NO841268L - 7-beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser samt deres anvendelse - Google Patents

7-beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser samt deres anvendelse

Info

Publication number
NO841268L
NO841268L NO841268A NO841268A NO841268L NO 841268 L NO841268 L NO 841268L NO 841268 A NO841268 A NO 841268A NO 841268 A NO841268 A NO 841268A NO 841268 L NO841268 L NO 841268L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compound
lower alkyl
acid
Prior art date
Application number
NO841268A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst Schweizer
Joerg Frei
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO841268L publication Critical patent/NO841268L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye 78-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmåter til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser, anvendelsen av disse forbindelser som legemiddel og til fremstilling av farmasøytiske preparater,
så vel som nye mellomprodukter og fremgangsmåter til deres fremstilling.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører 73-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser med formel
hvor m er null, 1 eller 2,
er hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, laverealkoksy,
em gruppe med formel -CF^-I^ hvor R ? er en fri, forestret eller foretret hydroksy- eller merkaptogruppe, en azido- eller en ammoniogruppe, eller en gruppe med formel
-CH=CHR2, hvor R2er en foretret merkaptogruppe,
R^ er karboksy eller beskyttet karboksy, og
R4 er heterocyklyl, som er bundet til 2-C-atomet i 76-sidekjeden, med et av sine C-atomer,
samt stereoisomerer, blandinger av disse stereoisomerer, hydrater og salter derav, fremgangsmåter til deres fremstilling, farmasøytiske preparater, som inneholder disse forbindelser, og anvendelsen av disse forbindelsene som legemiddel eller til fremstilling av farmasøytiske preparater.
I beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "lavere", som anvendes i sammenheng med grupper eller rester, f.eks. laverealkyl, laverealkylen, lavere alkoksy, laverealkanoyl etc, at gruppen eller resten som betegnes på denne måten inneholder inntil 7 og fortrinnsvis inntil .4 C-atomer dersom de ikke er uttrykkelig definert på annen måte.
I forbindelse med formel I er m i første rekke 0. Dersom
m er 1, kan 1-oksidogruppe stå i a- eller B-stilling.
Det kan også foreligge en blanding av forbindelser med formel I med 1-oksidogruppen i begge stillinger.
2-karbonatomet i 7B-sidekjeden med den substituerte aminogruppen -NHCHO og resten R4;har R- eller S-konfigurasjon. 2R-, 2S- og 2R,S-forbindelsene omfattes av formel I, idet 2S-forbindelsene er foretrukket.
Laverealkyl R^inneholder 1 - 4 C-atomer og er eksempelvis etyl, propyl, butyl eller særlig metyl.
Laverealkenyl R^inneholder 1 - 4 C-atomer og er eksempelvis vinyl eller allyl.
Laverealkoksy R^ inneholder 1 - 4 C-atomer og er eksempelvis etoksy, propoksy, butoksy eller særlig metoksy.
Halogen R^er fluor, brom, jod eller fortrinnsvis klor.
Forestret hydroksy eller markapto R^ er en hydroksy- eller merkaptogruppe som er forestret f.eks. med en alifatisk karboksylsyre, en med acyl, f.eks. laverealkanoyl, f.eks. acetyl, substituert, alifatiske karboksylsyre, karbaminsyre eller en substituert karbaminsyre, og er eksempelvis lavere alkanoyloksy, f.eks. formyloksy eller acetoksy, laverealkanoyllaverealkanoyloksy, f.eks. acetacetoksy, karbamoyloksy eller substituert karbamoyloksy henholdsvis laverealkanoylthio, f.eks. acetylthio, karbamoylthio eller substituert karbamoylthio.
Karbamoyloksy eller karbamoylthio R kan eksempelvis være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller med halogen, fkes. klor, eller laverealkanoy1-
oksy, f.eks. acetoksy, substituert laverealkyl, f.eks. 2-kloretyl eller 2-acetoksyetyl, og er eksempelvis metyl-
eller dimetylkarbamoyloksy, etyl eller dimdtylkarbamoyloksy, etyl- eller dietylkarbamoyloksy, 2-kloretylkarbamoyloksy, 2-acetoksyetylkarbamoyloksy, henholdsvis metyl- eller dimetylkarbamoylthio.
Foretret hydroksy eller merkapto R2er foretret f.eks.
med en alifatisk hydrokarbonrest, og er eksempelvis laverealkoksy med 1-4 C-atomer, f.eks. metoksy eller etoksy, eller laverealkylthio med 1-4 C-atomer, f.eks. metylthio.
Foretret merkapto R2er fortrinnsvis usubstituert eller substituert, monocyklisk, aromatisk eller bicyklisk, aromatisk eller delvis mettet heterocyklylthio, som inneholder minst ett C-atom og er forbundet til svovelet med ett av sine C-atomer, f.eks. monocyklisk, aromatisk, heterocyklylthio med 1-4 nitrogenatomer eller med ett oksygen- eller svovelatom og eventuelt 1-3 nitrogenatomer, som inneholder 5 eller 6 ringatomer, inneholdende et aromatisk heterocyklylthio med 1 - 5 nitrogenatomer og eventuelt ett oksygen-eller svovelatom, som inneholder 5 eller 6 atomer pr. ring.
Den heterocykliske resten i heterocyklylthio-gruppen R2er særlig usubstituert eller substituert, monocyklisk, aromatisk, 5- eller 6-leddet diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza-, thia-, oxaza- eller oxadiazacyklyl eller usubstituert eller substituert bicyklisk, aromatisk, aza-, diaza-, triaza-, tetraza-, pentaza-, thiaza- eller oxazabicyklyl som inneholder 5 eller 6 ringatomer pr. ring.
Substituenter på disse heterocykliske restene er eksempelvis laverealkyl, f.eks. etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl eller tert-butyl, særlig metyl, som kan være substituert eksempelvis med hydroksy, forestret hydroksy, f.eks. laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, eller halogen, f.eks. fluor eller klor, laverealkylfosfonyl, f.eks. metyl-
eller etylfosfonyl, dilaverealkylfosfonyl, f.eks. dimetyl-eller dietylfosfonyl, karboksy, sulfo, forestret karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, f.eks. etoksykarbonyl, sulfoamino, sulfamoyl, amino, laverealkylamino, f.eks.
metyl- eller etylamino, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino eller dietylamino, acylamino, f.eks. laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, eller med karboksy ellerhalogen, f.eks. klor, substituert laverealkanoylamino, f.eks, karboksy-acetylamino eller kloracetylamino, cyan, samt tetrazolyl, f.eks. 1H-tetrazol-5-yl.
Slike substituerte laverealkylrester er eksempelvis hydroksylaverealky1, f.eks. hydroksymetyl (bundet til et C-atom) eller 2-hydroksyetyl, acetoksylaverealkyl, f.eks. acetoksymetyl eller 2-acetoksyetyl, halogenlaverealkyl,
f.eks. klormetyl, 2-kloretyl, 2,2,2-triklorety1 eller trifluormety1, laverealkylfosfonolaverealkyl, f.eks. etyl-fosfonometyl, dilaverealkylfosfonolaverealkyl, f.eks. dietylfosfonometyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymety1 eller 2-karboksyetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl eller 2-sulfoetyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, f.eks. etoksykarbonylmetyl eller 2-etoksykarbonyletyl, sulfamoyl-laverealkyl, f.eks. sulfamoylmetyl eller 2-sulfamoyletyl, aminolaverealkyl, f.eks. aminometyl (bundet til et C-atom), eller 2-aminoetyl, laverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 2-metylaminoetyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. dimetylaminometyl eller 2-dimetylaminoetyl, laverealkanoyl-aminolaverealkyl, f.eks. 2-acetylaminoetyl, karboksylavere-alkanoylaminolaverealkyl, f.eks. 3-karboksypropionylaminoety1 eller 2-karboksyacetylaminoety1, eller halogenlaverealkanoy1-aminolaverealkyl, f.eks. 3-klorpropionylaminoetyl eller 2-kloracetylaminoetyl, samt tetrazolyllaverealkyl, f.eks. 1H-tetrazol-5-ylmetyl eller 2-(1H-tetrazol-5-y1)-etyl.
Ytterligere substituenter på den heterocykliske resten er laverealkenyl, f.eks. vinyl eller allyl, aryl, f.eks. fenyl, eller halogen, f.eks. fluor, klor eller brom, samt amino bundet til et C-atom hos den heterocykliske resten, substituert amino, f.eks. amino som er mono- eller disubstituert med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl,
f.eks. metylamino eller dimetylamino, acylamino, f.eks, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, eller lavere-alkylsulfonylamino, f.eks. mesylamino, eller lavere alkanoylamino som er substituert med halogen, f.eks. klor, eller karboksy, f.eks. 3-klorpropionylamino eller 3-karboksypropionylamino, nitro, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, karboksy, forestret karboksy-, f.eks. laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, amidiert karbonyl, f.eks. karbamoyl, mono-eller dilaverealkylkarbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl eller dikarbamoyl, eller cyan, samt oxo eller oxido.
Usubstituert eller substituert monocyklisk, aromatisk, femleddet heterocyklylthio er fortrinnsvis -imidazo ly lthio, f.eks. imidazol-2-ylthio, triazolylthio, f.eks. 1H-1,2,3-triazol-4-ylthio eller 1H-1,2,4-triazol-3-ylthio, triazolylthio som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, og/eller fenyl, f.eks. 1-metyl-1H-1,2,3-triazol-4-ylthio, 5-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-ylthio eller 4,5-dimetyl-1,2,4-triazol-3-ylthio, tetrazolylthio, f.eks. 1H-tetrazol-5-ylthio, tetrazolylthio som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller substituert laverealkyl, f.eks. etyl- eller dietylfosfonometyl, karboksymetyl, 2-karboksyety1, sulfometyl, 2-sulfoetyl, 2-dimetylaminoetyl, cyanmetyl, eller tetrazolyl-metyl, f.eks. 1-metyl-1H-tetrazol-5-yl-thio, 1-etyl- eller 1-dietylfosfonyImety1-1H-tetrazo1-5-yl-thio, 1-karboksymety1-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-(2-karboksyetyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-sulfometyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-(2-sulfoetyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, 1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-cyanmetyl-1H-tetrazol-5-ylthio eller 1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, thiazolylthio, f.eks. thiazol- 2- ylthio, eller thiazolylthio som er substituert med karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, og/eller laverealkyl, f.eks. metyl, f.eks.4-metyl-5-karboksymetyl-thiazol-2-ylthio eller 4,5-dimetylthiazol-2-ylthio, isothiazolylthio, f.eks. isothiazol-3-, -4- eller
-5-ylthio, thiadiazolylthio, f.eks. 1,2,3-thiadiazol-4-
eller -5-ylthio eller 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 1,2,4-thiadiazol-3- eller -5-ylthio, eller 1,2,5-thiadiazol-3-ylthio, thiadiazoly lthio som er substituert med et-laverealkyl, f.eks. metyl, f.eks. 2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, thiatriazolylthio, f.eks. 1,2,3,4-thiatriazol-5-ylthio, oxazolylthio, f.eks. oxazol-2-, -4- eller -5-ylthio, oxazolylthio som er substituert med et lavere alkyl,
f.eks. metyl, f.eks. 4-metyloxazol-5-ylthio, isoxazolylthio som er substituert med et lavere alkyl, f.eks. metyl, f.eks. 3- metyl-5-isoxazolyl-thio, oxadiazolylthio f.eks. 1,2,4-oxadiazolylthio, eller oxadiazolylthio som er substituert med lavere alkyl, f.eks. metyl, f.eks. 2-mety1-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio.
Usubstituert eller substituert, monocyklisk, aromatisk, seksleddet heterocyklylthio er fortrinnsvis 5,6-dioxo-tetrahydro-as-triazinylthio som kan være substituert med et lavere alkyl, f.eks. metyl, karboksyllaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, eller med sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl, f.eks. 1- eller 2-metyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, 4-mety1-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, 1- eller 2-karboksymety1-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, 4-karboksymetyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, 1- eller 2-sulfomety1-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio eller 4-sulfometyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio og tautomere forbindelser derav.
Usubstituert eller substituert, bicyklisk, aromatisk heterocyklylthio som inneholder fem eller seks ringatomer pr. ring er fortrinnsvis indolylthio, med et lavere alkyl,
f.eks.metyl, substituert indolylthio, f.eks. indol-2-
ylthio eller N-metylindol-2-ylthio, isoindolylthio, f.eks. isoindol-2-ylthio, chinolylthio, f.eks. chinol-2-, -4-
eller -8-ylthio, benzimidazolylthio, med laverealkyl,
f.eks. metyl, eller karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, substituert benzimidazolylthio, f.eks. 1-metyl-, 1- karboksymetyl- eller 1 -(2-karboksyetyl)-benzimidazol-2- ylthio, benztriazolylthio, med laverealkyl, f.eks.
metyl, eller karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, substituert benztriazolylthio, f.eks. 1-metyl- eller 1-karboksymetyl-iH-benzo(d)-triazol-5-ylthio, tetrazolo-pyridazinylthio eller med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl, dilaverealkylkarbamoyl, f.eks. dimetylkarbamoyl, amino, laverealkylamino, f.eks. metylamino, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino eller dietylamino, substituert tetrazolo-pyridazinylthio, f.eks. 8-metyl-, 8-etyl-, 8-karboksy-, 8-karboksymetyl-, 8-(2-karboksyetyl)-, 8-karbamoyl-, 8-metylkarbamoyl-, 8-dimetylkarbamoyl-, 8-amino-, 8-dimetylamino-eller 8-dietylaminotetrazolo-(1,5-b)pyridazin-6-ylthio.
En ammoniugruppe R2 er avledet av en tertiær, alifatisk eller en aromatisk nitrogenbase, idet vedrørende base er bundet med sitt nitrogenatom til metylengruppen som befinner seg i 3-stilling i cefemskjelettet.
En av en tertiær, alifatisk nitrogenbase avledet ammoniogruppe R2er f.eks. trilaverealkylammonio, f.eks. trimetyl-eller trietylammonio.
En av en aromatisk nitrogenbase avledet ammoniogruppe R2dannes f.eks. av en usubstituert eller substituert, aromatisk heteroring med 1-3 nitrogenatomer og tilsammen 5 eller 6 ringatomer og er eksempelvis 1-pyrazolio, med et lavere alkyl, f.eks. metyl eller etyl, laverealkenyl, f.eks.
vinyl eller allyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, f.eks. metoksykarbonylmetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl, aminolaverealky1, f.eks. 2-aminoetyl, eller dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl, i 2-stilling substituert 1-pyrazolio, f.eks. 2-metyl- eller 2-etyl-1-pyrazolio, 2-allyl- eller 2- vinyl-1-pyrazolio, 2-sulfometyl-1-pyrazolio, 2-(2-aminoetyl )- 1 -pyrazolio eller 2-(2-dimetylaminoetyl)-1-pyrazolio, 1- triazolio, med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl, i 3-stilling substituert 1-triazolio, f.eks. 3-metyl-1-triazolio, 3-karboksymety1-1-triazolio eller
3- (2-dimetylaminoetyl)-1-triazolio, pyrazinio, pyrimidino, pyridazinio eller med laverealkyl, f.eks. metyl, halogen, f.eks. klor, amino, laverealkylamino, f.eks. metylamino, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino, hydroksylavere-alkylamino, f.eks. 2-hydroksyetylamino, eller dihydroksy-laverealkylamino, f.eks. di-(2-hydroksyetyl)-amino, substituert pyrazinio, pyrimidinio .eller pyridazinio, f.eks. 2- eller 3-metyl-, 2- eller 3-klor-, 2- eller 3-amino- eller 2- eller 3-di-(2-hydroksyetyl)-aminopyrazinio, 2-metyl-pyrimidinio, 3-metylpyridazinio eller 3-clorpyridazinio.
Den av en aromatisk heteroring med 1-3. nitrogenatomer og
de tilsammen 5 eller 6 ringatomer avledede ammoniogruppen R ? er fortrinnsvis pyridinio eller med et laverealkyl, f.eks. metyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl, hydroksylaverealky1, f.eks. hydroksymetyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, cyanlaverealkyl, f.eks. cyanmetyl, karboksylaverealky1, f.eks. karboksymetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. 2-sulfoetyl, karboksylaverealkenyl, f.eks. 2-karboksyvinyl, karboksylaverealkylthio, f.eks. karboksymetylthio, thiokarbamoy1, halogen, f.eks. brom eller klor, karboksy, sulfo eller cyan mono- eller disubstituert pyridinio, f.eks. laverealkylpyridinio, f.eks. 2-, 3- eller 4-metyl-pyridinio eller 2-, 3- eller 4-etylpyridinio, karbamoylpyridinio, f.eks. 3- eller 4-karbamoylpyridinio, laverealkylkarbamoyl-
pyridinio, f.eks. 3- eller 4-dimetylkarbamoylpyridinio, dilaverealkylkarbamoylpyridinio, f.eks. 3- eller 4-dimetylkarbamoylpyridinio, hydroksylaverealkylpyridinio, f.eks.
3- eller 4-hydroksymetylpyridinio, laverealkoksylavere-alkylpyridinio, f.eks. 4-metoksymetylpyridinio, cyanlavere-alkylpyridinio, f.eks. 3-cyanmetylpyridinio, karboksylavere-alkylpyridinio, f.eks. 3-karboksymetylpyridinio, sulfo-laverealkylpyridinio, f.eks. 4-(2-sulfoetylpyridinio), karboksylaverealkenylpyridinio, f.eks. 3-(2-karboksyvinyl)-pyridinio, karboksylaverealkylthiopyridinio, f.eks. 4-karboksy-metylthiopyridinio, thiokarbamoylpyridinio, f.eks. 4-thiokarbamoylpyridinio, halogenpyridinio, f.eks. 3-brom- eller 4- brompyridinio, karboksypyridinio, f.eks. 3- eller 4-karboksypyridinio, sulfopyridinio, f.eks. 3- eller 4-sulfopyridinio, cyanpyridinio, f.eks. 3-cyanpyridinio, karboksylaverealkyl-karbamoylpyridinio,,f.eks. 3-karboksymety1-4-karbamoylpyridinio, aminokarbamoylpyridinio, f.eks. 2-amino-5- karbamoylpyridinio, karboksykarbamoylpyridinio, f.eks. 3-karboksy-4-karbamoylpyridinio, cyanhalogenmetylpyridinio, f.eks. 3-cyan-4-trifluormetylpyridinio, amino-karboksypyridinio, f.eks. 2-amino-3-karboksypyridinio, eller med laverealkoksy-iminolaverealkyl, f.eks. metoksyiminomety1 eller 1-metoksyiminoetyl, monosubstituert pyridinio, f.eks. 3- eller 4-metoksyiminoetylpyridinio eller 3- eller 4-(1-metoksyiminoety1)-pyridinio.
Den av en aromatisk nitrogenbase avledet ammoniogruppe R2, f.eks. pyridinio, kan også være disubstituert med laverealkylen, f.eks. etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen, eller lavere-alkenylen, f.eks. 1,3-propylen eller 1,4-but-l- eller but-2-enylen. Disse substituentene kan på sin side være substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, eller halogen, f.eks. klor. En slik ammoniogruppe er eksempelvis 3,4- eller fortrinnsvis 2,3-cyklobuteno-, -cyklopenteno- eller -cyklo-heksenopyridinio.
Den av en aromatisk nitrogenbase avledet ammoniogruppe R2, f.eks. pyridinio, kan også være kondensert med en 5- eller 6-leddet, mettet eller umettet, f.eks. delvis mettet eller aromatisk heteroring, f.eks. med tetrahydro-pyran eller -furan, dihydropyran eller -furan, pyran,
furan eller thiofen, samt med benzen.
Pyridinio kondensert med benzen er f.eks. chinolinio
eller isochinolinio, som kan være substituert med amino,. laverealkylamino, f.eks. metylamino, dilaverealkyl-
amino, f.eks. dimetylamino, hydroksy, laverealkoksy, f.eks.metoksy, halogen, f.eks. klor, laverealkyl, f.eks. metyl, cyan, trifluormetyl, sulfo, sulfamoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, f.eks. etoksykarbonyl, hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymety1, laverealkanoyl, f.eks. formyl eller acetyl, thiokarbamoy1, karbamoyl eller lavere-alkoksyiminolaverealkyl, f.eks. metoksyiminomety1 eller 1-metoksyiminoetyl, slik som f.eks. 3-, 4-, 5-, eller 7-aminochinolinio eller -isochinolinio, 3-, 4-, 5- eller 7-hydroksychinolinio eller -isochinolinio, 3-, 4- eller 5-metylchinolinio eller -isochinolinio, 3-, 4- eller 5-karbamoylchinolinio eller -isochinolinio, 3-, 4-
eller 5-metoksyiminochinolinio eller -isochinolinio eller 3- , 4- eller 5-(1-metoksyiminoetyl)-chinolinio eller
-isochinolinio.
En ammoniogruppe R2er i første rekke pyridinio eller med hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymety1, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, halogen, f.eks. klor eller brom, karbamoyl eller laverealkylen substituert samt med benzen kondensert pyridinio, f.eks. 3- eller 4-hydroksymetylpyridinio, 4-karboksypyridinio, 3- eller 4- karboksymetylpyridinio, 3- eller 4-klorpyridinio,
3- eller 4-brompyridinio eller 3- eller 4-karbamoylpyridinio, 2,3-cyklopentenopyridinio eller chinolinio.
I en gruppe med formel -CH=CH-R2har den foretrete merkaptogruppe R2ce tidligere nevnte betydninger, f.eks. heterocyklylthio, og betyr fortrinnsvis med laverealkoksy, f.eks. metoksy, substituert 5,6-dioksotetrahydro-as-triazinylthio, f.eks. 4-metoksy-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio.
Beskyttet karboksy R^er karboksy som er forestret med
en av de nedenunder beskrevne karboksybeskyttelsesgrupper, særlig under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksy.
En under fysiologiske betingelser spaltbare, forestret karboksygruppe R^er i første rekke en acyloksylavere-alkoksykarbonylgruppe, hvor acyl, f.eks. acylgruppen i en organisk karboksylsyre, betyr en karbonsyremonoester eller en aminosyre, eller hvor acyloksylaverealkoksy, f.eks. acyloksymetoksy, danner en lactonrest.
Acyl er fortrinnsvis acylgruppen av en eventuelt forgrenet laverealkankarboksylsyre, acylgruppen til den med eventuelt forgrenet laverealkyl monoforestrede karbonsyre eller acylgruppen til en eventuelt forgrenet a-aminolaverealkankarboksy1-syre.
Under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksy R^ er fortrinnsvis laverealkanoyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller lavere-alkanoy loksyetoksykarbanoy 1 , f.eks. acetoksymetoksykarbonyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 1-pripionyloksyetoksy-karbony1, laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoyl-metoksykarbonyl, særlig a-aminolaverealkanoyloksymetoksy-karbonyl, f.eks. glycyloksymetoksykarbonyl, L-valyloksy-metoksykarbonyl eller L-leucyloksymetoksykarbony1, videre
phthaLidy loksykarbonyl, f.eks. 2-phthalidyloksykarbonyl,
eller indanyloksykarbonyl, f.eks. 5-indanyloksykarbonyl.
Heterocyklyl R 4 er bundet til 2-C-atomet i 7g-sidekjeden med et av sine C-atomer og er eksempelvis usubstituert eller substituert, aromatisk, monocyklisk oxaza-,
thiaza-, diaza-, thiadiaza-, triaza- eller tetrazacyklyl, f.eks. oxazolyl, f.eks. oxazol-4-yl, thiazolyl, f.eks. thiazol-4-yl, isothiazolyl, f.eks. isothiazol-3- eller
-4-yl, imidazolyl, f.eks. imidazol-4-yl, thiadiazolyl,
f.eks. 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl, eller 1,3,4-thiadiazol-2-yl, triazolyl, f.eks. 1,2,4-triazol-3-yl, eller tetrazolyl, f.eks. tetrazol-5-y1.
Substituenter på heterocyklylresten R^er de samme substituentene som ovenfor er nevnt for heterocyklylthio-gruppen R2.
Heterocyklyl R^er fortrinnsvis aminooxazolyl, f.eks. 2-aminooxazol-4-yl, aminothiazolyl, f.eks. 2-aminothiazol-4-yl, aminoimidazoly1, f.eks. 2-aminoimidazol-4-y1, aminothiazolyl, f.eks. 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, hydroksythiadiazolyl, f.eks. 4-hydroksy-1,2,5-thiadiazol-3-yl,
eller aminotriazolyl, f.eks. 5-amino-1,2,4-triazol-3-y1.
De funksjonelle gruppene som er til stede i forbindelse
med formel I, særlig karboksy-, amino-, hydroksy- og sulfogruppen, er eventuelt beskyttet med slike beskyttelsesgrupper (konvensjonelle beskyttelsesgrupper) som vanligvis anvendes i penicilin-, cephalosporin- og peptidkjemien, og som ved sin avspalting gir 2-formamidogruppen. Disse beskyttelsesgrupper skal beskytte de vedkommende funksjonelle grupper mot uønskede bireaksjoner som acyleringer, foretringer, forestringer, oksydasjoner, solvolyse etc., og være lett avsoaltbare under skånsomme reaksjonsbetingelser, dvs. under unngåelse av spalting, f.eks. solvolytisk, reduktiv,'foto-lytisk eller også enzymatisk spalting, samt andre bireaksjoner.
Beskyttelsen av funksjonelle grupper med slike
beskyttelsesgrupper, beskyttelsesgruppene selv, samt deres avspaltingsreaksjoner er skrevet eksempelvis i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,
London und New York 1973, i Greene, Th.W. "Protective
Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptides", Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press,
London und New York 1965, samt i "Methoden der organischen Chemie", Houben.Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/1 Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
En karboksygruppe, f. eks. karboksygruppen R^, dessuten
en i R2tilstedeværende karboksygruppe, beskyttes vanligvis i forestret form, idet estergruppen er selektivt spaltbar under skånsomme betingelser. En i forestret form beskyttet karboksygruppe er i første rekke forestret med en laverealkylgruppe, som er forgrenet i laverealkylgruppens 1-stilling eller er substituert i laverealkylgruppens 1- eller 2-stilling med egnede substituenter.
En beskyttet karboksygruppe som er forestret med en i 1-stilling forgrenet laverealkylgruppe, er eksempelvis tert-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert-butoksykarbony1, arylmetoksykarbonyl,
med en eller to arylrester, hvor aryl betyr fortrinnsvis usubstituert eller f.eks. med et laverealkyl, f.eks. tert-laverealkyl, f.eks. tert-butyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono-, di-eller trisubstituerte fenyl, eksempelvis benzyloksykarbonyl, med de nevnte substituenter substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl eller 4-metoksybenzyloksy-karbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller med de nevnte substituenter substituert difenylmetoksykarbonyl, fke.s de-(4-metoksy-fenyl)-metoksykarbonyl.
En beskyttet karboksygruppe, som er forestret med i 1- eller 2-s.tilling med egnede substituenter substituert laverealkylgruppe, er eksempelvis 1-laverealkoksylaverealkoksykarbony1, f.eks. metoksymetoksykarbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller 1- etoksymetoksykarbonyl, 1-laverealkylthiolaverealkbksykar-bonyl, f.eks. 1-metylthiometoksykarbonyl eller 1-etyl-thioetoksykarbonyl, aroylmetoksykarbony1, f.eks.phenacyl-oksykarbonyl, som 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbony1 eller 2- jodetoksykarbonyl.
En karboksygruppe kan også være beskyttet som organisk silyloksykarbonylgruppe. En organisk silyloksykarbonylgruppe er eksempelvis trilaverealkylsilyloksykarbony1 f.eks. trimetylsilyloksykarbonyl. Siliciumatomet i silyloksy-karbonylgruppen kan også være substituert med to laverealkylgrupper, f.eks. metylgrupper, og karboksygruppen elier aminogruppentil et annet molekyl med formel I. Forbindelser med slike beskyttelsesgrupper lar seg fremstille f.eks.
ved anvendelse av dimetyldiklorsilan som silylieringsmiddel.
En beskyttet karboksygruppe er fortrinnsvis tert-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert-butoksykarbonyl, bensyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl og difenylmetoksykarbony1.
En aminogruppe, f.eks. i R2og R. tilstedeværende aminogrupper, kan f.eks. være beskyttet i form av en under skånsomme betingelser selektiv avspaltbar acylamino-, foretret merkaptoamino- eller silylaminogruppe, eller som azidogruppe.
I en lett spaltbar acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylgruppen fra en organisk karboksylsyre med opp til 10 karbonatomer, særlig en usubstituert eller en, f.eks.
med halogen eller aryl, substituert laverealkankarboksylsyre eller den usubstituerte eller, f.eks. med en halogen, laverealkoksy ellernitro, substituerte benzosyre, eller en karbonsyrehalvester.
En slik acylgruppe er eksempelvis halogenlaverealkanoyl, f.eks. 2-halogenacetyl, særlig 2-klor-, 2-brom-, 2-j.od-, 2,2,2-trifluor-eller 2,2,2-trikloracetyl, benzoyl eller f.eks. med halogen,
f.eks. klor, lavere alkoksy, f.eks. metoksy, eller nitro-substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl, eller 4-nitrobenzoyl, eller i laverealkylrestens 1- stilling forgrenet eller i 1- eller 2-stilling med egnede substituenter substituert laverealkoksykarbonyl.
I laverealkylrestens 1-stilling forgrenet laverealkoksykarbonyl er eksempelvis tert-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert-butoksykarbonyl (BOC), arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, hvor aryl betyr fortrinnsvis usubstituert eller f.eks. med laverealkyl, særlig tert-laverealkyl, f.eks. tert-butyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono-, di- eller trisubstituert fenyl, eksempelvis difenylmetoksykarbonyl eller di(4-metoksyfenyl)-metoksykarbony1.
Laverealkoksykarbonyl som er substituert i 1- eller 2-
stilling med egnede substituenter er eksempelvis aroylmetoksykarbony1, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brom-etoksykarbonyl eller 2-etoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbony1, hvor silylgruppen er substituert med organiske rester, f.eks. laverealkyl, fenyllaverealkyl eller fenyl, eksempelvis 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, f.eks. 2- trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butylmetylsilyl)-etoksykarbonyl, eller 2-trifenylsilyletoksykarbony1.
I en foretret merkaptoaminogruppe er den foretrede merkaptogruppe i første rekke arylthio, f.eks. 4-nitrofenylthio.
En silylaminogruppe er eksempelvis en trilaverealkylsilyl-aminogruppe, f.eks. trimetylsilylamino. Siliciumatomet i silylaminogruppen kan også være substituert med bare
2-laverealkylgrupper, f.eks. metylgrupper, og amino-
gruppen eller karboksylgruppen i et andre molekyl med formel I. Forbindelser med slike beskyttelsesgrupper lar seg fremstille f.eks. ved anvendelse av dimetyldiklorsilan som silyleringsmiddel.
En aminogruppe kan også være beskyttet i protonisert form. Som anioner er i første rekke anionene av sterke uorganiske sider, som hydrogenhalogensyrer, f.eks. klor- eller brom-anionet, eller av organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfon-syrer, egnet.
En beskyttet aminogruppe er fortrinnsvis tert-butoksy-karbonylamino (BOC), 4-nitrobenzyloksykarbonylamino, difenylmetoksykarbonylamino, eller 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino.
En hydroksygruppe, f.eks. en R2tilstedeværende hydroksygruppe, kan eksempelvis være beskyttet med en acylgruppe, f.eks. med halogen, substituert laverealkanoyl, f.eks. 2,2-dikloracetyl, eller særlig med en for beskyttede aminogrupper nevnt acylrest av en karbonsyrehalvester.
En foretrukket hydroksybeskyttelsesgruppe er eksempelvis 2,2-trikloretoksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl,
en organisk silylrest med de tidligere nevnte substituenter, f.eks. trimetylsilyl eller dimetyl-n-butylsilyl, dessuten en lett avspaltbar, foretret gruppe, som tert-laverealkyl, f.eks. tert-butyl, en oxa- eller en thiaalifatisk eller
-cykloalifatisk hydrokarbonrest, eksempelvis 1-laverealkoksy laverealkyl eller 1-laverealkylthiolaverealky1, f.eks. metoksymetyl, 1-metoksyety1, 1-etoksyetyl, metylthiometyl, 1- metylthietyl eller 1-etylthioety1, eller 2-oxa- eller 2- thiacykloalkyl med 5-7 ringatomer, f.eks. 2-tetrahydro-furyl eller 2-tetrahydropyranyl, eller en tilsvarende thia-analog, samt 1-fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl eller difenyl-metyl, idet fenylresten kan være substituert eksempelvis
med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitro.
En sulfogruppe, f.eks. en i tilstedeværende sulfogruppe,
er fortrinnsvis beskyttet med en tert-laverealkylgruppe,
f.eks. tert-butyl, eller med en silylgruppe, f.eks. med trilaverealkylsilyl. En sulfogruppe kan være beskyttet f.eks. med de samme beskyttelsesgruppene som karboksygruppen.
Salter er i første rekke de farmasøytiske akseptable eller anvendbare, ikke-toksiske salter av forbindelser med formel I.
Slike salter dannes eksempelvis av de i forbindelse med
formel I tilstedeværende sure grupper, f.eks. karboksy- eller sulfogrupper, og er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, eksempelvis alkalimetall- og jordalkalimetall-,
f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter,
samt ammoniumsalter som dannes av ammoniakk eller egnede organiske aminer, idet det i første rekke kommer på tale med alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer, samt heterocykliske baser for salt-dannelsen. Slike baser er eksempelvis laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylamin, f.eks. 2-hydroksy-etylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl) -amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietyl-aminoetylester, lavere-alky lenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylamin,
f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N1 - di-benzyletylendiamin, dessuten baser av pyridintype, f.eks. pyridin, kollidin eller chinolin.
Basiske grupper som er tilstede i forbindelse med formel I, f.eks. aminogrupper, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks.
med uorganiske syrer, f.eks. mineralsyrer, som saltsyre,
svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. umettede karboksy1-syrer, f.eks. fumarsyrer eller maleinsyrer, hydroksysyrer, f,eks, melkesyrer, vinsyrer eller sitronsyrer, eller aromatiske syrer, f.eks. salicylsyre, samt med aminosyrer, som arginin og lysin, brukt.
Dersom det i forbindelse med formel I foreligger flere
sure grupper, f.eks. to karboksygrupper, eller flere basiske grupper, f.eks. to aminogrupper, kan det dannes mono- eller polysalter. Når forbindelsen med formel I har minst en sur gruppe, f.eks. den frie karboksygruppen , og minst en basisk gruppe, f.eks. en aminogruppe i , kan disse foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitterionisk form. I forbindelse med formel I kan en sur og en basisk gruppe foreligge i form av et indre salt og ytterligere sure og/eller basiske grupper eksempelvis som syreaddisjons-og/eller baseaddisjonssalter.
For isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. Til terapeutisk anvendelse kommer bare farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, som av denne grunn er foretrukket.
Forbindelsene med formel I, hvor de funksjonelle gruppene det foreligger i fri form og karboksylgruppene eventuelt foreligger i fysiologisk spaltbar forestret form, og deres farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter er verdifulle, antibiotisk aktive forbindelser, som særlig kan anvendes som anti-bakterielle antibiotika.
Eksempelvis er de virksomme in vitro mot grampositive og
gram negative mikroorganismer, inkludert 8-lactamase-produ-serende stammer, f.eks. mot kokker som Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes og Neisseria gonorrhoeae i minimalkonsentrasjoner fra ca. 0,001 til ca. 16 ug/ml, mot enterobakterier, f.eks. mot
Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Enterobacter cloacae,
Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, og Pseudomonas aeruginosa, og mot anaerobe grampositive og gramnegative bakterier, f.eks. Bacteroides fragilis eller Clostridium perfringens, i minimalkonsentrasjoner fra ca. 0,001 til ca.
8 ug/ml.
I forsøksrapporten nedenunder vises ved hjelp av utvalgte forbindelser virkningen av forbindelser med formel I.
Forsøksrapport
I. PrøveforbindeIser:
1. Natriumsaltet av 3-acetoksymety 1-7 6- £(2R,S)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-formamido-acetamido)-3-cefem-4-karboksylsyrej. 2. Natriumsaltet av 3-karbamoyloksymety 1-73- [(2S)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamido-acetamido -3-cefem-4-karboksylsyre] . 3. Natriumsaltet av 3-(1-mety1-1H-tetrazol-5-ylthiometyl)-7$- £(2R, S)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido - 3-ce f em-4-karboksy ls yre). 4. Natriumsaltet av 3-(1,2,3-thiadiazol-5-ylthiometyl)-73- [(2S)-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-formamidoacetamido - 3-cef em-4-karboksylsyrej.
II. Eksperimentelt:
A. Prøveforbindelsens antibiotiske virkning in vitro ble undersøkt ved agarfortynningsmetoden etter Ericsson, H.M., og Sherris, S.C., 1971, Acta Path. Microb. Scand. Section B, Suppl. No. 217, Bd. 1 - 90, i DST-agar. Den fundne/for veksten til prøveorganismene ennå hemmende minimal-konsentrasjon (MIC = minimum inhibitory concentration) angis i mikrogram pr. ml (ug/ml) for de undersøkte forbindelser i tabell 1.
III Forsøksresultater:
Forbindelser med formel I, hvor de funksjonelle gruppene er beskyttet anvendes som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelser med formel I hvor funksjonelle grupper foreligger i fri form eller i fysiologisk spaltbar form.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fortrinnsvis slike forbindelser med formel I hvor de funksjonelle grupper foreligger i fri form eller i fysiologisk spaltbar beskyttet form, og deres farmasøytiske akseptable salter, etter som hovedsakelig disse forbindelsene har den angitte virkning, og kan anvendes til de angitte formål.
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis forbindelser med formel I hvor m er null, R., er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller en gruppe med formel -CH2-R2/hvor R2 er laverealkanoyloksy, karbamoyloksy, usubstituert eller substituert, monosyklisk, aromatisk eller bisyklisk, aromatisk eller delvis mettet heterosyklylthio, som inneholder minst et C-atom og er forbundet med ett av sine C-atpmer til svovelet, azido eller ammonio avledet fra en tertiær,
alifatisk eller av en aromatisk nitrogenbase, R-, er karboksy eller under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksyl og R^ er usubstituert eller substituert, monosyklisk, .aromatisk oxaza-, thiaza-, diaza-, thidiaza-, triaza-eller tetrazasyklyl, samt farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører særlig forbindelse med formel I
hvor m er null og R^er hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. klor, eller en gruppe med formel -Cf^-F^rhvor R2 betyr laverealkanoyloksy,
f.eks. acetoxy, karbamoyloksy, usubstituert eller substituert, monosyklisk, aromatisk, fem eller seks ringatomer inneholdende heterosyklylthio med 1 - 4 nitrogenatomer eller med et oksygen- eller svovelatom og eventuelt 1 - 3 nitrogenatomer eller bisyklisk, aromatisk, fem eller seks atomer pr. ring inneholdende heterosyklylthio med 1 - 5 nitrogenatomer og eventuelt ett oksygen- eller svovelatom, azido eller en ammoniogruppe som er dannet av en usubstituert eller substituert aromatisk heteroring med 1 - 3 nitrogenatomer og tilsammen 5 eller 6 ringatomer, R^er karboksy eller acyloksylaverealkoksykarbonyl og R^er usubstituert eller substituert oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, thiadiazoly1, triazolyl eller tetrazolyl, samt farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
Fremheves skal forbindelser med formel I hvor m er null og
R^er hydrogen eller en gruppe med formel -Cr^-F^/hvor
R2betyr laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, karbamoyloksy, diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza- eller oxadiazasyklylthio, som kan være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, dilaverealkylaminolaverealky1, f.eks. dimetylaminometyl eller 2-dimetylaminoetyl, sulfolavere-
alkyl, f.eks. sylfometyl eller 2-sulfoetyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, karbamoyl, cyanlaverealkyl, f.eks. cyanmetyl, tetrazoyllavere-alkyl, f.eks. 1H-tetrazol-5-ylmetyl, eller med oxo, azido, pyridinio, med laverealkyl, f.eks. metyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl, hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymety1, laverealkoksylaverealky1, f.eks. metoksymetyl, cyanlaverealkyl, f.eks. cyanmetyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. 2-sulfoetyl, karboksylaverealkeny1, f.eks. 2-karboksyviny1, karboksylaverealkylthio, f.eks. karboksymetylthio, thiokarbamoyl, halogen, f.eks. brom eller klor, karboksyl, sulfo eller cyan mono- eller disubstituerte pyridinio, med lavere-alkoksyiminolaverealkyl, f.eks. metoksyiminometyl eller 1-metoksyiminoetyl, eller laverealkylen, f.eks. etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen, monosubstituert pyridinio eller med benzen kondensert pyridinio, R3betyr karboksy, laverealkanoyloksylaverealkoksykarbony1, f.eks. lavere-alkanoy loksymetoksykarbonyl , eller laverealkanoyloksyetoksykarbonyl, f.eks. acetoksymetoksykarbonyl, pivaloylmetoksy-karbonyl eller 1-propionyloksyetoksykarbonyl, laverealkoksykarbony loksylaverealkoksykarbonyl , f.eks. 1-etoksykarbony1-oksyetoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyloksymetoksykarbonyl, R 4 betyr aminooxasolyl, f.eks. 2-aminooxyazol-4-yl, aminothiazolyl, f.eks. 2-aminothiazol-4-y1, aminothiadiazolyl,
f.eks. 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, hydroksythiadiazolyl, f.eks. 4-hydroksy-1,2,5-thiadiazol-3-y1, eller aminotriazolyl, f.eks. 5-amino-1,2,4-triazol-3-yl, og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører hovedsakelig forbindelser med formel I hvor m er null og R^betyr hydrogen eller en gruppe med formel -CH2-R2, hvor R2 betyr laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, karbamoyloksy, imidazolylthio, f.eks. imidazol-2-ylthio, triazolylthio, f.eks. 1H-1,2,3-triazol-4-
ylthio, eller 1H-1,2,4-triazol-3-ylthio, med laverealkyl,
f.eks. metyl, substituert triazolylthio, f.eks. 1-metyl-1H-1,2,3-triazol-4-ylthio, 5-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-
ylthio eller 4,5-dimety1-1,2,4,triazol-3-ylthio, tetrazolylthio, f.eks. 1H-tetrazol-5-ylthio, med laverealkyl, f.eks. metyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. dimetylaminomety1 eller 2- dimetylaminoetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl eller 2-sulfoetyl, karboksylaverealky1, f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, karbamoyl, cyanlaverealkyl eller med tetrazolyllaverealkyl, f.eks. 1H-tetrazol-5-ylmetyl, substituert tetrazolylthio, f.eks. 1-metyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-(2-karboksyetyl)-1H-tetrazo1-5-ylthio, 1-sulfometyl-1H-tetrazo1-5-ylthio, 1-(2-sulfoetyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-cyanmetyl-1H-tetrazol-5-ylthio, eller 1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, thiazolylthio, f.eks. thiazol-2-ylthio, eller med karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, og/eller laverealkyl, f.eks. metyl, substituert thiazolylthio, f.eks. 4-metyl-5-karboksymetylthiazol-2-ylthio eller 4,5-dimetylthiazol-2-ylthio, isothiazolylthio, f.eks. isothiazol-3-, -4- eller -5-ylthiom thiadiazolylthio, f.eks. 1.2.3- thiadiazol-3- eller -5-ylthio, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 1.2.4- thiadiazol-3- eller -5-ylthio eller 1,2,5-thiadiazol-3- ylthio, med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert thiadiazolylthio, f.eks. 2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, thiatriazolylthio, f.eks. 1,2,3,4-thiatriazol-5-ylthio, oxazolylthio, f.eks. oxazol-2-, -4- eller -5-ylthio, med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert oxazolylthio, f.eks. 4-metyloxazol-5-ylthio,
med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert isoxazolylthio, f.eks.3-metylisoxazol-5-ylthio, oxadiazolylthio, f.eks. 1,2,4-oxadiazol-5-ylthio, eller med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert oxadiazolylthio, f.eks. 2-metyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio, med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert 5,6-dioxo-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, f.eks. 2-metyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, eller 4-mety1-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, azido, pyridinio eller med
hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymety1, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, halogen, f.eks.
klor eller brom, karbamoyl eller laverealkylen, f.eks. 1,3-propylen, substituert eller med benzen,kondensert pyridinio, f.eks. 3- eller 4-hydroksymetylpyridinio, 4-karboksypyridinio, 3- eller 4-karboksymetylpyridinio,
3- eller 4-klorpyridinio, 3- eller 4-brom-pyridinio, 3-
eller 4-karbamoylpyridinio, 2,3-cyclopentenopyridinio eller chinolinio, R^karboksy, laverealkanoyloksylaverealkoksy-r karbonyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller laverealkanoyloksyetoksykarbany1, f.eks. acetoksymetoksykarbonyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 1-propionyl-oksyetoksykarbony1, laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl eller tert-butoksy-karbonyloksymetoksykarbonyl, og betyr aminooxazol-4-yl, aminothiazoly1, f.eks. 2-aminothiazol-4-
yl, aminothiadiazolyl, f.eks. 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, eller aminotriazolyl, f.eks. 5-amino-1,2,4-triazol-3-y1, stereoisomerer, blandinger av disse stereoisomerene og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører i første rekke forbindelser med formel I hvor m er null og R^ betyr hydrogen eller en gruppe med formel -CH-R2, hvor R2betyr laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, karbamoyloksy, triazolylthio, f.eks. 1H-1,2,3-triazol-4(5)-ylthio, tetrazolylthio, f.eks. 1H-tetrazol-5-ylthio, med laverealkyl, f.eks. metyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl eller karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, substituert tetrazolylthio, f.eks. 1-metyl-1 H-tetrazo1-5-ylthio,1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazo1-5-ylthio, 1-sulfometyl-1H-tetrazol-5-ylthio eller 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-ylthio, thiadiazolylthio, f.eks. 1,2,3-thiadiazol-4-eller -5-ylthio, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 1,2,4-thiadiazol-3-eller -5-ylthio, eller 1,2,5-thiadiazol-3-ylthio, med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert 5,6-dioxo-tetrahydro-as-triazinylthio, f.eks. 2-metyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-as- triazin-3-ylthio eller 4-metyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, azido, pyridinio eller med hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymety1, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, halogen, f.eks. klor eller brom,
karbamoyl eller laverealkylen, f.eks. 1,3-propylen,
substituert eller med benzen kondensert pyridinio, f.eks.
3- eller 4-hydroksymetylpyridinio, 4-karboksypyridinio,
3- eller 4-karboksymetylpyridinio, 3- eller 4-klorpyridinio,
3- eller 4-brompyridinio, 3- eller 4-karbamoylpyridinio, 2,3-cyklopentenopyridinio eller chinolinio, betyr karboksy, laverealkanoyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoy1-oksymetoksykarbonyl eller laverealkanoyloksyetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 1-propionyloksyetoksykarbonyl, eller laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyletoksykarbony1 eller tert-butoksykarbonyloksymetoksykarbonyl, og R^aminoaxazolyl,
f.eks. 2-aminooxazol-4-yl, aminothiazolyl, f.eks. 2-aminothiazol-4-yl, eller aminothiadiazolyl, f.eks. 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, stereoisomerer, blandinger av disse stereoisomerene, hydrater og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører helt spesielt de i eksemplene beskrevne forbindelser med formel 1, deres farmasøytiske anvendbare salter, samt de der beskrevne utgangsforbindelser og mellomprodukter .
Fremstillingsfremgangsmåter:
Forbindelse med formel 1, hvor karboksygruppen foreligger
i fri form er forestret i fysiologisk spaltbar form,
hydrater og salter av slike forbindelser, fremstilles eksempelvis idet man
a) i en forbindelse med formel
hvor ra og R^har de under formel 1 nevnte betydninger, R^betyr beskyttet karboksy, i en R. tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet, og 7 8-aminogruppen eventuelt er beskyttet med en i acyleringsreaksjonen tillatelig gruppe, asylerer 7 8-aminogruppen ved omsetning med ett acyleringsmiddel som innfører acylresten fra en karboksylsyre med formel
hvor R^har under formel 1 nevnte betydning, og en i R^tilstedeværende funksjonell gruppe eventuelt foreligger i beskyttet form, eller
b) i en forbindelse med formel
hvor m, R.. R^og R^har de under formel 1 nevnte betydninger, og en i R^og/eller R^tilstedeværende funksjonell gruppe eventuelt er beskyttet, og 2-aminogruppen eventuelt er beskyttet med en formyldannelsesreaksjoni tillatelig gruppe, omdanner 2-aminogruppen ved omsetning med et formyleringsmiddel i 2-formamidogruppen, eller
c) isomeriserer en 2-cephem-forbindelse med formel
hvor R^, R^og R^har de under formel 1 nevnte betydninger og en i R.| og/eller R^tilstedeværende funksjonell gruppe eventuelt foreligger i beskyttet form, til tilsvarende 3-cephem-forbindelse med formel 1, eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel 1, hvor R4betyr 2-amino-oxazol-4-yl eller 2-aminothiazol-4-yl,
kondenserer en forbindelse med formel
hvor Hal betyr halogen, R- og R^ har de under formel 1 nevnte betydninger og en i R^tilstedeværende funksjonell gruppe eventuelt er beskyttet, med urinstoff henholdsvis thiourinstoff, eller
e) for fremstilling av forbindelse med formel 1 hvor R^betyr 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-y1, omsetter en forbindelse
med formel
hvor X1betyr hydrogen, halogen eller hydroksy, R 1 og R^
har de under formel 1 nevnte betydninger og en i R^tilstedeværende funksjonell gruppe, eventuelt er beskyttet, med et salt av rhodanhydrogensyre eller, dersom X 1 er hydrogen, med dirhodan, eller
f) for fremstilling av en forbindelse med formel 1, hvor R. er en gruppe med formel -CH2-R2oq R2betyr foretret merkapto, omsetter en forbindelse med formel 2, hvor m og R^har de under formel 1 nevnte betydninger, og R^er gruppen med formel -CH2-R2, hvor R2 betyr en nukleofil, uttredende gruppe, med en forbindelse med formel
hvor R^har de under formel 1 nevnte betydninger, og R2<1>
betyr laverealkylthio eller heterocyklylthio, og, om ønsket, omdanner en ifølge oppfinnelsen erholdt forbindelse med formel 1, i en annen forbindelse med formel 1 ifølge definisjonen, og/ eller overfører en ifølge oppfinnelsen erholdt forbindelse med formel 1, hvor m betyr 0, en forbindelse med formel 1, hvor m betyr 1 eller 2, og/eller en forbindelse med formel 1, hvor m betyr 1 eller 2, i en forbindelse med formel 1, hvor m betyr 0, og/eller i en forbindelse med formel 1, overfører i beskyttet form foreliggende funksjonelle grupper i frie funksjonelle grupper, og/eller overfører et erholdt salt i den fie forbindelse eller i et annet salt, og/eller overfører en erholdt fri forbindelse med en saltdannende gruppe i et salt og/eller separerer en erholdt blanding av isomere forbindelser med formel 1 i de enkelte isomerer.
Fremgangsmåte a) ( acylering) :
I et utgangsmateriale med formel 2 er en i R^tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en karboksy-, amino- eller hydroksygruppe, beskyttet med en av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper.
78-aminogruppen i et utgangsmateriale med formel 2 er eventuelt beskyttet med en under acyleringsreaksjonen uttredende gruppe. En slik gruppe er eksempelvis en organisk silylgruppe, videre en ylidengruppe, som sammen med amino-gruppene danner en schiffsk base. En organisk silylgruppe er f.eks. en slik gruppe som også kan danne en beskyttet karboksygruppe med karboksygruppen R^, i første rekke trilaverealkylsilyl, særlig trimetylsilyl. Ved silyleringsreaksjonen for beskyttelse av en 4-karboksygruppe i et utgangsmateriale med formel 2, kan likeså aminogruppen silyleres ved anvendelse av et overskudd av silylileringsmidlet. En ylidengruppe er i første rekke en 1-aryllaverealkyliden-, særlig en 1-arylmetylengruppe, hvor aryl særlig står for en karbo-syklisk, i første rekke monosyklisk, arylrest, f.eks. for eventuelt med et laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller nitro substituert fenyl.
Et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel 3, er karboksylsyren med formel 3 i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat eller salt av denne karboksylsyre.
Det kan benyttes karboksylsyre med formel 3 med 2R- eller 2S-konfigurasjon, eller reaksjonsdyktig, funksjonelle derivater derav eller 2R,S-forbindelser ved acyleringen. Foretrukket gjennomføres acyleringen med 2S-forbindelsen.
I et utgangsmateriale med formel 3 er en i R^tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en aminogruppe på den heterocykliske ringen, beskyttet med en av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper, f.eks. aminobeskyttelsesgrupper, BOC.
I et utgangsmateriale med formel 3 kan denne aminogruppen også være beskyttet i ionisert form, f.eks. i form av et syre addisjonssalt, som eksempelvis dannes med en sterk uorganisk syre, f.eks. en hydrogenhalogensyre, f.eks. saltsyre, eller svovelsyre, eller med en organisk syre, f.eks. p-toluensulfonsyre.
Dersom det benyttes en fri syre med formel 3, til acylering, gjennomføres reaksjonen vanligvis i nærvær av egnede kondensasjonsmidler som karbodiimider, eksempelvis dietyl-, dipropyl-, dicyklohexyl- eller N-etyl-N'-3-dimetylamino-propylkarbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis karbonyldiimidazol, eller 1,2-oxazoliumforbindelser, som 2-etyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonat eller 2-tert-butyl-5-metyl-1,2-oxazoliumperklorat, eller en egnet acylaminforbindelse, f.eks. 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrochinolin.
Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i flytende fase, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran, evnt. under avkjøling eller oppvarming, f.eks.
i et temperaturområde fra ca. -40 C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -20°C til ca. +50°C, og eventuelt under inertgas-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel 3 er egnet til dannelse av karboksamid-resten -CONH- og er i første rekke et anhydrid av karboksylsyren med formel 3, fortrinnsvis med et blandet anhydrid. Et blandet anhydrid dannes eksempelvis ved kondensasjon av karboksylsyren med formel 3 med en annen syre som f.eks.
en uorganisk syre, f.eks. en hydrogenhalogensyre, og er eksempelvis det tilsvarende karboksylsyrehalogenid, f.eks. karboksylsyrekloridet eller -bromidet. Et blandet anhydrid dannes videre ved kondensasjon med hydrogennitrogensyre og er eksempelvis karboksylsyreacidet. Ytterligere uorganiske syrer som egner seg for dannelsen av blandede anhydrider, er fosforholdige syrer, f.eks. fosforsyre, dietylfosforsyre og
fosforsyrling, svovelholdige syrer, f.eks. svovelsyre,
eller blåsyre. Et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel 3 dannes dessuten ved kondensa-
sjon med en organisk karboksylsyre, f.eks. med en usubstituert eller med et halogen, f.eks. fluor eller klor, substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. pivalinsyre eller trifluoreddiksyre, med en laverealkylhalvester av karbonsyre med,
f.eks. etyl- eller isobutylhalvesteren av karbonsyre, eller med en organisk, f.eks. alifatisk eller aromatisk, sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel 3 er likeens en aktivert ester av karboksylsyren med formel 3, som eksempelvis dannes ved kondensasjon med envinyl-ogen alkohol, dvs. med en enol, f.eks. en vinylogen lavere-alkenol, et iminometylesterhalogenid, f.eks. dimetylimino. metylesterklorid, fremstilt av karboksylsyre med formel 3 og f.eks. dimety1-(1-kloretyliden)-iminiumklorid med formelen £(CH3)2N<+>= C(Cl)CH^jci , som man igjen kan erholde f.eks. av N,N-dimetylacetamid og fosgen eller oxalylklorid, en arylester, f.eks. en med halogen, f.eks. klor, og/eller nitro substituert fenylester, f.eks. pentaklor-, 4-nitrofeny1- eller 2,3-dinitrofenylester, en N-heteroaromatisk ester, f.eks-.- N-benztriazol-esteren, eller en N-diacyliminoester, f.eks. N-succinylimino-eller N-phthalyliminoester.
Acyleringen med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av karboksylsyren med formel 3, f.eks. med et tilsvarende anhydrid, særlig et syrehalogenid, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet base. En egnet base er eksempelvis en amin, f.eks.
et tertiært amin, f.eks. trilaverealkylamin, f.eks. trimetyl-amin, trietylamin eller etyl-di-isopropylamin, eller N,N-di-lavere-alkylanilin, f.eks.N,N-dimetylanilin, eller et syklisk tertiært amin, f.eks. N,N-laverealkylert morpholin, f.eks. N-metyl-morpholin, eller er eksempelvis en base av pyridintypen,
f.eks. pyridin eller chinolin. En egnet base er videre en
uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller er et oxiran, eksempelvis et 1,2-laverealkylenoxyd, som etylenoxyd eller propylen-
oxyd, videre et silylamid, f.eks. trimetylsilylacetamid,
et karboksylsyreamid, f.eks. dimetylformamid, urinstoff eller et nitril,, f.eks. acetonitril.
Acyleringen med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat,
av karboksylsyren med formel 3, foretas fortrinnsvis i et inert, fortrinnsvis vannfritt, oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyreamid, f.eks. formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller i blandinger derav, eventuelt i nærvær av en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, eller vann, eventuelt ved nedsatt eller forhøyet temperatur, f.eks.
i et temperaturområde fra ca. -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +50°C, og eventuelt under inertgass-, f. eks. nitrogenatmosfære .
Acyleringen av en forbindelse med formel 2 kan også skje ved anvendelse av et egnet reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av syren med formel 3 i nærvær av en egnet acylase. Slike acylaser er bekjent og kan dannes ved hjelp av en rekke mikroorganismer, f.eks. ved hjelp av acetobacter, som Acetobacter aurantium, achromobacter, som Achromobacter
aeris, aeromonas, som Aeromonas hydrophilia eller bacillus, som Bacillus megaterium 400 . I slik enzymatisk acylering benyttes særlig et amid, et ester eller thioester, som en laverealkyl-, f.eks. metyl- eller etylester, av karboksylsyren med formel 3, som reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat. Vanligvis gjennom-føres en slik acylering i et næringsmedium som inneholder
den passende mikroorganismen, i et filtrat av dyrkingsvæsken eller, eventuelt etter isolering av acylasen, inklusive etter adsorpsjon på en bærer, i et vandig medium som eventuelt inneholder en buffer, f.eks. i et temperaturområde fra ca. +20°C til ca. +40°C, fortrinnsvis ved ca. +37°C.
Et ved acyleringsreaksjonen benyttet, reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en syre med formel 3, kan om ønsket, dannes in situ. Således kan man f.eks. fremstille et blandet anhydrid in situ, idet man omsetter en syre med formel 3 hvor funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, eller et egnet salt derav, f.eks. et ammoniumsalt, som-
f.eks. dannes med en organisk base, som pyridin eller 4-metyl-morpholin, eller et metallsalt, f.eks. et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsalt, med et egnet derivat av en annen syre, eksempelvis et syrehalogenid, en usubstituert eller med halogen, f.eks. klor, substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. trikloracetylklorid, en halvester av et karbonsyre-halvhalogenid, f.eks. klormaursyreetylester, eller -iso-butylester, eller med et halogenid av en dilaverealkylfosfor-syre, f.eks. dietylfosforbromidat, som kan dannes ved omsetning av trietylfosfit med brom. Det således erholdte blandede anhydrid lar seg anvende i acyleringsreaksjonen uten isolering.
Fremgangsmåte b) ( formylering):
I et utgangsmateriale med formel 4 kan en i R- og/eller R^tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en karboksy-, amino- eller hydroksygruppe, være beskyttet med en av de lenger foran nevnte beskyttelsesgrupper.
2-aminogruppen i et utgangsmateriale med formel 4 er eventuelt beskyttet med en gruppe som er forenlig med formyleringsreaksjonen. En slik gruppe er eksempelvis en organisk silylgruppe, f.eks. en trilaverealkylsilylgruppe,
f.eks. trimetylsilyl, eller en ylidengruppe, som sammen med aminogruppen danner en schiffskbase, og er den samme gruppen som 78-aminogruppen i et utgangsmateriale med formel 2 eventuelt er substituert med, og som er forenlig med asyleringsreaksjonen ifølge fremgangsmåten a).
En i R. tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. aminogrupper i 2-aminothiazol-4-yl-, 2-aminooxazol-4-yl- eller 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-gruppen, er beskyttet med vanlige beskyttelsesgrupper, f.eks. vanlige aminobeskyttelsesgrupper, f.eks. tert-butoksykarbony1 (BOC), idet formamidogruppen erholdes ved deres avspalting.
Egnede formyleringsmidler er maursyren eller esterne derav, f.eks. en laverealkylester, f.eks. metyl- eller etylester,
en arylester, f.eks. en med halogen, f.eks. klor, og/eller nitro substituert fenylester, f.eks. pentaklor-, 4-nitrofenyl-eller 2,3-dinitrofenylester, eller en N-heteroaromatisk ester, f-eks- N-benztriazolester, blandede anhydrider av maursyren med andre karboksylsyrer eller derivater derav,
f.eks. syreklorider, f.eks. eddiksyre, triklor- eller trifluoreddiksyre eller propionsyre eller syreklorider, f.eks. acetylklorid, blandede anhydrider med sulfonsyrer eller sulfoklorider, f.eks. metansulfonsyrer eller mesylklorid, formamid, formylfluorid, kloral eller karbonmonoksyd i nærvær av en katalysator.
Dersom den frie maursyre benyttes ved formylering n, gjennomfører man formyleringen vanligvis i nærvær av det samme kondensasjonsmidlet som ble anvendt ved acyleringen av 78-aminogruppen i en forbindelse med formel 2, med en fri karboksylsyre med formel 3 ifølge fremgangsmåte a),:f.eks.
i nærvær av et karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksy1-karbodiimid.
Ved formyleringen med maursyren anvendes det samme oppløsnings- midlet og de samme reaksjonsbetingelsene opprettholdes som ved acyleringen med en karboksylsyre med formel 3 ifølge fremgangsmåte a).
Ved formyleringen med maursyreestere og blandede anhydrider av maursyre anvendes det samme oppløsningsmidlet, f.eks. eddiksyre eller eddiksyreanhydrid, og de samme reaksjonsbetingelser opprettholdes som ved acyleringen med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel 3 i følge fremgangsmåte a).
Formyleringén med formamid skjer ved forhøyet temperatur, f.eks. ca. 70° - 100°C, f.eks. i et overskuddformamid. Ved formylering med kloral tilsetter man kloralet vanligvis under avkjøling, f.eks. under 0°C', og oppvarmer deretter langsomt, f.eks. inntil kokepunkttemperaturen for reaksjons-blandningen. Formyleringen med formamid eller kloral skjer vanligvis analogt med de i "Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie", bind 11/2, på s. 27 - 30 nevnte reaksjonsbetingelser.
Ved formyleringen med karbonmonoxyd anvendes som katalysatorer metaller, f.eks. kobolt og nikkel, eller metallsalter, f.eks. kopper(I) - eller kopper (II)-klorid. Det arbeides ved for-høyet trykk, f.eks. over 150 atm.
Fremgangsmåte c) ( isomerisering):
I et 2-cefem-utgangsmateriale med formel 5 har den
eventuelt beskyttede 4-karboksygruppen fortrinnsvis a-konfiguras jon.
Isomeriseringen av en 2-cefem-forbindelse med formel 5 tilsvarende 3-cefem-forbindelse med formel 1, skjer idet man oksyderer i 1-stilling med et egnet oksydasjonsmiddel og,
om ønsket, separerer en eventuelt erholdt isomerblanding av 1-oksydet og reduserer et således erholdt 1-oksyd av
3-cefem-forbindelsen med formel 1, hvor m betyr 1, til 3-cefem-forbindelse, hvor m betyr 0.
Som oksydasjonsmiddel for oksydasjonen av svovelatomet i 1-stilling hos en 2-cefem-forbindelse med formel 5, egner seg organiske persyrer eller blandinger av hydrogenperoksyd
og syrer, særlig organiskekarboksylsyrer med en dissosiasjonskonstant på minst 10 ^. Organiske persyrer er eksempelvis perkarbon- og persulfonsyrer, som kan tilsettes som persyre eller kan dannes in situ ved anvendelse av minst en ekvivalent hydrogenperoksyd og en karboksylsyre.
Ved dannelsen av persyren in situ tilsetter man hensikts-messig et stort overskudd av karboksylsyren, f.eks. eddik-syren, som oppløsningsmiddel. Egnede organiske persyrer er fortrinnsvis permaursyre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre,,3-klorperbenzosyre, monoperphthal-syre eller p-toluenpersulfonsyre.
Oksydasjonen kan likeens gjennomføres under anvendelse av hydrogenperoksyd med katalytiske mengder av en syre med en dissosias jonskonstant på minst 10 ~*, idet man kan benytte lave konsentrasjoner,f.eks. 1-2% og mindre, men også større mengder av vedkommende syrer. Dessuten avhenger den oksydative virkningen av blandingen i første rekke av syrestyrken.
Egnede blandinger er f.eks. hydrogenperoksyd med eddiksyre eller trifluoreddiksyre.
Den ovenstående oksydasjonen kan gjennomføres i nærvær av egnede sure katalysatorer. Således kan f.eks. oksydasjonen katalyseres med en perkarbonsyre i nærvær av en syre med en dissosiasjonskonstant på minst 10 , idet dens katalytiske virkning avhenger av dens syrestyrke.
Som katalysatorer egnede syrer er f.eks. eddiksyre, perklor-syre og trifluoreddiksyre. Vanligvis anvender man minst ekvimolare mengder av oksydasjonsmidlet, fortrinnsvis et mindre overskudd på ca. 10% til ca. 20%, idet man også kan anvende større overskudd, dvs. opp til 10 ganger mengden av oksyda sjonsmidlet eller mer. Oksydasjonen gjennomføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer på ca. -50°C
til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. 40°C.
Reduksjonen av et 1-oksyd av 3-cefem-rforbindelsen, dvs.
en 3-cefem-forbindelse med formel 1, hvor m betyr 0,
kan gjennomføres på i og for seg kjent måte ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, om nødvendig i nærvær av et aktiverende middel. Egnede reduksjonsmidler er eksempelvis:, reduksjonsvirkende tinn-, jern-, kopper- eller mangankationer, som kan anvendes i form av sine salter, f.eks. som tinn (II)-klorid, -acetat eller -formiat, jern (II)-klorider, -sulfat, -oxalat, eller ammoniumjernsulfat, kopper(I)-klorid eller -oksyd eller mangan(II)-klorid, -sulfat, -acetat eller
-oksyd, eller som organiske eller uorganiske komplekser,
f.eks. med etylendiamintetraeddiksyre eller nitrolotri-eddiksyre; reduksjonsvirkende dithionit-, jod- eller jern (II)-cyanid-anioner, som anvendes i form av sine uorganiske eller organiske salter, f.eks. som alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kaliumdithionit, natrium- eller kaliumjodid eller natrium- eller kaliumjern(II)-cyanid; hydrogenjodid, reduksjonsvirkende trivalente, uorganiske eller organiske fosfor-forbindelser, som phosphin, videre estere, amider og halogenider av phosphon-, phosphin- eller phosphorsyrer, samt fosfor-svovelforbindelser som svarer til disse fosfor-oksygenfor-bindelse, hvor organiske rester i disse forbindelsene i første rekke er alifatiske, aromatiske eller aralifatiske rester, f.eks. eventuelt substituert laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, f.eks. trifenylphosphin, difenylphosphonsyre-metylester, difenylklorphosphin, fenyldiklorphosphin, benzen-phosphonsyredimetylester, fosforsyretrifenylester, fosfor-syretrimetylester, fosfortriklorid, fosfortribromid, videre fosforsyretrifenylester-halogenadukter, f.eks. klor- eller bromadukter, hvor fenylresten eventuelt er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, eller med halogen, f.eks. klor, etc.; reduksjonsvirkende . halogensilanforbindelser, som minst har et hydrogenatom bundet
til siliciumatom, og som videre inneholder halogen, som klor, brom eller jod, også organiske rester, som alifatiske eller aromatiske grupper, f.eks. eventuelt substituert laverealkyl eller fenyl, eksempelvis difenylklorsilan eller trimetyljodsilan, samt også halogensilanforbindelser, hvor alle hydrogenatomer er erstattet med organiske rester, som trilaverealkylhalogensilan, "f.eks. trimetylklorsilan eller trimetyljodsilan, etc.; reduksjonsvirkende katernære klor-metylen-iminiumsalter, særlig -klorider eller -bromider,
hvor iminiumgruppen er substituert med en bivalent eller to monovalente organiske rester, slik som eventuelt substituert laverealkylen, henholdsvis laverealkyl, som N-klormetylen-N,N-dimetyliminiumklorid eller N-klormetylen-pyrrolidinium-klorid; eller komplekse metallhydrider, som natriumbor-hydrid, i nærvær av egnede aktiveringsmidler, som kobolt(II)-klorid, samt borandiklorid.
Aktiverende midler anvendes sammen med slike reduksjonsmidler som ikke har noen eller bare svake Lewis-syre-egenskaper. Disse benyttes i første rekke sammen med dithionit-, jod- eller jern (II)-cyanidsalter og ikke halogenholdige trivalente fosfor-reduksjonsmidler og er særlig organiske karboksyl- og sulfonsyrehalogenider, f.eks. phosgen, oxalylklorid, eddiksyreklorid eller -bromid, eller kloreddiksyreklorid.
Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av oppløsnings-midler eller blandinger derav, idet utvelgelsen av disse i første rekke bestemmes av oppløseligheten til utgangsfor-bindelsen og valget av reduksjonsmiddel, f.eks. eventuelt substituerte, f.eks. halogenerte eller nitrerte, alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, metylenklorid, kloroform eller nitrometan, egnede syredelegater, som laverealkankarboksylsyreester, eller -nitril, f.eks. eddiksyreetylester eller acetonitril, eller amider av uorganiske eller organiske syrer, f.eks. dimetylformamid eller heksametylfosforamid, ketoner, f.eks. aceton,
eller sulfoner, særlig alifatiske sulfoner, f.eks.
dimetylsulfon eller tetrametylensulfon, etc, sammen med det kjemiske reduksjonsmidlet, idet disse oppløsnings-
midler ikke inneholder noe vann.
Derved arbeider man vanligvis ved temperaturer fra ca. -20°C
til ca. 100°C, idet man ved anvendelse av svært reaksjonsdyktige reduksjonsmidler henholdsvis aktiveringsmidler også gjennomfører reaksjonen gjennom lavere temperaturer og eventuelt under inertgæsatmosfære, f.eks. nitrogenatmosfære.
Fremgangsmåte d) ( ringslutning):
I et utgangsmateriale med formel VI er en i R.j tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en amino- eller karboksygruppe, eventuelt beskyttet med en av de lenger foran nevnte beskyttelsesgrupper. Hal betyr halogen, fortrinnsvis klor, videre brom, jod eller fluor. Når i produktet med formel 1,
skal bety 2-aminooxazpl-4-yl, benyttes urinstoff, og når R4betyr 2-aminothiazol-4-yl, benyttes thiourinstoff i ekvivalente mengder eller i overskudd.
Cykliseringen gjennomføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, slik som vann eller et organisk, inert oppløsningsmiddel, eller en blanding derav. Som organisk oppløsningsmiddel er alkoholer, som metanol, etanol eller isopropanol, ketoner, som aceton, eter, som dioksan eller tetrahydrofuran,. nitriler, som acetonitril, halogenerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, estere, som etylacetat, eller amider, som dimetylformamider eller dimetylacetamid, og liknende egnet. Omsetningen kan gjennomføres i nærvær av en under fremgangsmåte av nevnt base. Reaksjonstemperaturen vil ligge mellom værelsestemperatur og kokepunktet til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis mellom 60°C og kokepunktet til reaksjonsblandingen.
Cykliseringen kan også skje trinnvis, idet det først oppstår
et åpent mellomprodukt, f.eks. med delformelen NH2-C(=NH)-0-C<H>2-CO-CH-NHCO henholdsvis NH^-C(=NH)-S-CH - CO-CH-NHCO, som så i det andre trinnet dehydratiseres ved oppvarming.
Fremgangsmåte e) ( ringslutning):
I et utgangsmateriale med formel 7 er en i tilstedeværende funksjonelle gruppe, f.eks. en amino- eller karboksygruppe, eventuelt beskyttet med en lenger foran nevnt beskyttelsesgruppe. X^ med betydningen halogen er fortrinnsvis brom, videre fluor, klor ellerjod. Egnede salter av hydrogen-aurodanidsyren er eksempelvis alkali-, jordalkali- eller tungmetallrhodanide, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-eller blyrhodanid, eller også ammoniumrhodanide, hvor ammoniumgruppen er avledet av ammoniakk eller av organiske nitrogenbaser, f.eks. ammonium- eller mono-, di-, tri-
eller tetralaverealkylammoniumrhodanid, hvor laverealkyl, f.eks. metyl, etyl eller isopropyl.
r
Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol. propanol eller isopropanol, en eter, som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et amid, som dimetylformamid, et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksan, benzen eller toluen, eller også av i blandinger derav, og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, dvs. ved temperaturer mellom ca. -80°C og ca. +100°C, fortrinnsvis mellom ca. -20°C og værelsestemperatur, og/eller i en inert gassatmosfære.
Utgangsmaterialet med formel 7, hvor X^ er halogen, kan fremstilles i n situ i nærvær av rhodanhydrogensalter, eksempelvis idet man behandler en forbindelse med formel 7, hvor X^ er hydrogen, i et av de nevnte oppløsningsmidler med et hypohalogenit, f.eks. natrium- eller kaliumhypobromit, eller med et halogen og en alkalimetallbase, som et hydroksyd, karbonat ellerlaverealkanolat, f.eks. med brom eller natriummetylat eller kaliumkarbonat. Halogeneringen finner sted fortrinnsvis under avkjøling, f.eks. ved en temperatur fra ca. -15°C til ca. 0°C.
Utgangsmaterialet med formel 7, hvor X er hydroksy, kan eventuelt settes in situ, eksempelvis idet man behandler en forbindelse med formel 7, hvor X er hydrogen, med et oksydasjonsmiddel, som hydrogenperoksyd.
Omsetningen av utgangsmaterialet med formel 7, hvor X er hydrogen, med dirhodan, gjennomføres fortrinnsvis likeens i ett av de nevnte inerte oppløsningsmidler og under liknende reaksjonsbetingeIser. Eventuelt kan også et syreaddisjonssalt av forbindelser med formel 7 benyttes som overføres i den fri forbindelse in situ, eller dirhodanet kan dannes in situ, f.eks. fra et rhodanid, f.eks. blyrhodanid, og et halogen, f.eks. brom.
Fremgangsmåte f) ( omsetning av thiokarboksylsyreestere):
I et utgangsmateriale med formel 2 er 7 8-aminogruppen eventuelt beskyttet med en av de under fremgangsmåte a) nevnte, med asyleringsreaksjonen forenlige grupper, f.eks. trimetylsilyl, og 4-karboksygruppe R 3 med en av de nevnte vanlige karboksybeskyttelsesgrupper, f.eks. difenylmety1.
Den nukleofile uttredende gruppe R^er f.eks. halogen, f.eks. klor, azido, benzimidazol-2-ylthio eller fortrinnsvis acetoksy.
I en forbindelse med formel 8 er R2' laverealkylthio,
f.eks. metylthio, eller, fortrinnsvis heterosyclylthio,
f.eks. 1H-1,2,3-triazol-4(5)-ylthio, 1H-1,2,4-triazol-3-ylthio, 1-etyl- eller 1-dietylphosphonyImetyl-1H-tetrazol-5-ylthio,
1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-ylthio,1-(2-karboksyetyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-sulfometyl-1H-tetrazol-5-
ylthio, 1-(2-sulfoetyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, 1 -(2-dimetylaminoetyl) -1H-tetrazol-5-ylthio, 1-cyanmetyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, thiazol-2-ylthio, isothiazol-3-, -4- eller -5-ylthio, 1,2,3-thiadiazol-4- eller -5-ylthio, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 1,2,4-thiadiazol-3- eller -5-ylthio, 1,2,5-thiadiazol-3-ylthio, 2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 1,2,3,4-thiatriazol-5-ylthio, oxazol-2-, -4- eller -5-ylthio,
1- eller 2-metyl-5,6-dioxo1,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, 4-metyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, 1- eller 2-karboksymetyl-5,6-dioxo1,2,5,6-tetra-hydro-as-triazin-3-ylthio, 4-karboksymetyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, 1- eller 2-sulfometyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio eller 4-sulfometyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-
ylthio og tautomerer derav.
Omsetningen av thiokarboksylsyreesteren med formel 8 med
en forbindelse med formel 2, hvor den nukleofile uttredende gruppe R 2 betyr halogen, f.eks. klor, azido eller acetoksy, skjer under nøytrale eller svakt alkaliske betingelser, fortrinnsvis ved en pH-verdi fra ca. 7 til 8, idet man tilsetter f.eks. en vandig natriut)-eller kaliumhydrogenkarbonat-løsning til reaksjonsblandingen. Reaksjonen med en forbindelse med formel 2, hvor den neukleofile uttredende gruppen er benzimidazolylthiogruppen, skjer fortrinnsvis under sure betingelser, idet man setter f.eks. 0,05 til 1 ekvivalent av en vandig mindralsyre, f.eks. fortynnet hydrogenklorid-eller svovelsyre, sulfonsyre, f.eks. metan- eller p-toluen-sulf onsyre, eller karboksylsyre, f. eks. eddiksyre.
Man lar fortrinnsvis 1 til 2 ekvivalenter av forbindelsen med formel 2 reagere pr. mol.benyttet thiokarboksylsyrester med formel 8.
Omsetningen skjer analogt med de lenger foran under fremgangsmåte a) - omsetning av en karboksylsyre med formelen 3 med en 7B-aminoforbindelse med formel 2 - nevnte reaksjonsbetingelser og i et av de der nevnte oppløsningsmidler.
Etterbehandlinger:
I en erholdt forbindelsemed formel 1 kan på vanlig, i
og for seg kjent måte, ennå ikke beskyttet funksjonelle grupper beskyttes eller tilstedeværende beskyttelsesgrupper byttes ut med andre beskyttelsesgrupper, f.eks. ved avspalting av den tilstedeværende beskyttelsesgruppen og innføring av denne ønskede, andre beskyttelsesgruppen.
- omdannelser:
I en erholdt forbindelse med formel 1, hvor funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, kan man på i og for seg kjent måte erstatte en gruppe R^med en annen rest R^, eller omdanne en gruppe R^ i en annen rest R^. Således kan man eksempelvis i forbindelse med formel 1 hvor R^betyr en gruppe med formel -CH2-R20<3 R2f-eks. er en med nukleofile substituenter erstattbar rest, eller i et salt derav ved behandling med en markaptanforbindelse, f.eks. en heterocyklylmerkaptan-forbindelse, ellermed en thiokarboksylsyreforbindelse erstatte en slik rest R2med en foretret merkaptogruppe, f.eks. heterocyklylmerkapto-gruppe, henholdsvis en forestret merkaptogruppe R2.
En egnet, med nukleofile substituenter, f.eks. en foretret merkaptogruppe, erstattbar rest er eksempelvis en med en laverealifatisk karboksylsyre forestret hydroksygruppe. En slik forestret hydroksygruppe er særlig acetyloksy og acetoacetoksy.
Oppsettingen av en slik forbindelse med formel 1 med en egnet merkaptarforbindelse, f.eks. heterocyklylmerkaptan-forbindelse, kan gjennomføres under sure, nøytrale eller svakt basiske betingelser. Ved sure betingelser arbeider man i nærvær av konsentrert svovelsyre, som eventuelt er fortynnet med et uorganisk oppløsningsmiddel, f.eks. polyfosforsyre. Ved nøytrale eller svakt basiske betingelser gjennomføres omsetningen i nærvær av vann og eventuelt et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel. Også buffer-oppløsninger kan anvendes som reaksjonsmedium.
De basiske betingelsene kan eksempelvis innstilles ved tilsetning av en uorganisk base som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. ved tilsetning av natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat. Som organisk oppløsningsmiddel kan anvendes f.eks. alkoholer som er blandbart med vann, f.eks. laverealkanoler, som metanol eller etanol, ketoner, f.eks. laverealkanon, som aceton, amider, f.eks. laverealkankarboksylsyreamider, f.eks. dimetylformamid, eller nitriler, f.eks. laverealkansyrenitriler, f.eks. acetonitril.
I en forbindelsemed formel 1, hvor betyr en gruppe med formel - CE^- R2, hvor R2betyr et fritt hydroksy, kan man forestre den frie hydroksygruppen med acylresten til en eventuelt N-substituert karbaminsyre. Forestringen av den frie hydroksygruppen med en isocyanat-forbindelse, f.eks. halogensulfonylisocyanat, f.eks. klorsulfonylisocyanat, ellermed et karbaminsyrehalogenid, f.eks. karbaminsyreklorid, fører til Nmsubstituerte 3-karbaraoyloksy-mety 1-cephalo-sporiner med formel 1. Forestringen av den frie hydroksygruppe med en N-substituert isocyanat-forbindelse med" en N-mono-ellerN,N-disubstituert karbaminsyreforbindelse, f.eks.
et tilsvarende substituert karbaminsyrehalogenid, f.eks.
et N-mono- eller N,N-disubstituert karbaminsyreklorid, fører til N-mono- eller N,N-disubstituert 3-karbamoyloksymetyl-cephalosporiner med formel 1. Man arbeider vanligvis i nærvær
av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, i en lukket beholder og eventuelt under inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Forbindelser med formel 1, hvor R- betyr en gruppe med
formel -CH2-R2, hvor R2betyr fritt hydroksy, kan man fremstille fra en forbindelse med formel 4 ved avspalting av acetyl-resten fra en acetoksygruppe R2, f.eks. ved hydrolyse i svakt basisk medium, f.eks. i en vandig natriumhydroksydløsning ved pH 9 - 10, eller ved behandling med en egnet esterase,
slik som et passende enzym fra Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum eller Bacillus subtilis, eller en egnet citrus-esterase, f.eks. fra appelsinskall, og derpå følgende formylering i følge fremgangsmåten b).
Videre kan man omsette en forbindelse med formel 1, hvor R^betyr en gruppe -CH -R2/ hvor R2 f.eks. er den ovenfor definerte, med nukleofile substituenter utbrytbare rest,
f.eks. acetoksy eller acetacetoksy, med en organisk base, særlig en tertiær, nitrogenholdig base, eksempelvis et tertiært, alifatisk amin, eller fortrinnsvis en tertiær, heterocyklisk, aromatisk nitrogenbase, f.eks. pyridin ellerpyrimidin, med de lenger foran nevnte substituenter under nøytrale eller svakt sure betingelser, fortrinnsvis ved en pH-verdi fra ca. 6,5, i nærvær av vann og eventuelt i et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel. Man får således forbindelse med formel 1 hvor Rrer resten med formel -CH2-R2og R2er en lenger foran definert ammoniogruppe. Svakt sure betingelser kan innstilles ved tilsetning med en egnet organisk eller uorganisk syre, eksempelvis eddiksyre, saltsyre, fosforsyre eller svovelsyre. Som organisk oppløsningsmiddel kan eksempelvis de ovenfor nevnte, med vann blandbare oppløsnings-midler, anvendes. For økning av utbyttet kan reaksjonsblandingen tilsettes salter, eksempelvis alkalimetall-, som natrium- og særlig kaliumsalter, av uorganiske syrer, som hydrogenhalogensyrer, f.eks. saltsyre og særlig hydrogenjodid, samt thiocyansyrer, eller av organiske syrer, som laverealkan-
karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre. Egnede salter er eksempelvis natriumjodid, kaliumjodid og kaliumthiocyanat.
Også salter av bestemte anionbyttere, f.eks. flytende jone-byttere i saltform, som f.eks. "Amberlite LA-1" (flytende sekundært amin med en molekylvekt på 351-393; olje-oppløselig og vann-uoppløselig; mekg/g = 2,5 - 2,7, f.eks. i acetat-form), med syrer, f.eks. eddiksyre, kan anvendes for dette formålet.
Omdannelse til 1- oksydet, 1- dioksydet og 1- sulfidet:
En forbindelse med formel 1 hvor symbolet m betyr 0 kan omdannes med det under fremgangsmåte c) beskrevne oksydasjonsmiddel i det tilsvarende 1-oksyd, hvor symbolet m har verdien 1.
1-oksydet med formel 1, som foreligger i a- eller B-konfigurasjon, kan fremstilles på i og for seg kjent måte ifølge den fra DE off. skrift, nr. 30 13 996 kjente fremgangsmåte, nemlig ved oksydasjon av en forbindelse med formel 2, hvor m er 0 og 7B-aminogruppen, eksempelvis er beskyttet med ylidengruppen, som sammen med aminogruppen danner en schiffsk base, med en perkarboksylsyre, f.eks. m-klorperbenzosyre, kromatografisk separasjon av erholdte a- og B-1-oksyder med formel 2 og derpå følgende acylering med en karboksylsyre med formel 3.
En forbindelse med formel 1, hvor symbolet m betyr 0 eller
1 kan overføres i tilsvarende 1-dioksyd, hvor m har verdien 2, ved omsetning med oksydasjonsmidler som overfører sulfid- eller sulfoksydgrupper i sulfongrupper.
Slike oksydasjonsmidler er særlig hydrogenperoksyd eller organiske persyrer, særlig alifatiske perkarboksylsyrer, f.eks. pereddiksyre, perbenzosyre, klorperbenzosyrer, f.eks. m-klorperbenzosyrer, ellermonoperphthalsyre. Oksydasjonen gjennomføres ved fortrinnsvis i et egnet ikke-vandig, inert
oppløsningsmiddel, eksempelvis et halogenhydrokarbon,
f.eks. metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid,
en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, et keton, f.eks. aceton, et amid, f.eks. dimetylformamid, eller en flytende organisk karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, eller en blanding av disse oppløsningsmidler ved værelsestemperatur, under avkjøling eller lett oppvarming, dvs. ved ca. -50°C til ca. +40°C, fortrinnsvis ca. -20°C til ca. 0°C. Oksydasjonen kan også gjennomføres trinnvis, idet det oksyderes til sulfoksydtrinnet (m = 1) ved lavere temperatur, dvs.
ved ca. -20°C til ca. -10°C, som eventuelt isoleres, hvor etter sulfoksydet oksyderes til sulfonet ( m = 2) i et annet trinn, fortrinnsvis ved høyere temperatur, f.eks.
-10°C til 0°C.
For opparbeidelse kan eventuelt ennå tilstedeværende overskytende oksydasjonsmiddel ødelegges ved omsetning med reduksjonsmiddel, f.eks...et thiosulfat, f.eks. natriumthio-sulfat. Et 1-oksyd med formel 1, hvor symbolet m har verdien 1, samt et 1-dioksyd, hvor.symbolet m har verdien 2, kan omdannes med det under fremgangsmåte c) beskrevne reduksjonsmiddel i det tilsvarende 1-sulfid, hvor symbolet m har verdien 0.
Avspalting av beskyttelsgrupper:
I en erholdt forbindelsemed formel 1, hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse beskyttelsesgruppene, f.eks. beskyttede karboksy-, amino-, hydroksy- og/ eller sulfogrupper, frisettes selektivt på i og for seg kjent måte, ved hjelp av volvolyse, særlig hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, særlig hydrogeno-lyse. Ved avspaltingen av beskyttelsesgruppen må reaksjonsbetingelser som fører til spalting av formamidogrup<p>en unngås. Reaksjonsbetingelsene som må overholdes er skrevet i oversikts-
artikkelen til Lakshmi P.U. ogRamachandran L.K., J.Sci.
Ind. REs. 30 (12) 680 - 688 (1971).
Et beskyttet karboksylgruppe frisetter man på i og for seg kjent og alt etter typen beskyttelsesgruppe forskjelligartet måte, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon.
Således kan man overføre tert-laverealkoksykarbony1 eller
i 2-stilling med en organisk silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller laverealkylthio substituert laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. med behandling med en egnet syre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av den nukleofile forbindelse, som fenol, anisol eller etylenthioglykol,
i fri karboksy. Passende substituert benzyloksykarbonyl,
som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, kan man overføre i fri karboksy ved reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumdithionit, eller med et reduserende metall, f.eks. sink, eller metallsalt, som et krom(II)-salt, f.eks. krom(II)-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogenion-avgivende middel, som sammen med metallet eller metallsaltet kan gi nascerende hydrogen, som en syre, i første rekke en passende karboksylsyre, som en eventuelt, f.eks. med hydroksy substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, glykolsyre, difenylglykolsyre, melkesyre, mandelsyre, 4-klor-mandelsyre eller vinsyre, eller en alkohol eller thiol, idet man fortrinnsvis tilsetter vann. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt kan man, slik som ovenfor beskrevet, også omdanne 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlavere-alkoksykarbonylgruppe i den tilsvarende 2-jodlaverealkoksy-karbonylgruppen, eller aroylmetoksykarbony1 i fri karboksy, idet aroylmetoksykarbonyl likeens kan spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som
natriumthiofenolat eller.natriumjodid. Substituert 2-silyl-etoksykarbony1 kan også overføres i fri karboksy ved behandling med et salt av hydrogenfluorid som avgir fluoridanionet, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natrium- eller kalium-fluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("kroneeter"), eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, tetra-laverealkylammoniumfluorid eller trilaverealkylaryl-ammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid, i nærvær av et aprotisk polart løsningsmiddel, som dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetyl-acetamidi Karboksy som er foretret med en organisk silylgruppe, som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl,
kan vanligvis frisettes solvolyttisk, f.eks. ved behandling med vann, en alkohol eller en syre.
En beskyttet aminogruppe frisetter man på i og for seg kjent og alt etter type beskyttelsesgruppe forskjelligartet måte, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino, eventuelt etter omdannelse av 2-bromlaverealkoksykarbonylaminogru<p>pe i 2-jodlaverealkoksykarbonylaminogruppe, aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino kan spaltes f.eks. ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumthiophenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumdithionit.
Eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylamino, tert-laverealkoksykarbonylamino, f.eks. BOC, eller 2-trisubstituert silyletoksykarbonylamino eller 4-nitrofenylthio kan spaltes ved behandling med en egnet syre, f.eks. maur-
eller trifluoreddiksyre, og en med en organisk silylgruppe beskyttet aminogruppe kan spaltes f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En med 2-halogenacety1, f.eks. 2-kloracetyl, beskyttet aminogruppe kan spaltes ved
behandling med thiourinstoff i nærvær av en base og derpå følgende solvolyse, som alkoholyse, eller hydrolyse, av det oppståtte kondensasjonsproduktet. En med 2-substituert silyletoksykarbonyl beskyttet aminogruppe kan også overføres i den frie aminogruppe ved behandling med et salt av fluss-syren som avgir fluoridanionet, slik som angitt ovenfor i sammenheng med frisettingen av en tilsvarende beskyttet karboksygruppe.
Amino, beskyttet i form av en azidogruppe overføres f.eks. gjennom reduksjon i fri amino ved behandling med sink i nærvær av en syre, som eddiksyre. Den katalytiske hydrering gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller også
i vann eller en blanding av vann og et organisk oppløsnings-middel, som en alkohol eller dioksan, ved ca. 20°C til 25°C, eller også under avkjøling eller oppvarming.
En med en egnet acylgruppe, en organisk silylgruppe eller med eventuelt substituert 1-fenyllaverealky1 beskyttet hydroksygruppe frisettes som en tilsvarende beskyttet aminogruppe.
En med 2,2-dikloracetyl beskyttet hydroksygruppe frisettes f.eks. ved basisk hydrolyse, mens en ved tert-laverealkyl eller med en 2-oxa- eller 2-thiaalifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest foretret hydroksygruppe frisettes ved acidolyse, f.eks. ved behandling med en halogenert karboksylsyre, f.eks. trifluoreddiksyre.
En beskyttet, særlig forestret, sulfogruppe frisettes analogt med en beskyttet karboksylgruppe.
De beskrevne spaltingsreaksjonene gjennomføres under i og for seg kjente betingelser, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, og eventuelt i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Ved tilstedeværelse av flere beskyttede funksjonelle grupper, f.eks. en beskyttet amino- og en beskyttet karboksygruppe, velges beskyttelsesgruppen fortrinnsvis slik at de kan avspaltes samtidig uten at formamidogruppen spaltes, eksempelvis acidolytisk, slik som ved behandling med trifluoreddiksyre eller maursyre, eller reduktivt, som ved behandling med sink og eddiksyre.
Forestring av en fri karboksygruppe:
Omdannelsen av en fri karboksygruppe, f.eks. den fri karboksygruppe R^, til en forestret karboksygruppe,
særlig i en karboksygruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser, skjer etter i og for seg kjente for-estringsfremgangsmåter. Eksempelvis omsetter man en forbindelse med formel 1, hvor karboksygruppen som skal forestres foreligger i fri form, og andre funksjonelle grupper, f.eks. amino- eller hydroksygrupper, foreligger i beskyttet form, eller en forbindelse med formel 1, hvor karboksygruppen som skal forestres foreligger i form av et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat, eller et salt av en forbindelse med formel 1, med den passende alkohol eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne alkoholen.
Ved forestringen av en forbindelse med formel 1, hvor karboksygruppen som skal forestres foreligger i fri form, med den ønskede alkohol anvendes det samme kondensasjonsmiddel, f.eks. karbodiimide, det samme oppløsningsmiddel og de samme reaksjonsbetingelsene opprettholdes som ved acyleringen i følge fremgangsmåte a).
En forbindelse med formel 1, hvor karboksygruppen som skal forestres foreligger i form av et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat, er eksempelvis et blandet anhydrid eller en aktivert ester, som kan erholdes på den under fremgangsmåte a) fecylering) beskrevne måte ved kondensasjon av karboksyl syren med formel 1, med en uorganisk syre, en karboksylsyre, med en halvester av karbonsyre, en sulfonsyre eller ved kondensasjon med en vinylogen alkohol.
Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av alkoholen som skal brukes til forestringen, er i første rekke esteren, som dannes ved kondensasjon med en sterk uorganisk eller organisk syre, eksempelvis tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, bromid eller jodid, eller den tilsvarende laverealkan-, f.eks. metansulfonyloksyforbindelsen.
Ved forestringen av forbindelsen med formel 1, hvor karboksylgruppen som skal forestres foreligger i form av et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat, med den passende alkohol eller ved forestringen av en forbindelse med formel 1, hvor karboksylgruppen som skal forestres foreligger i fri form, med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den passende alkohol, anvendes det samme oppløsningsmiddel og de samme reaksjonsbetingeIsene opprettholdes som ved acyleringen med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel 3 i følge fremgangsmåte a).
En forbindelse med formel 1, hvor karboksylgruppen som skal forestres foreligger i form av et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat, kan man også fremstille in situ analogt med den i fremgangsmåte a) (acylering) beskrevne fremgangsmåte og omsette med den passende alkohol uten isolering.
Saltdannelse:
Salter av forbindelser med formel 1 kan fremstilles på
i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter av forbindelser med formel 1 etter den i eksemplene beskrevne fremgangsmåte eller f.eks. ved omsetning av de sure gruppene med metallforbindelser, som alkalimetallsalter
av egnede karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltet av a-etylcapronsyre eller natriumkarbonat-, eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, idet man fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder ellerbare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel 1 fåes på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller.et egnet anionebytter-
reagens. Indre salter av forbindelser med formel 1 kan dannes f.eks. ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter, ved det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser, eller ved behandling med flytende ionebyttere.
Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter, f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Ved samtlige av de ovenfor nevnte omsetninger, som gjennom-føres under basiske betingelser, kan 3-cephemforbindelser, eventuelt delvis isomiseres til 2-cephemforbindelser. En erholdt 2-cephemforbindelse eller en blanding av en 2- og en 3-cephemforbindelse kan på i og for seg kjent måte isomeriseres til den ønskede 3-cephemforbindelse.
Blandinger av diastereomerer, f.eks. 2R,S-forbindelser, med formel 1, kan adskilles på i og for seg kjent måte, f.eks.
ved fraksjonert krystallisasjon av et mellomprodukt, kromato-grafi, etc. i di enkelte isomerer.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformene hvorved
som mellomprodukter definerte forbindelser anvendes som utgangsforbindelser og de resterende fremgangsmåtetrinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på
et aller annet trinn; videre kan utgangsforbindelser anvendes i form av derivater eller dannes i løpet av omsetningen .
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsforbindelser og reaksjonsbetingelser velges slik at man får de forbindelsene som ovenfor er oppført som særlig foretrukne.
Farmasøytiske preparater:
De farmakologiske anvendbare forbindelsene med formel 1, deres hydrater eller salter kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater.
Farmasøytiske preparater inneholder en virksom mengde av
den rene aktive forbindelsen med formel 1 alene eller en virksom mengde av den aktive forbindelse av formel 1 i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærerstoffer, som egner seg til parenteral eller peroral administrering.
Eksempelvis anvender man den aktive forbindelse, med formel 1
i følge den foreliggende oppfinnelse i form av injiserbar, f.eks. intravenøs administrerbare, preparater eller av infusjonsoppløsningen. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, som f.eks. kan fremstilles fra lyofiliserte preparater som inneholder den rene aktive forbindelsen eller den aktive forbindelsen sammen med et bærermateriale, f.eks. mannit,
før bruk. Farmasøytiske preparater til peroral anvendelse er steriliserte og kan inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgerings-middel, oppløselighetsformidler, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffer. De foreliggende farmasøytiske preparater som, om ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle forbindelser, f.eks. andre aktive forbindelser, inneholder ca. o,1% til 100%, særlig ca. 1% opp til 100% av den aktive forbindelsen.
De farmasøytiske preparatene fremstilles på i og for seg
kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle oppløsnings-eller lyofiliseringsfremgangsmåter.
Anvendelse:
Forbindelser med formel 1, deres hydrater eller farmasøytisk anvendbare salter kan anvendes som antibiotisk virksomt middel i form av farmasøytiske preparater i en fremgangsmåte til terapeutisk behandling av mennesker eller dyr, f.eks. til behandling av infeksjoner som forårsakes av grampositive, f.eks. Staphylococcus aureus, eller gramnegative bakterier og coccer, f.eks. av enterobakterier, f.eks. Escherichia coli, Klebsielle pneumoniae eller Proteus spp.
Alt etter infeksjonens art og den infiserte organismens tilstand anvender man daglige doser fra ca. 0,5 g til ca. 5 g s.c, i.v., i.m. eller p.o. til behandling av personer eller varmblodige dyr som veier ca. 70 kg.
Utgangsforbindelser:
De ved fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendte utgangsmateriale med formel 2 og 4 er kjente eller, kan, dersom de ernye, fremstilles på i og for seg kjent måte.
Forbindelser med formel 3, som er blitt utviklet for fremstillingen av formel 1, er nye og likeens gjenstand for den foreliggende oppfinnelse. Disse fremstilles eksempelvis ved at man i en aminosyregruppe med formel hvor R^har den under formel 1 nevnte betydning og RQer en esterdannende gruppe og en i R4 tilstedeværende funksjonell gruppe eventuelt foreligger i beskyttet form, og 2-aminogruppen eventuelt er beskyttet med en gruppe som er forenlig med formyleringsreaksjonen, omdanner 2-aminogruppen til 2-formamidogruppen ved omsetning med et formyleringsmiddel og avspalter den esterdannende gruppe Rq og, om ønsket, adskiller en erholdt racemisk blanding av 2R- og 2S-forbindelser og isolerer 2R- eller 2S-forbindelsene og/eller overfører den erholdte karboksylsyren i de under fremgangsmåte a) nevnte reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater.
I et aminosyrederivat er en esterdannende gruppe Rq eksempelvis laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, N-propoksy, forgrenet laverealkoksy, f.eks. tert-butoksy, substituert laverealkoksy, f.eks. benzyloksy, 4-nitrobenzyloksy, 4- metoksybenzyloksy eller difenylmetoksy, eller sulfonyloksy, f.eks. laverealkylsulfonyloksy, f.eks. mesyloksy, eller arylsulfonyloksy, f.eks. tosyloksy.
En i R^tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. aminogruppen i 2-aminothiazol-4-yl, 2-aminooxazol-4-yl- eller 5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-gruppen, er beskyttet med vanlige beskyttelsesgrupper, f.eks. vanlige aminobeskyttelsesgrupper, f.eks. tert-butoksykarbony1 (BOC).
En beskyttelsesbruppe for 2-aminogruppen som er forenlig
med formyleringsreaksjonen, er beskrevet ovenfor under fremgangsmåte b) og er f.eks. trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl.
Omdannelsen av 2-aminogruppen i 2-formamidogruppen skjer
med de under fremgangsmåte b) nevnte formyleringsmidler, f.eks. et blandet anhydrid av maursyre med mesylklorid, under de der nevnte reaksjonsbetingelser.
Avspaltingen av gruppen RQskjer på i og for seg kjent måte, f.eks. ved forsåpning med et basisk middel, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd.
Ved formyleringen kan det benyttes aminosyrederivater med formel 9, med 2R- eller 2S-konfigurasjon eller 2R,S-forbindelser.
Separeringen av en erholdt blanding av 2R- og 2S-forbindelser og isoleringen av de optiske rene 2R- eller 2S-forbindelser med formel 3 kan skje etter en av de tallrike fremgangsmåter for oppspalting av racemiske blandinger beskrevet i litteraturen.
Eksempelvis kan det erholdes karboksylsyrer med formel 3, hvor 2-C-atomet har S-konfigurasjonen, enzymatisk analogt med den av Roper J.M. og Bauer D.P. in Synthesis, S.
1041 - 1043 (1983) angitte fremgangsmåte ved omsetning av isomerblandingen av laverealkylesteren med formel 3, f.eks. etylesteren, med en ikke spesifikk serinproteinase,
f.eks. "Subtilisin Carlsberg", idet bare S-karboksylsyrer med formel 3 dannes, og adskillelse av S-karboksylsyren med formel 3 fra R-esteren.
Fortrinnsvis omsetter man en erholdt racemisk blanding av 2R."-forbindelsen med formel 3 i metanoloppløsning med
(S)-1-fenyletylamin. Derved utkrystalliserer saltet av 2S-forbindelsen(III) med (S)-1-fenyletylamin. Dette saltet renses og etter omsetning med en syre, f.eks. fortynnet vandig mineralsyre, f.eks. vandig HCL-oppløsning, erholdes 2S-karoksylsyren med formel 3. Det i den metanolholdige moderluten gjenværende 2R-karboksylsyresalt kan man etter behov isolere ved utfelling med eter. Etter omsetning av dette saltet med en mineralsyre får man R-karboksylsyre med formel 3.
Overføringen av de under fremgangsmåte a) nevnte reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater, skje-*- med derivatiserings-fremgangsmåter som er kjent for karboksylsyrer.
Forbindelser med formel 4 og deres fremstilling er kjent
og beskrevet f.eks. i US-patent skrift nr. 4.098.888, eller kan dersom de er nye, fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel 2, med en aminosyre med formel 9
(Rq = H) eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat derav, f.eks. syrekloridet analogt med fremgangsmåte a).
2-cefem-forbindelser med formel 5 er nye. Man kan fremstille dem analogt med acyleringsfremgangsmåten a) eller analogt med formyleringsfremgangsmåten b) idet man går ut fra en kjent eller på i og for seg kjent måte fremstillbar 2-cefem-forbindelse med formel
Dessutne kan 2-cefem-forbindelse med formel 5 dannes som biprodukt med fremgangsmåte a), særlig når det arbeides under basiske betingelser.
Forbindelser med formel 6 er nye og kan fremstilles eksempelvis på i og for seg kjent måte idet man i en forbindelse med formel 2, hvor 73-aminogruppen og 4-karboksy-gruppen eventuelt er beskyttet med en gruppe som er forenlig med acyleringsreaksjonen, acylerer 7 6-aminogruppen ved omsetning med et acyleringsmiddel som innfører acylresten fra en karboksylsyre med formel
hvor Hal betyr halogen.
Acyleringen av en forbindelse med formel 2 med karboksylsyren med formel 11 eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av disse karboksylsyrene, f.eks. syrekloridet, skjer analogt med fremgangsmåten a).
Forbindelser med formel 7 er nye og kan fremstilels på i og for seg kjent måte idet man acylerer 7B-aminogruppen i en forbindelse med formel 2 hvor 76-aminogruppen og 46-karboksygruppen eventuelt er beskyttet med en gruppe som er forenlig med acyleringsreaksjonen, ved omsetning med et acyleringsmiddel som innfører acylresten fra en karboksylsyre med formel
hvor X betyr hydrogen, halogen eller hydroksy.
Acyleringen av en forbindelse med formel 2 med karboksyl-
syren med formel 12 eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne karboksylsyre, f.eks. syrekloridet,
skjer analogt med fremgangsmåte a).
Forbindelser med formel 8 er nye og kan fremstilles på
i og for seg kjent måte etter den i ET patentsøknad nr.
47014 angitte fremgangsmåte med omsetning av en forbindelse med formel 3 eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat derav med et merkaptan med formel R2'-H.
Forbindelser med formel 9 og 10 er kjent.
Forbindelser med formel 11 og 12 lar seg eksempelvis fremstille ved formylering av den tilsvarende aminosyre analogt med fremgangsmåte b).
De følgende eksempler tjener til illustrering av oppfindelsen; temperaturer er angitt i celsiusgrader, bølgelengder i UV-spektrene i nanometer (nm), e-verdi i parentes og for IR--1
spekter er det angitt bølgetall (cm ).
I eksemplene anvendes følgende forkortelser:
BOC: tert-butoksykarbony1
Smp.: smeltepunkt
(a) (a)D .
Eksempel 1:
a) Natriumsaltet av 3- acetoksymety 1- 78- C ( 2R, S)- 2-( 2- aminooxazol- 4-yl) - 2- formamido- acetamido! ? - 3- cephem- 4- karboksylsyre .
En oppløsning av 4,4 g 3-acetoksymetyl-78- (2R,S)-2-(2-BOC-amino oxazol-4-yl)-2-formamidoacetamido -3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 20 ml metylenklorid omrøres i 1 time med 19,7 ml trifluoreddiksyre og 3,3 ml anisol, tilsettes 250 ml isavkjølt toluen og inndampes. Etter digerering av resten med eter, avsuging og tørking får man trifluoreddiksyresaltet av tittelforbindelsen som et beige pulter. Dette suspen-
deres i 20 ml vann og oppløsningen innstilles ved 0°C med 1 N natriumhydroksydoppløsning til pH 7,2 og kromatograferes over en adsorbsjonsharpiks, f.eks. Amberlite ER-180 , (fremstiller: Rohm + Haas, Milano). Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi 0,9 (silisiumdioksydgel 60; acetonitril/
vann 1:1); UV (vann): 218 (1 1500) og 265 (10100); [aj = +77-1° (0,969 % i H20). b) 3- acetoksymetyl- 7 8- [( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminooxazol- 4- yl)- 2-formamidoacetamido] - 3- cephem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
I en oppløsning av 2,8 g 2-(2-BOC-aminooxazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre, 4,4 g 3-acetoksymety1-78-amino-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester og 1,8 g 1-hydroksybenztriazol i 30 ml tetrahydrofuran tildryppes ved -5°C i en oppløsning av 2,5 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 10 ml tetrahydrofuran. Det omrøres i 1 time ved 0° og i 2 timer ved ca.
25°C. For opparbeidelse frafiltrerer man bunnfallet, inndamper reaksjonsblandingen, tar opp resten i eddiksyreetylester og rister etter hverandre med kald, mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning, ca. 2N sitronsyre og nok en gangmed mettet natriumhydrogenkarbonat- og mettet koksaltoppløsning. Etter tørking av den organiske fasen over natriumsulfat og inndamping får man tittelforbindelsen b) som råprodukt, som man renser ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel M + N; toluen/eddiksyreetylester); Rf-verdi 0,85 (silisiumdioksydgel 60; metylenklorid/etanol 9:1).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
c) 2-( 2- BOC- aminooxazol- 4- yl)- 2- formamidoeddiksyre
Til 2,8 g 2- (2-di-BOC-aminooxazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre-metylester i 50 ml etanol tilsetter man en oppløsning av 2,2 g kaliumhydroksyd i 20 ml vann og omrører i 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter inndamper man reaksjonsblandingen under vakuum, fortynner med eddiksyreetylester og surgjør med 4N saltsyre til pH 1,5. Man fraskiller den organiske fasen, utryster med mettet koksaltoppløsning, tørkerover natriumsulfat og inndamper. Etter degerering av resten med eter får man tittelforbindelsen c) med et smeltepunkt på 107 - 10 9°C.
d) 2-( 2- di- BOC- aminooxazol- 4- yl)- 2- formamidoeddiksyre-ester
Til en oppløsning av 5,5 g av formiatsaltet av 2-(di-BOC-aminooxazol-4-yl)-2-aminoeddiksyremetylesteren, i 15 ml metylenklorid drypper man ved -5°C til 0°C 4 ml trietylamin og deretter en oppløsning av 1,6 g metansulfoklorid i 7 ml metylenklorid. Det omrøres ytterligere i 90 minutter. For opparbeidelse inndampes reaksjonsblandingen, resten oppløses 1 eddiksyreetylester og utrystes i rekkefølge med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann, 1N saltsyre og mettet koksaltoppløsning. Etter tørking av den organiske fasen over natriumsulfat og inndamping får man tittelforbindelsen d) som råprodukt, som anvendes uten rensing.
e) 2-( 2- di- BOC- aminooxazol- 4- yl)- 2- aroinoeddiksyremetyl-esterformiat
2 g 2-(2-di-BOC-aminooxazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoeddiksyremetylester oppløses i 12,5 ml maursyre, 12,5 ml metanol og 1,25 ml vann. Ved ca. 0 - 10°C tilsettes i løpet av 30 minutter 15,9 g sinkstøv porsjonsvis. Etter 30 minutter med omrøring ved denne temperaturen frafiltreres det faste stoffet under sug og filtratet inndampes. Resten oppløses i vann og utrystes med eter. Etter lyofilisering av den vandige fasen får man tittelforbindelsen e) som formiatsalt.
f) 2-( 2- di- BOC- aminooxazol- 4- yl)- 2- Z- metoksyiminoeddiksyremetylester
9,9 g 2-(2-aminooxazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoeddiksyremetylester suspenderes i 32,7 g di-tert-butyldikarbonat. Etter tilsetning av 0,5 g 4-dimetylaminopyridin omrøres det i 30 minutter ved værelsestemperatur, hvorved oppløsning inntrer litt etter litt. Oppløsningen fortynnes med eddiksyreetylester og utrystes i rekkefølge med mettet koksaltoppløsning, Q,\ N saltsyre og på nytt med mettet koksaltoppløsning„. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum. Resten utkrystalliseres ved heksan. Tittelforbindelsen f) smelter ved 85 - 87°C.
g) 2-( 2- aminooxazol- 4- yl)- 2- Z- metoksyiminoeddiksyremetylester
Man lar 47,6 g 4-brom-2-metoksyiminoeddiksyremetylester og
120 g urinstoff oppvarmes i 480 ml dimetylformamid i 1 time ved 100°C, tilsetter ytterligere 30 g urinstoff og lar reaksjonen skje i ytterligere 1 time ved 100°C. Man heller den mørke reaksjonsblandingen over i isvann, ekstrahere grundig med eddiksyreetylester, ryster den organiske fasen tre ganger med vann og to ganger med mettet koksaltoppløsning og tørker over natriumsulfat. Etter inndamping under vakuum utkrystalliserer man tittelforbindelsen g) fra en eddiksyreetylester-dietyleter-blanding. Smeltepunkt 142 - 147°C.
Eksempel 2:
3- acetoksymetyl- 7g-( 2R, S)- 2-( 2- aminooxazol- 4- yl)- 2-formamidoacetamido)- 3- cephem- 4- karboksylsyrepivaloyloksy-metylester
Til en oppløsning av 2,4 g 3-acetoksymetyl-76- {j2R,S)-2-(2-aminooxazol-4-yl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt i 15 ml dimetylformamid dryppes ved 0° i løpet av 5 minutter 1,8 ml jodmetylpivalat og det omrøres i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med eddiksyre til ester, oppløsningen utrystes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum. Resten kromatofraferes på silisiumdioksydgel 60 med metylenklorid-eddiksyreetylester 1:1 og eddiksyreetylester,
og gir tittelforbindelsen.
Eksempel 3:
a) Natriumsaltet av 3- acetoksymetyl- 7£- [( 2R, S)- 2-( 2- B0C-aminothiazol- 4- yl) - 2- formamidoacetamido] - 3- cephem- 4-karboksylsyre
Den rå 3b) acetoksymetyl-78- Q2R, S)-2- (2-BOC-aminothiazol-4-yl) - 2-formamidoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester som lar seg erholde ifølge eksempel 3b), suspenderes i 2 ml anisol. Etter tilsetning av 10 ml trifluoreddiksyre om-røres reaksjonsblandingen i?time ved værelsestemperatur og det inndampes under vakuum ved en temperatur i underkant av 40°C. Den oljeaktige resten tilsettes 100 ml eter under om-røring. Det derved dannede krystallinske bunnfallet frafiltreres, vaskes med eter, oppløses i en blanding av 5 ml vann og 25 ml metanol og oppløsningen innstilles med 1 N natriumhydroksyd-oppløsning på en pH-verdi på 7,2. Oppløsningen inndampes under vakuum og konsentratet kromatograferes på en adsorpsjonsharpiks, f.eks. Amberlite ER-180 (r). De produktholdige fraksjonene eluert med vann forenes, inndampes under vakuum og lyofiliseres deretter i høyvakuum. Den erholdte tittelforbindelsen inneholder 5,3% vann og foreligger som diastereomer-blanding hvor S-diastereomeren dominerer over R-diastereomeren i forholdet ca. 3,5:1; IR (Nujol): 3310, 3200, 1765, 1670, 1610, 1520, 1235.
b) 3- acetoksymetyl- 7B- [( 2R, S) - 2- ( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl) - 2- f ormamidoacetamido] - 3- cephem- 4- karboksy lsy redi f enyl-metylester
Til en oppløsning av 1,5 g (0,005 Mol) (2R,S)-2-(2-B0C-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre, 2,19 g (0,005 Mol) 3-acetoksymety1-76-amino-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester og 0,90 g (0,006 Mol) 1-hydrobenztriazol)
(vanninnhold ca. 10%) i 30 ml tetrahydrofuran som er avkjølt til -5°C, drypper man en oppløsning av 1,13 g
(0,0055 Mol)disykloheksylkarbodiimid i 15 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time ved 0°C og 12 timer
ved værelsestemperatur, deretter filtrert og filtratet inn-dampet under vakuum. Resten ble tilsatt etylacetat, slik at tittelforbindelsen b) falt ut.
c) ( 2R. S)- 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl)- 2- formamidoeddiksyre
Til en 0°C avkjølt suspensjon av 10 g (0,0366 Mol) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-eddiksyre i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml iseddik drypper man under omrøring i løpet av 5 minutter 80 ml maursyreeddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen som litt etter litt går i oppløsning, omrøres ytterligere 1 time ved 0°C og inndampes deretter under vakuum i underkant av 40°C. Man oppløser kolbeinnholdet i 100 ml toluen, inndamper på nytt vakuum og oppløser resten i 100 ml etylacetat. Ved avkjøling til O^C utkrystalliseres tittelforbindelsen c) som etter vasking med etylacetat og eter ved 127°C smelter under dekomponering.
d) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl)- 2- formamidoeddiksyre-etylester og ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl)- 2-formamidoeddiksyre 33 ml maursyreeddiksyreanhydrid tilsettes i løpet av 10 minutter ved 5-10°C til en godt omrørt oppløsning av 10 g (0,0332 Mol) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-eddiksyreetylester i 30 ml eddiksyre. Etter 20 minutter fjerner man avkjølingsbadet, omrører reaksjonsblandingen ytterligere3time og inndamper så under vakuum med mindre enn 40°C. Resten fordeles mellom etylacetat og iskaldt vandig natriumbikarbonatoppløsning, den organiske fasen vaskes i rekkefølge med 2N sitronsyre, vandig natriumbi-karbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning, deretter tørkes den over natriumsulfat og inndampes. Rå-produktet renses ved kromatografering over silisiumdioksydgel med partikkelstørrelse 0,063 - 0,200 mm under anvendelse av metylenklorid og metyleklorid/metanol (30:1) som elueringsmiddel. De produktholdige fraksjoner inndampes og omkrystal-liseres fra eter/heksan. Den erholdte (2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-y1)-2-formamidoeddiksyretylester, som smelter ved 110 - 114°C, oppløses i en blanding av 10 ml metanol og 30 ml 1N natronlut. Det omrøres i 20 minutter ved værelsestemperatur, tilsettes så 30 ml 1N saltsyre og reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat. Den med litt vann vaskede organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Derved utkrystalliseres (2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-y1)-2-formamidoeddiksyren, som etter vasking med eter ved 125°C smelter under dekomponering.
Eksempel 4:
a) Natriumsaltet av 3- acetoksymetyl- 73~ Q2R, S)- 2-( 2-aminothiazol- 4- yl)- 2- formamido- acetamido] - 3- cephem-4- karboksylsyre 3,4 g (0,0047 Mol) 3-acetoksymetyl-73-(2R)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido -3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester suspenderes i 3 ml anisol. Etter tildrypping av 15 ml trifluoreddiksyre i løpet av 5 minutter omrøres reaksjonsblandingen ytterligere i time ved værelsestemperatur, inndampes ved mindre enn 40°C under vakuum og til den oljeaktige resten tilsettes det under omrøring 100 ml eter. Den derved dannede utfelling frafiltreres, spaltes med eter, oppløses i en blanding av 40 ml metanol og 10 ml vann og oppløsningen innstilles med 1N natriumhydroksydoppløsning ved en pH-verdi på 7,2. Oppløsningen inndampes under vakuum til et volum på ca. 10 ml og konsentratet kromatograferes på en absorbsjonsharoiks, f.eks. Amberlite ER-180 . De med vann og en vann/isopropanol-blanding (92,5:7,5) eluerte produktholdige fraksjoner forenes, inndampes under vakuum og lyofiliseres under høyvakuum.
Den erhoodte tittelforbindelse inneholder 4,8% vann; £oQ =
+36^ 1° (0,517 % i H20); IR (Nujol): 3310, 3200, 1765, 1670, 1610, 1520, 1235.
b) 3- acetoksymetyl- 7B-[( 2S) - 2- ( 2- aminothiazol- 4- y 1) - 2- formamidoacetamido) - 3- cephem- 4- karboksylsyre
Analogt med eksempel 4a) får man ved å gå ut fra 3,3 g 3-acetoksymetyl-73- [(2S)-2- (2-BOC-aminothiazol-4-y 1)-2-formamidoacetamidoj -3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester etter tilsetning av 3 ml anisol og 15 ml trifluoreddiksyre tittelforbindelsen b) med et vanninnhold på 4,8 %;
a = +102 - 1° (0,366% i H20); IR (Nujo): 3310, 3200, 1765, 1670, 1610, 1520, 1235.
c) 3- acetoksymetyl- 7B- [( 2R) - 2- ( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl) - 2-formamido- acetamido] - 3- cephem- 4- karboksylsyredifenylmetylester og 3- acetoksymetyl- 7B- £( 2S)- 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4-yl)- 2- f ormamidoacetamido^ - 3- cephem- 4- karboksylsyredi f enyl-metylester
Til -5°C avkjølt oppløsning av 3,01 g (0,01 Mol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre, 4,38 g (0,01 Mol) 3-acetoksymetyl-7B-amino-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester og 1,8 g (0,012 Mol) 1-hydroksybenztriazol (vanninnhold ca. 10%) i 70 ml tetrahydrofuran drypper man en oppløsning av 2,26 g (0,011 Mol) disykloheksylkarbodiimid i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C og 2 timer ved værelsestemperatur, filtreres etter henstand over natten og filtratet inndampes under vakuum. Resten oppløses i 100 ml tetrahydrofuran, tilfører oppløsningen 50 g silisiumdioksydgel med partikkelstørrelse 0,063-0,200 mm og inndamper oppslemmingen i rotasjonsfordamper ved mindre enn 40°C. Blandingen tilsettes 100 ml heksan, inndampes, suspenderes i 100 ml heksan og bringes over på en med 600 g silisiumdioksydgel med partikkelstørrelse 0,04-0,063 mm forsynt hurtig-kolonne. Man separerer med en etylacetat/ heksan-blanding (4:1) ved et trykk på 0,4 bar. Man erholder R-tittelforbindelsen, smeltepunkt 128-132°C, og S-tittelforbindelsen, smeltepunkt 163-167°C.
Eksempel 5:
Natriumsaltet av 3-( 1- metyl- 1H- tetrazol- 5- ylthiometyl)- 7B-L( 2R, S) - 2- ( 2- aminothiazol- 4- yl) - 2- f ormamidoacetamido] - 3- cephem-4- karboksylsyre
Analogt med eksempel 3b) får man ved omsetning av en oppløsning av 2,26 g (0,0075 Mol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre, 3,71 g (0,0075 Mol), 3-(1-metyl-1H-tetrazol- 5-ylthio-metyl)-78-amino-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester og 1,24 g (0,0083Mol) 1-hydroksybenztriazol i 60 ml tetrahydrofuran, samt en oppløsning av 1,63 g (0,0079 Mol) disykloheksylkarbodiimid i 20 ml tetrahydrofuran, 3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-ylthiometyl)-7B- [(2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamidoJ-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester; smeltepunkt 182°C (under dekomponering).
Denne behandles analogt med eksempel 3a) med en blanding
av 15 ml trifluoreddiksyre og 3 ml anisol. Isoleringen av produktet skjer kromatografisk på en absafosjonsharpiks,
f.eks. Amberlite ER-180 , hvorved det som elyeringsmiddel anvendes vann og en vann/isopropanol-blanding (19:1). Tittelforbindelsen som erholdes etterlyofilisering inneholder 4,1% vann; [cf] = -19- 1° (0,516 % i H20) ; IR (Nujol) : 3315, 3200, 1768, 1670, 1610, 1520).
Eksempel 6:
a) Natriumsaltet av 3- karbomoyloksymetyl- 7B- C( 2R)- 2- ( 2- aminothiazol- 4- yl) - 2- formamido- acetamido] - 3-ceph em- 4- karboksylsyre
Analogt med eksempel 4a) erholder man ved å gå ut fra 3,3 g 3-karbamoyloksymetyl-7B-2-|T2-BOC-aminothiazol-4-yl) -2-formamidoacetamido]} -3-cephem-4-karboksylsyredif enylmetylester etter tilsetning av 3 ml anisol og 15 ml trifluoreddiksyre, tittelforbindelsen a) med et vanninnhold på 6,6 %;
£a] = +29 - 1° (0,552 % i H20) ; IR (Nujo) ; 3318, 3200,
1765, 1668, 1610, 1518).
b) 3- karbamoyloksymetyl- 7$- C( 2S)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)-2- formamido- acetamido] - 3- cephem- 4- karboksylsyre
Analogt med eksempel 4a) erholder man ved å gå ut fra 3,3 g 3-karbamoyloksymetyl-7B- £(2S) -2- (2-BOC-aminothiazol-4-yl) -2-formamidoacetamid5j -3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetyl-
ester etter tilsetning av 3 ml anisol og 15 ml trifluoreddiksyre, tittelforbindelsen b) med et vanninnhold på
6,5 %; [aj= +92 - 1°; IR (Nujol) : 331 8, 3200 , 1 765 , 1668, 161 0, 1518.
c) 3- karbamoyloksymetyl- 7B- [( 2R)- 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl)- 2-formamidoacetamido]- 3- cephem- 4- karboksylsyredifenylmetylester
og 3- karbamoyloksymetyl- 7B- C( 2S)- 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4- y1)-2- formamido- acetamido]- 3- cephem- 4- karboksylsyredifenylmetylester
Til en til -5°c avkjølt oppløsning av 1,13 g (0,00375 Mol) (2R,S)-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre, 1,65 g (0,00375 Mc 3-karbamoy loksyme ty l-7'B-amino-3-cephem-4-karboksy lsyredi f enyl-metylester og 0,62 g (0,00413 Mol) 1-hydroksybenztriazol (vanninnhold ca. 10%) i 30 ml tetrahydrofuran drypper man en oppløsning av 0,81 g (0,00393 Mol) disykloheksylkarbodiimid i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C og i 12 timer ved værelsestemperatur, filtreres og filtratet inndampes under vakuum. Resten fordeler man mellom etylacetat og isavkjølt vandig natriumbikarbonatoppløsning, vasker den organiske fasen i rekkefølge med 2N sitronsyre, vandig natrium-bikarbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper under vakuum. Man renser resten ved hjelp av hurtig-kromatografering på 280 g silisiumdioksydgel med partikkelstørrelse 0,04 - 0,06 mm. Ved et trykk på 0,25 bar elueres med en etylacetat/heksanblanding (2:1) R-tittelforbindelsen og med etylacetat S-tittelforbindelsen.
Eksempel 7:
a) Natriumsaltet av 7B- C( 2R)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-formamidoacetamido] - 3- cephem- 4- karboks ylsyre
2,5 g (0,00385 Mol) 7B- (j2R) -2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-
formamidoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester suspenderes i 3 ml anisol. Etter tilsetning av 15 ml trifluoreddiksyre omrører man reaksjonsblandingen i 15 minutter ved værelsestemperatur, inndamper ved mindre enn 40°C under vakuum og tilsetter 100 ml eter under omrøring til den oljeaktige resten. Den derved dannede utfelling (trifluoreddiksyresalt av tittelforbindelsen) frafiltreres, vaskes med eter og tilsettes en blanding av 30 ml vann og 3 0 ml metanol. Man inndamper så den med 1N natriumhydroksyd
-oppløsning til en pH-verdi på 7,2 innstilte oppløsning under vakuum og kromatograferer konsentratet på en absorbsjonsharpiks, f.eks. Amberlite ER-180^. De med vann eluerte produktholdige fraksjoner forenes, inndampes under vakuum og lyofiliseres deretter under høyvakuum. Den erholdte tittelforbindelsen a) inneholder 6,3% vann; £ofJ = +95 - 1°
(0,559% i H20>; IR (Nujol) : 3290, 3185, 1755, 1680, 1645, 1595, 1515.
b) 73- £( 2S)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- formamidoacetamido) -3-cephem- 4- karboksylsyre
Analogt med eksempel 7a) får man ved å gå ut fra 2,1 g (0,00323 Mol) 73- [(2S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester tittelforbindelsen b) med et vanninnhold på 5,4%;
[aj =<+>160 - 1° (c = 0,584 i% i H20) ; IR (Nujol): 3270 ,
3190, 1755, 1650, 1600, 1520.
c) 73- £( 2R, S) - 2- ( 2- aminothiazol- 4- yl) - 2- formamidoacetamido). - 3- cephem- 4- karboksy lsy re
7,14 g (0,011 Mol) 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamido-acetamidoj-3-cephem-4-karboksylsyredifenyImetylester suspenderes i 6 ml anisol og tilsettes 30 ml trifluoreddiksyre ved værelsestemperatur under omrøring i løpet av 5 minutter.
Man omrører i ytterligere 20 minutter og inndamper så reaksjonsblandingen ved ca. 30°C under vakuum. Etter tilsetning av 150 ml eter til den oljeaktige resten, frafiltreres det dannede bunnfall (trifluoreddiksyresalt av tittelforbindelsen), vaskes med eter og oppløses i en blanding av 30 ml metanol og 7,5 ml vann. Man inndamper så den med 1N natronlut til en pH-verdi på 7,2, innstilte oppløsning under vakuum og kromatograferer konsentratet på en absorbsjonsharpiks, f.eks. Amberlite ER-180®,
hvorved man eluerer først med vann, så med en vann/ isopropanol-blanding (19:1). De produktholdige fraksjonene forenes, inndampes under vakuum og lyofiliseres under høy-vakuum. Den erholdte tittelforbindelse c) inneholder 7,1% vann og foreligger som blanding av diastereomerer,
hvor R-bestanddelen dominerer over S-bestanddelen i forholdet ca. 4:3; JV] = + 107<1>1° (0,487 % i H20); IR (Nujol): 3300, 3195, 1760, 1665, 1600, 1515.
d) 73- C( 2R) - 2- ( 2- BQC- aminothiazol- 4- yl) - 2- formamidoacetamidcj - 3- cephem- 4- karboksylsyredifenylmetylester og 7 3- £( 2S)- 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl)- 2- formamidoacetamido] - 3- cephem-4- karboksylsyredifenylmetylester
Analogt med eksempel 4c) omsetter man 10 g (0,0332 Mol)
(2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre med 12,6 g (0,0332 Mol) 73-amino-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester. Adskillelsen av den dannede diastereomerblandingen skjer ved hjelp av hurtig-kromatografering på 1000 g silisiumdioksydgel med partikkelstørrelse 0,04-0,063 mm, idet ved eluering med etylacetatYheksan (3:1) (R)-tittelforbindelsen og med etylacetat/heksan (4:1) (S)-tittelforbindelsen erholdes som råprodukter.
e) 76- f( 2R, S) - 2- ( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl) - 2- formamido-acetatamido) - 3- cephem- 4- karboksylsyredifenylmetylester
Analogt med eksempel 4c) omsetter man 5 g (0,0166 Mol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre og 6,08 g (0,0166 Mol) 76-amino-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester. Rensingen av produktet skjer ved hjelp av hurtig-kromatografering på 600 g silisiumdioksydgel med partikkel-størrelse 0,04 - 0,063 mm, hvorved tittelforbindelsen e) erholdes som råprodukt ved eluering med en blanding av metylenklorid/metanol (25:1).
Eksempel 8:
a) Natriumsaltet av 76~ C( 2R)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-formamidoacetamidoj - 3- cephem- 4- karboksylsyrepivaloy1-oksymetylester
Til en suspensjon av 0,746 g (0,00172 Mol) av natriumsaltet av 76- [(2R)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre (vanninnhold 6,3%) i 7 ml dimetylformamid setter man ved 5°C 0,52 g (0,00215 Mol) jodmetylpivalat. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 10°C og fordeles deretter mellom 50 ml etylacetat og 20 ml vann. Man vasker den organiske fasen i rekkefølge med isavkjølt, mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og mettet koksalt-oppløsning, inndamper under vakuum og tilsetter resten 30 ml eter under omrøring. Derved faller den ønskede forbindelse ut i krystallinsk form. Den videre rensing skjer ved hjelp av hurtig-kromatografering og silisiumdioksydgel med partik-kelstørrelse på 0,04 - 0,063 mm. Til eluering anvender man en metylenklorid/metanol-blanding (15:1). Den erholdte R-tittelforbindelsen smelter ved 175 - 180°C;
[aj = + 52 - 1° (0, 465%i H20) .
b) 73- C( 2S)- 2- ( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- formamidoacetamido) - 3-cephem- 4- karboksylsyrepivaloyloksymetylester
Analogt med eksempel 8a) får man ved å gå ut fra natriumsaltet av 73~£(2S)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre og jodmetylpivalat S-tittelforbindelse, smeltepunkt 173 - 175°C;
[a] = + 105<*>1° (0, 464 % i H20) .
Eksempel 9:
Natriumsaltet av 3- ( 1 , 2 , 3- thiadiazol- 5- ylthiometyl)- 73-{! t2R, S)- 2-( 2- aminothiazo1- 4- yl)- 2- formamidoacetamidoj- 3- cephem- 4- karboksylsyre
En ved pH 7 innstilt oppløsning av 1,6 g (0,00319 Mol)
av natriumsaltet av 3-acetoksymety1-73- £(2R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre og 0,64 g natrium-1,2,3-thiadiazol-5-thiolat-dihydrat (0,00363 Mol)
i 20 ml vann omrøres i 5 timer ved 75°C. Ved suksessiv tilsetning (i tidsavstander på 45 minutter) av 0,1N natronlut til reaksjonsblandingen opprettholdes nøytrale reaksjonsbetingelser. Reaksjonsblandingen inndampes så til et volum på ca. 5 ml og kromatograferes på en absorbsjonsharpiks,
f.eks. Amberlite ÉR-180<®>, idet man eluerer først med vann,
så med vann/isopropanol-blanding (19:1). De produktholdige fraksjonene forenes, inndampes under vakuum og lyofiliseres deretter under høyvakuum. Den erholdte tittelforbindelse inneholder 8% vann og foreligger som blanding av diastereomerer, hvor R-bestanddelen dominerer over S-bestanddelen i forholdet på ca. 2:1; |cQ = -30 - 1° (0,582 % i H20) ;
IR (Nujol); 3300, 3190, 1760, 1660, 1600, 1515.
Eksempel 10:
a) Natriumsaltet av 3-( 1, 2 , 3- thiadiazol- 5- ylthiometyl)- 73~ [( 2R) - 2- ( 2- aminothiazol- 4- yl) - 2- f ormamidoacetamido^ -3-cephem- 4- karboksylsyre
En oppløsning av 5,4 g (0,00692 Mol) 3-(1,2,3-thiadiazol-5-ylthiometyl)-7 3- [( 2R)-2- (2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 7,5 ml anisol og 37,5 ml trifluoreddiksyre omrøres i2time ved værelsestemperatur og inndampes deretter under vakuum ved maksimalt 40°C. Etter tilsetning av 160 ml eter til den oljeaktige resten dannes det ved omrøring et bunnfall som man frafiltrerer, vasker med eter, tørker og suspenderer i en blanding av 40 ml metanol og 20 ml vann. Suspensjonen innstilles med 2N natriumhydroksyd-oppløsning til en pH-verdi på 7,2, den.derved resulterende oppløsning inndampes under vakuum ved maksimalt 40°C og det erholdte konsentratet kromatograferes på en absorbsjonsharpiks, f.eks. Amberlite ER-180<®>, (kolonnediameter 3 cm; kolonnehøyde 30 cm). Man eluerer først med vann, så med en vann/isopropanol-blanding (19:1). De ennå lettforurensede produktholdige fraksjoner forenes, inndampes under vakuum ved maksimalt 40°C og lyofiliseres under høyvakuum. For videre rensing opp-løses lyofilisatet (2,1 g) i 8 ml vann og kromatograferes på 150 g silylert silisiumdioksydgel, f.eks. OPTI-UP C12 ' med partikkelstørrelse 0,04 - 0,063 mm. Man eluerer først med vann (500 ml) og deretter med en blanding (200 ml) av vann og acetonitril (97:3). De produktholdige fraksjonene forenes, inndampes under vakuum ved 40°C og lyofiliseres under høyvakuum. Den erholdte tittelforbindelse b) inneholder 5,9 % vann; [aj = -55 - 1° (0,491 % i H20) ; IR (Nujol): 3305, 3190, 1765, 1668, 1605, 1505.
b) 3-( 1, 2, 3- thiadiazol- 5- ylthiometyl- 7B- C( 2S)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl) - 2- f ormamidoacetamido] - 3- cephem-4- karboksylsyre
En oppløsning av 3,1 g (0,00397 Hol) 3-(1,2,3-thiadiazol-5-ylthiometyl) -73- (j2S) -2- (2-BOC-aminothiazol-4-yl) -2-formamidlo-acetamido]-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 5 ml anisol og 15 ml trifluoreddiksyre omrøres i i time ved værelsestemperatur og inndampes deretter under vakuum ved maksimalt 40°C. Etter tilsetning av ca. 50 ml eter til den oljeaktige resten danner det seg under omrøring et bunnfall, som man frafiltrerer, vasker med eter, tørker og suspenderer i en blanding av 30 ml metanol og 10 ml vann. Suspensjonen innstilles med 2N natriumhydroksyd-oppløsning ved en pH-verdi på 7,2-. Derved får man en tilnærmet klar oppløsning som man filtrerer og inndamper under vakuum ved maksimalt 40°C til et volum på ca. 10 ml. Konsentratet kromatograferes på en absorbsjonsharpiks, f.eks.
(r)
Amberlite ER-180^ (kolonnediameter 3 cm; kolonnehøyde 30 cm), hvorved man eluerer først med vann, så med en blanding av vann og isopropanol (97:3). De produktholdige fraksjonene forenes, inndampes under vakuum med maksimalt 4 0°C og lyofiliseres ved høyvakuum. For å fjerne sporer av for-urensninger oppløser man lyofilisatet i 15 ml vann og renser det ved hjelp av hurtig-kromatografering på 90 g silylert silisiumdioksydgel, f.eks. OPTI-UP C12 med partikkelstørrelse 0,04 - 0,063 mm, hvorved man eluerer først med vann (500 ml) og deretter med en blanding (1000 ml) vann/acetonitril (98:2). De produktholdige fraksjoner forenes, inndampes under vakuum ved maksimalt 40°C og lyofiliseres under høyvakuum. Den erholdte tittelforbindelse c) inneholder 6,4 % vann; ja] = +2 - 1°
(0,421 % i H20); IR (Nujol): 3305, 3200, 1762, 1668, 1605, 1515.
c) 3-( 1, 2, 3- thiadiazol- 5- ylthiometyl)- 73- £( 2R)- 2-( 2- BOC-aminothiazol- 4- yl)- 2- formamidoacetamidol - 3- cephem- 4-karboksylsyredifenylmetylester og 3-( 1, 2, 3- thiadiazol-5- ylthiometyl)- 73- C( 2S) - 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl)-2- formamidoacetamido] - 3- cephem- 4- karboksylsyredifenylmetylester
Til en til -5°C avkjølt oppløsning av 9,0 g (0,0181 Mol) 3-(1,2,3-thiadiazol-5-ylthiometyl)-7 8-amino-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester [fremstilling se J. Med.
Chem. 22, 121 4 (1 979)], 5,46 g (0,0181 Mol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre og 3,26 g (0,0217 Mol) 1-hydroksybenztriazol (vanninnhold ca. 10%)
i 100 ml tetrahydrofuran drypper man i løpet av 15 minutter en oppløsning av 4,12 g (0,02 Mol) disykloheksylkarbodiimid i 40 ml tetrahydrof uran. Reaks jonsblandingen. omrøres .1 time ved 0°C og 14 timer ved værelsestemperatur, filtreres deretter og filterinnholdet vaskes med tetrahydrofuran. Etter tilsetning til filtrat av 60 g silisiumdioksydgel med partikkel-størrelse 0,06 - 0,2 mm, inndamper man oppslemmingen på rotasjonsfordamper ved maksimalt 40°C inntil tørrhet og overfører den med stoffblandingen ladede silisiumdioksydgel til en hurtig-kolonne forsynt med 1 kg silisiumdioksydgel med partikkelstørrelse 0,04 - 0,06 mm (i etylacetat/heksan 2:1). Ved eluering med en etylacetat/heksan-blanding (blandingsforhold etylacetat/heksan under kromatograferings-forløpet økende fra 2:1 til 9:1), elueres etter hverandre den rå (R)-tittelforbindelse med en Rf-verdi på 0,18 (DC-ferdigplater, merk, silisiumdioksydgel 60 F254'etYl~acetat/heksan 4:1) og et smeltepunkt (inder skumming) på
ca. 120°C, en blanding av R- og S-tittelforbindelse samt den rå S-tittelforbindelsen med en Rf-verdi på 0,11.
Etter omkrystallisering av blandings fraksjonen fra metanol/ etylacetat erholdes på nytt S-tittelforbindelsen.
Begge fraksjonene med S-tittelforbindelse erholdt ved hurtig-kromatografering og ved omkrystallisering forenes og suspenderes i ca. 4 0 ml metanol. Man omrører i 3 timer
ved værelsestemperatur, filtrerer og vasker filterinn-
holdet med litt metanol og eter. Den på denne måten erholdte S-tittelforbindelsen smelter ved 164° - 166°C
(under skumming).
d) 3-( 1, 2, 3" thiadiazol- 5- ylthiometyl)- 7g- C( 2S)- 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl)- 2- f ormamidoacetaminol - 4-cephem- 4- karboksylsyredifenylmetylester
kan også erholdes på følgende måte:
Til en til -5°C avkjølt oppløsning, .av 4,96 g (0,01 Mol) 3- (1 , 2 , 3-thiadiazol-5-ylthiometyl) -7|3-amino-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester, 3,01 g (0,01 Mol) (2S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre og 1,80 g (0,012 Mol) 1-hydroksybenztriazol (vanninnhold ca. 10%)
i 75 ml tetrahydrofuran drypper man i løpet av 10 minutter en oppløsning av 2,27 g (0,011 Mol) disykloheksylkarbodiimid i 25 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrOres 1 time ved 0°C og 5 timer ved værelsestemperatur, filtreres deretter og filtratet inndampes under vakuum. Man fordeler resten mellom etylacetat og isavkjølt vandig natrium-bikarbonatoppløsning, vasker den organiske fasen med mettet vanelig natriumkloridoppløsning, tørker over natriumsulf at og inndamper under vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra metanol/ecfylacetat fås tittelforbindelsen, smelte-
punkt 164° - 166°C (under skumming). Den er identisk med den ifølge eksempel 10d) erholdte (S)-tittelforbindelse.
Eksempel 11: ( 2S)- 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl)- 2- formamidoeddiksyre Til en oppløsning av 21,09 g (0,07 Mol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre i 250 ml metanol setter man under omrøring ved værelsestemperatur en oppløsning av 8,48 g (0,07 Mol) S(-)-1-fenyletylamin i 50 ml metanol. Allerede etter ca. 2 minutter inntrer krystallisasjonen hvorpå man fortsatt omrører krystallmassen i ennå i time ved værelsestemperatur. Etter avsugingen og to gangers vaaking av filterresten hver gang med 50 ml metanol, suspenderes det rå S(-)-1-fenyl-etylammoniumsaltet av (2S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre i
400 ml etanol og suspensjonen kokes i 45 minutter under tilbakeløp. Man avkjøler til værelsestemperatur, filtrerer og vasker med 100 ml kald etanol. Resten suspenderes nok en gang i 400 ml etanol, kokes i 15 minutter under tilbakeløp, filtreres etter avkjøling til værelsestemperatur og vaskes med 100 ml kald.etanol. Det ved 6 0°C i høyvakuum tørkede S(-)-1-fenyl-etylammonium (2S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetat smelter under dekomponering ved 201° til 202°C.
11,5 g (0,027 Mol) av dette saltet fordeles under sterk omrøring mellom en blanding av 186 ml vann pluss 37 ml 1N saltsyre og 310 ml av en blanding av etylacetat/metanol (9:1). Man fraskiller den organiske fasen og vasker den vandige fasen tre ganger med 50 ml etylacetat hver gang.
De forente organiske fasene vaskes med 50 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum. Resten utkrystalliserer man to ganger hver gang fra 2 00 ml acetonitril. Etter tørking ved 260°C i høyvakuum smelter tittelforbindelsen under dekomponering ved 115° - 120°C; (aj = +169,9<->1,8° (0,562 %
i metanol) .
Eksempel 12:
a) Natriumsaltet av 3-( 1H- 1, 2, 3- triazol- 4( 5)- ylthiometyl)- 73-p2R, S)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- formamidoacetamido] - 3-cephem- 4- karboksylsyre
0,53 g (0,695 mMol) 3-(1H-1,2,3-triazol-4(5)-ylthiometyl-
76- £(2R,S) -2- (2-BOC-aminothiazol-4-yl) -2-formamidoacetamidoj-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester omrøres i en blanding av 2 ml anisol og 10 ml trifluoreddiksyre i | time ved værelsestemperatur. Man inndamper så reaksjonsblandingen med maksimalt 30°C under vakuum. Etter tilsetning av ca. 30 ml eter til den oljeaktige resten danner det seg ved omrøring et bunnfall som man frafiltrerer, vasker med eter, tørker og suspenderer i en blanding av 4 ml metanol og 2 ml vann. Suspensjonen innstilles med en 1N natrium-hydroksydoppløsning ved en pH-verdi på 7,2, den derved dannede oppløsning inndampes ved vakuum og konsentratet kromatograferes på en adsorbsjonsharpiks, f.eks. Amberlite vann, ER-180 , hvorved man eluerer først med vann, så med en vann/isopropanolblanding (97,5:2,5), De produktholdige fraksjonene forenes, inndampes under vakuum og lyofiliseres under høyvakuum. Den erholdte tittelforbindelse a) inneholder 6,2% vann; [a] = -27° 1° (0,537 % i H20) ; IR (Nujol): 3305, 3192, 1760, 1670, 1600, 1518.
b) 3- ( 1H- 1 , 2, 3- triazol- 4 ( 5) - ylthiometyl) - 7 6- [( 2R, S) - 2-( 2- BOC- amino- thiazol- 4- yl) - 2- f ormamidoacetamidctl - 3-cephem- 4- karboksylsyredifenylmetylester
Til en til -5°C avkjølt oppløsning av 0,301 g (0,001 Mol)
(2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre,
0,48 g (0,001 Mol) 3-(1H-1,2,3-triazol-4(5)-ylthiometyl)-7B-amino-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester og 0,18 g (0,0012 Mol) 1-hydroksybenztriazol (vanninnhold ca. 10%) i 7,5 ml tetrahydrofuran drypper man en opp-løsning av 0,226 g (0,0011 Mol) disykloheksylkarbodiimid i 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i T time ved 0°C og 5 timer ved værelsestemperatur, filtreres deretter og filtratet inndampes under vakuum. Man tar opp resten i etylacetat, vasker den organiske fasen med vandig
natriumbikarbonatoppløsning og mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndam<p>er under vakuum. Man renser resten ved hjelp av hurtig-kromatografering på silisiumdioksydgel med partikkel-størrelse 0,04 - 0,063 mm, hvorved tittelforbindelsen b) erholdes som råprodukt ved eluering med etylacetat.
Eksempel 13:
a) Natriumsaltet av 3- azidomety 1- 7 B- C( 2R, S)- 2-( 2- aminothiazol- 4- y1)- 2- formamido- acetamido) - 3- cephem- 4-karboksylsyre
Analogt med eksempel 12a) får man ved å gå ut fra 0,4 g 3-azidometyl-7B- [(2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester tittelforbindelsen a) med et vanninnhold på 6,2%;
[aj = +76 - 1° (0,415 % i H20) ; IR (Nujol): 3310,
3195, 2112, 1765, 1672, 1610, 1520.
b) 3- azidometyl- 7B- C( 2R)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-formamidoacetamido] - 3- cephem- 4- karboksylsyre
Analogt med eksempel 12a) får man ved å gå ut fra 0,8 g 3-azidometyl-7B- [(2R) -2- (2-BOC-aminothiazol-4-yl) -2-formamido-acetamidoj -3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester, tittelforbindelsen b) med et vanninnhold på 3,8%;
[a] = + 34-1° (0, 494% i H20) ; IR (Nujol): 3305, 31 92 ,
2110, 1763, 1670, 1605, 1518.
c) 3- azidometyl- 7B- C( 2S)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-formamido- acetamidoj - 3- cephem- 4- karboksylsyre
Analogt med eksempel 12a) får man ved å gå ut fra 0,8 g 3- azidometyl-7B~[(2S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester tittelforbindelsen c) med et vanninnhold på 7,3%;
[<_>a]= + 100 - 1° (0,517% i H20) ; IR (Nujol): 3305, 3190, 21 10, 1762, .1668, 1606, 1516.
d) 3- azidometyl- 7B- C( 2R)- 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl)- 2-formamido- acetamidoj - 3- cephem- 4- karboksylsyredifeny1-ester og 3- azidometyl- 7B-^( 2S)- 2-( 2- BOC- aminothiazol-- 4- yl)- 2- formamidoacetamido] - 3- cephem- 4- karboksylsyredifenylmetylester
Analogt med eksempel 12b) omsetter man 2,14 g (0,0071 Mol)
(2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre
med 3 g (0,0071 Mol) 3-azido-metyl-7B-amino-3-cephem-4- karboksylsyre-difenylmetylester. Separeringen av den dannede diastereomerblandingen skjer ved hjelp av hurtig-kromatografering på silisiumdioksydgel med partikkel-størrelsen 0,0 4 - 0,06 3 mm, hvorved det ved eluering med en heksan/etylacetat-blanding (blandingsforhorhold heksan/ etylacetat under kromatograferingsforløpet avtagende fra 2:1 til 1:4) erholdes etter hverandre (R)-tittelforbindelsen, smeltepunkt 151° - 160°C (dekomp.) og (S)-tittelforbindelsen, smeltepunkt 161° - 16 6°C (dekomp.) som råprodukt.
e) 3- azidometyl- 7B- [( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminothiazol- 4- yl)- 2-formamido- acetamido] - 3- cephem- 4- karboksylsyredifenylmetylester
Analogt med eksempel 12b) omsetter man 0,461 g (0,00153 Mol), T2R,S)-2-(2-BOC-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoeddiksyre med 0,645 g (0,00153 Mol) 3-azidometyl-7B-amino-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester. Rensingen av produktet skjer ved hjelp av hurtig-kromatografering på silisiumdioksydgel med partikkelstørrelse 0,04 - 0,063 mm, hvorved tittelfor- forbindelsen e) erholdes som råprodukt ved eluering med etylacetat/heksan (2:1).
Eksempel 14: 3-( 2, 3- cyklopentenopyridiniometyl)- 73- C( 2R)- 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- formamidoacetamido] - 3- cephem- 4- karboksylat Til en oppløsning på 0,477 g (0,001 Mol)natriumsalt av 3-acetoksymetyl-73- [( 2R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre og 2,25 g (0,015 Mol) natriumjodid i 2 ml vann tilsetter man 0,238 g (0,002 Mol) 2,3-cyklopentenopyridin. Reaksjonsblandingen omrøres i 2,5 timer ved 75°C og kromatograferes deretter på en adsorbsjonsharpiks, f.eks. Amberlite ER-180<®>, hvorved det som elueringsmiddel anvendes vann og en blanding av vann og isopropanol (19:1). De produktholdige fraksjoner forenes, inndampes under vakuum og lyofiliseres under høy-vakuum. ' Den erholdte tittelforbindelse inneholder 10,0% vann; IR (Nujol)® : 3305, 3200, 1769, 1666, 1615, 1515.
Eksempel 15:
Analogt med eksempel 1-14 erholdes følgende forbindelser: 12.01. Natriumsalt av 73-[(2R,S)-2-(2-aminooxazol-4-yl)-2-formamidoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre, IR (Nujol): 3300, 3195, 1,760, 1658, 1602, 1520. 12.02. Natriumsalt av 3-(1H-1,2,3-triazol-4(5)-ylthiometyl)-73- [(2R,S)-2-(2-amino-oxazol-4-yl)-2-formamidoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre , IR (Nujol): 3310, 3195, 1760, 1662, 1600, 1515.
o
12.03. Natriumsalt av 3-(1,2,3-thiazol-5-ylthiometyl)-73-Q(2R, S) -2- (2-aminooxazol-4-yl) - 2-formamidoacetamido] - 3-cephem-4-karboksylsyre, IR (Nujol): 3305, 3190,
1762, 1660, 1605, 1517.
12.04. Natriumsalt av 3-(2-metyl-1,3,4-thiazol-5-ylthiometyl)-73- [(2R,S)-2-(2-aminooxazol-4-yl)-2-formamidoacetamido) - 3-cephem-4-karboksylsyre, IR (Nujol): 3315, 3200, 1765, 1668, 1610, 1522.
12.05. Natriumsalt av 3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiometyl)-73- [( 2R, S) - 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre, IR (Nujol): 3310, 3197, 1760, 1665, 1602, 1515.
12.06. Dinatriumsalt av 3-(1-karboksymetyl)1H-tetrazol-5-ylthiometyl)-7 8- [(2R,S)-2-(2-aminooxazol-4-yl)-2-formamidacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre, IR
(Nujol): 3320, 3202, 1768, 1610, 1522.
12.07. Dinatriumsalt av 3-(1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-ylthiometyl) -78- [_(2R,S) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-formamidoacetamido) -3-cephem-4-karboksylsyre, IR
(Nujol): 3315, 3198, 1766, 1665, 1608, 1520.
12.08. Dinatriumsalt av 3-(1-sulfometyl-1H-tetrazol-5-ylthiometyl)-78- [(2R,S)-2-(2-aminooxazol-4-yl)-2-formamidoacetamido) -3-cephem-4-karboksylsyre,
IR (Nujol): 3315, 3200, 1765, 1668, 1605, 1520.
12.09. Dinatriumsalt av 2-(1-sulfomety1-1H-tetrazol-5-ylthiometyl) -78- [(2R,S) -2- (2-aminothiazol-4-yl) - 2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre,
IR (Nujol): 3312, 3200, 1765, 1670, 1608, 1522.
12.10. 3-(3-brompyridiniometyl)-7 6 [(2R, S)-2-(2-aminooxazol-4-yl)-2-formamidoacetamido) -3-cephem-4-karboksylat, IR (Nujol): 3310, 3195, 1765, 1665, 1608, 1515.
12.11. 3-(3-brompyridiniometyl)-76- [(2R, S)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylat, IR (Nujol): 3315, 3198, 1769,
1664, 1610, 1515.
12.12. 3- (4-karbamoylpyridiniometyl) -76-[(2R,S)-2-(2-aminooxazol-4-yl)-2-formamidoacetamid^-3-cephem-4-karboksylat, IR (Nujol): 3320, 3200,
1765, 1665, 1605, 1518.
12.13. 3- (4-karbamoylpyridiniometyl) -76- £(2R,S) -2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido]-3-cephem-4-karboksylat, IR (Nujol): 3315, 3198,
1765, 1667, 1610, 1515.
12.14. Natriumsalt av 78- [(2R, S)-2-( 5-amino-1 , 2 , 4-thiazol-3-yl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre, IR (Nujol): 3308, 3202, 1755, 1663, 1595, 1517.
12.15. 3-(2 , 3-cyklopentenopyridiniometyl)-76- [(2R,S)-2-(2-aminooxazol-4-yl) -2-formamidoacetamidoj -3-cephem-4-karboksylat, IR (Nujol): 3310, 3200, 1768, 1660, 1612, 1518.
12.16. Natriumsalt av 3-(1,2,4-thiadiazol-5-ylthiometyl)-78- jj2R,S) -2- (2-aminooxazol-4-yl) -2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre, IR (Nujol): 3312, 3195, 1760, 1655, 1600, 1520.
12.17. Natriumsalt av 3-azidometyl-76- [(2R,S)-2-(2-aminooxazol-4-yl) -2-formamidoacetamidoj -3-cephem-4-
karboksylsyre, IR (Nujol): 3310, 3200, 2113, 1765, 1670, 1608, 1520,
deres R- og S-derivater, karboksylsyrene og fysiologisk spaltbare estere, f.eks. pivaloyloksymetylester eller 1-etoksykarbonyloksyetylester.
Eksempel 16:
Tørrampuller eller beholdere som inneholder 0,5 g, f.eks. natriumsalt av 3-acetoksymety 1-78 - [(2R, S)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamidoj -3-cephem-4-karboksylsyre, kan man fremstille på følgende måte:
Sammensetning: (for 1 ampulle eller beholder)
Aktiv forbindelse 0,5 g
Mannit 0,0 5 g
En steril vandig oppløsning bestående av aktiv forbindelse og mannit fylles under aseptiske betingelser på ampuller som rommer 5 ml eller beholdere som rommer 5 ml, hvoretter disse lukkes og utprøves.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 76-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre-forbindelser med formel
0 hvor m er null, en eller to, R.j er hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, laverealkoksy, halogen, en gruppe med formel -CH2 -R2 , hvor R-, er en fri, forestret eller foretret hydroksy- eller merkaptogruppe, en azido- eller en ammoniogruppe, eller en gruppe med formel -CH=CHR2 , hvor R2 er en foretret merkaptogruppe, Rn er karboksy eller beskyttet karboksy, og Stf R^ er heterocyklyl, som er bundet med ett av sine C-atomer til 2-C-atomet i 7B-sidekjeden, og salter.av disse forbindelser, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel
hvor m og har de under formel 1 nevnte betydninger, R3 betyr beskyttet karboksy, en i R^ tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet og 76-aminogruppen er eventuelt beskyttet med en gruppe som er forenlig med acyleringsreaksjonen, acyleres 76-aminogruppen ved omsetning med et acyleringsmiddel som innfø rer acylresten i en karboksylsyre med formel
hvor R^ har den under formel 1 nevnte betydning, og en i R^ tilstedeværende funksjonell gruppe eventuelt foreligger i beskyttet form, ellerb) en forbindelse med formel
hvor m, R^ , R^ og R^ har de under formel 1 nevnte betydninger, og en i R^ og/eller R^ tilstedeværende funksjonell gruppe eventuelt er beskyttet, og 2-aminogruppen eventuelt er beskyttet med en gruppe som er forenlig med formyleringsreaksjonen, omdanner 2-aminogruppen til 2-formamidogruppe med en omsetning med et formyleringsmiddel, eller c) isomeriserer en 2-cephem-forbindelse med formel
hvor R^ , R^ og R^ har de under formel 1 nevnte betydninger og i R.j og/eller R^ tilstedeværende funksjonell gruppe, eventuelt foreligger i beskyttet form, til tilsvarende 3-cephem-forbindelse med formel 1, eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel 1, hvor R^ betyr 2-aminooxazol-4-yl, eller 2-aminothiazol-4-y1, kondenserer en forbindelse med formel
hvor Hal betyr halogen, R^ og R^ har de under formel 1 nevnte betydninger og en i R^ tilstedeværende funksjonell gruppe eventuelt er beskyttet, med urinstoff, henholdsvis thiourinstoff, ellere) for fremstilling av en forbindelse med formel 1, hvor R4 betyr 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-y1. omsetter en forbindelse med formel
hvor X1 betyr hydrogen, halogen eller hydroksy, R- og R3 har de under formel 1 nevnte betydninger og en i R^ tilstedeværende funksjonell gruppe eventuelt er beskyttet, med et salt av hydrogenrhodanid eller, dersom er hydrogen, med dirhodan eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel 1, hvor R^ er en gruppe med formel -CH2-R2 og R2 betyr foretret merkapto, omsetter en forbindelæ^ med formel 2, hvor m og R^ har de under formel 1 nevnte betydninger, og R-| er gruppen med formel -CH2 -R2 , hvor R2 betyr en nukleofil uttredende gruppe, med en forbindelse med formel
hvor R^ har de under formel 1 nevnte betydninger og R2<1> betyr laverealkylthio eller heterocyklylthio, og, om ønsket, omdanner en erholdt forbindelse med formel 1 ifølge oppfinnelsen til en annen forbindelse med formel 1 ifølge definisjonen, og/eller overfører en erholdt forbindelse med formel 1 ifølge oppfinnelsen, hvor m betyr 0, til en forbindelse med formel 1, hvor m betyr 1 eller 2, og /eller overfører en forbindelse med formel 1, hvor m betyr 1 eller 2, til en forbindelse med formel 1, hvor m betyr 0, og/eller overfører en i en forbindelse med formel 1 i beskyttet form i foreliggende funksjonell gruppe til en fri funksjonell gruppe, og/eller overfører et erholdt salt til den frie forbindelse eller til et annet salt, og/eller overfører en erholdt fri forbindelse med en saltdannende gruppe til et salt, og/eller adskiller en erholdt blanding av isomere forbindelser med formel 1 i de enkelte isomerer.
2. Forbindelser i følge krav 1 med formel 1, hvor m er 0, R.j betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller en gruppe med formel -CH2~ R2 , hvor R2 er laverealkanoyloksy, karbamoyloksy, usubstituert eller substituert, monocyklisk,. aromatisk eller bicyklisk, aromatisk eller delvis mettet heterocyklylthio, som inneholder minst et C-atom og er forbundet med et av sine C-atomer med svovelet, azido eller ammonio som er avledet fra en tertiær, alifatisk eller fra en aromatisk nitrogenbase, R^ er karboksy eller under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksy, og R^ er usubstituert eller substituert, monocyklisk, aromatisk oxaza-, thiaza-, diaza-, thiadiaza-, triaza-, eller tetrazacyklyl, samt farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, karakterisert ved at man utfører de i krav 1 nevnte fremgangsmåtetrinn.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 2 med formel 1, hvor m ernull og R^ er hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. klor, eller en gruppe med formel -CH2 -R2 , hvor R2 betyr laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, karbamoyloksy, usubstituert eller substituert, monocyklisk, aromatisk, heterocyklylthio med 1 - 4 nitrogenatomer eller med et oksygen- eller svovelatom og eventuelt 1-3 nitrogenatomer som inneholder 5 eller 6 ringatomer, eller bicyklisk, aromatisk heterocyklylthio med 1 - 3 nitrogenatomer og eventuelt et oksygen- eller svovelatom, som inneholder 5 eller 6 atomer pr. ring, acido eller en ammoniogruppe som er dannet av en usubstituert eller substituert aromatisk heteroring med 1 - 3 nitrogenatomer og tilsammen 5 eller 6 ringatomer, R^ er karboksy eller acyloksylaverealkoksykarbonyl og R^ er usubstituert eller substituert oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, thiadiazoly 1; triazolyl eller tetrazolyl, samt farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, karakterisert ved at man utfører de i krav 1 nevnte fremgangsmåtetrekk.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 3 med formel 1, hvor m er null og R-] er hydrogen eller en gruppe med formel -CF^ -I^/ hvor R2 betyr laverealkanoyloksy, karbamoyloksy, diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza- eller oxadiazacyklylthio, som kan være substituert med laverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, sulfolaverealkyl, karboksylaverealkyl, karbamoyl, cyanlaverealkyl, tetrazplyllaverealkyl eller med oxo, azido, pyridinio, pyridinio som er mono- eller bisubstituert med laverealkyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, cyanlaverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, karboksylaverealkenyl, karboksylaverealkylthio, thiokarbamoyl, brom, klor, karboksy, sulfo eller cyan, pyridinio, som er monosubstituert med lavere-alkoksyiminolaverealkyl eller laverealkylen, eller pyridinio som er kondensert med benzen, R^ er karboksy,. lavereal kano <y> 1-oksylaverealkoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl , R^ er aminooxazolyl, aminothiazolyl, aminothiadiazolyl, hydroksythiadiazolyl eller aminotriazolyl, og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser, karakterisert ved at man utfører de i krav 1 nevnte fremgangsmåtetrekk.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 4 med formel 1, hvor m er null og R^ er hydrogen eller en gruppe med formel -CH2 -R2 , hvorR^ betyr laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, karbamoyloksy, imidazolylthio, triazolylthio, triazolylthio som er substituert med laverealkyl, tetrazolylthio, tetrazolylthio som er substituert med laverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, sulfo laverealkyl, karboksylaverealkyl, karbamoyl eller med tetrazolyllaverealkyl, thiazolylthio, thiazolylthio som er substituert med karboksylaverealkyl og/eller laverealkyl, isothiazolylthio, thiadiazolylthio, thiadiazolylthio som er substituert med laverealkyl, thiatriazolylthio, oxazolylthio, oxazolylthio som er substituert med et laverealkyl, isoxazolylthio som er substituert med et laverealkyl, oxadiazolylthio, oxadiazolylthio som er substituert med laverealkyl, 5,6-dioxotetrahydro-as-triazin-3-ylthio, som er substituert med laverealkyl, azido, pyridinio, pyridinio som er substituert med hydroksylaverealkyl, karboksy, karboksylaverealkul, halogen, carbamoyl eller lavere-alky len eller kondensert med benzen, 2,3-cyklopentenopyridinio eller chinolinio, R-, er karboksy, laverealkanoyloksylaverealkoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, og R^ er aminooxazolyl, aminothiazolyl, aminothiadiazolyl eller aminotriazolyl, stereoisomerer og blandinger av disse stereoisomerer, hydrater og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser, karakterisert ved at man utfører de i krav 1 nevnte fremgangsmåtetrekk.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i følge krav 5 med formel 1 , hvor m ernull og R-j betyr hydrogen eller en gruppe med formel -CH2 -R2 , hvor R2 betyr acetoxy, carbamoyloksy, 1H-1,2,3-triazol-4(5)-ylthio, 1H-tetrazol-5-ylthio, 1-metyl-lH-tetrazol-5-ylthio, 1(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1,2,3-thiadiazol-4- eller -5-ylthio, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 1,2,4-thiadiazol-3- eller -5-ylthio, 1,2,5-thiadiazol-3-ylthio, 2-metyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-ylthio, azido, pyridinio, 3- eller 4-karboksymetylpyridinio, 3-eller 4-klorpyridinio, 3- eller 4-brom-pyridinio, 3- eller 4-karbamoylpyridinio, 2,3-cyklopentenopyridinio eller chinolinio, R betyr karboksy, pivaloyloksymetoksykarbonyl , 1-propionyloksyetoksykarbonyl, 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyloksy metoksykarbonyl, og R4 betyr 2-arainooxazol-4-yl, 2-aminothiazol-4-yl, 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, stereoisomerer, blandinger av disse stereoisomerer, hydrater og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser, karakterisert ved at man gjennomfører de i krav 1 nevnte fremgangsmåtetrekk.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av natriumsalt av 3-acetoksymetyl-76- [(2R,S)-2-(2-amino-4-oxazolyl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre, ifølge krav 6, karakterisert ved at man gjennomfører de i krav 1 nevnte fremgangsmåtetrekk.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av natriumsalt av 3-acetoksymetyl-7B- [(2R,S)-2-(aminothiazol-3-y1)-2-formamidoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre, ifølge krav 6, karakterisert ved at man gjennomfører de i krav 1 nevnte fremgangsmåtetrekk.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av natriumsalt av 3-(1-metyl-1 H-tetrazol-5-ylthiometyl-73- [(2R,S)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre, ifølge krav 6, karakterisert ved at man gjennomfører de i krav 1 nevnte fremgangsmåtetrekk.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av natriumsalt av 3- (1 , 2, 3-thiadiazol-5-ylthiometyl) -7B- [(2R,S) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre, ifølge krav 6, karakterisert ved at man gjennomfører de i krav 1 nevnte framgangsmåtetrekk.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser ifølge krav 1, med formel 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel 1 eller salter derav etter fremgangsmåten ifølge krav 1, og blander disse med et farma-søytisk bærermateriale.
NO841268A 1983-03-31 1984-03-30 7-beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser samt deres anvendelse NO841268L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH179083 1983-03-31
CH698683 1983-12-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841268L true NO841268L (no) 1984-10-01

Family

ID=25688685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841268A NO841268L (no) 1983-03-31 1984-03-30 7-beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser samt deres anvendelse

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0121499A3 (no)
AU (1) AU2634584A (no)
DD (1) DD229128A5 (no)
DK (1) DK174684A (no)
ES (1) ES8701181A1 (no)
FI (1) FI841234A (no)
GR (1) GR81470B (no)
HU (1) HU191661B (no)
IL (1) IL71392A0 (no)
NO (1) NO841268L (no)
PT (1) PT78346B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3509618A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactam-antibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL48090A0 (en) * 1974-09-19 1975-11-25 Merck Patent Gmbh Cephem derivatives,their preparation and compositions containing them
US3996216A (en) * 1975-05-28 1976-12-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Heterothio derivatives of (formylamino)acetylamino-7-alpha-methoxy cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
PT78346B (en) 1986-07-22
FI841234A0 (fi) 1984-03-28
ES8701181A1 (es) 1986-06-16
PT78346A (en) 1984-04-01
DK174684A (da) 1984-10-01
DD229128A5 (de) 1985-10-30
HUT34501A (en) 1985-03-28
DK174684D0 (da) 1984-03-30
EP0121499A2 (de) 1984-10-10
ES531176A0 (es) 1986-06-16
IL71392A0 (en) 1984-06-29
GR81470B (no) 1984-12-11
EP0121499A3 (de) 1985-09-25
HU191661B (en) 1987-03-30
FI841234A (fi) 1984-10-01
AU2634584A (en) 1984-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4421912A (en) Cephalosporin derivatives
DD201906A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7 beta-aminothiadiazolylacetylamino-3 ammoniomethyl-3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen
EP0009008A2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
NO794101L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre
CA1146535A (en) Aminothiazoles with terminal aminocarboxylic acid grouping
NO802532L (no) Polyazatioforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelsen av sistnevnte
US4247548A (en) 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity
NO841268L (no) 7-beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser samt deres anvendelse
US4371532A (en) Malonamidooxadethiacephem compounds
US4394503A (en) Cephalosporin derivatives
NO802028L (no) Amino-thiadiazolylforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelse av sistnevnte
CS232743B2 (en) Method of cephalosporine preparation
NO743992L (no)
GB2106519A (en) Aminooxazolyl compounds
EP0015690B1 (en) Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising them
US4198504A (en) [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives
NO792265L (no) Aminotiasolforbindelser.
JPS59152385A (ja) ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体
NO834190L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser
NO831470L (no) 7beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser og forbindelsenes anvendelse
NO743990L (no)
US4474954A (en) Intermediates for cephalosporin derivatives
US4379924A (en) Cephalosporin derivatives
NO882652L (no) Acylderivater.
NO743991L (no)