SE454779B - 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan - Google Patents

2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan

Info

Publication number
SE454779B
SE454779B SE7910390A SE7910390A SE454779B SE 454779 B SE454779 B SE 454779B SE 7910390 A SE7910390 A SE 7910390A SE 7910390 A SE7910390 A SE 7910390A SE 454779 B SE454779 B SE 454779B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
mmol
solution
azetidinone
mixture
compound
Prior art date
Application number
SE7910390A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7910390L (sv
Inventor
M Menard
A Martel
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE7910390L publication Critical patent/SE7910390L/sv
Publication of SE454779B publication Critical patent/SE454779B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

454 779 2 vari g Z är väte eller en lätt avlägsningsbar esterskyddande å grupp och Y är (a) metoximetoxíhydroxietyl, formamídometyl eller 2,2- -dimetyl-1,3-díoxolanyl, i vilket fall X är alkyl med 1 - 6 kolatomer; (b) hydroxi-substítuerad alkyl med 1 - 6 kolatomer, i vilket fall X är aminocyklobutyl eller (c) väte, i vilket fall X är och alkyl är lägrg alkyl med 1 - 6 kolatomer; (i) -ænzy Pow-alkynz, där n är et: haltal 1 - s (ii) -(CH2) NHOH, där Q är ett heltal 1 - 6; n (iii) -(cH2)n~ , (su vari Q är ett heltal 1 - 6; mv; .l A B l (lv) -(CH2)n0C0(CH2)mNR R , dar Q och Q oberoende av var- A B andra är 1 eller 2 och R och R oberoende av varandra är väte eller alkyl med 1 - 6_kolatomer; t 1 3 454 779 c (v) -(CH ) NHC(R )=NH, där n är ett heltal 1 - 6 och Rc u n ar alkyl med 1 - 6 kolatomer, fenyl eller wcsz, _@ där m är 1 eller 2 eller m (Vi) CH -CH -C 2 -OCH N 3 och farmaceutískt godtagbara salter därav.
Föreningarna med formeln I, vari Z är väte (och deras far- maceutiskt godtagbara salter och fysiologiskt hydrolyserade estrar), är potenta antibakteriella medel. Övriga föreningar är användbara mellanprodukter för framställning av de biolo- giskt aktiva penem-föreningarna- De ovan avslöjade substituentgrupperna för 2- och 6-ställning- arna i penem-ringen kan definieras ytterligare på följande Sätt: lägre alkyl innefattar både rak- och grenkedjiga, mättade alifatiska koivätegrupper med l-6 kolatomer, t.ex. metyl, etyl, n~propyl, isopropyl, n~butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopent- yl, n-hexyl, etc. Föredragna lägre alkylsubstituen- ter har l-4 kolatomer och i synnerhet l-2 kolato- mer. 454 779 Cr; Eftersom en asymmetrisk kolatom är närvarande i de 2-substi- tuerade föreningarna med formeln_I kan dylika föreningar ex- 'p ístera antingen i form av racemiska blandningar (R, S-form) eller såsom individuella högervridande och vänstervridande (R- och S-former) optiska isomerer. Föredragna föreningar är sådana, vars konfiguration vid 5-kolatomen motsvarar den hos naturligt penicillin (SR-konfiguration). Substituenterna i - och 6-ställningarna i de 2,6-disubstituerade penem-för- eningarna kan föreligga i cis- eller trans-ställning i för- hållande till varandra. I det fall penem-6-substituenten in- nehåller en asymmetrisk kolatom identifieras de resulterande isomererna i det följande såsom isomererna A, B, C och D. hen föredragna isomeren i föreningar av denna typ är isomer B.
Separation av de olika optiska och geometriska isomererna kan utföras på konventionellt sätt och med för fackmannen välkända uppspjälkningsmetoder.
Föreliggande uppfinning innefattar föreningarna med formeln I i form av isomerblandningar och även i form av de individuel- la separerade och uppspjälkade isomererna.
De farmaceutiskt godtagbara salterna innefattar ogiftiga karb- oxylsyrasalter, exempelvis ogiftiga metallsalter såsom sal- ter av natrium, kalium, kalcium, aluminium och magnesium, am- moniumsalter och salter med ogiftiga aminer, såsom trialkyl- aminer (trietylamin), orokain, dibensylamin, N-bensyl-/9-fe- netylamin, l-efenamin, N,N'-dibensyletylendiamin, N-alkylpi- peridin och andra aminer som har använts för framställning av salter av penicilliner och cefalosporiner. När en basisk *v grupp är närvarande innefattar föreliggande uppfinning även fi' 454 719 de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna, exempelvis salter med mineralsyror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fosforsyra och svavelsyra, eller med lämpliga organiska karboxylsyror eller sulfonsyror, såsom trifluor- ättiksyra, p-toluensulfonsyra, maleinsyra, ättiksyra, citron- syra, oxalsyra, bärnstenssyra, bensoesyra, vinsyra, fumarsy- ra, mandelsyra, askorbinsyra och äppelsyra. Föreningar, som innehåller en sur grupp och en basisk grupp, kan även före- ligga i form av inre salter, dvs. såsom en zwitterjon. Fram- ställningen av ovan beskrivna salter kan utföras enligt kon- ventionella förfaranden för framställning av salter av /É- -laktamantibiotika, såsom penicilliner och cefalosporiner.
Med uttrycket "lätt avlägsningsbar esterskyddande grupp" av- ses en sådan grupp, som har erhållit en alldeles speciell be- tydelse inom ßwlaktam- och peptidområdet. Många dylika grup- per är kända, vilka används för att skydda karboxylgruppen under efterföljande kemiska reaktioner och som senare kan av- lägsnas medelst andra metoder för erhållande av den fria karboxylsyran. Kända esterskyddande grupper innefattar 2,2,2- -trikloretyl, tertiär alkyl med 4-6 kolatomer, tertiär alken- yl med 5-7 kolatomer, tertiär alkynyl med 5-7 kolatomer, al- koximetyl, alkanoylmetyl med 2-7 kolatomer, N-ftalimidomet- yl, bensoylmetyl, halobensoylmetyl, bensyl, p-nitrobensyl, o-nitrobensyl, benshydryl, trityl, trimetylsilyl, trietyl- silyl, Å?-trimetylsilyletyl och liknande. Valet av ester- skyddande grupp är beroende på de efterföljande reaktionsbe- tinçelser som gruppen måste underkastas och de betingelser som man önskar använda för att avlägsna gruppen. Valet av lämplig grupp är en ren fackmannamässig åtgärd. För använd- ning såsom kemisk mellanprodukt är den mest föredragna es- tern p-nitrobensylestern, som lätt kan avlägsnas genom ka- talytisk hydrering. För framställning av föreningar, som in- nehåller funktionella grupper, vilka är reducerbara under sådana betingelser för avlägsnande av estergruppen,är ett föredraget alternatv ß -trimetylsilyletylestern, som kan av- lägsnas genom behandling med fluoridjoner. Inom ramen för lätt avlägsningsbara esterskyddande grupper faller även fy- 454 779 siologiskt spjälkningsbara estrar, dvs. de estrar som inom fu penicillin- och cefalosporinområdet är kända att lätt spjäl- kas i kroppen till motsvarande syra. Exempel på dylika fysio- logiskt spjälkningsbara estrar innefattar indanyl, ftalidyl, 'lv metoximetyl, glycyloximetyl, fenylglycyloximetyl, tienylgly- cyloximetyl och acyloximetyl med formeln O i n_ -cnzc-Y vari Y' är Cl-C4-alkyl eller fenyl. Speciellt föredragna estrar av denna typ är metoximetyl, acetoximetyl, pivaloyl- oximetyl, ftalidyl och indanyl.
Det torde vara uppenbart att föreningarna med formeln I kan föreligga i olika solvatiseringstillstând och de vattenfria liksom de solvatiserade (innefattande hydraterna) formerna faller inom ramen för uppfinningen.
De föredragna föreningarna med formeln I är sådana, vari Y är väte.
Föreningarna med formeln I kan framställas medelst ett el- ler flera av nedan angivna reaktionsalternativ. De olika synteserna kan uppdelas i tre huvudprocesser beroende på det skede i vilket 6-substituenten, dvs. Y, införlivas. I förfarande I är således 6-substituenten införlivad med ut- gångsmaterialet; i förfarande II införlivas Y vid slutet av syntesen och i förfarande III införlivas substituenten Y i ett mellansteg av syntesen. Var och en av de tre huvudpro- cesserna kan i sin tur variera förfarandet för införlivan- de av den önskade 2-substituenten, dvs. X. I allmänhet är det föredraget att införliva substituenten Y i ett mellan- steg av syntesen och att införliva substituenten X genom *Im acylering av merkaptidmellanprodukten III eller IIIa, såsom visas nedan, eftersom dessa förfaranden har visat sig vara mest allmänt användbara.
Reaktionsstegen i förfarandet I framgår av följande reaktions- schema: 7 454 77? Förfarande I (variation 1): Tidigt ínför-Hvande av Z-substítuenten - ¶ o ““~ °^= X2 Sw Y-cxæx-onc csI _ ' -a .'- 0 \ H 2"* så* ___; ' YM. så x I ' cao | ___è /___N | v ' SOClz o ' xx cozn" oæ-N Oh co2a~ f' o Y I sc-x Pøs Ywx så* A --+> I , N Cl bas /J/:J/ pø ° ° .V3 I y RI C02 X s . ° y l g avïägsn. mi. 5 /f-'R / av skydds- í/ x ° flfuøp “ o cola 454 779 Förfarande'l (variation 21: Sent ínför-'livande av Z-à-substituenten Y om: c ï v-cxæx-onc cszš I I “zcæm š ' o N\ Pa 715 _ a YR SÅC SAc *f --è --à» ' C|H° soclz --N n ox of xx coza" _ cpza' YR i SAc K :m3 Y\\.. 'SAC MA J-:xql Cl bas - /Å-Ií P93 bas o ïJJ” 0 Y I cozx' coza' Y ' ff ' “W- sM X_(!:I_ Q Y sc-x A N P9 _' N Pø 0 3 0 Y 3 _ COZR" C023" íïwx s Y ¶ i x avïägsn. av 'LL S s / ås-kyddsgrupp x 0 N í m2? ° _ CO2n ll X-C-O = acyïeríngsmedeï MA = tungmetaïïsalt f» fw: 9 454 779 Förfarande I (variation 3): Sent införlivande av Z-substítuenten _ _ Y °^° ø3csua Y-CH-Cd-OAC CSI; N _šííïïš_æ> . 0 \fl Y Y . ”“~ Scfl; ---> “- “øa --~> (1130 SOC12 --N n --N OH 0/ \H C02R 0% Y .
COZR' y Y .LL sCøa PøB I scøa MA "'-'9 ---> N Cl bas N pøs bas - 0 O COZR" u COZR" Y 0 Ü R" s" x-g (9 ' kx' SC* a ___) ~ .---> N 2:33 N Pøz 0 - o COZR" COZR' Y “g_ 5 Y i I x avïägsn. av nu 5 â-N / skyddsgrupp qix o _ ^ 0 .
C023 454 779 10 Vid förfarandet I omvandlas en vinylester (Y=H eller en - grupp med den i samband med formeln I ovan angivna betydel- sen) innehållande den önskade 6-substituenten till den eventuellt 1-substituerade 4-acetoxi-2-azetidinonen genom en cykloadderingsreaktion med klorsulfonylisocyanat (CSI), följt av reduktion med ett organiskt reduktionsmedel, såsom natriumsulfit. CSI-reaktionen utförs lämpligen i ett inert W organiskt lösningsmedel,såsom dietyleter, vid en temperatur av 0°C edler därunder. Reduktionssteget kan utföras i en vat- tenhaltig eller vattenhaltig organisk reaktionsblandning vid en temperatur av OO eller därunder och vid ett måttligt ba- siskt pH-värde.
Efter bildning av 4-acetoxi-2-azetidinonen kan förfarandet I uppdelas på tre olika vägar. Enligt en syntesväg (variation l) omsätts azetidinonen med en tíolsyra X-g-SH, vari X har den ovan i samband med formeln I angivna betydelsen, eller ett salt därav i ett lämpligt lösningsmedel (exempelvis vat- tenhaltigt eller vattenhaltigt organiskt). Förträngning av acetoxigruppen resulterar i införlivandet av den önskade 2- -substituenten i azetidinonen i detta skede. Förträngnings- reaktionen utförs företrädesvis vid rumstemperatur eller där- under och vid ett måttligt basiskt pH-värde (ca. 7,5). När Y har annan betydelse än väte separeras företrädesvis cis- och transisomererna av den erhållna azetidinonen (exempel- vis genom kromatografering) i detta skede av processen. Ovan angivna variationer 2 och 3 omvandlar 4-acetoxi-2-a2etidino- nen till 4-acetyltio-2-azetidinon- respektive 4-trityltio-2- -azetidinonprodukterna genom nukleofil förträngning med tio- ättiksyra respektive trifenylmetylmerkaptan (eller ett salt därav, såsom natriumsaltet). 4-tioazetidinonen omsätts därefter med en glyoxilatester O u HC-C02R", vari R" är en lätt avlägsningsbar esterskyddan- vi» de grupp, såsom p-nitrobensyl eller trimetylsilyletyl, el- ler ett reaktivt oxoderivat därav, såsom ett nydrat, i ett g v 11 454 779 inert organiskt lösningsmedel (exempelvis bensen, toluen, xylen eller liknande) och företrädesvis vid förhöjd tem- peratur (exempelvis frân 50°C upp till återflödestempera- turen föredras). När ett hydrat av estern utnyttjas kan det erhållna vattnet avlägsnas azeotropískt eller med en mole- kylsil. Hydroxiesterprodukten bildas såsom en blandning av epimerer, som eventuellt kan renas genom kromatografering eller användas direkt i efterföljande steg.
Omvandling av hydroxiestern till motsvarande klorester upp- nås genom omsättning med ett kloreríngsreagens (exempelvis SOCl2, POC13, PCl5 eller liknande) i ett inert organiskt lösningsmedel (exempelvis tetrahydrofuran, dietyleter, met- ylenklorid, dioxan eller liknande) i närvaro eller frånvaro av en bas, företrädesvis en alifatisk tertiär amin (exempel- vis trietylamin) eller en heterocyklisk tertiär amin (exem- pelvis pyridin eller kollidin). Reaktionen utförs med för- del vid en temperatur från ca -l0°C till rumstemperatur.
Kloresterprodukten erhålls såsom en blandning av epimerer, som eventuellt kan renas för användning i efterföljande steg.
Fosforanmellanprodukten kan erhållas genom omsättning av klor- estern med en lämplig fosfin (företrädesvis trifenylfosfin eller en tri(lägre alkyl)fosfin såsom trietylfosfin eller tri-n-butylfosfin) i ett inert organiskt lösningsmedel, så- som dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran, dimet- oxietan, dioxan eller ett alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte (exempelvis hexan, cyklohexan, bensen, to- luen eller liknande) i närvaro av en bas, företrädesvis en organisk tertíär amin, såsom trietylamin, pyridin eller 2,6- -lutidin. Reaktionen utförs med fördel vid temperaturer från rumstemperatur till lösningsmedelssystemets återflödestempe- IatUI .
I detta skede kan processen ånyo ta två reaktionsvägar. En- ligt variation I (där 2-substituenten redan har införlivats) omvandlas fosforanmellanprodukten till den önskade penem- 454 779 12 -föreningen genom att man utför en termisk cyklisering i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur från strax över rumstemperatur till lösningsmedelssystemets åter- flödestemperatur. Cykliseringen utförs lämpligast under återflödesbetingelser. Lämpliga inerta organiska lösningsme- del innefattar alifatiska, cykloalifatiska och aromatiska kolväten (exempelvis bensen, toluen, hexan, cyklohexan), ha- logenerade kolväten (exempelvis metylenklorid, kloroform, koltetraklorid), etrar (dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran, dimetoxietan), karboxylsyraamider (exempelvis dimetylform- amid), di-Cl-C6-alkylsulfoxider (exempelvis dimetylsulfoxid) eller en C -C -alkanol (exempelvis metanol, etanol, t-butan- l 6 01) eller en blandning därav.
Enligt variationerna 2 och 3 omvandlas fosforanen till en tungmetallmerkaptid med formeln §__J_ :fw/mä M 0 COzí-l' III eLLer saçcoocxa <[::Ni P coza" Illa vari Q företrädesvis är fenyl eller lägre alkyl, x är 1 el- ler 2 och M är Cu(II),Pb(II) eller Hg(II) när x är 2 eller Ag(I) när x är l. Merkaptidbíldningen åstadkoms genom om- sättning av fosforanen med ett salt av Hg(II), Pb(II), Cu(II) eller Ag(I) eller med (metoxikarbonyl)kvicksilver(II) acetat i ett metanolhaltigt lösningsmedel och i närvaro av '1 n 13 454 779 en organisk eller oorganisk bas, såsom anilin, pyridin, kollidin, 2,6-lutidin, ett alkalimetallkarbonat eller lik- nande. En föredragen bas är pyridin. Reaktionen kan utföras vid rumstemperatur eller, om så önskas, under måttlig kylning eller upphettning. Anjonen (A) i tungmetallsaltet kan vara vilken som helst anjon som ger ett lösligt salt i det val- da lösningsmedlec, exempelvis N03", crgcoo", aF4", F", C104", N02 , CNO etc. Merkaptidmellanprodukten omsätts därefter \ med ett acyleringsmedelsom har förmåga att införa gruppen X-å-, vari X är den önskade penem-2-substituenten. Acyleringsmedlet 0 O (X-3-(D ) kan vara syran X-8-OH eller ett reaktivt funktio- nellt derivat därav, sâsom en syrahalid (företrädesvis syra- klorid), syraazid, syraanhydrid, blandsyraanhydrid, aktiv es- ter, aktiv tioester etc. Acyleringen utförs i ett inert lös- ningsmedel (exempelvis ett halogenerat kolväte, såsom metyl- enklorid, eller en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller dietyleter) och, när ett syraderivat används, í,närvaro av en syraacceptor, såsom en tri(lägre alkyl)amin (exempelvis trietylamin) eller en tertiär organisk bas, såsom pyridin, kollidin eller 2,6-lutidin. När den fria syran används utförs acyleringen i närvaro av ett lämpligt kondensationsmedel, exempelvis en karbodiimid såsom N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.
Acyleringen av merkaptiden kan utföras inom ett vitt tempe- raturintervall men utförs företrädesvis vid en temperatur från ca -200 till +25°C. Efter acyleringen cykliseras den erhållna fosforanen, såsom beskrivits ovan, för erhållande av den önskade penem-estern.
Bildningen av fosforanen via merkaptidmellanprodukten (va- riationerna 2 och 3) har visat sig resultera i produkter med mycket bättre renhet än de som erhålls medelst det mera 1 konventionella förfarandet enligt variation i.
Så snart den karboxylskyddade penem-föreningen har bildats kan skyddsgruppen avlägsnas medelst konventionella avblocke- ringsförfaranden (exempelvis hydrolys, hydrering eller foto- 454 779 14 lys) för erhållande av den avblockerade penem-föreningen. Av- lägsnandet av p-nitrobensylestern kan exempelvis åstadkommas genom katalytisk hydrering i närvaro av en ädelmetallkataly- sator, såsom palladium eller rodium innefattande derivat därav såsom oxíder, hydroxider eller halider, varvid kata- lysatorn eventuellt är avsatt på en konventionell bärare, så- som kol eller diatomacêjord. Man använder ett icke-reducer- bart vattenhaltigt eller vattenfritt inert lösningsmedel, så- som vatten, etanol, metanol, etylacetat, tetrahydrofuran, dietyleter eller dioxan. Hydreringen kan utföras vid atmos- färstryck eller förhöjt tryck och sker lëmplifiefl Vid rumstem- peratur under en tidsrymd av ca. 1-5 timmar, beroende på det lösningsmedel och den katalysator som används. Om man under hydreringen använder en ekvivalent mängd av en bas, såsom en alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxid eller en amin, kan produkten utvinnas i form av ett karboxylsyrasalt. Av- lägsnandet av ß -trimetylsilyletylestern, en annan använd- bar skyddsgrupp, åstadkoms lämpligen genom behandling med en fluoridjonkälla. Andra esterskyddande grupper kan på liknan- de sätt avlägsnas medelst för fackmannen välkända metoder.
Vid ett andra huvudförfarande (förfarande II) är reaktions- stegen följande: 11 454 779 Förfarande II (variation 1): Tidigt införïívande av 2-substítuenten I I c 0Ac u _ cxz-ca-oAe cszš xC'5*° :_ g; pH 7.5 0 \H o u ° SC-X så-X I '““"'“”5> '--*-E> fll N §H° IJ - soclz ___ _ ___N 0 \H cozn o, YOK .
COZR' 0 o Il Il sc-x ø sc-x A ' 3 --+> I _____> ¿[::lf Cl bas m pøa o o COZR” C023* l S . f Y s x y . x ¶ _________; ' . N / bas ' 0 N co R" o 2 ' co2R" Y avïägsn. av “h_ 5 _ skyddsgrupp áí::TÜ::%?>'x N o _ cozn 454 779 M Förfarande II (variation 2): Sent ínförhvande av Z-substituenten 0A: _ ClízflCfl-OAC CSI; ÅC5N5 à H 7 5 __ oi: N\H P I SAC > SA: E I CHÛ I . _ socl Ä-“N l N ou 2 O xa cozn' 04"- _ cøza' SÄC PøB SAC MA N. cl bas Nypíä bas ° Y ° COZR' 7 C023'- I SM a ' “ä x_c_ ® __ sC-X A ---% ---9 1 N P9 N Pø o 3 . 0 Y 3 C023' coza" s Y A i / X Y } Kfl/s . ___-à bas i / x O /lr-fl-N CO2R“ Q coza" Y avïägsn. av 5 X Sk dd y Sgwpø N / _ o Förfarande II (variation 3): OA: CHi=CH-OAC CSIE. N I N _ 0 \*a 11 454 779 Sent införïivande av 2-substítuenten ø3CSNa pH 7.5 ïí; 5Cø3 §H° /J I soclz co R" 2 ° Y CO2R" pø3 scø3 MA bas l ___-> _N\\Tá¿pø3 bas 0 o cozn" co2R“ ' o 2 E ï/SM X_c_ G) svx b. <4L“"N 0 Pø3 N Pø3 o C02R" cozn" Y s Y > ñï~ N // bas I/ X o n N COZR Q _ cog" av1ägsn.av\ "”""""”__f? skyddsgrupp 454 779 18 Såsom framgår är förfarande II i huvudsak detsamma som för- farande I (med undantag av att Y måste vara väte) fram till det termiska cykliseringssteg som ger den 2-substituerade penem-föreningen. Om så önskas införs emellertid nu en 6- -substituent i detta skede genom omsättning av 2-penem-för- eningen med en lämplig elektrofil i ett inert lösningsmedel (exempelvis tetrahydrofuran, dietyleter, dimetoxietan eller liknande) och í närvaro av en stark bas. Vid detta förfaran- de kan 2-penem-föreningen omsättas i form av den fria syran (erhålls genom avblockering såsom beskrivits ovan) i närva- ro av ca två ekvivalenter bas eller alternativt kan en lämplig 2-penem-ester användas i närvaro av ca en ekvivalent bas. Man kan använda vilken som helst ester som är inert med avseende på anjonkemin (reaktionen innefattar anjonbildning med bas, följt av omsättning av elektrofilen med penem~an- jonen), exempelvis lägre alkyl såsom metyl, etyl, n-propyl eller t-butyl, fenyl, trikloretyl, metoximetyl, silyl såsom trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyl eller liknande. Pe- nëm-estrar med aktiverade metylengrupper, såsom p-nitrobensyl, är icke lämpliga, och om 2-penem-estern är av denna typ mås- te den först avblockeras och antingen användas såsom den fria syran eller omvandlas till en lämplig ester. Den spe- ciella bas som används är icke kritisk och de vanliga star- ka baserna, såsom natriumhydrid, fenyllitium eller butylli- tium, är lämpliga. Man använder emellertid i synnerhet en li- tiumdisilylamid eller en litiumdialkylamid, såsom litiumdi- cyklohexylamid (LDCA), litiumdietylamid, litiumdimetylamid eller litiumdiisopropylamid (LDA).
Elektrofilen väljs så att man erhåller den önskade Y-substi-' tuenten vid omsättning med anjonen. 19 454 779_ Efter bildning av den önskade 2,6-penen-föreningen kan en eventuell esterskyddande grupp avlägsnas såsom angivits ovan för erhållande av den från skyddsgrupper befriade pro- dukten.
Det tredje huvudreaktionsförfarandet (förfarande III) fram- går av följande reaktionsschema: Förfarande III (variationer 1 øch 2). scøg - scø3 ____¿> Ä x J:: --N 0 xa 0 \B Y Yvk scøa --> _] bas o¿--N\ B avlägsn. av MA/bas skyddsgrupp 454 779 20 oç-NïJ/.OH COZR" SOCIZ Yu, ,scø3 /--e: c1 0/ cozzz' ~ Pø3 bas fl »B o % COzR' MA/ bas i YR. ,sn N 'i o *a o li l/x-c- (-9 O Y”- sÉ-x ' _J.N 04 \a avlägsn. av skyddfigrupp u YM. ,sc-x o4”"'N\H (šHO COZR" i? 'in sc-x H /fïN 0 o / Y CO R" J/SOCI: 21 Pø of = /,-~N “ O II I COZR J/ avlägsn. av skyddsgrupp Y s X N / ° co 'a 2 454 279 O Y H SC-X 0 C02R' Pø3 .
Pas O Y R SC-X :N P CO R” C023 avlägsn. av skyddsgrupp B = blockeringsgrupp för ringkväve 4-trityltio-2-azetidinonen vid förfarande III bildas på det sätt som beskrivits enligt förfarande II (variation 3).
Ringkvävet i azetidinonen skyddas därefter medelst en kon- ventionell, lätt avlägsningsbar blockeringsgrupp, såsom tri- organosilyl (exempelvis trimetylsilyl eller t-butyldimetyl- 454 779 22 silyl), metoximetyl, metoxietoximetyl, tetrahydropyranyl eller liknande. Införandet av den önskade Y-substituenten i l-ställningen i azetidinonen âstadkoms därefter genom om- sättning av en lämplig elektrofil med den N-skyddade azeti- dinonen i närvaro av en stark bas (reaktionsbetingelserna är de som ovan har beskrivits i samband med förfarande II).
I detta skede kan förfarandet ske utmed två vägar, beroende på tidpunkten för avblockering av azetidinonen.
Enligt en väg avblockeras den N-skyddade mellanprodukten me- delst konventionella förfaranden (exempelvis syrahydrolys) och omvandlas därefter till 2,6-penem-föreningen via ester- bildning, klorering av hydroxiestern, omvandling av klores- tern till en fosforan, omvandling av fosforanen till en tung- metallmerkaptid, acylering av merkaptiden med 0.
X-g-Q, termisk cyklisering av den erhållna fosforanen för erhållande av 2,6-penem-estern och avlägsnande av den karb- oxylskyddande gruppen. Reaktionsbetingelserna för dessa steg är de som avslöjas i samband med förfarande II (variation 3).
En alternativ väg innebär omvandling av den N-skyddade aze- tidinonen till en tungmetallmerkaptid, acylering av merkap- I a U . tiden med gruppen X-C-C) avlägsnande av den N-skyddande gruppen, omsättning av den från skyddsgruppen befriade azeti- dinonen med glyoxylatestern, klorering, omsättning av klor- estern med fosfin för erhållande av fosforanen, cyklisering av fosforanen för erhållande av penem-estern och avlägsnande , av den karboxylskyddande gruppen för erhållande av 2,6-pe- nem-föreningen. Reaktionsbetingelserna för dessa steg har avslöjats ovan.
Vid framställning av 2-penem- eller 2,6-penem-föreningarna enligt ovan angivna förfaranden kan de fria funktionella grupperna i substituenterna X eller Y, vilka,icke deltar i reaktionen, temporärt skyddas på i och för sig känt sätt, så- som fria aminogrupper genom acylering, tritylering eller si- (l 23 454 729 lylering, fria hydroxylgrupper exempelvis genom företring eller förestring.
Dessutom är det möjligt att i föreningarna enligt formeln I enligt i och för sig kända metoder funktionellt modifiera 2- och/eller 2,6-substituenterna under eller efter upphöran- det av ovan beskrivna reaktioner för erhållande av andra substituenter, som faller inom ramen för föreliggande upp- finning.
Penem-föreningarna i form av de fria syrorna kan omvandlas till farmaceutiskt godtagbara salter därav eller till lätt avlägsningsbara estrar därav ( i synnerhet fysiologiskt spjälkningsbara estrar). Salter kan framställas genom omsätt- ning av den fria syran med en stökiometrisk mängd av en lämplig ogiftig syra eller bas i ett inert lösningsmedel, följt av utvinning av det önskade saltet exempelvis genom lyofilisering eller utfällning. Estrar (i synnerhet fysio- logiskt spjälkningsbara estrar) kan framställas på ett sätt analogt med framställningen av motsvarande estrar av penicil- liner och cefalosporiner. Erhållna isomerblandningar kan uppspjälkas i de separata isomererna enligt kända metoder.
Blandningar av diastereomera isomerer kan exempelvis separe- ras genom fraktionerad kristallisation, adsorptionskromato- grafi (kolonn- eller tunnskiktskromatografi) eller andra lämpliga separationsmetoder. Erhållna racemat kan uppspjäl- kas i antipoderna på sedvanligt sätt, exempelvis genom fram- ställning av en blandning av diastereomera salter med optiskt aktiva saltbildande reagens, separation av de diastereomera 454 779 24 salterna och omvandling av salterna till de fria föreningar- na eller genom fraktionerad krístallisation ur optiskt ak- tiva lösningsmedel.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller följaktligen även ett förfarande för framställning av föreningar med formeln I, vilket förfarande innebär att man cykliserar en förening med formeln o Ézl-x ' Y 5"' 1:ï:N P(Q) o Y .3 cola" vari Q är fenyl eller lägre alkyl, R" är en lätt avlägs- ningsbar estergrupp och X och Y har ovan angivna betydelser, i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur från strax över rumstemperatur till lösningsmedlets återflödes- temperatur, medelst i och för sig kända metoder avlägsnar den avlägsningsbara estergruppen och eventuellt andra skydds- grupper och att man, om Y är väte, eventuellt omvandlar pro- dukten till en annan önskad produkt, där Y har annan bety- delse än väte, genom behandling av nämnda produkt med en motsvarande elektrofíl i ett inert lösningsmedel i närvaro av en stark bas.
De penem-föreningar i form av de fria syrorna som tillhan~ dahålls enligt föreliggande uppfinning och de farmaceutiskt godtagbara salterna och fysiologiskt spjälkningsbara estrarna fp! æv zs 454 77? av nämnda syror har visat sig vara potenta antibakteriella medel med brett spektrum, vilka är användbara vid behand- ling av infektionssjukdomar hos djur, inklusive människa, orsakade av både gramnegativa och grampositiva organismer.
Föreningarna har även värde såsom näringstillskott i djurfo- der och såsom medel för behandling av mastit hos boskap.
De 2-penem-syror (och fysiologiskt spjälkningsbara estrar och farmaceutiskt godtagbara salter därav) som tillhanda- hålls enligt föreliggande uppfinning (dvs. föreningar med den allmänna formeln I, vari Y=H) uppvisar antibakteriell ak- tivitet i sig och är även användbara mellanprodukter (före- trädesvis i den karboxylskyddade formen) för framställning av de 2,6-disubstituerade penem-föreningarna I via anjon- bildning och omsättning med en elektrofil.
De aktiva föreningar som tillhandahålls enligt föreliggande uppfinning kan beredas såsom farmaceutiska kompositioner, som förutom den aktiva bestândsdelen innehåller en farma- ceutiskt godtagbar bärare eller utspädningsmedel. Förening- arna kan administreras både oralt och parenteralt. De far- maceutiska preparaten kan föreligga i fast form såsom kaps- lar, tabletter eller dragêer eller i flytande form såsom lös- ningar, suspensioner eller emulsioner. Vid behandling av bakterieinfektioner hos människa kan de aktiva föreningarna enligt föreliggande uppfinning administreras oralt eller pa- renteralt i en mängd av 5-200 mg/kg/dygn och företrädesvis ca 5-20 mg/kg/dygn i avdelade doser, exempelvis tre eller fy- ra gånger per dygn. De administreras i doseringsenheter, som exempelvis innehåller 125, 250 eller 500 mg aktiv bestånds- del jämte lämpliga fysiologiskt godtagbara bärare eller ut- spädningsmedel.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålls även ett sätt att bekämpa bakterieinfektioner hos djur, i synnerhet varm- blodiga djur, vilket sätt innebär att man administrerar en syra med formeln I eller en fysiologiskt spjälkningsbar ester 4s4i779 É 26 därav eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav eller en farmaceutisk komposition därav till ett infekterat värddjur i en mängd som är tillräcklig för att bekämpa en dylik in- fektion.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. Av bekvämlighetsskäl används vissa förkortningar i exemplen.
Nedan följer en förklaring till betydelsen av mindre uppen- bara förkortningar: CSI klorsulfonylisocyanat pet. eter petroleumeter k.p. kokpunkt NMR kärnmagnetresonans eter dietyleter (om ej annan anges) Celit diatomacëjord-produkt LAH litiumaluminiumhydrid n-BuLi n-butyllitium MIBK p I metylisobutylketon Et czns- Tr ~C(C6H5)3 Me C143 - THF tetrahydrofuran Ph fenyl DMF dimetylformamid TEA trietylamin PNBG p-nitrobensylglyoxylat THF tetrahydropyranyl TFA trifluorättíksyra HMPT (eller HMPA) hexametylfosfortriamid EtOAc etylacetat DMSO dimetylsulfoxid AC CH3CO~ MS CH3SO2- DMAP _ 4-dimetylaminopyridin iPyl pyridin LDA litiumdiisopropylamid 27 454 779 Exemgel 1 2'-(2'-dietylfosfono-1'-etyl)penem-3~karboxylsyra n' s 3 ((282): 'WEUZ :H (:co)2-9-(ca2)2co2ca3 ----+ 2g-ecn2>2co2n ----a 1 2 9 _ 9 (E=0>2P-tcH2)2cou1 -----+ (azel:-P-cgzyzccsn 2 _ 4 En blandning av 11,2 g (50 mmol) av förening l och 10 ml SN NaOH omrördes och kyldes (i isbad) under 15 minuter och vid rumstemperatur under 15 minuter. Blandníngen extrahera- des med eter och extraktet kasserades. Vattenlösningen sur- gjordes med SN HCl och extraherades med CH2Cl2, varvid man efter torkning och indunstning av lösningsmedlet erhöll ,0 g (95 %) av föreningen 2 i form av en olja med föl- jande data NMR J (cnc13); 4,1 (m, m), 1,8 - 2,9 (m, m) 1,2 (GH, t).
Till en kyld (isbad) lösning av 2,26 g (l0,76 mmol) av för- eningen 2 sattes droppvis 2,74 g (l,88 ml; 21,5 mmol) oxal- ylklorid. Blandningen hölls vid rumstemperatur under 6 tim- mar och därefter indunstades den till torrhet. Spår av (COCl)2 avlägsnades azeotropiskt med bensen, varvid man erhöll 2,4 g (kvantitativt utbyte) av föreningen 3 i 0 / I form av en råprodukt med följande data: IR1\fC”/ 1800; \\Cl 1755 cm'1. NMR J: 4,3 ma, m), 3,0 - 3,7(2:~1,m) 2,0 - 3,0 454 779 ' zs (2H, m), 1,4 (6H, m). Produkten behandlades med H25/TEA enligt en standardmetod för erhållande av 1,9 g (80 %) av föreningen 4 i form av en olja med en uppskattad renhet av so %. nun: 8' 4,1 (au, q), 2,7 - 3,5 (za, m), 1,7 - 2,5 (2H, m) 1,33 (6H, t). ' _ ccå ) g(o::i NH. N c 1 ° å á Till 1,9 g (8,4 mmol) av föreningen 4 sattes under kväve ml av en lM lösning av NaHCO3, följt av tillsats av 0,813 g (6,3 mmol) av föreningen 5 i 3 ml vatten. Bland- ningens pH-värde inställdes på 7-8 genom tillsats av yt- terligare NaHC03. Efter det att blandningen hade fått stå 4 timmar extraherades den med CHCI3, varvid man efter tork- ning och koncentrering erhöll 1,05 g (56,4 % räknat på för- ening 5) av den fasta föreningen 6 med en smältpunkt av s4-s7°; NMR J' 7,7 (NH), 5,3 (in q), 4,2 ma) 3,8 (in q) 3,5 (lfl, q), 2,6-3,2 (ZH, m), 1,3 (GH). 1,7 - 2,4 (2H,m). __» Pas É (Ci-Izugmíflz (CflzLz-g-(OEHZ 2 l En blandning av 260 mg (0,88 mmol) av föreningen 6 och 198 mg (0,88 mmol) p-nitrobensylglyoxalat återloppskokades i 6 ml bensen i en Dean Stark-apparat under l6 timmar, varvid man efter avdrivning av bensenen erhöll 453 mg av förening- on 7 i form av on tjoox olja; Nm; 6 a,3 (zu, a) 7,6 (zu, a) ,3-5,7 (4H) 4,9 (OH), 4,2 (4H) 3,55 (lH 9), 3,4 (lH, g), 2,5-3,2 (za, m) 1,7-2,5 (za, m) 1,3 (en) 29 454 779 S ¿cH=,2g,°=,,2 s\fÉ/ljcnzæzz-«o:c)2 ¶ i* if "\Jï9H 0 N\1ïc1 O FNB OZPNB |u lo 504 mg (0,88 mmol) av râprodukten 7 upplöstes i 0,9 ml av en lM lösning av pyridin i THF. Till denna sattes droppvis och under omröring och kylning (isbad) 0,9 ml av en 1M lös- ning av SOCl2 i THF och blandningen omrördes i kyla under minuter och i rumstemperatur under 40 minuter. Därefter tillsattes 10 ml bensen och det fasta materialet avfiltre- rades. Filtratet koncentrerades i vakuum, varvid man erhöll 463 mg (kvantitativt utbyte) av râprodukten 8; NMR: Ö 8,3 (2H, d), 7,6 (2H, d), 6,1 (lH, s), 5,7 (IH, m), 5,3 (ZH, d), 4,2 (4B), l-8-3,6 (6H, m) 1,3 (6H). s\¶/f 5\ïí/ ----+ l l dL:I:š;1 o N\ïJ°3 o Pua co Pwa 2 2 (cn2)2§-(o::)2 å 2 Till en lösning av 463 mg (0,88 mmol) av råprodukten 8 i 4 ml THF sattes 236 mg (0,9 mmol) trifenylfosfin och 96 mg (0,9 mmol) 2,6-lutidin och blandningen fick stå vid rumstem- peratur under 65 timmar. Därefter filtrerades den, filtratet koncentrerades och den resterande oljan kromatograferades på en silikagelkolonn med etylacetat-2% EtOH såsom elue- ringsmedel, varvid man erhöll 203 mg (30,6 %) av föreningen 9 i form av en olja, som stelnade då den fick stå; smält- punkt 126-12s°. 454 779 30 (cxz) 23 (O: r.) 2 S~ïE// 5 g _ _______, N I lcu21z coszwz N Pøs 0 N ' cozvua PNB 2 2 ._ En lösning av 470 mg (0,635 mmol) av föreningen 9 i 30 ml toluen återloppskokades under 5 timmar, följt av koncentre- 7 ring och kromatografering på silikagel-etylacetat, varvid man erhöll 167 mg (56 %) av föreningen 10 såsom en olja; IR 1795, 1710 cm_l. NMR: Ö. 8,3 (ZH, d) 7,7 (ZH, d) 5,7 (lH, m), 5,38 (2H, d) 4,1 (4H) 1,8-3,8 (6H, 1,35 (GH). s (cu2)2-gT(o1-::)2 i* I N] w?- (cx-xzåwzn) 2 ° ' o _ cola C02PNB ll Till en lösning av 59 mg (O,l26 mmol) av föreningen 10 i 3 ml THF och 1 ml eter sattes 9 mg (0,l07 mmol) NaHCO3, l ml vatten och 60 mg 10% Pd-celit och blandningen hydre- rades vid ett tryck av 2,07 x l05Pa under 2 timmar. Produk- ten isolerades på sedvanligt sätt, varvid man erhöll 36 mg (86 %) av föreningen ll såsom en olja; IR (CHCI3) 1798, 1730, 1710 mfl. NMR; J 9,0 (cozn), 5,6 (m, m) 4,4 (m), 3,6 (lH, q), 3,15 (IH, q) 1,7-3,0 (4H, m), 1,3 (6H). 31 454 779 Exemgel 2 l-(p-nitrobensyloxikarbonylmetyltrifenylfosforanyl)-4-(sil- vermerkaptidyl)-2-azetidinon 5Ag ' I Jïjí/ P°= . o Y CO PNB 2 °^° Trsn | I ...___---+ NaOfie j NH N [v-l [ru 90 ml av en metanolsuspension av 13,8 g (0,G5 mmol) trifen- ylmetylmerkaptan avgasades under 0,5 timmar med en kvävgas- ström. Blandningen kyldes till OO och 2,4 g (0,05 mol) natri- umhydrid i form av en 50%-ig oljedispersion tillsattes por- tionsvis. Den erhållna lösningen omrördes under 5 minuter och 7,7 g (0,059 mol) 4~acetoxiazetidinon i 55 ml vatten tillsattes hastigt. Utfällning av 4-trifenylmetylmerkaptoaze- tidinon (2) inträdde omedelbart.Blanáningenomrördes under 4 timmar vid rumstemperatur. Det fasta materialet avfiltrera~ des, tvättades med vatten och upplöstes i metylenklorid. Met- ylenkloridlösningen tvättades med utspädd HCl, vatten, en vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten och saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Produkten erhölls i ett utbyte av a9,a% med smältpunkten 146,5-147,s°. 454 779 32 Analys:Ber. för C22Hl9NOS: C 76,49 H 5,54; N 4,05; S 9,28 Funnet: C 7,54; H 5,60; N 4,00; S 9,36. nun; 6 (ppm, cnc13) 7,60 - 7,10 (1sa, m, u-cricyi). 4,62 (IH, bs, NH), 4,40 (lfl, dd, J4_3tranS = 3,0 J4_3 cis = S, H-4), 3,24 (in, add, Jgem = 15, J3_, cis = s, J3_NH = 1,8, H-3), 2,81 (ia, add, Jgem = 15, J3_4 trans = 3,0 J3_NH = 1,2, u~3> In: «)c=o (cac13) 1760,-0 NH 3340. g , T: STI: 7 ST: E: PNB ííïïï/Å + çiïjl/I '-“2'“'_”* ou pa ÄR ° .NY - ° ' W" . ozpNa Cozpfia 2. ~ - i 4,54 g (0,02 mol) hydratiserat p-nitrobensylglyoxylat och 6,90 g (0,02 mol) ázetidinon (2) återloppskokades under 24 timmar i bensen via en Dean-Stark-kondensor fylld med 3Å molekylsilar. Ytterligare glyoxylat (2 x 454 mg, 2 mmol) till- sattes med återloppskokning (18 timmar) efter varje tillsats.
Blandningen späddes med eter, tvättades med en 5%-ig vatten- lösning av HCI, vatten, en 5%-ig vattenlösning av natriumbi- karbonat, vatten och saltlösning. Produkten torkades över magnesiumsulfat och man erhöll 12 g i kvantitativt utbyte.
En liten del av epímerblandningen separerades på en silika- gelplatta (CH2Cl2-eter 6:4).
Isomer A: Rf = 0,87 s.p. = 170,5 - 171,s° NMR= 5 (ppm, cnc13> 8,07 (za, a, J=9, Hm ar@mater>, 7,45 (del av d, Ho aromater), 7,40-7,00 (l5H, m, trítyl), 5,25 (ZH, s, CH2-PNB),4,75 (lH, s, H-C-O), 4,37 (lH, dd, J = g 3-4 trans 3, J3_4 cis = 4, H~3), 2,83 (lH, dd, Jcem = 16, J4_3 cis = 4, 3-4), 2,10 (lH, dd, Jgem = 16, J 4_3 trans = 3, H-4), 1,42 (b.S., OH).
IR;-9 czo (cHc13) 1770, 176o(sxu1ara),1)OH 347s,1)NO2 1525 33 454 779 Isomer B: Rf = o,75, s.p. = 152 - 1s3° NMR:«§ (ppm, CDCI3) 8,13 (2H, d, J = 9, Hm arcmater), 7,47 (2H, d, J = 9, Ho aromater), 7,40 - 7,00 (ISH, m, trityl), ,30 (3H, S, CH2-PNB, H-C~O), 4,45 (IH, t, J = 3,5, H~4), 2,90 - 2,70 (2H,AB del av ABx, 11-4), 1,55 (b.s., OH). zn=gc=o (cnc13) 1767, 1755 (skulara), *Omz lszsnüoñ zsoo.
ST: ST: _ soc12 N OH pyzidin N C1 \E:Pna \1:;Wæ 2 lu Å 1so m1 av en kan <-15°) THF-lösning (torkad över molekylsi- lar) av 12 g (21,7 mmol) azetidinon (3) behandlades med 1,9 g (24,l mmol; 1,94 ml) pyridin och droppvis med 2,86 g (24 mmol; 1,88 ml) tionylklorid under kväveatmosfär. Blandning- en omrördes under 45 minuter vid -150. Precipitatet avfiltre- rades och tvättades med bensen. Avdrivning av lösningsmedlet gav en återstod, som upptogs i bensen och behandlades med aktivt kol, varvid man erhöll 11,7 g produkt i ett utbyte av 94% vid kristallisation ur kloroform. mmm 6 (ppm, cnc13) 8,17 (zu, a, J = a, Hm aromater), 7,67 - 7,00 (l7H, m, Ho aromater, Tr-H), 5,80 (s, H-C-Cl), 5,37, ,33 (25, H-C-Cl, CH2~PNB), 4,81 (lH, m, H-4), 3,27 - 2,40 (ZH, m, H-3) Imficzo (mar-film) 1785, 177o0NO2 1525. sr: ' sr: o; [T _ 'd' ' ?° \1/,c1 2,6 luti ln 04- \\f, 3 . co Pua ozvua 2 å 34 454 779 100 ml av en THF-lösning (destillerad över LAB) av 11,6 g (20,2 mmol) klorazetidinon (4) behandlades med 7,86 g (30,D mmol) trifenylfosfín och 2,36 g (2,56 ml; 22,0 mmol) 2,6-lu- ptidin. Blandningen återloppskokades under 72 timmar. Preci- pitatet avfiltrerades och tvättades med eter. Den organiska lösningen tvättades med en 2%-ig vattenlösning av HCl och en %-ig vattenlösning av natriumbikarbonat och torkades över magnesiumsulfat. Avdrivning av lösningsmedlet gav en återstod, som renades genom en silikageldyna (200 g). Den önskade fos- foranen eluerades med 30, 40 och 50% eter-bensen och man ernön 11,4 g proauktï et: utbyte av 7o,4% och maa smält- punkten 201-2020. _ Analys:Ber. för C49H4ON205SP: C 73,57; H 5,04; N 3,50; S 4,01. Funnet: C 73,58; H 4,91; N 3,44; S 3,87. m; .g Cæ- (cnc13> 114o, w) fosforan (1620, 1610), v.) 7' _ Agne: såg _ ----- 1 i KfPQB .- pyriåin! H YPÖJ o _- 1525.
N02 lv» Im 1,6 g (2 mmol) 4-tritylmerkaptoazetidinon upplöstes i 20 ml CH2Cl2 och lösningsmedlet avdrevs vid 55-600. Fosforanen (5) med temperaturen 55-600 upplöstes i 32 ml metanol, som hade upphettats i förväg till 55-600. Omedelbart efter er- hållandet av en metanollösninq av föreningen 6 behandlades den med en i förväg upphettad (55-600) blandning av 16 ml metanolisk 0,15 M silvernitratlösning (1,2 ekvivalenter) och 174 mg (178 Pl; 2,2 mmol; 1,1 ekvivalenter) pyridin. Värme- badet avlägsnades därefter omedelbart. Blandningen omrördes avid rumstemperatur under 2 timmar och vid OO under l timme.
Silvermerkaptiden 6 avfiltrerades, tvättades tvâ gånger med kall (00) metanol och tre gånger med_eter. Man erhöll l,l2 g produkt i ett utbyte av 84,5% och med smältpunkten 130-1350 (sönderdelning).
IR:-Q C=O (CHCl3) 1795, 1725 (skuldra),~0 fosforan (1620, 1605), 1) NO 1530. - 2 454 779 Exempel 3 Natrium-Z-hydroxiaminopropylpenem-B-karbgylat CO2Na 1) NaOH 5! /”\o/^\co:= ””“”““§“'f”* //\\//\\c Iozu I 2 2) xci onc 02” ozu J.
In Till 320 ml av en kall 5%-ig vattenlösning av natriumhydr- oxid sattes 21,6 g (0,l34 mol) av estern l. Den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar och koncentrerades därefter till 250 ml och surgjordes med kon- centrerad HCl. Blandningen extraherades med etylacetat (4 x 200 ml) och de organiska extrakten torkades över natriumsul- fat. Koncentrering på rotationsindunstare gav en olja i ett utbyte av 13,2 g (75 %). nf/\\«/få\C0fi1 + smfl; *aa o M/^\“//\\coc1 2 IN Iu En lösning av 13,2 g (0,1 mol) av syran 2 i 25 ml SOCl2 om- rördes under 2 timmar vid 300. Efter avdrivning av tionyl- kloriden destillerades återstoden i vakuum vid en temperatur av 76-780 (0,2 mm Hg). Man erhöll 8,8 g (58,3 %) av produk- ten i form av en färglös vätska; NMR: (CDCl3)<§ ppm: 2,40 (2H,m, ß-cnzh (rent): 1550 cm_l ('ÛNO ); 1790 Cm- 2 _ S A92 h,f^\\,f”\\C ' 1) H23/;=3N \ 1 0 ' CCI å . DA: ,f-N. 2) Naacoa/ i ° Id 4-13, 0 1 (1)C=O, syraklorid). f 4 Iu 3,15 (2H.t,<>l-c1a2);4,5o (214, t, 'J-cuz) IR. 454 779 g 3, En lösning av 19,46 g (0,l28 mol) av föreningen 3 i 200 ml metylenklorid sattes hastigt till en kall (0-l0°) omrörd lösning av 36 ml (0,256 mol) trietylamin i S00 ml metylenklorid, sun ha- de mättats vid 0-5° med H28. Blandningen omrördes vid -l0° under l timme och därefter fick en ström av kvävgas passera ; lösningen för att eliminera överskott av H25. Blandningen tvättades med l0%-ig klorvätesyra, det organiska extraktet ; koncentrerades till en volym av ca 150 ml och därefter till- ; sattes 10,9 g natríumbikarbonat och 500 ml vatten. pH-värdet Q inställdes på ca 7,5 med natriumbikarbonat eller klorvätesy- 1 ra. Den erhållna blandningen kyldes till 0° och l6,8 g (013 mol) 4-acetoxi-2-azetidinon i 20 ml vatten tillsattes under kraftig omröring. Efter 4 timmar extraherades blandningen med etylacetat. Extrakten tvättades med 10%-ig klorvätesyra, mät- tad natriumbikarbonat och saltlösning, torkades över natri- umsulfat och indunstades. Återstoden renades medelst Éolonn- , kromatografi (SiO2, elueringsmedel: eter och därefter eter- 5 -5% etylacetat), varvid man erhöll en olja, som vid kristal- lisation ur etylacetat-hexan gav föreningen 4 i en mängd av 3,5 g (l2,5 %) såsom ett vitt pulver med smältpunkten 45-470). ímømz' \\I/!~\\~,,^\\\ 2 0;PNa $\š//ø\\\/,,\\:N°2 No ' v NH 0 0 . ç-p-on ' co »Na i ._ En blandning av 1,09 g (5 mmol) av azetidinonen 4 och 1,2 g (5,25 mmol) p-nitrobensylglyoxylat-hydrat i 100 ml bensen âterloppskokades under 18 timmar med en Dean~Stark-fälla fylld med 4Å molekylsilar. Avdrivning av lösningsmedlet gav glyoxylat~addukten 5 i en mängd av 2,1 g såsom en olja. lu- t lm av, . 31 454 77_9 2,1 g av azetidinonglyoxylatet 5 upplöstes i 50 ml tetra- hydrofuran och 0,57 ml (7 mmol) pyridin sattes till lösning- en. slananingen kyldes :in o° och o,s m1 (7 mmol) socl tillsattes långsamt. Blandningen omrördes l timme vid Og och filtrerades därefter före indunstning till torrhet. Fil- trering av materialet över en dyna av silikagel med CH2Cl2 gav ett skum i ett utbyte av 1,9 g (85 %). s\~,f\\,f\\' j 6 a, Y\^ i NO N\,, :l Le-muaif a 2 / co Pas * 0 $=Pø3 COIFNB Im 1 Till en lösning av 6,2 g (14 mmol) klorazetidinon i 300 ml THF sattes 5,5 g (0,02 mol) trifenylfosfin och 2,4 ml (0,02 mol) 2,6-lutidin. Blandningen upphettades vid 45° under 20 timmar. Lutidinhydroklorid avfiltrerades och tvättades med eter. Filtratet indunstades därefter. Aterstoden renades ge- nom kromatografi medelst en silikagelkolonn och eluerades med diklormetan och en lzl-blandning av diklormetan och etylace- tat. Avdrivning av elueringsmedlet gav ett vitt fast materi- al i en mängd av 2,9 g och i ett utbyte av 30%.
SWW; A I 5 tå- Toluen 4:: '-02 \ Qç 0 3 _ GZFMB _' ÉOZPhT: 1 E 2,0 g (3 mmol) av fosforanen 7 i 150 ml toluen återloppsko- kades under 2,5 timmar. Avdrivning av lösningsmedlet gav en olja, som renades genom kromatografi medelst en silikagel- kolonn och eluerades med diklormetan och en 9:1-blandning av diklormetan och etylacetat. Avdrivning av lösníngsmedlet 454 779 38 gav en sirap, som kristalliserade i etylabetat-hexan såsom ett vitt fast material i en mängd av 0,82 g och i ett utbyte av 40,7%. s _ No 30\ ?d/DE N 2 =ïmfa---~__, o ^ _ WHZO-Nai-ICO co :Na 3 2, i US o Nfáš//\\/ß\\ H .mo C02Nc Im Till en lösning av 50 mg (0,l27 mmol) av estern 8 i 25 ml av en 2:3-blandning av tetrahydrofuran och eter sattes 10 ml Vatten, 10 mg (O,l27 mmol) natriumbikarbonat och 50 mg 30% palladium på diatomacëjord. Reaktionsblandningen hydrerades under ett tryck av 3,4 x 105 Pa under 3 timmar vid 250, fil- trerades över en celitdyna och tvättades med eter. Vatten- lösningen lyofiliserades, varvid man erhöll 30 mg av ett gult pulver av hygroskopisk förening. 39 454 779 Exemgel 4 2-(4'-ftalimido-1'-butyl)genem-3-karboxylsyra o S :ß 0 o . aan . 0 f o 0 TEA-H25 N/”\/^\/J\c1 ----å ;/^\/\~}k¿a I | i _ z Till en lösning av trietylamin-hydrosulfid, som i förväg ha- de framställts genom att H25-gas fick bubbla genom 200 ml av en metylenkloridlösning av 8,8 ml (63,7 mmol) trietyl- amin, sattes droppvis 75 ml av en metylenkloridlösning av ,65 g (40,2 mmol) av föreningen l (Gabriel Ber. il, 2010) vid 00 under en tidsrymd av 30 minuter. Blandningen omrördes vid OO under 15 minuter och vid rumstemperatur un- der 2 timmar. Den organiska lösningen späddes med 125 ml metylenklorid och tvättades med 2 x 15 ml lN HCl, 2 x 15 ml vatten och saltlösning. Den torkades över magnesiumsul- fat och lösningsmedlet avdrevs, varvid man erhöll 10,5 g (100 %) av föreningen 2 såsom ett vitt fast material med smältpunkten 93-940. '" fcoc13) 6:7;5 _ 8 (43, mi, 4147 (LH, knxai s). 3,5 - 3,9 (25, Q), 215 _ 2,9 ,2ä' m) 11,4 - Iŧ Ha,mL Analvsz Ber. för Cl3Hl3NO3S: C 59,29; H 4,97; N 5,32; S l2l7.
Funnet: C 58,92; H 4,91; N 5,42; S 12,31. 454 779 w Ae NaHC03 En suspension av 3,04 g (1l,6 mmol) av föreningen 2 i en lös- ning av lM natriumbikarbonat (ll,6 ml) omrördes 15 minuter under kväve vid rumstemperatur. Till suspensionen sattes 1,5 9 (ll,6 mmol) av föreningen 3 och den erhållna bland- ningen omrördes 1,5 timmar vid rumstemperatur. Reaktions- blandningen späddes med vatten och extraherades med metylen- klorid. Den organiska fasen torkades och indunstades i va- kuum, varvid man erhöll 3,82 g av det fasta materialet 4 med smältpunkten 95-960.
IR=(cHc13) 1775. 1710 =m'l.N;+myR; 6 7,8 (an, d, J = zaz), 7,05 (iznbred s), s zs un, aa, ads* âflz. attans - sm, :Js - 3,0 _ J (mn m, gs -2)0(4a,m) Ana1ys= Ber. för cl¿nl6N2o4s= c 57,62; H 4,85; N 8,43; s 9,64.
Funnet: C 57,43; H 4,82; N 8,44; S 9,71. ? ac Yw-co ca -<§>-.--o -- ° 2 2 '2 \./\/\/- _¶°/ _ , I g \ N 41 454 779 ml av en bensenlösning av 3,0 g (9,04 mmol) av förening- en 4 och 2,22 g (9,8 mmol) p-nitrobensylglyoxalat âterlopps- kokades under 21 timmar under en Dean-Stark-kondensor fylld med 3Å molekylsilar. Avdrivning av lösningsmedlet gav 5,4 g av föreningen 5 såsom en olja (100 %). 1 _ I IR: (xenthazoo - asoo. 1170, 1710, lszs =m'1 Tmfl? (cocla) 618,21 (za, a J - sfiz). 7,15 (43, a J - 2nz>, vis: (Én, a, J - sar, sis: (la. bred sl. s sz san, :=>, 4,ss (1s,tnfiai S), a,s - å,v (zu. m), 2,45 (la.
I då Jçw I ISE-íz, Jcis I SHz) 3,02 (IH, dä, .Jgem I 151-12, Jtrans - saa), 2,4 - 2,9 (za, m), 1,4 - 2,0 (en. mv ßqjoww oßfïf” lm 4,9 g (9,05 mmol) av azetidinønglyoxalatet 5 behandlades vid Oo med 15 ml tionylklorid under 0,5 timmar och vid rumstem- peratur under l timme. Överskottet av tionylklorid destille- rades samtidigt med bensen i vakuum för erhållande av för- eningen 6 såsom en gul sirap (5,0 g; 100%).
NMR (CDCLB) Il s 95:), 671 (LH. bred si, s,so - s,as (za. m). s)s2 (2æ,'2s>. 2,4 - 4,0 (za. m), 3,; - 3,: (13, m), 2,s - 3805 (ZZ-i, m), 2,50 - 2,85 (25, m), 1,5 - 1,9 (48, m).
O ' C) o sa/\~/^\É'ä§:Išä) __; Ö Ö ¶\æ?:_ ° v J U 1 I N _ '* .. _ C°2_..2@,~°2 . C02@.12_@-..02 Z [m 454 779 42 En lösning av 21,6 g (38,8 mmol) av föreningen 6 i 85 ml tetrahydrofuran (destillerad över LAB) behandlades med ,2 g (38,8 mmol) trifenylfosfin och 5,0 ml (42,9 mmol) 02,6-lutidin under 18 timmar vid 400. Blandningen späddes med 30 ml av en 1:1-blandning av bensen och eter, tvättades med vatten, lN HCl, mättat natriumvätekarbonat, saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Avdrivning av lösnings- medlet gav en mörkbrun olja, som fick passera en silikagel- kolonn (700 g) under eluering med bensen-eter, varvid man erhöll 16,0 g (53%) av föreningen 7 såsom en tjock olja.
I xxx (coola) 52812 (ZH, d, J = 932), 778 (Si-i, d, J I ZHZ), 7.152 (lêï-ï, S), 572 (ia, bred s) 4,18 (ln, 2s). 4730 - 4752 (ia, aa, 3,5 - 3,8 (za, m), zïa - 3,5 (zu, m), 2,1 - 2,9 (4H. m), 1,5 - 1,9 (4H. m) o g Q q ßšfíjczz io: A i |~.| lm En lösning av 5,0 g (6,4 mmol) av fosforanen 7 i 35 ml tolu- en återloppskokades under 3 timmar. Avdrivning av lösnings- medlet gav en återstod, som fick passera en silikagelkolonn (100 g). Eluering med bensen följt av eter gav 600 mg av es- tern 8 såsom en olja.
. IR=(rent¥}7soÄ 1110. zszo em'l bmfl 6:a)22 (za, a, J - saz), 7362 «4s, a. J = 252), 7,65 (IH. é. J = saz). 5,69 (lä, aa, Jcís - 43:, :trans = zaz), -.35 (25. 25). 4,12 (IH. 5G". J = léi-ïz, -7 . - f-I-Iz). 3 S0 gem cis l _.. _ _,.. _-. ._ a.. _ (m, od, .Igen -6nz. Jcrans ana), BIL ,3,8 (an, m), 215 3,0 (Tri, m), 1,4 - 2|0 (411, m). 43 454 779 ._ o ___.. ;Q^^/ç@ _ ° o CO2H Q. “Z En tvâfasblandning framställd av 196 mg (0,39 mmol) av estern 8 i 2 ml eter, 4 ml tetrahydrofuran och 32 mg (0,39 mmol) natriumbikarbonat i 2 ml vatten hydrerades på 190 mg 30% palladium på diatomacëjord i en Parr~skakapparat vid ett vätgastryck av 2,8 x 105 Pa. Efter 4,5 timmar filtreraaes blandningen över en celitdyna och dynan tvättades med vatten och tetrahydrofuran. Filtratet och tvättvätskorna kombinera- des och den organiska fasen avskiljdes. Vattenlösningen tvät- tades med eter, surgjordes med 3 x 0,4 ml lN klorvätesyra och extraherades (efter varje syratillsats) med 4 x 2 ml etylacetat. De organiska extrakten tvättades med saltlösning och torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdrevs genom indunstning, varvid man erhöll syran 9 i en mängd av 67 mg (47 %) såsom ett gult fast material. ia; ¿nu5°1):117s, 1705, 1690 cm'l.
Nb4R (ansa) 6=7,92 (an, sy, 5,71 (za, aa, :cis - aaz. attans - zn=>, 3,90 <1a, aa, Jgem - is a=. acis - que), 3,41 ris, aa. _ . 16 Hz' J . zxza, 3 3 - 4,: (sa, m),-2,7 - 3,05 zu. ml, gen trans 1 ~ ;,s- Ao ua,mL Exemgel 5 Natrium-2-(acetonylmetyloxim)-penem-3-karboxylat s l I A -/;n3 . 2 n â*_h “wcaa C018! 454 779 l,, scocr -E-cn cocazïtf-cæ: f 'z s I , N 0 3 Oh . ° °¿ - co Pna co wa 2 " 2 ¿ Z 2,0 g (4,54 mmol) av ketalen l behandlades vid Oo med 20 ml 95% TFA under 15 minuter. Blandningen späddes med salt- lösning och extraherades med 4 x 30 ml metylenklorid. Met- ylenkloridextrakten tvättades med vatten-saltlösning (3 gånger) och saltlösning och torkades över magnesiumsulfat.
Produkten erhölls i en mängd av 1,44 g (80%) ._ ma., cvnawsgv (za, d. s - 9. m» aranater, ejso (za. d. - oc j J = 9, no aromater,s,vo - .~.,2s ir.. GHz-Från H-C-O, -w--LK =\0H>. 4,75 (lä. bs. os). 3,76 centr. av ABs, CiiI-cø). 3,47 del av en dd. J3_4 cis 1 5. H-3). 3,05 (28, Zód, Jgem I 15. J - 3.75-3). 2,30. 2,28 (l,67H, 25, CH3), 1,98 (1333 H, s. C83) 3-4 ::ans vc=° (caczsi 1780, 1755, vNoz 1525. s °""s r 1 gcfl cocz-:z-fcu: r__,/“Cocf2 3 ' ------0 I I Ü “H N “H 6%" d \/' Y co ass - Cozna 2 lw -\ i ; 50 ml av en metylenkloridlösning av 1,44 g (3,63 mmol) av ke- tonen 2 behandlades vid OO under kväveatmosfär med 334 mg (1,1 ekvivalenter) metoxylamín-hydroklorid. 367 mg (0,5l ml; l ekvivalenter) trietylamin sattes därefter droppvis till blandningen. Den omrördes vid rumstemperatur 45 454 779 under 18 timmar. Reaktionsblandningen späddes med metylen- klorid, tvättades med vatten-saltlösning (2 gånger) och saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Man erhöll 1,52 g produkt (98%). sxppm, cnc13):a.,12 nu, a, .v-s, am aronaterhafo (za, a. .w .. g H0 azwfitefl) f s :so-s ) (m. 0:53, dei-av a-s medel av. om, s,ss-zv0 (mdel av 0-1 OS (43, m, GHz-PNB. 3-4, H-C-O), JJBC-SJGO cis. H-B uans, Cßzco, del av 05), 1) vc-o (CZ-ICIJ) 1770, 1750, 1690. 91, 1,90, 1,aa (sa, ss, casa IR= T_°ÜÉ ' &~ocfi3 scccxz-L-ca: - 1 SCOCH -C-C-I . 2 _ l 50Cl2 ._ l 4 hxf/OH Wrídi” "Yu I .
CO2PNB CO2PNE i lu ml av en kall (-150) THF-lösning (destillerad över LAH) av 1,52 g (3,57 mmol) av azetidinonen 3 behandlades droppvis med 325 mg (0,332 ml; 4,10 mmol; 1,15 ekvivalenter) pyridin och 488 mg (0,299 ml; 4,10 mmol; 1,15 ekvivalenter) tionyl- klorid under kväveatmosfär. Blandningen omrördes l5 minu- ter vid -150. Det fasta materialet avfiltrerades och tvät- tades med bensen. Den erhållna lösningen indunstades och återstoden upptogs i bensen och behandlades med träkol, var- vid man erhöll 1,2 g produkt (76%). mm ffippm, c0c13>= 8,23 (211, d, Hm aromater), 7,80 (211, d, Ho aromater), 6,12, 6,08 (lH, 2s, H-C-Cl), 5,75 - 5,55, 111, m, 11-4), 5,40, 5,10 (za, zs, cuz-PNB), 3,95 - 3,80 (an, ss, 00113), 3,80 - 2,95 (411, m, zn-s, cnz-co), 2,00 - 1,85 (3H, 4s, CH3).
IR; 15=C=o (camp 1790, 1765 skulara, 1700, JNO 1530. _ 2 454 779 46 "'*W" u-xm_ å scocnz-c-ca, Ü l SCOÜI2°C'CHJ :ï-ï-ï-a I - cl o NYPQ; K øgPfiå 1 2 J CO PNB ml av en THF-lösning (destillerad över LAH) av 1,2 g (2,70 mmol) av klorazetidinonen 4 behandlades med 1,06 g (4,05 mmol; 1,5 ekvivalenter) trifenylfosfin och 318 mg (0,346 ml; 2,97 mmol; 1,1 ekvivalenter) 2,6-lutidin. Blandningen omrördes 4 dygn vid rumstemperatur under kväveatmosfär. Den späddes med etylacetat och tvättades med en 2%-ig vattenlösning av klor- vätesyra, vatten, en 2%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat, vatten och saltlösning. Lösningen torkades därefter över mag- nesiumsulfat och lösningsmedlet avdrevs. Föreningen 5 i form av en råprodukt renades på en silikagelkolonn (10 gånger pro- duktens vikt) och eluering skedde med etylacetat. Man erhöll 770 mg pwauk: (45%). " IR; wjço (cnc13) 1755, 1695, J 1630 - 1610, 'J N02 1525. »~ _ scocnz-à-cas ' 5 1 I ,. ----li---4 I É ca,-ä-cH_ J ok" V3 ' Toluer ok* L J , c02?N3 C02Pn3 lw 700 mg (l,05 mmol) av fosforanen 5 återloppskokades i tolu- en under 4,5 timmar. Toluenavdrivning gav en återstod, som fick passera en silikagelkolonn (förhållande l:l5) och elu- s ering skedde med 4%fig eter-bensen. Man erhöll därvid för- eningen 6 såsom ett kristallint material i en mängd av 251 mg (62%) och med smältpunkten 116-1250. 47 454 779 Analys. Ber. för C17Hl7N306S: C 52,17; H 4,38; N 10,74 Funnet: C 51,15; H 4,18 N 10,33.
IOAQI; Hppm. cxxanvrvo (za, a, man íaranaterhi-.z (m, d, m, aIW-fiteflf 5,00 mi. s, cnzena), ges (ma, .-.~. a-snfafls - z,1o mi, n, case, cz-zz, x-s), 1,71, 1,12, 1,65 (an, s, C33), -vüo (anala) 1181, 1142, nos, vN°2 Ü-V- (21:03) Åflax: 318 (E I 8420), 262 (E I 12,539). 1530_ S -wocnz u-ocz-x . .
I i CH -ELCH 3._.l.__. { I cn -ë-cn _\ 2 a uaaco N 2 3 2 3 o* co :ma C02N<1 i lv En blandning av lšlmg (0,386 mmol) av estern 6 i 20 ml THF, 40 ml eter och 32 mg (0,38l mmol) natriumbikarbonat i 20 ml vat- ten skakades i en Parr-hydrogenator under 3 timmar vid ett vätgastryck av 2,4 x 105 Pa under användning av 200 mg 30% Pb på celit såsom-katalysator. Katalysatorn avfiltrerades och tvättades med vatten och eter. Den erhållna vattenhalti- ga blandningen tvättades med 3 x 60 ml eter och lyofilisera- des, varvid man erhöll 32 mg produkt (30%). fsçpm, mßongso (m, a-s). 3,75 (s. ocaa). 0,77 (s, ma). v (nujo: mun) 1770, zaoo, lacø.
C=0 u.v. (H o) A 1300 (c - 2,300), 255 i: - 2,40%. 2 max 454 779 as - 'z Exemgel 6 (o-Q 2 I L + clcocs cx cl "'“' ' oæ-_.\ çs 2 , 2 - I; i 1:: En lösning av 1,1 g (1,6 mmol) av föreningen I och 0,16 ml (1,6 mmol) av föreningen II i 30 ml metylen- klorid kyldes i isbad och behandlades droppvis med en lM lösning av pyridín i metylenklorid (1,7 ml; 1,7 mmol). Den erhållna reaktionsblandníngen omrör- des vid rumstemperatur under 1 timme och filtrerades därefter över celit och tvättades med metylenklorid.
'Fíltratet och tvättvätskorna kombinerades och tvättades i tur och ordning med 5 ml lN klorvätesyra, ml vatten, 5 ml lN natriumbikarbonat och saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum för erhållande av 900 mg (87%) av föreningen III såsom ett amorft fast material. Detta användes i efterföljande f steg utan ytterligare rening. 49 454 779 za NM; (çncia) 6.e,z> un. a, _74 Hz), 1,55 (isx-x, m). 6,72 HH. <1/ :-9 az) s.v cis. m), s.o zzx. 2:2. 2-SS KIH- 2=>' 2-B (°“' ml' S \E/^\tac1 | . 2 + (jf-0)? --____fi NYPç-É 3 cozvss O \\»/'~\\___ än-<) Ö g wa; cozans v En blandning av 1,3 9 (2 mmol) av föreningen III och 0,65 ml (3 mmol) av föreningen IV upphettades under 4 timmar vid 800. Reaktionsblandningen späddes med 10 ml metylenklorid och tvättades med 2 x 5 ml vatten. Det organiska skiktet torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum, var- vid man erhöll 1,4 g (90%) av föreningen V såsom en amorf fast substans. Den användes i efterföljande steg utan ytter- ligare rening. in ccxc;3>=;vss. :ess c='* ana 7.55 (15 E, m), mo (EE-i, d, J=9 í-íz), S.7(1'ri, m), 5.1 hr., 25). 4.72 :za, eg :=12 az, s=s sz), 2.6 (4s,m>} 1.4 (aa, 5:, 1.2a (as, sz. 454 779 í so __,/5\v/^\-gm-() I ö 2-_-_______+ k/ø, l , co ma I ïm~<) 2 L” O 2 V _ - cozvaa _En lösning av 1,6 g (2,06 mmol) av föreningen V i 60 ml to- luen âterloppskokades under 5 timmar. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och den resterande oljan kromatograferades på 30 g silikagel. Eluering med bensen följt av eter avlägsnades först ett opolärt material och därefter gav etylacetat 620 mg (62%) av föreningen VI såsom ett vitt fast material med l - o . . . . smaltpunkten 83-84 vld krlstalllsatlon ur eter. za (cncza) 1790, 1710 =='l una: ícoclaä 6 a.2 (za. e, J=9 az). 7.6 (za, a, J=9 az) 7.5 (za. s) 5.65 (IH. dä, Jtrans = 4 H2- acis = 2 na), s.z2 (za, 2s), 4.75 12H, éq J=l2 H2- J=ö H=>- 3-BS (La. aa, :gen - :s az, stxans - 4 az), 3.5 (la. aa, :gem ~ 15 az. _ 3 - 2 5.1), 2.3-3.3 (IH, m), 1.4 (SH, s), 1.28 (GH, s). s 7 f ; 27/^\c.a(o«O2 _________* 3 I S §( Û fx* o4-2í '2 :o_?xs C- H * '2 VI VI I Till en lösning av 200 mg (0,4 mmol) av föreningen VI i 8 ml tetrahydrofuran och 4 ml eter sattes 34 mg (0,4 mmol) natri- umbikarbonat i 4 ml vatten och 200 mg 30 % Pd/celit, följt av hydrering under 2 timmar vid ett tryck av 2,8 x 105 Pa. 51 454 779 Blandningen filtrerades och skikten separerades. Efter tvätt- ning av vattenfasen med 2 x 5 ml metylenklorid kyldes denna med is, surgjordes med l ml IN klorvätesyra och extrahera- des med 5 x 5 ml kloroform. De organiska extrakten torkades ÖV@rï“a9fleSíumSU1fät och indunstades i vakuum, varvid man erhöll 76 mg (52 %) av föreningen VII såsom en olja.
IR (CHCIB) mo, mo and, una (cocia) 6 e.s un. m, s.ss ua. aa, Jtrans I 43:., Jcis I 2 Hz), 4.72 (25, dt; 3-12 Hz, .7-6 Hz), 4.2- .l (23, m), L-å-Ll (ZH, m), 2.7-3.4 (25, m), 1-35 (53, S), 1-75 (68. s).
Exemgel 7 9 9 | Q + c:c(cH2>3P(0C2H5>2 -----* N 3 J: V: P _., èozpzçs SViCn2)3P(OCZnS 2 i 1 Il 1 _-_ “Yïflög 0 ,.. [u cozrxz Till en iskyld blandning av 1,324 g (2 mmol) av föreningen l och 0,54 g (2,2 mmol; råprodukt) av föreningen 2 i 15 ml CH2Cl2 sattes droppvis en 1 M lösning av pyridin i CH2Cl2 (2,2 ml;2,2 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l timme och filtrerades över celit. Piltratet tvätta- des i tur och ordning med 0,5N klorvätesyra, vatten, 0,5 M natriumbikaröonat och saltlösning.Det torkades därefter över magnesiumsulfat och filtrerades över celit-träkol, var- vid man efter indunstning till torrhet erhöll 0,9 g av en olja. Oljan kromatograferades på kiseldioxid (l0% vatten) 454 779 52 - och eluerades med etylacetat, varvid man erhöll 0,5 g av föreningen 3 (32,8 %). - - mm 6 (ppm. cociz) 7.o-a.a (m, m), 4.a-s.e (an, m, 4.1 (an, q), 3.3-4.2 (za, m) 2.7 (za, m),1.s (za. nn, 1.3 (SH. =)- 0,4 g (0,52 mmol) av föreningen 3 i 35 ml toluen âterlopps- kokades under 4 timmar och indunstades till torrhet, varvid man erhöll en olja, som innehöll föreningarna 3, 4 och ø3P=O.
Denna kromatograferades på kiseldioxid (10 % vatten), och eluerades med etylacetat, varvid man erhöll 0,1 g av den re- na föreningen 4, följt av 0,15 g av föreningarna 3 och 4. xxx 6 (ppm, cncza). 8.3 (za, a), 1.67 (25, d), 5.7 (H. Q), 5.33 (ZH, d), 4.2 (GH, q), 3.83 (H, q), 3.4 (ë,.q), 2.9 (ZE. m), 1.9 (25, m), 1.3 (GH, t). IR (rent) 1790 cm.1 (5-lahtam) 1710 cm-? (es:e:)L S 9 ' I '| P(ozt) ;__x 02PN3 |a cl .w q, ,/駧šš: vao 3 m '11 NI En blandning av 0.1 g (0,207 mmol) av föreningen 4, 0,1 g % Pd/celit och 17 mg (0,207 mmol) natriumbikarbonat i ml THF, 5 ml eter och 5 ml vatten hydrerades vid ett be- gynnelsetryck av 2,8 x 105 Pa under 2 timmar. Blandningen filtrerades över celit och skikten separerades. Det basiska vattenskiktet tvättades väl med etylacetat och surgjordes med lN klorvätesyra. Det extraherades med CH2Cl2 och torka- des över magnesiumsulfat. Lösningen indunstades, varvid man erhöll 48 mg (66,5 %) av föreningen 5. IR-spektrum 5 1790 M 454 729 0 (ß-laktam) 6 1700 ßg-Ofll .
Exemgel 8 s v ¿»-N COZNI \ï//\\//cl ' 3 . ;\”/”\\gwmw ~V=e> * “MH _* 4 e 2 0 g 3 '\â 3 coexa I 2 cozpxa Å 3 e 3 En blandning av 1,07 g (l,66 mmol) av föreningen l och 0,42 g (3 mmol) av föreningen 2 i 3 ml CH2Cl2 upphettades vid 80 under 5 timmar. Den orena oljan kromatograferades på kisel- O dioxid (3% vatten) och eluerades med eter, en 1:1-blandning av eter och etylacetat och etylacetat:5 % EtOH, varvid man erhöll 1,0 g (82%) av föreningen 3. Oljan kristalliserade då den fick stå; emältpunkt (ever) 138-4o°. xx; a (ppm, cnczs) s.2 (za. a; 1.o-s.ø <11a, ml. 4.6-s.s (sn, m). 3.8 (sa, s), 3.6 (aa, s), 1.5-3.5 (ëä, m)- ? 9 wX/Pwhelz 5 P(c.°|e)2 I I ° _íiC:;.H Fií/ okt; D°3 Ö Qá-m Y Cozee COZPSB É Z \ 0,5 g (0,69 mmol) av föreningen 3 i 30 ml toluen återlopps- kokades under 4 timmar. Lösningen indunstades till torrhet och produkten kromatograferades på kiseldioxid (3% vatten) och eluerades med Et2O:EtOAc (l:1) följt av EtOAc: l0% EtOH, 454 779 54 varvid man erhöll 0,18 g (58%) av föreningen 4. pu-m 6 (ppm. CI-Císï- s.2s (an, a). 1.6 (za, a), s.es (a, q), 5.: (za. a). Le (as, s) 2.6 (ax-gm, z.7-a.e (zu, m), 1.s-z.s ma, m.
- §(Q1~1e)2 \ Pdßeli; , N Naucoa _ CO2PSB i S gKW-e) 2 N ß COZN: å En blandning av 50 mg (0,ll2 mmol) av föreningen 4, 9,125 mg natriumbikarbonat och 50 mg 30»% Pd/celit i 5 ml THF, 2,5 ml EtZO och 2,5 ml vatten hydrerades vid ett begynnelsetryck av 2,8 x 10 Pa under 2 timmar. Blandningen fíltrerades över celit och skikten separerades. Det basiska vattenskiktet tvättades väl med etylacetat och lyofilíserades i högvakuum, varvid man erhöll 28 mg av föreningen 5 (75,9 %) i form av en hydroskopisk produkt. IR (KBr) 1770 cm-l (ß-laktam), 161o cm°l (-coo') . - .~..._..~,- ...-.,..~.._................. . _.. ....._..v...-......._.._.-.... . ü 454 779 Exemgel9 (l"R,SR,6S och l'S,SS,6R)-2-(trans-3'-amino-l'-cyklobuty1)- -6-(1"-hydroxi-1"-etyl)penem-3-karboxylsyra (isomer B) on COOH (l"R,3S,4R och l“S,3R,4S)-4-(trans-3'-azidocyklobutanoyl- tio)-3-(l"-hydroxi~l"-etyl)-1-(paranitrobensyl-2"-trifen- ylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon «_ os /ïï Sås clâ-<:>~x3 E+ 11%. så-<:>"N3 I TYS: 1 i ,_ ___., ___-pa 0 N TEA, lm c 1-1 1 N \ \ C=PPh3 5 s øs?ph3 CÜOPNÉ coopxa En lösning av 1,01 9 (l,43 mmol) (1'R,3S,4R och l'S,3R,4S) silver 3-(l'-hydroxietyl)-l-(paranitrobensyl 2“-trifenyl- fosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat i 25 ml torr THF, som förvarades under kväveatmosfär, kyldes till -400 och behandlades i tur och ordning med 0,80 ml (5,74 mmol) trietylamin, 0,726 ml (5,72 mmol) trimetylklorsilan och 0,10 g (l,47 mmol) imidazol. Reaktionsblandningen värmdes till -150 och omrördes under 3 timmar, varefter kylbadet avlägs- nades och omröringen fortsattes under 18 timmar. Reaktions- blandningen kylaes till -1s° och späddes med 25 m1 dixlor- metan; den behandlades därefter med 0,15 ml (l,85 mmol) py- ridin och 0,274 g (1,72 mmol) trans-3-azidocyklobutanoylklo- rid. Kylbadet avlägsnades och lösningen omrördes under 1 tim- me och behandlades med 0,15 ml (l,85 mmol) pyridin och 0,274 g <1,72 mmol) trans-s-azíaocyklobutanoylkiofia. Reaktions- blandningen omrördes l timme vid 230 och filtrerades genom 454 779 I w a en celitdyna. Filtratet späddes med 100 ml etylacetat och tvättades med lN klorvätesyra, vatten, en mättad natrium- cbikarbonatlösning och vatten, torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat och koncentrerades på en rotationsindunstare till en orangefärgad sirap (l,47 g). Till en lösning av si- rapen í'50 ml diklormetan sattes 2 ml vatten och 0,2 ml TFA. Reaktionsblandningen omrördes 2 timmar vid 23°, tvät- tades med en mättad natriumbikarbonatlösning och vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades till en orangefärgad sirap (1,1 g). Rening av sirapen âstadkoms genom kolonnkromatografering (silikagel 60, 20 g; elueringsmedel: EtOAc-eter 35% - 70%). Indunstning av de lämpliga fraktionerna ifråga gav 0,77 g (74,4%) av den i rubriken angivna föreningen såsom en olja. ir (rent)IÛ max: 3440 (OH), 2100 (N3), 1755 (C=C>Å-laktam), 1735 (C=O), 1680 (c=o) och 1625 cm"1 (aromat.). (l"R,5R,6S och l"S,5S,6R)¿paranitrobensyl-2-(trans-3'- -azidocyklobutyl) 6-(l“-hydroxi-1"etyl)penem-3-karboxylat En lösning av 2,27 g (3,l4 mmol) (l“R,3S,4R och l"S,3R,4S) 4-(trans-3'-azidocyklobutanoyltio)-3-(l“-hydroxi-l"-etyl)- -1-(paranitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2- -azetidinon i 40 ml CHCl3 späddes med 300 ml toluen och återloppskokades 6 timmar under kväveatmosfär.De första 60 ml av lösningen (CHCI3 + toluen) avlägsnades med en Dean-stark-fälla. Reaktionsblananigen xyiaes till 23° Och lösninqsmedlet avdrevs under reducerat tryck, varvid man erhöll en orangefärgad sirap, som renades på en silikagel- kolonn (silikagel 60, 35 g; elueringsmedel: eter-bensen sv _ 454 779 0 -- 6%). Indunstning av de lämpliga fraktionerna ifråga gav 0,38 g (27,3% av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten l34-l35°. nalv : Ber. för C19H19N506S: C 51,24, H 4,30, N 15,73, S 7,20; funnet: C 50,98, H 4,20, N 15,83, S 7,10; ir man vw. 21:e (N31. 'ass c-o Mumma. :G90 (C-O PNB mer), :sio (m2), :ass an* (scan 'Hr-w (Cvcla) öf 2-26 (d- -5_3 na, an, CH ), 2.0~2.75 (m, AH, fl-2', H-¶'). 3.67 (óå« Jcxs-a-a' s ; _ -1.5 az, au Ü __-6.5 az, ia, a-6). :.a-4.55 (m. äfl. fl-1'- H-23 H-G-:i-S n-ÖWP-I- _ a-1*-, s.so (Asq, aa_b-1s.s az. 2H. eg:-vn-nog). s.so la. Jä_5_ä_6- 1.s az, za. H-sz, v.s9 (e, :H°_Hm-a.s az. za, a-m ana) , s.2o (a, -a.a az, za, a-o 0: zxai. uv (cxcla. 23'c> Xmax= 266 (S 13050), 515m- 'rio 322 ppm (C 10008).
Den oreagerade fosforanen utvanns blandad med Ph3P-O och cykliserades på ovan beakrivet sätt för erhållande av ytter- ligare 0,145 g (10,4%) av den i rubriken angivna förening- en. Totalutbyte 37,7%. (l"R,5R,6S och l"S,SS,6R)-2-(trans-3'-cyklobutyl(6-(l"- -hydroxietyl)penem-l-karboxylsyra 4í::T*'5 N :os ve/c ,_.7»~S _ 3 __ å. ..-. o à, DuVl-“flgtgr _ 520 | än; LOOPNB Till en lösning av 0,33 g (0,74 mmol) (l“R,5R,6S och l"S, 5S,6R) paranitrobensyl 2-(trans-3'-azidocyk1obutyl)-6- -l"-hydroxietyl)-penem-3~karboxylat i 40 ml dimetoxietan sattes 40 ml eter och 0,33 g 10% palladium på träkol. Reak- tionsblandningen hydrerades 3 timmar under ett vätgastryck av 3,1 x 103 Pa och filtrerades over en celitdyna. Dynan sa 454 779 tvättades med vatten och filtratet och tvättvätskorna kombinerades och späddes med eter. Vattenfasen avskilj- des, tvättades med eter och lyofiliserades, varvid man erhöll 0,20 g (95%) produkt. uv (H20, 23°C) Å, max: 258 ( ¿'272S) och 306 (¿f36l3). Râprodukten triturerades med vatten och det vita fasta materialet filtrerades och tor- kades över PZOS i högvakuum under 5 timmar, varvid man er- höll 84 mg (40%) produkt. 'amz (o2o> 6: 1.34 fa. J -6.: az.
H-2"-a-1" x-s-a-1" _5115 Hz. IH. H-SH uv (H20. 23'C) ax, x-2'-, 2.3-2.2 (m. 4a, a-2'. H-4'). 3.90 (dd. JH_6_H_5-1.5 Hz. J -6.1 Hz, za, x-6), s.as td, JH_5_H A__"= :sa (e 41:81, _ :os (c 6:18).
Filtratet renades genom högtrycksvätskekromatografi och man erhöll då se mg produkt; uv (H20, 23°c) 7L max; 257 (8 asso) och :os ( 6 5033).
Exempel 10 Z-arninoacetcxiinetyl-penan-B-karlvoxylsyra lf Hzoëcfizt-gz o U Q H c 2 4-azidoacetoxiacetyltio-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosfor- 'anyliden-2'-acetat)2-azetidinon o ' x I -f __________, c av .
N - n P Ya) 6 3 0 Y ÖB cozasa èo pga En kall (is-metanolbad) lösning av 586 mg (0,954 mmol) 4- -hydroxiacetyltio-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosforany- liden-2'-acetat)-2-azetidinon i 15 ml metylenklorid behand- lades i tur och ordning med 240 mg (2,0l mmol) acetylklo- rid och droppvis med 226 mg (231 ml;3,0 mmol) pyridin i 10 ml metylenklorid. Vid slutet av tillsatsen visade tunn- skiktskromatografi frånvaro av utgângematerial. Blandning- en späddes med eter och tvättades i tur och ordning med ut- spädd klorvätesyra, vatten, en utspädd vattenlösning av na- W 454 779 triumbikarbonat, vatten och saltlösning. Den torkades över natriumsulfat. Rening av återstoden utfördes på en g silikagelkolonn under eluering med 20% eter i bensen, eter och 30 % etylacetat i eter. Koncentrering av den lämpliga fraktionen ifråga gav 533 mg (80,l%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett skum. ir 1)Inax: (CHCl3): 1763, 1702 (C=O), 1625 (C=Pø3), 1522 (N02) och 2110 cm'1 (N3).
Paranitrobensyl-2-azidoacetoximetylpenem-3-karboxylat~ O 'Eííïïtß “WWW 2 , cozvus En lösning av 533 mg (0,764 mmol) fosforan återloppskoka- des i 90 ml toluen under 0,5 timmar under användning av en katalytisk mängd hydrokinon. Lösningsmedlet koncentrerades på en indunstare och den koncentrerade lösningen fick pas- sera en 10 g silikagelkolonn (bensenzeter 48:2). Man er- höll 236 mg (73,7% av den i rubriken angivna föreningen så- som en olja. Oljan visade sig vara instabil vid rumstempe- ratur och förvarades därför vid -780 till dess den skulle användas. *fimz Kscly 6= 8.21 (22-1, d, i-Im aren-at. ), 7.57 (IH, d. äo arcmac. å, 5.63 (li-i, dö, J5_6 císfd. Gsus tflns=2f 3-5), 5.43 (2HC8ntï.8V ÄBQ. J=l6, CBI-PNB). .39 (za, cfi2o>. s.e: zzfi, s. cfiz-Na). 3.12 :del av dd. S6_5 Cís=<, H-6>. 3.50 ppm (Lä, eid, J =17, J =2, ä-6): ir v (CHCIJ: 1795. gem 6-5 trans max a ivss. zvzo 454 779 60 2-aminoacetoxímetylpenem-3-karboxylsyga d[1:š::«i»/” fiïf» ¿I[2y^»fí«”% CO 2 2” En blandning av 219 mg (0,522 mmol) av ovan nämnda ester i 16 ml THF och 30 ml eter samt 16 ml vatten skakades 2,25 timmar i en Parr-hydrogenator vid ett vätgastryck av 3,4 x 105 tor. Katalysatorn avfiltrerades och tvättades med vatten Pa under användning av 240 mg 10% Pd/C såsom katalysa- och eter. Vattenfasen tvättades med 3 x 30 ml eter och lyo- filiserades. Råprodukten i form av ett pulver renades på en högtrycksv-ätskekromatografikolonn med reverserad fas och gav 8 mg (6,7%) av den i-rubriken angivna föreningen såsom ett vitt pulver; l gär: (D70) 5: 5.72 mi. ¿¿, _;s_6 cis.;_5, J5_6 tunga, H-S), SJ? (zinoentinav ma.
J-13.5. ca:-0). 3.96 (za. s. :H2-N52). 3.87 (la. ae, :gem-16.5, a6_5 c¿s -a.s. H-sm, :.4s sm: (xx. ad. Jšem=16-S. J6_S t,anS=2- ä'6l= if “max (union: 1775' 1755' _ 16.30 cm-'L (C=O): uv 1520) Ämax 306 {E4900)| 256 ~ (63000) .
Exemge 1 l l Silver-l- (ß -trimetylsilyletyl-2 ' -trifenylfosforanyliden-Z ' - -acetat) -Z-azetidinon-fli-tiolat Ffäg j-tê o \(;°3 C53 cozcazcnzsiç-.çfis I 3 di-Å -trimetylsilyletyl-fumarat Q 9 (l\d,\/§.mnJ_ I Cl 51 (C-L: _ [i _ uy C \ S__/\/q_( I \ 'l v? A o M 454 779 Till zo m1 av en kall (-1o°) eterlösning av 4,73 g <0,o4 mmol) 2-trimetylsilyletanol H.Gerlach Helv. Chim. Acta QQ 3039 (1977) och 5,66 ml (0,07 mol) pyridin sattes droppvis (15 minuter) under kväve 3,78 ml (0,035 mol) fumarylklorid upplöst i 10 ml eter. Den svarta blandningen omrördes 5 mi- nuter vid -100 och 10 minuter vid rumstemperatur. Träkol tillsattes och reaktionsblandnigen filtrerades på en celit- dyna. Filtratet tvättades med 150 ml av en 1:1-blandning av 1% natriumbikarbonat och saltlösning. Vattenfasen âterex- traherades med 30 ml eter. Eterlösningarna kombinerades, tvättades med saltlösning, torkades över natriumsulfat, fil- trerades och koncentrerades under reducerat tryck för erhål- lande av ett brunt fast material. Denna förening renades på en silikageldyna (30 g, 4 x 5 cm) under eluering med 300 ml bensen, varvid man erhöll 4,855 9 (77%) av en olja, som stelnade då den fick stå. Smältpunkt 33-34°Anfl_ ben gg ~ =' c .12, n a.91; unneil c 53.35, H a.s1. 'amf (cat: ) 5= c14H28o4s1z sa { 3 s.7a (zn, s, c-ca). 4.26 (4H, m. CH:-0), 1-03 <4H« m- CH;-Sih o.oe'ppm (lan, s. (cn3)3si>; ir 4 . 1643 (c-cl, 1261, lzsa, sez, 840 cm (S=-C>- Trimetylsílyletylglyoxylathydrat o s1 1) °= ï"¶ï23/s13 ccnsxgsi 2) En lösning av 37 g (0,ll7 mmol) di- -trimetylsilyletyl- fumarat i 1,1 liter metylenklorid ozoniserades vid -780 till dess man erhöll en kvarstående blå färg. Överskottet ozon avdrevs med kväve och 2,57 ml (0,35l mol) dimetyl- sulfid tillsattes. Lösningen fick gradvis anta en tempe- ratur av 230. Reaktionsblandningen späddes med koltetra- klorid till 2 liter och tvättades med 500 ml av en 1%-ig vattenlösning av natriumkarbonat. Den organiska fasen tor- kades över natriumsulfat, filtrerades på celit och induns- tades (ca 250) till torrhet, varvid man erhöll 43,9 g 454 779 62 (97%) av den i rubriken angivna föreningen. ir (rent) 0 max. 3450 kom, 1140 (esta, 12ss, sso och aao cm' (Si-C). 1 I-(if-trimetylsily1etylf2'-hydroxi-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon o T: f ïutouiz Sic" rr . c°2/\/ 3 :T-o 1 N d* N ÛH \“ 5 ° \T' simu) /\/ 3 3 C02 4,000 g (ll,6 mmol) trimetylsilyletylglyoxylat-hydrat och 4,8 g (24,96 mmol) 4-trityltio-2-azetídinon âterloppskoka- des i 25 ml bensen genom en Dean-Stark-kondensor 24 timmar under kväve. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Produkten kromatograferades på en silikagelkolonn (450 g, 8,5 x 14,5 cm) och eluerades med en 1:19-blandning av etylacetat och metylenklorid till dess den i rubriken angivna föreningen började lämna kolonnen (ca 1,5 liter) och därefter med 2 liten av en 1:9-blandning av etylacetat och metylenklorid.
De fraktioner som innehöll den i rubriken angivna förening- en kombinerades och indunstades till torrhet, varvid man erhöll 5,415 9 (89%) produkt. 'amz 430 (m, 25, x-c-O), 5.50 - 4.10 (JH, m, H-B, C-CHZ). 2.50 (zu, m, x-1), o.es (za, m, caz-si) , 0.1 ppm (BH. s. sl-cašu; ir xcncla) vmax= aszo a-on), 1765 lC=° 3~1=f==m)- 1*°° (°=° -1. '___ Ester), 1595 (c-H, aromac. ). 1257- B60. B40 Cm (~ =1ï 1- ( ß -nrimetylsilyletyl 2'-k1of-2'-acetat)-4 -trityltio-z- -azetidinon Sïr 51 rf ___i°_°i2___, rf I m” CH pyridin Ü sxccx ) ° ;- o ï-:g/ç 3 3 ï /\/S+\C..3)3 63 454 7_79 En lösning av 0,74 ml (10,37 mmol) tionylklorid i 9 ml torr THF sattes droppvis under omröring till en lösning av 4,9 g (9,37 mmol) l-( -trimetylsilyletyl-2'-hydroxi-2'- -acetat)-4-trityltio-2-azetidinon, 0,84 ml (l0,38 mmol) py- ridin och 40 ml torr THF vid -150 under kväveatmosfär.
Blandningen omrördes 2 timmar vid -150. Precipitatet av- lägsnades genom filtrering på en celitdyna och tvättades med S0 ml bensen. Filtratet indunstades i vakuum vid 300. Återstoden upplöstes i 100 ml bensen, behandlades med trä- kol och filtrerades genom en celítdyna. Avdrivning av lös- ningsmedlet gav en återstod, som renades genom en silikagel- dyna (100 g,4,7 x ll cm), varvid eluering skedde med 400 ml av en 1:1-blandning av hexan och bensen och l liter av en 1:19-blandning av eter och bensen. Indunstníng av de lämp- liga fraktionerna ifråga gav 464 g (92%) av den i rubriken angivna föreningen.
'Hmr (CDCIJ) 5: 7.30 (ISH, m. aromat. H), 5.77 v 5.43 (ll-i, 2s, cx-cl), 4-7 - 4.2 (BH, m, H-4, CH:-0). 2.85 - 2.50 (za, m, H-J), 1.15 (25. m, CHfSi), 0.06 ppm (9H, s, Si-Cñah ir (rent) 'vmax= 1760 (c-0), see, eao cm'1 l- ( ß -trímetylsilyletyl-Z ' -trifenylfosforanyliden-Z ' ~acetat) - -4-trity1tio-2-azetidinon '- - ST: nl' WB? í----+ .
N Cl Ló-iutidin N p.) \ç* si(ca3)_ J \Tf siæx> kÛ2,^\,/ 1 2 ¿O2/^\o/ ml av en dioxanlösning av 4,12 g (7,568 mmol) av ovan nämnda kloracetidinon behandlades med 2,209 g (8,424 mmol) trifenylfosfin och 0,98 ml (8,424 mmOl) 2,6'lUtidiD- Blanå- ningen àterloppskokades under 3,5 timmar. Den kylda lösning- 454 779 64 _ en filtrerades och det vita fasta materialet tvättades med THF. Filtratet indunstades till torrhet. Återstoden renades på en silikagelkolonn (200 g, 4 x 35 cm) under användning av etylacetat-hexan (3:7, l liter; 7:3, 1 liter), varvid man erhöll 4,836 (83%) av den i rubriken angivna fosforanen. 1; (fiina vmax= ivss (c-o), ieisüíosføran), as: Gïh sno mfl. (si-c). ¿._==_.1_1_.Ber. för cüuünozvssi: c viss. a sm. u 1.s1;FUI>I1et=c vma. a s.oa, N 1.83 \ \ Silver l- ( ß -trimetyls ilyletyl- 2 ' -trifenylfos foranyliden- -2'-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat STI sAg _ +AgN0 + (nan) n+crcofl u os 3 3 3 2 eter/H20 ál:TI, Psa o /\/$i(CH3)3 _ 2 oz/vâiüïiis) 3 7,64 g (10 mmol) l-(,ß-trimetylsilyletyl-2'-trifenylfosfor- anyliden-2'-acetat)-2-azetidinon upplöstes i 60 ml eter. 80 ml av en O,5M vattenlösning av silvernitrat (40 mmol) till- sattes följt av hastig tillsats (1 min.) av en lösning av 3 ml (l2,58 mmol) tributylamin och 0,154 ml (0,2 mmol) tri- fluorättiksyra i 20 ml eter. Blandningen omrördes mekaniskt under 19 minuter. Precipitatet avfiltrerades, sköljdes med 200 ml eter, triturerades i 70 ml vatten, filtrerades ånyo och sköljdes med 100 ml eter. Det ljusbruna fasta materialet torkades i vakuum (vattensug l0 minuter och pump 65 min.), varvid man erhöll 6,42 g i den i rubriken angivna föreningen. ir (CHClà)1)max: l862 (C=O, 1630 (fosforan), 860 och 840 CH-1 (SI-C). 65 454 779 Exemgel 12 6-formamidometyl-2-metylpenem-3-karboxylsyra, natrium- och sin/“fl g S ' H ca Jifq = 0š:%š) é:Ä kaliumsalter trans-l-(t-butyldimetylsilyl)-3-metansulfonyloximetyl-4-tri- tyltio-2-azetidinon H x Có H g HIJ 3 M5o"::t:lI'5c°: \ \ . s1(cH3)2 §<(CH3)2 t-Bu t“3“ En lösning av 8,0 g (l6,36 mmol) trans-l-(t-butyldimetylsil- yl)-3-hydroximetyl-4-trityltio-2-azetidinon i 50 ml diklor- metan behandlades vid 50 med 1,4 ml (18 mmol) metansulfon- ylklorid i 10 ml diklormetan och 2,5 ml (18 mmol) trietyl- amin. Omröringen fortsattes l timme under kväve. Därefter tvättades lösningen i tur och ordning med kall lM klorväte- syra, en lM natriumbikarbonatlösning och saltlösning, torka- des över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. Återsto- den (blandning av hydroxi- och mesylatföreningarna) behand~ lades en andra gång såsom tidigare för erhållande av 90 g (97%) av mesylatet såsom ett amorft fast material. Det an~ vändes såsom sådant i efterföljande steg utan ytterligare rening. Ett analytiskt prov omkristalliserades med smält- o . unkt n 167-168 ur met lenklorid' « P E Y ' 1; (rent) V .1ß5C;1.*;N-mun) m m:(zm,mm «4(m.e.==m=u max' ' 3 3,9 (ia, aa, :=aaz, axzä, 3.2 <2H. bs), 2-8 KBH- S), 0-95 íïfi' S7 0.3cm=!5H,5M 454 779, 66 Trans-3-metansulfonyloximetyl-4-trityltio-2-azetidinon och trans-3-azidometyl -4-trityltio-2-azetidinon H H ~~ 5.SCO H g Scø H 3 RIU* 3 H50? u J N /,_~ å scø: N\. N ______* 3 Si (CHJ) 2 ' 0 'H o x t-Bu En lösning av 21,0 g (37,0 mmol) trans-l-(t-butyldimetyl- silyl)-3-metansulfonylmetyl-4-trityltio-2-azetidinon i 90 ml HMPA kyldes på isbad och behandlades med 2,7 g (4l,2 mmol) natriumazid i 10 ml vatten. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under l timme, späddes med etyl- acetat, tvättades med 5 x 100 ml vatten, torkades över mag- nesiumsulfat och indunstades i vakuum. Trans-3-metansulfon- yloximetyl-4-trityltio-2-azetidinonen späddes med 90 ml HMPA, behandlades vid rumstemperatur med 2,7 g (4l,2 mmol) natriumazid i 10 ml vatten, upphettades vid 600 under 2 timmar och triturerades med kallt vatten. Azid-råprodukten späddes med en 5:1-blandning av bensen och eter och tvätta- des med 5 x 20 ml vatten. Avdrivning av lösníngsmedlet följt av kristallisation ur eter nav 18,0 g (77%) av aziden såsom ett vitt fast material. Ett analytiskt prov omkristallise- rades ur diklormetan/eter och hade smältpunkten 174-l75°; Analys: Ber. för C23H20N4OS: C 68,97, H 5003, N 13,99, funnet C 68,78, H 5,00, N 14,16; ir (nujol) Q max 2100, 1765 cm-1: lflmr (CDCl3) öv: 7.35 (l5H, m), 4.75 (1H, bs), 4.4 (lH, d J=2Hz), 3.1-3.7 ppm (3H, m). trans-3-aminometyl-4-trityltio~2-azetidinon H s u /“'l_[š scoš H x/“lèf Sw: l 3 ____:.____._._y 2' O ß NH OL ÄH 67 454 779 Till en lösning av 10,0 g (47,5 mmol) trans-3-azidometyl-4- trityltio-2-azetidinon i S00 ml torr metanol sattes 19,0 g ammoniumklorid och 1,0 g zinkpulver och suspensionen omrör- des 5 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen fil- trerades och indunstades. Återstoden fördelades mellan lM klorvätesyra och bensen. Vattenskiktet alkaliserades med lM natriumbikarbonat och extraherades med metylenklorid.
Extrakten tvättades med saltlösning, torkades över magne- siumsulfat och indunstades i vakuum. Amin-råprodukten kris- talliserades ur eter i en mängd av 14,05 g (79%) och med smältpunxten 139-9°; Anal. Ber.för c23n22n2oc1-i/4 cn2c12= c 1o.se. a s.1a, N 7_0a,FUflfiëtt 70.68, H 5.94, N 7.27; ir (cacaf vmax= 1400, 1760 cm'1; 'amr mcøcis) 5: 7.35 (1sfi, m). 5.15 (la, m), 4.3 (IH. bsä. 2.7-3.5 (sn. m), 1.3 ppm (2H. m)- trans-3~ftalimídometyl-4-trityltio-2-azetidinon :~ O “ H H 5 5 ¿ S __. QSCÛ Mit: --~ íäšfrf ß 2 n O \H 0 H ' En lösning av 13,9 g (37,2 mmol) trans-3-aminometyl-4-trityl- tio-2-azetidinon och 8,3 g (37,9 mmol) N-karbetoxiftalimid i 200 ml bensen återloppskokades 15 timmar. Lösningsmedlet avdrevs i vaküum och återstoden kristalliserades ur eter, varvid man erhöll 17,4 g (93% av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 172-30; J funruet 11.92, H 4.e1. a s.<9; ir fcncla) vmax= 1170, 1115 cm'1; Ana;. Biff fölï c _H n_o s= c v:.1a. H 4.19, N s.ss. f- 3i24< *ene 4.l (BH, m), 3.J--:.6 ppm (IH, m). 454 779 68 trans-3-ftalimidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-hydroxi-2'- -acetat)-4-trityltio-2-azetidinon Ü . . Û ÉS°°= i ---+ S°°= ,' ya o fiïmi ÛZPNE En blandning av 17,4 g (34,52 mmol) trans-3-ftalimidometyl- -4-trityltio-2-azetidinon, 9,4 g (4l,4 mmol) paranitroben- . sylglyoxylat-hydrat och 4,8 ml (34,5 mmol) trietylamin i 250 ml tetrahydrofuran omrördes 20 timmar vid rumstemperatur.
Reaktionsblandningen avdrevs i vakuum och återstoden behand- lades med träkol i bensen. Avdrivning av lösningsmedlet gav g (kvantitativt utbyte) av hydroxiglyoxylat-râprodukten såsom ett amorft fast material. Det användes i efterföljan- de steg utan ytterligare rening. i;(mm1¶ v = 1770 1715 cm'l; *nmr (coci ) 6= 8.1 (za. d. J=9H=)- 7-55 max ' 3 (au, a, J-ena). 1.3 (len, m), s.o-s.4 (za, bsz. 4-2-S-0 IIH- N), 2.s-3_s ppm (4x. m1. trans-3-ftalimidomety1-l-(paranitrobensyl-2'-klor-2'-acetat)- -4-trityltio~2~azetidinon ° o H a 3 rç 9 a . ßfinw “ß O | 6»-å on ' 1 N \T/ o 0 \ï,c1 cozvsa c°2PNB Till en kyld (ísbad,0°) lösning av 25 g (35 mmol) trans-3- -ftalimidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-hydroxi-2'-acetat)-4- -trityltio-2-azetidínon i 150 ml tetrahydrofuran satteds droppvis 46 ml av en lM lösning av tionylklorid (46 mmol) i tetrahydrofuran, följt av 46 ml av en lM lösning av pyridin (46 mmol) i tetrahydrofuran- Reaktionsblandningen omrördes 69 454 779 vid rumstemperatur under 20 minuter, späddes med 50 ml petro- leumeter och filtrerades över en bädd av celit och tväkol.
Lösningsmedlet avdrevs i vakuum för erhållande av 26 g (kvantitativt utbyte) av klor-azetidinonen såsom ett amorft fast material. Det användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. 1z(um1¶ vmax= 1115, 1720 =m'1. *nmr zcnc13> 6= a.1z (za, 4, :-sn=>. 1.60 (zu, a, J-euza, 1.: (Lau, m). s.2s (zu, m), 4.1-s.4 (1x, ->, 4.55 (ll-l. bs), 3.3-4.0 ppm (BH, m)- trans-3-ftalimidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfos- foranyliden-2'-acetat)-4-tritvltio-2-azetidinon En blandning av 26 g (35,5 mmol) trans-3-ftalimidometyl-l- -(paranitrobensyl-2'-klor-2'-acetat)-4-trityltio-2-azeti- dinon, 10,25 g (39,l mmol) trifenylfosfin och 4,6 ml (39,l mmol) 2,6-lutidin i 200 ml dioxan upphettades 20 timmar vid 1000. Reaktionsblandningen filtrerades över celit och in- dunstades. Återstoden kromatøgraferades på en 3509 silika- gelkolonn under eluering med bensen till bensen/eter (l:l), varvid man erhöll 219 (62 %) av fosforanen såsom ett vitt fast material.
Lif vmax= avec, :via =m'1. *amf (cocla) 6: 7.4 (usa. ma, 4.8-s.4 (zu, m). 4.6 zu, m), 3-1 Pen (ÄH bs). trans-3-ftalamidomety1-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfos- foranyliden-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon 454 779 70 ' H B ° " V co -~ ena/yr: . cozfl Éxfšs En kyld (isbad) suspension av 18,02 g (l8,83 mmol) trans-3- -ftalimídometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden- «-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinom i 30 ml tetrahydrofuran, ml vatten och 30 ml aceton behandlades droppvis med 4,97 g (20,7 mmol) natriumsulfid i 30 ml av en 1:1-blandning av aceton och vatten och återloppskokades 8 timmar. Reaktions- blandningen späddes med vatten, surgjordes med lN klorväte- syra och extraherades med diklormetan. De organiska extrak- ten tvättades med saltlösning ooh indunstades i vakuum, var- vid man erhöll 17,1 g (88%) av den i rubriken angivna fören- ingen såsom ett amorft, ljusgult fast material. Det användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. _ 'l ._ ir (rent)GEx= 3150-zeoo, 1150, 1,00 cm ; 'nmr (cocla) 6: 7::-(sen, m), 2.2-6.5 ppm lflfl- =>- trans-3-ftalisoimidometyl-l-(paranitrobensvl-2'-trifenylfos- foranyliden-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon H Éscå ägg s H (OïÅh/~__l__~ s N /d .sras K/*toa ¿ P? 4L_| 2 O ' N P3 v \/ Y = = cozvaa ¿02PNa \ En lösning av l7,l g (l7,54 mmol) trans-3-ftalimidometyl-l- (paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden-2'-acetat)-4- -trityltio-2~azetidinon i l25 ml diklormetan behandlades 71 454 779 droppvis vid rumstemperatur med 3,62 g (17,54 mmol) N,N'- -dicyklohexylkarbodiimid 1 30 ml diklormetan. Lösningen filtrerades över celit och indunstades, varvid man erhöll 18,23 g (kvantitativt utbyte) av den i rubriken angivna föreningen såsom en olja. Den användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. 1 . _ ' 1. _ kiflrentqvm. mo, 1155, 1110 :m 1 m (cocis) 6. 1.5 (aan, m), 4.6-s.z (4a, u), 3.9 ppm (za, bax. trans-3-aminometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosfor- anyliden-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon H 5 H Vscø o 1:/ 9:03 'WN/y 3 :- ' -_-_---v P N ' o NT ÖJ \%'$3 2 O PNB COIPNB En lösning av 5,9 g (6,l6 mmol) trans-3~ftalisoimidometyl- -l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden2'-acetat)-4- ~trityltio-2-azetidinon i 40 ml tetrahydrofuran, kyld till -200, behandlades droppvis under kväve med 0,2 ml (6,l6 mmol) hydrazin och omröringen upprätthölls under 30 minu- ter. Reaktionsblandningen surgjordes med lN klorvätesyra och tvättades med eter; vattenfasen alkaliserades med lM natri- umbikarbonat extraherades med metylenklorid. De organiska extrakten tvättades med saltlösning, torkades över magne- siumsulfat och indunstades. Återstoden renades på en 60 g silíkagelkolonn under eluering med eter till etylacetat, varvid man erhöll 3,38 g (66%) av aminofosforanen såsom ett amorft fast material. if (cac13> v = ivso. 1v1o =m'*f 'ams (çnci > 6; e.s-e.1 max 3 3.8-5.: (ex, m), 0.9-1.9 ppm (zà, m). 454 779 72 trans 3-formamidometyl-1-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosfor- anyliden-2'-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon H 'H SC 2 ° r* O PNB 2 min en kyla (isbad) lösning av 5,0 g (s,o4 mmol) trans-a- -aminometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden- -2'-acetat)-4-trityltio-2-(azetidinon i 50 ml diklormetan sattes droppvis under kväve en lösning av 600 mg (6,8 mmol) ättiksyramyrsyraanhydrid i 5 ml diklormetan, följt av en lösning av l ml (7 mmol) trietylamin i 2 ml diklormetan.
Omröringen fortsattes under 30 minuter. Lösningen tvätta- des i tur och ordning med lM klorvätesyra, vatten, lM na- triumbikarbonat och saltlösning. Det organiska skiktet tor- kades över magnesiumsulfat och indunstades och återstoden kromatograferades på S0 g silikagelkolonn. Eluering med eter till etylacetat gav 2,0 g (39%) av formamiden såsom ett amorft fast material. l -1 i: (CfiCl ) v : 1740, 1685, 1620 cm .- Hm: 3 max (cac13> 5; e.s-a.z (ass, m), 2.5-5.3 ppm (va. ml. trans silver-3-formamidometyl-l-(paranitrobensyl~2'-tri- fenylfosforanyliden-2'-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat _ n E iïs,f»ï__É'5C°3 ngn/'wí %45*9 n .- y H 1 a ---~ *L rf-'Nvwg 0 NYW: (0 phg LO FNB 1 2 En lösning av 550 mg (O,64 mmol) 3-formamidometyl-1-(para- ni trobensyl-2 ' -tri fenylfosforanyl iden-2 ' -acetat) -4 -tri tyl- tio-2-azetidinon i 10 ml diklormetan indunstades till torr- .r 73 454 77_9 het och späddes med 20 ml varm metanol. Lösningen omrördes vid 600 och behandlades med 5,7 ml av en i förväg uppvärmd (600) 0,15 M silvernitratlösning (0,86 mmol) i metanol, följt av 0,57 ml av en l,5 M pyridinlösning (0,86 mmol) i metanol. Den gräddiga lösningen omrördes 30 minuter vid rumstemperatur och därefter 2 timmar i isbad. Det fasta ma- terialet filtrerades, tvättades med kall metanol och eter och torkades, varvid man erhöll 300 mg (65%) av silversal- tet såsom ett biegefärgat fast material. Det användes i ef- terföljande steg utan ytterligare rening. trans-4-acetyltio-3-formamidometyl-l-(paranitrobensyl-2'- trifenylfosforanyliden-2'-acetat)-2-azetidinon f H B sn â,/ H § A i 9 __ -., c HtN'/ 3 ' H N 6 -----+ n . pà Q \(; 3 O Y 3 Cozpxg COIPNB Till en kyld (isbad) lösning av 800 mg (l,ll mmol) trans- -silver-3-formamidometyl-1-(paranitrobensyl-2'-trifenyl- fosforanyliden-2'-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat i 10 ml diklormetan sattes droppvis under kväve l,33 ml av en lM acetylkloridlösning (l,33 mmol) i diklormetan, följt av 1,33 ml av en lM lösning av pyridin (l,33 mmol) i di- klormetan. Lösningen omrördes i kyldbad under l timme och filtrerades därefter över celit. Filtratet tvättades i tur och ordning med lM klorvätesyra, vatten, lM natriumbikarbo- nat och saltlösning och det organiska skiktet torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Återstoden renades på en ,0 g silikagelkolonn och eluerades med etylacetat till % metanol i etylacetat, varvid man erhöll 450 mg (62%) av den i rubriken angivna föreningen; 1: 3 max län, ,c,C13, ¿, 8_¿8 (;H, 5, ;=9H,), 1.o-e.o lzsa. m), 6.15 (zu, c. _;=9 51), 6,3 (11-4, m), 5.5 (ll-I, m), 5.2 (25. äs), 4.9 (IH, bs), 3.6 (lH, m), 3.0 (IH, m), 2.2 ppm (JH, CW S). 454 779 74 Paranitrobensyl-6-formamidometyl-2-metylpenem-3-karboxylat Hzwf* '* ___...
H PQB o \f* CO2PNB En lösning av 450 mg (O,686 mmol) trans-4-acetyltio-3-form- amidometyl-l-(paranitrobensyl-2'-trifenylfosforanyliden-2'- -acetat)-2-azetidinon i 10 ml toluen âterloppskokades 12 timmar. Koncentrering och rening på en silíkagelkolonn under eluering med eter till 10% metanol i eter gav 100 mg (39%) av penem-föreningen såsom ett amorft fast material. _ I ir (CHC13) vmax= 1780, 1690 cm'l; 'Hmm (cnclz) 6: s.2 (za, a, a=9uz). a.2 (ln, 5). 1.6 (zu. a. :=9nz). s.9 (ln. ml. s.ss (IH. S), s.:s (za. 25), 3.3- 4.l (JH, m) _ 2.33 ppm (BH, S)- l 6-formamidometyl-2-metylpenem-3-karboxylsyra, natrium-och kaliumsalter s H I ¥ S a3v”'”~ g _ HSN'/Ä" 3 “_ ca) -----+ H N Cfl3 O” ° ogß COZPNB and En blandning av 80 mg (0,2l mmol) paranitrobensyl-6-formido- metyl-2-metylpenem-3-karboxylat, 100 mg 30 % palladium på celit, 10 ml tetrahydrofuran, 25 ml eter och 4,46 ml av en 0,05M buffertlösning ÉH 7 (0,223 mmol) hydrerades 3 timmar i en Parr-skakapparat vid ett bygynnelsevätgastryck av 3,1 x 105 Pa. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering på celit och tvättades med vatten. Filtratet och tvättvätskor- na kombinerades och faserna separerades. Vattenfascn tvät- tades med 3 x 15 ml eter och lyofisliserades. Den fasta råprodukten renades genom högtrycksvätskekromatografi, var- vid man erhöll l8 mg av en blandning av natrium- och kalium- salterna. 75 454 779 uv (H20) Amaxz 299 (c 4933). 259 (c 4094); 1: ínujoii -1 vmax= 3100-3650, _. 1755 cm : *umz (020) 6: 0.15 (ia, 1), 5.53 (ln, a, 7-1-432), 4-0 (IH, m), 3.74 (IH, d, J-SHZ), 3.254,3 (15, m), 2.27 ppm (3H- s).
Exemgel 13 (4',5R,6S och 4'S,5S,6R)-6-(2',2'-dimetyl~l',3'-dioxolan- -4'-yl)-2-metylpenem-3-karboxylsyra (isomer C) FRAMSTÄLLNING AV i ST: . S71' É-M J:hf\ l/ OCh 0 N\ o 5¿ S1 / >< /X (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)-och (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S)-l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(2',2'-dimetyl-l',3'- -dioxolan-4'-yl)-4-trityltio-2-azetidinon ("isomer C" och "isømer B") Etyl-O-(2-metoxi-2-propylglykolatl) HC\Ä GE ë-ÉMÉ k] kB t.
POCÄ. 3 UNG Till en lösning av 15,6 g (0,l50 mol; nydestillerat) etyl- glykolat och 16,4 9 (0,2l6 mol; 95% ren) 2~metoxipropen2) i 150 ml diklormetan sattes vid O-50 3 droppar (35 mg; 0,23 mmol) fosforoxiklorid och blandningen omrördes 15 minuter 454 779 vs vid 0-50 och vid rumstemperatur under 1,5 timmar. Blandning- en försattes därefter med 30 droppar pyridin och omrördes 45 minuter, varefter lösningsmedlet avdrevs. Återstoden späddes med 150 ml pentan, torkades över kaliumkarbonat. Efter fil- trering avdrevs lösningsmedlet, varvid man erhöll 27,89 g (0,l58 mol, 100%; 94,9% ren) av den i rubriken angivna för- eningen såsom en färglös olja. 'nar . 3.1: (sn, s. -ocs3). 3.88 (za. s. -ocnzco-3, 4-10 (2H. q. J-7H=. -§g2CH3): 1z(1“ent) vmax; ivso, 1135 =m'l fester). 1) ;_ naínwaia er az., rat. Letš., 4321 (1975) 2) 24.5. Newman och M.C. Vanda: Zwan, J. Org. Chenqlq, 2910 (1973). (3S,4R och 3R,4S)-l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-keto-2'- -(2"-metoxi~2"-isopropyloxi)-1'-etyl)-4-trityltio-2- -azetidinon ßsr: 1) LDA/'raf s-rr N\s¿/ 2) ME: OCH3 J:N|\Si/ / X ÛHE / X Till en omrörd lösning av 18,5 ml (0,l34 mol) diisopropyl- amin i 400 ml THF (nydestillerad från LAH) vid -780 sattes 90 ml l,6N n-butyllitium (0,l44 mol) i hexan under kväve- atmosfär. Efter 30 minuter tillsattes en lösning av 50,0 g (0,l09 mol) l-(t-butyldimetylsilyl)-4-trityltio-2-azetidi- non i 100 ml THF droppvis under 10 minuter och blandningen omrördes S minuter. Till denna rosafärgade lösning sattes 23,94 g (0,l36 mol) etyl-O-(2-metoxi-2~propyl)glykolat och blandningen omrördes under 1 timme. Efter avlägsnande av torrisbadet tillsattes 200 ml mättad ammoníumkloridlösning följt av l00 ml saltlösning. Vattenfasen extraherades med 3 x 100 ml Et2O.. De kombinerade organiska extrakten tvätta- des med saltlösning, torkades över natriumsulfat och in- dunstades, varvid man erhöll 60,95 g (0,l03 mol; råutbyte 454 779 _ 77 94,6%) av den i rubriken angivna föreningen såsom en orange- färgad olja. Denna råprodukt användes i efterföljande steg.
Ett rent prov erhölls genom kolonnkromatografering (S102, elueringsmedel: 2% 31:20 i bensen); *Hmx (cncxg) 6= 0-30 (GH. s. si-css). o.9s (sa. 1. =-au), 1.12 (sn, 5, CH ). 1.15 (JH. s. CH ). 2.15 (au, a, ocn ), 3.51 (1n, A av As. a - 3 3 3 gem HM). 3-77 (IH, d, J-l-éflz, 11-3). 3.97 (m. Hav As, agem-nnz), 4.83 (IH, d, Jnl.6'riz, 8-4), 7.l-7.6 (lSH, m, aromag ),Hs): ir (ytgnt) vmax: nso. ms. nio en* (c-ø), ne, af o.s:(bensen; mao-au), RI 0.61 (hexan z EtOAC I 221). (2S,4R och 3R,4S)-l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(l'-hydroxi-2'- -metoxiisopropyloxietyl ) -4-trityltio-2-azetidinon (bland- ning av epimerer vid C-l') o JH ST sf _ r Y Naszu X0 ., ocn: h '_“'“ "' ' ocHB o / \../ X \si / En lösning av 60,95 g (0,l03 mol) oren l-(t-butyldimetyl- silyl)-3--(l'-keto-2'-(2"-metoxi-2"-isopropyloxi-l'-etyl)- -4-trityltio-2-azetidinon i 100 ml THF späddes med 350 ml absolut etanol och till denna lösning sattes vid OO 4,88 g (0,l56 mol) NaBH4. Blandningen omrördes vid rumstempera- tur under 2 timmar och försattes långsamt med 280 ml salt- lösning. Blandningen extraherades med 3 x 150 ml Et2O och extrakten tvättades med saltlösning, torkades över natrium- sulfat och indunstades, varvid man erhöll en gul återstod, som återupplöstes i 500 ml diklormetan. Lösningen torkades ånyo över natriumsulfat och indunstades, varvid man erhöll 57,1 g (0,0966 mol; råutbyte 93,8%) av den i rubriken an- givna föreningen såsom ett orent gult skum 454 779 78 'xmx (cvc1¿) 6. 0.11 L» (I, S1CH3), 0.80, 0.87 (22, Si-Cßfln 1.22. 1-25 (21, C113), 3.03 (S, OCHB), 4.12 (a, a-zxz, sm), 7.o-v.1 (m, uamy- ns), sdfeflïfivmax 3460 (om, 1745 (C-O), 1595 (aromag-JI R! 0.47' ' 0.42 (hexån, z EtOAc-Zzl) Detta råmaterial användes i efterföljande steg utan rening. (4'S,3S,4R och 4'S,3R,4S)-och (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S)-l- -t-butyldimetylsilyl)-3-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan-4'- -yl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C och isomer B) H v I :Tr p-'rsofl- Hzb yfr He . e _ x N o ”\\_/ >Cm *si S1 OH / >< .
En lösning av 57,1 g (0,0966 mol; råprodukt) (3S.4R och 4R,4S) l-(t-butyldimetylsilyl)-3-(1'-hydroxi-2'-metoxiiso- propyloxietyl)-4-trityltio-2-azetidinon (blandning av dia- stereomerer vid C-l') i 500 ml diklormetan behandlades vid rumstemperatur med 200 mg p-toluensulfonsyra-monohydrat och ml 2,2~dimetoxipropan och omrördes därefter l timme.
Blandningen tvättades med en mättad natriumbikarbonatlös- ning och därefter saltlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades, varvid man erhöll 49,64 g (0,0888 mol; rå- utbyte 9l,9%) av en blandning av de i rubriken angivna för- eningarna (isomer B och isomer C) såsom ett gulaktigt skum.
Detta renades genom högtrycksvätskekromatografi (Waters 500 silikagel; elueringsmedel: hexan-etylaçetat = 9:1) och ge- nom kristallisation, varvid man erhöll 14,28 g (25,5 mmol; 26,4%) av isomer C såsom vita kristaller med smältpunkten 146-7° (pentan) lnmr (cc1,> 5 = 0.27 , 0.95 (an, S, si-ten), l.l5 6H, s, di-Me), 2.5~2.9 (lH, m, H~4'), 2.97 (lH, t, J=l.8 Hz, H-3), 3.25~3.9 (ZH, m, H-S'), 4.27 (IH, d, J=l.8Hz, W 454 779 H-4), 7.1-7.6 (l5B, m, aromat. Hs); ir (nujol) 1) max: ivso , ises cm'1 (aroma:.); af o.4s (hexan= Et0Ac=4:l) och 14,50 g (25,9 mmol; utbyte 2S,9%) av iso- mer B såsom vita kristaller med smältpunkten 144-5° (Et2O-pentan) 'nmz (cc14) 6: o.o2 (en, s. swe), 0.21: (en, s, si-esm, 1.13, ma (an, n. aina). 2.5-2.8 (ll-I, m, H-U), ILS-LI (IH, m, H-5'), 3.48 (13, då, J ILSHz, 3.4 J3_4,-S.0Hz, 3-3), 3.93 (IR, d, .74_3-1.5Hz, H-d), 7.l-7.7 (155, m, aromat. Iis),- iz (nujol) vmax: 1650 (CIO), 1595 coq' (axomat. ); ar o.:1 . Anal ßer.för c]3a41no3ss1= c 1o.ao, x 7.ae, N 2.so, s s.1a; funïletzzsomer c) c 10.23. H 7.10, u 1.3-, .H N 2.41, S 5.53 and (Isomer B) C 70.52, H 7.31, N 2.40, S 5,05.
Framställning av (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)-3-(2',2'-di- metyl-l',3'-dioxolan-4'-yl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) Till en omrörd lösning av 14,3 g (25,6 mmol) (4'R,3S,4R och 4'S,3R,45}°l-(t-butyl-dimetylsilyl)-3-(2',2'-dimetyl- -l',3'-dioxolan-4'-yl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) i 230,4 ml hexametylfosforsyratriamid sattes långsamt (un- der 20 minuter) vid O-50 en lösning av 2,50 g (38,4 mmol; 1,5 ekvivalenter) natriumazid i 25,6 ml vatten. Blandningen omrördes 2 timmar vid rumstemperatur och hälldes i 2,5 li- ter kallt vatten. Den vita fällning som erhölls tillvara- togs, tvättades med vatten och torkades, varvid man erhöll 454 779 90 _ 11,26 g (25,3 mmol; råutbyte 98,8%) av den i rubriken angiv- na föreningen såsom ett vitt fast material. Ett rent mate- rial erhölls genom kristallisation ur CH2Cl2-Et20; smält- punkt 192-30 (sönderdelning); _'mu (cnc13.16;1.:3, 1.37 (an, 2:-. di-ne). 3.27 (m, c. s-anz. n-s), Ls--m (JH: mn H'4|l _ fi-sqr 4-40 (IH: d! J-:Hzi a-4ll 4'47 (nlh bg' NH' D20 växlade), .1.1-1.1 ppm (lsu. m. ar°m=t- H=>= ir !nvi°1) vmax= -1 _ 3220 (mi), 1759 (ç-qh, 1950 cm (azomat. .).- Rf 0.31 (hexan- - EtOAc I 3:2) . (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)~3-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan- -4'-yl)-l-(p-nítrobensyl 2"-hydroxi-2"-acetat)-4-trityltio- -2-azetidinon (blandning av epimerer vid C-2") (isomer C) Z *_ STI 'o Q Fflëua *r NH Å . :nas/Tur N CO :PNB OH En suspension av 6,57 g (28,95 mmol; 1,15 ekvivalenter) p- -nitrobensylglyoxylathydrat i 500 ml bensen återloppskokades 2 timmar vid en Dean-Stark-fälla. Avdrivning av lösningsmed- let gav p-nitrobensylglyoxylat såsom en olja. En blandning av denna olja och 11,2 g (25,2 mmol) (4',3S,4R och 4'S,3R,4S) 3-(2'-dimetyl-l'-3'-dioxolan-4'-yl)-4-trityltío-2-azetidinon (isomer C) i 350 ml THF (destillerat från LAB) behandlades med 289 mg (2,86 mmol) trietylamin vid rumstemperatur 18 timmar (över natten) under kväve. Efter avdrivning av lös- ningsmedlet tvättades återstoden, som hade utspätts med 200 ml diklormetan, i tur och ordning med saltlösning innehållan- de 2,9 ml lN klorvätesyra, en mättad natriumbikarbonatlösning sl 454 77_9 och saltlösning, torkades över natriumsulfat och indunsta- des efter tillsats av 30 ml Et2O, varvid man erhöll 17,2 g (26,3 mmol; råutbyte 100%; renhet 95,8 %) av den i rubri- ken angivna föreningen sâsom ett vitt skum; Rf 0,40 och 0,30 (bensen:Et2O=3:2). Varje isomer separerades genom högtrycksvätskekromatografi (SiO2; elueringsmedel: bensen: Et2O=3:2) och renades genom kristallisation ur CH2Cl2-Et2O. xsomer z= af o.4o tbensen = stzo-1:21; mp 15:-4'c; *amf (cnclsl 6: 1.20 (ex, 1, ai-new. 1.1 (za, m.
H-3, - OH). 3.5-4.2 (an, m. R-4; . a-$'), 4.55 (in, d, J=znz, n-4), .17 (IH, bt. R-2"), 5.30 (ZH, 5, 0CH2ArL 7.1-8.3 ppm (19H. m.
.»'H ;' . - aroma: s) ir (nujol) vmax. 3370 (OH), 1775 (3-1at¿¿m,l 1745 Cm 1 ( c ); A 1.BeF.för . _ _ °s ef _23. cjeflaáuzoss. c es.o4, h 5.23, N 4.za,.funnet: C 55-551 H 5.64, N 4.11. Isomez II: Rf 0.30 (bensen : Efl2O=3;2); ámp 164-5'C; lfimz KCDCI3) 6: 1.17 (GH, s, di-Me), ~J.2 (2H, m,~H-J/ gg), 3.4-4.0 (ax, m, a-4; H-s~), 4.51 <1x, 4, a=zn=, H-az, s.z: «1n, sr, ,2~)f 5.27 (23, s, -OCH2Ax), 7.1-8.3 ppm (l9H, m, aromat. Hg), ir (nuà°l> vmax: ssao cos), 1165 cs-zlatan), = 1740 Cm'1 (e$=e,), - èfiil- BE*-füfï C35H34N2o8s= c ss.o4, H s.2:, N 4.áa, s 4.90. fiunnet: c ss.o1, H s.:4, N 4.zs, s 4.vs. (4'R,3S,4R och 3'S,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan- -4'-yl)-l-(p-nitrobensyl 2"-klor-2"-acetat)-4-tri§y1tio-2- -azetidinon (blandning av epimerer vid C-2") (isomer C) Till en omrörd lösning av 17,13 g (25,07 mmol) (3'R,3S,4R och 4'S,3R,4S) 3-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan-4'-y1)-l- 454 779 82 -(p-nitrobensyl°2"-hydroxi-2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidi- non (isomer C) (blandningar av epimerer vid C-2") i 250 m1 Tar sattes via -1s° under kväve 2,84 m1 <3s,1 mm°1> py- ridin och omedelbart därefter 2,20 ml (30,l mmol; Anachemia) tionylklorid. Blandningen omrördes 20 minuter vid -150 och därefter avfiltrerades den vita fällningen. Efter tvättning med bensen kombinerades filtraten och tvättvätskorna och kon- centrerades. Aterstoden, som upplöstes i 250 ml bensen, be- handlades med aktivt kol, filtreades och indunstades, var- vid man erhöll l7,94 g (26,65 mmol; råutbyte 100%; renhet 94,1 %) av den i rubriken angivna föreningen såsom råprodukt i form av ett vitt skum; Rf 0.76 (bensen: Et20=3=2); Hmr cnc13) 5' = ' 1-20 (SH. s. dine). 3.17 (ia. m. H-3), 3.4-3.9 (au, m. x-4'*fC'f n-s'), 4-67- 4-72 (IH, 2d. J-2.5 Hz. H-4). s.:o (za, S. ocxzaza, s.ea <=, n-2") gçh 7.1-8.3 ppm» (19 H. m. ammar Rs), i: (fíentkamax: 1770 cm-l (B--laktam och ester). ~ Detta material användes i efterföljande steg utan rening. (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyl-l',3'~dioxo1an- -4'-yl)-l-(p-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2“-ace- tat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer C) 0\,J~, lsrf 3 Ä \»3@. sr: 4,__N\\T,,c1 åi°X- aJ:::í! Po: üiblanàüng ær 17,87 g (25,0 mmol; renhet 94,l%; blandning av epimerer vid C-2") (4'S,3S,4R och 4'S,3R,4S)~3-(2'-di- metyl-l',3'-dioxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobensyl-2“-klor-2"-ace- tat)-4-trityltio-2-azetidínon (isomer C), 7,27 g (27,5 mmol 'ax qu 83 454 77_9 (trifenylfosfin och 3,19 ml (27,5 mmol) 2,6-lutidin i 350 ml dioxan (destillerad från LAB) återloppskokades 40 tim- mar under kväve. Avdrivning av lösningsmedlet i vakuum gav 29,5 g av en mörk olja, som renades genom kolonnkromatogra- fering (SiO2 330 9; elueringsmedel 20-50% Et2O i bensen), varvid man erhöll 10,5 g av ett gulaktigt fast material.
Detta fasta material sköljdes med Et2O, varvid man erhöll 7,49 g (8,33 mmol; utbyte 33,3%) av den i rubriken angivna föreningen i form av ljusgula kristaller; lflmr (CDCI3) : 1.07 (s, di-Me) och 7.1-8.2 ppm (m, aromat. Hs); ir (nujol) \) max: 1760 cm_l kristallisation ur CH2Cl2-Et20 med smältpunkten 231-2 Anal.: Ber. för C54H47N2O7PS: C 72.14 H 5,27 N3.l2 S 3.57; funnet: C 72.18 H 5.43 N 2.98 S 3.41; Rf 0.17 (bensen: Et2O=l:l).
(C=O). Ett analytiskt prov erhölls genom On I (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)-silver-3-(2',2'-dimetyl-l',3'-di- oxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"- -acetat)-2-azetidinon-4~tiolat (isomer C) z AgNoa-Pyr ol::lñ:Tø?;ç3 neon « P43 En lösning av 319 mg (0,355 mmol) (4',3S,4R och 4'S,3R,4S)- 3-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobensyl-2“- -trifenylfosforanyliden~2"~acetat)-4~trityltio-2-azetidinon (isomer C) i l0 ml diklormetan indunstades för erhållande av en oljig återstod, som âterupplöstes i 8 ml varm (600) met- anol. Till denna lösning sattes 4,0 ml av en varm (600) 0,l5M lösning av silvernitrat (O,60 mmol) i metanol och därefter 29 ul (0,36 mmol) pyridin. Blandningen omrördes 5 timmar vid rumstemperatur och l timme vid OO. Fällningen tillvara- togs och tvättades med iskyld metanol och därefter med kall 454 779 M Et2O, varvid man erhöll 255 mg (0,334 mmol; utbyte 94,l% av den i rubriken angivna föreningen såsom ett brunaktigt fast material; ir (nujol) \,max: 1750 cm-1 (s, C=O), (4'R,3S,4R och 4'S,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan- -4'-yl)-l-(p-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"-ace- tat)-4-acetyltio-2-azetidinon (isomer C) \/*:ï:eTI5Å9 cxacocl/pyz «" _____________+ I I o N YPÖ: CH2CI2 o P4* Till en lösning av 254 mg (0,333 mmol) (4'R,3S,4R och 4'S, 3R,4S)-silver-3-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-l- -(p-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2“-acetat-2-aze- tidinon-4-tiolat (isomer C) i l5 ml diklormetan innehållan- de 100 ul (l,24 mmol; 3,72 ekvivalenter) pyridin sattes vid 0-50 71 ul (1,0 mmol; 3,0 ekvivalenter) acetylklorid.
Blandningen omrördes 40 minuter vid 0-50. Efter filtrering av precipitatet över celit tvättades filtratet i tur och ordning med saltlösning innehållande 1,25 ml lN klorvätesy- ra, en mättad natriumbikarbonatlösning och därefter saltlös- ning och torkades över natriumsulfat samt indunstades, var- vid man erhöll 200 mg av en olja som kristalliserades ur Et2O för erhållande av 155 mg (0,222 mmol; utbyte 66,7%) av den i rubriken angivna föreningen i form av vita kristaller; lnmr (cncly å = 1.23 (s, ai-Me), 2.20, 2.33 (25, -sAc) och 7.2-8.3 ppm (m, aromat. Hs): ir (nujol)'Û max: 1750 ( -lak- tam och ester) och 1690 cm_l (tioester). Ett analytiskt prov med smältpunkten 177-80 erhölls genom kristallisation ur CHZCIZ- -Et2O. Anal. Ber. för C37H35N2O8PS: C 63.63, H 5.05, N 4.01, S 4.59; funnet: C 63.34, H 5.32, N 3.83, S 4.31; Rf 0.62 (EtOAC). 85 454 779 (MR, SR, 65 och 4 'S,4S, SIU-p-nitrobensyl-ó-(Z ' , 2'-dimetyl- -1',3'-dioxolan-4'-yl)-2-metylpenem-3-karboxylat (isomer C) ä-:I/SAC coluén 5 _ o rkíw, ^ o äs 0 :PNB En suspension av 443 mg (0,634 mmol) (4'R,3S,4R och 4'S,3R, 4S)-3-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobensyl- 2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-4-acetyltio-2-azetidi- non (isomer C) i 70 ml toluen återloppskokades 6 timmar un- der kväve. Avdrivning av lösningsmedlet gav ett vitt fast material, som renades genom kolonnkromatografering (S102 10 g; elueringsmedel 10% Et2O i bensen), varvid man erhöll 247 mg (O,587 mmol; utbyte 92,7%) av den i rubriken angivna fören- ingen såsom ett vitt fast material; *Hm (cøcig) s= 1.42 (an, s, as-ne), ma un, s. z-CHB). 3-8-4-5 MH, m. H-s. 11-43 n-sw, s.o2-s.2s-s.:a-s.s7 (za. na :yp . -ocaziry, s.s1 (15, a, J-1.a az. H-sl, 7-52-7-67-8-12'5-27 PP" (4H, A2'B2', azomamøfisrh i: (nujol) VN; 1750 (afïabtamfi __ 1700 cm-l (eszer) Ett analytiskt prov med smältpunkten 167-80 erhölls genom kristallisation ur CH2Cl2-Et2O; w (atom xmax= :ss (z ia.oco> och na nu -9 »c0>- A-a= Ber f-for c a N o s= c 54.28, H 4.79, N 6.66, s 1.63; ( *'° ':>:^ ^ 192027 funnetš: 54.15, H 4.78, N e.s4, s 7.64; n: 0.62 Bensen-nzoflu). (4'R,5R,6S och 4'S,5S,6R)-6-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan- -4'-yl)-2-metylpenem~3-karboxylsyra (isomer C) 741: , °\/*~., 5 CF a I/aa-c ns i I 0%; / 3 i vi* Låta CO Prra 454 779 ae En lösning av 195 mg (0,464 mmol) (4'R,5R,6S och 4'S,5S,6R)- p-nitrobensyl-6-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan~4-yl)-2~met- ylpenem-3-karboxylat (isomer C) i 20 ml THF blandades med ml Et2O, 20 ml vatten, 39 mg (0,46 mmol) natriumbikarb- onat och 200 mg 10% Pd-C (Engelhard). Blandningen hydrera- des 4 timmar vid rumstemperatur vid ett tryck av 2,4 x 105 Pa. Efter avlägsnande av katalysatorn (över celit) tvätta- des vattenskiktet 2 gånger med etylacetat, mättades med na- triumklorid, surgjordes med 0,47 ml lN klorvâtesyra och extraherades omedelbart därefter med 3 x 20 ml etylacetat.
Extrakten tvättades med saltlösning och torkades över natri- umsulfat samt indunstades, varvid man erhöll 94 mg av ett gulaktigt fast material, som sköljdes med pentan, varvid man erhöll 89 mg (0,3l mmol; utbyte 67%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett gulaktigt fast material med smältpunkten l32~3°; Rf 0,60 (aceton:HOAc=5:0.7); 7 'mw(cx1§ & ;1.:1, 1.4: (su, 25, ai-ne), 2.36 (an, 5, 2-ca3>. 3.9-4.6 (au, m. H-6, H-4', a-s') 5.59 ppm (la. a. J-1.7 Hz, H-51: ir (nujoll v¶ax 1 l 1760 (ß-labtam), 1660 cm- ((2023): UV (EtOH) Ämax: 309 (E 6300), 263 :nu (z 21800).
Exemgel 14 (4'S,5R,6S och 4'R,5S,6R)-6~(2',2'~dimetyl-1',3'-dioxolan- -4'-yl)-metylpenem-3-karboxylsyra (isomer B) 87 454 719 (4'S,35,4R och 4'R,3R,4S)-3-(2',2'~dimetyl-1',3'-dioxo1an- -4'-yl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel 13 för “isomer C" utgående från 14,4 g (25,8 mmol) (4'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-l~(t-butyldimetylsilyl)-3- -(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan-3'-yl)-4-trityltio-2-azetidi- non (isomer B) med smältpunkten 1550 (CH2Cl2-Et2O) i ett ut- byte av 10,8 g (24,3 mmol; 94,l%); Rf 0,24 (hexan:etylace- tat=2:l); am: (cocls) = 1.37, 1.40 (sn. 25, ai-Mex, 2.23 (IH, (id, J3-4=2.S H2, ISHZ, H-3), 3.7-4.5 MH. m. H-4',H-5'.N-H).
Ja-4' 4.50 (IH, d, JILSHá, H-á), 7.l-7.6 ppm (155, m, arcmat. H5),- ir 3110 (Na), 1745 =m'1 C 72.78, P1 Öfll, N 3.14, S 7.20: fUnn-C 72.16, H 6.11. N 3.14, S 7.17. (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan- -4'-yl)-l-(p-nitrobensyl*2"-hydroxi-2"-acetat)~4-trityltio- -Z-azetidinon (blandning av epimerer vid C-2") (isomer B) 454 779 e 88 Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel 13 för "isomer C" utgående från 10,8 g (24,3 mmol) ='S,3S,4R och 4'R,3R,4S) 3-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxo1an- -4'-yl)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B). Man erhöll 15,8 g produkt (24, 1 mmol; 99,3%) i farm av ett gulaktigt skum: Rf 0,29 och 0,22 (bensen:Et20+l:l); V» 'umz tcucll) 6= 1.28, 1.34 (zs, di-Me). 3.4-4.4 (m, R-3. H-4',n-s', H-2",oH). 4.39, 4.5: (2d, J-2Hz. 8-11)- 5.15, 5.25 (2s, OCH2Ar), 7.1-B.3 ppm (m, aromaz. as), 1: (rent) vmax= 3440 (br, ou), 1760 (c-ox, 1s2o, 1:50 cm-l (N02) . ~ (4'S,3S,4R och 4'R,3S,4S)-3-2',2'-dimetyl-l',3ï-dioxolan- -4'-yl)-l-nitrobensyl-2"-klor-2"-acetat)-4-trityltio-2- -azetidinon (blandning av epimerer vid C-2") (isomer B) THF O Rßïírsn S061 -pyr 571' __.___2_.___, 51- N on O N\v/cl I C°2?"B cozvua Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom be- skrivits i exempel 13 för "isomer C) utgående från 14,9 g (22,8 mmol) (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S)-3-(2',2'-dímetyl-l',3'- l',3'-dioxolan-d'-yl)-l-(p-nitrobensy1-2"-hydroxi-2"-ace- tat-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B)(blandning av epime~ rer vid C-2"). Man erhöll 14,1 g produkt (20,9 mmol; 919%) i form av ett gulaktigt skum; Rf 0,53 (bensen:Et2O=3:2); m 'amz (cvc13> 5; 1.3s. 3.29 (sa. zs. di-Me), 3.4-~'..s (m, m, 2-1-3, ä-fxflfl-SW. 4.57 (in, d, 5=3'r:.~., 3-43, .13 (s. 3-3), 5.27 (s, OCHZM), 7.143,3 ppm (LSE, s. a:c:.~a:. í-Isä: lar (vènt) vmax: 1780 cm-l (S-labtam. escer). 89 454 779 (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan- -4'-yl)-1-(p-nitrobensyl-2"-trífenylfosforaniliden-2"-ace- tat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B) cozvua CO PNB Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel 13 för "isomer C" utgående från 14,0 g (20,8 mmol) (4'S,3S,4R och 3'R,3R,4S)-3~(2',2'-dimetyl-l',3'-di- oxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobensyl-2"-klor-2"-acetat~4-trityl~ tio-2-azetidinon (isomer B) (blandning av epimerer vid C-2").
Man erhöll 4,64 q produkt (5,l6 mmol; 24,8 %) med smältpunk- :en 19o-95° (sönaerdelninq ;cn2c12-st2o); *amf a= 1.12, 1.20, 1.27. 1.35 (as, ai-ne), 1 »~ 7.0-8.l ppm (m, aromat. Hs): i! lCš-šzClz) Vmax: 1750 cm- (g-labtam es:er>; Anal. Ber. för^c54n47N2o7Ps= c 72.14, H 5.27, x 3.12, s 3.57; fUflfl@t1c 71.90, H s.sv, N 3.01, s 3.56; af o.21(ben5en) s;2o=1=1). l§'S,3S,4R och 4'R,3S,4R)-silver-3-(2',2'-dimetyl-l',3'- -dioxolan~4'-yl)-l-(p-nitrobensyl~2"-trifenylfosforanyli- den-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomer B) 7Lr S71: Ü :A0 q\;l 1 Agso_-py: '“--T/_ ' 0/-N\ï7P$3 neon _ 0 u\T?Pó3 CO2FÄÉ »CO p-*B Den i rubriken angina föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel l3 för "isomer C" utgående från 1,00 g (l,l2 454 779 90 mmol) (4'S,3S,4R och 4'R,3S,4R) 3-(2',2'-dimetyl-1',3'-di- oxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobensyl)-2“frrifenylfosforanyliden- -2"-acetat)-4-trityltio-2-azetidinon (isomer B). Man erhöll 580 mg produkt (0;760 mmo1;67,8%) med smältpunkten 129-1350 (sönaeraeininqn ir (nujoi) J max= 1745 om* (ß-mkfam, ß- ester). (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S)-3-(2',2'-dimetyl-l',3'-dioxolan- -4'1yl)-l-(-nitrobensyl-2“-trifenylfosforanyliden-2"-ace- tat)-4-acetyltio-2-azetidinon (isomer B) 3 i SAg Såc ____l_________+ CH COCI/PY: . ir 0 \\F?P03 cflzclz Nr\:,P63 O 2 CO 2PNB PNB Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel l3 för "isomer C" utgående från 2,46 g (3,22 mmol) (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S) silver 3-(2',2'-dimetyl-l',- 3'-dioxolan-4'-yl)-1-(p-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyli- den-2"-acetat)-2-azetidinon-4-tiolat (isomer B). Produkten renades genom kolonnkromatografering (SiO2, 32 g; eluerings- medel 10%-50% etylacetat i diklormetan = 1:l); *amx (coc13> ó= 1.23, 1.27. 1.30 (Bs, di-He), 2.22, 2.33 (25, SAcDI LZ-B.) ppm (m, arcmat. 55): ir (Moi) vmx 1755 (B-lactam, escer), 1695 cm-l (6 ioester). (4'S,5R,6S och 4'R5S,6R)fp-nitrobensyl-6-(2',2!-dimetyl- ~l',3'-dioxolan-4'-yl)-2-metylpenem-3-karboxylat (isomer B) &:Éw sa: âšjå. 5 Hb 5 gel »se s cofipsa L 91 454 779 Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom be- skrivits i exempel 13 för "isomer C" utgående från 200 mg (0,286 mmol) (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S) 3-(2',2'-di- metyl-1'-3'-dioxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobensyl-2"-trifen- ylfosforanyliden-2"-acetat)-4-acetyltio-2-azetidinon (iso- mer B). Man erhöll 64 mg produkt (0,l5 mmol; 53%) med smält- punkten 1s1-2° (cnzciz/Etzon af o.ev (bensen = 2:20-1=1); 'amz (cnc13) 6: 1.29, 1.38 (sa, 25, ai-new, 2.30 (an, S, 2-cx3),fl:.e-4.4 (ax, m, n-s. n-4'.n-š'>, s.oo-s.1e-s.2a-5.46 <4u, Aaq, -OCrízltrL 5.47 (IH, d, J-LSHz, H-S), E7.42-7.5S-8.05~B.J.S ppm (48, l l A 's '. .f°mi=. ns). 1: (rent) vmax= ives cm' <8-1ae:=m), 1110 cm' 2 2 (es:e:); av (ston) Amax: :se (: 13,300) 314 nu fc 9.700): Anal. Bg,-_f_ CIQKZON2O7S: C 54.281 51 4.79, N 6.66, S 7.63rfUpflef;C 54.00. H 4.75, N 6.63, S 7.61. (4'S,5R,6S och 4'R,5S,6R)-6-(2',2'-dimetyl-l',3'~dioxolan- -4'-vl)2-metylpenem-3-karboxylsyra (isomer B) CH H z/Pd-C H 3 -_~*--*-“--* N 3 COZHÉB CO2H Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel l3 för "isomer C" utgående från 79 mg (O,l9 mmol) (4'S,5R,6S och 4'R,5S,6R)-p-nitrobensyl-6-(2',2'-di- metyl-l',3'-dioxolan-4'-yl)-2-metylpenem-3-karboxylat (iso- mer B). Man erhöll efter omkristallisation ur diklormetan- -pentan 9 mg (0,032 mmol; 17%) produkt. af o.s: ; 'amr (cac13> §= 1.35, 1,44 (sn, 25, di-nen, 2.21 -ss. S, 2-cn3>. 3.5-4.5 (415, m, H-G, H-4',H-5'), 5.56 ppm (li-l, brs, 5-51: rr (fênt) Vmax :vas =m°* <5-;ar==m); uv <:=ofi) Añax: sov 4: azccwl . :sv m- .: s“co>. 454 779 92 Exemgel 15 (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-(1'-hydroxi-2'-metoximetoxi-2'- -etyl)-2-etyl)-2-metylpenem¥3-karboxylsyra (isomer C) 98 N VW. s t* O :H (l'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(l',2'-dihydroxietyl)-l-§p- nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-4-acetyl- tio-2-azetidinon (isomer C) gu ~ _ A: __ FIK/t., SAC Q»/};l::T”§ TFA-nzo lïïïr N 6 N P4 0 \fi%2 3 . ° \fV 3 co PN: cozafia En lösning av 472 mg (0,676 mmol) (4'R,3S,4R och 4'S,3R,45)* 3-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-lf(p-nitrobensyl-2"- -trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-4-acetyltio-2~azetidinon (siomer C) i 1,0 ml trifluorättíksyra och 0,1 ml vatten fick stå 30 minuter vid rumstemperatur. Blandningen sattes droppvis till en kall lösning av 2,5 g natriumbikarbonat i 50 ml vatten och extraherades med 3 x 20 ml diklormetan. Ex- trakten tvättades med en mättad natriumbikarbonatlösning och därefter saltlösning, torkades över natriumsulfat och in- dunstades, varvid man erhöll 458 mg (O,695 mmol; râutbyte 100%; renhet 97,3%) av den i rubriken angivna föreningen som råprodukt i form av ett gulaktigt skum; *amz (cnc13) 5: 2.zo. 2.22 (25. saa), ' 1 2-a 3 =~a am araaat. H51; .:(çent) v =ez4zo'fofi;. 1145 ' ' J' ' max (3-:a==am, @S=e:H isen =m'1(ïí08St8F) af o.1s e=c¿=\. u; 'I m ss 454 779 (1'R,3S,4R och l'S,3R,4S)-3-(1'~nydroxi-2'-metoximetoxi- -l'-ety1)-l-(p-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"- -acetat)-4-acetyltio-2-azetidinon (isomer C) no 9" ga i SÅ /O\/Ö\/-, -e/:;I:jT¿ C 5;cx2ocH3-dine: ylanilin ç[:ïrnSA: N P93 cuzcxz 0 n\\¿;@3 Y f 'i ' to mm oamm 55 r- 2 Till en lösning av 291 mg (O,430 mmol; renhet 97,3% (l'R, 3S,4R och l'S,3R,4S)~3-(l',2'-dihydroxietyl)-1-(p-nitro- bensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2“-acetat)~4-acetyltio- -2-azetidinon (isomer C) och 55,2 mg (0,442 mmol; 4 drop- par) brommetylmetyleter i 8 ml diklormetan sattes vid OO 58,8 mg (0,483 mmol; 5 droppar) N,N'-dímetylanilin och blandningen omrördes 20 timmar vid rumstemperatur. Ytter- ligare 2 droppar brommetylmetyleter och 2 droppar N,N'-di- metylanilin tillsattes och blandningen omrördes ytterliga- re 4 timmar. Den späddes därefter med diklormetan och tvät- tades i tur och ordning med lN klorvätesyra, en mättad natriumbikarbonatlösning och saltlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades. Den erhållna råprodukten re- nades genom högtrycksvätskekromatografi (SiO2, eluerings- medel etylacetat), varvid man erhöll 31 mg (O,l86 mmol; ut- byte 42,2%) av den i rubriken angivna föreningen såsom en olja; af 0.24 G:oA@); *fim1' 3.30 (5. och ). 4.52 (s.-OCH20-L 0Ch 7-4-9-3 PP” lm' °f°”a“-= 557; if re .. _ - 4 ( ntkmax: 3420 (GH), 1755 lar, S-lactam Och ester)0Ch -590 CT" (tioester) 454 779 94 1' (l'R,SR,6S och l'S,SS,6R)-p-nitrobensyl-6-(l'-hydroxi-2'- -metoximetoxi-2'-etyl)-2emetylggnem-3-karboxylat gu 9” sne /° 5 ,)l\,P\_/~. | ca , toluen | N 3 “Y”°= ~ ^ ° 0 2 COZPNB En lösning av l67 mg (0,238 mmol) (1'R,3S,4R och l'S,3R,4S)- 3-(l'-hydroxi-2'-metoximetoxi-1'-etyl)-l-(p-nitrobensyl-2"- -trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-4-acetyltio-2-azetidinon (isomer C) i 30 ml toluen återloppskokades 8 timmar under kväve. Avdrivning av lösningsmedlet i vakuum gav en oljig återstod, som renades genom högtrycksvätskekromatografi (SiO2, elueringsmedel etylacetat), varvid man erhöll 68 mg (D,l6 mmol; utbyte 67) av den i rubriken angivna föreningen såsom en olja. af o.s1 æ=oAc1. o.1s abensen, a:2o=1=z); *nmz (cnc1š)n6= 2.38 (an. s. 2-cxsw, :.as (in, bf, ofi;, 1.40 (sa. S, ocnap, 3.6-3.8 (28, m, H-2'), 3.90 (IE, då, J, °_5=2H:, J 6_1,-452. a-5). 4.1e (la, m, H-1'), 4.67 (za, 5, -ccazo-). 5.0:-š.z7-s.:a-s.e2 (zu, Aag. ocnzafy, .65 (lä, d, J=2Hz, H-5), 7.55-7.70-8.15-8.30 ppm (GH, A 'B ', azomat. 2 2 ns>; 1:(Fent) vmax= saso (cs). :vas as-zaezamm. 1v1o <@sta:>, xszo =m“ï , 11: nu (c e1oæ>; Ana;.Ber.för cl5x2°u2o8s= c 50.94. a 4.75, s s.so;F3H1flGï c s1.1:, a 4.71, x a.za. (l'R,5R,6S och l'S,5S,6R)-6-1'-hydroxi-2'-metoximetoxi-2'- -etyl)-2-metylpenem-3-karboxvlsyra (isomer C) OH en /K/°\/=~-. H 7,? e-C cq âL_h .3 ___=________+ N -3 O2?NB C025 En lösning av 51 mg (o,12 mal) <1'R,sR,6s och 1's,5s,sR)-p- lv 454 779 95 -nitrobensyl-6-(l'-hydroxi-2'-metoximetoxi-2'-etyl)-2-mety1- penempenem-3-karboxylat (isomer C) i 10 ml THF blandades med 10 ml Et2O, 10 ml vatten, 10 mg (0,l2 mmol) natriumbi- karbonat och 50 mg 10 % Pd-C (Engelhard). Den hydrerades vid rumstemperatur 3 timmar vid ett tryck av 2,2 x 105 Pa.
Efter filtrering av katalysatorn över celit tvättades det avskiljda vattenskiktet 3 gånger med Et2O och mättades med natriumklorid. Vattenfasen surgjordes vid Oo med 1,2 ml 0,lN klorvätesyra och extraherades omedelbart därefter med 3 x 15 ml etylacetat. Extrakten tvättades med saltlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades, varvid man er- höll 22 mg av ett gulaktigt fast material, som sköljdes med en liten mängd Et20, varvid man erhöll 20 mg (0,069 mmol (utbyte 58%) av den i rubriken angivna föreningen såsom ett ljusgult fast material med smältpunkten l37~8° (sönderdel- ning). *umr (nnso-ae) 6: 2.25 (aa. s, 2-cnai. 2.27 (BH, s, OCH3). a.4a12n, a, J=e.2H=, 2'-H). a.e1 cin, aa. as 5-1.vn=, J6_1.-:.:Hz. s-H), «.se (IH, s. -OCHZO-L ' 5.55 ppm (IH. d. J=l-7 Hz. S-Hh i: (KBr) Vmax= 3410 (on), 1755 (B-lattam), 1655 cm'l (C02H); uv (Enea) Amax= :os (c saoo) and 262 mu (e 4200), Exemgel 16 (l'S,5R,6S och l'R,5S,6R)*6~(l'-hydroxi-2'-metoximetoxi-2'- ~etyl)-2-metylpenem-3-karboxylsvra (isomer B) OH /°\/°\)" Cä3 N Q 0225 454 779 96 (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l',2'-dihydroxietyl)-l-(p- -nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2“acetat)-4-acetyl- tio-2-azetidinon (isomer B) Den i rubriken angivna förenigen framställdes såsom beskri- vits i exempel 15 för “isomer C" utgående från l,O3 g (1,47 mmol) (4'S,3S,4R och 4'R,3R,4S) 3-(2',2'-dimetyl-l',3'-di- oxolan-4'-yl)-l-(p-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden- -2"~acetat)-4-acetyltio-2-azetidinon (isomver B). Man erhöll 970 mg (l,47 mmol; l00%) produkt i form av ett gulaktigt skum; _ ~ [mm mm1n6= 2.20, 2.32 (25, -sne» 7.3-8-2 Ppm (m- =f°fiaf- HS)# if (feflt) ï ' -1 l v = z<1o (on), 1150 (S-lactam, eszery .sso =m (t1oester). ihöX af 0.16 (Emm)- (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S)-3-(l'-hydroxi-2'-metoxímetoxi-1'- -l'-etyl)-l-(p-nitrobensyl'2"-trífenylfosforanyliden-2"-ace- tat)-4-acetyltio-2-azetidinon (isomer B) BOJ. SAC N :AC '”"'"“' srcsäccsz/êime:-?3fl=i1=fl Q Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel 15 för "isomer C" utgående från 485 mg (0,736 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S) 3-(l',2'-dihydroxietyl)-l- -(p-nitrobensyl-2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-4-acet- yltio-2-azetidinon (isomer B). Man erhöll 205 mg (0,292 mmol; 39,6%) produkt i form av en olja; m' 97 454 779 *nmr (cnc13> 6: 2.22, 2.33 (25, sA=>. 3.32 (s, ocus), 4.57 (;,»ocu2o->/ 1.2-a.: ppm (m. =:°ma=,) ir (ren¶)u¿ax= sazo (on), ivss ts-1ak@am, eszezb 1690 tioester Ef 0.32 (EtOACJ . (l'S,5R,6S och l'R,5S,6R)-p-nitroben§yl~6-(l'fQydroxi-l'-met- oximetoxi-2'-etyl)-2-metylpenem-3-karboxylat OH H 5A: /D __., toluen -HQ ' ----+ 0 N f P$3 Å CHB o -' ozmæ PNB 2 Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel 15 för "isomer C" utgående från 205 mg (O,292 mmol) (l'S,3S,4R och l'R,3R,4S) 3-(l'-hydroxi- -2'-metoximetoxi-1'-etyl)-1-(p-nitrobensyl-2"-trifenylfos- foranyliden-2"-acetat)-4~acetyltio-2-azetidinon (isomer B) och l0 mg (0,09 mmol) hydrokinon. Man erhöll 38 mg (0,090 mmol; 31%) produkt med smältpunkten 152-40; R: 0.2: (bensen = z:2o=1=1); “amr zcsc13> 5: 2_37 (35, 5, 2-(253), 3.40 (BH. S. GCI-la), 3.4-3.9 (BH, m. 3-6, H-g-qf 4.15 (La, m, H-1'). 4.e7 (za. s. -ccazo-). s.;o-5.27-s.:9-s.sa H) - m (ZZ-i, ABq, -CCHZÅIL 5.67 (IH, d, J=l.5 H2.. H-S), 5.55-5.1 a.2v »Dm (sä) A 'a_', af°ma=.- a ); 1: ica cl muiz) v = 3:10 ica). " i 3 2 2 max 2 ives (5-zahuam), 1700 cm°* (es;e:); uv ars:-z=ca-1=1> x = :ss NEX (E IOÅÛO), 31-1 mU (E 7800). 454 779 98 (l'S,5R,6S och 1'R,5S,6R)-6-(P-hydroxi-Z'-metoximetoxi-ZH -etyl)-2-metylpenem-3-karboxylsyra (isomer B) OH CH ßvx/L. s H "M ßvk/L. s WB ____2..__:-:> n3 OZPNE C02” Den i rubriken angivna föreningen framställdes såsom beskri- vits i exempel 15 för "isomer C" utgående från 36 mg (0,08S mmol) (l'S,5R,6S och 1'R,5S,6R)"p-nitrobensyl-6-(P-hydroxi- -2 ' -metoximetoxi-Z ' ~etyl) -Z-metylpenem-B-karboxylat (iso- mer B) (36 mg, 0.085 mmol). Man erhöll 7,5 mg (0,026 mmol; %) produkt i form av gulaktiga kristaller. *mu- (cncia) 6: 2.36 (an. s. z-cfi3). 3.39 (BH. s. OCHS), 3-6-3-9 (IH. m. x-a. H-2'), 4.15 (m, m, fi-r), 4,55 fïfl- S- 0CH20h~ 5-67 ppm (IH. d. J=l-4 Hz, H-5): ir (CR Cl ) v 2 2 max J. nas (s-iabcam), xsvs en' ccozm; uv mom xmax= :os u: zsoo), 263 mfl (E2900).
ExemEel 17, Z-bensimidoylamínometylpenexn-3-karboxylsyra Ü” -rff NJ G12 -nta- c - m2 G \ C005 A. wßöf-r-cäzcošxa* + (c0c1)2 (men: *a __::- :man - f/ k av: = 2 // -'-' \ I' \ (I) (31) 99 454 779 Till en suspension av 0,38 g (0,00l5 mol) natrium-3-bensyl- -l,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetat (I; K. Takács och K. Harsä- nyi, ëeš. lgå (1970) 2330) i 10 ml metylklorid innehållan- de 2 droppar DMF sattes vid rumstemperatur 0,13 ml (0,00l5 mol) oxalylklorid, vilket fick blandningen att skumma. Reak- tionsblandningen omrördes 1 timme vid rumstemperatur. Den bildade natriumkloriden avlägsnades genom filtrering och filterkakan tvättades med flera små portioner metylenklo- rid. Lösnigen av syrakloriden (II) användes direkt.
B' (II) SÅg en cl s\\E//QHä\\ 2 2 fk\_ +41» OH a ß< eQ I XF 3 vil: ozrfla OEPNB (III) (IV) En lösning av 1,0 g (0,00l5 mol) av föreningen III och 0,12 ml (0,0l5 mol) pyridin i l0 ml metylenklorid under kväveat- mosfär kyldes till 40. Lösningen av syrakloriden II sattes i en portion till lösningen av föreningen III och reak- tionsblandningen omrördes 5 minuter vid 40 och därefter 1,5 timmar vid rumstemperatur. En tjock fällning bildades i reak- tionsblandningen. Blandningen filtrerades och filtratet späd- des med metylenklorid till en volym av 70-90 ml. Den orga- niska fasen tvättades därefter i tur och ordning med 70 ml 0,lN klorvätesyra, 80 ml l % natriumbikarbonat och 80 ml vatten. Metylenkloridfasen torkades över magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och den res- terande oljan kromatograferades på Mallinckrodt Si1icAR CC-7 silikagel under användning av kloroform såsom elueringsme- del, varvid man erhöll 0,4 g (30,5 %) av föreningen IV så- som en olja. Infraröd- och kärnmagnetresonansspektra var i överensstämmelse med strukturen för föreningen IV. 4s4i779g IW c. (Iv) S 22leai_i / H5\fl-._.cfl2 /V \\ âterkxps- 0=< i __ Mflnfiw ozrns (V) En lösning av 0,4 9 (0,00045 mol) av föreningen IV i 50 ml toluen återloppskokades 4 timmar. Lösningsmedlet avlägsna- des under reducerat och återstoden kromatograferades på Mallinckrodt SilicaAR CC-7 silikagel under användning av % etylacetat i metylenklorid såsom elueringsmedel, varvid man erhöll 0,15 g (66,6%) av föreningen V i form av en olja, som stelnade. Infraröd- och kärnmagnetresonansspektra var i överensstämmelse med strukturen för föreningen V.
Anal. Ber. för C H N 0 S: C 55,86; H 3,67; N 11,33. 23 18 4 l Funnet: C 56,17; H 3,76; N ll,23. xx ' H cx 2 å\\iï/hxæ io: Pa/c: ácí/ ' “ H2® %H D. 4v) En lösning av 0,135 g (0,00027 mol) av föreningen V i 40 ml tetrahydrofuran och 40 ml vattenfri dietyleter sattes till en katalysator bestående av en uppslamning av 10% palladium på kol i 40 ml vatten under kväveatmosfär. Den erhållna blandningen hydrerades 3,5 timmar i en Parr-hydreringsappa- rat vid rumstemperatur vid ett begynnelsevätgastryck av 3,6 x 105 Pa. Väteupptagning var 3,1 x 104 Pa. Katalysatorn av- lägsnades genom filtrering och filterkakan tvättades väl med vatten. Ytterligare dietyleter sattes till filtratet och fa- serna separerades. Vattenfasen extraherades 3 gånger med di- etyleter. Därefter koncentrerades vattenfasen till torrhet under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades under an- vändning av högtrycksvätskekromatografiteknik, varvid man er- 101 454 779 höll 0,050 g (58%) av den i rubriken angivna penem~syran med smältpunkten 156-l73° (sönderdelning). Infraröd- och kärnmagnetresonansspektra var i överensstämmelse med struk- turen för den önskade rpodukten.
Anal. Ber. för Cl5Hl5N3O3S-5H20: C 52,31; H 5,27; N 12.20.
Funnet: C 51,64; H 4,95; N 12,31.
Biologiska data Representativa föreningar enligt föreliggande uppfinning undersöktes med avseende på antibiotisk aktivitet in vitro med avseende på en mångfald mikroorganismer. Efter upplös- ning i vatten av de i tabellen nedan angivna föreningarna och spädning med näringsbuljong uppmättes aktiviteten genom bestämning av minimuminhiberingskoncentrationen (MIK) i ug/ml med avseende på de angivna mikroorganismerna genom inkube- ring över natten vid 370 under användning av rörutspädnings- metoden. Följande resultat erhölls. 454 779 102 MIK i EE/ml Förening (exempel nr) Organlsm 1 Streptococcus pneumoniae 125 A958S I Streptococcus pyogenes ,l25 A9604 “ Staphylocbccus aureus 1 A9537 Staph aureus +50\ 3 Serum A9S37 > Staphylococcus aureus 32 A9606 Staphylococcus aureus 4 AlS097 ' _ Streptococcus faecalis 125 A20688 Escherichia coli 3 Al5ll9 Escherichia coli 2 Å2034l°l Klebsiella pneumoniae 125 Al5l30 Xlebsíella species 4 A20468 Proteus mirabílis 3 A9900 Proteus nirabim 63 A97l6 Proteus morganii 53 AISISB ' Proteus rettgeri 32 A2l203 Serratía marcescens 63 A200l9 Enterobacter cloacae 16 A9659 Enterobacter cloacae 15 A96S6 Pseuöomonas aerugínosa 125 A9S43A Pseudomonas aeruginosa >L25 A2l2l3 Hemophilus influenzae - Å9833 Haemophilus influenzae - A2lS22 Bacteroides fragílís - A2093l Bacteroides fragilis Å20929 M u: vx 103 MIK i gg/ml 454 779 Förening (exempel nr) Organism Streptococcus pneumoniae A9S85 Streptococcus pyogenes A9604 Staphylococcus aureus A953? Staph aureus +50! Serum A953? Staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus AISO97 Streptococcus faecalís A20688 Escherichia coli Al51l9 Escherichia coli A2034l-1 Klebsíella pneumoniae Al5l30 Klebsiella species A20468 Proteus mirabilis A9900 Proteus vulgaris A97l6 Proteus morganii Al5l53 Proteus rettgeri A2l203 Serratia marcescens A200l9 Enterobacter cloacae ABSS9 Enterobacter cloacae A96S6 Pseuåomonas aeruginosa A9843A Pseudomonas aeruginosa A2l2l3 Eemcphílus influenzae 59833 Haemophilus influenzae A2lS22 Bacteroides fragilis A2093l Bäcteroides fragilis A20929 _:- 125 63 63 >l25 125 125 .0l6 .06 .li Is 454%779 104 MIK i Eg/ml Organism streptococcus pneumoniae A958S Streptococcus pyogenes A9604 " Staphylococcus aureus A9537 Staph aureus +50! Serum A953? Staphylococcus auzeus A9606 Staphylococcus aureus AlS097 Streptococcus faecalis A20688 Escheríchia coli Al51l9 Escherichia coli A2D34l-l Klebsiella pneumoníae Al5130 Klebsiella-species A2046B Proteus mírabilis A9900 Proceus vulgaris A9S55 Protgus morganii Al5lS3 ?r0teuS :ettgeri A2l203 Serratia marcescens A200l9 Enterøbaccer cloacáe A9659 Enterøbacter cloacae ASSSG Pseudomonas aerugíncsa Ä9843Å Pseuöomonas aeruginosa A2l2l3 Hemophílus influenzae A983] Haemophilus influenzae Å2l522 Bacteroídes fragílis A2093l Bacteroides fragílis A20929 Förening (exempel nr) ';Lf25 "í_T9l6 8 .ZS 8 .03 32 63 16 16 en >1äs >l2S 16 63 63 >l2S >125 125 >l2S >l2S >125 I 63 32 1125 _ 125 gg 63 _ 63 15 125 >l2E 125 125 125 >125 125 ,¿25 m 105 MIX i Eg/ml Förening Oruanísm Pseudomonas aeruginosa AZOS99 Pseudomonas aeruqinosa A992S " Pseudomonas aeruqinosa A20229 Proteus specíes A20543 ?roteus mirabilis A9715 Providencia atuartii A21205 454 779 (exempel nr) 7 n _4 16 63 454 779 m, MIK i Eg/ml Förening (exempel nr) Organism Streptococcus pneumoníae Å958S Streptococcus pycgenes 16 A9604 Scaphylococcus aureus 32 A9537 Staph aureus +50\ :G3 Serum A953? Staphylccoccus aureus >125 A9606 Scaphylococcus auzeus >125 _ Al5097 Screpcococcus faecalís Å20688 Escherichia coli Al5ll9 Escherichía coli A2034l-1 Klebsiella pneumoniae AlSl3D Klebsiella species A20468 Proteus mirabilis Ä9900 ~ Proteus vulgaris - A97l6 Proteus morganii 125 AlSlS3 Proteus rettgeri 125 A212o3 Serratía marcescens >l25 A200l9 Encerobacter clcacae >l2S A9659 Ente:cbacter cloacae >12S A96S6 Pseuéomonas aeruginosa Å9E43A _5. 2 125 63 >l25 >l25 >l2S 63 Pseuócmcnas aerugínosa A2l2l3 Hamcphilus influenzae A9833 Haemophilus influenzae , A2lS22 Baczeroides fragilís A2093l Bacteroíáes Eragílis A20929 w fm .1 107 MIK i Eg/ml Organism Pseudomonas aeruginosa A20599 Pseudomonäs aezuqinosà A992$ Pseudomonas aeruginosa A20229 Proteus species A20543 Proteus mirabilis A97l6 Proteus mirabilis A9S55 Förening .å 63 454 779 (exempel nr) 779 108 (exempel nr) MIK i Eg/ml Förening Organísm Streptococcus pneumoníae A9585 Streptococcus pyogenes A9604 .âtaphylococcus aureus A9537 Scaph aureus +50! Serum A9S37 Staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus Al5097 Streptococcus faecalís A20688 Escheríchía coli Al5ll9 Escheríchía coli A2034l-l Klebsíella pneumoniae Al5l30 Klebsíella spacies A2D468 Proteus mirabílís A9900 Proteus vulgaris' A955S Protèus morganií AlSlS3 Proteus rectgeri Å2l203 Serratía marcescens A200l9 Enterobacter cloacae A9659 Enterobacter cloacae A9656 Pseudomonas aeruginosa A9B43A Pseušomonas aerugíncsa A2l2l3 Hemophilus influenzae A9833 Haemophilus influenzae A2l522 Bacteroídes fragílis A2093l Bacteroídes fragílís A20929 6 63 125 32 32 >l25 63 63 63 32 >l2S 63 125 >l25 125 125 125 32 125 '\r\ 4D 109 MIK i Organism Streptococcus pneumoníae A958S Streptococcus pyogenes _A9604 'Staphylococcus aureus A953? Snaph aureus +S0i Serum A9537 staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus AISO97 Screptococcus faecalis A20688 Escheríchía èoli Al5ll9 Escheríchia cøli A2034l-l Klebsiella pneumoníae AlSl30 Xlebsíella species A20468 Proteus mirabilis A9900 e Proteus vulgaris A9555 Proteuszmorganíi Al5lS3 Proteus rettgeri A212o3 Serratía marcescens A200l9 Enterobacter cloacae A9659 Enterobacter cloacae A9656 ?seudomonas aerugínosa à9843A Pseudomonas aeruginøsa A212l3 äemophílus influenzae Å9833 Haemophilus influenzae Å2l522 Bacteroídes fragílis A2093l Bacteroides fragílís A20929 454 779 ml Föfeflifi (exem el nr) 16 l25 >l25 125 16 >l25 63 32 16 63 454 779 110 MIX i Eg/ml Förenin (exem el nr) Organlsm Å Streptococcus pneumoníae _504 ABSBS .008 Streptococcus pyogenes _0D4 _Å9604 'cos Staphylococcus aureus _008 Ä9537 _0gg Staph aureus +50$ _05 Serum A953? _95 Staphylococcus aureus _05 ÄÉSOG V _05 Staphylococcus aureus .06 AlS097 .25 Streptococcus faecalís _5 A20688 _5 Escherichia coli _13 AlSll9 _25 Eschezíchía coli <.2S A2034l~l .l3 Klebsiella pneumoníae <.25 AlSl30 .5 Klebsíella species _5 A20468 -5 Pfoteus mírabilis <.25 A9900 -25 Proteus vulgaris <.25 A2l559 . .25 Protéus morganii l AlSlS3 1 Proteus rettgeri <_35 A2l203 .S Serratia marcescens .S Azools -5 Enterobacter cloacae 4 Asess 2 Enterobacter cloacae _5 A96S5 .S Pseudomonas aerugínosa 15 A9a43A 16 Pseuöomonas aerugínosa 125 A212l3 53 Hamophilus influenzae “ A9833 ' Haemophilus influenzae A21S22 ' Bacteroídes fragilís A209 31 Bacteroiöes fragilís A20929 m; 454 779 (exemgel nr) lll MIK i H9/ml Förening Or anísm streptococcus pneumonía A9S8S Streptococcus pyoganes A9604 flscaphylococcus aureus A9537 Staph aureus +50\ Serum A953? staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus A1S097 Streptococcus faecalís A20688 Escherichia coli Al5ll9 Escherichía coli A2034l-I Klebsiella pneumoníae AlSl30 Klebsíella specíes A20468 Proteus mírabilís A9900 Proteus vulgaris A2l559 Proteus morganíí A1Sl53 PIOt2US rettgeri A21203 Serratía marcescens Å200l9 Enterobacte: cloacae A9659 Enterobacter cloacae A96S6 Pseudomonas aerugínosa Å9343Å Pseudomonas aerugínosa A2l2l3 Hamophílus influenzae A9833 Haemophilus influenzae Å21S22 Bacteroiöes fzagílís A2093l Bacteroiócs fragílís A20929 2 16 32 63 32 >63 16 63 >63 454 779 m' MIK i Eg/ml Organísm Streptococcus pneumoniae ABSSS Streptocoecus pyogenes A9604 Szaphylococcus aureus A953? Staph aureus +50! $erum'Å9537 Staphylococcus aureus A9606 Staphylococcus aureus AISOS7 Streptococcus faecalis A20688 Escherichía coli AlSll9 Escheríchía coli A2034l-l Klebsíella pneumoníae AlSl30 Klebsíella specíes A20468 Proteus mírabilís A9900 Proteus vulgaris A2l559 Proteus_morganíi Al5lS3 - Proteus rettgeri A2l203 Serratía marcescens AZOOI? Enterobacter cloacae A9659 Enterobacte: cloacae AQSSS Pseuöomonas aerugíncsa A9B43Å Pseuöomonas aerugínosa A212l3 Hemophílus influenzae A9833 Haemophilus influenzae AZISZ2 Bacteroides fragílís A2093l Bacteroíöcs fragilis A20929 Förening (exempel nr) 32 16 32 >53 32 32 63 63 32 32 63 32 63 63 63 f-*IA ~ a m ll3 Organísm streptococcus pneumoníae A9585 Streptococcus pyogenes A9604 .Staphy1ococcus aureus A953? staph aureus +50t Serum A953? scaphylococcus aureus A96D6 Staphylococcus aureus Al5097 Streptococcus faecalis A20688 Escheríchía coli AlSll9 Escheríchia coli A20341-1 Xlebsiella pneumoníae Al5l30 K1ebsiella'specíes Å20468 Proteus mirabilis A9900 Proteus vulgaris A2l559 Proteus morganií Ål5lS3 Proteus rettgeri A2l203 Serratia marcescens A200l9 Enterobacter cloacae Å9659 Enterobacter cloacae A96S6 Pseudomonas aerugínosa A9843A Pseudomonas aerugínosa Å2l2l3 Hemophílus ínfïuenzae A9833 Haemophilus influenzae A2lS22 Bacteroides fragilís A2093l Bacteroidcs fragilís A20929 454 779 MIX i ml Förening (exempel nr) 12. _l_š l_5_ 16 sa 16 4 ïï sa 32 ' 4 32 >s: sa >s sz >32 >32 >32 >32 >63 sa 63 >e3 >sa ss >s: >ss >sa 63 >e3 >s: >s3 >ea 63 63 >s3 >s3 sa es >s3 >s3 sa >s3 >es >s3 >s3 >s3 es >e3 >e: sa >s: >ss >ea >s3 >63 >63 >63 >63 >ea es 32 sa >e3 >ss >ea es >63 >63 63 >63 >e3 ' >ez ss ss sa sz sz sa ss es es sa 454 779 1” MIK i Eg/ml or anísm Förening (exempel nr) Screptocoecus pneumoníae - y A9S85 * .S Streptocoocus pyogenes . _A9604 .5 staphylococcus aureul A953? .S Staph auxeus +S0\ Serum A9S37 15 Staphylococcus aureus Å960G 32 Staphylococcus aureus AISOS7 >63 Snreptococcus faecalís _, A20688 >63 Escheríchia coli AlSll9 63 Escheríchia coli A2034l-I >53 Xlebsiella pneumoniae AlSl30 >63 Klebsíella species A20468 >53 Prcteus mírabílis A9900 63 Proteus vulgaris A2l559 63 P:oceus'morganii Al5153 63 Proteus rettgeri A2l203 63 Serratia marcascens A20019 63 Entarobacter cloacae A9659 >63 Enterobacte: cloacae - A9656 63 Pseudomonas aeruginosa A9843A 63 Pseudomonas aeruginosa A21213 63 Hemophilus influenzae Å9833 . ' Haemophilus influenzae A2l522 - Bacteroíöes fragílís A2093l ° Bacteroídcs fragilis Å20929 ll-P 4! 454 779 ll5 En representativ förening enligt föreliggande uppfinning undersöktes även in vivo på möss och PD -värdet (den dos av föreningen i mg/kg som krävs för att skydda 50% av den behandlade musen mot en annars letal infektion av en mikroorganism) återges nedan.
S. aureus A 9537 Ant.infekterande Antal Be- organismer av be- hand- PD50 S. aureus handl. lings- Förening A 9537 sätt (mg/kg/behandl.) Förening 5 enl. ex. 9 7.8 x 10 2 lM 0.12 Blodnivàerna hos möss efter intramuskulär administrering av en representativ förening enligt föreliggande uppfinning fastställdes och återges i tabellen nedan.
Blodnivàer hos möss* i pg/ml efter intramusku- lär administrering av 40 mg/kg kroppsvikt Förening Minuter efter administrering lo 20 so 45 eo 90 120 Förening en1.e><.9 44.7 34.4 23.7 17.6 9.8 3.6 l *Medelvärde för 6 möss

Claims (3)

454 779 Mg, _ BATENTKRAV Ü?
1. Föreningar med formeln Y IW X vari Z är väte eller en lätt avlägsningsbar esterskyddande grupp och Y är (a) metoximetoxíhydroxietyl, i vilket fall X är metyl; (b) formamidometyl eller 2,2-dímetyl-1,3-dioxolanyl, i vilket fall X är alkyl med l - 6 kolatomer; (c) hydroxi-substituerad alkyl med 1 - 6 kolatomer, i vilket fall X är aminocyklobutyl eller (d) väte, i vilket fall X är (i) -(CH2) P0(O-alkyl)2, där Q är ett heltal l - 6 n och alkyl är lägre alkyl med 1 - 6 kolatomer; ~ . ml *vi (ii) -(CH2) NHOH, där Q är ett heltal 1 - 6; n .L ”1 454 779 (iii) -(CH2)n- I vari Q är ett heltal 1 - 6; A B (iv) -(CH2) OC0(CH2) NR R , där Q och Q oberoende av var- n m A B andra är 1 eller 2 och R och R oberoende av varandra är väte eller alkyl med 1 - 6 kolatomer; är alkyl mâd 1 - 6 kolatomer, fenyl eller -(CH ) _<§:Ü> där Q är 1 eller 2 eller 2 m (Vi) (V) -(cnz) NHc(R°)=Nn, där n är ett nelnal 1 - 6 och Rc en 3 -ca -c - 2 -OCH N 3 och farmaceutískt godtagbara salter därav. 454 779 41%
2. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur från strax över rumstemperatur till lösningsmedlets äter- flödestemperatur cykliserar en förening enligt formeln O Y ___ åx N P(Q1 O 3 COZR' vari Q är fenyl eller lägre alkyl, R" är en lätt av- lägsningsbar estergrupp och X och Y har de i kravet 1 an- givna betydelserna, medelst i och för sig kända metoder avlägsnar den avlägsningsbara estergruppen och eventuellt övriga skyddsgrupper och om Y är väte omvandlar produkten till en annan önskad produkt, där Y icke är väte, genom behandling av nämnda produkt med en motsvarande elektro- fil i ett inert lösningsmedel i närvaro av en stark bas.
3. Farmaceutisk komposition med antibakteriell verkan, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv be- ståndsdel innefattar en förening enligt krav l eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller fysiologisk spjälk- ningsbar ester därav, jämte en farmaceutiskt godtagbar bärare eller utspädningsmedel. M
SE7910390A 1978-12-18 1979-12-17 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan SE454779B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96866378A 1978-12-18 1978-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7910390L SE7910390L (sv) 1981-06-18
SE454779B true SE454779B (sv) 1988-05-30

Family

ID=25514601

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910390A SE454779B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan
SE7910391A SE448995B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar samt forfarande for framstellning derav
SE8405719A SE461395B (sv) 1978-12-18 1984-11-14 4-(2'-azidoetoxiacetyltio)-1-(2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinoner
SE8405813A SE464027B (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter foer framstaellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foereningar
SE8405812A SE8405812D0 (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter for framstellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910391A SE448995B (sv) 1978-12-18 1979-12-17 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar samt forfarande for framstellning derav
SE8405719A SE461395B (sv) 1978-12-18 1984-11-14 4-(2'-azidoetoxiacetyltio)-1-(2"-trifenylfosforanyliden-2"-acetat)-2-azetidinoner
SE8405813A SE464027B (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter foer framstaellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foereningar
SE8405812A SE8405812D0 (sv) 1978-12-18 1984-11-19 Mellanprodukter for framstellning av nya 2-substituerade och 2,6-disubstituerade penem-foreningar

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS60222486A (sv)
AU (4) AU541717B2 (sv)
CA (2) CA1286661C (sv)
CH (2) CH643846A5 (sv)
DK (5) DK161520C (sv)
ES (1) ES8101594A1 (sv)
FI (2) FI67853C (sv)
GR (2) GR81420B (sv)
IE (3) IE50597B1 (sv)
IL (2) IL58576A (sv)
SE (5) SE454779B (sv)
YU (4) YU43628B (sv)
ZA (2) ZA796812B (sv)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
WO1996025417A1 (fr) * 1995-02-17 1996-08-22 Suntory Limited Derives de peneme et agent anti-microbien les contenant
KR20000076105A (ko) 1998-01-13 2000-12-26 도리이 신이찌로 항생제를 함유한 국소 투여용 항균 조성물
JP2005239696A (ja) 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
CN112746066B (zh) * 2021-01-25 2023-10-31 洛阳华荣生物技术有限公司 一种l-赖氨酸脱羧酶突变体及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
IL58804A (en) 1986-03-31
DK161520B (da) 1991-07-15
DK161970B (da) 1991-09-02
JPS60222486A (ja) 1985-11-07
DK237690A (da) 1990-10-01
ZA796813B (en) 1981-05-27
FI793905A (fi) 1980-06-19
IE852246L (en) 1980-06-18
IL58576A (en) 1985-12-31
DK161520C (da) 1991-12-23
FI67853C (fi) 1985-06-10
CH643265A5 (en) 1984-05-30
AU557545B2 (en) 1986-12-24
IE851853L (en) 1980-06-18
SE8405719D0 (sv) 1984-11-14
AU5378779A (en) 1980-08-28
YU42125B (en) 1988-04-30
IE792462L (en) 1980-06-18
DK236590D0 (da) 1990-10-01
DK533879A (da) 1980-06-19
IE49877B1 (en) 1986-01-08
SE8405812L (sv) 1984-11-19
IE50597B1 (en) 1986-05-28
AU541717B2 (en) 1985-01-17
YU43280B (en) 1989-06-30
CA1286661C (en) 1991-07-23
SE7910390L (sv) 1981-06-18
AU563015B2 (en) 1987-06-25
ES487034A0 (es) 1980-12-16
CH643846A5 (en) 1984-06-29
DK236590A (da) 1990-10-01
IE49876B1 (en) 1986-01-08
AU5371079A (en) 1980-06-26
ZA796812B (en) 1981-05-27
FI67853B (fi) 1985-02-28
SE464027B (sv) 1991-02-25
DK135291A (da) 1991-07-15
FI69845C (fi) 1986-05-26
SE8405719L (sv) 1984-11-14
IL58576A0 (en) 1980-01-31
DK135291D0 (da) 1991-07-15
YU215382A (en) 1983-06-30
DK533779A (da) 1980-06-19
SE8405813D0 (sv) 1984-11-19
SE8405813L (sv) 1984-11-19
FI793903A (fi) 1980-06-19
GR81420B (sv) 1984-12-11
AU539983B2 (en) 1984-10-25
DK161970C (da) 1992-02-03
SE8405812D0 (sv) 1984-11-19
ES8101594A1 (es) 1980-12-16
GR74491B (sv) 1984-06-28
YU276079A (en) 1983-02-28
SE7910391L (sv) 1981-06-18
AU3240884A (en) 1984-12-13
SE461395B (sv) 1990-02-12
IL58804A0 (en) 1980-02-29
YU43464B (en) 1989-08-31
DK237690D0 (da) 1990-10-01
AU3288484A (en) 1985-03-07
YU307679A (en) 1983-02-28
YU43628B (en) 1989-10-31
CA1268183A (en) 1990-04-24
YU215782A (en) 1983-06-30
SE448995B (sv) 1987-03-30
FI69845B (fi) 1985-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160099B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 6-substituerede 2-penem-3-carboxylsyreforbindelser eller farmaceutisk anvendelige salte deraf
US4234596A (en) 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
GB2042514A (en) Antibacterial agents
US4997829A (en) Penem compounds, and use thereof
US4217453A (en) 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
US4218463A (en) 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4182711A (en) Antibacterial agents of the β-lactam type
US4218459A (en) 6-Amido-1-carba-2-penem-3-carboxylic acid
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
KR880002512B1 (ko) 페넴 화합물 및 이의 제조방법
SE460790B (sv) Nya karbapenemderivat samt foerfarande foer framstaellning daerav
SE454779B (sv) 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan
CA1136617A (en) 2,6-disubstituted penem compounds
SE461734B (sv) Nya karbapenem-antibiotika samt foerfarande foer framstaellning daerav
US4224336A (en) 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
JPH02131487A (ja) ２―チアセフエム誘導体の製造方法
US4647558A (en) Antibacterial agents, their preparation and use
NO841789L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse
US4369187A (en) 3-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
IMUTA et al. Carbapenem and penem antibiotics. III. Synthesis and antibacterial activity of 2-functionalized-methyl penems related to asparenomycins
NO841788L (no) Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte
US4192801A (en) Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
US4281002A (en) 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4357342A (en) 1-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylic acid
NO834190L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7910390-9

Effective date: 19920704

Format of ref document f/p: F