニルホスフイン、1.0mg（0.0009ミリモル）
のテトラキストリフエニルホスフインパラジウム
（Ｏ）を0.5mlのEtOAc−CH₂cl₂（１：１）中で45
分間反応せしめ、後処理及び精製（H₂Ｏ中15％
EtOHで展開した薄層クロマトグラフイー）によ
り4.0mg（57％）の表記ペネムを得る。 NMR（D₂Ｏ）δ1.3（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H）、2.34
（ｄ、Ｊ＝１Hz、3H）、3.74（ｓ、3H）、4.05（dd、
Ｊ＝1.5及び６Hz、1H）、4.28（ｍ、1H）、5.76
（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H）、及び6.16（ｑ、Ｊ＝１Hz、
1H）；UV（H₂Ｏ）λ_nax320、272nm。 実施例 20 カリウム−（5R、6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−〔（Ｒ，Ｓ）−３−スクシンイミ
ドイルチオ〕−ペネム−３−カルボキシレート 実施例15の方法に従い、12.6mg（0.003ミリモ
ル）の実施例14のペネム、1.1mg（0.001ミリモ
ル）のテトラキストリフエニルホスフインパラジ
ウム（Ｏ）、0.9mg（0.0033ミリモル）のトリフエ
ニルホスフイン、72.2ul（0.036ミリモル）の
0.5M、カリウム−２−エチルヘキサノエートの
EtOAc溶液を0.3mlのEtOAc及び0.25mlのCH₂cl₂
混液中で44分間反応せしめ、後処理、精製の後に
3.1mg（25％）の表記ペネムを得る。NMR（D₂
Ｏ）δ1.3（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H）、2.94（ｍ、2H）、
3.4（ｍ、1H）、3.98（dd、Ｊ＝１、６Hz、1H）、
4.26（ｍ、1H）、5.72（ｄ、Ｊ＝１Hz、1H）；UV
（H₂Ｏ）λ_nax324nm、255nm。 実施例 21 薬剤組成物の製造 単位投与量は、120mgの化合物Ａ：（実施例18の
化合物）を20mgの乳糖、５mgのステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、145mgの混合物をNo.３ゼラチ
ンカプセルに充てんする。同様に、活性成分を増
量し、乳糖の量を少なくして他の投与量をNo.３ゼ
ラリンカプセルに充てん出来る。活性成分と共に
145mg以上を混合する必要のある場合は、錠剤、
丸剤の如き形にする事が出来る。次に、薬剤形の
製造例を示す。錠 剤 １錠あたり 化合物Ａ 125mg トウモロコシデンプン、U.S.P. ６mg りん酸２カルシウム 192mg 乳 糖、U.S.P. 190mg ステアリン酸マグネシウム 全量で800mg 活性成分をりん酸２カルシウム、乳糖、半分量
のトウモロコシデンプンを混合する。混合物を15
％トウモロコシペースト（６mg）と混合して顆粒
にし、あらくふるいにかける。これを45℃で乾燥
し、No.16ふるいにかける。残りのトウモロコシデ
ンプンとステアリング酸マグネシウムを加え、打
錠し、直径0.5インチ、各重量800mgにする。非経口溶液 アンプル ： 製剤あたり： 化合物Ａ 500mg 希釈剤：注射用無菌水 ２c.c.眼科用溶液 化合物Ａ 100mg ヒドロプロピルメチルセルロース ５mg 無 菌 水 加えて全量 １mg耳用溶液 化合物Ａ 100mg 塩化ベンザルコニウム 0.1mg 無 菌 水 加えて全量 １mg局所用軟膏 化合物Ａ ポリエチレングリコール4000、U.S.P. 400mg ポリエチレングリコール400、U.S.P. 1.0グラム

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中 Ａは−CH＝CH−、または−Ｃ（CH₃）＝CH−
   であり、Ｗは−CO₂CH₃、−CNまたは−CONH₂
   である］ を有する化合物および薬学上許容されうるその塩
   およびエステル。 ２ 式： 及び から成る群から選択した特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ３ 式： を有する２−チオキソペナムを塩基の存在下、ミ
   カエル（Michael）試薬 R⁴−Ｃ＝Ｃ−Ｗと反応
   させることを特徴とする、式 の２−アルケニルチオペン−２−エム−３−カ
   ルボキシル酸の製造方法。 ［式中、 Ａは−CH＝CH−または−Ｃ（CH₃）＝CH−で
   あり、Ｗは−CO₂CH₃、−CNまたは−CONH₂で
   あり；Ｒは除去可能な保護基であり；R⁴はＨま
   たはメチルである］