SE448995B - 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar samt forfarande for framstellning derav - Google Patents

2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar samt forfarande for framstellning derav

Info

Publication number
SE448995B
SE448995B SE7910391A SE7910391A SE448995B SE 448995 B SE448995 B SE 448995B SE 7910391 A SE7910391 A SE 7910391A SE 7910391 A SE7910391 A SE 7910391A SE 448995 B SE448995 B SE 448995B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
mmol
solution
azetidinone
isomer
mixture
Prior art date
Application number
SE7910391A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7910391L (sv
Inventor
M Menard
A Martel
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE7910391L publication Critical patent/SE7910391L/sv
Publication of SE448995B publication Critical patent/SE448995B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

. nun, 448 995 .,,,,,,,,...~w4 u _. . . èlk är en alkylengrupp med 1 - 2 kolatomer; é är O, S eller S0; Aik' är en alkylengrupp med 2 - 4 kolatomer; och X är väte eller lägre alkyl med 1 - 6 kolatomer, even- tuellt substituerad med hydroxi; och farmaceutiskt godtagbara salter därav.
Uttrycket “lägre a1kyl“ innefatter både rak- och grenkedjiga mättade alifatiska kolvätegrupper med 1-6 kolatomer, t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek- butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, etc.
Föredragna lägre alkylsubstituenter har 1-4 kolatomer och i synnerhet 1-2 kolatomer. Eftersom en asymmetrisk kolatom är närvarande i de 2-substituerade föreningarna med formeln I kan dylika föreningar existera antingen i form av racemiska blaxuiningar (R,S-form) eller såsom individuella högervridande och vënstervridande (R: och S-fo1nner) optiska isomerer. Föredragna föreningar f är sådana, vars konfiguration vid 5-kolatomen motsvarar den hos naturligt penicillin (SR-konfiguration). Substituenterna i 5- och 6-ställningarna i de 2,6-disubstituerade penem-för- eningarna kan föreligga i cis- eller trans-ställning i för- hållande till varandra. I det fall penem-6-substituenten in- nehåller en asymmetrisk kolatom identifieras de resulterande isomererna i det följande såsom isomererna A, B, C och D (se exempel 58 beträffande stereokemien). Den föredragna isome- ren i föreningar av denna typ är isomer B. Seperation av de olika optiska och geometriska isomererna kan utföras pâ kon- ventionellt sätt och med för fackmannen välkända uppspjälk- ningsmetoder.
Föreliggande uppfinning innefattar föreningarna med formeln I i form av isomerblandningar och även i form av de indivi- duella separerade och uppspjälkade isomererna. fy. 448 995 De farmaceutisk godtagbara salterna innefattar ogiftiga karboxylsyrasalter, exempelvis ogiftiga metallsalter såsom salter av natrium, kalium, kalcium, aluminium och magnesium, ammoniumsalter och salter med ogiftiga aminer, såsom trial- kylaminer (trietylamin), prokain, dibensylamin, N-bensyl-ß-fe- netylamin, 1-efenamin, N,N“-dibensyletylendiamin, N-alkyl- piperidin och andra aminer som har använts för framställ- ning av salter av penicilliner och cefalosporiner. När en basisk grupp är närvarande innefattar föreliggande uppfinning de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna, exempel- vis salter med mineralsyror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fosforsyra och svavelsyra, eller med lämpliga organiska karboxylsyror eller sulfonsyror, såsom trifluor- ättiksyra, p-toluensulfonsyra, maleinsyra, ättiksyra, citron- syra, oxalsyra, bärnstenssyra, bensoesyra, vinsyra, fumarsy- ra, mandelsyra, askorbinsyra och äppelsyra. Föreningar, som innehåller en sur grupp och en basisk grupp, kan även före- ligga i form av inre salter, dvs. såsom en zwitterjon. Fram- ställningen av ovan beskrivna salter kan utföras enligt kon- *“ ventionella förfaranden för framställning av salter avß - -laktamantibiotika, såsom penicilliner och cefalosporiner.
Med uttrycket “lätt spjälkningsbar esterskyddande grupp" avses en sådan grupp, som har erhållit en alldeles speciell betydelse inom B~laktam- och peptidomrâdet. Många dylika grupper är kända, vilka används för att skydda karboxyl- gruppen under efterföljande kemiska reaktioner och som senare kan avlägsnas medelst andra metoder för erhållande av den fria karboxylsyran. Kända esterskyddande grupper innefattar 2,2,2-trikloretyl, tertiär alkyl med 4-6 kolatomer, tertiär alkenyl med 5-7 kolatomer, tertiär alkynyl med ö-7 kolatomer, alkoximetyl, alkanpyhmfiyí med 2-7 kolatomer, N-ftalimidometyl, bensoylmetyl, halobensoylmetyl, bensyl, p-nitrobensyl, o-nitrobensyl, benshydryl, trityl, trimetyl- silyl, trietylsilyl, ß-trimetylsilyletyl och liknande. wmfiaam. 448 995 4 Valet av esterskyddande grupp är beroende på de efter- följande reaktionsbetingelser som gruppen mäste under- kastas och de betingelser som man önskar använda för att avlägsna gruppen. Valet av lämplig grupp är en ren fackmannamässig åtgärd. För användning såsom kemisk mellan- produkt är den mest föredragna estern p-nitrobensylestern, som lätt kan avlägsnas genom katalytisk hydrering. För framställning av föreningar, som innehåller funktionella grupper, vilka är reducerbara under sådana betingelser för avlägsnande av estergruppen, är ett föredraget alternativ -trimetylsilyletylestern, som kan avlägsnas genom be- handling med fluoridjoner. Inom ramen för lätt spjälk- ningsbara esterskyddande grupper faller även fysiologiskt spjälkningsbara estrar, dvs. de estrar som inom penicillin- och cefalosporinomràdet är kända att lätt spjälkas i kroppen till motsvarande syra. Exempel på dylika fysiologiskt spjälkningsbara estrar innefattar indanyl, ftalidyl, metoximetyl, glycyloximetyl, fenylglycyloximetyl, tienylgly- cyloximetyl och acyloximetyl med formeln F? ~cH2c-Y' vari Y'är C1-C4-alkyl eller fenyl. Speciellt föredragna estrar av denna typ är metoximetyl, acetoximetyl, pivaloyl- oximetyl, ftalidyl och indanyl.
Det torde vara uppenbart att föreningarna med formeln I kan föreligga i olika solvatiseringstillstånd och de vattenfria liksom de solvatiserade (innefattande hydraternaf' f0ImeIfla faller inom ramen för uppfinningen.
De föredragna föreningarna med formeln I är sådan, vari Y är väte, etyl ellercz-hydroxietyl. Speciellt föredragna föreningar med formeln I är sådana, vari Y är väte eller a-hydroxietyl. De mest föredragna föreningarna är sådana, vari Y är a-hydroxietyl. ...na-U d, w 448 995 En föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning avser föreningar med formeln I, vari 2-substituenten är -(Alk)-O-(Alk')-NH2 Exempel på substituenter, som faller inom denna klass, innefattar -CHZOCHZCHZNHZ, -CHZCHZOCHZCHZNHZ, -CH20CH2CH2CH2NH2, -CH2OCH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2OCH2CH2 CH2NH2 Och -CH2íH~OCH2CH2NH2.
CH3 Inom denna klass av föreningar är sådana föredragna, vari Y är väte, etyl ellerzx-hydroxietyl. Speciellt föredragna föreningar är sådana, vari Y är väte eller a-hydroxietyl och de mest föredragna föreningarna är sådana, vari Y är a-hydroxietyl.
En annan föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning'avser föreningar med formeln I, vari 2-substi- tuenten har formeln -(Alk)-S-(Alk')-NH2 Exempel på substituenter inom denna klass innefattar -CHZSCHZCHZNHZ, -CHZCHZSCHZCHZNHZ, -CHZSCHZCHZCHZNHZ, ~CH2SCH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2SCH2CH2CH2NH2, -CH CH 2 SCH CH NH Och -CH CHSCH CH NH . 2 2 2 2 2' 2 2 2 CH3 Inom denna klass av föreningar är de föredragna sådana, vari Y är väte, etyl eller a-hydroxietyl. 448 995 6 Speciellt föredragna föreningar är sådana, vari Y är väte eller a-hydroxietyl och de mest föredragna föreningarna är sådana, vari Y är a~hydroxietyl. a . 1...- . __.. ..-...i...-......
En speciellt föredragen utföringsform av föreliggande f * uppfinning avser följande föreningar, som faller under formeln I: (a) Y= H; 2-CHZOCH CH NH 2 2 2; (b)'Y= 2 2 2 2; (C) Y= H; 2-cnzscnzcn NH 2 2' (d) Y= (e) ¥= H; 2-CH ÉCH CH NH och 2 2 2 2 9 (f) Y=<:-hydroxietyl; 2-CH2šCH2CH2NH2.
Speciellt föredragna är de av ovan angivna föreningar vari Z i formel I är fysiologiskt spjälkningsbara 3' estrar därav, såsom acetoximetyl, metoximetyl, pivaloyl- oximetyl, ftalidyl och indanyl.
De mest föredragna föreningarna enligt föreliggande upp- finning är sådana, vari Y är väte eller i synnerhet a-hydroxietyl och 2-substituenten är -CH OCH CH NH 2 2 2 2' synnerhet de fria syrorna, farmaceutiskt godtagbara i salterna därav och fysgflggiskt spjälkningsbara estrarna därav.
Föreningarna med formeln I kan framställas medelst ett eller flera av nedan angivna reaktionsalternativ. De olika synteserna kan uppdelas i tre huvudprocesser I ~ beroende på det skede i vilket 6-substituenten, dvs.
Y, införlivas. I förfarande I är således 6-substituenten införlivad med utgângsmaterialet; i förfarande II inför- livas Y vid slutet av.syntesen och i förfarande III in- förlivas substituenten Y i ett mellansteg av syntesen. Var och en av de tre huvudprocesserna kan i sin tur variera förfarandet för införlivande av den önskade 2-substituenten, 448 995 dvs. X. I allmänhet är det föredraget att införliva substituenten Y i ett mellansteg av syntesen och att införliva substituenten X genom acylering av merkaptid- mellanprodukten III eller IIIa, såsom visas nedan, efter- som dessa förfaranden har visat sig vara mest allmänt användßara.
Reaktionsstegen i förfarandet I framgår av följande reaktionsschema: -ufl . ,. ..._ , L..-.>...1.. . , , , , .. . _. V n...-.. 448 995 Förfarande I (variation 1): Tidigt införlivande av Z-substituenten . y 0 om: n y-ca-ca-oac csr; XC'5N“ å ' N pH 7.5 0 \'H o *w ' Sg-X ' ' *m så x b . f-è ' . ___-_;- ' v (1130 í i soclz z-'ïß _ I »nun-N o ~ _ *a °°2R . 04 .
C02R" o _ i Y sg-x ' Pø Y scÉ-x ' A _ 3 _ avel ba; _ N èøa 5 Y “xk S y i _ x êvïägsn. whíl/s _4--N / av skydd-s- / x ° . own» ' ”_” COZR Q C028 O ü Ac -_ CiíaC- '- ø l C H n I s s - X = -~'-A--NH2 (V1 Förfarande I (variation Ä: 2 _ om; ll :z-cx-cx-ozxc csr; CHBC sm _ - N\ PH 7,5 l- o H .YR _ M - ._ YR SAc L _ çH° _ soclz- _ f-i* I n vl-N ÛK o __\H _ _ C023 04 , ç92R' Y ' Y . saa - Pø3 ““_ sA= _MÅ --9 N cl _ bas ' /___N pøa ba! o o/ coza' cozn' Y o ' g ¿ “M sm x ä ® YR sc-x A \ J *Q .- ' COZR' i COZR" Y s Y ix avlägsn. av _ ¶ 5 F--à x ' N *skyddsgrupp o ï* / C023' Q , co a H X-C-Q = acyïeringsmedeï MA = tungmetaïisaït 448 995 ------.-...-.-.. ___... -..Mu-qi Sent ínförlivande av Z-substítuenten 448 995 .
Förfarande I (variation 3): Sent ínfórïívande av Z-substituenten y n: cfl-cx om: cs: om øïcsua --> "ïífš" ._ . _ N _ n _ _ ;. 0 \ H .
Y u. ,scø3 ' 1 . .. __N os: o \B coza _ 04 Y ooza" x v ' K scøa Pøa scø3 --T'> N Cl bas N 12953 o » o coza" coza' I . o y sn 3 fi Y'\-\_ så-x x-c- G) ' __ o N Pø: o/-fN Pøs COZR' cozn" . Y.
X S Y I x avïägsn. av “Líl/S ----> x /J-N / skyddsgrupp / o _ ,,.--N COZR' - 0 soc; bas MMA* 448 995 11 Vid förfarandet I omvandlas en vinylester (Y=H eller en grupp med den i samband med formeln I ovan angivna betydel- sen) innehâllande den önskade 6-substituenten till den eventuellt l-substituerade 4-acetoxi-2-azetidinonen genom en cykloadderingsreaktion med klorsulfonylisocyanat (CSI), följt av reduktion med ett organiskt reduktionsmedel, såsom natriumsulfit. CSI-reaktionen utförs lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel,såsom dietyleter, vid en temperatur av OOC eller därunder. Reduktionssteget kan utföras i en vat- tenhalfig eller vattenhaltig organisk raaktionsblandning vid en temperatur av Oo eller därunder och vid ett måttligt Ba- siskt pH-värde.
Efter bildning av 4-acetoxi-2-azetidinonen kan förfarandet I uppdelas på tre olika vägar. Enligt en syntesväg (variation l) omsätts azetidinonen med en tiolsyra X-g-SH, vari X är den önskade 2-substituenten, eller ett salt därav i ett lämpligt lösningsmedel (exempelvis vat- tenhaltigt eller vattenhaltigt organiskt). Förträngning av acetoxigruppen resulterar i införlivandet av den önskade 2- -substituenten i azetidinonen i detta skede. Förträngnings- reaktionen utförs företrädesvis vid rumstemperatur eller där- under och vid ett måttligt basiskt pH-värde (ca. 7,5). När Y har annan betydelse än väte separeras företrädesvis cis- och transisomererna av den erhållna azetidinonen (exempel- vis genom kromatografering) i detta skede av processen. Ovan angivna variationer 2 och 3 omvandlar 4-acetoxi-2-azetidino-- nen till 4-acetyltio-2-azetidinon- respektive 4-trityltio-2- -azetidinonprodukterna genom nukleofil förträngning med tio- ättiksyra respektive trifenylmetylmerkaptan (eller ett salt därav, såsom natriumsaltet). 4-tioazetidinonen omsätts därefter med en glyoxilatester 0 u HC-CO2R", vari R" är en lätt avlägsningsbar esterskyddan- de grupp, såsom p-nitrobensyl eller trimetylsilyletyl, el- ler ett reaktivt oxoderivat därav, såsom ett hydrat, i ett 448 995 12 inert organiskt lösningsmedel (exempelvis bensen, toluen, xylen eller liknande) och företrädesvis vid förhöjd tem- peratur (exempelvis från 50°C upp till återflödestempera- turen föredras). När ett hydrat av estern utnyttjas kan det erhållna vattnet avlägsnas azeotropiskt eller med en mole- kylsil. Hydroxiesterprodukten bildas såsom en blandning av epimerer, som eventuellt kan renas genom kromatografering eller användas direkt i efterföljande steg. I Omvandling av hydroxiestern till motsvarande klorester upp- nås genom omsättning med ett kloreringsreagens (exempelvis SOCl2, POCl3, PCl5 eller liknande) i ett inert organiskt lösningsmedel (exempelvis tetrahydrofuran, dietyleter, met- ylenklorid, dioxan eller liknande) i närvaro eller frånvaro av en bas, företrädesvis en alifatisk tertiär amin (exempel- vis trietylamin) eller en heterocyklisk tertiär amin (exem- pelvis pyridin eller kollidin). Reaktionen utförs med för- del vid en temperatur från ca -lO°C till rumstemperatur.
Kloresterprodukten erhålls såsom en blandning av epimerer, som eventuellt kan renas för användning i efterföljande steg.
Fosforanmellanprodukten kan erhållas genom omsättning av klor- estern med en lämplig fosfin (företrädesvis trifenylfosfin eller en tri(lägre alkyl)fosfin såsom trietylfosfin eller tri-n-butylfosfin) i ett inert organiskt lösningsmedel, så- som dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran, dimet- oxietan, dioxan eller ett alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte (exempelvis hexan, cyklohexan, bensen, to- luen eller liknande) i närvaro av en bas, företrädesvis en organisk tertiär amin, såsom trietylamin, pyridin eller 2,6- -lutidin. Reaktionen utförs med fördel vid temperaturer från rumstemperatur till lösningsmedelssystemets återflödestempe- ratur.
I detta skede kan processen ånyo ta två reaktionsvägar. En- ligt variation I (där 2-substituenten redan har införlivats) omvandlas fosforanmellanprodukten till den önskade penem- vn» .r n' 448 995 13 -föreningen genom att man utför en termisk cyklisering i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur från strax över rumstemperatur till lösningsmedelssystemets åter- flödestemperatur. Cykliseringen utförs lämpligast under återflödesbetingelser. Lämpliga inerta organiska lösningsme- del innefattar alifatiska, cykloalifatiska och aromatiska kolväten (exempelvis bensen, toluen, hexan, cyklohexan), ha- logenerade kolväten (exempelvis metylenklorid, kloroform, koltetrakloridl, etrar (diatyleter, dioxan, tetrahydrofuran, dimetoxietan), karboxylsyraamider (exempelvis dimetylform- amid), di-Cl-C6-alkylsulfoxider (exempelvis dimetylsulfoxid) eller en Cl-C6-alkanol (exempelvis metanol, etanol, t-butan- ol) eller en blandning därav.
Enligt variationerna 2 och 3 omvandlas fosforanen till en tungmetallmerkaptid med formeln amy» C02R" (m3 .III eLLer HQCOOCH3 71mm 3 COQR" 4--N IIIa vari Q företrädesvis är fenyl“eller lägre alkyl, x är l el- ler 2 och M är Cu(II),Pb(II) eller Hg(II) när x är 2 eller Ag(I) när xïär l. Merkaptidbildningen åstadkoms genom om- sättning av fosforanen med ett salt av Hg(II), Pb(II), Cu(II) eller Ag(I) eller med (metoxikarbonyl)kvicksilver(II) acetat i ett metanolhaltigt lösningsmedel och 1 närvaro av »- ...u-n-hnn-flm. u.. . 448 995 _ .. ............,,.<. 14 en organisk eller oorganisk bas, såsom anilin, pyridin, kollidin, 2,6-lutidin, ett alkalimetallkarbonat eller lik- nande. En föredragen bas är pyridin. Reaktionen kan utföras vid rumstemperatur eller, om så önskas, under måttlig kylning eller upphettning. Anjonen (A) i tungmetallsaltet kan vara vilken som helst anjon som ger ett lösligt salt i det val- da lösningsmedlet, exempelvis N03", CH3C00_, BF4_, F-, C104-, N02 , CNO etc. Merkaptidmellanprodukten omsätts därefter O . \ med ettracyleringsmedelsom har förmåga att införa gruppen X-Å-, vari X är den önskade penem-2-aubstituenten. Acyleringsmedlet O O (X-3-(3 ) kan vara syran X-8-OH eller ett reaktivt funktio- nellt derivat därav, såsom en syrahalid (företrädesvis syra- klorid), syraazid, syraanhydrid, blandsyraanhydrid, aktiv es- ter, aktiv tioester etc. Acyleringen utförs 1 ett inert lös- ningsmedel (exempelvis ett halogenerat kolväte, såsom metyl- enklorid, eller en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller dietyleter) och, när ett syraderivat används, i närvaro av en syraacceptor, såsom en tri(lägre alkyl)amin (exempelvis -l" trietylamin) eller en tertiär organisk bas, såsom pyridin, kollidin eller 2,6-lutidin. När den fria syran används utförs acyleringen i närvaro av ett lämpligt kondensationsmedel, exempelvis en karbodiimid såsom N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.
Acyleringen av merkaptiden kan utföras inom ett vitt tempe- raturintervall men utförs företrädesvis vid en temperatur' från ca -20° till +2S°C. Efter acyleringen cykliseras den erhållna fosforanen, såsom beskrivits ovan, för erhållande av den önskade penem-estern.
Bildningen av fosforanen via merkaptidmellanprodukten (va- riationerna 2 och 3) har visat sig resultera i produkter med mycket bättre renhet än de som erhålls medelst det mera konventionella förfarandet enligt variation l.
Så snart den karboxylskyddade penem-föreningen har bildats kan skyddsgruppen avlägsnas medelst konventionella avblocke- ringsförfaranden (exempelvis hydrolys, hydrering eller foto- 448 995 lys) för erhållande av den avblockerade penem-föreningen. Av- lägsnandet av p-nitrobensylestern kan exempelvis åstadkommas genom katalytisk hydrering i närvaro av en ädelmetallkataly- sator, såsom palladium eller rodium innefattande derivat därav såsom oxider, hydroxíder eller halider, varvid kata- lysatorn eventuellt är avsatt på en konventionell bärare, så- som kol eller diatomacêjord. Man använder ett icke-reducer- bart vattenhaltigt eller vattenfritt inert lösningsmedel, så- som vatten, etanol, metanol, etylacetat, tetrahydrofuran, dietyleter eller dioxan. Hydreringen kan utföras vid atmos- färstryck eller förhöjt tryck och sker lämpligen vid rumstem- peratur under en tidsrymd av ca. l-S timmar, beroende på det lösningsmedel och den katalysator som används. Om man under hydreringen använder en ekvivalent mängd av en bas, såsom en alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxid eller en amin, kan produkten utvinnas i form av ett karboxylsyrasalt. Av- lägsnandet av ß -trimetylsilyletylestern, en annan använd- bar skyddsgrupp, âstadkoms lämpligen genom behandling med en fluoridjonkälla. Andra esterskyddande grupper kan på liknan- de sätt avlägsnas medelst för fackmannen välkända metoder.
Vid ett andra huvudförfarande (förfarande II) är reaktions- stegen följande: d.-. ___-l 448 995 16 Förfarande II (variation 1): Tidigt införïivande av 2-substituenten ' I ' Q 0A u cx -cx-oae cs: i I c *Wsfla 2 *T-ä> . 3 2 N\ PH 7.5 . 0 H . - ä” g __l,sc-x sc-x I .q °|**° ' soclz - __* - --N o o xx coza 04 H _ _ cozn' o I 1 sè-x z \ (h K 3' PC K Z X cozfi' 0 COIR” .. Y ' avïagsn. av 5 -----> . skyddsgrupp _N\\~%;»-X | o CO H V .........-~.w-x.r..f...> ____.=..-- . - ...u . ..,-... \........~.,,,,,,, 17 Förfarande II (variation'2): 448 995 I ' om: _ caf-.cx-oaa csr; _ ÅCSNa å _ ¿ N pH 7,5 . ' 0 \ H .
KC ' SAc I ' cxo I , in I v-ï of xx coza 04 N °H cbzn' SAc Pøa 5A; :E 1 ba: N N c _... Pø o . 04 3 C023' COIR" I ' o su 3 së-x X-C- Q \ . __N 00211' cola" s y ' | X Y ' ~Lu___T/'S ____._..è. /ß-'N / bas / x 0 u' C023 Q _ COZR Y . avïägsn. av “L___(5 ----> x skyddsgrupp - /lrfl-*N f f ~ o co a Sent ínförïivande av Z-substituenten ... . . ...........'|.:.«...__..._..- »nur-nn nu w L n-wh". 1 _ ..,...4, 448 995 18 Förfarande II (variation-Ü: Sent 'ínförïívande av Z-substituenten ' Om: _ ø csNa cxz-cn-oac cs: E _ 3 à N pH 7 . S 'f o \ H scø: ____> scøa I cxo I socl 42'-N ' - ,Ä N on 2 o \H COZR O/'__ çozx" SCø3 Pøs scøa MA ¶ ---%> N Cl bas N PøB bas Ä Y" ° Y co2R' 1 co2R"¶ ' o sn 3 “ -_T x_c_ e sc-x b , _ ----é> ---%> ¿øL-N Pø3 ...N Pø .
° *K % - f ß v C023' cozn' S Y X Y R s i _ É 414* / bas / x Q /IP-N COZR" Q _ co R" av1ägsn.av; skyddsgrupfi YR s , X 0 .
C025 .__-.__.,_,,' .<.mvv... _ 19 448 995 såsom framgår är förfarande II i huvudsak detsamma som förfarande I (med undantag av att Y måste vara väte) fram till det termiska cykliseringssteg som ger den 2-substituerade penem-föreningen. Om så önskas införs emellertid nu en 6-substituent i detta skede genom om- sättning av 2-penem-föreningen med en lämplig elektrofil i ett inert lösningsmedel (exempelvis tetrahydrofuran, dieqdeuz, dimetoxietan eller liknande) och i närvaro av en stark bas. Vid detta förfarande kan 2-penem-för- eningen omsättas i form av den fria syran (erhålls genom avblockering såsom beskrivits ovan) i närvaro av ca två ekvivalenter bas eller alternativt kan en lämplig 2-penem- -ester användas i närvaro av ca en ekvivalent bas. Man kan använda vilken som helst ester som är inert med av- seende på anjonkemin (reaktionen innefatter anjonbildning med bas, följt av omsättning av elektrofilen med penem-an- jonen), exempelvis lägre alkyl såsom metyl, etyl, n-propyl eller t-butyl, fenyl, trikloretyl, metoximetyl, silyl såsom trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyl eller liknande. Pe- nem-estrar med aktiverade metylengrupper, såsom p-nitrobensyl, är icke lämpliga, och om 2-penem-estern är av denna typ mås- te denförst avblockeras och antingen användas såsom den fria syran eller omvandlas till en lämplig ester. Den spe- ciella bas som används är icke kritisk och de vanliga star- ka baserna, såsom natriumhydrid, fenyllitium eller butylli- tium, är lämpliga. Man använder emellertid i synnerhet en litiumdisilylamid eller en litiumdialkylamid, såsom litiumdi- cyklohexylamid (LDCA), litiumdietylamid, litiumdimetylamid eller litiumdiisopropylamid (LDA).
Elektrofilen väljs så att man erhåller den önskade Y-substi- tuenten vid omsättning med anjonen. En synnerligen före- dragen elektrofil är acetaldehyd, som ger upphov till hydroxietyl-6-substituenten_ Införandet av 6- - a-w»--<-.-.-.__.__.m.-_-. _ 448 995 -substituenten medelst detta förfarande utförs företrädes- vis under kylning (exempelvis vid en temperatur från -800 till 0°C) i enlighet med det allmänna förfarande som be- skrivs i Canadian Journal of Chemistry QQ (19) (1972) 3196-3201.
Efter bildning av den önskade 2,6-penem-föreningen kan en eventuell esterskyddande grupp avlägsnas såsom angivits ovan för erhållande av den från akyddsgrupper befriade pro- dukten. ' Det tredje huvudreaktionsförfarandet (förfarande III) fram- går av följande reaktionsschema: Förfarande III (variationer 1 och 2). scøa scøa _ ° Rs ' °à NN: Y Y~; scøa --é> I bas~ 04--N\B avlägsn. av Skyêfisgrupp MIX/bas *'-._____\,scø3 HO COZR' ha. scø3 o4-u ox cozn' SOCIZ x wa áfi-N l C022. ba: I N Pø; 21 448 995 V] ,su N o *a 'ï x-c- G o mf'- sä-x ' I_T ._.N\\ B avlägsn . av skydqsgrupp \\ .~ -._...,. -»~.«.-........-~.~ym 448 995 22 o Y\\-__TSH sc-x . °¿~"N\(Pø3 . U cl CÛZR' cozaw 3 »ø . i' wc' Q l/b 3 - _ - _nr 'å 2 SC~X Y 5â.x x I x 4-12; f '\ \ /f-fl-N l o I I o RI ' co2R , C02 ¶.avlägsn. av _ avlägsn. av skyddsgrupp ' SKYÖÜBQÉUPP Y l y . hLL-írs x Rís X 4*“*“ I/ 4L-N // ° i - - . o °°2H coza B = blockeringsgrupp för ringkväve v 4-trityltio-2-azetidinonen vid förfarande III bildas på det sätt som beskrivits enligt förfarande_II (variation 3).
Ringkvävet i azetidinonen skyddas därefter medelst en kon- ventionell, lätt avlägsningsbar blockeringsgrupp, såsom tri- organosilyl (exempelvis trimetylsilyl eller t-butyldimetyl- vx--J-.w-ví _ .i _..._.,...._.... ...u-_ innan-vu .. ..- . w-_a_.....-_'a.a.a-u-..ui_n_.i.a.aï 448 995 23 silyl), metoximetyl, metoxietoximetyl, tetrahydropyranyl eller liknande. Införandet av den önskade Y-substituenten i l-ställningen i azetidinonen åstadkoms därefter genom om- sättning av en lämplig elektrofil med den N-skyddade azeti- dinonen i närvaro av en stark bas (reaktionsbetingelserna är de som ovan har beskrivits i samband med förfarande II).
I detta skede kan förfarandet ske utmed två vägar, beroende på tidpunkten för avblockering av azetidinonen.
Enligt en väg avblockeras den N-skyddade mellanprodukten me- delst konventionella förfaranden (exempelvis syrahydrolya) och omvandlas därefter till 2,6-penem-föreningen via ester- bildning, klorering av hydroxiestern} omvandling av klores~ tern till en fosforan, omvandling av fosforanen till en tung- metallmerkaptid, acylering av merkaptiden med O X-g-Q , termisk cyklisering av den erhâllnavfosforanen för erhållande av 2,6-penem-estern och avlägsnande av den karb- oxylskyddande gruppen. Reaktionsbetingelserna för dessa steg är de som avslöjas i samband med förfarande II (variation 3).
En alternativ väg innebär omvandling av den N-skyddade aze- tidinonen till en tungmetallmerkaptid, acylering av merkap- tiden med gruppen X-á-C) avlägsnande av den N-skyddande gruppen, omsättning av den från skyddsgruppen befriade azeti- dinonen med glyoxylatestern, klorering, omsättning av klor- estern med fosfin för erhållande av fosforanen, cyklisering av fosforanen för erhållande av penem~estern och avlägsnande av den karboxylskyddande gruppen för erhållande av 2,6-pe- nem-föreningen. Reaktionsbetingelserna för dessa steg har avslöjats ovan.
Vid framställning av 2-penem- eller 2,6-penem-föreningarna enligt ovan angivna förfaranden kan de fria funktionella grupperna i substituenterna X eller Y, vilka icke deltar i reaktionen, temporärt skyddas på i och för sig känt sätt, så- som fria aminogrupper genom acylering, tritylering eller si- 448 995 r ï 24 lylering, fria hydroxylgrupper exempelvis genom företring eller förestring, merkaptogrupper genom förestring och fria karboxyl- eller sulfogrupper exempelvis genom förestring inklusive silylering. Efter det att reaktionen har ägt rum kan dessa grupper, om så önskas, frigöras, individuellt eller samtidigt, på i och för sig känt sätt.
Penem-föreningarna i form av de fria syrorna kan omvandlas till farmaceutiskt godtagbara salter därav eller till lätt avlägsningsbara estrar därav ( i synnerhet fysiologiskt spjälkningsbara estrar). Salter kan framställas genom om- sättning av den fria syran med en stökiometrisk mängd av en lämplig ogiftig syra eller bas i ett inert lösningsmedel, följt av utvinning av det önskade saltet exempelvis genom lyofilisering eller utfällning. Estrar ( i synnerhet fysio- logiskt spjälkningsbara estrar) kan framställas på ett Q sätt analogt med framställningen av motsvarande estrar av penicilliner och cefalosporiner. Erhållna isomerblandningar kan uppspjälkas i de separata isomererna enligt kända metoder. Blandningar av diastereomera isomerer kan exem- pelvis separeras genom fraktionerad kristallisation, adsorptionskromatografi (kolonn- eller tunnskiktskromato- grafi) eller andra lämpliga separationsmetoder. Erhållna racemat kan uppspjälkas i antipoderna på sedvanligt sätt, exempelvis genom framställning av en blandning av dia- stereomera salter med optiskt aktiva saltbildande reagens, seperation av de diastereomera salterna och om- vandling av salterna till de fria föreningarna eller genom fraktionerad kristallisation ur optiskt aktiva lösningsmedel. 448 995 Föreliggande uppfinning tillhandahåller följaktligen även ett förfarande för framställning av föreningar med formeln I, vilket förfarande innebär att man i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur strax över rumstemperatur till lösningsmedlets åter- flödestemperatur cykliserar en förening med formeln Y \ _ ...N of \ï,v, CO2R' vari Q är fenyl eller lägre alkyl, R11 är en lätt avlägsningsbar estergrupPf T är -COX, där X= 7(Alk)-A- (Alk')-NH mflaflmgr, eventuellt substituerad med hydroxi, medelst 2, een Y är väte eller lägre eikyi med 1-6 i och för sig kända metoder avlägsnar den avlägsnings- bara estergruppen och eventuellt omvandlar en förening med formeln I, vari Y är väte, till en förening, där Y är en substituent, genom behandling av nämnda produkt med en motsvarande elektrofil i ett inert organiskt lös: ningsmedel i närvaro av en Stärk bäs- De penem-föreningar i form av de fria syrorna som tillhan- dahålls enligt föreliggande uppfinning och de farmaceutiskt godtagbara salterna och fysiologiskt spjälkningsbara estrarflfl - way.- " ...,. _ ,__ _ __.-.._....'.;.=._'..:.:.'.'...'_.__;;_ 448 995 26 ...,-..-...-._..... ..._-J- ............, av nämnda syror har visat sig vara potenta antibakteriella medel med brett spektrum, vilka är användbara vid behand- ling av infektionssjukdomar hos djur, inklusive människa, orsakade av både gramnegativa och grampositiva organismer.
Föreningarna har även värde såsom näringstillskott i djurfo- der och såsom medel för behandling av mastit hos boskap.
De 2-penem-syror (och fysiologiskt spjälkningsbara estrar och farmaceutiskt godtagbara salter därav) som tillhanda- hålls enligt föreliggande uppfinning (dvs. föreningar med den allmänna formeln I, vari Y=H) uppvisar antibakteriell'ak- tivitet i sig och är även användbara mellanprodukter (före- trädesvis i den karboxylskyddade formen) för framställning v-iaw . . av de 2,6-disubstituerade penem-föreningarna I via anjon- bildning och omsättning med en elektrofil.
De aktiva föreningar som tillhandahålls enligt föreliggande uppfinning kan beredas såsom farmaceutiska kompositioner, som förutom den aktiva beståndsdelen innehåller en farma- T ceutiskt godtagbar bärare eller utspädningsmedel. Förening- arna kan administreras både oralt och parenteralt. De far- maceutiska preparaten kan föreligga i fast form såsom kaps- lar, tabletter eller dragêer eller i flytande form såsom lös- ningar, suspensioner eller emulsioner. Vid behandling av bakterieinfektioner hos människa kan de aktiva föreningarna enligt föreliggande uppfinning administreras oralt eller pa- renteralt i en mängd av 5-200 mg/kg/dygn och företrädesvis ca 5-20 mg/kg/dygn i avdelade doser, exempelvis tre eller fy- ra gånger per dygn. De administreras i doseringsenheter, som exempelvis innehåller l25, 250 eller 500 mg aktiv bestånds- del jämte lämpliga fysiologiskt godtagbara bärare eller ut- spädningsmedel.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålls även ett sätt att bekämpa bakterieinfektioner hos djur, i synnerhet varm- blodiga djur, vilket sätt innebär att man administrerar en syra med formeln I eller en fysiologiskt spjälkningsbar ester 448 995 ? W 3 därav eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav eller en farmaceutisk komposition därav till ett infekterat värddjur i i en mängd som är tillräcklig för att bekämpa en dylik in- fektion.
Uppfinningen åskâdliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. Av bekvämlighetsskäl anmänds vissa förkortningar i exemplen.
Nedan följer en förklaring till betydelsen av mindre uppen- bara förkortningar: CSI pet. eter k.p.
NMR eter Celit LAH n-BuLi MIBK Et Tr Me THF Ph DMF TEA PNBG THP TFA HMPT (eller HMPA) EtOAC DMSO Ac MS DMAP Py LDA klorsulfonylisocyanat petroleumeter kokpunkt kärnmagnetresonans dietyleter (om ej annan anges) diatomacëjord-produkt litiumaluminiumhydrid n-butyllitium metylisobutylketon C2H5- -C(C6H CH3~ tetrahydrofuran ' 9 fenyl sya dimetylformamid trietylamin p-nitrobensylglyoxylat tetrahydropyranyl trifluorättiksyra hexametylfosfortriamid etylacetat dimetylsulfoxid CH CO- 3 cn3so2- 4-dimetylaminopyridin pyridin _ P litiumdiisopropylamid äš 28 Framställning av utgångsmaterial Framställning av 4-trityltio-2-azetidinon l. l-(trimetylsilyl)-4-trityltio-2-azetidinon cès SCÖB 0 N . N \¶x En lösning av 345 mg (l mmol) 4-trityltio-2-azetidinon, 80 mg (0,5 mmol) 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazan och 55 mg (0,5 mmol) klortrimetylsilan i 20 ml diklormetan âterlopps- kokades under 18 timmar. Koncentrering av reaktionsbland- ningen gav den i rubriken angivna föreningen i väsentligen ren form. l 6 (ppm. cDc13)= 7.32 (15H, m, aroman. -1, 4.22 (13, ¿¿, 3_4), 2-67 (lä. dd, J = 4-1, J ~ 16, H-3), 2.22 (ln, ad, J - 2.2, J' I 16, 8-3), 0.3 (95, s, CHJ). 2. l-(t-butyldimetylsilyl)-4-trityltio-2-azetidinon :1/ 3 Cm; - N CH O N o N Sif-exil: C(CH3)3 l,62 ml (ll,6 mmol) trietylamin sattes droppvis under 5 mi- nuter till en kyla (o°) Och Omröra lösning av 3,5 g <1o,1 mmol) 4-trityltio-2-azetidinon och 1,68 g (l2¿7 mmol) klor- -t-butyldimetylsilan i 35 ml DMF. Reaktionsblandningen om- rördes vid rumstemperatur under 18 timmar och späddes däref- ter med 250 ml vatten och 200 ml eter. Den organiska fasen tvättades med 3 x 50 ml vatten, torkades och koncentrerades för erhållande av 4,33 g av en olja. Kristallisation ur pen- -mellanprodukter ...n-www 14 u: 448 995 29 .__,,._M,,..,.wa.. _....._..........f.¶ tan gav totalt 4,1 g (89%) av den i rubriken angivna fören- ingen såsom ett vitt fast material med smältpunkten 113- -114°. '6_ (IH, dd. H-4). 2-63 (IH, dd. J - 4. J - 16, H-3), 2.1: (ia, aa, J - 2. J - 16, 5-3), 1.0 (95, S, c-au), o.3s (sa, s, ne). -1 _ u va” 1735 am . anal. Ber.fcr czaflsanoggi, c, 73._1S; n, 7.24,- N. 3.05; s, 6.97\.Eïnu¶et:'c, 73.27; u, 7.32, N, 2.97, s s.94s. 3. l-metoximetyl-4-trityltio-2-azetidinon En lösning av 1,38 g (4,0 mmol) av 4-trityltio-2-azetidinon i 10 ml THF sattes till en väl omrörd suspension av 200 mg (4,1 mmol) natriumhydrid i form av en kommersiell 50%-ig lösning (tvättad med pentan) i 10 ml THF, som hölls vid -150. 12 droppar metanol tillsattes och blandningen omrör- des vid -150 under 0,5 timmar. 0,58 g (4,6 mmol) metoximet- ylbromid tillsattes och blandningen omrördes under 2 timmar, späddes med eter, tvättades med vatten och saltlösning, tor- kades och koncentrerades för erhållande av 1,72 g av en ol- ja. Kristallisation ur pentan gav 1,41 g av en vit fast sub- stans med smältpunkten 72-760. Ö (ppm, CDCl3): 7.3 (l5H, m, aromat.), 4.4 (3H, m, NCH2O and H-4), 3,22 (3H, s, CH3), 2,76 (ZH, m, H-3). 448 995 4. l-(metoxietoximetyl)-4-trityltio-2-azetidinon ........,.,,....,~.. n.-. V- - scóg ' scøs 0 N *\H ' \“/D\\~//\\°f/ Till en suspension av 322 mg (l mmol) tetrabutylammoniumbro- mia och 70 mg (1,1 mmo1;ss%) kaiiumnyaroxia 1 10 mi dikiošè metan, som kyldes till So, sattes under kraftig omröring 345 mg (l mmol) 4-trityltio-2-azetidinon och 187 mg (1,5 mmol) metoxietoxietylklorid. Blandningen omrördes vid rums~ temperatur under 2 timmar, lösningsmedlet avdrevs och åter- stoden fördelades mellan vatten och etylacetat. Den torkade organiska fasen koncentrerades för erhållande av 415 mg av en viskös olja. Rening genom kolonnkromatografering på si- likagel under eluering med 5 % eter-diklormetan gav 206 mg g (48 %) av den i rubriken angivna föreningen såsom en olja. 6 (ppm. cDc13)¶ 7.30 usn, m, azamaq. ), 4.57 (zu. mkvartcü: N-_c1_«2o>, 4.46 (m, aa, ma). :.so (an, n, ogzgazo). 3.30 (aa. n, ena). :as (za, m, H-3). - ' . l-(2'~tetrahydropyranyl)-4-trityltio-2-azetidinon scø : __(/mån * Û O H- \ In _______-__-_ _ 31 448 995 § 1,6 ml (l,6M; 2,56 mmol) n-bufiyllitium sattes droppvis till en lösning_av 863 mg (2,5 mmol) 4-trityltio-2-azetidinon i THF, som hölls vid -7s°. :efter ømröring 15 minuter tillsat- tes 560 mg (4,7 mmol) 2-klortetrahydropyran och reaktions- blandningen fick anta rumstemperatur under 1,5 timmar. Re- aktionslösninqen späddes med etylacetat, tvättades med salt- lösning, torkades och koncentrerades för erhållande av 635 mg av en olja. Kolønnkromatografering på silikagel under elu- ering med diklormetan-eter gav en blandning av isomererna. av den i rubriken angivna föreningen, som var förorenad med en liten mängd utgàngsmaterial.
. Q 6 (ppm, CDCIJH 7.28 (1524, m, aromat. ), 4.4 (ä, äd, flr4), 2-94-7 (25: m: “'31 4'1"3'2 ~IW_O.- 2.2-0.7 (tecrahydtopyranyl) - .d_- .ha-equ- 448 995 32 6. Framställning av 4-trityltio-l-(p-nitrobensyl-2'-tri- fenylfosforanyliden-2'-acetat)-2-azetidinon scé É :fw O 3 P .
C02 NB 1-(l'-karboxi-l'-hydroximetyl)-4-trityltio-2-azetidinon- trietylaminsalt ST: STI CH0 - TEA l mao _-----r* ._ ' * ' ' N OH díïjš; coza 2 Molæšàl \ï,» _TEA Till en lösning av 3,5 g (lO,l5 mmol) 4-trityltio-2-azetidi- non i 8 ml tetrahydrofuran sattes 1,42 ml (lO,l5 mmol) tri- etylamin och 1,02 g (lO,l5 mmol) glyoxylsyrahydrat. Bland- : I ningen omrördes vid rumstemperatur under l timme med 4Å mole- kylsilar (dessa torkades vid l50o under 18 timmar) i en volym av 8 ml och fick stå vid rumstemperatur över natten. Den fas- ta blandningen späddes med metylenklorid och fiiltrerades; filt- ratet indunstades och återstoden kristalliserades ur pentan, varvid man erhöll 5,18 g (98%) av den i rubriken angivna före- ningen såsom ett vitt fast material med smältpunkten ll2-1150; ir v = 3100-3600, màX ochnss efl; “um ccnc131 - 4.50 (in, aa, J-aaz, J-auz), 3.0 (IH, ad. J-1SHz. J=7Hz). 3-1 (GH. q.
J=1H=), 2.70 (ln, da, a=1sHz, J=3flz), 2.0-3.5 (za, m) oeh 1.2l ppm (sa, c, J=1xz). l-(l'-karboxi-l'-klormetyl)-4-trimetyltio-2-azetidinon ST: ST: ï ! ----+ OH + SOCI2 _, cazclz ¿í:jI:ïHJc1 0 0 \\rf .TEA C028 CO H 448 995 33 En kyld (isbad) lösning av 1,04 g (2,0 mmol) av trietylamin- saltet av 1-(1'-karboxi-l'-hydroximetyl)-4-trityltio-2-azeti- dinon i 5 ml metylenklorid behandlades droppvis under kväve med 0,16 ml (2,2 mmol) tionylklorid i 2 ml metylenklorid. Lös- ningen omrördes vid rumstemperatur under 20 minuter och kon- centrerades. Återstoden späddes med bensen och filtrerades över en bädd av celit och träkol. Filtratet indunstades i vakuum, varvid man erhöll 870 mg (kvantitativt utbyte) av den i rubriken föreningen såsom ett amorft fast material. Det an- vändes i efterföljande steg utan ytterligare rening. _ = lvvs em'1 i; u ; *Hz-nr (CDCl3) <5= max 9.22 (m, hä), 7.27 (ISH, m), 5.3 och 5.2 (ll-i, Id, .ï-Iflz), 4.6 (IH, m) 0ch2.8 ppm (28. m). , . l-(l'-karbo-p-nitrobensyloxi-l'-klormetyl)-4-trityltio-2- azetidinon Cl n., (Lisää + FNs-ox ____2________, N\ï/pl cHc13 01 I G1 lM pyridin/THI' C023 cozPma Till en kyla (isbad) lösning ev 0,17 ml (2,2 mmol) i 4,4 ml kloroform (kloroformen fick stå i kontakt 3Å molekylsilar under 18 timmar före omsättningen i syfte att avlägsna even- tuella spår av alkohol) sattes droppvis 0,19 ml (2,2 mmol) oxalylklorid. Blandningen omrördes 5 minuter i is och därefter minuter vid rumstemperatur. Lösningen kyldes på isbad och behandlades droppvis med 854 mg (2, mmol) l-(l'-karboxi-l'- klormetyl)-4-trityltio-2-azetidinon i 2 ml kloroform, följt av 2,2 ml av en lM lösning av pyridin (2,2 mmol) i tetrahydro- furan; lösningen omrördes 30 minuter vid rumstemperatur, kyl- des till ø° een behandlades areppvls med 370 mg (2,2 mmol) paranitrobensylalkohol i 2 ml av en l:l-blandning av tetrahyd- rofuran och kloroform och med 0,31 ml (2,2 mmol) trietylamin.
Lösningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter och in- dunstades därefter. Aterstoden späddes med bensen och filtre- rades över en bädd av celit och träkol och filtratet induns- tades i vakuum. Kloresterrâprodukten renades på en silikagel- dyna (5 g) och eluerades med metylenklorid, varvid man er- 448 995 34 _ ... ...t,.__. höll 790n@ (70%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett beigefärgat pulver. Triturering i eter gav ett vitt fast material med smältpunkten 168-1690. ir V ma 3 J-9H=>. 1.49 (2H, d. J=snz). 1.3 <1sH. m). s.vs och š.3s (LH. 2s). .3 (21-1, s), 4.55 (IH, m), 2.8 (2H, m).
X, ivao. 1760 =m'l; *fimf (cncl 3 6: a.1s (zu, a, Denna förening var identisk med ett autentiskt prov, som hade framställts genom omsättning av 4-trityltio-2-azetidinon med p-nitrobensylglyoxylat, följt av behandling med tionylklorid.
Exemgel l l-(p-nitrobensyloxikarbonylmetyltrifenylfosforanyl)-4-(sil- vermerkaptidyl)-2-azetidinon Jïjí/ P03 \ ° W” cozyua ST: °^° 'usa p if far-_* “H Na. [w IN 90 ml av en metanolsuspension av 13,8 g (0,05 mmol) trifen- ylmetylmerkaptan avgasades under 0,5 timmar med en kvävgas- ström. Blandningen kyldes till 00 och 2,4 g (0,05 mol) natri- umhydrid i form av en 50%-ig oljedispersion tillsattes por- tionsvis. Den erhållna lösningen omrördes under 5 minuter och 7,7 g (0,059 mol) 4-acetoxiazetidinon i 55 ml vatten tillsattes hastigt. Utfällning av 4-trifenylmetylmerkaptoaze- tidinon (2) inträdde omedelbart.Blandningenomrördes under ..4.,_..,.,.. u* « 448 995 É i 4 timmar vid rumstemperatur. Det fasta materialet avfiltrera- des, tvättades med vatten och upplöstes i metylenklorid. Met- ylenkloridlösningen tvättades med utspädd HCl, vatten, en vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten och saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Produkten erhölls i ett utbyte av 89,8% med smältpunkten 146,5-147,50.
Ana1ys=ser. för c22Hl9Nos= c 76,49 H s,s4; N 4,05; s 9,28 Funnet: C 7,54; H 5,60; N 4,00; S 9,36.
NMR: 6 (ppm, cDc13)- 7,60 - 7,10 (1511, m, H-trityi), 4,62 (1n, bg, NH), 4,40 (in, aa, J4_3trans = 3,0 J4_3 cis = s, H-4), 3,24 (1H, aaa, Jgem = 1s, J3_4 cis = s, J3_NH = 1,s, _ H-3), 2,81 (1H, add, Jgem = 15, J3_4 trans = 3,0 J3_NH = 1,2, H-3) m. 00:e (cnc13) 1760, ONE 3340.
T sr: " ST' ê:oPNa Z __.._L.__..f~ N ou * won _ N\H . o - 0 0 _2- r [u 4,54 g (0,02 mol) hydratiserat p-nitrobensylglyoxylat och 6,90 g (0,02 mol) azetidinon (2) äterloppskokades under 24 § timmar i bensen via en Dean-Stark-kondensor fylld med 3A molekylsilar. Ytterligare glyoxylat (2 x 454 mg, 2 mmol) till- sattes med âterloppskokning (18 timmar) efter varje tillsats.
Blandningen späddes med eter, tvättades med en 5%-ig vatten- lösning av HCl, vatten, en 5%~ig vattenlösning av natriumbi- karbonat, vatten och saltlösning. Produkten torkades över magnesiumsulfat och man erhöll 12 g i kvantitativt utbyte.
En liten del av epimerblandningen separerades på en silika- gelplatta (CH2Cl2-eter 6:4).
Isomer A: Rf = 0,87 s.p. = 170,5 - 171,s° NMR= 5 (ppm, c0c13) 8,07 (za, a, J=9, Hm ar0mater>, 7,45 (del av d, Ho aromater), 7,40-7,00 (l5H, m, trityl), 5,25 f (2H, s, CH2~PNB),4,75 (lH, s, H-C-0), 4,37 (1H, dd, J 3, J3_4 cis = 4, H-3), 2,83 (IH, dä, Jgem = 16, 3-4 trans = J . = 4-3 cis 448 995 36 4, 11-4), 2,10 (111, aa, Jgém =16, 1,42 (b.s., om.
IR; 1) 0:0 (cnc13) 1770, 176o(s1 J 4-3 trans = 3' H_4)' ISOIUEI' B; Rf = 0,75, 5.15. = 152 - 153° Nmm 6 (ppm, cnc13) 8,13 (214, a, J = 9, Hm aromater), 7,47 (28, d, J = 9, Ho aromater), 7,40 - 7,00 (l5H, m, trityl), ,3o (snfs, caz-Pma, n-c-o), 4,45 (114, t, J = 3,5, 14-4), 2,90 - 2,70 (2H,AB del av ABX, H-4), 1,55 (b.s., OH).
IR=JC=O (cac13) 1767, 1755 (skuldra), 1) 1525,^J 3500.
N02 OH ST! ST SOCJ. r - 2 N OH pyridin' N Cl YOZPNB i: PNB 2 2 A 150 ml av en kall (rl5°) THF-lösning (torkad över molekylsi- lar) av 12 g (2l,7 mmol) azetidinon (3) behandlades med 1,9 g (24,l mmol) 1,94 ml) pyridin och droppvis med 2,86 g (24 mmol; 1,88 ml) tionylklorid under kväveatmosfär. Blandning- en omrördes under 45 minuter vid -l5°. Precipitatet avfiltre- rades och tvättades med bensen. Avdrivning av lösningsmedlet gav en återstod, som upptogs i bensen och behandlades med * aktivt kol, varvid man erhöll 11,7 g produkt i ett utbyte av 94% vid kristallisation ur kloroform. 11mm 5 (ppm, cnc13) 8,17 (211, a, J = s, Hm arømater), 7,67 - 7,00 (l7H, m, Ho aromater, Tr-H), 5,80 (s, H-C~Cl), 5,37, ,33 (2s, H-C-Cl, CH2-PNB), 4,81 (lH, m, H-4), 3,27 - 2,40 (ZH, m, H-3) Imàczo (Kax-film) 1785, 177o0NO2 1525. v-UWM 448 995 37 o - QZPNB . cozpns sw: U »S72 øav Eïï \1J,c1 2,6-lutidifl _ \ï,»P°3 ¿ , å 100 ml av en THF-lösning (destillerad över LAH) av 11,6 g (20,2 mmol) klorazetidinon (4) behandlades med 7,86 g (30,0 mmol) trffenylfosfin och 2,36 g (2,S6 ml; 22,0 mmol) 2,6-lu- tidin. Blandningen återloppskokades under 72 timmar. Preci- pitatet avfiltrerades och tvättades med eter. Den organiska lösningen tvättades med en 2%-ig vattenlösning av HCl och en %-ig vattenlösning av natriumbikarbonat och torkades över magnesiumsulfat. Avdrivning av lösningsmedlet gav en återstod, som renades genom en silikageldyna (200 g). Den önskade fos- foranen eluerades med 30, 40 och 50% eter-bensen och man erhöll ll,4 g produkt i ett utbyte av 70,4% och med smält- punkten 201-2o2°.
AnalyS:Ber. för C49H40N2O5SP: C 73,57;'H 5,04; N 3,50; S 4,01. Funnet: C 73,58; H 4,91; N 3,44; S 3,87." IR:-Q c=o (CHCI3) l740,'Û fosforan (1620, l6l0), 1) N02 1525. ~z T' , Aguoa SA9 É _ N\\:¿?03 - ° vy:§a1nY N_\T??v, ' oàvua cozvua 3 á l,6 g (2 mmol) 4-tritylmerkaptoazetidinon upplöstes i 20 ml CH2Cl2 och lösningsmedlet avdrevs vid 55-600. Fosforanen (5) med temperaturen 55-600 upplöstes i 32 ml metanol, som hade upphettats i förväg till 55-600. Omedelbart efter er- hållandet av en metanollösning av föreningen 6 behandlades den med en i förväg upphettad (55-600) blandning av 16 ml metanolisk 0,15 M silvernitratlösning (1,2 ekvivalenter) och 174 mg (178 pl; 2,2 mmol; 1,1 ekvivalenter) pyridin. Värme- badet avlägsnades därefter omedelbart. Blandningen omrördes f - _. .-“.,..~vv-_--.@u1_-=r.;.x_-..., __z.~ ~ 448 995 38 vid rumstemperatur under 2 timmar och vid 00 under l timme.
Silvermerkaptiden 6 avfiltrerades, tvättades tvâ gånger med kall (00) metanol och tre gånger med eter. Man erhöll 1,12 g produkt i ett utbyte av 84,5% och med smältpunkten 130-1350 (sönderdelning). .' In;-0 czo (cHcl3) 1795, 1725 1605),-Q N02 1530.
Exemgel É § 1-(p-nïtrobensyloxikarbonylmetyltrifenylfosforanyl)-4-(sil- vermerkaptidyl)-2-azetidinon Z- scmm - I J 5^9 dïïïí/'. x co3.Ag~o3 áíïlíf neon N _ 0 \\ï-ppb; o N*\ anvna Le: 'Im GX En lösning av 1,796 g (3,0 mmol) fosforan (7) i 3 ml kloro- form späddes med 90 ml metanol, kyldes till 0° under kväveat- mosfär och behandlades i tur och ordning med 0,51 g (3,0 mmol) silvernítrat och 0,33 g (2,4 mmol) kaliumkarbonat. Re- aktionsblandningen, som skyddades från ljus, omrördes vid OO under 15 minuter, varefter kylbadet avlägsnades och omröring- en fortsattes under 3 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till -100, omrördes under l timme och filtrerades; silver- merkaptiden tvättades i tur och ordning med kall metanol och eter, varvid man erhöll 1,91 g produkt i ett utbyte av 96% och med smältpunkten l§8-1450 (sönderdelning). I.R. (nujol) cm'l= 1748, lszo och leos. Ett analytiskt prov erhölls genom preparativ tunnskiktskromatografi (etylacetat) och produkten uppvisade_en smältpunkt av 140-1450 (sönderdelning).
Analys:Ber. för C30H24N2O5SPAg: C 54,31; H 3,65; N 4,22; S 4,83. Funnet: C 54,11; H 3,48; N 3,92; S 4,62. 39 448 995 Exemgel 3 l-(p-nitrobensyloxikarbonylmetyltrifenylfosforanyl)-4-(sil- vermerkaptidyl)-2-azetidinon A. Användning av anilín såsom bas SCOCH . ' :r 3 Anilin , AgNo såg _ _ ______..__.l.._¿ N . neon - ' N o ~ \ I ~ \ , c vina o :_PPh3 CÖOPNÉ OOpNB l 6 .
En lösning av 1,8 g (3,0 mmol) fosforan (7) i 4 ml kloroform späddes med 90 ml metanol, kyldes till -150 under kväveatmos~ fär och behandlades i tur och ordning med 0,56 g (3,3 mmol) silvernitrat och 1,5 ml (l6,5 mmol) anilin. Reaktionsbland- ningen, som skyddades från ljus, omrördes vid -150 under 0,5 timmar, varefter kylbadet avlägsnades och omröringen fortsat- tes under 24 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till -100 och omrördes under 1 timme innan den filtrerades; silvermer- kaptiden tvättades i tur och ordning med kall metanol och eter, varvid man erhöll l,S5 g produkt i ett utbyte av 77,9% och med smäitpunkcen 114-11s° (sönaeraelning). Produkten var identisk med föreningen enligt exempel 2.
B. Användning av 4-dimetylaminopyridin (DMAP) såsom bas scocn SA H 3 ÅgNO /DMÅP \fi 9 ca cl /en os o xfw; :_ 2 a 0 "Ypß , ozruå , COZPNB En lösning av 17,96 g (30 mmol) av ovan angivna S-acetylfos- foran i metanol och diklormetan (l:2, 450 ml) genomblåstes med kväve (5-10 minuter), kyldes till 5° och behandlades i a... få' ....._..._.......,..-.--_...,-,-.-wq-- ~ ._ w.. ...... 448 995 40 tur och ordning med 5,35 g (3l,5 mmol) silvernitrat och 3,85 g (3l,5 mmol) 4-dimetylaminopyridin. Isbadet avlägs- nades och lösningen återloppskokades kraftigt under 2 tim- mar och omrördes därefter i rumstemperatur under l timme.
Den färgade reaktionsblandningen behandlades med träkol, fil- trerades och indunstades. Återstoden återupplöstes i minsta möjliga mängd diklormetan och sattes droppvis under omröring till 300 ml kall metanol. Det utfällda-silversaltet tillva- ratogs genom filtrering, tvättades med eter och torkades.
Produkten erhölls i en mängd av l8,l g i ett utbyte av 91%.
IR; (cHc13) Qmax: 1745 -(c=o i /ß -1aktam) aan 1607 cnfl (C=O i ester).
C. Användning av diazabicykloundecen (DBU) såsom bas scoc" “J agnoj s“9 ___..________.___1, åa ÛBU. MIOH o N péa OZPNB fi pNB 2 36,0 g (0,060 mol) av ovan angivna S-acetylfosforan upplöstes i 120 ml metylenklorid. Lösningsmedlet avdrevs i syfte att erhålla en olja. Den erhållna oljiga återstoden upplöstes i 240 ml varm (350) metanol och behandlades hastighet med 420 ml av en metanolisk lösning av silvernitrat (l0,68 g; 0,0628 mol). Den erhållna lösningen (eller suspensionen) omrördes vid rumstemperatur under 5 minuter, kyldes (i isbad) och en DBU-lösning (8,96 ml; 0,060 mol) i 20 ml metanol tillsattes under en tidsrymd av 5 minuter. Blandningen omrördes under minuter. Det fasta materialet filtrerades, tvättades en gång med kall (Oo) metanol och eter och torkades i vakuum, varvid man erhöll 37,0 g produkt i ett utbyte av 93%.
IR: (nujol naill)ffl max (c=O) och 1600 cm_l (fosforan). « 4, _ 448 995 D. Användning av pyrrolidin såsom bas SAg a [:T” Scoc 3 Pyrrolidínu _ N 59"°3 - o N*\c-Pvh 0 “*c-»Ph . I 3 3 mmmm mwua ' Till en kall (00) lösning av 0,60 g (1,0 mmol) 4-acetyltio- -l-(paranitrobensyl~2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)- -2-azetidinon i 2 ml CH2Cl2 sattes 4 ml MeOH, en lösning av AgN03 i MeOH (0,l4N; 7,86 ml; l,l mmol) och en lösning av 0,92 ml (1,1 mmol) pyrrølidin i 2 ml MeOH. Kylbadet avlägs- nades och reaktionsblandningen omrördes under l,75 timmar, kylacs till -lo°, cmröracs under 0,25 timmar och filtrera- des. Det fasta materialet tvätšades med kall MeOH och torka- des i vakuum, varvid man erhöll 0,548 g produkt i ett utby- te av 82,4% och med smältpunkten 1150: IR: (nujol)1) max: 1755 (c=o) cch lsoo cnfl (arcmatcr).
Exemgel 4 Kvicksilver (II)-(2”-trifenylfosforanyliden-Zíacetat)-2- -azetidinon-4-tiolat sr: 3 N \ - h L" ß zwæ 1 s)f@ l “YPPÜS " Covm \ ..._ ...awwfi-.u-fø-c mm... _. .mm-em 448 995 42 En lösning av 2,4 g (3 mmol) av föreningen I i 15 ml diklor- metan kyldes till 50 och behandlades med en lösning av 0,525 (l,65 mmol) kvicksilveracetat upplöst i 15 ml metanol. Efter omröring vid 50 under 2 timmar avdrevs lösningsmedlet och 'återstoden âterupplöstes i diklormetan och tvättades med kallt vatten. Efter torkning över magnesiumsulfat och be- handling med träkol indunstades den organiska lösningen, varvid man erhöll ett skum, som kristalliserade vid triture- ring i eter. Utbyte: 1,73 g (91%). Smältpunkt 123-1270.
IR; (cHcí3) 1745 cm'1 (1)c=o /9-lakcam) lsoß cm'l Exemgel 5 A. Framställning av 3-(l'-hydroxi-1'-etyl)-l-metoximetyl-4- -trityltio-2-azetidinoner a) (l'S,3S,4R- och l'R,3R,4S)-isomer (isomer C) En lösning av litiumdiisopropylamid framställdes i 5 ml THF vid -1a° utgående från 1,0 mi (1,sM;1,6 mmol) n-butyilitium och 0,25 ml (l,84 mmol) diisopropylamin. Efter 30 minuter tillsattes en lösning av 491 mg (l,42 mmol) l-metoximet- yl-4-trityltio-2-azetidinon i 6 ml THF droppvis och lös- ningen omrördes under 15 minuter. 3,0 ml acetaldehyd till- sattes droppvis, och efter 20 minuter tillsattes 30 ml vat- ten. Blandningen surgjordes till=pH 3 med 2% klorvätesyra 9 -fl-nømv-w-v-fl-r ...w-_ 448 995 43-_ ~ i och extraherades med 5 x 20 ml etylacetat. De kombinerade organiska faserna tvättades med saltlösning, torkades och koncentrerades för erhållande av en olja, som kristallise- å rade vid triturering med eter i en mängd av 440 mg (80%) å och med smäitpunkfien 1ss,5-9°; '*1uR:'(cnc13; 6.7.3- txsn. m, -zomrc. a, 4.31 (zx, Aag, N-5520), 4.32 (ia, a, J-2. u-4). 3.17 '(331 I, OCHS), 3.32-2.70 (23, m, 3-3 O.. 21-5) 0- -l.12 PPI! (35: a, a-1, ena), Ana1.Iär.iRfi: c26a17no3s« c 11.02, n e.za, u a.2a, s 7.:s,FïflflN@fiä: 11.99, a e.o2, N 3.21, s 7.4os. b) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)- och (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-isomerer (isomerer C och B) En lösning av 0,482 mmol litiumdiisopropylamid framställdes vid -786 i 3 ml torr eter utgående från 0,191 ml av en 2,52 M lösning av butyllitium (O,482 mmol) i hexan och 0,067 ml (0,482 mmol) diisopropylamin. Efter 20 minuter tillsattes droppvis en lösning av 0,l7l g (0,439 mmol) (4R och 45)- -l-metoximetyl~4-trityltio-2-azetidinon i en blandning av l ml torr eter och 1 ml torr THF och den erhållna klara lös- ningen omrördes 15 minuter vid -78°. En lösning av 0,96 ml av en 0,5 M lösning av tetrabutylammoniumfluorid (0,48 mmol) i THF tillsattes därefter. En svagt rosafärgad fällning er- hölls. Efter 5 minuter vid -780 försattes reaktionsbland- ningen med 0,2 ml (överskott) nydestillerad acetaldehyd och omröringen fortsattes under ytterligare 15 minuter. Uppar- betning skedde genom tillsats till en mättad ammoniumklorid- lösning och extraktion med 2 x 25 ml etylacetat. De kombine- rade organiska faserna tvättades med saltlösning och torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat. Avdrivning av lösnings- medlet i vakuum gav 0,228 g av en olja, som kromatografera- des på l0 g silikagel. En 6:4-blandning av bensen och etyl- acetat gav 0,106 g (62 % utbyte) av substrat och en bland- ning av de tvâ isomera alkoholerna, som separerades medelst kromatografi på tunnskiktsplattor (samma lösningsmedelssystem). 448 995 44 Alkoholen med det högre Rf-värdet (0,033 g;17%) var iden- tisk med ovan angivna isomer (isomer C) och hade smältpunk- ten 188,5-1a9° (eter-a1k1ormetan>. Alkøhoien med lägre Rf- -värdet (0,030 g,l6%) (isomer B) erhölls såsom en olja, som kristalliserade med svårighet ur hexan med smältpunkten 94- -95°. (cuzciz: vw. saoo (om. neo mfl (c-on “m (coola) maa-Ls (isx, m,_.=°mar), , 4.2 (lx. 4. J-1.0. 4-a). 3.65 (1H,cæa1tr.enr_efli In:.se§d:stt, -l'). 3-3 (m, m, Ja", trans-LS, J3ll_-5.5, H3). 3.15 (an, u, o-gga). 1.55 41a,tnnd' 1. ou-1'), 1.os (ax, a, J-e.s, x-2')» Anal. Ekan. fin: c u no s= c 12.02. x a.za, ü 1.13, s 7.a91FïHU¶2t=c 11.77, H 6.36, 2621 3 u 1.15, s 7.4:\.
B.Framställning av trans-3-acetyl-l-metoximetyl-4-tritylti0- -azetidinon o Céi LDA :KN C93 N , -ÉEÉITTÉ 3 N 0 \/°\ 0 \/0\ Litiumdiisopropylamid framställdes under kväveatmosfär vid -780 på sedvanligt sätt utgående från 0,34 ml (2,4 mmol) diisopropylamin och l,l ml av en 2,2M hexanlösning av av n-butyllitium (2,4 mmol) i 3 ml THF. En lösning av 0,78 g (2 mmol) l-metoximetyl-4-trityltio-2-azetidinon i 3 ml THF tillsattes droppvis och efter omröring 20 minuter vid -780 tillsattes 0,53 g ( 6 mmol) etylacetat i en portion och om- röringen fortsattes under 0,75 timmar vid -780. Reaktions- blandningen späddes med eter och tvättades med en ammonium- kloridlösning, vatten och saltlösning, torkades och koncen- .. . ...w.....-.....-.. _ ...sun-www ï-If' 448 995 45 trerades för erhållande av 0,7 g av en olja. Rening åstadkoms genmnkromatograferingöver 20 g silikagel under eluering med 2 ökande mängder av eter i bensen. De lämpliga fraktionerna É ifråga koncentrerades för erhållande av den i rubriken an- givna föreningen såsom en färglös olja i en mängd av 0,32 g (37%). 'nmr (cnc13> 6.1.7-e.s (isa. azomat. >, 4.es (ia, 4. a¿2, n-4). 4.s (zu, .. u-gg:-0). 3.9 (ik, a, J-2, n-ax. 1.22 (an. -. ena), -1 I 2.0 ppm (sa, a, cx3)| 1: vmax. 1110. 1110 am . T C. Framställning av trans-3-acetyl-l-(t-butyldimetylsilyl)- -4-trityltio-2-azetidinon S \mn§2 . C93 ' 0 LDA cH,1M scøa 3\ /gkgu E tOàc ' 3 i N ' Diisopropyllitiumamid framställdes på sedvanligt sätt utgå- ende från 0,18 ml (l,24 mmol) diisopropylamin och 0,78 ml av en l,6M hexanlösning av n~butyllitium (l,24 mmol) i 8 ml THF. En lösning av 0,46 g (1 mmol) l-(t-butyldimetylsilyl)- -4-trityltio-2-azetidinon i 8 ml THF tillsattes droppvis vid -780. Efter 5 minuters omröring tillsattes l ml etylacetat i en portion och blandningen omrördes 3 timmar vid ~78°.
Blandningen surgjordes med kall 0,5 N klorvätesyra till pH 6 och extraherades med 2 x 20 ml etylacetat. De kombinerade organiska faserna torkades och koncentrerades för erhållande av 0,5 g av en olja, som kristalliserade ur pentan i en _ _ . _.._-:.-.._~-.............~__; 448 995 46 . ...._......_...- ...s-q-.w-u-w-vq mängd av 200 mg totalt (40 %) och med smältpunkten 122-4°. 1: umax« 17so, 1110 =m'1, *am= (coc13) 6- e-1.1 (isa, m, azumsç.. ), ' i 4.a: (ia, a, J-2,x-4). 3.38 (ln, a, J-2, u-3). 1.ao (ax, n, ena), ' 0.92 (9H, i, Bu 5.2 0.3 ppm (GH, I, C143).
D. Framställning av trans-l-(t-butyldimetylsilyl)-3-formyl- -4-trityltio-2-azetidinon ugn-p... ~ sC$3 H,í;1::fi,sc®3 \ . 0 ,(çg:)2 _ s:(Cu3)2 2-8!! I t-Bu nv- Tiil en kyld (-7s°> lösning av 0,34 ml (2,4 mmol) diisopro- pylamín i 5 ml tetrahydrofuran sattes droppvis under kväve 1,6 ml av en 1,5 M lösning av n-BuLi (2,4 mmol). Efter om- röring §0 minuter tillsattes droppvis en lösning av 1,0 g (2,l8 mmol) l-(t-butyldimetylsilyl)-4-trityltio-2-azetidi- non i 5 ml tetrahydrofuran och omröringen fortsattes under ïêg minuter. 0,8 ml (9,9 mmol) etylformiat tillsattes och den kylda lösningen omrördes under 10 minuter, Reaktions- blandningen tvättades i tur och ordning med 5 ml kall lN klorvätesyra, 6 ml lM natriumbikarbonat, 10 ml vatten och saltlösning. Det organiska skiktet torkades över magnesium- sulfat, indunstades och kristalliserades ur pentan för ert hållande av 810 mg (76%) av formiatet såsom ett vitt fast material med smältpunkten 132-30; IR (CHCl3)'Û max: 1760, 1715 cm'l; lnmr (cnc13) á'= 9.0 (ln, d, J=1,2s Hz), 7,30 5 (1sH, m), 4.7 (la, d, J=1.sHz), 3.5 ppm (ln, t, J=1,s Hz).
ANM.: a) diisopropylaminen destillerades över CaH och förvarades ,,,,,,,, . _.. w -.......... . .- .448 995 47 på KOH. a) Tetrahydrofuran destillerades över LAH och förvarades på 3Å molekylsilar. c) Etylformiatet omrördes vid rumstemperatur med K destillerades därefter över'P205.
ZCO3 och d) n-BuLi titrerades med lN klorvätesyra.
E. Framställning av l-(t-butyldimetylsilyl)~3-(l'-hydroxi- -l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinoner (4 isomerer) OH . 5CÉ>3 CÖJ 1) ' 3 I I u-au *'”""""' N N\Si/ ' \si/tßu . (HQ) 2 \(H0) 2 3,4 ml av en l,6M lösning av n-butyllitium (5,44 mmol) sat- tes under loppet av 5 minuter till en lösning av 0,847 ml (6,23 mmol) diisopropylamin i 30 ml THF, som hölls vid -78°. Efter 0,5 timmar tillsattes en lösning av 2,0 g (4,4 mmol) 1-(t-butyldimetylsilyl)~4-trityltio-2-azetidi- non i 20 ml THF; efter 15 minuter tillsattes 10 ml acetal- dehyd i en portion och efter ytterligare 15 minuter till- sattes 100 ml vatten. Blandningen surgjordes (pH 5-6) med utspädd klorvätesyra och extraherades med 3 x 30 ml etyl- acetat. De organiska faserna tvättades med saltlösning, tor- kades och koncentrerades för erhållande av en olja, som vid tunnskiktskromatografi visade sig bestå av en blandning av 4 isomerer (betecknas isomer A, B, C respektive D i ordning efter avtagande polaritet).
Kristallisation av den oljiga återstoden i etylacetat-pentan v n .. __... ...wñæf-g-h-M ... _.. ..-__..- »w- ' 448 995 48 gav isomererna B och C som ett vitt fast material och kvar- lämnade isomererna A och B i moderluten. De fyra rena för- eningarna erhölls genom preparativ kromatografi (Waters, 500) av ovan angivna fasta material och moderlutar. De re- lativa proportionerna har: A 17%, B 32%, C 39%, D 12%. Om vid reaktionen ovan THF ersattes med eter och reaktionen snabbkyldes efter l minut vid -780 blev de relativa propor- tionerna av A, B, C och D 12,9 %, 30,5 %, 38,2 % respektive 18,4 %. Om reaktionen i eter fick anta en temperatur av 20° 5 under 2 timmar före snabbkylning blev proportionerna l3,4%, 24,6%, 44% respektive 18%. Om en molekvivalent vattenfri magnesiumbromid sattes till reaktionsblandningen ändrades proportionerna till l9,2%, l9,7%, 30,l% respektive 31%.
Isomer A: Denna isomer uppvisar cis-stereokemi vid C3-C4.
Den är en racemisk blandning bestående av (l'S,3R,4R)- och (l“R,3S,4S)~enantiomererna. Föreningen som i det följande härrör från förening A betecknaâ "isomer A" och utgörs av 3 en enantiomerisk blandning och uppvisar samma konfiguration vid Cl., C3 och C4. Föreningar, som härrör från förening A via en reaktion, som innebär inversion.av konfigurationen, betecknas i det följande "isomer D" om inversionen äger rum ' vid Cl och "isomer C" om'inversionen äger rum vid C3. 7 i Smältpunkt 152-30; *m (cvcla) 6- e.o-s.e usa, m, “cm- >..4.ao un, a, .z-s.s, x-n. 3.78 (la, m, H-1'), 3.10 (la, da, J-5.5, J-10, R-3), 1.22 (35, 5, -J-fi-s, ena). 0.95 (en, a, m, 0.27 (sa, n, ana). _a_f¿;. Ber. för Cmfinuozsx: c 71.52, n 1.4o, N 23:e, s saemFunfletc mas, H 7-41, N 2.49. s s.19s.
Isomer B: Denna isomer uppvisar trans-stereokemi vid C3-C4.
Den är en racemisk blandning bestående av (l'R,3S,4R)- och (l'S,3R,45)-enantiomererna. Föreningar med samma konfigura- tion vid Cl., C3'och C4 betecknas "isomer B": Isomer C: Denna isömer uppvisar trans-stereokemi vid C . \..\.,....w»~u 448 995 49 1: (cxcla) vmax» 1745 cm'1(c-0):amp. lsa-s-c, *amz (coola) 6» 1.60-1.1o (xsa. m. azomac. 1, 4.02 (la. a, .1-o.a 14-4), 3.:: uauaa, .1-3.o, a-o.e. a-s), :nas-mms mi. m. a-w, o.ee (nu, ca] a?- c-au), 0.16 (sa. 1, ena), 3-(34.
Den är ett racemat bildat av (l'S,3S,4R)- och (l'R,3R,4S)- -enantiomrrerna. Föreningar med samma konfiguration vid Cl.
C3 och CA betecknas “isomer C". Smältpunkt 134-60; , 'nmz (coclaz 6« 7.so- 7.10 (153. m; arom:- .), 4.32 (lä. d. J-Lâ, Hed), 3.02 (IH, dd, J-2.'I. J-LB, H~3), ILO-LS (IH, dq, J-2.7, .7-6, H*l'), 1.02 (BH, d, J-6, cua), 0.95 (95. 1, c-au), 0.27 (en, n, cH3): 1: (cflcla) J.
Nim-xx 1735 cm. (CIO). _! v Isomer D: Denna isomer uppvisar cis-stereokemi vid C3-C4. Den är ett racemat bestående av (l'R,3R,4R)- och (l'S,3S,4S)-enan- tiomererna. Föreningar med samma konfiguration vid C ,,C3 och l C4 betecknas "isomer D". Smältpunkt 171-2°; ' _ fw (cpcxa) 1 mao- e.so usa, m, .famn y, 4.10 (m. a, .1-4.s. a-ø). :(02 (m, 44.
J-4.5, J-0.5. H-3)« §.a9 (IH, dq, J-o.s, J-6.5, u-1'), 1.0 (JH, a, J~6.5. CH3). 0.97 (914, I, trim), 0.32 (SH, I, C143). §_n_a_]_._. Ber, för c3°a37uo2ssL= c 11.52, H 7.40; s 2.78, s s.as\.fUIH*2t= C 71-27.
H 1.43, N :.s1, s s.a1\.
OH s šcø; BH _ ' Å g am, b) 3 g ' Nxiq-'F-Bfl 0 N\si/t_au . H93 \Me2 448 995 50 En lösning av 1,0 g (2 mmol) trans-3-acetyl-l-(t-butyldi- metylsilyl)-4-trityltio-2~azetidinon i 30 ml THF sattes droppvis under kväveatmosfär till en kyld (0°) och omrörd suspension av 0,38 g (10 mmol) natriumborhydrid i 120 ml THF. Isbadet avlägsnades och blandningen omrördes vid rums- temperatur under 4 timmar. Den hälldes i iskall lN klorväte- syra (pH 6), omrördes under 15 minuter och extraherades med eter tre gånger. De kombinerade eterextrakten torkades och koncentrerades för erhållande av 1,04 g av en olja, som kristalliserades i pentan för erhållande av de:i rubriken an- givna föreningarna sâsom en 70:30-blandning av isomererna C och B med smältpunkten 119-121° (sa z utbyte).
OH ; CÖ3 - ' . ¶;l§ 1 5c$3 -----4 ! N N Å: (oss) 2 \ïi (ma) z -Eu -Eu Ilomer B En suspension av 4,78 g (15 mmol) kuprojodid i 50 ml eter kyldes till 00 och behandlades under kväve med 26 ml av en 1,9 M lösning av metyllitium (50 mmol) . Den bruna lösningen U _ o omrordes vid 0 under 10 minuter och kyldes därefter till -600 och behandlades droppvis med 2,43 g (5,0 mmol) l(t-but- yldimetylsilyl)-3-formyl-4-trityltio-2-azetidinon i en blandning av 10 ml tetrahydrofuran och 40 ml eter. en fortsattes under 3 timmar.
Omröring- Lösningen värmdes till -400 och behandlades försiktigt med en lM lösning av ammonium- klorid. Blandningen filtrerades över celit och den organiska fasen tvättades med 3 x 5 ml av en lM lösning av ammonium- klorid och därefter med saltlösning och torkades över natri- umsulfat. Filtrering och indunstning gav alkoholisomeren B, som kristalliserades ur varm pentan i ett utbyte av 1,6 g (65 %) och med smältpunkten 160-lo; 43"' .. .... .....~_......H “Vf 448 995 51 ...n-ßw-a-wvea- .- 1: (cncla) vmaxi 1130 cm'1,. m: 4-05 (IH, I), 3.4 (IH, d, J-gflz, 3,35. 3-55 KIK- ni, 1-6 (IH. -J, o.9 czza, dm (cncia) s. 1.:: usa, I) O. 041 ppm (GH, I).
ANM.: a) tetrahydrofuran och eter destillerades över LAH, b) metyllitium titrerades med lN klorvätesyra, c) koppar(I)jodid renades genom kontinuerlig extraktion med vattenfri tatrahydrofuran i en Soxhlet-extraktor É under 18 timmar och torkades därefter i vakuum i en vakuum exsickator (PZOS) under 18 timmar. ng» 0,1 ml (0,1 mmol) metylmagnesiumjodid sattes droppvis till en kyld (00) och omrörd lösning av 25 mg (0,05 mmol) trans- -1-(t-butyldimetylsilyl)~3-formyl-4-trityltio-2-azetidinon i 2 m1 THF. Lösningen omröraes 1,5 timmar vid o°, hälla-es i en ammoniumkloridlösning, surgjordes med en lN klorvätesy- ralösning och extraherades med eter. Torkning och koncentre- ring av de organiska extrakten gav en olja, som bestod av utgångsmaterial och en liten mängd av en blandning av de tvâ i rubriken angivna trans-föreningarna, varvid isomer B dominerade. an- .
F. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-l-(t-butyldi- metylsilyl)-3-(l'-trimetylsilyloxi-1'-etyl)-4-trityltio-2- L -azetidinon (isomer C) 448 995 52 En lösning av 15 mg (0,3 mmol)(l'S,3S,4R och l“R,3R,4S)-l-- _(t-butyldimety1si1yl)-3-(1“-hydroxi-1”-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon och 35 mg (O,30 mmol) azidotrimetylsilan i 6 ml torr THF omrördes vid rumstemperatur till dess utgångsmate- rialet hade försvunnit (15 minuter). Rening av reaktions- blandningen medelst kolonnkromatografi (silikagel, metylen- klorid) gav den önskade föreningen såsom ett vitt fast mate- rial i en mängd av 128 mg (74 %) och med smältpunkten 14g-60.
Uwe' (coola) 6. 7.10-7.60 (1521, m, aromat; 2, 4.30 (IH, (d, J-l.5, H-d), 2.2S-2.69 (IH, m, 3-3, H-Jfl), 0.82-l.07 (128, m, t-§u, H-T), 0.27 (GH, I, ena). -o.1o (sa, s, -o-sucaah, 1:- (cacis) vw. 11:e m* mo).
G. Framställning av (l'S,3R,4R och l'R,3S,4S)-l'(t~butyldi- metylsily1)-3-(1'-metoximetoxi-eter-1'-etyl)-4-trityl- tio-2-azetidinon (isomer A) OH KZÛCH 3 54,3 . SCIÖ: I N\si (M 2 o N\5i/ (Men . I ° 2 “*c-nu ' 5 t-Bu ~ Ca. 12,5 ml av en l,6M hexanlösning av n-butyllitium (20 mmol; precis tillräcklig mängd för att erhålla en permanent rosafärgning) sattes droppvis till en lösning av 10,1 g (20 mmol) (l'S,3R,4R och l'R,3S,4S)-1-(t-butyldimetylsilyl)~3- -(l“-hydroxi-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer A) _ i 1oo m1 THF, sam hölls vid -7a°. Efter 15 minuters omrör- -.f ing tillsattes droppvis en lösning av 2 ml (24 mmol) brom- metoximetyleter i 30 ml THF. Blandningen omrördes l timme vid -780 och 2 timmar vid rumstemperatur och hälldes i 200 ml av en ammoniumklorïdlösning. Extraktion med 3 x 200 ml etylace- ¿ tat, tvättning med saltlösning, torkning över natriumsulfat I 448 995 53 och koncentrering gav den i rubriken angivna föreningen så- som en råprodukt, som renades genom kromatografi på silika- gel under eluering med ökande mängder av eter i bensen. Man erhöll 10,4 g produkt (95 %). ñflmr (cncla) 6: 7.1-7.5 (lsav m, .r°m.=. ), 4.41 (in, d. H-4). 4-23 (za, aaq. a-7, o-ån:-oz, 3.1-3.4 (za, m. R-3 ut H-iv), 3.23 (ßfl. 1. 0-CH3). 1.37 (33, 4, g.g,5, g33),_ 0.97 (9H, n, Du), 0.25 ppm (GH, 21, cyl).
H. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-l-(t-butyldi- metylsilyl)-3-(l'-formyloxi-l'-etyl)-4-trityltio-2-azeti- dinon (isomer C) HO En lösning av S0 mg (0,1 mmol) l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-l-(t- -butyldimetylsilyl)-3-(l'-hydroxi-1'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon (isomer C), 100 mg (0,4 mmol) p-brombensensulfon- ylklørid och 24 mg (0,2 mal) aimef-.ylaminopyridin i' 3 m1 Dm och omrördes vid rumstemperatur till dess utgångsmaterialet hade försvunnit (0,5 timmar). Därefter späddes reaktions- blandningen med vatten och extraherades med eter. De orga- niska extrakten tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Den i rubriken angivna för- eningen renades genom kolonnkromatografi. nflmx ¿cDC13) 5, 1.30 (in, 1. cuo), 1.20-1.66 (LSE. m- =r°m°=- )« :Ao-me (m. m. u-m. 4.01 un. d, -1-2- HY- 3-22 m' med " ”ü” 1.19 (an. 4, J-e.s,_a-2'>. 1.0 (au. =. =-B“>- °-11 iöflf " ¿*'°“3)- 448 995 54 I. Framställning av (l'R,3S,4R och l”S,3R,4S)-l'(t-butyldi- metylsilyl)-3-l'-acetoxi-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon Kisomer B) . on J* ST: Aâgt) /lçccfirf ' 1:; _/ _EEZEF___” é *y .t . "\E,/ {\ ej- . -~ un; . .....-.
En lösning av 13,85 g (27,5 mmol) l'R,3S,4S och l'S BR 45)- -l-(t~butyldimetylsilyl)~3-(l'-hydroxi-l'-etyl)~4- -trityltio-2-azetidinon i 75 ml pyridin och S0 ml ättik- syraanhydrid (framställd vid OO) omrördes 40 minuter vid rumstemperatur. Reaqensen avdrevs (de sista spåren avlägs- nades azeotropiskt med toluen 3 gånger) , varvid man erhöll ...-........ ._ .-.....-......_.....__............»......W)_ ett nära nog vitt fast material. Råprodukten kristallisera- v. des ur en eter-petroleumeterblandning, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen i ren form (97,5%). 'm (cum: 6.
'Lea-Los usa, n, x arømt. J. 4.60 (IH. m. -7-6, H-U), 3.92 (IH. a. J-g, x-4), 3.55 (ln, da. a-2. J-2. H-3), 1.19 (an, 1, caaco), o.9e (33, d, J-6,CH3), 0.88 (93, s, c-butyl), 0.12 (GH, I, 633); i: (enas) vmx, ms, mo m* (c-o) J. Framställning av l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-paranitro~ bensyldioxikarbonyl) -l'-etyl) -LI-trityltio-Z-azetidinon . (4 isomerer) 448 995 55 - -«--_-.._...-...._.... ...__-vn "Isomer C" 8,8 ml av en 1,6 M hexanlösning av n-butyllitium (14 mmol; precis tillräcklig för att erhålla en permanent ' rosafärgning) sattes droppvis till en lösning av 6,55 g (13 mmol) av “isomer C" av l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'- -hydroxi-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon i 70 ml THF, som vid -780. Efter 15 minuters omröring tillsattes droppvis 3,2 g (l4,8 mmol) paranitrobensylklorformiat i 20 ml THF.
Blandningen omrördes l timme vid -78° och hälldes i 100 ml av en ammoniumkloridlösning. Extraktion med 3 x 100 ml etyl- acetat, tvättning med saltlösning, torkning och koncentre- É ring gav ll g råprodukt. Den i rubriken angivna föreningen i ren form erhölls genom kromatografering på 220 g silika- gel under eluering av ökande mängder av eter i bensen. Ut- byte 93%; smältpunkt 118-90 (eter).
'Hmr (CDCIB) 6- a.:s-7 (msn, m, .roman _ /. 5.12 (zu, =, b-n;y1>, Äïoa (ia, a.
J-1.e, u-4). 4-:.s (ia, aq, J-6.5, J-2. n-1'), 2.10 (in. ad, a-2, J-1.e. H-2). 1.2 (aa. a, J-e.s, ena), 1.0 (sa, ., au), o.so _ s ppm (en, n, cash L: (cncia) vmx« 1145 m* (c-on ggßer. fišr c3au42N2o6s1s. c se.a:, n,s.zo, u 4.io, s 4.e9.F\nu¶et:c 66.90, H 6.26, N 4.11, S 5359.
"Isomer B" "Isomer B" av l-(t-butyldimetylsilyl)~3-(l'- -hydroxi-l'~etyl(-4-trityltio-2-azetidinon, som behandla- des på ovan beskrivet sätt, gav ren “isomer B" av l-(t-but- yldimetylsilyl)-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-1'-etyl)- -4-trityltio-2-azetidinon såsom ett skum (95%). v n *nmr (cnc13> 61 s.az-s.so <19u, m, aromqc. ), s.1 un, -. bmsyn, tes-mao un, m. x-m, :_91 un. a, .v-Ls. u-n, s.sa (m, aa, a-1.s, .r-s.e. sin). 1.1 (an. d. C113). 0.1 (se. u; nu), . °_2 ppm (GH, ,, C33), 1, (film) vmaxs 1755. 1740 em~} c-o.
"Isomer A" "Isomer A" av l-(t-butyldimetylsilyl-3-(l'-hydr- oxi-l'-etyl)-4-tritylti0-2-azetidinon, som behandlades på 448 995 se 1 ovan beskrivet sätt, gav ren (isomer A) av l-(t-butyldimet- ylsilyl-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-4-tri- tyltio-2-azetidinon såsom en olja (95 %). lHmr (CDCI3) Ö : 8.3-6.7 (l9H,m, aromat), 4.95 (2H, ABq, bensyl), 4.5: (ln, p, J-1.5, J-7.5, u-1{_. 4.31 (la, a, a-6. u-4), 3.32 (ln. aa, a-a, J-1.5, H-3). 1.44 (ax, a, J-s.s), o.9s (eu, 1. :sub ' 0.: ppm (eu, 2., ena). n' "Isomer D" På samma sätt gav “isomer D" av l~(t-butyldimetyl- silyl-3-(l'-hydroxi-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon ren "isomer D" av l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-paranitrobensyl- dioxikarbonyl-1'-etyl)~4-trityltio-2-azetidinon (90%). lumr (cnc13) 6 = 8.3-6.7 <19H, m, ar0mat.), 5.20 (za, Asq, bensyl), 4.72 (IH, d, J=5, H-4), 3.50 (lH, dq, J=6,5, J=0.5, H-l'), 2.85 (lH, då, J=0.5, J=5, H-3), 1.03 (3H, d, J=6,5, cH3), 1.0 (9H, s, t-su), 0.35 ppm (en, s, cH3);_smp. 13o-2°.
Analys: Ber. för C38H42N2O6S: C 66,83, H 6,20, N 4,10, S 4,70 ' š~ Funnet: C 66,56, H 6,28, N 3,96, S 4,89.
K. Framställning av lSS,,3S,4R och l'R,3R,4S)-l-(t-butyldi- metylsilyl)-3-(1'-metansulfonyloxi-l'-etyl)-4-trityltio- -2-azetidinon (isomer C) 1 OH I . .. OM /ïTSCdIB /|í__(sc4>3 N \\ .K N _ §§_§:3)2 0 \\§§(cn3)2 t-Eu En lösning av 2,0 g (4 mmol) l'S,3S4R och l'R,3R,4S)-l-(t~but- yldimetylsilyl)-3~(l'-hydroxi-1'-etyl)-4~trityltio-2-azeti- dinon (isomer C) i 80 ml diklormetan behandlades vid 50 med 0,99 g (8,6 mmol) metansulfonylklorid och 0,87 g (8,6 mmol) trietylanin. Efter omröring vid denna temperatur under 1 tim- me under kväve tvättades lösningen med saltlösning, torkades 448 995 57 över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet. Efter kristallisation ur eter-petroleumeter erhölls 1,9 g (8l,9%) av mesylatet med smältpunkten 120-1220; lñmr (CDCI3) 6 :7.l3-7.61 (lSH, m. nr°maç.§, . 4-50 (IH. d, J-2. H-4). 3.6: (za, aq, J-6.5, 2. a_l')l 2096 slav då! J-zr 2: H"3J| 2:94 (JH: É| TíÉtaIlSulfOnYl) , 1.32 (au, a, J-6.5, H-1-;, 0.99 (sn, a, gl-=-sub ” o.ao ppm (eu, 1. si-(cx3),)1 1; val* . 1146 (c-o), 1341, zzeo =m'1 L. Framställning av (l”R,3S,4R och l'S,3R,4S)-l-(tubutyldi- metylsilyl)-3-(1”-metansulfonyloxi-1'-etyl)-4-trityltio- -2-azetidinon (isomer B) OH I I S0 SCÖS scüg ...ï-.íy N N / '\s¿ 0 \~ / .- Ö' SÅ* En lösning av 5,03 g (10 mmol)(l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-l-(t- -butyldimetylsilyl)-3-(l'hydroxi-l'-etyl)~4-trityltio-2- -azetidinon (isomer B), 2,52 g (22,0 mmol) metansulfonyl- klorid och 2,23 g (22,0 mmol) trietylamin i 200 ml metyl- enklorid omrördes vid 50 under l timme. Därefter tvättades lösningen med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades för erhållande av en återstod, som kristallisera- de såsom ett vitt fast material vid triturering i eter. Man erhöll 5,40 g produkt (93%) med smältpunkten 1274310. lumx (cncla) 61 7.2o-7.6: glsa, m. azomau. ~). 4.51 (ln. ag, a-s.o-e.z, H-1'), 4.10 (IJ-I, d, J~2.0, XÉI-d), 3.60 (IH, dä, 'J-S-Ü-ZIO, I-l-J), 2.03 (BH, I. -ena). f.o1 (an. a. J-6.2. a-2'J. 0.90 (sa, ., e-au), 0.1: (en, f. -css), 1; vmlx| 1145 =m'1 (c-o>., 448 995 se M. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-p- -brombensensulfonyloxi-l'-etyl)-1-(t-butyldimetylsilyl)- -4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) ac§a . ÜCÛJ ”tí , --~ o »o o “säj- tf' En lösning av 2,5 g (5 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-l- -(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-hydroxi-l'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon (isomer C) i 100 ml torr THF kyldes till -780 och behandlades med 2,38 ml ( 6 mmol) 2,S2M butyllitium i hexan. Efter 3-4 minuter tillsattes droppvis l,53 g (6 mmol) p-brombensensulfonylklorid upplöst i THF. Lösningen omrör- des vid -780 under 3 timmar och fick därefter anta rumstem- peratur. Därefter avdrevs lösningsmedlet och den önskade produkten renades genom kolonnkromatografi (silikagel, met- ylenklorid), varvid man erhöll 3,36 g (94,6%)produkt med smältpunkten 142-44°; »Hm (mig, ö, 1.69 (4u, ., hxaasensuliüonydi,1.za-7.60 (xsn, m, nromaq), 4.59 (1fl._a. J-1.a, n-4), 3.se (in, aq, J-6.2, a-1'), 2.99 (ln. dd, J-1-8. 2.0, a-3), 1.1a (sa, a, a-s.z, x~2'), 1.09 (en. e, c-au). 0.40u,- 0.38 (GH: 25; 'CI-lgh i! (CHCIJ) Vm-xl 1749 cm-l (C43)- 'rr .. .,_,.-..............- munnen-Vw!! ,,.,....- _. m.-. .....-.......... .. .-m_-.-.L-- 448 995 59 ...__ .._--.w.-~.--.. .w-...m-v-...w-un N. Framställning av (l'S,3R,4R och l'R,3S,4S)-3-(l'-metoxi- metyl-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer A) Ocxgocua ' °C"2°C**: Cd! _ SCÖJ 4 _ - 3 ' o \s¿* m: “Na tïlu i En kall (Oo) lösning av ll g (20 mmol) av isomer A av l-(t- -butyldimetylsilyh -3- (l ' -metoximetyl-l ' -etyl) ~4-trityltio- -2-azetidinon i ll6 ml HNPA och 13 ml vatten behandlades med 2,7 g (42 mmol) natriumazid. Kylbadet avlägsnades och blandningen omrördes under 30 minuter. Den hälldes därefter 'JG i 1,3 liter kallt vatten och torkades. Den i rubriken angiv- na föreningen omkristalliserades ur etylacetat-hexan, var- vid man erhöll 7,2 g (83 %) produkt såsom ett vitt fast ma- terial med smältpunkten 173-1740. 'umr (cocia) 61 1.m-1.
(ISK, n. aromat- H 4.85 (IH, ABq, 3-74, Q-CHI-O). 4.53 (IH, d, .1-s.2, 11-4), 4.42 (u-x, u, rie-u). 4.15 (in, m, u-r). 3.5 (in, m, 11-3), 3.41 (an, e, o-caa). 1.5 (an. a, 21-6, m3). i: man vmx: 3400-3500 (u-zn, iveo an* (c-o). .- O. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-metoxi- metyloxi-l'~etyl)-flïtrityltio-Z-azetidinon (isomer C) 1 Qçgzoçgz I . OCNZOCH: J: ST: Ja, Tr J." ST* azcx ocn " NaN " 2 s , ._...__2._._., N / 0 N\ / Q "H \ . - såq. s1\+ 448 995 60 En kall (torris-acetonbad) lösning av 5,03 g (10 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,48)-l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'- -hydroxi-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon i 50 ml THF (destillerad LAH) behandlades droppvis med 13,0 ml av en l,6M lösning av n-butyllitium i hexan till dess man erhöll en permanent rosafärgning. 20 ml av en THF-lösning av 1,49 g (0,97 ml; 1,19 mmol) brommetylmetyleter tillsattes dropp- vis. Blandningen omrördes vid -78° under 30 minuter och vid OO under 3 timmar. Den hälldes i en iskyld ammonium- kloridlösning och extraherades med eter. Eterextrakten kom- binerades, tvättades med vatten, torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades för erhållande av 5,83 g (l00%) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-1-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'- -metoximetyloxi-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon i form av en râprodukt, vars skyddsgrupper avlägsnades på nedan angi- vet sätt.
En kall (isbad) lösning av 5,83 g (10 mmol) av ovan angivna derivat i en blandning av 90 ml HNPA och 10 ml Vatten be- handlades med l,365 g (21 mmol) natriumazid. Kylbadet av- lägsnades och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Den hälldes därefter långsamt i 900 ml iskylt vat- ten och omrördes under 30 minuter. Den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering och återupplöstes i metylen- klorid. Lösningen tvättades med vatten och saltlösning och torkades över magnesiumsulfat, varvid man erhöll 3,0 g (69,3 %) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- :en 172-17z,s° (etyiacetat-hexan) . ir (CHCI3) vmax= 2490 (u-x>J ivao cm"l (c-ø;,*um: x «r°ma¿.);= 4.63 (zu, cxa1tr.aJ$nq, J-a, o-ca:-0). 4.49 (la, |. N-n). 14.40 (in. 4, J-3, n-4>,4.:§-3.90 (la, m, a-1'). 3.35-1.15 ':.2s (43. n + m, caaß í H-sä, 1.30 ppm (an, a, J-6, caa) a -4 44ag99s 61 .. . . ....-,.,...-~...- -....~.~.--.-.-__.-_H P. Framställning av (l'R,3S,4R och l¿S,3R,4S)-3-(l'-formyl- oxi-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) osozèaz ocxo C03 « scos N / ' ° \$ïfi- _ ° \x En lösning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)~3-(l'-p-brombensen- sulfonyloxi-l'-etyl)-l-(t-butyldimetylsilyl)-4-trityltio-2- -azetidinon (isomer C) i 3 ml DMF upphettades vid SOO under 48 timmar och därefter vid 1000 under 4 timmar. Reaktions- blandningen späddes därefter med vatten och extraherades med eter. Eterextrakten tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Den i rubriken angivna föreningen erhölls såsom vita kristaller efter rening genom kolonnkromatografi (silikagel,s\cncwæx¿u2) s *uni (anala) 6. a.ov (Lu. 1, cxo), 5.24-1.ss (isu, m, a=°m@=. >. s.2a (in, aq. J-6.4. 7, H-1';, 4.aa (ln, dm J-2.4. H-4). 4.25 (IH. 1. un), 3.29 (in, aa, J-1, 2.4, R-3), 1.43 (BH, d, J-6.4. R-2'): ir 2 (anala) vmax- a4oo (ua). zves (c-o), 1125 =a°1 Q Framställning av (l'RL3S,4R och l'S,3R,4S)~3-(l'-acetoxi- -l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) QAC . . OÅC 448 995 6 2 ' å ,77 g (l0,57 mmol) av det rena derivatet (l'R,3S,4R och l'S, 3R,4S)-l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon upplöstes i en varm blandning av 60 ml HMPt och ml vatten. Lösningen kyldes till rumstemperatur och 1,2 g NaN3 tillsattes. Blandningen omrördes under 45 minuter (re- aktionsförloppet kunde följas medelst tunnskiktskromatografi) och hälldes långsamt under omröring i 800 ml kallt vatten.
Blandningen omrördes under ytterligare 20 minuter. Det kris- tallina materialet tillvaratogs och tvättades med vatten.
Det återupplöstes i metylenklorid, tvättades med vatten (tvâ gånger) och saltlösning och torkades över magnesiumsulfat.
Avdrivning av lösningsmedlet gav ett skum, som kristallise- rades ur eter~petroleumeter, varvid man erhöll 4,90 g pro- dukt (96,s%) med smältpunkten 143-144,s°. .. “1 1 1; (cn2c12)vmax| 3395 (N nä, 1772, 1738 cm (C-0). nmr (cncza) 6 1 1.9-a.e (isa, m. H .r°ma:f), 5.12 (1u,cea1tJnnn aurékgp-e.s, 7.s, H-IW- 4-22 (lH- d. -1-2-8, H-M. mao (m, hu. w-zn, 3.11 (m. add, F J3_1.-7.5. J3_4-2.8. J3_NK-1. n-J). 2.1 (ax, ., Casco), 1.35 (33, ¿, J-6.5, C33) .
R. Framställning av 3-(l'-hydroxi-l'-etyl)-4-trityltio-2- ~azetidinon. Blandning av fyra isomerer) OAc . ou ¿ . “ SC scó D m CH- 3 “ __"=--_"* ° - pyridin ' N cd cho _ _ , o *sncn ) 3 \** c: \“ 33 I §L+ si-cl °°; DM?-N(a=)3 “\' ¿_ En lösning av 0,74 mmol litiumdiisopropylamid och 1 framställ- des vid -78° i 5 ml torr tetrahydrofuran utgående från 0,103 ml (0,74 mmol) diisopropylamin och 0,29 ml av en 2,52M lös- 448 995 63 .M-...oflma-...n-.a ...um-Many ning av BuLi i hexan. Efter 30 minuter vid -780 tillsattes droppvis en lösning av 0,292 g (6,99 mmol) (R och S)-l- -trimetylsilyl-4-trityltio-2-azetidinon i 2 ml torr tetra- hydrofuran. Efter 5 minuter tillsattes ett överskott av 0,2 ml nydestillerad acetaldehyd i en portion. Efter 20 mi- nuter vid -780 antydde tunnskiktskromatografi fullständig förbrukning av utgângsmaterialen och reaktionsblandningen sattes till en mättad lösning av ammoniumklorid. Extraktion med 2 x 25 ml etylacetat, följt av tvättning av de kombine- _ rade organiska faserna med mättad ammoniumklorid, saltlösning ? och torkning över vattenfritt magnesiumsulfat, gav efter avdrivning av lösningsmedlet en gul olja. Filtrering av denna olja på 10 g silikagel (eluering med en 6:4-blandning av bensen och etylacetat) gav 0,215 g (80 %) av en alkohol- blandning. Denna blandning (lñmr) kunde icke separeras vare sig med högtrycksvätskekromatografi eller tunnskiktskromato- grafi. az Acetylering Acetylering av en alikvot av blandningen (0,065 g) med ett överskott av 1,0 ml ättiksyraanhydrid och 1,4 ml pyridin gav en blandning av acetater. Analys medelst högtrycksvätske- kromatografi visade fyra komponenterz i följande proportio- ner: a) 34,6 %, b) 17,4 %, c) 30,1 %, d) l7,9 %. Föreningen a) var identisk med isomeren B vid direkt jämförelse med högtrycksvätskekromatografi3. b: t-butyldimetylsilylderivat O,l2l g (0,34 mmol) av alkoholblandningen behandlades med 0,117 g (0,776 mmol) t-butyldimetylklorsilan och 0,lO ml (7,l4 mmol) trietylamin i l ml torr dimetylformamid under 36 timmarvvid rumstemperatur. Efter spädning med etylacetat tvättades lösningen med mättad ammoniumklorid och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Indunstning gav 0,716 g V av en olja, som innehöll fyra komponenter vid analys medelst § »y . 448 995 64 ...www »w-...m- högtrycksvätskekromatografi. a = 3,7; b = 60,6 %; c = 31,1 %; d = 4,6 % ( identiteten av var och en av komponenterna har É icke fastställts)4.
ANM. : lbutyllitium och litiumhexametyldisilazan var ineffektiva i ordning efter ökande polarítét acetylering av den produkt som erhölls utgående från l-t- -butyldimetylsilyl-4-trityltio-2-azetidinon var följande proportioner: d = 23,5 %; c = 4,1 %; b = 33,8 %; a = 12,6 % 4omsättning av den alkoholblandning som erhölls från (R och S)-l-(t-butyldimetylsilyl)-4-trityltio-2-azetidinong gav komponenterna i följande proportioner: a = 5,2 %; b = 41,3 %; c = 48 %:d = 4,6 %.
S. Framställning av l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-bensoxi- w -l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) H50 Qccc . fl . 55473 - scó3 ~ _ o “feg Q N \¶ J.
En lösning av 35 mg (2 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3- -(lA-metansulfonyloxi-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon och 432 mg (3 mmol) natriumbensoat i 10 ml 10% H20-DMF upphet- tades 7,5 timmar vid 900. Därefter späddes reaktionsbland- _ ningen med vatten och extraherades med etylacetat. De orga- niska extrakten tvättades med saltlösning, magnesiumsulfat och indunstades. torkades över Återstoden, som renades genom kolonnkromatografi (silikagel, 5 g CH3 CN_CH2Cl2), gav den i rubriken angivna föreningen såsom ett vitt fast material i en mängd av 108 mg (23,2 %) med smältpünkten 1se°. 448 995 ...m 1 ..,........ ___-_.. .m-...a-»auygw 'Hmz (cnc13) 6: 7.0:-a.2s (zon. m, granar. J, s.a2 (xx, . g . dq, J-6.1, 9, H-1'), 4.40 (IK, d, J-2,5, Å-Q' 4_3Q (m, h 193)' 3-40 (Ufllååf 3-9, 2.5, 3-3), 1,50 (33, d, J-5,1, g-yhíx- (cflcla) vmlxf 2400 (N-H). 17ss (c-o), 1715 =m'1 (C-0), T. Framställning av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-1 -etïl)~4-trityltio-2-azetidinon (4 isomerer) V E 0 PNB ' o PNB 2 .
SCÖ3 2 sea: N ' ñ \s./M°2 N\H tBu E "isomer C" a) En lösning av 1,3 av "isomer C" av l-(t-butyldimetylsilyl)- -3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etylï-4~trityltio-2- -azetidinon i en blandning av 5 ml TFA, 5 ml vatten, 20 ml diklormetan och 30 ml metanol omrördes 2 dygn vid rumstempe- ratur. Lösningen späddes med vatten och vattenfasen extrahe- rades med diklormetan. De kombinerade organiska faserna tvättades med natriumbikarbonat och vatten, torkades och kon- centrerades för erhållande av en olja. Kristallisation ur eter gav 902 mg av den rena i rubriken angivna föreningen med en'smältpunkt av 78-800.
'Igmr (CDCIB) z 8.25-6.7S (ISK, m, aroma: n: 5.21 (23, I, belïtsyl) , i a -05 (IK, m, K“1'), 4-40 (IR, 8, N-H), 4.27 (IH, å, Jl2.a, H-Å), 3.17 (ln, dd. J-5.:. 2.8, a-3: Cxfi,1.37 ppm (ga. a, J-s.s, cua), 1: (cuc13)\¿_x«aa9o (N-H). 1765 çxfl1174s üamuüàpaj (c-o och' Lszs and (N02) . 448 995 66 b) En kall (09) lösning av 9,11 g (l3,3 mmol) av "isomer C" av l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(1'-paranitrobensyldioxikarb- oxyl-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon i en blandning av I 90 ml HMPT och 90 ml vatten behandlades med 1,82 g (27,9 ' mmol) natriumatid. Kylbadet avlägsnades och blandningen om- _ rördes under 30 minuter. Blandningen hälldes därefter i l _ liter vatten och extraherades med 5 x 200 ml eter. Eterfrak- ' tionerna kombinerades och tvättades med 5 x 200 ml vatten, saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Eftersom den i rubriken angivna föreningen utföll vid spädning med vatten kunde man alternativt avfiltrera den och omkristallisera den ur eter. Produkten erhölls i en mängd av 7,22 g (89%) med smältpunkten 78-800.
"Isomer B" "Isomer B" av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl~l'-etyl)-4- -trityltio-2-azetidinon framställdes såsom beskrivits ovan för "isomer C". Produkten erhölls i ett utbyte av 92 % med smältpunkten 155,5-1560 (eter). v-. - - '_ *w (cocia) 6: 6.2S-_6.B0 (193, m, nzomatw. ), 5.20 (ZH, u, bcnsyl), 4.95 (la, m, x-1'), 4.35 (ln, 4, J-2.9, H-4). 4.11 (zu, 1. N-H), 3.20 (la, aa, J-1o.e, a-2.9, H-J) - 1.40 pp; (su, a, J-1.5, cnalx 1: acucis) vmlx. a4ao, asso (N-a), 1112, ivso (c-o). . iszs cm°1 Knoziflumal. Iäerfiiïir: caznzsuzoösz c 61.59, H 4.96, N 4.93. s s.e4; Éïfluflštc 67.49. a 4.sa, N 4.92, š s.ev.
"Isomer A" "Isomer A" av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-1'-etyl)-4- -trityltio-2-azetidinon framställdes såsom beskrivits ovan ' för "isomer C"Ä Man erhöll en produkt med smältpunkten 205- -2os°. ' -v- _... ._i, = ----- ï . *umx (cnc13> 61 e.2-6.1 (193, m, azomat. \, 5.22 (25, ABq, bannyl), S.57-4.95 (ll-x, m, H-IU), 4.65 (in, N-H), 4.so (in, a. J-s.s, x-45, a.es (in, aa, J-6.5. 12, aN_“-1, n-2), - 1.s: ppm (au, 4, a~v.n). . , me., 448 995 67 "Isomer D" . ..._ ..-mA-nun "Isomer D" av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)~ -4-trityltio-2-azetidinon framställdes såsom beskrivits ovan för “isomer C" u 'umx (coola) 61 e.1s-s.1o (len, m, qromau. f). s.:a (za, Aaq, bfinsylz. s.zo (in. m. H-1';, 4.1s (ln. NH). 4-52 (ia. 4. J-s.s. x-g),_a.4: (in, a-s.s, 3. x-a, ^ 1.s ppm (BH. a,a-ms.m5).(J¿värdet för H-3 bestämt efter D 'ubtyte). " ñæmsüfllnüg av U. (lWL3S,4R och l'-S,3R,4S)-3-(l'-metansu1fonyloxi-l'- -etyl)-4-trityltio~2-azetidinon (isomer B) zj' 0 G- u: ïfií O u .w En lösning av 4,95 g (8,5 mmol) l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-l- -(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-metansulfonyloxi-l'-etyl)-4- -trityltio~2-azetidinon (isomer B) och l,ll g (l7,0 mmol) natriumazid i 50 ml l0 % H20-HMPA omrördes 30 minuter vid rumstemperatur. Därefter späddes lösningen med 250 ml vat- ten och extraherades med eter. De organiska extrakten tvät- tades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades. Kristallisation av återstoden (eter-petroleum- eter) gav 3,33 g (83,8 %) av den i rubriken angivna fören- _ ingen med smältpunkten 130-l3l°. ' ' 2 Hmm (CDCIB) å: 7.20-7.62 (ISH, m, Aromat- )_| 4.97 (IH: dCi: CWG-å: 5-1: H-P), 4.56 (UU d, 312.8, TV4), 4.22 (IH, m, N-FÜ; 3-27 (IH, då, WIS-l. 2.8, PPI), 3-0 (331 I, -CHSÜI 1.63 (JH, d, 316.4, FPZÜJ ir (nujolz vmax- :las (n-H). zvsa cm'l (c-o). 448 995 68 V. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-metan- sulfonyloxi-l'-etyl)4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) OHS SCO ° N\*Fi(ca3)2 t-Bu En lösning av 2,85 g (4,9 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)- 1-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-metansulfonyloxi-l'~etyl)- -4-trityltio-2?azetidinon (isomer C) i 25 ml av en 10%-ig vattenlösning av HMPA behandlades med 0,65 g (10 mmol) na- triumazid omrördes 0,5 timmar vid 250. Genom spädning av lösningen med 250 ml vatten tvingades reaktionsprodukten att utfalla. Mecylatråprodukten àterupplöstes i diklormetan, tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Triturering i eter gav l,80 g av den i rubri- ken angivna föreningen i form av vita kristaller med smält- punkten 155-ßo°. b/llmt (CbCla) 61 7.43 (lSH, m, n-'zoxnnt- I, 5.02 (lll, dq. J-IL9, 4.9. H-1'), f.ss (1n. 1, N-H). 4.95 (la, a, J-3, u~4). 3.33 (ln, ad, a-4.9, a, u-za, É.s1 (aa. a, a-s.s, x-z')| 1: vmax» :ass (N-am. ivsa =m'1 (c-o>: ¿¿¿.Ber- íïäf c wa no s. c 64.22. a s.s9, u :.oo,fïfl“*2t-c ea.ss. H 5.39, 25 4 N 3'24\¶ W. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-p-brom-- bensensulfonyloxi-l'-etyl)-4-trityltio~2-azetidinon (isomer C) OSOIQBL' Qsozéßr SC$J C$3 . I -----» N / u' 0 N~\H 448 995 En lösning av 1,42 g (2 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)- -3-(l'-p-brombensensulfonyloxi-l'-etyl)-l-(t-butyldimet- ylsilyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) och 0,865 g (6 mmol) natriumbensoat i 40 ml av en-10%-ig vattenlösning av HMPA omrördes vid rumstemperatur under l timme. Därefter späddes lösningen med l00 ml vatten och extraherades med eter. Eterextrakten tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Den i rubriken angiv- na föreningen i form av en kristallinisk råprodukt triture- rades i en liten volym i eter och tillvaratogs genom filtre- ring i en mängd av 0,92 g (77 %) med smältpunkten 125-260.
' " ' 'Knut (CDCIB) ö: 7.80 (43, n, bonlsenënulfonyl), 1.30-1}ss <1sa, m, ¿=°ma;.Ä o, s.is (in, aq, J-e.s, 4.0, x-1'), 4.so (in, a, J-2.9, a-4), 4:40 (ia, ., u~a). 3.40 (ia. aa. a-4.0. 2.9. a-aa. _' -1 1.so (ax, a, J-a.s, H-2');1: (C-OJ .
X. Framställning av (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)r3-(l'-hydroxi- -l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) 4 OSDáODr Till en varm lösning av l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3~l'-p- -brombensensulfonyloxi-l'-etyl)-l-(t-butyldimetylsilyl)-4- -trityltio-2~azetidinon (isomer C) i 5 ml HMPA sattes dropp# vis l ml vatten. Reaktionsblandningen hölls vid 900 under timmar, späddes därefter med eter och tvättades 4 gånger med saltlösning. Den organiska lösningen torkades över magne- siumsulfat och indunstades och den i rubriken angivna för- eningen i form av en råprodukt renades genom kolonnkromato- 448 995 70 grafi (silikagel, 15% CH3CH-CH2Cl2). Man erhöll 122 mg (44,5%) av ett vitt fast material med smältpunkten 187- -l89°. Produkten visade sig vara identisk med ett prov av den i rubriken angivna föreningen, som hade framställts medelst en annan metod.
Y. Framställning av 3-(l'Ähydroxi-1' -etyl)¿4-trityltio-2- -azetidinon H H scç . 3 _ ' scç» 4 d' J ”\s./ i* <> "\ Båda isomererna, nämligen (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3- -(l'hydroxi-l'-etyl)-4-trityltio2-azetidinon (isomer C) och (1'R,3s,4R och 1's,3R,4s)¿3-(1'-hyar0xi-1'-ety1)-4~ -trityltio-2-azetidinon (isomer B) framställdes medelst sam- ma metod. Så exempelvis omrördes en lösning av 1,0 g (2 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)~l-(t-butyldimetylsilyl)~3- -(l'-hydroxi-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) och 0,865 g (6 mmol) natriumbensoat i 40 ml av en 10%-ig vattenlösning av DMF vid rumstemperatur under_l8 timmar.
Därefter späddes reaktionsblandningen med vatten och extra- herades med eter. De organiska extrakten tvättades med salt- lösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Den i rubriken angivna föreningen i form av en råprodukt kristalliserades ur kall eter och erhölls i en mängd av 0,47 g (61%) med smältpunkten 134-350.
*Hm (cocxs) a. mz-mse usa. m. aroma» a. 4.48 (in, -, N-H), 4.2a (15, d, J-2.a, H*4), 2.94 (IH. dq, J-6-5. 6-2. n-r), :Los (m, aa. a-az, z.e, x-az. 2.18 un. n. -orm 1-30 -1 (an, <1, ages, u-z-nn- (anala) vmx: :wo (n-zn. 1160 m <<=-°>- 6. n H 448 995 På samma sätt erhölls föreningen (l'R,3S,4R och l'S,3R,4SY- -1-(t-buty1dimetylsily1)-3-(1'-hydroxi-1'-etyl)-4-trityl- tio-z-azetidinon (isomer B), smp. 19o-92°c. *amr tcocla) 6: 7.10-7.55 (isa. m, azamac. ), 4.45 (ia, 4, J-z.s, a-4). Ä.2a (zu, n, uu). 4.10 (ia, aq, J-6.4, s.a, a-1'), s.o§ (ln, da, J-5.3, 2.5. H-J). 1.50 (ia, 1, -on), _1.ao can. 4. a-s.4, a-2°>»¿:,(cac13) vm_x. :acc cu-u). iveo =»'1 (C-O) ' Z. Framställning av (l'S,3R,4R och l'R,3S,4S)-3-(l'-metoxi~ metyl-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2' '-hydroxi-2f _-acetat)- -4-trityltio-2-azetidinon (isomer A) r OCH OCH . 2 3 ocnzocu] jlfms i i :Dm _ N \5 l YO" COZPNB En blandning av 7,5 g (l7,3 mmol) isomer A av 3-(l'-metoxi- metyl-1'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon, 4,7 g (20,8 mmol) paranitrobensylglyoxylat-hydrat och 300 ml toluen âterlopps- kokades under l timme i en Dean Stark-apparat fylld med 3Å molekylsilar. Lösnigen kyldes i is och 0,24 ml (1,7 mmol) trietylamin tillsattes droppvis. Blandningen omrördes under l timme, tvättades med utsçädd klorvätesyra, natriumbikarbo- nat och saltlösning, torkades och koncentrerades för erhål- lande av den i rubriken angivna föreningen såsom ett skum i en mängd av 10,5 g (94%). 448 995 72 *mm (CDCIB) 6: 8.2S~6.84 (1914, m, aromac. ), 5.24 (IH, n, bencyl ), 4,57- 4.83 (JH. m, 0-CH: , a-4), 4.34-4.55 (ln, m, u-2"). 4.02 (la. m, u-i'), 3.54 (1H,.m,' 11-3), 3.40 (Ja, a, G-Cfis), 1.38 (an, d. J-e.5, ma), ir (Kax) Vmax' 3360 (OH). i710' (arom-st . -:) .
AA. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3~(l'-metoxi- metoxi-l'-etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-hydroxi-2"-acetat)- -4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) 3 _ çfio ST: /J ST: co PNB /Jílïïïí” ___..----+ OH æfi 2 0 _ are _ En lösning av l,73 g (7,ll mmol) hydratiserad paranitroben- sylglyoxylat âterloppskokades under 2 timmar i 90 ml toluen under användning av en Dean Stark-kondensor fylld med 3Å mo- lekylsilar. Till den kokande lösningen sattes 3,0 g (6,93 mmol) (l'S,3S,#R och l'R,3R,4S)-3-(1'-metoximetyloxi-l'-et- yl)-4-trityltio-2-azetidinon och blandningen âterloppskoka- des under ytterligare 2 timmar. Blandningen kyldes till rums- temperatur, 70 mg (97 ul; 0,69 mmol) trietylamin tillsattes och blandningen omrördes under 2 timmar. Reaktionsblandning-_ en späddes med eter, tvättades med en 1%-ig vattenlösning av HCl, vatten, en 1%-ig vattenlösning av NaHCO3, vatten och saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och koncentrera- des för erhållande av 4,60 g (100 %) av den i rubriken an- givna föreningen.f '-1 n, 448 995 'I J3 E: (anala) vmax|as:o-3100 (0-H). 1765. 1150 tc-0), ~ 1525 cm"1 (N02), *ant (CQC13) 61 a.22, 8.18 (za, za, J-a, Hm aromat- ). 7.67-7.0 (17H, m, n-aromac. 7, .3 (za, ba. ca:-PNB), 5.30-s.o2 (m,-H-2“). 4.89-4.52 ån, n-1', . o-n), 4.63, 4.59 (ln. Id. J-2. H-4), 4.33, 4.30 (za, 2 center -1 2 Asq. J-7, J-7. 0~cH2-o), 4.1~3.67 (la. m. H-1'), 3.2 (IH. H-3), q.1, 3.6 (3u,.2n, CH3-01. - 1.15 ppm (an. d. J-a.s, ena).
BB. Framställning av (l'R,3S,4R och lS,3R,4S)-3-(l'~acetoxi- ~l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-hydroxi-2"-acetat)4- trityltio-2-azetidinon Ohc ' AC ¿ J". ST: HO n Äï ST: . ' 2 , N 753 N OH COzPNß "Isomer B" En lösning av 1,82 g (30 mol) hydratiserat p-nitrobensylgly- oxylat (triturerat med eter) âterloppskokades under 2 tim- mar i bensen genom en Dean-Stark-kondensor fylld med 3Å mo- lekylsilar. Därefter tillsattes 10,88 g (25,2 mmol) (1'R,3S, 4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-acetoxi-1'-etyl)-4-trityltio-2-azeti- dinon och blandningen âterloppskokades under ytterligare l timme. Lösningen kyldes till rumstemperatur och 0,35 ml (2,5 mmol) trietylamin tillsattes. Blandningen omrördes un- der 2 timmar, varvid reaktionsförloppet följdes av tunn- 448 995 74 skiktskromatografi. Avdrivning av lösningsmedlet gav ett vitt skum i kvantitativt utbyte (100 %, blandningen av epimerer). Alternativt kunde lösningen surgöras och tvät- tas med bas. ir (cnaczzß vmax= 3520 (ou). 1775. 1745 =a'l ñc-0); *amr (cocisz ¿= e.g. a.1a (zu, za, J-a. ua azomt. -), 7.8G-6.90 (1721, m, Ii-aromacåz), 5.28, 5.17 (IH, 24, GHz-PNB, Ä.aa (o.s7a, 6. J-7.2, cno), Ä.B0 (cancer f m. H-1'J. 4.30 (o.33 u, za, J-a.a.'cao>. 4.22 g.1, u-qi. :.ss (n.s7n. aa, a3_l,-s.a, :3_4-2-1. H-3;. 3.47 (o.3åx, aa, z3_1,-515 J3_4-2.5. u-3). 3.33 (o.33n. a, a-s.e, pa). 3.23 (o.e7u. a. J-7.5. ou), 1.as¿ 1.se (sa, 2:, caacn), 1.10, 1.06 (su. za. J-s.a, @;,cu9 CC. Framställning av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl- -l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2“-hydroxi-2h-acetat)4- -trityltio-2-azetidinon (4 isomerer) ocozvna . _ vw 'PNB SCÖJ “ \ scéfi \“ ' °NY " ' ovm "Isomer C" En blandning av 1,70 g (0,3 mmol) av "isomer C" av 3-(l'-pa-' ranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-4-trityltio-2-azetidinon, 815 mg (3,6 mmol) paranitrobensylglyoxylat-hydrat och 50 ml toluen âterloppskokades 7 dygn i en Dean-Stark-apparat fylld med 3 Å molekylsilar. Den kylda lösningen tvättades med klor- vätesyra, natriumbikarbonat och saltlösning, torkades och koncentrerades för erhållande av 2,1 g av den i rubriken an- *nr 448 995 75 givna föreningen såsom en blandning av epimerer vid kol- -2". Rening åstadkoms genom kromatografering över silikagel.
Alternativt kunde den i rubriken angivna föreningen fram- ställas genom användning av en katalytisk mängd trietyl- amin. Mindre polär epimer vid C-2":*m (cvczs) <5- a.2s-a.ao ma, m. annat.- >, s.:o , _:.1z (m, 2:, 'bensyi J, :ms un, a, a-s, u-m, 4.45 (in, a,_g-2.5. u-4), 4.45-4.10 (ia, m. a-1'), a.so (in, a. a-9, 2"-ox), 3.29 (LH, aa, J-z.s, J-2.5, a-3) .,: 1.2: ppm (au, d. J-6.5, caaa, 1: (cucia) vmax= asso eo azoo (D-az. ivss, ivso (c-os , iszs =m'1 .(N02).I4er jggl. iscrmsr v. (E-2":'Hm; (cncia) 5. a.2s-a.as azama=. ). s.:s , s.oe (ax, za. benflyirå, s.os (in, a, J-1, a-2"), 4.25 (ln, a. J-2.5. x-4), 4.40-4.os (ia, m. a-1'), 3.42 (in, a~1, 2"-ån), 3.33 (ln, da, J-2.5, 2.s, H-3). 1.:: (au, a, a-s.s, taga: 1: ccucia) . <1.
Vmaxx 3520 to 3200 (O-H), 1755 (C10) / . 15725 cm (N02) "Isomer B" En blandning av 1,74 g (7,66 mmol) hydratiserat paranitro- bensylglyoxylat och 3,63 g (6,38 mmol) (l'R,3S,4R och l'S, 3R,4S)-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)~4-tri- tyltio-2-azetidinon återloppskokades i 70 ml toluen under 3 timmar under utnyttjande av en Dean-Stark-kondensor fylld med 3A molekylsilar. Lösningen kyldes till rumstemperatur och 65,4 mg (89 ml; 0,639 mmol) trietylamin tillsattes. Bland- ningen omrördes därefter under 4 timmar, späddes med eter och tvättades med en 2%-ig vattenlösning av HCl, vatten, en 2%-ig vattenlösning av NaHCO3, vatten och saltlösning.
Blandningen torkades och koncentrerades för erhållande av ,02 g (100 %) av den i rubriken angivna rena föreningen. Se- paration av de två epimererna âstadkoms på en preparativ si- likagelplatta. .n 448 995 76 ' Mindre polär epimer vid C-2": ir (CHC13) vmaxfl 3500 (O-H). 1772. 1750 (c-O) 1525 mfl (uozn *mr (00613) «S«e.3<_J-a.o -, ' Les-mao, (235, m, amma.. .), 5.27 ,. 5.1.3 (43, 2:, bensylr), 4.71 (IH, m; .1-e.s, 6.5, 14-11), 4.2a (m, a, .1-2.2, x-4), 4.23 (ln. a. J-en, a-2“). 3.sø_(1z-z, aa, J-Lz, e._s.1-1-3), 2.23 (11-1, a, a-aJ, o-H) , 1.18 ppm (an, a. a-s.s, cxanMer mlggxner: L: (cucls) vmax: s4ao (o-a) 1172, nso (c-o) ~,-.. zszs affluæozr. *rgnr (cncla) 6- sas-saa (nu. m, axon-gu; d, 5.15 (an, bannyl 1. 4.72 (ln. a, J-7.s, a-2"0).4.90- 4.50 (m, m, J-s.5, 6.5, fl-r), 4.10 (m, a, J-z, u-4). 3.62: (m. dm -2, ehsfn-a), 3.22; (13, a, J-e.s, o-x) ,_~ 1.15 ppm (BH: d' J"6'5' Cfla) .
"Isdner A" - (i "Isana" A" av 3-(l'-@anitrobansylcïioxíkarbonyl-l'-etyl)-4-trityl- tio-Z-azetidinon gav på sanma sätt en blanñnixxg av "isomer A" av 3-(l'- -pataritrobensyfldioxílzarbonyl-l ' -etyl) -l- (paranitxnberxsyl-Z "-hydroxi- -2"-acetat) -fl-trityltio-Z-azetidiaxoner. 'm (cc-clan ö» (aa-ex: (nu. m, .romae- 5.17 (zu. bGHSYJ-e-Ü: s.o (m, m. x-qs. 4.9 601144; (m. za. J-s. fl-mfvå ePï-Tfšfeffl (J: óchass (m. 2:. H-rufïvå ePïm-Xf a-se (m. aa. -r-e. s, x-:uæh-Ln pga (ag, za. J-ehs, caa. två epímefer) - " Isomer D " "Isomer D" av 3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-4- -trityltio-Z-azetidinon gav likaledes en blandning av "iso- mer D" .av 3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-l- (pa- 448 995 77 ranitrobensyl-2"-hydroxi-2"-acetat)-4-trityltio-2-aceti- dinoner. 'm (qncia) <5» a.so-s.so ma, m. Äzomau. ), s.2o un; m, bangyl J. 4.93 (in. za, J-s, H-4), s.so-4.30 (za, m, H-1' H-2"). 3.48 l (IH, E, H-J), 3.15 (IH, m, O-H), 1.37 I 1.30 ppm (JH. Iåf C53)- DD. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-metansul- fonyloxi-1'-etyl)-l-(garanitrobensyl-2"-hydroxi~2"-acetafik -4-trityltio-2-azetidinon (isomer C)(epimerer vid C11). n En lösning av 10,72 g (42,6 mmol) paranitrobensylglyoxylat- -hydrat i 350 ml bensen återloppskokades under 2 timmar, varvid vattnet avlägsnades azeotropiskt i en Dean-Stark- -fälla. Till denna lösning sattes 16,62 g (35,5 mmol) (l'S, 3S,4R och l'R,3R,4S)3-(l'-metansulfonyloxi-1'-etyl)-4-tri- tyltio-2-azetidinon och återloppskokningen upprätthölls un- der ytterligare 0,5 timmar. Därefter kyldes reaktionsbland- ningen till rumstemperatur, behandlades med 0,5 ml (3,5 mmol) trietylamin och omrördes under 3 timmar i syfte att fullborda reaktionen. Avdrivning av lösningsmedlet gav ett vitt skum, som användes såsom sådant i efterföljande steg. *nmr (cnc13) 61 a.12 (zu, a, J-9. nn aromacf ), 1.28 (ma, doJ. av 4,140 arenan. , crityl), 5.28 (za, u, -cnzí ana), 4.89 (o.s n. 5, n-1"), 4.62 (1.sn. n. a-2" ,. H-4), 4.oo (2H. m. H-l'. -on), 3.15 (in. m, n-3). 2.1: (sn, s, mesyxat) , 1 1.30 ppm (an, a, ans nn, H-Ph i: vuuxxsszo 'xo-n), 1775 (c-o) 1,: 1765 :mfl (c-OL 448 995 78 EE.
Framställning av (l'S,3R,4R och l'R,3S,4S)-3-(l-metoxi- metyl-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"klor-2"-acetat)-4- -trityltio-2-azetidinon (isomer A) ocazæflšcó ' _ .' Ocflzocxxa ÄD/ 3 _ x scça ox *rv 0 ' Cl \::P ' 4 ~ 2 Na cozvna 1,1 ml (l4,2 mmol) pyridin sattes droppvis till en lös- ning av 7 g (l0,9 mmol) av isomer A av 3-(l'-metoximetyl-1'- -etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-hydroxi-2"-acetat)-4-trityl- tio-2-azetidinon i 350 ml THF kyld till -150. Omedelbart därefter tillsattes 1,0 ml (l4,0 mmol) tionylklorid dropp- vis och blandningen omrördes 0,5 timmar vid -150. Precipi- tatët avlägsnades genom filtrering och tvättades med bensen.
De kombinerade filtraten koncentrerades, återstoden upplös- tes i färsk bensen och lösningen behandlades med aktivt kol, filtrerades och koncentrerades för erhållande av 6,5 g (90%) av den i rubriken angivna föreningen såsom en olja. *amz (cocls) 6, s.es-a.as <19H. m, aromacfn 1. 5.24 (zu, n, bqnsyl), 3.43 (aa, ;, qcxa) , 1-42 ppm (ax, a, J-s, cxa).
FF.
Framställning av l'S,3S,4R och l'R,3R,4S) 3-(l'-etoximetyl- oxi-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl 2"-klor~2"-acetat)-4-tri- tyltio-2-azetidinon (isomer C) namn i 2 3 ocuzocna sr: /J N .. STI: g sauz , _ _ ---______._y \TÄm - C OIPNB Cl C O2PNB -v- 448 995 79 En kyld (is-MeOH-bad) lösning av 4,25 g (6,662 mmol) (l'S,3S, 4R och l'R,3R,4S) 3-(1'-metoximetyloxi-l'-etyl)-l-paranitro- bensyl 2"-hydroxi-2" -acetat)-4-trífyltio-2-azetidinon i 60 ml THF (destillerad över LAH) behandlades droppvis med 0,696 ml (8,6l mmol) pyridin och 0,530 ml (8,6l mmol) tio- nvlklorid. Blandningen omrördes 30 minuter vid -150. Preci- pitatet tillvaratogs genom filtrering och tvättades med ben- sen. THF-bensen-lösningen koncentrerades och återstoden upp- löstes ånyo i bensen. Den erhållna lösningen behandlades med träkol. Avlägsnande av kolet på en celitdyna och därpå föl- jande avdrivning av bensen gav den i rubriken angivna för- eningen i en mängd av 4,36 g (100 %). ' 1 mon: hm: 11: (cxcia) v¿ax= 1770 (c-o) , iszs cm' (CDCla) 5: 8.1.5, 8.12 (211, 2d, H-azomat- I, 7.70-7.00 (1714, m, H-aromat- h s.s2, s.oz <1a, zs, x-2~>, s.z1 (an, 0, ca:-Pas), 4.1 (in, a, afqn, 4.1-3.1 (m, o-ex:-o, x-1~), a.s-z.a (m, n-aa, 1.12, :.oe (aa, za, o-ena). 1-30-0-96 PPN (BH, m, C33).
GG. Framställning av (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-acet- oxi-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-klor-2"-acetat)-4- trityltio-2-azetidinon. i AC í- , s* TI - socl? i.. STI O _\1J,9H ryrxain *T - 0 J: 1 cl cozvna ~ \ï3;pNB "Isomer B" En lösning av (l'R,3S,4R och 1'S,3R,4S)-3-(l'-acetoxi-l'- -etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-hydroxi-2"-acetat)-4-trity1- "I 448 995 80 tio-2-azetidinon (från 10,88 g av N-H) i THF (destillerad över LAH) behandlades vid -150 (is-metanol-bad) under kvä- veatmosfär med 2,19 g (2,24 ml;27,7 mmol) pyridin och 3,3 g (2,02 ml; 27,7 mmol) tionylklorid. Blandningen omrördes minuter vid -ls°. saltet evfilttereaes och tvätteaes med bensen. Avdrivning av lösningsmedlet (THF + bensen) gav en (återstod, som upptogs i varm bensen och behandlades med trä- kol. Suspensionen filtrerades via en celitdyna och avdriv- ning av lösningsmedlet gav ett skum. ir (CH2C12) vmax= lvao, 1140 tm'l (c-o) 'umr (cncla 6: 8.17, 6.21 (ZH, Id, J-B, Ho arpnxatš ä 7.76-6.B8 (173, m, H-aromat”. 3, s.al, szls, s.l2, 4.1: (sa, 4e¿ ca:-PNB, cucl), s.lz-4.ss (ln, m. H-1'), 4.35-4.25 (ln, m, u-al, 3.80-3.45 (luv m, H-:J 1.90 (an, -. cxaco), 1.12 1.07 (3H,_J~6.5, C53).
HH. Framställning av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'- -etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-klor-2"-acetat)-4-trityl- tio-2-azetidinoner (blandning av epimerer vid C2") OCOZPNB 0 PNB æo 2 s ' ' scwa 0 Y NY Cl 0 PNB QZPNE "Isomer C" 58 mg (0,73 mmol) pyridin sattes droppvis till en lösning av 470 mg (0,6 mmol) av "isomer C" av 3-(l'-paranitrobensyldi- oxikarbonyl-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl 2“-hydroxi-2“-acetat)- -3-trityltio-2-azetidinoner (blandning av epimerer vid C-2") i ls ml THF kyld till -1s°. omedelbart därefter tillsattes 448 995 81 86,5 mg (0,73 mmol) droppvis och blandningen omrördes 0,5 timmar vid -150. Precipitatet avlägsnades genom filtrering och tvättades med bensen. De kombinerade filtraten koncen- trerades, återstoden upplöstes i färsk bensen och lösning- en behandlades med aktivt kol, filtrerades och koncentrera- des för erhållande av den i rubriken angivna förenigen såsom en olja i en mängd av 530 mg (100 %). lflmr (CDClJ) Öl 8.7-6.8 (233, m, aromat.!); 5.53 (IH, I, H-2"), 5.30 , ' 5.17 (45, 29, benSylf), 4.52 (lH, d, J-2, H-4), 4.20-3.70 (IH, m, H-l'), 3.31 (IH, dd, H-3), 1.27 -¿ .1.21 ppm (3H, Zd, J-6.5)| L! (CHC13) -1 vmax. ivao, ivso “Isomer B" “Isomer B" av 3~(l-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)- ,l'(Paranitrobensyl)-2"-klor-2"~acetat-4-trityltio-2- :E -azetidinoner (blandning av C-2"-epimerer) framställdes på samma sätt som beskrivits ovan för "isomer C" i kvanti- tativt utbyte. *xmz (anala) ¿¿ a.zs-6.90 (aan, m, aromat. ), 5.40-5.0 (43, m, benxyl.), 5.40-4.45 (lH; m, Hf1'), 4.82 4.57 (xx, za, x-2"), 4.36 , 4.31 (ln. za, J-2.5. n-4). 3.63 (in, m. J-2.5, J-s.s, x-3), 1.zs , 1.1a ppm (ax, :a,_J-s.s, cua), ir (caciai max. iyao, lvso mc-o), 1szs cm'1 (non).
“Isomer A" “Isomer Å" av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'- -etyl)-l'-(paranitrobensy1-2¿-klor-2"-acetat)-4-trityltio-2- -azetidinoner (blandning av C-2"-epimerer). ~| *umf ccncig) 6- a.ao-e.eo (aan, m, aromac. >, .45-4.80 (IH, m, H-1'), 5.18 _ 5.21 (4H, 20, benxyl ), 4.87 (IH, Zd, H-4). 4.22 ., .3.87 (LH. 2:, H-2"). 4.05-3.40 (LH, m, H-3),'l.57 W 1.50 ppm (BH, Éd, CHJ). 448 995 82 "Isomer D" "Isomer D" av 3-(1"-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl- l'-(paranitrobensyl-2“-klor~ë"acetat)-4-trityltio-2-azet- idinoner (blandning av C-2"-epimerer). *flmx (cncia) 6= a.:o-s.7o (zax, m, arenan; 3), .::-s.1o (4x, m, r@n5y1.),-s.4a , 1 5.30 (in, za, H-25). 4.e2 (la, d.
J-5, x-4). 5.30-s¿2o (ln. m, R-l'). 3-15 (IH, m. H-3), 1.40 ,.: 1.30 -1 ppm (33, za, J-6.5, cn3); 1: cficls) vm¿x| 1780. 1750 (C-0) , 1525 cm I (N02) ' II. Framställning av (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)3-(l'-metan sulfonyloxi-l'-etyl-l-(paranitrobensyl-2"-klor-2"-acetat)-4- trityltio-2-acetidinon (isomer C) (epimerer vid Czïl.
Till en kall (s°) lösning av 24,0 g 05,5 mmol) <1's,3s,4R och l'R,3R,4S)3-(l'-metansulfonyloxi-15-etyl)-l-(paranitro- bensyl-2"-hydroxi-2“~acetat)-4-trityltio-2-azetidinon i 350 ml torr tetrahydrofuran sattes 3,65 g (46,2 mmol) pyridin och 5,5 g (46,2 mmol) tionylklorid droppvis. Efter omröring 45 minuter tillsattes 100 ml eter för utfällning av hydro- kloridsaltet, som avfiltrerades. Filtratet indunstades och återstoden återupplöstes i 200 ml bensen och behandlades med träkol. Avdrivning av lösningsmedlet gav ett näranog vitt skum, som användes såsom sådant i efterföljande-steg. 448 995 83 'Hmr (anna) a. 8.19 (23 4 J. ' v v 9, Hm aromat.. ), 7.72 (175, m, deL owm Hc aroma" _' tritylu 5.57. ,- 5.12 (LH, n, H-2"), 5.28 (ZH, s, -cxzpgqgh 4_73 ' '1"f“'-“°'"' 3-21 <1H« 2dq, H-s). :na (an. 2.. amanie-M' 1.21 3 , - _ l “l PPM ( 30 :d H GRZ; H 2 )| ir Unix 1779 cm (c-o) JJ. Framställning av (l'S,3R,4R och l'R,3S,4S)-3-(l'-met- oximetoxi-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"~trifenylfosfor- anyliden-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer A) OCH2OCH3 0CIl2OCH3 scós _ cóa __, , . ~ N o Cl . _ Y? 17 3 0 :PN B , \ Qzp Ng En blandning av 6,6 g (10 mmol) av isomer A av 3-(l'-metoxi- metoxi-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-klor-2"-acetat)-4- -trityltío-2-azetidinon, 3,3 g (l2,5 mmol) trifenylfosfin, l,3 ml (ll mmol) 2,6-lutidin och 140 ml dioxan återloppsko- kades under 2 dygn. Lösningen späddes med eter, tvättades med %-ig HCl, vatten, utspädd natriumbikarbonatlösning och salt- lösning, torkades och koncentrerades. Återstoden renades ge- nom kromatografering på silikagel under eluering med 10% eter i bensen. Koncentrering av de lämpliga fraktionerna ifråga gav 1,4 g (l3,7 %) av den i rubriken angivna fören- ingen såsom ett skum. ir cxnnqymax= 1750 448 995 84 KK. Eramst. av (1'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-metoxi-metvloxí-1'~eEyl)- -l-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"-ace- tat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) OCHZOCR: . øcuzocfl: _ l,L~ sr: ro: :l::IfST' I olïïl/ ci - ' \¶ff?s . Å m o 2PN3 ~ En lösning av 4,86 g (6,662 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)- -3-(l'-metoximetyloxi-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-klor- -2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon i 100 ml dioxan (des- tillerad över LAH), 2,60 g (9,93 mmol) trifenylfosfin och 770 mg (O,837 ml;7,20 mmol) 2,6-lutidin âterloppskokades under 4 timmar och hölls på värmebad (1000) under 16 timmar.
Blandningen späddes med eter, tvättades'med en 1%-ig vatten- lösning av HCl, vatten, en 10%-ig vattenlösning av NaHCO3, vatten och saltlösning och torkades över magnesiurs1lfat Lösningen koncentrerades och återstoden filtrerad"' genom en si1ikagelkolonn_(65 g;5%, 10% och 20% eter-bens-J), var- vid man erhöll 2,8 g (48%) av den i rubriken angivna rören- ingen. ir (CHClï).{'max: 1795 (C=O), 1620 och 1605 (fosforan) och 1515 om' (N02) .
LL. Framställning av (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-acet- oxi-l'-etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden- -2"-acetat)-4~trityltio-2-azetidinon (isomer B) STI da? OAc 0 2.6-luciain “I I \1;/P I 0 N\T'y$ :Na __ w 448 995 85 En lösning av (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l'-acetoxi-1'- -etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-klor-2"-acetat)-4~trityltio- -2-azetidinon i form av en råprodukt i 100 ml dioxan (ny- destillerad över LAH) behandlades med 2,97 g (3,23 ml; 27,72 mmol) 2,6-lutidin och 9,91 g (37,8 mmol) trifenylfos- fin. Blandningen âterloppskokades (oljebad 1300) under 18 timmar. Lösningsmedlet avdrevs och återstoden återupplöstes i metylenklorid. Den erhållna lösningen tvättades i tur och ordning med utspädd HCL, vatten, en utspädd vattenlösning av NaHCO3, vatten och saltlösning. Torkning och avdrivning av lösningsmedlet gav den i rubriken angivna föreningen såsom ett fast material, som triturerades med eter och till- varatogs genom filtrering i en mängd av 14,6 g (65,9%). ir (cazciz) max: ivso (c=o) och 1620, 1e1o cm'1 (fosforan).
MM. Framställning av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'~ -etyl)-l-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"- _ -acetat)-4-trityltio¿2-azetidinon. .W °C°2PNB oco PNB 2 SCO3 scé Cl 0 o N Pég xïönua ' \Tá .. 2 - CO PNB ISOITIGI B En blandning av 4,96 g (6,22 mmol) (l'R,3S,4R och l'S, 3R,4S)-3-(l'-paranitrobensyl-dioxikarbonyl-l'-etyl)-1- -(paranitrobensyl-2"-klor-2"-acetat)-4-trityltioazetidinon (isomer B; blandning av epimerer vid C-2"), 2,47 g (9,42 mmol) difenylfosfin och 740 mg (0,80 ml; 6,91 mmol) 2,6-lu- tidin âterloppskokades i dioxan (nydestillerad över LAH) under 30 timmar. Lösningen späddes med eter och etylace- tat, tvättades med en 5%-ig vattenlösning av klorvätesyra, vatten, en lO%#ig vattenlösning av natriumbikarbonat, vat- ten och saltlösning samt torkades över magnesiumsulfat. 4 a.. -.1.....___...._ . ... _ .-_._ ...-. . , . . 448 395 86 Avdrivning av lösningsmedlet gav en återstod, som fick pas- sera en silikagelkolonn (10 gånger dess vikt; 10 % eter- -bensen, eter och etylacetat). Den i rubriken angivna för- eningen erhölls såsom ett kristallint fast material i en mängd av 3,1 g (49%) och med smältpunkten 189-1900 (eter); ir (CHClí)q]nmx: 1750 (C=O), 1620, 1605 (fosforan) och 1522 cm' (N02) .
Isomer C Isomer Ö av 3-(l'-paranitrobensyldioxikarbonyl-l'-etyl)-1- -(paranitrobensyl-2“-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-4- -trityltio-2-azetidinon framställdes såsom beskrivits ovan för isomer B. ir (CHCl3)-0 maï: 1750 (C=O), 1610, 1620 (fos- foran ) Qcn 1520 cm* (Nozn Hmr (cDc13> ö: a.e=6,7 (n, aromat.), 5.22 och 4.95 (bensyl), 4.70 (H-4), 2.6 (H-3), 1.19 och 1.07 ppm (CH3).
Isomer D En blandning av 4,598 g (4,45 mmol; renhet 47 %) av isomer D (blandning av epimerer vid C-2") av 3-(l'-p-nitrobensyldioxi- karbonyl-l'-etyl)-l-(p-nitrobensyl 2"-klor-2"-acetat)-4-tri- tyltio-2-azetidinon,'l,425 g (5,4 mmol) trifenylfosfin (Ald- rich) och 0,63 ml (580 mg; 5,40 mmol) 2,6-lutidin (Anache- mia) i 65 ml dioxan (destillerad över LAH) âterloppskokades försiktigt 41 timmar under kväve, varvid reaktionsförloppet följdes genom tunnskiktskromatografi (bensenzeter = 3:1).
Den mörka reaktionsblandningen kyldes, späddes med etylace- tat och tvättades i tur och ordning med 0,lN klorvätesyra, vatten, 2% natriumbikarbonat och därefter saltlösning. Tork- ning över natriumsulfat och avdrivning av lösningsmedlet gav 4,18 g av en mörkfärgad olja, som renades genom kolonnkroma- tografi (SiO2, 88 g; elueringsmedel 10-25 % eter i bensen), varvid man erhöll l;lO8 g (1,08 mmol; tubyte 24,3 %) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett gult skum. a' = 1.08 (a, J=enz, i'-cu3>; ir (rent) /Qma C=0). lHmr (CDCI3) : 1745 cm_l x (s' 448 995 87 NN. Framställning av (1'S,3S,4R och l'R,3R,4S)3-(1'-metan- sulfonyloxi-1'-etyl)~l%@ananitrobensy1-2"-trifenyl- fosforagyliden-2"-acetat)-4-trityltio-2~azetidinon (isomer C) 1 0Ms scøa M” scég _-_-___-_§ “ cl N\ffó ïízma CO2PNB En lösning av 24,7 g (35,5 mmol) (l'S,3S,4R och 1'R,3R, 4S)-3-(1'-metansulfonyloxi-1'-etyl)-1-(paranitrobensyl 2"- -klor-2"-acetat)-4-tritylti0~2~azetiåinon, 11,2 g (42,7 mmol) trifenylfosfin och 4,2 g (39,1 mmol) 2,6-lutidin i 350 ml torr dioxan âterloppskokades 19 timmar under kväve. U Lösningsmedlet avdrevs och råprodukten återupplöstes i etylacetat och tvättades i tur och ordning med utspädd klor> vätesyra, natriumbikarbonat och saltlösning. Rening skedde genom kromatografèring på en silikagelkolonn (8,5 x 12 cm).
Eluering med 1,5 liter 10%-ig eter-diklormetan och därefter 1,5 liter eter gav den renade fosforanen. 12.36 g (40%). lHmr (CDCI3) 6 : 2.53 och 2.93 ppm (3H, 2s, mesy1at); ir 'O max: 1749 och 1620 cm* (c=o).
OO. Framställning av (l'R,3S,4R och 1'S,3R,4S)-3-(1'-hydroxi- --l'-ety1)-l-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden- -2"-acetat)-4-trityltio-2~azetidinon (isomer B) 0Ac OH (L. ST: Ä., TL' ïf- mon o N~\føP°3 ' 0 N Póa C°;PN3 " COIPNB 448 99,5 ' En lösning av 4,43 g (5,00 mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R, 4S) 3-(l'-acetoxi-l-etyl)-l-(paranitrobensyl 2"-trifenylfos- foranyliden-2"-acetat)4-trityltio-2-azetidinon i en bland- ning av 10 ml metanol och 60 ml THF behandlades vid rums- temperatur med en 1%-ig vattenlösning av NaOH ( l ekvivalent,^ 200 mg i 20 ml vatten). Reaktionsförloppet följdes medelst tunnskiktskromatografi (upphettning av blandningen ökade re- aktionshastigheten). Blandningen späddes med eter-etylace- tat och tvättades med klorvätesyra, vatten, en vattenlös- ning av natriumbikarbonat, vatten och saltlösning. Avdriv- ning av lösningsmedlet gav en återstod, som kristalliserades ur bensen-eter, varvid man erhöll 3,7 g (87,7 %) produkt med smältpunkten 169 , 5-170 , s° . ir (cnzclz) 0 max= 1745 (c=o) och 1620 cm* (fosforan) PP. Framställning av (l'S,3R,4R och l'R,3S,4S) -silver-3- -(l'-metoximetyl-lfl-etvl)-1-(paranitrobensyl-2“-trifen- ylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomerA) 0cH20cH3 0cu2ocH3 C .__ SAg ”If °° ___» ”if i N 0 %>“P°s O P°3 COZPNH Man framställde silver-3-(l'-metoximetyl-l'-etyl)-l-(para- nitrobensyl-2“-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-3-trityl- tio-2-azetidinon (isomer A) såsom har beskrivits för iso- mer C av paranitrobensyldioxikarbonylderivatet ovan. Utbyte: 50%. ir (rent) fgmax: 1745 cnfl (c=o). 448 995 89 4 QQ. Framställning av(1's,3s,4R och 1'R,3R,4s)-si1ver-2-(1'- -metoximetyloxi-1'-etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-trifeny1- fosforanyliden~2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (ïsomer C) OCH OCH mmämæs 2 3 ÄN swr _ D AgNo 5"? ._.___2____+ _* l OÉYPQ; - ' ' ° O N Yjw] cozrxa, ' _ 1 C°2P"B 887 mg (1,0 mmol) (l'S,3S,4R och 1'R,3R,4S) 3-(l'-metoxi- metyloxi-1'-etyl)-1-(paranitrobensyl 2"-trifenylfosforan- yliden-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon upplöstes först i 30 ml varm (400) metanol, behandlades med 103 mg (O,105 ml; 1,3 mmol) pyridin och efter kylning med 8,7 ml av en 0,15 M metanollösning av silvernitrat (1,3 mmol). Bland- ningen omrördes under 1 timme vid 230, kyldes (isbad) och omrördes under 20 minuter. Saltet filtrerades och tvättades i tur o h ordning med kall metanol och eter (3 gånger), var- vid man erhöll 671 mg (87 %I produkt. ir (CHC13) 1) max: 1745 (c=o), leos gføšforan) och 1520 cm"1 (N02).
RR.
Framställning av si1ver-3-(1'-paranitrobensyldioxikarbonyl- -l'-ety1)-1-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"- -acetat)-2-azetidinon-4-tiolat _ ocovua ñ 5C@ COZPNB N På '- ° 1:3 M :rus 3 O PNB 448 995 90 “Isomer B" 1,02 g (l mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S) 3-(l'-paranitroben- sylkarbonyldioxi-l'-etyl)-l-(paranitrobensyl~2"-trifenylfos- foranyliden-2"-acetat)-4-tritio-2-azetidinon upplöstes förs. i 3 ml diklormetan och späddes med 20 ml varm (550) MeOH.
Den varma lösningen behandlades först med 120 ml (117 mg; 1,48 mmol) och 8 ml av en varm (550) O,l5M metanollösning av silvernitrat (1,2 mmol). Blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 15 minuter och därefter vid 0° under 2 timmar.
Den koncentrerades till en 10%-ig lösning på rotationsinduns- tare (inget bad). Merkaptiden avfiltrerades och tvättades 2 gånger med kall (-130) metanol och 3 gånger med eter. Man erhöll 917 mg (loos) produkt. ir (nujol null) {>maX= 1745 , ieoo (fosforan) och 1511 cm'l .
"Isomer C" Silver~3-(l'-paranitrobensyldioikarbonyl-l'-etyl)-l-(para- nitrobensyl 2"-trifenylfosforanyliden-2"-trifenylfosforany- liden~2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat, "isomer C" fram- ställdes såsom beskrivits ovan för "isomer B"; ir (nujol) a) max: 1745 (c=o) pch 1600 cm'l (fosforan).
“Isomer D" _________ En lösning av l45 mg (0,l42 mmol) av isomer D av 3-(l'-nitro- bensylkarbonyldioxi-l'-etyl)-l-(p-nitrobensyl 2"-trïfenyl- fosforanyliden-2"~acetat)-4-trityltio-2-azetidinon fram- ställdes genom att man först upplöste den i 5 ml diklorme- can, avlägsnaae aiklormetanen vid ss-so° och tillsatte 4 ml MeOH. Till ovan angivna lösning sattes 1,14 ml av en varm 0,l5M lösning av silvernitrat i MeOH (O,l7 mmol; 1,2 ekviva~ lenter), följt av 14 ul (O,l7 mmol; l,2 ekvivalenter) pyri- din. Silvermerkaptiden började utfalla omedelbart. Bland- ningen omrördes 2 timmar vid rumstemperatur och l timme vid OO. Merkaptiden tillvaratogs genom filtrering och tvättades ..._-_.._...,..............- , . , ..-f- 448 995 91 med iskyld MeOH och eter, varvid man erhöll 99 mg (O,ll mmol; 78%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett brunaktigt fast material; ir (nujol) 1)nmx: 1750 cm_l (s, C=O).
SS. Framställning av (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-silver 3-l'4¶fikoxi- - l'-etyl)-l-_Qaranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"- -acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomer B) ox _ OH /lri/ST: Aqua Ä. SA? ______i__, Lïí N P9 , c HN o xfø 3 55 Q r% C02PNB C021; NB En lösning (det kristallina materialet upplöstes först i di- w klormetan) av l 9 (l,l9 mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S) 3- -(l'-hydroxi-l'-etyl)-1-(paranitrobensyl-2“-trifenylfosfor- anyliden-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon i 10 ml MeOH behandlades med l24 ul (l2l,3 mg; 1,53 mmol) pyridin och vid 100 med 15 ml av en 0,lSM lösning av silvernitrat (2,25 mmol) i MeOH eller med så stor.volym att någon utfällning av silvermerkaptid ej längre erhöllš. Blandningen omrördes « under 1 timme och koncentrerades på rotationsindunstare (ing- et bad) till en koncentration av ungefär l0%. Lösningsmedlet avdrevs. Filterkakan tvättades l gång med MeOH och 3 gånger med eter och pumpades under högvakuum, varvid man erhöll 954 mg (lO0 %) produkt, ir (nujol mull) 1)max: 3500-3400 (o-H), 1752 (c=o> 1595 448 995 92 Exempel 6 (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-(l'hydroxietyl)-2-(2-aminoetoxi- metyl)penem-3-karboxylsyra (isomer B) on /L» s I Å zocnzcazunz o man (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-4-(2-azidoetoxi)acetyltio-3-(l'- hydroxietyl)-l-(p-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"-' acetat)-2-azetidinon (isomer B) ,ln ïñümnn a dlïxifpns 2) TFA **_' Oøfl, \§:D CO2PNB COZPNB OH using, Cl 3/Py: OH SÅ ' . 1 . /la 9 u=3sic1(zr3N '15 ssrnes 7 \ï§/\*0/”\“/N Å s ,/~\,»“3 Nfgó 3 ÛZPNB Till en omrörd lösning av 820 mg (l,l6 mmol) (l'R,3S,4R och rn l'S,3R,4S) silver-3-(l'-hydroxietyl)-l-(pfifitrobensyl-2"- trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomer B) i 20 ml THF sattes vid -150 (metanol-isbad) under kväveatmosfär i tur och ordning 0,l648 ml (4,66 mmol; 4,02 ekvivalenter) trietylamin, 0,589 ml (4,64 mmol; 4,00 ekviva- lenter) klortrimetylsilan och 8l,2 mg (l,l2 mmol) imidazol.
Blandningen omrördes 18 timmar (över natten) vid rumstempe- ratur nen kyides därefter till -10 - -1s°. Till blandningen sattes 0,220 ml (2,72 mmol) pyridin och därefter en lösning av 372 mg (2,27 mmol; 1,96 ekvivalenter) 2-azidoetoxiacetyl- klorid i 20 ml CH2Cl2. Blandningen omrördes l timme vid rums- temperatur. Efter filtrering av precipitatet tvättades filt- ratet, utspätt med etylacetat, i tur och ordning med lN klor- vätesyra, saltlösning, mättad natriumbikarbonatlösning och saltlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades för erhållande av 748 mg av en olja. Denna olja upplöst i fuktig CH2Cl2 (20 ml med 3 droppar vatten) behandlades med 2 droppar triklorättiksyra vid rumstemperatur under 30 minuter. Bland- 448 995 93 ningen tvättades med mättad natriumbikarbinatlösning och därefter saltlösning, torkades över natriumsulfat och in- dunstades för erhållande av 695 mg av en olja i form av en råprodukt. Oljan renades genom kolonnkromatografering (15 g SiO2; elueringšmedel EtOAC:CH2Cl2 = 1:1), varvid man erhöll 538 mg (O,739 mmol; utbyte 63,7%) av den i rubriken angivna föreningen såsom en gulaktig olja: ' *Emy (cpcisy 6; 1.22 (a, a=eaz. cn3-1'). S-6 (26. H-4) gçh 7.;-8.4 ppm (aromat Hs): ir (rent) Vmax: 3420 (0H)« 2100 (-H3). 1 1150 (c~o)och 1690 em' (z1°e=cez); af 0.20 (cn2c12= s:oAe -1=1L (l'R,5R,6S Och l'S,5S,6R)-p-nitrOben5yl-6-(l'-hydrOXiety1)-2- (2-azidoetoximetyl)penem-3-karboxylat (isomer B) « on oa " .
/I S>~/”\w»/*\/”NB flw. 5 W 6 .__É2ÉflL__i N “2°c"2CH2"3 N pç Å 0 0 Y 3 cozmna ozvwa En lösning av 490 mg (0,673 mmol) (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)- 4~(azidoetoxi)-acetyltio-3-(l'-hydroxietyl)-l-(p-nitrobensyl~ 2"-trifenyl-fosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (isomer B) i 80 ml toluen âterloppskokades försiktigt under 3 timmar. Av- drivning av lösningsmedlet i vakuum av en oljig återstod, som renades genom kolonnkromatografering (10 g SiOH2; eluerings- medel 5-10% EtOAc i CH2Cl2), följt av kristallisation ur CH2Cl2-eter, varvid man erhöll 202 mg (0,449 mmol; utbyte 66,8%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ljusgula kristaller. 'nu (amg: (SH m _cH _ och 3-6), 3_g-4_5 (lg, m, x-1'), 4.45-4.72-4.15-s.o2 (za.
I I 2 AB-typ , :az-2), s.oz-s.2s-s.as-s.s7 (za, AB-typ .-cflznr), S-62 (IH- a, a=1uz, H-s) och 7.42-7.65-a.1:-e.2a ppm (4H- ^2'B2'1 a=°ma' “$>* -1 _ . _ _ _ -1 h 1660 lr (nulol, “max_ 3460 ( Og), 2110 ( NB), 1165 (B gknam) oc cm (ester). 448 995 94 Ett analytiskt prov erhölls genom ytterligare kristallisa- tion med smältpunkten 1o7-10a° (cnzclz-eter) _ uv (scen) A = 264 (e 12ooo)och 323 nu max __ l n u O (e 9200); n: ssz (cazcizumøx-Li), Anal. bar. for claalguso7s.
C 48.10, H 4.26, N 15.88, S 7.13: fÜflflS: C 47.81, H 4-15; N 15.00. S 7.16 (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-1'-hydroxietyl)-2-(2-azidoetoxi- metyl)penem-3-karboxylsyra (isomer B) OH - ox J., s j., s cncnxcan ! I c 2 2 2 3 ----_; N Hzocuzcnznuz o 0 ozx COZPNB En Lösning av 180 mg (0,400 mmol) (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)- p-nitrobensyl-6-(l'-hydroxietyl)-2-(2-azidoetoximetyl)penem- 3-karboxylat (isomer B) i 18 ml THF blandades med 19 ml eter, 18 ml vatten och 180 mg 10% Pd-C. Blandningen hydrerades (H2, 3,8 x 10 Pa) 2,5 timmar vid rumstemperatur. Efter av- filtrering av katalysatorn tvättades det vattenhaltiga filt- ratet med etylacetat och lyofiliserades, varvid man erhöll 84,4 mg (O,293 mmol; râproduktutbyte 73,2%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett gulaktigt pulver i form av en rå- proaukt. uv (nzmhmax: 305,5 ( 64800) och zss mu ( 83800).
Pulvret renades genom högtrycksvätskekromatografi (Water C18 Micro Bondapack Reverse Phase 30 cm x lo mm; elueringsmedel 1% CH3CN i H20) för erhållande av 44,7 mg (0,l55 mmol; utby- te 38,8%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett vitt pulver. ' *Hmr (D20) 6= 1.34 (BK, d. J-5.4 az, cxa-1-). 3.26 (2H, m, -cazu), 3,92 (gu, m, -ggëæcfl 3.94 (la, aa, J6_1,=s.2H=, J 2%' 6_5=1.4 Hz, H-G), 4.2-4.4 (ln, m, H-1'), 4.52- 4.7o-4.s4-5.o2 (2H, As-:yp , cH2~2) och 5.71 ppm (13, ¿, J=1_3 Hz, 3-5), ir (Ka:-skiva)vmax: 3420 (on), 3000-2600 (br, cozn), 1765 (ß_1aktam) och -1 1575 cn (4028)) uv (H20) Ämax: 306 (G 5300) och 258 mp (c 3600). 448 995 95 Exemgel 7 2-(2-aminoetoximetyl)penem~3-karboxylsyra (via merkaptidmellanprodukt) Etyl-2-kloretoxiacetat nu C; clca co 2: + ¶;7 -Éïfiå---+ q\¶/^\U/^\«” 2 2 1so-1so~c 0.' En blandning av 24,5 g (0,200 molï etylkloracetat, 8,80 g (0,300 mol) etylenoxid och 0,40 g (1,9 mmol; torkad i vakuum) tetraetylammoniumbromid upphettades 6 timmar i en bomb vid 150-1600. Efter kylning destillerades reaktionsblandningen under reducerat tryck, varvid man erhöll 6,66 g (54,4 mmol; 27,2%) etylkloracetat med kokpunkten 22-240 (0,5 mm Hg) och 8,39 g (50,4 mmol; 25,2%) etyl-2-kloretoxiacetat såsom en färglös olja med køkpunkten 49-s3° (0,1 mm ng), *kmr (cncis) 6: 1.2a ïan, c, J-vxz,-cna), 3.5-4.0 (fn, m, Azaz,-cnzcxz-cl). 4.15 (za. 8, -cocnzo-), 4.25 ppm (in, q, a-vaL-oggzcusn i: (remgvmax: 1140 en* (c-o esta).
Förfarande enligt D. Klamann et al, Jastus Liebig Ann. Zlg (1967) 59 (Rapp= utbyte 42%, kp ss,s°/0,35 mm ng).
Etyl-2-azidoetoxiacetat cl N N :co zu: 63 . //~\v/A3 DHF o 0 En blandning av 7,71 g (36,3 mmol) etyl~2-kloretoxiacetat och 3,31 g (50,9 mmol) natriumazid i 100 ml DNF upphettades 3,5 timmar vid 80-900, efter vilken tid tunnskiktskromatogra- fi (hexanzeter 1:1) antydde att reaktionen var fullbordad.
Den kylda blandningen hälldes i l liter vatten och extrahera- 448 295 96 des med 3 x 250 ml eter. Extrakten tvättades med vatten två gånger och saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades, varvid man erhöll 7,16 g (41,4 mmol; 89,4%) etyl- 2-azidoetoxiacetat såsom en gulaktiq olja; (cncla) 6: 1530 (aa, c, J-vflz. -ocnzggg). 3.3-4.0 (4H. m. -OCHZ H cxzna), 4.13 (zu. S, >cocn2o->. 4.22 ppm (zu. q, v~7H=, -°Eë2CH3 “ ir (rent) vmax= 2100 (NJ) och 1750 cm-1 (C-0 escer).
Detta material användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. 2-azidoetoxiättiksyra Et N NaOI-I H N 3 -----~ 3 Q\\g//\\*o///\\“”/I u2o~Meox c\\¶/y^\\\o/'/\\*”// o Till en lösning av 6,56 g (37,9 mmol) etyl-2-azidoetoxiacetat i 80 ml metanol sattes 80 ml av en IN vattenlösning av nat- riumhydroxid och blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten (17 timmar). Efter avlägsnande av olösligt material av- w drevs metanolen i vakuum och återstoden mättades med natrium- klorid och tvättades med 3 x 30 ml eter. Vattenskiktet sur- gjordes med 30 ml 3N klorvätesyra och extraherades med 4 x 40 ml eter. Eterextrakten tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades, varvid man erhöll 4,25 g (29,3 mmol; 77,3%) 2-azidoetoxiättiksyra såsom en färglös Olja; *Hmr (cocla)-6: 3.3-4.0 (45, m, -ocnzcnzua), 4.22 (za. s, -cocuzo-), 9.52 ppm (ln, S, -cozfl. växlade med 020): ir (rent)vm¿x= zeoo-:soc (br.-coza) 2100 (azià och 1740 cm'l C=0-CO2H) . I Detta material användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. 2-azidoetoxiacetylklorid 3 SOCI Cl N m\\E/\\o//\\//N ______¿__* °//\\// 3 448 995 97 En lösning av 2,09 g (l4,4 mmol) 2-azidoetoxiättiksyra i 5 ml tionylklorid omrördes 4 timmar vid rumstemperatur. överskot- tet tionylklorid avlägsnades i vattensugsvakuum och återsto- den, som upplöstes i 10 ml bensen (torkad över molekylsilar) indunstades i vakumm. Den på så sätt erhållna oljan torkades i vakuum (vattenpump) över natriumhydroxid l timme, varvid man erhöll 2,23 g (l3,6 mmol; 94,4%) 2-azidoetoxiacetylklorid såsom en färglös olja; lm" m“ni'5*3“3(2m bf. z, J-sxz. ~cn2o-1 3.78 (zu. br.-z. J-saz. -cuzua) och 4.50 ppm ums;ææ%æn1dæm3¿w¿zmouummw mwaflpwun _ Detta material användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. 4-(2*-azidoetoxiacetyltio)-l~(paranitrobensyl-2"-trifenylfos- foranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon säg Py:/cn cl S ,/^\\,/'N3 Ch\¶/f\\C/f\\//M3 + -_____ÄLÄí+ \ï/\\° J[:N Ö P o ' \fi4} 3 éa cozpua COZPNB Till en omrörd lösning av 7,96 g (l2,0 mmol) silver-l-(para- nitrobensyl-2“-trifenylfosforanyliden-2"~acetat)-2-azetidinon- 4-tiolat i 100 ml diklormetan innehållande 1,94 ml (24,0 mmol) pyridin sattes vid 0-50 under kväveatmosfär en lösning av 2,23 g (l3,6 mmol) 2-azidoetoxiacetylklorid i 20 ml diklormetan och blandningen omrördes 2 timmar vid rumstemperatur. Efter filtrering av precipitatet indunstades filtratet och den res- 2, l60g; elueringsmedel EtOAc: CH2Cl = 1:1). Man erhöll 4,216 g (6,l7 2 mmol; 5l,4%) av den i rubriken angivna fosforanen såsom ett terande oljan renades genom kolonnkromatografí (SiO gulaktigt skum. Detta skum användes i efterföljande steg. Ett analytiskt prov erhölls genom kristallisation ur en l:9-bland- ning av diklormetan och eter med en smältpunkt av 128-l29° (sönderdelning); ir vmax= 2090 (-NS). 11ss (B-1akram) och 1690 =m'1 (ci°escer); Anal. ber-.för c o vs. c 59.74, n 4.42, N 10.26, 34"3oNs 7 s 4.e9;funnet= C 59.33. H 4.49. N 9.69, s 5.19; tic Gm0Ac) af-o.ss. 448 995 98 Q-nitrobensyl-2-(2~azidoetoxi)metyl-penem-3-karboxylat \E/”>\o/”\\/”RJ ' S toluen -:_--_-_-+ (flífws A "z°°"2°"2“3 cozrns cozpug En lösning (grumlig) av 4,13 g (6,04 mmol) av ovannämnda fosforan i 200 ml toluen återloppskokades 1,5 timmar under kväveatmosfär. Efter avlägsnande av olösligt material avdrevs lösningsmedlet i vakuum och den resterande oljan renades ge-' nom kolonnkromatografi (SiO2, 80 g; elueringsmedel 5% eter i bensen). Man erhöll 2,44 g (6,02 mmol; 99,6%) av den i rubri- ken angivna föreningen såsom en gulaktig olja. Denna olja an- vändes i efterföljande steg. Kristallisation ur en l:9-bland- ning av diklormetan och eter gav ett analytiskt prov med smält- punkten 88-89,50; *nmz (coola) 6= 3.35 (zu. u. J=sxz,-ocnz-), 3.47 (la, aa. Jgem-lsxz, Jtrans-zuz. ce-u), 3.67 (zu, c, J=sn=,-CHZN3), 3.85 (lH, dd, Jgem~16Hz, Jcis-ï_5 Hz, Cs-n), 4,73 (23, Agq, J-15, 19 C2~CH2), 5.30 (2H. Aag, J-13.5, 9, -ocuzaz), 5.63 (1H, da, J trans- znz, aqis-3.5 Hz. cs-H). v.so-7.63-a.12-a.21 ppm (aa, A2'a2°,' aroma: un; 1: (nujai) om; :mo (ma), nas (ß-iakm) och mas m3 (esceza uv (ston) xmÄx=2s3 mu(e1zooo>, s2o.s mp (essoo) :ia (bensen) e:er=1=1) nf-o.so 2-(2-aminoetoxi)metyl-penem~3-karboxylsyra ca ocn en N H2/Pd-C S ----+ o “ß 2 2 3 . CHZOCHZCH2NR2 j of co mås 2 En lösning av 1,62 g (4,00 mmol) av ovan angivna azidoester i 50 ml dimetoxietan blandades med 50 ml eter, 50 vatten och 1,62 g 10% Pd-C (Engelhard) och hydrerades 2,5 timmar vid 448 995 99 rumstemperatur (vätgastryck 3,8 x 105 Pa). Efter filtrering av katalysatorn tvättades vattenskiktet 2 x S0 ml eter och därefter med 50 ml etylacetat. Vattenlösningen lyofiliserades för erhållande av 817 mg (3,34 mmol; 83,6%) av den i rubriken angivna aminosyran såsom ett gulaktigt pulver; uv (Hzmßmax: 304 mu (ÛSOOO). Detta material renades genom högtrycksvätske- kromatografi (Waters, C18 Micro Bondapak Reverse Phase 30 cm x mm; elueringsmedel 1% CH3CN i H20), varvid man erhöll 432 mg (l,77 mmol; 44,2%) av den i rubriken angivna amino- syran såsom ett vitt pulver; 5wæ(Dfn & 3Jß-X9 (43, m, -OCH CH NH ), 3.54 (18, dd, Jgem-16-9 Hz, J 2 2 2 ns-1.9 Hz. c6_fl). tra 3.88 (ln, ad, J -16.a Hz, J _ -3.7 az, c -H), 4.52-4.70-4.aa-5.01 (zu, gem cis 6 As typ , cz-cxzo-) och 5.77 ppm (1H, da, Jcis-3.6 Hz, Jtxans-1.9 cs-H)| ir (xsrwflríva vmax= 1770 (ß-lakcam) och 1580 cm'1 (-cozfia; uv (H20) Ämax: 304 my (ES400), 256 mn (EBIOO).
Exemgel 8 2-(2-aminoetyltiometyl)penem-3-karboxylsyra (via merkaptomellanprodukt) l S Jjlíåscflzslzwzmz ana “ 2-azidoetylmetansulfonat ----> BXCH :CH 20k! N 3CH2CH 2OMS En lösning av 7,5 g (60,0 mmol) brometanol och 5,0 g (76,9 mmol) natrimazid i 30 ml HMPT upphettades 2,5 timmar vid ll5°.
Rßaktionsblandningen kyldes till 230 och späddes med 100 ml diklormetan. Det fasta materialet avlägsnades genom filtrering och därefter avdrevs diklormetanen i rotationsindunstare, var~ vid man erhöll en gulaktig vätska, som kyldes till Oo och i tur och ordning behandlades med 5,57 ml (72,0 mmol) mesylklo- rid och 10,0 ml (72, mmol) trietylamin. Reaktionsblandningen omrördes l timme vid 00 och därefter 6 timmar vid 230 och häll- des i 300 ml vatten. Vattenlösninqen extraherades med l x 200 ml 448 995 100 och 4 x 100 ml eter; eterextrakten kombinerades, tvättades lN klorvätesyra, vatten, en mättad natriumbikarbonatlösning och vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades i rotationsindunstare till en orangefärgad vätska, som destillerades i högvakuum; kokpunkt 95-1000 (0,3 torr), 5,8 g, 58,5%; ._ i! (rgnt) Vmax : 2005 cs, M3), 1:45 (S, so:-a). 1175 (m, so:-oz cm'1. 'umx (cncla) 6; 3.oa (s, an. ocas), 3.4:-3.76 (m. 2H, H-2)och 4.2-4.46 ppm (m, 28, 3-1) . 2'-azidoetyltioglykolsyra l. A n cn cs ons + N scn coon ---_____+ 3 2 2 H 2 a + Nzcnzcnzscnzcooa 3,14 g (34,l mmol) tioglykolsyra behandlades med 68 ml (68,0 mmol) av en lN natriumhydroxidlösning och den erhållna lösninéen omrördes 0,5 timmar vid 230 och behandlades med ,3 g (32,l mmol) 2'-azidoetylmetansulfonat i 50 ml dimetoxi- etan. Reaktionsblandningen omrördes vid 450 under 22 timmar, kyldes till 23°, tvättades med 3 x zo m1 dikmrmecan, sur- gjordes med en 6N klorvätesyralösning och extraherades med 7 x 40 ml diklormetan. Diklormetanextrakten kombinerades, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades i en rotationsindunstare till en olja, som destillerades i hög- vakuum med kokpunkten 117-l22° (0,27 torr); 4,2 g, 8l,2%; , ., -1 i; (rent)\)max2 2100 (S, 113); 1708 (S, Cflfi) GB . 'ma 2.7-3.07 (m, 2H, H-l'), 3.35 (S, 23. H-1), 3-30-3-73 (N, ZH, H-2') -och 11.81 ppm (S. ll-l, COOH). f 2'-azidoetyltioacetylklorid (arh ----> N3cH3cH3 CHBCOOH NBCHZCHZSCHZCOCI Till en lösning av 3,33 g (20,7 mmol) 2-azidoetyltioglykolsyra 448 995 101 i 50 ml diklormetan sattes 3,9 ml oxalylklorid och l droppe DMF. Reaktionsblandningen omrördes vid 230 under 1,5 timmar och lösningsmedlet avlägsnades i rotationsindunstare, varvid man erhöll en gul vätska. ir (rent) »NJ :zoo (s. N31. ms (ns. c-o>. *Hm (emma) s, :ia-m '(m, za, H-1'¶. 3.37-3.73 (m, zu, a-2'),och 3.92 ppm (S, za, n-1), 4-(2'-azidoetyltioacetyltio)-l-(paranitrobensyl-2“-trifenyl- fosforanyliden-2"-acetat)-2-acetidinon SA '&; âïïjr' 9 clgcfl sca en N “2scH2CH2N3 _____l__l_lJ____+ N N ~\ 0 53:13:53 ' I \?=PP113 QOQpNB COOPNB En lösning av 15,7 mmol silver-l-(paranitrobensyl-l'-trife- nylfosforanyliden-l'-açetat)-2-azetidinon-4-tiolat och l,6 ml M (l9,8 mmol) pyridin i 200 ml diklormetan behandlades droppvis (0,25 timmar) med en lösning av 3,64 g (20,3 mmol) 2'-azido- etyltioacetylklorid i 50 ml diklormetan. Reaktionsblandningen omrördes l,5 timmar vid 230 och filtrerades och det fasta ma- terialet tvättades med diklormetan. Filtratet och tvättvätskor- na kombinerades och tvättades med en 0,lN klorvätesyralösning, vatten, en mättad natriumbikarbonatlösning och vatten, torka- des över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades i rota- tionsindunstare till en orangefärgad sirap. Kolonnkromatogra- fering (300 g silikagel G-60; elueringsmedel etylacetat i di- klormetan, O-40%) av råprodukten gav efter avdrivning av lös- ningsmedlet 7,7 g (70%) av ett vitt pulver. Efter omkristalli- sation ur diklormetan-eter-petroleumeter erhölls ett analv- tiskt prov med smältpunkten 150-1510 (sönderdelning). 13131. beš. för C34H3oN5o6s2P= c se.3s, H 4.32, N 10.01. s 9.17; filnnetzc sa.s4, H 4.36, N 10.03, s 9.25. 1; (xsr) vmax= 2100 (s. NB), 1750 (s, 'C-0 av B-laktam),l67S (s, C-0), 1655 gg, C-0), 1510 (S, a,°m¿;)¿- och 1440 =m'l-(S, P-Ph). 448 _995 102 Paranitrobensyl-2-amínoetyltiometylpenem-3-karboxylat SgCl-l SCH 2 CHN f 2 2: r'S N _____ê____, 4[:j; cazscnzcnzws o “~f=PPh3 °' COOPNB COOPNB En suspension av 4,5 g (6,43 mmol) 4-(2'-azidoetyltioacetyltio)- l-(paranitrobensyl-2“-trifenylfosforanylidenylacetat)-2-aze-I tidinon i 375 ml toluen omrördes 2,25 timmar vid 1100 under kväveatmosfär. REaktionsblandningen kyldes till 230 och av- drivning av lösningsmedlet i rotationsindunstare gav en orange- färgad sirap. Rening av râmaterialet utfördes på en silikagel- kolonn (90 g silikagel G-60; elueringsmedel eter-petroleum- eter l:l-3:2); det rena materialet erhölls såsom en gul sirap 2,2 g, 81%. ' ir(rent) vmax: z1oø (S, u3), 11es (S, c-o av e-1a<:am)¿_17os =n"l (S, c=o av PNB), 'nmr 6= z.sa-2.90 (N, zn, x-1"), 3.30-3.67 (m, au, Hoz". H-6 crans), 3.98 (Aag, ha_h-14.eai; zu, u-1'), s.:2 (Asq, Ja_b-13.0Hz, 21-1, Eäz-PMOZ), 5.66_(dd, J ~3.5 Hz, H-S .H-á cis aH_S'H_6 trans-1.9 az, 1-H, x-s), 1.sa (d, JH°_um-a.aaz, zu; no Pußloclx 8.19 ppm (d. JHm_H°-a.eHz, za, am PNB). 2-aminoetyltiometylpenem-3-karboxylsyra s + cx2sca2ca2u3 ----v l NI ßcflzsc" ZCH-zw, N o ° _ C06) ' COOPNB Till en lösning av 45 mg (0,ll mmol) p-nitrobensyl-2-azido- etyltiometylpenem-3-karboxylat i 5 ml dimetoxietan sattes 5 ml eter, S ml vatten och 45 mg (0,ll mmol) 10% Pd-C. Reaktions- blandningen hydrerades 3,0 timmar vid 230 under vätgastryck av 3,1 x l05 Pa och filtrerades över en celitdyna. Dynan tvättades med eter och filtratet och tvättvätskorna kombine- rades och späddes med eter. Vattenfasen separerades och tvätt- v ..._ ...møw _ 448 995 103 des med eter och lyofiliserades. Den såsom en râprodukt er- hållna föreningen (20 mg) renades genom högtrycksvätskekroma- tografi och man erhöll 5 mg (18%) produkt; ir (Kax) v z 1765 (c=o), NEX leon =m'1 (b, coo'); *amz 3.15-3.45 ' za - - _ - _ . cm, . a 2 ), 3 49 (da, agem is eaz. J6,s trans 1.1n=, H-6 =:anš>. :_85 (ad. Igen-1s.ea=. J -z.4u=, a-6 C151. 6-Scis 4.05 (Aaq, Ja_b-14.6Hz. za. H-1)och 5.74 ppm (da. J5_6 cis-3.¿Hz, -J5_6 trans-Lvflz. m, x-x-Sh w AMX: 301 (e 4330), zso (e 3282).
Exemgel 9 2- ( 2-ami noe ty lsulfonylme tyl) penem-3 -karboxylsyra 1 I S 3 N\%-cx42 cx-xzcnzuflz mm para-nitrobensyl~2-(2-azidoetylsulfonylmetyl)penem-3-karboxylat s ~ ncPaA i ' ca¿scH2cH2N3 ---------+ C"g3c“2C"2"3 0 N . cuzclz 0 ~ OOPNB OOPNB En lösning av 0,36 g (0,85 mmol) p-nitrobensyl-2-azidoetyltio- metylpenem-3-karboxylat i 30 ml diklormetan kyldes till -200 under kväveatmosfär och behandlades droppvis (2 timmar) med en lösning av 0,147 g (0,85 mmol) m-klorperbensoesyra i 90 ml diklormetan. Reaktionsblandningen omrördes 0,5 timmar vid -200, värmdes till rumstemperatur och tvättades med en mättad natriumbikarbonatlösning och vatten. Den organiska lösningen torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck till en orangefärgad återstod, kromato_ graferades över silikagel (silikagel G-60, 9 g; elueringsme- del 25% etylacetat i diklormetan; fraktionsstorlek: 7 ml). 1 .g 448 995 104 Koncentrering av de lämpliga fraktionerna ifråga gav 0,27 g (72,6%) av ett vitt fast material med smältpunkten l28~l3l°.
Omkristallisation ur aceton-eter-petroleumeter gav ett ana- lytiskt prov med smältpunkten 1420 (sönderdelníng); Analys. ber. för cl6N5o6s2= c 43.93, H 3.46. u 16.01. s 14.66; funnet= c 43.19. H 3.44. N 16.02, s 14.63. ir (Kax) vmax= 2110 (CIO a] ß-laktamfi 1690 (CIO av PNB-ester), 1600, 1560 (C='C), 1520, 1 CHCI a- . I ! 1.355 cm 0102),- uv Ämax 3: 265 (E 12884), 333 (E 8764). Kim: (CDCls) Ö: 2.95 (IH, m', CH CH NS), 3.58 (dd, JH -2.0Hz, J =l6.6Hz, 212 'JG-m -G-H-S trans 14-6 trans), 4.33 (centeräv ABq, Ja b=13.4 Hz, H-l') , 4-32 (Cêflf-Er EV ' f Aag, JLb-IBJHz, H-l'), 5.33 (center av ABq, Ja'b~l3.7I-lz, ZH. CH: av PNB-ester) , 5.75 (dd, J -3-61-12, -:JH H-S-u-6 cis Z' JH-S-H-G trans 11-1, 3-5), 7.60 (d, JH°_Hm=8.8I-iz, Zfl, Ho av PNB-ester) and 8.22 (d, JHm_H°-'8.8Hz, 21-1, Hm EVPNB-esterh, 2-(2-aminoetylsulfonylmetyl)-penem-3-karboxylsyra s S 3 lot Fd/C ____, CH gen cn Nu H2 cH2CH2N3 DMs,E: o,H 0 2 2 2 2 0 N 2 2 oowæ C005 Till en lösning av 57 mg (O,l3 mmol) paranitrobensyl-2-(2- etylsulfonylmetyl)-penem-3-karboxylat i 20 ml dimetoxietan sattes i tur och ordning 10 ml Et2O, l0 ml vatten och 10% Pd på träkol (57 mg). Reaktionsblandningen hydrerades 1,25 timmar under ett vätgastryck av 3,8 X 105 Pa och filtrerades över en celitdyna. Filtratet späddes med Et2O; den organiska fasen avskildes och vattenlösningen tvättades två gånger med Et2O och lyofiliserades. Det orena orangefärgade pulvret (30 mg) renades genom högtrycksvätskekromatografi; lyofili- sering av de lämpliga fraktionerna ifråga gav 10,4 mg (29%) av den i rubriken angivna föreningen såsonmett vitt pulver; ao av Am:x= 313 (s 4911); ir (nar) vmax= 1720 (c-o av s-13kcam ochlsso dsarboxyxac ); *amg (020) 6: 3.0-2.1 + (su. H-6 trans. cgiggzuxa), 3.90 (ad, a“_6_a_5 cis lfl. H-6 cis), 5.45 (centerav Aßq, Ja b-13-GHz» H'1'),_4-50 (Ceflïef O -3.6Hz, J ~l6.9Hz. gem av As , J -13.6 Hz, H-1')och 5.9 (m, in, H-S). q a,b- Exemgel 10 Silver-l-( ß-trimetylsilyletyl-Z '-trifenylfosforanyliden- 2'-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat SAg E N På Q 3 \\í: ca cs sí/cëâ 2 2 2 \CH3 , 3 Di- ß -trimetyls i lyletylfumarat ~ \ O í(CH3)3 ~qrflJL\Cl Hg/^\/”s1(C“3)3 . ' cl ,____________+ _ v (CH3)3S1 0 pyridín Till 20 ml av en kall (-l0O) eterlösning av 4,73 g (0,04 mmol) 2-trimetylsilyletanol (H. Gerlach Helv. Chim. Acta QQ (1977) 3039) och 5,56 ml (0,07 mol) pyridin sattes droppvis (15 minu- ter) under kväve 3,78 ml (0,035 mol) fumarylklorid upplöst i ml eter. Den svarta blandningen omrördes 5 minuter vid -100 och 10 minuter vid rumstemperatur. Träkol tillsattes och reaktionsblandningen filtrerades på en celitdyna. Filtra- tet tvättades med 150 ml av en lzl-blanding av 1% natriumbi- karbonat och saltlösning. Vattenfasen återextraherades med ml eter. Eterlösningarna kombinerades, tvättades med salt- lösning, torkades över natriumsulfat, filtrerades och koncen- trerades under reducerat tryck för erhållande av ett brunt fast material. Denna förening renades på en silikageldyna (30 g, 4 x 5 cm) med 300 ml bensen såsom elueringsmedel, var- vid man erhöll 4,855 g (77%) av en olja, som stelnade då den fick stå. smäitpunkt 33-34°; ...._ _l._...f_....__.-.. 448 995 106 Anal. ber. för Cnfizaoqsi =;- c 53.12, H 8.91,- funneczc 53.35, n 8.91. 'mur (cDc13) 6; 6.78 (zx, s, c.cH). 4.26 (an, m, ca:-0), 1.03 tßfl, m, cuz-si) och 0.06 ppm (len, s, (CH3)3Si); ir (CHC13) vmax= 1710 (cmoav ascer). 164: (c-c), 1261, izsa, se: och aao an* (si-c), Trimetylsilyletylglyoxylathydrat Û sucu; 3 3 1) o Hwm2 ima) (cn3)3si 2) (cH3)2s 05/~\,»5 3 3 En lösning av 37 g (0,ll7 mmol) di-IB-trimetylsilyletylfuma- rat i l,l liter metylenklorid ozoniserades vid -780 till dess man erhöll en kvarstående blå färg. Överskottet ozon avdrevs med kväve och 2,57 ml (O,35l mol) dimetylsulfid till- sattes. Lösningen fick gradvis anta en temperatur av 230.
Reaktionsblandningen späddes med koltetraklorid till 2 liter. och tvättades med 500 ml av en 1%-ig vattenlösning av natrium- karbonat. Den organiska fasen torkades över natriumsulfat, filtraraaes på cent och inaunstaaes (ca 2s°) till torrnet, varvid man erhöll 43,9 g (97%) av den i rubriken angivna före- ningen; ir (rentïanmxz 3450 (-OH), l740 (ester, l255, 860 och s4ø cm* (si-c) _ l-(ÅS-trimetylsilyletyl-2'~hydroxi-2'-acetat)-4-trityltio- 2-aaetidinon Tr (on) ,5Tf Å 2 . i: /,\v/sicus __________+ N 2 , Ö N OI-L 0 \fl ' o \f,/f\/§iæHfl3 4,000 g (ll,6 mmol) trimetylsilyletylglyoxylat-hydrat och 4,8 g (24,96 mmol) 4-trityltio-2-azetidinon återloppskokades i ml bensen genom en Dean Stark kondensor 24 timmar under 448 995 107 kväve. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Produkten kromato- graferades på en silikagelkolonn (450 g, 8,5 x 14,5 cm) och eluerades med en 1:19-blanding av etylacetat och metylen- klorid till dess den i rubriken angivna föreningen lämnade kolonnen (ca 1,5 liter) och därefter med 2 liter av en l:9~ blandning av etylacetat och metylenklorid. De fraktioner som innehöll den i rubriken angivna föreningen kombinerades och indunstades till torrhet för erhållande av 5,415 g (89%) av den i rubriken angivna föreningen. 'am (cncis) s. mao av 6.10 usa, m. ènryn. 5.23 och 4.90 (ln. 25, a-c-o), 4.50 co 4.10 (aa. m. H-3 och o-cnz), z.eo (za, m, H-2), 0.95 (za, m, ca -sioch 0.1 ppm (eu, S, si-cn3); 2 ir (cxcisz vma = aszo (-on), 1765 (c-oav* 8-lqkcam). 1740 (c=o of X -l, . ester), 1595 (C-H, aromat) , 1257. 860 OCh 840 cm (C-Si) 1-(ß-wximetylsilyletyl-2'-klor-2'-acetat)-4-trityltio-2- azetidinon STI Ha 0 “\r' /,\\//si(cn3)3 co 2 2 STr SOCIZ íl/ OH pyrmzn . \f" /V i (css) 3 CO En lösning av 0,74 ml (l0,37 mmol) tionylklorid i 9 ml THF sattes droppvis under omröring till en lösning av 4,9 g (9,37 mmol) l-(/8-trimetylsilyletyl-2'-hydroxi-2'-acetat)- 4-trityltio-2-azetidinon, 0,84 ml (l0,38 mmol) pyridin och 40 ml torr THF vid -150 under kväveatmosfär. Blandningen omrördes 2 timmar vid -l5°. Precipitatet avlägsnades genom filtrering på en celitdyna och tvättades med 50 ml bensen.
Filtratet indunstades i vakuum vid 300. Äterstoden upplöstes i 100 ml bensen, behandlades med träkol och filtrerades ge- nom en celitdyna. Avdrivning av lösningsmedlet gav en åter- stod, som renades genom en silikageldyna (100 g, 4,7 x ll cm; lzl hexan-bensen, 400 ml; l:l9 eter~bensen, l liter). Indunst- Y STI SAg * +AgN0 + (nBu) N-l-CFCOH--_---+ .øl::ï/ å 3 3 3 2 ecer/H20 N p@3 _ . o _..,.--._-.u...r.=-.:__».._____, _. _ . . 448 995 108 ning av de lämpliga fraktionerna ifråga gav 4,64 g (92%) av den i rubriken angivna föreningen. 1) nam: (cocls) ¿. 1_30 (153, m, aroma: -H). 5.77 oeh š.43 (IH, 2s, gg-cl), 4.7 - 4.2 (au, m, H-4 och ca:-o), 2.as - 2.50 (zu. m, _ H_3,. 1_15 (23, m, C32-51) och 0.05 ppm (9H. s. Si-cH3): ir (rent) v = 1760 (š-o). B60 Och aao mfl (c-sx).
NEX L-(Q-trimetylsilyletyl-2'-trifenylfosforanyliden-2'-acetat)- 4-trityltio-2-azetidinon ' 'rr 3. Q P STI 3 N Cl 2,6-lut:idin N P4, ' S'(CH) ïšê/SJJCHIQS KÖ/ l 3 3 2 ml av en dioxanlösning av 4,12 g (7,568 mmol) av ovannämnda klorazetidinon behandlades med 2,209 g (8,424 mmol) trifenyl- fosfin och 0,98 ml (8,424 mmol) 2,6-lutidin. Blandningen åter- -a loppskokades 3,5 timmar. Den kylda lösningen filtrerades och det vita fasta materialet tvättades med THF. Filtratet induns- tades till torrhet. Återstoden renades på en silikagelkolonn (200 g, 4 x 31 cm) under användning av etylacetat-hexan (3:7, 1 liter; 7:3, l liter), varvid man erhöll 4,836 g (83%) av den i rubriken angivna fosforanen. ir (film) vmax: 1755 (C=O), _1615 (fosforan), aso och aao and (si-c). Anal. ber. för c47n46no3Pssi= c 73.99, H 6.07, N 1.ß1;funnet:c 12.18, H 6.08.
\ Nim: * Silver-L-QS-trimetylsilyletyl-2'-trifenylfosforanyliden-2'- acetat)-2-azetidinon-4-tiolat 2!/\\',S1(CH3)a _ 448 995 í09 7,64 g (10 mmol) l-(/B-trimetylsilyletyl-2'-trifenylfosfor- anyliden-2'-acetat)-2-azetidinon upplöstes i 60 ml eter. 80 ml av en 0,5M vattenlösning av silvernitrat (40 mmol) tillsattes följt av hastig tillsats (l minut) av en lösning av 3 ml (12, 58 mmol) tributylamin och 0,154 ml (0,2 mmol) trifluorättik- syra i 20 ml eter. Blandningen omrördes mekaniskt under 19 minuter. Preçipitatet filtrerades, sköljdes med 200 ml eter, triturerades i 70 ml vatten, filtrerades ånyo och sköljdes med 100 ml eter. Det ljusbruna fasta materialet torkades i vakuum Qvattensug 10 minuter och pump 65 minuter), varvid man erhöll 6,42 g av den i rubriken angivna föreningen. if Exemgel ll Silver-3~(l'-hydroxi-l'-etyl)-l-(ß-%ximetylsil¶letyl-2"- trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat P OH _ SAg Me N 'Ph o \(? /L/sine: Trans- 3-ace tyl-l- (ß -trime ty lsilyletyl-Z '-tri fenylfosforany- liden-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetodinon .. o ST: T” 1. Lun ne __.__í-_--+ PH, 2. mom: N PPnJ _ 3 . 0 SiMe o YA/smes - 0 /\/ V3 o: - 2 Till en lösning av 0,80 ml (5,5 mmol) diisopropylamin i 25 ml tetrahyarofuran vid -7s° sattes 4,0 m1 (6,0 mmol) n-butyi- litium under omröring. Efter 3 minuter tillsattes en lösning av 3,82 g (5,00 mmol) l-(/B~trimetylsilyletyl-2'-trifenylfos- foranyliden-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon i 40 ml tetra- 448 995 110 hydrofuran droppvis 20 minuter under omröring. Efter 2 minu- ter tillsattes 2,5 ml (25 mmol) etylacetat och lösningen om- rördes under l0 minuter. Kylbadet avlägsnades och 58 ml 0,2M klorvätesyra tillsattes under kraftig omröring. Vatten och etylacetat tillsattes (65 ml vardera), blandningen skakades och separerades. Den organiska fasen tvättades med vatten och mättad natriumklorid (60 ml vardera) samt torkades och lösningsmedlet avdrevs i vakuum, varvid man erhöll 4,1 g rå- produkt. Produkten absorberades ur metylenklorid på 20 g silikagel och applicerades (torrt) på en 120 g silikagel- kolonn. kolonnen eluerades med 200 ml av en 1:1-blandning av- eter och hexan och därefter med 500 ml eter. Avdrivning av lösningsmedlet från de lämpliga fraktionerna ifråga gav 2,17 g (53%) av den i rubriken angivna föreningen i delvis rent tillstànd; ir¿)maX= 1755 ( -laktam och ester) och 1710 cm"l O Hm: (CDC13) 5'= 1,67 och 1,87 toppar för cn3c-, tri- metylsilyl och aromatiska toppar; återstoden dåligt upplöst. (keton); 1 3-(l'-hydroxi-l'-etyl)-l-(Å3-trimetylsilyletyl-2"-trifenyl- fosforanyliden-2“-acetat)-4-trítyltio-2-azetidinon o OH STI' T! Mejïv/ ' Nam-Il; _ M , ------+ N Ph N PPha O 3 SiMe Y SiMe cošfxv/ 3 C02,/*\/f 3 En lösning av 2,10 g (2,60 mmol) av ovan angivna förening i ml tetrahydrofuran sattes till en uppslamning av 160 mg (4,3 mmol) natriumborhydrid i 10 ml tetrahydrofuran. Bland- ningen omrördes 4 timmar vid 230. 30 ml vatten tillsattes följt av en långsam tillsats av lM klorvätesyra till dess pH-värdet blev 3. Blandningen extraherades med 50 ml etyl- acetat. Den organiska fasen tvättades med 50 ml vardera av 0,lM natriumbikarbonatlösning, utspädd natriumklorid och 448 995 111 mättad natriumklorid och torkades därefter, varefter lösnings- medlet avdrevs i vakunm för erhållande av 2,22 g räprodukt.
Produkten absorberades från metylenklorid på ll g silikagel och applicerades (torrt) pâ en 44 g silikagelkolonn. Kolon- nen eluerades med eter. Avdrivning av lösningsmedlet från de lämpliga fraktionerna ifråga gav 1,43 g (68%) av den i rubri- ken angivna föreningen i delvis rent tillstånd; lHmr (CDCl3): oH _ toppar runt É; 1 för CH3åH-, trimetylsilyl och aromatiska toppar; återstoden dåligt upplöst.
Silver-3-(l'-hydroxi-l'-etyl)-l-(Å3-trimetylsilyletyl-2"- trifenylfosforanyliden~2“-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat H OH ' SAg Me ___----+ »Yfln i ' ° “fia/Siw /\/5me3 ' C02 C02 En lösning av l,43 g (8,4 mmol) silvernitrat i 40 ml vatten och en lösning av 0,27 ml (3,35 mmol) pyridin och 1,35 g (l,67 mmol) av ovan angivna fosforan i 40 ml eter omrördes kraftigt l timme vid 230. Precipitatet tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och eter och torkades för V erhållande av l,24 g (l00%) av den i rubriken angivna före- ningen såsom râprodukt; irfi)max: 3420 (OH) och 1750 cm_l (ß-laktam och ester) .
Exemgel 12 (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-(l'-hydroxietyl)-2-(2-aminoetoxi- metyl)-penem-3-karboxylsyra (isomer B) - alternativt förfarande a s N z-cazocuzcu :m2 O C023 (Isomer B) 448 995 112 (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-4-(2-azidoetoxiacetyltio)-3-(l'- hydroxietyl)-l-(ß-dximetylsilyletyl-2"-trifeny1fosforany- liden-2"-acetat)-2-azetidinon I H /ïü1::1,,5Åg . scocuzocnzcazus _ N pç - N 03 3 / O l/ s'- _ 1- _ ~ 1,54 ml (ll,8 mmol) trimetylsilylklorid sattes till en om- rörd uppslamning av 2,48 g (3,34 mmol) silver-3-(l'-hydroxi- etyl) -l- (ß -trimetylsilyletyl-Z "-tri fenylfosforanyliden-Z "- acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomer B), 136 mg (2,0 mmol) imidazol och 1,64 ml (ll,8 mmol) trietylamin i 60 ml THF vid 00. Blandningen omrördes l8 timmar vid 23°. 60 ml metylen- klorid tillsattes, blandningen kyldes till -150, 1,32 ml (l6,4 mmol) pyridin och 1,43 g (8,7O mmol)}B -azidoetoxi- acetylklorid tillsattes och blandningen omrördes 0,5 timmar vid -150. 60 ml eter, 60 ml etylacetat och 20 ml lM klorväte- syra tillsattes. Precipitatet avlägsnades genom filtrering och den organiska fasen tvättades med 100 ml 0,lM klorväte- syra, 100 ml 1% natriumbikarbonat och mättad natriumklorid.
Koncentrering av den torkade lösningen gav den i rubriken angivna föreningen såsom en råprodukt i form av en olja i ett utbyte av 85%. ir 1) max: 1755 och 1695 cnfl. (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-15-trimetylsilyletyl-2~}3~azido- etoximetyl-6-(l'-hydroxietyl)-penem-3-karboxylat (isomer B) OH m scocxzocflzcflzng S o näs / ___-_;- 0 ß- CHZOCHÉCLRZN: C02/”\«/sä:_ I C02'/\”/Sä:_ En lösning av 1,3 g av ovan angivna fosforan i 200 ml toluen återloppskokades 3 timmar. Koncentrering av lösningsmedlet på nu .u 448 995 113 rotationsindunstare gav den i rubriken angivna föreningen såsom en râprodukt. Kromatografering på 40 g silikagel under eluering med ökande andelar eter i hexan gav den i rubriken angivna föreningen i kristallin form (65%). ir17 1760 max: och 1700 cm 1; lHmr antydde kontaminering med en andra isomer. (l'R,SR,6S och l'S,SS,6R)-2-!?-azidoetoximetyl-6-(l'-hydroxi- etyl)-penem-3-karboxylsyra (isomer B) O!! . _ ïs _ nam man ----+ 2 2 2: N x2ocu2cs¿u3 0 N ° / ou ' ' 2 oz/^~/sïf En lösningav 3.ml (1,5 mmol) vattenfri tetrabutylammonium- fluorid i THF sattes till en lösning av 155 mg (0,37 mmol) av ovannämnda ester i 2 ml THF vid OO. Efter l5 minuter vid 00 tillsattes l0 ml vatten och 10 ml etylacetat, blandningen surgjordes till pH 3 med lM klorvätesyra och faserna separe- rades. Den organiska fasen extraherades med 0,05M natriumbi- karbonat, vattenextrakten surgjordes till pH 3 med klorväte- syra och extraherades med etylacetat. De organiska extrakten tvättades med mättad natriumklorid, torkades, koncentrerades på rotationsindunstare och återstoden triturerades i eter för erhållande av 27 mg av den i rubriken angivna föreningen såsom råprodukt i fast form (28%). l ir vmax= ssoo, 11ss, 1670 au' , *nmr (cncla) 6; 1.30 (an. a, J-6.5, cn3-1'), 2.22 (in, on), 3.1-3.9 (sa. m. cnz ocha-e)- a.9J4.4 (la, m, 5-1'), 5.60 (ln, d, J-1, u-5). (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-(l'-hydroxietyl)-2-(2~aminoetoxi- metyl)-penem-3-karboxylsyra (isomer B) H H s ' scn uzocu cazua. ,l_________-+ N H2°° 2 2N“2 . N 2 0 cozn ~ . C°2" 448 995 114 En lösning av 150 mg av ovan angivna azidoförening i 15 ml THF, 15 ml eter och 15 ml vatten hydrerades i en Parrskak- apparat i närvaro av 150 mg 10% Pd/C vid ett vätgasbegynnel- setryck av 4,1 x 105 Pa. Efter 3 timmar avlägsnades kataly- satorn genom filtrering över celit och vattenfasen tvättades med etylacetat och lyofiliserades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen såsom en råprodukt. Rening me- delst högtrycksvätskekromatografi (Waters, C18 Micro Bond- pack Reverse Phase) gav 46,7 mg av den i rubriken angivna föreningen i ren form. Föreningen var identisk med ett tidi- gare framställt prov erhâllet genom hydrering/hydrogenolys av motsvarande azido-p-nitrobensylderivat.
Exemgel 13 6-etyl-2-(2-aminoetoximetyl)penem-3-karboxylsyra c2u5\ S I cx ocfl CH NH á__N\\J>* 2 2 2 2 0 \ C O 2 H I/~_ ORC one ' //^\»4f °Ac__JEE___q äl I , NH ' NH Nat-ICO: I 0 Nazsoa 1 II III l-butenylacetat (ca 1:1-blandning av cis- och trans-isomer- erna) framställdes i enlighet med P.Z. Bedoukian, J. Am.
Chem. Soc. ÉÉ (1944) 1325.
Till 50 ml av den kylda (-150) föreningen I sattes droppvís ml (ll g; 78 mmol) CSI. Blandningen uppvärmdes gradvis :iii o° unaer 3o minuter. Den kyides till -2o° och näiides försiktigt oå en blandning av 8 ml vatten, 35 g is, 18,4 g natriumbikarbonat och 6,4 g natriumsulfit. Blandningen omrör- m 448 995 115 des kraftigt 30 minuter vid 00, behandlades med 250 ml petro- leumeter och kyldes till -400. Lösningsmedlet avdekanterades och återstoden behandlades med ytterligare 100 ml petroleum- eter på samma sätt. De kombinerade petroleumeterextrakten tvättades med 30 ml vatten och torkades över natriumsulfat i och för recirkulering av förening I.
Vattenfaserna kombinerades och extraherades med 5 x 40 ml etylacetat. Extraktet torkades över natriumsulfat och koncen- trerades_i vakuum för erhållande av 7,0 g (57%) av en bland- ning av 28% av förening II och 72% av förening III. ' 'k-p- 82-8S'C (0-01 mmu; n.m.=. 6 (pam, cnc13) 7.: <1a,ua) 5.92 (o.72 H. d, J - 4.4, Iz-H-3), 3.3 (o.2s H, d, J - 1.4, :Iz-u-4>,:.: (IH. m. u-a). 2.24 (aa, s), 2.12 (zzncvå q, a - 1), 1.1 (auptvå c, _; .. 7,_ u 1115. ivss ca'l Anal. Ber. för c H no c s:.49, H 1.os, N a.9i. c-o -- 7 ll 3 Funnec c á:.iz. u 6.92. u a.as.
I °c°°“s uascocfla I/1* s'c°°"; NH o , ° II + III IV 0,8 ml (850 mg; ll,2 mmol) natriumtioacetat framställdes genom tillsats av tioättiksyra till ll,2 ml av en kyld (is- bad) lN natriumhydroxidlösning under kväve. Denna sattes till en kyld lösning av 1,57 g (10 mmol) av föreningarna II och III i 5 ml vatten under kväve. Blandningen omrördes l timme vid rumstemperatur. Eftersom en olja avskildes tillsattes 9 ml aceton och omröringen fortsattes under 1,5 timmar. Bland- ningen koncentrerades i vakuum för avlägsnande av aceton och extraherades därefter med metylenklorid. Extraktet torkades och koncentrerades i vakuum före erhållande av 1,65 g (95%) av en oren blandning av 85% trans-IV och 15% cis-IV med kok- punkten 1os-11o° (o,o2 man; 448 995 116 7.1 (IHJIH) 5.53 (o.241-1, d, g=4_5, cis-H-4). 5.12 (o.en, d. J - 2.4 ==ans -a-41 :_34 (15, två t, J _ 7, 2.48 (ax) 1.9 (in, två q, J_- 7, 1_l5 ¿3H'tV¿ t' ¿=,_ v C=O 170 ' o,17es cm nu c 4a.sa, u 6.40. N 8.07. l - Anal. Benför C73 v; Fuflflflfl C 48-18. x 6.47, u 7.77 än 50x83 0 N-@'CH -co CH (OH) AC 2 2 2 2 NH N - 0 \\awfl CO2PNB IV V En blandning av 1,25 g (7,2 mmol) av föreningen IV och 1,6 g (7,5 mmol) p-nitrobensylglyoxylat i 80 ml bensen âterlopps- kokades 20 timmar under en Dean Stark vattenfälla följt av koncentrering i vakuum, varvid man erhöll 3,01 g råprodukt.
Denna filtrerades över en liten mängd kiseldioxid i kloro- form, varvid man erhöll 2,8 g (kvantitativt utbyte) av den ljusgula oljan V innehållande viss mängd lösningsmedel: _ å' 7,9 (411, m) 5,3 (411, m) 4,8 (m, on) 3,2 (in, m) 3,37 och ' 3,33 (an, två s)'1,s'<2n, m) 1,05 (an, m) -Oczd 1765, 1700 cm- . Denna produkt användes i efterföljande steg utan ytter- ligare rening. 67.9(4H,m)s.3(Mnm) 4.8 (in, on) 3.2 (in, m) 3.37 and 3.3: (3a.rvå s) 1.a (za. m) 1.65 (an. m) vflm 17ss,'17oo afl.
,,H:l::1/fscocxa socl ' cocua N N o \ffloa o \íac1 o Pa cozvus V 2 N V1 Till en kyld (isbad) omrörd lösning av 2,1 g (5,5 mmol) av föreningen V i 10 ml torr bensen sattes 3 ml tionylklorid och J blandningen förvarades vid 50 under 2 timmar, varefter den d indunstades i vakuum i rumstemperatur. Överskottet,tionylklo- rid avlägsnades genom upprepad tillsats och avdrivning av Å bensen och produkten renades genom filtrering av bensenlös- ningen över en liten mängd silikagel, varvid man efter kon- centrering i vakuum erhöll l,7 g (77%) av den ljusgula oljan H7 448 995 VI som râprodukt: 7 9 (43, m) 5.0 (15, S) 5.3 (33, m) 3.3 (IH. m) ë.7 och 2.3 (3H.två s) I -l 1.75 (33, m) 1,0 (33, m) vego 1700, 1775 cm . .
Produkten användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. ,,e\__1,s-cocna Pçs - -coca: N . . I N \ lutidxn GíCl \\?,P¿3 s co cozvua I' :PNB VT vx: En blandning avl,7 g (4,2 mmol) av föreningen VI, 1,57 g (6,0 mmol) trifenylfosfin och 5,35 mg (5 mmol) 2,6~lutidin i 20 ml torr dioxan upphettades 19 timmar vid 350, följt av. koncentrering i vakuum. Den mörkröda återstoden kromatografe- rades på en 35 g silikagelkolonn. Eluering med bensen-eter gav 2,3 g (87%) av råprodukten VII såsom en ljusröd olja, som användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. sA 3:1/ s-cocua Agno3 fx. ß ---> I I N 'bas V o ? PøB o . Y Pøs comm 2 COQPNB VII v11: Merkaptiden VIII framställdes utgående från föreningen VII medelst det allmänna förfarandet enligt exempel 3. l l f: 448 995 118 Cl N /Fyr SAÉ 1) \\ä/^\¶,f\\,/ 3 0 "YPQ 2) TFA - coamæ vIII ' /3 §\\f/\\o/^\~()E N ° ^ 0 *\F?ø3 ___---Q) cogma . - " IX /4; S H2/Pa-c ;> K ocfi cx N ^__"__'“_š> O [NI \_/_° 2 2 a 3 \co2PNB ' x s gnzocxzcazuuz 0 COZH XI Omsättning av merkaptiden VIII med 2-azidoetoxiacetylklorid enligt förfarandet enligt exempel 6 ger mellanprodukten IX, som kan cykliseras och reduceras såsom i exempel 6 för erhål- lande av den i rubriken angivna produkten.
Biologiska data Representativa föreningar enligt föreliggande uppfinning underkastades utvärdering såsom antibiotiska in vitro med av- seende pâ en mångfald mikroorganismer. Efter upplösning i vatten och spädning med näringsbuljong visade sig prover av de angivna föreningarna uppvisa följande minimuminhiberings- koncentrationer (MIK) i mikrogram/ml med avseende på de an- givna mikroorganismerna vid bestämning efter inkubering över natten vid 370 medelst rörutspädningsmetoden. (v MIK i EE Organísm Streptococcus pçeumoníae A9S8S Streptococcus.pyogenes A9604 'staphylococcus aureus A953? Scaph aureus +S0\ Serum A953? Staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus AISO97 Sçreptococcus faecalis A20688 Escheríchía coli Al5ll9 Escheríchia coli A2034l-l Xlebsíella pneumoniae AlSl30 Klebsiella species A20468 Proteus mirabilís A990O Proteus vulgaris A2l559 Proteus morganíi Al5l53 Proteus rettgeri A2l203 Sezratía marcescenš A200l9 Enterobacter cloacáe A96s9 ' Enterobacter cloacae A96S6 Pseudomonas aeruginosa L9843Å Pseudomonas aerugínosa A2l2l3 Hemophílus influenzae A9833 Haemophilus influenzae A2l522 Bacteroídes fragilis A2093l Bacteroides fragilis A20929 448 995 Föreflín (exem el nr) _§_ _l_ _å_ _2_ .03 .l3 -13 .5 .os .ia .la .s .06 .l3 .l3 .5 s ; .s 4 .25 32 15 4 I 125 ” 16 63 4 32 63 >63 .S 2 4 8 .S B 16 32 2 4 8 32 2, >12s 253 >s3 l 2 4 8 l B 16 l6 4 8 8 16 2 2 8 16 2 .2 3 32 8 8 32 32 2 4 32 63 16 63 53 63 3 125 >63 63

Claims (5)

10 15 20 25 30 .ß -ïb- OO \.O \O (Il /120 Patentkrav
1. Föreningar med formeln y \__|/s (Alm -A- (Alw men / 2 l-:N CO Z vari Å är väte eller en lätt spjälkningsbar esterskyddande QIUPPI älg är en alkylengrupp med 1 - 2 kolatomer; ê är O, S eller SO; Alk' är en alkylengrupp med 2 - 4 kolatomer; och IR!! är väte eller lägre alkyl med 1 - 6 kolatomer, even- tuellt substituerad med hydroxi; och farmaceutiskt godtagbara salter därav.
2. Föreningar enligt krav 1, vari Y är väte, ëfiyl eller vi -hydroxietyl .
3. Föreningar enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att Alk är alkylen med 1 kolatomer och Alk' är alkylen med 2 kolatomer.
4. Förfarande för framställning av en förening enligt nâ- got av kraven 1 - 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att man i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur strax över rumstemperatur upp till lösningsmedlets åter- flödestemperatur cykliserar en förening med formeln Y\ ;SJT COZR" 10 15 ,2} 448 995 vari Q är fenyl eller lägre alkyl, R11 är en lätt avlägs- ningsbar estergrupp, T är -COX, där X är -(Alk)-A-(Alk')-NH och Y är väte eller lägre alkyl med 1 ~ 6 kolatomer, even- 21 tuellt substituerad med hydroxi, avlägsnar den avlägsnings- bara estergruppen medelst konventionella metoder och even- tuellt omvandlar en förening med formeln I, vari Y är väte, till en förening där Y är en substituent, genom behandling av produkten med en motsvarande elektrofil i ett inert orga- niskt lösningsmedel i närvaro av en stark bas.
5. Farmaceutisk komposition med antibakteriell verkan, k ä n n e t e c k n a d därav, att den såsom aktiv be- ståndsdel innefattar en förening enligt något av kraven 1 - 3 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller fysio- logiskt spjälkningsbar ester därav jämte en farmaceutiskt godtagbar bärare eller utspädningsmedel.
SE7910391A 1978-12-18 1979-12-17 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar samt forfarande for framstellning derav SE448995B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96866378A 1978-12-18 1978-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7910391L SE7910391L (sv) 1981-06-18
SE448995B true SE448995B (sv) 1987-03-30

Family

ID=25514601

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910391A SE448995B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar samt forfarande for framstellning derav
SE7910390A SE454779B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan
SE8405719A SE461395B (sv) 1978-12-18 1984-11-14 4-(2'-azidoetoxiacetyltio)-1-(2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinoner
SE8405812A SE8405812L (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter for framstellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar
SE8405813A SE464027B (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter foer framstaellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foereningar

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910390A SE454779B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan
SE8405719A SE461395B (sv) 1978-12-18 1984-11-14 4-(2'-azidoetoxiacetyltio)-1-(2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinoner
SE8405812A SE8405812L (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter for framstellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar
SE8405813A SE464027B (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter foer framstaellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foereningar

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS60222486A (sv)
AU (4) AU541717B2 (sv)
CA (2) CA1286661C (sv)
CH (2) CH643265A5 (sv)
DK (5) DK161520C (sv)
ES (1) ES487034A0 (sv)
FI (2) FI69845C (sv)
GR (2) GR81420B (sv)
IE (3) IE49876B1 (sv)
IL (2) IL58576A (sv)
SE (5) SE448995B (sv)
YU (4) YU43628B (sv)
ZA (2) ZA796813B (sv)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
ES2206557T3 (es) * 1995-02-17 2004-05-16 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Derivados que penem y agente antimicrobiano que los contiene.
WO1999036098A1 (fr) 1998-01-13 1999-07-22 Suntory Limited Composition antibacterienne contenant des antibiotiques et destinee a l'administration topique
JP2005239696A (ja) 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
CN112746066B (zh) * 2021-01-25 2023-10-31 洛阳华荣生物技术有限公司 一种l-赖氨酸脱羧酶突变体及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
DK161970B (da) 1991-09-02
YU43464B (en) 1989-08-31
SE7910391L (sv) 1981-06-18
SE8405812D0 (sv) 1984-11-19
YU215782A (en) 1983-06-30
IL58576A (en) 1985-12-31
YU43628B (en) 1989-10-31
DK161970C (da) 1992-02-03
YU215382A (en) 1983-06-30
FI67853C (fi) 1985-06-10
ES8101594A1 (es) 1980-12-16
FI67853B (fi) 1985-02-28
DK533879A (da) 1980-06-19
YU42125B (en) 1988-04-30
IL58576A0 (en) 1980-01-31
DK236590A (da) 1990-10-01
IE49876B1 (en) 1986-01-08
AU3288484A (en) 1985-03-07
AU563015B2 (en) 1987-06-25
SE8405813D0 (sv) 1984-11-19
SE464027B (sv) 1991-02-25
FI793905A (fi) 1980-06-19
AU539983B2 (en) 1984-10-25
IE792462L (en) 1980-06-18
YU307679A (en) 1983-02-28
DK237690A (da) 1990-10-01
ZA796812B (en) 1981-05-27
GR74491B (sv) 1984-06-28
AU5371079A (en) 1980-06-26
AU3240884A (en) 1984-12-13
SE7910390L (sv) 1981-06-18
SE8405813L (sv) 1984-11-19
IE851853L (en) 1980-06-18
FI793903A (fi) 1980-06-19
GR81420B (sv) 1984-12-11
IL58804A0 (en) 1980-02-29
JPS60222486A (ja) 1985-11-07
IE50597B1 (en) 1986-05-28
DK161520C (da) 1991-12-23
DK135291A (da) 1991-07-15
SE461395B (sv) 1990-02-12
ZA796813B (en) 1981-05-27
DK161520B (da) 1991-07-15
YU276079A (en) 1983-02-28
IL58804A (en) 1986-03-31
CH643846A5 (en) 1984-06-29
CH643265A5 (en) 1984-05-30
YU43280B (en) 1989-06-30
FI69845C (fi) 1986-05-26
DK135291D0 (da) 1991-07-15
SE8405719L (sv) 1984-11-14
CA1268183A (en) 1990-04-24
AU557545B2 (en) 1986-12-24
AU541717B2 (en) 1985-01-17
ES487034A0 (es) 1980-12-16
SE454779B (sv) 1988-05-30
DK237690D0 (da) 1990-10-01
DK236590D0 (da) 1990-10-01
IE49877B1 (en) 1986-01-08
FI69845B (fi) 1985-12-31
IE852246L (en) 1980-06-18
SE8405812L (sv) 1984-11-19
AU5378779A (en) 1980-08-28
CA1286661C (en) 1991-07-23
SE8405719D0 (sv) 1984-11-14
DK533779A (da) 1980-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB2042515A (en) Antibacterial agents
SE436130B (sv) Sett att framstella 1-karba-2-penem-3-karboxylsyror
JPS62129264A (ja) β―ラクタム化合物
DE3321864C2 (sv)
SE448995B (sv) 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar samt forfarande for framstellning derav
GB2119371A (en) Carbapenem antibiotics
DE3122523C2 (sv)
SE461734B (sv) Nya karbapenem-antibiotika samt foerfarande foer framstaellning daerav
CA1136617A (en) 2,6-disubstituted penem compounds
DE3408347A1 (de) Verfahren zur herstellung von carbapenem-derivaten, dabei eingesetzte zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
SE460197B (sv) Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav
CA1268183C (en) Phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
US4374065A (en) Antibacterial agents of the β-lactam type
US4461727A (en) 4-Acylthioazetidinone intermediates for antibacterial agents
US4406834A (en) 2,6 Disubstituted penems and intermediates therefor
IE50596B1 (en) Penem compounds
EP0082113A1 (de) 2-Aminobutyl-2-penem Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CS250658B2 (cs) Způsob výroby karbapenemových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7910391-7

Effective date: 19920704

Format of ref document f/p: F