CH643846A5 - Antibacterial penem compounds - Google Patents

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CH643846A5
CH643846A5 CH1121879A CH1121879A CH643846A5 CH 643846 A5 CH643846 A5 CH 643846A5 CH 1121879 A CH1121879 A CH 1121879A CH 1121879 A CH1121879 A CH 1121879A CH 643846 A5 CH643846 A5 CH 643846A5
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azetidinone
ethyl
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CH1121879A
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Marcel Menard
Alain Martel
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Bristol Myers Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2-substi-tuierte und 2,6-disubstituierte Penem-Verbindungen mit ausgeprägter antibiotischer Wirkung. Ebenfalls umfasst werden Verfahren zur Herstellung dieser aktiven Verbindungen. Das Penem-Ringsystem weist die Formel
O 7 1
auf und kann systematisch mit 7-Oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en bezeichnet werden. Aus Gründen der Einfachheit wird diese Verbindung in der vorliegenden Beschreibung mit «2-Penem» bezeichnet und die Numerierung der einzelnen Atome ist die folgende:
Die vorliegende Erfindung liefert demzufolge neue 2,6-di-substituierte Peneme der F ormel
I
, (Alk)-A-{Alk')-R20
N' //
worin A, Alk, Alk', R2o, Y und Z wie im Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
Die Verbindungen der Formel I, worin Z Wasserstoff darstellt (und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester) sind wirksame antibakterielle Mittel. Die anderen Verbindungen sind nützliche Vorstufen der biologisch aktiven Peneme.
Die oben erwähnten Substituenten für die 2- und 6-Stel-lungen des Penem-Ringsystems können wie folgt näher beschrieben werden:
(a) Halogen umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bevorzugte Halogen-Substituenten sind Chlor oder Fluor;
(b) (Nieder)alkyl umfasst sowohl geradkettiges wie auch verzweigtkettiges gesättigtes aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal mit 1-6 C-Atomen inklusive, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, etc. Bevorzugte (Nieder)alkyl-Substituenten haben 1-4 C-Atome und insbesondere 1-2 C-Atome;
(c) (Nieder)aliphatisch umfasst acyclische geradkettige und verzweigtkettige gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1-6 C-Atomen inklusive. Die ungesättigten Radikale können eine oder mehrere Doppel- oder Drei-fach-Bindungen enthalten, vorzugsweise enthalten sie jedoch eine Doppel- bzw. eine Dreifach-Bindung. Beispiele für (nie-der)aliphatisch sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Vinyl, 1-Propen-yl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 2-Methyl-2-propenyl, Äthynyl sund 2-Propynyl. Am meisten bevorzugte aliphatische Radikale sind die (Nieder)alkyle nach (b);
(d) (Nieder)cycloaliphatisch steht für ein alicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Kohlenwasserstoffradikal mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen, vorzugsweise 3-6 C-Atomen. Der loungesättigte Ring kann eine oder mehrere (vorzugsweise eine) Doppelbindungen enthalten. Beispiele für diese Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo-heptyl, Cyclooctyl, Cyclopropenyl, Cyclopentenyl, 1,3-Cy-clohexadienyl und Cyclohexenyl; 15 (e) (Nieder)cycloaliphatisch(nieder)aliphatisch steht für cycloaliphatisch-aliphatische Radikale mit 3-8 C-Atomen (vorzugsweise 3-6) im cycloaliphatischen Ring und 1-6 C-Atomen (vorzugsweise 1-4 und insbesondere 1-2) im aliphatischen Teil. Beispiele dafür sind Cyclopropylmethyl, Cy-20clopropyläthyl, Cyclopropylpentyl, Cyclobutyläthyl, Cyclo-pentylmethyl, Cyclohexyimethyl, Cyclopropenylmethyl, Cy-clopentenyläthyl, Cyclopropyläthenyl, Cyclopropyläthynyl, etc. Die am meisten bevorzugten Radikale dieses Typs sind Cycloalkyl-alkyl, worin der Cycloalkylteil 3-6 C-Atome und 25 der Alkylteil 1-2 C-Atome enthält;
(f) (Nieder)alkoxy steht für C]-C6-Alkoxyradikale, in denen der Alkylteil der Definition von (b) entspricht. Beispiele sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, n-Pentyloxy, etc. Bevorzugt werden
30C,-C4-Alkoxy und insbesondere Q-Q-Alkoxy;
(g) (Nieder)alkylthio steht für Cj-Q-Alkylthioradikale, in denen der Alkylteil der Definition von (b) entspricht. Bei-
. spiele sind Methylthio, Äthylthio und n-Butylthio;
35 (h) (Nieder)alkylamino umfasst C Alkylaminoradi-kale, in denen der Alkylteil der Definition von (b) entspricht. Beispiele sind Methylamino, Äthylamino, n-Propylamino und n-Butylamino;
(i) Di(nieder)alkylamino steht für Cj-Q-Alkylamino, 40 worin Alkyl der Definition von (b) entspricht. Beispiele dafür sind Dimethylamino und Diäthylamino;
(j) (Nieder)alkanoyloxy steht für Radikale der Formel
O
II
45 (Nieder)alkyl-C-0-, worin Alkyl der Definition von (b) entspricht;
(k) (Nieder)alkanoyIamino umfasst Radikale der Formel
O
II
50 (Nieder)alkyl-C-NH-, worin Alkyl der Definition von (b) entspricht;
O
II
(1) Carb(nieder)alkoxy steht für -C-(nieder)alkoxy worin 55 (Nieder)alkoxy wie unter (f) definiert ist;
(m) Halogen(nieder)alkyl steht für Alkylradikale, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt sind;
60 (n) Sulfo(nieder)alkyl steht für -(CH2)nS03H, worin n 1-6 ist;
(o) Carboxy(nieder)alkyl steht für-(CH2)nCOOH, worin n 1-6 ist;
65
(p) Phenyl(nieder)alkyl steht für -(CH2)n-^ worin n 1-6 ist;
643846
O
II
(q) (Nieder)alkanoyl steht für (Nieder)alkyl-C-, worin Alkyl wie unter (b) definiert ist;
(r) N-(Nieder)-alkylcarbamoyl steht für (Nieder)alk-
O
Ii yl-HN-C-, worin Alkyl wie unter (b) definiert ist; (s) N,N-Di(nieder)carbamoyl steht für O
(Niederalkyl^ 11
^N-C-, worin jedes Alkyl wie unter (b)
(Nieder)alkyl definiert ist;
O
Î
(t) (Nieder)alkylsulfinyl steht für-S-(nieder)alkyl, worin (Nieder)alkyl wie unter (b) definiert ist.
5 Der in vorliegender Beschreibung verwendete Ausdruck «heterocyclisch» steht für heteromonocyclische und heterobi-cvclische Reste von aromatischem Charakter wie auch für entsprechende teilweise oder vollständig gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste mindestens ein Heteroatom 10 enthalten wie Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff und über ein Ringkohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom im Penem-Ring gebunden sind. Die bevorzugten heterocyclischen Gruppen sind entweder 5- oder 6-gliedrige monocyclische Radikale oder aneinander kondensierte 6,6- oder 5,6-bicyclische Radi-15 kale. Illustrative Beispiele solcher heterocyclischer Radikale sind die folgenden:
o
'N-
H
E N.
f >
\1 N
LJL
> N
-CK
N
N H
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Il -î!
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643846
-n 11
1 i
Nv.n^N
N
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n
VN-H
■ n
-C
il
.N
H
und
30
25
In analoger Weise stehen für die Ausdrücke heterocy-clisch-(nieder)alkyl, heterocyclischthio-(nieder)alkyl, Hetero-cyclischoxy und Heterocyclischthio die Reste -(CH2)n-Hete-rocyclisch, -(CH2)n-S-Heterocyclisch, -O-Heterocyclischund -S-Heterocyclisch, worin n 1-6 (vorzugsweise 1 oder 2) darstellt.
Da in den 2-substituierten Verbindungen der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt, können solche Verbindungen entweder in Form von razemischen Gemischen (R, S-Form) oder als einzelne rechtsdrehende oder linksdre- 35 hende (R- und S-Formen) optische Isomere vorliegen. Bevorzugt werden die Verbindungen, in denen die Konfiguration am 5-Kohlenstoffatom derjenigen von natürlichem Penicillin entspricht (5R-Konfiguration). Substituenten in 5- und 6-Stellungen der 2,6-disubstituierten Peneme können entwe- 40 der in eis- oder trans-Stellung zueinander vorliegen. Wenn der Penem-6-Substituent ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, werden die entsprechenden Isomeren als Isomere A, B, C und D identifiziert (siehe Beispiel 5 für die Stereochemie). Die bevorzugten Isomeren bei Verbindungen dieser Art 45 sind diejenigen vom Typ B. Die Auftrennung der verschiedenen optischen und geometrischen Isomeren kann in herkömmlicher Weise erfolgen.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel I in Form von isomeren Gemischen und auch in so Form der individuellen abgetrennten und aufgearbeiteten Isomeren.
Die genannten pharmazeutisch verwendbaren Salze umfassen nicht-toxische Salze von Carbonsäuren, z.B. nicht-to-xische metallische Salze wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit nicht-toxischen Aminen wie Trialkylaminen (Tri-äthylamin), Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phen-äthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Alkylpiperidin und andere Amine, wie sie zur Bildung von Salzen von Penicillinen und Cephalosporinen üblich sind.
Wenn eine basische Gruppe vorliegt, umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder mit geeigneten65 organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie Trifluores-sigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Ci-
55
60
tronensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure und Äpfelsäure. Verbindungen, enthaltend eine saure Gruppe und eine basische Gruppe können ebenfalls in Form von inneren Salzen vorliegen, d.h. als Zwitterion. Die Herstellung der beschriebenen Salze kann in herkömmlicher Weise erfolgen, wie dies üblich ist, zur Bildung von Salzen von ß-Lactam-Antibiotika wie Penicillinen und Cephalosporinen.
Der Ausdruck «Esterschutzgruppe» hat in der Chemie der ß-Lactame und Peptide eine klar definierte Bedeutung. Viele solcher Gruppen sind bekannt und werden zum Schutz einer Carboxylgruppe während chemischen Syntheseverfahren eingeführt und können später in herkömmlicher Weise abgespalten werden, wobei die freien Carbonsäuren erhalten werden. Bekannte Esterschutzgruppen sind z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, tertiäres Alkyl mit 4-6 C-Atomen, tertiäres Alkenyl mit 5-7 C-Atomen, tertiäres Alkynyl mit 5-7 C-Atomen, Alkoxy-methyl, Alkanoylmethyl mit 2-7 C-Atomen, N-Phthalimido-methyl, Benzoylmethyl, Halogenbenzoylmethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl, Trimethyl-silyl, Triäthylsilyl, ß-Trimethylsilyläthyl und ähnliche.
Die Wahl einer Esterschutzgruppe ist abhängig von den nachfolgend verwendeten Reaktionsbedingungen, bei denen die genannte Gruppe nicht abgespalten werden darf, und von den zu wählenden Bedingungen für ihre Abspaltung. Die Auswahl einer geeigneten solchen Gruppe ist für den Fachmann unproblematisch. Zur Verwendung als Zwischenprodukt ist der am meisten bevorzugte Ester der p-Nitrobenzyl-ester, welcher leicht durch katalytische Hydrierimg abgespalten werden kann. Für die Herstellung von Verbindungen, enthaltend funktionelle Gruppen, welche unter solchen Abspaltungsbedingungen reduzierbar sind, besteht eine bevorzugte Alternative in der ß-Trimethylsilyläthylester-Gruppe, welche durch Behandeln mit Fluoridionen abspaltbar ist. Ebenfalls umfasst von den genannten abspaltbaren Esterschutzgruppen sind physiologisch spaltbare Ester, d.h. solche Ester, wie sie in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie bekannt sind, die im Organismus gespalten werden. Beispiele für solche physiologisch spaltbare Ester sind Indanyl, Phthalidyl, Methoxy-methyl, Glycyloxymethyl, Phenylglycyloxymethyl, Thienyl-glycyloxymethyl oder Acyloxymethyl der Formel
643 846
6
O
II
-CH2C-Y\
worin Y' Q-Q-Alkyl oder Phenyl darstellt. Besonders bevorzugte Ester von diesem Typ sind Methoxymethyl, Acetoxy-methyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl und Indanyl.
Die Verbindungen der Formel I können in verschiedensten Zuständen der Solvatation vorliegen und sowohl der vollständig wasserfreie als auch die verschiedenen solvatisier-ten (inklusive Hydrate) Zustände werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Bezüglich der Verbindungen der Formel I sind die bevorzugten Verbindungen, diejenigen, worin Y Wasserstoff oder (Nieder)alkyl, wahlweise substituiert (vorzugsweise am a-Kohlenstoff) durch Hydroxy, darstellt. Mehr bevorzugt werden Verbindungen, der genannten Gruppe, worin Y Wasserstoff, Äthyl oder a-Hydroxyäthyl bedeutet. Noch stärker bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin Y Wasserstoff oder a-Hydroxyäthyl darstellt und am meisten bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Y a-Hydroxyäthyl darstellt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellen Verbindungen der Formel I dar, worin der 2-Substituent
-(Alk)-O-(Alk')-R20
ist. Beispiele für solche Substituenten sind
-ch20ch2ch2nh2,-ch2ch20ch2ch2nh2,
-CH2OCH2CH2NHCH3,
-CH2OCH2CH2N(CH3)2,-CH2OCH2CH2NHC2H5,
-CH2OCH2CH2N(C2H5)2,-CH2OCH2CH2NHC3H7,
-CH2OCH2CH2N(C3H7)2,-CH2OCH2CH2GH2NH2,
-CH2OCH2CH2CH2CH2NH2,
-CH2OCH2CH2CH2CH2NHCH3,
-CH2OCH2CH2CH2CH2N(CH3)2,
-CH2CH2OCH2CH2NHCH3,
-CH2CH2OCH2CH2N(CH3)2,
-CH2CH2OCH2CH2CH2NH2,
-CH2CH2OCH2CH2CH2NHCH3,
-CH2CH2OCH2CH2CH2N(CH3)2,
-CH2CH-OCH2CH2NH2,-CH2CH-OCH2CH2NHCH3,
ch3 ch3
-ch2ch-och2ch2ch2n(ch3)2,-ch2och2ch2nhoh,
c3h7
-CH2OCH2CH2CH2NHOH,CH2CH2OCH2CH2NHOH,
-ch2och2ch2no2,-ch2och2ch2ch2ch2no2, -ch2ch2och2ch2no2, -ch2c hoch2ch2nhoh,
I
CH,
-CH2CH0CH2CH2N02 und c2H5
-CH2OCH2CH2CH2CH2NHOH.
Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, worin Y Wasserstoff, Äthyl oder a-Hydroxyäthyl darstellt und die am meisten bevorzugten Glieder steht Y für Wasserstoff oder a-Hydroxyäthyl und insbesondere Y für a-Hydroxyäthyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in Verbindungen der Formel I, worin der 2-Substituent
-(Alk)-S-(Alk')-R20
bedeutet. Beispiele für solche Substituenten sind -CH2SCH2CH2NH2,-CH2CH2SCH2CH2NH2, -CH2SCH2CH2CH2NH2,-CH2SCH2CH2CH2CH2NH2, -CH2SCH2CH2NHCH3,-CH2SCH2CH2N(CH3)2, 5 -CH2SCH2CH2NHC2H5, -CH2SCH2CH2N(C2H5)2, -CH2SCH2CH2NHC4H9,-CH2SCH2CH2N(C4H9)2, -CH2SCH2CH2CH2NHCH3,-CH2SCH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2SCH2CH2CH2N(C3H7)2, -CH2SCH2CH2CH2CH2NHCH3, 10-CH2CH2SCH2CH2CH2NH2,-CH2CH2SCH2CH2NH2, -CH2CHSCH2CH2NH2,-CH2SCH2CH2NHOH,
ch3
-ch2sch2ch2ch2nhoh, 15 -ch2sch2ch2ch2ch2nhoh,
-ch2cj2sch2ch2nhoh,
-ch2ch2sch2ch2ch2nhoh, -ch2chsch2ch2nhoh,-ch2sch2ch2no2,
20 C3H7
-ch2sch2ch2ch2no2,-ch2sch2ch2ch2ch2no2,
-CH2CH2SCH2CH2N02 und -CH2CH2SCH2CH2CH2N02. Innerhalb dieser Klasse von Verbindungen sind die bevorzugten Glieder diejenigen, worin Y Wasserstoff, Äthyl oder a-25 Hydroxyäthyl darstellt, und die am meisten bevorzugten Glieder enthalten Wasserstoff oder a-Hydroxyäthyl und insbesondere a-Hydroxyäthyl für Y.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in folgenden Verbindungen der 30 Formell:
(a) Y = H; 2-CH2OCH2CH2NH2;
(b) Y = a-Hydroxyäthyl; 2-CH2OCH2CH2NH2;
(c) Y = H; 2-CH2OCH2CH2NHOH;
(d) Y = a-Hydroxyäthyl; 2-CH2OCH2CH2NHOH; ss (e) Y = H; 2-CH2SCH2CH2NH2;
(f) Y = a-Hydroxyäthyl; 2-CH2SCH2CH2NH2;
(g) Y = H; 2-CH2SCH2CH2NHOH;
(h) Y = a-Hydroxyäthyl; 2-CH2SCH2CH2NHOH;
O
40 II
(i) Y = H; 2-CH2S CH2CH2NH2;
O
II
(j)Y = a-Hydroxyäthyl; 2-CH2SCH2CH2NH2;
O
II
(k) Y = H; 2-CH2S CH2CH2NHOH;
O
50 H
(1) Y = a-Hydroxyäthyl; 2-CH2S CH2CH2NHOH; (m) Y = H; 2-CH20CH2CH2N02; (n) Y = a-Hydroxyäthyl; 2-CH20CH2CH2N02; (o) Y = H; 2-CH2SCH2CH2N02;
55 (p) Y = a-Hydroxyäthyl; 2-CH2SCH2CH2N02;
O
II
(q) Y = H; 2-CH2S CH2CH2N02; und
O
60 H
(r) Y = a-Hydroxyäthyl; 2-CH2SCH2CH2N02. Besonders bevorzugt werden die oben beschriebenen Verbindungen, worin Z in Formel I Wasserstoff darstellt, pharmazeutisch verwendbare Salze und physiologisch spaltbare 65 Ester davon wie Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Pivalo-yloxymethyl-, Phthalidyl- und Indanylester.
Am meisten bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin Y Wasserstoff oder stärker
643 846
bevorzugt a-Hydroxyäthyl und der 2-Substituent -CH2OCH2CH2NH2 darstellen, insbesondere die freien Säuren, pharmazeutisch verwendbare Salze davon und physiologisch spaltbare Ester davon.
Gegenstand der Erfindung sind auch die in den Ansprüchen 5-8 beschriebenen Verfahren. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls die neuen Verbindungen der Formel
II
C02E"
worin Y der Definition für Formel I entspricht, Q Phenyl oder (Nieder)alkyl, R" eine leicht abspaltbare Esterschutz-
O
II
gruppe und T -C-X, worin X -(Alk)-A-(Alk')-R2o ist, darstellen, als Mittel zur Durchführung der Verfahren, wie sie in den Ansprüchen 5-8 definiert sind.
In den Zwischenprodukten der Formel II ist Q vorzugsweise Phenyl, R" vorzugsweise p-Nitrobenzyl und X und Y sind vorzugsweise diejenigen Substituenten, die für Verbindungen der Formel I bevorzugt sind. Reaktive funktionelle Gruppen wie Mercapto, Amino und Hydroxy in Substituenten X und Y können durch herkömmliche Schutzgruppen während der Umwandlung der Zwischenprodukte zu biolo-5 gisch aktiven Endprodukten geschützt werden.
Die Verbindung I kann nach einem der nachfolgend beschriebenen Reaktionswege hergestellt werden. Die beschriebenen Verfahren umfassen ebenfalls die in den Ansprüchen 10 5-8 beanspruchten Verfahren. Es sind jedoch sämtliche der nachfolgend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der er-findungsgemässen Verbindungen der Formel I geeignet. Die verschiedenen Synthesewege können in drei Hauptverfahren aufgeteilt werden, die sich in dem Zeitpunkt der Einführung 15 des 6-Substituenten, d.h. Y, unterscheiden. Im Verfahren I ist der 6-Substituent im Ausgangsprodukt schon enthalten, Verfahren II enthält die Einführung des Substituenten am Schluss der Synthese und beim Verfahren III wird der Substituent Y in der Mitte der Synthese eingeführt. Jedes dieser drei 20 Hauptverfahren kann seinerseits wieder unterteilt werden, je nach Zeitpunkt der Einführung des 2-Substituenten, d.h. X. Im allgemeinen wird eine Einführung des Substituenten Y in der Mitte der Synthese bevorzugt und die Einführung des Substituenten X durch Acylierung des Mercaptid-Zwischen-25 produktes III oder IIIa erwies sich als am günstigsten.
Das Verfahren I kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
Verfahren I (Variation 1): Frühe Einführung des 2-Substi-tuenten
Y-CH=CE-OAc
CSI
N
'OAc
H
0 II
XC-SNa pH 7.5
O ii
.SC-X
\
H
CHO I
co2R"
T
SOCI.
P0.
ßase
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^N^^P03
C02R"
643 846
8
ßaHlock'verurwj
O
II
Ac = CH3C-0 = QHy-
V
1 /
C02H
Verfahren I (Variation 2): Späte Einführung des 2-Substi-tuenten
Y-CH=CK-OAc CSI
-SAC
^ N\
0 h
N.
CHO I
CO R"
-OAc
H
O
11
CH3C-SNa pH 7.5
>
SAc
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N
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SAc
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->
9
643 846
O
0
■> —
co2K'
>
X-C- + = Acylierungsmittel MA = Schwermetallsalz
Verfahren I (Variation 3): Späte Einführung des 2-Substi-tuenten
^-OAC
y-ch=ch-oac csi
N.
0jCSNa pH 7.5
■>
h
SC0.
\
h
SC0.
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O II
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O II
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O
co2r"
643846
10
In Verfahren I wird ein Vinylester (Y = H oder ein Radikal, definiert im Zusammenhang mit Verbindungen I), enthaltend den gewünschten 6-Substituenten durch Cycloaddi-tionsreaktion mit einem Chlorsulfonylisocyanat (CSI) gefolgt von Reduktion mit einem organischen Reduktionsmittel wie Natriumsulfit zum wahlweise l-substituierten-4-Acetoxy-2-azetidinon übergeführt. Die CSI-Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Di-äthyläther bei einer Temperatur von 0 °C oder darunter. Der Reduktionsschritt kann in einem wässrigen oder wässrig-or-ganischen Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0 °C oder unterhalb und bei leicht basischem pH erfolgen.
Nach der Bildung des 4-Acetoxy-2-azetidinons kann das Verfahren I auf drei verschiedene Arten weiter gehen. Im ersten Fall (Variation 1) wird das Azetidinon mit einer Thiol-
o ii säure X-C-SH umgesetzt, worin X der Definition aus Verbindung I entspricht, oder mit einem Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. wässrig oder wässrig-organisch). Die Abspaltung der Acetoxygruppe resultiert in der Einführung des gewünschten 2-Substituenten im Azetidinon zu diesem Zeitpunkt. Die Abspaltungsreaktion erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unterhalb und bei einem leicht basischen pH (ca. 7,5). Wenn Y nicht Wasserstoff darstellt können die eis- und trans-Isomeren des resultierenden Azetidinoris vorzugsweise aufgetrennt werden (z.B. durch Chromatographieren). Die Variationen 2 und 3 bestehen in der Umwandlung des 4-Acetoxy-2-azetidinonsin 4-Acetyl-thio-2-azetidinon bzw. 4-Tritylthio-2-azetidinon durch nu-kleophile Abspaltung mit Thioessigsäure oder Triphenyl-methylmercaptan (oder einem Salz davon wie dem Natriumsalz).
Das 4-Thio-azetidinon wird dann mit einem Glyoxylat-
o
II
ester HC-C02R" umgesetzt, worin R" eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe wie p-Nitrobenzyl oder Trimethylsilyl-äthyl darstellt, oder einem reaktiven Oxo-Derivat davon wie einem Hydrat, wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche) und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur (z.B. 50 °C bis zur am meisten bevorzugten Rückflusstemperatur) gearbeitet wird. Wenn ein Hydrat des Esters verwendet wird, kann das entstehende Wasser azeotrop oder mit Molekularsieben entfernt werden. Das Hydroxyester-Produkt wird gebildet als Gemisch von Epimeren, welche durch Chromatographieren aufgetrennt werden können oder direkt im nächsten Schritt eingesetzt werden können.
Die Umwandlung des Hydroxyesters in den entsprechenden Chlorester erfolgt durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel (z.B. SOCl2, POCl3, PCI5 und ähnliche) in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Methylenchlorid, Dioxan und ähnliche) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, vorzugsweise einem aliphatischen tertiären Amin, z.B. Triäthylamin, oder einem heterocyclischen tertiären Amin (z.B. Pyridin oder Collidin). Die Reaktion wird vorzugsweise bei ca. -10 °C bis Zimmertemperatur durchgeführt. Das Chloresterprodukt wird erhalten als Gemisch von Epimeren, welche wahlweise vor der weiteren Verwendung aufgetrennt werden können.
Das Phosphoran-Zwischenprodukt kann durch Reaktion des Chloresters mit einem geeigneten Phosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin oder Tri(nieder)alkylphosphin wie Tri-äthylphosphin oder Tri-n-butylphosphin) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dioxan oder einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoff (z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und ähnliche) in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem organischen tertiären Amin wie Triäthylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin, erhalten werden. Die Reaktion erfolgt vorzugs-5 weise bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems.
Bei diesem Stadium verzweigt sich das Syntheseverfahren wiederum in zwei Wege. In Variation I (wobei der 2-Substitu-ent schon eingeführt ist) wird das Phosphoran-Zwischenpro-10 dukt durch thermische Cyclisierung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von unmittelbar überhalb Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems in das gewünschte Penem übergeführt. In geeigneter Weise erfolgt diese Cyclisierung unter Rück-15 flussbedingungen. Die geeigneten organischen Lösungsmittel sind aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische.Koh-lenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Hexan, Cyclohexan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff), Äther (Diäthyläther, 20 Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan), carbocyclische Säureamide (z.B. Dimethylformamid), Di-C|-C6-alkylsulf-oxide (z.B. Dimethylsulfoxid) oder ein C,-C6-Alkanol (z.B. Methanol, Äthanol, t-Butanol) oder ein Gemisch davon.
In Variationen 2 und 3 wird das Phosphoran in ein 25 Schwermetallmercaptid der Formel
30
35
-n
p(q).
co2r"
III
M
40
oder
,SHgCOOCH.
p(q)
lila
C02R"
übergeführt, worin Q vorzugsweise Phenyl oder (Nieder)alk-55 yl, x 1 oder 2 und M Cu(II), Pb(II) oder Hg(II), wenn x 2 oder Ag(I), wenn x 1 ist, darstellen. Die Mercaptid-Bildung erfolgt durch Reaktion des Phosphorans mit einem Salz von Hg(II), Pb(II), Cu(II) oder Ag(I) oder mit (Methoxycarbonyl)-quecksilber(II)-acetat in einem Methanol enthaltenden Lö-60 sungsmittel und in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Anilin, Pyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, einem Alkalimetallcarbonatund ähnliche. Eine bevorzugte Base ist Pyridin. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder wahlweise unter leichtem Abkühlen oder Erwärmen erfolgen. 65 Das Anion (A) des Schwermetallsalzes kann irgendein Anion sein, welches im gewählten Lösungsmittel ein lösliches Salz liefert, z.B. N03", CH3COCr, BF4~, F", CHV, N02', CNO-, etc. Das Mercaptid-Zwischenprodukt wird dann mit
11
643 846
O
II
einem Acylierungsmittel umgesetzt, welches den Rest X-C-einführen kann, worin X den gewünschten Penem-2-Substi-
O
II
tuenten darstellt. Das Acylierungsmittel (X-C- © ) kann die
O
II
Säure X-C-OH oder ein reaktives funktionelles Derivat davon sein wie ein Säurehalogenid (vorzugsweise Säurechlorid), Säureazid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktiver Ester, aktiver Thioester, etc. Die Acylierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel (z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder einem Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther) und bei Verwendung eines Säurederivats in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einem Tri(nieder)alkylamin (z.B. Triäthylamin) oder einer tertiären organischen Base wie Pyridin, Collidin oder 2,6-Lutidin. Wenn die freie Säure verwendet wird, erfolgt die Acylierung in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Acylierung des Mercaptdis kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, sie wird jedoch vorzugsweise bei ca. — 20 bis + 25 °C durchgeführt. Nach der Acylierung wird das resultierende Phosphoran wie beschrieben zum gewünschten Penem-Ester cyclisiert.
Die Bildung des Phosphorans über das Mercaptid-Zwi-schenprodukt (Variationen 2 und 3) ergab im allgemeinen ein
Produkt von höherer Reinheit als es durch das herkömmlichere Verfahren der Variation 1 erhalten werden kann.
Wenn das Carboxyl geschützte Penem einmal gebildet ist, 5 kann die Schutzgruppe in herkömmlicher Weise abgespalten werden (z.B. durch Hydrolyse, Hydrieren oder Photolyse), wobei das deblockierte Penem erhalten wird. Die Abspaltung des p-Nitrobenzylesters kann z.B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Pallaio dium oder Rhodium oder eines Derivats davon wie eines Oxids, Hydroxids oder Halogenids erfolgen, wobei der Katalysator wahlweise auf einem Trägerstoff wie Aktivkohle oder Diatomeenerde enthalten sein kann. Ein nicht reduzierbares wässriges oder nichtwässriges inertes Lösungsmittel wie Was-i5 ser, Äthanol, Methanol, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dioxan wird dabei verwendet. Die Hydrierung kann bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck erfolgen und wird normalerweise bei Zimmertemperatur während 1-5 h je nach Wahl des Lösungsmittels und des Kataly-20 sators durchgeführt. Wenn bei der Hydrierung ein äquivalenter Gewichtsteil einer Base wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -amins verwendet wird, kann das Produkt in Form eines Carbonsäuresalzes gewonnen werden. Die Abspaltung des ß-Trimethylsilyläthylesters, einer weite-25 ren nützlichen Schutzgruppe, erfolgt normalerweise durch Behandeln mit Fluoridionen. Weitere Esterschutzgruppen können in entsprechender Weise abgespalten werden.
In einem zweiten Hauptverfahren (Verfahren II) wird wie folgt vorgegangen:
Verfahren II (Variation 1): Frühe Einführung des 2-Sub-stituenten
CE2=CH-OAc CSI^
N
-OAc
H
O II
XC-SNa pH 7 .5
0 II
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C02R"
643 846
12
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co2R'
ßas<
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>
tieJbÊxioCVUV^;
Verfahren II (Variation 2): Späte Einführung des 2-Sub-stituenten ch2=ch-oac csi .
N.
-OAc
H
.SAc
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cho
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H
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13
643846
<>*
' CO2R"
Detlodää^feii
C02H
Verfahren II (Variation 3): Späte Einführung des 2-Sub-stituenten
20
CH_=CH-OAC CSI ^
2 7"
-N
•SC0.
'H
N.
-OAc
H
03CSNa pH 7.5
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C02R"
643 846
14
Base
->
->
Deblockieren
Wie man sieht ist Verfahren II im wesentlichen dasselbe wie Verfahren I (mit der Ausnahme, dass Y Wasserstoff sein muss) bis zur thermischen Cyclisierung, welche das 2-substi-tuierte Penem produziert. Ein allfalliger 6-Substituent wird jedoch bei diesem Reaktionsschritt eingeführt durch Reaktion des 2-Penems mit einem geeigneten Elektrophil in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthan und ähnliche) und in Gegenwart einer starken Base. In diesem Verfahren kann das 2-Penem in Form der freien Säure (erhalten durch Deblockieren wie oben beschrieben) in Gegenwart von ca. 2 Äquivalenten einer Base umgesetzt werden oder andererseits kann ein geeigneter 2-Penem-Ester in Gegenwart von ca. einem Äquivalent einer Base verwendet werden. Irgendein Ester, der sich bei der Anionenbil-dung inert verhält (die Reaktion umfasst die Anion-Bildung mit einer Base, gefolgt von Reaktion des Elektrophilen mit dem Penem-Anion) kann verwendet werden, z.B. ein (Nie-der)alkylester wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder t-Butyl-, Phenyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Silyl- wie Tri-methylsilyl- oder t-Butyldimethylsilyl-Ester oder ein ähnlicher Ester. Penem-Ester mit aktivierter Methylengruppe wie p-Nitrobenzyl sind nicht geeignet und bei Verwendung eines 2-Penem-Esters von diesem Typ muss dieser zuerst deblok-kiert und entweder als freie Säure verwendet werden oder zu einem geeigneten Ester umgewandelt werden. Die Art der verwendeten Base ist nicht kritisch und geeignet sind die üblichen starken Basen wie Natriumhydrid, Phenyllithium oder Butyl-lithium. Am meisten bevorzugt werden jedoch Lithiumdisilyl-amide oder Lithiumdialkylamide wie Lithiumdicyclohexyl-amid (LDCA), Lithiumdiäthylamid, Lithiumdimethylamid oder Lithium-di-isopropylamid (LDA). Das Elektrophil wird so gewählt, dass der gewünschte Y-Substituent durch Reaktion mit dem Anion entsteht und es ist z.B. ein Halogen (z.B. Br2,I2), ein Alkylhalogenid (z.B. CH3I) oder ein ähnliches Halogenid wie ein aliphatisches, cycloaliphatisches, cycloali-phatisch-aliphatisches, Phenyl(nieder)alkyl-, heterocycli-sches, Heterocyclischthio-, Heterocyclischthio-(nieder)alkyl-oder ein Heterocyclisch-(nieder)alkyl-Halogenid, ein -tosylat oder -mesylat
(z.B. ch3ch20s02 -o ch3, ch3ch2oso2ch3,
O- OS02 S°2> 0CH2CH2CH2OSO2CH3, etc.),
ein Epoxid (z.B. )> ein Episulfid (z.B. /^\ ), ein Aldehyd (z.B. CH3CHO, C6H5CH2CH0), ein Keton (z.B.
25 ch3coch3, rj° ) oder ein Ester (z.B.
CH3CH2COOCH3 oder C6H5COOCH3). Representative Beispiele für andere geeignete Elektrophile sind die folgenden:
30 CH2=CH-CH2Br
D>-\
Br
35
HCHO
"Cr
55
ch3sso2ch3
60 O II
ch3cch2ci
65
0CH=CHCHO
O
II
CH3CCH = CH2
Br
1
CH3CH-CH3
0CH2Br 0CsCCH2Br
CH3SCH2C1 0OCH2C1
0-<J°
ni
15
643 846
Das am meisten bevorzugte Elektrophil ist Acetaldehyd, welcher den Hydroxyäthyl-6-Substituenten bildet. Die Einführung des 6-Substituenten nach diesem Verfahren erfolgt vorzugsweise unter Abkühlen (z.B. - 80 bis 0 °C) entsprechend dem allgemeinen Verfahren, beschrieben in Canadian Journal of Chemistry, 50(19) 3196-3201 (1972).
Nach Bildung des gewünschten 2,6-Penems kann eine vorhandene Esterschutzgruppe abgespalten werden, wobei das gewünschte deblockierte Produkt erhalten wird.
Das dritte Hauptverfahren (Verfahren III) entspricht dem 5 folgenden Reaktionsschema:
Verfahren III (Variationen 1 und 2):
SC0.
n h
.SC0.
■n
\
b
Base r
SC0.
_N
B
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-SC0.
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II ^ x-c- ©
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'SC0.
-N.
-oh co2r"
V
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-sc-x
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b
Deblockieren
V
643846
16
,SC0.
.Cl c02r"
P03 Base y
SC0.
N\^P03
V
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N
O II
-SC-X
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,oh co2rb
Nj/50C12
sm
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co2r"
Y
O II
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V
o
11 ^
x-c- © o
II
.sc-x r
N-^P03
c02r"
V
P03
Base
O II
SC-X
N\^?03
c02rj
Ny y
17
643 846
Deblockieren
V
-Deblockieren
V
B = Schutzgruppe für Ringstickstoff
Das 4-Tritylthio-2-azetidinon aus Verfahren III wird gebildet wie in Verfahren II (Variation 3). Der Ring-Stickstoff des Azetidinons wird dann geschützt durch eine herkömmlich abspaltbare Schutzgruppe wie Triorganosilyl (z.B. Trimethyl-silyl oder t-Butyldimethylsilyl), Methoxymethyl, Methoxy-äthoxymethyl, Tetrahydropyranyl und ähnliche. Die Einführung des gewünschten Y-Substituenten in 1-Stellung des Azetidinons wird dann durch Reaktion eines entsprechenden Elektrophilen mit dem N-geschützten Azetidinon in Gegenwart einer starken Base (Reaktionsbedingungen wie beschrieben in Verfahren II) erhalten. Bei diesem Zeitpunkt teilt sich das Verfahren in zwei verschiedene Wege auf, je nach Zeitpunkt der Deblockierung des Azetidinons.
Im einen Weg wird das N-geschützte Zwischenprodukt in herkömmlicher Weise deblockiert (z.B. durch saure Hydrolyse) und dann via Esterbildung, Chlorierung des Hydroxy-esters, Umwandlung des Chloresters in ein Phosphoran, Umwandlung des Phosphorans in eine Schwermetallmercaptid,
O
II
Acylierung des Mercaptids mit X-C- ©, thermische Cyclisierung des erhaltenen Phosphorans zum 2,6-Penemester und Abspaltung der Carboxylschutzgruppe zum gewünschten 2,6-Penem umgewandelt. Die Reaktionsbedingungen für diese Schritte sind wie für Verfahren II (Variation 3) beschrieben.
Ein alternativer Weg umfasst die Schritte der Konversion des N-geschützten Azetidinons in ein Schwermetallmercap-
O
II
tid, Acylieren des Mercaptids mit dem Rest X-C- ©, Abspalten der N-Schutzgruppe, Umwandeln des deblockierten Azetidinons mit dem Glyoxylat-ester, Chlorieren, Umsetzen des Chloresters mit dem Phosphin zum Phosphoran, Cyclisie-ren des Phosphorans zum Penemester und Abspalten der Carboxyl-Schutzgruppe, wobei das 2,6-Penem erhalten wird. Die Reaktionsbedingungen für diese Schritte sind wie vorgängig beschrieben.
Bei der Herstellung der 2-Penem- oder 2,6-Penem-Verbin-dungen nach dem genannten Verfahren werden freie funktionelle Gruppen in Substituenten X oder Y, welche an der Reaktion nicht teilnehmen wahlweise vorübergehend geschützt, 35 wobei dies in herkömmlicher Weise erfolgt wie bei freien Aminogruppen durch Acylierung, Tritylierung oder Silylie-rung, bei freien Hydroxylgruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, bei Mercaptogruppen durch Veräthern oder Ver-estern, bei Mercaptogruppen durch Verestern und bei freien 40 Carboxyl- oder Sulfogruppen z.B. durch Verestern inkl. Sily-lieren. Nach beendigter Reaktion können diese Gruppen wahlweise wieder freigesetzt werden, entweder einzeln oder zusammen.
Ferner ist es möglich bei Verbindungen der Formel I die 45 2- und/oder 2,6-Substituenten im Verlauf oder nach beendigter Reaktion mit herkömmlichen Verfahren funktionell zu modifizieren, um dadurch die gewünschten erfindungsgemäs-sen Substituenten zu erhalten. So können z.B. Carbonylgrup-pen zu Alkoholgruppen reduziert werden, ungesättigte ali-50 phatische Gruppen können halogeniert werden, Aminogruppen können alkyliert oder acyliert erden, Nitrogruppen können zu Hydroxyamino oder Aminogruppen umgewandelt werden, Hydroxylgruppen können veräthert oder verestert werden, etc.
55 Die Penem-Verbindungen in Form der freien Säure können in entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze davon oder in leicht spaltbare Ester davon übergeführt werden (insbesondere physiologisch spaltbare Ester). Die Salze können durch Reaktion der freien Säure mit einem stöchiometri-60 sehen Anteil einer geeigneten nichttoxischen Säure oder einer Base in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden, gefolgt von Isolieren des gewünschten Salzes durch Lyophilisieren oder Ausfällen. Ester (insbesondere physiologisch spaltbare Ester) können in gleicher Weise hergestellt werden wie die ent-65 sprechenden Ester von Penicillinen und Cephalosporinen. Erhaltene Gemische von Isomeren können in herkömmlicher Weise in die individuellen Isomeren aufgetrennt werden. Gemische von diastereomeren Isomeren können z.B. durch frak
643 846
18
tionelle Kristallisierung, Adsorptionschromatographie (Säulen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren aufgetrennt werden. Resultierende Ra-zemate können in herkömmlicher Weise in ihre Antipoden aufgetrennt werden, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Reagenzien, Auftrennen der diastereomeren Salze und Umsetzen der Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktionelle Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln.
Die Penem-Verbindungen in Form der freien Säure der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verwendbare Salze und physiologisch spaltbare Ester davon erwiesen sich als wirksame antibakterielle Mittel mit breitem Spektrum, die geeignet sind für die Behandlung von infektiösen Erkrankungen bei Mensch und Tier, wie sie durch gram-negative und gram-positive Organismen verursacht werden. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvoll als Nahrungsmittelzusätze für Tierfutter und als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Vieh.
Die 2-Penem-Säuren (und physiologisch spaltbare Ester und pharmazeutisch verwendbare Salze davon) der vorliegenden Erfindung (d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y Wasserstoff ist) weisen an sich eine antibakterielle Aktivität auf und sind ebenfalls verwendbar als Zwischenprodukte (vorzugsweise in ihrer Carboxyl geschützten Form) zur Herstellung der 2,6-disubstituierten Peneme I über Anionbil-dung und Reaktion mit einem Elektrophil.
Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als pharmazeutische Gemische formuliert werden, enthaltend zusätzlich zur aktiven Komponente einen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff oder ein Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können sowohl oral als parenteral verabreicht werden. Die pharmazeutischen Gemische können in fester Form wie Kapseln, Tabletten oder Dragees oder in flüssiger Form wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Bei der Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen werden die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral oder parenteral in einem Anteil von 5-200 mg/kg/Tag und vorzugsweise von 5-20 mg/kg/Tag in unterteilten Dosierungen, z.B. drei- oder viermal täglich verabreicht. Die Verabreichung erfolgt dabei in Dosiseinheiten, enthaltend z.B. 125,250 oder 500 mg der aktiven Komponente zusammen mit einem geeigneten physiologisch unbedenklichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
Illustrative Beispiele für die Herstellung der Ausgangsprodukte und der Endprodukte der vorliegenden Erfindung, bei denen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden erfolgen, werden nachfolgend gegeben. Zur Vereinfachung werden in s den Beispielen bestimmte Abkürzungen verwendet, deren Bedeutungen die folgenden sind:
CSI Chlorsulfonylisocyanat pet.Äther Petroläther ìob.p. Siedepunkt nmr Kernresonanz h Stunde
Äther Diäthyläther (soweit nicht anders bezeichnet)
15 Celite Handelsmarke von Johns-Manville
Products Corporation für Diatomeenerde r.t. Zimmertemperatur
PNB p-Nitrobenzyl
2oSmp Schmelzpunkt
LAH Lithiumaluminiumhydrid n-BuLi n-Butyllithium
MIBK Methylisobutylketon
Et C2H5-
25 Tr -C(C6H5)3
Me CH3-
THF Tetrahydrofuran
Ph Phenyl
DMF Dimethylformamid
3o TEA Triäthylamin
PNBG p-Nitrobenzylglyoxylat
THP Tetrahydropyranyl
TFA Trifluoressigsäure
HMPT Hexamethylphosphortriamid
35 oder HMPA LDA Lithiumdiisopropylamid
Ac CH3CO-
Ms CH3S02-
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
40
Herstellung der Ausgangsprodukte Herstellung von 4-Tritylthio-2-azetidinon-Zwischenpro-dukten
1. l-(Trimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
SC<p.
cf—N\
^ Si (Me)
Eine Lösung von 345 mg (1 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidi- nahezu reine gewünschte Verbindung. 5 (ppm, CDC13): 7,32 non, 80 mg (0,5 mMol) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und 55 (15H, m, aromatisch), 4,22 (1H, dd, H-4), 2,67 (1H, dd, 55 mg (0,5 mMol) Chlortrimethylsilan in 20 ml Dichlor- J=4,1, J = 16, H-3), 2,22 (1H, dd, J=2,2, J = 16, H-3), 0,3 methan wurde während 18h auf Rückflusstemperatur er- (9H, s, CH3).
hitzt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches erhielt man die 2.1 -(t-Butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
Clai3>3
19
643 846
1,62 ml (11,6 mMol) Triäthylamin wurden tropfenweise während 5 min zu einer gekühlten (0°) und gerührten Lösung von 3,5 g (10,1 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon und 1,68 g (12,7 mMol) Chlor-t-butyldimethylsilan in 35 ml DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt, mit 250 ml Wasser und 200 ml Äther verdünnt. Die organische Phase wurde 3 x mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 4,33 g eines Öls erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Pentan erhielt man 4,1 g (89%) der gewünschten Verbindung in Form eines weissen Feststoffs, Smp. 113-114°. 5 (ppm, CDC13): 7,45 ( 15H, m, aromatisch), 4,2 (1H, dd, H-4), 2,63 (1H, dd, J=4, J= 16, H-3), 2,13 (1H, dd, J=2, J= 16, H-3), 1,0 (9H, s, t-Bu), 5 0,35 (6H, s, Me). v0=0 1735 cm"1.
Analyse für C28H33NOSSi Berechnet: C, 73,15 H,7,24 N,3,05 S,6,97 Gefunden: C, 73,27 H,7,32 N,2,97 S,6,94.
3.1 -Methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon rr
J—
sctj).
'H
CK2OCH3
Eine Lösung von 1,38 g (4,0 mMol) 4-Tritylthio-2-azeti-dinon in 10 ml THF wurde zu einer gut gerührten Suspension von 200 mg (50%, 4,1 mMol, gewaschen mit Pentan) Natriumhydrid in 10 ml THF bei -15° gegeben. 12 Tropfen Methanol wurden zum Gemisch gegeben und dieses wurde bei — 15° während 0,5 h gerührt. 0,58 g (4,6 mMol) Methoxy-methylbromid wurden zugegeben und das Gemisch wurde während 2 h gerührt, mit Äther verdünnt, mit Wasser und 20 Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu 1,72 g eines Öls eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Pentan erhielt man einen weissen Feststoff (1,41 g) Smp. 72-76° ô (ppm, CDC13): 7,3 (15H, m, aromatisch), 4,4 (3H, m, NCH2Ö und H-4), 3,22 (3H, s, CH3), 2,76 (2H, m, H-3). 25 4. l-(Methoxyäthoxymethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
,SC4>.
nf
SC<p.
Cr N-
Zu einer Suspension von 322 mg (1 mMol) Tetrabutylam-moniumbromid und 70 mg (85%, 1,1 mMol) Kaliumhydroxid in 10 ml Dichlormethan, gekühlt auf 5° wurde unter kräftigem Umrühren 345 mg (1 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon und 187 mg (1,5 mMol) Methoxyäthoxymethylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die getrocknete organische Phase wurde eingeengt, wobei 415 mg eines
35 viskosen Öls erhalten wurden. Nach Reinigen durch Säulenchromatographie auf Silicagel und Eluieren mit Äther (5%)-Dichlormethan erhielt man 206 mg (48%) der gewünschten Verbindung als Öl. S (ppm, CDC13): 7,30 (15H, m, aromatisch), 4,57 (2H, AB Quartett, N-CH2Ö), 4,46 (1H, dd, 40 H-4), 3,50 (4H, s, 0CH2CH20), 3,30 (3H, s, CH3), 2,75 (2H, m, H-3).
5. l-(2'-Tetrahydropyranyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
1,6 ml (1,6M, 2,56 mMol) n-Butyllithium wurden tropfenweise zu einer Lösung von 863 mg (2,5 mMol) 4-Trityl-thio-2-azetidinon in THF bei — 78° gegeben. Nach Rühren während 15 min wurden 560 mg (4,7 mMol) 2-Chlortetra-hydropyran zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde während 1,5 h auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu 635 mg eines Öls eingeengt. Säulenchromatographie auf Silicagel und Elution mit Dichlormetan-Äther ergab ein Gemisch der isomeren gewünschten Verbindungen, verunreinigt mit wenig Ausgangsprodukt. § (ppm, CDC13), 7,28 (15H, m, aromatisch), 4,4 (H, dd, H-4), 2,9-2,2 (2H, m, H-3), 4,1-3,2 und 2,2-0,7 (Tetrahydropyranyl).
6. Herstellung von 4-Tritylthio-l-(p-nitrobenzyl-2'-tri-55 phenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2 azetidinon
,SC4>.
60
N^3
CO PNB 2
l-( 1 '-Carboxy-1 '-hydroxymethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon Triäthylaminsalz
643846
20
jrL
STr
CHO
I
C02H
.xho 2
TEA
Mol. siebe; THF
• STr
çj} n ^ j» oh
V
.TEA
co2H
Zu einer Lösung von 3,5 g (10,15 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon in 8 ml Tetrahydrofuran wurden 1,42 ml (10,15 mMol) Tritäthylamin und 1,02 g (10,15 mMol) Gly-oxylsäure-hydrat gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur mit 4 A-Molekularsieben* (Volumen von 8 ml) während 1 h gerührt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das ausgehärtete Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und filtriert, das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Pentan umkristallisiert und ergab 5,18 g(98%) der gewünschten Verbindung als weissen Feststoff. Smp. 112-115 °C. IR vmax: 3100-3600, und io 1755 cm"1. 'Hmr (CDC13) 8:7,3 (15H, m), 4,92 und 5,10 (1H, 2s), 4,50 (1H, dd, J=8Hz, J=3Hz), 3,0 (1H, dd, J = 15Hz, J = 7Hz), 3,1 (6H, q, J=7Hz), 2,70 (1H, dd, J = 15Hz, J = 3Hz), 2,0-3,5 (2H, m) und 1,21 ppm (9H, t, J = 7Hz).
15 *Molekularsiebe wurden getrocknet bei 150 °C während 18 h. l-(r-Carboxy-l'-chlormethyl)-4-tritylthio-2-azetidmon
STr
3 ] .TEA
co2h
+ soci.
STr
CH2C12
* >u
Y
ci co h 2
Eine gekühlte (Eisbad) Lösung des Triäthylaminsalzes von l-(r-Carboxy-r-hydroxymethyl)-4-tritylthio-2-azetidi-non (1,04 g, 2,0 mMol) in 5 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise unter Stickstoff mit 0,16 ml (2,2 mMol) Thionyl-chlorid in 2 ml Methylenchlorid behandelt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 20 min gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Benzol verdünnt und filtriert über Celite/Aktivkohle. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei 870 mg (quantitativ) der ge-30 wünschten Verbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden. Dieser wurde ohne Aufarbeiten im nächsten Schritt eingesetzt. IRvmax: 1775cm-1. ]Hmr (CDC13) 6:9,22 (1H,bs), 7,27 (15H, m), 5,3 und 5,2 (1H, 2d, J=2Hz), 4,6 (1H, m) und 2,8 ppm (2H, m).
35 1 -(1 '-Carbo-p-nitrobenzyloxy-1 '-chlormethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
\ n cl co h 2
+ pnb-oh
©Ï1©
Me2N=CH Cl
STr chci3
im pyridin-:/thf co„pnb 2
Zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von 0,17 ml (2,2 mMol) DMF in 4,4 ml Chloroform* wurden tropfenweise 0,19 ml (2,2 mMol) Oxalylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 5 min in Eis gerührt, und dann während 20 min bei Zimmertemperatur. Die Lösung wurde dann im Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 854 mg (2 mMol) 1-(1'-Carb-oxy-r-chlormethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 2 ml Chloroform, gefolgt von einer IM Lösung von Pyridin in Tetrahydrofuran (2,2 ml, 2,2 mMol) behandelt, die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt, auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit 370 mg (2,2 mMol) Paranitro-benzylalkohol in 2 ml Tetrahydrofuran/Chloroform (1:1) und 0,31 ml (2,2 mMol) Triäthylamin behandelt. Die Lösung wurde dann bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Benzol verdünnt und über Celite/Aktivkohle filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der rohe Chlorester wurde auf 5 g Silicagel gereinigt und mit Methylenchlorid eluiert und ergab 790 mg (70%) der gewünschten Verbindung in Form eines beigen Pulvers. Nach Behandeln mit Äther erhielt man einen weissen Feststoff. Smp. 168-169 °C. IR vmax: 1780,
55 1760 cm-'. 'Hmr (CDC13)5: 8,15 (2H, d, J = 9Hz), 7,49 (2H, d, J=9Hz), 7,3 (15H, m), 5,75 und 5,35 (1H, 2s), 5,3 (2H, s), 4,55 (1H, m), 2,8 (2H, m). Diese Verbindung war identisch mit einer Probe, hergestellt durch Reaktion von 4-Tritylthio-2-azetidinon mit p-Nitrobenzylglyoxylat, gefolgt von Behan-60 dein mit Thionylchlorid.
*Chloroform wurde über Molekularsieben (3Â) während 18 h vor der Reaktion aufbewahrt (um jede Spur von Alkohol zu entfernen).
65 Beispiel 1
l-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphor-anyl)-4-(Silbermercaptidyl)-2-azetidinon
21
643846
,SAa
P$.
y"
CO PNB
OAc
TrSH
NaOMe
STr
>, N
t/— H
90 ml einer Suspension von 13,8 g (0,05 mMol) Triphen-ylmethylmercaptan in Methanol wurde während 0,5 h im Stickstoffstrom entgast. Das Gemisch wurde auf 0° abgekühlt und 2,4 g (0,05 Mol, 50% Öldispersion) Natriumhydrid wurden portionenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde während 5 min gerührt und 7,7 g (0,059 Mol) 4-Acet-oxyazetidinon in 55 ml Wasser wurde rasch zugegeben. Die Ausfällung von 4-Triphenylmethyl-mercaptoazetidinon (2) erfolgte augenblicklich. Das Gemisch wurde dann während 4 h bei Zimmertemperatur gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchlorid-Lösung wurde mit verdünnter HCl,
Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. 25 (89,8%, Smp. 146,5-147,5 °C).
Analyse für C22H19NOS Berechnet: C, 76,49 H, 5,54 N, 4,05 S, 9,28 Gefunden: C, 76,54 H,5,60 N,4,00 S,9,36.
8 (ppm, CDCI3) 7,60-7,10 (15H, m, H-Trityl), 4,62 (IH, 30 bs, NH), 4,40 (IH, dd, J«-<rans=3,0, = 5, H-4), 3,24 (IH, ddd, Jgem = 15, J3-4 eis = 5, J3-nh = 1,8, H-3), 2,81 (IH, ddd, Jgem = 15, J3.4 trans = 3,0, J3_NH = 1,2, H-3). vc=0 (CHCI3) 1760, vNH 3340.
STr
.PNB
co2pnb
^>STr c02pnb
4,54 g (0,02 Mol) hydratisiertes p-Nitrobenzylglyoxylat und 6,90 g (0,02 Mol) Azetidinon 2 wurden in Benzol in einer Dean-Stark-Apparatur mit 3Â-Molekularsieben während 24 h rückflussiert. 2 x 454 mg (2 mMol) Glyoxylat wurden zugegeben, wobei dazwischen immer während 18 h rückflussiert wurde. Das Gemisch wurde dann mit Äther verdünnt, mit 5% HCl, Wasser, wässriger 5% NaHC03, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgS04 (12 g, quantitativ) wurde ein kleiner Teil des epimeren Gemisches auf einer Silicagelplatte (CH2C12-Äther 6:4) aufgetrennt.
Isomer A: Rf = 0,87, Smp. 170,5-171,5 °C. 8 (ppm, CDC13) 8,07 (2H, d, J=9, Hm aromatisch), 7,45 (Teil von d,
Ho aromatisch), 7,40-7,00 (15H, m, Trityl), 5,25 (2H, s, 50 CH2-PNB), 4,75 (IH, s, H-C-O), 4,37 (IH, dd, J3_4 tra„s= 3, W=4, H-3), 2,83 (IH, dd, Jgem= 16, J„ *=4, H-4), 2,10 (IH, dd, Jgem = 16, J« trans = 3, H-4), 1,42 (b.s., OH). vc=0 (CHCI3) 1770,1760 (Schulter), vN02 1525, v0H 3475.
55 Isomer B: Rf = 0,75, Smp. 152-153 °C. 8 (ppm, CDC13) 8,13 (2H, d, J = 9, Hm aromatisch), 7,47 (2H, d, J=9, Ho aromatisch), 7,40-7,00 (15H, m, Trityl), 5,30 (3H, s, CH2-PNB, H-C-O), 4,45 (IH, t, J=3,5, H-4), 2,90-2,70 (2H, AB Teil von ABX, H-4), 1,55 (b.s. OH). vc=0 (CHC13) 1767,1755 so (Schulter), vN02 1525, v0h 3500.
.STr
Hv OH
soci.
pyridin.
STr Cl cr~N\^
òo2pnb co2pnb 4
643 846
22
Eine kalte (—15°) Lösung von Azetidinon 3 (12 g,
21,7 mMol) in 150 ml THF (getrocknet über Molekularsieben) wurde mit 1,9 g (24,1 mMol) 1,94 ml) Pyridin und tropfenweise mit 2,86 g (24 mMol, 1,88 ml) Thionylchlorid unter
Stickstoff behandelt. Das Gemisch wurde während 45 min bei s 5,37,533 (2s, H-C-Cl, CH2-PNB), 4,81 (IH, m, H-4),
-15° gerührt, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert 3,27-2,40 (2H, m, H-3) vc=0 (KBr-Film) 1785,1770 vN02
und mit Benzol gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungs- 1525.
mittels erhielt man einen Rückstand, welcher in Benzol aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt wurde (11,7 g, 94%, kristallisiert aus Chloroform).
6 (ppm, CDC13) 8,17 (2H, d, J = 8, Hm aromatisch), 7,67-7,00 (17H, m, Ho aromatisch, Tr-H), 5,80 (s, H-C-Cl),
u
STr
N
Cl
CO PNB 2
<|>,P
2,6-Lutidin-
'STr
Y
p$.
C02PNB
Eine Lösung von 11,6 g (20,2 mMol) Chlorazetidinon 4 in 100 ml THF (destilliert über LAH) wurde mit 7,86 g (30,0 mMol) Triphenylphosphin und 2,36 g (2,56 ml), 22,0 mMol) 2,6-Lutidin behandelt. Das Gemisch wurde während 72 h rückflussiert, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die organische Lösung wurde dann mit 2% wässriger HCl und 5% wässriger Bicar-bonatlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, welcher auf einer Silicagelsäule (200 g) gereinigt wurde. Das 25 gewünschte Phosphoran wurde mit 30,40 und 50% Äther-Benzol eluiert. (11,4 g, 70,4%, Smp. 201-202 °C).
Analyse für QgHioN^SP Berechnet: C, 73,57 H,5,04 N,3,50 S,4,01 Gefunden: C, 73,58 H,4,91 N,3,44 S,3,87. 30 vc=o (CHCI3) 1740, v Phosphoran (1620,1610), vN021525.
. p<j>.
COOPNB
AgNO.
Pyridin
SAg
CO PNB 2
1,6 g (2 mMol) 4-Tritylmercaptoazetidinon 5 wurden in 20 ml CH2C12 gelöst und das Lösungsmittel wurde auf 55-60° erhitzt. Phosphoran 5 wurde bei 55-60° in 32 ml Methanol von derselben Temperatur gelöst. Unmittelbar nach der Herstellung der methanolischen Lösung von 6 wurde diese mit einem vorgeheizten (55-60°) Gemisch von methanolischer 0,15 M Silbernitratlösung (16 ml, 1,2 Äq.) und 174 mg (178 Hl, 2,2 mMol, 1,1 Äq.) Pyridin behandelt. Das Heizbad wurde entfernt, das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h und bei 0 °C während 1 h gerührt. Das gebildete 45 Silbermercaptid 6 wurde abfiltriert, zweimal mit kaltem (0°) Methanol und 3 x mit Äther gewaschen. (1,12 g, 84,5%, Smp. 130-135 °C Zers.). vc=0 (CHC13) 1795,1725 (Schulter), v Phosphoran (1620,1605), vN02 1530.
50 Beispiel 2
l-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphor-anyl)-4-(silbermercaptidyl)-2-azetidinon
■SCOCH.
rph3
COOPNB
K2C°3,AgK°3
MeOH
N
SAg f?ph3 COOPNB
7
6
23
643 846
Eine Lösung von 1,796 g (3,0 mMol) Phosphoran 7 in 3 ml Chloroform wurde mit 90 ml Methanol verdünnt, auf 0° unter Stickstoffatmosphäre abgekühlt und nacheinander mit 0,51 g (3,0 mMol) Silbernitrat und 0,33 g (2,4 mMol) Kali-umcarbonat behandelt. Das Reaktionsgemisch (geschützt vor Licht) wurde bei 0 °C während 15 min gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt und es wurde während 3 h weitergerührt. Dann wurde auf -10 °C abgekühlt, während 1 h gerührt und filtriert, das Silbermercaptid wurde nacheinander mit kaltem Methanol und Äther gewaschen. 1,91 g, Smp. 138-145 °C (Zers.), 96%. IR (Nujol) cor ': 1748,1620 und
1605. Eine analytische Probe wurde durch präparative TLC (Äthylacetat) erhalten. Smp. 140-145 °C (Zers.)
Analyse für CsoE^^OsSPAg Berechnet: C, 54,31 H,3,65 N,4,22 S,4,83 s Gefunden: C, 54,11 H,3,48 N,3,92 S,4,62.
Beispiel 3
l-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphor-anyl)-4-(silbermercaptidyl)-2-azetidinon io A. Verwendung von Anilin als Base
SCOCH.
N
0 ^ T=PPh
T
3
COOPNB
Anilin. , AgNO.
Me OH
SAg
25
Eine Lösung von 1,8 g (3,0 mMol) Phosphoran 7 in 4 ml Chloroform wurde mit 90 ml Methanol verdünnt, auf — 15 °C unter Stickstoff abgekühlt und nacheinander mit 0,56 g (3,3 mMol) Silbernitrat und 1,5 ml (16,5 mMol) Anilin behandelt. Das Reaktionsgemisch (geschützt vor Licht)
wurde bei -15 °C während 0,5 h gerührt und dann wurde das Kühlbad entfernt und es wurde während 24 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -10 °C abgekühlt und während 1 h gerührt und dann filtriert, das Silbermercaptid wurde nacheinander mit kaltem Methanol und Äther gewaschen. 1,55 g. Smp. 114-115 °C (Zers.), 77,9%. IR (Nujol) cm-1. Identisch mit der Verbindung aus Beispiel 2. ) Silber-1 -(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
B. Verwendung von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) als Base
SCOCH.
AgNO^/DMAP
SAg
CH2C12/CH3OH
co2pnb
CO PNB 2
Eine Lösung von 17,96 g (30 mMol) des genannten S-Acetylphosphorans in Methanol und Dichlormethan (1:2, 450 ml) wurde während 5-10 min mit Stickstoff gespült, auf 5 °C abgekühlt und nacheinander mit 5,35 g (31,5 mMol) Silbernitrat und 3,85 g (31,5 mMol) 4-Dimethylaminopyridin behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde wiederaufgelöst und tropfenweise unter Umrühren zu 300 ml kaltem Methanol gegeben. Das ausgeschiedene Silbersalz 45 wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. 18,1 g (91 %). IR (CHCI3) vmax: 1745 (C=O von ß-Lactam) und 1607 cm-1 (C=O von Ester).
Silber-l-(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat während 2 h kräftig rückflussiert und dann bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Das gefärbte Reaktionsgemisch 50 C. Verwendung von Diazabicycloundecen (DBU) als wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft, Base der Rückstand wurde in einem kleinen Anteil Dichlormethan
.SAg c/~N
,SCOCH3
CO_PNB 2
AgNO.
DBU, MeOH
36,0 g (0,060 Mol) des genannten S-Acetylphosphorans wurden in 120 ml Methylenchlorid gelöst. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das dann in 240 ml warmem (35 °C) Methanol aufgelöst wurde und rasch mit 420 ml einer methanolischen Lösung von 10,68 g (0,0628 Mol) Silbernitrat behandelt wurde. Die resultierende Lösung (oder Suspension) wurde bei Zimmertemperatur während 5 min gerührt, im Eisbad abgekühlt und während 5 min mit einer Lösung von 8,96 ml (0,060 Mol) DBU in 20 ml
CO PNB 2
60 Methanol versetzt. Das Gemisch wurde während 5 min gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem (0 °C) Methanol und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. 37,0 g (94%). IR (Nujol Naill) vmax (C=O) und 1600 cm"1 (Phosphoran).
65
D. Verwendung von Pyrrolidin als Base Silber-1 -(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
643 846
24
SCOCH.
C=PPh
L
COOPNB
Pyrrolidin--
AaNO
C=PPh„ I 2 COOPNB
Zu einer kalten (0 °C) Lösung von 0,60 g (1,0 mMol) filtriert. Der Feststoff wurde mit kaltem MeOH gewaschen
4-Acetylthio-l-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyli- îound im Vakuum getrocknet. 0,548 g, Smp. 115 °C, 82,4%. IR
den-2"-acetat)-2-azetidinon in 2 ml CH2C12 wurden 4 ml (Nujol) vmax: 1755 (C=O) und 1600 cm-1 (aromatisch). MeOH, eine Lösung von AgN03 in MeOH (0,14N, 7,86 ml,
1,1 mMol) und eine Lösung von Pyrrolidin (0,92 ml, Beispiel 4
1,1 mMol) in 2 ml MeOH gegeben. Das Kühlbad wurde ent- Quecksilber(II)-(2'-Triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-
fernt und das Reaktionsgemisch wurde während 1,75 h ge- is 2-azetidinon-4-thiolat rührt, auf —10 °C abgekühlt und während 0,25 h gerührt und
.N
STr c-PPh3 C02pNB
Hg(OAc)
s,2h9
/-«y™
II
COOPNB
Eine Lösung von 2,4 g (3 mMol) I in 15 ml Dichlormeth- erhalten wurde, welcher beim Behandeln mit Äther auskri-an wurde auf 5 °C abgekühlt und mit einer Lösung von stallisierte. Ausbeute: 1,73 g (91%). Smp. 123-127 °C. IR
0,525 g (1,65 mMol) Quecksilberacetat in 15 ml Methanol be- 45(CHC13) 1745 cm-1 (vc=0 ß-Lactam) 1608 cm"1 (Phenyl). handelt. Nach Umrühren bei 5 °C während 2 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan wieder aufgelöst und mit kaltem Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde nach Trocknen über MgS04 mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, wobei ein Schaum
Beispiel 5
A. Herstellung von 3-(l'-Hydroxy-r-äthyl)-l-methoxy-methyl-4-tritylthio-2-azetidinon
50
a) (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S)-Isomer (Isomer C) auf das Gemisch mit 2% HCl auf pH 3 gebracht und 5 x mit
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid wurde in 5 ml 60 20 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten organi-THF bei — 78 °C aus n-Butyllithium (1,6M, 1,0 ml, sehen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, ge-1,6 mMol) und 0,25 ml (1,84 mMol) Diisopropylamin herge- trocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, wel-stellt. Nach 30 min wurde eine Lösung von 491 mg ches durch Behandeln mit Äther auskristallisierte. 440 mg, (1,42 mMol) l-Methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon in 80%, Smp. 188,5-189 °C. 'Hmr (CDC13) 8:7,3- (15H, m, aro-
6 ml THF tropfenweise zugegeben und die Lösung wurde es matisch), 4,37 (2H, ABq, N-CH20), 4,32 (IH, d, J=2, H-4), während 15 min gerührt. 3,0 ml Acetaldehyd wurden tropfen- 3,17 (3H, s, OCH3), 3,32-2,70 (2H, m, H-3 und H-5) und 1,12 weise zugegeben, gefolgt von 30 ml Wasser nach 20 min, wor- ppm (3H, d, J=7, CH3).
25
643 846
Analyse für C26H27NO3S Berechnet: C, 72,02 H,6,28 N,3,23 S,7,39 Gefunden: C, 71,99 H,6,02 N,3,21 S,7,40.
b) (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S) und (l'R, 3S, 4Rund l'S, 3R, 4S) (Isomeren C und B).
Eine Lösung von 0,482 mMol Lithiumdiisopropylamid wurde bei — 78 °C in 3 ml trockenem Äther aus 0,191 ml But-yllithium einer 2,52M Lösung in Hexan (0,482 mMol) und 0,067 ml (0,482 mMol) Diisopropylamin hergestellt. Nach 20 min wurde eine Lösung von 0,171 g (0,439 mMol) (4R und 4S) l-Methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon in einem Gemisch von 1 ml trockenem Äther und 1 ml trockenem THF tropfenweise zugegeben und die erhaltene klare Lösung wurde bei — 78 °C während 15 min gerührt. Eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (0,96 ml einer 0,5M Lösung in THF, 0,48 mMol) wurde dann zugegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete, der von blassrosa Farbe war. Nach 5 min bei - 78 °C wurde das Reaktionsgemisch mit 0,2 ml (Über-schuss) frisch destilliertem Acetaldehyd gequentscht und während weiterer 15 min gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe zu einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und Extrahieren mit 2 x 25 ml Äthylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 0,228 g eines Öls erhalten wurden, welches auf 10 g Silicagel chroma-tographiert wurde. Durch Elution mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (6:4) erhielt man 0,106 g (62% Aus-5 beute) von Substrat und ein Gemisch der beiden isomeren Alkohole, welche dann durch Chromatographie auf Dickschichtplatten (gleiches Lösungsmittelsystem) aufgetrennt werden konnten. Der Alkohl mit dem höheren Rf-Wert (0,033 g, 17%) war identisch mit dem oben genannten Isomer 10 (Isomer C): Smp. 188,5-189 °C (Äther-Dichlormethan). Der Alkohol mit niedrigem Rf-Wert (0,030 g, 16%) (Isomer B) wurde als Öl erhalten, welches schwierig aus Hexan umkri-stallisierbar war: Smp. 94-95 °C. IR (CH2C12) vmax: 3600 (OH), 1760 cm"1 (C=0). 'Hmr (CDC13) 8:6,9-7,5 (15H, m, 15 aromatisch), 4,2 (2H, Zentrum von ABq, J = 11,5, CH2-O-CH3), 4,28 (IH, d, J=2,0,4-H), 3,65 (IH, Zentrim eines breiten Sextetts, H-l'), 3,3 (IH, dd, J3 4 trans=2,5, J31 = 5,5, H3), 3,15 (3H, s, O-CH3), 1,55 (IH, breit s, OH-1'),' 1,05 (3H, d, J=6,5, H-2').
20 Analyse für C26H27N03S Berechnet: C, 72,02 H, 6,28 N, 3,23 S, 7,39 Gefunden: C, 71,77 H,6,36 N,3,15 S, 7,43.
B. Herstellung von trans-3-Acetyl-l-methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon
C<t>.
LDA
EtOAc
CH
O
M
Lithiumdiisopropylamid wurde unter Stickstoff bei - 78 °C in herkömmlicher Weise aus 0,34 ml (2,4 mMol) Diisopropylamin und 1,1 ml einer 2,2M Lösung von n-Butylli-thium in Hexan (2,4 mMol) in 3 ml THF hergestellt. Eine Lösung von 0,78 g (2 mMol) l-Methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon in 3 ml THF wurde tropfenweise zugegeben und nach Umrühren bei — 78 °C während 20 min wurden 0,53 g (6 mMol) Äthylacetat in einem Anteil zugegeben und es wurde bei — 78 °C während 0,75 h weitergerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und mit einer Ammoniumchloridlösung, Wasser und Kochsalzlösung
35 gewaschen, getrocknet und zu 0,7 g eines Öls eingeengt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Chromatographieren auf 20 g Silicagel, und Eluieren mit steigenden Anteilen von Äther in Benzol. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öls 40 erhalten wurde (0,32 g, 37%). 'Hmr (CDC13) 8:7,7-6,8 (15H, aromatisch), 4,85 (IH, d, J=2, H-4), 4,5 (2H, s, N-CH2-0), 3,9 (IH, d, J=2, H-3), 3,22 (3H, s, CH3) und 2,0 ppm (3H, s, CH3). IR vmax: 1770,1710 cm-'.
C. Herstellung von trans-3-Acetyl-l-(t-butyldimethylsil-45 yl)-4-tritylthio-2-azetidinon j»=♦, (T N\-
LDA
\
-Bu
,CH3>2
EtOAc w
■ sc<t>.
NCH3}2
Diisopropyllithiumamid wurde in herkömmlicher Weise aus 0,18 ml ( 1,24 mMol) Diisopropylamin und 0,78 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,24 mMol) in 8 ml THF hergestellt. Eine Lösung von 0,46 g (1 mMol) l-(t-Butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 8 ml THF wurde tropfenweise bei — 78 °C zugegeben, worauf nach 5 min Rühren 1 ml Äthylacetat in einer Portion zugegeben wurde und das Gemisch bei — 78 °C während 3 h gerührt wurde. Dann wurde mit kalter Salzsäure (0,5N) auf pH 6 gebracht und 2 x mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die verei-60 nigten organischen Phasen wurden getrocknet und zu 0,5 g eines Öls eingeengt, welches aus Pentan umkristallisiert wurde. 200 mg Total, 40%, Smp. 122-124 °C. IR vmax: 1750, 1710cm-1. 'Hmr (CDC13)§: 8-7,1 (15H,m,aromatisch), 4,83 (IH, d, J=2, H-4), 3,38 (IH, d, J = 2, H = 3), 1,80 (3H, s, es CH3), 0,92 (9H, s, Bu und 0,3 ppm (6H, s, CH3).
D. Herstellung von trans-l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-form-yl-4-tritylthio-2-azetidinon
643 846
26
s^3
.N
O XSi(CH )
\ J •*
t-Bu
Zu einer gekühlten (—78 °C) Lösung von 0,34 ml (2,4 mMol) Diisopropylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter. Stickstoff eine Lösung von 1,6 ml (2,4 mMol) 1,5M n-BuLi gegeben. Nach Umrühren während 30 min wurde eine Lösung von 1,0 g (2,18 mMol) l-(t-Butyl-dimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und es wurde während 30 min weiter gerührt. 0,8 ml (9,9 mMol) Äthylformiat wurden zugegeben und die gekühlte Lösung wurde während 10 min gerührt, worauf das Reaktionsgemisch nacheinander mit kalter IN Salzsäure, (5 ml), 6 ml IM Natriumbicarbonat, 10 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über MgS04 getrocknet und eingedampft und aus Pentan umkristallisiert, wobei 810 mg (76%) des a)
s-SC*3
J=C
\
\i(ch3}2 t-Bu io Formiats als weisser Feststoff erhalten wurden. Smp.
132-133 °C. IR(CHCI3) vmax: 1760,1715 cm-'. 'Hmr (CDCI3) 5:9,0 (IH, d, J= 1,25Hz), 7,30 (15H, m), 4,7 (IH, d, J= 1,5Hz) und 3,5 ppm (IH, t, J= 1,5Hz).
Bemerkung:
15 a) Diisopropylamin wurde über CaH destilliert und über KOH aufbewahrt b) Tetrahydrofuran wurde über LAH destilliert und über Molekularsieben (3Â) aufbewahrt c) Äthylformiat wurde bei Zimmertemperatur mit K2C03 20 gerührt und dann über P205 destilliert d) n-BuLi wurde mit IN Salzsäure titriert.
E. Herstellung von l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-hydroxy-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (4 Isomere)
,t-Bu
(Me),
3,4 ml (1,6M, 5,44 mMol) n-Butyllithium wurden während 5 min zu einer Lösung von 0,847 ml (6,23 mMol) Diisopropylamin in 30 ml THF bei - 78 °C zugegeben. Nach 0,5 h wurde eine Lösung von 2,0 g (4,4 mMol) l-(t-Butyldi-methylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 20 ml THF zugegeben, nach 15 min wurden 10 ml Acetaldehyd in einem Anteil zugegeben und nach weiteren 15 min wurden 100 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 5-6 gebracht und 3 x mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl übrigblieb, welches aus einem Gemisch der vier Isomeren A, B, C und D bestand, wie dies durch tic nachgewiesen werden konnte.
Umkristallisieren des öligen Rückstands in Äthylacetat-Pentan ergab die Isomeren B und C als weisse Feststoffe und die Isomeren A und D verblieben in der Mutterlauge. Die vier reinen Verbindungen wurden durch präparative Chromatographie (Waters, 500) des genannten Feststoffs und der Mutterlaugen erhalten. Die Anteile betrugen: A, 17%, B, 32%, C, 39%, D, 12%. In der oben genannten Reaktion erhielt man bei Verwendung von THF anstelle von Äther und Quent-schen nach 1 min bei — 78 °C die relativen Anteile von A, B, C undD: 12,9,30,5,38,2 und 18,4%. In Äther, wenn die Reaktion bei 20 °C während 2 h vor Quentschen laufen gelassen wurde, betrugen die relativen Anteile: 13,4,24,6,44 und 18%. Bei Verwendung von einem molaren Äquivalent von wasserfreiem Magnesiumbromid im Reaktionsgemisch endeten die relativen Anteile zu: 19,2,19,7,30,1 und 31%.
Isomer A: Dieses Isomer besitzt cis-Stereochemie am C3-C4. Es ist ein razemisches Gemisch, gebildet aus den (l'S, 3R, 4R) und den (l'R, 3S, 4S)-Enantiomeren. Verbindungen, welche später aus Verbindung A deriviert wurden, wurden mit «Isomer A» bezeichnet. Sie bestehen aus einem enantio-meren Gemisch und besitzen dieselbe Konfiguration an C)',
35 C3 und C4. Verbindungen, deriviert aus Verbindung A, über eine Reaktion, welche eine Inversion der Konfiguration zur Folge hat, werden im folgenden als «Isomer D» bezeichnet, wenn die Inversion am Q stattfindet und als «Isomer C», wenn die Inversion am C3 stattfindet. Smp. 152-153 °C. 'Hmr "o (CDCI3) S: 8,0-6,8 (15H, m, aromatisch), 4,30 (IH, d, J=5,5, H-4), 3,78 (IH, m, H-l'), 3,10 (IH, dd, J = 5,5, J = 10, H-3), 1,22 (3H, d, J = 6,5, CH3), 0,95 (9H, s, Bu), 0,27 (6H, 2s,
CH3).
Analyse für C30H37NO2Si 45 Berechnet: C, 71,52 H,7,40 N,2,78 S,6,36 Gefunden: C, 71,28 H,7,41 N,2,48 S,6,19.
Isomer B: Dieses Isomer besitzt trans-Stereochemie am C3-C4. Es ist ein razemisches Gemisch, gebildet aus den (l'R, 3S, 4R)- und (l'S, 3R, 4S)-Enantiomeren. Verbindungen mit 50 derselben Konfiguration an Ci>, C3 und C4 werden als «Isomer B» bezeichnet. IR (CHC13) vmax: 1745 cm-1 (C = O). Smp. 158-159 °C. 'Hmr (CDC13) 5:7,60-7,10 (15H, m, aromatisch), 4,02 (IH, d, J = 0,8, H-4), 3,32 (IH, dd, J = 3,0, J = 0,8, H-3), 3,55-3,15 (IH, m, H-l'), 0,88 (12H, CH3 und t-Bu), 0,16 55 (6H, s, CH3).
Isomer C: Dieses Isomer besitzt trans-Stereochemie am C3-C4. Es ist ein Razemat, gebildet aus den (l'S, 3S, 4R)- und (l'R, 3R, 4S)- Enantiomeren. Verbindungen mit derselben Konfiguration am Cj-, C3 und C4 werden als «Isomer C» be-60 zeichnet. Smp. 134-136 °C. 'Hmr (CDC13) S: 7,60-7,10 (15H, m, aromatisch), 4,32 (IH, d, J= 1,8, H-4), 3,02 (IH, dd, J = 2,7, J= 1,8, H-3), 3,0-2,5 (IH, dq, J = 2,7, J = 6, H-l'), 1,02 (3H, d, J = 6, CH3), 0,95 (9H, s, t-Bu), 0,27 (6H, s, CH3. IR (CHCI3) vmax: 1735 cm-' (C=0).
65 Isomer D: Dieses Isomer besitzt cis-Stereochemie am C3-C4. Es ist ein Razemat, gebildet aus den (l'R, 3R, 4R)- und (l'S, 3S, 4S)-Enantiomeren. Verbindungen mit derselben Konfiguration am Cr, C3 und C4 werden als «Isomer D» be-
27
643 846
zeichnet. Smp. 171-172 °C. !Hmr (CDC13) 5: 7,80-6,90 (15H, m, aromatisch), 4,70 (IH, d, J=4,5, H-4), 3,02 (IH, dd, J = 4,5, J = 0,5, H-3), 2,39 (IH, dq, J = 0,5, J = 6,5, H-l'), 1,0 (3H, d, J = 6,5, CH3), 0,97 (9H, s, t-Bu), 0,32 (6H, s, CH3).
Analyse für C30H37NO2SSi Berechnet: C, 71,52 H,7,40 N,2,78 Gefunden: C, 71,27 H,7,43 N,2,51
b)
BH
tBu
\
•Me.
yfc-Bu i
Vie
2 trans-Isomei'e s, 6,36 s, 6,31
Eine Lösung von 1,0 g (2 mMol) trans-3-acetyl-l-(t-butyl-dimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 30 ml THF wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gekühlten (0°) und gerührten Suspension von 0,38 g (10 mMol) Natriumborhydrid in 120 ml THF gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt c)
C$.
und dann in eisgekühlte HCl (IN, pH 6) gegossen, während 15 min gerührt und 3 x mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und zu 1,04 g eines Öls ein-20 geengt, welches aus Pentan umkristallisiert wurde und die gewünschte Verbindung als 70:30-Gemisch der C- und B-Isomeren ergab. Smp. 119-121 °C, 84%.
■or L^SC<J>_
t-Bu
Si(CHJ Bu
\-F 3 2
Eine Suspension von 4,78 g (15 mMol) Kupfer(I)-jodid in 50 ml Äther wurde auf 0 °C abgekühlt und unter Stickstoff mit einer 1,9M Lösung von 26 ml (50 mMol) Methyllithium behandelt. Die braune Lösung wurde bei 0 °C während 10 min gerührt und dann auf - 60 °C abgekühlt und tropfenweise mit 2,43 g (5,0 mMol) trans-l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-formyl-4-tritylthio-2-azetidinon in einem Gemisch von 10 ml Tetrahydrofuran/40 ml Äther behandelt. Nach Umrühren während 3 h wurde die Lösung auf - 40 °C erwärmen gelassen und vorsichtig mit einer IM Lösung von Ammoniumchlorid behandelt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert und die organische Phase wurde mit einer IM Lösung von Ammoniumchlorid (3x5 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren
Isomer B
35 und Abdampfen erhielt man den Alkohol, Isomer B, welcher aus warmem Pentan umkristallisiert wurde und 1,6 g (65%) ergab. Smp. 160-161 °C. IR (CHC13) vmax: 1730 cm-1. 'Hmr (CDC13) 5:7,32 (15H, m), 4,05 (IH, s), 3,4 (IH, d, J=3Hz), 3,25-3,55 (IH, m), 1,6 (IH, s), 0,9 (12H, s) und 0,1 ppm (6H,
40 S).
Bemerkung:
a) Tetrahydrofuran und Äther wurden über LAH destilliert b) Methyllithium wurde mit IN Salzsäure titriert
45 c) Kupfer(I)-jodid wurde durch kontinuierliche Extraktion mit wasserfreiem Tetrahydrofuran im Soxhlet-Extraktor während 18h gereinigt und dann im Vakuum über P205 während 18 h getrocknet.
d)
l^S C<p.
- tBu
OH
CH
V-
SCcf).
cT~~n-
'Si
-Me3
■tBu
0,1 ml (0,1 mMol) Methylmagnesiumjodid wurden tropfenweise zu einer gekühlten (0 °C) und gerührten Lösung von 25 mg (0,05 mMol) trans-l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-formyl-4-tritylthio-2-azetidinon in 2 ml THF gegeben. Die Lösung wurde bei 0 °C während 1,5 h gerührt, auf eine Ammoniumchloridlösung gegossen, mit verdünnter HCl (IN) angesäuert und mit Äther extrahiert. Trocknen und Konzentration der organischen Extrakte ergab ein Öl, welches aus Ausgangsprodukt und einem kleinen Anteil von einem Gemisch der beiden trans-Verbindungen mit dominierenden Isomer B bestand.
F. Herstellung von (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S)-l-(t-But-yldimethylsilyl)-3-( 1 '-trimethylsilyloxy-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
643846
28
Eine Lösung von 15 mg (0,3 mMol) (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R,4S)l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(r-hydroxy-r-äthyl)-4-trit-ylthio-2-azetidinon und 35 mg (0,30 mMol) Azidotrimethyl-silan in 6 ml trockenem THF wurde bei Zimmertemperatur bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts (15 min) gerührt. Aufarbeiten des Reaktionsgemisches durch Säulenchromatographie (Silicagel, CH2C12) ergab die gewünschte Verbindung in Form eines weissen Feststoffs (128 mg, 74%).
OH
c4>.
10 Smp. 144-146 °C. 'Hmr (CDC13) 5: 7,10-7,60 (15H, m, aromatisch), 4,30 (IH, d, J = 1,5, H-4), 2,25-2,89 (2H, m, H-3, -1'), 0,82-1,07 (12H, m, t-Bu, H-2'), 0,27 (6H, s, CH3), -0,10 (9H, s, -0-Si(CH3)3). IR (CHCI3) vraax: 1736 cm"1 (C = 0).
G. Herstellung von (l'S, 3R, 4Rund l'R, 3S, 4S) l'-(t-But-15 yldimethylsilyl)-3-( 1 '-methoxymethoxyäther-1 '-äthyl)-4-trit-ylthio-2-azetidinon (Isomer A)
OCH_OCH,
N\
Si (Me)2 t-Bu n-Butyllithium (ca. 12,5 ml einer 1,6M Lösung in Hexan, 20 mMol, gerade genug, um bleibende Rosafärbung zu erhalten) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 10,1 g (20 mMol) (l'S, 3R, 4Rund l'R, 3S, 4S) l-(t-Butyldimethyl-silyl)-3-(l '-hydroxy-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon(Isomer A) in 100 ml THF bei — 78 °C gegeben. Nach 15 min Umrüh-, ren wurde eine Lösung von Brommethoxymethyläther (2 ml, 24 mMol) in 30 ml THF tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei — 78° während 1 h und bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt und in 200 ml Ammoniumchloridlösung gegossen. Nach Extrahieren mit 3 x 200 ml Äthylace-
n
/ (Me). Si ^t-Bu tat, Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhielt man die rohe gewünschte Verbin-30 dung, welche auf Silicagel chromatographiert und mit steigenden Anteilen von Äther in Benzol eluiert wurde (10,4 g, 95%). 'Hmr (CDC13) §: 7,1-7,5 (15H, m, aromatisch), 4,47 (1H, d, H-4), 4,23 (2H, ABq, J = 7,0 - CH2-0), 3,1-3,4 (2H, m, H-3 et H-l'), 3,23 (3H, s, 0-CH3), 1,37 (3H, d, J = 6,5, 35 CH3), 0,97 (9H, s, Bu) und 0,25 ppm (6H, 2s, CH3).
H. Herstellung von (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) l-(t-But-yldimethylsilyl)-3-( 1 '-formyloxy-1 '-äthyl)-4-trityIthio-2-azeti-dinon (Isomer C)
^j)CHO
Eine Lösung von 50 mg (0,1 mMol) (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-hydroxy-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C), 100 mg (0,4 mMol) p-Brombenzolsulfonylchlorid und 24 mg (0,2 mMol) Dimeth-ylaminopyridin in 3 ml DMF wurde bei Zimmertemperatur bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts (0,5 h) gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und ein-
5o gedampft. Die gewünschte Verbindung wurde säulenchroma-tographisch aufgearbeitet. 'Hmr (CDC13) 8:7,80 (IH, s, CHO), 7,20-7,66 (15H, m, aromatisch), 3,90-4,36 (IH, m, H-l'), 4,07 (IH, d, J=2, H-4), 3,22 (IH, breit s, H-3), 1,18 (3H, d, J=6,5, H-2'), 1,0 (9H, s, t-Bu), 0,31 (6H, s, di-CH3).
55 I.Herstellungvon(l'R,3S,4Rund 1 'S, 3R, 4S) 1 '-(t-Butyl-dimethylsilyl)-3-(r-acetoxy-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
OH
.STr
X4
V
Ac20
Pyridin
29
643 846
Eine Lösung von 13,85 g (27,5 mMol) (l'R, 3S, 4Sund l'S, 3 R, 4S) 1 -(t-Butyldimethylsilyl)-3-( 1 '-hydroxy-1 '-äthyl)-4-trit-ylthio-2-azetidinon in 75 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid (hergestellt bei 0 °C) wurde bei Zimmertemperatur während 40 h gerührt. Die Reagenzien wurden abgedampft, die letzten Spuren wurden azeotrop mit Toluol dreimal entfernt, wobei ein nahezu weisser Feststoff zurückblieb. Das rohe Derivat wurde aus Äther/Petroläther umkristallisiert und ersrab die reine gewünschte Verbindung (97,5%). 'Hmr
(CDCIj) 8: 7,64-7,03 (15H, m, H aromatisch), 4,60 (IH, m, J = 6, H-l'), 3,92 (IH, d, J = 2, H-4), 3,55 (IH, dd, J=2, J=6, H-3), 1,79 (3H, s, CH3CO), 0,98 (3H, d, J=6, CH3), 0,88 (9H, s, t-Butyl), 0,12 (6H, s, CH3). IR (CHC13) vmax: 1775, 5 1740 cm"' (C=0).
J. Herstellung von l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-parani-trobenzyldioxycarbonyl)-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (4 Isomere)
IO PNB
2 ,sc4>.
tBu
«Isomer C»: 8,8 ml einer 1,6M Lösung von n-Butylli- 20 'Hmr (CDC13) 8:8,32-6,90 (19H, m, aromatisch), 5,1 (2H, s, thium in Hexan (14 mMol, unmittelbar genug, um bleibende Benzyl), 4,65-4,20 (IH, m, H-l'), 3,97 (IH, d, J= 1,5, H-4), Rosafarbung zu erhalten) wurden tropfenweise zu einer Lö- 3,58 (IH, dd, J= 1,5, J = 5,8, H-3), 1,1 (3H, d, CH3), 0,7 (9H, sung von «Isomer C» von l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-hydr- s, Bu) und 0,2 ppm (6H, s, CH3). IR (Film) vmax: 1755, oxy-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon(6,55 g, 13 mMol)in 1740 cm-' C=0.
70 ml THF bei - 78 °C gegeben. Nach Umrühren während 25 «Isomer A»: Das «Isomer A» von l-(t-Butyldimethylsil-15 min wurde eine Lösung von 3,2 g (14,8 mMol) Paranitro- yl)-3-(l'-hydroxy-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon, behan-benzyl-chloroformiat in 30 ml THF tropfenweise zugegeben. delt wie oben beschrieben, ergab reines «Isomer A» von 1-Das Gemisch wurde bei — 78 °C während 1 h gerührt und in (t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-100 ml einer Ammoniumchloridlösung gegossen. Extraktion äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in Form eines Öls. 95%. mit 3 x 100 ml Äthylacetat, Waschen mit Kochsalzlösung, 30 'Hmr (CDC13) 8: 8,3-6,7 (19H, m, aromatisch), 4,95 (2H, Trocknen und Einengen ergab 11 g Rohprodukt. Die reine ABq, Benzyl), 4,53 (lH,p, J = 7,5, J=7,5, H-l'), 4,31 (lH,d, gewünschte Verbindung wurde erhalten durch Chromatogra- J = 6, H-4), 3,32 (IH, dd, J= 6, J=7,5, H-3), 1,44 (3H, d, phieren auf 220 g Silicagel und Eluieren mit steigenden Antei- J=6,5), 0,95 (9H, s, t-Bu) und 0,2 ppm (6H, 2s, CH3).
len von Äther in Benzol. 93%. Smp. 118-119 °C (Äther). «Isomer D»: In gleicher Weise erhielt man aus «Isomer
'Hmr (CDC13) 8: 8,35-7 (19H, m, aromatisch), 5,12 (2H, s, 35 D» von l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(r-hydroxy-l'-äthyl)-4-Benzyl), 4,08 (IH, d, J = 1,8, H-4), 4-3,5 (IH, dq, J=6,5, tritylthio-2-azetidinon das reine «Isomer D» von l-(t-Butyldi-
J=2, H-l'), 3,10 (IH, dd, J=2, J= 1,8, H-3), 1,2 (3H, d, methylsilyl)-3-(l'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-r-äthyl)-4-
J=6,5, CH3), 1,0 (9H, s, Bu) und 0,30 ppm (6H, 2s, CH3). IR tritylthio-2-azetidinon, 90%. 'Hmr (CDC13) 8:8,3-6,7 (19H, (CHC13) vmax: 1745 cm-' (C=0). m, aromatisch), 5,20 (2H, ABq, Benzyl), 4,72 (IH, d, J=5,
Analyse für C38H42N206SiS 40 H-4), 3,50 (IH, dq, J = 6,5, J = 0,5, H-l'), 2,85 (IH, dd, J = 0,5,
Berechnet: C,66,83 H,6,20 N,4,10 S,4,69 J = 5,H-3), 1,03 (3H,d,J = 6,5, CH3), 1,0 (9H,s, t-Bu) und Gefunden: C, 66,90 H,6,26 N,4,ll S,4,59. 0,35 ppm (6H, s, CH3). Smp. 130-132 °C.
«Isomer B»: Das «Isomer B» von l-(t-Butyldimethylsilyl)- Analyse für C38H42N206S:S 3-( 1 '-hydroxy- l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon, behan- Berechnet: C, 66,83 H, 6,20 N,4,10 S,4,70 delt wie oben beschrieben, ergab reines «Isomer B» von 45 Gefunden: C, 66,56 H, 6,28 N, 3,96 S, 4,89. l-(t-But- K. Herstellung von (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) l-(t-But-
yIdimethylsilyl)-3-( 1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '- yldimethylsilyl)-3-(l '-methansulfonyloxy-1 '-äthyl)-4-trityl-
äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in Form eines Schaums, 95 %. thio-2-azetidinon (Isomer C)
OMs
A
r sc 4).
's\i(ch3}2 t-Bu
Eine Lösung von 2,0 g (4 mMol) (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) 1 -(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l '-hydroxy-1 '-äthyl)-4-trityl-thio-2-azetidinon (Isomer C) in 80 ml Dichlormethan wurde bei 5 °C mit 0,99 g (8,6 mMol) Methansulfonylchlorid und 0,87 g (8,6 mMol) Triäthylamin behandelt. Nach Umrühren bei derselben Temperatur während 1 h unter Stickstoff wurde die Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther erhielt man 1,9 g (81,9%) des gewünschten Mesylats. Smp. 120-122 °C. 'Hmr (CDC13) 8:
60 7,13-7,61 (15H, m, aromatisch), 4,50 (IH, d, J=2, H-4), 3,62 (IH, dq, J=6,5,2, H-l'), 2,96 (IH, dd, J = 2,2, H-3), 2,84 (3H, s, Methansulfonyl), 1,22 (3H, d, J=6,5, H-2'), 0,99 (9H, s, Si-t-Bu) und 0,30 ppm (6H, s, Si-(CH3)2). IR vmax (CHC13): 1746 (C=0), 1343 und 1180 cm-1 (S02).
65 L. Herstellung von (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) l-(t-But-yldimethylsilyl)-3-(l'-methansulfonyloxy-r-äthyl)-4-trityl-thio-2-azetidinon (Isomer B)
643 846
30
Eine Lösung von 5,03 g (10 mMol) (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-hydroxy-r-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B), 2,52 g (22,0 mMol) Meth-ansulfonylchlorid und 2,23 g (22,0 mMol) Triäthylamin in 200 ml CH2C12 wurde bei 5 °C während 1 h gerührt. Dann wurde die Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, welcher als weisser Feststoff bei Behandeln mit Äther auskristallisierte (5,40 g, 93%). Smp. 127-131 °C.
'Hmr (CDC13) 5:7,20-7,63 (15H, m, aromatisch), 4,51 (IH, 10 dq, J=5,0-6,2, H-l'), 4,10 (IH, d, J=2,0, H-4), 3,60 (IH, dd, J = 5,0-2,0, H-3), 2,03 (3H, s,-CH3), 1,01 (3H, d,J = 6,2, H-2'), 0,90 (9H, s, t-Bu), 0,12 (6H, s, -CH3). IR (CHC13) vmax: 1745 cm~' (C=0).
M. Herstellung von (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) 3-(l'-p-15 Brombenzolsulfonyloxy-l'-äthyl)-l-(t-butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
OSO^Br
Eine Lösung von 2,5 g (5 mMol) (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(r-hydroxy-l'-äthyl)-4-trityl-thio-2-azetidinon (Isomer C) in 100 ml trockenem THF wurde auf — 78 °C abgekühlt und mit 2,38 ml (6 mMol) 2,52M Butyllithium/Hexan behandelt. Nach 3-4 min wurden 1,53 g (6 mMol) p-Brombenzolsulfonylchlorid, gelöst in THF zugegeben. Die Lösung wurde bei — 78 °C während 3 h gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und das geoch2och3
wünschte Produkt durch Säulenchromatographie (Silicagel, CH2C12) aufgearbeitet. (3,36 g, 94,6%). Smp. 142-144 °C.
30 'Hmr (CDC13) 5:7,68 (4H, s, Benzolsulfonyl), 7,28-7,60 (15H, m, aromatisch), 4,59 (IH, d, J= 1,8, H-4), 3,68 (IH, dq, J = 6,2, H-1 '), 2,99 (IH, dd, J = 1,8,2,0, H-3), 1,18 (3H, d, J=6,2, H-2'), 1,08 (9H, s, t-Bu), 0,40 und 0,38 (6H, 2S, -CH3). IR (CHC13) vmax: 1749 cm"1 (C=O).
35 N. Herstellung von (l'S, 3R, 4R und l'R, 3S, 4S) 3-(l'-Methoxymethyl-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer A)
och2och3
Eine kalte (0 °C) Lösung von Isomer A von 11g, (20 mMol) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(r-methoxymethyl-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinonin 116 ml/13 mlHMPA/H20 wurde mit 2,7 g (42 mMol) Natriumazid behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde während 30 min gerührt und dann in 1,3 Liter kaltes Wasser gegossen und getrocknet. Die gewünschte Verbindung wurde aus Äthylace-tat/Hexan umkristallisiert und ergab 7,2 g (83%) eines weissen Feststoffs. Smp. 173-174 °C. 'Hmr (CDC13) S: 7,10-7,
(15H, m, aromatisch), 4,85 (2H, ABq, J = 7,4,0-CH2-0), 4,53 (IH, d, J=5,2, H-4), 4,42 (IH, s, N-H), 4,15 (IH, m, H-l'), 3,5 (IH, m, H-3), 3,47 (3H, s, 0-CH3), 1,5 (3H, d, J = 6, 50 CH3).
IR (KBr) vmax: 3400-3500 (N-H) und 1760 cm" ' (C=O). O. Herstellung von (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S) 3-(l'-Methoxymethyloxy-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
55
31
643 846
Eine kalte (Trockeneis/Aceton-Bad) Lösung von 5,03 g (10 mMol) (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S) l-(t-Butyldimethyl-silyl)-3-( 1 '-hydroxy-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinonin 50 ml THF (destilliert über LAH) wurde tropfenweise mit einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (13,0 ml) behandelt, bis Rosafärbung blieb. 20 ml einer THF-Lösung von 1,49 g (0,97 ml, 1,19 mMol) Brommethylmethyläther wurde tropfenweise zugegeben, das Gemisch wurde bei — 78 °C während 30 min und bei 0 °C während 3 h gerührt. Dann wurde in eine eisgekühlte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft, wobei das rohe (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(r-methoxymethyloxy-r-äthyl)-4-trityl-thio-2-azetidinon (5,83 g 100%) erhalten wurde, welches wie im folgenden beschrieben, deblockiert wurde.
Eine kalte (Eisbad) Lösung des genannten Derivats (5,83 g, 10 mMol) in HMPA-H20 (90 ml-10 ml) wurde mit 1,365 g (21 mMol) Natriumazid behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde bei Zimmertempera-5 tur während 2 h gerührt. Dann wurde langsam in 900 ml eisgekühltes Wasser gegossen und während 30 min gerührt, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet, wo-io bei 3,0 g (69,3%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Smp. 172-172,5 °C (Äthylacetat-Hexan). IR (CHC13) vmax: 3400 (N-H) und 1760 cm"1 (C=O). 'Hmr (CDC13) S: 7,67-7,12 (15H, m, H aromatisch), 4,63 (2H, Zentrum vom ■ ABq, J = 6,0-CH2-0), 4,49 (IH, s, N-H), 4,40 (IH, d, J = 3, i5 H-4), 4,25-3,80 (IH, m, H-l'), 3,35-3,15 und 3,26 (4H, s + m, CH3 und H-3) und 1,30 ppm (3H, d, J=6, CH3).
P. Herstellung von (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) 3-(l'-Formyloxy-l'-âthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
OSO 4>Br
OCHO
Eine Lösung von (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) 3-(l'-p-Brombenzolsulfonyloxy-1 '-äthyl)-1 -(t-butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) in 3 ml DMF wurde während 48 h auf 50 °C erhitzt und dann während 4 h auf 100 °C gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit H20 verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft. Die gewünschte Verbindung wurde nach Chromatographieren auf Silicagel (5% CH3CN-QAc
.STr
NaN
CH2C12) in Form von weissen Kristallen erhalten (2 mg, 4,8%) Smp. 131-132 °C. 'Hmr (CDC13) 5:8,07 (IH, s, CHO), 30 7,24-7,56 (15H, m, aromatisch), 5,23 (IH, dq, J = 6,4,7, H-l'), 4,38 (IH, dm, J=2,4, H-4), 4,25 (IH, s, NH), 3,20 (IH, dd, J = 7,2,4, H-3), 1,43 (3H, d, J = 6,4, H-2'). IR (CHC13) vmax: 3400 (NH), 1765 (C=0), 1725 cm"1 (C = O).
Q. Herstellung von (l'R, 3S, 4Rund l'S, 3R, 4S) 3-(l'-Acet-35 oxy-r-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
OAc
' *-■. ^
HMPT
"tBDMS
X.
oi-nh
.STr
5,77 g (10,57 mMol) reines Derivat (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-acetoxy-r-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wurden in warmem HMPT-Wasser (60 ml, 10 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 1,2 g NaN3 versetzt. Dann wurde während 45 min gerührt (der Reaktionsverlauf wurde durch tic verfolgt) und langsam in 800 ml gerührtes kaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dann während 20 weiterer min gerührt, das kristalline Material wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Wiederauflösen in CH2C12 wurde 2 x mit Wasser und 1 x mit Kochsalzlösung gewaschen und
LDA
si(ch3)3
ch3cho
OH
A
über MgS04 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmit-45 tels erhielt man einen Schaum, welcher aus Äther-Petroläther umkristallisierte (4,90 g, 96,5%, Smp. 143-144,5 °C). IR (CH2C12) vmax: 3395 (N-H), 1772,1739 cm"1 (C=0). 'Hmr (CDClj) 5:7,9-6,8 (15H, m, H aromatisch), 5,12 (IH, Zentrum von dq, J = 6,5,7,5, H-19), 4,33 (IH, d, J = 2,8, H-4), 50 4,20 (IH, bs, N-H), 3,17 (IH, ddd, J3_,-=7,5, JM=2,8, J3_NH = 1, H-3), 2,1 (3H, s, CH3CO), 1,35 (3H, d, J=6,5,
CH3).
R. Herstellung von 3-(l '-Hydroxy- l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon. Gemisch von vier Isomeren
OAc sc4>.
Ac O 2
Pyridin
Si—Cl
DMF -n (Et)
643846 32
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid1 (0,74 mMol) b: t-Butyldimethylsilyl-Derivate wurde hergestellt bei - 78 °C in 5 ml trockenem Tetrahydro- 0,121 g (0,34 mMol) des Gemisches der Alkohole wurden furan aus 0,103 ml (0,74 mMol) Diisopropylamin und mit 0,117 g (0,776 mMol) t-Butyldimethylchlorsilan und
0,29 ml 2,52M in Hexan BuLi. Nach 30 min bei - 78 °C 0,10 ml (7,14 mMol) Triäthylamin in 1 ml trockenem Di-
wurde eine Lösung von 0,292 g (6,99 mMol) (R und S) 1-Tri- s methylformamid während 36 h bei Zimmertemperatur be-
methylsilyl-4-tritylthio-2-azetidinon in 2 ml trockenem Tetra- handelt. Nach Verdünnen mit Äthylacetat wurde die Lösung hydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach 5 min wurden mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen und
0,2 ml frisch destillierter Acetaldehyd zugegeben, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhielt nach 20 min bei - 78 °C durch tic vollständiges Verschwin- man 0,716 g eines Öls, welches gemäss hplc vier Komponen-
den des Ausgangsprodukts festgestellt wurde und worauf das io ten enthielt.
Reaktionsgemisch durch Zugabe zu einer gesättigten Lösung a = 3,7%, b = 60,6%, c = 31,1%, d = 4,6%.
von Ammoniumchlorid gequentscht wurde. Extraktion mit 2 (Die Identität der einzelnen Komponenten konnte nicht x 25 ml Äthylacetat, gefolgt von Waschen der vereinigten or- festgestellt werden)4
ganischen Phasen mit gesättigter NH4C1, Kochsalzlösung Bemerkung:
und Trocknen über Magnesiumsulfat ergab nach Eindamp: is 1 Butyllithium und Lithiumhexamethyldisilazan waren fen des Lösungsmittels ein gelbes Öl. Die Filtration dieses Öls unwirksam auf 10 g Silicagel und Elution mit C6H6:EtOAc, 6:4, ergab 2 Mit steigender Polarität
0,215 g (80%) eines Gemisches der Alkohole. Dieses Gemisch 3 Acetylierung des Produkts deriviert von 1-t-Butyldi-
('Hmr) konnte weder durch hplc noch durch tic aufgetrennt methylsilyl-4-tritylthio-2-azetidinon ergab das folgende Ver-
werden. 20 hältnis: d = 29,5%, c = 24,1%, b = 33,8%, a = 12,6%.
a: Acetylierung
Die Acetylierung eines aliquoten Teils des Gemisches 4 Die Reaktion eines Gemisches der Alkohole, deriviert
(0,065 g) mit 1,0 ml überschüssigem Essigsäureanhydrid und von (R und S) l-(t-Butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidi-
1,4 ml Pyridin ergab ein Gemisch der Acetate. hplc-Analyse non ergab die folgenden Proportionen: a = 5,2%,
zeigte vier Komponenten an2: a) 34,6%, b) 17,4% c) 30,1%, 25 b = 41,3%, c = 48%, d = 4,6%.
d) 17,9%. Verbindung a) war identisch mit Isomer B durch S. Herstellung von (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) 3-(l'-
direkten Vergleich (hplc)4. Benzoxy-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
OCO$
o>-N\
H
Eine Lösung von 35 mg (2 mMol) (l'S, 3S, 4Rund l'R, und ergab die gewünschte Verbindung als weissen Feststoff 3R,4S)3-(r-Methansulfonyloxy-r-äthyl)-4-tritylthio-2-azeti- (108 mg, 23,2%). Smp. 158 °C. 'Hmr (CDC13) 8: 7,03-8,25 dinon(Isomer C)und432 mg(3 mMol)Natriumbenzoatin (20H, m, aromatisch), 5,32 (IH, dq, J=6,1,9, H-l'), 4,40 (IH, 10 ml 10% H20-DMF wurde während 7,5 h auf 90 °C er- 4o d, J = 2,5, H-4), 4,30 (IH, s, N-H), 3,40 (IH, dd, J = 9,2,5, hitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit H2Ö verdünnt H-3), 1,50 (3H, d, J=6,1, H-2'). IR (CHC13) vmax: 3400 (N-H), und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte 1765 (C-O), 1715 cm-' (C = 0).
wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 ge- T.Herstellung von 3-(l'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-
trocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchro- äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (4 Isomere)
matographisch aufgearbeitet (Silicagel, 5% CH3CN-CH2C12) 4S
pCO PNB
^tBu
«Isomer C»
a) Eine Lösung von «Isomer C» von l-(t-Butyldimethyl-silyl)-3-(r-paranitrobenzyldioxycarbonyl-l'-äthyl)-4-trityl-thio-2-azetidinon (1,3 g) in einem Gemisch von 5 ml TFA,
5 ml Wasser, 20 ml Dichlormethan und 30 ml Methanol wurde während 2 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Äther erhielt man 902 mg der reinen gewünschten Verbindung. Smp. 78-80 °C. 'Hmr (CDC13) ö:
8,25-6,75 (19H, m, aromatisch), 5,21 (2H, s, Benzyl), 5,05
MsO
(IH, m, H-l'), 4,40 (IH, s, N-H), 4,27 (IH, d, J=2,8, H-4), 3,37 (IH, dd, J = 5,3,2,8, H-3) und 1,37 ppm (3H, d, J = 6,5, CH3). IR (CHC13) vmax: 3390 (N-H), 1765 und 1745 (Schulter) (C=O) und 1525 cm" ' (N02).
so b) Eine kalte (0 °C) Lösung von «Isomer C» von 1 -(t-But-yldimethylsilyl)-3-( 1 '-paranitrobenzyldioxycarboxyl-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (9,11 g, 13,3 mMol) in 90 + 19 ml HMPT-H20 wurde mit 1,82 g (27,9 mMol) Natriumazid behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch 65 wurde während 30 min gerührt und dann in 1 Liter Wasser gegossen und 5 x mit 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherfraktionen wurden vereinigt und 5 x mit 200 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSÖ4 getrocknet. In
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einer Alternative wurde die gewünschte Verbindung, welche beim Verdünnen mit Wasser auskristallisierte, abfiltriert und aus Äther umkristallisiert. 7,22 g, 89%, Smp. 78-80 °C.
«Isomer B»
«Isomer B» von 3-(r-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wurde wie oben beschrieben für Isomer C hergestellt. 92%, Smp. 155,5-156 °C (Äther). ■Hmr (CDC13) 5:8,25-6,80 (19H, m, aromatisch), 5,20 (2H, s, Benzyl), 4,95 (IH, m, H-l'), 4,35 (IH, d, J=2,9, H-4), 4,17 (IH, s, N-H), 3,20 (IH, dd, J= 10,8, J=2,9, H-3) und 1,40 ppm (3H, d, J=7,5, CH3). IR (CHC13) vmax: 3480,3390 (N-H), 1772,1750 (C=0) und 1525 cm"1 (N02).
Analyse für C32H28N206S Berechnet: C, 67,59 H,4,96 N,4,93 S,5,64 Gefunden: C, 67,48 H,4,98 N,4,92 S,5,67.
«Isomer A»
«Isomer A» von 3-(l'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wurde wie oben beschrieben für Isomer C hergestellt. Smp. 205-206 °C. 'Hmr (CDC13) 8: 8,2-6,7 (19H, m, aromatisch), 5,22 (2H, ABq, Benzyl), 5,57-4,85 (IH, m, H-l'), 4,65 (IH, N-H), 4,50 (IH, d, J = 6,5, H-4), 3,65 (IH, dd, J = 6,5,12, JN_H = 1, H-3) und 1,52 ppm 5 (3H, d, J = 7,5).
«Isomer D»
«Isomer D» von 3-(l'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-r-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wurde wie oben beschrieben für Isomer C hergestellt. 'Hmr (CDC13) 8:8,15-6,70 (19H, m, 10 aromatisch), 5,23 (2H, ABq, Benzyl), 5,20 (IH, m, H-l'), 4,75 (IH, N-H), 4,52 (IH, d, J=5,5, H-4), 3,42 (IH, J = 5,5,3, H-3) und 1,5 ppm (3H, d, J=6,5, CH3). (J-Wert für H-3 nach Austausch mit D20 gemessen).
15 U. Herstellung von (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) 3-(l'-Äthansulfonyloxy-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
MsO
MsO
'V'"
Eine Lösung von 4,95 g (8,5 mMol) (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-methansulfonyloxy-r-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) und 1,11g (17,0 mMol) Natriumazid in 50 ml 10% H20-HMPA wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Dann wurde die Lösung mit 250 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Äther-Petroläther erhielt man 3,33 g (83,8%) der gewünschten Verbindung. Smp.
30130-131 °C. 'Hmr (CDC13) 8:7,20-7,62 (15H, m, aromatisch), 4,97 (IH, dq, J=6,4,6,1, H-l'), 4,56 (IH, d, J=2,8, H-4), 4,22 (IH, m, N-H), 3,27(1H, dd, J=6,l, 2,8, H-3), 3,0 (3H, s, -CH3), 1,63 (3H, d, J = 6,4, H-2'). IR (Nujol) vmax: 3195 (N-H), 1768 cm"'(C=0).
35 V. Herstellung von (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S)-3-(l'-Äthansulfonyloxy-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
OHs
^sc(k
•U.
O Si
t-Bu
Eine Lösung von 2,85 g (4,9 mMol) (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-methansulfonyloxy-r-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) in 25 ml 10% wässrigem HMPA wurde mit 0,65 g (10 mMol) Natriumazid behandelt und bei 25 °C während 0,5 h gerührt. Nach Verdünnen der Lösung mit 250 ml Wasser wurde das Reaktionsprodukt auskristallisieren lassen. Das rohe Mesylat wurde in Dichlormethan wiederaufgelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft. Nach Schütteln mit Äther erhielt man die gewünschte Verbindung in Form von weissen Kristallen. Smp. 155-160 °C. 1,80 g,
78,6%. 'Hmr (CDC13) 8:7,43 (15H, m, aromatisch), 5,02 (IH, dq, J=6,9,4,9, H-l'), 4,55 (IH, s, N-H), 4,95 (IH, d, 50 J=3, H-4), 3,33 (IH, dd, J=4,9,3, H-3), 1,51 (3H, d, J=6,9, H-2'). IR vmax-. 3395 (N-H), 1768 cm"1 (C=0).
Analyse für C25H25N04S Berechnet: C, 64,22 H,5,39 N,3,00 Gefunden: C, 63,93 H,5,39 N,3,24 55 W. Herstellung von (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S) 3-(l'-p-Brombenzolsulfonyloxy-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
QSO^Br
\ 1
OSO_éBr
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Eine Lösung von 1,42 g (2 mMol) (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) 3-(l'-p-Brombenzolsulfonyloxy-r-äthyl)-l-(t-butyldi-methylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) und 0,865 g (6 mMol) Natriumbenzoat in 40 ml 10% H20-HMPA wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Dann wurde die Lösung mit 100 ml HzO verdünnt und mit Äther extrahiert, worauf die Ätherextrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft wurden. Die rohe kristalline Verbindung wurde mit einem kleinen Volumen
OSO^Br'
Äther geschüttelt und abfiltriert (0,92 g, 77%). Smp. 125-126 °C. 'Hmr (CDC13) S: 7,80 (4H, s, Benzolsulfonyl), 7,30-7,65 (15H, m, aromatisch), 5,13 (IH, dq, J = 6,5,4,0, H-l'), 4,50 (IH, d, J=2,9, H-4), 4,40 (IH, s, N-H), 3,40 (IH, 5 dd, J=4,0,2,9, H-3), 1,50 (3H, d, J=6,5, H-2'). IR (CHC13) vmax: 3400 cm-1 (N-H), 1770 cm"' (C=0).
X. Herstellung von (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) 3-(l'-Hydroxy-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
OH
JSC*.
N .
O - ^
Zu einer warmen Lösung von (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R,4S) 3-(r-p-Brombenzolsulfonyloxy-l'-äthyl)-l-(t-butyldimethyl-silyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) in 5 ml HMPA wurde tropfenweise 1 ml H20 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 20 h bei 90 °C gehalten, dann mit Äther verdünnt und 4 x mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgS04 getrocknet, einge-
20 dampft und die rohe gewünschte Verbindung wurde säulen-chromatographisch (Silicagel, 15% CH3CN-CH2C12) aufgearbeitet. Der erhaltene weisse Feststoff (122 mg, 44,5%) Smp. 187-189 °C war identisch mit einer Probe der oben genannten Verbindung, hergestellt nach einem anderen Verfahren.
25 Y. Herstellung von 3-(l '-Hydroxy-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
J Nv
0 N
Die beiden Isomeren (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S)3-(1'-Hydroxy-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) und (l'R, 3S, 4Rund l'S, 3R, 4S) 3-(l'-Hydroxy-l'-äthyl)-4-trityl-thio-2-azetidinon (Isomer B) wurden nach demselben Verfahren hergestellt. Zum Beispiel wurde eine Lösung von 1,0 g (2 mMol) (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S) l-(t-Butyldimethylsil-yl)-3-(l'-hydroxy-r-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon(IsomerC) und 0,865 g (6 mMol) Natriumbenzoat in 40 ml 10% H20-DMF bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit H20 verdünnt und mit Äther extrahiert, worauf die organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft wurden. Die rohe gewünschte Verbindung wurde aus kaltem Äther umkristallisiert. (0,47 g, 61%). Smp.
134-135 °C. 'Hmr (CDC13) 5:7,12-7,56 (15H, m, aroma-
OCH^OCS^
tisch), 4,48 (IH, s, N-H), 4,28 (IH, d, J=2,8, H-4), 2,94 (IH, dq, J = 6,5,6,2, H-l'), 3,06 (IH, dd, J = 6,2,2,8, H-3), 2,18 (IH, s, -OH), 1,30 (3H, d, J=6,5, H-2'). IR (CHC13) vmax: 3400 (n-H), 1760 cm" ' (C = O). In gleicher Weise erhielt man 40 (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-hydroxy-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B). Smp. 190-192 °C. 'Hmr (CDC13) 5: 7,10-7,55 (15H, m, aromatisch), 4,45 (IH, d, J=2,5, H-4), 4,28 (IH, s, NH), 4,10 (IH, dq, J = 6,4, 5,3, H-l'), 3,08 (IH, dd, J = 5,3,2,5, H-3), 1,50 45 (IH, s, -OH), 1,30 (3H, d, J=6,4, H-2'). IR (CHC13) vmax: 3400 (N-H), 1760 cm-1 (C=0).
Z. Herstellung von (l'S, 3R, 4R und l'R, 3S, 4S) 3-(l '-Methoxymethyl-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-hydr-oxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinone (Isomer A)
50
OCH2OCH3
Ein Gemisch von 7,5 g (17,3 mMol) 3-(l'-Methoxymethyl-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon, 4,7 g (20,8 mMol) Parani-trobenzylglyoxylat-hydrat und 300 ml Toluol wurde während 1 h in Dean-Stark-Apparat mit 3Â Molekularsieben rückflus-siert. Die Lösung wurde in Eis abgekühlt und tropfenweise mit 0,24 ml (1,7 mMol) Triäthylamin versetzt. Dann wurde das Gemisch während 1 h gerührt, mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 10,5 g (94%) der gewünschten Verbindung in Form eines Schaums erhalten wurden.
COOPNB
60 'Hmr (CDC13) S: 8,25-6,84 (19H, m, aromatisch), 5,24 (2H, s, Benzyl), 4,67-4,83 (3H, m, 0-CH2 und H-4), 4,34-4,55 (IH, m, H-2"), 4,02 (IH, m, H-l'), 3,54 (IH, m, H-3), 3,40 (3H, s, 0-CH3), 1,38 (3H, d, J = 6,5, CH3). IR (KBr) vmax: 3360 (OH), 1770 (C=O von ß-Lactam), 1735 (C=O von Ester) 65und 1605 cm"' (aromatisch).
AA. Herstellung von (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) 3-(l'-Methoxymethoxy-1 '-äthyl)-1 -paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
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och2och3
j:jX
STr cho co pnb 2
och2OCH3 J STr
"xX
OH
Eine Lösung von 1,73 g (7,11 mMol) hydratisiertem Para-nitrobenzyl-glyoxylat wurde in 90 ml Toluol im Dean-Stark-Apparat mit 3Â Molekularsieben während 2 h rückflussiert. Zur kochenden Lösung wurden 3,0 g (6,93 mMol) (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) 3-(r-Methoxymethyloxy-l'-äthyl)-4-trit-ylthio-2-azetidinon und das Gemisch wurde während weiterer 2 h rückflussiert. Dann wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 70 mg (97 jo.1,0,69 mMol) Triäthylamin verdünnt und während 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit 1 % wässriger HCl, Wasser, 1 % wässriger NaHC03, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und zu 4,60 g (100%) der gewünsch-
co2pnb io ten Verbindung eingeengt. IR (CHC13) vmax: 3530-3100 (O-H), 1765,1750 (C=0)und 1525 cm"1 (N02). 'Hmr (CDC13) 6:8,22,8,18 (2H, 2d, J=8, Hm aromatisch), 7,67-7,0 (17H, m, H-aromatisch), 5,3 (2H, bs, CH2-PNB), 5,30-5,02 (m, H-2"), 4,89-4,52 (m, H-l' und O-H), 4,62,4,59 15 (IH, 2d, J = 2, H-4), 4,33,4,30 (2H, 2 Zentriun von 2 ABq, J = 7, J=7,0-CH2-0), 4,1-3,67 (IH, m, H-l'), 3,2 (IH, H-3), 3,1,3,6 (3H, 2s, CH3-0) und 1,15 ppm (3H, d, J=6,5, CH3).
BB. Herstellung von (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) 3-(l'-Acetoxy-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-20 tritylthio-2-azetidinon
STr cho cot pnb
TEA
«Isomer B»
Eine Lösung von 1,82 g (30 Mol) hydratisiertem p-Nitro-benzylglyoxylat (geschüttelt mit Äther) wurde in Benzol im Dean-Stark-Apparat mit 3À Molekularsieben während 2 h rückflussiert. Dazu wurden 10,88 g (25,2 mMol) (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) 3-(l'-Acetoxy-r-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidi-non gegeben und das Gemisch wurde während einer weiteren Stunde rückflussiert. Dann wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 0,35 ml (2,5 mMol) Triäthylamin versetzt. Darauf wurde während 2 h gerührt, wobei der Reaktionsverlauf durch tic verfolgt wurde. *Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen weissen Schaum in quantitativer Ausbeute (100%, Gemisch der Epimeren).
co pnb 2
*In einer Alternative konnte die Lösung mit Säure und Base gewaschen werden. IR (CH3C12) vmax: 3520 (OH), 1775, 1745 cm"1 (C = O). 'Hmr (CDC13) 5:8,2,8,18 (2H, 2d, J=8, 35 Ho aromatisch), 7,80-6,90 (17H, m, H-aromatisch), 5,28, 5,17 (2H, 24, CH2-PNB), 4,89 (0,67H, d, J=7,2, CHO). 4,80 (Zentrum von m, H-l'), 4,38 (0,33H, 2d, J=8,8, CHO), 4,22 (D.33H, d, J« = 2,5, H-4), 4,09 (0,67H, d, J« = 2,l, H-4), 3,65 (D,67H, dd, J3_1-=5,8, Im =»2,1, H-3), 3,47 (0,33H, dd, « J3„r= 5,5, J3_4=2,5, H-3), 3,33 (0,33H, d, J=8,8, OH), 3,23 (0,67H, d, J = 7,5, OH), 1,88,1,86 (3H, 2s, CH3CD), 1,10, 1,06 (3H, 2d, J = 5,8,6,3, CH3).
CC. Herstellung von 3-(l'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-45 2-azetidinon (4 Isomere)
A
oco2pnb s cip.
er
N
\h oco.pnb
2 sc^>.
«Isomer C»
Ein Gemisch von 1,70 g (0,3 mMol) Isomer C von 3-(l'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azeti-dinon, 815 mg (3,6 mMol) Paranitrobenzylglyoxylathydrat und 50 ml Toluol wurde während 7 Tagen in einem Dean-Stark-Apparat mit 3Â Molekularsieben rückflussiert. Die gekühlte Lösung wurde mit verdünnter Salzsäurelösung, Natri-umbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,1 g der gewünschten Verbindung in Form eines epimeren Gemisches am Kohlenstoff-2" erhalten wurden. Die Aufarbeitung erfolgte durch Chromatographieren auf Silicagel. In einer Alternative konnte die ge
55
c02pnb wünschte Verbindung hergestellt werden durch Verwendung eines katalytischen Anteils von Triäthylamin. Weniger polares Epimeres am 2": 'Hmr (CDC13) 8: 8,25-6,80 (23H, m, aro-60 matisch), 5,30 und 3,12 (4H, 2s, Benzyl), 4,65 (IH, d, 3 = 9, H-2"), 4,45 (IH, d, J=2,5, H-4), 4,45-4,10 (IH, m, H-l'), 3,50 (IH, d, J=9,2"-OH), 3,28 (IH, dd, J = 2,5, J=2,5, H-3) und 1,23 ppm (3H, d, J=6,5, CH3). IR (CHC13) vmax: 3530 bis 3200 (D-H), 1765,1750 (C = O) und 1525 cm"1 (N02). Stär-65 ker polares Isomeres am C-2": 'Hmr (CDC13) §: 8,25-6,85 (23H, m, aromatisch), 5,25 und 5,08 (4H, 2s, Benzyl), 5,05 (IH, d, J = 7, H-2"), 4,35 (IH, d, J=2,5, H-4), 4,40-4,05 (IH, m, H-l'), 3,42 (IH, J = 7,2"-OH), 3,33 (IH, dd, J=2,5,2,5,
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H-3), 1,23 (3H, d, J=6,5, CH3). IR(CHC13) vmax: 3520 bis 3200 (O-H), 1755 (C = O) und 1525 cm"1 (N02).
«Isomer B»
Ein Gemisch von 1.74 g (7,66 mMol) hydratisiertem Pa-ranitrobenzylglyoxylat und 3,63 g (6,38 mMol) (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) 3-(l '-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wurde in 70 ml Toluol im Dean-Stark-Apparat mit 3Â Molekularsieben während 3 h rückflussiert. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 64,5 mg (89 ml, 0,639 mMol) Triäthylamin versetzt. Dann wurde während 4 h gerührt, mit Äther verdünnt und mit 2% wässriger HCl, Wasser, 2% wässriger NaHC03, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen erhielt man 5,02 g (100%) der gewünschten Verbindung. Die Auftrennung der beiden Epimeren erfolgte durch präparative Chromatographie auf Silicagel. Weniger polares Epimeres am C-2": IR (CHC13) vmax: 3500 (O-H), 1772,1750 (C=0), 1525 cm"1 (N02). 'Hmr(CDCl3) 8:8,30—8,0 und 7,65-6,80 (23H, m, aromatisch), 5,27 und 5,13 (4H, 2s, Benzyl), 4,71 (IH, m, J=6,5,6,5, H-l'), 4,28 (IH, d, J=2,2, H-4), 4,23 (IH, d, J=8,7, H-2"), 3,50 (IH, dd, J=2,2,6,5, H-3), 3,28 (IH, d, J=8,7, O-H) und 1,18 ppm (3H, d, J = 6,5, CH3). Stärker polares Epimeres am C-2": IR (CHC13) vmax: 3480 (O-H), 1772,1750 (C=0) und 1525 cm-1 (N02). 'Hmr (CDC13) 8: 8,35-6,90 (23H, m, aromatisch), 5,15 (4H, Benzyl), 4,72 (IH, d, J=7,5, H-2"0), 4,90-4,50 (IH,
OMs m, J=6,5,6,5, H-l'), 4,10 (IH, d, J=2, H-4), 3,68 (IH, dd, J = 2,6,5, H-3), 3,28 (1 H, d, J = 6,5, O-H) und 1,15 ppm (3H, d, J = 6,5, CH3).
«Isomer A»
s Das Isomer A von 3-(l '-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon ergab in gleicher Weise ein Gemisch von Isomer A von 3-(l '-Paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1 '-äthyl)-l -(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio- 2-azetidinon. 'Hmr (CDC13) 8:8,3-6,7 (23H, m, io aromatisch), 5,17 (2H, Benzyl), 5,0 (IH, m, H-l'), 4,9 und 4,8 (IH, 2d, J = 6, H-4,2 Epimere), 4,32 und 3,96 (IH, 2s, H-2", 2 Epimere), 3,68 (IH, dd, J = 6,6, H-3) und 1,47 ppm (3H, 2d, J = 6,5, CH3,2 Epimere)
«Isomer D»
i5 Das Isomer D von 3-(l '-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon ergab in gleicher Weise ein Gemisch von Isomer D von 3-(l'-Paranitrobenzyldioxycarb-onyl-l'-äthyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon. 'Hmr (CDC13) 8: 8,30-6,60 (23H, m, 20 aromatisch), 5,20 (4H, m, Benzyl), 4,83 (IH, 2d, J = 5, H-4), 5,50-4,30 (2H, m, H-l' und H-2"), 3,48 (IH, m, H-3), 3,15 (IH, m, O-H), 1,37 und 1,30 ppm (3H, 2d, CH3).
DD. Herstellung von (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) 3-(l'-Methansulfonyloxy-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-25 2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) (Epimere am C2")
OMs
Eine Lösung von 9,72 g (42,6 mMol) Paranitrobenzylgly-oxylat-hydrat in 350 ml Benzol wurde während 2 h rückflussiert, wobei das Wasser azeotrop in einem Dean-Stark-Appa-rat abgefangen wurde. Zu der Lösung wurden 16,62 g 40
(35,5 mMol) (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S) 3-(l'-Methansulfon-yloxy-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon gegeben und es wurde während weiterer 0,5 h rückflussiert. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 0,5 ml (3,5 mMol) Triäthylamin behandelt und während 3 h zur Be- 45 endigung der Reaktion gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen weissen Schaum, welcher als solcher im nächsten Schritt eingesetzt wurde. 'Hmr (CDC13) 8: 8,12 (2H, d, J = 9, Hm aromatisch), 7,28 (17H, Teil von d, Ho aromatisch, Trityl), 5,28 (2H, s, -CH2-PNB), 4,88 (0,5H, s, H-l"), 4,62 (1,5H, m, H-2" und H-4), 4,00 (2H, m, H-l', -OH), 3,15 (IH, m, H-3), 2,732 (3H, s, Mesylat) und 1,30 ppm (3H, d, J=6Hz, H-2'). IR vmax: 3520 (O-H), 1775 (C = O) und 1765 cm-'(C=0).
EE. Herstellung von (l'S, 3R, 4R und l'R, 3S, 4S) 3-(l-Methoxymethyl-l'-äthyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-ace-tat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer A)
och2och3
SC<f>.
oU
OH
V
CO_PNB 2
OCH2OCH3
COOPNB
1,1 ml (14,2 mMol) Pyridin wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7 g (10,9 mMol) Isomer A von 3-(l'-Methoxy-methyl-l'-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinonin 350 ml THF, abgekühlt auf —15 °C, gegeben. Unmittelbar danach wurden 1,0 ml (14,0 mMol) Thionylchlorid tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei —15° während 0,5 h gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen, die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, der
60 Rückstand in frischem Benzol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und konzentriert, wobei die gewünschte Verbindung als Öl erhalten wurde. 6,5 g (90%). 'Hmr (CDC13) 8:6,65-8,35 (19H, m, aromatisch), 5,24 (2H, s, Benzyl), 3,43 (3H, s, OCH3) und 1,42 ppm (3H, d, J = 6, 65 CH3).
FF. Herstellung von (l'S, 3S, 4R und 1 'R, 3R, 4S) 3-(l'-Äthoxymethyloxy-l'-äthyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
37
643 846
)ch och 2 3
soci.
À
och2och3
,STr co_pnb 2
er rf
L-J ci
C02PNB
Eine gekühlte (Eis-MeOH-Bad) Lösung von 4,25 g (6,62 mMol) (1 'S, 3S, 4R und 1 'R, 3R, 4S) 3-(l '-Mcthoxymcth-yloxy-l'-äthyI)-l-paranitrobcnzyI-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon in 60 ml THF (destilliert über LAH) wurde tropfenweise mit 0,696 ml (8,61 mMol) Pyridin und 0,530 ml (8,61 mMol) Thionylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde bei - 15 °C während 30 min gerührt, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die THF-Benzol-Lösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde wiederum in Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, die Aktivkohle
10
wurde auf Celi te abfiltriert und nach Abdampfen des Benzols erhielt man 4,86 g (100%) der gewünschten Verbindung. IR (CHClj) vnnx: 1770 (C = 0) und 1525 cm"1 (N02). 'Hmr (CDC13) 5: 8,15, 8,12 (2H, 2d, H-aromatisch), 7,70-7,00 15 (17H, m, H-aromatisch), 5,62,5,02 (IH, 2s, H-2"), 5,27 (2H, s, CH2-PNB), 4,7 (IH, d, H-4), 4,7-3,7 (m, 0-CH2-0, H-l'), 3,5-2,8 (m, H-3), 3,12,3,08 (3H, 2s, 0-CH3) und 1,30-0,96 ppm (3H, m, CH3).
GG. Herstellung von (l'R, 3S,4R und l'S, 3R, 4S) 3-(l'-20 Acetoxy-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzy l-2"-chIor-2"-acc-tat)-4-tritylthio-2-azetidinon
OAc
AnToH
co pnb 2
soci.
Pyridin"
OAc
J STr
V Cl o^-nY"
co pnb 2
«Isomer B»
Eine Lösung von (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) 3-(l'-Acet-oxy-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acctat>4-tril-ylthio-2-azctidinon (aus 10,88 g von N-H) in THF (destilliert über LAH) wurde bei -15 °C (Eis/Methanol-Bad) und unter Stickstoff mit 2,19 g (2,24 ml, 27,7 mMol) Pyridin und 3,3 g (2,02 ml, 27,7 mMol) Thionylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde während 20 min bei —15° gerührt, das Salz wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Nach Abdampfen der Lösungsmittel (THF und Benzol) erhielt man einen Rückstand, wclcher in warmem Benzol aufgenommen und oco pnb
Y
OH.
mit Aktivkohle behandelt wurde. Die Suspension wurde 35 durch Celile filtriert und nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Schaum. IR (CH2C12) vniax: 1780, 1740 cm-' (C=0). 'Hmr(CDCl3) 5:8,17,8,21 (2H,2d, J=8, Ho aromatisch), 7,76-6,88 (17H, m, H-aromatisch), 5,31, 5,16, 5,12,4,73 (3H, 4s, CH2-PNB, CHC1), 5,12-4,55 (IH, m, 40 H-l'), 4,35-4,25 (IH, m, H-4), 3,80-3,45 (IH, m, H-3), 1,90 (3H, s, CH^CO), 1,12, 1,07 (3H, J = 6,5, CH3).
HH. 3-( 1 '-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-äthyl)-1 -(pa-ranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acctat)-4-tritylthio~2-azetidinone (Gemisch von Epimeren am C2")
oco2pnb
A->*3
J—
co pnb 2
co pnb • 2
«Isomer C»
58 mg (0,73 mMol) Pyridin wurden tropfenweise zu einer Lösung von 470 mg (0,6 mMol), (Gemisch der Epimeren am C-2") Isomer C von 3-(r-Paranitrobcnzyldioxycarbonyl-l'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-3-tritylthio-2-azctidinon in 15 ml THF, abgekühlt auf - 15 °C, gegeben. Unmittelbar danach wurden 86,5 mg (0,73 mMol) Thionylchlorid tropfenweise zum Gemisch gegeben und dieses wurde bei —15 °C während 0,5 h gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen, die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, der Rückstand in frischem Benzol gelöst und die erhaltene Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und konzentriert, wobei die gewünschte Verbindung als öl erhalten wurde. 530 rag (100%).
55 'Hmr(CDCI3) 5:8,7-6,8 (23H, m, aromatisch), 5,53 (IH, s, H-2"), 5,30 und 5,17 (4H, 2s, Benzyl), 4,52 (IH, d, J = 2, H-4), 4,20-3,70 (IH, m, H-l'), 3,31 (IH, dd, H-3), 1,27 und 1,21 ppm (3H, 2d, J = 6,5). IR (CHClj) vmax: 1780,1750 (C=O) und 1525 cm-'(NOz).
60 «Isomer B»
Isomer B von 3-(l-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-l-(paranitrobenzyI-2"-chlor-2"-acctat)-4-tri tylthio-2-azeti-dinon (Gemisch der C-2"-Epimcren) wurde wie oben beschrieben für Isomer C in quantitativer Ausbeute erhalten. 'Hmr 65 (CDC13) 5: 8,25-6,90 (23H, m, aromatisch), 5,40-5,0 (4H, m, Benzyl), 5,40-4,45 (IH, m, H-l'), 4,82 und 4,57 (IH, 2s, H-2"), 4,36 und 4,31 ( 1 H, 2d, J = 2,5, H-4), 3,63 ( I H, m, J = 2,5, J=6,5, H-3), 1,25 und 1,18 ppm (3H, 2d, J = 6,5, CHj). IR
643 846
(CHClj) vmax: 1780, 1750 (C=0) und 1525 cm"1 (N02). «Isomer A»
Isomer A von 3-(l'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-l'-äth-yl)-l'{paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)4-tritylthio-2-azeti-dinon (Gemisch der C-2"-Epimeren). 'Hmr (CDC13) S: 8,30-6,80 (23H, m, aromatisch), 5,45-4,80 (IH, m, H-l'), 5,18 und 5,21 (4H, 2s, Benzyl), 4,87 (1H, 2d, H-4), 4,22 und 3,87 (IH, 2s, H-2"), 4,05-3,40 (1H, m, H-3), 1,57 und 1,50 ppm (3H, 2d, CH3).
«Isomer D»
Isomer D von 3-(l "-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-äth-
OMs
38
yl)-l'{paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)4-tritylthio-2-azeti-dinon (Gemisch der C-2"-Epimeren). 'Hmr (CDC13) S: 8,30-6,70 (23H, m, aromatisch), 5,32-5,10 (4H, m, Benzyl), 5,48 und 5,30 (IH, 2s, H-2"), 4,82 (IH, d, J = 5, H-4), 5,30-5,20 5 ( 1 H, m, H-1 '), 3,15 ( 1 H, m, H-3), 1,40 und 1,30 ppm (3H, 2d, J = 6,5, CH3). IR (CHCI3) vmax: 1780,1750 (C = O) und 1525 cm-'(N02).
II. Herstellung von (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) 3-(l'-Methansulfonyloxy-1 '-äthyl)-1 -(parani trobenzyl-2"-chlor-2"-10 acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) (Epimere am C-2")
OMs
Zu einer gekühlten (5 °C) Lösung von 24,0 g (35,5 mMol) (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S) 3-(l'-Methansulfonyloxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tri tylthio-2-azetidinon in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3.65 g (46,2 mMol) Pyridin und 5,5 g (36,2 mMol) Thionylchlorid tropfenweise zugegeben. Nach Umrühren während 45 min wurden zur Ausfällung des Hydrochlorid-Salzes 100 ml Äther zugegeben und das gebildete Salz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in 200 ml Benzol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen nahezu weissen Schaum, welcher als solcher im nächsten Schritt eingesetzt wurde. 'Hmr (CDC13) 5: 8,18 (2H, d, J = 9, Hm aromatisch), 25 7,72 (17H, m, Teil von d, Ho aromatisch, Trityl), 5,57 und 5,12 (IH, s, H-2"), 5,28 (2H, s, -CH2PNB), 4,73 (IH, 2d, H-4), 3,21 (IH, 2dq, H-3), 2,78 (3H, 2s, Mesylat) und 1,21 ppm (3H, 2d, H-6H-,, H-2'). IR vmax: 1779 cm" ' (C= O).
JJ. Herstellung von (l'S, 3R, 4R und l'R, 3S, 4S) 3-(l'-30 Methoxymethoxy-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzy l-2"-tripheny 1-phosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer A)
OCH2OCH3
-te
OCH2OCH3
Cl
CO PNB
(/—n^^P.4,
CO PNB
Ein Gemisch von 6,6 g (10 mMol) Isomer A von 3-(l'-Methoxymethoxy-l'-äthyl) -1- (parani trobenzyl-2"-chlor-2" acetat) -4-tritylthio-2-azetidinon, 3,3 g ( 12.5 mMol) Triphen-ylphosphin, 1,3 ml (11 mMol) 2,6-Lutidin und 140 ml Dioxan wurde während 2 Tagen auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde mit Äther verdünnt, mit verdünnter Säure (5% HCl), Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlö-sung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren
OCH^OCILj
X
STr
X
Cl PNB
auf Silicagel und Eluieren mit 10% Äther in Benzol gereinigt. 45 Nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhielt man die gewünschte Verbindung als Schaum (1,4 g, 13,7%). IR (KBr) vmax: 1750(C = 0)und 1660-1650 cm"1 (C = C, aromatisch).
KK. Herstellung von (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) 3-(l'-50 Methoxymethyloxy-1 '-äthyl)-1 -(parani trobenzyl-2"-triphenyl-phosphoranyliden-2"-acetat) -4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
och2och3
P<f>.
X
STr
X
?4>.
PNB
Eine Lösung von 4,86 g (6,62 mMol) ( 1 'S, 3S, 4R und l'R, hitzt und während 16h im Heizbad (100 °C) belassen. Das 3R, 4S) 3- (1 '-Methoxymethyloxy-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenz- Gemisch wurde mit Äther verdünnt, mit 1 % wässriger HCl, yl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azelidinon in 100 ml Di- 65 Wasser, 10% wässriger NaHC03, Wasser und Kochsalzlö-oxan (destilliert über LAH), enthaltend 2,60 g (9,93 mMol) sung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Die Lösung Triphenylphosphin und 770 mg (0,837 ml, 7,20 mMol) wurde eingedampft und der Rückstand durch 65 g Silicagel
2,6-Lutidin wurde während 4 h auf Rückflusstemperatur er- filtriert und mit 5%, 10% und 20% Äther in Benzol eluiert,
39
643 846
wobei 2,8 g (48%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. IR (CHC13) vraax: 1795 (C=O), 1620 und 1605 (Phos-phoran)und 1515 cm-1 (N02).
LL. (l'R, 3S,4Rund l'S, 3R, 4S) 3-(l'-Acetoxy-l'-äthyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
J-
OAc
4,3?
Cl
Y
CO_PNB
2, 6-lutidin.-.
OAc
J STr rf
Eine Lösung von rohem ( 1 'R, 3S, 4R und 1 'S, 3R, 4S) 3-( 1 '-Acetoxy-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon in 100 ml Dioxan (frisch destilliert über LAH) wurde mit 2,97 g (3,23 ml, 27,72 mMol) 2,6-Lutidin und 9,91 g (37,8 mMol) Triphenylphosphin behandelt. Das Gemisch wurde im Ölbad bei 130 °C während 18 h rückflussiert, das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid wieder aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit verdünnter HCl, H20,
co2pnb verdünnter wässriger NaHC03, HzO und Kochsalzlösung ge-i5 waschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man die gewünschte Verbindung als Feststoff, welcher mit Äther geschüttelt und abfiltriert wurde. 14,6 g (65,9%). IR (CH2C12) vmax: 1750 (C=0) und 1620,
1610 cm-1 (Phosphoran). 2o MM. 3-(l'-ParanitrobenzyldioxycarbonyH'-äthyl)-l-(pa-ranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-trit-ylthio-2-azetidinon oco2pnb oco2pnf co2pnb
Isomer B
Ein Gemisch von 4,96 g (6,22 mMol, Gemisch der Epimeren am C-2") (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) 3- (l'-Paranitro-benzyldioxycarbonyl-1 '-äthyl) 1 (parani trobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthioazetidinon (Isomer B), 2,47 g (9,42 mMol) Triphenylphosphin und 740 mg (0,80 mk, 6,91 mMol) 2,6-Lutidin wurde in Dioxan (frisch destilliert über LAH) während 30 h rückflussiert. Die Lösung wurde mit Äther und Äthylacetat verdünnt, mit 5% wässriger HCl, Wasser, 10% wässriger NaHC03, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, welcher auf Silicagel-säule gegeben wurde (lOfaches Gewicht) und mit 10% Äther in Benzol, Äther und Äthylacetat eluiert wurde. Die gewünschte Verbindung wurde als kristalliner Feststoff erhalten. (3,1 g, 49%) Smp. 189-190 °C (Äther). IR (CHC13) vmax: 1750(C = 0), 1620,1605 (Phosphoran) und 1522 cm-1 (N02).
Isomer C
Isomer C von 3-(l '-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl) -1- (paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon wurde wie oben beschrieben für Isomer B hergestellt. IR (CHC13) vmax: 1750 (C = 0), 1610, 1620 (Phosphoran) und 1520 cm"1 (N02). 'Hmr (CDC13) 5:
8,6-6,7 (H, aromatisch), 5,22 und 4,95 (Benzyl), 4,70 (H-4), 35 2,6 (H-3), 1,19 und 1,07 ppm (CH3).
Isomer D
Ein Gemisch von 4,598 g (4,45 mMol, Reinheit 77%, Ge-mischderEpimerenamC-2")3-(l'-p-Nitrobenzyldioxycarbon-yl-1 '-äthyl)-1 -(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-4o azetidinon, 1,425 g (5,44 mMol, Aldrich) Triphenylphosphin und 0,63 ml (580 mg, 5,40 mMol, Anachemia) 2,6-Lutidin in 65 ml Dioxan (destilliert über LAH) wurde unter Stickstoff während 41h mild rückflussiert, wobei das Reaktionsverlauf durch tic (Benzol:Äther-3:l) überwacht wurde. Das dunkle 45 Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 0,1 NHC1, Wasser, 2% NaHC03 und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na2S04 und Eindampfen der Lösungsmittel erhielt man 4,18 g eines dunkel gefärbten Öls, welches säulenchromatographisch auf-50 gearbeitet wurde (Si02,88 g, Elutionsmittel 10-25% Äther in Benzol) Ausbeute 1,108 g (1,08 mMol, Ausbeute 24,3%) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Schaums. 'Hmr (CDC13) 5: 1,08 (d, J = 6Hz, l'-CH3).IR(rein) vmax: 1745 cm " ' (s, C = O).
55 NN. Herstellung von (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S) 3-(l'-Methansulfonyloxy-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-triphenyl-phosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
OMs
OMs co2pnb
643 846
40
Eine Lösung von 24,7 g (35,5 mMol) ( 1 'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) 3-(r-Methansulfonyloxy-l'-äthyl)-l-(paranitrobenz-yl-2'-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon, 11,2 g (42,7 mMol) Triphenylphosphin und 4,2 g (39,1 mMol) 2,6-Lutidin in 350 ml trockenem Dioxan wurde unter Stickstoff während 19 h rückflussiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das rohe Produkt in Äthylacetat wieder aufgelöst und nacheinander mit verdünnter HCl, NaHC03 und Kochsalzlösung gewaschen. Die Aufarbeitung erfolgte durch
Chromatographieren auf einer Silicagelsäule (8,5 x 12 cm). Die Elution mit 10% Äther-Dichlormethan (1,5 Liter) und Äther (1,5 Liter) ergab das gereinigte Phosphoran. 12,36 g (40%). 'Hmr (CDC13) 6:2,53 und 2,93 ppm (3H, 2s, Mesy-5 lat). IR vmax: 1749 und 1620 cm"' (C=0).
OO. Herstellung von (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) 3-( 1 '-Hydroxy-1 '-äthyl)-1 -(parani trobenzyl-2"-triphenyl phos-phoranyliden-2"-acctat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
OAc
STr
^"T~f
NaOH
co2pnb
. Eine Lösung von 4,43 g (5,00 mMol) Phosphoran (1 'R, 3S, 4Rund l'S, 3R, 4S) 3-(r-Acetoxy-l'-äthyl)-l-(paranitro-benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-azetidinon in 10 ml Methanol und 60 ml THF wurde bei Zimmertemperatur mit einem Äq. 1 % wässrigem NaOH (200 mg in 20 ml H20) behandelt. Der Reaktionsverlauf wurde durch tic* verfolgt. Das Gemisch wurde mit Äther-Äthylacetat verdünnt, mit HCl, H20, wässriger NaHC03, H20 und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, welcher aus
OCH2OCH3
coopnb zo Benzol-Äther umkristallisiert wurde. (3,7 g, 87,7%) Smp. 169,5-170,5 °C. IR (CH2C12) vmax: 1745 (C=0) und
2- 1620 cm"1 (Phosphoran).
*Erhitzen des Gemisches vergrösserte die Reaktionsgeschwindigkeit.
25 PP. Herstellung von (l'S, 3R, 4R und l'R, 3S, 4S) Silber-3-( 1 '-methoxymethyl-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-triphenyl-phosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer A)
och-7 och
>-pV
co2pnb
Silber-3-(r-methoxymethyl-l'-äthyl)-l-(paranitrobenzyl- QQ. Herstellung von (l'S, 3S, 4R und l'R, 3R, 4S) Silber-2"-triphenyl-phosphoranyliden-2"-acetat)-3-tritylthio-2-azeti- 40 2-( 1 '-methoxymethyloxy-1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-tri-dinon (Isomer A) wurde wie für Isomer C des Paranitrobenz- phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat yldioxy-carbonyl-Derivats beschrieben hergestellt. Ausbeute (Isomer C)
50%. IR (rein) vmax: 1745 cm"1 (C = O).
och2och3
och2och3
STr
O V3
AgNO.
co2pnb
887 mg (1,0 mMol) (l'S, 3S, 4Rund l'R, 3R, 4S) 3-(l'-Methoxymethyloxy-1 '-äthyl)- l-(paranitrobenzyl-2"-tri-phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon wurden in 30 ml heissem (40 °C) Methanol gelöst, mit 103 mg (0,105 ml, 1,3 mMol) Pyridin und nach Abkühlen mit 8,7 ml (1,3 mMol)einer 0,15M Lösung von Silbernitrat in Methanol behandelt. Das Gemisch wurde während 1 h bei 23 °C gerührt, im Eisbad abgekühlt und während 20 min weiter ge-
oco2pnb co pnb 2
rührt. Das Salz wurde filtriert und nacheinander mit kaltem 55 Methanol und Äther (3mal, 671 mg, 87%) gewaschen. IR (CHCI3) vmax: 1745 (C = 0), 1605 (Phosphoran) und 1520 cm-' (N02).
RR. Herstellung von Silber-3-(l'-paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1 '-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphor-60anyliden-2"acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
41 643 846
«Isomer B» «Isomer D»
1,02 g, (1 mMol) (l'R, 3S,4Rund l'S, 3R,4S)3-(1'-Para- Eine Lösung von 145 mg (0,142 mMol) Isomer D von nitrobenzylcarbonyldioxy-I'-äthyl)-l-(parani trobenzyl-2"-tri- 3-(l'-p-Nitrobenzylcarbonyldioxy-r-äthyl)-l-(p-nitrobenzyl-phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon 2"-triphenylpho phoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azeti-wurden in 3 ml CH2C12 gelöst und mit 20 ml heissem (55 °C) s dinon wurde durch Auflösen in 5 ml CH2C12, Abdampfen des MeOH verdünnt. Die heisse Lösung wurde mit 120 ml CH2C12 bei 55-60° und Zugabe von 4 ml heissem MeOH her-
(117 mg, 1,48 mMol) Pyridin und 8 ml (1,2 mMol) einer heis- gestellt. Zu der Lösung wurde eine heisse Lösung von AgN03 sen (55 °C) 0,15M methanolischen Lösung von Silbernitrat in MeOH (0,15M, 1,14 ml, 0,17 mMol, 1,2 Äq.), gefolgt von behandelt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur wäh- Pyridin (14 p.1,0,17 mMol, 1,2 Äq.) gegeben. Das Silbermer-rend 15 min gerührt und dann bei 0 °C während weiterer 2 h io captid begann sich unmittelbar auszuscheiden, das Gemisch gerührt. Dann wurde auf dem Rotationsverdampfer zu einer wurde während 2 h bei Zimmertemperatur und während 1 h 10%igen Lösung eingedampft, das Mercaptid wurde abfil- bei 0 °C gerührt, das Mercaptid wurde abfiltriert und mit eis-triert und zweimal mit kaltem ( — 15 °C) Methanol und drei- gekühltem MeOH und Äther gewaschen, wobei 99 mg mal mit Äther gewaschen. (917 mg, 100%). IR (Nujol Mull) (0,11 mMol, 78%) der gewünschten Verbindung in Form ei-vmax: 1745 (C = 0), 1600 (Phosphoran) und 1517 cm-1 (N02). 5 nes braunen Feststoffs erhalten wurden. IR (Nujol) vmax:
«Isomer C» 1750 cm-1 (s, C=O).
Silber-3-( 1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-äthyl)-1 -(pa-ranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-triphenylphos- SS. Herstellung von (l'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S) Silber-3-phoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat «Isomer C» (1 '-hydroxy-1 '-äthyl)-1 -(parani trobenzyl-2"-triphenylphos-wurde wie oben beschrieben für Isomer B hergestellt. IR (Nu- 20 phoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer B) jol) vmax: 1745 (C = 0) und 1600 cm-1 (Phosphoran).
X
OH OH
r STr j .SAg
AgNO^ 1
»^3 W* * J—V
"Y- 3 5 5 0^ 3
CO PNB ' CO PNB
2 2
Eine Lösung* von 1 g (1,19 mMol) (l'R, 3S, 4Rund l'S, Beispiel6
3R,4S)3-(r-Hydroxy-r-äthyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-triphen- (l'R, 5R, 6S und l'S, 5S, 6R) 6-(l'-Hydroxyäthyl)-2-(2-ylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon in 35 aminoäthoxymethyl)-penem-3-carbonsäure (Isomer B) 10 ml MeOH wurde mit 124 |xl (121,3 mg, 1,53 mMol) Pyri- _
din und bei 10 °C mit 15 ml (2,25 mMol - oder bis keine wei- ^
tere Ausscheidung des Silbermercaptids mehr auftrat) einer ^ 5
0,15M Lösung von Silbernitrat in MeOH behandelt. Das Ge- ** I | \
misch wurde während 1 h gerührt und auf dem Rotationsver-40 I ^~^H2°CH2^H2NH2
dampfer (kein Bad) zu ca. 10% Konzentration eingeengt. Das ^
Lösungsmittel wurde abfiltriert, der Filterkuchen wurde mit CO H
MeOH gewaschen und 3 mal mit Äther gewaschen und im 2
Hochvakuum eingedampft. (954 mg, 100%). IR (Nujolmuli)
vm;ix:3500-3400(O-H), 1752(C=0), 1595(Phosphoran)und 45 (l'R,3S,4Rund l'S,3R,4S)4-(2-Azidoäthoxy)-acetyl-1525 cm"1 (N02). thio-3-(l'-hydroxyäthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphos-
*Das kristalline Material wurde zuerst in CH2C12 gelöst. phoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (Isomer B)
OH
SAg tC»
2
3
PNB
Me3SiCl/Et3N Xm/THF ! 5
OSiMe^ X / SSiMe.
C02PNB
\
Cl
3/Pyr
2)
TFA
/
OH
A-rYSV^
r-y—
,N,
^3 C02PNB
643 846
42
Zu einer gerührten Lösung von 820 mg (1,16 mMol) (l'R, 3S, 4Rund l'S, 3R, 4S) Silber-3-(l'-Hydroxyäthyl)-l-p-nitro-benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon 4-thiolat (Isomer B) in 20 ml THF wurden bei —15° (MeOH-Eis-Bad) unter Stickstoff nacheinander 0,1648 ml (4,66 mMol, 4,02 Äq.) Triäthylamin, 0,589 ml (4,64 mMol, 4,00 Äq.) Trimethylsilan und 81,2 mg (1,12 mMol) Imidazol gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 18 h (über Nacht) gerührt und dann auf - 10 bis —15° abgekühlt. Dann wurden 0,220 ml (2,72 mMol) Pyridin zugegeben und dann eine Lösung von 372 mg (2,27 mMol, 1,96 Äq.) 2-Azidoäthoxyacetylchlorid in 20 ml CH2C12. Dann wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, worauf nach Abfiltrieren des Niederschlags das Filtrat mit EtOAc verdünnt wurde und nacheinander mit IN HCl, Kochsalzlösung, gesättigter NaHC03 und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei 748 mg eines Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde in 20 ml CH2C12 (mit 3 Tropfen Wasser) gelöst und mit 2 Tropfen Trifluores-- sigsäure bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Das Gemisch wurde dann mit gesättigter NaHC03 und Kochsalz-5 lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei 695 mg eines rohen Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde säulenchromatographisch aufgearbeitet (Si02 15 g, Elutionsmittel EtOAc:CH2Cl2= 1:1), wobei 538 mg (0,739 mMol, Ausbeute 63,7%) der gewünschten Verbindung min Form eines gelben Öls erhalten wurden. 'Hmr (CDC13) 5: 1,22 (d, J = 6Hz, CH3-1'), 5,6 (2d, H-4) und 7,3 = 8,4 ppm (aromatisch Hs). IR (rein) vmax: 3420 (OH), 2100 (-N3), 1750 (C = O) und 1690 cm- ' (Thioester). Rf 0,20 (CH2Cl2:EtOAc = 1:1). (l'R, 5R, 6Sund l'S, 5S, 6R)p-Nitrobenzyl-6-(l'-hydr-15 oxyäthyl)-2-(2-azidoäthoxymethyl)-penem-3-carboxylat (Isomer B)
CO PNB 2
toluoì.---
:h2och2ch2n3
c02pnb
Eine Lösung von 490 mg (0,673 mMol) (1 'R, 3S, 4R und rS,3R,4S)4-(2-Azidoäthoxy)-acetylthio-3-(l'-hydroxyäthyl)-l-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyIiden-2"-acetat)-2-azetidinon (Isomer B) in 80 ml Toluol wurde während 3 h mild rückflussiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt einen öligen Rückstand, welcher säulenchromatographisch aufgearbeitet wurde (Si02,10 g, Elutionsmittel 5-10% EtOAc in CH2C12), worauf aus CH2C12-Äther um: kristallisiert wurde, wobei 202 mg (0,449 mMol, Ausbeute 66,8%) der gewünschten Verbindung in Form von blassgelben Kristallen erhalten wurden. 'Hmr (CDC13) 5:1,35 (3H, d, J=6,5Hz, CH3-1'), 2,18 (IH, br, OH), 3,2-3,9 (5H, m, -CH2-und H-6), 3,9-4,5 (IH, m, H-l'), 4,45-4,72-4,75-5,02 (2H,
oh
AB-Typ, CH2-2), 5,02-5,25-5,35-5,57 (2H, AB-Typ, 35 -CH2Ar), 5,62 (IH, d, J= 1Hz, H-5)und 7,42-7,65-8,13-8,28 ppm (4H, A2'B2', aromatisch Hs). IR (Nujol) vmax: 3460 (-OH), 2110 (-N3), 1765 (ß-Lactam) und 1680 cm- ' (Ester). Eine analytische Probe wurde durch weiteres Umkristallisieren erhalten. Smp. 107-108 °C (CH2C12-Äther) UV (EtOH) 40 K-.m- 264 (s 12000) und 323 mu (s 9200). Rf 962 (CH2Cl2:EtOAc= 1:1).
Analyse für QgH^NsOyS Berechnet: C, 48,10, H,4,26, N, 15,88, S,7,13 Gefunden: C, 47,81 H,4,18 N, 15,00 S,7,16. 45 (1 'R, 5R, 6S und l'S, 5S, 6R) 6-1 '-(Hydroxyäthyl)-2-(2-azi-doäthoxymethyl)-penem-3-carbonsäure (Isomer B)
CH2och2CH2N3
co2pnb
OH
Eine Lösung von 180 mg (0,400 mMol) (l'R, 5R, 6S und l'S, 5S, 6R) p-Nitrobenzyl-6-(l'-hydroxyäthyl)-2-(2-azidoäth-oxymethyl)-penem-3-carboxylat (Isomer B) in 18 ml THF wurde mit 19 ml Äther, 18 ml Wasser und 180 mg 10% Pd/C gemischt. Dann wurde bei 380 kPa bei Zimmertemperatur während 2,5 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das wässrige Filtrat mit EtOAc gewaschen und lyophilisiert, wobei 84,4 mg (0,298 mMol, rohe Ausbeute 73,2%)
der gewünschten Verbindung in Form eines rohen gelblichen Pulvers erhalten wurden. UV (H20) Àniax: 305,5 (s 4800) und 255 mA. (e 3800). Dieses Pulver wurde durch hplc (Waters C|S Micro Bondapack Reverse Phase 30 cm x 10 mm, Elutions-65 mittel 1 % CH3CN in H20) gereinigt und ergab 44,7 mg (0,155 mMol, Ausbeute 38,8%) der gewünschten Verbindung in Form eines weissen Pulvers. 'Hmr (D->0) 5:1,34 (3H, d, J = 6,4Hz, CHy-1 '), 3,26 (2H, m, -CH2N). 3,82 (2H, m,
43
643 846
-OCH2CH2-), 3,94(IH, dd, J6 ,. = 6,2Hz, J6 5= 1,4Hz, H-6), 4,2-4,4 (1 H, m, H-l'), 4,52-4,70-4,84-5,02 (2H, AB-Typ, CHt-2) und 5,71 ppm (1H, d, J = 1,3Hz, H-5). IR (KBr Scheibe) vmax: 3420 (OH), 3000-2600 (br, C02H), 1765 (ß-Lactam) und 1575 cm"1 (-C02H). UV (H20) A.raax: 306 (s 5300) und 258 mu (e 3600).
Beispiel 7
2-(2-Aminoäthoxymethyl)-penem-3-carbonsäure(über Mercaptid-Zwischenprodukt)
rrVcH2OCK2CH2NH2 ■
io
Äthyl-2-chloräthoxyacetat
C1CH CO Et + 2 2
V
TEAB
150-160°C
Ein Gemisch von 24,5 g (0,200 Mol) Äthylchloracetat, 8,80 g (0,300 Mol) Äthylenoxid und 0,40 g (1,9 mMol, getrocknet im Vakuum) Tetraäthylammoniumbromid wurde im Bombenrohr bei 150-160 °C während 6 h erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum destilliert, wobei 6,66 g (54,4 mMol, 27,2%) Äthylchloracetat, Sdp. 22-24 °C (0,5 mmHg) und 8,39 g (50,4 mMol, 25,2%) Äthyl-2-chloräthoxyacetat in Form eines farblosen Öls erhalten wurden. Sdp. 49-53 °C (0,1 mmHg). 'Hmr (CDCI3) 5: 201,28 (3H, t, J = 7Hz, -CH3), 3,5-4,0 (4H, m, A2B2, -CH2CH2-C1), 4,15 (2H, s, -C0CH20-), 4,25 ppm (2H, q, J = 7Hz, -OCH2CH3). IR (rein) vmax: 1740 cm" ' (C = O Ester). Verfahren von D. Klamann und Mitarbeiter, Justus Liebig Ann., 710, 59 (1967) (Berichtet: Ausbeute 42%, Sdp. 25 55,570,35 mm Hg).
Äthyl-2-azidoäthoxyacetat
EtO
NaN
EtO
DMF
Ein Gemisch von 7,71 g (36,3 mMol) Äthyl-2-chloräth-oxyacetat und 3,31 g (50,9 mMol) Natriumazid in 100 ml DMF wurde während 3,5 h auf 80-90 °C erhitzt, wobei nach dieser Zeit durch tic (Hexan, Äther, 1:1) die Beendigung der Reaktion nachgewiesen wurde. Das gekühlte Gemisch wurde in 1 Liter H20 gegossen und 3 x mit 250 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden 2 x mit H20 und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und zu 7,16 g
(41,4 mMol, 89,4%) Äthyl-2-azidoäthoxyacetat in Form ei-35 nes gelblichen Öls eingedampft. 'Hmr (CDC13) 5: 1,30 (3H, t, J = 7Hz, -OCH2CH3), 3,3-4,0 (4H, m, -OCH2CH3N3), 4,13 (2H, s, -C0CH20-), 4,23 ppm (2H, q, J = 7Hz, -OCH2CH3). IR (rein) vmax: 2100 (N3 und 1750 cm-1 (C = 0 Ester). Dieses Produkt wurde ohne Aufarbeiten im nächsten Schritt ein-40 gesetzt.
2-Azidoäthoxyessigsäure
NaOH
H O-MeOH
Zu einer Lösung von 6,56 g (37,9 mMol) Äthyl-2-azido-äthoxyacetat in 80 ml MeOH wurden 80 ml IN wässriger NaOH gegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht (17 h) gerührt. Nach Entfernen des unlöslichen wurde das Methanol abgedampft, im Vakuum und es wurde mit Natriumchlorid gesättigt und 3 x mit 30 ml Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 30 ml 3N HCl angesäuert und 4 x mit 40 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und zu 4,25 g (29,3 mMol, 50 77,3%) 2-Azidoäthoxyessigsäure in Form eines farblosen Öls eingedampft. 'Hmr (CDC13) 5: 3,3-4,0 (4H, m, -0CH2CH2N3), 4,22 (2H, s, -C0CH20-), 9,52 ppm (IH, s, -C02H, ausgetauscht mit D20). IR (rein) vmax: 2600-3300 (br, -C02H), 2100 (Azid) und 1740 cm"1 (C = 0-C02H). 55 Dieses Produkt wurde ohne Aufarbeiten im nächsten Schritt eingesetzt.
2-Azidoäthoxyacetylchlorid
SOCI.
Eine Lösung von 2,09 g (14,4 mMol) 2-Azidoäthoxyessig- im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Öl wurde im Va-säure in 5 ml Thionylchlorid wurde bei Zimmertemperatur 65 kuum (Wasserstrahl) über NaOH während 1 h getrocknet, während 4 h gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wobei 2,23 g ( 13,6 mMol, 94,4%) 2-Azidoäthoxyacetylchlo-
wurde im Wasserstrahlvakuum entfernt und der Rückstand rid als farbloses Öl erhalten wurden. 'Hmr (CDC13) 5: 3,43 in 10 ml Benzol (getrocknet über Molekularsieben) gelöst und (2H, br, t, J = 5Hz, -CH20-), 3,78 (2H, br, t, J = 5Hz,
643 846
44
-CH2N3) und 4,50 ppm (2H, s, -C0CH20-). IR (rein) vmax: 2100 (Azid) und 1800 cm-1 (-COC1). Dieses Produkt wurde ohne Aufarbeiten im nächsten Schritt eingesetzt.
4-(2'-Azidoäthoxyacetylthio)-l-(paranitrobenzyl-2"-tri-phenyIphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon
-SAg
Pyr/CH2C12
<r~
c02pnb
Zu einer gerührten Lösung von 7,96 g (12,0 mMol) Silber-l-(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2' azetidinon-4-thiolat in 100 ml CH2C12, enthaltend 1,94 ml (24,0 mMol) Pyridin wurde bei 0-5 °C unter Stickstoff eine Lösung von 2,23 g (13,6 mMol) 2-Azidoäthoxyacetylchlorid in 20 ml CH2C12 gegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wurde das Filtrat eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde säulenchromatographisch aufgearbeitet (Si02,160 g, Elutionsmittel EtOAc:CH2Cl2= 1:1), wobei 4,216 g (6,17 mMol, 51,4%) des gewünschten Phosphorans in
CO PNB 2
Form eines gelben Schaums erhalten wurden. Dieser Schaum -2o wurde als solcher im nächsten Schritt eingesetzt. Eine analytische Probe wurde durch Kristallisieren aus CH2C12-Äther (1:9) erhalten. Smp. 128-129 °C (Zers.). IR (Nujol) vmax: 2090 (-N3), 1755 (ß-Lactam) und 1690 cm-1 (Thioester).
Analyse für C34H30N5O7PS 25 Berechnet: C, 59,74 H,4,42 N, 10,26 Gefunden: C, 59,33 H,4,49 N, 9,69 tic (EtOAc) Rf= 0,55.
p-Nitrobenzyl-2-(2-azidoäthoxy)-methyl-penem-3-carb-oxylat toluol.-
S, 4,69 S, 5,19.
CO PNB 2
Eine wolkige Lösung von 4,13 g (6,04 mMol) des genannten Phosphorans in 200 ml Toluol wurde unter Stickstoff während 1,5 h rückflussiert. Nach Entfernen des Unlöslichen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Si02, 80 g, Elutionsmittel 5% Äther in Benzol) wobei 2,44 g (6,02 mMol, 99,6%) der gewünschten Verbindung in Form eines gelblichen Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde ohne Aufarbeiten im nächsten Schritt eingesetzt. Nach Umkristallisieren aus CH2C12-Äther (1:9) erhielt man eine analytische Probe. Smp. 88-89,5 °C. 'Hmr (CDC13) 8:3,35 (2H, t,
H och ch n 2 2 2 3
co2pnb
J = 5Hz, -OCH2-), 3,47 (1H, dd, Jgem = 16Hz, Jtrans = 2Hz, C6-H), 3,67 (2H, t, J=5Hz, -CH2N3), 3,85 (IH, dd,
Jgcm = 16Hz, Jcis=3,5Hz, Q-H), 4,73 (2H, ABq, J = 16,19, 45 C2-CH2), 5,30 (2H, ABq, J = 13,5,9, -OCH2Ar), 5,63 (IH, dd, J(rans=2Hz, Jcis=3,5Hz, C5-H), 7,50-7,63-8,12-8,27 ppm (4H, A2'B2', aromatisch Hs). IR (Nujol) vmax: 2100 (-N3), 1785 (ß-Lactam) und 1695 cm-1 (Ester). UV (EtOH) A,max: 263 mji (e 12 000), 320,5 mn (e9600) tic (Benzol:Äther= 1:1) 50 Rf = 0,60.
2-(2-Aminoäthoxy)-methyl-penem-3-carbonsäure
,py-
co pnb 2
CH2och2CH2N3
H2/Pd-C#
■0_CH2°CH2CH2NH2
co2h
Eine Lösung von 1,62 g (4,00 mMol) des genannten Azi-doesters in 50 ml Dimethoxyäthan wurde mit 50 ml Äther, 50 ml Wasser und 1,62 g (Engelhard) 10% Pd/C gemischt und bei Zimmertemperatur und 380 kPa Wasserstoff während 2,5 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die wässrige Phase 2 x mit 50 ml Äther und 1 x mit 50 ml EtOAc gewaschen. Die wässrige Lösung wurde lyophilisiert und ergab 817 mg (3,34 mMol, 83,6%) der gewünschten Aminosäure in Form eines gelblichen Pulvers. UV (HzO) X.max: 304 mji (e 5000). Dieses Produkt wurde aufgearbeitet es durch hplc (Waters, C|8 Micro Bondapak Reverse Phase 30 cm x 10 mm, Elutionsmittel 1 % CH3CN in H20) und ergab 432 mg (1,77 mMol, 44,2%) der gewünschten Aminosäure in Form eines weissen Pulvers. 'Hmr (D20) 8:3,19-3,9
45
643 846
(4H, m, -OCH2CH2NH2), 3,54 (IH, dd, Jgcni= 16,9Hz, J,™„= 1,9Hz, Cs-H), 3,88 (1H, dd, Jgcm = 16,8Hz, Jcis = 3,7Hz, Cfi-H), 4,52-4,70-4,83-5,01 (2H, AB-Typ, C2-CH20-) und 5,77 ppm (1H, dd, Jcis=3,6Hz, Jlrans= 1,9, Q-H). IR (KBr Schcibc) vmax: 1770 (ß-Lactam) und 1580 cm-1 (-C02H). UV (H20) Xmu: 304 mjj. (e 5400), 256 mji (e 3100).
Beispiel 8
2-(2-Aminoäthylthiomethyl)-pcncm-3-carbonsäurc(über Mcrcaptid-Zwischcnprodukt)
2-Azidoäthylmcthansulfonat
BrCH2CH2OH -* N3CH2CH2OMs
Eine Lösung von 7,5 g (60,0 mMol) Bromäthanol und 5,0 g (76,9 mMol) Natriumazid in 30 ml HMPT wurde während 2,5 h auf 115 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 23 °C abgekühlt und mit 100 ml CH2C12 verdünnt, die Feststoffe wurden abfiltriert und das CH2C12 wurde auf dem Rotationsverdampfer abgedampft, wobei eine gelbe Flüssigkeit zurückblieb, wclche auf 0 "C abgekühlt und nacheinander mit 5,57 ml (72,0 mMol) Mcsylchlorid und 10,0 ml (72,0 mMol) Triäthylamin behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 0 "C während 1 h gerührt, und dann bei 23 °C während 6 h und in 300 ml Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde einmal mit 200 und 4 x mit 100 ml Äther extrahiert, die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit IN HCl, gesättigter NaHC03 und H20 gewaschcn, über wasserfreiem MgS04 getrocknet und auf dem Rotationsverdampfer zu einer orangen Flüssigkeit eingedampft, welche dann am Hochvakuum destilliert wurde. Sdp. 95-100 °C, 0,3 torr,
5,8 g, 58,5%. IR (Rein) vmix: 2005 (s, NO, 1345 (s, S02-0), 1175 (m, S02-0) cm- '. 'Hmr (CDC13) 5:3,03 (s, 3H, OCH3), 3,43-3,76 (m, 2H, H-2) und 4,2-4,46 ppm (m, 2H, H-l).
2'-Azidoäthylthioglycolsäurc
5
1. A
N3CH2CH2OMs + NaSCH2COONa >
2. H+
N3CH2CH2SCH2COOH
io
3,14 g (34,1 mMol) Thioglycolsäurc wurden mit 68 ml (68,0 mMol) IN NaOH-Lösung behandelt und die erhaltene Lösung wurde bei 23 °C während 0,5 h mit einer Lösung von 5,3 g (32,1 mMol) 2'-Azidoäthylmelhansulfonat in 15 ml Di-»5 methoxyâthan behandelt. Das Rcaktionsgcmisch wurde bei 45 °C während 22 h gerührt, auf 23 °C abgekühlt, 3 x mit 20 ml CH2C12 gewaschen, mit einer 6N HCl-Lösung angesäuert und 7 x mit 40 ml CH2C12 extrahiert. Die CH2C12-Ex-traklc wurden vereinigt, über Na^S04 getrocknet und auf dem 2o Rotationsverdampfer zu einem 01 eingedampft, welches im Hochvakuum destilliert wurde. Sdp. 117—122 "C/0,27 torr, 4,2 g, 81,2%. IR (rein) vmn: 2100 (s, N3), 1708 (s, C = 0) cm-'. 'Hmr (CDC13) 5:2,7-3,07(m, 2H, H-l'), 3,35 (s, 2H, H-l), 3,30-3,73 (m, 2H, H-2') und 11,81 ppm (s, IH, COOH). 25 2'-Azidoäthylthioacetylchlorid
(COCl)2
N3CH3CH3SCH3COOH * N3CH2CH2SCH2C0C1
30 Zu einer Lösung von 3,33 g (20,7 mMol) 2-Azidoäthyl-thioglycolsäure in 50 ml CH2C12 wurden 3,9 ml Oxalylchlorid und 1 Tropfen DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde . bei 23 °C während 1,5 h gerührt und das Lösungsmittel wurde auf dem Rotationsverdampfer entfernt, wobei eine 35 gelbe Flüssigkeit zurückblieb. IR (rein) vmax: 2100 (s, N3), 1785 (bs, C=0). "Hmr (CDCIj) 5:2,6-3,0 (m, 2H, H-l'), 3,37-3,73 (m, 2H, H-2') und 3,82 ppm (s, 2H, H-l).
4-(2'-AzidoäthyIthioacctylthio)-l-(paranitrobenzyl-2"-tri-phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azctidinon
f
-N
SAg
ï=pph3 COOPNB
C1CCK SCH CH N 2 2 7^
ff
JSCCH2SCH2CH2N3
cr~ N\~_.
:PPh.
COOPNB
Eine Lösung von 15,7 mMol Silber-l-(paranitrobcnzyl-l'- 55 Eindampfen des Lösungsmittels 7,7 g (70%) eines weissen triphcnylphosphoranylidcn-l'-acctat)-2-azctidinon-4-thiolat Pulvers. Eine analytische Probe wurde erhalten durch Umkri-und 1,6 ml (19,8 mMol) Pyridin in 200 ml CH2C12 wurde stallisicrcn aus CH2Cl2-Äther-Petroläther, Smp. 150-151 °C
tropfenweise während 0,25 h mit einer Lösung von 3,64 g (Zers.).
(20,3 mMol) 2'-AzidoäthyIthioacctylchlorid in 50 ml CH2C12 Analyse für C34H30N5O6S2P
behandelt. Das Rcaktionsgcmisch wurde bei 23 °C während 60 Berechnet: C, 58,36 H, 4,32 N, 10,01 S, 9,17 1,5 h gerührt und filtriert, die Feststoffe wurden mit CH2C12 Gefunden: C, 58,64 H, 4,36 N, 10,03 S, 9,25 gewaschcn und das Filtrat und die Waschlösungen wurden IR (KBr) vmax: 2100 (s, N3), 1750 (s, C=O vom ß-Lac-
vcreinigtundmitO,lNHCI, Wasser, gesättiger NaHC03 und tarn), 1675(s, C=0), 1655 (s, C=0), 1610 (s, aromatisch) Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und auf dem Ro- und 1440 cm"1 (s, P-Ph).
lationsverdampfer zu einem orangen Sirup eingedampft. Säu- 65 Paranitrobenzyl-2-aminoäthylthiomcthylpenem-3-carb-lcnchromatographie (300 g Silicagel G-60, Elutionsmittel oxylat EtOAc in CH2C12,0-40%) der rohen Verbindung ergab nach
643 846
46
,SCCH2sch2CH2N3
•n.
'<j>PPh3 coopnb ch2SCH2CH2N3
coopnb
Eine Suspension von 4,5 g (6,43 mMol) 4-(2'-Azidoäthyl-thioacetylthio)-1 -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphorany-lidenylacetat)-2-azetidinon in 375 ml Toluol wurde bei 110 °C während 2,25 hunter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 23 °C abgekühlt und nach Abdampfen des Lösungsmittels auf dem Rotationsverdampfer erhielt man einen orangefarbenen Sirup. Die Aufarbeitung des Rohprodukts erfolgte auf eine Silicagelsäule (90 g Silicagel G-60, Elutionsmittel: Äther-Petroläther, 1:1-3:2), das reine Produkt er-
lo gab 2,2 g (81%) eines gelbgefarbten Sirups. ir (rein) vmax: 2100(s, N3), 1785(s,C = Ovom ß-Lactam), 1705 cm"1 (s, C = O vom PNB). 'Hmr (CDC13) 5:2,53-2,90 (m, 2H, H-1 "), 3,30-3,67 (m, 3H, H02", H-6 trans), 3,98 (ABq, J.lb = 14,8Hz, 2H, H-l'), 5,32 (ABq, Ja_b= 13,0Hz, 2H, CH2-PhN02), 5,66 15 (dd, Jh-5,H-6 eis = 3,6Hz, Jh~5.H6 trans ~ 1.9Hz, 1-H, H-5), 7,58 (d, JHo Hm — 8,8Hz, 2H, Ho PNB) und 8,19 ppm (d, JHm_ ho=8,8Hz, 2H, Hm PNB).
2-Aminoäthylthiomethylpenem-3-carbonsäure
I rf—c^^sch ch_n.
coopnb
2 2 3
H2sch2CH2NH3
Zu eineir Lösung von 45 mg (0,11 mMol) p-Nitrobenzyl-2-azidoäthylthiomethylpenem-3-carboxylat in 5 ml Dimethoxyäthan wurden 5 ml Äther, 5 ml Wasser und 45 mg (0,11 mMol) 10% Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 45 psi Wasserstoff während 3,0 h und 23 °C hydriert und über Celite filtriert. Das Filter wurde mit Wasser gewaschen und Filtrat und Waschlösungen wurden vereinigt und mit Äther verdünnt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Äther gewaschen und lyophilisiert. 20 mg der rohen Verbindung wurden durch hplc aufgearbeitet. 5 mg, 18%. IR (KBr) vmax: 1765 (C=0), 1600 cmT1 (b, COO"). 'Hmr (D20) §: 2,70-3,00 (m, 2H, H-l"), 3,15-3,45 (m, 2H, H-2"), 3,49 (dd, Jgem = 16,8Hz, J6-5 trans= 1,7Hz, H-6 trans), 3,85 (dd, Jgem= 16,8Hz, cis=3,4Hz, H-6 eis), 4,05 (ABq,
30
Ja-b=14,6Hz,2H,H-l)und5,74ppm(dd, J5 6cis = 3,4Hz, J5 6 tran5 = 1,7Hz, 1H, H-5). UV lmax: 307 (e 4330), 250 (s 3282).
Beispiel 9
2-(2-Aminoäthylsulfonylmethyl)-penem-3-carbonsäure ch2ch2nh2
para-Nitrobenzyl-2-(2-azidoäthylsulfonylmethyl)-penem-40 3-carboxylat ch sch ch n 2 2 2 3
mcpba
CH2C12
osIX>-J
coopnb
>ch2CH2N3
Eine Lösung von 0,36 g (0,85 mMol) p-Nitrobenzyl-2-azi-doäthylthiomethylpenem-3-carboxylat in 30 ml CH2C12 wurde auf —20 °C abgekühlt und unter Stickstoff tropfenweise (2 h) mit einer Lösung von 0,147 g (0,85 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 90 ml CH2C12 behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei - 20 °C während 0,5 h gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und mit einer gesättigten NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein orangefarbener Rückstand erhalten wurde, welcher auf Silicagel chromatographiert wurde (Silicagel G 60,9 g, Elutionsmittel: 25% EtOAc in CH2C12, Fraktionsgrösse: 7 ml). Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab einen weissen Feststoff: 0,27 g, Smp. 128-131 °C, 72,6%. Nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther-Petroläther erhielt man eine analytische Probe. Smp. 142 °C (Zers.).
so Analyse für Q 6H506S2 Berechnet: C, 43,93 H, 3,46 N, 16,01 S, 14,66 Gefunden: C, 43,79 H, 3,44 N, 16,02 S, 14,63.
IR (KBr) vmax: 2110 (N3), 1785 (C = 0 vom ß-Lactam), 1690 (C=0 vom PNB-Ester), 1600,1560 (C = C), 1520,
55 CHC13
1355 cm-1 (N02). UV X : 265 (e 12 884), 333 (e 8764).
max
'Hmr (CDC13) 5:2,95 (2H, m, CH2CH2N3), 3,58 (dd, JH-s-h-5 trans=2,0Hz, Jgcm= 16,6Hz, H-6 trans), 4,33 (Zentrum von 60 ABq, Ja b= 13,4Hz, H-l'), 4,32 (Zentrum von ABq, Ja, b= 13,2Hz, H-l'), 5,33 (Zentrum von ABq, Ja- b= 13,7Hz, 2H, CH2 vom PNB-Ester), 5,75 (dd, Jh-5-h-6 eis= 3,6Hz, Jh-5 h ö trans= 2,1 Hz, IH, H-5), 7,60 (d, JHo Hm = 8,8Hz, 2H, Ho vom PNB-Ester) und 8,22 (d, JHm Ho = 8,8Hz, 2H, Hm vom 65 PNB-Ester).
2-(2-Aminoäthylsulfonylmethyl)-penem-3-carbonsäure
d>
H2SCH2CH2N3
47
10% Pd/C
643 846
DME,Et20,H20
COOPNB
COOH
ch2Sch2ch2nh2
Zu einer Lösung von 57 mg (0,13 mMol) Paranitrobenz-yl-2-(2-äthylsulfonylmethyl)-penem-3-carboxylat in 20 ml Dimethoxyäthan wurden nacheinander 10 ml Et20,10 ml Wasser und 57 mg 10% Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 380 kPa Wasserstoff während 1,25 h hydriert und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Et20 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Lösung wurde mit Et20 zweimal gewaschen und lyophilisiert. Das rohe orangefarbene Pulver (30 mg) wurde durch hplc aufgearbeitet; Lyophilisieren von entsprechenden Fraktionen ergab die gewünschte Verbindung als weisses Pul-
h2o ver. 10,4 mg (29%). UV X : 313 (e 4877). IR (KBr) vmax: max
1720 (C=O vom ß-Lactam) und 1590 (Carboxylat). 'Hmr (D20) 5: 3,0-3,7 (5H, H-6 trans, CH2CH2NH3+), 3,90 (dd,
JH-6-H-5 eis= 3,6Hz, Jgem = 16,9Hz, IH, H-6 eis), 5,45 (Zentrum von ABq, Ja b= 13,6Hz, H-l'), 4,50 (Zentrum von ABq, Ja 15 b= 13,6Hz, H-l') und 5,8 (m, IH, H-5).
Beispiel 10
Silber-l-(ß-trimethylsilyläthyl-2'-triphenylphosphoranyli-den-2'-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
SAg
20
25
'N^P43
/CH3
2CH2CH2Si--CH3
CH.
di-ß-T rimethylsilyläthylfumarat
Cl
Cl
HO
■SiCCH^
Pyridin
'(CH ) Si
Zu einer kalten ( — 10 °C) Lösung von 4,73 g (0,04 mMol) 2-Trimethylsilyläthanol (H. Gerlach Helv. Chim. Acta 60, 3039 (1977) ) in 20 ml Äther und 5,66 ml (0,07 mMol) Pyridin 4o wurden unter Stickstoff tropfenweise während 15 min 3,78 ml (0,035 Mol) Fumarylchlorid, gelöst in 10 ml Äther zugegeben. Das schwarze Gemisch wurde 5 min bei —10 °C und dann 10 min bei Zimmertemperatur gerührt, Aktivkohle wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch durch Celite fil- 45 triert. Das Filtrat wurde mit 1% Natriumbicarbonat-Koch-salzlösung _( 1:1,150 ml) gewaschen, die wässrige Phase wurde mit 30 ml Äther extrahiert, die Ätherlösungen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein 50
brauner Feststoff erhalten wurde. Diese Verbindung wurde auf Silicagel (30 g, 4 x 5 cm) chromatographiert und mit 300 ml Benzol eluiert, wobei 4,855 g (77%) eines Öls erhalten wurden, welches beim Stehenlassen auskristallisierte.
Analyse für Ci4H2804Si2 Berechnet: C, 53,12 H, 8,91 Gefunden: C, 53,35 H,8,91.
■Hmr (CDCI3) 5:6,78 (2H, s, C = CH), 4,26 (4H, m, CH2-0), 1,03 (4H, m, CH2-Si) und 0,06 ppm (18H, s, (CH3)3Si). IR (CHC13) vmax: 1710 (C = O vom Ester), 1643 (C=C), 1267,1258,862 und 840 cm"1 (Si-C).
Trimethylsilyläthylglyoxylat-hydrat
(CH3)3Si
Si(CH3)3
D O.
2) (CH3)2S
:H (OH)
2^Si(CH3)3
Eine Lösung von 37 g (0,117 mMol) di-ß-Trimethylsilyl-äthylfumarat in 1,1 Liter Methylenchlorid wurde bei -78 °C ozonisiert, bis bleibende Blaufärbung bestand. Das überschüssige Ozon wurde mit Stickstoff ausgespült und 2,57 ml (0,351 Mol) Dimethylsulfid wurden zugegeben. Die Lösung wurde langsam auf 23 °C erwärmen gelassen, das Reaktionsgemisch wurde dann mit Tetrachlorkohlenstoff auf 2 Liter ergänzt und mit 1 % wässriger Lösung von Natriumcarbonat
(500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, über Celite filtriert und eingedampft (25 °C), wobei 43,9 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden (97%). IR (rein) vmax: 3450 (-OH), 1740 (Ester), 1255, 65 860 und 840 cm" ' (Si-C).
l-(ß-Trimethylsilyläthyl-2'-hydroxy-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
643 846
48
vT
y nNÌ
f
CO
(OH)
2 SiCH.
4,000 g (11,6 mMol) Trimethylsilyläthylglyoxylathydrat und 4,8 g (24,96 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon wurden in 25 ml Benzol auf dem Dean-Stark-Apparat unter Stickstoff während 24 h rückflussiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, das Produkt wurde auf einer Silicagel-säule chromatographiert (450 g, 8,5 x 14,5 cm) und mit Äth-ylacetat:Methylenchlorid (1:19) eluiert, bis die gewünschte Verbindung zu erscheinen begann (ca. 1,5 Liter) und dann mit Äthylacetat:Methylenchlorid (1:9,2 Liter) eluiert. Die Fraktionen, enthaltend die gewünschte Verbindung wurden vereiSi(CH3)3
nigt und zur Trockene eingeengt und ergaben 5,415 g (89%) der gewünschten Verbindung. 'Hmr (CDC13) S: 7,80 bis 6,70 io (15H, m, Trityl), 5,23 und 4,90 (IH, 2s, H-C-O), 4,50 bis 4,10 (3H, m, H-3 und 0-CH2), 2,60 (2H, m, H-2), 0,95 (2H, m, CH2-Si) und 0,1 ppm (9H, s, Si-CH3). IR (CHC13) vmax: 3520 (-OH), 1765 (C=Ò vom ß-Lactam), 1740 (C=0 vom Ester), 1595 (C-H, aromatisch), 1257,860 und 840 cm-1 (C-Si).
15
l-(ß-Trimethylsilyläthyl-2'-chlor-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
STr
SOCI.
pynain
Si(CB3>3
STr
CO.
Cl
,Si(CH3)3
Eine Lösung von 0,74 ml (10,37 mMol) Thionylchlorid in 30 sungsmittels ergab einen Rückstand, welcher durch Silicagel
9 ml trockenem THF wurde tropfenweise unter Umrühren zu einer Lösung von 4,9 g (9,37 mMol) l-(ß-Trimethylsilyläthyl-2'-hydroxy-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon, 0,84 ml (10,38 mMol) Pyridin und 40 ml trockenem THF bei -15 °C und unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde bei —15 °C während 2 h gerührt, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert durch Celite und mit 50 ml Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum bei 30 °C eingedampft, der Rückstand wurde in 100 ml Benzol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Celite filtriert. Eindampfen des Lö-
filtriert wurde (100 g, 4,7 x 11 cm) und mit Hexan-Benzol (1:1,400 ml), Äther-Benzol (1:19,1 Liter) eluiert wurde. Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab 4,64 g der gewünschten Verbindung (92%). 'Hmr (CDC13) 5: 7,30 (15H, 35 m, aromatisch H), 5,77 und 5,43 (IH, 2s, CH-Cl), 4,7 bis 4,2 (3H, m, H-4 und CH2-0), 2,85 bis 2,50 (2H, m, H-3), 1,15 (2H, m, CH2-Si) und 0,06 ppm (9H, s, Si-CH3). IR (rein)
Vmax: 1760 (C = O), 860 und 840 cm" ' (C-Si).
l-(ß-Trimethylsilyläthyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-
4o acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon si(oy3
Eine Lösung von 4,12 g (7,568 mMol) des genannten Chlorazetidinons in 20 ml Dioxan wurde mit 2,209 g (8,424 mMol) Triphenylphosphin und 0,98 ml (8,424 mMol) 2,6-Lutidin behandelt. Das Gemisch wurde während 3,5 h rückflussiert, die gekühlte Lösung wurde filtriert und der weisse Feststoff mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde auf eine Si-licagelsäule (200 g, 4 x 31 cm) unter Verwendung von Äthyl-acetat-Hexan (3:7,1 Liter, 7:3,1 Liter) als Elutionsmittel aufgearbeitet und ergab 4,836 g (83%) des gewünschten Phos-50 phorans. IR (Film) vmax: 1755 (C = O), 1615 (Phosphoran), 850 und 830 cm"'(Si-C).
Analyse für C47H46N03PSSi Berechnet: C, 73,89 H,6,07 N, 1,81 Gefunden: C, 72,18 H,6,08 N, 1,83. 55 Silber-l-(ß-trimethylsilyläthyl-2'-triphenylphosphoranyli-den-2'-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat i(CB3)3
+ AgNO + (nBu) N + CF CO E
3 3 3 2 etner/Eo0
SAg
Si (CR3)
49
643846
7,64 g (10 mMol) l-(ß-Trimethylsilyläthyl-2'-triphenyl-phosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon wurden in 60 ml Äther gelöst. Eine wässrige Lösung von Silbernitrat (0,5M, 80 ml, 40 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von einer raschen Zugabe (1 min) einer Lösung von 3 ml (12,58 mMol) Tribut-ylamin und 0,154 ml (0,2 mMol) Trifluoressigsäure in 20 ml Äther. Das Gemisch wurde während 90 min mechanisch gerührt, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit 200 ml Äther gespült, in 70 ml Wasser geschüttelt, wiederum filtriert und mit 100 ml Äther gespült. Der blassbraune Feststoff wurde im Vakuum getrocknet (Wasserstrahlvakuum 10 min und Pumpe 65 min) und ergab 6,42 g der gewünschten Verbindung. IR (CHC13) vmax: 1862(C = 0), 1630 (Phosphoran), 860 und 840 cm"1 (Si-C).
Beispiel 11
Silber-3-( 1 '-Hydroxy-1 '-äthyl)-1 -(ß-trimethylsilyläthyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
SiMe.
trans-3-Acetyl-1 -(ß-trimethylsilyläthyl -2'-triphenylphos-phoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
1. LDA
2. EtOAc
SiMe.
SiMe.
Zu einer Lösung von 0,80 ml (5,5 mMol) Diisopropyl- 25 amin in 25 ml Tetrahydrofuran wurden bei — 78 °C 4,0 ml (6,0 mMol) n-Butyllithium unter Umrühren zugegeben. Nach 3 min wurde eine Lösung von 3,82 g (5,00 mMol) l-(ß-Tri-methylsilyläthyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon in 40 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 20 min unter Umrühren zugegeben. Nach 2 min wurden 2,5 ml (25 mMol) Äthylacetat zu der Lösung gegeben und während weiterer 10 min gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und 58 ml 0,2M Salzsäure wurden unter kräftigem Umrühren zugegeben. Dann wurden je 65 ml Wasser und Äthylacetat zugegeben, das Gemisch wurde geschüttelt und getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung (je 60 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei 4,1 g des rohen Produkts erhalten wurden. 40
30
35
Dieses Produkt wurde aus Methylenchlorid auf 20 g Silicagel adsorbiert und trocken auf 120 g Silicagelsäule gegeben. Die Säule wurde mit Äther/Hexan 1:1 (200 ml) und dann mit 500 ml Äther eluiert. Eindampfen des Lösungsmittels aus den entsprechenden Fraktionen ergab teilweise gereinigte gewünschte Verbindung (2,17 g, 53%). IRvmax: 1755 (ß-Lactam und Ester) und 1710 cm-1 (Keton). 'Hmr (CDC13) 8:1,67 und 1,87 peaks für
O
II
CH3C-, Trimethylsilyl und aromatische peaks; Rest schlecht aufgelöst.
3-(l'-Hydroxy-l'-äthyl)-l-(ß-trimethylsilyläthyl-2"-tripheri-ylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
Me'
j[ STr
NaBH
Eine Lösung von 2,10 g (2,60 mMol) der genannten Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Auf-schlämmung von 160 mg (4,3 mMol) Natriumborhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei 23 °C während 4 h gerührt, 30 ml Wasser wurden zugegeben, gefolgt von langsamer Zugabe von IM Salzsäure bis pH 3 erreicht war. Das Gemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit 50 ml 0,1M Natriumbi-carbonat, 50 ml verdünnter Natriumchloridlösung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei 2,22 g des rohen Produkts erhalten wurden. Das Produkt wurde aus Methylenchlorid auf 11 g Silicagel adsorbiert und trocken auf 44 g Silicagelsäule gegeben. Die Säule wurde mit Äther eluiert, und nach Eindampfen des Lösungsmittels aus 60 den entsprechenden Fraktionen erhielt man teilweise gereinigte Verbindung 1,43 g (68%). 'Hmr (CDC13): peaks um 8 1 für
OH
I
65 CH3C H-, Trimethylsilyl- und aromatische peaks, Rest schlecht aufgelöst.
Silber-3-( 1 '-hydroxy-1 '-äthyl)- l-(ß-trimethylsilyläthyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
643846
50
O
STr
N.
AgNO.
CO.
.SiMe.
OK
Me
SAg
ó*~ K y^Ph:
CO.
-SiMe.
/>—CK._CCE.CH.NH // 2 2 2 2
Eine Lösung von 1,43 g (8,4 mMol) Silbernitrat in 40 ml îs Wasser und eine Lösung von 0,27 ml (3,35 mMol) Pyridin und 1,35 g (1,67 mMol) des genannten Phosphorans in 40 ml Äther wurde bei 23 °C während 1 h kräftig gerührt. Der Niederschlag würde abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 1,24 g (100%) der gewünschten Ver- 20 bindung erhalten wurden. IR vmax: 3420 (OH) und 1750 cm-1 (ß-Lactam und Ester).
(Isomer B)
Beispiel 12 (l'R, 3S, 4Rund l'S, 3R, 4S) 4-(2-Azidoäthoxyacetylthio)-
(l'R, 5R, 6S und l'S, 5S, 6R) 6-(l'-Hydroxyäthyl)-2-(2- 25 3-(l'-hydroxyäthyl)-l-(ß-trimethylsilyläthyl-2"-triphenylphos-aminoäthoxymethyl)-penem-3-carbonsäure (Isomer B) Alter- phoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon natives Verfahren
s f
SCOCH OCH CHN 2 2 2 3
1,54 ml (11,8 mMol).Trimethylsilylchlorid wurden zu einer gerührten Aufschlämmung von 2,48 g (3,34 mMol) Sil-ber-3-(l'-hydroxyäthyl)-l-(ß-trimethylsilyläthyl-2"-triphenyl-phosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer B), 136 mg (2,0 mMol) Imidazol und 1,64 ml (11,8 mMol) Triäthylamin in 60 ml THF bei 0 °C zugegeben. Das Gemisch wurde bei 23° während 18h gerührt, 60 ml Methylenchlorid wurden zugegeben, es wurde auf -15 °C abgekühlt und 1,32 ml (16,4 mMol) Pyridin und 1,43 g (8,70 mMol) ß-Azi-doäthoxyacetylchlorid wurden zugegeben und das Gemisch bei — 15 °C während 0,5 h gerührt. 60 ml Äther, 60 ml Äthyl-
40 acetat und 20 ml IM Salzsäure wurden zugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und die organische Phase wurde mit 100 ml 0,1M Salzsäure, 100 ml 1 % Natriumbicar-bonat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Eindampfen der Lösung erhielt man die rohe ge-45 wünschte Verbindung als Öl. 85%. IR vmax: 1755 und 1695 cm-1.
(l'R, 5R, 6S und l'S, 5S, 6R)-ß-Trimethylsilyläthyl-2-ß-azidoäthoxymethyl-6-( 1 '-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat (Isomer B)
50
, SCOCH2OCH2CH2N3
CO.
ch2OCH2CH2N3 y i—
\
Eine Lösung von 1,3 g des oben genannten Phosphorans in 200 ml Toluol wurde während 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels auf dem Rotationsverdampfer erhielt man die rohe gewünschte Verbindung. Chromatographieren auf 40 g Silicagel und Eluie-ren mit steigenden Anteilen von Äther in Hexan ergab die gewünschte kristalline Verbindung zu 65%. IR vmax: 1760 und 1700 cm~ '. 'Hmr zeigte Verunreinigung mit einem zweiten 65 Isomeren an.
(l'R, 5R, 6Sund l'S, 5S, 6R)-2-ß-Azidoäthoxymethyl-6-(l'-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure (Isomer B)
51
643 846
OH
:H20CH2CH2N3
Eine Lösung von 3 ml (1,5 mMol) wasserfreiem Tetrabut-ylammoniumfluorid in THF wurde zu einer Lösung von 155 mg (0,37 mMol) des genannten Esters in 2 ml THF bei 0 °C zugegeben. Nach 5 min bei 0 °C wurden 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat zugegeben, das Gemisch wurde mit IM Salzsäure auf pH 3 gebracht und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 0,05M Natriumbicarbonat extrahiert, die wässrigen Extrakte wurden mit HCl auf pH 3 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Ex-
lo trakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und auf dem Rotationsverdampfer eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Äther geschüttelt und ergab 27 mg (28%) der gewünschten Verbindung als Feststoff. IR vmax: 3500, 1785, 1670 cnr1. 'Hmr (CDC13) ö: 15 1,30 (3H, d, J = 6,5, CH3-1'), 2,22 (IH, OH), 3,1-3,9 (5H, m, CH2 und H-6), 3,9-4,4 (IH, m, H-l'), 5,60 (IH, d, J= 1, H-5).
(l'R, 5R, 6S und l'S, 5S, 6R) 6-(l'-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthoxymethyl)-penem-3-carbonsäure (Isomer B)
CO H 2
:H2OCH2CH2NH2
Eine Lösung von 150 mg der genannten Azidoverbindung 35 Phase) ergab 46,7 mg der reinen gewünschten Verbindung,
in 15 ml THF, 15 ml Äther und 15 ml Wasser wurde im Parr-Apparat in Gegenwart von 150 mg 10% Pd/C bei einem Anfangsdruck von 414 kPa Wasserstoff hydriert. Nach 3 h wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen und lyophilisiert, 40 wobei die rohe gewünschte Verbindung erhalten wurde. Aufarbeiten durch hplc (Waters, C18 Micro Bondapack Reverse die identisch war mit einer vorgängig hergestellten Probe, hergestellt durch Hydrieren/Hydrolysieren des entsprechenden Azido-p-nitrobenzyl-Derivats.
Beispiel 13
6-Äthyl-2-(2-aminoäthoxymethyl)-penem-3-carbonsäure
^ CH20CH2CH2M2
OAc
CSI
NaHC03
Na2S°3
OAc
OAc
I
II
III
Das 1-Butenylacetat (ca. I:l-Gemisch von eis- und trans-Isomeren) wurde hergestellt gemäss P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66 1325 (1944).
Zu 50 ml gekühltem ( -15 °C) I wurden tropfenweise 10 ml (11 g, 78 mMol) CSI gegeben. Das Gemisch wurde während 30 min auf 0 °C erwärmen gelassen und dann auf 65 — 20 °C abgekühlt und vorsichtig auf ein Gemisch von 8 ml Wasser, 35 g Eis, 18,4 g NaHC03 und 6,4 gNa2S03 gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C während 30 min kräftig gerührt, mit 250 ml Petroläther behandelt und auf —40 °C abgekühlt.
643 846 52
Das Lösungsmittel wurde abdekantiert und der Rückstand misches von 28% II und 72% III eingeengt. Sdp. 82-85 °C
mit weiteren 100 ml Petroläther in gleicher Weise behandelt. (0,01 mm). NMR ô (ppm, CDC13) 7,3 (IH, NH), 5,92 (0,72H,
Die vereinigten Petrolätherextrakte wurden mit 30 ml Wasser d, J=4,4, II-H-3), 3,3 (0,28H, d, J = 1,4, III-H-4), 3,3 (IH,
gewaschen und über Na2S04 getrocknet und das erhaltene I m, H-3), 2,24 (3H, s), 2,72 (2H, 2 q, J=7), 1,1 (3H, 2t, J = 7).
wurde wieder in die Reaktion eingesetzt. 5 vc=0 1775,1755 cm-'.
Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit 5 Analyse für C7HuN03
x 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Berechnet: C, 53,49 H,7,05 N, 8,91
Na2S04 getrocknet und im Vakuum zu 7,0 g (57%) eines Ge- Gefunden: C, 53,12 H,6,93 N,8,85.
OCOCH.
NaSCOCH.
#
S-COCH.
II + III
IV
Natriumthioacetat wurde hergestellt durch Zugabe von 0,8 ml (850 mg, 11,2 mMol) Thioessigsäure zu 11,2 ml gekühlter (Eisbad) IN Natriumhydroxydlösung unter Stickstoff. Diese Lösung wurde zu einer gekühlten Lösung von 1,57 g (10 mMol) II und III in 5 ml Wasser unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und da sich ein Öl abtrennte, wurden 9 ml Aceton zugegeben und während weiterer 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum zur Entfernung des Acetons eingedampft und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Ex-
20 trakt wurde getrocknet und im Vakuum zu 1,65 g (95%) des rohen Gemisches von 85% trans-IV und 15% cis-IV eingedampft. Sdp. 105-110° (0,02 mm) 7,1 (IH, NH), 5,53 (0,24H, d, J=4,5, cis-H-4), 5,12 (0,8H, d, J=2,4 trans -H-4), 3,34 (IH 2t, J=7), 2,48 (3H), 1,9 (IH, 2q, J = 7), 1,15 (3H, 2t, J = 7).
25 vc=0 1700, 1765 cm-'.
Analyse für C7H! ]N Berechnet: C, 48,53 H, 6,40 N, 8,07 Gefunden: C, 48,18 H,6,47 N,7,77.
SCOCH.
NH
0„N-/C)V (
'2" VI/ "CH2"C02CH(OH)2
^Ac
^CfTOH
IV
C02PNB
Ein Gemisch von 1,25 g (7,2 mMol) IV und 1,6 g (7,5 mMol) p-Nitrobenzylglyoxylat in 80 ml Benzol wurde während 20 h im Dean-Stark-Apparat rückflussiert, gefolgt von Eindampfen im Vakuum, wobei 3,01 g des Rohprodukts erhalten wurden. Dieses wurde über einen kleinen Teil Silicagel in Chloroform filtriert und ergab 2,8 g (quantitativ) eines
45 blassgelb gefärbten Öls V, enthaltend etwas Lösungsmittel. 5 7,9 (4H, m), 5,3 (4H, m), 4,8 (IH, OH), 3,2 (IH, m), 3,37 und 3,33 (3H, 2s), 1,8 (2H, m), 1,05 (3H, m) vc=01765, 1700 cm"'. Dieses Produkt wurde ohne Aufarbeiten im nächsten Schritt eingesetzt.
50
scoch.
jthoh co2pnb soci.
COCH.
tpHCl
CO PNB 2
VI
Zu einer gekühlten (Eisbad) gerührten Lösung von 2,1 g (5,5 mMol) V in 10 ml trockenem Benzol wurden 3 ml Thionylchlorid gegeben und das Gemisch bei 5 °C während 2 h gehalten und dann im Vakuum bei Zimmertemperatur einge-
65 dampft. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch wiederholte Zugabe und Abdampfung von Benzol entfernt und das Produkt wurde durch Filtrieren der Benzollösung über einem kleinen Teil Silicagel gereinigt, wobei nach Eindampfen
53
643 846
im Vakuum 1,7 g (77%) des rohen blassgelb gefärbten Öls VI 1700,1775 cm '. Das Produkt wurde ohne Aufarbeiten im erhalten wurden. 5 7,9 (4H, m), 6,0 (IH, s), 5,3 (3H, m), 3.3 nächsten Schritt eingesetzt.
(IH, m), 2,7 und 2,3 (3H, 2s), 1,75 (3H, m), 1,0 (3H, m) vc=0
Jâ—COCH.
</~
N
CHC1 i
CO PNB 2
lutidin
✓S-COCK.
c/~N
f
COOPNB 2
VI
VII
Ein Gemisch von 1,7 g (4,2 mMol) VI, 1,57 g (6,0 mMol) matographiert und die Elution erfolgte mit Benzol-Äther und
Triphenylphosphin und 5,35 mg (5 mMol) 2,6-Lutidin in 20 ergab 2,3 g (87%) von rohem VII in Form eines blassroten
20 ml trockenem Dioxan wurde während 19 h auf 55 °C er- Öls, welches ohne Aufarbeiten im nächsten Schritt eingesetzt hitzt, gefolgt von Eindampfen im Vakuum. Der dunkel ge- wurde.
färbte Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (35 g) chro-
^ ^ s-coch3
s?—ÎK 0
Y
P0-
3
COOPNB
VII
AgNO.
Base
0
SAg
Y
p0.
C02PEB
35
VIII
Das Mercaptid VIII wurde aus VII nach dem Verfahren 40 aus Beispiel 3 hergestellt.
SAg
1)
Cl,
4 \^P03 2) TFA
COgPKB
VIII
,K^/Pyr
•>
J 0
COgPHB
IX
643846
54
„ ^-CE2och2CE2IÌ3
'C02?1ÎB
H2/Pd-C
■>
/N
CE20CE2CH2KE2
Reaktion von Mercaptid VIII mit 2-Azidoäthoxyacet-ylchlorid nach dem Verfahren aus Beispiel 6 ergab Zwischenprodukt IX, welches gemäss Beispiel 6 cyclisiert und reduziert wurde und das gewünschte Produkt ergab.
Biologische Daten
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden einem in vitro antibiotischen Screening gegenüber einer Anzahl verschiedener Mikroorganismen unterworfen. Proben der angegebenen Verbindungen wurden nach Auflösen in Wasser und Verdünnen mit Nährmedium untersucht und ergaben die nachfolgend genannten minimalen Inhibitorkonzentrationen (MIC) in ng/ml gegenüber den angegebenen Mikroorganismen, wobei die Bestimmung durch Inkubieren bei 37 °C über Nacht nach der Röhrchenverdün-nungsmethode erfolgte.
MIC in ng/ml Organismus
Verbindung (Beispiel Nr.) 6 8 9
20
Escherichia coli A20341-1
Klebsiella pneumoniae 25 A15130 Klebsiella species A20468
Proteus mirabilis A9900 30 Proteus vulgaris A21559
Proteus morganii A15153
Proteus rettgeri 35 A21203 Serratia marcescens A20019
Enterobacter cloacae A9659 40 Enterobacter cloacae A9656
Pseudomonas aeruginosa A9843A
Streptococcus pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa
A9585
.03
.13
.13
.5
45 A21213
Streptococcus pyogenes
Hemophilus influenzae
A9604
.03
.13
.13
.5
A9833
Staphylococcus aureus
A9537
.06
.13
.13
.5
MIC in ng/ml
Staph aureus + 50%
so Organismus
Serum A9537
.5
1
.5
4
Staphylococcus aureus
A9606
.25
32
16
4
Staphylococcus aureus
Haemophilus influenzae
A15097
1
125
16
63
55 A21522
Streptococcus faecalis
Bacteroides fragilis
A20688
4
32
63
>63
A20931
Escherichia coli
Bacteroides frabilis
A15119
.5
2
4
8
A20929
.5
8
1
32
2
4
8
32
2
>125
>63
>63
1
2
4
8
1
8
16
16
4
8
8
16
2
2
8
16
2
2
8
32
8
8
32
32
2
4
32
63
16
63
63
63
8
125
>63
63
Verbindung (Beispiel Nr.) 6 7 8 9
C

Claims (5)

  1. 643 846
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel Y. — S
    (Alk)-A-(Alk«)-R20 j worin Z Wasserstoff oder eine Esterschutzgruppe bedeutet, Alk Q-QrAlkylen, wahlweise durch Ci-C4-Alkyl substituiert, darstellt, A Sauerstoff, Schwefel, SO, S02 oder NR2i bedeutet, wobei R21 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl ist, worin Alk' C2-C4-Alkylen darstellt, worin R20 einen polaren Substituenten aus der Gruppe -NHOH, -NR22R23, wobei R22 und R23 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten und -N02, und worin schliesslich Y Wasserstoff oder einen der folgenden Reste darstellt.
    a) eine wahlweise substituierte niederaliphatische, nieder-cycloaliphatische oder niedercycloaliphatischniederaliphati-sche Gruppe, wobei als Substituenten einer oder mehrere in Frage kommen aus der Gruppe Hydroxy, Niederalkoxy, wahlweise substituiertes Phenyloxy, wahlweise substituiertes Heterocyclyloxy, wahlweise substituiertes Niederalkylthio, wahlweise substituiertes Phenylthio, wahlweise substituiertes Heterocyclylthio, Mercapto, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl-amino, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe, Carboxy, Carbniederalkoxy, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Halogen, Cyano, Oxo, Thioxo, -S03H, -OSÓ3H, -S02-niederalkyl, Niederalkylsulfinyl, Nitro, Phosphono
    0
    1
    oder-OP (ORe) (ORr), wobei Re Niederalkyl ist und Rr gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Heterocycyl ist und die Substituenten an der Niederalkylthiogruppe einer oder mehrere sind aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Nieder-alkanoylamino oder wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe und worin die Substituenten von Phenyl oder der heterocyclischen Gruppe einer oder mehrere sind aus der Gruppe Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Methansulfonyl, Niederalkylthio, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Carboxyniederalkyl, Sulfo oder Sulfonieder-alkyl;
    b) -ORs, worin Rs wahlweise substituiertes Niederalkyl oder Niederalkanoyl oder wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die Substituenten von Alkyl und Alkanoyl einer oder mehrere sind aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Amino, Oxo, Niederalkanoylamino oder wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe und wobei die Substituenten von Phenyl oder der heterocyclischen Gruppe eine oder mehrere sind aus der Gruppe Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Methansulfonyl, Niederalkylthio, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Carboxyniederalkyl, Sulfo oder Sulfoniederalkyl;
    c) -S(0)nRs, worin n 0,1 oder 2 ist;
    d) Halogen; und e) wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe, worin die Substituenten einer oder mehrere sind aus der Gruppe Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Methansulfonyl, Niederalkylthio,
    Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Carboxyniederalkyl, Sulfo oder Sulfoniederalkyl; oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
    5 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Wasserstoff, Äthyl oder a-Hydroxäthyl darstellt.
  2. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y a-Hydroxyäthyl darstellt.
  3. 4. Verbindung nach den Ansprüchen 1-3, worin Alk Clio Alkylen, A Sauerstoff, Schwefel oder S=O, Alk' C2-Alkylen und R20 Amino darstellen.
  4. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4, worin Z Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass in einem inerten organischen Lö-
    15 sungsmittel bei einer Temperatur von unmittelbar oberhalb Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels eine Verbindung der Formel
    S-T
    II
    worin Y wie im Anspruch 1 definiert ist, Q Phenyl oder Nie-
    30 CO
    II
    deralkyl, R" eine Esterschutzgruppe, und T -C-X darstellen, wobei X-(Alk)-A-(Alk')-R2o bedeutet, cyclisiert wird, worauf die Esterschutzgruppe abgespalten wird. 35 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Y die im Anspruch 1 unter a) gegebene Definition aufweist, Z Wasserstoff ist und -(Alk)-A(Alk')-R20 wie im Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 eine Verbindung der 40 Formel I herstellt, worin Z und -(Alk)-A-(Alk')-R20 wie oben definiert sind und Y Wasserstoff bedeutet, und in der erhaltenen Verbindung eine der im Anspruch 1 unter a) definierten Gruppen durch Umsetzung mit einem entsprechenden elek-trophilen Reagens einführt.
    45 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Y die im Anspruch 1 unter b) oder c) gegebene Definition aufweist, Z Wasserstoff ist und -(Alk)-A-(Alk')-R2o wie im Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 eine Verbin-50 dung der Formel I herstellt, worin Z und -(Alk)-A-(Alk')-R20 wie oben definiert sind und Y Wasserstoff bedeutet, und in der erhaltenen Verbindung eine der im Anspruch 1 unter b) oder c) definierten Gruppen durch Umsetzung mit einem entsprechenden elektrophilen Reagens einführt, ss 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Y Halogen ist und -(Alk)-A-(Alk')-R20 wie im Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Z und -(Alk)-A-(Alk')-R20 wie oben fio definiert sind und Y Wasserstoff bedeutet, und die erhaltene-' Verbindung entsprechend halogeniert.
  5. 9. Verbindung der Formel II, worin Y, Q, R" und T wie im Anspruch 5 definiert sind, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 5-8. 65 10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Komponente eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 und ein pharmazeutisch verwendbarer Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
    643 846
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