FI70717C - 2-azetidinonderivat foer anvaendning som mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara penemderivat - Google Patents

Description

1 70717 Välituotteina terapeuttisesti käyttökelpoisten penemjohdan-naisten valmistuksessa käytettäviä 2-atsetidinonijohdannaisia

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 793903 5

Keksintö koskee uusia 2-atsetidinonijohdannaisia, joiden kaava on

O

Y_. S-C-(Alk)-A-(Alk')-N3 10 l f Λ-n P(Q) 11 o γ 3 C02R" 15 jossa Alk on _2-alkyleeni, A on O, S tai SO, Alk' on C2-4~ alkyleeni, Y on vety tai alempi alkyyli, joka voi olla subs-tituoitu hydroksilla, R" on helposti lohkaistavissa oleva esterin muodostava ryhmä ja Q on fenyyli tai alempi alkyyli. Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää väli-20 tuotteina valmistettaessa bakteerinvastaisia penemjohdannai-sia, joiden kaava on

Yv-<V

I Λ—(Alk)-A-{Alk')-NHp 25 J- O Λ co2h jossa Y, Alk, A ja Alk' tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaa-30 van I mukaisia penemjohdannaisia ja niiden bakteerinvastaisia ominaisuuksia on kuvattu FI-patenttihakemuksessa 793903.

Termillä "helposti lohkaistavissa oleva esterin muodostava ryhmä" tarkoitetaan /3-laktaami- ja peptidikemiasta tunnettuja ryhmiä, joita käytetään suojaamaan karboksyyliryh-35 mää kemiallisissa reaktioissa ja jotka myöhemmin voidaan poistaa standardimenetelmin, jolloin saadaan vapaa 2 70717 karboksyylihappo. Tällaisia tunnettuja suojaryhmiä ovat 2,2,2-trikloorietyyli, 4-6 hiiliatomia sisältävä tertiääri-nen alkyyli, 5-7 hiiliatomia sisältävä tertiäärinen alkenyy-li, 5-7 hiiliatomia sisältävä tertiäärinen alkynyyli, alkok-5 simetyyli, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkanoyylimetyyli, N-ftalimidometyyli, bentsoyylimetyyli, halobentsoyylimetyy-li, bentsyyli, p-nitrobentsyyli, o-nitrobentsyyli, bentshyd-ryyli, trityyli, trimetyylisilyyli, trietyylisilyyli, /3-tri-metyylisilyylietyyli jne.

10 Esterisuojaryhmän valinta riippuu myöhemmissä reak tioissa käytettävistä reaktio-olosuhteista. Asiantuntija pystyy hyvin valitsemaan sopivan ryhmän. Suositeltavin esteri on p-nitrobentsyyliesteri, joka on helposti poistettavissa hydrogenoimalla katalyyttisesti.

15 Erityisen edullisia keksinnön mukaisia välituottei ta ovat ne, joissa Q on fenyyli, R" on p-nitrobentsyyli, Y on vety tai d-hydroksietyyli, Alk on CH2, A on 0 ja Alk' on ch2ch2.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seu- 20 raavissa reaktiokaavioissa kuvatulla tavalla. Reaktiokaa-vioissa X on ryhmä (Alk)-A-(Alk’)-N^, jossa Alk, A ja Alk' tarkoittavat samaa kuin edellä.

3 "70717

Menetelmä I (muunnos 1) Y ®

_^.0 Ac II

Y-CH=CH-OAc CSI \ XC-SNa 5 * N PH 7 .5 "

0 ^ H

0 0 v V H

__SC-X ^ S C - X _^ 10 -^ ^ CHO | SOCl2

N\ CO.R" _r0H

O H 2 o co2r" 15 O 0 y ii γ-s Ί Y\-rSC-X Y^-.-.sc-x I ——> J— N-^^C1 emäS 0>—Ν-γ^Ρ03

20 I

co2R" co2r" o

II

25 Ac = CH,C- 0 * c6h5-

Menetelmä I (muunnos 2) 4 70717 v 0

1 ^OAc N

]-CH,C-SNa Y-CH=CH-OAc C5I ^ | __

5 * J_ N pH 7.5 X

O ^ H

Y "W. ^SAc \ Y-u,_ ^.SAc _^ 10 -r --^ --7 cho I SOCl- O^H <=02R" 0^“Ννγ"°Η C02R" 15 Y, Y-w

|-p--SAC P0 -r'' SAO

—-> J— •me· 0<^—N\^P03 20 1 co2r" co2r"

O

Y-v O 11

^ς,Μ II Y"^ .SC-X

- rt x-c— > rt co2r" co2R" 30 _ o tr X-C- 0 = asylointiaine MA = raskasmetallisuola

Menetelmä I (muunnos 3) 5 7071 7 \-^-OAc 0 CSNa Y-CH=CH-OAc CSI ^ I __i_^ 5 * N pH 7.5

O "'H

10 Y"^-r^SC03 _Υ>η-r'SC^3 - CHO I soci2

(Γ ΝχΗ ^R" o^-N^°H

C02R" 15

\-^SC03 P0 -r SC03 MA

i— N\~/-cl emäs -N\^P03

20 O O

co2r" co2r··

O

Y_ o v II

SM II _ Y~^ sc-x 25 | X-C- Θ ]-[ 3 * o0—h^p03 C02R" C02R" 30

Menetelmässä I halutun Y-substituentin sisältävä vi-nyyliesteri muutetaan 4-asetoksi-2-atsidinoniksi sykloaddi-toimalla kloorisulfonyyli-isosyanaattia (CSI) ja pelkistämällä sitten orgaanisella pelkistimellä kuten natriumsulfii-35 tiliä. Mukavimmin CSI-reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dietyylieetterissä lämpötilassa 6 7071 7 0°C tai alle. Pelkistysvaihe voidaan suorittaa vesi- tai vesi-orgaanisessa reaktioseoksessa lämpötilassa 0°C tai alle lievästi emäksisessä pH-arvossa.

4-asetoksi-2-atsetidinonin muodostumisen jälkeen mene-5 telmää I voidaan jatkaa kolmella eri tavalla. Muunnoksen 1

O

tf mukaan annetaan atsetidinonin reagoida tiolihapon X-C-SH, tai sen suolan kanssa sopivassa liuottimessa (esim. vedessä tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa). Korvausreak-10 tio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella lievästi emäksisessä pH-arvossa (n. 7,5). Kun Y ei ole H, muodostuneen atsetidinonin cis- ja trans-isomee-rit mieluiten erotetaan menetelmän tässä vaiheessa (esim. kromatografoimalla). Yllä kuvatuissa muunnoksissa 2 ja 3 15 4-asetoksi-2-atsetidinoni muutetaan vastaavasti 4-asetyyli-tio-2-atsetidinoni- ja 4-trityylitio-2-atsetidinonituotteik-si korvaamalla nukleofiilisesti vastaavasti tioetikkahapolla tai trifenyylimetyylimerkaptaanilla (tai niiden suolalla kuten natriumsuolalla).

20 Seuraavaksi annetaan 4-tioatsetidinonin reagoida gly- 0

II

oksylaattiesterin HC-C02R" kanssa, jossa R" on helposti poistettava esterisuojaryhmä kuten p-nitrobentsyyli tai trimetyy-lisilyylietyyli tai sen reaktiokykyisen oksojohdannaisen, 25 kuten hydraatin, kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa (esim. bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä jne.) ja edullisesti kohotetussa lämpötilassa (esim. 50°C:ssa ja edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa). Käytettäessä esterin hydraattia muodostunut vesi voidaan poistaa atseotrooppises-30 ti tai molekyyliseuloilla. Hydroksiesterituote muodostuu epi-meeriseoksena, joka valinnaisesti voidaan puhdistaa kromatograf oimalla tai käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa.

Hydroksiesterin muuttaminen vastaavaksi kloorieste-riksi suoritetaan antamalla reagoida kloorausreagenssin 35 (esim. S0C12, POCl^, PCl^ jne.) kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa (esim. tetrahydrofuraanissa, dietyyli- v 7071 7 eetterissä, metyleenikloridissa, dioksaanissa jne.) emäksen, edullisesti alifaattisen, tertiäärisen amiinin (esim. tri-etyyliamiinin ) tai heterosyklisen, tertiäärisen amiinin (esim. pyridiinin tai kollidiinin) läsnä ollessa. Reaktio 5 suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka on n. -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä. Klooriesterituote saadaan epi-meeriseoksena, joka haluttaessa voidaan puhdistaa ennen käyttöä seuraavassa vaiheessa.

Fosforaanivälituote voidaan saada antamalla kloori-10 esterin reagoida sopivan fosfiinin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa, dioksaanissa tai alifaattisessa, sykloalifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä (esim. heksaanissa, syklohek-15 saanissa, bentseenissä, tolueenissa jne.) emäksen, edullisesti orgaanisen tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamii-nin, pyridiinin tai 2,6-lutidiinin läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuotinsysteemin palautusjäähdytyslämpötilan vä-20 Iillä.

Muunnoksissa 2 ja 3 fosforaani muutetaan raskasmetal-limerkaptidiksi, joka on kaavaa: . S-- 25 r~f

M III

*-N ^P(Q). 111 o 3 co2R" _ x 30 tai

SHgCOOCH

35 r~T^ | Ula co2r" 7071 7 β jossa χ on 1 tai 2 ja M on Cu(II), Pb(II) tai Hg(II)f kun x on 2 tai Ag(I), kun x on 1. Merkaptidi muodostuu antamalla fosforaanin reagoida Hg(Il)-, Pb(II)-, Cu(II)- tai Ag(I)-suolan tai (metoksikarbonyyli)elohopea (II)asetaatin 5 kanssa metanolipitoisessa liuottimessa ja orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kuten aniliinin, pyridiinin, kolli-diinin, 2,6-lutidiinin tai alkalimetallikarbonaatin läsnä ollessa. Suositeltava emäs on pyridiini. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai haluttaessa kohtuulli-10 sesti jäähdyttäen tai kuumentaen. Raskasmetallisuolan anio-ni (A) voi olla mikä tahansa anioni, joka antaa liukenevan suolan valitussa liuottimessa, esim. NO^ , CH^COO , BF^ ,

F , ClO^ , NC>2 , CNO jne. Sitten annetaan merkaptidiväli-tuotteen reagoida asylointiaineen kanssa, joka pystyy liit-15 O O

Il II

tämään osan X-C-. Asylointiaine (X-C-©) voi olla happo 0

M

X—C—© tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen, kuten happohalogenidi (edullisesti happokloridi), happoat-20 sidi, happoanhydridi, sekahappoanhydridi, aktiivinen esteri, aktiivinen tioesteri jne. Asylointi suoritetaan iner-tissä liuottimessa (esim. halogenoidussa hiilivedyssä kuten metyleenikloridissa tai eetterissä kuten dioksaanissa, tet-rahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä) ja käytettäessä 25 happojohdannaista happoakseptorin, kuten tri-alempi-alkyy-liamiinin (esim. trietyyliamiinin ) tai tertiäärisen orgaanisen emäksen kuten pyridiinin, kollidiinin tai 2,6-lutidiinin läsnä ollessa. Käytettäessä vapaata happoa asylointi suoritetaan sopivan kondensoimisaineen, esim. karbodi-imi-30 din kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa. Merkaptidin asylointi voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, mutta edullisesti lämpötilassa -20 - +25°C. Asy-loinnin jälkeen muodostunut fosforaani syklisoidaan yllä kuvatulla tavalla ja saadaan haluttu panemesteri.

35 On havaittu, että fosforaanin valmistus merkaptidi- välituotteen kautta (muunnokset 2 ja 3) johtaa paljon 9 70717 puhtaampaan tuotteeseen kuin käytettäessä muunnoksen 1 tavanomaisempaa reittiä.

Menetelmä II

5 _ SC03 _^SC03 J— tl ^ _.J—!

0 SH 0 'B

1 0 V >

emäs Ä-N

O B

1 5 MA/emäs YN-_^sc03 Y\- ^-N J-N\ o nh 0 nb 25 un ίΗ0 n ^ CO R" x-c © i 2 ψ 30

O

-,^SC03 Yv^|_pSC-X

A-N ,_OH }-N\ 35 co2r" SOC1-. suojanpoisto v 2 Ψ 7071 7 10 o

Υ γ II

Ή. ,-SC03 V- ^SC-X

5 J-V .J-cl <0-V

0 u co2r" P03

10 v , enäs CHO

v I

Y°2R"

Y^-\_ rSCg2 γ H

--f 3 γ_^SC-X

15 /]- Y ο^·Ν\^°Η

CO,R" I

1 C02R" 20 ^emäs v SOC1- ψ Ψ ^ o

Y-, Y II

V_SC-X

25 ΥΝγ^ c02R" C02R" 30 rt Λ P0-, . . x-c- Θ 3.

Ny ^ emäs 7071 7 1 1

° O

Y~^ sc-x YS_ ^sc-x pT « ΓΤ 5 QJ-N\^P03 -N\^p03 co2r" C02Rh 10 b = rengastypen suojaryhmä

Menetelmässä II 4-trityyli-tio-2-atsetidinonin ren-gastyppi suojataan tavanomaisella, helposti poistettavalla suojaryhmällä, kuten triorganosilyylillä (esim. trimetyyli-silyylillä tai tert-butyylidimetyylisilyylillä), metoksime-15 tyylillä, metoksietoksimetyylillä, tetrahydropyranyylillä jne. Sitten halutun Y-substituentin liittäminen atsetidino-nin 1-asemaan suoritetaan antamalla sopivan elektrofiilin reagoida N-suojatun atsetidinonin kanssa vahvan emäksen läsnä ollessa. Tässä kohdassa menetelmä haarautuu kahdeksi 20 reitiksi.

Toisessa reitissä N-suojatusta välituotteesta poistetaan suojaryhmä tavanomaisin menetelmin (esim. happohyd-rolysoimalla) muodostetaan esteri, kloorataan hydroksieste-ri, muutetaan klooriesteri fosforaaniksi, muutetaan fosfo-25 raani raskasmetallimerkaptidiksi ja syloidaan merkaptidi

O

n yhdisteellä X-C-Θ.

Vaihtoehtoisessa reitissä N-suojattu atsetidinoni muutetaan raskasmetallimerkaptidiksi, merkaptidi asyloidaan 30 O

II

ryhmällä X-C-®, N-suojaryhmä poistetaan, suojaryhmästä vapautettu atsetidinoni saatetaan reagoimaan glyoksylaatti-esterin kanssa, kloorataan ja klooriesteri saatetaan reagoimaan fosfiinin kanssa fosforaaniksi.

35 Edellä kuvattuja kaavan I mukaisia bakteerinvastai- sia penemjohdannaisia voidaan valmistaa kaavan II mukaisista 12 7071 7 yhdisteistä siten, että kaavan II mukainen yhdiste sykli-soidaan inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on hieman huoneen lämpötilan yläpuolella olevan lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä, minkä jälkeen 5 saatu yhdiste hydrogenoidaan.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina. Esimerkeissä on käytetty seu-raavia lyhenteitä: CSI kloorisulfonyyli-isosyanaatti 10 pet.eetteri petrolieetteri kp. kiehumapiste NMR ydinmagneettinen resonanssispektroskopia h tunti eetteri dietyylieetteri (jollei muuta ilmoiteta 15 Celite Johns-Manville Products Corporationin tava ramerkki PNB p-nitrobentsyyli sp. sulamispiste LAH litiumalumiinihydridi 20 n-BuLi n-butyylilitium MIBK metyyli-isobutyyliketoni

Et C2H5~

Tr -C(C6h5)3

Me ch3 25 THF tetrahydrofuraani

Ph fenyyli DMF dimetyyliformamidi TEA trietyyliamiini PNBG p-nitrobentsyyliglyoksylaatti 30 THP tetrahydropyranyyli TFA trifluorietikkahappo HMPT heksametyylifosforitriamidi (tai HMPA) LDA litiumdi-isopropyyliamidi 35 Ac CH3CO-

Ms CH3S02 DMAP 4-dimetyyliaminopyridiini

II

13 7071 7

Keksinnön mukaisten välituotteiden valmistus

Esimerkki 1 (1'R,3S,4R ja 1'S,3R,4S)-4-(2-atsidoetoksi)asetyyli-tio-3-(1'-hydroksietyyli)-1 -(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyyli-5 fosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni / \

JMe3niCl/E«--3N

10 F»·/** ^Γ,ΐ * 3 » ™ -

to PNS C0,PNB

k /

OH

Λ··π/5ΥΝ,Α/Ν3 15 0^Υ^Φ3

CO FNB

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 820 mg (1,16 mmol) 20 (1'R,3S,4R ja 11 S,3R,4S)-hopea-2-(1'-hydroksietyyli)-1 -(p- nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)- 2-atsetidinoni-4-tiolaattia 20 ml:ssa THF:ää, lisättiin -15°:ssa (metanoli-jäähaude) typpisuojassa peräkkäin 0,1648 ml (4,66 mmol, 4,02 ekvivalenttia) trietyyliamiinia, 25 0,589 ml (4,64 mmol, 4,00 ekvivalenttia) klooritrimetyyli- silaania ja 81,2 mg (1,12 mmol) imidatsolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia (yli yön) huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin sitten -10 - 15°:seen. Lisättiin 0,220 ml (2,72 mmol) pyridiiniä ja sitten liuos, jossa oli 372 mg (2,27 mmol, 30 1,96 ekvivalenttia) 2-atsidoetoksiasetyylikloridia 20 ml:ssa

Cl^C^ita. Sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa. Kun sakka oli eristetty suodattamalla EtOAc:lla laimennettua suo-dosta pestiin peräkkäin 1-n kloorivetyhapolla, ruokasuola-liuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja 35 ruokasuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 748 mg öljyä. Tämä liuotettiin 14 7071 7 kosteaan CH2Cl2:een (20 ml + 3 tippaa vettä) ja käsiteltiin kahdella tipalla trifluorietikkahappoa 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seosta pestiin kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella ja sitten ruokasuolaliuoksella, kuivattiin 5 natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 695 mg epäpuhdasta öljyä. Tämä puhdistettiin pylväskromatografoi-malla (15 g SiC>2, eluentti EtOAc-CH2Cl2 1:1) ja saatiin 538 mg (0,739 mmol, saanto 63,7 %) otsikkoyhdistettä kellertävänä öljynä, 1HMR (CDC13) δ: 1,22 (d, J = 6 Hz, CH3-1'), 10 5,6 (2d, H-4) ja 7,3 - 8,4 ppm (aromaattinen Hs), IR (puh-das) »maks: 3420 (OH), 2100 (-N3) , 1750 (C=0) ja 1690 cm"1 (tioesteri), R^ = 0,20 (CH2Cl2-EtOAc 1:1).

Esimerkki 2 4 —(2 *-atsidoetoksiasetyylitio)-1-(p-nitrobentsyyli-15 2”-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)atsetidinoni * p"·5*5 Pyr/CH2C12 t 2 0

25 CO PNB

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 7,96 g (12,0 mmol) hopea-1-(p-nitrobentsyyli)-2'-trifenyylifosforanylideeni-2'-asetaatti)-2-atsetidinoni-4-tiolaattia 100 ml:ssa CH2Cl2:ta, 30 jossa oli 1,94 ml (24,0 mmol) pyridiiniä, lisättiin 0-5 :ssa ja typpisuojassa liuos, jossa oli 2,23 g (13,6 mmol) 2-at-sidoetoksiasetyylikloridia 20 ml:ssa CH2Cl2:ta ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Kun sakka oli poistettu suodattamalla, suodos haihdutettiin, jäljelle jää-35 nyt öljy puhdistettiin pylväskromatografoimalla (160 g Si02, eluentti EtOAc-CH2Cl2 1:1) ja saatiin 4,216 g (6,17 mmol, 15 7071 7 51,4 %) otsikkofosforaania kellertävänä vaahtona. Kiteyttämällä Cf^C^-eetteristä (1:9) saatiin otsikkoyhdiste, sp. 123-129° (hajoaa), IR (nujoli) V>maks: 2090 (-N3) , 1755 (β-laktaami) ja 1690 cm ^ (tioesteri). Analyysi C^^H^qN^O^PS: 5 Laskettu: C 59,74 H 4,42 N 10,26 S 4,69, saatu: C 59,33 H 4,49 N 9,69 S 5,19. TLC (EtOAc): Rf = 0,55.

Esimerkki 3 4-(21-atsidoetyylitioasetyylitio)-1 -(p-nitrobentsyy-li-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidi-10 noni -j'"' 9 ClffcH^SCH^CH^_ _ SCCH2SCH2CH2N3 o d'—n.

° f=PPh3 σ ^r=PPh3

15 CGOPNB COOPNB

Liuosta, jossa oli 15,7 mmoolia hopea-1-(p-nitrobentsyy-li-1’-trifenyylifosforanylideeni-1’-asetaatti)-2-atsetidino-ni-4-tiolaattia ja 1,6 ml (19,8 mmol) pyridiiniä 200 ml:ssa 20 CH2Cl2:ta, käsiteltiin lisäämällä tipoittain 0,25 tunnin aikana liuosta, jossa oli 3,64 g (20,3 mmol) 21-atsidoetyyli-tioasetyylikloridia 50 ml:ssa CH2Cl2:ta. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia 23°:ssa, suodatettiin ja kiintoaine pestiin CH2Cl2:lla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja 25 pestiin 0,1-n HCl-liuoksella, vede-lä, kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa oranssin väriseksi siirapiksi. Pylväskromatografoimalla (300 g silikageeliä G-60, eluentti EtOAc Cl^Cl^ssa, 0-40 %) 30 epäpuhdasta yhdistettä saatiin liuottimen haihduttamisen jälkeen 7,7 g, 70 %. Kiteyttämällä uudelleen CH2Cl2-eetteri-petrolieetteristä, saatiin otsikkoyhdiste, sp. 150-151°, hajoaa. Analyysi C34H3qN5°6S2P: Laskettu: C 58,36 H 4,32 N 10,01 S 9,17, saatu: C 58,64 H 4,36 N 10,03 S 9,25, 35 IR (KBr) V>maks: 2100 (s, N3) , 1750 (s, /3-1 aktaamin C=0) , 7071 7 16 1675 (s, C=0), 1655 (s, C=0), 1610 (s, aromaatteja) ja 1440 cm ^ (s, P-Ph).

Esimerkki 4 (1'R,3S,4R ja 1 1 S, 3R, 4S)-4-(2-atsidoetoksiasetyy1i-5 tio)-3-1 '-hydroksietyyli)-1 - (/}-trimetyyl isilyylietyyli-2 "- trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni

QH OH

^SAg SCOCH^OCH^CH^N^ 1° C02^V/'S\

Lisättiin 1,54 ml (11,8 mmol) trimetyylisilyyliklo-15 ridia sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,48 g (3,34 mmol) hopea-3- (1 ' -hydroksietyyli) -1 - (/3-trimetyylisilyylietyyli-2 "-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinoni-4 -tiolaattia, 136 mg (2,0 mmol) imidatsolia ja 1,64 ml (11,8 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa THF:ää 0°:ssa. Seosta sekoi-20 tettiin 18 tuntia 23°:ssa. Lisättiin 60 ml metyleeniklori-dia, seos jäähdytettiin -15°:seen, lisättiin 1,32 ml (16,4 mmol) pyridiiniä ja 1,43 g (8,70 mmol) /3-atsidoetoksiasetyy-likloridia ja seosta sekoitettiin 0,5 tuntia -15°:ssa. Lisättiin 60 ml eetteriä, 60 ml etyyliasetaattia ja 20 ml 1-m 25 kloorivetyhappoa· Sakka poistettiin suodattamalla ja orgaanista faasia pestiin 100 ml :11a 0,1-m kloorivetyhappoa, 100 ml :11a 1-%:ista natriumbikarbonaattiliuosta ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Haihduttamalla kuivattu liuos saatiin epäpuhdas otsikkotuote öljynä, saanto 85 %.

30 IR ^maks'* 1755 1695 cm~1 · ' 17 7071 7

Kaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistus Esimerkki I

a) (1'R,5R,6S ja 1'S,5S,6R)-p-nitrobentsyyli-6-(1 ' -hydroksietyyli)-2-(2-atsidoetoksimetyyli)penem-3-karboksy-5 laatti______ OH 011 Y ^ /v Λ r ' "'i-° tolueeni *| f>S\ ~ 10 o Νγ·Ρ03 Δ ° N"\

COjPNB COjPNB

Liuosta, jossa on 490 mg (0,673 mmol) (1'R,3S,4R ja 1'S,3R,4 S)-4-(2-atsidoetoksi)asetyylitio-3-(1'-hydroksietyy-15 li)-1 -(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyylifosforanylideeni-2"-asetaatti)-2-atsetidinonia 80 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin varovasti palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Haihduttamalla liuotin vakuumissa saatiin öljymäinen jäännös, joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla (10 g Si02, eluentti 20 5-10 % EtOAc CH2Cl2:ssa), kiteytettiin CH2Cl2~eetteristä ja saatiin 202 mg (0,449 mol, saanto 66,8 %) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä, HMR (CDCl-j) £: 1,35 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-1‘), 2,18 (1H, leveä, OH), 3,2 - 3,9 (5H, m, -CH2- ja H-6), 3,9 - 4,5 (1H, m, H-1·), 4,45 - 4,72 - 4,75 - 25 5,02 (2H, AB-tyyppi, CH2~2), 5,02 - 5,25 - 5,35 - 5,57 (2H, AB-tyyppi, -CH2Ar), 5,62 (1H, d, J = 1 Hz, H-5) ja 7,42 -

7,65 - 8,13 - 8,28 ppm (4H, A2'B2', aromaattinen Hs), IR

(nujoli)Vmaks: 3460 (-OH), 2210 (-N3) , 1765 (/3-laktaami) ja 1680 cm 1 (esteri). Analyyttinen näyte saatiin jatkamalla 30 kiteytystä, sp. 107-108° (CH0Cl0-eetteri), UV (EtOH) o . : 2 2 maks 264 (6 = 12000) ja 323 ir^u (£ = 9200), Rf = 962 (CH2C12~ EtOAc 1:1), analyysi C18H19N5°7S: Laskettu: C 48,10 H 4,26 N 15,88 S 7,13, saatu: C 47,81 H 4,18 N 15,00 S 7,16.

ie 7071 7 b) (1'R,5R,6S ja 1'S,5S,6R)-6-(1'-hydroksietyyli)-2-(2-atsidoetoksimetyyli)penem-3-karboksyylihappo_ OH J" 5 oP^hCH20CH2CV3 -‘

CO ΡΝΈ COjH

Sekoitettiin liuos, jossa oli 180 mg (0,400 mmol) 10 (1'R,5R,6S ja 1'S,5S,6R)-p-nitrobentsyyli-6-(1'-hydroksietyy li) -2-(2-atsidoetoksipenem-3-karboksylaattia 18 mlrssa THFrää, 19 ml eetteriä, 18 ml vettä ja 180 mg 10-%:ista palladium- 2 hiiltä. Hydrogenoitiin (H2, 3,85 kp/cm ) 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Katalyytti poistettiin suodattamalla, vesi-15 suodosta pestiin EtOAc:lla, lyofilisoitiin ja saatiin 84,4 mg (0,293 mmol, epäpuhdas saanto 73,2 %) otsikkoyhdis-tettä epäpuhtaana, kellertävänä jauheena. UV (H20) 305,5 (fc = 4800) ja 255 m^,u (€ = 3800) . Tämä jauhe puhdistettiin HPLC:n avulla (Waters C^g Micro Bondapack Reverse 20 Phase 30 cm x 10 mm, eluentti 1 % CH^CN vedessä) ja saatiin 44,7 mg (0,155 mmol, saanto 38,8 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena. 1HMR (D20)£ = 1,34 (3H, d, J = 6,4 Hz, CHg-1'), 3,26 (2H, m, -CH2N) , 3,82 (2H, m, -OCH2CH2-) , 3,94 (1H, dd, J6-1 = 6,2 Hz, J6_5 = 1,4 Hz, H-6), 4,2 - 4,4 (1H, m, 25 H-1'), 4,52 - 4,70 - 4,84 - 5,02 (2H, AB-tyyppi, CH2~2) ja 5,81 ppm (1H, d, J = 1,3 Hz, H-5) , IR (KBr-tabletti) \>maks: 3420 (OH), 3000-2600 (leveä, C02H) , 1765 (/3-laktaami) ja 1575 cm"1 (-C02H), UV (H20) *maks: 306 (€ = 5300) ja 258 m^u (t = 3600) .

30 Esimerkki II

a) p-nitrobentsyyli-2-(2-atsidoetoksi)metyylipenem- 3-karboksylaatti_ 35 I-1 X tolueeni i--r""' \ JJ * -s—’

CO^PMO C02PNB

li 19 7071 7

Liuosta (sameaa), jossa oli 4,13 g (6,04 mmol) esimerkin 2 mukaista fosforaania 200 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia typpisuojassa. Kun liukenematon aines oli poistettu, liuotin haihdutettiin va-5 kuumissa, jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin pylväskromato-grafoimalla (80 g SiC^, eluentti 5 % eetteriä bentseenissä) ja saatiin 2,44 g (6,02 mmol, 99,6 %) otsikkoyhdistettä kellertävänä öljynä. Tämä käytettiin seuraavassa vaiheessa. Kiteyttämällä C^Cl2~eetteristä (1:9) saatiin analyyttinen 10 näyte, sp. 88 - 89,5°, 1HMR (CDC13)$: 3,35 (2H, t, J = 5 Hz, -OCH--) , 3,47 (1H, dd, J =16 Hz, jr =2 Hz, 2 gem ' trans C,-H), 3,67 (2H, t, J = 5 Hz, -CH-N.J , 3,85 (1H, dd, J 6 23 gem 16 Hz, Cg-H), 4,73 (2H, ABq, J = 16, 19, Cj-CI^), 5,30 (2H, ABq, J = 13,5, 9, -OCH_Ar) , 5,63 (1H, dd, J. =2 Hz, z trans 15 Jcj,s = 3,5 Hz, C5-H) , 7,50 - 7,63 - 8,1 2 - 8,27 ppm (4H, A2,B2’, aromaatti Hs) , IR (nujoli) V>maks: 2100 (-N3) , 1785 (/3-laktaami) ja 1695 cm 1 (esteri), UV (EtOH) ;^aks: 263 m^u (t = 12000), 320,5 m^u ( £, - 9600), TLC (bentseeni-eetteri 1:1), Rf = 0,60.

20 b) 2-(2-aminoetoksi)metyylipenem-3-karboksyylihappo oiXVcH^CH^ VP":C.....-

\o PUB CO H

25 2

Liuos, jossa oli 1,62 g (4,00 mmol) yllä olevaa at-sidoesteriä 50 ml:ssa dimetoksietaania, sekoitettiin 50 mitään eetteriä, 50 mitään vettä ja 1,62 gtaan 10-%:ista palladium-hiiltä (Engelhard) ja hydrogenoitiin 2,5 tuntia huoneen läm-30 pötilassa (H2:385 kp/cm ). Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla vesikerrosta pestiin 2 x 50 ml :11a eetteriä ja sitten 1 x 50 ml :11a EtOAc:ta. Vesikerros lyofilisoitiin ja saatiin 817 mg (3,34 mmol, 83,6 %) otsikkoaminohappoa kellertävänä jauheena, UV (H20) makg: 304 (£, = 5000). Tämä 35 aines puhdistettiin HPLC:n avulla (Waters, C^g Micro Bondpak Reverse Phase 30 cm x 10 mm, eluentti 1 % CHgCN vedessä) 20 7071 7 ja saatiin 432 mg (1,77 mmol, 44,2 %) otsikkoaminohappoa valkoisena jauheena. HMR (D20) £ : 3,19 - 3,9 (4H, m, -OCH-CH NH ), 3,54 (1H, dd, J = 16,9 Hz, J. =1,9 Hz, 2 2 2. gem trans C -H) , 3,88 (1H, dd, J = 16,8 Hz, J . = 3,7 Hz, C,-H), 6 gem ' cis 6 5 4,52 - 4,70 - 4,83 - 5,01 (2H, AB-tyyppi, C2-CH20-) ja 5,77 ppm (1H, dd, Jcis = 3,6 Hz, Jtrang =1,9, C^-U), IR (KBr-tabletti) ^maks: 1770 (^-laktaami) ja 1580 cm ^ (-C02H) , UV (H20) Xmaks: 3,04 m^.u (£ = 5400), 256 m^u (6 = 3100) .

1 0 Esimerkki III

a) p-nitrobentsyyli-2-aminoetyylitiometyylipenem-3-karboksylaatti_

.S^CH SCH CH N

jzT — O ^C=PPh, ° \

[ 3 COOPNB

COOPNB

20 Suspensiota, jossa oli 4,5 g (6,43 mmol) 4-(2'-atsi- doetyylitioasetyylitio)-1 -(p-nitrobentsyyli-2"-trifenyyli-fosforanylideeniasetaatti)-2-atsetidinonia 375 ml:ssa toluee-nia, sekoitettiin 2,25 tuntia 110°:ssa typpisuojassa. Reak-tioseos jäähdytettiin 23°:seen ja haihduttamalla liuotin 25 kiertohaihduttimessa saatiin oranssin värinen siirappi. Epäpuhdas aines puhdistettiin silikageelipylväässä )90 g silikageeliä G-60, eluentti eetteri-petrolieetteriä 1:1-3:2). Puhdas aines saatiin keltaisena siirappina, 2,2 g, 81 %. IR (puhdas) V^^g : 2100 (s, N^) , 1785 (s, /3-laktaamin 30 C=0), 1705 cm-1 (s, PNB:n C=0), 1HMR (CDCl3) 6: 2.53 - 2,90 (m, 2H, H-1"), 3,30 - 3,67 (m, 3H, H02", H-6 trans), 3,98 (ABq, Ja_b = 14,8 Hz, 2H,H-1’), 5,32 (ABq, Ja_fa = 13,0 Hz, 2H, CH2-PhN02), 5,66 (dd, Jh_5 H_6 cis = 3,6 Hz, Jh_5 h_6 trans = 1,9 Hz, 1-H, H-5), 7,58 (d, JHo_Hm = 8,8 Hz, 2H, 35 Ho, PNB) ja 8,19 ppm (d, Ju „ = 8,8 Hz, 2H, Hm, PNB).

rilTl—riO

II

21 7 071 7 b) 2-aminoetyylitiometyylipenem-3-karboksyylihappo JZI^~CH2SC"*c“^ -" ojlX^CK25c'oc"2n"3t COOPNB CO(^

Liuokseen, jossa oli 45 mg (0,11 mmol) p-nitrobentsyy-li-2-atsidoetyylitiometyylipenem-3-karboksylaattia 5 ml:ssa 10 dimetoksietaania, lisättiin 5 ml eetteriä, 5 ml vettä ja 45 mg (0,11 mmol) 10-%:ista palladium-hiiltä. Reaktioseos hydrogenoitiin 23°:ssa vetypaineessa 3,15 kp/cm2 3,0 tuntia ja suodatettiin Celite-kerroksen läpi. Kerrosta pestiin vedellä, suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja laimennettiin 15 eetterillä. Vesifaasi eristettiin, pestiin eetterillä ja lyofilisoitiin. Epäpuhdas tuote (20 mg) puhdistettiin HPLC:n avulla, 5 mg, 18 %. IR (KBr) \> : 1765 (C=0,

1 _ 1 ITlclKS

1600 cm (leveä, COO ), HMR (D20) $ : 2,70 - 3,00 (m, 2H, H-1"), 3,15 - 3,45 (m, 2H, H-2"), 3,49 (dd, Jgem = 16,8 Hz, 20 j _ = 1,7 Hz, H-7 trans), 3,85 (dd, J = 16,8 Hz, 6,5 trans ' gem ' ' J6-5 cis = 3,4 HZ/ H-6 cis)· 4'05 ^q, J _b = 14^6 Hz, 2H' H-1) ja 5,74 ppm (dd, J5_6 cis = 3,4 Hz, J5_6 trans =

1,7 Hz, 1H, H-5) , UV*maks: 307 (ζ = 4330), 250 <£ = 3282). Esimerkki IV

25 a) (1'R,5R,6S ja 1 ' S, 5S , 6R) -/3-trimetyylisilyy lietyy- li-2-/3-atsidoetoksimetyyli-6- (1 ' -hydroksietyyli) penem-3-karboksylaatii (isomeeri B)__

OH OH

30 A_^SC0C“2kk2cV3 A—r-\ 3 *, —► n CO \ 2 ^5 Liuosta, jossa oli 1,3 g esimrkin 4 mukaista fosfo- raania 200 mlrssa tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 22 7071 7 kolme tuntia. Haihduttamalla liuotin kiertohaihduttimessa saatiin epäpuhdas otsikkotuote. Kromatografoimalla 40 g :11a silikageeliä eluoiden kasvavilla määrillä eetteriä heksaa- nissa saatiin kiteinenotsikkoyhdiste, saanto 65 %. IR , :

*1 IIMR nia.KS

5 1760 ja 1700 cm , 1 osoitti tuotteen kontaminoituneen toisella isomeerillä.

b) (1'R,5R,6S ja 1 ' S, 5S , 6R)-2-/J-atsidoetoksimetyyli- 6-(1'-hydroksietyyli)penem-3-karboksyylihappo (isomeeri B) 10 oh oh -* JIX^h2°cVV:, 1 5

Liuos, jossa oli 3 ml (1,5 mmol) vedetöntä tetrabu-tyyliammoniumfluoridia THF:ssä, lisättiin liuokseen, jossa oli 155 mg (0,37 mmol) yllä olevaa esteriä 2 ml:ssa THF:ää 0°C:ssa. Viiden minuutin kuluttua 0°:ssa lisättiin 10 ml 20 vettä ja 10 ml etyyliasetaattia, seos hapotettiin pH-arvoon 3 1-m kloorivetyhapolla ja faasit erotettiin. Orgaanista faasia uutettiin 0,05-m natriumbikarbonaattiliuoksella, vesi-uutteet hapotettiin pH-arvoon 3 kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisia uutteita pestiin kylläs-25 tetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, haihdutettiin kiertohaihduttimessa, jäännöstä hierrettiin eetterissä ja saatiin 27 mg epäpuhdasta otsikkoyhdistettä kiintoaineena, saanto 28 %. IR \>maks: 3500, 1785, 1670 cm"1, 1HMR (CDC13) & : 1,30 (3H, d, J = 6,5, 0^-1·), 2,22 (1H, OH), 3,1 - 3,9 (5H, 30 m, CH2 ja H-6), 3,9 - 4,4 (1H, m, H-1'), 5,60 (1H, d, J = 1, H-5).

23 7071 7 c) (1'R,5R,6S ja 1 'S,5S,6R)-6-(11-hydroksietyyli)-2-(2-aminoetoksimetyyli)penem-3-karboksyylihappo_

OH

5 Λ-__ Λ f \-CH^0CHncn^mn

C02H c02H

10 Liuos, jossa oli 150 mg yllä olevaa atsidoyhdistettä 15 ml:ssa THFrää, 15 ml:ssa eetteriä ja 15 mlrssa vettä, hydrogenoitiin Parr-ravistimessa 150 mg:n kera 10-%:ista pal- 2 ladium-hiiltä vedyn alkupaineessa 4,2 kg/cm . Kolmen tunnin kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla Celiten läpi, 15 vesifaasia pestiin etyyliasetaatilla, lyofilisoitiin ja saatiin epäpuhdas otsikkoyhdiste. Puhdistamalla HPLC:n avulla (Waters, C^g Micro Bondapack Reverse Phase) saatiin 46,7 mg puhdasta otsikkoyhdistettä, joka oli sama kuin aikaisemmin valmistettu näyte, joka valmistettiin hydrogenoimalla/hydro-20 genolysoimalla vastaavaa atsido-p-nitrobentsyy1ijohdannaista .

Claims (4)

1. 24 7071 7 Patenttivaatimus : 2-atsetidinonijohdannainen, jota käytetään välituotteena valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia penem-5 johdannaisia, joiden kaava on w\ \ >-(Alk)-A-(Alk')-NH2 J-
2. 10. C02H 1 jossa Alk on _2-alkyleeni, A on 0, S tai SO, Alk1 on C2_4~ alkyleeni ja Y on vety tai alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla, tunnettu siitä, että sen 15 kaava on 0 Y._^ S-C-(Alk)-A-(Alk')-N3
3. 20. N P (Q) , II
4. 0 Y 3 co2r" jossa Y, Alk, A ja Alk' tarkoittavat samaa kuin edellä, R" 25 on helposti lohkaistavissa oleva esterin muodostava ryhmä ja Q on fenyyli tai alempi alkyyli.