DK161520B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemderivater og mellemprodukter til anvendeles ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemderivater og mellemprodukter til anvendeles ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK161520B
DK161520B DK533779A DK533779A DK161520B DK 161520 B DK161520 B DK 161520B DK 533779 A DK533779 A DK 533779A DK 533779 A DK533779 A DK 533779A DK 161520 B DK161520 B DK 161520B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mmol
azetidinone
solution
isomer
ether
Prior art date
Application number
DK533779A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161520C (da
DK533779A (da
Inventor
Marcel Menard
Alain Martel
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK533779A publication Critical patent/DK533779A/da
Publication of DK161520B publication Critical patent/DK161520B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161520C publication Critical patent/DK161520C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

i
DK 161520B
Den foreliggende opfindelse vedrører en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-substituerede og 2,6-disubstituerede penem-forbindel ser, der besidder kraftig antibiotisk aktivitet.
Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte mellemprodukter, der er 5 værdifulde til fremstilling af de biologisk aktive penemderivater. Penemringsystemet har formlen 4 6 5 ^sv — \l 10 J— O 7 1 \2 og kan systematisk betegnes som 7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-15 hept-2-en. For forenklingens skyld betegnes det herved "2-penem", og følgende nummereringssystem anvendes: i 20 --1 \2_ ίκ 25
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes således hidtil ukendte 2,6-disubstituerede penemer med formlen 30 Y\—r"\ 1_I y-(Alk)-A-(Alk')-NH2 O \ co2z
35 I
og farmaceutisk anvendelige salte deraf, hvori Alk er C-^-alkylen, A er 0, S eller SO, Alk' er C2 ^-alkylen, og
DK 161520 B
2 Y er hydrogen eller lavere al kyl, som kan være substitueret med hydroxy, ved en anal ogi fremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable salte deraf 5 er kraftige anti bakterielle midler.
Fra DE-A-2819655 kendes beslægtede penemforbindel ser, som udviser antibakteriel aktivitet, eller som kan anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen deraf. De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser med formlen (I) udviser dog ved sammenligning af de 10 nedenfor anførte biolqgiske data og den i DE-A-2819655 på side 38-39 angivne aktivitet et overraskende bredere aktivitetsspektrum.
Da de 2-substituerede forbindelser med formlen I indeholder et asymmetrisk carbonatom, kan disse forbindelser eksistere enten i form af racemiske blandinger (R,S-form) eller som de individuelle 15 dextrorotatoriske og 1evorotatoriske (R- og S-former) optiske isomere.
De foretrukne forbindelser er sådanne, hvori konfigurationen af 5--carbonatomet svarer til konfigurationen i naturlig penicillin (5R-kon-figuration). Substituenter i 5- og 6-stillingerne af de 2,6-disubstitu-erede penem-forbindel ser kan være i cis- éller trans-still ingen i for-20 hold til hinanden. Når penem-forbindel sens 6-substituent indeholder et asymmetrisk carbonatom, identificeres de resulterende isomere her som isomere A, B, C og D (se eksempel 5 med hensyn til stereokemien). Den foretrukne isomer i forbindelser af denne type er isomer B. Adskillelse af de forskellige optiske og geometriske isomere kan 25 udføres ved hjælp af konventionelle adskillelses- og opspaltningsmetoder, som er velkendte for fagmanden.
Den foreliggende opfindelse skal omfatte forbindelserne med formlen I i form ^af såvel isomere blandinger som i form af de individuelle adskilte og opspaltede isomere.
30 De ovenfor omtalte farmaceutisk acceptable salte omfatter de ikke-toxiske carboxyl syresalte, f.eks. ikke-toxiske metalsalte, såsom natrium-, kalium-, calcium-, aluminium- og magnesiumsalte, ammoniumsaltet og saltene med ikke-toxiske aminer, såsom tri al kyl aminer (tri-ethylamin), procain, dibenzylamin, N-benzyl-Ø-phenethylamin, 1-ephen-35 amin, N,Ν'-dibenzyl ethylendiamin, N-al kylpiperidin og andre aminer, som har været anvendt til at danne salte af pencilliner og cephalospo-riner. Når der er en basisk gruppe til stede, omfatter opfindelsen også de farmaceutisk acceptable syreadditiOnssalte, f.eks. salte med
DK 161520 B
3 mineral syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, phosphorsyre, svovlsyre, eller med egnede organiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer, såsom tri fluoreddikesyre, p-toluensulfonsyre, male-insyre, eddikesyre, citronsyre, oxalsyre, ravsyre, benzoesyre, vin-5 syre, fumarsyre, mandelsyre, ascorbinsyre og æblesyre. Forbindelser, som indeholder en sur gruppe og en basisk gruppe kan også foreligge i form af indre salte, nemlig som zwitterioner. Fremstilling af de ovenfor beskrevne salte kan udføres i henhold til konventionelle fremgangsmåder til dannelse af salte af /Mactam-antibiotika, såsom peni-10 cilliner og cephalosporiner.
Udtrykket "let fraspaltelig esterbeskyttende gruppe" er et udtryk, som har fået en bestemt betydning inden for jS-lactam- og peptidkemien.
Der kendes mange sådanne grupper, som anvendes til at beskytte carboxylgruppen under efterfølgende kemiske reaktioner, og som senere 15 kan fjernes ved hjælp af standardmetoder til dannelse af den frie carboxylsyre. Kendte esterbeskyttende grupper omfatter 2,2,2-trichlorethyl, tertiær al kyl med fra 4 til 6 carbonatomer, tertiær alkenyl med fra 5 til 7 carbonatomer, tertiær alkynyl med fra 5 til 7 carbonatomer, alkoxymethyl, alkanoylmethyl med fra 2 til 7 carbonatomer, 20 N-phthalimidomethyl, benzoylmethyl, halogenbenzoylmethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl, trimethylsilyl, tri ethyl silyl, Ø-trimethylsilylethyl, og lignende. Valget af en esterbeskyttende gruppe afhænger af de efterfølgende reaktionsbetingelser, som gruppen skal kunne modstå, og de ønskede betingelser til fjernelse 25 deraf. Udvælgelsen af en egnet gruppe falder klart inden for fagmandens evner. Til brug som kemisk mellemprodukt er den mest foretrukne ester p-nitrobenzylesteren, som let kan fjernes ved katalytisk hydrogenering.
Til fremstilling af forbindelser indeholdende,funktionel le grupper, som kan reduceres under sådanne fjernelsesbetingelser, er et foretrukket 30 alternativ Ø-trimethylsilylethyl esteren, der kan fjernes ved behandling med fluoridioner. Inden for rammerne af let fjernelige esterbeskyttende grupper falder endvidere fysiologisk spaltelige estere, dvs. sådanne estere, der fra penicillin- og cephalosporinområdet vides at spaltes let i legemet til stam-syren. Eksempler på sådanne fysiologisk spaltelige 35 estere omfatter indanyl, phthalidyl, methoxymethyl, glycyloxymethyl, phenylgiycyloxymethyl, thienylglycyloxymethyl eller acyloxymethyl med formlen
DK 161520B
4 -CH2CC=0)-Y', hvori Y' betegner C1-C4 al kyl eller phenyl. Særligt foretrukne estere af denne type er methoxymethyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 5 phthalidyl og indanyl.
Som det vil kunne indses, kan forbindelserne med formlen I eksistere i forskellige solvati seringsstader, og såvel de vandfrie som de solvatiserede former (herunder hydrater) falder inden for opfindelsens rammer.
10 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I er sådanne, hvori Y betegner hydrogen eller (lavere)al kyl, som eventuelt er substitueret (fortrinsvis ved α-carbonatomet) med hydroxy. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles især forbindelser inden for ovennævnte gruppe, hvori Y betegner 15 hydroxy, ethyl eller α-hydroxyethyl. Specielt fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sådanne forbindelser med formlen I, hvori Y betegner hydrogen eller α-hydroxyethyl. Mere specielt fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sådanne forbindelser, hvori Y betegner a-hydraxymethyl.
20 I overensstemmelse med en foretrukket udførelsesform af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelser med formlen I, hvori 2-substituenten er - (Al k) -0-(Al k') 25 hvori Alk og Alk7 har de ovenfor anførte betydninger.
I overensstemmelse med en yderligere foretrukket udførelsesform af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelser med formel I, hvori 2-substituenten er 30 -(Alk)-S-(Alk')-NH2 hvori Alk og Alk7 har den ovenfor anførte betydning.
Ved en specielt foretrukket udførelsesform af fremgangsmåden ifølge 35 den foreliggende opfindelse fremstilles følgende forbindelser, som omfattes af formel I: (a) Y= H; 2-CH20CH2CH2NH2; (b) Y= α-hydroxyethyl; 2-CH20CH2CH2NH2;
DK 161520 B
5 (c) Y= H; 2-CH2SCH2CH2NH2; (d) Y= α-hydroxyethyl; 2-CH2SCH2CH2NH2; 0 (e) Y= H; 2-CH2ScH2CH2NH2; og 5 0 (f) Y= a-hydroxyethyl; 2-CH2SCH2CH2NH2;
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen mest foretrukne forbindelser er sådanne, hvori Y=hydrogen, eller mere foretrukket a-hydroxy- 10 ethyl, og 2-substituenten er -CH20CH2CH2NH2· I et yderligere aspekt omfatter den foreliggende opfindelse hidtil ukendte mellemprodukter med formlen:
Q
15 y _. S -C- (AU-) -A- (AUc) -N3
T"T
0>—N\^p(Q)3 co2r"
20 II
hvori Y har den ovenfor anførte betydning med hensyn til forbindelser i formel I, Q betegner phenyl eller (lavere)al kyl, R" er en let fjernelig esterbeskyttende gruppe.
25 I mellemprodukterne med formlen II, betegner Q fortrinsvis phenyl, R" fortrinsvis p-nitrobenzyl, og Y fortrinsvis de substituent-grupper, der er anført som foretrukne i forbindelse med forbindelserne med formlen I. Reaktive funktionelle grupper, såsom mercapto, amino og hydroxy i substituenten Y kan beskyttes ved hjælp af konven-tionelle 30 blokerende grupper under omdannelsen af mellemprodukterne til biologisk aktive slutprodukter.
Forbindelse I kan fremstilles ved hjælp af en eller flere af de nedenfor omtalte reaktionsveje. De forskellige synteseveje kan opdeles i tre hovedprocesser afhængigt af det trin, hvori 6-substituenten, 35 nemlig Y, inkorporeres. Ifølge fremgangsmåden I inkorporeres 6-sub-stituenten i selve udgangsmaterialet, ifølge fremgangsmåde II inkorporeres Y ved slutningen af syntesen, og ifølge fremgangsmåde III indføres substituenten Y midtvejs i syntesen. Hver af de tre hoved-
DK 161520 B
6 processer kan igen varieres ved den fremgangsmåde, som anvendes til indføring af den ønskede 2-substituent. I almindelighed foretrækkes det at indføre substituenten Y midtvejs i syntesen og indføre 2-substituenten ved acylering af det nedenfor viste mercaptid-5 mellemprodukt III eller III , eftersom disse fremgangsmåder har vist sig at være de mest alment anvendelige.
De forskellige trin i fremgangsmåde I fremgår af følgende reaktionsskema:
Fremgangsmåde I (variant 1): Tidlig indføring af 2-substituent 7
DK 161520B
Y il N-^0Ac xc-SNa 5 Y-CH=CH-OAc _CSI> I -^ΓΓΓ^ o X η 0 9
Il V I
ϊ->~_sc-x _> V_^SC-X -> CHO SOC12 yf-N PQ Ό» X?- CT C02R 0^^ C02R"
?\ Y II
Y\_^sc-x pø Δ ^ I -I -> /-N Cl base J-N\^P03 O 0 [ C02R" co2r”
Y c Y
rø-x —* vry S? N'—/ afbeskyttelse
° c02R" ° C02H
o
II
AC = CH3C- ø = c6h5- X = Den ønskede 2-substituent
Fremgangsmåde I (variant 2): Sen indføring af 2-substituen-t 8
DK 161520 B
Y ?
X S ΠΆc II
1CH-C-SNa Y-CH=CH-OAc CSIv I 3 \ * PH 7.5 "
o XH
Y _____p--SAc _^ Y-U _^SAc _ CHO soci2
sZS N PQ pli S,-N>. ,OH
O XH C02R V - co2r"
Y\ rSAc PØ Υ'Λ"'-| τ' SAC MA
I u I Γ—> J _C1 base J N base o y 3 C02Rm co2r" o Y^_ O y II .
χ-j. φ Y-^_.SC-X A ^ QJ—'N\^P03 CO^R" C02R" Y-v . Vry_> vrv
^ ^ afbeskyttelse 1 -H
° CO R" O \ 2 co2h X_c(=0).- 0= acyleringsmiddel {,5¾ = tungmetalsalt
Fremgangsmåde I (variant 3): Sen indføring af 2-substituent 9
DK 161520 B
Y\-^OAc 0 CSNa Y-CH=CH-OAc CSI ^ __Z--> ->
o ^ H
-r^SCØ^ _Y*S-r-'SC03 -7* | GHO I SOCl2 0^“N\ έ°2κ" C02R” ^_J-SC03 pø3 Y>^-J-SC03 .MA_^ i—N-^r-C1 base ^ „J—baSe "" o 0 C02R" co2r" o
v O v II
"η—pSM x-c- e ^ "p—f sc"x & .
0^-N\^pø 3 * 0J-n^pø3 C02R" , co2R"
V .S Y
^ rfy 's ~~~( afbeskyttelse _-N f/ ° CO R" O \
2 C02H
DK 161520 B
10
Ved fremgangsmåde I omdannes en vinyl ester (Y = H eller en gruppe* som defineret i forbindelse med forbindelse I) indeholdende den ønskede 6-substituent til den eventuelt 1-substituerede 4-acetoxy-2-azetidinon ved en cycloadditionsreaktion med chlorsulfonylisocyanat (CSI) 5 efterfulgt af reduktion med et organisk reduktionsmiddel, såsom natriumsulfit. CSI-reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, ved en temperatur på 0°C eller under. Reduktionstrinnet kan udføres i en vandig eller vandig-organisk reaktionsblanding ved en temperatur på 0° eller lavere og ved 10 en let basisk pH-værd\.
Efter dannelse af 4-acetoxy-2-azetidinonen kan fremgangsmåde I opdeles i tre forskellige veje. Ifølge en første vej (variant 1) omsættes azetidinonen med en thiolsyre X-C(=0)-SH, hvori X er den i forbindelse-med formel I ønskede 2-substituent, eller et salt deraf, i 15 et egnet opløsningsmiddel (f.eks. vandigt eller vandigt-organisk).
Udskiftning af acetoxygruppen bevirker indføring af den ønskede 2-substituent i azetidinonen på dette trin. Udskiftningsreaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur eller derunder og ved en svagt basisk pH-værdi (omkring 7,5). Når Y = H, adskilles cis- og 20 trans-isomerene af den resulterende azetidinon fortrinsvis (f.eks. ved kromatografering) på dette tidspunkt i fremgangsmåden. De ovenfor viste varianter 2 og 3 omdanner 4-acetoxy-2-azetidinonen til henholdsvis 4-acetylthio-2-azetidinonen og 4-tritylthio-2-azetidinonen ved nukleofil udskiftning med henholdsvis thioeddikesyre og triphenyl-25 methylmercaptan (eller et salt deraf, såsom natriumsaltet).
Dernæst omsættes 4-thio-azetidinonen med en giyoxylatester HCi'OJ-COgR", hvori R" er en let fjernelig esterbeskyttende gruppe, såsom p-nitrobenzyl eller trimethyl silylethyl, eller med et reaktions-dygtigt oxo-derivat deraf, såsom et hydrat, i et inert organisk op-30 løsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, xylen eller lignende) og fortrinsvis ved en forhøjet temperatur (f.eks. 50°C indtil mest foretrukket tilbagesvalingstemperatur). Når der anvendes et hydrat af esteren, kan resulterende vand fjernes azeotropt eller med molekylsi. Hydroxyesterforbindelsen dannes som en blanding af epimere, der 35 eventuelt kan renses, såsom ved kromatografering, eller anvendes direkte i det følgende trin.
Omdannelse af hydroxyesteren til den tilsvarende chlorester opnås ved omsætning med et chloreringsmiddel (f.eks. SOCl^, P0C13,
DK 161520 B
11 PC15, og lignende) i et inert organisk opløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, diethylether, methylenchlorid, dioxan, og lignende) i nærværelse af eller fraværelse af en base, fortrinsvis en al i fati sk tertiær amin (f.eks. triethylamin) eller en heterocykli sk tertiær amin 5 (f.eks. pyridin eller collidin). Omsætningen udføres med fordel ved en temperatur fra ca. -10°C til stuetemperatur, Chloresterforbindel-sen opnås som en blanding af epimere, der eventuelt kan renses før brug i det følgende trin.
Phosphoran-mellemproduktet kan opnås ved omsætning af chlor-10 esteren med en egnet phosphin (fortrinsvis triphenylphosphin eller en tri(lavere)alkylphosphin, såsom tri ethylphosphin eller tri-n-butyl-phosphin) i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylform-amid, dimethyl sul foxid, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan eller et al i fati sk, cycloalifatisk eller aromatisk carbonhydrid (f.eks.
15 hexan, cyclohexan, benzen, toluen, og lignende) i nærværelse af en base, fortrinsvis en organisk tertiær amin, såsom triethylamin, pyridin eller 2,6-lutidin. Omsætningen udføres med fordel ved temperaturer fra stuetemperatur til opløsningsmiddelsystemets tilbagesvalingstemperatur.
20 På dette trin skiller fremgangsmåden igen i to veje. Ved variant I (hvor 2-substituenten allerede er blevet inkorporeret) omdannes phosphoran-mellemproduktet til den ønskede penem-forbindel se ved termisk ringslutning i et inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra lige over stuetemperatur til opløsningsmiddel systemets 25 tilbagesvalingstemperatur. Mest hensigtsmæssigt udføres ringslutningen under tilbagesvalingsbetingelser. Egnede inerte organisk opløsningsmidler omfatter alifatiske, cycloalifatiske eller aromatiske carbonhydrider (f.eks. benzen, toluen, hexan, .cyclohexan), halogenerede carbonhydrider (f.eks. methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlo-30 rid), ethere (diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan), carboxyl syreamider (f.eks. dimethyl formamid), di C1-C6 alkylsulfoxi-der (f.eks. dimethyl sul foxid) eller en G1-C6 alkanol (f.eks. methanol, ethanol, t-butanol) eller en blanding deraf.
Ifølge varianter 2 og 3 omdannes phosphoranen til et tungmetal-35 mercaptid med formlen 12 Γ Ί DK 161520 Β s-- J-Ν P(Q)3 Μ.
ο
CO,R" J
. L X
c III
3 eller ^•SHgGOOCH3
10 v I
J-N p (Q) 3 0 ^ 3 C02R"
Ilia 15 hvori Q fortrinsvis betegner phenyl eller (lavere)alkyl, x betyder 1 eller 2, og M betyder C'u(II), Pb(II) eller Hg(II), når x er 2, eller Ag CI)» nar x er 1. Mercaptiddannelsen udføres ved omsætning af phosphoranen med et salt af Hg(II), Pb(II), Cu(II) eller Ag(I) eller 20 med (methoxycarbonyl)mercury(Il)acetat i et methanol hol digt opløsningsmiddel og i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, såsom anilin, pyridin, collidin, 2,6-lutidin, et al kalimetalcarbonat, og lignende. En foretrukket base er pyridin. Omsætningen kan udføres ved stuetemperatur eller om ønsket med moderat køling eller 25 opvarmning. Anionen (A) af tungmetalsaltet kan være en vilkårlig anion, der giver et opløseligt salt i det udvalgte opløsningsmiddel, f.eks. NOg", CHjCOO", BF^”, F", ClO^", NOg", CNO”, etc. Mercaptid-mellemproduktet omsættes dernæst med et acyleringsmiddel, der er i stand til at indføre delen X-C(=0)-, hvori X betegner den ønskede penem-2-30 substituent. Acyleringsmidlet (X-C(=0)- + ) kan være syren X-C(=0)-0H eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf, såsom et syrehalo-genid (fortrinsvis syrechlorid) syreazid, syreanhydrid, blandet syreanhydrid, aktiv ester, aktiv thioester, etc. Acylering kan udføres i et inert opløsningsmiddel (f.eks. et halogeneret carbonhydrid, såsom 35 methylenchlorid, eller en ether, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether) og, når der anvendes et surt derivat, i nærværelse af en syreacceptor, såsom en tri(lavere)al kylamin (f.eks. triethylamin) eller en tertiær organisk base, såsom pyridin, collidin eller 2,6-lutidin.
DK 161520 B
13 Når den frie syre anvendes, udføres acyleringen i nærværelse af et egnet kondensationsmiddel, f.eks. et carbodiimid, såsom Ν,Ν'-dicyclohexyl-carbodiimid. Acylering af mercaptidet kan udføres over et vidt temperatur!nterval, men udføres fortrinsvis fra ca. -20 til +25°C. Efter 5 acylering ringsluttes den resulterende phosphoran som beskrevet ovenfor til dannelse af den ønskede penemester.
Dannelse af phosphoranen via mercaptid-mellemproduktet (varianter 2 og 3) har vist sig at resultere i et produkt af langt bedre renhed end det, der opnås ved den mere konventionelle vej ifølge variant 1.
10 Når først den carboxyl beskyttede penem-forbindelse er dannet, kan den beskyttende gruppe fjernes ved hjælp af konventionelle afblokerings-metoder (f.eks. hydrolyse, hydrogenering eller fotolyse) til dannelse af den afbl okerede penem-forbindelse. Fjernelse af p-nitrobenzylesteren kan f.eks. opnås ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af en ædelmetal-15 katalysator, såsom palladium eller rhodium, herunder derivater deraf, såsom oxider, hydroxider eller halogenider, idet katalysatoren eventuelt understøttes på en konventionel bærer, såsom carbon eller diatoméjord.
Et ikke-reducerende vandigt eller ikke-vandigt inert opløsningsmiddel, såsom vand, ethanol, methanol, ethylacetat, tetrahydrofuran, diethyl-20 ether eller dioxan, anvendes. Hydrogenering kan udføres ved atmosfæretryk eller forhøjet tryk og foretages hensigtsmæssigt ved stuetemperatur i et tidsrum fra ca. 1 til 5 timer, afhængigt af det anvendte opløsningsmiddel og katalysatoren. Såfremt der under hydrogeneringen anvendes en ækvivalent vægtmængde af en base, såsom et al kalimetal-25 eller jordal kalimetal hydroxid eller en amin, kan produktet udvindes i form af et carboxyl surt salt. Fjernelse af jS-trimethylsilylethyl esteren, der er en anden værdifuld beskyttende gruppe, udføres hensigtsmæssigt ved behandling med en kilde for fluoridi oner. Andre esterbeskyttende grupper kan på tilsvarende måde fjernes ved hjælp af i og for sig kendte 30 fremgangsmåder.
Ifølge en anden hovedproces (fremgangsmåde II) er reaktionssekvensen som vist nedenfor:
Fremgangsmåde II (variant 1): Tidlig inkorporering af 2-substituent
DK 161520B
14 -^-OAc XC-SNa CH9=CH-0Ac CSI > I - „ - ς"> 2 > .J,— N PH 7·5
O ^ H
O O
II l> SC-X __\ _rsc-x -- CHO SOCl2
oJ—^h V 0^-NYH
C02R” ° °
II cp-Y
_ .SC-X pø -λ Δ Γ -^ / —N _C1 base ^-N\^P03 O - . 0 C02R" co2R" ^•S Y c rr> —> Y'TV3' base 0 c02R" ° C02?.·' —> v>
af beskyttelse I N
o N
co2h
DK 161520 B
15
Fremgangsmåde II (variant 2): Sen inkorporering af 2-substituent ^OAc Γ i AcSNa \ ch2=ch-oac _csi^ I -JTTTT^ 4— N\
O ^ H
_^.sac -^sa c . ;> Γ CHO SOCl2
μ I „ /-N. ,OH
o^-nXh co2r" 0^— γ C02R" _^SAC P03 -γ SAC MA_^ / — N. «.Cl i_N.^:P03 base
° ° ' T
to2R- 0 o il r—γ x-c- © ^ i—f _ ο^_ΝγΡ03 * J-* γ"» C02R" co2r" c02R ' ° COjR" _^ YX—f^S\-x
afbeskyttelse 1 N
0 '
C02H
16
DK 161520 B
Fremgangsmåde II (variant 3); Sen inkorporering af 2-substituent -^OAc 0 CSNa CH,=CH-OAc CSI ^ ^ 2 ^ 1 N ΊρΗ 7.5 "
O ^ H
5 -r^SC03 __^ I CHO I S0C12 0^·%' · V SY“ co2r"
r—rSC03 PØ, Γ-rSC03 MA
3 ^ I _ J—N Cl base J, base O 0 C02R" co2r- o o il ~^SM X.-C- © ^ rTSC~X * > 0J~K^^3 _> 0J—N\^PØ 3 C02R" co2R" rr> Yrv J—N'-% base j v-'-f C02R" ° CO/'
Yx_ -^ i Γ Vx afbeskyttelse I ^ // O \
C02H
DK 161520 B
17
Som det kan ses, er fremgangsmåde II i det væsentlige den samme som fremgangsmåde I (bortset fra at Y skal være H) indtil det termiske ringslutningstrin, som danner den 2-substituerede penem-forbindelse.
Imidlertid indføres nu om ønsket en 6-substituent ved omsætning af 2-5 penem-forbindel sen med et egnet elektrofilt reagens i et inert opløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, diethylether, dimethoxyethan, og lignende) og i nærværelse af en stærk base. Ved denne procedure kan 2-penem-forbindelsen omsættes i form af den frie syre (opnået ved afblokering som beskrevet ovenfor) i nærværelse af ca. to ækvivalenter 10 base, eller alternativt kan en egnet 2-penemester anvendes i nærværelse af ca. et ækvivalent base. Der kan anvendes enhver ester, som er inert over for anion-kemi (reaktionen omfatter aniondannelse med base efterfulgt af reaktion af det elektrofile reagens med penemanionen), f.eks. (lavere)alkyl, såsom methyl, ethyl, n-propyl eller t-butyl, phenyl, 15 trichlorethyl, methoxymethyl, silyl, såsom trimethylsilyl eller t-butyldimethyl silyl, og lignende. Penemestere med aktiverede methylen-grupper, såsom p-nitrobenzyl, er ikke egnede, og såfremt 2-penemesteren er af denne type, skal den først afbl okeres og enten anvendes som fri -syre eller omdannes til en egnet ester. Den særlige base, som anvendes, 20 er ikke kritisk, og de sædvanlige stærke baser, såsom natriumhydrid, phenyllithium eller butyllithium, er egnede. Mest foretrukket anvendes dog et 1 i thi umdi silylamid eller et lithiumdialkylamid, såsom lithiumdi-cyclohexylamid (LDCA), li thiumdiethyl amid, lithiumdimethyl amid eller lithiumdiisopropyl amid (LDA). Det elektrofile reagens udvælges, så det 25 er i stand til at udvikle den ønskede Y-substituent ved omsætning med anionen og kan f.eks. være et halogen (f.eks. Br2, Ig)> et alkylhalo-genid (f.eks. CHgl) eller et lignende halogenid eller et aldehyd (f.eks.
CH3CH0, c6h5ch2cho).
Et særligt foretrukket elektrofilt reagens er acetaldehyd, der 30 giver anledning til hydroxyethyl-6-substituenten. Indføring af 6-sub-stituenten ved denne fremgangsmåde udføres fortrinsvis med afkøling, f.eks. -80° til 0°C) i henhold til den almene fremgangsmåde, som er beskrevet i Canadian Journal of Chemistry, 50(19), 3196-3201 (1972).
Efter dannelse af den ønskede 2,6-penem-forbindelse kan en 35 eventuel esterbeskyttende gruppe fjernes som diskuteret ovenfor til dannelse af det afbeskyttede produkt.
Den tredie hovedproces (fremgangsmåde III) forstås ud fra følgende reaktionsskema:
Fremgangsmåde III (varianter 1 og 2): 18
DK 161520B
SC03 __^SC03
J-N ^ J-N
0 Λ 0 _JL> N-f**’ base Å-
O B
afbeskytte^se^^/^ N'\s^^MA/base
DK 161520 B
19 Υχν_^SC03 \- ^-N i-\ o nh O vb ΐΗ0 ° ^ co r" x-c- Θ
Φ 2 V
o
Y·^_/SC03 Yv^j_pSC-X
J-N ^OH λ-N\
o ^ o XB
C02R"
V
SOCl2 afbeskyttelse V Ψ
O
v Y li
Y-^u_.SC03 \-rSC-X
J—0^—1Vh
o Y H
C02R" pø3
hase CHO
^ ' \jA2R" y_ six
oJ~N^P03 0i-“y0B
C02R" Jo2R" MA/base SOC1- Ψ v
DK 161520 B
20 "Vts« ¥ i? |. \_^-sc-x o-i^V^03 ! ] [ 0^"%^
co2r" I
C02R" '0
II
\/ <$) pø3 o \ , base Y-> H V n ,^-SC-X Y o I V-rsc'x .Jv· C02R" [ C02R-> Δ Ψ - - Δ Y Ψ V ^-s
\ Y V
1 y-x i—\ jI /)-x O J-N ^/0 CO R" 0 \ 2 CO H" 2 afbeskyttelse ^ afbeskyttelse
V
YvV-r^\ JXr VrVx o \ J N / co2h O \ co2h s = blokerende gruppe for ringnitrogen.
DK 161520 B
21 4-tritylthio-2-azetidinonen ved fremgangsmåde III dannes som beskrevet ved fremgangsmåde II (variant 3). Azetidinonens ringnitrogen beskyttes dernæst med en konventionel let fjernelig blokerende gruppe, såsom triorganosilyl (f.eks. trimethylsilyl eller t-butyld i methyl s ilyl), 5 methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, tetrahydropyranyl, og lignende.
Indføring af den ønskede Y-substituent i azetidinonens 1-sti1 ling opnås dernæst ved omsætning af et passende elektrofilt reagens med den N-beskyttede azetidinon i nærværelse af en stærk base (reaktionsbetingelser som beskrevet ovenfor i forbindelse med fremgangsmåde II). På 10 dette punkt skiller fremgangsmåden i to veje afhængigt af tidspunktet for azetidinonens afblokering.
Ifølge en første vej afbl okeres det N-beskyttede mellemprodukt ved hjælp af konventionelle metoder (f.eks. sur hydrolyse) og omdannes dernæst til 2,6-penem-forbindelsen via esterdannelse, chlorering af 15 hydroxyesteren, omdannelse af chloresteren til en phosphoran, omdannelse af phosphoranen til et tungmetalmercaptid, acylering af mercap-tidet med X-C(=0)- + , termisk ringslutning af den resulterende phosphoran til dannelse af 2,6-penemesteren og fjernelse af den carboxyl beskyttende gruppe. Reaktionsbetingelserne for disse trin er som 20 beskrevet i forbindelse med fremgangsmåde II (variant 3).
En alternativ vej omfatter omdannelse af den N-beskyttede azetidinon til et tungmetalmercaptid, acylering af mercaptidet med delen X-C(=0)- + , fjernelse af den N-beskyttende gruppe, omsætning af den afbeskyttede azetidinon med glyoxylatesteren, chlorering, omsætning af 25 chloresteren med phosphinen til dannelse af phosphoranen, ringslutning af phosphoranen til dannelse af penemesteren og fjernelse af den carboxyl beskyttende gruppe til dannelse af 2,6-penem-forbindelsen. Reaktionsbetingelserne for disse trin er som foran beskrevet.
Ved fremstilling af 2-penem- eller 2,6-penem-forbindelserne ifølge 30 de ovennævnte fremgangsmåder kan frie funktionelle grupper i substituenterne X eller Y, som ikke deltager i reaktionen, midlertidigt beskyttes på i og for sig kendt måde, såsom frie aminogrupper ved acylering, tri-tylering eller silylering, frie hydroxyl grupper, f.eks. ved etherifi-cering eller esterificering, mercaptogrupper ved esterificering, og frie 35 carboxyl- eller sulfogrupper, f.eks. ved esterificering, herunder silylering. Når omsætningen har fundet sted, kan disse grupper om ønsket frigøres individuelt eller sammen på i og for sig kendt måde.
Endvidere er det muligt i forbindelserne med formlen I funktionelt
DK 161520B
22 at modificere 2- og/eller 2,6-substituenterne under eller ved slutningen af reaktionerne på i og for sig kendt måde til opnåelse af andre substi-tuenter, som falder inden for opfindelsens rammer. Eksempelvis kan carbonylgrupper reduceres til al koholgrupper, umættede alifatiske grup-5 per kan halogeneres, aminogrupper kan alkyleres eller acyleres, nitrogrupper kan omdannes til hydroxyamino- og aminogrupper, hydroxylgrupper kan etherificeres eller esterificeres, etc.
De frie penemsyrer kan omdannes til farmaceutisk acceptable salte deraf. Salte kan dannes ved omsætning af den frie syre med en 10 støkiometrisk mængde ^f en egnet ikke-toxisk syre eller base i et inert opløsningsmiddel efterfulgt af udvinding af det ønskede salt, såsom lyofili sering eller udfældning. Resulterende blandinger af isomere kan adskilles i de individuelle isomere på i og for sig kendt måde.
Blandinger af diastereomere isomere kan f.eks. adskilles ved 15 fraktioneret krystallisation, adsorptionskromatografi (søjle- eller tyndtlagskromatografi) eller andre egnede adskillelsesmetoder. Resulterende racemater kan opspaltes i antipoderne på sædvanlig måde, f.eks. ved at danne en blanding af diastereomere salte med optisk aktive saltdannende reagenser, adskillelse af de diastereomere salte, omdan-20 nelse af saltene til de frie forbindelser, eller ved fraktioneret krystallisation fra optisk aktive opløsningsmidler.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer som ovenfor nævnt en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1.
Den foreliggende opfindelse omfatter også de som mellemprodukter 25 anvendte forbindelser, der anvendes som udgangsmaterialer.
De ifølge opfindelsen tilvejebragte frie penemsyrer og farmaceutisk acceptable salte deraf har vist sig at være kraftige bredspektrede antibakterielle midler, der er værdifulde til behandling af infektionssygdomme hos dyr og mennesker, forårsaget af såvel gram-30 negative som gram-positive organismer. Forbindelserne er også værdifulde som midler til behandling af mastitis hos kvæg.
De ifølge opfindelsen tilvejebragte 2-penemsyrer (og fysiologisk spaltelige estere og farmaceutisk acceptable salte deraf) (dvs. forbindelser med den almene formel I, hvori Y = H) besidder antibakteriel 35 aktivitet per se og er også værdifulde mellemprodukter (fortrinsvis på deres carboxyl beskyttede form) til fremstilling af de 2,6-disubstitue-rede penem-forbindel ser I via aniondannelse og omsætning med et elektrofilt reagens.
DK 161520 B
23
De ifølge opfindelsen tilvejebragte aktive forbindelser kan formuleres som farmaceutiske præparater, der foruden den aktive bestanddel omfatter en farmaceutisk acceptabel bærer eller et fortyndingsmiddel. Forbindelserne kan administreres.både oralt og parenteralt. De farma-5 ceutiske præparater kan være på fast form, såsom kapsler, tabletter eller dragéer, eller på flydende form, såsom opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Til behandling af bakterieinfektioner hos mennesker kan de omhandlede aktive forbindelser administreres oralt eller parenteralt i en mængde fra ca. 5 til ca. 200 mg/kg/dag og fortrinsvis 10 ca. 5 til ca. 20 mg/kg/dag i opdelt dosering, f.eks. tre eller fire gange daglig. De administreres i dosisenheder, der f.eks. indeholder 125, 250 eller 500 mg aktiv bestanddel med egnede fysiologisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler.
De følgende eksempler belyser fremstillingen af udgangsmaterialer 15 og slutprodukter ifølge opfindelsen. Alle temperaturer er i °C. For forenklingens skyld er der i eksemplerne anvendt visse forkortelser. Definitionerne på de mindre oplagte forkortelser er følgende: CSI chlorsulfonylisocyanat pet. ether petroleumether 20 kp. kogepunkt n.m.r. kernemagnetisk resonans h time ether diethyl ether (med mindre andet er anført)
Cel ite varemærke for diatoméjord fra Johns-Manville 25 Products Corporation psi pounds per square inch r.t. stuetemperatur PNB p-nitrobenzyl smp. smeltepunkt 30 LAH lithiumaluminiumhydrid n-BuLi n-butyllithium MIBK methyl i sobutylketon
Et C2H5-
Tr -C(C6H,)3 35 Me CH3- THF tetrahydrofuran
Ph phenyl DMF dimethyl formamid
DK 16152CB
24 TEA tri ethyl amiη PNBG p-nitrobenzylglyoxylat THP tetrahydropyranyl TFA tri fluoreddikesyre 5 HMPT (eller HMPA) hexamethylphosphortriamid LDA lithiumdiisopropylamid
Ac CH3CO-
Ms CH3S02- DMAP 4-dimethyl aminopyridin 10 25
DK 161520 B
Fremstilling af udgangsmaterialer Fremstilling af 4-tritylthio-2-azetidinon-mellemprodukter 05 1) 1-(trimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon rT _. rf'
lu JT -N
0J cr \s. (Me)^ 15 En opløsning af 4-tritylthio-2-azetidinon (345 mg, 1 mmol) 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (80 mg, 0,5 mmol) og chlortrimethyl-silan (55 mg, 0,5 mmol) i dichlormethan (20 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 18 timer. Koncentration af reaktionsblandingen gav den i overskriften nævnte forbindelse i praktisk taget ren form. δ 20 (ppm, CDCig): 7,32 (15H, m, aromatiske forbindelser), 4,22 (1H, dd, H-4), 2,67 (1H, dd, J = 4,1, J = 16, H-3), 2,22 (1H, dd, J = 2,2, J = 16, H-3), 0,3 (9H, s, CH3).
2) 1-(t-butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon 25 I—/0*3 ' -f^3 Z-lL > Π» /¾ 30 0 o' ^Si—CH3 c(ch3)3 35 26 * <· <1
DK 161520 B
Triethylamin (1,62 ml, 11,6 mmol) sattes dråbevis i løbet af 5 minutter til en afkølet (0°) og omrørt opløsning af 4-tritylthio-2--azetidinon (3,5 g, 10,1 mmol) og chlor-t-butyldimethylsilan (1,68 g, 12,7 mmol) i DMF (35 ml). Reaktionsblandingen omrørtes ved 05 stuetemperatur i 18 timer, fortyndedes med vand (250 ml) og ether (2Q0 ml). Den organiske fase vaskedes med vand (3 x 50 ml), tørredes og koncentreredes, hvilket gav en olie (4,33 g). Krystallisation fra pentan g.av ialt 4,1 g (89%.) af den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt fast stof, smp. 113-114°. δ (ppm, CDCIg): 10 7,45 (15H, m, aromatiske forbindelser), 4,2 (1H, dd, H-4), 2,63 (1H, dd, J = 4, J = 16, H-3), 2,13 (1H, dd, J = 2, J = 16, H-3), 1,0 (9H, s, t-Bu), 6,35-(6H-, s, Me). vc=0 1735 cm \ ‘
Analyse beregnet for C2gH33NOSSi: C, 73,15; H, 7,24; N, 3,05; S, 6,97%.
15 Fundet: C, 73,27; H, 7,32; N, 2,97; S, 6,94%.
3) 1-Methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon 20 sc4> ,sc<f> rf — - rf 25
En opløsning af 4-trityIthio-2-azetidmon (1,38 g, 4,0 mmol) i THF (10 ml) sattes til en godt omrørt suspension af natriumhydrid (200 mg handelsprodukt 50%, 4,1 mmol, vasket med pentan) i THF 30 (10 ml) holdt ved -15°. Methanol (12 dråber) tilsattes, og bland ingen omrørtes ved -15° i 0,5 time. Methoxymethylbromid (0,58 g,
4,6 mmol) tilsattes, og blandingen omrørtes i 2 timer, fortyndedes med ether, vaskedes med vand og saltvand, tørredes og koncentreredes til dannelse af en olie (1,72 g). Krystallisation fra pentan gav 35 et hvidt fast stof (1,41 g) smp. 72-76°. δ (ppm, CDCI3): 7,3 (15H, m, aromatiske forbindelser), 4,4 (3H, m, NCH^O og H-4), 3,22 (3H
C f s, CH3), 2,76 (2H, m, H-3).
27
DK 161520 B
4) 1 -(Methoxyethoxymethyl )-4-tritylthio-2-azetidinon 05 I _|
Til en suspension af tetrabutyiammoniumbromid (322 mg, 1 mmol) 10 og kaliumhydroxid (85%, 70 mg, 1,1 mmol) i dichlormethan (10 ml) afkølet til 5° sattes under kraftig omrøring 4-tritylthio-2~azetidinon (345 mg, 1 mmol) og methoxyethoxymethyichlorid (187 mg, 1,5 mmol). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer, opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen deltes mellem vand og ethylacetat. Den 15 tørrede organiske fase koncentreredes til opnåelse af en viskos olie (415 mg). Rensning ved søjle kromatografi pi silikagel ved eluering med ether (5%)-dichlormethan gav den i overskriften nævnte forbindelse (206 mg, 48%) i form af en olie. 6 (ppm, CDCI^): 7,30 (15H, m, aromatiske forbindelser), 4,57 (2H, AB kvartet, N-CI-^O), 4,46 20 (1H, dd, H-4), 3,50 (4H, s, 0CH2CH20), 3,30 (3H, s, CHg), 2,75 (2H, m, H-3).
5) 1-(2l-Tetrahydropyranyl)-4-tritylthio-2-azetidinon 25 Γ-Τ3 _. 'rT3 ..
30 ¢/-VH cT
35
DK 161520B
28 n-Butyflithium (1,6 m, 1,6 ml, 2,56 mmol) sattes dråbevis til en opløsning af 4-tritylthio-2-azetidinon (863 mg, 2,5 mmol) i THF holdt ved -78°. Efter omrøring i 15 minutter tilsattes 2-chlortetra-hydropyran (560 mg, 4,7 mmol), og reaktionsblandingen fik lov til 05 at nå op på stuetemperatur i løbet af 1,5 timer. Reaktionsopløsningen fortyndedes med ethylacetat, vaskedes med saltvand, tørredes og koncentreredes til opnåelse af en olie (635 mg). Søjle kromatografi på silikagel og eluering med dichlormethan-ether gav en blanding af de isomere titelforbindelser korrtamineret med en smule af udgangs-
V
10 materialet. 6 (ppm, CDCIg): 7,28 (15H, m, aromatiske forbindelser), 4,4 (H, dd, H-4), 2,9-2,2 (2H, m, H-3), 4,1-3,2 og 2,2-0,7 (tetra-hydropyranyl).
6) Fremstilling af 4-tritylthio-1-(p-nitrobenzyl-15 2l-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2- azetidinon |-γ5εΦ3 20 O'^V1’*3 CO PNB 2 1 -(V-carboxy-1 ‘-hydroxymethyl )-4-tntylthio-2-azetidinon-triethylaminsalt 25 STr I-( + fH0 TEA ,_^STr
J— NH CO_H *XH2° ’ Mol. sTgter * I J
U 2 r A—N. Λ OH
THI- <T~ Y .TEA
30 C02H
35
DK 161520B
29
Til en opløsning af 4-tritylthio-2-azetidinon (3,5 g, 10,15 mmol) i tetrahyd rof uran (8 ml) sattes triethylamin (1,42 ml, 10,15 mmol) og glyoxylsyrehydrat (1,02 g, 10,15 mmol). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur med 4Å molekylsigter (8 ml volumen) i en time 05 og fik lov at henstå ved stuetemperatur natten over. Den størknede blanding fortyndedes med methylenchlorid og filtreredes; filtratet inddampedes, og remanensen krystalliseredes fra pentan til opnåelse af 5,18 g (98%) af titelforbindelsen i form af et hvidt fast stof, smp. 112-115°C; ir vmax: 3100-3600, og 1755 cm“1; 1Hmr (CDCip 10 6: 7,3 (15H, m), 4,92 og 5,10 (1H, 2s), 4,50 (1H, dd, J=3Hz), 3,0 (1H, dd, J=15Hz, J=7Hz), 3,1 (6H, q, J=7Hz), 2,70 (1H, dd, J=15Hz, J=3Hz), 2,0-3,5 (2H, m) og 1,21 ppm (9H, t, J=7Hz).
* Molekylsigterne tørredes ved 150°C i 18 timer.
15 1-(1l-carboxy-1l-chlormethyl)-4-tntylthio-2-azetidinon STr _ STr 20 |"T ♦*«, -:-*· ΓΤ <λ~'γ0Η ,TEA ™2 2 O N^rr'C1
CO H CO H
2 2
En afkølet (isbad) opløsning af triethylaminsaltet af 1-(1'-carb- 25 oxy-1'-hydroxymethyl)-4-tntylthio-2-azetidinon (1,04 g, 2,0 mmol) i methylenchlorid (5 ml) behandledes dråbevis, under Ng/ med thionyl- chlorid (0,16 ml, 2,2 mmol) i methylenchlorid (2 ml). Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter og koncentreredes.
Remanensen fortyndedes med benzen og filtreredes over et leje af 30 Celite/trækul. Filtratet inddampedes i vakuum til opnåelse af 870 mg (kvantitativt) af titelforbindelsen som et amorft fast stof. Det an- -1 vendtes i næste trin uden yderligere rensning, ir vmax: 1775 cm ; 1Hmr (CDCI3) 6: 9,22 (1H, bs), 7,27 (15H, m), 5,3 og 5,2 (1H, 2d, J=2Hz), 4,6 (1H, m) og 2,8 ppm (2H, m).
35 30
DK 161520 B
1-(1l-carbo-p-nitrobenzyloxy-1l-chlormethvrl)-4-tritvl- thio-2-azetidinon STr Θϊ1© 05 .-/ He N=CH Cl STr I + PNB-OH 1 _. Γ
CHC13 0^-^C1 L· „ Ln pyridin / THF I
CO PNB
- 2 10 Til en afkølet (isbad) opløsning af DMF (0,17 mi, 2,2 mmol) i j * chloroform (4,4 ml) sattes dråbevis oxalylchlorid (0,19 ml, 2,2 mmol). Blandingen omrørtes i 5 minutter i is, derefter i 20 minutter ved stuetemperatur. Opløsningen åfkøledes i isbad og behandledes dråbevis med 1-(1l-carboxy-1,-chromethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (854 mg, 15 2 mmol) i chloroform (2 ml) efterfulgt af en 1 m opløsning af pyridin i tetrahydrofuran (2,2 ml, 2,2 mmol); opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter, afkøledes til 0°C og behandledes dråbevis med paranitrobenzylal kohol (370 mg, 2,2 mmol) i tetrahydrofuran/chloro-form (1:1, 2 ml) og triethylamin (0,31 ml), 2,2 mmol). Opløsningen 20 omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter og afdampedes derefter.
Remanensen fortyndedes med benzen og filtreredes over et Celite/træ-kul leje, og filtratet inddampedes i vakuum. Den rå chlorester rensedes på en silikagelpude (5 g) og elueredes med methylenchlorid til opnåelse af 790 mg (70.%) af titelforbindelsen som et beigefarvet pulver'.
25 Triturering i ether gav et hvidt fast stof, smp. 168-169°C.
ir vmgx: 1780, 1760 cm-1; qHmr (CDCI3) 6: 8,15 (2H, d, J=9Hz), 7,49 (2H, d, J=9Hz), 7,3 (15H, m), 5,75 og 5,35 (1H, 2s), 5,3 (2H,"s), 4,55 (1H, m), 2,8 (2H, m). Denne forbindelse var identisk med en autentisk prøve fremstillet ved omsætning af 4-tritylthio-30 -2-azetidinon med p-nitrobenzylglyoxylat efterfulgt af behandling med thionylchlorid.
35 31
DK 161520 B
^Chloroform henstod på molekylærsigter (3Å) i 18 timer før omsætning (til fjernelse af ethvert spor af alkohol).
Eksempel 1 05 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenyl- phosphoranyl)-4-(sølv-mercaptidyl)-2-azetidinon SAg ΓΊ 10
0 T
C02PNB
STr .OAc _/ 15 rf _™_> i
j— Nh Na0Me H
1 2 20 3
En methanol (90 cm ) -suspension af triphenylmethylmercaptan (13,8 g, 0,05 mmol) afgassedes i 0,5 time med en nitrogenstrøm. Blandingen køledes ned til 0°C, og natriumhydrid (2,4 g, 0,05 mol, 25 50% oliedispersion) tilsattes portionsvis. Den resulterende opløsning omrørtes i 5 minutter, og 4-acetoxyazetidinon (7,7 g, 0,059 mol) i vand (55 cm ) tilsattes hurtigt. 4-Tripheoylmethylmercaptoazetidinon (2) udfældedes omgående. Blandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Det faste stof frafiltreredes, vaskedes med vand og op- 30 løstes i methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskedes med fortyndet HCI, vand, vandig natriumhydrogencarbonat, vand og saltvand og tørredes over IVIgSO^ (89,8%, smp. 146,5-147,5°C).
35
DK 161520B
32
Analyse beregnet for <~22*"*19^5: C, 76,49; Η, 5,54; Ν, 4,05; S, 9,28 Fundet: C, 7,54; Η, 5,60; Ν, 4,00; S, 9,36. δ (ppm, CDCI3) 7,60 - 7,10 (15H, m, H-trityl), 4,62 (1H, bs, NH), 05 4,40 (1H, dd, J4_. = 3,0, J, „ . = 5, H-4), 3,24 (1H, ddd,
Jgem = 15' J3-4 cis = 5' J3-NH = 1'8' ^ 2'81 (1H' ddd' Jgem = 15/ J3-4 trans = 3,0/ J3-NH = 1'2' H'3^ vc=0 (CHCI3) 1760, vNH 3340. | j 10 STr ϊ»0 ,/511 I—f"STr
ri -=*=— rf o„ ♦ P ,0B
CO PNB CO PNB
2 z 15 2 2
Hydratiseret p-nitrobenzylglyoxylat (4,54 g, 0,02 mol) og azetidinon 2 (6,90, 0,02 mol) tilbagesvaledes i benzen gennem en 20 Dean Stark kondensator fyldt med 3Å moiekylærsigter, i 24 timer.
Yderligere glyoxylat (2 x 454 mg, 2 mmol) tilsattes med en tilbage-svalingsperiode (18 timer) efter hver tilsætning. Blandingen fortyndedes med ether, vaskedes med 5% vandig HCI, vand, vandig 5% NaHCOg, vand og saltvand. Den tørredes over MgSO^ (12 g, kvantitativt).
25 En lille fraktion af den epimere blanding fraskiltes på en silikagelplade (CH2CI2-ether 6:4).
I somer A:
Rf =-0,87, smp. = 170,5-171,5° δ (ppm, CDCIg) 8,07 (2H, d, J=9, Hm aromatisk), 7,45 (del af d, 30 Ho aromatisk), 7,40-7,00 (15H, m, trityl), 5,25 (2H, s, CH2-PNB), 4,75 (IH, s, H-C-O), 4,37 (IH, dd, trans = 3, ds = 4, H-3), 2,83 (IH, dd, Jgem = 16, J4_3 ds = 4, H-4), 2,10 (1H, dd,
Jgem = 16' J 4-3 trans= 3' H'4>' ^42 <b-s" 0H>* vc=o <CHCI3> 1770, 1760 (skulder), VNC>2 1525, vQH 3475.
\ 35 33
DK 16152GB
Isomer B:
Rf = 0,75, smp. = 152-153° δ (ppm, CDCIg), 8,13 (2H, d, J = 9, Hm aromatisk), 7,47 (2H, d, J = 9, Ho aromatisk), 7,40 - 7,00 (15H, m, trityl), 5,30 (3H, s, 05 CH2-PNB, H-C-O), 4,45 (1H, t, J = 3,5, H-4), 2,90 - 2,70 (2H, AB del af ABX, H-4), 1,55 (b.s., OH), v _ (CHCL) 1767, 1755 (skulder), VN0o 1525, v~u 3500.
C—O o c. Url 10 IU . STr /STr
I—S0C12 —I
I OH pyildli 1_N Cl (/—σ γ
io2PNB · éo2PNB
15 3 4
O
En kold (-15°) THF- (150 cm , tørret over molekylærsigter) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35 opløsning af azetidinon 3 (12 g, 21,7 mmol) behandledes med pyridin 2
O
3 (1,9 g, 24,1 mmol, 1,94 cm ) og dråbevis med thionylchlorid (2,86 4 3 5 g, 24 mmol, 1,88 cm ) under nitrogenatmosfære. Blandingen omrørtes i 45 minutter ved -15°. Bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med benzen. Afdampning af opløsningsmiddel gav en remanens, som op- 6 toges i benzen og behandledes med aktiveret trækul (11,7 g, 94%, 7 omkrystalliseret fra chloroform).
8 δ (ppm, CDCIg) 8,17 (2H, d, J = 8, Hm aromatisk), 7,67 - 7,00 9 (17H, m, Ho aromatisk, Tr-H), 5,80 (s, H-C-CI), 5,37, 5,33 (2s, 10 H-C-CI, CH2-PNB, 4,81 (1H, m, H-4), 3,27 - 2,40 (2H, m, H-3) 11 vc_o (KBr film) 1785, 1770 VN02 1525.
DK 161520 B
34 STr ^STr rf φ3ρ , [; ^ 2,6-Lutidin
05 I T
CO PNB co2pnb 4 5 v q 10 En THF- (100v cm, destilleret over LAH) opløsning af chlor- azetidinon 4 (11,.6 g,- 20,2 mmol) behandledes med triphenylphosphin (7,86 g, 30,0 mmol) og 2,6-lutidin (2,36 g, 2,56 cm^, 22,0 mmol). Blandingen tilbagesvaledes i 72 timer. Bundfladet frafiitreredes og vaskedes med ether. Den organiske opløsning vaskedes med 2% vandig 15 HCI og 5% vandig· hydrogencarbonat og tørredes over IVlgSO^. Afdampning af opløsningsmiddel gav en rest, som rensedes gennem en silika-gelpude (200 g). Den ønskede phosphoran elueredes med 30,40 og 50% ether-benzen (11,4 g, 70,4%, smp. 201-202°).
Analyse beregnet for Ο'^Η^Ι^Ο^Ρ: 20 C, 73,57; H, 5,04; N, 3,50; S, 4,01 .
Fundet: C, 73,58; H, 4,91; N, 3,44; S, 3,87.
vc=0 (CHCip 1740, v phosphoran (1620, 1610), VN02 1525.
25 _^ΤΓ , AgN03 _^SAg /-Ν^ΡΦ 3 pyridin
CO PNB I
30 2 C02PNB
5 6 35
DK 161520 B
35 4-Tritylmercaptoazetidinon 5 (1,6 g, 2 mmol) opløstes i CHgClg (20 cm3), og opløsningsmidlet inddampedes ved 55-60°. Phosphoran 5 ved 55-60° opløstes i forvarmet (55-60°) methanol (32 cm3). Straks efter opnåelse af en methanolisk opløsning af 6 behandledes denne 05 med en forvarmet (55-60°) blanding af methanolisk 0,15 m sølvnitrat-opløsning (16 cm , 1,2 ækv.) og pyridin (174 mg, 178 μΙ, 2,2 mmol, 1,1 ækv.) Varmebadet fjernedes umiddelbart efter. Blandingen om-rørtes ved stuetemperatur i 2 timer og ved 0° i 1 time. Sølvmercaptidet 6 frafiltreredes, vaskedes to gange med kold (0°) methanol og tre 10 gange med ether. (1,12 g 84,5%, smp. 130-135° dekomp.).
vc=Q (CHCIg) 1795, 1725 (skulder), v phosphoran (1620, 1605), VN02 1530.
Eksempel 2 15 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphoranyl)-4-(søl vmercaptidyl )-2-azetidinon .SCOCH Shq rY- 3 K2C03-A9K'°3 , Γ-Τ
20 J—IMe0H J— H
0 (J=PPh3 0 ^j=PPh3
COOPNB COOPNB
7 6 25 En opløsning af phosphoran 7 (1,796 g, 3,0 mmol) i chloroform (3 ml) fortyndedes med methanol (90 ml), køledes ved 0°C under en nitrogenatmosfære og behandledes successivt med sølvnitrat (0,51 g, 3,0 mmol) og kaliumcarbonat (0,33 g, 2,4 mmol). Reaktionsblandingen (beskyttet mod lys) omrørtes ved 0°C i 15 minutter, derefter 30 fjernedes kølebadet, og omrøringen fortsattes i 3 timer. Reaktionsblandingen køledes ned til -10°C, omrørtes i 1 time og filtreredes; sølvmercaptidet vaskedes successivt med kold methanol og ether; 1,91 g, smp. 138-145°C, dekomp., 96%. IR (nujol) cm 1748, 1620 og 1605.
35
DK 161520 B
36
En analytisk prøve opnåedes ved præparativ tyndtl ag s kromatografi (ethylacetat); smp. 140-145°C, dekomp.; beregnet for Cgøt^l^O^SPAg: C, 54,31; H, 3,65; N, 4,22; S, 4,83.
05 Fundet: C, 54,11; H, 3,48; N, 3,92; S, 4,62.
Eksempel 3 1 - (p - N itrobenzy loxycarbony I methyltri phenyl phosphoranyl) -4-(sølvmercaptidyl)-2-azetidinon 10 A. Anvendelse af anilin som base SCOCH- I-f Anilin, . AgNO -f' ^ 15 N\ MeOH V y — n 0 ^c=pph, cr \ ' 1 3 C=PPh
COOP NB 1 J
COOPNB
7 20 -
En opløsning af phosphoran 7 (1,8 g, 3,0 mmol) i chloroform (4 ml) fortyndedes med methanol (90 ml), køledes ned til -15°C under nitrogenatmosfære og behandledes successivt med sølvnitrat (0,56 g, 3,3 mmol) og anilin (1,5 ml, 16,5 mmol). Reaktionsblandingen 25 (beskyttet mod lys) omrørtes ved -15°C i 0,5 time, dernæst fjernedes kølebadet, og omrøringen fortsattes i 24 timer.- Reaktionsblandingen køledes ned til -10°C og omrørtes i 1 time før filtrering; sølvmercap- tidet vas-kedes successivt med kold methanol og ether;1,55 g, smp.
-1 114-115°C, dekomp. 77,9%. IR (nujol) cm ; identisk med forbindel-30 sen i Eksempel 2.
35
DK 161520 B
37 Sølv-1-(paranitroben2yl-2l-triphenvlphosphoranyliden-21·· acetat)-2-azetidinon-4-thiolat 05 B. Anvendelse af 4-dimethylaminopyridin (DMAP) som base _ SCOCH_ SAg -S J AgNO^/DMA? -{ 10 CH2C12/CH30H *
CO^PNB CO^PKB
En opløsning af ovennævnte S-acetylphosphoran (17,96 g, 30 15 mmol) i methanol og dichlormethan (1:2, 450 ml) rensedes med nitrogen (5-10 min.), køledes ned til 5°C og behandledes successivt med sølvnitrat (5,35 g, 31,5 mmol) og 4-dimethylaminopyridin (3,85 g, 31,5 mmol). Isbadet fjernedes, og opløsningen tilbagesvaledes kraftigt i 2 timer og omrørtes dernæst ved stuetemperatur i 1 time. Den farvede 20 reaktionsblanding behandledes med trækul, filtreredes og afdampedes. Remanensen genopløstes i en minimummængde dichlormethan og sattes dråbevis under omrøring til kold methanol (300 ml). Det udfældede sølvsalt opsamledes ved filtrering, vaskedes med ether og tørredes; 18,1 g (91%); ir (CHCU) vm : 1745 (C=0 β-lactam) og 1607 cm"1 o max 25 (C=0 ester).
Sølv-1-(paranitrobenzyl-2l-triphenylphosphoranyliden-2“- acetat)-2-2-azetidinon-4-thiolat 30 C. Anvendelse af diazabicycloundecen (DBU) som base SCOCH SAg -1 3 AgNO / ^
[ -----► I
J—N Ρφ DBU' Me0H J N Ρφ, 35 a Ύ 3 Y' 3 C02PNB co^pnb
DK 161520 B
38
Ovennævnte S-acetylphosphoran (36,0 g, 0,060 mol) opløstes i methylenchiorid (120 ml). Opløsningsmidlet afdampedes til opnåelse af en olie. Den resulterende olieagtige remanens opløstes i varm (35°C) methanol (240 ml) og behandledes hurtigt med en methanolisk (420 05 ml) opløsning af sølvnitrat (10,68 g, 0,0628 mol). Den resulterende opløsning (eller suspension) omrørtes ved stuetemperatur i 5 minutter, køledes ned (isbad) og en DBU- (8,96 ml, 0,060 mol) opløsning i methanol (20 ml) tilsattes i løbet af et tidsrum på 5 minutter. Blandingen omrørtes i 5 minutter. Det faste stof filtreredes, vaskedes én 10 gang med kold (00C) methanol og ether og tørredes under vakuum; 37,0 g (93%); ir (nujol naill) v (c=o) og 1600 cm ^ (phosphoran). | ΓΠαΧ * ' | D. Anvendelse af pyrrolidin som base i Sølv-1-(paranttrobenzyl-2‘-triphenylphosphoranyliden-211- i 15 acetat)-2-azetidinon-4-thiolat scoch __ ^A9
| j _Pyrrolidin I J
J N AgNO J— N
20 0^ ^-c-pph 3· 0 ^c-pph
I 3 I
COOPNB COOPNB
Til en kold (0°C) opløsning af 4-acetylthio-1-(paranitrobenzyl-2"-25 -triphenylphbsphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (0,60 g, 1,0 mmol) i CHgClg (2 ml) sattes MeOH (4 ml), en opløsning af AgNO^ i MeOH (0,14 n, 7,86 ml, 1,1 mmol) og en opløsning af pyrrolidin (0,92 ml, 1,1 mmol)-i MeOH (2 ml). Kølebadet fjernedes, og reaktionsblandingen omrørtes i 1,75 timer, køledes ned til -10°C, omrørtes i 0,25 time 30 og filtreredes. Det faste stof vaskedes med kold MeOH og tørredes i vakuum; 0,548 g, smp. 115°C, 82,4%. ir.(nujol) v : 1755 (C=0) og 1600 cm (aromatiske).
35
DK 161520 B
39
Eksempel 4
Mercuri- (I I)- [^'-triphenylphosphoranyliden^'-acetat]-2-azetidinon-4-thiolat 05 STr .
S' Hg(OAc) 2 J—N\ 0 v‘C=PPh I 3
C02pNB
10 SJ'Hg ofl-^PPh3
15 J
CO PNB 2
II
En opløsning af J_ (2,4 g, 3 mmol) i dichlormethan (15 ml) køledes 20 ned til 5°C og behandledes med en opløsning af mercuriacetat (0,525 g, 1,65 mmol) opløst i methanol (15 ml). Efter omrøring ved 5°C i 2 timer afdampedes opløsningsmidlet, og remanensen genopløstes i dichlormethan og vaskedes med koldt vand. Efter tørring (MgSO^) og behandling med trækul afdampedes den organiske opløsning, hvilket 25 gav et skum, som krystalliserede ved triturering i ether. Udbytte: 1,73 g (91%), smp. 123-127°C, ir (CHCL) 1745 cm"1 (v β-lactam) 1608 cm (phenyl).
Eksempel 5 30 A. Fremstilling af 3-(1l-hydroxy-1l-ethyl)-1-methoxy-methyl-4-tritylthio-2-azetidinoner .SCø Jv. ^sc<f> 35 γΧ 3 _* "jnf
DK 161520 B
40 en olie (0,228 g), som kromatograferedes på 10 g sili kagel. En blanding af benzen og ethylacetat (6:4) gav 0,106 g (62% genvinding) af substrat og en blanding af de to isomere alkoholer, som adskiltes ved kromato-grafering på tyktlagsplader (samme opløsningsmiddelsystem). Alkoholen 05 med den høje Rf (0,033 g, 17%) var identisk med den ovenfor anførte isomer (isomer C): smp. 188,5-189°C (ether-dichlormethan); alkoholen med lav Rf (0,030 g, 16%) (isomer B) opnåedes i form af en olie, som med vanskelighed krystalliserede fra hexaner: smp. 94-95°C. ir (CH9CL) v · 3600 (OH), 1760 cm“1 (c=o); 1Hmr (CDCL) δ: 10 6,9-7,5 (15H, m/aromatiske), 4,2 (2H, centrum af ABq, J=11,5, CH2-0-CH3), 4,28 (1H, d, J=2,0, 4-H), 3,65 (1H, centrum af en bred sekstet, H-1')/ 3,3 (1H, dd, ^4 trans=2/5/ J3 .,,=5,5,- H3.)/ 3,15 (3H, s, 0-CH3), 1,55 (IH, bred's, OH-1'), 1,05 (3H, d, J=6,5, H-2'); 15 Analyse beregnet for C26’H27N03S: C, 12,02} H, 6,28; N, 3,23; S, 7,39 Fundet: C, 71,77; H, 6,36; N, 3,15; S, 7,43%.
B. Fremstilling af . 20 trans-3-acetyl-1-methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon o ,Ατ ^°Φ3 -Γ j LDA . t CH--1 · 25 I EtOAc ' V 3 1 30 Lithiumdiisopropylamid fremstilledes under nitrogenatmosfære ved -78°C på sædvanlig vis ud fra diisopropylamin (0,34 ml, 2,4 mmol) og n-butyllithium (1,1 ml af en 2,2 m opløsning i hexan, 2,4 mmol) i THF (3 ml). En opløsning af 1-methoxymethyl-4-tritylthio-2--azetidinon (0,78 g, 2 mmol) i THF (3 ml) tilsattes dråbevis, og efter 35 omrøring ved -78°C i 20 minutter tilsattes ethylacetat (0,53 g, 6 mmol) i én portion, og omrøringen fortsattes i 0,75 time ved -78°€. Reaktionsblandingen fortyndedes med ether og vaskedes med en
DK 161520 B
41 a) (1 'S/3S/4R og 1lR,3R,4S)-isomer (isomer C)
En opløsning af lithiumdiisopropylamid fremstilledes i THF (5 ml) ved -78°C ud fra n-butyllithium (1,6 m, 1,0 ml, 1,6 mmol) og diisopropylamin (0,25 ml, 1,84 mmol). Efter 30 minutters forløb til-05 sattes dråbevis en opløsning af 1-methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon (491 mg, 1,42 mmol) i THF (6 ml), og opløsningen omrørtes i 15 minutter. Acetaldehyd (3,0 ml) tilsattes dråbevis, og efter 20 minutters forløb tilsattes vand (30 ml). Blandingen syrnedes til pH 3 med 2% HCI og ekstraheredes med ethylacetat (5 x 20 ml). De forenede orga-10 niske faser vaskedes med saltvand, tørredes og koncentreredes til opnåelse af en olie, som krystalliserede efter triturering med ether: 440 mg, 80%, smp. 188,5-189°C; 1Hmr (CDCI3) 6: 7,3- (15H, m, aromatiske), 4,37 (2H, ABq, N-CH20), 4,32 (1H, d, J=2, H-4), 3,17 (3H, s, OCH3), 3,32-2,70 (2H, m, H-3 og H-5), og 1,12 ppm 15 (3H, d, J=7, CH3);
Analyse beregnet for C26H27N03S: C, 72,02; H, 6,28; N, 3,23; S, 7,39 Fundet: C, 71,99; H, 6,02; N, 3,21; S, 7,40%
20 b) VS,35,4R og 1'R,3R,4S) og (TR,3S,4R og 1'S,3R,4S
(isomere C og B).
En opløsning af lithiumdiisopropylamid (0,482 mmol) fremstilledes ved -78°C i tør ether (3 ml) ud fra butyllithium (0,191 ml 2,52 m opløsning i hexan, 0,482 mmol) og diisopropylamin (0,067 ml, 0,482 25 mmol). Efter 20 minutters forløb tilsattes dråbevis en opløsning af (4R og 4S) 1-methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon (0,171 g, 0,439 mmol) i en blanding af tør ether (1 ml) og tør THF (1 ml), og den resulterende klare opløsning omrørtes ved -78°C i 15 minutter. En opløsning af tetrabutylammoniumfluorid (0,96 ml af en 0,5 m opløsning 30 i THF, 0,48 mmol) tilsattes dernæst. Der dannedes et bundfald under udvikling af en svag lyserød farve. Efter 5 minutters forløb ved -78°C bratkøledes reaktionsblandingen med friskdestilleret acetaldehyd (0,2 ml, overskud), og omrøringen fortsattes i yderligere 15 minutter. Oparbejdningen foretoges ved tilsætning til en mættet opløsning af 35 ammoniumchlorid og ekstraktion med ethylacetat (2 x 25 ml). De forenede organiske faser vaskedes med saltvand og tørredes over vandfri magnesiumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet under vakuum gav
DK 161520B
43 ammoniumchloridopløsning, vand og saltvand, tørredes og koncentreredes til dannelse af en olie (0,7 g). Rensning opnåedes ved kromato-grafering over silikagel (20 g) ved eluering med stigende mængder af ether i benzen. De relevante fraktioner koncentreredes til opnå-05 else af titelmaterialet i form af en farveløs olie (0,32 g, 37%); 1Hmr i (CDCIg) 6: 7,7-6,8 (15H, aromatiske), 4,85 (1H, d, J=2, H-4), 4,5 (2H, s, N-CH2-0), 3,9 (IH, d, J=2, H-3), 3,22 (3H, s, CH3) og 2,0 ppm (3H, s, CH,); ir v : 1770, 1710 cm 1.
ό ΠΊαΧ 10 C. Fremstilling af trans-3-acetyl-1-(t-butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2- azetidinon 15 rVC*3 ™ , A-fSC*3 i t-Bu EtOAc. ' -N t-Bu i
<r~ NsK
X!CH3)2 x‘“3>2 20
Diisopropyllithiumamid fremstilledes på sædvanlig vis ud fra diisopropylamin (0,18 ml, 1,24 mmol) og n-butyllithium (0,78 ml af en 1,6 m opløsning i hexan, 1,24 mmol) i THF (8 ml). En opløsning 25 af 1-(t-butyldimethylSiIyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (0,46 g, 1 mmol) i THF (8 ml) tilsattes dråbevis ved -78°C. Efter omrøring i 5 minutter tilsattes ^thylacetat (1 ml) i én portion, og blandingen omrørtes i 3 timer ved -78°C. Blandingen syrnedes med kold saltsyre (0,5 n) til pH 6 og ekstraheredes med ethylacetat (2 x 20 ml). De forenede 30 organiske faser tørredes og koncentreredes til opnåelse af en olie (0,5 g), som krystalliserede fra pentan: ialt 200 mg, 40%; smp.
122-124°C; ir vm : 1750, 1710 cm"1; 1Hmr (CDCL) δ: 8-7,1 (15H, max o m, aromatiske),4,83 (1H, d, J=2, H-4), 3,38 (1H, d, J=2, H=3), 1,80 (3H, s, CH3), 0,92 (9H, s, Bu og 0,3 ppm (6H, s, CH3).
35
DK 161520 B
43 ‘ D. Fremstilling af trans-1 -(t-butyldimethylsil yl )-3-formyl-4-tritylthio- 2-azetidinon o 05 _,sc<$>3
Li V σ*~V
° ^si (CH3} 2 \i(CH3>2 t-Bu t“Bu 10 Til en afkølet (-78°C) opløsning af diisopropylamin (0,34 ml, 2,4 mmol) i tetrahyd rof uran (5 ml) sattes dribevis, under N2, en opløsning af 1,5 m n-BuLi (1,6 ml, 2,4 mmol). Efter omrøring i 30 minutter tilsattes dribevis en opløsning af 1-(t-butyldimethylsilyl)-4--tritylthio-2-azetidinon (1,0 g, 2,18 mmol) i tetrahyd rof uran (5 ml), 15 og omrøringen fortsattes i 30 minutter. Ethylformiat (0,8 ml, 9,9 mmol) tilsattes, og den afkølede opløsning omrørtes i 10 minutter. Reaktionsblandingen vaskes successivt med kold 1n saltsyre (5 ml), 1m natriumhydrogencarbonat (6 ml), vand (10 ml) og saltvand. Det organiske lag tørredes (MgS04),. inddampedes og krystalliserede fra 20 pentan til opnåelse af 810 mg (76%) formiat i form af et hvidt fast stof, smp. 132-133°C; ir (CHCI3); vmax: 1760, 1715 cm"1; 1Hmr (CDCI3) 6: 9,0 (1H, d, J=1,25 Hz), 7,30 (15H, m), 4,7 (1H, d, J=1,5 Hz) og 3,5 ppm (1H, t, J=1,5 Hz).
NOTE: a) diisopropylamin destilleredes over CaH og
25 opbevaredes på KOH
b) tetrahyd rof uran destilleredes over L.A.H. og opbevaredes på molekylærsigter 3Å.
c) ethylformiat omrørtes ved stuetemperatur med K2C03 og destilleredes så over P2Og 30 d) n-BuLi titreredes med 1 n saltsyre, E. Fremstilling af 1-(t-butyldimethylsilyl )-3-(1 '-hydroxy-1 '-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinoner (4-isomere) 35
DK 161520 B
44
OH
s^3 οΑ-γ80*3 05 Λ,/- * ^(Me) ^(Me) 2 ^
V
10 n-Butyllithium (1,6 m, 3,4 ml,. 5,44 mmol) sattes i løbet af 5 minutter til en opløsning af diisopropylamin (0,847 ml, 6,23 mmol) i THF (30 ml), som holdtes ved -78°C. Efter 0,5 times forløb tilsattes en opløsning af 1-(t-butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (2,0 g, 4,4 mmol) i THF (20 ml)·;· efter T5 minutters forløb tilsattes acet-15 aldehyd (10 ml) i én portion; efter yderligere 15 minutters forløb tilsattes vand (100 ml). Blandingen syrnedes (pH 5-6) med fortyndet saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat (3 x 30 ml). De organiske faser vaskedes med såitvand, tørredes og koncentreredes til opnåelse af en olie, som ved tyndtl ag s kromatografi viste sig at bestå af fire 20 isomere (mærket isomer A,B,C,D i faldende polaritetsrækkefølge).
Krystallisation af den olieagtige rest i ethylacetat-pentan gav isomere B og C som et hvidt fast stof og efterlod A og D i moder-væskerne.. De fire rene forbindelser opnåedes ved præparativ kroma-tografering (Waters, 500) af ovennævnte faste stof og modervæsker.
25 De relative forhold var: A 17%, B 32%, C 39%, D 12%. Når man i ovenstående reaktion satte ether i stedet for THF og kølede reaktionen efter 1 minut ved -78°C, var de relative forhold mellem A,B,C og D: 12,9; 30,5; 38,2 og 18,4%. I ether var forholdene, når omsætningen fik lov til at nå op på 20°C i 2 timer før køling: 13,4; 24,6; 30 44 og 18%. Ved tilsætning af et molækvivalent vandfri magnesiumbromid til reaktionsblandingen ændredes forholdet til: 19,2; 19,7; 30,1 og 31%.
Isomer A: Denne isomer har cis-stereokemi ved C3-C4. Den er en 35 racemisk blanding bestående af de (1'S, 3R, 4R)-og (1'R, 3S, 4S)--enantiomere. Forbindelser, som senere afledes fra forbindelse A, kaldes "isomer A". De består af en enantiomer blanding og har samme
DK 161520 B
45 konfiguration ved C1, C3 og C4. Forbindelser, som er afledt fra forbindelse A ved en omsætning med invertering af konfigurationen, vil blive kaldt "isomer D", såfremt inverteringen finder sted ved C1, og "isomer C", hvis den finder sted ved C3; smp. 152-153°C; 05 1Hmr (CDCI^) δ: 8,0-6,8 (15H, m, aromatiske), 4,30 (1H, d, J=5,5, H-4), 3,78 (1H, m, H-1‘), 3,10 (1H, dd, J=5,5, J=10, H-3), 1,22 (3H, d, J=6,5, CH3), 0,95 (9H, s, Bu), 0,27 (6H, 2s, CHg).
Analyse beregnet for: C30H37NO2Si: C 71,52; H 7,40; N 2,78; S 6,36% 10 Fundet: C 71,28; H 7,41; N 2,48; S 6,19%.
Isomer B: Denne isomer har trans-stereokemi ved C3-C4. Den er en racemisk blanding bestående af de (1'R,3S,4R)- og 1'S,3R,4S)-enantio-mere. Forbindelser med samme konfiguration ved C1, C3 og C4 kaldes 15 "isomer B"; ir (CHCI^) vmax: 1745 cm 1 (c=o); smp. 158-159°C; 1Hmr (CDCI3) δ: 7,60-7,10 (15H, m, aromatiske), 4,02 (1H, d, J=0,8 H-4), 3.32 (1H, dd, J=3,0, J=0,8, H-3), 3,55-3,15 (1H, m, H-11)/ 0,88 (12H, CH3, og t-Bu), 0,16 (6H, s, CH3).
20 Isomer C: Denne isomer har trans-stereokemi ved C3-C4. Den er et racemat dannet af de (1'S,3S,4R)- og (1'R,3R,4S)-enantiomere. Forbindelser med samme konfiguration ved C1, C3 og C4 kaldes "isomer C". Smp. 134-136°C; 1Hmr (CDCIg) δ: 7,60-7,10 (15H, m, aromatiske), 4.32 (1H, d, J=1,8, H-4), 3,02 (1H, dd, J=2,7, J=1,8, H-3), 3,0-2,5 25 (1H, dq, J=2,7, J=6, H-1'), 1,02 (3H, d, J=6, CH3), 0,95 (9H, s, t-Bu), 0,27 (6H, s, CHo); ir (CHCL) vm: 1735 cm'1 (c=o).
Isomer D: Denne isomer har cis-stereokemi ved C3-C4. Den er et racemat bestående af de (1'R,3R,4R)- og (1'S,3S,4S)-enantiomere.
30 Forbindelser med samme konfiguration ved Cl, C3 og C4 kaldes "isomer D". Smp. 171-172°C; Hmr (CDCIg): 7,80-6,90 (15H, m, aromatiske), 4,70 (1H, d, J=4,5, H-4), 3,02 (1H, dd, J=4,5, J=0,5, H-3), 2,39 (1H, dq, J=0,5, J=6,5, H-1'), 1,0 (3H, d, J=6,5, CH3), 0,97 (9H, s, t-Bu), 0,32 (6H, s, CH3).
35
DK 161520 B
46
Analyse beregnet for C^QH^yNO^SSi: C 71,52; H 7,40; N 2,78; S 6,36%
Fundet: C 71,27; H 7,43; N 2,51; S 6,31%.
05
OH
1i^scφ * _ At l^sc<f>3 ^ N-f 3 BH -f ____ _________
b) I —4-> I
0<L_ ^s/'Bu vXMe„ \le 10 2 2 2 trans-isomere 15 En opløsning af trans-3-acetyl-1-(t-butyldimethylsilyl-4-trityl- thio-2-azetidinon (1,0 g, 2 mmol) i THF (30 ml) sattes dråbevis, under nitrogenatmosfære, til en afkølet (0°) og omrørt suspension af natriumborhydrid (0,38 g, 10 mmol) i THF (120 ml). Isbadet fjernedes, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer.
20 Den hældtes i iskold saltsyre (1 n, pH 6), omrørtes i 15 minutter og ekstraheredes med ether (3X). De forenede etherekstrakter tørredes og koncentreredes til dannelse af en olie (1,04 g), som krystalliseredes i pentan til opnåelse af titelforbindelsen som en 70:30 blanding af C- og B-isomerene. Smp. 119-121°C; 84%.
25
OH
Åi_^C4,3 -TSCp3 c) I -> λ_n s?-'N^ & ^SiiCH ) ® ^SUCHJ, 30 \ lCH3)2 Vbu3 2 t-3u
Isomer B
En suspension, af kuproiodid (4,78 g, 15 mmol) i ether (50 ml) 35 afkøledes til 0°C og behandledes under ^ med en 1,9 m opløsning af methyl lithium (26 ml, 50 mmol). Den brune opløsning omrørtes ved 0°C i 10 min. og afkøledes derefter til -60°C og behandledes
DK 161520 B
47 dråbevis med trans-1-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-formyl-4-tritylthio-2--azetidinon (2,43 g, 5,0 mmol) i en blanding af tetrahyd rof uran (10 ml)/ether (40 ml). Omrøringen fortsattes i 3 timer. Opløsningen varmedes op til -40°C og behandledes omhyggeligt med en 1 m opløsning 05 af ammoniumchlorid. Blandingen filtreredes over Celite, og den organiske fase vaskedes med en 1 m opløsning af ammoniumchlorid (3 x 5 ml) og derefter saltvand og tørredes så over natriumsulfat. Filtrering og afdampning gav alkohol, isomer B, som krystalliseredes fra varm pentan til opnåelse af 1,6 g (65%), smp. 160-161°C; ir (CHCIg) 10 : 1730 cm'1; 1Hmr (CDCL) δ: 7,32 (15H, m), 4,05 (1H, s), 3,4 (1H, d, J=3HZ, 3,25-3,55 (1H, m), 1,6 (1H, s), 0,9 (12H, s) og 0,1 ppm (6H, s).
Note: a) tetrahydrofuran og ether destilleredes over L.A.H.
15 b) methyllithium titreredes med 1 n saltsyre; c) kobber(l)-iodid rensedes ved kontinuerlig ekstraktion med vandfri tetrahydrofuran i en Soxhlet-centrifuge i 18 timer og tørredes derefter under vakuum i en ekssikkator (P2°5) 18 timer.
20
o 0H
„ -Yr*· _. <rt”’ 25 0^-N-v.si'He2 /~N\si'Me3 * tBu N tBu
Methylmagnesiumiodid (0,1 ml, 0,1 mmol) sattes dråbevis til en 30 afkølet (0°C) og omrørt opløsning af trans-1-(t-butyldimethylsilyl)-3--formyl-4-tritylthio-2-azetidinon (25 mg, 0,05 mmol) i THF (2 ml). Opløsningen omrørtes i 1,5 time ved 0°C, hældtes på en ammonium-chloridopløsning, syrnedes med en saltsyreopløsning (1 n) og ekstra-heredes med ether. Tørring og koncentrering af de organiske eks-35 trakter efterlod en olie bestående af udgangsmateriale og en ringe mængde af en blanding af de to trans-titelforbindelser med isomer B som dominerende.
DK 161520 B
43 F. Fremstilling af CTS,3S,4R- og TR,3R,4S-) 1-(t-butyldimethylsilyt)-3-(11 -trimethy Isi lyloxy-11 -ethyl) -4-tritylthio-2-azetidinon (isomer C) 05 OH OSi- •'sA- 0 10 ^ x
En opløsning af (1'S,3S,4R- og 1'R,3R,4S-) l-(t-butyldimethyf-silyl)-3“(1,-hydroxy-1'-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (15 mg, 0,3 15 mmol) og azidotrimethylsilan (35 mg, 0,30 mmol) i tør THF (6 ml) omrørtes ved stuetemperatur, indtil der ikke var mere af udgangsmaterialet tilbage (15 min.)· Rensning af reaktionsblandingen ved sø] le kromatografi (silikagel, CF^C^) gav den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof (128 mg, 74%); smp. 144-146°C. ^Hmr (CDCIg) 20 δ: 7,10-7,60 (15H, m, aromatiske), 4,30 (1H, d, J=1,5, H-4), 2,25-2,89 (2H, m, H-3, H-1'), 0,82-1,07 (12H, m, t-Bu, H-2'), 0,27 (6H, s, CH3), -0,10 (9H, s, -0-Si(CH3)3; ir (CHCI3) v : 1736 cm 1 (c=o).
25 G. Fremstilling af (1'S,3R,4R- og 1'R,3S,4S-) l'Ct-butyldimethylsifyl)- 3-(T-methoxymethoxyether-1'-ethyl )-4-trity lthio-2-azetidTnon (isomer A).
30 OCH OCH3 OH ^ /SCØ
. i I
Π -i-N. / (Me) 2 ϋ ^Si (Me) _ ^t-Bu I 2 t-Bu
DK 161520 B
49 n-Butyllithium (ca. 12,5 ml 1,6 m opløsning i hexan, 20 mmol, netop nok til opnåelse af en permanent lyserød farvning) sattes dråbevis til en opløsning af (1'S,3R,4R- og 1'R,3S,4S-) 1-(t-butyl-dimethylsilyl)-3-(1l-hydroxy-1‘-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon 05 (isomer A) (10,1 g, 20 mmol) i THF (100 ml), som holdtes ved -78°.
Efter 15 minutters omrøring tilsattes dråbevis en opløsning af brom-methoxymethylether (2 ml, 24 mmol) i THF (30 ml). Blandingen om-rørtes i 1 time ved -78° og i 2 timer ved stuetemperatur og hældtes i en ammoniumchloridopløsning (200 ml). Ekstraktion med ethylacetat 10 (3 x 200 ml), vask med saltvand, tørring med natriumsulfat og kon centrering gav den rå titelforbindelse, som rensedes ved kromato-grafering på silikagel ved eluering med stigende mængder ether i benzen (10,4 g, 95%). ^Hmr (CDCI^) 6: 7,1-7,5 (15H, m, aromatiske), 4,47 (1H, d, H-4), 4,23 (2H, ABq, J=7, 0-CH2-0), 3,1-3,4 (2H, 15 m, H-3 og H-T), 3,23 (3H, s, 0-CH3), 1,37 (3H, d, J=6,5, CH3), 0,97 (9H, s, Bu) og 0,25 ppm (6H, 2s, CHg).
H. Fremstilling af (1‘S,3S,4R og 1'R,3R,4S) 1-(t-butyldimethylsilyl)-3-(1l-formyl-20 oxy-11-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer C) 30 En opløsning af (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S) 1-(t-butyldimethyl- silyl)-3-(1'-hydroxy-1,-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer C) (50 mg, 0,1 mmol), p-brombenzensuffonylchlorid (100 mg, 0,4 mmol) og dimethylaminopyridin (24 mg, 0,2 mmol) i DMF (3 ml) omrørtes ved stuetemperatur, indtil udgangsmaterialet var forsvundet (0,5 35 time). Derefter fortyndedes reaktionsblandingen med vand og eks-traheredes med ether. De organiske ekstrakter vaskedes med saltvand, tørredes (MgSC>4) og inddampedes. Titelforbindelsen rensedes
DK 161520B
50 ved søjlekromatografi. ^Hmr (CDCI^) δ: 7,80 (IH, s, CHO), 7,20--7,66 (15H, m, aromatiske), 3,90-4,36 (1H, m, H-11), 4,07 (1H, d, J=2, H-4), 3,22 (1H, bredt s, H-3), 1,18 (3H, d, J=6,5, H-2'), 1,0 (9H, s, t-Bu), 0,31 (6H, s, di-CH3).
05 I. Fremstilling af (1'R,3S,4R og VS,3R,45) I'Ct-butyldimethylsilyQ-S-l'-acetoxy-1*-ethyl )-4-tr?tylthio-2-azetidinon (isomer B) 10 OAc PH I JSTr _/STr Ae 2° ' "'"l-1 J_N / Pyridin * J-χ 15
En opløsning af (1‘R,3S,4S og 1‘S 3R 4S) l-(t-butyldimethylsilyl)- S-O’-hydroxy-l‘-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (13,85 g,„ 27,.5 mmol) 20 i pyridin (75 ml) eddikesyreanhydrid (50 ml) (fremstillet ved 0°) om-rørtes ved stuetemperatur i 40 timer. Reagensmidlerne afdampedes (de sidste spor fjernedes azeotropt med toluen 3 gange), hvilket efterlod et næsten hvidt fast stof. Råt derivat ud krystal laseredes fra en ether-petroleum-ether blanding til opnåelse af ren titelfor-25 bindelse (97,5%). ^Hmr (CDC13 6: 7,64-7,03 (15H, m, H aromatisk), 4,60 (1H, m, J=6, H-1‘), 3,92 (IH, d, J=2, H-4), 3,55 (1H, dd, J=2, J=6, H-3), 1,79 (3H, s, CH3CO), 0,98 (3H, d, J=6, CH3), 0;88-(9H, s, t-butyl), 0,12 (6H, s, CH3); ir (CHCy vmax: 1775, 1740 cm-1 (C=0) 30 J. Fremstilling af 1 -(t-Butyldimethylsilyl )-3-(1 ‘-paranitrobenzyldioxycarbonyl )-1 ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (4 isomere) 35
DK 161520 B
51
PH , QCO PNB
__. ^rrsc^ 05 <f—\Λ /“V./'i
Si
NtBu NtBu “Isomer C11 n-Butyllithium (8,8 ml 1,6 m opløsning i hexan, 14 10 mmol, netop nok til opnåelse af en permanent lyserød farvning) sattes dråbevis til en opløsning af "Isomer C" af 1-(t-butyldimethyl-silyl) -3-(1'-hydroxy“1l-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (6,55 g, 13 mmol) i THF (70 ml), som holdtes ved -78°C. Efter 15 minutters om-røring tilsattes dråbevis en opløsning af paranitrobenzyl,chlorformiat 15 (3,2 g, 14,8 mmol) i THF (30 ml), Blandingen omrørtes i 1 time ved -78°C og hældtes i en ammoniumchloridopløsning (100 ml). Ekstraktion med ethylacetat (3 x 100 ml), vask med saltvand, tørring og koncentrering gav 11 g råt materiale. Den rene titelforbindelse opnåedes ved kromatografering på silikagel (220 g), idet der elueredes med 20 stigende mængder af ether i benzen. 93%, smp. 118-119°C (ether); 1Hmr (CDCIg) 6: 8,35-7 (19H, m, aromatiske), 5,12 (2H, s, benzyl), 4,08 (1H, d, J=1,8, H-4), 4-3,5 (1H, dq, J=6,5, J=2, H-1'), 3,10 (1H, dd, J=2, J=1,8, H-3), 1,2 (3H, d, J=6,5, CH3), 1,0 (9H, s,
Bu) og 0,30 ppm (6H, 2s, CH-); ir (CHCL v : 1745 cm”1 (C=0); 25 Analyse beregnet for C38H42N2°6SlS: C, 66,83; H, 6,20; N, 4,10; S, 4,69;
Fundet: C, 66,90; H, 6,26; N, 4,11; S„ 4,59.
"Isomer B" "Isomer B" af l-it-butyldimethylsilyO-S-O'-hydroxy-l1- 30 -ethyl(-4-tritylthio-2-azetidinon gav ved behandling som beskrevet ovenfor ren "isomer B" af 1-(t-butyldimethylsilyl)-3-(1'-paranitro- benzyldioxycarbonyl-1'-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon i form af et skum, 95%. 1Hmr (CDCI3) δ: 8,32-6,90 (19H, m, aromatiske), 5,1 (2H, s, benzyl), 4,65-4,20 (1H, m, H-1'), 3,97 (1H, d, J=1,5, H-4), 35 3,58 (1H, dd, J=1,5, J=5,8, H-3), 1,1 (3H, d, CH3), 0,7 (9H, s,
Bu og 0,2 ppm (6H, s, CH.,); ir (film) v : 1755, 1740 cm 1 C=0.
j msx
DK 161520B
52 "Isomer A11 "isomer A" af l-Ct-butyldimethylsilyl-S-O'-hydroxy-l1--ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon gav ved behandling som beskrevet ovenfor ren "Isomer A" af 1 -(t-butyldimethylsilyl-paranitro-benzyldioxycarbonyl-1'-ethyl )-4-tritylthio-2-azetidinon i form af en 05 olie. 95% ^Hmr (CDCIg) δ: 8,3-6,7 (19H, m, aromatiske), 4,95 (2H, ABq, benzyl), 4,53 (1H, p, J=7,5, 4,31 (IH, d, J=6, H-4), 3,32 (1H, dd, J=6, J=7,5, H-3), 1,44 (3H, d, J=6,5), 0,95 (9H, s, tBu) og 0,2 ppm (6H, 2s, CH^).
10 "Isomer D" På samme måde gav "Isomer D" af 1-(t-butyldimethylsilyl- 3-(1l-hydroxy-1‘-ethy0-4-tritylthio-2-azetidinon ren "Isomer D" af 1-(t-butyldirnethylsilyl)-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-ethyl)--4-tritylthio-2-azetidinon, 90%. **Hmr (CDCI^) δ: 8,3-6,7 (19H, m, aromatiske), 5,20 (2H, ABq, benzyl), 4,72 (1H, d, J=5, H-4), 3,50 15 (1H, dq, J=6,5, J=0,5, H-1'), 2,85 (1H, dd, J=0,5, J=5, H-3), 1,03' (3H, d, J=6,5, CH3), 1,0 (9H, s, t-Bu) og 0,35 ppm (6H, s, CH3); smp. 130-132° C- !
Analyse beregnet for C38H42N2°6SiS: C, 66,83; H, 6,26; N, 4,10; S, 4,70; 20 Fundet: c, 66,56; H, 6,28; N, 3,96; S, 4,89.
K. Fremstilling af (1'S,3S,4R og 1*R,3R,4S) T-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1 '-methan-sulfonvioxv-ll-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) 25 oh 0Ms Χγ**, A^c„3,2
Vbu t-Bu
En opløsning af (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S)-1-(t-butyldimethyl-.
35 silyl)-3-('i'-hydroxy-1l-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) (2,0 g, 4 mmoj) i dichlormethan (80 ml) behandledes ved 5°C med methansulfonylchlorid (0,99 g, 8,6 mmol) og triethylamin (0,87 g,
DK 161520 B
53 8,6 mmol). Efter omrøring ved denne temperatur i 1 time under vaskedes opløsningen med saltvand, tørredes (MgSO^) og inddampedes til tørhed. Efter krystallisation fra ether-petroleum-ether opnåeses 1,9 g (81,9%) mesylat. Smp. 120-122°C; 1Hmr (CDCIg) 6: 7,13-7,61 05 (15H, m, aromatiske), 4,50 (1H, d, J=2, H-4), 3,62 (1H, dq, J=6,5, 2, H-1')/ 2,96 (1H, dd, J=2, 2, H-3), 2,84 (3H, s, methansulfonyl), 1,22 (3H, d, J=6,5, H-2'), 0,99 (9H, s, Si-t-Bu) og 0,30 ppm (6H, s, Si-(CHo)9); ir (CHCL): 1746 (C=0), 1343 og 1180 cm"1 (S02).
10 L. Fremstilling af (VR,3S,4R og TS,3R,4S) 1-(t-butyldimethylsilyl )-3-(1'-methan-sulfonyloxy-1l-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) 15
OH MsO
Α-γΕΦ3 20 \ x
En opløsning af (1'R,3S,4R og 1'S,3R,4S) 1-(t-buty!dimethyl-silyl)-3-(1 '-hydroxy-11 -ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer B) 25 (5,03 g, 10 mmol), methansulfonylchlorid (2,52 g, 22,0 mmol) og triethylamin (2,23 g, 22,0 mmol) i CH^C^ (200 ml) omrørtes ved 5°C i 1 time. Derefter vaskedes opløsningen med saltvand, tørredes (MgSO^) og afdampedes, hvilket gav en remanens, som udkrystalliserede som et hvidt fast stof ved triturering i ether (5,40 g, 93%) 30 smp. 127-131°C. 1Hmr (CDCI3) 6: 7,20-7,63 (15H, m, aromatiske), 4,51 (1H, dq, J=5,0-6,2, H-1'), 4,10 (1H, d, J=2,0, H-4), 3,60 (1H, dd, J=5,0-2,0, H-3), 2,03 (3H, s, -CHg), 1,01 (3H, d, J=6,2, H-2'), 0,90 (9H, s, t-Bu), 0,12 (6H, s, -CH3); ir (CHCI3) vma)<: 1745 cm"1 (C=0).
35
DK 161520 B
54 M. Fremstil ling af (1IS/3S/-4R og 1‘R,3R,4S) 3-(1r-p-bromben2ensu1fonyloxy-V-· ethyl)-1-(t-butvldimethylsilvl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) 05 OH oso φΒτ 10 \ \
En opløsning af (1'S/3S/4R og TR/SR^S) 1-(t-butyldimethyl-silyl)-3-(T,hydroxy-1'-ethyl)-4“tritylthio-2-azetidinon (isomer C) 15 (2,5 g, 5 mmol) i tør THF (100 ml) nedkøledes til -78°C og behand ledes med 2,52 m butyllithium/hexan (2,38 ml, 6 mmol). Efter 3-4 minutters forløb tilsattes dråbevis p-brombenzensulfonylchlorid (1,53 g, 6 mmol) opløst i THF. Opløsningen omrørtes ved -78°C i 3 timer og fik derefter lov til at komme op på stuetemperatur. Der-20 efter afdampedes opløsningsmidlet, og det ønskede produkt rensedes ved søjle kromatografi (silikagel, CH^Ig) (3,36 g, 94,6%) smp.
142-144°C; ^Hmr (CDCI^) 6: 7,68 (4H, s, benzensulfonyl), 7,28-7,60 815H, m, aromatiske), 4,59 (1H, d, J=1,8, H-4), 3,68 (1H, dq, J=6,2, H-1'), 2,99 (1H, dd, J=1,8, 2,0, H-3), 1,18 (3H, d, J=6,2, 25 H-2'), 1,08 (9H, s, t-Bu), 0,40 og 0,38 (6H, 2S, -CH3); ir (CHCI3) vm: 1749 cm"1 (C=0). max N. Fremstilling af (1*S,3R,4R og1(R,3S,4S) 3-(1l-methoxymethyl-1 '-ethyl)-4-30 trithylthio-2-azetidinon (isomer A) OCH2OCH3 OCH5OCH-3 i
Ap», __ K-f*' 35 " ^ΝνΉ t-Bu
DK 161520 B
55
En kold (0°C) HMPA-l^O (116 ml-13 ml) opløsning af isomer A af 1-(t-butyldimethylsilyl)-3-(1,-methoxymethyl-1,-ethyl)-4-tritylthio--2-azetidinon (11 g, 20 mmol) behandledes med natriumazid (2,7 g, 42 mmol). Det kolde bad fjernedes, og blandingen omrørtes i 30 05 minutter. Den hældtes derefter i koldt vand (1,3 liter) og tørredes. Titelforbindelsen omkrystalliserede fra ethylacetat-hexaner (7,2 g, 83%) som et hvidt fast stof, smp. 173-174°C.
^Hmr (CDClg) δ: 7,10-7. (15H, m, aromatiske), 4,85 (2H, ABq, J=7,4, 0-CH2-0), 4,53 (1H, d, J=5,2, H-4), 4,42 (1H, s, N-H), 10 4,15 (1H, m, H-1')/ 3,5 (1H, m, H-3), 3,47 (3H, s, 0-CH3). ir (KBr) : 3400-3500 (N-H) og 1760 cm-1 (C=0).
m3X
O. Fremstilling af (1*S,3S,4R og 1*R,3R,4S) 3-(1l-methoxymethyloxy-1l-ethyl)-15 4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) OH och2och3 och2och3 X ^STr A, ^STr X , STr r *··.-S BrCH2OCH3 ' \-| NaN f o ^ o^“Nh 25 En kold (tørt is-acetone bad) opløsning af (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S) 1 -(t-butyldimethylsilyl )-3-(1 '-hydroxy-1'-ethyl )-4-trityl-thio-2-azetidinon (5,03 g, 10 mmol) i THF (50 ml), destilleret over LAH) behandledes dråbevis med en 1,6 m opløsning af n-butyllithium i hexan (13,0 ml), indtil der opnåedes en vedvarende lyserød farve.
30 En THF- (20 mi) opløsning af brommethylmethylether (1,49 g, 0,97 ml, 1,19 mmol) tilsattes dråbevis. Blandingen omrørtes ved -78°C i 30 minutter og i 3 timer ved 0°C. Den hældtes i en iskold ammonium-chlorid-opløsning og ekstraheredes med ether. Etherekstrakterne forenedes, vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og koncentreredes, 35 hvilket gav rå (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S) 1-(t-butyldimethyisilyl)-3--(V-methoxymethyloxy-l1-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (5,83 g, 100%), som afbeskyttedes som beskrevet nedenfor:
DK 161520 B
56
En koid (isbad) opløsning af ovennævnte derivat (5,83 g, 10 mmol) i HMPA-t^ (90 ml-10 ml) behandledes med natriumazid (1,365 g, 21 mmol). Kølebadet fjernedes, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Den hældtes derefter langsomt i iskoldt vand 05 (900 ml) og omrørtes i 30 minutter. Bundfaldet opsamledes ved filtrering og genopløstes i methylenchlorid. Opløsningen vaskedes med vand og saltvand og tørredes (MgSO^), hvilket gav titelforbindelsen (3,0 g, 69,3%), smp. 172-172,5°C (ethylacetat-hexan); ir (CHCL) v : 3400 (N-H) og 1760 cm"1 (C=0) 1Hmr (CDCL) δ: 10 7,67-7,12 (15H, m, H aromatiske), 4,63 (2H, centrum af ABq, J=6, 0-CH2-0), 4,49 (1H, s, N-H), 4,40 (1H, d, J=3, H-4>, 4,25-3,80 (1H, m, H-11)/ 3,35-3,15 og 3,26 (4H, s + m, GHg og H-3) og 1,30 ppm (3H, d, J=6, CH3).
15 p. Fremstilling af (1JR,3S,4R og 1'S,3R,4S)· 3*-(1 ‘-formyloxy-1'-ethyl)-4-tritylthio- 2-azetidinon (Isomer B)
20 OSO φΒΓ OCHO
a2_>v Χ^-φ3 .
25
En opløsning af (1'S,3S,4R og 1'R,3Rt4S) 3-(1'-p-brombenzen-sulfonyloxy-11-ethyl )-1-(t-butyldrmethylsilyJ)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer C) i DMF (3 ml) varmedes ved 50°C i 48 timer og derefter 30 ved 100°C i 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes dernæst med H^O og ekstraheredes med ether. De etheriske ekstrakter vaskedes med saltvand, tørredes. (MgS04) og afdampedes. Titelforbindelsen opnåedes som hvide krystaller efter rensning ved søjlekromatografi (silikagel, 5% CH3CN-CH2C[2) (2 mg, 4,8%), smp. 131-132°C; 1Hmr 35 (CDCI3) δ: 8,07 (1H, s, CHO), 7,24-7,56 (15H, m, aromatiske), 5,23 (1H, dq, J=6,4, 7, H-T), 4,38 (1H, dm J=2,4, H-4), 4,25 (1H, s, NH), 3,20 (1H, dd, J=7, 2,4, H-3), 1,43 (3Ή, d, J=6,4, H-2'); ir (CHCL) v : 3400 (NH), 1765 (C=0), 1725 cm"1 (C=0).
O ΓΠ9Χ
DK 161520 B
57 Q. Fremstilling af (1'R,3S,4R og TS,3R,4S) 3-(V-acetoxy-1'-ethyl )-4-tritylthio-2- 2-azetidinon (isomer B) 05 OAc OAc -rSTr NaN3 Λ-^STr - oJ-»
Rent derivat (TR,3S,4R og 1'S,3R,4S) 1 -(t-butyldimethylsilyl)- 15 3-(1'-acetoxy-1'-ethyl )-4-tritylthio-2-azetidinon (5,77 g, 10,57 mmol) opløstes i varm HMPT-vand (60 ml, 10 ml). Opløsningen køledes ned til stuetemperatur, og der tilsattes NaN^ (1/2 g). Den omrørtes i 45 minutter (reaktionsforløbet fulgtes ved tyndtlagskromatografi) og hældtes langsomt i omrørt koldt vand (800 ml). Blandingen omrørtes 20 i yderligere 20 minutter. Det krystallinske materiale opsamledes og vaskedes med vand. Det genopløstes i Ch^C^, vaskedes med vand (to gange) og saltvand og tørredes over MgSO^. Afdampning af opløsningsmiddel efterlod et skum, som krystalliserede ud fra ether-pe-troleum-ether (4,90 g, 96,5%, smp. 143-144,5°C).
25 ir (CH2CI2)vmax: 3395 (N-H), 1772, 1738 crrf1 (C=0). 1Hmr (CDCI3) 6: 7,9-6,8 (15H, m, H aromatisk), 5,12 (1H, centrum af dq, J=6,5, 7,5, H-1‘), 4,33 (1H, d,J=2,8r H-4), 4,20 (1H, bs, N-H), 3,17 (1H, ddd, ^,=7,5, J3_4=2,8, J3_NH=1, H-3), 2,1 (3H, s, CH3CO), 1,35 (3H, d, J-6,5, CH3).
30 35 DK 161520 B i 58 R. Fremstilling af 3-(1‘-Hydroxy-1‘-ethyl )-4-tritylthio-2-azetidinon. Blanding af fire isomere). .;j 05 ' OAc , Ιλ *·,« -Vf' I-^“*3 . CH3 1 Γ : pyridin ' ]_tl
i ΓΠ CH3CHO øj— ^ · ° H
10 ° ^Si(CH3>3 · , J-Si-Cl -[ 3 li!-► ΊΖ1, DMF -N (Et) 3 CT ^si4- -] 15 En opløsning af lithiumdiisopropylamid (0,74 mmol) fremstilledes ved -78°C i tør tetrahyd rof uran (5 ml) fra diisopropylamin (0,103 ml, 0,74 mmol) og BuLi (0,29 ml af en 2,52 m opløsning i hexan).
Efter 30 minutter ved -78°C tilsattes dribevis en opløsning af (R og S) 1-trimethylsilyl-4-tritylthio-2-azetidinonen (0,292 g, 6,99 mmol) 20 i tør tetrahydrofuran (2 ml). Efter 5 minutter tilsattes på én gang overskud af friskdestilleret acetaldehyd (0,2 mT). Efter 20 minutter ved -78°C viste tyndtl ag s kromatografi fuldstændigt bortfald af udgangsmaterialer, og reaktionsblandingen bratkøledes ved tilsætning til en mættet opløsnmg af ammoniumchlorid. Ekstraktion med ethyl-25 acetat (2 x 25 ml) efterfulgt af vask af de forenede organiske faser med mættet NH^CI, saltvand og tørring pi vandfrit magnesiumsulfat gav efter afdampning af opløsningsmidlet en gul olie. Filtrering af denne olie på silikagel (10 g, eluering CgHgiEtOAc, 6:4) gav en blanding af alkoholerne (0,215 g, 80%). Denne blanding (^Hmr) kan 30 ikke separeres, hverken ved HPLC eller ved TLC.
a: Acetylering
Acetylering af en portion af blandingen (0,065 g) med over-35 skydende eddikesyreanhydrid (1,0 ml) og pyridin (1,4 ml) gav en p blanding af acetater. HPLC-analyse viste fire komponenter : a) 34,6%; b) 17,4%; c) 30,1%; d) 17,9%. Forbindelse a) var identisk med isomer 4 B ved direkte sammenligning (HPLC).
DK 161520 B
53 b: t-Butyldimethylsilyl-derivater
Blandingen af alkoholer (0,121 g, 0,34 mmol) behandledes med t-butyldimethylchlorsilan (0,117 g, 0,776 mmol) og triethylamin 05 (0,10 ml, 7,14 mmol) i tør dimethylformamid (1 ml) i 36 timer ved stuetemperatur. Efter fortynding med ethylacetat vaskedes opløsningen med mættet ammoniumchlorid og tørredes over vandfri magnesiumsulfat. Afdampning gav en olie (0,716 g), som indeholder fire komponenter ved HPLC. a = 3,7%; b = 60,6%; c = 31,1%; d = 4,6% 10 (identiteten af hver enkelt er ikke fastslået)^ NOTE:
Butyllithium og lithiumhexamethyldisilazan var ineffektive.
2 15 Rækkefølge af stigende polaritet.
3
Acetylering af produktet afledt fra 1-t-butyldimethylsilyl-4-tritylthio-2-azetidinon gav følgende forhold: d = 29,5%; c = 24,1%; b = 33,8%; a = 12,6%.
^ Omsætning af en blanding af alkoholer afledt fra (R og S) 20 1-(t-butyldimethylsi!yl)-4-tritylthio-2-azetidinon gav følgende forhold: a = 5,2%; b = 41,3%; c = 48%; d = 4,6%.
25 S. Fremstilling af (1'R,3S,4R og 1'S,3R,4S) S-Q'-benzoxy-l'-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer B) 30
MsO ΟΟΟφ
V"1 _. "VP
35
DK 161520B
60 j i
En opløsning af (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S) 3-(1'-methansulfonyl- | oxy-1'-ethyl )-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer C) (035 mg, 2 mmol) og natriumbenzoat (432 mg, 3 mmol) i 10% h^O-DMF (10 ml) varmedes ved 90°G i 7,5 timer. Derefter fortyndedes reamtionsblandingen med 05 H2O og ekstraheredes med ethylacetat. De organiske ekstrakter vaskedes med saltvand, tørredes (MgSO^) og afdampedes. Remanensen gav efter rensning ved søjlekromatografi (silikagel, 5% CHgCN-Ch^Clg) titelforbindelsen som et hvidt fast stof (108 mg, 23,2%), smp. 158°C. THmr (CDCIg) 6: 7,03-8,25 (20H, m, aro-10 matiske), 5,32 (1H, dq, J=6,1, 9, H-1'), 4,40 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,30 (1H, s, N-H), 3,40 (1H, dd, J=9, 2,5, H-3), 1,50 (3H, d, ] J=6,1, H-2‘); ir (CHCL) vm: 3400 (N-H), 1765 (C-O), 1715 cm“1 j O ΓΠαΧ |
(c=o). I
15 T. Fremstilling af 3-(1l-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1l-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (4 isomere) j i 1 j 20 OCO PNB 9C02pnb ^tBu | 25 "Isomer C11 a) En opløsning af "Isomer C" af 1-(t-butyldimethylsilyl)-3--(1‘-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (1,3 g) i en blanding af TFA (5 ml), vand (5 ml), dichlormethan 30 (20 ml) og methanol (30 ml) omrørtes i 2 dage ved stuetemperatur.
Opløsningen fortyndedes med vand, og den vandige fase ekstraheredes med dichlormethan. De forenede organiske faser vaskedes med natriumhydrogencarbonat og vand, tørredes og koncentreredes, hvilket gav en olie. Krystallisation fra ether gav den rene titelfor-35 bindelse (902 mg), smp. 78-80°C; ^Hmr (CDCIg): 8,25-6,75 (19H, m, aromatiske), 5,21 (2H, s, benzyl), 5,05 (1H, m, H-11), 4,40 (1H, s, N-H), 4,27 (1H, d, J=2,8, H-4), 3,37 (1H, dd, J=5,3, 2,8, H-3)
DK 161520 B
61 og 1,37 ppm (3H, d, J=6,5, CH„); ir (CHCL) · 3390 (N-H), o -ο ΓΠαΧ 1765 og 1745 (skulder) (C=0), og 1525 cm"‘ (NOg).
b) En kold (0°C) HMPT-H2O (90 ml - 19 ml) opløsning af 05 "Isomer C" af 1-(t-butyldimethyls!lyl)-3-(1'-paranitrobenzyldioxy- carboxyl-11-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (9,11 g, 13,3 mmol) behandledes med natriumazid (1,82 g, 27,9 mmol). Det kolde bad fjernedes, og blandingen omrørtes i 30 minutter. Den hældtes derefter i vand (1 liter) og ekstraheredes med ether (5 x 200 ml).
10 Etherfraktionerne kombineredes og vaskedes med vand (5 x 200 ml), saltvand og tørredes over IVIgSO^. Da titelforbindelsen udfældede ved fortynding med vand, frafiltreredes den alternativt og omkrystalliseredes fra ether; 7,22 g, 89%, smp. 78-80°C.
15 "Isomer B" "Isomer B" af 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-ethyl)-4--tritylthio-2-azetidinon fremstilledes som beskrevet ovenfor for "Isomer C"; 92%; smp. 155,5-156°C (ether); 1Hmr (CDCIg) 6: 8,25-6,80 (19H, m, aromatiske), 5,20 (2H, s, benzyl), 4,95 (1H, 20 m, H-11), 4,35 (1H, d, J=2,9, H-4), 4,17 (1H, s, N-H), 3,20 (1H, dd, J=10,8, J=2,9, H-3) og 1,40 ppm (3H, d, J=7,5, (CH^); ir (CHCL) v·. 3480, 3390 (N-H), 1772, 1750 (C=0) og 1525 cm'1
<3 maX
(no2).
Analyse beregnet for C32H28N2°6S: 25 C, 67,59; H, 4,96; N, 4,93; S, 5,64;
Fundet: C, 67,48; H, 4,98; N, 4,92; S, 5,67.
"Isomer A" "Isomer A" af 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-ethyl)-4-30 -tritylthio-2-azetidinon fremstilledes som beskrevet ovenfor for "Isomer C"; smp. 205-206°C. 1Hmr (CDCip 6: 8,2-6,7 (19H, m, aromatiske), 5,22 (2H, ABq, benzyl), 5,57-4,85 (1H, m, H-11), 4,65 (1H, N-H), 4,50 (1H, d, J=6,5, H-4), 3,65 (1H, dd, J=6,5, 12, JN-hf1' H"3^ 09 1/52 Ppm (3H' d/ J=7'5)· 35 DK 1615 20 B [ 62 ! "Isomer D11 "Isomer D" af 3-(1‘-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-ethyl)-4--tritylthio-2-azetidinon fremstilledes som beskrevet ovenfor for "Isomer \
C"} 1Hmr (CDCI3) δ: 8,15-6,70 (19H, m, aromatiske), 5,23 (2H, I
05 ABq, benzyl), 5,20 (1H, m, H-1‘), 4,75 (1H, NH), 4,52 (1H, d, < J=5,5, H-4), 3,42 (1H, J=5,5, 3, H-3 og 1,5 ppm (3H, d, J=6,5, CHj). (J-værdien for H-3 taget efter DgO-udbytning).
U. Fremstilling af 10 (1*R,3S,4R og 1'S,3R,4S) 3-(11-ethansulfonyloxy-1'-ethyl)-4-
tntylthio-2-azetidinon (isomer B) I
j
MsO Ms(j> i 15 -Λ | ‘ i \ - j 35 20 :
En opløsning af (1^,33,4(¾ og 1'S,3R,4S) 1-(t-butyldimethyl-silyO-S-Cl'-methansulfonyloxy-l'-ethyO^-tritylthio-E-azetidinon.
(Isomer B) (4,95 g, 8,5 mmol) og natriumazid (1,11 g, 17,0 mmol) i 10% H2O-HMPA (50 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter.
25 Derefter fortyndedes opløsningen med vand (250 ml) og ekstraheredes med ether. De organiske ekstrakter vaskedes med saltvand, tørredes , . (IVIgSO^) og inddampedes. Krystallisation af remanensen (ether-petro- leum-ether) gav titelforbindelsen (3,33 g, 83,8%). Smp. 130-131°C.
1Hmr (CDCI3) δ: 7,20-7,62 (15H, m, aromatiske), 4,97 (1H, dq, 30 J=6,4, 6,1, Η-11), 4,56 (IH, d, J=2,8, H-4), 4,22 (1H, m, N-H), 3,27 (1H, dd, J=6,1, 2,8, H-3), 3,0 (3H, s, -CH3), 1,63 (3H, d, J=6,4, H-2'); ir (nujol) vm : 3195 (n-H), 1768 cm"1 (C=0).
DK 161520 B
63 V. Fremstilling af (1 ‘S,3S,4R og 1lR,3R,4S)3-(1l-ethansulfonyloxy-1l-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) 05 OMs OMs 0 ^SifCH ) ° "Ni 10 t-Bu
En opløsning af (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S)1-(t-butyldimethylsilyl)- 3-(1'-methansulfonyloxy-1 '-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer 15 C) (2,85 g; 4,9 mmol) i 10% vandig HMPA (25 ml) behandledes med natriumazid (0,65 g, 10 mmol) og omrørtes ved 25°C i 0,5 time. Ved fortynding af opløsningen med vand (250 ml) blev reaktionsproduktet tvunget til at udkrystallisere. Det ri mesylat genopløstes i dichlor-methan, vaskedes med saltvand, tørredes (MgSO^) og inddampedes.
20 Triturering i ether gav titelforbindelsen som hvide krystaller, smp.
155-160°C; 1,80 g; 78,6%; 1Hmr (CDCIg) δ: 7,43 (15H, m, aromatisk), 5,02 (1H, dq, J=6,9, 4,9, H-1'), 4,55 (1H, s, N-H), 4,95 (1H, d, J=3, H-4), 3,33 (1H, dd, J=4,9, 3, H-3), 1,51 (3H, d, J=6,9, H-2'); ir v : 3395 (N-H), 1768 cm"1 (C=0);
UlaX
25 Analyse beregnet for C25H25^°4S: C, 64,22; H, 5,39; N, 3,00;
Fundet: C, 63,93; H, 5,39; N, 3,24%.
W. Fremstilling af 30 (1‘S,3S,4R og 1'R,3R,4S) S-Q'-p-brombenzensulfonyloxy-l1- ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) oso Φβγ οεο2φΒΓ ^-"Γ Η 64 ·
DK 161520 B
En opløsning af (1'S,3S,4R og 1'R/3R,4S) 3-(1'-p-brombenzen-sulfoxyloxy-1'-ethyl)-1-(t-butyIdimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer C) (1,42 g, 2 mmol) og natriumbenzoat (0,865 g, 6 mmol) i ( 10% HpO-HMPA (40 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Der- , 05 efter fortyndedes opløsningen med H^O (100 ml) og ekstraheredes med ether. Etherekstrakterne vaskedes med saltvand, tørredes (MgSO^) og afdampedes. Den rå krystallinske titelforbindelse tri-tureredes i et lille volumen ether og opsamledes ved filtrering (0,92 g, 77%), smp. 125-126°C. 1Hmr (CDCI3) δ: 7,80 (4H, s, benzen- 10 sulfonyl), 7,30-7,65 (15H, m, aromatiske), 5,13 (1H, dq, J=6,5, 4,0, H-11), 4,50 (1H, d, J=2,9, H-4), 4,40 (1H, s, N-H), 3,40 (1H, dd, J=4,0, 2,9, H-3), 1,50 (3H, d, J=6,5, H-2'); ir (CHCI3) v : 3400 cm"1 (N-H), 1770 cm"1 (C=0).
ΓΠαΧ 15 X. Fremstilling af (1‘R,3S,4R og TS,3R,4S) 3-(1l“hydroxy-1l-ethyl)-4-tritylth?o-2-azetidinon (Isomer B)
20 OSO^Br 9H
J-N / * J-N.
0 ^Si_U O . ^
V
25
Til en varm opløsning af (1'S,3S,4R og 1‘R,3R,4S) 3-(1'-p-brom-benzensulfonyloxy-1'-ethyl )-1-(t-butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2--azetidinon (isomer C) i HMPA (5 ml) sattes dråbevis 1 ml H^O.
30 Reaktionsblandingen holdtes ved 90°C i 20 timer, fortyndedes dernæst med ether og vaskedes 4 gange med saltvand. Den organiske opløsning tørredes (MgSO^), afdampedes, og den rå titelforbindelse rensedes ved søjlekromatografi (silikagel, 15% CHgCN-C^C^)· Der opnåedes et hvidt fast stof (122 mg, 44,5%), smp. 187-189°C, som 35 fandtes at være identisk med en prøve af titelforbindelsen fremstillet ved en anden fremgangsmåde.
DK 161520 B
65 Y. Fremstilling af 3-(1'-hydroxy-1'-ethyl )-4-tritylthio-2-azetidinon 05
OH 9H
>γγ5<:φ3 _( 10
Begge isomere, (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S) 3-(1‘-hydroxy-1'--ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer C) og (1'R,3S,4R og 1'S,3R,4S) 3“(1'-hydroxy-1,-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer 15 B) fremstilledes ved samme fremgangsmåde. F.eks. omrørtes en opløsning af (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S) 1-(t-butyldimethylsilyl)-3--(1‘-hydroxy-1'-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer C) (1,0 g, 2 mmol) og natriumbenzoat (0,865 g, 6 mmol) i 10% HgO -DMF (40 ml) ved stuetemperatur i 18 timer. Derefter fortyndedes reaktionsbland-20 ingen med og ekstraheredes med ether. De organiske ekstrakter vaskedes med saltvand, tørredes (MgSC>4) og inddampedes. Den rå titelforbindelse krystalliseredes fra kold ether (0,47 g, 61%), smp. 134-135°C. 1Hmr (CDCI3) 6: 7,12-7,56 (15H, m, aromatiske), 4,48 (1H, s, N-H), 4,28 (1H, d, J=2,8, H-4), 2,94 (1H, dq, J=6,5, 6,2, 25 Η-11)/ 3,06 (1H, dd, J=6,2, 2,8, H-3), 2,18 (1H, s, -OH), 1,30 (3H, d, J=6,5, H-2'); ir (CHCL) vm : 3400 (n-H), 1760 cm"1
ό filaX
(c=0).
På lignende måde (1'R,3S,4R og 1'S,3R,4S) 1-(t-butyldimethylsiiyl)-3--(1'-hydroxy-1'-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (isomer B), smp.
30 190-192°C. ^Hmr (CDCI^) δ: 7,10-7,55 (15H, m, aromatiske), 4,45 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,28 (1H, s, NH), 4,10 (1H, dq, J=6,4, 5,3, H-11), 3,08 (1H, dd, J=5,3, 2,5, H-3), 1,50 (1H, s, -OH), 1,30 (3H, d, J=6,4, H-2'); ir (CHCL) vmav: 3400 (N-H), 1760 cm"1 (c-o).
35
DK 161520 B
66 Z. Fremstilling af (1‘S,3R,4R og 1'R,3S,4S) S-O'-methoxymethvI-l'-ethvQ-l-(paranitrobenzyl 2ll-hydroxy-2ll-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinoner (Isomer A) 05 OCH2OCH3 OCH2OCH3 i Λ ~~ '
1U CO PNB
2
En blanding af isomer A af 3-(1l-methoxymethyl-1l-ethyl)-4-trityl-15 thio-2-azetidinon (7,5 g, 17,3 mmol), paranitrobenzyl,glyoxylathydrat (4,7 g, 20,8 mmol) og toluen (300 ml) varmedes under tilbagesvaling i 1 time i et Dean Stark apparat fyldt med 3Å molekylærsigter. Op- i løsningen køledes i is, og triethylamin (0,24 mi, 1,7 mmol) tilsattes dribevis. Blandingen omrørtes i 1 time, vaskedes med fortyndet salt-20 syre, natriumhydrogencarbonat og saltvand, tørredes og koncentrere-des til opnåelse af titelforbindelsen som et skum (10,5 g, 94%). Hmr (CDCIg) 6: 8,25-6,84 (19H, m, aromatiske), 5,24 (2H, s, benzyler), 4,67-4,83 (3H, m, 0-CH2 og H-4), 4,34-4,55 (1H, m, H-2"), 4,02 (1H, m, H-1'), 3,54 (1H, m, H-3), 3,40 (3H, s, 0-CH3), 1,38 (3H, j 25 d, J=6,5, CH-); ir (KBr) vm: 3360 (OH), 1770 (C=0 af β-lactam), ! 1735 (C=0 af ester.) og 1605 cm (aromatiske). j AA. Fremstilling af (1‘S,3S,4R og 1'R,3R,4S) 3-(1l-methoxymethoxy-1l-ethyl)-30 1 -(paranitrobenzyl 2ll-hydroxy-2ll-acetat)-4-tritylthio-2- azetidinon (isomer C)
OCH OCH
CHO I 2 3STr 35 A_-ySTr ^
0M · o^-vOB
CO PNB 2
DK 161520B
67
En opløsning af hydratiseret paranitrobenzyl,glyoxylat (1,73 g, 7,11 mmol) tilbagesvaledes i toluen (90 ml) under anvendelse af et Dean Start apparat fyldt med 3Å molekylærsigter, i en periode på 2 timer. Til den kogende opløsning sattes (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S) 05 3-(1'-methoxymethyloxy-1'-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (3,0 g, 6,93 mmol), og blandingen tilbagesvaledes i yderligere 2 timer.
Blandingen køledes ned til stuetemperatur, triethylamin (70 mg, 97 μΙ, 0,69 mmol) tilsattes, og der omrørtes i 2 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med ether, vaskedes med 1% vandig HCI, vand, 10 1% vandig NaHCOg, vand og saltvand, tørredes (MgSO^) og koncen treredes til opnåelse af titelforbindelsen (4,60 g, 100%); ir (CHCI^) vmax: 3530‘3100 (0_H), 1765, 1750 (C=0) og 1525 cm-1 (NO£); 1Hmr (CDCI3) 6: 8,22, 8,18 (2H, 2d, J=8, Hm-aromatiske), 7,67-7,0 (17H, m, H-aromatiske), 5,3 (2H, bs, CH2-PNB), 5,30-5,02 (m, H-2"), 15 4,89-4,52 (m, H-T og 0-H),4,63, 4,59 (1H, 2d, J=2, H-4), 4,33, 4,30 (2H, 2 centrum af 2 abq, J=7, J=7, 0-CH2“0), 4,1-3,67 (1H, m, H-1‘), 3,2 (1H, H-3), 3,1, 3,6 (3H, 2s, CHg-O), og 1,15 ppm (3H, d, J=6,5, CH3).
20 BB. Fremstilling af (TR,3S,4R og 1S,3R,4S) 3-(1l-acetoxy-1'-1l-ethyl)-1-(para nitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
25 OA C
X__S**r Γ JC STr 'Γί - , Λγ~ί
J N TEA J--N OH
0 H
CO PNB
30 2 "Isomer B11
En opløsning af hydratiseret p-nitrobenzyl,glyoxylat (tritureret med ether) (1,82 g, 30 mol) tilbagesvaledes i benzen gennem et Dean Stark apparat fyldt med 3Å molekylærsigter, i 2 timer. Dertil sattes 35 azetidinon (1'R,3S,4R og 1'S,3R,4S) 3-(1'-acetoxy-1 ‘-ethyl)-4-trityl-thio-2-azetidinon (10,88 g, 25,2 mmol), og blandingen tilbagesvaledes i yderligere 1 time. Opløsningen køledes ved stuetemperatur, og der
DK 161520 B
es tilsattes triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol). Der omrørtes dernæst i 2 timer, idet reaktionensforløbet fulgtes ved TLC. ^Afdampning af opløsningsmiddel gav et hvidt skum i kvantitativt udbytte (100%, bland- ^ jng af epimere). ^Alternativt kan opløsningen vaskes med syre og 05 base. ir (CH-CL) vm : 3520 (OH), 1775, 1745 cm"1 (C=0); 1Hmr ’ (CDCI3) 6: 8,2, 8,18 (2H, 2d, J=8, Ho-aromatisk), 7,80-6,90 (17H, m, H-aromatisk), 5,28, 5,17 (2H, 24, C^-PNB, 4,89 (0,67H, d, ! J=7,2, CHO), 4,80 (centrum af m, H-1'), 4,38 (0,33 H, 2d, J=8,8, CHO), 4,22 (D.33H, d, J4_3=2,5, H-4), 4,09 (0,67H, d, J4_3=2,1, 10 H-4), 3,65 (D.67H, dd, J3_r=5,8, J3_4=2,1, H-3), 3,47 (0,33H,
dd, J3_n,=5,5 J3^4=2,5, H-3), 3,33 (0,33H, d, J=8,8, OH), 3,23 (0,67H, d, J=7,5, OH), 1,88, 1,86 (3H, 2s, CH3CD), 1,10 1,06 (3H, I
2d, J=5,8, 6,3, CH3).
15 CC. Fremstilling af 3-(1l-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1l-ethyl)-1-(paranitro j ben2yl-2ll-hydroxy-2ll-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (4 isomere) j 20 OCO PNB OC02PNB ^ -Yr”· _. Yr ‘ J—VH 0^~Ν-γ-°Η CO PNB 2 25 "Isomer C11
En blanding af "isomer C" af 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl--1'-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (1,70 g, 0,3 mmol), paranitro-30 benzyl,glyoxylathydrat (815 mg, 3,6 mmol) og toluen (50 ml) varmedes under tilbagesvaling i 7 dage i et Dean Stark apparat fyldt med 3Å molekylærsigter. Den afkølede opløsning vaskedes med fortyndet saltsyre, natriumhydrogencarbonat og saltvand, tørredes og koncentrere-des til opnåelse af titelforbindelsen (2,1 g) som en epimer blanding 35 ved carbon-2". Rensning foretoges ved kromatografering over silikagel. Titelforbindelsen kunne alternativt fremstilles ved anvendelse af én katalytisk mængde af triethylamin.
DK 161520 B
69
Mindre polær epimer ved 2": ^Hmr (CDCI^) δ: 8,25-6,80 (23H, m, aromatiske), 5,30 og 3,12 (4H, 2s, benzyler), 4,65 (1H, d, J=9, H-2“), 4,45 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,45-4,10 (1H, m, H-1'), 3,50 (1H, d, J=9, 2"-OH), 3,28 (1H, dd, J=2,5, H-3) og 1,23 ppm (3H, 05 d, J=6,5, CH3); ir (CHCI3) vmgx: 3530 til 3200 (D-H), 1765, 1750 (C=0) og 1525 cm~1 (NOg). Mere polær isomer ved C-211: 1Hmr (CDCI3) 6: 8,25-6,85 (23H, m, aromatiske), 5,25 og 5,08 (4H, 2s, benzyler), 5,05 (1H, d, J=7, H-2"), 4,35 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,40-4,05 (1H, m, H-1'), 3,42 (IH, J=7, 2"-OH), 3,33 (1H, dd, 10 J=2,5, 2,5, H-3), 1,23 (3H, d, J=6,5, CH3); ir (CHCI3) vmax: 3520 til 3200 (O-H), 1755 (C=0) og 1525 cm“1 (NOg).
"Isomer B"
En blanding af hydratiseret paranitrobenzylglyoxylat (1,74 g, 15 7,66 mmol) og (1'R,3S,4R og 1'S,3R,4S) 3-(1'-paranitrobenzyldioxy- carbonyl-1‘-ethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (3,63 g, 6,38 mmol) til-bagesvaledes i toluen (70 ml) i et Dean Stark apparat fyldt 3Å molekylærsigter i 3 timer. Opløsningen køledes ned til stuetemperatur, og der tilsattes triethylamiri (64,5 mg, 89 ml, 0,639 mmol). Den om-20 rørtes derefter i 4 timer, fortyndedes med ether og vaskedes med 2% vandig HCI, vand, 2% vandig NaHC03, vand og saltvand. Den tørredes og koncentreredes til opnåelse af den rene titelforbindelse (5,02 g, 100%). Separering af de 2 epimere foretoges pi præparativ silikagelplade. Mindre polær epimer ved 2": ir (CHCU) v____: 35oo * a <3 ΓΠαΧ 25 (O-H), 1772, 1750 (C=0) 1525 cm"' (NOg); Hmr (CDCIg) δ: 8,30-8,0 og 7,65-6,80, (23H, m, aromatiske), 5,27 og 5,13 (4H, 2s, benzyler), 4.71 (1H, m, J=6,5, 6,5, H-1‘), 4,28 (1H, d, J=2,2, H-4), 4,23 (1H, d, J=8,7, H-2"), 3,50 (1H, dd, J=2,2, 6,5, H-3), 3,28 (1H, d, J=8,7, O-H) og 1,18 ppm (3H, d, J=6,5, CH3). Mere polær epimer: 30 ir (CHCL) vmav): 3480 (O-H) 1772, 1750 (C=0) og 1525 cm"1 (N09);
Hmr (CDCI3) δ: 8,35-6,90 (23H, m, aromatiske), 5,15 (4H, benzyler), 4.72 (1H, d, J=7,5, H-2"0), 4,90-4,50 (1H, m, J=6,5, 6,5, H-1'), 4,10 (1H, d, J=2, H-4), 3,68 (1H, dd, J=2, 6,5, H-3), 3,28 (IH, d, J=6,5, O-H) og 1,15 ppm (3H, d, J=6,5, CHg).
35
DK 161520 B
70 "Isomer A" "Isomer A" af S-O'-paranitrobenzyldioxycarbonyM'-ethyl)^--trftyithio-2-azetidinon gav ligeledes en blanding af "Isomer A" af <( S-Cl'-paranitrobenzyldioxycarbonyM'-ethyO-l-Cparanitrobenzyl , 05 2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinoner. 1Hmr (CDCI^) δ: 8,3-6,7 (23H, m, aromatiske), 5,17 (2H, benzyler), 5,0 (1H, m, H-11), 4,9 og 4,8 (1H, 2d, J=6, H-4, to epimere), 4,32 og 3,96 (1H, 2s, H-2", to epimere), 3,68 (1H, dd, J=6, 6, H-3 (og 1,47 ; ppm (3H, 2d, J=6,5, CH^, to epimere). j 10 ; j "Isomer D" ; "Isomer D" af 3-(1,-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1,-ethyl)-4- i t -tritylthio-2-azetidinon gav ligeledes en blanding af "Isomer D" af ; 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-ethyl )-1-(paranitrobenzyl 15 2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinoner. 1Hmr (CDCI^) δ: 8,30-6,60 (23H, m, aromatiske), 5,20 (4H, m, benzyler), 4,83 (1H, 2d, J=5, H=4), 5,50-4,30 (2H, m, H-1‘ og H-2"), 3,48 (1H, m, H-3), 3,15 (IH, m, O-H), 1,37 og 1,30 ppm (3H, 2d, CH3). .
i i 20 DD. Fremstilling af (1'S,3S,4R og 1lR,3R,4S)3-(1l-methansulfonyloxy-1l-ethyQ- -1-(paranitrobenzyl 2ll-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2- -azetidinon (isomer C) (epimere ved Cg") i 25 PMs OMs Χ1γ8αφ3 30 co2pnb
En opløsning af paranitrobenzyl,glyoxylathydrat (9,72 g; 42,6 mmol) i benzen (350 ml) tilbagesvaledes i 2 timer, idet vandet 35 fjernedes azeotropt i en Dean-Stark fælde. Til denne opløsning sattes (1'S,3S,4R og 1,R,3R,4S)3-(1'-methansulfonyloxy-1l-ethyl)- -4-tritylthio-2-azetidinonen (16,62 g, 35,5 mmol), og tilbagesva-
DK 161520 B
71 lingen vedvarede i yderligere 0,5 time. Derefter køledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, behandledes med triethylamin (0,5 ml; 3,5 mmol) og omrørtes i 3 timer for at fuldende reaktionen. Afdampning af opløsningsmidlet gav et hvidt skum, der anvendtes 05 som det var, i næste trin. ^Hmr (CDCIg) δ: 8,12 (2H, d, J=9, Hm aromatisk), 7,28 (17H, en del af d Ho-aromatisk, trityl), 5,28 (2H, s, -CH2)-PNB), 4,88 (0,5 H, s, H-1"), 4,62 (1,5H, m, H-2" og H-4), 4,00 (2H, m, H-1',-OH), 3,15 (1H, m, H-3), 2,73 (3H, s, mesylat og 1,30 ppm (3H, d, J=6 Hz, H-2‘); ir v : 3520 (O-H), 10 1775 (OO) og 1765 cm”' (C=0).
EE. Fremstilling af (TS,3R,4R og'1‘R,3S,4S) S-Q-methoxvmethyl-l’-ethvD-l--(paranitrobeny I-2ll-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon 15 (Isomer A)
OCH OCH OCH OCH
- AVsc*3 20 0^γ0Η ’ C02P“ To2P»B .
25 Pyridin (1,1 ml, 14,2 mmol) sattes dråbevis til en opløsning af
Isomer A af S-O'-methoxymethyl-l'-ethyO-l-Cparanitrobenzyl^"--hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (7 g, 10,9 mmol) i THF (350 ml) afkølet til -15°C. Umiddelbart derefter tilsattes thio-nylchlorid (1,0 ml, 14,0 mmol) dråbevis, og blandingen omrørtes 30 ved -15°C i 0,5 time. Bundfaldet fjernedes ved filtrering og vaskedes med benzen. De forenede filtrater koncentreredes, remanensen opløstes i frisk benzen, og opløsningen behandledes med aktiveret trækul, filtreredes og koncentreredes, hvilket gav titelforbindelsen som en olie (6,5 g, 90%), ^Hmr (CDCI^) δ: 6,65-8,35 35 (19H, m, aromatiske), 5,24 (2H, s, benzyl), 3,43 (3H, s, OCH3) og 1,42 ppm (3H, d, J=6, CH^).
DK 161520 B
72 FF. Fremstilling af (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S) S-n'-ethoxymethyloxy-l'-ethyl)--1-(paranitrobenzyl 2ll-chlor-2ll-acetat)-4-tr?tylthio-2-azetidinon i (Isomer C) j 05 OCH2OCH3 ?CH2OCH3 J . STr J .STr
/'·-.(—/ soci2 —S
TO CO PNB CO PNB
2 I
En kold (is-MeOH-bad) THF- (60 ml, destilleret over LAH) op* 15 løsning af (1‘S,3S,4R og 1‘R,3R,4S) 3-(1‘-methoxymethyloxy-1‘-ethyl)--1-paranitrobenzyl 2“-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (4,25 g, 6,62 mmol) behandledes dråbevis med pyridin (0,696 ml, 8,61 mmol) og thionylchlorid (0,530 ml, 8,61 mmol). Blandingen om-rørtes i 30 minutter ved -15°C. Bundfaldet opsamledes ved filtrering 20 og vaskedes med benzen. THF-benzenopløsningen koncentreredes, og remanensen opløstes igen i benzen. Den resulterende opløsning behandledes med trækul. Fjernelse af trækul pi en Celite-pude og efterfølgende afdampning af benzen gav titelforbindelsen (4,86 g, j 100%); ir (CHCIg) vma)<: 1770 (C=0) og 1525 cm"1 (NOg); 1Hmr j 25 (CDCIg) δ: 8,15, 8,12 (2H, 2d, H-aromatiske), 7,70-7,00 (17H, m, H-aromatiske), 5,62, 5,02 (1H, 2s, H-2"), 5,27 (2H, s, CHg-PNB), 4,7 (1H, d, H-4), 4,7-3,7 (m, 0-CH2-0, H-11), 3,5-2,8 (m, H-3), 3,12, 3,08 (3H, 2s, 0-CH3) og 1,30-0,96 ppm (3H, m, CHg).
30 GG. Fremstilling af (1*R,3S,4R og 1‘S,3R,4S) 3-(1l-acetoxy-1l-ethyl)-1-(para-nitrobenzyl 2ll-chlor-2ll-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon ?δ° βτ fC STr „ /'w® soel, oØ oH Jj <*
C02PNB C02raB
DK 161520 B
73 "Isomer B11
En THF- (destilleret over LAH) opløsning af (1'R,3S,4R og 1'S,3R,4S) 3-(1'-acetoxy-1 '-ethyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-hydroxy- 05 -2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (ud fra 10,88 g N-H) behandledes ved -15°C (is-methanol-bad) under nitrogenatmosfære med py-ridin (2,19 g, 2,24 ml, 27,7 mmol) og thionylchlorid (3,3 g, 2,02 ml, 27,7 mmol) og thionylchlorid (3,3 g, 2,02 ml, 27,7 mmol).
Blandingen omrørtes i 20 minutter ved -15°C. Saltet frafiltreredes 10 og vaskedes med benzen. Afdampning af opløsningsmiddel (THF + benzen) gav en remanens, som optoges i benzen (varm) og behandledes med trækul. Suspensionen filtreredes gennem en Celite-pude, og afdampning af opløsningsmiddel gav et hvidt skum; ir (CH2CI2) v : 1780, 1740 cm"1 (C=0) 1Hmr (CDCL) 6: 8,17, 8,21 (2H, 2d,
ΓΠ3Χ O
15 J=8, Ho-aromatisk) 7,76-6,88 (17H, m, H-aromatisk), 5,31, 5,16, 5,12, 4,73 (3H, 4s, C^-PNB, CHCI), 5,12-4,55 (1H, m, H-1'), 4,35-4,25 (1H, m, H-4), 3,80-3,45 (1H, m, H-3) 1,90 (3H, s, CH3CO), 1,12, 1,07 (3H, J=6,5, CH3).
20 HH. 3-(1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyM'-ethyl)-1 -(paranitrobenzyl 2ll-chlor-2ll-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (blanding af epimere ved C2").
25 OCO PNB OCO PNB
AJ>*3 __^ *γ“ ""γ«
CO PNB CO PNB
2 . 2 30 "Isomer C"
Pyridin (58 mg, 0,73 mmol) tilsattes dråbevis til en opløsning af "isomer C" af 3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1l-ethyl)-1-(para- 35 nitrobenzyl 2"-hydroxy-2"-acetat)-3-tritylthio-2-azetidinoner (470 mg, 0,6 mmol); blanding af epimere ved C-2") i THF (15 ml) afkølet til -15°C. Umiddelbart derefter tilsattes thionylchlorid (86,5 mg,
DK 161520 B
74 0,73 mmol) dråbevis, og blandingen omrørtes ved -15°C i 0,5 time.
Bundfaldet fjernedes ved filtrering og vaskedes med benzen. De forenede filtrater koncentreredes, remanensen opløstes i frisk benzen, ) og opløsningen behandledes med aktiveret trækul, filtreredes og kon-05 centreredes til opnåelse af titelforbindelsen som en olie. 530 mg; 100%. 1Hmr (CDCI^) 6: 8,7-6,8 (23H, m, aromatisk), 5,53 (1H, s, H-2"), 5/30 og 5,17 (4H, 2s, benzyler), 4,52 (1H, d, J=2, H-4), 4,20-3,70 (IH/ m, H-1'), 3,31 (1H, dd, H-3), 1,27 og 1,21 ppm (3H, 2d, J=6,5); ir (CHcL) v * 1780, 1750 (C=0) og 1525 cm-1 j j ΓϊιαΧ ίο (no2).
"Isomer B11 "Isomer B" af 3-(1-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-ethyl)-1- j -(paranitrobenzyl 2,l-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinoner | 15 (blanding af C-2"-epimere) fremstilledes som beskrevet ovenfor for | "isomer C" i kvantitativt udbytte. 1Hmr (CDCL·) δ: 8,25-6,90 (23H, i •j i m, aromatiske), 5,40-5,0 (4H, m, benzyler), 5,40-4,45 (1H, m, j H-1‘), 4,82 og 4,57 (1H, 2s, H-2"), 4,36 og 4,31 (1H, 2d, J=2,5, j H-4), 3,63 (1H, m, J=2,5, J=6,5, H-3), 1,25 og 1,18 ppm (3H, 2d, | 20 J=6,5, CH3; ir (CHCIg) max: 1780, 1750 (C=0) og 1525 cm"1 (NOp. | "Isomer A" ; "Isomer A" af S-O'-paranitrobenzyldioxycarbonyM'-ethyO-l'- | -(paranitrobenzyl 2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinoner 25 (blanding af C-2"-epimere). 1Hmr (CDCI^) δ: 8,30-6,80 (23H, m, aromatiske), 5,45-4,80 (1H, m, H-1')/ 5,18 og 5,21 (4H, 2s, benzyler), 4,87 (1H, 2d, H-4), 4,22 og 3,87 (1H, 2s, H-2"), 4,05-3,40 (1H, m, H-3), 1,57 og 1,50 ppm (3H, 2d, CH3).
30 "Isomer D" "Isomer D" af S-iV-paranitrobenzyldioxyGarbonyl-l'-ethyl-l'--(paranitrobenzyl 2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinoner (blanding af C-2"-epimere). 1Hmr (CDCI3) δ: 8,30-6,70 (23H, m, aromatiske), 5,32-5,10 (4H, m, benzyler), 5,48 og 5,30 (1H, 2s, 35 H-2"), 4,82 (1H, d, J=5, H-4), 5,30-5,20 (1H, m, H-1')/ 3,15 (1H, m, H-3), 1,40 og 1,30 ppm (3H, 2d, J=6,5, CH,); ir (CHCL) vm : 1780, 1750 (C=0) og 1525 cm"1 (N02).
75 DK 161520 B
11. Fremstilling af (1'S,3S,4R og 1lR,3R/4S)-3-(1l-methansulfonyloxy-1l-ethyl)--1-(paranitrobenzyl 2"-chlor-2ll-acetat(-4-tritylthio-2-ezetidinon (isomer C) (epimere ved C2").
05 OMS fMS -pJ.
"τΥ50*3 3 ,_N OH J—N Cl
ίο 0 Y ^ T
CO PNB co2pnb
Til en kold opløsning (5°C af (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S)3-(1'- 15 -methansulfonyloxy-1'-ethyl)-1-(paranitrobenzyl 2"-hydroxy-2"-acetat)- -4-tritylthio-2-azetidinon (24,0 g, 35,5 mmol) i tør tetrahydrofuran (350 ml) sattes pyridin (3,65 g, 46,2 mmol) og thionylchlorid (5,5 g, 46,2 mmol dråbevis. Efter omrøring i 45 minutter tilsattes ether (100 ml) til udfældning af hydrocbloridsaltet, som frafiltreredes.
20 Filtratet afdampedes, og remanensen genopløstes i benzen (200 ml) og behandledes med trækul. Afdampning af opløsningsmidlet gav et næsten hvidt skum, der anvendtes, som det var, i næste trin.
^Hmr (CDCIg) δ: 8,18 (2H, d, J=9, Hm-aromatisk), 7,72 (17H, m, en del af d Ho-aromatisk, trityl), 5,57 og 5,12 (1H, s, H-2"), 5,28 25 (2H, s, -CH2PNB), 4,73 (1H, 2d, H-4), 3,21 (1H, 2dq, H-3), 2,78 (3H, 2s, mesylat og 1,21 ppm (3H, 2d, H-6Ho? H-21)? ir* v : 1779 η (L max cm-1 (C=0).
JJ. Fremstilling af 30 (1‘S,3R,4R og TR,3S,4S) S-Q'-methoxymethoxy-V-ethyl)- -1-(paranitrobenzyl 2ll-triphenylphosphoranyliden-2ll-acetat)--4-tritylthiQ-2-azetidinon (isomer A) och2och3 OCH2OCH3 35 JL/γ Sl“*3 0J—'L.CI * <Τ~ι,'γ^ρφ3 CO^NB co2pnb
DK 161520 B
76
En blanding af isomer A af 3-(1l-methoxymethoxy-'l,-ethyl)-1- j -(paranitrobenzyI)-2"-chlor-2ll-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (6,6 g, TO mmol), triphenylphosphin (3,3 g, 12,5 mmol), 2,6-lutidin (1,3
ml, 11 mmol) og dioxan (140 ml) varmedes under tilbagesvaling i 2 05 dage. Opløsningen fortyndedes med ether, vaskedes med fortyndet syre (5% HCI), vand, fortyndedes natriumhydrogencarbonat og saltvand, tørredes og koncentreredes. Remanensen rensedes ved kromatografi på sili kagel, idet der elueredes med 10% ether i benzen. Kon- I
centrering af de relevante fraktioner gav titelforbindelsen som et 1 10 skum (1,4 g, 13,7%) ir (KBr) v : 1750 (C=0) og 1660-1650 cm ^
ΓΠαΧ I
(C=C, aromatiske). 1 KK. Fremstilling af (T‘S,3S,4R og 1‘R,3R,4S) 3-(1l-methoxymethyloxy-1l-ethyl)-15 -1-(paranitrobenzyl 2ll-triphenylphosphoranyliden-2ll-acetat) -4-tritylthio-2-azetidinon (isomer C).
i
OCHOCH- · OCHOCH
2 3 I 2 3 20 **3 A /STr 0Α»ί.α <J~ Α*?Φ3
C02PNB CO^PNB
25
En dioxan- (100 ml, destilleret over LAH) opløsning af (1'S,3S,4R og 1'R,3R,4S) S-O'-methoxymethyloxy-l'-ethyO-l-ipara-nitrobenzyl-2"-chlor-2ll-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (4,86 g, 6,62 mmol), triphenylphosphin (2,60 g, 9,93 mmol) og 2,6-lutidin (770 30 mg, 0,837 ml, 7,20 mmol) varmedes under tilbagesvaling i 4 timer og holdtes i et varmt bad (100°C) i 16 timer. Blandingen fortyndedes med ether, vaskedes med 1% vandig HCI, vand, 10% vandig NaHCOg, vand og saltvand og tørredes (MgSO^). Opløsningen koncentreredes, og remanensen filtreredes gennem en silikagel- (65 g) søjle (5%, 10% 35 og 20% ether-benzen) til opnåelse af titelforbindelsen (2,8 g, 48%). ir (CHCL) v : 1795 (C=0), 1620 og 1605 (phosphoran) og 1515 ' cm" ) (N02).
05
DK 161520 B
77 LL. (1'R,3S,4R og 1'S,3R,4S) S-Q'-acetoxy-V-ethyO-Xparanitro-benzyl-2ll-triphenylphosphoranyliden“2"-acetat)-4-tritylthio-2-· azetidinon (isomer B) PAc OAc X /STr V ^·ί—Τ5Τγ Ύ' 0^-Ν\^Φ3
-jq co2pnb C02PNB
En dioxan- (100 ml, fris kdesti I leret over LAH) opløsning af rå (1'R,3S,4R og 1'S,3R,4S) 3-(1'-acetoxy-1 '-ethyl)-1-(paranitrobenzyl 15 2"-chlor-2u-acetat)-4-tr?tylthio-2-azetidinon behandledes med 2,6- -lutidin (2,97 g, 3,23 ml, 27,72 mmol) og triphenylphosphin (9,91g, 37,8 mmol). Blandingen tilbagesvaledes (oliebad 130°C) i 18 timer. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen genopløstes i methylen-chlorid. Den resulterende opløsning vaskedes successivt med fortyndet 20 HCI, HgO, fortyndet vandig NaHCO^f^O og saltvand. Tørring og afdampning af opløsningsmiddel gav titelforbindelsen som et fast stof, som tritureredes med ether og opsamledes ved filtrering (14,6 g, 65,9%); ir (CI-LCL) vm : 1750 (C=0) og 1620, 1610 cm'1 (phos-
b l ITIdX
phoran).
25 MM. 3-1l-paranitrobenzyld?oxycarbonyl-1l-ethyl)-1-(paranitrobenzyl)--211-triphenylphosphoranyliden-2ll-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon.
OCO PNB OC02PNF
30 X_^3 _, Λ-γ3^3 o^yci
CO PNB C02PNB
35
DK 161520B
78
ISOMER B
En blanding af (1'R,3S,4R og 1lS,3R,4S) 3-(1'-paranitrobenzyl- -dioxycarbonyl-1l-ethyl)-1-(paranitrobenzyl-2l,-chlor-2"-acetat)-4-tri- 1 tylthioazetidinon (isomer B) (4,96 g, 6,22 mmol), blanding af.epimere , 05 ved C-2"), triphenylphosphin (2,47 g, 9,42 mmol) og 2,6-lutidin (740 mg, 0,80 ml, 6,91 mmol) tilbagesvaledes i dioxan (friskdestilleret over LAH) i 30 timer. Opløsningen fortyndedes med ether og ethyl- acetat, vaskedes med 5% vandig HCI, vand, 10% vandig NaHCO^, vand og saltvand og tørredes (MgSO^). Afdampning af opløsnings- 10 middel gav en remanens, som passeredes gennem en silikagel- (10 ...... gange dens vægt) søjle (10% ether-benzen, ether og ethylacetat). j
Titelforbindelsen opnåedes som et krystallinsk fast stof (3,1 g, 49%), j smp. 189-190°C (ether); ir (CHCU) vm: 1750 (C=0), 1620, 1605 ;
(phosphoran) og 1522 cm (N02). I
15 j ISOMER C i _____ Isomer C af S-O'-paranitrobenzyldioxycarbonyM'-ethyO-l- { -(paranitrobenzyl-2,,-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-trityl- thio-2-azetidinon fremstilledes som beskrevet ovenfor for isomer B.
20 ir (CHCL) v : 1750 (C=0), 1610, 1620 (phosphoran) og 1520 cm ^ ««j max (N02); Hmr (CDCIg) δ: 8,6=6,7 (H-aromatiske), 5,22 og 4,95 (benzyler), 4,70 (H-4), 2,6 (H-3), 1,19 og 1,07 ppm (CHg).
i ISOMER D ; 25 En blanding af isomer D åf 3-(1'-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-1- -ethyl)-1-(p-nitrobenzyl 2ll-chlor-2,l-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (4,598 g, 4,45 mmol; renhed 77%, blanding af epimere ved C-2"), triphenylphosphin (1,425 g, 5,44 mmol; Aldrich) og 2,6-lutidin (0,63 ml, 580 mg, 5,40 mmol; Anachemia) i dioxan (65 ml; destille-30 ret fra LAH) varmedes under svag tilbagesvaling under ^ i 41 timer, idet reaktionen overvågedes ved TLC (benzen:ether=3:1).
Den mørke reaktionsblanding afkøledes, fortyndedes med EtOAc og vaskedes successivt med 0,1 NHCI, vand, 2% NaHCOg og derefter saltvand. Tørring (Na2S04) og afdampning af opløsningsmidlerne 35 gav 4,18 g af en mørkfarvet olie, som rensedes ved søjle kromatografi (Si02, 88 g; elueringsmiddel 10-25% ether i benzen), og der opnåedes et udbytte på 1,108 g (1,08 mmol, udbytte 24,3%) af titelfor-
DK 161520B
79 bindeisen som et gulligt skum: Hmr (CDCIg) δ: 1,08 (d, J=6Hz, 1'-CHo); ir (rent) v : 1745 cm 1 (s, C=0).
«3 ΓΠ3Χ NN. Fremstilling af 05 (1'S,3S,4R og 1‘R,3R/4S) S-Q'-methansulfonyloxy-l'-ethyl)- 1-(paranitrobenzyl 2ll-tr?phenylphosphoranyliden-2ll-acetat)--4-tritylthio-2-azetidinon (isomer C)
10 CMS OMS
</-«,y« * J-Ny* 3 CO PNB co2pnb 15
En opløsning af (1,S/3S/4R og 1,R/3R,4S)3-(1'-methansulfonyl- oxy-V-ethyl )-1 -(paranitrobenzyl-2l,-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2- azetidinon (24,7 g, 35,5 mmol), triphenylphosphin (11,2 g, 42,7 mmol) 20 og 2,6-lutidin (4,2 g, 39,1 mmol) i tør dioxan (350 ml) tilbagesvaledes under nitrogen i 19 timer. Opløsningsmidlet afdampedes, og det ri produkt genopløstes i ethylacetat og vaskedes successivt med fortyndet HCI, NaHCOg og saltvand. Rensning fuldførtes ved kromatografering på en silikagelsøjle (8,5 x 12 cm). Eluering med 10% ether-dichlormethan 25 (1,5 liter) og dernæst ether (1,5 liter) gav det rensede phosphoran; 12,36 g (40%). 1Hmr (CDCI^) θ: 2,53 og 2,93 ppm (3H, 2s, mesylat); ir vm: 1749 °9 1620 cm'1 (C=0). max ° OO. Fremstilling af 30 (1‘R,3S,4R og 1lS,3R,4S)-3-(1l-hydroxy-1l-ethyl)-1-(paranitro- benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-211 -acetat) 4-tritylthio-2-azetidinon (isomer B) OAc oh A.__^STr A,_^Tr 35 “Γη _552!L-► f ο^-Ν-γ·ΡΦ3
CO PNB CO PNB
i«
DK 161520 B
80
En opløsning af phosphoran (1,R/3S/4R og 1'S,3R,4S)-3-(1'- J
-acetoxy-1,-ethyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden- I
-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (4,43 g, 5,00 mmol) i methanol ! (10 ml) THF (60 ml) behandledes ved stuetemperatur med 1% vandig 05 NaOH (1 ækv., 200 mg i 20 ml l-LO). Reaktionsforløbet fulgtes ved TLC. . Blandingen fortyndedes med ether-ethylacetat og vaskedes med HCI, H^O, vandig NaHCOg, hgO og saltvand. Afdampning af opløsningsmiddel gav en remanens, som krystalliseredes ud fra
benzen-ether (3,7 g, 87,7%), smp. 169,5-170,52C. ir (CP^C^) I
10 v : 1745 (C=0) og 1620 cm ^ (phosphoran). ! max
Opvarmning af blandingen forøgede reaktionshastigheden. j PP. Fremstilling af j 15 (1'S,3R,4R og 1‘R,3S,4S)-sølv 3-(1l-methoxymethyl-1l-ethyl)- -1-paranitrobenzyl-2ll-triphenylph6sphoranyliden-2ll-acetat)--2-azetidinon-4-thiolat (isomer A) j 20 OCH2OCH3 001200¾ V __. V"" Λν», "'>·*.
/ 3 C02PNB
25 Sølv-3-(1,-methoxymethyI-1l-ethyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-tri-phenylphosphorany!iden-2"-acetat)-3-tritylthio-2-azetidinon (isomer A) fremstilledes som beskrevet andetsteds for isomer C af paranitro-- 30 benzyldioxycarbonylderivatet. Udbytte 50%. ir (rent) v: ): 1745 cm (C=0).
QQ. Fremstilling af VS,3S,4R og1lR,3R,4S)-sølv-2-(1l-methoxymethyloxy-1l-35 ethyl )-1-(paranitrobenzyl-211-triphenylphosphorany liden-211- acetat)-azetidinon-4-thiolat (isomer C)
DK 161520B
81 OCH-OCH., OCH2OCH-j
J ' STr I
^'-1—C AgN03 —s' 05 cr N\j^P^3
CO PNB co PNB
z 2 10 (1'S,3S,4R og 1,R,3R/4S)-3-(1,-methoxymethyloxy-1'-ethyl)-1- -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphorany!iden-2n-acetat)-4-trityl-thio-2-azetidinon (887 mg, 1,0 mmol) opløstes først i varm (40°C) methanol (30 ml), behandledes med pyridin (103 mg, 0,105 ml, 1,3 mmol) og behandledes efter afkøling med en 0,15 m methanolopløsning 15 af sølvnitrat (8,7 ml, 1,3 mmol). Blandingen omrørtes i 1 time ved 23°C, afkøledes (isbad) og omrørtes i 20 minutter. Saltet filtreredes og vaskedes successivt med kold methanol og ether (3 gange, 671 mg/ 87%). ir (CHCL) v„ ,· 1745 (C=0), 1605 (phosphoran) og 1520 cm ) (NC^).
20 RR. Fremstilling af Sølv-3-(1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyM '-ethyl )-1 -(paranitro-benzyl-2l>-triphenylphosphoranyliden-2ll-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat 25
°“2ΡΝΒ OCO-PNB
_ι )γγ“9
30 ίο ΡΗΒ CO PNB
z 2 “Isomer B11 35 (1'R,3S,4R og 1'S,3R,4S)-3-(1'-paranitrobenzylcarbonyldioxy- -1,-ethyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2“-acetat)--4-trithio-2-azetidinon (1,02 g, 1 mmol) opløstes først i CF^C^ (3
DK 161520 B
ml) og fortyndedes med varm (55°C) MeOH (20 ml). Den varme opløsning behandledes først med pyridin (120 ml, 117 mg, 1,48 mmol) og en varm (55°C) 0,15 m methanolisk opløsning af sølvnitrat (8 ml, j 1,2 mmol). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 15 minutter, j 05 derefter ved 0°C i 2 timer. Den koncentreredes derefter til en 10% opløsning pi rotationsinddamper (intet bad). Mercaptidet filtreredes og vaskedes to gange med kold (-15°C) methanol og tre gange med ether. (917 mg, 100%). ir (nujol mull) v : 1745 (C=0), 1600 (phos- ^ ΓΠαΧ phoran) og 1517 cm (NC^).
10 "Isomer C" Sølv-S-O'-paranitrobenzyldioxycarbonyM'-ethyO-l-iparanitro-benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-triphenylphosphoranyliden- j -2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat, "Isomer C", fremstilledes som be- j 15 skrevet ovenfor for "Isomer B"; ir (nujol) v : 1745 (C=0) og j ΓΠαΧ i 1600 cm (phosphoran). ! "Isomer D“
En opløsning af Isomer D af^-(l'-p-nitrobenzylcarbonyldioxy-l1- | 20 -ethyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4- -tritylthio-2-azetidinon (145 mg, 0,142 mmol) fremstilledes ved, at i den først opløstes i (5 ml), CHgClg fjernedes ved 55°-60°C, ! og varm MeOH (4 ml) tilsattes. Til ovennævnte opløsning sattes en varm opløsning af AgNOg i MeOH (0,15 m, 1,14 ml, 0,17 mmol, 1,2 25 ækv.), efterfulgt af pyridin (14 μΙ, 0,17 mmol, 1,2 ækv.), Sølv-mercaptidet begyndte øjeblikkeligt at udfælde. Blandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur og i 1 time ved 0°C. Mercaptidet opsamledes ved filtrering og vaskedes med iskold MeOH og ether, hvilket gav et udbytte på 99 mg (0,11 mmol, 78%) af titelforbindelsen .1 30 som et brunligt fast stof: ir (nujol) v : 1750 cm (s, C=0).
ΓΠαΧ 35
83 DK 161520 B
SS. Fremstilling af (VR,3S,4R og 1lS/3R/4S)-sølv-3-(1l-hydroxy-1l-ethyl)-T-)-paranitrobenzyl-2ll-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (isomer B) 05 oh oh J, ^ST r I S Ag·
-r AgN03 XV-S
0J—n ΡΦ3 c5h5n ]_ΐ!^Ρφ3 ίο T ° r co2pnb co2pnb
En opløsning* af (1‘R,3S,4R og 1lS/3R,4S)-3-(1'-hydroxy-1l-15 -ethyl )-1-(paranitrobenzyl-2“-triphenylphosphoranyl iden-2"-acetat)- -4-tritylthio-2-azetidinon (1g, 1,19 mmol) i MeOH (10 ml), behandledes med pyridin (124 μ!, 121,3 mg, 1,53 mmol) og ved 10°C med en 0,15 m opløsning af sølvnitrat i MeOH (15 ml, 2,25 mmol) - eller indtil udfældning af sølvmercaptid ophørte). Blandingen omrørtes i 20 1 time og koncentreredes i rotationsfordamperen (intet bad) til en koncentration på ca. 10%. Opløsningsmidlet frafiltreredes. Kagen vaskedes én gang med MeOH og 3 gange med ether og pumpedes under højvakuum (954 mg, 100%). ir (nujol mull) vm : 3500-3400 (O-H), 1752 (C=0) 1595 (phosphoran) og 1525 cm'1 (NOp).
25 %
Det krystallinske materiale opløstes først i CH2CI2.
Eksempel 6 30 (1'R,5R,6S og 1lS,5S,6R)-6-(1l-hydroxyethyl)-2-(2-aminoethoxy- methyl)-penem-3-carboxylsyre (isomer B)
OH
0JlO^H20CH2CH2NH2 co2h 84
DK 16152 OB
(1*R,3S,4R og 1'S,3R,4S) 4-(2-azidoethoxy)-acetylthio-3-(1l-hydroxy-ethyl)-1-(p-nitrobenzyl-2ll-triphenylphosphoranyliden-Z'^acetatj-Z-azetidinon (isomer B) 05 t
V "w fr>X
A··*· ~s
2 · co2pnb CC^PNB
\ / 15 Til en omrørt oplosning af (1‘R,3S,4R og 1'S,3R,4S)-sølv-3-(1'- -hydroxyethyl)-1-(p-nitrobenzyl)-2"-triphenylphosphoranyliden-2"--acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (isomer B) (820 mg, 1,16 mmol) i THF (20 ml) sattes ved -15°C (MeOH-isbad) under Ng-atmosfære successivt triethylamin (01648 ml, 4,66 mmol; 4,02 ækv.), chlortrimethylsilan 20 (0,589 ml, 4,64 mmol, 4,00 ækv.) og imidazol (81,2 mg, 1,12 mmol).
Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer (natten over) og afkøledes derefter til -10 - -15°C. Der tilsattes pyridin (0,220 ml, 2,72 mmol) og derefter en opløsning af 2-azidoethoxyacetylchlorid (372 mg, 2,27 mmol, 1,96 ækv.) i Ch^CI^ (20 ml). Den omrørtes 25 ved stuetemperatur i 1 time. Efter filtrering af bundfaldet vaskedes filtratet, som var fortyndet med EtOAc, successivt med 1 n HCI, saltvand, mættet NaHCOg og saltvand, tørredes (I^SO^) og inddampedes i et udbytte på 784 mg som en olie. Denne olie opløst i våd (20 ml med 3 dråber vand) behandledes med trifluor- 30 eddikesyre (2 dråber) ved stuetemperatur i 30 minutter. Blandingen vaskedes med mættet NaHCOg og derefter saltvand, tørredes (t^SO^) og inddampedes, hvilket gav et udbytte på 695 mg af en rå olie.
Denne olie rensedes ved søjlekromatografi (SiC^, 15 g, elueringsmiddel EtOAc: 01^012=1:1), idet 538 mg (0,739 mmol, udbytte 63,7%) af 35 titelforbindelsen opsamledes som en gullig olie: 1Hmr (CDCl^) δ: 1,22 (d, J=6Hz, CHg-T), 5,6 (2D, H-4) og 7,3=8,4 ppm (aromatisk Hs); ir (ren) v : 3420 (OH), 2100 (-NQ), 1750 (C=0) og 1690 cm'1 nricix o (thioester); Rf 0,20 (CH2CI2: EtOAc = 1:1).
85
DK 16152GB
(1'R,5R,6S og 1'S,5S,6R) p-nitrobenzyl-6-(1 '-hydroxyethyl)^-(2-azidoethoxymethyl)penem-3-carboxylat (isomer B)
OH
°H s s
05 }'u'\-f toluen *1 1 —CH OCH CH N
JJ^3 -^
o 3 CO PNB
CO PNB 2 2 10 En opløsning af (1'R,3S,4R og 1'S,3R,4S)-4-(2-azidoethoxy)- -acetylthio-3-(1I-hydroxyethyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenyl-phos- phoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon, (isomer B) (490 mg, 0,673 mmol) i toluen (80 ml) varmedes ved svag tilbagesvaling i 3 timer.
Afdampning af opløsningsmidlet under vakuum gav en olieagtig 15 remanens, som rensedes ved søjlekromtografi (Si02, 10 g; elue- ringsmiddel 5-10% EtOAc i CH2CI2) efterfulgt af krystallisation fra CH2CI2-ether til opnåelse af 202 mg (0,449 mmol), udbytte 66,8% af titelforbindelsen i form af lysegule krystaller: ^Hmr (CDCIg) δ: 1,35 (3H, d, J=6,5 Hz, CH3-1')/ 2,18 (1H, br, OH), 3,2-3,9 (5H, m, 20 -CH2_ og H-6), 3,9-4,5 (1H, m, H-11), 4,45-4,72-4,75-5,02 (2H, AB-type, CH2~2), 5,02-5,25-5,35-5,57 (2H, AB-type, -CHgAr), 5,62 (1H, d, (J=1Hz, H-5) og 7,42-7,65-8,13-8,28 ppm (4H, A^B^, aromatisk Hs); ir (nujol) v : 3460 (-OH), 2110 (-N„), 1765 *! max ό (β-lactam) og 1680 cm (ester). En analytisk prøve opnåedes ved 25 yderligere krystallisation: smp. 107-108°C (CH2CI2-ether uv (EtOH)
Xmax: 264 (ε 12000) og 323 m|J (ε 9200); Rf 962 (CH2CI2:EtOAc=1:1); Analyse beregnet for C18H19N5°7S: C, 48,10; H, 4,26; N, 15,88; S, 7,13;
Fundet: C, 47,81; H, 4,18; N, 15,00; S, 7,16 30 35
DK 161520 B
86 ; (VR^R^S abd VS,5S,6R) e-l'-hydroxyethyQ^^-azidoethoxy-methyl-penem-3-carboxylsyre (isomer B) j 05
OH OH
-:-" ojZXy CO PNB Λζο H j ^ 2 j . 10
En opløsning af (1'R,5R,6S og 1'S,5S,6R) p-nitrobenzyl-6-(1'--hydroxyethyI)-2-(2-azidoethoxymethyl)-penem-3-carboxylat (isomer B) (180 mg, 0,400 mmol) i THF (18 ml) blandedes med ether (19 15 ml), H2O (18 ml) og 10% Pd-C (180 mg). Den hydrogeneredes (H^, 55 psi) ved stuetemperatur i 2,5 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren vaskedes det vandige filtrat med EtOAc og lyof i liseredes; udbytte 84,4 mg (0,293 mmol, råudbytte 73,2%) af titelforbindelsen som et rit gulligt pulver: uv (Η^Ο) λ : 305,5 (ε 4800) og 255 mp 20 (ε 3800). Dette pulver rensedes ved HPLC (Waters C^g Micro Bondapack Reverse Phase, 30 cm x 10 mm); elueringsmiddel 1% CHgCN i H2O), hvilket gav 44,7 mg (0,155 mmol), udbytte 38,8%) af titelforbindelsen som et hvidt pulver: 1Hmr (D2O) δ: 1,34 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3-1'), 3,26 (2H, m, -CH2N), 3,82 (2H, m, 25 -ΟΟΗ2ΟΗ2-), 3,94 (1H, dd, J6_r=6,2Hz, Jg_5=1,4 Hz, H-6), 4,2-4,4 (1H, m, H-1'), 4,52-4,70-4,84-5,02 (2H, AB type, CH2-2) og 5,71 ppm (1H, d, J=1,3 Hz, H-5); ir (KBr plade) v :3420 (OH), 3000-2600 (br, C02H), 1765 (β-lactam) og 1575 crn"^ (-C02H), ' uv (H2O) ^max: 306 (ε 5300) og 258 mp (ε 3600).
30 35
DK 161520B
87
Eksempel 7 2-(2-Aminoethoxymethyl)penem-3-carboxylsyre (via mercaptid-mellemprodukt) 05 s I ^“CH OCH CH NH 2 2 2 2 CO H 2 10
Ethyl-2-chlorethoxyacetat 15 VTEAB EtQ / Cl iso-ieW» 20 En blanding af ethylchloracetat (24,5 g, 0,200 mol), ethylen- oxid (8,80 g, 0,300 mol) og tetraethylammoniumbromid (0,40 g, 1,9 mmol; tørret under vakuum) opvarmedes i en bombe ved 150-160°C i 6 timer. Efter afkøling destilleredes reaktionsblandingen under reduceret tryk, idet der opsamledes 6,66 g (54,4 mmol, 27,2%) ethyl-25 chloracetat, kp. 22-24°C (0,5 mm Hg) og 8,39 g (50,4 mmol), 25,2%) ethyl-2-chlorethoxyacetat som en farveløs olie; kp. 49-53°C (0,1 mm Hg); 1Hmr (CDC^) 6: 1,28 (3H, t, J=7 Hz, -CHg), 3,5-4,0 (4H, m, A2B2, -CH2CH2-CI), 4,15 (2H, s, -COCH20-), 4,25 ppm (2H, q, J=7Hz, -0CH5CHo); ir (rent) v : 1740 cm"1 (C=0 ester).
30 Fremgangsmåde ifølge D. Klamann et al, Jastus Liebig Ann., 710, 59 (1967) (rapporteret: udbytte 42%, kp. 55,5°/0,35 mm Hg).
Ethyl -2-azidoethoxyacetat 35 Eto ... J-'L NaN Eto. ..
88 DK 161520 B
En blanding af ethyl-2-chlorethoxyacetat (7,71 g, 36,3 mmol) og natriumazid (3,31 g, 50,9 mmol) i DMF (100 ml) varmedes ved 80-90°C i 3,5 timer, hvorefter TLC (hexan-ether 1:1) viste, at omsætningen var-tilendebragt. Den afkølede blanding hældtes i H^O (1 liter) og ekstraheredes med ether (250 ml x 3). Ekstrakterne som 05 var vasket med H20 (χ 2) og saltvand (x 1), tørredes (IVlgSO^) og inddampedes, hvilket gav 7,16 g (41,4 mmol, 89,4%) ethyl-2-azido-ethoxyacetat som en gullig olie: ^Hmr (CDCI^) δ: 1,30 (3H, t, J=7Hz, -OCH2CH3), 3,3-4,0 (4H, m, -OCH2 CH2N3), 4,13 (2H, s, -COCH20-), 4,23 ppm (2H, q, J=7Hz, -OCH,CHQ); ir (rent) v : 2100 (N~) og 10 1750 cm (C=0 ester). Dette materiale anvendtes i næste trin uden yderligere rensning.
2-Azidoethoxyeddi kesyre 15
EtQ >N3 NaOH_^ HQ. N
II cr h o-MeOH II ^cr 3
O 2 G
20 Til en opløsning af ethyl-2-azidoethoxyacetat (6,56 g, 37,9 mmol) i MeOH (80 ml) sattes 1 n vandig NaOH (80 ml), og blandingen om-rørtes ved stuetemperatur natten over (17 timer). Efter fjernelse af uopløseligt materiale, afdampedes methanolen i vakuum, og denne mættedes med natriumchlorid og vaskedes med ether (30 ml x 3).
25 Det vandige lag syrnet med 3 n HCI (30 ml) ekstraheredes med ether (40 ml x 4). Etherekstrakterne vaskedes med saltvand, tørredes (MgSO.) og inddampedes til et udbytte pi 4,25 g (29,3 mmol, 77,3%) ** 1 2-azidoethoxyeddikesyre som en farveløs olie: Hmr (CDCI3) δ: 3,3-4,0 (4H, m, -OCH2CH2N3), 4,22 (2H, s, -C0CH20-), 9,52 ppm (1H, s, 30 -C02H, udskiftet med DpCO' ir (rent) vmax: 2600-3300 (br, -C02H) 2100 (azid) og 1740 cm ~ C=0-C02H). Dette materiale anvendtes i næste trin uden yderligere rensning.
35
00 DK 161520B
89 2-Azidoethoxyacetylchiorid HV^^3 -.S0CI- > os o a
En opløsning af 2-azidoethoxyeddikesyre (2,09 g, 14,4 mmol) i thionylchlorid (5 ml) omrørtes ved stuetemperatur ί 4 timer. Over- 10 skydende thionylchlorid fjernedes under vakuuet fra vandaspiratoren, og remanensen opløst i benzen (10 ml, tørret over molekylærsigter) inddampedes i vakuum. Den således opnåede olie tørredes under vakuum (vandpumpe) over NaOH i 1 time, hvilket gav et udbytte på 2,23 g (13,6 mmol, 94,4%) 2-azidoethoxyacetylchlorid som en 15 farveløs olie: ^Hmr (CDCIg δ: 3,43 (2H, br. t, J=5Hz, -Ch^O-) 3,78 (2H, br. t, J=5Hz, -CH^) og 4,50 ppm (2H, s, -C0CH20-); ir (rent) v : 2100 (azid) og 1800 cm 1 (-COCI). Dette materiale max anvendtes i næste omsætning uden yderligere rensning.
20 4-(2l-azidoethoxyacetylthio)-1-(paranitrobenzyl-2ll-tnphenyl- phosphoranyliden-2ll-acetat)-2-azetidinon) +rfSS9 PYr/cl,2Clz,
COPNB COPNB
z 2
Til en omrørt opløsning af sølv-1(paranitrobenzyl-2‘-triphenyl-30 phosphoranylid-2‘-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (7,96 g, 12,0 mmol) i CH2CI2 (100 ml), som indeholdt pyridin (1,94 ml, 24,0 mmol), sattes ved 0-5°C under nitrogenatmosfære en opløsning af 2-azido-ethoxyacetylchlorid (2,23 g, 13,6 mmol) i CH2CI2 (20 ml), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Efter filtrering af bund-35 faldet afdampedes filtratet, og den tilbageblevne olie rensedes ved søjlekromatografi (SiC>2, 160 g; elueringsmiddel EtOAc: CH2CI2=1:1), idet der opsamledes 4,216 g (6,17 mmol, 51,4%) af den i overskriften
DK 161520 B
§o nævnte phosphoran som et gulligt skum. Dette skum anvendtes i næste trin. En analytisk prøve opnåedes ved krystallisation fra ChUCL-ether (1:9): smp. 128-129°C (dekomp.); ir (nujol) v : j 2090 (-N^), 1755 (β-lactam) og 1690 cm (thioester); 05 Analyse beregnet for C34H3oN5°7PS: C, 59,74; H, 4,42; N, 10,26; S, 4,69;
Fundet: C, 59,33; H, 4,49; N, 9,69; S, 5,19; TLC (EtOAc) Rf=0,55.
10 p-Nitrobenzyl-2-(2-azidoethoxy)methyl-penem-3-carboxylat c >S.
I O toluen - ^ γ·Ρφ3 * * J- i 15 C02PNB Ϊ02ΡΝΒ i 20 En opløsning (uklar) af ovennævnte phosphoran (4,13 g, 6,04 | mmol) i toluen (200 ml) varmedes under tilbagesvaling under nitro- | genatmosfære i 1,5 timer. Efter fjernelse af det uopløselige materiale j afdampedes opløsningsmidlet under vakuum, og den tilbageblevne olie rensedes ved søjle kromatografi (SiC>2, 80 g, elueringsmidde! 5% 25 ether i benzen), idet der opsamledes 2,44 g (6,02 mmol, 99,6%) af titelforbindelsen som en gullig olie. Denne olie anvendtes i næste trin. Krystallisation fra Ch^C^-ether (1:9) gav en analytisk prøve: smp. 88-89,5°C; 1Hmr (CDCip 6: 3,35 (2H, t, J=5Hz,-OCH2-), 3,47 (1H, dd, Jgem=16Hz, Jtrans=2Hz, Cg-H), 3,67 (2H, t, 30 J=5Hz,-CH9No), 3,85 (1H, dd, J =16Hz, J . =3,5Hz, Cc-H), 2 3 gem cis ' '6 4,73 (2H, ABq, J=16, 19 C2~CH2), 5,30 (2H, ABq, J=13,5, 9, -OCH2Ar), 5,63 (1H, dd, Jtrans=2Hz, Jcis=3,5Hz, Cg-H), 7,50-7,63-8,12-8,27 ppm (4H, A2lB2', aromatisk Hs); ir (nujol) v : 2100 (-NL), 1785 (β-lactam) og 1695 cm 1 (ester) uv (EtOH) max j ; λ : 263 mp (ε 12000), 320,5 mp (ε 9600) TLC (benzen:ether=1:1) max
Rf=0,60.
DK 161520 B
SI
2-(2-Aminoethoxy)methyl-penem-3-carboxylsyre 05 I CH OCH CH N H2/Pd-C . r"" \ 2 2 2 3 > J-J/-CH2^H2CH2NH2
æ2PNB bo2H
10
En opløsning af ovennævnte azidoester (1,62 g, 4,00 mmol) i dimethoxyethan (50 ml) blandedes med ether (50 ml), Η,,Ο (50 ml) og 10% Pd-C (1,62 g; Engelhard) og hydrogeneredes ved stuetemperatur (H2: 55 psi) i 2,5 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren 15 vaskedes det vandige lag med ether (50 ml x 2) og derefter EtOAc (50 ml x 1). Den vandige opløsning lyofiliseredes, hvilket gav 817 mg (3,34 mmol, 83,6%) af den i overskriften nævnte aminosyre som et gulligt pulver: uv (Η,,Ο) Amgx: 304 mp (ε 5000). Dette materiale rensedes ved HPLC (Waters, g Micro Bondapak Reverse Phase 30 20 cm x 10 mm; elueringsmidde! 1% CHgCN i H20), hvilket gav 432 mg (1,77 mmol), 44,2% af den i overskriften nævnte aminosyre som et hvidt pulver: 1Hmr (D20) 6: 3,19-3,9 (4H, m, -OCH2CH2NH2), 3,54 (1H, dd, Jgem=16,9 Hz, Jtpans=1,9 Hz, Cg-H), 3,88 (1H, dd,
Jgem=16/8 Hz' Jcis=3'7 Hz' C6_H)' 4,52-4,70-4,83-5,01 (2H, AB-type, 25 C2-CH20-) og 5,77 ppm (1H, dd, Jc-S=3,6 Hz, Jtrans=1/9 Cg-H); ir (KBr-plade) vmax: 1770 (β-lactam) og 1580 cm"1 (-C02H); uv (H20) vmax: mfJ 5400), 256 mp (ε 3100).
Eksempel 8 30 2-(2-Aminoethylthiomethyl)penem-3-carboxylsyre (via mercaptid-mel lemprodukt
COOH
35
DK 161520 B
92 2-Azidoethylmethansulfonat
BrCH2CH2OH -» N3CH2CH2OMs 05 En opløsning af bromethanol (7,5 g, 60,0 mmol) og natriumazid (5,0 g, 76,9 mmol) i HMPT (30 nil) varmedes ved 115°C i 2,5 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til 23°C og fortyndedes med CH2CI2 (100 ml). De faste stoffer fjernedes ved filtrering, og CH2CI2 af-dampedes på rotationsfordamperen, hvilket efterlod en gul væske, 10 som afkøledes til 0°C og successivt behandledes med mesylchlorid (5,57 ml, 72,0 mmol) og triethylamin (10,0 ml, 72,0 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes ved 0°C i 1 time, derefter ved 23°C i 6 timer og hældtes i H20 (300 ml). Den vandige opløsning ekstraheredes med ether (1 x 200 ml, 4 x 100 ml); etherekstrakterne forenedes, 15 vaskedes med 1 n HCI-opløsning, H20, mættet NaHCOg-opløsning og H20, tørredes over vandfri MgSO^ og koncentreredes på en rotationsfordamper til en orangefarvet væske, som destilleredes under højvakuum, kp. 95-100°C, 0,3 torr, 5,8 g, 58,5%; ir (rent) vmax: 2005 (s, N3), 1345 (s, S02-0), 1175 (m, SC>2-0) cm-1. 1Hmr (CDCip 6: 20 3,03 (s, 3H, OCH3), 3,43-3,76 (m, 2H, H-2) og 4,2-4,46 ppm (m, 2H, H-1).
2l-Azidoethylthioglycolsyre
25 N3CH2CH2OMs + NaSCH2COONa —-^-> N3CH2CH2SCH2COOH
2. H+
Thioglycolsyre (3,14 g, 34,1 mmol) behandledes med 1 n NaOH opløsning (68 ml, 68,0 mmol), og den resulterende opløsning omrørtes 30 ved 23°C i 0,5 time og behandledes med en opløsning af 2'-azidoethyl-methansulfonat (5,3 g, 32,1 mmol) i dimethoxyethan (15 ml). Reaktionsblandingen omrørtes ved 45°C i 22 timer, afkøledes til 23°C, vaskedes med CH2CI2 (3 x 20 ml), syrnedes med 6 n HCI-opløsning og ekstraheredes med CH2CI2 (7 x 40 ml). CH2CI2-ekstrakterne for-35 enedes, tørredes over vandfri Na^O^ og koncentreredes på en rotationsfordamper til en olie, som destilleredes under højvakuum, kp. 117-122°C/0,27 torr, 4,2 g, 81,2%. ir (rent) v : 2100 (s, ΓΠαΧ
DK 161520 B
93 N3), 1708 (s, C=0) cm"1. 1Hmr (CDCip 6: 2,7-3,07 (m, 2H, H-1'), 3,35 (s, 2H, H-1), 3,30-3,73 (m, 2H, H-2') og 11,81 ppm (s,1H, COOH).
05 2l-Azidoethylthioacetylchlorid n3ch3ch3sch3cooh (coci)2 n3ch2ch2sch2coci
Til en opløsning af 2-azidoethylthioglycolsyre (3,33 g, 20,7 10 mmol) i CH2CI2 (50 ml) sattes oxalylchlorid (3,9 ml) og DMF (én dråbe). Reaktionsblandingen omrørtes ved 23°C i 1,5 timer, og opløsningsmidlet fjernedes-på en rotationsfordamper, hvilket efterlod en gul væske, ir (rent) vmax: 2100 (s, N3), 1785 (bs, C=0). ^Hmr (CDCI3) δ: 2,6-3,0 (m, 2H, H-1')/ 3,37-3,73 (m, 2H, H-2') og 3,82 15 ppm (s, 2H, H-1).
4-(2l-azidoethylthioacetylthio)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenyl- phosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon 20 r—<SA9 ciLschchu, .s&h2schchn
. [ _2 2 2 3_v I
rT N\ cr— 0 f=PPh3 σ 7=PPh3
25 COOPNB COOPNB
En opløsning af sølv-1-(paranitrobenzyl-1‘-triphenylphosphorany-liden-1l-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (15,7 mmol) og pyridin (1,6 30 ml, 19,8 mmol) i CH2CI2 (200 ml) behandledes dråbevis (0,25 t) med en opløsning af 2'-azidoethylthioacetylchlorid (3,64 g, 20,3 mmol) i CH2CI2 (50 ml). Reaktionsblandingen omrørtes ved 23°C i 1,5 timer og filtreredes; de faste stoffer vaskedes med CH2CI2. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og vaskedes med 1 n HCI-opløsning, H20, 35 mættet NaHCOg-opløsning og Η2<3, tørredes over vandfri Na^O^ og koncentreredes på en rotationsfordamper til en orangefarvet sirup.
En søjlekromatografering (300 g silikagel G-60, elueringsmiddel EtOAc 94
DK 161520 B
i CH2CI2, 0-40% af rå forbindelse gav efter afdampning af opløsningsmiddel et hvidt pulver, 7,7 g, 70%. En analytisk prøve opnåedes efter omkrystallisation fra CH2CI2-ether-petroleum-ether, smp.
150-151 °C, dekomp.
05 Analyse beregnet for C34H3oN5°6S2P: C, 58,36; H, 4,32; N, 10,01; S, 9,17;
Fundet: C, 58,64; H, 4,36; N, 10,03; S, 9,25. ir (KBr) vmax: 2100 (s, N3), 1750 (s, C=0 af β-lactam), 1675 (s, C=0), 1655 (s, C=0), 1610 (s, aromatiske) og 1440 cm ^ (s, P-Ph).
10 paraNitrobenzyl-2-aminoethylthiomethyl-penem-3-carboxylat rf 2 2 2 3 i—\ -å-► CH2SCH2CH2N3 O ^C=PPh . o
I«««™ COOPNB
COOPNB
20
En suspension af 4-(2'-azidoethylthioacetylthio)-1-(paranitro-benzyi)-2“-triphenylphosphoranylidenylacetat)-2-azetidmon (4,5 g, 6,43 mmol) i toluen (375 ml) omrørtes ved 110°C i 2,25 timer under nitrogen atmosfære. Reaktionsblandingen afkøledes til 23°C, og afdampning 25 af opløsning pi en rotationsfordamper gav en orangefarvet sirup.
Rensningen af rit materiale foretoges på en silikagelsøjle (90 g silika-gel G-60, elueringsmiddel: ether-petroleum-ether, 1:1-3:2); det rene materiale opnåedes som en gul sirup, 2,2 g, 81%). ir (rent) vmax-2100 (s, Ng), 1785 (s, C=0 af β-lactam), 1705 cm ^ (s, C=0 af PNB); 30 1HMR (CDC13) δ: 2,53-2,90 (m, 2H, H-1"), 3,30-3,67 (m, 3H, H02", H-6 trans), 3,98 (ABq, Ja_b=14,8Hz, 2H, H-1'), 5,32 (ABq,
Ja-b=13'0Hz' 2H' CH2-PhN02), 5,66 (dd, JH.5/H_6 cjs=3,6Hz, JH-5,H-6 trans=1'9 Hz' 1-H' H"5^ 7,58 ^d/ JHo-Hm=8,8Hz' 2H' Ho PNB) og 8,19 ppm (d, 3Hm.Ho=8/8Hz, 2H, Hm PNB).
35
os DK 161520 B
95 2- Aminoethylthiomethyl-penem-3-carboxylsyre 05 JZf^-®2eeHa“a«3 -* COOPNB , CCXØ 10
Til en opløsning af p-nitrobenzyl-2-azidoethylthiomethyl-penem- 3- carboxylat (45 mg, 0,11 mmol) i dimethoxyethan (5 ml) sattes ether (5 ml), vand (5 ml) og 10% Pd/C (45 mg, 0,11 mmol). Reaktionsblandingen hydrogeneredes ved 23°C under et hydrogentryk på 45 psi i 15 3,0 timer og filtreredes over en Celite-pude. Puden vaskedes med vand, og filtratet og vaskevæskerne forenedes og fortyndedes med ether. Vandfasen fraskiltes og vaskedes med ether og lyof i liseredes.
Den rå forbindelse (20 mg) rensedes ved HPLC: 5 mg, 18%; ir (KBr) vmax: 1765 (c=°)' 1600 cm"1 (b, COO~); 1Hmr (D2<3) 6: 2,70-3,00 20 (m, 2H, H-1"), 3,15-3,45 (m, 2H, H-2"), 3,49 (dd, J =16,8Hz, y®·** J6,5 trans=1/7Hz' H"6 trans)' 3'85 (dd' Jgem=18'8Hz' J6-5 cis=3'4Hz' H-6 cis), 4,05 (ABq, Jg_j;)=14,6Hz, 2H, H-1) og 5,74 ppm (dd, 35-6 cis=3/4*"*z' J5_6 trans=1'7Hz' 1H' H"5); uv \nax: 307 (ε 4330)' 250 (ε 3282)’ 25
Eksempel 9 2-(2-Aminoethylsulfonvlmethyl)-penem-3-carboxylsyre 30 nrV-CH2IcH2CH2NH2
COOH
35
DK 161520 B
96 para-nitrobenzyl-2-(2-azidoethylsulfonylmethyl)-penem-3-carboxylat 05 I Γ5 ^—CH SCH CH N -MCTBA- I Γ*’" \CH ^CH CH « 2 2 2 3 Ch2C12 2 2 2 3
COOPNB COOPNB
10
En opløsning af p-nitrobenzyl-2-azidoethylthiomethyl-penem-3--carboxylat (0,36 g, 0,85 mmol) i Ch^C^ (30 ml) afkøledes til -20°C under nitrogenatmosfære og behandledes dråbevis (2 timer) med en 15 opløsning af m-chlorperbenzoesyre (0,147 g, 0,85 mmol) i CHgClg (90 ml). Reaktionsblandingen omrørtes ved -20°C i 0,5 time, op- --varmedes-til stuetemperatur og vaskedes med en mættet NaHCOg- -opløsning og h^O. Den organiske opløsning tørredes over vandfri Na2SO^ og koncentreredes under, reduceret tryk til en orangefarvet 20 remanens, som kromatograferedes over silikagel (silikagel G 60; 9 g; elueringsmiddel 25% EtOAc i CHgClg/ fraktionsstørrelse: 7 ml). Koncentrering af de relevante fraktioner gav et hvidt fast stof; 0,27 g, smp. 128-131°C, 72,6%. Om krystal I i sation fra acetone-ether-petro-leum-ether blanding gav en analytisk prøve; smp. 142°C, dekomp.; 25 Analyse beregnet for C^gN^OgS2: C, 43,93; H, 3,46; N, 16,01; S, 14,66;
Fundet: C, 43,79; H, 3,44; N, 16,02; S, 14,63.
ir (KBr) vma)<: 2110 (Ng), 1785 (C=0 af β-lactam), 1690 (C=0 af PNB-ester), 1600, 1560 (C=C), 1520, 1355 cm"1 (N02); uv \CHCl3: 30 265 (ε 12884), 333 (ε 8764); 1Hmr (CDCIg) max 6: 2,95 (2H, m, CHgCHgNg), 3,58 (dd, JH_6_H_5 trans=2'0Hz' Jgem=16,6Hz, H-6 trans), 4,33 (centrum af ABq, Jg ^=13,4 Hz, H-1J)/ 4,32 (centrum af ABq, J . =13,2Hz, H-1'), 5,33 (centrum af ABq,
3 f D
Ja ^=13,7Ηζ, 2H, CH2 af PNB-ester), 5,75 (dd, J^_g_^_g cjs3/6Hz, 35 JH-5-H-6 trans=2'1Hz' 1H/ H"5^' 7,60 ^d' JHo-Hm=8,8HZ/ 2H' Ho af PNB-ester) og 8,22 (d, J^m_^0=8,8Hz, 2H, Hm af PNB-ester).
DK 161520 B · 97 2-(2-aminoethylsulfonylmethyl)-penem-3-carboxylsyre °5 s —r"s\ 9 10% pd/c I—Γ \ 9
CH ÉCH CH N _-* l· J >“CH SCH CH NH
o^L_N^/ 2 2 2 3 DME,Et20,H20 (/“N 2 2 2 2
COOPNB COOH
10
Til en opløsning af paranitrobenzyI-2-(2-ethylsulfonylmethyl--penem-3-carboxylat (57 mg, 0,13 mmol) i dimethoxyethan (20 ml) sattes successivt Et^O (10 ml), (10 ml) og 10% Pd på trækul (57 mg). Reektionsblandingen hydrogeneredes under 55 psi i 1,25 15 timer og filtreredes over en Celite-pude. Filtratet fortyndedes med EtgO; den organiske fase fraskiltes, og den vandige opløsning vaskedes med Et20 (to gange) og Iyofiliseredes. Det rå orangefarvede pulver (30 mg) rensedes ved HPLC; lyofilisering af relevante fraktioner gav titelforbindelsen som et hvidt pulver; 10,4 20 mg, 29%, h2o uv : 313 (ε 4877); ir (KBr) vm: 1720 (C=0 af β-lactam) og ΓΠ3Χ μ ΓϊιαΧ 1590 (carboxylat); Hmr (DgO) δ: 3,0-3,7 (5H, H-6 trans, CH2CH2NH+3) 3,90 (dd, JH.6.H.5 cls -3,6Hz, Jgem=16,9Hz, 1H, 25 H-6 cis), 5,45 (centrum af ABq, b=13,6Hz, H-11), 4,50 (centrum af ABq, Ja b=13,6 Hz, H-11) og 5,8* (m, 1H, H-5).
Eksempel 10 30 Sølv-1-(8-trimethylsilylethyl-2l-triphenylphosphoranyliden-2l- acetat)-2-azetidinon-4-thiolat _v-'SAg 35 Y 3 /CH3 CO_CH CH Si-—CH3 * Δ * nch3
98 DK 161520B
di-p-trimethylsilylethyifumarat „Λ» Τ 77.^(CH ) Si Τ ο pyridin 33 Ο
Til en kold (-10°C) ether- (20 ml) opløsning af 2-trimethylsilyI-ethanol (4,73 g, 0,04 mmol) [H. Gerlach Helv. Chim. Acta 60, 3039 10 (1977)] og pyridin (5,66 ml, 0,07 mol), under nitrogen, sattes dråbe- vis (15 min.) fumarylchlond (3,78 ml, 0,035 mol) opløst i ether (10 ml). Den sorte blanding omrørtes i 5 minutter ved -10°C og i 10 minutter ved stuetemperatur. Trækul tilsattes, og reaktionsblandingen filtreredes på en Celite-pude. Filtratet vaskedes med natriumhydrogen-15 carbonat 1% - saltvand (1:1, 150 ml). Den vandige fase tilbageekstra-heredes med ether (30 ml). Etheropløsningerne forenedes, vaskedes med saltvand, tørredes over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af et brunt fast stof. Denne forbindelse rensedes på en silikagelpude (30 g, 4 x 5 cm) med benzen 20 (300 ml) som elueringsmiddel, hvilket gav en olie (4,855 g, 77%), som størknede ved henstand: smp. 33-34°C.
Analyse beregnet for 4H2804S*2: C, 53,12; H, 8,91;
Fundet: C, 53,35; H, 8,91.
25 1Hmr (CDCip 6: 6,78 (2H, s, C=CH), 4,26 (4H, m, CH2-0), 1,03 (4H, m, CH2-Si) og 0,06 ppm (18H, s, (CH3)3Si); vma)<: 1710 (C=0 af ester), 1643 (C=C), 1267, 1258, 862 og 840 cm-1 (Si-C).
Trimethylsilylethyl,glyoxylathydrat 30 o _ XI 11 °3 L > 21 (CH3)2S * i0 2^ 3 3 35
DK 161520B
99
En opløsning af di-p-trimethylsilylethylfumarat .(37 g, 0,117 mmol) i methylenchlorid (1,1 liter) ozoneredes ved -78°C, indtil en blå farve fastholdtes. Overskydende ozon udskiltes ved hjælp af nitrogen, og dimethylsulfid (2,57 ml, 0,351 mol) tilsattes. Opløsningen fik lov til 05 gradvist at ni op på en temperatur på 23°C. Reaktionsblandingen fortyndedes med carbontetrachlorid til 2 liter og vaskedes med 1% vandig opløsning af natriumcarbonat (500 ml). Den organiske fase tørredes over natriumsulfat, filtreredes på Celite og inddampedes (·ν25°0) til tørhed, hvilket gav 43,9 g af titelforbindelsen (97%); ir 10 (ren) v : 3450 (-OH), 1740 (ester, 1255, 860 og 840 cm ^ (Si-C). max 1-(6-trimethylsilylethyl-2l-hydroxy-2l-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon 15 ,VTr f'101,12 SiCH, _. r-f'”' JZI C02^^ i . jn OH.
CT0 Si(CH ) 20
Trimethylsilylethyl,glyoxylathydrat (4,000 g, 11,6 mmol) og 4-tritylthio-2-azetidinonen (4,8 g, 24,96 mmol) tilbagesvaledes i benzen (25 ml) i en Dean Stark kondensator under nitrogen i 24 25 timer. Opløsningsmidlet afdampedes under vakuum. Produktet kroma-tograferedes på en silikagelsøjle (450 g, 8,5 x 14,5 cm) og elueredes med ethylacetat: methylenchlorid (1:19), indtil titelforbindelsen begyndte at komme ud (~1,5 liter) og dernæst med ethylacetat: methylenchlorid (1:9, 2 liter). De fraktioner, som indeholdt titelforbindelsen, 30 forenedes og inddampedes til tørhed til opnåelse af 5,415 g (89%) af titelforbindelsen. ^Hmr (CDCI^) 6: 7,80 til 6,70 (15H, m, trityl), 5,23 og 4,90 (1H, 2s, H-C-O), 4,50 til 4,10 (3H, m, H-3 og 0-CH2), 2,60 (2H, m, H-2), 0,95 (2H, m, CH2-Si og 0,1 ppm (9H, s, Si-CHg); ir (CHCL) v : 3520 (-OH), 1765 (C=0 af β-lactam), 1740 (C=0 af w max m 35 ester), 1595 (C-H, aromatisk), 1257, 860 og 840 cm" (C-Si).
DK 161520 8 100 i i 1-(p-trimethyls!lylethyl-2l-chlor-2l-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon i |_^STr S0C12 _^-STr i oh pyridin * . Cl v (CH3} 3 0 "r /\/Si(CH3)3 CO CC> 2 2 ! 10 j
En opløsning af thionylchlorid (0,74 ml, 10,37 mmol) i tør THF ; (9 ml) sattes dribevis under omrøring til en opløsning af 1-(β-ίπ-methylsilylethyl-2l-hydroxy-2f-acetat)-4-tritylthiO“2-azetidinon (4,9 j g, 9,37 mmol), pyridin (0,84 ml, 10,38 mmol) og tør THF (40 ml) | 15 ved -15°C under nitrogenatmosfære. Blandingen omrørtes ved -15°C | i 2 timer. Bundfaldet fjernedes ved filtrering på en Celite-pude og vaskedes med benzen (50 ml). Filtratet inddampedes i vakuum ved 30°C. Remanensen opløstes i benzen (100 ml), behandledes med trækul og filtreredes gennem en .Celite-pude. Afdampning af opløs-20 ningsmidlet gav en remanens, som rensedes gennem en silikagelpude (100 g, 4,7 x 11 cm): hexan-benzen (1:1, 400 ml), ether-benzen (1:19, 1 liter). Inddampning af de relevante fraktioner gav 4,64 g af titelforbindelsen (92%). ^Hmr (CDCIg) 6: 7,30 (15H, m, aromatisk H), 5,77 og 5,43 (1H, 2s, CH-CI), 4,7 til 4,2 (3H, m, H-4 og 25 CH2-0), 2,85 til 2,50 (2H, m, H-3), 1,15 (2H, m, CHg-Si) og 0,06 ppm (9H, s, Si-CHo); ir (rent) v : 1760 (C=0), 860 og 840 cm ^
o iliuX
(C-Si).
1-(p-trimethvlsilylethyl-2l-triphenylphosphoranyliden-2l-acetat)-30 -4-tritylthio-2-azetidinon r~T _!£_► n"STr X—N Cl 2,6-lutidin J—N ρφ
^ Ύ snen ) r Y “'“A
35 i02
101 DK 161520B
En dioxan- (20 ml) opløsning af ovennævnte chlorazetidinon (4,12 g, 7,568) behandledes med triphenylphosphin (2,209 g, 8,424 mmol) og 2,6-lutidin (0,98 ml, 8,424 mmol) Blandingen tilbagesvaledes i 3,5 timer. Den afkølede opløsning filtreredes, og det hvide faststof 05 vaskedes med THF. Filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen rensedes på en silikagelsøjle (200 g, 4 x 31 cm) under anvendelse af ethyl acetat-hexan (3:7, 1 liter; 7:3, 1 liter) til opnåelse af titel -phosphoranen (4,836 g, 83%). ir (film) vm : 1755 (C=0), 1615 (phosphoran), 850 og 830 cm" (Si-C).
10 Analyse beregnet for C47H46N03PSSi: C, 73,89; H, 6,07; N, 1,81 Fundet: C, 72,18; H, 6,08; N, 1,83.
SØIv-1-(8-trimethylsilylethyl-2l-triphenylphosphoranyliden-2l-15 acetat)-2-azetid?non-4-thiolat _/STr _/SAg H - + A9N03 + (nBU) 3H + CF3C02H ether/HgO ’ Γ] Ρφ X^S1,CH3)3 X^-si|CH3l, ί 2 25 l-^-trimethylsilylethyl-^'-triphenylphosphoranyliden-Z'-acetat)- -2-azetidinon (7,64 g, 10 mmol) opløstes i ether (60 ml). En vandig opløsning af sølvnitrat (0,5 m, 80 ml, 40 mmol) tilsattes efterfulgt af hurtig tilsætning (1 minut) af en opløsning af tributylamin (3 ml, 12,58 mmol) og trifluoreddikesyre (0,154 ml, 0,2 mmol) i ether (20 30 ml). Blandingen omrørtes mekanisk i 19 minutter. Bundfaldet filtreredes, rensedes med ether (200 ml), tritureredes i vand (70 ml), filtreredes igen og rensedes med ether (100 ml). Det lysebrune faste stof tørredes under vakuum (vandaspirator 10 min. og pumpe 65 min.), hvilket gav titelforbindelsen (6,42 g), ir (CHCIg) vma)<: 1862 35 (C=0, 1630 (phosphoran), 860 og 840 cm ^ (Si-C).
DK 161520 B ι 102 ; i
Eksempel 11 Sølv-3-(1l-hydroxy-1l-ethyl)-1-(p-trimethylsilylethyl-2ll-triphenyl- phosphoranyliden-2ll-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat 05
OH
10 co2 j i trans-3-acetyl-1-(p"trimethylsilvlethyl-2l-triphenylphosphoranyliden- 2l-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon 15 * i o JSTr JL STr -f 1. LDA_ VeT ^
Jr PPh3 2- EtOAc J_n pph 0^~~ SiMe3 . ° /N^SlMe3 20 2 2
Til en opløsning af di isopropyl ami η (0,80 ml, 5,5 mmol) i tetra-25 hydrofuran (25 ml) ved -78°C sattes n-butyllithium (4,0 ml, 6,0 mmol) under omrøring. Efter 3 minutter tilsattes dråbevis i løbet af 20 minutter og under omrøring en opløsning af 1-(p-trimethylsilylethyl--2,-triphenylphosphoranyliden-2,“acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (3,82 g, 5,00 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml). Efter 2 minutters 30 forløb tilsattes 2,5 ml (25 mmol) ethylacetat, og opløsningen omrørtes i 10 minutter. Kølebadet fjernedes, og 0,2 m saltsyre (58 ml) tilsattes under kraftig omrøring. Vand og ethylacetat tilsattes (65 ml af hvert), rystedes og adskiltes. Den organiske fase vaskedes med vand og mættet natriumchlorid (60 ml af hvert), tørredes, og opløsningsmidlet 35 afdampedes i vakuum til opnåelse af det rå produkt , 4,1 g.
Produktet absorberedes fra methylenchlorid på 20 g silikagel og anbragtes (tørt) i en 120 g silikagelsøjle. Søjlen elueredes med
DK 161520 B
103 ether/hexan 1:1 (200 ml) og derefter med ether (500 ml). Afdampning af opløsningsmidlet fra de relevante fraktioner gav delvis renset titelforbindelse, 2,17 g (53%); ir vmax: 1755 (β-lactam og ester) og 1710 cm ^ (keton); ^Hmr (CDCL) δ: 1,67 og 1,87 toppe for
05 O
II
CHgC-, trimethylsilyl og aromatiske toppe; resten genopløstes dårligt.
3-(1l-hydroxy-1'-ethyl)-1-(3-trimethylsilylethyl-2ll~triphenylphos- phoranyliden-2ll-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon 10 o oh
NaBH4 -J^Tr boKv co 3 15 2 2
En opløsning af ovennævnte titelforbindelse' (2,10 g, 2,60 mmol) 20 i tetrahyd rof uran (20 ml) sattes til en opslæmning af natriumborhydrid (160 mg, 4,3 mmol) i tetrahyd rof uran (10 ml). Blandingen omrørtes ved 23°C i 4 timer. Vand (30 ml) tilsattes efterfulgt af langsom tilsætning af 1 m saltsyre, indtil der nåedes en pH på 3. Blandingen ekstraheredes med ethylacetat (50 ml). Den organiske fase vaskedes 25 med 50 ml af hver af 0,1 m natriumhydrogencarbonat, fortyndet natriumchlorid og mættet natriumchlorid, tørredes dernæst, og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum til opnåelse af det rå produkt,
2,22 g. Produktet absorberedes fra methylenchlorid på 11 g silikagel og anbragtes (tørt) i en 44 g silikagelsøjle. Søjlen elueredes med 30 ether. Afdampning af opløsningsmiddel fra de relevante fraktioner gav delvist renset titelforbindelse, 1,43 g (68%); Hmr (CDCI^): toppe omkring δ 1 for OH
CH^CH-, trimethylsilyl og aromatiske toppe; resten genopløstes dårligt.
35
DK 161520 B
104 Søl v-3-0'-hydroxy-l'-ethyl )-1-(B-trimethylsilylethyl-Z11-triphenyl-phosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat 05
Ρ» ‘ ?H
_^STr A9N03 Me^S-{ 9 __i PPh ~ ^ —Nvs^pph7 ^ Ύ ’ Si*. ° X A/SiMe3 10 C02
En opløsning sf sølvnitrat (1,43 g, 8,4 mmol) i vand (40 ml) og en opløsning af pyridin (0,27 mi, 3,35 mmol) og ovennævnte 15 phosphoran (1,35 g, 1,67 mmol) i ether (40 ml) omrørtes kraftigt sammen ved 23°C i 1 time. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og ether og tørredes til opnåelse af rå titelforbindelse 1,24 g (100%); ir vm · 3420 (OH) og 1750 cm“1 (β-lactam og ester).
20
Eksempel 12 (1'R,5R,6S og 1lS/5S,6R)-6-(1l-hydroxyethyl)-2-(2-aminoethoxy-methyl)-penem-3-carboxylsyre (isomer B) - Alternativ fremgangsmåde 25 f*S V-ch2och2ch2nh2 ^^co2h (Isomer B) 35
DK 161520 B
105 (VR,3S,4R og VS,3R,4S) 4-(2-azidoethoxyacetylthio)-3-(1l-hydroxy-ethyl )-1-(β-trimethylsily lethyl-211-triphenylphosphorany liden-2u-acetat)-2-a2etidinon 05
OH OH
_/SA9 <A_/SCOCH2OCH2CH2N3 0^_N'Y'P*3 / ” 0^-ΝνΦ3 / 1 »v /si— I ^ si — 10 \ co2/s^x
Trimethylsilylchlorid (1,54 ml, 11,8 mmol) sattes til en omrørt 15 opslæmning af sølv-3-(1,-hydroxyethyl)-1-(p-trimethylsilylethyl-211--triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (isomer B) (2,48 g, 3,34 mmol), imidazol (136 mg, 2,0 mmol) og triethylamin (1,64 ml, 11,8 mmol) i THF (60 ml) ved 0°C. Blandingen omrørtes ved 23°C i 18 timer. Methylenchlorid (60 ml) tilsattes, blandingen 20 afkøledes til -15°C, pyridin (1,32 ml, 16,4 mmol) og β-azidoethoxy-acetylchlorid (1,43 g, 8,70 mmol) tilsattes, og blandingen omrørtes ved -15°C i 0,5 time. Der tilsattes ether (60 ml), ethylacetat (60 ml) og 1 m saltsyre (20 ml). Bundfaldet fjernedes ved filtrering, og den organiske fase vaskedes med 0,1 m saltsyre (100 ml), 1% natrium-25 hydrogencarbonat (100 ml) og mættet natriumchlorid. Koncentrering af den tørrede opløsning gav den rå titelforbindelse i form af en olie. 85%. ir vmax: 1755 og 1695 cm (1'R,5R,6S og 1'S,5S,6R) β-trimethylsilylethyl)-2-β-azidoethoxy-30 methyl-6-(1l-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat (Isomer B) OH oh
A/scoch2och2ch2n3 X
_W I /—CH OCH_CH_N
35 si- CO,XN/S\ 2 i
DK 161520B
106
En opløsning af ovennævnte phosphoran (1,3 g) i toluen (200 ml) varmedes under tilbagesvaling i 3 timer. Koncentrering af opløsningsmidlet på en rotationsfordamper gav den rå titelforbindelse. Kromatografering på silikagel (40 g), idet der elueredes med stigende 05 relative mængder ether i hexan, gav krystallinsk titelforbindelse, -11 65%. ir v : 1760 og 1700 cm ; Hmr viste kontaminering med en max anden isomer.
(1‘R/5R,6S og 11S,5S,6R)-2-6-azidoethoxymethyl-6-(11-hydroxyethyl)-10 penem-3-carboxylsyre (Isomer B) i jlf " "iHI^y^CrH2OCH2CH2N3
Or ,s O
NCOo/s^v/S\ CO H
2 N 2 20 En opløsning af vandfri tetrabutylammoniumfluorid (3 ml, 1,5 i rrimol) i THF sattes til en opløsning af ovenstående ester (155 mg, 0,37 mrrvol) i THF (2 ml) ved 0°C. Efter 5 minutter ved 0°C tilsattes vand (10 ml) og ethylacetat (10 ml), blandingen syrnedes til pH 3 (1 m saltsyre), og faserne adskiltes. Den organiske fase ekstrahe-25 redes med 0,05 m natriumhydrogencarbonat, de vandige ekstrakter syrnedes til pH 3 med saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat.
De organiske ekstrakter vaskedes med mættet natriumchlorid, tørredes, koncentreredes på rotationsfordamperen, og remanensen tritu-reredes i ether til opnåelse af den rå titelforbindelse som et fast 30 stof, 27 mg, 28%. ir vm: 3500, 1785, 1670 cm"1; 1Hmr (CDCL) δ: max «3 1,30 (3H, d, J=6,5, CH^V), 2,22 (1H, OH), 3,1-3,9 (5H, m, CH2 og H-6), 3,9-4,4 (1H, m, H-1'), 5,60 (1H, d, J=1, H-5).
35
'DK 161520 B
107 (1*R,5R,6S og 1'S,5S,6R)-6-(1‘-hydroxyethyl)-2-(2-aminoethoxymethyl)-penem-3-carboxylsyre (Isomer B) 05
PH OH
I Γ OCH CH N _► | Γ CH OCH CH NH
2 2 2 3 0<i— 2 2 2 2
C02H C02H
10
En opløsning af ovenstående azidoforbindelse (150 mg) i THF (15 ml), ether (15 ml) og vand (15 ml) hydrogeneredes i et Parr--rysteapparat i nærværelse af 10% Pd/C (150 mg) ved et begyndelses-15 Hg-tryk på 60 psi. Efter 3 timers forløb fjernedes katalyatoren ved filtrering over Celite, og den vandige fase vaskedes med ethylacetat og lyof i liseredes til opnåelse af den rå titelforbindelse. Rensning ved HPLC (Waters, C^g Micro Bondapack Reverse Phase) gav 46,7 mg ren titelforbindelse, som var identisk med en tidligere fremstillet 20 prøve fremstillet ved hydrogenering/ hydrogenolyse af det tilsvarende azido-p-nitrobenzylderivat.
Eksempel 13 25 6-Ethyl-2-(2-am?noethoxymethyl)-penem-3-carboxylsyre C2H5v_ J-I y ™2οοη2οη2™2
30 O
COgH
0AC_csi_^ ^ "V—f C /^X__>*0Ac
NaHCO J— NH + I „Η Q) 35 Na2S03 1 III .
r DK 161520 B ; 108 1-Butenylacetatet (ca. 1:1 blanding af cis- og trans-isomere) i fremstilledes i overensstemmelse med P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 661325(1944).
Til afkølet (-15°C) ]_ (50 ml) sattes dribevis 10 ml (11 g, 78 05 mmol) CSI. Blandingen fik lov til i løbet af 30 minutter gradvist at ni op pi 0°C. Den afkøledes til -20°C og hældtes omhyggeligt på en blanding af vand (8 ml), is (35 g), NaHCOg (18,4 g) og ^250^ (6,4 g), dette omrørtes kraftigt ved 0°C i 30 minutter, behandledes med petroleumsether (250 ml) og afkøledes til -40°C. Opløsningsmidlet 10 dekanteredes, og remanensen behandledes med yderligere 100 ml
petroleumsether pi samme måde. De forenede petroleumsetherekstrakter vaskedes med vand (30 ml) og tørredes (Na2SC>4) til recirkulation af L
De vandige faser forenedes og ekstraheredes med ethylacetat 15 (5 x .40 ml). Ekstrakten tørredes (Na2SC>4) og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 7,0 g (57%) af en blanding af 28% J_[ og 72%
Hi, kp. 82-85°C (0,01 mm); Nmr 6 (ppm, CDCIg) 7,3 (ΙΗ,ΝΗ) 5,92 (0,72 H, d, J=4,4, ll-H-3), 3,3 (0,28 H, d, J=1,4, HI-H-4), 3,3 '(IH, m, H-3), 2,24 (3H, s), 2,72 (2H, to q, J=7), 1,1 (3H, to t, 20 J=7). vc=Q 1775, 1755 cm"1
Analyse beregnet for C^H^NO^: j C, 53,49; H, 7,05, N, 8,91 Fundet: C, 53,12; H, 6,93; H, 8,85.
25 -^OCOCH3 NaSCOCH^ -^S-COCH3 4— NH J— nh
O
30
11+111 IV
35
DK 161520B
109
Natriumthioacetat fremstilledes ved tilsætning af thioeddikesyre (0,8 ml, 850 mg, 11,2 mmol) til en afkølet (isbad) 1 n natriumhydroxidopløsning (11,2 ml) under nitrogen. Dette sattes til en afkølet opløsning af JH og HJ^ (1,57 g, 10 mmol) i vand (5 ml) under Ng.
05 Blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Da en olie fraskilte, tilsattes acetone (9 ml), og omrøringen fortsattes i 1,5 timer.
Blandingen koncentreredes i vakuum til fjernelse af acetone og ekstra-heredes derefter med methylenchlorid. Ekstrakten tørredes og koncentreredes i vakuum til opnåelse af 1,65 g (95%) rå blanding af 85% 10 trans ]V 0g 15% cis W, kp. 105-110° (0,02 mm), 7,1 (1H,NH) 5,53 (0,24H, d, J=4,5, cis-H-4), 5,12 (0,8H,d, J=2,4 trans-H-4) 3,34 (1H, to t, J=7) 2,48 (3H) 1,9 (1H, to q, J=7) 1,15 (3H, to t, J=7.
v . 1700, 1765 cm"1, c-o
Analyse beregnet for CyH^N: 15 C, 48,53; H, 6,40; N, 8,07
Fundet: C, 48,18; H, 6,47; N, 7,77.
20 ^-f 3 02N‘'^}”CH2~C02CH(OH)2 ^
1—NH > J—N
O 0 ^CHOH
C02PNB
25 IV v 30 En blanding af ]V (1,25 g, 7,2 mmol) og p-nitrobenzylglyoxylat (1,6 g, 7,5 mmol) i benzen (80 ml) tilbagesvaledes i 20 timer under en Dean Stark vandopsamler efterfulgt af koncentrering i vakuum til opnåelse af 3,01 g rit produkt. Dette filtreredes over en lille mængde sillka i chloroform til opnåelse af 2,8 g (kvantitativt udbytte) 35 af en svagt gul olie V, som indeholdt noget opløsningsmiddel, δ 7,9 (4H, m) 5,3 (4H,m) 4,8 (1H, OH) 3,2 (1H, m) 3,37 og 3,33 (3H, to s) 1,8 (2H, m) 1,05 (3H, m) vc=o 1765, 1700 cm 1. Dette produkt
DK 161520 B
110 anvendtes i næste trin uden yderligere rensning.
^scoch2 soci7 —[/scoch3 05 . 1 * _ ' o^“N>ci
° ^CHOH I
I CO PNB
co2pnb 2 V 1 10
Til en kølet (isbad) omrørt opløsning af V (2,1 g, 5,5 mmol) i tør benzen (10 ml) sattes thionylchlorid (3 ml), og blandingen holdtes 15 ved 5°C i 2 timer efterfulgt af afdampning under vakuum ved stuetemperatur. Overskydende thionylchlorid fjernedes ved gentagen tilsætning og afdampning af benzen, og produktet rensedes ved filtrering af benzenopløsningen over en lille mængde silikagel, hvilket efter koncentrering under vakuum gav 1,7 g (77%) af en rå svagt 20 gul olie Vl_, δ 7,9 (4H, m) 6,0 (1H, s) 5,3 (3H, m) 3,3 (1H, m) 2,7 og 2,3 (3H, to s) 1,75 (3H, m) 1,0 (3H, m) v n 1700, 1775 «I u u cm . Produktet anvendtes i næste trin uden yderligere rensning.
25 j^-C0CH3 p<j>3 /Vj__^s-coch3 lutidin > rf _ ^CHCl ^ γ=ρΦ3
CO PNB CO PNB
2 2 30 . 35
VII
111
DK 161520 B
En blanding af VI (1,7 g, 4,2 mmol), triphenylphosphin (1,57 g 6,0 mmol) og 2,6-lutidin (5,35 mg, 5 mmol) i tør dioxan (20 ml) varmedes ved 55°C i 19 timer efterfulgt af koncentration i vakuum.
Den mørkerøde remanens kromatograferedes pi en silikagelsøjle (35 05 g). Eluering med benzen-ether gav 2,3 g (87%) ri V_M_ som en let rød olie, som anvendtes i næste trin uden yderligere rensning.
S-COCH AgNO_ A*_s SAg i 3 --—> ΓΊ »ΎΡ03 ^
COgPNB COgPHB
VII . VIII
15
Mercaptid VIII fremstilles ud fra VII ved den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 3.
20 25 30 35 112
DK 161520 B
! C1\ /s. .N /PyΓ 1) 3 J N pa ~ '
O 2) TFA
05 Γ co2pnb
VIII
/V-rs\^\0A/? *10 o Ηχγ>ρ03 Δ co2phb IX 15
H2/Pd-C
„-i >ch2och2oh2k3 -> .
0 \
CO PNB
X d 20 Λ—Τ'χ j-Ι >CH2°CW2
XCO_H
25 *
^ XI
30 Omsætning af mercaptid VIII med 2-2-azidoethoxyacetylchlorid ifølge fremgangsmåden i eksempel 6 giver mellemprodukt IX, som kan cykliseres og reduceres som i eksempel 6 til opnåelse af titelforbindelsen.
35
DK 161520B
113
Biologiske data
Repræsentative forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse underkastedes in vitro antibiotisk screening over for 05 forskellige mikroorganismer. Prøver af de angivne forbindelser fandtes efter opløsning i vand og fortynding med næringssubstrat at udvise følgende minimale inhibitoriske koncentration (MIK) i pg/ml over for de angivne mikroorganismer bestemt ved in kubering natten over ved 37°C ved rørfortyndingsmetoden.
10 15 20 25 30 35 • ! 9 i
DK 161520 B
114 MIK i ng/ml
Forbindelse (Eksempel nr.)
Organisme 6 7 8 9 05
Streptococcus pneumoniae A9585 0,03 0,13 0,13 0,5
Streptococcus pyogenes A9604 0,03 0,13 0,13 0,5
Staphylococcus aureus 10 A9537 0,06 0,13 0,13 0,5
Staphylococcus aureus + 50%
Serum A9537 0,5 1 0,5 4
Staphylococcus aureus A9606 0,25 32 16 4 15
Staphylococcus aureus A15097 1 125 16 63
Streptococcus faecal is A20688 4 32 63 >63
Escherichia coli 20 A15119 0,5 2 4 8
Escherichia coli A20341-1 0,5 8 16 32
Klebsiella pneumonia A15130 2 4 8 32 25
Klebsiella species A20468 2 >125 >63 >63
Proteus mirabilis A9900 1 2 4 8
Proteus vulgaris 30 A21559 1 8 16 16
Proteus morganii A15153 4 8 8 16
Proteus rettgeri A21203 2 2 8 16
Serratia marcescens A20019 2 2 8 32 35
DK 161520 B
115
Enterobacter cloacae A9659 8 8 32 32
Enterobacter cloacae A9656 2 4 32 63 05
Pseudomonas aeruginosa A9843A 16 63 63 63
Pseudomonas aeruginosa A21213 8 125 >63 63
Hemophilus influenzae ιυ A9833
Haemophilus influenzae A21522
Bacteroides fragil is A20931 _ __ _ 15
Bacteroides fragilis A20929 - 20 25 30 35

Claims (3)

1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af et penemderivat med den almene formel (I) 5 Y \_rs I (Alk) -A- (Alk') -NH2 C02H 10 og farmaceutisk anvendelige salte deraf, hvor
15 Alk er C12-alkylen, A er 0, S eller SO, Alk7 er C2_4-alkylen, og Y er hydrogen eller lavere al kyl, som kan være substitueret med hydroxy, KENDETEGNET ved, at en forbindelse med formlen 20 o /S-C-(Alk)-A-(Alk' )-N, N\^P(Q)3
25 C02R" hvor Y, Alk, A og Alk7 har den ovenfor anførte betydning, R" er en let fraspaltelig esterdannende gruppe, og 30 Q er phenyl eller lavere al kyl, ringsluttes i et inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra noget over stuetemperatur og til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, hvorefter den opnåede forbindelse hydrogeneres, og den opnåede forbindelse med formel (I) om ønsket 35 omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af6-(l7-hydroxyethyl)-2-(2-aminoethoxymethyl)-penem-3-carboxylsyre, KENDETEGNET ved, at man som udgangsmateriale anvender en forbindelse med formel * DK 161520 B (II), hvor Y er CH3CH(0H), Alk er CH2, A er 0, Alk' er CH2CH2, R" er p-nitrobenzyl, og Q er phenyl.
3. Azetidinonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved 5 fremgangsmåden ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det har formlen O Y N___, s-C- (Alk) -A- (Alk ’ ) -N3 10 o^-NnYP(Q,3 11 co2r" hvor Y, Alk, A, Alk', R" og Q har den i krav 1 anførte betydning. 15
DK533779A 1978-12-18 1979-12-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemderivater og mellemprodukter til anvendeles ved fremgangsmaaden DK161520C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96866378A 1978-12-18 1978-12-18
US96866378 1978-12-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK533779A DK533779A (da) 1980-06-19
DK161520B true DK161520B (da) 1991-07-15
DK161520C DK161520C (da) 1991-12-23

Family

ID=25514601

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK533779A DK161520C (da) 1978-12-18 1979-12-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemderivater og mellemprodukter til anvendeles ved fremgangsmaaden
DK533879A DK533879A (da) 1978-12-18 1979-12-14 Penem-forbindelser og mellemprodukter og fremgangsmaader til fremstilling deraf
DK237690A DK237690D0 (da) 1978-12-18 1990-10-01 Azetidinonderivater
DK236590A DK161970C (da) 1978-12-18 1990-10-01 Azetidinonderivater
DK911352A DK135291D0 (da) 1978-12-18 1991-07-15 Azetidinonderivater

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK533879A DK533879A (da) 1978-12-18 1979-12-14 Penem-forbindelser og mellemprodukter og fremgangsmaader til fremstilling deraf
DK237690A DK237690D0 (da) 1978-12-18 1990-10-01 Azetidinonderivater
DK236590A DK161970C (da) 1978-12-18 1990-10-01 Azetidinonderivater
DK911352A DK135291D0 (da) 1978-12-18 1991-07-15 Azetidinonderivater

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS60222486A (da)
AU (4) AU541717B2 (da)
CA (2) CA1286661C (da)
CH (2) CH643846A5 (da)
DK (5) DK161520C (da)
ES (1) ES8101594A1 (da)
FI (2) FI67853C (da)
GR (2) GR81420B (da)
IE (3) IE50597B1 (da)
IL (2) IL58576A (da)
SE (5) SE454779B (da)
YU (4) YU43628B (da)
ZA (2) ZA796812B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
WO1996025417A1 (fr) * 1995-02-17 1996-08-22 Suntory Limited Derives de peneme et agent anti-microbien les contenant
KR20000076105A (ko) 1998-01-13 2000-12-26 도리이 신이찌로 항생제를 함유한 국소 투여용 항균 조성물
JP2005239696A (ja) 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
CN112746066B (zh) * 2021-01-25 2023-10-31 洛阳华荣生物技术有限公司 一种l-赖氨酸脱羧酶突变体及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
IL58804A (en) 1986-03-31
DK161970B (da) 1991-09-02
JPS60222486A (ja) 1985-11-07
DK237690A (da) 1990-10-01
ZA796813B (en) 1981-05-27
FI793905A (fi) 1980-06-19
IE852246L (en) 1980-06-18
IL58576A (en) 1985-12-31
DK161520C (da) 1991-12-23
SE454779B (sv) 1988-05-30
FI67853C (fi) 1985-06-10
CH643265A5 (en) 1984-05-30
AU557545B2 (en) 1986-12-24
IE851853L (en) 1980-06-18
SE8405719D0 (sv) 1984-11-14
AU5378779A (en) 1980-08-28
YU42125B (en) 1988-04-30
IE792462L (en) 1980-06-18
DK236590D0 (da) 1990-10-01
DK533879A (da) 1980-06-19
IE49877B1 (en) 1986-01-08
SE8405812L (sv) 1984-11-19
IE50597B1 (en) 1986-05-28
AU541717B2 (en) 1985-01-17
YU43280B (en) 1989-06-30
CA1286661C (en) 1991-07-23
SE7910390L (sv) 1981-06-18
AU563015B2 (en) 1987-06-25
ES487034A0 (es) 1980-12-16
CH643846A5 (en) 1984-06-29
DK236590A (da) 1990-10-01
IE49876B1 (en) 1986-01-08
AU5371079A (en) 1980-06-26
ZA796812B (en) 1981-05-27
FI67853B (fi) 1985-02-28
SE464027B (sv) 1991-02-25
DK135291A (da) 1991-07-15
FI69845C (fi) 1986-05-26
SE8405719L (sv) 1984-11-14
IL58576A0 (en) 1980-01-31
DK135291D0 (da) 1991-07-15
YU215382A (en) 1983-06-30
DK533779A (da) 1980-06-19
SE8405813D0 (sv) 1984-11-19
SE8405813L (sv) 1984-11-19
FI793903A (fi) 1980-06-19
GR81420B (da) 1984-12-11
AU539983B2 (en) 1984-10-25
DK161970C (da) 1992-02-03
SE8405812D0 (sv) 1984-11-19
ES8101594A1 (es) 1980-12-16
GR74491B (da) 1984-06-28
YU276079A (en) 1983-02-28
SE7910391L (sv) 1981-06-18
AU3240884A (en) 1984-12-13
SE461395B (sv) 1990-02-12
IL58804A0 (en) 1980-02-29
YU43464B (en) 1989-08-31
DK237690D0 (da) 1990-10-01
AU3288484A (en) 1985-03-07
YU307679A (en) 1983-02-28
YU43628B (en) 1989-10-31
CA1268183A (en) 1990-04-24
YU215782A (en) 1983-06-30
SE448995B (sv) 1987-03-30
FI69845B (fi) 1985-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0149718B2 (da)
EP0001627B1 (en) 3-substituted-6-(1&#39;hydroxethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0.)-hept-2-ene-2-carboxylic acid, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
FI84716C (fi) Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva acyloxiazetidinoner.
JPH0215552B2 (da)
SE436130B (sv) Sett att framstella 1-karba-2-penem-3-karboxylsyror
CA1340115C (en) Process for carbapenem intermediates
KR880002512B1 (ko) 페넴 화합물 및 이의 제조방법
EP0074599A1 (en) 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use
DK161520B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemderivater og mellemprodukter til anvendeles ved fremgangsmaaden
JPS6237630B2 (da)
SE461734B (sv) Nya karbapenem-antibiotika samt foerfarande foer framstaellning daerav
CA1136617A (en) 2,6-disubstituted penem compounds
SE454590B (sv) Forfarande for framstellning av 2-tiacefemderivat
NO834189L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser
EP0416810A2 (en) Cephalosporin compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions and intermediates
EP0293532A1 (en) 6- or 7-beta-[2-[4-(substituted)-2,3-dioxopiperazin-1-yl) carbonylamino]-(substituted)acetamido]-penicillin and cephalosporin derivatives
US4461727A (en) 4-Acylthioazetidinone intermediates for antibacterial agents
US4374065A (en) Antibacterial agents of the β-lactam type
US4406834A (en) 2,6 Disubstituted penems and intermediates therefor
JPS6187661A (ja) 光学的に活性なアシルオキシアゼチジノン及びその製造方法
JPH0379355B2 (da)
JPH045037B2 (da)
JPH021474A (ja) １β―アルキルカルバペネム合成中間体の製法
EP0086563A1 (en) Antibacterial agents, their preparation and use
JPH053471B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed