HU191661B - Process for preparing 7beta-acylamido-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 7(3-acilamido-3-cefein-vegyületek, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó antibiotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.

Részletesebben a találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű 7/J-acilamido-3-cefemvegyületek mely képletben —

Rr jelentése hidrogénatom, acetoxi-metil-csoport, karbamoil-oxi-metil-csoport, triazolil-tio-metilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-, szulfo-metilvagy karboxi-metü-csoporttal, adott esetben szubsztituált tetrazolil-tio-metÍl-csoport, tiazoliltio-metil-csoport, 2,3-ciklopenteno-plridino-metilcsoport, karbamoil-csoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált piridino-metilcsoport, tiadiazolil-tio-metil-csoport vagy azidometil-csoport,

R₃ jelentése karboxilcsoport vagy pivalolil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, és

R₄ jelentése amino-oxazolil-csoport vagy amino-tiazolil-csoportsztereoizomeijeik, sztereoizomer-keverékeik és sóik előállítására, továbbá eljárás az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A 7j3-oldallánc 2-helyzetű szénatomja, amelyhez az —NHCHO szubsztituált aminocsoport és az R₄ csoport kapcsolódik R- vagy S-konfigurációjú lehet. Az (1) általános képletű vegyűletek közül, melyek 2R-, 2S- és 2RS-vegyületek, a 2S-konfígurációjü vegyűletek előnyösek.

Az Rj jelentésénél a halogén szubsztituens lehet fluor-, bróm-, jód-, vagy előnyösen klóratom.

Az R₃ észterezett karboxilcsoport, azaz a pivaloiloxi-metoxi4carbonil-csoport fiziológiás körülmények között lehasítható a molekuláról.

Az R₄ csoport a 7/3-oldallánc 2-szénatomjához kapcsolódik és például 2-amino-oxazol-4-ií- vagy 2-aminotiazol-4-il-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlévő funkcionális csoportok, főként a karboxil-, amino- és szulfocsoportok, adott esetben olyan védőcsoportokkal (conventional protecting groups) védettek, melyeket a penicillin-cefalosporin- és peptidkémiában szokásosan alkalmaznak, és melyek hasításánál a 2-formamido-csoport változatlan marad. Ezeknek a védőcsoportoknak olyanoknak kell lenniük, hogy az említett csoportokat a nem kívánt mellékreakciókkal, például acilezéssel, éterezéssel, észterezéssel, oxidációval, szolvolízissel, stb.vel szemben megvédjék, és kíméletes körülmények között könnyen hasíthatok legyenek, azaz megakadályozzák például a szolvolitikus, reduktív, fotolitikus vagy enzimatikus hasítás során a nem kívánt^hasadást, valamint más mellékreakciókat.

Az ilyen funkcionális csoportoknak az említett védőcsoportokkal történő védését, magukat a védőcsoportokat, valamint a védőcsoportok hasítási reakcióit például a „Protective Groups in Otganic Chemistry” Plenum Press, London és New York, 1973, Greene, Th. W.: „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981; a „The Peptides” I. kötet, Schröden és Lubke, Academic Press, London és New York, 1965, valamint a „Methoden dér organischen Chemie” HoubenWeyl, 4. kiadás, 15/1. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 , helyeken ismertetik.

Valamely karboxilcsoport, például az R₃ karboxilcsoport szokásos módon, észterezett alakban védett, mégpedig olyan észterező csoporttal, mely kíméletes körülmények között, szelektíven hasítható. Ilyen észterezett alakban védett karboxilcsoport elsősorban egy olyan rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkilcsoport 1-helyzetben elágazó láncú vagy 1 - vagy 2-helyzetben megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált.

1-helyzetben elágazó láncú, rövidszénláncú alkilcsoporttal védett karboxilcsoport például egy terc-(rövidszánláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a terc-butoxikarbonil-csoport, egy vagy két arilcsoportot tartalmazó aril-metoxi-karbonil-csoport, ahol az arilcsoport (ok) előnyösen szubsztituálatlan(ok), vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, például terc-(rövidszéníancú)-alkil-csoporttal, például terc-butil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot jelent(enek), például benziloxi-karbonil-cso portot, az említett szubsztituensekkel szubsztituált benziloxi-karbonil-csoportot, például 4-nitro-benziloxi-karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonil-csoportot, difenil-metoxicsoportot vagy az említett szubsztituensekkel szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-csoportot, például di-(4metoxi-fenil)-metoxi-karbonil-cso portot.

1- vagy 2-helyzetben megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált, rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezett, védett karboxilcsoport például egy l-(rövidszénláncú)alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a metoxi-metoxi-karbonil-, az 1-metoxi-etoxi-karbonilvagy az l-etoxi-metoxi-karbonil-csoport, egy l-(rövidszénláncú)-alkiltio-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például az l-metiltio-metoxi-karbonil- vagy az 1-etiltio-etoxi-karbonil-csoport, egy aroil-metoxi-karbonil-csoport, például a fenaciloxi-karbonil-csoport, valamint valamely 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, a 2-brómetoxi-karbonil- vagy a 2-jód-etoxi-karbonil-csoport.

A karboxilcsoportok szerves szililoxi-karbonil-csoportokként is védhetők. Ilyen megfelelő szililoxi-karbonilcsoport például egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szililoxikarbonil-csoport, például a trimetil-szililoxi-karbonilcsoport. A szililoxí-karbonil-csoport szilíciumatomja két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, és egy másik (I) általános képletű molekula karboxilcsoportjával vagy aminocsoportjával is szubsztituált lehet. Az ilyen védőcsoportokat tartalmazó vegyűletek például dimetil-diklór-szilán, mint szililezőszer felhasználásával állíthatók elő.

Valamely védett karboxilcsoport előnyösen egy terc(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a tercbutoxi-karbonil-, á benziloxi-karbohil·, 4-nitro-benziloxikarbonil- és a 'difsnil-metoxi-karbonil-csoport.

Egy aminocsoport így az R₄ csoportokban jelenlévő aminocsoport, például kíméletes körülmények között, szelektíven hasítható acil-amino-, éterezett merkaptoainino- vagy szilil-amino-csoport vagy azidocsoport alakjában védhető.

Valamely könnyen leliasítható acil-amino-csoportban az acilcsoport egy legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó szerves karbonsav, főként egy szubsztituálatlan vagy például halogénatommal vagy arilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkán-karbonsav, vagy egy szubsztituálat-2191 661 lan vagy például halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav vagy egy szénsavfélészter acilcsoportja.

Ilyen acilcsoport például egy halogén-(rövidszénláncúj-alkanoil-csoport, például 2-haJogén-acetil-csoport, főként a 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluor- vagy a 2,2,2-triklór-acetil-csoport, benzoilcsoport vagy például halogén atommal, például klóratommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, például a benzoil-, a 4-klór-benzoil-, a 4-metoxi-benzoil- vagy a 4nitro-benzoil-csoport, vagy a rövidszénláncú alkilcsoport

1- helyzetében elágazó láncú vagy 1- vagy 2-helyzetben megfelelő szubsztituenseket tartalmazó szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport.

A rövidszénláncú alkilcsoport 1-helyzetében elágazó láncú, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport például egy terc-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC), valamely aril-rnetoxi-karbonil-csoport, mely egy vagy két árucsoportot tartalmaz, és itt az arilcsoport előnyösen szubsztituálatlan vagy például rövidszénláncú alkilcsoporttal, főként terc-(rövidszénláncú)-alkU-csoporttal, például terc-butil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal mono-, di-vagy triszubsztituált fenilcsoportot, például difenil-metoxi-karbonll- vagy di-(4-metoxi-fenil)metoxi-karbonil-csoportot jelent.

Az 1- vagy 2-helyzetben megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált rövidszánláncú alkoxi-karbonil-csoport például egy aroil-inetoxi-karbonil-csoport, például a fenaciloxi-karbonil-csoport, valamely 2-halogén-(rövidszánláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, a 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy a

2- jód-etoxi-karbonil-csoport, vagy egy 2-(triszubsztituált 3zllil)-etoxi-karbonil-csoport, ahol a szililcsoport szerves csoportokkal például rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált lehet, ilyen például egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-etoxikarbonil-csoport, például a 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil- vagy a 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxi-karbonil- vagy a trifenil-szilil-etoxi-karbonil-csoport.

Egy éterezett inerkapto-amino-csoportban az éterezett merkaptocsoportot, elsősorban egy ariltiocsoport, például a 4-nitro-feniltio-csoport.

Szilil-amino-csoportként például egy tri-(rövidszánláncú)-alkil-szilil-amino-csoport, például a trimetil-szililamino-csoport említendő. A szílil-amino-csoport szilíciumatomja két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal és egy (I) általános képletű molekula amino- vagy karboxilcsoportjával is szubsztituált lehet. Az ilyen vedőesoportokat tartalmazó vegyületek például dimctil-klór-szilán, mint sziliiezőszer felhasználásával állíthatók elő.

Az aminoesoport protonált alakban is előfordulhat. Anionokként elsősorban az erős szervetlen savak, például a halogén-hidrogénsavak anionjai, például a klór- vagy a brómanion, vagy szerves szulfonsavak, például a p-toluolszulfonsav anionja megfelelő.

Védett aminocsoportként előnyösen a terc-butoxikarbonil-amino-, (BOC), a 4-nitro-benziloxi-karbonilamino-, a difenil-metoxi-karbonil-amino- vagy egy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-amino-csoport, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino-csoport jön számításba.

Egy szulfocsoport előnyösen terc-(rövidszénláncú)alkil-csoportokkal, például a terc-butil-csoporttal, vagy egy szililcsoporttal, például egy tri-(rövidszénláncú)alkil-szilil-csoporttal védhető. A szulfocsoportot ugyanazokkal a védőcsoportokkal védhetjük, melyeket a karboxilcsoport védésénél említettünk.

Az (I) általános képletű vegyületek sóiként főként a gyógyászatilag elfogadható vagy felhasználható, nemtoxikus sók említendők.

Ilyen sókat olyan (I) általános képletű vegyületek képeznek, melyek savas csoportokat, például karboxilvagy szulfocsoportokat tartalmaznak, és ezek a sók elsősorban fémsók vagy ammóniumsók, például alkálifémvagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint ammóniumsók, melyeket savas csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal, elsősorban alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás, primer, szekunder vagy tercier, mono-, di- vagy poliaminokkal alkotnak. Az ilyen típusú (I) általános képletű vegyületek heterociklusos bázisokkal is alkothatnak sókat. Megfelelő bázisok például a rövidszénláncú ^; alkil-aminok, például a trietil-amin, a hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, például a 2-hidroxi-etil-amin, a bisz(2-hidroxi-etil)-amin, vagy a trisz-(2-Iiidroxi-etil)-amin, a karbonsavak bázisos, alifás észterei, például a 4-aminobenzoesav-2-dietil-amino-észter, a rövidszénláncú alkilénaminok, például az 1-etil-piperidin, a dkloalkil-aminok, például a diciklo-hexll-amin, vagy a benzil-aminok, például az Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diamin, továbbá a piridin típusú bázisok, például a piridin, kollidin vagy a kinolin.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek bázisos csoportokat, például aminocsoportokat tartalmaznak, savaddíciós sókat képezhetnek. Savaddíciós sók képzésére például szervetlen savak, például ásványi savak, például a sósav, kénsav vagy a foszforsav, vagy szerves karbon- vagy szulfonsavak, például telítetlen karbonsavak, például a fumársav vagy a maleinsav, hidroxisavak, például a tejsav, borkősrv vagy a citromsav, vagy aromás savak, például a szalicilsav, valamint az an inosavak, például az arginin vagy a lizin alkalmasak.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek több savas csoportot, például k^xt karboxilcsoportot vagy több bázisos csoportot, például két aminocsoportot tartalmaznak, mono- vagy polisókat is alkothatnak. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek legalább egy karboxilcsoportot, például R₃ csoportként szabad karboxilcsoportot és legalább egy bázisos csoportot, így az R₄ csoportban szabad aminocsoportot tartalmaznak, belső sókat képezhetnek, azaz, kettősionos alakban fordulhatnak élő. Az (I) általános képletű vegyületekben egy savas és egy bázisos csoport belső sót, és a további savas és/vagy bázisos csoportok például savaddíciós- és/vagy bázisaddíciós sókat alkothatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítésére és tisztítására a gyógyászatilag nem elfogadható sók is felhasználhatók. Terápiás felhasználásra azonban csak a gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sók alkalmasak.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a funkcionális csoportok szabad alakban, és a karboxilcsoportok adott esetben fiziológiás körülmények között hasítható észterezett alakban vannak jelen és az

-3191 66:

ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sói értékes antibiotikus hatóanyagok, melyek főként antibakteriális antibiotikumokként alkalmazhatók.

így például in vitro Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben,ide sorolva a 0-laktamáz eredményezte törzseket is, például kokkuszokkal, például Staphylococcus aureus-szal, Streptococcus pneumoniae-; vei, Streptococcus pyogenes-szel ésNeisseria gonorrhoeaevel szemben körülbelül 0,001—16 Mg/ml minimális koncentrációban, enterobakter fajokkal, például Escherichia coli val, Salmonella typhimurium-mal, Klebsiella pneumoniae-val, Proteus spp.-vei, Enterobacter cloacae-vel, Serratia marcescens-szel, Haemophilus influenzae-vel és Pseudomonas auerugiosa-val szemben, és anaerob Grampozitív és Gram-negatív baktériumokkal, például Bactcriodes gracílis-szel vagy 'Clostridium perfringens-szel szemben körülbelül 0,001-8 Mg/ml minimális koncentrációban hatásosak,

A következő kísérletben az (I) általános képletű vegyületek képviselőinek hatékonyságát vizsgáljuk.

Vizsgált vegyületek;

1. 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó;

2. 3-karbamoiloxi-metil-70-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4il)-2-fc>rmamido-acetamido]-3-cefem4-karbonsav-nátriumsó;

3. 3-(l-metil-lH-tetiazol-5-il-tiometil)-7/M(2R,S)-2-(2(2-anü»o-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4karbonsav-nátriumsó;

4. 3-(l ,2,3-tíadiazo!-5-il-tiometii)-70~[(2S)-2-{2-aminotiazal-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavnáíriumsó.

A vizsgált vegyületek in vitro antibiotikus aktivitását Ericsson, Η. M. és Sherris, S. C. 1971, Acta Path, Miccob. Scand. Section B, Suppl. No. 217, 1-90 agarúgitásos módszerével, DST agaron határoztuk meg. A megállapított, a vizsgált organizmusok növekedését még gátló minimális koncentrációkat (MIC = minimum inhibitory concentration) mikrogramm ml-ben fejeztük ki, és azokat az alábbi I. Táblázat szemlélteti.

I. Táblázat

Vé- gű- iét	Neisseria gonorr- hoeae 1317/4	MIC (Mg/ml)
Esche- richia coli 205	KiebsieUa Proteus	Staphylo- coccus aureus 10 B
pneu- moniae 327	mirabilis 774
1	0,001	0,002	0,002	0,01	1
2	0,001	0,005	0,005	0,01	1
3	0,001	0,002	0,01	0,01	2
4	0,002	0,002	0,002	0,002	0,2

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a funkcionális csoportok védettek, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmasak, melyekben a funkcionális csoportok szabad alakban vagy fiziológiás körülmények között hasítható alakban vannak jelen.

A találmány tárgya eljárás főként olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható 4 sóik előállítására, mely vegyületekben a funkcionális csoportok szabad fiziológiás körülmények között hasítható, védett alakban vannak jelen, és mely vegyületek az előzőekben megadott hatással rendelkeznek, és a raár említett célra alkalmazhatók.

A találmány főként a példákban ismertetett (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható . sóik, valamintsztereoizomerjeik előállítására vonatkozik.

A szabad karboxilcsoportokat vagy fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, az ilyen sóképző csoportot tartalmazó vegyületek sóit úgy állítjuk elő, hogy^r egy (Ií) általános képletű vegyületben, - ahol Rj az (1) általános képletnél megadott jelentésű és az Rj-ben jelenlévő funkcionális csoport, adott esetben intermedier védett-csoport, és R₃ jelentése az (I) általános képletnél megadott vagy intermedier védett karboxilcsoport, és a 70-amino-csoport adott esetben rz acilezési reakciót nem gátló védőcsoporttal védett - a 70-amino-csoportot egy, a (III) általános képletű karbonsav acilcsoportjának bevezetésére alkalmas acilezőrzerrel acilezzük. A (III) általános képletben R₄ az (I) általános képletnél megadott jelentésű, és az R₄ csoportban jelenlévő funkcionális csoport adott esetben védett.

Kívánt esetben valamely így előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése acet-oxi-metilcsoport és R₃ és R₄ az (í) általános képletnél megadott jelentésű, olyan találmány szerinti vegyületté alakítunk, ahol Rj jelentése karbamoil-oxi-metil- vagy az (I) általános képletnél megadott valamely heterociklusos cső port, és/vagy egy találmány szerinti eljárás során keletkezett sót a szabad vegyületté, és/vagy egy sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely sóvá alakítunk és/vagy az (I) általános képletű rtomer vegyületek valamely találmány szerinti eljárás során keletkezett keverékét az egyes izomerekre választj rk szét.

Az acilezési eljárást az alábbiakban részletesebben is Kmertetjük.

Egy (II) általános képletű kiindulási vegyület Rj csoportjában lévő funkcionális csoport, például a karboxilcsoport a már említett védőcsoportok egyikével védett.

Egy (II) általános képletű kiindulási vegyületben 70-amino-csoport adott esetben egy, az acilezési reakciót rém gátló csoporttal védett. Ilyen csoport például egy szerves szililcsoport, továbbá egy ilidéncsoport, mely az aminocsoporttal együtt Schiff-bázist alkot. Szerves szililcsoport például egy olyan, mely az R₃ karboxilcsoporttal is védett karboxiícsoportot képezhet, ilyen elsősorban egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoport, főként a trimetil-szilil-csoport. Egy (Ií) általános képletű vegyület szililezési reakciójánál, ahol a cél a 4-karboxilcsoport védése, a szililezőszert feleslegben alkalmazva, egyidejűleg az aminocsoportot is szili le zhe tjük. Ilidéncsoportként elsősorban egy l-aril-(rövidszén’áncú)-alkiLdén-csoport, főként l-ari'-meíilén-csoport említendő, ahol az arilcsoport főleg karbociklusos, elsősorban monociklusos arilcsoport, például adott esetben rövidszénl;;ncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú ε koxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

A (ΙΪΙ) általános képletű karbonsav acilcsoportjának bevezetésére alkalmas acílezöszer például maga a (III) általános képletű karbonsav, melyet kondenzálószer jelenlétében alkalmazunk, vagy ennek a karbonsavnak

191 ö valamely reakcióképes funkcionális származéka vagy¹ sója.

Az acilezési reakciót végezhetjük a 2R- vagy 2S-konflgurációjú (Hí) általános képletű karbonsavakkal, vagy ezeK reakcióképes funkcionális származékaival, vagy 5 a 2R,S-vegyü!etekkel. A 2S-vegyületek alkalmazása előnyös.

Egy (11 f) általános képletű kiindulási anyagban, ahol az R₄ csoportban jelenlévő funkcionális csoport, a heterociklushoz kapcsolódó aminocsoport, akkor ezt 10 más, említett védőcsoportok, például aminocsoportot védő csopőrtok egyikével, például BOC-csoporttal védhet’ük.

Az ilyen (IH) általános képletű kiindulási vegyületekben az aminocsoport védése ionos alakban is történhet, 15 például savaddiciós só alakjában, melyet például erős szervetlen savval, például egy halogénhidrogénsawal, például sósavval vagy kén savval, vagy valamely szerves savval, például p-toluol-szulfonsawal képezhetünk.

Amennyiben az acilezési reakció során a (III) álta- 20 lános képletű szabad savat alkalmazzuk., szokásos módon megfelelő kondenzálószer, például egy karbodiimid, például dietil-, dipropil-, diciklo-hexil- vagy N-etil-N'-3dimetil-amino-propil-karbodiimid, egy megfelelő karbonilvegyület, például karbonil-diimidazol, vagy egy 1,2- 25 oxazolium-vegyület, például 2-etíl~5-fenil-l ,2-oxazolium3' szulfonát vagy 2-terc-butil-5-meíil-l ,2-oxazolium-perk órát. vagy egy megfelelő acíi-amino-vegyület, például

2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2dihidro-kínohn jelenlétében dolgozunk. 30

A kondenzációs reakciót előnyösen folyadék-fázisban, előnyösen oldószer, például metilén-klorid, dimetilformamid, aceto-nitri! vagy tetrahidrofurán jelenlétében, adott esetben hűtés vagy melegítés közben, például kerülőéiül --40 °C és körülbelül +100 °C közötti hőmérsék- 35 réti tartományban,előnyösen körülbelül -20 ^ÖC és körülbelül +50 °C közötti hőmérsékleten, és adott esetben inertgáz, például nitrogén-atmoszférában végezzük.

A (IH) általános képletű karbonsav olyan reakció képes, funkcionális származékaként, mely a —CONH- 40 képletű karbox amid csoport képzésére alkalmas, elsősorban a (III) általános képletű karbonsav valamely anhidridje, előnyösen vegyes anhidridje említendő. Ezek az. anhidridek úgy állíthatók elő, hogy egy (II!) általános képletű karbonsavat valamely más savval, például szer- 45 vetlen savval, például halogén-hidrogénsawal kondenzálunk, és így a megfelelő karbonsav-halogenidet, például karbonsav-kloridot vagy -bromidot nyerjük. Vegyes' anhidridhez juthatunk akkor is, ha a (III) általános képletű karbonsavat azoimiddel kondenzáljuk, ekkor a meg- θθ felelő karbonsav-azid képződik. Vegyes anhidridek képzésére alkalmas szervetlen savak, még például a foszfortartalmú savak, például a foszforsav, dietil-foszforsav és a foszforos savak, kéntartalmú savak, például a kénsav, ezenkívül például a hidrogén cianid. A (III) általános 55 képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékait állíthatjuk elő, szerves karbonsavakkal végzett kondenzációval is. Megfelelő szerves karbonsavak például a szubsztituálatlan vagy halogénatommal, például fluorvagy klóratommal szubsztituált rövidszénláncú alkán- θθ karbonsavak, például a pivalinsav vagy a trifluor-ecetsav, vegyes anhidridek állíthatók elő, továbbá a szénsav rövidszénláncú aíkil-félészterejvel, például a szénsav-etil- vagy izobutil-félészterével, vagy valamely szerves, például alifás vagy aromás szulfonsawal, például metán-szulfonayy p-toluol-szulfonsawal reagáltatva.

A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai továbbá reakcióképes aktivált észterei, melyek vinilogén alkohollal, azaz enollal, például vinilogén övidszénláncú alkenollal reagáltatva állíthatók elő. Ilyen például egyimino-metil-észter-halogenid, például dimetilmino-metil-észter-klaíid,'melyet (III) általános képletű karbonsavból és például a [(CHj^N*^ C(C1)CH₃]C1 képletű dÍmetil-(l-klór-etilidén)-iminium-kloridból nyerhetünk. Ez utóbbit például Ν,Ν-dimetil-acetamidot foszgénnel vagy oxalil-kloriddal reagáltatva állíthatjuk elő. \ (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékai közé sorolandók arilészterei, például halogénatomnal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal szubszütuált fenilészterei, például a pentaklór-, 4-nitro vagy a 2,3-dinitro-fenil-észíere, továbbá valamely N-heteroaromás észtere, például N-benztriazol-észtere, vagy egy N-diacil-amino-észtere, például N-szukcinil-imino- vagy N-ftáí-imino-észtere.

A (III) általános képletű karbonsav valamely reakcióképes funkcionális származékával, például megfelelő anhidridjével, főként savhalogenidjével végzett acilezési reakció során előnyösen megfelelő bázis jelenlétében dolgozunk. Megfelelő bázis például egy amin, például tgy tercier amin, például egy tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például a triroetil-amin, trietil-amin vagy az etil-diizopropil-amin, vagy egy N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilanilin, például az Ν,Ν-dimetil-anilin, vagy valamely ciklusos tercier amin, például rövidszénláncú alkilcsoporttal N-alkilezett morfolin, például az N-metil-morfolin vagy például egy piridin-típusú bázis, például a piridin vagy a kinolin. Megfelelő bázisok továbbá a szervetlen bázisok, például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, például a nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy egy oxirán, például valamely J ,2-(rövidszénláncú)-alkilén-oxíd, például az etilén-oxid vagy propilén-oxid. Megfelelő bázis, továbbá például egy szilil-amid, például a trimetil-szilil-acetamid, karbonsavamid, például £ dimetil-formamid, a karbamid vagy egy nitril, például az aceto-nitril.

A (III) általános képletű karbonsav valamely reakcióképes, funkcionális származékával végzett acilezési reakcó során előnyösen egy inért, vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben dolgozunk. Megfelelő oldószer például egy karbonsav-amid, például egy formamid, : például a dimetil-formamid, egy halogénezett szénhidrogén, például a metilén-klorid, szén-tetraklorid vagy a klórbenzol, egy keton, például az aceton, valamely cik' h sós éter, például a tetrahidrofurán, egy észter, például , az etil-acetát vagy valamely nitril, például az aceto-nitril vagy ezek keveréke, adott esetben alkohol, például metanol, etanol vagy víz jelenlétében alkalmazva. Az acilezési reakciót hűtés közben vagy emelt hőfokon, körülbelül -40 °C, és körülbelül +100 °C közötti, előnyösen — 10 °C és körülbelül +50 °C közötti hőmérsékleti tartományban, és adott esetben inertgáz, például nitrogénatmoszférában végezzük.

Egy (II) általános képletű vegyület acilezésére felhasználhatjuk a (III) általános kepletű vegyület megfelelő reakcióképes, funkcionális származékát, egy megfelelő aciláz jelenlétében. Ilyen acilázok ismertek, és számos mikroorganizmus például Acetobacter, például

191 661 az Acetobacter aurantium, Achromobacter, például az Achromobacter aeris, Aeromonas, például az Aeromonas hydrophila, vagy Bacillus, például a Bacillus megaterium 400 termeli azokat. Az ilyen enzimatikus acilezési reak cióban a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékaként főként amidját, észterét vagy tioészterét, például rövidszénláncú alkil-észterét, például metil- vagy etil-észterét alkalmazzuk. Az ilyen típusú acilezést szokásos módon egy, a megfelelő mikroorganizmust tartalmazó táptalajban, a tápoldat szűrletében, vagy adott esetben az aci'áz izolálása, és valamely hordozó anyagra történő adszorbeálása után, vizes, adott esetben puffért tartalmazó közegben, például körülbelül +20 ⁴C és +40 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen körülbelül 37 °C-on végezzük.

A (III) általános képletű sav acilezési reakcióban használt reakcióképes, funkcionális származékát kívánt esetben in situ is előállíthatjuk. így például valamely vegyes anhidridjét in situ úgy képezhetjük, hogy a (III) általános képletű karbonsavat, melyben a funkcionális csoportok adott esetben védettek, vagy egy ilyen vegyület megfelelő sóját, például ammóniumsóját, melyet például egy szerves bázissal, például piridinnel vagy 4-metil-morfolinnal reagáltatva nyerünk, vagy egy ilyen vegyület valamely fémsóját, például alkálifémsóját, például nátriumsóját valamely más sav megfelelő származékával, például egy savhalogeniddel, egy szubsztituálatlan vagy halogénatommal, például klóratommal szubsztituált rövidszén-, láncú aikán-karbonsav halogenidjével, például triklóracetil-kloriddal, szénsav-félhalogenid félészterrel, például klór-hangyasav-etil-észtenel, vagy -izobutil-észterrel, vagy egy di-(rövidszéiikíncú)-alki!-foszforsav halogenidjével például dieííl-foszfor-bromidáttal — melyet trietil-foszfit és bróm reakciójával állíthatunk elő — reagáltatjuk. Az így nyert vegyes anhidridet izolálás nélkül használjuk fel az acilezési reakcióban.

Utólagos lépések:

Valamely keletkezett (1) általános képletű vegyületben a még nem védett funkcionális csoportokat védhetjük, vagy a jelenlévő védőcsoportokat más védőcsoportokra cserélhetjük ki, úgy, hogy a jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk, majd a kívánt védőcsoportot vezetjük be.

Az R_t csoport átalakítása:

Az olyan keletkezett (1) általános képletű vegyüietben, ahol a funkcionális csoportok adott esetben védettek, az önmagukban ismert módszerekkel egy Rj csoportot más Rj csoportra cserélhetünk ki, vagy más R, csoporttá alakíthatunk át. így például egy olyan (I) általános képletű vegyületben, ahol R_t -CH₂-R₂ képletű csoport, ahol R₂ például egy nukleofil szubsztituenssel helyettesíthető csoportot jelent, vagy egy ilyen vegyület valamely sójában merkaptán vegyülettel, például egy hetero-ciklil-merkaptán vegyülettel vagy tiokarbonsav vegyülettel történő kezeléssel az R₂ csoportot éterezett mcrkaptocsoporttal, például hetero-ciklil-merkapto-csoporttal, illetve észterezett merkapto cső porttal helyettesíthetjük.

Megfelelő nukleofil szubsztituenssel, például éterezett merkaptocsoporttal helyettesíthető csoport például egy 6 rövidszénláncú alifás karbonsavval észterezett hidroxilcsoport. Ilyen észterezett hidroxilcsoport főként az acetiloxi- és az aceto-acetoxi-csoport.

Egy ilyen (I) általános képletű vegyületet a megfelelő merkaptán vegyülettel, például egy hetero-ciklil-merkaptán vegyülettel savas, semleges vagy enyhén bázikus körülmények között reagáltatunk. Amennyiben savas körülmények között dolgozunk, tömény kénsavat alkalmazunk, melyet szervetlen oldószerrel, például poiifoszforsawal hígítunk. Semleges vagy enyhén bázikus körülmények között a reakciót víz és adott esetben egy vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében végezzük. Reakcióközegként pufferoldatokat is használhatunk,

Bázikus körülményeket például szervetlen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid-, -karbonát vigy -hidrogén-karbonát, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát reakcióelegyhez történő adagolásával hozhatunk létre. Szerves oldószerekként a vízzel elegyedő alkoholok, például a rövidszénláncú alkanolok, például a metanol vagy az etanol, a ketonok, például a rövidszénláncú akanonok, például az aceton, anndok, például a rövidszénláncú alkán-karbonsav-amidok, például a dimetilformamid, vagy a nitrilek, például a rövidszénláncú a’kán-karbonsav-nitrilek, például az aceto-nitril, használhatók.

Továbbá az olyan (1) általános kcpletű vegyületeket melyekben R, egy -CH₂- R₂ képletű csoport, ahol R₂ például a fentiekben definiált, nukleofil szubsztituenssel helyettesíthető ésoportot, például acetoxicsoportoí jelent, szerves' bázissal, főként tercier, nitrogén-tartalmú bázissal, például egy tercier, alifás aminnal, vagy előnyö sen egy tercier, heterociklusos, aromás nitrogénbázissal, például az előzőekben említett szubsztituenseket tartslmazó piridinnel vagy pirimidinnel reagáltathatjuk, semleges vagy enyhén-savas körülmények között, előnyösen körülbelül 6,5 pH értéknél, viz és adott esetben valamely vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében. így olyan vegyietekhez jutunk, melyekben Rí a -CH₂ -R₂ képletű csoportot jelenti és R₂ az előzőekben definiált ammóniocsoport. Enyhén savas körülményeket megfelelő szerves vagy szervetlen sav, például ecetsav, scsav, foszforsav vagy kénsav reakcióelegyhez történő adagolásával hozhatunk létre. Szerves oldószerekként az előzőekben említett, vízzel elegyedő oldószereket használhatjuk. A termelés emelése céljából a reakcióelegyhez sókat adhatunk, például szervetlen savak, például halogén-hidrogénsavak, például a sósav, vagy főként a jódhidrogén, valamint a tiociánsav, vagy szerves savak, például rövidszénláncú alkán-karbonsavak, például az ecetsav, alkálifém, például nátrium- vagy főként káliumseját. Megfelelő sók például a nátrium-jodid, káliumjodid és a kálium-tiocianát. E célra felhasználhatók bizonyos anioncserélök savakkal, például ecetsavval alkotott sci. Megfelelő például egy folyékony ioncserélő, példóul az Amberlit LA-1 (351-393 molekulasúlyú folyékony szekunder amin; olaj-oldható és vlz-oldbató; mAeq (g = 2,5-2,7), például acetát alakban) sóalakban.

A védőcsoportok lehasítása:

Egy, olyan keletkezett (I) általános képletű vegyületben, ahol egy vagy több funkcionális csoport védett, a védőcsoportokat az önmagukban ismert módszerekkel

-6191 651 eltávolíthatjuk, A védett karboxil-, amino- és/vagy szulfocsoportok szolvolízisével, főként hidrolízisével, alkohoh'zisével vagy acidolizisével, vagy redukciójával, főként hidrogénezésével a funkcionális csoportok szelektív módon szabadíthatok fel. A védőcsoportok hasításánál ügyelnünk kell arra, hogy a reakciókörülményeket úgy kell megválasztanunk, hogy a formamidocsoport hasadása ne következzék be. A hasításnál megfelelő reakciókörülményeket a J. Sci. Ind. Rés. 30 (12) 680-688 (1971) (Lakshmi P. U. és Ramachandran L. K.) helyen Ismertetik.

A védett karboxilcsoportot az önmagukban ismert módszerekkel, és a védőcsoportjellegétől függően különböző módon, előnyösen szolvolízíssel vagy redukcióval szabadítjuk fel.

Így például egy tere (rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoportot vagy 2-helyzetben szerves szililcsoporttal vagy 1 -helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy rövidszénláncú alkiltiocso porttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot, vagy egy adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonii-csoportot, például megfelelő savval, például hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval, adott esetben nukleofil vegyűlet, például fenol, anizol vagy etiléntio-glikol hozzáadása közben alakíthatunk szabad karboxilcsoporttá. Megfelelő szubsztituált benziloxi-karbonil-csoportot, például a 4-nitro-benziloxikarbonil-csoportot redukcióval alakíthatjuk a szabad karboxilcsoporttá. A redukciót végezhetjük például alkálifém-ditionittal, például nátrium-ditionittal, vagy redukáló tulajdonságú fémmel, például cinkkel vagy fénisóval, például egy króm-II-sóval, például króm-IIkloriddal, szokásos módon hidrogénionokat leadó szer jelenlétében kezelve. A hidrogénionokat leadó szer a fémmel vagy a fémsóval naszcens hidrogént képes termelni. Ilyen szerek a savak, elsősorban a megfelelő karbonsavak, például adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkán-karbonsavak, például az ecetsav, hangyasav, gükolsav, dlfenil-glikolsav, difenllglikolsav, tejsav, mandulasav, a 4-klór-mandulasav vagy a borkősav. További alkalmas anyagok például az alkoholok vagy a tiolok, melyeket előnyösen víz hozzáadása közben alkalmazunk. Redukáló tulajdonságú fémmel vagy fémsóval kezelve alakíthatunk szabad karboxilcsoporttá egy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoportot is, adott esetben egy 2-bróm-(rövidszénláncú)aikoxi-karbonil-csoportnak, a megfelelő 2-jód-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoporttá történő alakítása után. Szintén ilyen módon alakíthatunk szabad karboxilcsoporttá egy aroil-metoxi-karbonil-csoportot is, ahol az aroil-metoxi-esoport ’nukelofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátrium-tiofenoláttal vagy nátriumjodiddal kezelve is hasítható. A szubsztituált 2-szililetoxi-karbonil-csoportok a fluor-hidrogén valamely fluorid-aniont szolgáltató sójával, például egy alkálifémfluoríddal, például nátrium- vagy kálium-fluoriddal, egy makrociklusos poliéter („koronaéter”) jelenlétében vagy egy szerves kvaterner bázis fluoridjával, például tetra-, (rövidszénláncú)-alkil-ammónium-fluoriddal vagy tri-(rö- ‘ vidszénláncú)-alkil-aril-ammóniurn-fliioriddal egy aprotikus, poláros oldószer, például dimetil-szulfoxid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid jelenlétében kezelve alakíthatók a szabad karboxilcsoporttá. Szerves szililcsoporttal, például tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoporttal, például trimetil-szilil-csoporttal észterezett karboxilcsoportok a szokásos módon szolvolízíssel, például vízzel, alkohollal vagy savval kezelve alakíthatók szabad karboxilcsoporttá.

Egy védett aminocsoportot az önmagukban ismert módszerekkel, és a védőcsoportok jellegétől függően különböző módon, előnyösen szolvolízíssel vagy redukcióval szabadíthatunk fel. A 2-halogén-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-amino-csopórtokat adott esetben egy 2bróin-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-amino-csoportnak a megfelelő 2-jód-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-amino-csoporttá történő átalakítása után, az aroil-metoxikarbonil-amino-csoportokat, vagy a 4-nitro-benziloxikarbonil-amino-csopórtot megfelelő kémiai redukálószerrel, például cinkkel megfelelő karbonsav, például vizes ecetsav jelenlétében kezelve hasíthatjuk. Az aroilmetoxi-karbonil-amino-csoportokat egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátriumtio-fenoláttal, és a 4-nitro-benziloxi-karbonil-amino-csoportot alkilfémditionittal, például nátrium-ditionittal reagáltatva alakíthatjuk szabad aminocsoporttá. Az adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-amino-csoportok, a tere -(rövid szén Ián cú) -alkoxi -karbonil -a minő- csoportok, például a BOC vagy a 2-triszubsztituált szilil-etoxi-karbonil-amino- vagy a 4-nitro-feniltio-csoportok megfelelő savval, például hangyasavval vagy trifluor-ecetsawal kezelve a szerves szililcsoporttal védett aminocsoportok, például hidrolízissel vagy alkoholízissel hasíthatok. Egy 2-halogén-acetil-csoporttaV, például 2-klór-qcetil-csoporttal védett aminocsopórtot tiokarbamiddal, bázis jelenlétében kezelünk, majd a keletkezett kondenzációs terméket szolvolízíssel, például alkoholízissel vagy hidrolízissel hasítjuk. Egy 2-szubsztituált szilil-etoxi-karbonilcsoporttal védett aminocsoportot a fluor-hidrogén fluoridaniont szolgáltató valamely sójával kezelünk, az előzőekben már leírt, a karboxilcsoport felszabadítási reakcióhoz hasonlóan a védett aminocsoportot szabad aminocsoporttá alakítjuk.

Az azidocsoport alakjában védett aminocsoport például redukcióval alakítható szabad aminocsoporttá, például cinkkel, sav, például ecetsav jelenlétében kezelve, λ katalitikus hidrogénezést előnyösen inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, vagy akár vízben vagy víz és egy szerves oldószer, például alkohol vagy dioxán elegyében körülbelül 20 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, vagy hűtés vagy melegítés közben végezzük.

Védett, főként észterezett szulfocsoportból a szulfoesoport felszabadítása hasonlóan történhet, mint egy védett kaiboxilcsoportból a karboxilcsoport felszabadítása.

Az ismertetett hasítási reakciókat az önmagukban ismert körülmények között, szükség esetén hűtés, vagy melegítés közben, és adott esetben inertgáz, például nitrogén-atmoszférában végezzük.

Több, védett funkcionális csoport jelenléte esetén, például ha védett aminocsoport, és védett karboxilcsoport együtt fordul elő, előnyösen a védőcsoportokat úgy választjuk meg, hogy azok egyidejűleg, de á formamidocsoport hasadása nélkül legyenek hasíthatok, például acidolízissel, például trifluor-ecetsawal vagy hangyasavval kezelve, vagy például cinkkel és ecetsavas közegben redukálva. ·

-7191 661

Szabad karboxilcsoport észterezése:

Egy szabad karboxilcsoportot, például az R₃ szabad karboxilcsoportot, észterezett karboxilcsoporttá, főként fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoporttá az önmagukban ismert észterezési módszerekkel alakíthatunk. így például egy olyan (I) általános képletű vegyűletet, melyben az észterezendő karboxilcsoport szabad alakú, és a többi funkcionális csoport, például az amino- vagy hidroxilcsoportok védett alakban vannak jelen, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyűletet, melyben az észterezendő karboxilcsoport reakcióképes funkcionálisan kialakított származékaként van jelen, vagy egy (I) általános képletű vegyület valamely sóját megfelelő alkohollal, vagy ennek reakcióképes, funkcionálisan kialakított származékával reagáltatva észterezhetünk.

Észíerezendő karboxilcsoportként szabad karboxilcsoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületeknek a kívánt alkohollal történő észterezését hasonló kondenzálószerek. például karbodiimídek jelenlétében, és hasonló oldószerekben, és reakciókörülmények között végezhetjük, mint azt azacilezésnéi leírtuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyek észterezendő csoportként reakcióképes, funkcionálisan kialakított karboxilcsoportot, például vegyes anhidrid/ vagy aktivált észter alakú karboxilcsoportot tartalmaznak, a már ismertetett acilezési eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű karbonsavat szervetlen savval, karbonsavval, a szénsav valamely félészterével, szulfonsavval, vagy egy vinilogén alkohollal kondenzálunk.

Az észterező alkohol valamely reakcióképes, funkcionálisan kialakított származéka, elsősorban valamely észteré, melyet egy erős ásványi savval vagy szerves savai kondenzálva állíthatunk elő. Ilyen vegyület például j megfelelő halogenid, például klorid, bromid vagy jodid, vagy a megfelelő rövidszénláncú alkán-, például metánszulfoniloxi vegyület,

ÉszterezendŐ csoportként reakcióképes, funkcionálisan kialakított alakban jelenlévő karboxilcsoportot tartalmazó (ij általános képletű vegyűletet a megfelelő alkohollal vagy észterezendő csoportként szabad karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet a megfelelő alkohol reakcióképes, funkcionálisan kialakított származékával olyan oldószerekben, és olyan ’eakciókörülmények között észterezhetünk, mint ahogy azt a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes, funkcionálisan kialakított származékával végzett, acilezési reakciónál leírtuk.

Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, melyek észterezendő csoportként reakcióképes, funkcionálisan kialakított karboxilcsoportot tartalmaznak, az acilezési reakcióhoz hasonlóan in situ is előállíthatjuk, és izolálás nélkiik reagáltathatjuk a megfelelő alkohollal.

Sóképzés:

Az (1) általános képletű vegyületek sóit az önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így előállíthatjuk e sókat, például a példákban leírt módon, vagy például a savas csoportokat fémvegyületekkel, például megfelelő karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etil8 kapronsav nátriumsójával vagy nátrium-karbonáttal, vagy ammóniával vagy szerves aminnal reagáltatva. A reakció során a sóképző reagenst előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben, vagy csekély feleslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit szintén a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. így például a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket sawal vagy megfelelő anioncserélővei kezeljük. Az(I) általános képletű vegyületek belső sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek sóit, például savaddíciós sóit, például gyenge bázissal, vagy folyékony ioncserélővel kezelve az izoelektromos pontig semlegesítjük.

A sók szintén az önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók szabad vegyületekké. A fém- és ammóniumsók, például megfelelő savakkal, és a savaddíciós sók pedig, például megfelelő bázisos szerrel kezelve.

Az összes olyan említett reakció során, ahol bázikus körülmények között dolgozunk, a 3-cefem vegyületek adott esetben részlegesen 2-cefem vegyületekké izomeriíálódhatnak. Egy találmány szerinti eljárás során nyert 2-cefem vegyűletet vagy egy 2- és 3-cefem vegyületből ílló keveréket az önmagukban ismert módszerekkel izomerizálhatunk a kívánt 3-cefem vegyületekké.

A diasztereomerek az (I) általános képletű 2R,Svegyületek keverékét az önmagukban ismert módszerekkel, például egy közbenső termék frakcionált kristályosításával vagy kromatografálásával az egyes izomerekre választhatjuk szét.

Gyógyászati készítmények:

A gyógyászatilag elfogadható (I) általános képletű vegyületeket, hidrátjaikat vagy sóikat gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk fel.

A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű tiszta hatóanyag egy hatásos mennyiségét egymagában 'agy szervetlen, vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatban felhasználható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, és parenterális vagy perorális adagolásra alkalmasak.

A találmány szerinti eljárás során keletkezett (I) általános képletű hatóanyagokat injekciózható, például intravénás adagolásra alkalmas készítmények vagy infúziós oldatok alakjában használhatjuk fel. Az ilyen oldatok előnyösen az izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyek például a liofilizált készítményektől, melyek a tiszta hatóanyagot vagy a hatóanyagot egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák, közvetlenül a felhasználás előtt állíthatók elő. A perorális adagolásra alkalmas készítmények steriiizált;ik lehetnek· és segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületeket kívánt esetben más, gyógyászatilag értékes anyagokkal, például más hatóanyagokkal együtt tartalmazhatják. A készítmények hatóanyag tartalma körülbelül 0,1-100%, főként körülbelül 1 — 100%.

A gyógyászati készítmények az önmagukban ismert, szokásos oldó- vagy Iiofilizáló eljárásokkal állíthatók elő.

191 6Ó1

Felhasználás:

Az (!) általános képletű vegyületek, hidrátjaik és gyó-; gyászatilag elfogadható sóik, mint antibiotikus hatású anyagok, gyógyászati készítmények alakjában emberi és, 5 állati szervezetek terápiás kezelésére alkalmasak. így például Gram-pozitív, például Staphylococcus aureus, vagy Gram-negatív baktériumok és kokkuszok, például' enterobakter fajok, például Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae vagy Proteus spp. által okozott fertőzések 10 kezelésére használhatók.

A fertőzés jellegétől, és a fertőzött szervezet állapotától függően melegvérű, körülbelül 70 kg súlyú beteg esetén a napi hatóanyag-mennyiség körülbelül 0,5-5 g, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy per- 15 orálisan adagolva.

Kiindulási anyagok:

A találmány szerinti eljárás során alkalmazott (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, az önmagukban ismert módszerekkel előállíthatók.

A (III) általános képletű kiindulási anyagokat a talál- 25 mány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására fejlesztettük ki, ezek a vegyületek újak. Ezeket a vegyűleteket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (IX) általános képletű aminosav-észterben, ahol R4 az (I) általános képletnél megadott jelentésű és Ro egy 30 észterezett csoport, valamint az R₄ csoportban lévő funkcionális csoport adott esetben védett, és a 2-amino- ¹ csoport adott esetben egy, a formilezési reakciót nem akadályozó védőcsoporttal védett, a 2-amino-csőportot egy formilezőszerrel reagáltatva 2-formamido-csoporttá 35 alakítjuk, majd R_o észterezett csoportot lehasítjuk, és kívánt esetben a 2R- és 2S-vegyületek keverékét szétválasztjuk és a 2R- vagy 2S-vegyületeket elkülönítjük, és/vagy a keletkezett karbonsavat reakcióképes, funkcionális származékává alakítjuk. 40

Valamely aminosav származékában egy R_o észterezett csoport például egy rövidszénláncú alkoxi·, például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-csoport, elágazó láncú, rövidszénláncú alkoxicsoport, például a terc-butoxi-csoport, szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, például a benzil- 45 oxicsoport, 4-nitro-benziloxi-, 4-metoxi-benziloxi- vagy a difeiül-metoxi-csoport, vagy szulfoniolxicsoport, például rövidszénláncú alkil-szulfoniloxi-csoport, például meziloxi cső port vagy aril-szulfoniloxi-csoport, például a toziloxicsoport. 50

Az R₄ csoportban jelenlévő funkcionális csoport, ’ például a 2-amino-tiazol-4-il-, a 2-amino-oxazol-4-ilvagy az 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il-csoport, aminocsoportja a szokásos védőcsoportok, például az amínocsoportok védésénél szokásos védőcsoportok egyikével, 55 például terc-butoxi-karbonil-csoporttal (BOC) védett.

A 2-amino-csoportot védő csoport, mely a formilezési reakciót nem akadályozza, például egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoport,például a tri-metil-szilil-csoport.

A 2-amino-csőport 2-formamido-csoporttá történő θθ átalakítását például a bangyasav mezil-kloriddal alkotott vegyes anbidridjével, az ott emb'tett reakciókörülmények között végezhetjük.

Az R_o csoport hasítása az önmagukban ismert módszerekkel, például bázisos szerekkel, például nátrium- 65 hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végzett elszappanosítással történhet.

A formilezési reakcióban egyaránt használhatjuk a 2R- vagy 2S-konfigurációjú aminosav-származékokat, vagy a 2R,S-vegyületeket.

A 2R- és 2S-vegyületek keverékének elválasztása, és az optikailag tiszta (III) általános képletű 2R- vagy 2Svegyületek elkülönítése számos, az irodalomból ismert racém keverékek hasítására szolgáló eljárás szerint történhet.

így például az olyan (III) általános képletű karbonsavat, melyben a 2-szénatom S-konfigurációjú, úgy állíthatjuk elő, ahogy azt Roper J. M, és Bauer D. P. a „Synthesis” 1041 — 1043 (1983) oldalain ismerteti, tehát a (III) általános képletű karbonsav rövidszénláncú alkilészterének, például etil-észterének izomer keverékét enzimmel, például egy nem specifikus szerin-proteinázzal, például Subtilis in Carlsberg-gel reagáltatjuk, így csak az S-konfigurációjú (III) általános képletű karbonsav képződik, melyet elválasztunk a (III) általános képletű R-észtertől.

Egy keletkezett (III) általános képletű, 2R-S-vegyület racém keverékét előnyösen metanolos oldatban (S)-lfenil-etil-aminnal reagáltatjuk. így a (III) általános képletű 2S-vegyület (S)-l-fenil-etíl-aminnal alkotott sója kristályosodik ki. Ezt a sót tisztítjuk, és savval, például híg vizes ásványi savval, például vizes sósavoldattal reagáltatjuk, így a (III) általános képletű 2S-karbonsavat nyerjük. A metanolos anyalúgban maradt 2R-karbonsavsót szükség esetén éter hozzáadásával különíthetjük . el. Ezt a sót ásványi savval reagáltatva a (III) általános képletű 2R-karbonsavat kapjuk.

A reakcióképes funkcionális származékokká történő átalakítást a karbonsavak ismert átalakítási reakciói szerint végezzük.

Egy (II) általános képletű vegyületet a (XI) általános képletű karbonsavval, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, például savkloridjával acilezhetünk.

A (II) általános képletű vegyület (XII) általános képletű karbonsavval vagy ennek valamely reakcióképes származékával, például savkloridjával történő acilezését a már leírt módon végezhetjük.

A (XI) és (XII) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő aminosavakat formilezzük.

A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt: a hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban, az UV-spektrumok hullámhosszait nanométerben (nm), az e-értékeket zárójelben és az IR-spektrumok hullámszámait cm^-1-ben adtuk meg.

A példákban a következő rövidítéseket használtuk: BOC = terc-butoxi-kacbonil-csoport:

[o] = [<°.

1. példa

a) 3-acetoxi-metil-7Q-[(2R,S)-2-/2-amino-oxazol-4il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavnátriumsó

4,4 g 3-acetoxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amÍno-oxazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát egy órán át keveqük 19,7 ml trifluor-ecetsawal, és 9

191 661

3,3 ml anizollal, ezután 350 ml jéghideg toluolt adui h. hozzá, és bepároljuk. A maradékot éterrel digeráljuk, szüljük, és szárítjuk. így drapp színű por alakjában a címvegyület trifluor-ecetsavas sóját nyerjük. Ezt 20 ml vízben szuszpendáljuk, és az oldat pH-ját 0 °C-on, 1 n nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával 7,2 értékre állítjuk, és egy adszorbergyantán, például Amberlit ER 180 ®-adszorbergyantán (gyártó: Rohm and Haas, Milano) kromatografáljuk. így a címvegyületet nyeqük, mely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban 0,9 Rf-értéket mutat (a vizsgálatot 60 jelű szilikagélen, 1 :1 aceto-nitril-víz rendszerben végeztük): UV (víz): 218 (11 500) és 265/10 100.

[α] =+77 + 1 °C (0,969%, vízben).

b) 3-acetoxi-metil-7P-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-oxazol- 1

4-il)-3-formamido-acetamido ]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

2,8 g 2-(2-BOC-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-ecetsav, 4,4 g 3-acetoxi-metil-7(3-amino-3-cefem-4-karbonsavdifenil-metil-észter és 1,8 g 1-hidroxi-benztriazol 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —5 °C-on 2,5 g Ν,Ν'-diciklo-hexil-karbodiimid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd két órán át 25 °C-on keveijük. A keletkezett csapadékot szűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és egymást követően hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, körülbelül 2 n citromsavval még egyszer telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, és telített nátrium-klorid oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így a nyers b) címvegyületet nyerjük, melyet oszlopkromatografálással (szilikagél M + N; toluol-etil-acetát eleggyel eluálva) tisztítunk,

Rf = 0,85 (szilikagél 60 [Merck]; 9:1 metilén-kloridetanol rendszerben).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

c) 2-t 2-BOC-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-ecetsav

2,8 g 2-(2-di-BOC-amino-oxazol-4-il)-2-formamidoecetsav-metil-észterhez 50 ml etanolban 2,2 % káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és a pH értéket 4 n sósav hozzáadásával 1,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátriumklorid oldattal kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot éterrel digeráljuk, így a c) címvegyületet nyeljük, mely 107—109 °C-on olvad.

d) 2-(2-di-BOC-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-ecetsav-metil-észter

5,5 g 2-(di-BOC-aniino-oxazol-4-il)-2-amino-ecetsavmetil-észter-forniiátsó 15 ml metilén-kloriddal készített oldatához —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 4 ml trietil-amint csepegtetünk, majd 1,6 g metán-szulfoklorid 7 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután 90 percen át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és egymást követően telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, 1 n sósavval és telített nátrium-klorid oldattal 10 rázzuk ki. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, így a nyers d) címvegyületet nyerjük, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel.

e) 2-(2-di-BOC-amino-oxazol-4-il)-2-amino-ecetsavmetil-észter-formiát g 2-(di-BOC-amino-oxazol-4,-il)-2-Z-metoxi-iminoecetsav-metil-esztert oldunk 12,5 ml hangyasav, 12,5 ml 0 ’metanol, és 12,5 ml viz elegyében. A reakcióelegyhez körülbelül 0-10 °C-on részletenként 15,9 g cinkforgácsot adunk, majd 30 percen át keveqük 0-10 °C-on, a szilárd anyagot 'kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és éterrel kirázzuk. A vizes 5 fázist liofilizáljuk, így az e) címvegyületet nyerjük, forrniátsó alakjában.

f) 2-(2-di-BOC-amino-oxazol-4~il)-2-Z-metoxi-iminoecetsav-metil-észter

9,9 g 2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-Z-metoxi-imino-metilésztert szuszpendálunk 32,7 g di-terc-butil-dikarbonátban. 0,5 g 4-dimetil-amino-piridin hozzáadása után 30 percen át keveqük szobahőmérsékleten, eközben tiszta 5 oldatot nyerünk. Ezt etil-acetáttal hígítjuk, és egymást követően telített nátrium-klorid-oldattal, 0,1 n sósavval, és ismét telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban tepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk át. ⁰ így az f) címvegyületet nyerjük, mely 85—87 °C-on olvad.

g) 2 /2-amino-oxazol-4-il')-2-Z-metoxi-imino-ecetsavmetil-észter

47,6 g 4-bróm-2-metoxi-imino-acet-ecetsav-metil-észtert és 120 g karbamidot 480 ml dimetil-formamidban egy órán át melegítünk, 100 °C-on. Ezután további 30 g karbamidot adunk hozzá, és még egy órán át reagáltatunk 0 100 °C-on. A sötét színű reakció-elegyet jeges vízre öntjük, etil-acetáttal alaposan extraháljuk, a szerves fázist háromszor vízzel, és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal rázzuk ki, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot, mely a g) cím5 vegyület, etil-acetát-dietil-éter-elegyből kristályosítjuk át.

k termék olvadáspontja: 142-147 °C.

2. példa

3-acetoxi-metil- 7(3-(/2R,S)-2-( 2-amino-oxazob4-il)2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavpivaloiloxi-metil-észter

2,4 g 3-acetoxi-metil-7(3-[(2R,S)-2-(2-amino-oxazol4-ll)-2-formamido-acetamido]-3-cefeni-4-karbonsav-nátriumsó 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on 5 perc alatt 1,8 ml jód-metil-pivalátot csepegtetünk, és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot telített rátrium-klorid-oldattal kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 jelű szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1.1 metilén-klorid-etil-acetát-elegyet és etil-acetátot használva nyerjük a címvegyületet.

-10191 661

3. példa

a) 3-acetoxi-metil-7fi-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)2-formamido-acetamido ]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó 5

A 3b. példában leírt eljárás szerint előállított nyers

3- acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilcsztert 2 ml anizolban szuszpendáljuk. 10 ml trifluor- 10 ecetsav hozzáadása után a reakcióelegyet egy fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban 40 °C alatt bepároljuk. Az olajos maradékhoz keverés közben 100 ml étert adunk. Az így keletkezett kristályos csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, 5 ml víz és 25 ml metanol 15 elegyében oldjuk, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával 7,2 értékre állítjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, majd egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk.

A vízzel eluált, és a kívánt terméket tartalmazó frakció- ,20 kát egyesítjük, vákuumban bepároljúk, majd nagy-^: vákuumban liofilizáljuk. A keletkezett címvegyület 5,3% vizet tartalmaz és diasztereomer keverék, melyben az S és R-djasztereomer aránya 3,5 :1.

IR (nujol): 3310, 3200, 1765, 1670, 1610, 1520, 25 1235.

b) 3-acetoxi-metil-7fl-{(2R,S)-2-(2-BOC-atnino-tiazol- _:

4-il)-2-formamido-acetamido}-3-cefem-4-karbonsavdifenil-metil-észter 30

1,5 g (0,005 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol4- il)-2-formamido-ecetsav, 2,19 (0,005 mól) 3-acetoximetil-7/3-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 0,90 g (0,006 mól) 1-hidroxi-benztriazol (körülbelül 35 10% vizet tartalmaz) 30 ml tetrahidrofuránnal készített és -5 °C-ra hűtött oldatához 1,13 g (0,0055 mól) dicikio-hexií-karbodiimid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on és 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 40 majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adva a b) címvegyület válik ki.

c) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoecetsav 45 g (0,0366 mól) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-aminotiazol-4-il)-ecetsav 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml ecetsav elcgyéve! készített, és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben 5 perc alatt 80 ml hangyasav-ecet- 50 sav-anhidridet csepegtetünk. így tiszta oldatot nyerünk, melyet még egy órán át keverünk 0 °C-on, majd vákuumban 40 °C alatt bepároljuk. A maradékot 100 ml toluolban oldjuk, vákuumban ismét bepároljuk, ezt a maradékot pedig 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot .55 0 °C-ra hűtve a c) címvegyület kristályosodik ki, mely etil-acetáttal és éterrel történő mosás után 127 °C-on olvad, bomlás közben.

d) (2R,S)-2j2-BOC-amirio-tiazol-4-il)-2-formamido- 60 ecetsav-etil-észter és (2R,S)-2-(B0C-amino-tiazol-4-il)2-formamido-ecetsav g (0,0332 mól) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-aminotiazol-4-il)-ecetsav-etil-észter 30 ml ecetsavval készített, 65 é; erősen kevert oldatához 10 perc alatt 5-10 °C-on 33 ml hangyasav-ecetsav-anhidridet adunk. A hűtést 20 perc múlva megszüntetjük, és a reakcióelegyet még fél órán át keverjük, majd vákuumban 40 °C alatt bepároljuk. A maradékot etil-acetát és jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ofdat között oszlatjuk meg, a szerves fázist egymás! követően 2 n citromsavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 0,063-0,200 mm szemcsenagyságú szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-kloridot és 30 :1 arányú metilén-kloridmetanol elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot éter-hexán elegyből átkristályosítjuk. A keletkezett (2R,S)-2-(2-BOCamino-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsav-etil-észter 1 ΙΟΙ 14 °C-on olvad.

A terméket 10 ml etanol és 30 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk. 20 percen át keverjük szobahőmérsékleten, 30 ml 1 n sósavat adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kevés vízzel mosott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formainido-ecetsav kristályosodik ki, mely éterrel történő mosás után 125 °C-on olvad bomlás közben.

4. példa

a) 3-acetoxi-metil-7β-[(2Β)-2-( 2-amino-tiazol-4-i1)2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó

3,4 g (0,0047 mól) 3-acetoxi-metil-7(3-[(2R)-2-(2BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észtert szuszpendálunk 3 ml anizolban. 15 ml trifluor-ecetsav 5 perc alatt történő hozzácsepegtetgse után a reakcióelegyet fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban 40 °C alatt bepároljuk, és az olajos maradékhoz 100 ml étert adunk. A keletkezett csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, 40 ml metanol és 10 ml víz elegyében oldjuk, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,2 értékre állítjuk. Ezután vákuumban körülbelül IC ml térfogatúra pároljuk be, majd egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk. A vízzel és víz-izopropanol eleggyel (92,5:7,5) eluált, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és nagyvákuumban liofilizáljuk. A keletkezett címvegyület 4,8% vizet tartalmaz.

[a] = + 36 + 1 °C (0,517%, vízben);

IR (nujol): 3310, 3200, 1765, 1670, 1610, 1520, 1235.

b) 3-acetoxi-meti!-7fi-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó

A 4a. példában leírtakhoz hasonlóan kiindulási anyagként 3,3 g 3-acetoxi-metil-7/J-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazoi-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert használva 3 ml anizol és 15 ml trifluor11

-111

191 6ól ecetsav hozzáadása után a b) címvegyületet nyeljük, mely 4,8 % vizet tartalmaz.

[a] = +102 + 1 °C (0,366 %, vízben);

IR (nujol): 3310, 3200, 1765, 1670, 1610, 1520, 1235.

c) 3-acetoxi-metil- 7β-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol4-il)-2-formamido -acetamido\-3-cefem-4-karbonsavdifenil-metil-észter és 3-acetoxi-metil-7f3-[(2S)-2-(2BOC)-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

3,01 g (0,01 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)2-formanűdo-ecetsav, 4,38 g (0,01 mól) 3-acetoxi-metil70-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 1,8 g (0,012 mól) 1-hidroxi-benztriazol (körülbelül 10% vizet tartalmaz) 70 ml tetrahidrofuránnal készített, és —5 °C-ra hűtött oldatához 2,26 g (0,011 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd két órán át szobahőmérsékleten keverjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, ezután szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 50 g 0,063-0,200 mm szemcsenagyságú szilikagélt adunk hozzá, feliszapoljuk, majd forgóbepárlóban 40 °C alatt bepároljuk. A keverékhez 100 inl hexánt adunk, bepároljuk, a maradékot 100 ml hexánban szuszpendáljuk és 0,04 - 0,063 mm szemcsenagyságú, 600 g szilikagéllel töltött oszlopon „Flash”-kromatográfiának vetjük alá. Az eluálást etil-acetát-hexán (4:1) eleggyel, 0,4 bar nyomáson végezzük. így az R-címvegyületet nyerjük, mely 128-132 °C-on olvad. Az S-címvegyület olvadáspontja: 163-167 °C.

5. példa (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tÍo-melil)-7(l-[(2R,S)-2-(2amino -t iazol-4-il)-2-formamido -acetamido \-3-cefem4-karbonsav-nátriumsó

A 3b. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,26 g (0,0075 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsav, 3,71 g (0,0075 mól) 3-(l-metil-lH-tetrazol 5-iI-tio-metil)-70-amino-3-cefein-4-karbonsav-difenilmetil-cszter és 1,24 g (0,0083 mól) 1-hidroxi-benztriazol 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, valamint 1,63 g (0,0079 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát reagáltatva a 3-(lmetil-lH-tctrazol-5-il-tio-metil)-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert nyerjük. A termék 182 °C-on olvad bomlás közben.

Ezt a 3a. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3 ml anizol és 15 ml trifluor-ecetsav elegyével kezeljük. A terméket adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografálva különítjük el. Eluálószerként vizet és víz-izopropanol (19:1) elegyet használunk. A liofilizálás után nyert címvegyület 4,1% vizet tartalmaz.

[α] = -19 +1 °C (0,516 %, vízben);

IR (nujol): 3315, 3200, 1768, 1670, 1610, 1520.

6. példa

a) 3-karbamoiloxi-metil- 7(3- [(2R)-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav5 nátriumsó

A 4a. példában leírtakhoz hasonlóan 3,3 g 3-karbamoiloxi-metil-7/?-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol -4-11)-2formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil10 észterből kiindulva 3 ml anizol, és 15 ml trifluor-ecetsav hozzáadása után az a) címvegyületet nyerjük, mely 6,6% vizet tartalmaz.

[a] = +29± 1 °C (0,522%, vízben);

IR (nujol): 3318,1765, 1668,1610, 1518.

b) 3-karbamoiloxi-metil-7ő-[(2S)-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-formamido-acetamüio]-3-cefem-4-karbonsavnátriumsó

A 4a, példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3,3 g 3-karbamoiloxi-metil -70-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol -441)-2formaniido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilészterből kiindulva 3 ml anizol és 15 ml trifluor-ecetsav hozzáadása után nyerjük a b) címvegyületet, mely 6,5 % vizet tartalmaz.

[a] = +92 + 1 °C;

IR (nujol): 3318, 3200, 1765, 1668, 1610, 1518.

c) 3-karbamoiloxi-metil-7ő-[(2R)-2-(2-BOC-amino30 tiazol-4-il)-2-for,mamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-üietil-észter és 3-karbamoiloxi-metil-7(3 [(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

1,13 g (0,00375 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol4-il)-2-formamido-ecetsav, 1,65 g (0,00375 mól) 3-karba;noil-oxi-metil-70-amíno-3-cefem-4-karbonsav-difenil-me.il-észter és 0,62 g (0,00413 mól) 1 -hídroxi-benztriazol (körülbelül 10% vizet tartalmaz) 30 ml tetrahidrofuránnal készített és —5 °C-ra hűtött oldatához 0,81 g (0,00393 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A mara45. dékot etil-acetát és jéghideg vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között oszlatjuk meg, a szerves fázist egymást követően 2 n citromsavval, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradékot Flash-kromatografálással 280 g, 0,04-0,06 mm szemcsenagyságú szilikagélen tisztítjuk. C,25 bar nyomáson etil-acetát-hexán (2:1) eleggyel az R-címvegyületet, és etil-acetáttal az S-címvegyületet eluáljuk.

7. példa

a) 70- [(2R)-2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2-formamidoθθ acetamido\-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó

2,5 g (0,00385 mól) 70-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol4 il)-2-formamido-acetamido] -3- cefem-4-karbonsav-difeml-metíl-észtert szuszpendálunk 3 ml anizolban. 15 ml 65 trifluor-ecetsav hozzáadása után 15 percen át keverjük

-12191 661 szobahőmérsékleten, ezután vákuumban 40 °C alatt bepároljuk, és az olajos maradékhoz 100 ml étert adunk. A keletkezett csapadékot (a címvegyület trifluor-ecetsavas sója) szűrjük, éterrel mossuk, majd 30 ml víz és 30 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldat pH-ja't 1 n nátriumliidroxid-oldat hozzáadásával J,2 értékre állítjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk. A vízzel eluált, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd liofilizáljuk. A keletkezett a) címvegyület 6,3 % vizet tartalmaz.

[ö] = +95 + 1 °C (0,559 %, vízben);

ÍR (nujol): 3290, 3185, 1755, 1680, 1645, 1595, 1515.

b) 70-((25)-2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumső

Kiindulási anyagként 2,1 g (0,00323 mól) 70-((2S)2-(2-BOC)-amino-tiazol-^!1-i!)-2-formamido-acetamido]-3cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert használva a 7a. példában leírt eljárás szerint nyeljük a b) címvegyületet, mely 5,4 % vizet tartalmaz.

(a] = +160 + 1 °C ( c = 0,584%, vízben);

IR (nujol): 3270, 3190, 1755, 1650, 1600, 1520.

c) 70-((2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-forrnamidoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav-ndtriumsó

7,14 g (0,011 mól) 70-[(2R,S)-2-(2-BOC amino-tiazol4-il)-2-formamido-acetam:do]-3-cefem-4-karbonsav-dífenil-rnetii-észtert 6 m! anizolban szuszpendáltunk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben 5 perc alatt 30 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet még 20 percen át keverjük, majd körülbelül 30 °C-on, vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz 150 ml érért adunk, a keletkezett csapadékot (a címvegyület trifluor-ecetsavas sója) szűrjük, éterrel mossuk, majd 30 ml metanol és 7,5 ml víz elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,2 értékre állítjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk. Először vízzel, majd víz-izopropanol (19:1) eleggyel eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd nagyvákuumban liofilizáljuk. A keletkezett

c) címvegyület 7,1% vizet tartalmaz és diasztereomer keverék, melyben az R- és S-komponens aránya 4:3.

(a] = +107 + 1 °C (0,487%, vízben);

IR (nujol): 3300 , 3195, 1760, 1665, 1600, 1515.

acetát-hexán eleggyel a nyers R-címvegyületet és 4:1 arányú etil-acetát-hexán eleggyel a nyers S-címvegyületet eluáljuk.

e) 75-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-ilf2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilészter

A 4c. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk

5 g (0,0166 mól) (2R,S)-2<2-BOC-amino-tiazol-4-U)2 formamido-ecetsavat, és 6,08 g (0,0166 mól) 70-amino3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert. A termék tisztítását Flash-kromatografálással 600 g 0,04-0,063 mm szemcsenagyságú szilikagélen keresztül végezzük. 25:1 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluálva a nyers

e) címvegyületet nyerjük.

8. példa

a) 70-[(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav-pivalailoxi-metilészter

0,746 g (0,00172 mól) 70-[(2R)-2-(2-amino-tiazol4il)-2-formamido-acetafnido]-3-cefem-4-karbőnsav-nátriumsót (víztartalma 6,3%) 7 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 5 °C-on 0,52 g (0,00215 mól) jódmetil-pivalátot adunk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük. 10 °C-on, majd 50 ml etil-acetát, és 20 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist egymást követően jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vákuumban bepároljuk és a maradékhoz keverés közben 30 ml étert adunk. A kívánt vegyület eközben kikristályosodik. További tisztítását Flash-kromatografálással 0,04-0,063 mm szemcsenagyságú szilikagélen keresztül végezzük. 15 :1 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluálunk. A keletkezett R-címvegyület 175-180 °C-on olvad.

[a] = +52 ± 1 °C (0,465 %, vízben).

b) 70-((25)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter

A 8a. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, kiindulási anyagként 70-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót, és jód-metilpivalátot alkalmazva állítjuk elő az S-címvegyületet. Olvadáspontja. 173-175 °C.

[a] = + 105 ± 1 °C (0,464%, vízben).

d) 70-((2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoacetamído\-3 cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 7β-[(25)-2-(2-BOC-amino-tlazol-4-il)-2-formamidoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

A 4c. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 10 g (0,0332 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazo]4-iJ)-2-formamido-ecetsavat 12,16 g (0,0332 mól) 70amino-3-ccfeni-4-karbonsav-difenil-metil-észterrel. A keletkezett diasztereomer keverék elválasztását Flashkromatografálással végezzük, 1000 g 0,04-0,063 mm szemcsenagyságú szilikagélen keresztül. 3:1 arányú etil9. példa

3-(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio-metil)-7fi-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefcm-4-karbonsav-nátriumsó β

1,6 g (0,0319 mól) 3-acetoxi-metil-70-[(2R)-2-{2amino-tiazo]-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbcnsav-nátriumsó és 0,64 g nátrium-l,2,3-tiadiazol-5tiolát-dihidrát (0,00363 mól) 20 ml vízzel készített oldatának pH értékét 7-re állítjuk, és 5 (órán át keverjük i 75 °C-on. 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat körülbelül 45 per13

-131

191 661 cenként történő hozzáadásával biztosítjuk a semleges reakciókörülményeket. A reakcióelegyet körülbelül 5 ml térfogatúra pároljuk be, és egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk. Eluálószerként először vizet, majd 19 :1 arányú víz-izopropanol elegyet alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, végül nagyvákuumban liofilizáljuk. A keletkezett címvegyület 8% vizet tartalmaz és diasztereomer keverék, melyben Az R- és S-komponens aránya 2 :1.

[α] = —30 + 1 °C (0,582%, vízben);

IR (nujol): 3300 , 3190, 1760, 1660, 1600, 1515.

10. példa

a) 3-(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio-metil)-7$-[(2R)-2-(2amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido\-3-cefem4-karbonsav-nátriumsó

5,4 g (0,00692 mól) 3-(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio-metil)7/3- [(2R) -2-(2- BOC-anúno-tiazol-4-il) -2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 7,5 ml anízol és 37,5 ml trifluor-ecetsav elegyével készített oldatát egy fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban legfeljebb 40 °C-on pároljuk be. Az olajos maradékhoz 160 ml étert adunk, keverés közben csapadék képződik, melyet szűrünk, éterrel mosunk, szárítunk, majd 40 ml metanol és 20 ml víz elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzió pH értékét 2 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 7,2-re állítjuk, a keletkezett oldatot vákuumban legfeljebb 40 °C-on bepároljuk, és a maradékot egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk. Először ízzel, majd 19:1 arányú víz-izopropanol eleggyel elítélünk. A még enyhén szennyezett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban legfeljebb 40 °C-on bepároijuk, és nagyvákuumban liofilizáljuk. További tisztítás céljából a liofilizátuinot (2,1 g) 8 nú vízben oldjuk, és 150 g sziiilezett szilikagélen, például 0,040,063 mm szemcsenagyságú OPTI-UP C₁₂® szilikagélen (Art. Mr. 2067, Antec AG, CH-4431 Benwil) kromatografáijuk. Először vízzel (500 ml), majd 97:3 arányú víz-aceto-nitril eleggyel (2000 ml) eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban 40 °C-on bepároijuk és nagyvákuumban liofilizáljuk. A keletkezeti b) címvegyület 5,9% vizet tartalmaz, [a] = -55 ± 1 °C (0,491 %, vízben);

ÍR (nujol): 3305, 3190, 1765, 1668, 1605, 1505.

b) 3-(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio-rnetil)-7fi-[(2S)-2-(2amiiio-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem4-karbonsav-ndtriumsó

3,1 g (0,00397 mól) 3-(l,2,3-tiadiazol-5-il-tiometil)7/3-[(2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 5 ml anizol és 15 ml trifluor-ecetsav elegyével készített oldatát fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban legfeljebb 40 °C-on bepároljuk. Az olajos maradékhoz körülbelül 50 ml étert adunk, keverés közben csapadék válik ki, melyet szűrünk, éterrel mosunk, szárítunk, és 30 ml metanol és 10 ml víz elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzá14 ί adásával 7,2 értékre állítjuk. Eközben tiszta oldatot nyerünk, melyet szűrünk, és vákuumban legfeljebb 40 °C-on, körülbelül 10 ml térfogatúra párolunk be. A maradékot egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán (oszlopátmérő 3 cm, oszlopmagasság 30 cm) kromatografáljuk, először vízzel, majd 97:3 arányú víz-izopropanol eleggyel eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban legfeljebb 40 °C-on bepároljuk, majd nagyvákuumban liofilizáljuk. Azért, hogy a legkisebb szennyeződést is eltávolítsuk, a liofilizátumot körülbelül 15 ml vízben oldjuk, és 90g sziiilezett szilikagélen, például 0,04-0,063 mm szemcsenagyságú, OPTI-UP C_i2® szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Először vízzel' eluálunk (500 ml), majd 98:2 arányú víz-aceto-nitril eleggyel (1000 ml). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban legfeljebb 40 °C-on bepároljuk, és nagyvákuumban liofilizáljuk. A keletkezett c) címvegyület 6,4% vizet tartalmaz.

[α] = +2± 1 °C (0,421 %, vízben);

IR(nujol): 3305, 3200, 1762, 1668, 1605, 1515.

c) 3-fl,2,3-tiadiazol-5-il-tk>-metil)-7@-[(2R)-2-(2BOC-ammo-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3- cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 3jl,2,3-tiadiazol-5-il-tio-metil)-7(3 [/2S)-2-{ 2-BOC-amino-tiazol4-il)-2-forrrtamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavdifenil-metil-ész tér

9,0 g (0,0181 mól) 3-(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio-metir· 7/3-anúno-3-cefein-4-karbonsav-difenil-metil-észter [elő állítását lásd J. Med. Chem. 22, 1214, (1979)], 5,46 g (0,0181 mól) (2R,S)-2-(2-B0C-amino-tiazol-4-il)-2-forni amido-ecetsav és 3,26 g (0,0217 mól) 1-hidroxi-benztriazol (körülbelül 10% vizet tartalmaz) 100 ml tetrahidrofuránnal készített és —5 °C-ra hűtött oldatához 15 perc alatt 4,12 g (0,02 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután szűrjük, és a szüredéket tetrahidrofuránnal utánamossuk. A szűrlethez 60 g 0,06- 0,2 mm szemcsenagyságú szilikagélt adunk, és feliszapolás után forgóbepárlóban legfeljebb 40 °C-on szárazra pároljuk. A szilikagélre rakódott anyagkeveréket egy 1 kg-os 0,04—0,06 mm szemcsenagyságú szilikagéllel töltött Flash oszlopra (2:1, etil-acetát-hexán elegyben) visszük át. Etil-acetát-hexán eleggyel eluálunk, az elegyben a két komponens aránya a művelet során 2:1-től 9 :1-ig növekszik. Így egymást követően a következő termékeket eluáljuk: először a nyers R-címvegyületet, melynek Rf-értéke 0,18 (a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatot Merck gyártmányú 60 F₂₅₄ jelű szilikagéllel bevont kész lapokon, etil-acetát-hexán 4:1 rendszerben végezzük), és olvadáspontja (felhabzás közben) körülbelül 120 °C, majd az R- és S-címvegyület keverékét, végül a nyers S-címvegyületet, melynek Rf értéke 0,11. A keverék frakcióból metanol-etil-acetát elegyből történő átkristályosítás után további S-címvegyületet nyerhetünk. A Flash-kromatografálással nyert két frakciót,és az átkristályosítással nyert S-címvegyületet egyesítjük, és körülbelül 40 ml metanolban szuszpendáljuk. Ezután 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük, a szüredéket kevés metanollal és éterrel mossuk. Az ily módon nyert S-címvegyület 164-166 °C-on olvad (felhabzás közben).

-14191 661

d) 3-(l,2,3-tiadiazol-5il-tio-nietil)-7$-[( 25)-2-(2-BOCamino-liazol-4-il)-2-formamido -acetamido}-3-cefem-4karbonsav-difenil-meíil-észter

4,96 g (0,0i mól) 3-(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio-metil)-7/5amino-S-cefern-d-karbonsav-difenil-rnetil-észter, 3,01 g (0,01 mól) (2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamidoecetsav és 1,80 g (0,0012 mól) 1-hidroxl-benztriazol (körülbelül 10% vizet tartalmaz) 75 ml tetrahidrofuránnal készített és ~5 °C-ra hűtött oldatához 10 perc alatt

2,27 g (0,011 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át keveijük 0 °C és 5 órán át szobahőmérsékleten, majd szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és jéghideg vizes nátrium-hidrogén karbonát -oldat között megoszlatjuk, ‘ a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol-etil-acetát elegyből kristályosítjuk át, így a címvegyületet nyerjük, mely 164-166 °C-on felhabzás közben olvad. Ez a termék azonos a lOd. példában leírt eljárás szerint előállított

S-cím vegyülettel.

11. példa ( 2S)-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsav

21,09 g (0,07 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)2 fermamido-ecetsav 250 ml metanollal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 8,48 g (0,07 mól) S(-)-l-fenil-etil-amin 50 ml metanollal készített oldatát adjuk. Már körülbelül 2 perc múlva kristályosodás lép fel. A keletkezett kristálypépet még egy fél órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután szűrjük, a szüredéket kétszer 50 -50 ml metanollal mossuk, a (25)-2-(2BOC-ar;rmo-tiazol4-il)-2-íorrnamido-ecetsav nyers S(-)· l-fenil-eíil-ammóniumsóját 400 ml etanolban szuszpendáljuk, 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk, szobahőmérsékleten hűtjük, majd szűrjük. A szüredéket 100 ml hideg etanollal mossuk. Az S(-)-l-fenil-etil-ammónium (2S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetát nagyvákuumban 60 °C-on történő szárítás után 201202 °C-on olvad.

11,5 g ilyen sót erős keverés közben 186 ml víz, 37 ml 1 n sósav és 310 ml 9:1 arányú etil-acetát-metanol elegy között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 50-50 nd etil.-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk át 200-200 ml acetonitrilből. Nagyvákuumban 60 °C-on történő szárítás után a címvegyületet kapjuk, amely 115—120 °C-on olvad bomlás közben.

[a] = +169,9 ± 1,8 °C (0,562 %, metanolban).

12. példa

a) 3-( 1 H-l, 2,3-triazol-4(5)-il-tio-metil)- 7β- [(2R,S)2-( 2-amino -tiazol)-4-ü)-2-formamido-acstamido\-3cefem-4-karbonsav-iiátriumsó

0,53 g (0,695 mól) 3-(lH-l,2,3-triazol-4(5)-il-tio-metil)-7d-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-formamido· acstamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 2 ml anizol és 10 ml trifluor-ecetsav elegyében fél órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet legfeljebb 30 °C-on, vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz körülbelül 30 ml étert adunk, keverés közben csapadék képződik, melyet szűrünk, éterrel mosunk, szárítunk, majd 4 ml metanol és 2 ml víz elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,2 értékre állítjuk, a keletkezett oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk. Először vízzel, majd 92,5 :7,5 arányú víz izopropanol eleggyel eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és nagyvákuumban liofdizáljuk. A keletkezett a) címvegyület 6,2% vizet tartalmaz, [a] = -27 ^ÓC ± 1 °C (0,537%, vízben);

ÍR (nujol): 3305, 3192, 1760, 1670, 1600, 1518.

b) 3-(lH-l,2,3-triazol-4(5)-il-tio-metil)-7fl\{2R,S)2- ( 2-BOC-amino-tiazo l-4-il)-2-formamido-acetamido\3- cefem-4-karbonsav-difenil-metiI-észter

0,301 g (0,001 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4íl)-2-formamido-ecetsav, 0,48 g (0,001 mól) 3-(lH-l,2,3triazol-4(5)-il tio-metil)-7/3-amino-3-cefeni-4-karbosav-difeníl-metil-észter és 0,18 g (0,0012 mól) 1-hidroxi-benztriazol (körülbelül 10% vizet tartalmaz) 7,5 ml tetrahidrofuránnal készített és —5 °C-ra hűtött oldatához 0,226 g (0,0011 mól) diciklo-hexil-karbodiimid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakció elegyet egy órán át 0 °C-on és 5 órán át szobahőhőmérsékleten keveijük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonátI oldattal, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, ás vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,04-0,063 mm szemcsenagyságú szilikagélen Flash-kromatografálással tisztítjuk. Etilaceráttal eluálva a nyers címvegyületet nyerjük.

13. példa

a) 3-azido-metil-7fi-2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)2 -formamido-acetamido)-3-cefem-4-karbonsavnítriumsó ' '

A 12a. példában leírt eljáráshoz hasonlóan kiindulási anyagként 0,4 g 3-azido-metil-70-[(2R,S)-2-(2-BOCamino-tiazol-4-il)-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difeníl-metil-észtert alkalmazva az a) címvegyületet nyerjük, mely 6,2 % vizet tartalmaz.

[ct] = + 76 + 1 ^áC (0,415 %, vízben);

IR (nujol): 3310, 3195, 2112, 1765, 1672, 1610,

1520.

b) 3-azido-metil-7(3-l(2R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2fcrmamido-acetamido}-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó

A 12a. példában leírt eljáráshoz hasonlóan kiindulási anyagként 0,8 g 3-azido-metil-7/3-[(2R)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav15

-151

191 661 difenil-metil-észtert alkalmazva a b) címvegyületet nyerjük, mely 3,8 % vizet tartalmaz.

[a] = + 34 + 1 °C (0,494 %, vízben);

IR (nujol); 3305 , 3192 , 2110, 1763, 1670, 1605,

1518.

c) 3-azido-meti!-7fi-[(2S/-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriitmsó

A 12a. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, kiindulási anyagként 0,8 g 3-azido-metil-70-[(2S)-2-(2-BOC-amino·· tiazol4-il)-2-formamído-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavdifenjl-metil-észtert alkalmazva a c) címvegyületeí, nyerjük, mely 7.3% vizet tartalmaz.

fa] =+.100 ± 1 °C (0,517%, vízben);

IR (nujol): 3305, 2110, 1762, 1668, 1606, 1516.

d) 3-azido-metil-7$-[(2R)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-Íl)~

2-formamido-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-difenil· metil-észter és 3-azido-metil-7fi[(2S)-2f2-BOC-aminotiazol-4-ilj-2-formamido-acetamido}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-mctil-észter

A 12b. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 2,14 g (0,0071 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol441)-2 formamido-ecetsavat 3 g (0,0071 mól) 3-azidometjl-7jS-anuno-3-cefem-4-karbonsav-difenil-meíil-észterrel. A keletkezett diasztereomer keverék elválasztását 0,04-0,063 mm szemcsenagyságú szilikagélen, Flashkromatografálással végezzük. Hexán-etil-acetát eleggyel eluálunk, a két komponens aránya a művelet során 2: Ιγο] 1: 4-re változik. Egymást követően így ε nyers R-címvegyületet (151—160 °C-on olvad, bomlás közben), majd a nyers S-eimvegyüietet (161 — 166 °C-n olvad, bomlás közben) eluáljuk.

e) 3-ozido-:^0.1-7(.-((2^8}-2-( 2-BOC-amino-tiazol4-ilj-2-jGrmamidG-acetamidó\-3-cefem-4-karbonsavdJfenn-met il-észter

0,461 g (0,00153 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol

4-ii)-2“‘ünnamido-ecetsavat és 0,645 g (0,00153 mól)

3-azido-metil-7/?-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenÍl-metilésztert a 12b. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. A termék tisztítását 0,04—0,063 mm szemcsenagyságú szilikagélen Flash-kromatografálással végezzük. 2:1 arányú etil-acetát-hexán eleggyel eluálva a nyers

e) címvegyületet nyerjük.

14. példa

3- (2,3-ciklopenteno-piridinio-metil)-7Q-[(2R,S/-2-(2amino-íiazol-4-ü)-2-formamido-acetamido\-3-cefem4- karboxilát

0,477 g (0,001 mól) 3-acetoxi-metil-7(S-[(2R)-2-(2aini!io-ti2ZOl-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó és 2,25 g (0,015 mól) nátrium-jodid 2 ml vízzel készített oldatához 0,238 g (0,002 mól) 2,3ciklo-penteno-psridint adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük 75 °C-on, majd egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180® adszorbergyantán kromatografáljuk. Eluálószerként vizet és 19:1 arányú víz-izopropanol elegyet használunk, A terméket tartalmazó 16 frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és nagyvákuumban liofílizáljuk. A keletkezett címvegyület 10,0 % vizet tartalmaz.

IR (nujol®): 3305, 3200, 1769, 1666, 1615, 1515.

15. példa

Az 1—14. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket.

12.1. 70-[(2R,S)-2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-formamidoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó, IR (nujol).

3300,3195,1760,1658,1602,1520.

12.2. 3-(lH-í,2,3-triazol-4(5)-il-tio-metii)-7/3-i(2R,S)2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-fonnamido-acetarnido]-3-cefem4-karbonsav-nátriumsó; IR (nujol): 3310, 3195, 1760, 1662, 1600, 1515.

12.3. 3-(l,2,3-tiazol-5-il-tio-metil)-70-[(2R,S)-2-(2amino-oxazol-4-il)-2-formamido-acetainido]-3-cefem-4karbonsav-nátriumsó, ÍR (nujol): 3305, 3190, 1762, 1660,1605,1517.

12.4. 3-(2-metil-l,3,4-tiazol-5-il-tio-metil)-7j3-[(2R,S)2- (2-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem4-karbonsav-nátriumsó, IR (nujol): 3315, 3200, 1765,

1668.1610.1522.

12.5. 3-(2-metil-l,3,4-tiadiazoi5-il-tio-metiI)-7^L(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-i!)-2-formamido aceíamido]3- cefem-4-karbonsav-nátríumsó, IR (nujol): 3310, 3197,

1760.1665, 1602, 1515.

12.6. 2-(l-karboxi-metíl-lH-tetrazol-5-il-íío-metil)-70:(2R,S)-2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-forniamido-acetamidoj

3-cefem-4-k£rbonsav-dinátriumsó, ÍR (nujol): 3320,

1202.1768.1610.1522.

12.7. 3-(l-karboxi-metil-lH-tetrazol-5-íl-íio-metil)-7j3i(2R,S)-2-(2-amir!O-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamidoJ3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsó, IR (nujol): 3315,

1198.1766.1665, 1608,1520.

128. 3-(l-szulfo-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-70^!i(2R,S^-2-(2-amino-oxazol-4-ií)-2-formamído-acetamÍdo]3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsó, ÍR (nujol): 3315, 3200,1765,1668,1605, 1520.

12.9. 2-(1 -szulfo-metil-1H-tetrazol -5-il-tío-metil)-7(3í(2R,S)-2-(2-amÍno-tiazol-4-i!)-2-formamido-acetamidol3- cefem-4-karbonsav-dinátriumsó, IR (nujol): 3312,

3200.1765.1670.1608.1522.

12.10. 3-(3-bróm-piridinio metil)-7/l-[(2R,S)-2-(2-amino-oxazol-4-i!)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karboxílát, JR (nujol): 3310, 3195,1765, 1665, 1608,1515.

12.11. 3-(3-bróm-pmdinio-metil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-amiííO-tiazol-4-il) -2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbcxilát, IR (nujoi): 3315, 3198, 1769,1664, 1610, 1515.

12.12. S-^-karbamoil-piridinto-meíilj^-Í^ILS)^(2-amÍno-oxazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem4- karboxilát, IR (nujol): 3320,3200, 1765,1665, 1605, 1518.

12.13. 3 - (4- karbamoil - piridinio - me til )-7β- [(2R ,S) -2(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamidoj-3-cefem-4itarboxílát, IR (nujol): 3315, 3198, 1765, 1667, 1610, 1515.

12.14. 73-[(2R,S)-2-(5-amino-l,2,4-triazol-3-il)-2fjrmamido-acetamido]-3-cefein-4-karbonsav-nátriumsó,

IR (nujol): 3308, 3202,1755,1663, 1595,1517.

12.15. 3-(2,3-cíkIopenteno-piriüinio-metil)^-[(2R,S)2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-16191 661

4-karboxiíát, ÍR (nujol). 3310, 3200,1768,1660,1612, 1518.

12.16, 3-(l,2,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-7j3-[(2R,S)-2-(2(2-amino-oxazol 4-il)-2-formamidaacetamido]-3-cefem-4karbonsav-nátriumsó, IR (nujol): 3312, 3195, 1760,

1655,1600,1520.

12.17. 3-azido-metil-7(3-[(2R,S)-2-(2-amino-oxazol4 il) 2- formamido acetamido] -3 - ce fem-4-karbonsav-nátriumsó, ÍR (nujol): 3310, 3200, 2113, 1765, 1670, 1608, 1520, ezek R- és S-származékai, a karbonsavak és fiziológiás körülmények között hasítható észtereik, például pivaloiloxi-metil-észtereik vagy 1-etoxi-karboniloxi-etil-észtereik.

16. példa

Egyenként 0,5 g például 3-acetox:-niet:l-7/3-[(2R,S)2-(2-amino-íÍazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem4-karbonsavat tartalmazó száraz ampullákat vagy fiolákat a következőképpen állítunk elő:

összetétel (1 ampullára vagy fiolára): Hatóanyag 0,5 g Mannit 0,05 g

A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullába vagy 5 ml-es fiolába töltjük, lezárjuk, és megvizsgáljuk.

Claims (9)

1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil-tio-metil-csoport,

R₃ jelentése karboxil- vagy pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, és

Rí jelentése amino-oxazolil- vagy amino-tiazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

(E : 1983. 03. 31.)

1. Eljárás (I) általános képletű 7(3-acilamido-3-cefem4-karbonsav-származékok, sztereoizomerjeik és sóik előállítására, a képletben

Rí jelentése hidrogénatom, acetoxi-metil-csoport, karbamoil-oxi-metil-csoport, triazolil-tio-metilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-, szulfo-metil-vagy karboxi-metil-csoporttal adott esetben szubsztituált tetrazolii-tio-metil-csoport, tiazolií-tio-metil -csoport, 2,3 -ciklopenteno-piridino-metil-csoport; karbamoil-csoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált piridino-metil-csoport, tiadiazolil-tio-metil-csoport vagy azido-metil-csocsoport,

R_s jelentése karboxilcsoport vagy pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, és

R₄ jelentése amino-oxazolil-csoport vagy aminotiazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületben — ahol R, a fentiekben megadott jelentésű és az R_rben jelenlévő karboxil-csoport adott esetben védett csoport, R₃ a fentiekben megadott jelentésű vagy védett karboxilcsoportot jelent — a 7/J-amino-csoportot egy (III) általános képletű karbonsav - ahol R₄ jelentése a fenti, és az R₄ csoportban jelenlévő amíno-csoport, adott esetben védett - acil csoportjának bevezetésére alkalmas acilezőszerrel reagáltatva acilezzük, majd kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyűletet, ahol Rj jelentése acetoxi-metil-csoport, és R₃ és R₄ jelentése a tárgyi körben megadott, olyan találmány szerinti vegyületté alakítunk, melyben Rj jelentése karbamoil-oxi-metil- vagy a tárgyi körben az Rj jelentésénél megadott valamely csoport, és az adott esetben jelenlévő amino-védőcso portokat, illetve a karboxil védőcsoportokat R₃ pivaloil-oxi-metil-csoportja kivételével eltávolítjuk, és/vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté, és/vagy a keletkezett szabad, sóképző csoportot tartalmazó vegyűletet sóvá alakíttunk, és/vagy az (I) / általános képletű izomer vegyületek képződött keverél két, az egyes izomerekre választjuk szét.

(E.: 1983. 03. 31.) f '

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R. jelentése acetoxi-metil-,karbamoil-oxi-metil- vagy

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-acetoxi-metil— 7/3 /(2R,S)-2-(2-amino-4-oxazolil)-2-formamido-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-ecetsavat, és 3-acetoxi-metil-7/3-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észteit használunk.

(E : 1983.03.31.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-acetoxi-metil-7/?-/ (2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido/-3cefem-4-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (2R,S)-2-(2-terc-butoxi-karbo:iil-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsavat, és 3-acetox!-metil-7/?-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter*. használunk.

(E.: 1983.03.31.)

5. Az 1, igénypont szerinti eljárás 3-karbamoil-oxi-met il - 7(3-/ (2R, S) -2-(2- amino-tiazol- 4-il) -2- formamido- acetamido/-3-cefem-4-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (2R,S)-2-(2-tercbutoxi-karbonH-amino-tiazol-4-il)-2-formaniido-ecetsavat és 3-karbamoil-oxi-metil-7(3-amino-3-cefem-4-karbonsavdif. nil-metil-észtert használunk.

(E. 1983.03.31.)

ő.

Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-/(2R,S)-2-(2am; no - tiazol-4-il)-2-form amido-acetamido/-3-ce fem-4-il)2-formamido-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav és sói előállkására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7/?-/(2R,S)-2-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-2formamido-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilésztert használunk.

(E. 1983. 12. 30.)

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(l,2,3-tia-diazol5-il tio-metil)-7/3-/(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav és sói előállítására , azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(1,2,3tiadiazol-5-il-tio-metil)-7(3-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és (2R,S)-2-(2-terc-butoxi-karbonilami io-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsavat használunk.

(E.: 1983. 12. 30.)

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(lH-l,2,3-triazo!4(5)-ll-tio-metil)-7/3-/(2R,S)-2-(2-arnino-4-tiazoíil)-2fomamido-acetamido/3-cefem-4-karbonsav és sói elő17

-17191 661 állítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(lH-l,2,3-triazol-4(5)-il-tiQ-metil)-70-amÍno-3-cefem-4karbonsav-difenil-metil-észtert és (2R,S)-2-(2-terc-butoxikarbonii-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsayat használunk.

(E.: 1983. 12. 30.)

9. Eljárás antibiotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot— aképletben Rj, R₂, és R₄ az 1. igénypontban megadott — vagy annak sztereoizomeijét, sztereoizomer keverékét vagy sóját gyógyászati készítmények előállításánál általánosan alkalmazott hordozóanyagok5 kai, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízesítőanyagokkal keverve tabletta, pirula, kapszula, kúp, emulzió, szuszpgnzió, injekcióoldat formájú gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.