FI69845B - Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat Download PDF

Info

Publication number
FI69845B
FI69845B FI793903A FI793903A FI69845B FI 69845 B FI69845 B FI 69845B FI 793903 A FI793903 A FI 793903A FI 793903 A FI793903 A FI 793903A FI 69845 B FI69845 B FI 69845B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mmol
solution
ether
mixture
alk
Prior art date
Application number
FI793903A
Other languages
English (en)
Other versions
FI69845C (fi
FI793903A (fi
Inventor
Marcel Menard
Alain Martel
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI793903A publication Critical patent/FI793903A/fi
Priority to FI843981A priority Critical patent/FI70717C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69845B publication Critical patent/FI69845B/fi
Publication of FI69845C publication Critical patent/FI69845C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Γ-i^n ....._ KU ULUTUSJULK AISU .
B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6984 5 C (45) Patentti myönnetty ' ' p- 1 n * , 1 ' 1 - * r r o0 (51) Kv.ik//int.a.‘ c 07 D 499/00 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 793903 (22) Hakemispäivä — AnsÖkningsdag 1 3 · 1 2.79 (23) Alkupäivä — Giltighctsdag 13.12 79
(41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig ig Qg gQ
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen v ’ Ansökan utiagd ocb uti.skriften publicerad 3i.i2.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 18.12.78 USA(US) 968663 (71) Bristol-Myers Company, 345 Park Avenue, New York, New York, USA(US) (72) Marcel Menard, Canadiac, P.Q., Alain Martel, Delson, P.Q., Kanada(CA) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien bakteerinvastaisten penemjohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl lning av nya antibakteriella penemderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten bak-teerinvastaisten penemjohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, Y-,- . s 1 1 κ I ' ,/ (Alk) -A- (Alk ' ) -NH~
L — f 2 I
O " \ co2h jossa kaavassa Alk on 2~alkyleeni, A on O, S tai SO, Alk' on C2_^-alkyleeni ja Y on vety tai alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla.
69845 2
Penemrengassysteemin kaava on 4 6 j 5 ! S.
- -4 Γ \ i I ; \ - - 0' 7 1 \2 ja sen systemaattinen nimi on 7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,¢7-hept-2-eeni. Yksinkertaisuuden vuoksi siitä käytetään jäljempänä nimeä "2-penem" ja käytetty numerointisysteemi on seuraava: 6j_5^,-S, ! ; \2.
7 —N /;/ 0 4 "^<3
Alan kirjallisuudessa on aikaisemmin kuvattu erilaisia penemjohdannaisia (ks. esim. DE-hakemusjulkaisu 2 819 655, US-patenttijulkaisu 4 168 314, GB-patenttijulkaisu 2 013 674 ja EP-hakemusjulkaisu 0 003 892). Nyt kuvatut penemjohdannaiset eroavat kuitenkin atsetidionirenkaan 4-substituentin osalta selvästi mainituista tunnetuista penemjohdannaisista.
Kaavan I mukaisia penemjohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste jonka kaava on
O
Y-\ _S-C-(Alk)-A-(Alk 1 )-N.. ti r i :— n p \^<Q>3 i C02R" jossa Y, Alk, A ja Alk' tarkoittavat samaa kuin edellä, R" on helposti lohkaistavissa oleva esterin muodostava ryhmä ja Q on fenyyli tai alempi alkyyli, syklisoidaan inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on hieman huoneen lämpötilan yläpuolella olevan lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan
II
3 69845 välillä, minkä jälkeen saatu yhdiste hydrogenoidäan, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla joko rasee-misina seoksina (R,S-muoto) tai erikseen oikealle ja vasemmalle kiertävinä (R- ja S-muoto) optisina isomeereinä. Edullisia ovat yhdisteet, joiden 5-hiiliatomin konfiguraatio vastaa luonnonpe-nisilliiniä (5R-konfiguraatio). 2,6-disubstituoitujen penemien substituentit 5- ja 6-asemassa voivat toistensa suhteen olla cis-tai trans-asemassa. Erilaisten optisten ja geometristen isomeerien erotus voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla erotus- ja ja-kamismenetelmillä.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat myrkyttömät karboksyylihapposuolat kuten myrkyttömät metallisuolat, esim. natrium-, kalium-, kalsium-, alumiini- ja magnesiumsuola, ammonium-suola ja suolat myrkyttömien amiinien kuten trialkyyliamiinien (trietyyliamiinin) , prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyyli-/7’ -fenetyyliamiinin, 1-efenamiinin, N,N'-dibentsyylietyleenidiamii-nin, N-alkyylipiperidiinin ja muiden amiinien kanssa, joita on käytetty muodostamaan penisilliinien ja kefalosporiinien suoloja. Farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat myös happoadditio-suolat, esim. suolat mineraalihappojen kuten kloorivety-, bromi-vety-, jodivety-, fosfori- tai rikkihapon kanssa tai sopivien orgaanisten karboksyyli- tai sulfonihappojen kuten trifluorietikka-, p-tolueenisulfoni-, maleiini-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, meripihka-, bentsoe-, viini-, fumaari-, manteli-, askorbiini- ja ome-nahapon kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat myös esiintyä sisäisten suolojen so. kahtaisionin muodossa. Suolojen valmistus voi tapahtua tavanomaisin menetelmin /i-laktaamiantibioottien kuten penisilliinien tai kefalosporiinien suolojen valmistamiseksi.
Termi "helposti lohkaistavissa oleva esterin muodostava ryhmä" on ^-laktaami- ja peptidikemiassa saavuttanut määrätyn merkityksen. Tunnetaan useita tällaisia ryhmiä, joita käytetään suojaamaan karboksyyliryhmää kemiallisissa reaktioissa ja jotka myöhemmin voidaan poistaa vakiomenetelmin, jolloin saadaan vapaa karbok-syylihappo. Tunnettuja esterisuojaryhmiä ovat 2,2,2-trikloorietyyli, 4-6 hiiliatomia sisältävä tertiaarinen alkyyli, 5-7 hiiliatomia 4 69845 sisältävä tertiaarinen alkenyyli, 5-7 hiiliatomia sisältävä tertiaarinen alkynyvli, alkoksimetyyli, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkanoyylimetyyli, N-ftalimidometyyli, bentsoyylimetyyli, halobentsoyylimetyyli, bentsyyli, p-nitrobentsyyli, o-nitrobents-yyli, bentshydryvli, trityyli, trimetyylisilyyli, trietyylisilyy-li, b-trimetyylisilyylietyyli jne.
Esterisuojarvhmän valinta riippuu seuraavista ryhmään kohdistuvista reaktio-olosuhteista ja halutuista olosuhteista sen poistamiseksi. Asiantuntija pystyy hyvin valitsemaan sopivan ryhmän. Edullisin esteri on p-nitrobentsyyliesteri, joka on helposti poistettavissa hydraamalla katalyyttisesti.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Y on vety tai >--hydroksietyvli, Alk on CH^ / A on 0 ja Alk on CH2CH2.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja käytettävien lähtöaineiden valmistusta voidaan kuvata seuraavilla reaktiokaavioilla.
Il 5
Reaktiokaavio Ia 69845 V 0 1 s,_^-0 Ac \\ f XC-SNa Y-CH=CH-0Ac CSI ^ | --^ -* J_ N pH 7.5 " O ''h O o v II y li _^SC-X _^ ^_ SC-X -> CHO I S0CI2 V" 0^-Νγ0Η C02R" 0 n
V Π Y-v. CC Y
YV_.SC-X p0 -^SC-X Δ I —-> J-N p^Cl emäs A-N\^P03 O ° co2r" co2r"
Y
^__Y g I--f \ v hydrogenointi *Τ-,\ 1 >-X__> I T V (Alk)-A-(Alk·)-
Jr-N suojanpoisto j___N ***2
C02R" ° C02H
__ g li AC = CH3C- 0 = c6h5- X = (Alk)-A-(Alk·)-N3 6 69845
Reaktiokaavio Ib 0 ^ S OAc ^ *Λ-CH-.C-SNa Y-CH=CH-OAc CSI „ —---->
-> N
0 ^ H
Υ_^_^SAc _\ YV_^SAc -^ CHO I SOCl2 0^"N-H ^R" 0^“Ν^0Η C02R"
Y
"V-^SAc P0 |-r" SAc MA
f -L-> -> J-N pj-01 emäs ^-N\^P03 0 ° | co2r" co2r"
O
Y O v ^ ''Tr8" x-“- ®, VT* _i_» 0J—N^P03 ^ 0J—ΝΎ^Ρ03 C02Rm co2r" Y^r— - Γ \_y hydrogenointi ^ \ I // --> Γ| Alk) -A- {Alk') -
X-—N '/ ' // NH
^ suojanpoisto ^-N 2 ° CO R" 0 '
u 2 CO H
O 1
II
x-0-Θ = asyloimisaine MA = raskasmetallisuola X = (Alk)-A-(Alk')-N3 li 7 69845
Reaktiokaavio Ie Y -^OAc 0 CSNa Y-CH=CH-OAc CSI ^ —---> -> J_n eH 7·5
o ^ H
-<SC07 _-7> Υ'Κη-r^SC03 -> CHO I SOCl2 o^—nxh <V ο^ΝγΟΗ co2r"
Y\-rSC0 P07 Y^l-f5003 MA
Γ —^ —> J-N -.Cl emäs ^-N\^P03 0 ° C02R” co2r" o
y 0 v H
rrSM x-g- ®, 'Vtsc'x o^-N^P03 * oJ_N^P03 C02R” co2r" Y^. s __l /- -[—f W,-A-„W)- s? ' / suojanpoisto i._N_____>/ 2 0 co_R” o
2 C02H
X = (Alk)-A-(Alk')-N3 8 69845
Reaktiokaavioissa Ia, Ib ja Ie halutun 6-substituentin sisältävä vinyyliesteri (Y = H tai yhdisteiden I yhteydessä määritelty radikaali) muutetaan halutuksi 1-substituoiduksi 4-asetok-si-2-atsetidinoniksi sykloadditoimalla kloorisulfonyyli-isosyanaattia (CSI) ja pelkistämällä sitten orgaanisella pelkistimellä kuten natriumsulfiitilla. Mukavammin CSI-reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dietyylieetterissä lämpötilassa 0°C tai alle. Pelkistysvaihe voidaan suorittaa vesi- tai vesi-orgaani-sessa reaktioseoksessa lämpötilassa 0°C tai alle lievästi emäksisessä pH-arvossa.
Reaktiokaavion Ia mukaan annetaan atsetidinonin reagoida tiolihapon 0
II
X-C-SH tai sen suolan kanssa sopivassa sopivassa liuottimessa (esim. vedessä tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa). Korvausreaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella lievästi emäksisessä pH-arvossa (n. 7,5). Kun Y ei ole H, muodostuneen atsetidinonin cis- ja trans-isomeerit mieluiten erotetaan menetelmän tässä vaiheessa (esim. kromatografoi-malla). Reaktiokaavioissa Ib ja Ie 4-asetoksi-2-atsetidinoni muutetaan vastaavasti 4-asetyylitio-2-atsetidinoni- ja 4-trityylitio- 2-atsetidinonituotteiksi korvaamalla nukleofiilisesti vastaavasti tioetikkahapolla tai trifenyylimetyylimerkaptaanilla (tai niiden suolalla kuten natriumsuolalla).
Seuraavaksi annetaan 4-tioatsetidinonin reagoida glyoksy-laattiesterin 0
II
HC-CC^R" kanssa, jossa R" on helposti poistettava esterisuojaryhmä, tai sen reaktiokykyisen oksojohdannai-sen kuten hydraatin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa (esim. bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä jne.) ja edullisesti kohotetussa lämpötilassa (esim. 50°C:ssa ja enintään palautus-lämpötilassa) . Käytettäessä esterin hydraattia muodostunut vesi voidaan poistaa atseotrooppisesti tai molekyyliseuloilla. Hydrok-siesterituote muodostuu epimeeriseoksena, joka haluttaessa voidaan puhdistaa kromatografoimalla tai käyttää suoraan seuraavas-sa vaiheessa.
69845
Hydroksiesterin muuttaminen vastaavaksi klooriesteriksi suoritetaan antamalla reagoida kloorausreagenssin (esim. SOCl^» P0C13, PCI,, jne.) kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa (esim. tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä, metyleenikloridissä, diok-saanissa jne.) emäksen, edullisesti alifaattisen, tertiaarisen amiinin (esim. trietyyliamiinin) tai heterosyklisen, tertiaarisen amiinin (esim. pyridiinin tai kollidiinin) läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka on noin -10°C ja huoneen lämpötilan välillä. Klooriesterituote saadaan epimeeriseoksena, joka haluttaessa voidaan puhdistaa ennen käyttöä seuraavassa vaiheessa.
Fosforaanivälituote voidaan saada antamalla klooriesterin reagoida sopivan fosfiinin (edullisesti trifenyylifosfiinin tai trialempialkyylifosfiinin kuten tri-n-butyylifosfiinin) kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa, dioksaanissa tai alifaattisessa, sykloalifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä (esim. heksaanissa, sykloheksaanissa, bent-seenissä, tolueenissa jen.) emäksen, edullisesti orgaanisen tertiaarisen amiinin kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai 2,6-lu-tidiinin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuotinsysteemin palautuslämpö-tilan välillä.
Reaktiokaaviossa Ia (jossa 2-substituentti on jo liitetty) fosforaanivälituote muutetaan halutuksi penemiksi lämpösyklisoi-malla inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on hieman huoneenlämpötilan yläpuolella olevan lämpötilan ja liuotinsysteemin palautuslämpötilan välillä. Mukavimmin syklisointi suoritetaan palautusjäähdyttäen. Sopivia inerttejä orgaanisia liuottimia ovat alifaattiset, sykloalifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt (esim. bentseeni, tolueeni, heksaani, sykloheksaani), halo-genoidut hiilivedyt (esim. metyleenikloridi, kloroformi, hiili-tetrakloridi), eetterit (esim. dietyylieetteri, dioksaani, tetra-hydrofuraani, dimetoksietaani), karboksyylihappoamidit (esim. dimetyyliformamidi), di-C.-C -alkyylisulfoksidit (esim. dimetyyli-sulfoksidi) tai C^-Cg-alkanoli (esim. metanoli, etanoli, tert-bu-tanoli) tai niiden seokset.
10 69845
Reaktiokaavioissa Ib ja Ie fosforaani muutetaan raskas-metallimerkaptidiksi, jonka kaava on —rs f”
] 1 | M III
4--N\^P(Q)3 ! 0 1 i CO R" J x U— 2.
tai , ^SHgCOOCH3 o·*—N\^>P(0)3 CO R" jossa Q on fenyyli tai alempi alkyyli, x on 1 tai 2 ja M on Cu(II), Pb(II) tai Hg(II), kun x on 2, tai Ag(I), kun x on 1. Merkaptidi muodostuu antamalla fosforaanin reagoida Hg(II)-, Pb(II)-, Cu (II)- tai Ag(I)-suolan tai (metoksikarbonyyli)elohopea (II)asetaatin kanssa metanolipitoisessa liuottimessa ja orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kuten aniliinin, pyridiinin, kollidiinin, 2,6-lutidiinin, alkalimetallikarbonaatin jne. kanssa. Suositeltava emäs on pyridiini. Reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa tai haluttaessa kohtuullisesti jäähdyttäen tai kuumentaen. Raskas-metallisuolan anionina (A) voi olla mikä tahansa anioni, joka antaa liukenevan suolan valitussa liuottimessa, esim. NO^ , CH^COO0, BF^j , F ^ ClO^ , N02 , CNO jne. Sitten annetaan merkaptidiväli-tuotteen reagoida asyloimisaineen kanssa, joka pystyy liittämään
II
11 69845 0 0 o tl tl It osan X-C-. Asyloimisaine (X-C-Φ) voi olla happo X-C-® tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen kuten happohalogenidi (edullisesti happokloridi), happoatsidi, happoanhydridi, sekahap-poanhydridi, aktiivinen esteri, aktiivinen tioesteri jne. Asyloin-ti suoritetaan inertissä liuottimessa (esim. halogenoidussa hiilivedyssä kuten metyleenikloridissa tai eetterissä kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä) ja käytettäessä happo johdannaista happoaseptorin kuten tri-alempi-alkyyliamiinin (esim. trietyyliamiinin) tai tertiaarisen orgaanisen emäksen kuten pyri-diinin, kollidiinin tai 2,6-lutidiinin läsnäollessa. Käytettäessä vapaata happoa asylointi suoritetaan sopivan kondensoimisaineen, esim. karbodi-imidin kuten N,N1-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Merkaptidin asylointi voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, mutta suositeltava on -20° - +25°C. Asyloinnin jälkeen muodostunut fosforaani syklisoidaan edellä kuvatulla tavalla ja saadaan haluttu penemesteri.
On havaittu, että fosforaanin valmistus merkaptidivälituot-teen kautta (reaktiokaaviot Ib ja Ie) johtaa paljon puhtaampaan tuotteeseen kuin käytettäessä reaktiokaaviossa Ia kuvattua tavanomaisempaa reittiä.
Viimeisessä vaiheessa tapahtuva hydrogenointi voidaan suorittaa jalometallikatalyytin kuten palladiumin tai rodiumin ja myös niiden johdannaisten kuten oksidien, hydroksidien tai haloge-nidien läsnäollessa. Haluttaessa mainittu katalyytti on tavanomaisella kantajalla kuten hiilellä tai piimaalla. Käytetään pelkisty-mätöntä inerttiä vesi- tai vedetöntä liuotinta kuten vettä, etanolia, metanolia, etyyliasetaattia, tetrahydrofuraania, dietyyli-eetteriä tai dioksaania. Hydraus voidaan suorittaa normaali- tai kohotetussa paineessa ja sopivasti huoneen lämpötilassa n. 1-5 tuntia liuottimesta ja katalyytistä riippuen. Käytettäessä hydrauk-sessa ekvivalenttipainomäärää emästä kuten aikaiimetaili- tai raaa-alkalimetallihydroksidia tai amiinia tuote voidaan eristää karbok-syylihapposuolan muodossa.
69845
Reaktiokaavio II
SC07 I ......“f" 0 XH 0 \
B
Y
Hj,___ SC0
_* ^ ! I
emas ! '
L_N
\B
suojanpoisto N. MA/emäs (/ ^
Y> sc0, "0_____SM
I--0*
(Γ \ OB
0 CHO X-C-0 CO-jR" v
II
13 69845 o Y'^ . SC0-, ____sc-x I !
,--N j OH J-N
N,^ o B
C02R" suojanpoisto SOC1 4 * 0 Y SC0t Y : sc-x >-! j -
C1 N
<y 0 \
H
co2R"
P0 CHO
T
emäs CO-R" Ψ /
V
w 0
Λ ^ SC0^, y II
---^ J ^ ^.sc-x
J P<^3 /--N OH
s' yO \ ~l 0 0 ^ \vA/>' C02R’ C02R" MÄ/emäs S0C1 V φ 14 69845 SM γ π -[^SM ^sc-x oJ-N-^P03 oJZ] Cl C02R" C02R"
O
11 ^ P0, V/ x-c- Θ 3 v . emäs
° V O
Y-V ςρ γ Y II
_^SC-X S_ ^sc-x O J—N\^P03 oJ—' c02R" C02R" 'ΡΪ co2R" C02R" hydrogenointi suojanpoisto hydrogenointi suojanpolsto Ψ V/ 0 o N^\
C°2H C02H
B = rengastypen estoryhmä X = (Alk)-A-(Alk')--N3
II
15 69845
Reaktiokaavion II mukaan 4-trityyli-tio-2-atsetidinonin rengastyppi suojataan tavanomaisella, helposti poistettavalla estoryhmällä kuten triorganosilyylillä (esim. trimetyylisilyylillä tai tert.-butyylidimetyylisilyylillä), metoksimetyylillä, metoksi-etoksimetyylillä, tetrahydropyranyylillä jne. Sitten halutun Y-substituentin liittäminen atsetidinonin 1-asemaan suoritetaan antamalla sopivan elektrofiilin reagoida N-suojatun atsetidinonin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa. Tässä kohdassa menetelmä haarautuu kahdeksi reitiksi atsetidinonin estonpoiston kestosta riippuen .
Toisessa reitissä N-suojatusta välituotteesta poistetaan esto tavanomaisin menetelmin (esim. happohydrolysoimalla) ja muutetaan sitten 2,6-penemiksi esterimuodostuksen kautta, kloorataan hydroksiesteriksi, muutetaan klooriesteri fosforaaniksi, muutetaan fosforaani raskasmetallimerkaptidiksi, asyloidaan merkaptidi yh- 0 11 disteellä X-C-®, lämpösyklisoidaan muodostunut fosforaani ja saadaan 2,6-penemesteri sekä poistetaan karboksyylisuojaryhmä.
Vaihtoehtoisen reitin vaiheet ovat N-suojatun atsetidinonin muuttaminen raskasmetallimerkaptidiksi, merkaptidin asylointi O
II
ryhmällä X-C-®, N-suojaryhmän poisto, estosta vapautetun atsetidinonin ja glyoksylaattiesterin reaktio, klooraus, klooriesterin ja fosfiinin reaktio fosforaaniksi, fosforaanin syklisointi penem-esteriksi sekä karboksyylisuojaryhmän poisto, jolloin saadaan 2,6-penem. Näiden vaiheiden reaktio-olosuhteet ovat samat kuin yllä.
Valmistettaessa yllä olevien menetelmien mukaisia 2-penem-tai 2,6-penemyhdisteitä substituentin X tai Y vapaat funktioryhmät, jotka eivät osallistu reaktioon, voidaan tilapäisesti suojata sinänsä tunnettuun tapaan, esim. vapaat aminoryhmät asyloimalla, tri-yloimalla tai silyloimalla, vapaat hydroksyyliryhmät esim. eette-röimällä tai esteröimällä, merkaptoryhmät esteröimällä ja vapaat karboksyyli- tai sulforyhmät esim. esteröimällä ja myös silyloimalla. Reaktion päätyttyä nämä ryhmät voidaan haluttaessa vapauttaa yksinään tai yhdessä sinänsä tunnettuun tapaan.
16 69845
Kaavan I mukaiset penemjohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat on havaittu voimakkaiksi, laaja-spektrisiksi bakteerien vastaisiksi aineiksi, jotka ovat käyttökelpoisia hoidetttaessa sekä gram-negatiivisten että gram-positii-visten organismien aiheuttamia tartuntasairauksia elämissä ja ihmisissä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä suoritettiin in vitro an-tibioottiseulonta erilaisten mikro-organismien suhteen. Kun yhdisteiden näytteet oli liuotettu veteen ja laimennettu ravinto-liuoksella niillä havaittiin olevan seuraavat minimiestokonsent-raatiot (MEK) mikrog/ml mainittujen mikro-organismien suhteen määritettäessä inkuboimalla yli yön 37°:ssa putkilaimennusmene-telmän avulla.
MEK mikrog/ml
Yhdiste (esimerkki no) Organismi 1_ 2^ 3 4_
Streptococcus pneumoniae A9585 .03 .13 .13 .5
Streptococcus pyogenes A9604 .03 .13 .13 .5
Staphylococcus aureus A9537 .06 .13 .13 .5
Staph aureus +50 % seerumi A9537 .5 1 .5 4
Staphylococcus aureus A9606 .25 32 16 4
Staphylococcus aureus A15097 1 125 16 63
Streptococcus faecalis A20688 4 32 63 >63
Escherichia coli A15119 .5248
Escherichia coli A20341-1 .5 8 16 32
Klebsiella pneumoniae A15130 2 4 8 32
Klebsiella species A204 68 2 >125 >63 >63
Si 17 69845 MEK mikrog/ml
Yhdiste (esimerkki no) Organismi 1 2
Proteus mirabilis A9900 1 2 4 8
Proteus vulgaris A21559 1 8 16 16
Proteus morganii A15153 4 8 8 16
Proteus rettgeri A21203 2 2 8 16
Serratia marcescens A20019 2 2 8 32
Enterobacter cloacae A9659 8 8 32 32
Enterobacter cloacae A9656 2 4 32 63
Pseudomonas aeruginosa A9843A 16 63 63 63
Pseudomonas aeruginosa A21213 8 125 >63 63
Hemophilus influenzae A9833 - - --
Haemophilus influenzae A21522 - - --
Bacteroides fragilis A20931 - - --
Bacteroides fragilis A20929 - - --
Uudet yhdisteet voidaan formuloida farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka tehoaineen lisäksi sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa tai laimenninta. Yhdisteitä voidaan antaa sekä suun kautta että ruoansulatuskanavan ulkopuolitse. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiintomuodossa, esim. kapseleina, 69845 18 tabletteina tai rakeina tai nestemuodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Hoidettaessa bakteeritartuntasairauk-sia ihmisessä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse määränä n. 5-200 mg/kg/ päivä ja mieluiten n. 5-20 mg/kg päivä erillisinä annoksina esim. kolme tai neljä kertaa pävissä. Ne annetaan annosyksikköinä, jotka sisältävät esim. 125, 250 tai 500 mg tehoainetta sopivien fysiologisesti hyväksyttävien kantajien tai laimentimien kanssa.
Seuraavassa on esitetty keksintöä valaisevia esimerkkejä. Kaikki lämpötilat ovat celsiusasteina. Esimerkeissä on käytetty mm. seuraavia lyhenteitä: CSI kloorisulfonyyli-isosyanaatti pet.eetteri petrolieetteri kp. kiehumapiste NMR ydihmagneettinen resonassispektroskopia h tunti eetteri dietyylieetteri (jollei muuta ilmoiteta)
Celite Johns-Manville Products Corporationin tavaramerkkit PNB p-nitrobentsyyli sp. sulamispiste LAH litiumalumiinihydridi n-BuLi n-butyylilitium MIBK metyyli-isobutyyliketoni
Et C2H5-
Tr -C<C6Hs>3
Me CH3 THF tetrahydrofuraani
Ph fenyyli DMF dimetyyliformamidi TEA trietyyliamiini PNBG p-nitrobentsyyliglyoksylaatti THP tetrahydropyranvyli TFA trifluorietikkahappo HMPT heksametyylifosforitriamidi (tai HMPA) LDA litiumidi-isopropyyliamidi
Ac CH3CO-
Ms CH3S02~ DMAP 4-dimetyyliaminopyridiini
II
19 τ*μ- η Ί · , 69845 Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki I
1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetyylitrifenyylifosfora-nyyli)-4-(hopeamerkaptidyyli)-2-atsetidinoni ______- SAg 0J~
' STT
0AC CD2PNB _^ rf ^ Λ ί _' # N , NaOMe 0 H 2 0 “
Suspensio, jossa oli 13,8 g (0,04 mmoolia) trifenyylimetyy-limerkaptaania 90 ml:ssa metanolia, puhdistettiin kaasuista puoli tuntia typpivirralla. Seos jäähdytettiin 0°:een ja lisättiin annoksittain 2,4 g (0,5 moolia, 50 %:nen öljydispersio) natriumhyd-ridiä. Muodostunutta liuosta sekoitettiin viisi minuuttia ja lisättiin nopeasti 7,7 g (0,059 moolia) 4-asetoksiatsetidinonia 55 ml:ssa vettä. 4-trifenyylimetyylimerkaptoatsetidinoni (2) saostui välittömästi. Seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja liuotettiin metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuosta pestiin laimealla kloorivetyhapolla, vedellä, natriumbikarbonaativesiliuoksella, vedellä ja ruokasuolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä (89,8 %, sp. 146,5°-147,5°).
Analyysi C22H19NOS laskettu: C 76,49 H 5,54 N 4,05 S 9,28 saatu: C 7,54 H 5,60 N 4,00 S 9,36. ^'(ppm, CDC13) : 7,60-7,10 (15H, m, H-trityyli), 4,62 (1H, leveät, NH), 4,40 (1H, dd, J4_3 trans= 3'0' J4-3 cis = 5' H-4>' 3'24 (1H' ddd' Jgem =15' J3-4 cis " 5' J3-NH = 1'8' H-3)' 2'81 <1H' ddd> Jgem ‘ 15’ J3-4 trans = 3'0' J3-NH ‘ 1'2' «-3> -V c.o <chc13>! 1760'^hH 3340· STr P° s_ ^ STr r—f co2pnb j-fSTr I j A, * .-Lv” ' Av
2 C02PNB 3 C02PNB
20 6984 5 4,54 g (0,02 moolia) hydratoitua p-nitrobentsyyliglyoksy-laattai ja 6,90 g (0,02 moolia) atsetidinonia kuumennettiin pysty-jäähdyttäen 24 bentseenissä Dean-Stark-jäähdyttimen kautta, joka oli täytetty 3 A molekyyliseulalla. Lisättiin vielä 2 x 454 mg (2 mmoolia) glyoksylaattia ja kuumennettiin pystyjäähdyttaen 18 h kummankin lisäyksen jälkeen. Seos laimennettiin eetterillä, pestiin 5 %:lla kloorivetyhapon vesiliuoksella, vedellä, 5 %:lla natriumbikarbonaattivesiliuoksella, vedellä ja ruokasuolaliuoksella. Kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä (12 g, kvantitatiivisesti. Erotettiin pieni osa epimeeriseoksesta silikageelilevylle (Ct^Cl-eetteri 6:4). Isomeeri A:
Rf = 0,87, sp. 170,5°-171,5°,J (ppm CDCl3): 8,07 (2H, d, J = 9, Hm aromaatti), 7,45 (osa d:stä, Ho aromaatti), 7,40-7,00 (L5H, m, trityyli) , 5,25 (2H, s, CH2-PNB) , 4,75 (1H, s, H-C-O) , 4,37 (1H, dd, J3_4 trans = 3, J3_4 cis = 4, H-3), 2,83 (1H, dd, J _ = 16, J. 0 . = 4, H-4) , 2,10 (1H, dd, J = 16, J. - .
gem 4-3 cis ' ' gem 4-3 trans 3, H-4) , 1,42 (leveät), OH). y>c=0 (CHC13) : 1760 (olkapää) , 1525 ' V'OH 3475* 2
Isomeeri B:
Rf = 0,75, sp. 152°-153°, /(ppm, CDC13): 8,13 (2H, d, J = 9, Hm aromaatti), 7,47 (2H, d, J = 9/ Ho aromaatti), 7,40-7,00 (15H, m, trityyli, 5,30 (3H, s, CH2~PNB, H-C-O), 4,45 (1H, t, J = 3,5, H-4), 2,90-2,70 (2H, AB osa ABX:stä, H-4), 1,55 (leveät, 0H)'^0=0 <CHC13) : 767' 1755 (olkapaa'Vno2 15 25 , 0H 3500.
STr _^STr soci j—r j--> _ C1 : n ^ 0H pyridiini / \ ,·
0 I C02PNB
C02PNB
3 4 Käsiteltiin typpisuojassa 12 g (21,7 mmoolia) atsetidinonia 21 69845 150 ml:ssa kylmää (-15°) THF:ää (kuivattu molekyyliseulalla) 1,9 g:lla (24,1 mmoolia, 1,94 ml) pyridiiniä ja tiputtaen 2,86 g:lla (24 mmoolia, 1,88 ml) tionyylikloridia. Seosta sekoitettiin 45 minuuttia -15°:ssa. Sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin bentseenillä. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännös, joka liuotettiin bentseeniin ja käsiteltiin 11,7 g:lla aktiivihiiltä (94 %, kiteytettiin kloroformista), ^(ppm, CDCl^): 8,17 (2H, d, J = 8,
Hm aromaatti), 7,67-7,00 (17H, m, Ho aromaatta» Tr-H), 5,80 (s, H-C-Cl) , 5,37, 5,33 (2s, H-C-Cl, CH^PNB) , 4,81 (1H, m, H-4), 3,27-2,40 (2H, m, H-3) , >) c=Q (KBr-kalvo) : 1785, 1770, ^NQ 1525.
STr STr , L N , C1 03P_v. J- N . P0 0 ^ 2,6-lutidiini/ |' co2pnb co2pnb 4 5
Liuosta, jossa oli 11,6 g (20,2 mmoolia) klooriatsetidinonia 4_ 100 ml:ssa THF:ää (tislattu LAH:n päältä), käsiteltiin 7,86 g:lla (30,0 mmoolia) trifenyylifosfiinia ja 2,36 g:lla (2,56 ml, 22,0 mmoolia) 2,6-lutidiinia. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 72 h. Sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Orgaanista liuosta pestiin 2 %:lla kloorivetyhapon vesiliuoksella ja 5 %:lla bikarbonaattivesiliuoksella ja kuivattiin magnesium-sulfaatin päällä. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännös, joka puhdistettiin 200 g:11a silikageelikerrosta. Haluttu fosforaani eluoitiin 30, 40 ja 50 %:lla eetteri-bentseenillä (11,4 g, 70,4 %, sp. 201°-202°).
Analyysi C49H40N2°5SP: Laskettu: C 73,57 H 5,04 N 3,50 S 4,01, saatu: C 73,58 H 4,91 N 3,44 S 3,87.
>) (CHC1-) : 1740, ^fosforaani (1620, 1610) , 1525.
c-o 3 _^STr AgNO_ , SAg I ^ —-—> i Γ 0>-γ»3 Pyridiln^ tfJ_N^P03
C02PNB C02PNB
_5 6 22 6 9 8 4 5
Liuotettiin 1,6 g (2 mmoolia) 4-trityylimerkaptoatsetidino-nia 5_ 20 ml: aan Ct^C^'-aa ja liuotin palautettiin 55°-60°:ssa.
Fosforaani 5_ 55°-60°:ssa liuotettiin 32 inhaan esikuumennettua (55°-60°) metanolia. Välittömästi (5:n metanoliliuoksen saamisen jälkeen sitä käsiteltiin esikuumennetulla (55°-60°) seoksella, jossa oli metanolissa 16 ml 0,15-m (1,2 ekvivalenttia) hopeanitraat-tia ja 174 mg (178 μΐ, 2,2 mmoolia, 1,1 ekvivalenttia) pyridiiniä. Sitten lämmityshaude poistettiin välittömästi. Seosta sekoitettiin 2 h huoneenlämpötilassa ja 1 h 0°:ssa. Hopeamerkaptidi (> eristettiin suodattamalla, pestiin kahdesti kylmällä (0°) metanolilla ja kolmasti eetterillä, (1,12 g, 84,5 %, sp. 130°-135°, hajoaa).
^ c=o (CHC13): 1795, 1725 (olkapää), fosforaani (1920, 1605), 0no2 1530'
Esimerkki II
1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetyylitrifenyylifosforanyy-li) -4-(hopeamerkaptidyyli)-2-atsetidinoni SCOCH βΑ<3 / 3 K,CQVA^°,_( -f
_ N Me OH J—N
ο'^^,-.ΡΓΗ 0 '-ypfhj
COOPUa COOPNB
7 i
Liuos, jossa oli 1,796 g (3,0 mmoolia) fosforaania 1_ 3 mlrssa kloroformia, laimennettiin 90 ml:11a metanolia, jäähdytettiin 0°:een typpisuojassa ja käsiteltiin peräkkäin 0,51 g:11a (3,0 mmoolia) hopeanitraattia ja 0,33 g:lla (2,4 mmoolia) kalium-karbonaattia. Reaktioseosta (suojattu valolta) sekoitettiin 15 minuuttia 0°:ssa, jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin 3 h. Reaktioseos jäähdytettiin -10°:een, sekoitettiin 1 h, suodatettiin, hopeamerkaptidia pestiin peräkkäin kylmällä metanolilla ja eetterillä ja saatiin 1,91 g, sp. 138°-145°, hajoaa, 96 %.
IR (nujoli) cm ^ : 1748, 1620 ja 1605. Saatiin analyyttinen näyte 23 69845
preparatiivisen TLC:n avulla (etyyliasetaatti), sp. 140°-145° hajoaa. Analyysi C^H^I^O^SPAg : l*askettu C 54,31 H 3,65 N 4,22 S
4,83 saatu: C 54,11 H 3,48 N 3,92 S 4,62.
Esimerkki III
1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetyylitrifenyylifosfora-nyyli)-4-(hopeamerkaptidyyli)-2-atsetidinoni A. Aniliinin käyttö emäksenä _^ SCOCH3 AgN03 -j^Ag 0 ' C=PPh Me0H θ' ^ C=PPh I 3 | 3
COOPNB COOPNB
7
Liuos, jossa oli 1,8 g (3,0 mmoolia) fosforaani 7 4 ml:ssa kloroformia, laimennettiin 90 ml :11a metanolia, jäähdytettiin -15°:een typpisuojassa ja käsiteltiin peräkkäin 0,56 g:lla (3,3 mmoolia) hopeanitraattia ja 1,5 ml :11a (16,5 mmoolia) aniliiniaä. Reaktioseosta (suojattu valolta) sekoitettiin -15°:ssa puoli tuntia, sitten jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin 24 h. Reaktioseos jäähdytettiin -10°:een, sekoitettiin 1 h ja suodatettiin. Hopeamerkaptidia pestiin peräkkäin kylmällä metanolilla ja eetterillä ja saatiin 1,55 g, sp. 114°-115°, hajoaa, 77,9 %.
IR (nujoli) cm sama kuin esimerkissä II.
Hopea-1-(p-nitrobentsyyli-22-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatti B. 4-dimetyyliaminopyridiinin (DMAP) käyttö emäksenä --^°CH3 AgN03/DMAP _^SAg 0J- N Y P4>3 CH2C12/CH3OH " O i-N Y P<^3 C02PNB co2pnb η λ 69845
Liuosta, jossa oli 17,96 g (30 mmoolia) yllä mainittua S-asetyylifosforaania 450 ml:ssa 1:2-metanoli-dikloorimetaania huuhdeltiin typellä (5-10 minuuttia), jäähdytettiin 5°:een ja käsiteltiin peräkkäin 5,35 g:lla (31,5 mmoolia) hopeanitraattia ja 3,85 g:lla (31,5 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Jäähaude poistettiin ja liuosta kuumennettiin voimakkaasti 2 h ja sekoitettiin sitten 1 h huoneenlämpötilassa. Värillistä reaktioseosta käsiteltiin puuhiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin uudelleen minimimäärään dikloorimetaania ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 300 ml:aan kylmää metanolia. Saostunut ho-peasuola eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä, kuivattiin ja saatiin 18,1 g (91 %) , IR (CHCl^) \) ma]^s : 1745 ( β -laktaamin C=0) ja 1607 cm 1 (esterin C=0).
Hopea-1-(p-nitrobentsyyli-21-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatti C. Diatsabisyklounaekeenin (DBU) käyttö emäksenä _ SCOCH3 AgN03 ^SAg 0 Y P03 DBU' Me0H 0 Νγ 3
C02PNB C02PNB
Liuotettiin 36,0 g (0,060 moolia) yllä olevaa S-asetyylifos-foraania 120 ml:aan metyleenikloridia. Liuotin haihdutettiin ja saatiin öljy. Tämä öljymäinen jäännös liuotettiin 240 ml:aan lämmintä (35°) metanolia ja käsiteltiin nopeasti 10,68 g:lla (0,0628 moolia) hopeanitraattia liuotettuna 420 ml:aan metanolia. Muodostunutta liuosta (tai suspensiota) sekoitettiin 5 minuuttia huoneenlämpötilassa, jäähdytettin (jäähaude) ja lisättiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 8,96 ml (0,060 moolia) DBU:ta 20 mlrssa metanolia. Seosta sekoitettiin viisi minuuttia. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kerran kylmällä (o°) metanolilla ja eetterillä, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 37,0 g (93 %), IR (nujoli) 0ma^s: (C=0) ja 1600 cm-1 (fosforaani).
25 69845 D. Pyrrolidiinin käyttö emäksenä
Hopea-1-(p-nitrobentsyyli-2'-trifenyylifosforanylideeni-2 asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaatti
SCOCH
—Y pyrrolidiini _ ^SAg „ AgN0o I !
NxC-PPh_ I 3 C-PPh_ I i
COOPNB
COOPNB
Kylmään (0°) liuokseen, jossa oli 0,60 g (1,0 mmooli) 4-asetyylitio-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2’’-asetaatti)-2-atsetidinonia 2 ml:ssa CU^Cl^iBLa., lisättiin 4 ml MeOH:ta, 7,86 ml hopeanitraatin 0,14-n MeOH-liuosta (1,1 mmoolia) ja liuos, jossa oli 0,92 ml (1,1 mmoolia) pyrrolidiinia 2 ml:ssa MeOH:ta. Jäähdytyshaude poistettiin, reaktioseosta sekoitettiin 1,75 h, jäähdytettiin -10°:een, sekoitettiin 0,25 h ja suodatettiin. Kiintoainetta pestiin kylmällä MeOHilla, kuivattiin vakuu-missa ja saatiin 0,548 g, sp. 115°, 82,4 % IR (nujoli) ^ k * 1755 (C=0) ja 1600 cm 1 (aromaatteja).
Esimerkki IV
1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-4-trityylitio-2-atseti- dinoni _ I—rSC03 <r'~N h " </ «o,»;
Lisättiin tipoittain viiden minuutin aikana 1,62 ml (11,6 mmoolia) trietyyliamiinia jäähdytettyyn (0°) ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,5 g (10,1 mmoolia) 4-trityylitio-2-atsetidinonia ja 1,68 g (12,7 mmoolia) kloori-tert.butyylidime- 26 6984 5 tyylisilaania 35 ml:ssa DMF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin 18 h huoneen lämpötilassa ja laimennettiin 250 ml :11a vettä ja 200 ml :11a eetteriä. Orgaanista faasia pestiin 3 x 50 ml:lla vettä, kuivattiin, konsentroitiin ja saatiin 4,33 g öljyä. Kiteyttämällä pen-taanista saatiin kaikkiaan 4,1 g (89 %) otsikkoyhdistettä valkoisena kiintoaineena, sp. 113°-114°. £(ppm, CDCl^): 7,45 (15H, m, aromaatteja), 4,2 (1H, dd, H-4), 2,63 (1H, dd, J = 4, J = 16, H-3), 2,13 (1H, dd, J = 2, J = 16, H-3), 1,0 (9H, s, t-Bu), 0,35 (6H, s, Me) . V c=0 1735 Analyysi C^H^NOSSi: laskettu: C, 73,15, H 7,24 N 3,05 S 6,97 %, saatu: C, 73,27, H 7,32 N 2,97 S 6,94 %.
Esimerkki V
1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1'-hydroksi-11 -etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (4 isomeeriä)
OH
SC0 . sc03 a) --f' 3 ^ Cii3 tBu I - N\. s. .-
<^--N t-BU O
0 '"sr" (He)2
Me) 2
Lisättiin viiden minuutin aikana 3,4 ml 1,6-m n-butyyli-litiumia (5,44 mmoolia) liuokseen, jossa oli 0,847 ml (6,23 mmoo-lia) di-isopropyyliamiinia 30 ml:ssa THF:ää, joka pidettiin -78°:ssa. Puolen tunnin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 2,0 g (4,4 mmoolia) 1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia 20 ml:ssa THF:ää. Viidentoista minuutin kuluttua lisättiin yhtenä annoksena 10 ml asetaldehydiä ja vielä 15 minuutin kuluttua 100 ml vettä. Seos hapotettiin (pH 5-6) laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin 3 x 30 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaanisia faaseja pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin, konsentroitiin ja saatiin öljy, joka TLC:n mukaan muodostui neljän isomeerin seoskesta (nimetyt isomeerit A, B, C ja D alenevassa polaarisuusjärjestyksessä).
27 6 9 8 4 5
Kiteyttämällä öljymäinen jäännös etyyliasetaatti-pentaa-nista saatiin isomeerit B ja C valkoisena kiintoaineena ja A ja D olivat emäliuoksissa. Neljä puhdasta yhdistettä saatiin kro-matografoimalla preparatiivisesti (Waters 500) yllä olevaa kiintoainetta ja emäliuoksia. Suhteelliset osuudet olivat 17 % A, 32 % B,39 % C ja 12 % D. Kun yllä kuvatussa reaktiossa THF korvattiin eetterillä ja reaktio keskeytettiin yhden minuutin kuluttua -78°:ssa A:n, B:n, C:n ja D:n suhteelliset osuudet olivat 12,9, 30,5, 38,2 ja 18,4 %. Kun reaktion annettiin eetterissä saavuttaa kahdessa tunnissa 20° ennen keskeyttämistä osuudet olivat 13,4, 24,6, 44 ja 18 %. Kun reaktioseokseen lisättiin yksi mooliekvivalentti vedetöntä magnesiumbromidia suhteet muuttuivat arvoiksi 19,2, 19,7, 30,1 ja 31 %.
Isomeeri A: Tällä isomeerillä on cis-stereokemia kohdassa C^-C^. Se on (1',S,3R,4R)- ja (1'R,3S,3S)-enantiomeerien raseemi-nen seos. Yhdisteistä, jotka myöhemmin on johdettu yhdisteestä A, käytetään nimeä "isomeeri A". Ne muodostuvat enantiomeerisestä seoksesta ja niillä on sama konfiguraatio kohdassa ja .
Yhdisteet, jotka johdetaan yhdisteestä A konfiguraation käänteis-reaktion avulla, kutsutaan nimellä "isomeeri D", jos kääntäminen tapahtuu kohdassa C^, ja nimellä "isomeeri C" kääntämisen tapahtuessa kohdassa C3, sp. 152°-153°, ^HMR (CDCl^): S 8,0—6,8 (15H, m, aromaatteja), 4,30 (1H, d, J = 5,5, H-4), 3,78 (1H, m, H-l'), 3,10 (1H, dd, J = 5,5, J = 10, H-3), 1,22 (3H, d, J = 6,5, CH3>, 0,95 (9H, s, Bu) , 0,27 (6H, 2s, CH3) . Analyysi C^H^NC^Si: laskettu: C 75,52 H 7,40 N 2,78 S 6,36 %, saatu: C 71,28 H 7,41 N 2,48 S 6,19 %.
Isomeeri B: Tällä isomeerillä on trans-stereokemia koh-dasssa C3~C^. Se on (11,R,3S,4R)- ja (1'S,3R,4S)-enantiomeerien raseeminen seos. Yhdisteitä, joilla on sama konfiguraatio kohdassa C^, C3 ja C4 kutsutaan nimellä "isomeeri B”. IR (CHCl^V? maks: 1745 -1 (C=0) , sp. 158-159°, 1HMR (CDC13) : £7,60-7,10 (15H, m. aromaatteja), 4,02 (1H, d, J = 0,8, H-4), 3,32 (1H, dd, J = 3,0, J = 0,8, H-3), 3,55-3,15 (1H, m, H-l’), 0,88 (12H, CH3, t-Bu), 0,16 (6H, s. CH3).
Isomeeri C; Tällä isomeerillä on trans-stereokemia kohdassa C3~C4· Se on (l'S,3S,4R) ja (11R,3R,4S)-enantiomeerien 28 69845 muodostama rasemaatti. Yhdisteitä, joilla on sama konfiguraatio kohdassa ja kutsutaan nimellä "isomeeri C", sp. 134- 136°, 1HMR (CDC13). ^7,60-7,10 (15H, m, aromaatteja), 4,32 (1H, d, J = 1,8, H-4), 3,02 (1H, dd, J = 2,7, J = 1,8, H-3), 3,0-2,5 (1H, dg, J = 2,7, J = 6 H-l'), 1,02 (3H, d, J - 6, CH ) , 0,95 (9H, s, t-Bu), 0,27 (6H, s, CH3), IR (CHC13)V: ks : 1735 cm"1 (C=0).
Isomeeri D; Tällä isomeerillä on cis-stereokemia kohdassa C3~C4 . Se on (1',R,3R,4R)- ja (1'S,3S,4S3-anantiomeerien muodostama rasemaatti. Yhdisteitä, joilla on sama konfiguraatio kohdassa C,, C, ja C. kutsutaan nimellä "isomeeri D", sp. 171°-172°, η X ό *> HMR (CDC13) . ^7,80-6,90 (15H, m, aromaatteja), 4,70 (1H, d, J = 4,5, H-4), 3,02 (1H, dd, J = 4,5, J - 0,5, H-3), 2,39 (1H, dg, J = 0,5, J = 6,5, H-l'), 1,0 (3H,d, J = 6,5, CH3), 0,97 (9H, s, t-Bu) , 0,32 (6H, s, CH3). Analyysi C^H^NC^SSi: Laskettu: C 71,52 H 7,40 N 2,78 S 6,36 %, saatu: C 71,27 H 7,43 N 2,51 S 6,31 %.
OH
A, : SC0 / SC^3
,—K J 7—I
BH ! I
b) //~V ^ ^ ° S\ \
Liuos, jossa oli 1,0 g (2 mmoolia) trans-3-asetyyli-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-4-trityyli-2-atsetidinonia 30 ml:ssa THF:ää, lisättiin tiputtaen typpisuojassa jäähdytettyyn (0°) ja sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,38 g (10 mmoolia) natrium-boorihydridiä 120 ml:ssa THF:ää. Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 4 h huoneen lämpötilassa. Se kaadettiin jääkylmään 1-n kloorivetyhappoon (pH 6), sekoitettiin 15 minuuttia ja uutettiin kolmasti eetterillä. Yhdistyt eetteriuutteet kuivattiin, konsentroitiin ja saatiin 1,04 g öljyä, joka kiteytettiin pentaanista ja
II
29 6 9 8 4 5 saatiin otsikkoyhdisteet C- ja B-isomeerien 70:30-seoksena, sp. 1190-121°, 84 %.
oh c) . · J-Nv.
° ^ KHj» j Vbu3 2 t-Bu
Suspensio, jossa oli 4,78 g (15 mmoolia) kuprojodidia 50 ml:ssa eetteriä, jäähdytettiin 0°:een ja käsiteltiin typpisuo-jassa 26 ml:lla 1,9-m metyylilitiumliuosta (50 mmoolia). Ruskeata liuosta sekoitettiin 0°:ssa 10 minuuttia, jäähdytettiin sitten -60°:een ja käsiteltiin tiputtaen 2,43 g:lla (5,0 mmoolia) trans-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-3-formyyli-4-trityylitio-2-atse-tidinonia seoksessa, jossa oli 10 ml tetrahydrofuraania ja 40 ml eetteriä. Sekoitusta jatkettiin 3 h. Liuos lämmitettiin -40°:een ja käsiteltiin varovasti 1-m ammoniumkloridiliuoksella. Seos suodatettiin Celiten läpi, orgaanista faasia pestiin 3x5 ml :11a 1-m ammoniumkloridiliuosta ja sitten ruokasuolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatin päällä. Suodattamalla ja haihduttamalla saatiin alkoholi eli isomeeri B, joka kiteytyi pentaanista ja saatiin 1,6 g (65 %) , sp. 160°-161°, IR (CHC13) ^ maks: 1730 cm"1, ^MR (CDC13) : <£ 7,32 (15H, m), 4,05 (lH,s), 3,4 (1H, d, J = 3 Hz) , 3,25- 3,55 (1H, m), 1,6 (1H, s), 0,9 (12H, s) ja 0,1 ppm (6H, s).
Huom. a) tetrahydrofuraani ja eetteri tislattiin LAH:n päältä b) metyylilitium titrattiin 1-n kloorivetyhapolla c) kupari(I)jodidi puhdistettiin uuttamalla jatkuvatoimises-ti vedettömällä tetrahydrofuraanilla Soxhlet-uuttimessa 18 h ja sitten kuivattiin 18 h vakuumissa ekssikkaattorissa (P2o^).
30 69845
OH
0 | 1 / SC0 1SC0
^ J CH, | J
>“N ^^2 ^ \ς,·^ o ^Si 2 O Slx tBu tSu
Lisättiin tiputtaen 0,1 ml (0,1 mmoolia) metyylimagnesium-jodidia jäähdytettyyn (0°) ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli 25 mg (0,05 mmoolia) trans-1-(tert.butyylidimetyylisilyyli)-3-formyyli-4-trityylitio-2-atsetidinonia 2 mlrssa THF:ää. Liuosta sekoitettiin 1,5 0°:ssa, kaadettiin anunoniumkloridiliuokseen, hapotettiin 1-n kloorivetyhappoliuoksella ja uutettiin eetterillä. Kuivaamalla ja konsentroimalla orgaaniset uutteet saatiin öljy, joka muodostui lähtöaineksesta ja pienestä määrästä kahden trans-otsikkoyhdisteen seosta, jossa pääasiassa oli isomeeriä B.
Esimerkki VI
(l'R,3S,4R ja 11 S,3R,4S)-11 -(tert.-butyylidimetyylisilyy-li)-3-(11-asetoksi-11-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (isomeeri B)
OH
, ! STr ! . STr /' ' ---^ .......'1---1 Aco0
i / -~7-—r> X
N / pyrxdxxnx t \ Si 4- 0 x Si 4- \
\ X
Liuosta, jossa oli 13,85 g (27,5 mmoolia) (l'R,3S,4S ja 1',S,3R,4S)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-3-(11-hydroksi-11-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia 75 ml:ssa pyridiiniä ja 50 ml:ssa asetanhydridiä (valmistettu 0°:ssa), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 40 h. Reagenssit poistettiin haihduttamalla (viimeiset tähteet poistettiin atseotrooppisesti kolmasti toluee-nin kera) ja jäljelle jäi melkein valkoinen kiintoaine. Epäpuhdas johdannainen kiteytettiin eetteripetrolieetteriseoksesta ja saatiin puhdas otsikkoyhdiste (97,5 %) . ^HMR (CDCl^) {> : 7,64-7,03 (15H, m, H-aromaatteja), 4,60 (1H, m, J = 6, H-l1), 3,92 (1H, d, 31 69845 J = 2, H-4), 3,55 (1H, dd, J = 2, J = 6, H-3), 1,79 (3H, s.
CH3CO), 0,98 (3H, d, J = 6, CH3>, 0,88 (9H, s, t-butyyli), 0,12 (6H, s, CH3) , IR (CHC13) ^maks: 1775, 1740 cm"1 (C=0) .
Esimerkki VII
(l',R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-3-(1'-asetoksi-11-etyyli)-4-trltyyli-2-atsetidinoni (isomeeri B) OAc OAc _^Τγ NaN, _s STr
I --v. j I
—:N HMPT ^
0 ^ tBDMS
Liuotettiin 5,77 g (10,57 mmoolia) puhdasta johdannaista (1',R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-1-(tert.-butyylidimetyylisilyyli)-3-(1'-asetoksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia lämpimään 60 ml:aan HMPT:tä ja 10 mitään vettä. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 1,2 g NaN^a. Sekoitettiin 45 minuuttia (reaktion edistymistä seurattiin TLC:n avulla) ja kaadettiin hitaasti 800 mitään kylmää vettä. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Kiteinen aines eristettiin ja pestiin vedellä. Se liuotettiin uudelleen eleitään, pestiin kahdesti vedellä ja ruokasuolaliuoksel-la ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla liuotin saatiin vaahto, joka kiteytettiin eetteri-petrolieetteristä (4,90 g, 96,5 %, sp. 143°-144,5°) , IR (CH2C12) : 3395 (N-H) , 1772, 1738 cm"1 (C=0), 1HMR (CDC13) 6 : 7,9-6,8 (15H, m, H-aromaat-ti), 5,12 (1H, dqtn keskus, J = 6,5, 7,5, H-l'), 4,33 (1H, d, J = 2,8, H-4), 4,20 (1H, leveät, N-H), 3,17 (1H, dd, J χ = 7,5, J3_4 = 2,8, 3—igH = X' H"3) » 2,1 OH, s, CH3CO) , 1,35 (3H, d, J = 6,5, CH3).
Esimerkki VIII
(11,R,3S,4R ja 1S,3R,4S)-3-(11-asetoksi-11-etyyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-hydroksi-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atse-tidinoni OAc OAc CHO \, STr .STr I r 1
— ( C02PNB I
N TEA / 0 H co2pnb L.
69845 "Isomeeri B"
Liuosta, jossa oli 1,82 g (30 mmoolia) hydratoitua p-nit-robentsyyliglyoksylaattia (hierretty eetterissä) bentseenissä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen 2 h Dean-Stark-jäähdyttimen kautta, joka oli täytetty 3 A molekyylise''ialla. Lisättiin 10,88 g (25,2 mmoolia) atsetdinoni-(l'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-3-(1'-asetoksi-1'-etyyli)-4-trityylitio-2-atsetidinonia ja seosta kuumennettiin pys-tyjäähdyttäen vielä 1 h. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 0,35 ml (2,5 mmoolia) trietyyliamiinia. Sitten sekoitettiin 2 h ja reaktion edistymistä seurattiin TLC:n avulla. Haihduttamalla liuotin saatiin valkoinen vaahto kvantitatiivisena saantona (100 %, epimeeriseos). r* Liuosta voidaan vaihtoehtoisesti pestä hapolla tai emäksellä. IR (CH^C^) vma)<LS: 3520 (OH), 1775, 1745 cm"1 (C=0) , 1HMR (CDC13) : 8,2, 8,18 (2H, 2d, J = 8, Ho aromaatti), 7,80-6,90 (17H, m, H-aromaatti), 5,28, 5,17 (2H, 24, CH2-PNB), 4,89 (0,67H, d, J = 7,2, CHO), 4,80 (m:n keskus, H-l’), 4,38 (0,33H, 2d, J = 8,8, CHO), 4,22 (D,33H, d, J 3 = 2,5, H-4), 4,09 (0,67H, d, J4_3 = 2,1, H-4), 3,65 (D,67H, dd, J χ = 5,8 J3_4 = 2,1, H-3) , 3,47 (0,33H, dd, = 5,5, J3_4 = 2,5, H-3) , 3,33 (0,33H, d, J = 8,8, OH), 3,23 (0,67H, d, J = 7,5, OH), 1,88, 1,86 (3H, 2s, CH3CD), 1,10, 1,06 (3H, 2d, J = 5,8, 6,3, CH^.
Esimerkki IX
(l',R,3S,4R ja 11 S,3R,4S)-3-(1'-asetoksi-11-etyyli-1-(p-nitrobentsyyli-2"-kloori-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atse-tidinoni °Ac OAc ^ STr STr —r socl2 i—Γ
N - ^0H pyridiini ^ o N
O ! υ ! C02PNB co2pnb "Isomeeri B" THF-luosta (tislattu LAH:n päältä), jossa oli (l',R,3S,4R ja l'S,3R,4S)-3-(l'-asetoksi-1'-etyyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-hydroksi-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia (10,88 g:sta N-H:ta), käsiteltiin -15°:ssa (jää-metanolihaude) typpisuojassa 33 6 9 8 4 5 2,19 g:lla (2,24 ml, 27,7 mmoolia) ja 3,3 g:lla (2,02 ml, 27,7 mmoolia) tionyylikloridia. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia -15°:ssa. Suola eristettiin suodattamalla ja pestiin bentseenillä. Haihduttamalla liotin (THF + bentseeni) saatiin jäännös, joka liuotettiin lämpimään bentseeniin ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Suspensio suodatettiin Celite-kerroksen läpi. Liuotin haihdutettiin ja saatiin vaahto. IR (CH2C12) V/'maks: ^80, 1740 cm 1 (C=0) , 1HMR (CDC13),Ö: 8,17, 8,21 (2H, 2d, J = 8, Ho aromaatti), 7,76- 6,88 (17H, m, H-aromaatti), 5,31, 5,16, 5,12, 4,73 (3H, 4s, CH2-PNB, CHCl), 5,12-4,55 (1H, m, H-l' ) , 4,35-4,25 (1H, m, H-4), 3,80-3,45 (1H, m, H-3), 1,90 (3H, 3, CH^O) , 1,12, 1,07 (3H, J = 6,5, CH3).
Esimerkki X
(l'R,3S,4R ja 11 S,3R,4S)-3-(11-asetoksi-11-etyyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (isomeeri B) QAc OAc '"'W STr _?al-^ ) str 2,6-lutidiini ^ ---ζ' ^V1 CO-PNB 1
2 0.02 PNB
Liuosta, jossa oli epäpuhdasta (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S)- 3- (1' -asetoksi-1' -etyyli) -1- (p-nitrobentsyyli~2”-kloori~2 !,--ase-taatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia 100 ml:ssa dioksaania (vastatislattu LAH:n päältä), käsiteltiin 2,97 g:lla (3,23 ml,
27,72 mmoolia) 2,6-lutidiinia ja 9,91 g:lla (37,8 mmoolia) tri-fenyylifosfiinia. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen (öljyhau-den, 130°) 18 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin uudelleen metyleenikloridiin. Muodostunutta liuota pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, vedellä, laimealla natriumbikarbonaat-tivesiliuoksella, vedellä ja ruokasuolaliuoksella. Kuivaamalla ja haihduttamalla liuotin saatiin otsikkoyhdiste,jota hierrettiin eetterissä ja eristettiin suodattamalla (14,6 g, 65,9 %), IR
(CH_C1„) \) . : 1750 (C=0) , ja 1620, 1610 cm 1 (fosforaani) .
22 maks 69845 34
Esimerkki XI
(l',R,3S,4R ja 11S,3R,4S)-3-(11-hydroksi-11-etyyli-1-(p-nitrobentsyyli-2”-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinoni (isomeeri B)
OAc OH
_/ STr NaOH N j--(/STr i-Vp03 o ' % -?i’-·
6 C02PNB to2PNB
Liuosta, jossa oli 4,43 g (5,00 mmoolia) (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S)-3-(l'-asetoksi-1'-etyyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-tri-fenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidino-nia 10 ml:ssa metanolia ja 60 ml:ssa THF:ää, käsiteltiin huoneen lämpötilassa 200 mg :11a 1 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta (1 ekvivalentti 20 ml:ssa vettä), Reaktiota seurattiin TLC:n avulla. Seos laimennettiin eetteri-etyyliasetaatilla ja pestiin kloori-vetyhapolla, vedellä, natriumbikarbonaattivesiliuoksella, vedellä ja ruokasuolaliuoksella. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännös, joka kiteytettiin bentseeni-eetteristä ja saatiin 3,7 g (87,7 %), sp. 169,5°-170,5°. IR (CH_C1_)Ό : 1745 (C=0) ja 1620 cm"1 2 2 mak s (fosforaani).
Seoksen kuumentaminen lisäsi reaktionopeutta.
Esimerkki XII
(l'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-hopea-3-(11-hydroksi-11-etyyli)- 1- (p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)- 2- atsetidinoni-4-tiolaatti (isomeeri B)
oh 0H
/ AgN03 v J J3Ag -r-STr C5H N =* ^ P*3 O · " · ",
O ν' V
C02PNB C02PNB
II
35 6 9 8 4 5
Liuosta + Y jossa oli 1 g (1/19 mmoolia) (l'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-3-(1'-hydroksi-1'-etyyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-tri-fenyylifosforylideeni-2"-asetaatti)-4-trityylitio-2-atsetidinonia 10 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 124 plslla (121,3 mg, 1,53 mmoo-ia) pyridiiniä ja 10°:ssa 15 ml:11a (2,25 mmoolia) hopeanitraatin 0,15-m metanoliliuosta (tai kunnes hopeamerkaptidia ei enää saostu). Seosta sekoitettiin 1 h ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa (ei haudetta) konsentraatioon n. 10 %. Liuotin poistettiin suodattamalla. Suodoskakkua pestiin kerran metanolilla ja kolmasti eetterillä, imettiin korkeavakuumissa ja saatiin 954 mg (100 %). IR
(nujoli) \) , : 3500-3400 (O-H), 1752 (C=0), 1595 (fosforaani) mdK s ja 1525 cm-1 (N02>· +) Kiteinen aines liuotettiin ensin CH2Cl2:een. Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1 (l'R,5R,6S ja 1'S,5S,6R)-6-(1'-hydroksietyyli)-2-(2-amino-etoksimetyyli)-penem-3-karboksyylihappo
OH
ϊ ς j_s >ch2och2ch2nh2 co2h (l'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-4-(2-atsidoetoksi)-asetyylitio-3- 11-hydroksietyyli)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanyli-deeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni OH ' \_^SAg "''r - f SSiMe-
/ | Me3SiCl/Et3N I J
0<>· N- i P03 im?!HF ..... q":'~ ‘ N^P03
_ CO„FNB
C02PNB OH 2
1} CV^ ο^"Ν3/ΡγΓ aS
--0-" j “T Y vo ^ n3 2) TFA o Ν^γ° ^3 co2pnb 36 69845
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 820 mg (1,16 mmoolia) (l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S) -hopea-3-(1'-hydroksietyyli)-1-(p-nitro-bentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidi-noni-4-tiolaattia 20 ml:ssa THF:ää, lisättiin -15°:ssa (metano-li-jäähaude) typpisuojassa peräkkäin 0,1648 ml (4,66 mmoolia, 4,02 ekvivalenttia) trietyyliamiinia, 0,589 ml (4,64 mmoolia, 4,00 ekvivalenttia) klooritrimetyylisilaania ja 81,2 mg (1,12 mmoolia) imidatsolia. Seosta sekoitettiin 18 h (yli yön) huoneenlämpötilassa ja jäähdytettiin sitten -10° - 15°:een. Lisättiin 0,220 ml (2,72 mmoolia) pyridiiniä ja sitten liuos, jossa oli 372 mg (2,27 mmoolia, 1,96 ekvivalenttia) 2-atsidoetoksiasetyylikloridia 20 ml:ssa CH2Cl2:ta. Sekoitettiin 1 h huoneenlämpötilassa. Kun sakka oli eristetty suodattamalla EtOAc:lla laimennettua suodosta pestiin peräkkäin 1-n kloorivetyhapolla, ruokasuolaliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja ruokasuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 748 mg öljyä.
Tämä liuotettiin kosteaan CH2Cl2:een (20 ml + 3 tippaa vettä) ja käsiteltiin 2 tipalla trifluorietikkahappoa 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Seosta pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja sitten ruokasuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 695 mg epäpuhdasta öljyä.
Tämä puhdistettiin pylväskromatografioimalla (15 g SiC>2, eluentti EtOAc-CH~Cl0 1:1) ja saatiin 538 mg (0,739 mmoolia, saanto 63,7 %) otsikkoyhdistettä kellertävänä öljynä, HMR (CDCl^) £ : 1,22 (d, J = 6 Hz, CH^-!1), 5,6 (2d, H-4) ja 7,3-8,4 ppm (aromaattinen Hs), IR (puhdas) , : 3420 (OH), 2100 (-N ) , 1750 (C=0) ja 1690 cm"1 ITlclK 5 j (tioesteri), Rf = 0,20 (CH2Cl2-EtOAc 1:1).
(l'R,5R,6S ja 11 S,5S,6R)-p-nitrobentsyyli-6-(11-hydroksietyy-li)-2-(2-atsidoetoksimetyyli)-penem-3-karboksylaatti (isomeeri B)
OH N 0H
A,-/ s O ^ tolueeni -T>S\ oANyp03 Δ 2 2 23
COjPNB C02PNB
II
69845
Liuosta, jossa on 49Q mg (0,673 mmoolia) (l'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)—4—(2-atsidoetoksi)-asetyylitio-3-(1'-hydroksietyyli)-l-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)- 2-atsetidinonia 80 mlrssa tolueenia, kuumennettiin varovasti pystyjäähdyttäen 3 h. Haihduttamalla liuotin vakuumissa saatiin öljymäinen jäännös, joka puhdistettiin pylväskromatografioi-malla (10 g Si02, eluentti 5-10 % EtOAc CH^l^ssa), kiteytettiin CH0Cl0-eetteristä ja saatiin 202 mg (0,449 mmoolia, saanto 66,8 %) Il 1 otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä, HMR (CDCl^) : 1,35 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-1'), 2,18 (1H, leveä, OH), 3,2-3,9 (5H, m, -CH2- ja H-6), 3,9-4,5 (1H, m, H-l'), 4,45-4,72-4,75-5,02 (2H, AB-tyyppi, CH2~2), 5,02-5,25-5,35-5,57 (2H, AB-tyyppi, -CH2Ar), 5,62 (1H, d, J = 1 Hz, H-5) ja 7,42-7,65-8,13-8,28 ppm (4H, A2'B2', aromaattinen Hs) , IR (nujoli) \) maks: 3460 (-OH), 2210 (-N^) , 1765 (|3 -laktaami) ja 1680 cm 1 (esteri) . Analyyttinen näyte saatiin jatkamalla kiteytystä, sp. 107°-108° (CH2Cl2-eetteri), UV (EtOH) ^ maks: 264 ( £ = 1200°) 3a 323 m;u (£ = 9200), Rf = 962 (CH2Cl2-EtOAc 1:1), analyysi C18H19N507S, laskettu: C 48,10, H 4,26 N 15,88 S 7,13, saatu: C 47,81 H 4,18 N 15,00 S 7,16.
(l'R,5R,6S ja 1 * S,5S,6R)-6-(1'-hydroksietyyli)-2-(2-amino-etoksimetyyli)-penem-3-karboksyylihappo
^OH ^OH
JZfy~ ™2°“2°*2«3 --- o JrO^CH2°CH2CH/H2
C02?MB C02H
Sekoitettiin liuos, jossa oli 180 mg (0,400 mmoolia) (l'R, 5R,6S ja 1'S,5S,6R)-p-nitrobentsyyli-6-(1'-hydroksietyyli)-2-(2-atsidoetoksipenem-3-karboksylaattia 18 ml:ssa THF:ää, 19 ml eetteriä, 18 ml vettä ja 180 mg 10 %:sta palladium-hiiltä. Hydrat- 2 tiin (H , 3,85 kp/cm ) 2,5 h huoneen lämpötilassa. Katalyytti 38 69845 poistettiin suodattamalla, vesisuodosta pestiin EtOAc:lla, lyo-filisoitiin ja saatiin 84,4 mg (0,293 mmoolia, epäpuhdas saanto 73.2 %) otsikkoyhdistettä epäpuhtaana, kellertävänä jauheena.
UV (H20) λ maks : 305,5 ( i = 4800.) ja 255 mp (£= 3800). Tämä jauhe puhdistettiin HPLC:n avulla (Waters C1Q Micro Bondapack lö
Reverse Phase 30 cm x 10 mm, eluentti 1 % CH^CN vedessä) ja saatiin 44,7 mg (0,155 mmoolia, saanto 38,8 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena. 1HMR (D20) <£ : 1,34 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH^l'), 3,26 (2H, m, -CH2N), 3,82 (2H, m, -OCH2CH2-), 3,94 (1H, dd, J6_1 = 6,2
Hz, J, = 1,4 Hz, H-6), 4,2-4,4 (1H, m, H-l’), 4,52-4,70-4,84-b —b 5.02 (2H, AB-tyyppi, CH2~2) ja 5,71 ppm (1H, d, J = 1,3 Hz, H-5), IR (KBr-tabletti) J maks: 3420 (OH), 3000-2600 (leveä, C02H), 1765 ( /Waktaami) ja 1575 cm-1 (-C02H) , UV (H20) X maks: 306 ( 5300) ja 258 myi ( i.= 3600) .
Esimerkki 2 2-(2-aminoetoksimetyyli)-penem-3-karboksyylihappo (merkap-tidivälituotteen kautta) J— 2 2 2 2 co2h
Etyyli-2-kloorietoksiasetaatti F tO Π VTEAB__^ 150-160°C o
II
Seosta, jossa oli 24,5 g (0,200 moolia) etyyliklooriase- taattia, 8,80 g (0,300 moolia) etyleenioksidia ja 0,40 g (1,9 mmoo lia, kuivattu vakuumissa) tetraetyyliammoniumbromidia, kuumennettiin 39 69845 reaktoriastiassa 6 h 150°-160°: ssa. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos tislattiin vakuumissa ja saatiin 6,66 g (54,4 mmoolia, 27,2 %) etyy-liklooriasetaattia, kp. 22°-24° (0,5 mm Hg) ja 8,39 (50,4 mmoolia, 25,2 %) etyyli-2-kloorietoksiasetaattia värittömänä Öljynä, kp. 49°-53° (0,1 mm Hg) , 1HMR (CDC13) : 1,28 (3H, t, J = 7 Hz, -CH3) , 3,5-4,0 (4H, m, A^, -CH2CH2~C1) , 4,15 (2H, s, -C0CH20-) , 4,25 ppm (2H, q, J = 7 Hz, -OCH„CH-) IR (puhdas) 0 : 1740 cm”1 δ 3 maks (C_0-esteri). Menetelmä: D Klamann et ai., Justus Liebig Ann., 710, 59 (1967) (ilmoitettu: saanto 42 %, kp. 55,5°/0,35 mm Hg). Etyyli-2-atsidoetoksiasetaatti r·! .. »t EtO N_ 1 O DMF o o
Seosta, jossa oli 7,71 g (36,3 mmoolia) etyyli-2-kloorietok-siasetaattia ja 3,31 g (50,9 mmoolia) natriumatsidia 100 ml:ssa DMF:ää, kuumennettiin 3,5 h 80°-90°:ssa, jonka jälkeen TLC (heksaa-ni-eetteri 1:1) osoitti reaktion päättyneen. Jäähtynyt seos kaadettiin 1 litraan vettä ja uutettiin 3 x 250 ml:11a eetteriä. Uutteita pestiin kahdesti vedellä ja kerran ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 7,16 g (41,4 mmoolia, 89,4 %) etyyli-2-atsidoetoksiasetaattia kellertävänä öljynä. 1HMR (CDC13 % : 1,30 (3H, t, J = 7 Hz, -OCH2CH3), 3,3-4,0 (4H, m, -OCH2CH2N3), 4,13 (2H, s, -C0CH20-), 4,23 ppm (2H, q, J = 7 Hz, -OCH_CH_), IR (puhdas) \) , : 2100
^ j ITI cl S
(N3) ja 1750 cm (C=0-esteri). Tämä aines käytettiin lisäpuhdista-matta seuraavassa vaiheessa.
2-atsidoetoksietikkahappo
EtO ^ ^ N, Na0H HO ^ ^ N
HgO-MeOti * 3
o O
Liuokseen, jossa oli 6,56 g (37,9 mmoolia) etyyli-2-atsido- 40 6 9 8 4 5 etoksiasetaattia 80 mlrssa metanolia, lisättiin 80 ml 1-n natrium- hydroksidivesiliuosta ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yli yön (17 h). Liukenemattoman aineksen poistamisen jälkeen meta- noli haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kyllästettiin natrium- kloridilla sekä pestiin 3 x 30 ml :11a eetteriä. Vesikerros hapo- tettiin 30 ml:lla 3-n HCl:ää ja uutettiin 4 x 40 mlrlla eetteriä.
Eetteriuutteita pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesium- sulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 4,25 g (29,3 mmoolia,
77,3 %) 2-atsidoetoksietikkahappoa värittömänä öljynä. ^HMR
(CDC13) <$ : 3,3 -4,0 (4H, m, -ΟΟΗ,,ίΖΗ^), 4,22 (2H, s, -COCH20-), 9,52 ppm (1H, s, -CO„H, vaihdettu D O:hon) , IR (puhdas) \) , : 2. z m ci K. s 2600-3300 (leveä, -C02H) 2100 (atsidi) ja 1740 cm (C=0-C02H).
Tämä aines käytettiin 1isäpuhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
2-atsidoetoksiasetyylikloridi “"γΛοΑ/^ soci2 Ci
o O
Liuosta, jossa oli 2,09 g (14,4 mmoolia) 2-atsidoetoksietikkahappoa 5 ml:ssa tionyylikloridia, sekoitettiin 4 h huoneenlämpö-tilassa. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin vesi-imupumpun vakuumissa ja 10 ml:aan bentseeniä (kuivattu molekyyliseulan päällä) liuotettu jäännös haihdutettiin vakuumissa. Näin saatu öljy kuivattiin vakuumissa (vesi-imupumppu) NaOH:n päällä ja saatiin 2,23 g (13,6 mmoolia, 94,4 %) 2-atsidoetoksiasetyylikloridia värittömänä öljynä. ^HMR (CDCl^) <i : 3,43 (2H, leveä, t, J = 5 Hz, -CH20-) , 3,78 (2H, leveä, t, J = 5 Hz, -CH2N3) ja 4,50 ppm (2H, s, -C0CH20-), IR (puhdas) \) maks= 2100 (atsidi) ja 1800 cm 1 (-COC1). Tämä aines käytettiin lisäpuhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
Il 41 69845 4-(2'-atsidoetoksiasetyylitio)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-tri-fenyylifosforanylideeni-2w-asetaatti)-atsetidinoni _/SA9 Pyr/CH Cl aY/si. I -2—u n s
C02PNB CO^PNB
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 7,96 g (12,0 mmoolia) hopea-1-(p-nitrobentsyyli)-2'-trifenyylifosforanylideeni-2'-ase-taatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia 100 ml:ssa CH2Cl2:ta, jossa oli 1,94 ml (24,0 mmoolia) pyridiiniä, lisättiin 0°-5°:ssa ja typpisuojassa liuos, jossa oli 2,23 g (13,6 mmoolia) 2-atsidoetoksi-asetyylikloridia 20 ml:ssa CH2Cl2:ta ja seosta sekoitettiin 2 h huoneenlämpötilassa. Kun sakka oli poistettu suodattamalla suodos haihdutettiin, jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin pylväskromatog-rafioimalla (160 g SiC^r eluentti EtOAc-CH2Cl2 1:1) ja saatiin 4,216 g (6,17 mmoolia, 51,4 %) otsikkofosforaania kellertävänä vaahtona. Tämä käytettiin seuraavassa vaiheessa. Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä CH2Cl2~eetteristä (1:9), sp. 128°-129° (hajoaa), IR (nujoli) 0 majcs: 2090 (-N^) , 1755 ( (b -laktaami) ja 1690 cm ^ (tioesteri). Analyysi C34H3oN5°7PS Laskettu: C 59,74 H 4,42 N 10,26 S 4,69, saatu: C 59,33 H 4,49 N 9,69 S 5,19 TLC (EtOAc): Rf = 0,55.
p-nitrobentsyyli-2-(2-atsidoetoksi)-metyylipenem-3-karbok-sylaatti _ /N.
3 s I-f v tolueeni -— \
ö---- yb—CH OCH CH N
P*3 4
I CO PNB
C02PNB 2 42 69845
Liuosta (sameata), jossa oli 4,13 g (6,04 mmoolia) yllä olevaa fosforaania 200 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin pystyjääh-dyttäen 1,5 h typpisuojassa. Kun liukenematon aines oli poistettu liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin pylväskromatografioimalla (80 g SiC>2, eluentti 5 % eetteriä bentscenissä) ja saatiin 2,44 g (6,02 mmoolia, 99,6 %) otsikkoyhdis-tettä kellertävänä öljynä. Tämä käytettiin seuraavassa vaiheessa. Kiteyttämällä Ct^C^-eetteristä (1:9) saatiin analyyttinen näyte, sp. 88°-89,5°, 1HMR (CDCl3) £ : 3,35 (2H, t, J = 5 Hz, -OCH2-), 3,47 (1H, dd, J =16 Hz, J. =2 Hz, C,-H), 3,67 (2H, t, J = gem trans 6 ' 5 Hz, -CH-N-,) , 3,85 (1H, dd, J =16 Hz, C -H), 4,73 (2H, ABq, J = 23 gem 6 16, 19, C2~CH2), 5,30 (2H, ABq, J = 13,5, 9, -OCH2Ar), 5,63 (1H, dd, J. =2 Hz, J . = 3,5 Hz, C--H), 7,50-7,63-8,12-8,27 ppm (4H, A2’B2', aromaatti Hs) , IR (nujoli) v) majcs: 2100 (-N^) , 1785 (/¾-laktaami) ja 1695 cm ^ (esteri), UV (EtOH) 263 ιημ (£ = 12000), 320,5 myi ( £ = 9600), TLC (bentseeni-eetteri 1:1) :
Rf = 0,60.
2-(2-aminoetoksi)-metyylipenem-3-karboksyylihappo I—r^\ VPd~c —r"s\ I j V-CH2CCH2CH2N3 ---► J_I y-CH2OCH2CH2NH2
F M3 CO H
2 2
Liuos, jossa oli 1,62 g (4,00 mmoolia) yllä olevaa atsido-esteriä 50 ml:ssa dimetoksietaania, sekoitettiin 50 ml:aan eetteriä, 50 ml:aan vettä ja 1,62 g:aan 10 %:sta palladium-hiiltä (Engelhard), ja hydrattiin 2,5 h huoneenlämpötilassa (H~ : 3,85 o Δ kp/cm ). Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla vesikerrosta li 69845 4 3 pestiin 2 x 50 ml:11a eetteriä ja sitten 1 x 50 ml:11a EtOAc:ta. Vesikerros lyofilisoitiin ja saatiin 817 mg (3,34 mmoolia, 83,6 %) otsikkoaminohappoa kellertävänä jauheena, UV (Η2<3) λ maks: 304 mY ( £,= 5000). Tämä aines puhdistettiin HPLCrn avulla (Waters, C^g Micro Bondapak Reverse Phase 30 cm x 10 mm, eluentti 1 % CH^CN vedessä) ja saatiin 432 mg (1,77 mmoolia, 44,2 %) otsikkoaminohappoa valkoisena jauheena. ^"HMR (D20) : 3,19-3,9 (4H, m, -0CH2CH2NH2), 3,54 (1H, dd, Jg&a = 16,9 Hz, Jtrans = 1»9 Hz, Cg-H), 3,88 (1H, dd, J = 16,8 Hz, J . = 3,7.Hz, C,-H), 4,52-4,70- gem cxs o 4,83-5,01 (2H, AB-tyyppi, ¢,-01,0-) ja 5,77 ppm (1H, dd, Jcls = 3,6
Hz- Jtrans “ (KBr-tablettl) maks s 1770 (/5-laktaami) ja 1580 cm (-C02H) , UV (H^0) maks: 304 my ( i = 5400), 256 πιμ (t = 3100).
Esimerkki 3 2-(2-aminoetyylitiometyyli)-penem-3-karboksyylihappo (mer-kaptidivälituotteen kautta ) i—rsv <^L^ch*scw"’
COOH
2-atsidoetyylimetaanisulfonaatti
BrCH2CH2OH -► N3CH2CH2OMs
Liuosta, jossa oli 7,5 g (60,0 mmoolia) bromietanolia ja 5,0 g (76,9 mmoolia) natriumatsidia 30 ml:ssa HMPT:tä, kuumennettiin 2,5 h 115°:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin 23°:een ja laimennettiin 100 ml:11a CH2Cl2:ta. Kiintoaines poistettiin suodattamalla, CH2C12 haihdutettiin kiertohaihduttimessa ja jäljelle jäi keltainen neste, joka jäähdytettiin 0°:een ja käsiteltiin peräkkäin 5,57 ml:lla (72,0 mmoolia) mesyylikloridia ja 10,0 ml:lla (72,0 mmoolia) trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 h 0°:ssa ja sitten 6 h 23°:ssa kaadettiin 300 ml:aan vettä. Vesiliuosta uutettiin 1 x 200 mlrlla, 4 x 100 ml:lla eetteriä, eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin 1-n HCl-liuoksella, vedellä, kyllästetyllä 4" 6984 5 natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa oranssin väriseksi nesteeksi, joka tislattiin korkeavakuumissa, kp. 95°-100°/0,3 torr, 5,8 g, 58,5 %, IR (puhdas)Ό , : 2005, _ 1 ·, maks (s, N3), 1345, (s, S02~0), 1175 (m, SC^-O) cm , HMR (CDC13) e : 3,03 (s, 3H, OCH3), 3,43-3,76 (m, 2H, H-2) ja 4,2-4,46 ppm (m, 2H, H-l) .
21-atsidoetyylitioglykolihappo ! Δ
N3CH2CH2OMs + NaSCH2COONa -ip^N-^CH^H^CH^OOH
2 . H
Käsiteltiin 3,14 g (34,1 mmoolia) tioglykolihappoa 68 ml :11a (68,0 mmoolia) 1-n NaOHPliuosta, muodostunutta liuosta sekoitettiin 0,5 h 23°:ssa ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 5,3 g (32,1 mmoolia) 2'-atsidoetyylimetaanisulfonaattia 15 ml:ssa dime-toksietaania. Reaktioseosta sekoitettiin 22 h 45°:ssa, jäähdytettiin 23°:een, pestiin 3 x 20 ml:lla CH2Cl2:ta, hapotettiin 6-n kloorivetyhapolla ja uutettiin 7 x 40 ml :11a CH2Cl2:ta. CH2Cl2-uut-teet yhdistettin, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa öljyksi, joka tislattiin korkeavakuumissa, kp. 117°-122°/0,27 torr, 4,2 g, 81,2 %. IR (puhdas) \) maks= 2100 (s, N-j), 1708 (s, C=0) cm-1, 1HMR (CDC13) cf : 2,7-3,07 (m, 2H, H-l'), 3,35 (s, 2H, H-l), 3,30-3,73 (m, 2H, H-2') ja 11,81 ppm (s, 1H, COOH).
2'-atsidoetyylitioasetyylikloridi (COC1) ^ p-, pj, nnj, cnpl N3CH3CH3SCH3COOH ---> iN3 2 2 2^^
Liuokseen, jossa oli 3,33 g (20,7 mmoolia) 2-atsidoetyyli- tioglykolihappoa 50 ml-.ssa CH2Cl2:ta, lisättiin 3,9 ml oksalyyliklo- ridia ja 1 tippa DMF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 h 23°:ssa, liuotin poistettiin kiertohaihduttimessa ja saatiin keltainen
neste. IR (puhdas) 0 , : 2100 (s, N,), 1785 (leveä, C=0). ^HMR
ms k s J
(CDC13) 6 : 2,6-3,0 (m, 2H, H-l'), 3,37-3,73 (m, 2H, H-2') ja 3,82 ppm (s, 2H, H-l).
45 69845 4-(21-atsidoetyylitioasetyylltio)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni
^SAg 5CCH.SCH CH N
-S ClCCH_SCH_CH_N, -2 2 2 3
I _2_2 2„J-► I
0 ^j>pph3 σ Nj:=pph3
COOPNB COOPNB
Liuosta, jossa oli 15,7 mmoolia hopea-1-(p-nitrobentsyyli-1'-trifenyylifosforanylideeni-1'-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tio-laattia ja 1,6 ml (19,8 mmoolia) pyridiiniä 200 ml:ssa CH2Cl2:ta, käsiteltiin tiputtaen 0,25 h liuoksella, jossa oli 3,64 g (20,3 mmoolia) 2'-atsidoetyylitioasetyylikloridia 50 ml:ssa CH2Cl2:ta. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 h 23°:ssa, suodatettiin ja kiintoainesta pestiin CH2Cl2:lla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja pestiin 0,1-n HCl-liuoksella, vedellä, kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin päällä ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa oranssin väriseksi siirapiksi. Pylväskromatografroimalla (300 g silikagee-liä G-60, eluentti EtOAc CH2Cl2:ssa, 0-40 %) epäpuhdasta yhdistettä saatiin liuottimen haihduttamisen jälkeen 7,7 g, 70 %. Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä uudelleen CH2Cl2-eetteri-petrolieette-ristä, sp. 150^-151°, hajoaa. Analyysi C34H3QN^OgS2P Laskettu: C 58,36 H 4,32 N 10,01 S 9,17, saatu: C 58,64 H 4,36 N 10,03 S 9,25, IR (KBr)^maJcs: 2100 (s» N3) , 1750 (s, fi -laktaamin C=0) , 1675 (s, C=0), 1655 (s, C=O), 1610 (s, aromaatteja) ja 1440 cm ^ (s, P-Ph).
p-nitrobentsyyli-2-aitsidoetyylitiometyylipenem-3-karboksy- laatti
s?ch2sch2ch2n3 r—rV
Π —^-V CH 2SCH2CH2N3 ° Y-PPh3 0 ΛοΟΡΝΒ
COOPNB
46 69845
Suspensiota, jossa oli 4,5 g (6,43 mmoolia) 4-(2'-atsido-etyylitioasetyylitiö)-1-(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforany-lideeniasetaatti)-2-atsetidinonia 375 ml:ssa tolueenia, sekoitettiin 2,25 h 110°:ssa typpisuojassa. Reaktiosos jäähdytettiin 23°:een ja haihduttamalla liuotin kiertohaihduttimessa saatiin oranssin värinen siirappi. Epäpuhdas aines puhdistettiin silikagee-lipylväässä (90 g silikageeliä G-60, eluentti eetteri-petrolieet-teri 1:1-3:2). Puhdas aines saatiin keltaisena siirappina, 2,2 g, 81 %. IR (puhdas) 0 ma]<s: 2100 (s, N^), 1785 (s, -laktaamin C=0) , 1705 cm-1 (s, PNB: n C=0) , 1HMR (CDCl-j) <5 : 2,53-2,90 (m, 2H, H-l"), 3,30-3,67 (m, 3H, H02", H-6 trans), 3,98 (ABq, J , = 14,8 Hz, 2H, H-l1), 5,32 (ABq, Ja_b = 13,0 Hz, 2H, CH2~PhN02), 5,66 (dd, JH_5 R_6 cis = 3,6 Hz, JH_5/H_6 trans = Hz' 1_H' H-5>' 7'58 <d' JHo-Hm = 8,8 Hz, 2H, Ho, PNB) ja 8,19 ppm (d, J„ „ = 8,8 Hz, 2H, Hm, PNB).
ηΓΠ“ηΟ 2-aminoetyylitiometyylipenem-3-karboksyylihappo I V-CH SCH ca N -> I Γ i-CH SCII CH tlH * J-νΎ 2223 coopnb co6^
Liuokseen, jossa oli 45 mg (0,11 mmoolia) p-nitrobentsyyli- 2-atsidoetyylitiometyylipenem-3-karboksylaattia 5 ml:ssa dimetoksi-etaania, lisättiin 5 ml eetteriä, 5 ml vettä ja 45 mg (0,11 mmoolia) 10 %:sta palladium-hiiltä. Reaktioseos hydrattiin 23°:ssa 2 vetypaineessa 3,15 kp/cm 3,0 h ja suodatettiin Celite-kerroksen läpi. Kerrosta pestiin vedellä, suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja laimennettiin eetterillä. Vesifaasi eristettiin, pestiin eetterillä ja lyofilisoitiin. Epäpuhdas tuote (20 mg) puhdistettiin HPLC:n avulla, 5 mg, 18 %. IR (KBr) V maks: 1765 (C=0, 1600 cm"1 (leveä, COO_), 1HMR (D20) S : 2,70-3,00 (m, 2H, H-l"), 3,15-3,45 (m, 2H, H-2") , 3,49 (dd, Jgem = 16,8 Hz, J6^ trans = 1/7 Hz, H-6 trans), 3,85 (dd, J = 16,8 Hz, j, c . = 3/4 Hz, H-6 cis), 4,05 (ABq. da_b = 14,6 Hz, 2H, H-l) ja 5,74 ppm (dd, cis = 3,4 Hz,
II
69845 J5-6 trans = Χ'7 Hz' 1H' H"5) ' UV ^maks: 307 (& = 4330) ' 250 ( i, = 3282) .
Esimerkki 4 2-(2-aminoetyylisulfonyylimetyyli)-penem-3-karboksyyllhappo I ch^Ich^ch^nh^ 2 2 2 2
COOH
p-nitrobentsyyli-2-(2-atsidoetyylisulfonyylimetyyli)-penem- 3-karboksylaatti
Γ \—CH SCH CH N -MCPBA- CH JicH CH N
2 2 2 3 CH^ =2 23
COOPNB COOPNB
Liuos, jossa oli 0,36 g (0,85 mmoolia) p-nitrobentsyyli-2-atsidoetyylitiometyylipenem-3-karboksylaattia 30 ml:ssa CH2Cl2:ta, jäähdytettiin typpisuojassa -20°:een ja käsiteltiin tiputtaen 2 h liuoksella, jossa oli 0,147 g (0,85 mmoolia) m-klooriperbentsoe-happoa 90 ml:ssa CH2Cl2:ta. Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 h -20°:ssa, lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuu-missa oranssin väriseksi jäännökseksi, joka kromatografioitiin silikageelin läpi (9 g silikageeliä G-60, eluentti 25 % EtOAc CH2Cl2:ssa, jakeen tilavuus 7 ml). Haihduttamalla asianmukaisia jakeita saatiin 0,27 g valkoista kiintoainetta, sp. 128°-131°, 72,6 %. Kiteyttämällä uudelleen asetoni-eetteri-petrolieetteristä saatiin analyyttinen näyte, sp. 142°, hajoaa. Analyysi Laskettu: C 43,93 H 3,46 N 16,01 S 14,66, saatu: C 43,79 H 3,44 N 16,02 S 14,63, IR (KBr) \) maks : 2110 (N3), 1785 (^-laktaamin C=0) , 1690 (PNB-esterin C=0) , 1600, 1560 (C=0) , 1520, 48 69845 1355 cm"1 (N02), uv-maks3 : 265 (t~C = 12884)' 33 =8764), 1HMR (CDCl3) A : 2,95 (2H, m, CH^H^), 3,58 (dd, JR_6_H_5 trans = 2,0 Hz, J = 16,6 Hz, H-6 trans), 4,33 (ABq:n keskus, J . = gem a,b 13,4 Hz, H-l1), 4,32 (ABq:n keskus, J , = 13,2 Hz, H-l1) 5,33 3. f Ö (ABQ:n keskus, = 13,7 Hz, 2H, PNB-esterin CH ) , 5,75 (dd, JH-5-H-6 cis = 3'^ HZ/ JH-5-H-6 trans = 2,1 Hz' 1H' H_5)' /,6° (d, J„ „ = 8,8 Hz, 2H, PNB-esterin Ho) ja 8,22 (d, JTT „ - 8,8 rio-Hm Hm-Ho
Hz, 2H, PNB-esterin Hm).
2-(2-aminoetyylisulfonyylimetyyli)-penem-3-karboksyyli~ happo __s ° 10 % Pd/c ,-γ s x ?, I > CH0SCH0CH0N^-^T--r-7r „ n -N //~ OT,SCH9CH~NH9 .-, /7 2 2 2 3 DMe,Eto0,Ho0 >—N // 2 2 2 2
^ \X0PNB
Liuokseen, jossa oli 57 mg (0,13 mmoolia) p-nitrobent- syyli-2-(2-etyylisulfonyylimetyyli)-penem-3-karboksylaattia 20 mlrssa dimetoksietaania, lisättiin peräkkäin 10 ml E^Orta, 10 ml vettä ja 57 mg 10 %:sta palladium-hiiltä. Reaktioseos hyd- , 2 rattiin 1,25 h paineessa 3,85 kp/cm ja suodatettiin Celite-kerroksen läpi. Suodos laimennettiin Et^Oilla, orgaaninen faasi eristettiin, vesiliuosta pestiin kahdesti Et20:lla ja lyofili-soitiin. Epäpuhdas, oranssin värinen jauhe (30 mg) puhdistettiin HPLCrn avulla. Lyofilisoimalla asianmukaiset jakeet saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena, 10,4 mg 29 %, υνΛ ; 313 (< = 4877), IR (KBr)v maks: 1720 </; -laktaamin C=0) ja 1590 (karboksylaatt i) , ^HMR (D20) A : 3,0-3,7 (5H, H-6 trans, CH2CH2NH3+), 3,90 (dd, JH_6_H_5 cis = 3,6 Hz, Jgem = 16,9 Hz, 1H, H-6 cis), 5,45 (ABq:n keskus, J , = 13,6 Hz, H-l'), 4,50 (ABq:n keskus, J , = 13,6 Hz, H-l') ja 5,8 (m, 1H, H-5).
cl / O
II
69845 49
Esimerkki 5 (l'R^RAS ja l'S,5S,6R)-6-(l'-hydroksietyyli)-2-(2-amino-etoksimetyyli)-penem-3-karboksyylihappo
OH
s \
co2H
(l'R,3S,4R ja l'S,3R,4S)-4-(2-atsidoetoksiasetyylitio)-3-1'-hydroksietyyli)-1-(/? -trimetyylisilyylietyyli-2"-trifenyyli-fosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni OH 90 J—, P0, ^ 0>’ Η 'ύ- · ° Y 3 0 I : «e
Lisättiin 1,54 ml (11,8 mmoolia) trimetyylisilyyliklori-dia sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,48 g (3,34 mmoolia) ho-pea-3-(1'-hydroksietyyli)-1-(/*-trimetyylisilyylietyyli-2"-trife-nyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-tiolaattia, 136 mg (2,0 mmoolia) imidatsolia ja 1,64 ml (11,8 mmoolia) tri-etyyliamiinia 60 ml:ssa THF:ää 0°:ssa. Seosta sekoitettiin 18 h 23°ssa. Lisättiin 60 ml metyleenikloridia, seosta jäähdytettiin -I5°:een, lisättiin 1,32 ml (16,4 mmoolia) pyridiiniä ja 1,43 g (8,70 mmoolia) y?-atsidoetoksikloridia ja seosta sekoitettiin 0,5 h -15°C:ssa. Lisättiin 60 ml eetteriä, 60 ml etyyliasetaattia so 69845 ja 20 ml 1-m kloorivetyhappoa. Sakka poistettiin suodattamalla ja orgaanista faasia pestiin 100 ml :11a 0,1-m kloorivetyhappoa, 100 ml :11a 1 %:sta natriumbikarbonaattiliuosta ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Haihduttamalla kuivattu liuos saatiin epäpuhdas otsikkotuote öljynä, saanto 85 %. IR^maks: 1755 ja 1695 cm”1.
(l'R,5R,6S ja 1' S, 5S, 6R) - /3-trimetyylisilyylietyyli-2-/3-atsi-doetoksimetyyli-6-(11-hydroksietyyli)-penem-3-karboksylaatti
OH
i_^SCOC,!2OCH2CH2»:) A -s ,-i ΡΦ -— Π /-ch2oc«2o«2n3 » ,Sl— pr-) y\ y*3 ^ co2/^/ \ \
Liuosta, jossa oli 1,3 g ylläolevaa fosforaania 200 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen 3 h. Haihduttamalla liuotin kiertohaihduttimessa saatiin epäpuhdas otsikkotuote. Kroma-tografioimalla 40 g :11a silikageeliä eluoiden kasvavilla määrillä eetteriä heksaanissa saatiin kiteinen otsikkoyhdiste, saanto 65 %. IR\imakg: 1760 ja 1700 cm 1, 1HMR osoitti tuotteen kontaminoituneen toisella isomeerillä.
(l'R,5R,6S ja 11 S , 5S, 6R)-2-/% -atsidoetoksimetyyli-6-(11 -hydroksietyyli)-penem-3-karboksyylihappo
OH
OH
A.-f-S\ , 1
0 CO H
co2/N/ \ 2
Liuos, jossa oli 3 ml (1,5 mmoolia) vedetöntä tetrabutyyli-ammoniumfluoridia THF:ssä, lisättiin liuokseen, jossa oli 155 mg (0,37 mmoolia) yllä olevaa esteriä 2 ml:ssa THF:ää 0°:ssa. Viiden minuutin kuluttua 0°:ssa lisättiin 10 ml vettä ja 10 ml etyyliasetaattia, seos hapotettiin pH-arvoon 3 1-m kloorivetyhapolla ja faasit erotettiin. Orgaanista faasia uutettiin 0,05-m natriumbikar- 11 69845 bonaattiliuoksella, vesiuutteet hapotettiin pH-arvoon 3 kloorive-tyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisia uutteita pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, haih- dutettiin kiertohaihduttimessa, jäännöstä hierrettiin eetterissä ja saatiin 27 mg epäpuhdasta otsikkoyhdistettä kiintoaineena, saanto 28 %. *R l? maks: 3500, 1785, 1670 cm-1, 1HMR (CDC13) , 6z 1,30 (3H, d, J = 6,5, CH3-1'), 2,22 (1H, OH), 3,1-3,9 (5H, m, CH2 ja H-6), 3,9-4,4 (1H, m, H-l'), 5,60 (1H, d, J = 1, H-5).
(l'R,5R,6S ja 11 S,5S,6R)-6-(11-hydroksietyyli)-2-(2-amino-etokslmetyyli)-penem-3-karboksyylihappo
oh QH
CO H CO H
2 *-
Liuos, jossa oli 150 mg yllä olevaa atsidoyhdistettä 15 ml:ssa THF:ää, 15 ml:ssa eetteriä ja 15 ml:ssa vettä, hydrattiin
Parr-ravistimessa 150 mg:n kera 10 %:sta palladium-hiiltä vedyn 2 alkupaineessa 4,2 kp/cm . Kolmen tunnin kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla Celiten läpi, vesifaasia pestiin etyyliasetaatilla, lyofilisoitiin ja saatiin epäpuhdas otsikkoyhdiste. Puhdistamalla HPLC:n avulla (Waters, C^g Micro Bondapack Reverse Phase) saatiin 46,7 mg puhdasta otsikkoyhdistettä, joka oli sama kuin aikaisemmin valmistettu näyte, joka valmistettiin hydraamalla/ hydrogenolysoimalla vastaavaa atsido-p-nitrobentsyylijohdannaista.
52 69845
Esimerkki 6 6-etyyli-2-(2-aminoetoksimetyyli)-penem-4-karboksyylihappo C2H5._r^\
V CH OCH CH JH
J-N\J/
0 XC02H
^OAc ^ OAc -‘0Ac CSI , '"I f + Y~|
NaHC03 cT“ NH + </~m
Na2S°3
I II III
l-butenyyliasetaatti (cis- ja transisomeerien n. l:l-seos) valmistettiin P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc., 66, 1325 (1944) mukaan.
50 ml:aan jäähdytettyä (-15°) yhdistettä I lisättiin tiputtaen 10 ml (11 g, 78 mmoolia) CSI:tä. Seoksen annettiin vähitellen 30 minuutin aikana lämmetä 0°:een. Se jäähdytettiin -20°:een ja kaadettiin varovasti seokseen, jossa oli 8 ml vettä, 35 g jäitä, 18,4 g natriumbikarbonaattia ja 6,4 g Na2SC>3:a. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia 0°:ssa, käsiteltiin 250 mltlla petrolieetteriä ja jäähdytettiin -40°:een. Liuotin poistettiin dekantoimalla ja jäännöstä käsiteltiin samalla tavoin 100 ml:11a petrolieetteriä. Yhdistettyjä petrolieetteriuutteita pestiin 30 ml :11a vettä ja kuivattiin natriumsulfaatin päällä yhdisteen I uu-delleensyklisoimiseksi.
Vesifaasit yhdistettiin ja uutettiin 5 x 40 ml:lla etyyliasetaattia. Uute kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin va-kuumissa ja saatiin 7,0 g (57 %) seosta, jossa oli 28 % II:ta ja 72 % III:a, kp. 82°-85° (0,01 mm Hg) , NMR i(ppm, CDC13): 7,3 (1H, NH) , 5,92 (0,72H, d, J = 4,4, II-H-3), 3,3 (0,28H, d, J = 1,4 III-H-4), 3,3 (1H, m, H-3), 2,24 (3H, s), 2,72 (2H, kaksi, Q, J = 7), 1,1 (3H, kaksi t, J = 7) ,^c=o : 1775, 1755 cm Analyysi C^H^NO.^, laskettu: C 53,49 H 7,05 N 8,91, saatu: C 53,12 H 6,93 N 8,85.
li 69845 53 .QCOCH^ NaSCOCH C0Ch3
__NH * J- NH
II + III IV
Natriumtioasetaatti valmistettiin lisäämällä 0,8 ml (850 mg, 11,2 mmoolia) typpisuojassa 11,2 ml:aan jäähdytettyä (jäähaude) 1-n natriumhydroksidiliuosta. Tämä lisättiin typpisuojassa jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 1,57 g (10 mmoolia) yhdistettä II ja III 5 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 1 h huoneenlämpötilassa.
Koska erottui öljy, lisättiin 9 ml asetonia ja sekoitusta jatkettiin 1.5 h. Seos haihdutettiin vakuumissa asetonin poistamiseksi ja sitten uutettiin metyleenikloridillä. Uute kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,65 g (95 %) epäpuhdasta seosta, jossa oli 85 % trans-IV:ää ja 15 % cis-IV:ää, kp. 105-110° (0,02 mm Hg), 7,1 (1H, NH), 5,53 (0,23H, d, J = 4,5, cis-H-4), 5,12 (0,8H, d, J = 2,4, trans-H-4), 3,34 (1H, kaksi t, J = 7), 2,48 (3H), 1,9 (1H, kaksi q, J = 7) , 1,15 (3H, kaksi, t, J = 7) \) c_Q : 1700, 1765 cm \ Analyysi C7H11N' laskettu: c 48,53 H 6,40 N 8,07, saatu: C 48,18 H 6,47 N 7,77.
. SCOCH /ΊΛ A >Ac -( 3 07N-\Q/-CH2-C02CH (OH) 2 | J""NH o'^~N\choh
tv v I
C02PNB
Seosta, jossa oli 1,25 g (7,2 mmoolia) yhdistettä IV ja 1.6 g (7,5 mmoolia) p-nitrobentsyyliglyoksylaattia 80 ml:ssa bent-seeniä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 h Dean-Stark-vedenerotti-men alla, sitten haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 3,01 g epäpuh-r dasta tuotetta. Tämä eristettiin suodattamalla pienen silikageeli-määrän läpi ja saatiin 2,8 g (kvantitatiivinen saanto) vaaleankeltais- 54 69845 ta öljyä V, joka sisälsi hiukan liuotinta, <f 7,9 (4H, m), 5,3 (4H, m), 4,8 (1H, OH), 3,2 (1H, m), 3,37 ja 3,33 (3H, kaksi s), 1,8 (2H, m), 1,05 (3H, m) , l) c : 1765, 1700 cm Tämä tuote käytettiin lisäpuhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
^ ^scoch3 soci?_^ Mv.-^coch3 NV Q N V'vHC1 ° ^CHOH |
| CO PNB
CO PNB 2
V VI
Jäähdytettyyn (jäähaude) ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,1 g (5,5 mmoolia) yhdistettä V 10 mlrssa kuivaa bentseeniä, lisättiin 3 ml tionyylikloridia, seos pidettiin 2 h 5°:ssa ja haihdutettiin vakuumissa huoneenlämpötilassa. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin lisäämällä ja haihduttamalla bentseeniä useita kertoja, tuote puhdistettiin suodattamalla bentseeniliuos pienen silikageelimäärän läpi ja saatiin vakuumissa haihduttamisen jälkeen 1,7 g (77 %), epäpuhdasta, vaaleankeltaista öljyä VI, ^ 7,9 (4H, m), 6,0 (1H, s), 5,3 (3H, m), 3,3 (1H, m), 2,7 ja 2,3 (3H, kaksi s), 1,75 (3H, m), 1,0 (3H, m), ^ c=0 : 1700, 1775 cm Tuote käytettiin lisäpuhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
/V. /S-COCH
V Ml
I > J- N
"-CHC1 1Utidiinl ^ T*3
I CO PNB
CO PNB 2 2
VI
VII
II
55 6 9 8 4 5
Seosta, jossa oli 1,7 g (4,2 mmoolia) yhdistettä VI, 1,57 g (6,0 mmoolia) trifenyylifosfiinia ja 5,35 mg (5 mmoolia) 2,6-luti-diinia 20 ml:ssa kuivaa dioksaania, kuumennettiin 19 h 55°:ssa ja haihdutettiin vakuumissa. Tummanpunainen jäännös kromatografioi-tiin 35 g:lla silikageeliä pylväässä. Eluoimalla bentseeni-eette-rillä saatiin 2,3 g (87 %) epäpuhdasta VII:ää vaaleanpunaisena öljynä, joka käytettiin lisäpuhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
^^ S-C0CH3 AgN03 /s._^,SAg ςΤ Β'-γ P«>3 emäs (Γ " y p03
COgPNB C02PNB
VII
X VIII
Merkaptidi vm valmistettiin VII:sta esimerkin III yleismene-telmän mukaan.
Cl\ N3/Pyr ^SAg 1) °
0 '''ys. P03 2) TFA
CVnb VIII 0 0 v» —^ IX 'V» ΓΓ\ H2/pd-c ^ J— N ' -- o OCHgCH2K3 x co2pnb ^^Vch2och2ch2nh2
0 ^^C02H
XI
56 6 9 8 4 5
Merkaptidin VIII ja 2-atsidoetoksiasetyylikloridin reaktiossa esimerkin 1 menetelmän mukaan saadaan välituote IX, joka voidaan syklisoida ja pelkistää kuten esimerkissä 1 ja saadaan otsikkotuote.
Il

Claims (2)

57 6984 5 Patenttivaatimukset u
1. Menetelmä bakteerinvastaisten kaavan I mukaisten penem-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, "W'N I Λ- (Alk)-A-(Alk')-NH2 I >o2h jossa kaavassa Alk on C^^-alkyleeni, A on O, S tai SO, Alk' on C2_^-alkyleeni ja Y on vety tai alempi alkyyli, joka voi olla subs-tituoitu hydroksilla, tunnettu siitä, että yhdiste jonka kaava on 0 II Y^ |^5-C-iAlk)-A-(Alk')-N3 II CO.R" δ jossa Y, Alk, A ja Alk' tarkoittavat samaa kuin edellä, R" on helposti lohkaistavissa oleva esterin muodostava ryhmä ja Q on fenyyli tai alempi alkyyli, syklisoidaan inertissä orgaanisessa liuottimes-sa lämpötilassa, joka on hieman huoneenlämpötilan yläpuolella olevan lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan välillä, minkä jälkeen saatu yhdiste hydrogenoidaan, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-(1'-hydroksi-etyyli)-2-(2-aminoetoksimetyyli)-penem-3-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan II mukaista yhdistettä, jossa Y on CH3CH(OH), Alk on CH2, A on 0, Alk' on CH2CH2, R" on p-nitrobentsyyli ja Q on fenyyli.
FI793903A 1978-12-18 1979-12-13 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat FI69845C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI843981A FI70717C (fi) 1978-12-18 1984-10-10 2-azetidinonderivat foer anvaendning som mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara penemderivat

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96866378A 1978-12-18 1978-12-18
US96866378 1978-12-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI793903A FI793903A (fi) 1980-06-19
FI69845B true FI69845B (fi) 1985-12-31
FI69845C FI69845C (fi) 1986-05-26

Family

ID=25514601

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI793905A FI67853C (fi) 1978-12-18 1979-12-13 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 7-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo(3,2,0)hept-2-enderivat
FI793903A FI69845C (fi) 1978-12-18 1979-12-13 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI793905A FI67853C (fi) 1978-12-18 1979-12-13 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 7-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo(3,2,0)hept-2-enderivat

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS60222486A (fi)
AU (4) AU541717B2 (fi)
CA (2) CA1286661C (fi)
CH (2) CH643846A5 (fi)
DK (5) DK161520C (fi)
ES (1) ES8101594A1 (fi)
FI (2) FI67853C (fi)
GR (2) GR81420B (fi)
IE (3) IE50597B1 (fi)
IL (2) IL58576A (fi)
SE (5) SE454779B (fi)
YU (4) YU43628B (fi)
ZA (2) ZA796812B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
WO1996025417A1 (fr) * 1995-02-17 1996-08-22 Suntory Limited Derives de peneme et agent anti-microbien les contenant
KR20000076105A (ko) 1998-01-13 2000-12-26 도리이 신이찌로 항생제를 함유한 국소 투여용 항균 조성물
JP2005239696A (ja) 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
CN112746066B (zh) * 2021-01-25 2023-10-31 洛阳华荣生物技术有限公司 一种l-赖氨酸脱羧酶突变体及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
IL58804A (en) 1986-03-31
DK161520B (da) 1991-07-15
DK161970B (da) 1991-09-02
JPS60222486A (ja) 1985-11-07
DK237690A (da) 1990-10-01
ZA796813B (en) 1981-05-27
FI793905A (fi) 1980-06-19
IE852246L (en) 1980-06-18
IL58576A (en) 1985-12-31
DK161520C (da) 1991-12-23
SE454779B (sv) 1988-05-30
FI67853C (fi) 1985-06-10
CH643265A5 (en) 1984-05-30
AU557545B2 (en) 1986-12-24
IE851853L (en) 1980-06-18
SE8405719D0 (sv) 1984-11-14
AU5378779A (en) 1980-08-28
YU42125B (en) 1988-04-30
IE792462L (en) 1980-06-18
DK236590D0 (da) 1990-10-01
DK533879A (da) 1980-06-19
IE49877B1 (en) 1986-01-08
SE8405812L (sv) 1984-11-19
IE50597B1 (en) 1986-05-28
AU541717B2 (en) 1985-01-17
YU43280B (en) 1989-06-30
CA1286661C (en) 1991-07-23
SE7910390L (sv) 1981-06-18
AU563015B2 (en) 1987-06-25
ES487034A0 (es) 1980-12-16
CH643846A5 (en) 1984-06-29
DK236590A (da) 1990-10-01
IE49876B1 (en) 1986-01-08
AU5371079A (en) 1980-06-26
ZA796812B (en) 1981-05-27
FI67853B (fi) 1985-02-28
SE464027B (sv) 1991-02-25
DK135291A (da) 1991-07-15
FI69845C (fi) 1986-05-26
SE8405719L (sv) 1984-11-14
IL58576A0 (en) 1980-01-31
DK135291D0 (da) 1991-07-15
YU215382A (en) 1983-06-30
DK533779A (da) 1980-06-19
SE8405813D0 (sv) 1984-11-19
SE8405813L (sv) 1984-11-19
FI793903A (fi) 1980-06-19
GR81420B (fi) 1984-12-11
AU539983B2 (en) 1984-10-25
DK161970C (da) 1992-02-03
SE8405812D0 (sv) 1984-11-19
ES8101594A1 (es) 1980-12-16
GR74491B (fi) 1984-06-28
YU276079A (en) 1983-02-28
SE7910391L (sv) 1981-06-18
AU3240884A (en) 1984-12-13
SE461395B (sv) 1990-02-12
IL58804A0 (en) 1980-02-29
YU43464B (en) 1989-08-31
DK237690D0 (da) 1990-10-01
AU3288484A (en) 1985-03-07
YU307679A (en) 1983-02-28
YU43628B (en) 1989-10-31
CA1268183A (en) 1990-04-24
YU215782A (en) 1983-06-30
SE448995B (sv) 1987-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2940836B2 (ja) ３位に脱離基を有する６−置換−４β−メチルー１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプター２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
JPH0215552B2 (fi)
FR2471382A1 (fr) Nouveaux derives antibacteriens de 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-ene, leur procede de production et composition les contenant
HU182017B (en) Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives
JPS5826887A (ja) １−，及び１，１−ジ置換−６−置換−２−カルバムイミドイル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸類
SE436130B (sv) Sett att framstella 1-karba-2-penem-3-karboxylsyror
JP4252628B2 (ja) 三環型カルバペネムのエチリデン誘導体
EP0037082B1 (en) Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
KR880002512B1 (ko) 페넴 화합물 및 이의 제조방법
KR880001069B1 (ko) 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법
FI69845B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat
FI85707B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya penemfoereningar.
NL8102736A (nl) Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding.
FI77662B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat.
NL8101039A (nl) 7-oxo-1-azabicyclo3,2,0 hept-2-een-2-carbonzuurverbindingen, hun gebruik en bereiding.
CA1136617A (en) 2,6-disubstituted penem compounds
JPH0516433B2 (fi)
EP0235823B1 (en) Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FI83323C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbapenemderivat som substituerats i 2-staellningen med en heterotioalkyltiogrupp.
JPS6319514B2 (fi)
JPH0532668A (ja) 置換２−チオキソペナムおよび２−置換チオペネムの製造方法
JPS642118B2 (fi)
SE460197B (sv) Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav
US5183887A (en) Spirocyclic 6-amido-carbapenems and azetidinones
US4837215A (en) Penem derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS CO