NO834190L - Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser

Info

Publication number
NO834190L
NO834190L NO834190A NO834190A NO834190L NO 834190 L NO834190 L NO 834190L NO 834190 A NO834190 A NO 834190A NO 834190 A NO834190 A NO 834190A NO 834190 L NO834190 L NO 834190L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
acid
group
methyl
Prior art date
Application number
NO834190A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO834190L publication Critical patent/NO834190L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye 2-heterocyclyltiolaverealkyl-penem-forbindelser.
Oppfinnelsen gjelder spesielt fremgangsmåte for fremstilling
av 2-heterocyclyltiolaverealkyl-2-penem-forbindelser med formelen
hvor er hydrogen eller metyl, R ? betyr en eventuelt beskyttet hydroksylgruppe, er karboksyl eller beskyttet karboksyl R^, R^er en umettet monosyklisk heterocyclyl-rest som er bundet til svovelatomet over et ringkarbonatom og m er 2,3 eller 4,salter av slike forbindelser med formel 1^
som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater, eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
De foranstående og i det etterfølgende anvendte definisjoner
har i rammen av foreliggende beskrivelse fortrinnsvis følg-
ende betydninger:
En umettet monosyklisk heterocyclylrest R^som er bundet til svovelatomet over et ringkarbonatom,er spesielt en tilsvarende 5-leddet eller 6-leddet heteroaryl^rest eller delvis mettet heteroaryl-rest med en til fire ringnitrogenatomer og eventuelt et ytterligere ringheteroatom av gruppen oksygen og svovel,
som en tilsvarende 5-leddet aza-,diaza-, triaza-, tetraza-, oksaza-, oksadiaza-, tiasza-, tiadiaza- og tiatriaza-cyklisk-rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende dihydro-, eller en tilsvarende 6-leddet aza-,diaza- og triaza-cyklisk rest av aromatisk karakter, eller en tilsvarende
dihydro-, videre også tetrahydro-rest. Disse rester er usubstituerte eller kan være substituert, som spesielt mono-
eller også poly-, som spesielt disubstituert,med eventuelt foredret eller forrestret, inklusive beskyttet hydroksy, f.eks. hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy eller halogen, eventuelt foredret merkapto, f.eks. merkapto, lavere-alkyltio eller fenyltio, lavere-alkyl, hydroksy lavere-alkyl, lavere-alkoksy lavere-alkyl, karboksy lavere-alkyl, eventuelt N-lavere-alkylert amino-lavere-alkyl, f.eks. amino-lavere-alkyl eller di-lavere-alkylamino-lavere- alkyl, sulfo-laverealkyl, eventuelt substituert, inklusive beskyttet amino, f .eks. amino, laverer a lky lami no, di-lavere-alkylamino . , lavere-alkyleramino eller asylamino, som lavere-alkanoylamino, eventuelt funksjonelt omdannet, inklusive beskyttet karboksyl eller sulfo, f.eks. karboksyl, forrestrert karboksyl, som lavere-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert karbamoyl,
som N-mono- eller N,N-di-lavere-alkylert .karbamoyl, cyano, sylfo eller sulfamoyl, fenyl som eventuelt er substituert med lavere-alkyl, nitro,lavere-alkoksy og/eller halogen, sykloalkyl, nitro, okso og/eller oksido.
I den foreliggene beskrivelse betyr uttrykket "lavere" som anvendes i forbindelse med definisjoner av grupper, henholdsvis forbindelser, at de tilsvarende grupper,henholdsvis forbindelser, dersom ikke annet uttrykkelig er definert, inneholder til og med 7, foretrukket til og med 4 karbonatomer.
Lavere-alkoksy er f.eks. medoksy, videre etoksy, n-propyloksy, Isopropyloksy, n-butyloksy, isobutloksy eller tert-butyloksy, såvel som n-pentyloksy, n-heksyloksy eller n-heptyloksy.
Lavere-alkanoyloksy er f.eks. acetyloksy eller propionyloksy.
Halogen er f.eks. fluor, klor, brom eller jod.
Lavere-alkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio eller n-butyltio.
Lavere-alkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl, videre n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
Hydroksy-lavere-alkyl er f.eks. hydroksymetyl,2-hydroksyetyl eller 2,3-dihydrokpropyl.
Lavere-alkoksy-lavere-alkyl er f.eks. metoksymetyl, 2-metoksy-etyl, etoksymetyl eller 2-etoksyetyl.
Karboksy-lavere-alkyl er f.eks. karboksymetyl, 1-karboksy-, 2-karboksy- eller 1,2 dikarboksyetyl.
Amino-lavere-alkyl er f.eks. aminometyl eller 2-aminoetyl, mens di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl f.eks. er di-metyl-aminometyl, 2-dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl.
Sulfo-lavere-alkyl er f.eks. sulfometyl eller 2-sulfoetyl.
Lavere-alkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino eller n-butylamino, mens di-lavere-alkylamino f.eks.er dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino eller diisopropylamino.
Lavere-alkylenamino oppviser spesielt 4 til 6 karbonkjede-ledd og betyr f.eks. pyrrolidino eller piperidino.
Lavere-alkanoylamino er f.eks. acetylamino eller propinyl-amino.
Lavere-alkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl.
N-Mono-lavere-alkylert karbamoyl er f.eks. N-metyl-,
N-etyl- eller N-propylkarbamoyl, mens N,N-di-lavere-alkylert karbamoyl f.eks. er N,N-dimetyl eller N,N-dietylkarbamoyl.
Cycloalkyl inneholder fortrinnsvis 3 til 8, i første rekke
5 eller 6 ringledd og er f.eks. cyclopentyl eller cyclo-heksyl, videre cyclopropyl såvel som cycloheptyl.
Tilsvarende 5-leddede eventuelt delvis mettede heteroarylrester R 4 er f.eks. pyrrolyl eller dihydropyrrolyl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl, f.eks. l-metyl-2-pyrrolyl eller 4,5-dihydro-3-pyrrolyl, diazolyl som eventuelt er substituert med lavere alkyl, som imidazolyl, f.eks. 2- imidazolyl,triazolyl som eventuelt er substituert med lavere alkyl, karboksy-lavere-alkyl eller fenyl,som 1 H-l, 2,3-triazol-4-yl, 1H-1,2,4-triazol-3-yl eller 4H-1,2,4-trazol-3-yl,f.eks. de tilsvarende usubstituerte rester, 1-metyl-lH-l,2,3-triazol-4-yl, 5-metyl-lH-l,2,4-triazol-3- yl, 3-metyl-l-fenyl-lH-1,2,4-triazol-5-yl, 4,5-dimetyl-, 4- karboksymetyl- eller 4-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl som inneholder fenyl og som eventuelt er substituert med lavere-alkyl, karboksy-lavere-alkyl, sulfo-lavere-alkyl, di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl eller eventuelt substituenter som halogen,lH-eller 2H-tetra-zol-5-yl, f.eks. iH-tetrazol-5-yl, l-metyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-(2-karboksyetyl)-lH-tetrazol-5-yl, 1- sulfometyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-(2-sulfoetyl)-lH-tetrazol-5- yl, 1-(2-dimetylaminoetyl)-lHl-tetrazol-5-yl, 1-fenyl-lH-tetrazol-5-y1 eller 2-metyl-2H-tetrazol-5-yl, tiazolyl som eventuelt er substituert med lavere-alkyl eller amino, som 1,2,3-tiadiazol-4-yl, 1,2,3-tiadiazol-5-yl,1,3,4-tiadiazol-2- yl eller 1,2,4-tiadiazol-5-yl, som f.eks. de tilsvarende usubstituerte grupper, videre 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-yl eller 3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl, tiatriazolyl, f.eks. 1,2,3,4-tiatriazol-5-yl,oxazolyl eller isoxazolyl, som eventuelt er substituert med lavere-alkyl og/eller fenyl, som 2-oxazolyl eller 5-isoxazolyl, f.eks.de usubstituerte rester, videre 4-metyl-5-oxazolyl, 4,5-difenyl-2-oxazolyl eller 3-metyl-5-isoksazolyl, eller oksadiazolyl som eventuelt er substituert med lavere-alkyl eller med fenyl som eventuelt er substituert med nitro, som 1,2,4-oksadiazol-5-yl eller 1,3,4-oksadiazol-2-yl, f.eks. de tilsvarende usubstituerte grupper, videre 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl,2-fenyl-1,3,4-oksdiazol-5-yl eller 2-(4-nitro-fenyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl.
Tilsvarende 6-leddede eventuelt delvis mettede heteroarylrester er f.eks. pyridyl,som eventuelt er substituert med halogen og/eller oksido, som 2-, 3- eller 4-pyridyl, f.eks. 2-pyridyl, 4-pyridyl, l-oksi-2-pyridyl eller 4-klor-l-oksido-2-pyridyl, pyridazinyl som eventuelt er substituert med lavere-alkyl, hydroksy, laverealkoksy, halogen og/eller oksido, som 6-pyridazinyl, f.eks.3-hydroksy-6-pyridazinyl, 2-oksido-6-pyridazinyl, 3-klor-l-oksido-6-pyridazinyl, 3-metyl-2-oksido-6-pyridazinyl, 3-metyl-l-oksido-6-pyridazinyl eller 3-etoksy-l-oksido-6-pyridazinyl,1,2-dihyropyrimidinyl som. eventuelt er substituert med lavere-alkyl, amino, di-lavere-alkylamino,okso og/eller karboksy,som 1,2-dihydro-4-pyrdmidiny1, f.eks. 2-okso-. 1,2-dihydro-4-pyrimidinyl, 6-mety1-,5-metyl-,6-amino-,6-dimetylamino-, 5-karboksy- eller 6-karboksy-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyl, eller delvis mettet triazenyl som eventuelt er substituert med lavere alkyl og/eller med opp til 2 okso,
som tetra-hydro-1,2,4-triazin-3-yl,spesielt N-laverealkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl,f.eks.1-eller 4-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,1,4-triazin-3-yl.
De funksjonelle grupper som foreligger i forbindelse med formel I, som hydroksy-,karboksy-,amino- eller sulfogruppe, spesielt hydroksygruppe R2og karboksylgruppen R3, er eventuelt beskyttet med beskyttelsesgruppe, som anvendes i penem-,penisillin-,cefalosporin- og peptidkjemien.
Slike beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare, d.v.s. uten
at det finner sted uønskede bireaksjoner, eksempelvis solvolytisk, reduktiv eller også under fysiologiske betingelser .
Beskyttelsesgrupper av denne art såvel som deres innføring og avspalting er eksempelvis beskrevet i: J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, London, New York, 197 3,
T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"Wiley, New York, 1981,
"The Peptides", Vol. I, Schroeder und Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 og
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
I forbindelser med formel(I)kan en hydroksygruppe , og videre en hydroksygruppe som er tilstede i resten R^, eksempelvis være beskyttet med acylrester. Egnede acylrester er f.eks. lavere-alkanoyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. acetyl- eller trifluoracetyl, benzoyl som eventuelt er substituert med nitro, f.eks. benzoyl, 4-nitrobenzoyl, eller 2,4-dinitrobenzoyl, lavere-alkoksycarbonyl, som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. 2-brometoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl,eller fenyl-lavere-alkoksykarbony1 som eventuelt er substituert med nitro, f.eks. 4-nitrobensyloksykarbonyl. Andre egnede hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. trisubstituert silyl, som tri-lavere-alkylsilyl,f.eks. trimetylsily1 eller tert-buty1-dimetylsilyl,2 halogen-lavere-alkylgrupper, f.eks. 2-klor, 2-brom, 2-jod og 2,2,2-trikloretyl, og fenyl-lavere-alkyl, som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. klor, lavere-alkoksy, f.eks.medoksy, og/eller nitro, som tilsvarende bensyl. Foretrukket som hydrobeskyttelsesgrupper er tri-lavere-alkylsilyl.
En karboksylgruppe R^ i og videre også en karboksylgruppe
som foreligger i rest R^, er vanligvis beskyttet i forrestret form, hvorved estergruppen under skånende betingelser, f.eks. under skånende reduktive, som hydrogenolytiske, eller skånende solvolytiske, som acidolytiske eller spesielt
basiske eller nøytrale hydrolytiske betingelser, er lett spaltbar. En beskyttet karboksylgruppe kan videre være en forrestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser, eller: lett kan omdannes til en annen funksjonelt omdannet karboksylgruppe, som til en annen forrestret karboksylgruppe.
Slike forrestrete karboksylgrupper inneholder som vorrest-rende gruppe i første rekke lavere-alkylgrupper som er forgrenet i 1-stilling eller egnet substituert i 1-eller 2-stilling. Foretrukne karboksylgrupper som foreligger i forrestret form er blandt annet laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, og (hetero-)arylmetoksykarbony1 med 1 til 3 arylrester eller en monosyklisk heteroarylrest, hvorved disse eventuelt er mono-eller polysubstituert, f.eks. med lavere-alkyl, som tert.-lavere-alkyl, som f.eks. tert.-butyl, halogen,f.eks.klor, og/eller Nitro. Eksempler på slike grupper er bensyloksykarbonyl som eventuelt er substituert f.eks. som ovenfor nevnt, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbony1, eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert difenylmetoksykarbonyl f.eks. difenylmetoksykarbonyl, eller trifenylmetoksykarbonyl, eller eventuelt f.eks. som ovenfor nevnt, substituert pikolyloksykarbonyl, f.eks. 4-pikolyloksykarbonyl, eller furfuryloksykarbonyl, som 2-furfuryloksykarbony1. Andre egnede grupper er lavere-alkanoylmetoksykarbonyl, som acetonyloksykarbony1, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis er benzoyl som eventuelt er substituert f.eks. med halogen, som brom, f.eks. fenacyloksykarbonyl, halogen-lavere-alkoksykarbonyl, som 2-halogen-lavere-alkoksykarbony1, f.eks. 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbony1, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller w-halogen-lavere-alkoksykarbonyl, hvor lavere-alkoksy inneholder 4-7 karbonatomer, f.eks. 4-klorbutoksykarbonyl,ftalimidetoksykarbony1, lavere-alkenyloksykarbony1, f.eks. allyloksykarbonyl, eller et oksykarbonyl som er substituert i 2-stilling med lavere- alkylsulfonyl, cyano eller trisubstituert silyl, som tri-lavere-alkylsilyl eller trifenylsily1, f.eks. 2-metyl-sulfonyletoksykarbony1, 2-cyanoetoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksy-karbony1.
Andre beskyttede karboksylgrupper som foreligger i forrestret form er tilsvarende organiske silyloksykarbony1-, videre tilsvarende organiske stannyloksykarbonylgrupper. I disse inneholder silicium- henholdsvis tinn-atomet, fortrinnsvis lavere-alkyl, spesielt metyl eller etyl,videre lavere-alkoksy, f.eks. metoksy, som substituent. Egnede silyl-henholdsvis stannyl-grupper er i første rekke tri-lavere-alkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannyl-grupper, f.eks. tri-n-butylstanny1.
En forrestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser er i første rekke en acyloksymetoksy-karbonylgruppe, hvor acyl f.eks. betyr resten av en organisk karboksylsyre, i første rekke en eventuelt substituert lavere-alkankarboksylsyre, eller hvor acyloksymety1 danner resten av et lacton, 1-lavere-alkoksy-lavere-alkoksykarbonyl eller også 1-lavere-alkoksykarbonyloksy-lavere-alkoksykarbonyl, hvor lavere-alkyl er f.eks. metyl, propyl, butyl eller spesielt etyl og lavere-alkoksy f.eks. metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy. Slike grupper er f.eks. lavere-alkanoyloksymetoksykarbony1 f.eks. acetoksymetoksy-karbonyl eller pivaloylokymetoksykarbonyl, amino-lavere-alkanoyl-oksymetoksykabrony 1, spesielt ct-aminolaverealka-noyloksymetoksykarbonyl f.eks. glycyloksymetoksykarbony1, L-valyloksymetoksykarbony1, L-leucyloksymetoksykarbony1, ftalidyloksykarbonyl, 4-krotonolaktony1 eller 4-butyrol-acton-4-yl, indanyloksykarbony1, f.eks. 5-indanyloksykar-bonyl, 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbony1, metoksymetoksy-karbonyl eller 1-metoksyetoksykarbonyl.
Foretrukne beskyttede karboksylgrupper R^ er 4-nitrobensyloksykarbonyl-, lavere-alkenyloksykarbony1- og etoksykarbonyl-grupper som er substituert i 2-stilling med lavere-alkylsulfonyl, cyano eller tri-lavere-alkylsilyl,såvel som forrestrete karboksylgrupper, som er spaltbare under fysiologiske betingelser, som lavere-alkanoyloksymetoksykarbonyl og 1-lavere-alkoksykarbonyloksy-lavere-alkoksykarbony1.
En beskyttet aminogruppe kan eksempelvis foreligge i form
av en lett spaltbar acylamino-,acylimino-, foretret merkap-toamino-, silyl- eller stannylaminogruppe eller som enamino-, nitro- eller azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk syre med f.eks. opp til 18 karbonatomer, spesielt en alkankarbonsyre som eventuelt er substituert f.eks. med halogen eller fenyl, eller bensosyre som eventuelt er substituert med f.eks. halogen, lavere-alkoksy eller nitro, eller en kullsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis lavere-alkanoyl, som formyl, acetyl eller propoionyl, halogen-lavere-alkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-fluor-, 2-brom, 2-jod-,2,2,2-trifluor-eller 2 , 2 , 2-trikloracetyl, eventuelt substi-
tuert benzoyl, f.eks. benzoyl, halogenbenzoy1, som 4-klor-benzoyl, lavere-alkoksybenzoyl, som 4-metoksybenzoy1, eller nitrobenzoyl, som 4-nitrobenzoy1. Spesielt er også lavere-alkenyloksykarbony 1 , f.eks. allyloksykarbony1, eller eventuelt i 1- eller 2-stilling substituert lavere-alkoksykarbonyl egnet, som lavere-alkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-eller etoksykarbonyl, eventuelt substituert benzylkarboksy-karbonyl, f.eks. bensyloksykarbony1 eller 4-nitrobenzyl-oksykarbonyl, aroylmetoksykarbony1, hvor aroylgruppen fortrinnsvis er benzoyl som eventuelt er substituert, f.eks. med halogen, som brom, f.eks. fenasyloksykarbonyl, 2-halogen-lavere-alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbony1, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbony1 eller
2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(tris-substituert silyl)-etoksykarbonyl, som 2-tri-lavere-alkylsilyletoksykarbony1. F.eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butylmetylsilyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trefenylsilyletoksykarbonyl.
I en acyliminogruppe er acyl eksempelvis acylresten fra
en organisk di karboksylsyre med f.eks. opp til 12 karbonatomer, spesielt en tilsvarende aromatisk dikarboksylsyre, som ftalsyre. En slik gruppe er i første rekke ftalimino.
En foredret merkaptoaminogruppe er i første rekke en fenyl-tioaminogruppe eller en pyridyltioaminogruppe som eventuelt er substituert med lavere-alkyl, som metyl eller tert.-butyl, lavere-alkoksy, som metoksy, halogen, som klor eller brom, og/eller nitro. Tilsvarende grupper er eksempelvis 2- eller 4-nitrofenyltioamino eller 2-pyridyltioamino.
En silyl- eller stannylaminogruppe er i første rekke en organisk silyl- henholdsvis stannylaminogruppe, hvor sili-sium- henholdsvis tinnatomet fortrinnsvis inneholder lavere-alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-butyl eller tert.-butyl,
videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter.
Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.- butylsilyl, eller tilsvarende substituert' stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Andre beskyttede aminogrupper er f.eks. enaminogrupper,
som ved dobbeltbindingen i 2-stilling inneholder en elektrontrekkende substituent, eksempelvis en karbonyl-gruppe. Beskyttelsesgruppe av denne art er eksempelvis l-acyl-laverealk-l-en-2-yl-rester, hvor acyl f.eks. er den tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, av benzosyre som eventuelt er substiuert f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl,laverealkoksy,
som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro, eller spesielt av en kullsyrehalvester, som av en kullsyre-laverealkylhalvester, f.eks. -metylhalvester eller etyl-halvester, og laverealk-l-en spesielt 1-propen . Tilsvarende beskyttelsesgruppe er i første rekke I-laverealkanoy1-prop-l-en-2-yl, f.eks. l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks.1-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.
Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke en forrestret sulfogruppe som er forrestret med en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatiskalifatisk, aromatisk eller aralifatisk alkohol, f.eks. laverealkanol, eller med en silyl- eller stannylrest, som trilaverealkylsilyl. I en sulfogruppe kan hydrogruppen eksempelvis være foretret som hydrosygruppen i en forrestret karboksylgruppe.
Salter av forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikketoksiske salter av forbindelser med formel I. Slike salter dannes eksempelvis av de sure gruppene som er tilstede i forbindelser med formel I, f.eks. karboksyl- og sulfo-gruppen,
og er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-,f.eks. natrium-,kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, såvel som ammoniumsalter med ammoniakeller egnede organiske aminer, som lavere-alkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyre, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-di-etylaminoetyl-ester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cyklo-alkylaminer, f.eks. dicyklohexylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N<1->dibenzyletylendiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-3-fenetylamin. Forbindelser med formel I med en basisk gruppe, f.eks. med en aminogruppe, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre,
svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, eplesyre, askorbinsyre, metalsulfon-syre eller 4-toluensulfonsyre. Forbindelser med formel I
med en sur og med en basisk gruppe kan også foreligge i form av indre salter, d.v.s. zwitter-ionisk form.
For isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse kommer i betraktning bare de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksikse salter, som derfor foretrekkes.
I penem-forbindelsene med formel I kan de to asymmetriske karbonatomene i 5- og 6-stilling foreligge i R-, S- eller rasemisk R,S-konfigurasjon. Foretrukne er forbindelser i hvilke konfigurasjonen til 5-karbonatomer tilsvarer den i det naturlige penisillinet (5R-konfigurasjon). Hydrogenatomene 5- og 6-stilling kan stå i cis- eller foretrukket i trans-stilling til hverandre. I den foretrukne konfigurasjonen inntar substituenten i 6-stilling S-konfigurasjonen. Forbindelsene med formel I, hvor R^
er metyl, har et ytterligere chiralitetscentrum ved Ø-karbonatomer i sidekjeden (karbonatom 8), som kan foreligge i S-, den rasemiske R,S- eller foretrukket i R-konfigurasjonen.
Forbindelsen gjelder spesielt fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R^er hydrogen eller metyl, R2betyr hydroksyl eller beskyttet hydroksyl, R^er karboksyl eller beskyttet karboksyl R^/spesielt forrestret karboksyl,
som er spaltbar under fysiologiske betingelser, R^er en monosyklisk, 5-leddet eller 6-leddet heteroarylrest eller delvis mettet heteroarylrest med 1 til 4 ringnitrogenatomer og eventuelt en ytterligere ringheteroatom av gruppen oksygen og svovel, som en tilsvarende 5-leddet aza-, diaza-, triaza-, tetraza-,oksaza-,oksadiaza-,tia-diaza- eller tiatri-aza-syklisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende
dihydro-rest, eller en tilsvarende 6-leddet aza-, diaza-eller triaza-syklisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende dihydro- eller tetrahydro-rest, som er bundet til svovelatomet over et ringkarbonatom, hvorved disse restene er usubstituert eller substituert med hydroksy, laveralkoksy, laveralkanoyloksy, halogen, merkapto, lavere-alkyltio, fenyltio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, karboksylaverealkyl, amino-laveralkyl, dilaverealkylaminolaverealky1, sulforlavere-alkyl, amino, laveralkylamino, dilaverealkylamino,lavere-alkylenamino, laverealkanoylamino, karboksyl, laveralkoksy-karbonyl, eventuelt N-mono- eller N,N-dilaverealkylert karbamoyl, cyano, sulfo, sulfamoyl, fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/ eller halogen, sykloalkyl, nitro, okso og/eller oksido,
og m 2,3eller 4 salter av forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe, optisk isomerer av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer.
Oppfinnelsen gjelder i første rekke fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R1er hydrogen eller metyl,
R2betyr hydroksyl, R^ betyr karboksyl, laverealkanoyloksy-metyloksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl,
eller -laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl, R^betyr tiadiazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, som 1,2,3-tiadiazol-4-yl, 1,2,3-tiadiazol-5-y1, 1,3,4-tia-diazol-2-yl eller 1.2.4-tiadiazol-5-y1, f.eks. 1,3,4-tia-diazol-2-yl eller 2-mety1-1,3,4-tiadiazol-5-yl, oksadiazoly1, som eventuelt substituert med laverealkyl som, 1,2,4-oksadia-zol-5-yl, eller 1, 3,4-oksadiazol-2-y1, f.eks. 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-y1, tetrazolyl som eventuelt som eventuelt
er substituert med lavere alkyl, karboksylaverealkyl, sulfo-laveralkyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl, som 1H- eller 2H-tetrazol-5-y1, f.eks. lH-tetrazol-5-yl, 1-metyl-lH-tetrazol-5-yl, l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-sulfometyl-lH-tetrazol-5-y1, 1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-y1 eller 2-metyl-2H-tetrazol-5-y1, eller pyridyl, f.eks.2-pyridyl,
sum ex Duiiuet un svuveidLuiuei. uvei gl. i±nyai.uiiu\Qiijuu, uy m er 2 eller 3, farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe, optiske isomerer, f.eks. (5R,6S)-isomeren, av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer.
Oppfinnelsen gjelder hovedsaklig fremstilling av (5R,6S)-konfigurerte forbindelser med formel I, hvor R^er hydrogen, R2betyr hydroksyl, R^er karboksyl, R^ betyr tetrazol-5-yl som er substituert med laverealkyl eller dilavere-alky laminolaverealkyl , f.eks. l-metyl-lH-tetrazol-5-yl eller 1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl, og m er 2 eller 3, og farmasøytisk anvendbare salter av forbindelser med formel I.
Oppfinnelsen gjelder fremfor alt de forbindelser med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter, som er fremstilt i eksemplene.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved hjelp
av i og for seg kjente fremgangsmåter.
De nye forbindelsene fremstilles f.eks. ved at:
a) en ylidforbindelse med formel
hvor R-^, R2, R^/R4og m har de betydninger som angitt under formel I, hvorved hydroksygruppen R2og funksjonelle grupper som eventuelt inneholdes i resten R. fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, Z betyr oksygen eller svovel og X--' er
enten en tre ganger substituert fosfoniumgruppe eller en to ganger forrestret fosfongruppe sammen med et kation, ringsluttes, eller
b) en forbindelse med formelen:
hvor R^, R2, R^, R^og m har de betydninger som er angitt
under formel I, hvorved hydroksygruppen R,, og funksjonelle grupper som eventuelt inneholdes i resten R^fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, behandlet med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, eller
c) en forbindelse med formelen:
hvor , R2, R^ og m har de betydninger som angitt under formel I og Q er en rest som kan erstattes med nukleofil reaksjon, behandles med et merkaptan med formel R^-SH,
og om ønsket eller nødvendig overføres en beskyttet hydroksylgruppe R2 i en oppnåelig forbindelse under formel I
til den frie hydroksylgruppe, og/eller om ønsket, overføres en beskyttet karboksylgruppe R^ i en oppnåelig forbindelse med formel I til den frie eller en annen beskyttet karboksylgruppe R^ og/eller om ønsket overføres andre beskyttede funksjonelle grupper som inneholdes i resten R^til de frie funksjonelle gruppene, og/eller om ønsket overføres en rest R^i en oppnåelig forbindelse med formel I til en annen rest R^, og/eller om ønsket overføres en oppnåelig forbindelse med saltdannende grupper, til et salt eller et oppnåelig salt overføres til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller om ønsket skilles en oppnåelig blanding av isomere forbindelser i de enkelte isomerene.
a) Ringslutning av forbindelser med formel II.
Gruppe X-^ i utgangsmaterialet med formel II er en av de fos-fonium-eller fosfongrupper som er anvendbare med Wittig-kondensasjonsreaksjonen, spesielt en triaryl-, f.eks. tri-fenyl-, eller trilaverealky1-,f.eks. tri-n-butylfosfonium-gruppe, eller en fosfongruppe som er to ganger forrestret med laverealkyl, f.eks. etyl, hvorved symbolet $ når det gjelder fosfongruppen i tillegg omfatter kationet av en sterk base, spesielt et egnet metall-, som alkalimetall-, f.eks. lithium-, natrium- eller kaliumion. Foretrukket som gruppe er på den ene siden trifenylfosfonium og på den annen side dietylfosfon sammen med et alkalimetall-, f.eks. natriumion.
Ylid-forbindelsene med formel II betegnes i den isomere ylen-formen også som fosforan-forbindelse. I fosfonium-forbindelsene med formel II nøytraliseres den negative ladningen av den positivt ladede fosfoniumgruppen.
I fosfon-forbindelser med formel II nøytraliseres den negative ladningen av kationet av en sterk base, som avhengig av fremstillingsmåten av fosfon-utgangsmaterialet f.eks.
kan være et alkalimetall-, f.eks. natrium-, lithium- eller kaliumion. Fosfon-utgangsstoffene anvendes derfor som salter i reaksjonen.
Ringslutningen kan foregå spontant, d.v.s. ved fremstillingen av utgangsstoffene, eller ved oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 30°C til 160°C, fortrinnsvis fra ca. 50°C til ca. 100°C. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet inert løsningsmiddel, som et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. heksan,cyklo-heksan, benzen eller toluol, et halogenert hydrokarbon,
f. eks. metylenklorid, en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, en cyklisk eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, et karboksylsyreamid, f.eks. dimetylformamid, et dilaverealkylsulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller en lavere-alkanol, f.eks. metanol, etanol eller tert.,-butanol, eller i en blanding derav,
og om nødvendig i en inertgass-,f.eks. nitrogenatmosfære.
En utgangsforbindelse med formel II, hvor $ er en fosfongruppe sammen med et kation, fremstilles fortrinnsvis in situ, idet en forbindelse med formelen hvor stort X<1>betyr en fosfongruppe, behandles med et egnet basisk reagens, som en uorganisk base, f.eks. et alkalimet-allkarbonat, som natrium-eller kaliumkarbonat, eller en organisk base, som et trilaverealkylamin,f.eks. trietylamin, eller en cyklisk base av amidintypen, som en tilsvarende diazabicykloalkenforbindelse, f.eks. 1,5-diazabicyklo-[5,4,0]undec-5-en.
b) Ringslutning av forbindelser med formel III.
En organisk forbindelse av treverdig fosfor avledes f.eks.
av fosforsyrling og er spesielt en ester av denne med en laver-alkanol, f.eks. metanol eller etanol, og/eller en eventuelt substituert aromatisk hydroksyforbindelse, f.eks. fenol eller pyrokatekin, eller en amidester av fosforsyrling med formel P(0Ra)2~N(R^)2, hvor R& og R^uavhengig av hverandre betyr lavere-alkyl, f.eks. metyl, eller aryl, f.eks. fenyl. Foretrukne forbindelser av treverdig fosfor er trialkylfosfiter, f.eks. trimetylfosfit eller trietylfosfit.
Reaksjonen gjennomføres forsøksvis i et inert løsningsmiddel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen,
en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ved en temperatur fra ca 2o°C til ca. 80°C, foretrukket fra ca. 40°C til ca. 6o°C, hvorved en molekvivalent av en forbindelse med formel II omsettes med to molekvivalenter av fosforforbindelsen. Fortrinnsvis oppløses forbindelsen med formel III i et inert løsningsmiddel og fosforforbindelsen, fortrinnsvis oppløst i det samme inerte løsningsmiddel, til-dryppes i løpet av et lengere tidsrom f.eks. i løpet av et tidsrom på 2 til 4 timer.
Utgangsforbindelsene med formel III kan eksempelvis fremstilles ved at et azetidinon med formelen:
behandles med en forbindelse med formel R^-COOH eller spesielt et reaksjonsdyktig derivat derav, som et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet, ved en temperatur fra 20° til 80°C, foretrukket ved 40° til 60°C, i et inert løsningsmiddel,
som en av de som er nevnt ved omsetningen av forbindelser med formel III til forbindelser med formel I. Ved anvendelse av et syrehalogenid arbeides fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som et tertiært alifatisk amin, f.eks. trietylamin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller spesielt et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller- hydrogenkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat .
I en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles utgangsmaterialet med formel III som angitt og det omsettes uten isolering fra reaksjonsblandingen med den organiske forbindelse av treverdig fosfor, hvorved sluttproduktene med formel I oppstår.
c) Innføring av heterocyklyltio-resten.
I et utgangsmateriale med formel IV er resten Q som kan erstattes ved en nucleofil reaksjon fortrinnsvis en forrestret hydroksygruppe, spesielt en hydroksygruppe som er forrestret med en laverealkankarboksylsyre som eventuelt er substituert med okso, f.eks. aceteddik-, maur-, eller eddik-syre, lavere alkan-, eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, f.eks. metan-, benzen-,4-brombenzen- eller 4-toluensulfonsyre, eller eller halogenhydrogensyre, f.eks. klor-, brom- eller jodhydrogensyre. Slike rester Q er spesielt acetyloksy, formyloksy, metansulfonyloksy, p-tolulensulfonyl-oksy eller brom.
Reaksjonen med et merkaptan med formelen R^-SH kan gjennom-føres under nøytrale betingelser i nærvær av vann og et organisk løsningsmiddel som eventuelt er blandbart med vann. Som organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann, kan det f.eks. anvendes lavere-alkanol, f.eks. metanol eller etanol, lavere-alkanol f.eks. aceton, laverealkankarboksy1-syreamider, f.eks. dimetylformamid, eller laverealkankarbok-sylsyrenitriler , f.eks. acetonitril. / Videre kan det, f.eks. for å øke utbyttene, til reaksjonsblandingen tilsettes egnede salter, som alkalimetall-, f.eks. natrium- og spesielt kaliumsalter, av uorganiske syrer, som halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen- og jodhyrdogensyre, såvel som tiocyansyre, eller organiske syrer, som lavere-alkanoksylsyre, f.eks. eddiksyre, spesielt kaliumjodid og kaliumtiocyanat. Også salter av egnede anionvekslere med syrer, f.eks. eddiksyre, f.eks. flytende ionevekslere i saltform, f.eks. "Amberlite LA-1" (flytende sekundære aminer med en molekylvekt fra
351 - 391; oljeløslig og vannuløselig;mAeq./g = 2,5 - 2,7, f.eks. i acetatform) kan anvendes for dette formål. Men det kan også arbeides under svakt basiske betingelser. De basiske betingelsene kan eksempelvis innstilles ved tilsetning av en uorganisk base som alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. av natrium-, kalium-,eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller hydrogenkarbonat. Reaksjonen gjennemføres ved en romstemperatur eller , avhengig av reaksjonsdyktigheten, under av-kjøling eller lett oppvarming, f.eks. ved en temperatur fra ca- -20° til ca.80°C.
Foretrukket anvendes slike utgangsmaterialer med formelene II, III og IV, som fører til de forbindelser med formel I
som innledningsvis er nevnt som særlig foretrukne, spesielt
forbindelser med formel II eller III, som oppviser en 3S, 4R-konfigurasjon, eller med formel IV, som oppviser en 5R, 6S-konfigurasjon.
I en oppnåelig forbindelse med formel I, hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede amino-, karboksyl-, hydroksy- og/eller sulfogrup-pen, frigjøres på i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig.
I en forbindelse med formel I med en beskyttet aminogruppe som oppnåes ifølge oppfinnelsen, kan denne på i og for seg kjent måte, f.eks. avhengig av arten av beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon, over-føres til den frie aminogruppe. Eksempelvis kan 2-halogen-lavere-alkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdannelser av en 2-brom-lavere-alkoksykarbonylaminogruppe i en 2-jod-lavere-alkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som zink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre, eller katalytisk med hydrogen i nærvær av en palladium-katalysator. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nucleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også
ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit. Eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino kan f.eks.
spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, d.v.s. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, som en palladium-katalysator, og allyloksykarbonylamino, ved omsetning med en forbindelse av<p>alladium, f.eks. tetrakis (trifenylfosfin)palladium, i nærvær av trifenylfos-fit og behandling med en karboksylsyre, f.eks. 2-etylhexansyre, eller et salt derav. En aminogruppe som er beskyttet
med en organisk silyl- eller stannylgruppe kan f.eks.fri-gjøres ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse, en aminogruppe som er beskyttet med 2-halogen-lavere-alkanoyl, f.eks. 2-kloracetyl, kan frigjøres ved behandling med tiourea i nærvær av en base eller med et tiolatsalt, som et alkalimetall-tiolat, av tiourea og påfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse av det oppnådde kondensasjons-produktet. En aminogruppe som er beskyttet med 2-substituert silyletoksykarbonyl kan overføres til den frie aminogruppe ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre som avgir fluoridanioner, som et alkalimetallfluorid,f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kroneter") eller med et fluorid av en organisk kvarternær base, som tetra-lavere-alkylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammonium-fluorid. En aminogruppe som er beskyttet i form av en azido-eller nitrogruppe overføres f.eks. ved reduksjon til fri amino, eksempelvis ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som platinaoksyd,palladium eller Raney-nikkel, eller ved behandling med zink i nærvær av en syre, som eddiksyre. En aminogruppe som er beskyttet i form av en ftalimidogruppe kan overføres til den frie aminogruppe ved omsetning med hydrazin. Videre kan en aryltioaminogruppe omdannes til amino ved behandling med nucleofilt reagens, som svovelsyrling.
I en forbindelse med formel I som kan oppnåes ifølge oppfinnelsen, hvor R, betyr en beskyttet karboksylgruppe og/eller hvor resten R^inneholder beskyttet karboksyl som substituent, kan karboksylgruppen frigjøres på i og for seg kjent måte. Således kan tert.-lavere-alkoksykarbonyl eller lavere-alkoksykarbonyl som er substituert i 2-stilling med en trisubstituert silylgruppe eller en 1-stilling med lavere-alkoksy eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl, overføres til fri karboksyl f.eks. med behandling med en karboksylsyre,
som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nucleofil forbindelse, som fenol eller anisol. Eventuelt substituert med benzyloksykarbonyl kan spaltes
f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, d.v.s. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som en pallasiumkatylasator. Videre kan egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzylkarbonyl, ogås overføre til fri karboksyl ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall,f.eks. tinn, eller metallsalt, som et krom-II-salt,f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogen-avgivende middel, som sammen med metallet kan avgi naserende hydrogen, som en egnet karboksylsyre, f.eks. et lavere-alkankarbonsyre som eventuelt er substituert med hydroksy, f.eks. eddiksyre, maursyre eller glykolsyre, eller en alkohol eller tiol, hvorved det fortrinnsvis tilsettes vann. Avspalting av en allylbeskyttel-sesgruppe kan f.eks. foregå ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks.tetrakis(trifenylfosfin)palladium), i nærvær av trifenylfosfin under tilsetning av en karboksylsyre, f.eks. 2-etylhexansyre, eller et salt derav. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som ovenfor beskrevet, kan man også 2-halogen-lavere-alkoksykarbonyl (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-lavere-alkoksykarbonylgruppe til en tilsvarende 2-jod-lavere-alkoksykarbonylgruppe) eller aroylmetoksykarbonyl omdannes til fri karboksyl, hvorved aroyl metoksykarbony1 eventuelt kan spaltes ved behandling med et nucleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbony1 kan også overføres til fri karboksyl ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre som avgir fluoridanioner, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kroneter") eller med et fluorid av en organisk kvarternær base, som tetra-lavere-alkylammoniumfluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid. Karboksyl som er forrestret med en organisk silyl- eller stannylgruppe, som tri-lavere-alkylsilyl eller -stannyl, kan på vanlig måte frigjøres solvolytisk, f.eks. ved behandling med vann eller en alkohol. En lavere-alkoksykarbonylgruppe som er substituert i 2-stilling med lavere-alkylsulfonyl eller cyano kan f.eks. overføres til fri karboksyl ved behandling med et basisk middel, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat.
I forbindelser med formel I som kan oppnåes ifølge oppfinnelsen, hvor R2er en beskyttet hydroksygruppe og/eller hvor resten R^inneholder beskyttet hydroksyl som substituent, kan den beskyttede hydroksygruppe på i og for seg kjent måte overføres til den frie hydroksygruppen. Eksempelvis frigjøres en hydroksygruppe som er beskyttet med en egnet asylgruppe eller en organisk silyl- eller stannylgruppe, som en tilsvarende beskyttet aminogruppe, en tri-lavere-alkylsilylgruppe f.eks. også med tetrabutylammoniumfluorid og eddiksyre (under disse betingelser spaltes ikke karboksygrupper som er beskyttet med trisubstituert silyl-etoksy). En 2-halogen-lavere-alkylgruppe og en eventuelt substituert benzylgruppe avspaltes reduktivt.
En beskyttet, spesielt forrestret, sulfogruppe frigjøres analogt med en beskyttet karboksylgruppe.
På den annen side kan også forbindelser med formel I, hvor R^betyr karboksy, overføres til forbindelser med formel I, hvor R^er en beskyttet karboksylgruppe, spesielt en forrestret karboksylgruppe. Således kan den frie karboksylgruppe forrestres f.eks. med behandling med en egnet diazo-forbindelse, som et diazolaveraalkan, f.eks. diazometan, eller et penyldiazo-laverealkan, f.eks. difenyldiazometan, om nødvendig, i nærvær av Lewis-syre, som f.eks. bortriflu-orid, eller ved omsetning med en alkohol som er egnet for forrestring i nærvær av et forrestringsmiddel, som et karbodiimid, f.eks. dicyklohexylkarbodiimid, såvel som karbonyldiimidazol. Estere kan også fremstilles ved omsetning av et eventuelt in situ fremstilt salt av syren med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol og en sterk uorgan isk syre, som svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som 4-toluensulfonsyre. Videre kan syrehalogenider, som klorider (fremstilt f.eks. ved behandling med oksalylklorid), aktiverte estere, (dannet f.eks. med N-hydroksynitrogenfor-bindelser, som N-hydroksysuckinimid) eller blandede anhydrider (oppnådd f.eks. med halogenmaursyre-lavere-alkylestere, som klormaursyreetyl- eller klormaursyreisobutylester, eller med halogeneddiksyrehalogenider, som trikloreddiksyre-klorid) ved omsetning av alkoholer, eventuelt i nærvær av en base som pyridin, overføres til en forrestret karboksyl"gruppe.
I en forbindelse med formel I med en forrestret karboksylgruppe kan denne overføres til en annen forrestret karboksylgruppe, f.eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brometoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, f.eks. natriumjodid, til 2-jodetoksykarbony1. Videre kan i forbindelse med formel I, som inneholder en karboksylgruppe som er beskyttet i forrestret form, avspalte karboksylbeskyttelsesgruppen som beskrevet ovenfor og overføre en oppnådd forbindelse med formel I med den fri karboksylgruppe eller et salt derav ved omsetning med den reaksjonsdyktige esteren av en tilsvarende alkohol til en forbindelse med formel I, hvor R er en forrestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser.
I forbindelse med formel I kan videre en rest R^overføres til en annen rest R^.
Således kan eksempelvis i forbindelser med formel I, hvor heterocyklyl-resten R^er substituert med en karboksylgruppe, denne karboksylgruppe ifølge i og for seg kjente fremgansmåter overføres til en funksjonelt omdannet karboksylgruppe som til en forrestret karboksylgruppe eller til eventuelt substituert karbamoyl. Eksempelvis oppnåes ved
omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R^er heterocyklyl, som er substituert med karboksyl, med en alkohol,
spesielt en lavere alkanol, en forbindelse med formel I, hvor R. er heterocyklyl som er substituert med vorrest-ret karboksyl, spesielt lavere-alkoksykarbonyl, hvorved det fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid, eller det dannede vann fjernes ved azeotrop destillasjon. På den annen side kan karboksylgrupper på rester R^overføres til reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater, som blandede anhydrider, f.eks. syrehalogenider, eller aktiverte estere, og om-danne disse ved omsetning med en alkohol, f.eks. lavere-alkanol, ammoniak eller et primært eller sekundært amin, f.eks. et lavere alkyl- eller dilaverealylamin, til tilsvarende forrestrede eller amiderte karboksylgrupper, hvorved det ved anvendelse av blandede anhydrider fortrinnsvis arbeides i nærvær av et syrebindende middel, som et aromatisk eller tertiært amin eller et alkalimetall-eller jordalkalimetallkarbonat.
Dersom en heteroary1-rest R^ oppviser en hydroksygruppe,
så kan denne foredres på vanlig måte. Omsetningen til de tilsvarende lavere-alkyl-heteroaryletere foregår eksempelvis i nærvær av baser, som alkalimetallhydroksider eller -karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, ved hjelp av di-lavere-alkylsulfate eller lavere-alkylhalogenider, eller med diazo-lavere-alkaner, eller i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, eksempelvis dicyklo-hexykarbodiimid, ved hjelp av lavere-alkanoler. Videre kan hydroksy omdannes til forrestret hydroksy, f.eks. lavere-alkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med det reaksjonsdyktige derivatet av en tilsvarende lavere-alkankarbonsyre, f.eks. eddiksyre, som et anhydrid derav, f.eks. det symmet-riske anhydridet derav eller et blandet anhydrid med en halogenhydrogensyre, om nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller
-karbonat, eller en nitrogenbase, f.eks. pyridin. Omdannel-sen av lavere-alkanoyloksy til hydroksy foregår eksempelvis ved alkoholyse eller, fortrinnsvis hydrolyse, f.eks. ved
basekatalysert hydrolyse, f.eks. i nærvær av natriumhydroksyd.
I forbindelse med formel I, hvor R- betyr heterocyklyl som
er substituert med amino, kan aminogruppen overføres til en substituert aminogruppe, som en lavere-alkylamino-, di-lavere-alkylamino-, lavere-alkylenamino- eller lavere-alkan-oylaminogruppe. Overføringen til en lavere-alkylamino- eller di-lavere-alkylaminogruppe foregår eksempelvis ved reaksjon med en reaksjonsdyktig forrestret lavere-alkanol, eksempelvis et lavere-alkylhalogenid eller -sulfonat, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et hydroksyd eller karbonat av et alkali- eller jordalkalimetall eller en heteroaromat-isk nitrogenbase, f.eks.pyridin. På analog måte kan amino ved behandling med et lavere-alkylendihalogenid eller -disul-fonat omdannes til lavere-alkylenamino og ved behandling med det reaksjonsdyktige, funksjonelle derivatet av en lavere-alkankarboksylsyre, f.eks. det tilsvarende karboksylsyre-halogenidet, omdannes til lavere-alkanoylamino.
Salter av forbindelsen med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan det dannes salter av forbindelser med formel I med en fri karboksylgruppe, f.eks. ved behandling med metallforbindel-ser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksy1-syrer, f.eks. natriumsaltet av ct-etylkapronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoniak eller med et egnet organisk amin, hvorved det fortrinnsvis anvendes støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I oppnåes på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en egnet syre eller et egnet anionvekslerreagens.
Indre salter av forbindelser med formel I kan f.eks.dannes ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter, ved det isoelektriske punktet, f.eks. med svake baser, eller ved behandling med ionevekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer eller syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med egnede basiske midler.
Oppnådde blandinger av isomerer kan oppdeles ifølge i og for seg kjente metoder i de enkelte isomerene, blandinger av diastereomere isomerer f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, absorbsjonskromatografi (kolonne- eller tynnskjikts-kromatografi) eller andre egnede skillefremgangsmåter.
Spaltingen av oppnådde rasemater i deres optiske antipoder kan foregå på forskjellige måter.
En av disse fremgangsmåter består deri at et rasemat omsettes med et optisk aktivt hjelpestoff, den derved oppnådde blanding av to diastereomere forbindelser syldes ved hjelp av egnede fysikalisk-kjemiske metoder og de enkelte diastereomere forbindelsene spaltes så i de optisk aktive forbindelsene .
Rasemater som er spesielt egnet for oppdeling i antipoder er slike som har en sur gruppe, som f.eks. rasemater av forbindelser med formel I, hvorav R^er karboksy. Disse sure rasemater kan omsettes til blandinger, bestående av to diastereomere salter, med optisk aktive baser,f.eks. estere av optisk aktive aminosyrer, eller (-)-brucin, (+)-kinidin,
(-)-kinin, (+)-kinekonin,(+)-dehydroabietylamin, (+)- og (-) -efedrin, (+)- og (-)-1-feny1-etylamin eller deres N-mono-eller N,N-dialkylerte derivater. De rasemater som inneholder karboksylgrupper kan denne karboksylgruppen også forrestres med en optisk aktive alkohol, som (-)-mentol, (+)-borneol, (+)- eller (-)-2-oktanol, hvorpå karboksylgruppen kan frigjøres etter oppnådd isolering av de ønskede diastereomerer.
For rasematadskillelse kan også hydroksygruppen forrestres med optisk aktive syrer eller deres reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater, hvorved det dannes diastereomere estere. Slike syrer er eksempelvis (-)-abietinsyre,D(+)-og L(-)-eplesyre, N-asylert optisk aktiv aminosyre, (+)- og (-)-kamfan-syre, (+)- og (-)-ketopinsyre, L(+)-askorbinsyre, (+)-kam-fersyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre (3-bromkamfer-^-sulfonsyre , D(-)-kinasyre, D(-)-isoaskorbinsyre, D(-)- og L(+)-mandelsyre, (+)-1-mentoksyeddiksyre, D (-)- og L(+)-vinsyre og deres di-O-benzoyl- og di-0-p-toluylderivater.
Ved ommsettning med optisk aktive isocyanater, som med
(+)- eller (-)-1-fenyletylisocyanat, kan forbindelser med formel I, hvor R-. betyr beskyttet karboksy og R2hydroksy, omdannes til en blanding av diastereomere uretaner.
Basiske rasemater, f.eks. forbindelser med formel I, hvor resten R^er substituert med amino, kan danne de diastereomere salter med de nevnte optisk aktive syrer.
Spaltingen av de oppdelte diastereomerene i de optisk, aktive forbindelsene med formel I foregår likeledes ifølge vanlige metoder. Fra saltene befries syrene eller basene f.eks.
ved behandling med sterkere syrer henholdsvis baser enn de opprinnelig anvendte.Fra esterene og uretanene oppnåes de ønskede optisk aktive forbindelser eksempelvis etter alkal-isk hydrolyse eller etter reduksjon med et kompleks hydrid, som lithiumaluminiumhydrid.
En annen metode for oppdeling av rasematene består i kromatografi på optisk aktive absorbsjonsskjikt, eksempelvis på rørsukker.
Ifølge en tredje metode kan rasematene oppløses i optisk aktive løsningsmidler og den tyngre løselige optiske anti-poden utkrystalliseres.
Ved en fjerde metode benyttes den forskjellige reaksjonsdyktigheten til de optiske antipodene overfor biologisk materiale som mikroorganismer eller isolerte enzymer.
Ifølge en femte metode oppløses rasematene,og en av de optiske antipodene krystalliseres ved poding med en liten mengde av et optisk aktivt produkt som er oppnådd ifølge en av de ovenstående metodene.
Oppdelingen av diastereomerer i de enkelte rasematene, og rasematene i de optiske antipodene, kan gjennomføres på et valgfritt fremgangsmåtetrinn, d.v.s. f.eks. også på utgangs-forbindelsestrinnet for formelene II til IV, eller på et valgfritt trinn i de nedenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av utgangsforbindelsene med formlene II eller IV.
Ved forbindelser med formel I som er oppnådd ifølge alle etterfølgende omdannelser, foretrekkes slike reaksjoner,
som foregår under nøytrale,alkaliske eller svakt sure betingelser.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer hvoretter forbindelser som faller ut som mellomprodukter anvendes som utgangsstoff, og de gjenværende fremgangsmåtetrinn gjennom-føres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn. Videre kan utgangsstoffene anvendes i form av derivater, eller dannes in situ, eventuelt under reak-sjonbetingelsene. Eksempelvis kan et utgangsmateriale med formel II, hvor Z er oksygen, fremstilles in situ fra en forbindelse med formel II, hvor Z er en, som beskrevet senere, eventuelt substituert metylidengruppe, ved ozonisering og etterfølgende reduksjon av det dannede ozonid, analogt med den lengere nedenfor angitte fremgangsmåte (trinn 3,3), hvorpå ringslutningen til forbindelsen med formelen I foregår i reaksjonsløsningen.
Utgangsforbindelsene med formlene II,IV og V og forstadiene kan fremstilles, som angitt i reaksjonsskjemaene I,II og III:
I forbindelsene med formlene V,VII,VIII og II<1>er Z'oksygen, svovel eller også en metylidengruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter Y, som ved oksidasjon kan overføres til en oksogruppe Z. Et substituent Y i denne metylidengruppe er en organisk rest, eksempelvis substituert lavere-alkyl, f.eks. metyl eller etyl,cykloalkyl, f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, fenyl eller fenyl-lavere-alky1, f.eks. benzyl, eller spesielt en inklusive med en optisk aktiv alkohol,som 1-mentol, forrestret karboksylgruppe, f.eks av de under R~nevnte eventuelt substituerte lavere-alkoksykarbonyl - eller arylmetoksykarbonylrester eller også 1-men-tyloksykarbonyl. Metylidengruppen Z' bærer foretrukket en av de nevnte substituenter. Fremheves skal metoksykarbonyl-metyliden-, etoksykarbonylmetyliden- og 1-mentyloksykarbonyl-metylidengruppe Z'. De sistnevnte kan anvendes for fremstilling av optisk, aktive forbindelser med formlene V, VII, VIII og II'.
I forbindelsene med formlene V, VII,VIII og II' står R^enten for resten -SR^eller for en reaksjonsdyktig, forrestret hydroksygruppe Q.
I forbindelsene med formlene V til IX og II<1>er resten R2fortrinnsvis en av de nevnte beskyttede hydroksygrupper, f.eks. eventuelt substituert 1-feny1-lavere-alkoksy, eventuelt substituert fenyl-lavere-alkoksykarbonyloksy, eller trisubstituert silyloksy.
Trinn 1. 1:
Et tio-azetidinon med formel V oppnås ved at et 4-W-azetidinon med formel VI hvor W betyr en nucleofug avgangsgruppe, behandles med en merkaptoforbindelse med formel eller et salt, f.eks. et alkalimetall-, som natrium- eller kalium-salt derav, og om ønsket, hydroksy i en oppnåelig forbindelse med formel V, hvor R2er hydroksy overført til beskyttet hydroksy. Den nucleofuge avgangsgruppe W i et utgangsmateriale med formel VI er en rest som kan erstattes med den nucleofile resten
Slike grupper W er eksempelvis acyloksyrester, sulfonyl-rester R o -SO 2 -, hvor R oer en org^anisk rest, azido eller halogen. I en acyloksyrest W er azyl f.eks. resten av en organisk karboksylsyre, inklusive en optiks, aktiv karboks-sylsyre, og betyr eksempelvis lavere-alkanoyl, f.eks.
acetyl eller propionyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks.benzoyl eller 2,4 dinitrobenzoy1, fenyl-lavere-alkanoyl, f.eks.fenylacety1, eller acylresten av en av de oven-nevnte optiske,aktive syrer. I en sulfonylrest RQ-S02er Rq eksempelvis lavere-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksy, som metyl,etyl eller 2-hydroksyetyl, videre også tilsvarende substituert optisk aktiv lavere-alkyl, f.eks. (2R)- eller (2S)-l-hydroksyprop-2-yl, metyl som er substituert med en optisk aktiv rest, som camferyl, eller benzyl, eller eventuelt substituert fenyl, som fenyl,4-brom-fenyl eller 4-metylfenyl. En halogenrest W er f.eks. brom, jod eller spesielt klor. W er fortrinnsvis metyl- eller 2-hydroksyetylsulfonyl, acetoksy eller klor.
Den nucleofile substitusjonen kan foregå under nøytrale eller svakt basiske betingelser i nærvær av vann og eventuelt et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann. De basiske betingelsene kan eksempelvis innstilles ved tilsetning av en uorganisk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd,-karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. av natrum-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller - hydrogenkarbonat. Som organiske løsningmiddel kan det f.eks. anvendes alkoholer som er blandbare med vann, f. eks. lavere-alkanoler, som metanol eller etanol, ketoner, f.eks. lavere-alkanoner, som aceton, amider, f.eks. lavere-alkanlkarboksylsyreamider, som dimetylformamid, acetonnitril og lignende. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved romstemperatur,men kan også gjennomføres ved forhøyet eller senket temperatur. Ved tilsetning av et salt av jodhydrogensyre eller tiocyansyre, f.eks. et alkalimetall-, som natriumsalt, kan reaksjonen akselreres.
I reaksjonen kan såvel optisk inaktive cis- eller trans-forbindelser med formel VI, som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk,aktive forbindelser anvendes. Den inn-gående gruppe R<--(Cr^) m~c ( ~z 1 ) ~S- dirigeres fortrinnsvis av gruppen(R^,R2)CH- i trans-stilling, uavhengig av om W står i cis- eller trans-stilling til gruppen (R^,R2)CH-.Selv om det overveiende dannes trans-isomerer, kan dog leilighets-vis også cis-isomeren isoleres. Oppdelingen av cis- og trans-isomerene foregår som beskrevet ovenfor, ifølge konvensjonelle metoder, spesielt med kromatografi og/eller ved krystallisasjon .
Den etterfølgende ozonisering av en metyliden-gruppe Z' kan gjennomføres som angitt lenger nede. Et oppnådd rasemat med formel V kan oppdeles i optisk aktive forbindelser.
Et azetidinon med formel VI, hvor R2og W betyr acetoksy og R^betyr hydrogen er beskrevet i DE.OFF.Nr.2950898.
Andre azetidinoner med formel VI kan fremstilles ved hjelp
av i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved at en vinylester med formel (,R2)CH-CH=CH-W omsettes med : klorsulfonylisocyanat og det oppnådde cykloaddukt omsettes med et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumsulfit. Ved denne
syntese oppnåes vanligvis danninger av cis- og trans-isome-• rer, som om ønsket kan oppdeles i rene cis- eller tran;=-isomerene, f.eks. med kromatografi og/eller krystallisasjon eller destillasjon. De rene cis- og trans-isomerene foreligger som rasemater og kan oppdeles i sine optiske antipoder, eksempelvis når acyl i en acyloksyrest W i forbindelsene med formel VI stammer fra en optisk aktiv syre. Forbindelsene med formel IV, spesielt deres optiske aktive representanter, kan også fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er angitt nedenfor i reaksjonsskjemaene II- og III.
Trinn 1. 2;
En ct-hydroksykarboksylsyreforbindelse med formel VII oppnåes ved at en forbindelse med formel V oppsettes med en glyoks-ylsyre-forbindelse med formel OHC-R^ eller et annet egnet derivat derav, som et hydrat, hemihydrat eller halvacetat, f.eks. en halvacetal med en lavere-alkanol, f.eks. metanol eller etanol, og om ønsket overføres hydroksy i en oppnådd forbindelse med formel VII, hvor R2er hydroksy, til beskyttet hydroksy.
Forbindelsen VII oppnåes vanligvis som en blanding av de to isomerer (med hensyn på grupperinger) ^CH^OH. De rene iso-merenekan isoleres derfra.
Tilleiringen av glyoksylsyreesterforbindelsene til nitrogen-atomet i lactamringen finner sted ved romstemperatur eller om nødvendig under oppvarming, f.eks. til ca 100°C, og i fravær av et egentlig kondensasjonsmiddel og/eller uten dannelse av salt. Ved anvendelse av hydratet av glyoksylsyre-forbindelsen dannes vann, som om nødvendig fjernes ved destillasjon, f.eks. azeotropisk, eller ved anvendelse av et egnet dehydratiseringsmiddel, som en molekylsikt. Fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet løsningsmiddel, som f.eks. di dioksan, toluen eller dimetylformamid, eller en løsningsmid-delblanding, om ønsket eller nødvendig i en inertgassatmosfære,
som nitrogen.
I reaksjonen kan såvel rene optisk inaktive cis- eller trans-forbindelser med formel V, som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser anvendes. Et oppnådd racemat med formel VII kan oppdeles i de optisk aktive forbindelsene .
Trinn 1. 3:
Forbindelser med formel VIII hvor X o står for en reaksjJons-dyktig forrestret hydroksygruppe, spesielt for halogen eller organisk sulfonyloksy, fremstilles ved at den sekundære hydrosygruppen i en forbindelse med formel VII omdannes til en reaksjonsdyktig forrestret hydroksygruppe, spesielt til halogen, f.eks. klor eller brom, eller til en organisk sulfonyloksygruppe, som lavere-alkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, eller arensul-fonyloksy, f.eks. benzen- eller 4-metylbenzensulfonyloksy.
I utgangsforbindelsen med formel VII står R2fortrinnsvis for en beskyttet hydroksygruppe.
Forbindelsene med formel VIII kan oppnåes i form av blandinger av isomerene (med hensyn på grupperingen) CH Xq) eller i form av rene isomerer.
Den ovenstående reaksjon gjennomføres ved behandling med et egnet forrestringsmiddel, f.eks. med et tionylhalogenid, f. eks. -klorid, et fosforoksyhalogenid, særlig -klorid, et halogenfosfoniumhalogenid, som trifenylfosfondibromid eller -dijodid, eller et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som -klorid, fortrinnsvis i nærvær av en basisk, i første rekke et organisk basisk middel, som et alifatisk tertiært amin, f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin eller "polystyren-hunigbase", eller en heterocyklisk base av pyridintypen, f.eks. pyridin eller collidin. Det arbeides fortrinnsvis i nærvær av et egnet ijjsningsmiuuei, j_.ejs.a. uiu^sdii ener tetrahydrofuran, eller en løsningsmiddelblanding, om nødvendig under avkjøling og/eller i en inertgassatmosfære, som nitrogen.
I en således oppnådd forbindelse med formel VIII kan en reaksjonsdyktig forrestret hydroksygruppe Xq på i og for seg kjent måte omdannes til en annen reaksjonsdyktig forrestret hydroksygruppe. Således kan f.eks. et kloratom ut-byttes med et brom- henholdsvis jodatom ved behandling av den tilsvarende klorforbindelse med et egnet bromid- eller jodidsalt, som litsiumbromid eller -jodid, fortrinnsvis i nærvær av et egnet løsmingsmiddel, som eter.
I reaksjonen kan det anvendes såvel rene optisk inaktive cis- eller trans-forbindelser med formel VII som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser. Et oppnådd racemat med formel VII kan oppdeles i de optisk aktive forbindelsene.
Trinn 1. 4:
Utgangsmaterialet med formel II' oppnåes ved at en forbindelse med formel VIII, hvor Xq står for en reaksjonsdyktig forrestret hydroksygruppe, behandles med en egnet fosfin-forbindelse, som et tri-lavere-alkylfosfin, f.eks. tri-n-buty1-fosfin, eller et triaryl-fosfin, f.eks. tri-fenyl-fosfin, eller med en egnet fosfit-forbindelse, som et tri-lavere-alkylfosfit, f.eks. trietylfosfit,eller et alkalimetalldi-lavere-alkylfosfit, f.eks. -dietylfosfit, hvorved det avhengig av valg av reagenser kan oppnåes en forbindelse med formel II (II<1>) eller Ila.
Den ovenstående reaksjon gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel, som et hydrokarbon, f.eks. hexan, cyklohexan, benzen, toluen eller Xylen, eller en eter, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran eller dietylen-glykol-dimetyleter, eller løsningsmiddelblanding. Avhengig av reaksjonsdyktigheten arbeides under avkjøling eller ved forhøyet temperatur, mellom -lo° og +loo°C, foretrukket ved ca. 20 til ca. 8o°C, og/eller i en inertgass atmosfære, som nitrogenatmosfære. For å forhindre oksidative prosesser kan det tilsettes katalytiske mengder av en antioksidans, f.eks. hydrokinon.
Ved anvendelse av en fosfinforbindelse arbeides det vanligvis i nærvær av et basisk middel, som en organisk base, f.eks.
et amin, som trietylamin, diisopropyletylamin eller "poly-styron-hiiigbase" , og kommer så direkte til ylid-utgangsmaterialet med formel II (II<1>), som dannes fra det tilsvarende fosfoniumsaltet.
I reaksjonen kan det anvendes såvel rene, optisk inaktive cis- eller trans-forbindelser med formel VIII, som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk, aktive forbindelser. Et oppnådd racemat med formel II' kan oppdeles i de optisk aktive forbindelsene.
Trinn 1. 4a:
En utgangsforbindelse med formel II', hvor Z' står for okso, kan videre oppnåes ved at et mercaptid med formel IX, hvor M står for et metallkation, behandles med et acyleringsmiddel som innfører resten RC-(CH„) -C(=0)-.
b 2 m
I utgangsmaterialet med formel IX er metallkationet M eksempelvis et kation med formelen M<+>eller M +/2, hvori M<+>særlig står for et sølykation og M<2+>særlig for det to-verdige kationet av et egnet overgangsmetall, f.eks. kopper, bly eller kvikksølv.
Et acy- 1 leringsmiddel som innføres i resten R 5 -(CH2 „) m-C(=0)-er f.eks. syren Rb C-(CH2 _) m-COOH eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav, som et syrehalogenid, f.eks. klorid eller bromid, azid eller anhydrid derav.
Acyleringen foregår når den frie syren med formel R5~^H2^m~COOH tilføres, f.eks. i nærvær av et egnet vannuttrekkende middel, som karbodiimid, f.eks. N,N'-dicyklohexylkarbidiimid, eller når det tilføres et syrederivat, i nærvær av et egnet syrebindende middel, som en tertiær alifatisk eller aromatisk base, f.eks. trietylamin,pyridin eller kinolin, i et egnet inert løsningsmiddel, som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, f.eks. dietyleter eller dioksan, ved romstemperatur eller under oppvarming eller av-kjøling, f.eks. i et temperaturområde fra ca.-50° til ca. +60°C, spesielt ved ca. -30° til ca. +20°C.
Utgangsforbindelsene med for IX kan eksempelvis fremstilles ved at et azetidinon med formelen
Ved omsetning med et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsaltet, av en tio-lavere-alkankarboksylsyre, f.eks. tioeddiksyre, eller trifenylmetylmerkaptanet overføres til en forbindelse med formelen
hvor W trifenylmetyltio eller lavere-alkanoyltio, f.eks. hvor W betyr trifenylmetyltio eller lavere-alkanoyltio, f.eks. acetyltio, denne forbindelse overføres analog med de i reaksjonstrinnen 1.2, 1.3 og 1.4 beskrevne fremgangs-
måte, til en forbindelse med formel
og denne omsettes i nærvær av en base, f.eks. pyridin eller tri-n-butylamin, i et egnet løsningsmiddel f.eks. dietyleter eller metanol, med et salt med formelen MA, hvor M
har den ovenstående betydning, men spesielt står for et sølv-kation, og A er et vanlig anion, som begunstiger løs-ligheten av saltet MA i det valgte løsningsmiddel, f.eks. nitrat- acetat- eller fluorid-anionet.
Forbindelsene med formet (II<1>), hvor R,- står for en reaksjonsdyktig forrestret hydroksygruppe, kan ved omsetning med et merkaptan med formelen R^-SH overføres til formel (II'), hvor R^står for resten -SR^, hvorved eksempelvis de reaksjonsbetingelser som er angitt i fremgangsmåte c) anvendes.
Ylidene med formel II', hvor Z' er oksygen eller svovel, kan anvendes direkte i ringslutningsreaksjonen for fremstilling av sluttproduktene med formel I. Men i forbindelser med formel II', hvor R2er en beskyttet hydroksygruppe, f.eks. en hydrolytisk lett spaltbar beskyttet hydroksygruppe, som trisubstituert silyloksy, kan også hydroksybeskyttelsesgruppen først avspaltes og så kan den oppnådde forbindelse med formel II', hvor R2er hydroksy, innføres i ringslutningsreaksjonen.
I forbindelsene II', V,VII og VIII kan en eventuelt substituert metylidengruppe Z' overføres til ozogruppen stort sett ved ozonisering og etterfølgende reduksjon av det dannede ozonidet, ifølge den fremgangsmåte som beskrives senere i trinnet 3.3.
Trinn 1. 5:
Utgangsforbindelsen med formel (IV) oppnåes ved at et ylid med formel (II<1>), hvor Z<1>betyr oksygen eller svovel og R 5 står for en reaksjonsdyktig forrestret hydroksygruppe Q, ringsluttes.
Ringslutningen kan eksempelvis gjennomføres som det er beskrevet ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) fra ylidene med formel (II) (fremgangsmåte a).
Utgangsforbindelsene med formel VI, hvor W er en sulfonylrest HO-A-S02~, kan også fremstilles etter det følgende reaksjonsskjerna II.
I forbindelsene med formlene (Xa) til (Xc) og (Via) er A en lavere-alkylenrest med 2 til 3 karbonatomer mellom de to heteroatomene og er i første rekke etylen eller 1,2 propylen, men kan også være 1,3 propylen, 1,2-, 2,3- eller 1,3-butylen.
I forbindelsene med formlene (Xa) til (Xc) står hver av restene R og R^for hydrogen eller for en organisk rest som er forbundet med ringkarbonatomet over et karbonatom, hvorved de to restene R oa R, kan være forbundet med hver-a b
andre, i første rekke for hydrogen, lavere-alkyl, f.eks. metyl,etyl, n-propyl eller isopropyl, eventuelt substituert fenyl, eller feny1-lavere-alkyl, f.eks. benzyl, eller når de tas sammen, lavere-alkylen fortrinnsvis med 4 til 6 karbonatomer, f.eks. 1,4 butylen eller 1,5 pentylen.
I forbindelsene med formler (Xb),(Xc) og (Via) er resten R2hydroksy eller fortrinnsvis en av de nevnte beskyttede hydroksygrupper, f.eks. eventuelt substituert 1-feny1-lavere-alkoksy, eventuelt substituert fenyl-lavere-alkoksykarbonyloksy eller trisubstituert silyloksy.
Trinn 2. 1. :
En forbindelse med formelen (Xb) oppnåes ved at en bicyklisk forbindelse med formel (Xa) omsettes med et metalliserings-reagens og en elektrofil forbindelse som innfører resten (R^,R2)CH- og det oppnådde produkt deretter behandles med en protonkilde.
Egnede metalliseringsreagenser er f.eks. substituerte og usubstituerte alkalimetallamider, alkalimetallhybrider eller alkalimetall-lavere-alkylforbindelser, hvor alkalimetallet f.eks. er natrium eller spesielt litium, f.eks. natrium-eller litiumamid, litium--bis-trimetylsilylamid, natriumhydrid, litiumhydrid og foretrukket litiumdiisopropylamid og butyllitium.
Elektrofile forbindelser som innfører resten (R^,R2)CH- er eksempelvis forbindelser med formelen R^-CH=0 eller funksjonelle derivater derav med formel (R^,R2)CH-X, hvor X er en nucleofug avgangsgruppe, spesielt halogen, f.eks. klor,
brom eller jod, eller sulfonoksy, f.eks. metansulfonoksy eller 4-toluensulfonyloksy, Foretrukne elektrofile forbindelser som innfører resten (R^,R2)CH- er formaldehyd, eventuelt substituert benzyloksymetylklorid og acetaldehyd.
Løsningsmidler som er egnet for metalliseringsreaksjonen får ikke inneholde aktivt hydrogen og er f.eks. hydrokarboner, f.eks. hexan,benzen, toluen eller xylen, etere, f.eks. di-ety leter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller syreamider, f.eks. hexametylfosforsyretiaamid.
Det metalliserte mellomproduktet behøver ikke isoleres, men kan i tilslutning til metalliseringsreaksjonen omsettes med den elektrofile forbindelsen som innfører resten (R^F^JCH-. Metalliseringsreaksjonen foregår ved temperaturer fra ca. -100°C til ca. romstemperatur, fortrinnsvis under -30°C, fortrinnsvis i en inertgass-, som nitrogenatmosfære. Den videre omsetning kan foregå under de samme betingelser. Deretter innledes formaldehyd fortrinnsvis i gassformig, monomer form i reaksjonsblandingen. Monomert formaldehyd kan eksempelvis oppnåes ved termisk depolymerisasjon av parafor-malhedyd eller ved termisk spalting av formaldehydcyklo-hexylhemiacetal.
For metalliseringsreaksjonen kan såvel antipodene av forbindelsene med formel (Xa) som også deres racemiske eller diastereomere blandinger anvendes.
Angrepet av den elektrofile forbindelsen som innfører resten ^R1'R2^H~ f°re9år i almenhet stereospesifikt. Dersom det som utgangsmateriale anvendes et azetidinon med formel (Xa) med R-konfigurasjon ved karbonatom 4 i azetidinon-ringen,
så oppstår overveiende en forbindelse med formel (Xb) med R-konfigurasjon ved karbonatom 4 og S-konfigurasjon ved karbonatom 3 i azetidinon-ringen, d.v.s. angrepet av den elektrofile forbindelsen foregår overveiende trans-stående.
Etter omsetningen behandles reaksjonsproduktet med en protonkilde, f.eks. med vann, en alkohol, som metanol eller etanol, en organisk eller uorganisk syre, f.eks. eddiksyre, saltsyre,svovelsyre, eller en lignende proton-avgivende forbindelse, foretrukket igjen ved lavere temperaturer.
I en oppnådd forbindelse med formelen (Xb), hvor R2er hydrogen, kan hydroksygruppen beskyttes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved foretring eller forrestring, særlig som ovenfor beskrevet.
Fremstillingen av optisk aktive og optisk inaktive utgangs-forbindelser med formel (Xa) er eksempelvis beskrevet i den europeisk søkand nr. 23887.
Trinn 2. 2:
Et sulfon med formelen (Xc) kan fremstilles ved at en tio-forbindelse med formelen (Xb) behandles med et oksidasjonsmiddel og om ønsket overføres en forbindelse som oppnåes ifølge fremgangsmåten med formel (Xc) hvor R2er hydroksy, til en forbindelse med formel (Xc) hvor R2er en beskyttet hydroksygruppe.
Egnede oksidasjonsmidler er eksempelvis hydrogenperoksyd, organiske persyrer, spesielt alifatiske eller aromatisk perkarboksylsyrer, f.eks. pereddiksyre, perbenzosyre, klor-perbenzosyre, f.eks.3-klorperbenzosyre, eller monoperftal-syre, oksiderende uorganiske syrer og deres salter, f.eks. salpetersyre, kromsyre, kaliumpermaganat, eller alkali-metallhypokloriter, f.eks. natriumhypoklorit. Overføringen kan også foregå ved anodisk oksidasjon.
Oksidasjonen gjennomføres foretrukket i et egnet inert løs-ningsmiddel, eksempelvis et halogenhydrokarbon, f.eks. metylenklorid,kloroform eller tetraklorkarbon, en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, et keton, f.eks. aceton, en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimetylformamid, et sulfon, f.eks. dimetylsul-fon, en flytende organisk karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, eller i vann eller en blanding av disse løsningsmidler, spesielt en vandig blanding, f.eks. vandig eddiksyre, ved romstemperatur, eller under avkjøling eller svak oppvarming, d.v.s. ved ca. -20°C til ca. +90°C, foretrukket ved ca. romstemperatur. Oksidasjonen kan også foregå trinnvis, idet det først oksideres ved lavere temperatur, d.v.s ca. -20°C til ca. 0°C til sulfoksydet, som eventuelt isoleres, hvorpå sulfoksydet i et andre trinn, foretrukket ved høyere temperatur, ca. ved romstemperatur, oksideres til sulfonet med formel (Xc).
For opparbeiding kan eventuelt ennu tilstedeværende overskudd av oksidasjonsmiddel ødelegges ved reduksjon, spesielt ved behandling med et reduksjonsmiddel, som et tiosulfat, f.eks. natriumtiosulfat.
I reaksjonen kan såvel optisk inaktive forbindelser med formel (Xb) som også tilsvarende optisk aktive forbindelser, spesielt slike med 3S,4R-konfigurasjon i azetidinon-ringen, anvendes.
Trinn 2. 3:
Forbindelser med formel (Via) kan fremstilles ved at et bicyklisk amid med formel (Xc) solvoliseres med et egnet solvolysereagens, og om ønsket omdannes en fri hydroksygruppe R2i en forbindelse med formelen (Via) som oppnåes ved fremgangsmåten, til en beskyttet hydroksygruppe R^•
Egnede solvolysereagenser er eksempelvis organiske syrer, f.eks. lavere-alkankarboksylsyrer, som maursyre eller eddiksyre, eller sulfonsyrer, f.eks. 4-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre, mineralsyrer, f.eks. svovel- eller saltsyre, videre lavere-alkanoler, f.eks. metanol eller etanol, eller lavere-alkandioler, f.eks. etylenglykol.
De nevnte solvolysereagenser tilsettes ufortynnet eller fortynnet med vann. Solvolysen kan også gjennomføres med rent vann. Solvolyse med det sure reagenset finner fortrinnsvis sted i vandig løsning av dette reagenset, og ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 150°C, foretrukket ved romstemperatur til llo°C.
I reaksjonen kan såvel optisk inaktive forbindelser med formel (Xc), f.eks. racemater eller diastereomerblandinger, som også tilsvarende optisk aktive forbindelser, spesielt slike med 3S,4R-konfigurasjon i azetidinon-ringen, anvendes.
Oppnådde isomerblandinger av forbindelsen med formlene (Xb), (Xc) og (Via), som racemater eller diastereomerblandinger, kan skilles på i og for seg kjent måte, f.eks. som ovenfor beskrevet, i de enkelte isomerer, som antipoder .
Optisk aktive trans-forbindelser med formel (VI) som kan anvendes i følge oppfinnelsen, kan også fremstilles etter det følgende reaksjonsskjerna III:
I forbindelsene med formelen (XI) til (XIV) og (VIb) står
1*2 for hydroksy eller spesielt for en beskyttet hydroksygruppe . ;Trinn 3. 1:;Forbindelser med formelen (XII) er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte. De kan også fremstilles etter en ny fremgangsmåte, idet en forbindelse med formel (XI) epimeriseres og, om ønsket, overføres en beskyttet hydroksygruppe 1^i en forbindelse med formel (XII) som oppnåes ifølge fremgangsmåten, til en annen beskyttet hydroksygruppe 1*2.
Epimeriseringen foregår eksempelvis i nærvær av et basisk middel, som et amin, f.eks. et tri-lavere-alkylamin, f.eks. trietylamin eller etyl-diisopropylamin, et tertiært amin, f.eks. N,N-dimetylanilin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller et bicyklisk amin, f.eks. 1,5 diazabicyklo[5,4,0] undec-5-en eller 1,5 diazabicyklo [4,3 ,0]non-5-en, eller et alkalimetall-lavere-alkanolat, f.eks. natriummetanolat, natriumetanolat eller kalium-tert.-butanolat, i et inert løsningsmiddel, eksempelvis en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt ved en noe forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved romstemperatur.
I forbindelsene med formelen (XII) som oppnåes ved fremgangsmåten, kan en beskyttet hydroksygruppe erstattes med en annen beskyttet hydroksygruppe , eksempelvis en hydrogenolytisk spaltbar beskyttet hydroksygruppe med en solvolytisk spaltbar beskyttet hydroksygruppe. hydroksybeskyttelsesgruppen er spesielt de ovenfor nevnte, hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper, eksempelvis som angitt substituert 1-feny1-lavere-alky1 eller fenyl-lavere-alkoksykarbonyl, solvolytisk avspaltbare beskytt elsesgrupper eksempelvis som angitt trisubstituert silyl.
Omsetningen kan gjennomføres slik at den hydrogenolytisk avspaltbare hydrobeskyttelsesgruppen først fjernes og så innføres en solvolytisk avspaltbar hydroksybeskyttelses-gruppe i den oppnådde forbindelse med formel XII, hvor er hydroksy.
Avspaltningen av den hydrogenalytisk avspaltbare beskyttelsesgruppe foregår f.eks. med hydrogen eller en hydrogendonator, f.eks. cyklohexen eller cyklohexadien i nærvær av en hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator, f.eks. palladium på kull, i et inert løsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en lavere-alkanol, f.eks. metanol eller etanol, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller også i vann eller i blandinger derav, ved en temperatur fra ca. 0° til ca.80°C, fortrinnsvis ved romstemperatur. Avspaltningen kan også gjennomføres med et reduserende metall, som zink, eller en reduserende metallegering, f.eks. kopper-zink-legering,
i nærvær av et proton-avgivende middel, som en organisk syre, f.eks. eddiksyre, eller også en lavere-alkanol, f.eks. etanol.
Innføringen av den solvolytisk avspaltbare hydroksybeskyttelsesgruppen foregår eksempelvis med en forbindelse med formelen R^-X^, hvor R^ er hydroksybeskyttelsesgruppen og X3f.eks. en reaksjonsdyktig forrestret hydroksygruppe, eksempelvis halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som metansulfonoksy, benzensulfonyloksi eller 4-toluensulfonyloksy.
Omsetningen foregår i et inert løsningsmiddel, som en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, et halogenhydrokarbon, f.eks. metylenklorid, i dimetylsulfoksyd eller acetonitril, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkali metallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat, et alkalimetallamid eller -hydrid, f.eks. natriumamid eller natriumhydrid, et alkalimetall-lavere-alkanolat, f.eks. natriummetanolat eller -etanolat eller kalium-tert.-butanolat, eller et amin, f.eks. trietylamin, pyridin eller imidazol, ved romstemperatur eller forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved ca. -20°C til ca.80°C, foretrukket ved romstemperatur.
Utgangsforbindelsene med formel (XI) er eksempelvis kjent fra DE.OFF.skrift 3039504 og fra GB.patensøknad2061930.
Trinn 3. 2. :
En forbindelse med formelen (XIII) kan fremstilles ved at en penam-forbindelse med formelen (XII) behandles med et basisk middel og med et forrestringsmiddel som innfører resten R
o
Et egnet basisk middel er eksempelvis et av de under trinn 3.1 nevnte basiske midler, spesielt et av nevnte bicykliske aminer, videre også et alkalimetallamid eller -hydrid, f.eks. natriumamid eller natriumhydrid.
En rest Rq er eksempelvis en av de under trinn 1.1 nevnte organiske rester, spesielt eventuelt substituert lavere-alkyl,f.eks. metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, eller benzyl.
Et forrestringsmiddel som innfører reste R of.eks. en forbindelse med formelen R -X., hvor X. betyr reaksjons-
o 4 41 Jdyktig forrestret hydroksy, f.eks. halogen, som klor,brom eller jod, sulfonyloksy, som metansulfonyloksy, benzen-sulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy. For innføring av en 2-hydroksyetylrest er også etylenoksy egnet.
Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis i to trinn, hvorved i første trinn penam-forbindelsen med formelen (XII) behandles med minst et ekvimolekulare mengder av det basiske midlet og et oppnåelig mellomprodukt med formel
Hvor B ^ er den protonerte formen (kation) av det basiske middelet, fortrinnsvis uten isolering fra reaksjonsblandingen omsettes med forrestringsmiddelet. Reaksjonen gjennomføres i et inert løsningsmiddel, eksempelvis en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, i acetonitril, dimetylformamid eller hexametylfos-forsyretriamid, eventuelt ved noe forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved ca. 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved romstemperatur. I en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles penam-forbindelsen med formel (XII) in situ, idet en forbindelse med formel (XI), som beskrevet under trinn 3.1, først behandles med katalytiske mengder av det basiske midlet, f.eks. 1,5 diazabicyklo [5,4,0] undec-5-en, og så omsettes med minst ekvimolare mengder av det samme basiske middel og forrestringsmiddelet videre til forbindelsene med formel (XIII).
Trinn 3. 3. :
Et oksalyl-azetidinon med formelen (XIV) kan fremstilles ved at en forbindelse med formel (XIII) ozoniseres og det dannede ozonid spaltes reduktiv til okso-forbindelsen.
Ozoniseringen gjennomføres vanligvis med en ozon-oksygen-blanding i et inert løsningsmiddel, som en lavere-alkanol, f.eks. metanol eller etanol, et lavere-alkanon, f.eks. aceton, et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. et halogen-lavere-alkan, som metylenklorid eller tetraklorkarbon, eller i en løsningsmiddelblanding, inkludert en vandig blanding, fortrinnsvis under avkjøling, f.eks. ved temperatur, fra ca. -80° til ca. 0°C.
Et som mellomprodukt oppnåd ozonid spaltes, vanligvis uten
å isoleres, reduktivt til en forbindelse med formel XIV, hvorved det anvendes katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en tungmetallhydreringskatalysator,
som en nikkel-, videre palladiumkatalysator, fortrinnsvis på et egnet bærermateriale, som kalsiumkarbonat eller kull, eller kjemiske reduksjonsmidler, som reduserende tung-metaller, inklusive tungmetallegeringer eller -amalgamer, f.eks. zink, i nærvær av et hydrogendonator, som en syre, f.eks. eddiksyre, eller en alkohol, f.eks. lavere-alkanol, reduserende uorganiske salter, som alkalimetalljodider, f.eks. natriumjodid, eller alkalimetallhydrogensulfitet, f.eks. natriumhydrogensulfit, i nærvær av en hydrogendonator, som en syre, f.eks. eddiksyre, eller vann, eller reduserende organiske forbindelser, som maursyre. Som reduksjonsmiddel kan det også anvendes forbindelser som lett kan tilsvarende epoksydforbindelser eller oksyder, hvorved epoksyddannelsen kan foregå på grunn av en C,C-dobbelt-binding og oksyddannelsen på grunn av et tilstedeværende oksyd-dannende hetero-, som svovel-, fosfor- eller nitrogen-atom. Slike forbindelser er f.eks. egnet substituerte eten-forbindelser (som i reaksjonen omdannes til etylenoksydfor-
forbindelser), som tetracyanetylen, eller spesielt egnede sulfidforbindelser (som i reaksjon omdannes til sulfoksyd-forbindelser), som di-lavere-alkylsulfid, i første rekke dimetylsulfid, egnede organiske fosforforbindelser, som fosfin som eventuelt er substituert med fenyl og/eller lavere-alkyl, f.eks. metyl,etyl, n-propyl eller n-butyl, (som i reaksjonen omdannes til et fosfinoksyd), som tri-lavere-alkyl-fosfiner, f.eks. tri-n-butylfosfin, eller tri-fenylf osf in, videre tri-lavere-alkylfosfiter (som i reaksjonen overføres til fosforsyretrilaverealkylestere), vanligvis i form av tilsvarende alkoholadduktforbindelser, som trimetylfosfit, eller fosforsyrling-triamider, som eventuelt inneholder lavere-alkyl som substituenter, som hexa-lavere-alkyl-fosforsyrlingtriamid, f.eks. haxametylfosfor-syrlingriamid, den sistnevnte fortrinnsvis i form av et metanoladdukt, videre egnede hydrogenbaser ( som i reaksjonen omdannes til de tilsvarende N-oksyder) , som heterocykliske nitrogenbaser av aromatisk karakter, f.eks.baser av pyridintypen og spesielt pyridin selv. Spaltningen av det vanligvis ikke isolerte ozonidet foregår normalt under betingelser som anvendes for dets fremstilling, d.v.s. i nærvær av et egnet løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, såvel under avkjøling eller lett oppvarming, hvorved det fortrinnsvis arbeides ved temperaturer fra ca. -10°C til ca. +25°C og reaksjonen vanligvis avsluttes ved romstemperatur.
Trinn 3. 4. :
Et azetidinon med formel (VIb) kan fremstilles ved at et oksalyl-azetidinon med formelen (XIV) solvolyseres.
Solvolysen kan gjennomføres som hydrolyse, som alkoholyse eller også som hydrazinolyse. Hydrolysen gjennomføres med vann, eventuelt i et løsningsmiddel som er blandbart med vann. Alkoholysen gjennomføres vanlivis med en lavere-alkanol, f.eks. metanol eller etanol, fortrinnsvis i nærvær av vann og et organisk løsningsmiddel som en lavere- alkankarboksylsyre-laverealkylester, f.eks. eddiksyreety1-ester, fortrinnsvis ved romstemperatur, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved en temperatur ved ca. 0° til ca. 80°C. Hydrazinolysen gjennomføres på kon-vensjonell måte med et substituert hydrazin, f.eks. med fenyl- eller et nitrofenylhydrazin, som 2-nitrofenylhydrazin, 4-nitrofenylhydrazin eller 2,4 dinitrofenylhydrazin, som foretrukket i ca. ekvimolare mengder, i et organisk løs-ningsmiddel, som en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, et aromatisk hydrokarbon, som benzen eller toluen, et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid, klor-benzen eller diklorbenzen, en ester som etylacetat, og lignende, ved temperaturer mellom ca. romstemperatur og ca. 65°C.
I en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten utgås fra en forbindelse med formel (XIII), som ozoniseres som angitt og så spaltes reduktivt til oksalyl-azetidinon med formel (XIV), som uten isolering fra reaksjonsblandingen omsettes videre til azetidinonet med formel (VIb).
Ved ozonolysen oppstår eventuelt små mengder syre, som kan bevirke avspaltning av en solvolytisk lett avspaltbar rest / f.eks. en trisubstituert silyl-rest. Den derved oppnådde forbindelse med formel
kan, eksempelvis kromatografisk skilles fra beskyttet azetidinon (VIb) avskrives, og ved fornyet omsetning med det middel som innfører hydroksybeskyttelsgruppen med formel R2-X3overfØres t;i-l azetidinonet med formel (VIb) .
I forbindelser med formlene (II), (II'),(III),(IV),(VII)
til (IX) og (XII) til (XIV) kan en beskyttet karboksylgruppe etter i og for seg kjente metoder overføres til en annen beskyttet karboksylgruppe R^, hvorved i betraktning av andre funksjonelle grupper som inneholdes i disse forbindelser, kan anvendes de samme metoder som er angitt for omdanning av disse substituentene i forbindelsene med formel (I).
Oppfinnelsen gjelder likeledes nye utgangsprodukter såvel som nye mellomprodukter som oppnåes ifølge fremgangsmåten, som de med formlene (II) til (IX) og (XIV), såvel som de angitte fremgangsmåter for deres fremstilling.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjons-betingelsen velges slik at de forbindelser som er oppført i det foranstående som særlig foretrukne, oppnåes.
Forbindelsene med formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper eller kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelser med formel I, hvor R^betyr hydrogen eller metyl, R,, er hydroksy, R^er karboksyl eller en forrestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser, og R^har den under formel I angitte betydning og farmakologisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, har antibak-teriell virkning. Eksempelvis er de virksomme in vitro mot grampositive og gramnegative kokker, f.eks. staphylococcus aureus, streptococcus pyogenes, streptococcus pneumonia og streptococcus faecalis, og mot gramnegative stavbakterier, som enterobacteriaceae, haemophilus influenzae og pseudo-monas aeruginosa, og anaerobier, f.eks. bacteroides sp., i minimale konsentrasjoner fra ca. 0,02 til ca. 64 ug/ml.
Ved systemisk infeksjon av msu, f.eks. med staphylococcus aureus eller streptococcus pyogenes, oppnås in vigo ved subkutan og oral applikasjon av forbindelser fremstilt i følge oppfinnelsen ED,-Q-verdier fra ca. 8,5 til ca.100 mg/kg.
Eksempelvis oppviser
natrium-(5R,6S)-2-t 3-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-propyl]-6-hydroksy-metyl-2-penem-3-karboksylat (forbindelse 1), natrium-(5R,6S)-2-[3-(-dimetylaminoetyl-tetrazol-5-yltio)-propylJ-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylat (forbindelse 2) og
natrium-(5R,6S)-2-L3-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-etyl-6-hydroksy-metyl-2-penem-3-karboksylat (forbindelse 3),
in vitro følgende virksomhet:
'Ir. vivo, ved systemisk infeksjon av mus, oppnåes følgende virksomheter:
De nye forbindelsene kan anvendes som oralt eller parenteralt appliserbare antibakterielle antibiotika, f.eks. i form av tilsvarende farmasøytikse preparater, for behandling av infeksjoner.
Forbindelser med formel I, hvor minst en av de tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, hvorved en beskyttet karboksylgruppe er forskjellig fra en fysiologisk spaltbar forrestret karboksylgruppe, kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av de ovenfor nevnte farmakologisk virksomme forbindelser med formel I.
De farmakologisk anvendbare forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater, som inneholder en virksom mengde av den aktive substansen sammen med eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærerstoffer, som egner seg i oral eller til parenteral, d.v.s. intramuskaulær, subcutan eller intraperitoneal, tilførsel.
For oral tilførsel anvendes tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det aktive stoffet sammen med fortynnings-middel, f.eks. lactose, dextrose, sucrose , mannitol,sorbitol, cellulose og/eller glysin, og smøremidler, f.eks. kiesel-jord, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium-eller kalsiumstearat,og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemiddel, f.eks. magnesiumaluminum-silikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrot-stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og om ønsket sprenmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller arpsorbsjonmiddel, fargestoffer, smaksstoffer eller søtningsmiddel.
For parenteral tilførsel egner seg i første rekke infu-sjonsløsninger, fortrinnsvis isotoniske vandige løsninger ellersuspensjoner, hvorved disse f.eks. kan fremstilles før bruk av lyofiliserte preparater, som inneholder det aktive stoffet alene eller sammen med et bærermateriale, f.eks. manitol. Slike preparater kan steriliseres og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliseri-ngs- fornetnings- og/eller emulgeringsmiddel, løslighet-formidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere.
De foreliggende farmasøytiske preparatene, som om ønsket
kan inneholde andre farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blandings-, løsnings- eller lyofili-seringsfremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1 til ca. 50%, lyofilisater opp til 100%
av det aktive stoffet.
Avhengig av arten av infeksjonen og tilstanden til den infiserte organisme anvendes daglige doser fra ca. 0,1 g til ca. 5 g. for behandling av varmblodige (mennesker og dyr) med en vekt på ca. 70 kg.
De følgende eksempler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen . Temperaturer angitt i Celsiusgrader.
I eksemplene anvendes følgende forkortelser:
DC: Tynnskjiktskromatogram,
IR: Infrarødtspektrum,
UV: Ultrafiolettspektrum,
Smp. Smeltepunkt
DBU:1,5-diazabicyklo[5.4.0]undec-5-en,
THF:Tetrahydrofuran,
DMF:Dimetylformamid
Eksempel 1: ( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-[ 4-( 1-metyl- tetrazol- 5- yltio- butyroyltiol]- a2etidin- 2- on
En løsning av 880,2 mg (3S,4R)-3-(tert.butyldimetylsilyl-oksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on i 6 ml absolutt THF tilsettes ved romstemperatur under omrøring dråpevis en blanding av 720 mg 4-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-tio-smørsyre, 3,3 ml IN natronlut og 6,9 ml vann. Deretter tildoseres natronlut slik at pH står mellom 9 og 10.
Etter 3,5 timers reaksjon ved romstemperatur ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet kromatograferes på 50 g silikagel med toluen og etylacetat 2:1 som elueringsmiddel.
DC (Silikagel): toluen-etylacetat (2:3). Rf =0,45
IR (metylenklorid): 2,93, 5,67, 5,96 u.
Utgangsforbindelsen 4-(metyltetrazol-5-yltio)-tiosmørsyre kan fremstilles som følger:
laa) 4-( metyl- tetrazol- 5- yltio)- smørsyre- etylester
5,34 g natrium-(l-metyl-tetrazol-5-yltiolat) og 6,44 g 4-bromsmørsyre-etylester omrøres i 60 ml absolutt etanol i 3 timer i 90°C. Reaksjonsblandingen inndampes så og den oppnådde rest oppdeles mellom vann og etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk til tittelforbindelsen.
DC (elueringsmiddel toluen-etylacetat l:l):Rf= 0,4
IR (metylenklorid) :5 , 78 , 7 ,3 , 8 ,62 ^.
lab) 4-( l- metyl- tetrazol- 5- yltio) - smørsyre
2,93 g 4-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-smørsyre-etylester oppløses i 50 ml THF, tilsettes 15 ml IN NaOH og omrøres ved romstemperatur i 3 timer. Det meste av THF inndampes så på en rotasjonsfordamper under forminsket trykk og resten vaskes med etylacetat. Den vandige løsningen innstilles på pH3 med 4N HC1 saltsyre og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping under forminsket trykk oppnås den rene tittelforbindelsen.
DC (elueringsmiddel: toluen/etylacetat/eddiksyre:10:10:1)
: Rf = 0,29
IR (metylenklorid): 5,87, 7,2, 8,55 u.
lac) 4-( l- metyl- tetrazol- 5- yltio)- smørsyreklorid.
2,2 g 4-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-smørsyre omrøres i 20 ml absolutt benzen med 1,03 ml tionylklorid og 4 dråper DMF 1 20 minutter ved bakløpstemperatur. Løsningsmidlet inn-blandes deretter under forminsket trykk. Etter ytterligere 2 gangers oppløsning og innblanding i toluen oppnåes den rene tiltelforbindelse som gul olje.
IR(Metylenklorid) :5, 6, 7,2, 8,6 u.
lad) 4-( metyl- tetrazol- 5- yltio)- tiosmørsyre.
920 mg. 4-(metyl-tetrazol-5-yltio)-smørsyreklorid oppløses 1 1,4 ml absolutt metylenklorid og tilsettes ved 0° dråpevis til 5,54 ml av en pyridin/H2S løsning i metylenklorid (3o ml absolutt pyridin og 6 g H^S i 100 ml metylenklorid). Det etterrøres deretter i en time ved 0° og under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen opptas i kloroform, den
vandige fasen ansyres til pH 2 med 2 N H2S04og ekstraheres 2 ganger med kloroform. De forenede organiske fasene vaskes
2 ganger med 5 ml 10% NaHC03-løsning. Så innstilles pH på 3 med 2N H^ SO^ og tittelforbindelsen ekstraheres med flere
gangers ekstrahering med kloroform. Etter tørking over
over natriumsulfat og inndampina oppnår man titelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 3,9, 5,9, 7,1, 7,2, 8,55 u.
Utgangsmaterialet (3S,4R)-3-(tert.butylmetylsilyloksymetyl)
-4-metylsulfoneyl-azetidin-2-on kan fremstilles som følger: lba) ( 3S, 5R, 6R)- 2, 2- dimety1- 6-( tert.- butyl- dimetylsilyloksy-metyl)- penam- 3- karboksylsyremetylester- 1, 1- dioksy.
En løsning av 23,6 g (85 mMol) (3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksy-metyl-penam-3-karboksylsyremetylester-1,1-doksy i 50 ml dimetylformamid omrøres med 25,5 g (170 mMol) tert.-butyl-dimetylklorsilan og 11,5 g (170 mMol) imidazol ved romstemperatur i 45 minutter. Så avdestilleres løsningsmid-delet i høyvakuum og resten opptas i et etylacetat. Løsning-en vaskes med lN-svovelsyre og så med vann og den vandige løsningen ekstraheres 2 ganger med etaylacetat. Den organiske fasen tørkes med natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Produktet faller ut som en krystallinsk masse.
DC silikagel, toluen/etylacetat (4:1): Rf = 0,56
IR (CH2C12) 3,4, 5,57, 5,65^m.
lbb) 2-[( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-metylsulfonyl- 2- okso- azetidin- l- ylJ- 3- metyl- 2- butensyre-metylester.
En løsning av 202 g (0,51 mMol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-penam-3-karboksylsyre-metylester-1,1 dioksy i 800 ml tetrahydrofuran tilsettes 9 ml DBU og omrører i 5 minutter ved romstemperatur. Så tilsettes ytterligere 95 ml DBU og omrøres i 30 minutter ved romstemperatur. Deretter tilsettes under avkjøling 42,3 ml (0,68 Mol) metyljodid. Etter 3 timer reaksjons-varighet frafiltreres utkrystalliserte DBU-hydrojodid og filtratet inndampes. Resten opptas i etylacetat og løsningen vaskes med 1 N-svovelsyre, vann og bikarbonatløsning. De vandige fasene ekstraheres 2 ganger med etylacetat. De forenede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løs-ningen inndampes til en tykk olje.
DC [Silicagel, toluen/etylacetat (4:1)], Rf = 0,42
IR (CH2C12) 5,63, 5,81, 6,17 pm.
lbc) ( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4- metylsulfonyl- azetidin- 2- on og ( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- metylsul-nyl- azetidin- 2- on.
En løsning av 25 g (61,7 mMol) 2-[(3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyl-oksymetyl)-4-metylsulfony1-2-okso-azetidin-l-yl] -3-mety 1-2-butensyre-mety lester i 400 ml metylenklorid behandles med -10° med en ozon/oksygenblanding. Forsvinning-en av utgangsmaterialet kontrolleres tynnskjiktskromatogra-fisk. Etter avslutning av reaksjonen tilsettes 30 ml dimetylsulfid og det omrøres videre i 3 timer ved romstemperatur. Løsningen inndampes og resten opptas i en blanding av 16 0 ml metanol, 2 4 ml etylacetat og 3 ml vann og oppvarmes til 70° i 40 minutter. Løsningsmiddelet avtrekkes deretter og resten avtrekkes to ganger med toluen. Den krystalliserende oljen opptas i metylenklorid,,og krystallene som består av (3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on, isoleres ved filtrering. Filtratet inndampes og (3S,4R)-3-(tert.butyk-dimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on oppnåes i ren form ved kromatografi på silikagel med toluen/etylacetat (3:1).
'( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4- metylsulfonyl-azetidin- 2- on: DC, Silikagel, toluen/etylacetat (1:1); Rf = 0,36, IR: (CH2C12) 2 , 96 , 3 ,54 , 5 ,61 yum.
( 3S, 4R)- 3-( tert. buty1- dimetylsilyloksymety1)- 4- metylsulfony1-azetidin- 2- on: DC; silikagel, toluen/metylacetat (1:1) Rf = 0.06.
En løsning av 14,6 g (81,5 mMol) (3S4R)-3-hydroksymetyl-4-metyl-sulfonyl-azetidin-2-on i 40 ml dimetylformamid tilsettes 24 g (183 mMol) tert.-butyldimetylklorsilan og 11 g (163 mMol) imidazol i 45 minutter ved romstemperatur. Så avtrekkes løsningsmiddelet i høyvakuum og resten opptas i etylacetat. Den organiske fasen vaskes i rekkefølge med lN-svovelsyre, vann og natriumbikarbonatløsning. De vandige fasene ekstraheres to ganger med etylacetat. De forened organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes på
en rotasjonsfordamper. Den krystallinske resten er rent (3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-mety1sulfony1-azetidin-2-on.
Eksempel 2: 2-[ ( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-[ 4-( 1-metyl- tetrazol- 5- yltio)- butyroyltio]- 2- okso- azetidin- l- ylJ
- 2- hydroksyeddiksyre- 2- trimetylsilyletylester
En blanding av 3,346 g (3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyl-oksymetyl) -4-[4-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-butyroyltio]-azetidin-2-on og 3,417 g glyoksylsyre-2-trimetylsilyletylester-etylhemiketal i 60 ml toluen og 12 ml N,N-dimetylformamid tilsettes 30 g molekylsikt Type 4Å 1/16 (Dr.Beiner & Dr- Hobein AG, Zii rich) omrøres ved en badtemperatur på 100° i 8 timer under beskyttelsesgass. Blandingen filtreres etter avkjøling over hyflo, og filterresten vaskes med toluen. Inndamping av filtratet og tørking ved 40° i høyvakuum gir produktet som gul olje.
DC (Silikagel): toluen/etylacetat (2:3): Rf=0,55 og 0,47
IR (metylenklorid): 2,87, 5,65, 5,78, 5,93 u.
Eksempel 3: 2-[( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- R4-( 1-metyl- tetrazol- 5- yltio) butyroyltio^- 2- okso- azetidin- l- ylJ - 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- 2- trimetylsilyletylester.
Til en løsning av 5,2 g 2-[(3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetyl-silyloksy-metyl)-4-t4-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-butyroyl-tioJ-2-okso-azetidin-l-ylJ-2-hydroksyeddiksyre-2-trimetyl-silylester i 35 ml tetrohydrofuran tilsettes under omrør-
ing ved -15° etter hverandre 1,04 ml tionylklorig og 2,08 ml trietylamin i løpet av lo minutter. Den hvite suspensjonen etterrøres i en time ved 0°, og filtreres over "Hyflo".
Etter ettervasking av resten med toluen, inndampes på en rotasjonsfordamper og tørkes i høyvakuum. Resten oppløses i 20 ml dioksan, tilsettes 2,25 g trifenylfosfin og 1 ml 2,6-lutidin og omrøres i 18 timer ved 50°. Blandingen filtreres over "Hyflo", og denne rest ettervaskes med toluen.
De forenede filtratene inndampes og kromatografi av resten på 3oo g silikagel med toluen/etylacetat (4:1) gir det rene produktet.
DC (Silikagel): toluen-etylacetat (2:3) Rf = 0,49
IR (metylenklorid): 5,7 , 5,93, 6 ,25 tu.
Eksempel 4:
( 5R, 6S)- 2-[ 3-( l - metyl- tetrazol- 5- yltio) propy11- 6-( tert. butyl-dimetylsilyloksymetyl) - 2- penem- 3- karboksylsyre- 2- tri- metyl-silylester.
2,16 g 2-[ (3S,4R)-3- (tert.butyk-dimetylsilyloksymetyl)-4-[4-(l-metyl-tetrazol-5—yltio)-butyroyltio]-2-okso-azetidin-l-yl]-2-trifenyl-fosforanylideneddiksyre-2-trimetylsilyletylester oppløses i 800 ml toluen og omrøres under nitrogenatmosfære i 1,5 timer ved tilbakeløpstemperatur.
Inndampning av løsningsmiddelet og kromatografi av resten på silikagel med elueringsmiddelet toluen/etylacetat (5:1) gir det rene produktet.
DC (silikagel): toluen/etylacetat (2:3) Rf = 0,6
IR (metylenklorid): 5,63, 5,92, 6,35, 7,67, 8,95 u.
Eksempel 5: ( 5R, 6S)- 2- t3-( l- metyl- tetrazol- 5— yltio)- propyl]- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- 2- trimetyIsilyletylester. 1 g (5R,6S)-2-[3-(l-metl-tetrazol-5—yltio)propyll]-6-tert. butyl-dimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-2-tri-metylsilyletyl-ester oppløses i 28 ml aboslutt THF, og tilsettes 1 ml eddiksyre under nitrogenatmosfære etter avkjøling til -80°. Så tilsettes dråpevis 80 ml av en 0,1 M tetrabutylammoniumfluorid-løsning i THF, blandingen får oppvarme seg til romstemperatur og omrøres i to timer ved denne temperatur. Løsningsmiddelvolumet inndampes til 5 ml på en rotasjonsfordamper, og resten fordeles mellom 147 mg natriumbikarbonat i 50 ml vann og 50 ml etylacetat. Den organiske fasen fraskilles, den vandige ekstraheres enda to ganger med etylacetat. De organiske ekstraktene vaskes enda en gang med vann, og tørkes over natriumsulfat.
Inndampning i høyvakuum gir råproduktet, som kromatograferes på 40 g silikagel med elueringsmiddel toluen-etylacetat (1:1).
DC (silikagel): toluen-etylacetat (2:3) Rf = 0,2
IR (metylenklorid): 2,78, 5,63, 5,92, 6,35, 7,67 u.
Eksempel 6: Natrium-( 5R, 6S)- 2-[ 3-( 1— metyl- tetrazol- 5— yltio)- propylJ-6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylat.
770 mg (5R, 6S) -2-[ 3- (l~metyl-tetrazol-5~yltio) -propyl]-6-hydroksy-metyl-2-penem-3-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester oppløses i 14 ml absolutt THF og avkjøles til -30°. Etter tilsetning av 67,3 ml 0,1 M tetrabutylammoniumfluorid løsning THF bringes temperaturen på 0°. Etter 10 minutters omrøring ved denne temperatur, tilføres 9p ml etylacetat og 90 ml vann til blandingen. I isbad bringes så løsningen på pH3 ved dråpevis tilsetning av 4N HC1. Vannfasen fraskilles så og etylacetatfasen ekstraheres med 71 ml av en 0,05 M NaHCO^- løsning. Den organiske løsningen ekstraheres enda en gang met 10 ml NaHC03(0.05) og 10 ml H2o. De forenede vandige fasene befries fra gjenværende løsningmiddel i vakuum lyofiliseres.
DC (reversert fase opti-UPC12) acetonitril-vann (1:1): Rf
= 0,78
UV (fosfatbuffer pH 7,4):} maks = 303 nm.
Eksempel 7: ( 3S, 4R)- 3-[( IR)- 1- tert.- butyl- dimetylsilyloksyety1]- 4-[ 4-( l- metyl- tetrazol- 5- yltio)- butyroyltio]- azetidin- 2- on. Analogt med eksempel 1 fremstilles titelforbindelsen utgående fra 921 mg (3S,4R)-3-[(IR)-1-tert.-butyldimet<y>lsily1-oksyetyl-]-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on og 720 mg 4-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-tiosmørsyre.
IR (metylenklorid): 2,9, 5,65, 5,95 u.
Utgangsforbindelsen (3S,4R)-3-[(IR)-1-tert.-butyldimetylsilyloksyetyl]-4-metylsolfonyl-azetidin-2-on kan fremstilles som følger: På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 ba) til 1 bc), oppnåes ved omsetning av (3S,5R)-2.2-dimetyl-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-penam-3-karboksylsyrebenzylester-1,1-dioksy
(DE OFF.skrift 3039504) med tert,-butyldimetylklorisilan og imidazol (3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-[(IR)-1-(tert.-butyldi-mety 1-silyloksy) -etyl]-penam-3-karboksylsyrebenzylester-1,1-dioksyd [IR(metylenklorid): 3,42, 5,56, 5,63 u], som behandles med DBU og deretter med DBU/mety1jodid. Den oppnådde 2-[(3S,4R)-3-(IR)-1-(tert.-butyldimetylsilyloksy)-etyl)-4-metyl-sulfonyl-2-okso-azetidin-l-yl]-3-metyl-2-butensyrebenzylester [IR (metylenklorid): 5,63, 5,80, 6,15 uJgir det ønskede produkt ved ozonolysen og etterfølgende metanol-behandling.
Eksempel 8: 2-[ ( 3S , 4R) - 3-(( IR)- 1- tert.- butyldimetylsilyloksyetyl) - 4-[ 4-( l- metyl- tetrazol- 5- yltio- butyroyltio]- 2- okso- azetidin-1- y1J- 2- hydroksyeddiksyre- 2- trimetylsilyletylester.
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med eksempel 2, utgående fra 3,45 g (3S,4R)-3-((IR)-1-tert.-butyl-dimety1-silyloksyetyl)-4-[4-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-butyroyltioJ-2- on og 3,42 g glyoksylsyre-2-trimetylsilyletylester-etyl-hemiketal.
IR (metylenklorid): 2,85, 5,66, 5,76, 4,94 u.
Eksempel 9: 2-[. ( 3S, 4R) - 3- ( ( IR) - 1- tert.- butyldimetylsilyloksyetyl) - 4-[ 4-( l- metyl- tetrazol- 5- yltio)- butyroyltio]- 2- okso-azetidin- l- yl]- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- 2- tri-mety1- silylsilylester.
Analogt med eksempel 3 overføres 5,28 g 2-[(3S,4R)-3-((IR)-1-tert.-butyldimetylsilyloksyetyl)-4-[4-(1-mety1-tetrazol-5-yltio)-butyroyltio]-2-okso-azetidin-l-y1]-2-hydroksyeddiksyre-2-trimetyl-silyletylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,73, 5,91, 6,23 p.
Eksempel 10: ( 5R, 6S)- 2-[ 3-( l- metyl- tetrazol- 5- yltio)- propyl]- 6-[( IR) - 1- tert«- butyldimetylsilyloksyetyl]- 2- penem- 3- karboksylsyre-2- trimetylsilyletylester. Analogt med eksempel 4 ringsluttes 2,27 g 2-[(3S ;4R) -3 - ((IR) -1-tert.-butyl-dimetylsilyloksyetyl)-4-t 4-(1-metyl-tetrazol-5-yltio)-buturoyl-tio]-2-okso-azetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-2-trimetylsilyletylester til tittelforbindelsen.
IR (metyleklorid): 5,60, 5,90, 6,32, 7,63, 8,95^.
Eksempel 11: ( 5R, 6S)- 2-[ 3-( l- metyl- tetrazol- 5- yltio- propyl]- 6-[( IR)- 1-hydroksyetyl]- 2- penem- 3- karboksylsyre- 2- trimetylsilylety1-ester.
Analogt med eksempel 5 omsettes 1,02 g (5R,6S)-2-[3-(metyltetrazol-5-yltio)propyl]-6-[(IR)-1-tert.-butyldimetylsilyl oksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester med 80 ml- av en 0,1 M tetrabutylammoniumfluorid-løsning i THF og 1 ml eddiksyre etter 100 timers omrøring ved romstemperatur til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 2,81, 5,62, 5,94, 6,33, 7,67 u.
Eksempel 12: Natrium-( 5R, 6S)- 2-[ 3-( l- metyl- tetrazol- 5- yltio)- propyl]- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- 2- penem- 3- karboksylat.
Analogt med eksempel 6 omsettes 0,7 g (5R,6S)-2-[3-(1-metyl-tetrazol-5-yltio)-propyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl)-2- penem-3-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester til tittelforbindelsen.
UV (fosfatbuffer pH 7,4)Amaks = 305 nm.
Eksempel 13: ( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- trifenylmetyltio- azetidin- 2- on.
12,5 g trifenylmetylmerkaptan suspenderes i 70 ml metanol ved 0°, og tilsettes i løpet av lo minutter porsjonsvis i alt 2,2 g av 50%ig natriumhydrid-suspensjon i olje. Deretter tildryppes en emulsjon av 11,1 g 3-tert-butyldimetylsily1-oksymetyl-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on i 70 ml aceton og 70 ml vann i løpet av 30 minutter. Etter 30 minutters omrør-ing ved 0° og 1 time ved romstemperatur inndampes reaksjonsblandingen på en rotasjonsfordamper, tilsettes metylenklorid, og den vandige fasen fraskilles. Den organiske løsningen vaskes med saltvann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndamping renses den rå tittelforbindelsen med kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 19:1).
DC (toluen-etylacetat 19:1), Rf = 0,64
IR (metylenklorid): 2,95, 5,68, 8,95, 12 u.
Eksempel 14: 2- L( 3S, 4R)- 3-( tert. butyldimetylsiluloksymetyl)- 4- trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl]- 2- hydroksyeddiksyre- 2- trimetylsilyletylester.
1,34 g (3S,4R)-3-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-trifenylmetyltio-azetidin-2-on og 0,887 g glyoksylsyre-2-trimety1-silyletylester-etylhemiketal i 5o ml absolutt toluen- oppvarmes i 18 timer under tilbakeløp på en vannavskiller
(som er fylit med 4Å-molekylsikt) under nitrogen. Etter inndamping på en rotasjonsfordamper under forminsket trykk renses råproduktet ved kromatografering på silikagel.
DC (elueringsmiddeltolen/etylacetat 1:1): R^= 0,67
IR (metylenklorid) 2,85, 5,67, 5,78, 11,8 u.
Eksempel 15: 2-[( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl]- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- 2- trimetylsilyletylester.
Analogt med eksempel 3 overføre 1,15 g 2-[(3S,4R)-3-butyldi-metylsilyl-oksymetyl)-4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl]-2-hydroksy-eddiksyre-2-trimetylsilyletylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,75. 6,23, 9,05, 11,9 p.
Eksempel 16: 2-[( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4- trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin-1- yl]- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- 2- trimetyl- sily1-ester.
454 mg 2-[(3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-tri-fenyImetyltio-2-okso-azetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-2-trimetylsilyletylester oppløses i 6 ml absolutt THF og tilsettes ved -78° dråpevis 0,2 ml eddiksyre. Deretter tilsettes dråpevis 15 ml av en 0,1 M tetrabutylammoniumfluorid (TBAF)-løsning i THF. Blandingen får nå komme til romstemperatur under omrøring, det tilsettes etter 1 3/4 timer ytterligere 315 mg TBAF og etter 17 timer ytterligere 315 mg dertil. Etter 41 timer ved romstemperatur fortynnes med 150 ml metylenklorid og vaskes en gang med 50 ml av en mettet NaHCO^-løsning og så med 50 ml saltvann. Etter tørk-ing over magnesiumsulfat og inndamping, renses den rå tittel-
forbindelsen ved kromatografi på silikagel. (Elueringsmiddel: Etylacetat).
DC (silikagel: elueringsmiddel: etylacetat): Rf = 0,46
IR /metylenklorid) 2,7, 5,78, 6,23, 9,05 p.
Eksempel 17: 2-[( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4- merkapto- 2- okso- azetidin- l- yl] - 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- 2- trimetylsilyletylester-sølvsalt.
0,29 g 2-[ (3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-2-trimety1-silylester oppløses i 4 ml eter og tilsettes ved romstemperatur 2,9 ml av en 0,5 M vandig sølvnitrat-løsning. Den oppnådde beigefarvede suspensjon behandles så med 0,84 ml av en blanding av 0,36 tributylamin, 0,018 ml trifluoreddiksyre og 2,4 ml eter. Etter 20 minutters omrøring ved romstemperatur avfUtreres faststoffet, vaskes med eter,
vann og igjen med eter, og tørkes i høyvakuum.
IR (metylenklorid): 2 ,95 , 5 ,7 , 6 ,2 , 7 ,4 , 9 ,05 p..
Eksempel 18: 2-[( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4-[ 4-( 1— dimetylaminoetyl- tetrazol-- 5-- yltio) butyroyltio]- 2- oksoazetidin- l- yl]- 2- trifeny1-fosforanylideneddiksyre- 2- trimetylsilyletylester.
En mengde av 1.41 g (2,14 mM) av sølvsaltet av 2-[(3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl]-2-trifeny1-fosforanylideneddiksyre-2-trimetylsilyletylesteren i 25 ml absolutt THF ved -25° tilsettes 1,2 ml trietylamin, 1,09 ml trimetylklorsilan og 50 mg imidazol. Etter 30 minutters om-røring ved -25° fjernes kjølebadet og det omrøres videre i 16 timer. Balndingen avkjøles til 0°, fortynnes med 28 ml metylenklorid og behandles etter hverandre med 0,365 ml pyridin og så med en løsning av 603,5 mg 4-klorsmørsyreklorid i 5 ml metylenklorid. Blandingen omrøres i en time ved 0°, filtreres så over "Hyflo" og inndampes omsorgsfullt ved romstemperatur i høyvakuum. Resten oppløses i 6 ml DMSO og tilsettes 742 mg 1-(N,N-dimetylamino-etyl)-tetrazol-5-tiol og 0,6 ml trietylamin. Etter 140 timers omrøring ved romstemperatur tilsettes 200 ml etylacetat og 120 ml vann og gjøres basisk med en mettet natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten oppløses i 40 ml metylenklorid og behandles med 2 ml vann og 0,1 ml trifluoreddiksyre. Etter 1,5 timers omrøring ved romstemperatur vaskes den organiske løsning med vandig NaHC03_
°^ ajin, tørkes over natriumsulf at og inndampes. Den rå tittelforbindelse renses ved kromatografi på silikagel.
IR (metylenklorid): 2,78. 5,75. 5,95. 6,25 u.
Eksempel 19: ( 5R, 6S)- 2-[ 3-( l- dimetylaminoetyl- tetrazol- 5— yltio)- propyl]-6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- 2- trimetylsilyletylester.
Analogt med eksempel 4 overføres 3 g 2-[(3S,4R)-3-hydroksy-mety1-4-[4-(l--di-metylaminoetyl-tetrazol-5—yltio)-butyroy1-tio]-2-okso-azetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-2-trimetyleilyletylester med oppvarming i toluen til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 2,76. 5,61, 5,9, 6,33 u.
Eksempel 20: Natrium-( 5R, 6S)- 2-[ 3-( l- dimetylaminoetyl- tetrazol- 5— yl- tio)
- propyl]- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- 3karboksylat.
Analogt med eksempel 5 omsettes 0,5 g (5R,6S)-2-[3-(l-dimetylaminoetyl-tetrazol-5—yltio)-propyl]-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester til tittelforbindelsen .
UV (fosfatbuffer pH 7,4)X<2>maks 237 nm.
Eksempel 21: 2-[( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4-[ 4-( 2- pyridyltio)- butyroy1- tio]-2- okso- azetidin- l- yl]- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- 2-trimetylsilyletylester.
Analogt med eksempel 18 omsettes 1,41 g av sølvsaltet av 2-[(3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl]-2- trifenylfosforanylideneddiksyre-2-trimetylsilyletylesteren med 603,5 mg 4-klorsmørsyreklorid og så med 475 g 2-pyridin-tiol til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 2,76, 5,74, 5,95 u.
Eksempel 22: ( 5R, 6S)- 2-[ 3-( pyrid- 2- yltio)- propyl]- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre- 2- trimetylsilyletylester.
Analogt med eksempel 4 overføres 2 g 2-[(3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-[4-(2-pyridyltio)-butyroyltio]-2-okso-azetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-2-trimetylsilyletylester til oppvarming i toluen i tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 2,77, 5,60. 5,93. 6,31 u.
Eksempel 23: Natrium-( 5R, 6S)- 2-[ 3-( pyrid- 2- yltio)- propyl]- 6- hydroksymetyl-2- penem- 3- karboksylsyre- 2- trimetylsilyletylester.
Analogt med eksempel 6 omsettes 0,4 g (5R,6S)-2-[3-pyrid-2-yltio)-propyl]-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester til tittelforbindelsen.
UV (Fosfatbuffer):Amaks 304 nm.
Eksempel 24: 2-[( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-[ 3-( 1-metyl- tetrazol- 5- yltio)- propionyltio]- 2- okso- azetidin- l-yl ]- 2- trifenylfosforanyliden- eddiksyre- allylester.
4,5 g sølvsalt av 2-[(3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyl-oksymetyl) -4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanyliden-eddiksyre-allylesteren omsettes i 100 ml absolutt metylenklorid med l,26ml pyridin og 20 mg 4-dimetylaminopyr-idin og deretter ved 0° dråpevis med en løsning av 3-(metyltetrazol-5-yltio)-propionylklorid. Etter 30 min omrøring frafiltreres det utfelte sølvkolrid over "hyflo", filtratet fortynnes med metylenklorid og vaskes etter hverandre med vandig natriumbikarbonat-løsning, og så med saltvann. Etter tørking over natriumsulfat inndampes i vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 9:1 til 4:1).
IR (metylenklorid): 5,71. 5,93 u.
Utgangsforbindelsen 3-(l-metyltetrazol-5-yltio)-propionylklorid fremstilles som følger:
24aa) 3-( l- metyltetrazol- 5- yltio)- propionsyreetylester.
3,62 g 3-brompropionsyreetylester oppløses i 30 ml etanol og tilsettes dråpevis en løsning av 3,56 g natrium-l-metyltetrazol-5-yltiolat i 35 ml etanol og omrøres deretter i 18 timer under beskyttelsesgass. Etter inndamping av etanolen oppdeles resten mellom vann og etylacetat. Den organiske
fase avskilles, tørkes og inndampes. Etter kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/eddikester 10:1) oppnåes den rene tittelforbindelse.
IR (metylenklorid): 5,78. 7,30, 8,4 u.
24ab) 3- ( 1- metyltetrazo1- 5- yltio)- propionsyre.
5,43 g 3-(l-metyltetrazol-5-yltio)-propionsyreetylester oppløses i 20 ml eddiksyre, 4 ml konsentrert saltsyre og 8 ml vann og omrøres i 3,5 timer ved 100°. Etter inndampning av reaksjonsblandingen oppdeles resten mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-løsning. Den vandige fase fraskilles, ansyrers med 4N HC1 og ekstraheres to ganger med etylacetat. Etter tørking og inndamping oppnåes tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6):6= 2,8 (2H,t); 3,5 (4H,t); 4 ppm (3H,s).
24ac) 3-( metyltetrazol- 5- yltio)- propionylklorid
1,46 g 3-(l-metyltetrazol-5-yltio)-propionsyre suspenderes i 18 ml absolutt metylenklorid og tilsettes 0,19 ml 1-klor-l-dimety1-amino-siobuten. Etter 6o minutters om-røring under beskyttelsesgass omsettes den rå syreklorid-løsning.
[IR: metylenklorid)): 5,59 uJ straks videre(s.o.).
Utgangsmaterialet 2-[(3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyl-oksymetyl) -4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester (sølvsalt) fremstilles som følger: 24ba) 2-[( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-trifenyl- metyltio- 2- okso- azetidin- l- y1]- 2- hydroksyeddiksyre-allylester.
8,4 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-tri-fenylmetyl-tio-azetidin-2-on (eksempel 13) og 8,23 g gly-oksylsyreallylester-etylhemiacetal i 170 ml absolutt toluen tilsettes med 27 g molekylsikt (4 Å)og omrøres i lo timer ved 55°. Etter avfiltrering og inndamping på en rotasjonsfordamper under forminsket trykke renses råproduktet ved kromatografi på silikagel. (elueringsmiddel toluen/etylacetat 95:5) .
DC (silikagel, toluen/etylacetat 10:1): Rf = 0,37 og 0,27; IR (CH2CH2) : 2,84, 5,68. 5,73 jj.
24bb): 2-[( 3S, 4R)- 3-( tert. buty1- dimetylsilyloksymety1)- 4-trifeny1- metyltio- 2- okso- azetidin- l- yl]- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester.
Til en løsning av 604 mg 2-[(3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetyl-silyloksymetyl) -4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl]-2-hydroksyeddiksyre-allylester i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved -15° etter hverandre 80 ul tionylklorid og 88 ul pyridin i løpet av 5 minutter. Den hvite suspensjonen etterrøres i en time ved -10° og filtreres over "Hyflo". Etter vasking av resten med toluen inndampes det på en rotasjonsfordamper. Resten oppløses i 3 ml dioksan, tilsettes 293 mg trifenylfosfin og 0,13 ml 2,6-lutidin og omrøres i to timer ved 115°<1>badtemperatur. Blandingen filtreres over "Hyflo" og resten ettervaskes med toluen.
De forenede filtratene inndampes. Kromatografering av resten på silikagel gir det rene produktet (elueringsmiddel toluen/ etylacetat 95:5)
DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1); R^=0,18,
IR (CH2C12): 5,73, 6,23 u. 2 4 bc) Sølvsalt av 2-[( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyl-oksymetyl) - 4- merkapto- 2- okso- azetidin- l- yl]- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylesteren.
7,5 g 2-[(3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-trifenyImetyltio-2-okso-azetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester oppløses i 87 ml eter og tilsettes ved romstemperatur 70 ml av en 0,5 M vandig sølvnitrat-løsning. Deretter tilsettes dråpevis en blanding av 3,6 ml tributylamin, 0,18 ml trifluoreddiksyre og 25 ml eter og blandingen etterrøres i 20 minutter. Så avsuges faststoffet og vaskes med eter, vann og ennu en gang med eter. Faststoffet oppslemmes tilslutt for rensing ennu en gang i 40 ml eter og 4o ml vann, avsuges og tørkes.
IR (Ch2Cl2) : 5,68, 6 ,17 p,.
Eksempel 25: ( 5R, 6S)- 2-[ 2-(- metyl- tetrazol- 5- yltio)- etyl]- 6-( tert■ butyl-dimetylsilyloksymetyl) - 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester. Analogt med eksempel 4 overføres 1,6 g 2-[(3S,4R)-3-(tert. butyl-dimetylsilyl-soksymety1)-4-[3-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-propionyltio-2-okso-azetidin-l-y1]-2-trifenylfosfor-any liden-eddiksyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,62, 5,88, 6,22 u.
Eksempel 26: ( 5R, 6S)- 2-[ 2-( l- metyl- tetrazol- 5- yltio)- etyl 3- 6- hydroksy-mety 1- 2- penem- 3- karboksyl sy re- a Hyles ter .
Analogt med eksempel 5 overføres 0,71 g (5R,6S)-2-[2-(1-metyl-tetrazol-5-yltio)-etyl]6-(tert.butyl-dimetylsilyl-oksymetyl) -2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 2,78, 5,62, 5,88, 6,35 u.
Eksempel 27: Natrium-( 5R, 6S)- 2-[ 2-( l- metyl- tetrazol- 5- yltio)- etyl]- 6-hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylat. 0,265 g (5R,6S)-2-[2-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-etyl]-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester oppløses i 10 ml absolutt THF og avkjøles til -10°. Etter tilsetning av 15 mg palladium-tetrakis-(trifenylfosfin) og 22 ml tributyl-tinnhydrid omrøres reaksjonsblandingen videre i 20 minutter ved -10°. Så tilsettes 0,047 ml eddiksyre og deretter inndampes det på rotasjonsfordamper. Etter oppdeling av resten mellom vann og etylacetat innstilles pH i den vandige fasen med vandig NaHCO^-løsning på 8,5. Etter inndamping av den vandige fasen på en rotasjonsfordamper renses substansen ved kromatografering på XAD-2 (elueringsmiddel:Vann,UV (vann X maks: 305 nm.
Eksempel 28: ( 5S, 6R)- 2-[ 2-( 1- metyl- tetrazo1- 5- yltio)- etyl]- 6- hydroksy-mety1- 2- penem- 3- karboksylsyre- 1- etoksykarbonyloksyetylester
1,2 g natriumjodid oppløses 3,7 ml aceton og tilsettes 0,275 ml etyl-l-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres i tre timer ved romstemperatur. Derettet til-dryppes løsningen 15 ml metylenklorid og de utfelte uorganiske saltene avfUtreres. Metylenkloridløsningen inndampes til 2 ml og tilsettes ved 0° til en løsning av 0,365 g (5R,6S)-2-[2-(metyl-tetrazol-5-yltio)-etyl]-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre (natriumsalt) i 4 ml dimetylacetatamid. Så omrøres dette i 3 timer ved 0°, og fortynnes deretter med etylacetat og vaskes 3 ganger med vann. De organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Rå-
produktet renses på 10 g silikagel med elueringsmiddel etylacetat. Tittelforbindelsen oppnåes som hvit skum.
IR-spektrum (metylenklorid): absorbsjonsbånd ved 5,59 og 5,75 um.
Eksempel 29: ( 5R, 6S)- 2- L2-( l- metyl- tetrazol- 5- yltio)- etylJ- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- pivaloyloksymetylester.
0,6 g natrumjodid oppløses i 2 ml aceton og tilsettes 0,15
ml pivalinsyreklormetylester. Blandingen omrøres under romstemperatur i 3 timer og tildryppes deretter til 7,5 ml metylenklorid. De utfelte uorganiske salter avfiltreres. Metylenkloridløsningen inndampes til 1 ml og tilsettes til
en løsning av 0,146 g (5R,6S)-2-[2-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-etylJ-6-hydroksylmetyl-2-penem-3-karboksylsyre (natriumsalt) og 0,07 ml diisopropyletylamin i 4 ml N,N-dimetylacetamid ved 0°. Så omrøres i tre timer ved 0°, deretter fortynnes med etylacetat og vaskes tre ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnåes som hvitt skum-.
IR-spektrum (metylenklorid): absorbsjonsbånd ved 5,59 og 5,78 um.
Eksempel 30:
Tørrampuller eller medisinglass, som inneholder 0,5 g natrium-(5R,6S)-2-[3-(l-metyl-tetrazol-5-yltio)-propyl]-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylat som aktiv substans fremstilles som følger:
Sammensetning (for en ampull eller et medisinglass) ..
En steril vandig løsning av den aktive substansen og manitol underkastes lysetørkning under aseptiske betingelser i 5 ml-ampuller eller 5 ml-medisinglass, og ampullene henholdsvis medisinglassene lukkes og prøves.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R^ er hydrogen eller metyl, R- betyr en eventuelt beskyttet hydroksyl-gruppe, R^ er karboksyl eller beskyttet karboksyl R^, R^ er en umettet, monocyklisk-heterocyklyl-rest som er bundet til svovelatomet over et ringkarbonatom, og m er 2,3 eller 4, salter av slike forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer, karakterisert ved ata) en ylid-forbindelse med formelen
hvor Rx, R2 , R <3> , R4 og m har de betydninger som er angitt under formel I, hvorved en hydroksygruppe R2 og ,funksjon-eller grupper som eventuelt inneholdes i resten R4 fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, Z betyr oksygen eller svovel og yr enten er en tre ganger substituert fosfonium gruppe eller en to ganger forrestret fosfongruppe sammen med et kation, ringsluttes, ellerb) en forbindelse med formel
hvor R^R^R^, R^ og m har de betydninger som er angitt under formel I, hvorved en hydroksygruppe R2 og funksjonelle grupper som eventuelt inneholdes i resten R^ fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, behandles med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, ellerc) en forbindelse med formelen
hvor R^ , R2 , R^ og m har de ovenfor angitte betydninger og Q er en rest som kan erstattes ved nucleofil reaksjon, behandles med et merkaptan med formel R^ -SH, og om ønsket eller nødvendig, overføres til en beskyttet hydroksylgruppeR2 i en oppnåelig forbindelse med formel I til den frie hydroksylsgruppen, og/eller om ønsket overføres til en beskyttet karboksylgryppe R^ i en oppnåelig forbindelse med formel I til den frie eller til en annen beskyttet karboksylgruppe R^, og/eller, om ønsket overføres andre beskyttede funksjonelle grupper som inneholdes i resten R^ til frie funksjonelle grupper, og/eller, om ønsket, over-føres en rest R^ i en oppnåelig forbindelse med formel I til en annen rest R^ og/eller, om ønsket, overføres en oppnåelig forbindelse med saltdannende gruppe til et salt eller et oppnåelig salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, oppdeles en oppnåelig blanding av isomere forbindelser i de enkelte isomerene.
2. Fremgangsmåte, ifølge krav i, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvor R^ er hydrogen eller metyl, R2 betyr hydroksyl eller beskyttet hydroksyl, R^ er karboksyl eller beskyttet karboksyl R^, spesielt forrestret karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser, R^ er en fem-leddet eller 6-leddet heteroaryl-rest eller delvis mettet heteroarylrest med 1 til 4 ringnitrogenatomer og eventuelt et ytterligere ringheteroatom av gruppen oksygen og svovel, som er bundet til svovelatomet og over et ringkarbon, hvorved disse rester er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkanoyloksy, halogen, merkapto, lavere-alkyltio, fenyltio, lavere-alky1,hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, karboksy-lavere-alkyl, amino-lavere-alkyl,di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, sulfo-lavere-alkyl, amino, lavere-alkylamino, lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkanoylamino,karboksyl, lavere-alkoksykarbonyl, eventuelt N-mono- eller N,N-di-lavere-alkylert karbamoyl, cyano, sulfo, sulfamoyl, fenyl som eventuelt er substituert med lavere-alkyl, nitro, lavere-alkoksy og/eller halogen, cykloalkyl, nitro, okso og/eller oksido, og m betyr 2,3 eller 4 , salter av forbindelser med formel I, som oppviser en saltbindende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvor R4 betyr en monocyklisk 5-leddet aza-,diaza-,triaza-, tetraaza-,oksaza-,oksadiaza-,tiaza-,tiadiaza- eller tiatri-aza-cyklisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende dihydro-rest, eller en tilsvarende 6-leddet aza-,diaza-, eller triaza-cyklisk rest av aromatisk karakter, eller en tilsvarende dihydro- eller tetrahydro-rest, som er bundet til svovelatomet over et ringkarbonatom, ved disse er usubstituert eller er substituert som det frie i krav 2.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvor R^ er metyl eller hydrogen, R2 betyr hydroksyl, R^ betyr karboksyl, lavere-alkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-lavere-alkoksykarbonyloksy-lavere-alkoksykarbonyl, R^ er 1,2,3-tia-diazol-4-yl, 1,2,3-tiadiazol-5-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl eller 1,2,4-tiadiazol-5-y1, som eventuelt er substituert med lavere-alkyl, 1,2,4-oksadiazol-5-yl eller 1,3 , 4-oksadiazol-2-yl, som eventuelt er substituert med lavere-alky1,1H- eller 2H-tetrazol-5-yl, som eventuelt er substituert med lavere-alkyl, karboksy-lavere-alkyl, sulfo-lavere-alkyl eller di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, eller pyridyl og m er 2 eller 3, farmasøytiske anvendbare salter av slike forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer, f.eks. (5R,6S)-isomeren, av forbindelser med formel 1 og blandinger av disse optiske isomerer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel 1, hvor R4 „ er 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-y1,2-metyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl, lH-tetrazol-5-yl, 1-metyl-lH-tetrazol-5-yl, l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-y1, 1-sulfometyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl, 2-metyl-2H-tetrazol-5-yl eller 2 pyridyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvor R, er hydrogen, R2 betyr hydroksyl, R^ er karboksyl, R^ er lH-tetrazol-5-yl som er substituert med lavere-alkyl eller di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, og m er 2 eller 3 og deres farmasøytisk anvendbare salter.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)-konfigurerte forbindelser med formel I.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)- 2- i3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltio)-propyl]-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk anvendbare salter derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e d at det fremstilles (5R,6S)-2-[3-(1-dimetylaminoetyl-lH-tetrazol-5-yltio)-propyl]-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk anvendbare salter derav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)-2-L2-metyl-lH-tetrazol-5-y1-tio)-etyl]-6-hydroksy-metyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk anvendbare salter derav.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk anvendbart salt av en slik forbindelse, som er oppnådd etter fremgangsmåten ifølge krav 1, blandes med et farmasøytisk anvendbart bærermateriale.
NO834190A 1982-11-16 1983-11-15 Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser NO834190L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH667182 1982-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO834190L true NO834190L (no) 1984-05-18

Family

ID=4313203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834190A NO834190L (no) 1982-11-16 1983-11-15 Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4616007A (no)
EP (1) EP0112283B1 (no)
JP (1) JPS59101493A (no)
KR (1) KR840006664A (no)
AU (1) AU2138983A (no)
DD (1) DD214132A5 (no)
DE (1) DE3372968D1 (no)
DK (1) DK522883A (no)
ES (1) ES8607971A1 (no)
FI (1) FI834140A (no)
GR (1) GR79432B (no)
IL (1) IL70233A0 (no)
NO (1) NO834190L (no)
NZ (1) NZ206273A (no)
PT (1) PT77659B (no)
ZA (1) ZA838463B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0184844A1 (en) * 1984-12-13 1986-06-18 Merck & Co. Inc. 1-Methylcarbapenems having a 2-position substituent joined through an alkylenethio bridge
EP0186057A1 (en) * 1984-12-13 1986-07-02 Merck & Co. Inc. Carbapenems having a 2-position substituent joined through an alkyleneheteroatom bridge
DE69423424T2 (de) * 1993-11-15 2006-08-10 Kureha Corp. Esculetinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als pharmazeutische Zusammensetzungen

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
AU535080B2 (en) * 1979-02-24 1984-03-01 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Penicillins
IT1190842B (it) * 1981-06-30 1988-02-24 Erba Farmitalia Via di sintesi di derivati otticamente attivi dell'acido 2-penem-3-carbossilico
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
US4616007A (en) 1986-10-07
GR79432B (no) 1984-10-22
DE3372968D1 (en) 1987-09-17
DK522883A (da) 1984-05-17
ES527260A0 (es) 1986-06-01
ES8607971A1 (es) 1986-06-01
PT77659A (en) 1983-12-01
DK522883D0 (da) 1983-11-15
IL70233A0 (en) 1984-02-29
PT77659B (en) 1986-07-17
FI834140A (fi) 1984-05-17
KR840006664A (ko) 1984-12-01
DD214132A5 (de) 1984-10-03
EP0112283A1 (de) 1984-06-27
NZ206273A (en) 1986-04-11
ZA838463B (en) 1984-06-27
JPS59101493A (ja) 1984-06-12
EP0112283B1 (de) 1987-08-12
AU2138983A (en) 1984-05-24
FI834140A0 (fi) 1983-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160099B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 6-substituerede 2-penem-3-carboxylsyreforbindelser eller farmaceutisk anvendelige salte deraf
JP2845752B2 (ja) セファロスポリン誘導体
NO811740L (no) Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse
NO834189L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser
NO834191L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser
NO834190L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser
NO841789L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse
NO843469L (no) Aminometylforbindelser
NO841788L (no) Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte
JPS61243088A (ja) ヘテロシクリル−ペネム化合物
US5811419A (en) Isooxacephem-derivatives
SE454779B (sv) 2,6-disubstituerade penemforeningar, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav med antibakteriell verkan
NO845277L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser.
US4587241A (en) Heterocyclic substituted penems
EP0201459A1 (de) Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
NO853142L (no) Nye aminoalkylpenem-fobindelser.
NO824067L (no) Aminobutylforbindelser.
NO841268L (no) 7-beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser samt deres anvendelse
WO1987000527A1 (en) Antibacterial compounds, their use, and process for their preparation
JPS59206388A (ja) アミノ低級アルキルペネム化合物及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬
JPS6072893A (ja) アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
NO871933L (no) 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater.
JPH08512283A (ja) カルバセファロスポリン化合物、その合成および使用