NO831470L - 7beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser og forbindelsenes anvendelse - Google Patents

7beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser og forbindelsenes anvendelse

Info

Publication number
NO831470L
NO831470L NO831470A NO831470A NO831470L NO 831470 L NO831470 L NO 831470L NO 831470 A NO831470 A NO 831470A NO 831470 A NO831470 A NO 831470A NO 831470 L NO831470 L NO 831470L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
lower alkyl
formula
carboxylic acid
aminothiazol
Prior art date
Application number
NO831470A
Other languages
English (en)
Inventor
Karoly Kocsis
Rene Wiederkehr
Hansuli Wehrli
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO831470L publication Critical patent/NO831470L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder nye 7|3-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmåte til fremstilling av dem, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser, og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater, eller som farmakologisk virksomme forbindelser, såvel som nye mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling av dem.
Den foreliggende oppfinnelse gjelder 73-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser med formelen
hvori m betyr et helt tall fra 0 til 2,
hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, laverealkoksy,
halogen, en gruppe med formelen -Cr^-f^'hvori R_ betyr en fri, foresteret eller foreterét hydroksy- eller merkaptogruppe, eller en ammoniumgruppe, eller en gruppe med formelen -CH=CHR2, hvori R ? betyr en foreterét merkaptogruppe,
betyr karboksy eller beskyttet karboksy,
R^betyr hydrogen,
Rt- betyr en organisk rest, som er bundet til sulfonylgruppen ved hjelp av et karbonatom, og
Rg betyr en heterocyklisk rest.
Stereoisomerer, blandinger av disse stereoisomerer, hydrater og salter av forbindelser med formel I, fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, farmasøy-tiske preparater som inneholder forbindelser med formel I og anvendelse av forbindselsene med formel I for fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakolo-
gisk virksomme forbindelser.
I beskrivelsen til foreliggende oppfinnelse, betyr uttrykket "lavere", som anvendes i sammenheng med grupper eller rester, f.eks. laverealkyl, laverealkylen, laverealkoksy, laverealkanoyl osv., at de således betegnede grupper eller rester, dersom ikke annet uttrykkelig er definert, inneholder opp til 7 og foretrukket opp til 4 karbonatomer.
I formel I betyr m i første linje 0. Dersom m har verdien 1, kan 1-oksidogruppen stå i a- eller (3-stilling. Det kan også foreligge en blanding av forbindelsene med formel I med 1-oksidygruppe i begge stillinger.
Karbonatomet i forbindelse med den substituerte aminogruppe; med delformelen -NSC^^Rcj er R- eller S-konf igurert.
Det kan også foreligge en blanding av forbindelsene med formel I, med den substituerte aminogruppe med delformet
-NHS02i begge stillinger.
Når R^ er laverealkyl, inneholder den 1-4 karbonatomer og er eksempelvis et etyl, propyl, butyl eller spesielt metyl.
Når R-j^ er laverealkenyl, inneholder den 1-4 karbonatomer, og er eksempelvis vinyl eller allyl.
Når R^ er laverealkoksy, inneholder den 1-4 karbonatomer, og er eksempelvis etoksy, propoksy, butoksy eller spesielt metoksy.
Når R^er halogen, er den fluor, brom, jod eller foretrukket klor.
Når R2er foresteret hydroksy eller merkapto, er den en hydroksy- eller merkaptogruppe, som er foresteret med en alifatisk karboksylsyre, en alifatisk karboksylsyre, som er substituert-med acyl, f.eks. lavere alkanoyl, f.eks. acetyl, karbaminsyre eller en substituert, karbaminsyre, eksempelvis lavere alkanoyloksy, f.eks. acetoksy, lavere--alkanoyllaverealkanoyloksy, f.eks. acetacetoksy, eller karbamoyloksy henholdsvis laverealkanoyltio, f.eks. ace-tyltio eller formyltio, eller karbamoyltio.
Substituentene i karbaminsyren er eksempelvis laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller laverealkyl som er substituert med halogen, f.eks. klor, eller lavere alkanoyloksy, f.eks. acetoksy, f.eks. 2-kloretyl eller 2-acetoksyetyl.
Når R2er hydroksy eller mefkapto som er substituert med karbaminsyre, er den eksempelvis metylkarbamoyloksy, etyl-karbamoyloksy, 2-kloretylkarbamoyloksy, 2-acetoksyetyl-kabamoyloksy eller metylkarbamoyltio.
Når R2er foreterét hydroksy eller merkapto, er den en hydroksy-, eller merkaptogruppe, som er foreterét med en alifatisk hydrokarbonrest, eksempelvis laverealkoksy med 1-4 C-atomer, f.eks. metoksy eller etoksy, eller laverealkyltio med 1-4 C-atomer, f.eks. metyltio.
Når R2er foreterét merkapto, er den fortrinnsvis foreterét med en heterocyklisk gruppe, som er forbundet med merkapto-gruppen over en ringkarbonatom, f.eks. med en monocyklisk heterocyklisk gruppe, som inneholder 1-4 nitrogen heteroatomer, og eventuelt i tillegg et oksygen- eller svovelatom, eller forbundet med en bicyklisk heterocyklisk gruppe med 1-5 nitrogenheteroatomer. En slik foreterét merkaptogruppe kalles i det følgende "heterocyklyltiogruppe I^" *
Heterocyklyl i en heterocyklyltiogruppe R2er spesielt aromatisk, monocyklisk, 5- eller 6-leddet diaza-, triaza, tetraaza-, tiaza-, tiadiaza, tia-, oxaza- eller oxadiaza-cyklyl eller er aromatisk eller delvis mettet, bicyklisk, aza-, diaza-, triaza-, tetraaza- eller pentaazabicyklyl som inneholder 5- eller 6 ringatomer pr. ring. Substituenter i den nevnte heterocyklylrest i et heterocyklyltiogruppe R2er eksempelvis usubstætuert laverealkyl, f.eks. etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl, spesielt metyl eller substituert laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, som er substituert med følgende funksjonelle, omdannet funksjonelle, såvel som heterocykliske grupper: Hydroksy, foresteret hydroksy, f.eks. laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, eller halogen, f.eks. flour eller klor, eventuelt i saltform, f.eks. som alkalimetall-, f.eks. natriumsalt, foreliggende laverealkylfosfonyl, f.eks. natriummetyl- eller natriumetylfosfonyl, dilaverealkyl-fosfonyl, f.eks. dimetyl- eller dietylfosfonyl, karboksy, sulfo, i saltform, f.eks. som alkalimetall- eller ammoniumsalt, f.eks. som natriumsalt, foreliggende karboksyl eller sulfo, f.eks. natriumkarboksylat eller natriumsulfonat, foresteret karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, sulfamino, i saltform, f.eks. som alkalimetall-, f.eks. natriumsalt, foreliggende sulfoamino, f.eks. natriumsulfonatoamino, sulfamoyl, amino, laverealkylamino, f.eks. metyl- eller etylamino, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamido eller dietylamino, acylamino, f.eks. lavere alkanoylamino, som f.eks. acetylamino, eller lavere alkanoylamino som er substituert med karboksy eller halogen, f.eks. klor, f.eks. karboksyacetylamino eller kloracetylamino, såvel som tetrazolyl, f.eks. tetrazol-lH-5-yl.
En laverealkylrest som er substituert med disse gruppene, er eksempelvis: Hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl eller 2-hydroksyetyl, acetoksylaverealkyl, f.eks. acetoksymetyl eller 2-acetoksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. klormetyl, 2-kloretyl, 2,2,2-trikloretyl eller trifluormetyl, lavere-alkylf osf onolaverealkyl , f.eks. etylfosfonometyl, dilavere- alkylfosfonolaverealkyl, f.eks. dietylfosfonometyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl eller 2-sulfoetyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, f.eks. etoksykarbonylmetyl eller 2-etoksykarbonyletyl, sulfamoyllaverealkyl, f.eks. sulfamoylmetyl eller 2-sulfamoyletyl, natriumsulfo-natoaminolaverealkyl, f.eks. natriumsulfonatoaminometyl eller 2-natriumsulfonatoaminoetyl, aminolaverealkyl, f.eks. aminometyl eller 2-aminoetyl, laverealkylaminolaverealkyl, f.eks. metylaminometyl eller 2-metylaminoetyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. dimetylaminometyl eller 2-dimetylaminoetyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, f.eks. 2- acetylaminoetyl, karboksylaverealkanoylaminolaverealkyl, f.eks. 3-karboksypropionylaminoetyl eller 2-karboksyace-tylaminoetyl, eller halogenlaverekanoylaminolaverealkyl, som f.eks. 3-klorpropionylaminoetyl eller 2-kloracetyl-aminoetyl, såvel som tetrazolyllaverealkyl, f.eks. tetrazol-lH-5-ylmetyl eller 2-(tetrazol-lH-5-yl)-etyl.
Laverealkenyl, som f.eks. vinyl eller allyl, funksjonelle grupper eller omdannede, f.eks. beskyttede, funksjonelle grupper, f.eks. halogen, f.eks. fluor, klor eller brom, amino eller substituert amino, f.eks. med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, mono- eller di-substituert amino, f.eks. metylamino eller dimetylamino, acylamino, f.eks. laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, eller laverealkylsulfonylamino, f.eks. mesylamino, eller lavere alkanoylamino som er substituert med halogen, f.eks.
klor eller karboksy, f.eks. 3-klorpropionylamino eller 3- karboksypropionylamino, nitro, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, karboksy, foresteret karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, amidert karbonyl, f.eks. karbamoyl, mono-eller dilaverelekylert karbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl eller dimetylkarbainoyl, eller cyan, såvel som okso eller oksido er likeledes substituenter til heterocyklylresten i en heterocyklyltiogruppe R2-
En heterocyklyltiogruppe R2, hvori heterocyklyl betyr aromatisk, monocyklisk, femleddet heterocyklyl, er fortrinnsvis imidazolyltio, f.eks. 2-imidazolyltio, triazolyltio eller triazolyltio som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, og/eller fenyl, f.eks. 1H-1,2,3-triazol-5-yl-tio, 1-metyl-lH-l,2,3-triazol-4-yl-tio, 1H-1,2,4-triazol-3-yltio, 5-metyl-lH-l,2,4-triazol-4-yltio, 1H-1,2,4-triazol-3- yltio, 5-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yltio eller 4,5-dimetyl-1,2,4-triazol-3-yltio, tetrazolyltio, f.eks. 1H-tetrazol-5-yltio, tetrazolyltio som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller substituert laverealkyl, f.eks. etyl- eller dietylfosfonometyl, 2-karboksyetyl, sulfometyl, 2-sulfoetyl, 2-natriumsulfonato-etyl, 2-dimetylaminoetyl, cyanometyl eller tetrazolylmetyl, f.eks. l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-etyl- eller 1-dietylfosfonylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-(2-karboksyetyl) —lH-tetrazol-5-yltio, l-sulfonetyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-(2-sulfoetyl)-lH-tetrazol-5-yltio, 1-(2-natriumsulfonatoetyi)-lH-tetrazol-5-yltio, 1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yltio, 1- cyanometyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-(tetrazol-lH-5-ylmetyl)-lH-tetrazol-5-yltio, tiazolyltio eller tiazolyltio substituert med karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, og/ eller laverealkyl, f.eks. metyl, f.eks. 2-tiazolyltio, 4- metyl-5-karboksymetyltiazol-2-yltio eller 4,5-dimetyl-2- tiazolyltio, isotiazolyltio, f.eks. 3-isotiazolyltio, 4- isotiazolyltio eller 5-isotiazolyltio, tiadiazolyltio eller tiadiazolyltio substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, f.eks. 1,2,3-tiadiazol-4-yltio, 1,2,3-tiadizol-5-yltio, 1,3,4-tiadiazol-2-yltio, 2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5- yltio, 1,2,4-tiadiazolyl-5-yltio eller 1,2,5-tiadiazol-3- yltio, tiatriazolyltio, f.eks. 1,2,3,4-tiatriazol-5-yltio, oxazolyltio eller oxazolyltio substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, f.eks. 2- eller 5-oxazolyl-
tio, eller isooxazolyltio substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, f.eks. 3-metyl-5-isoxazolyltio, oxadiazolyltio eller oxadiazolyltio substituert med laverealkyl,
f.eks. metyl, f.eks.1,2,4-oxadiazol-5-yltio eller 2-metyl-1,3,4-oxadiazol-5-yltio.
En heterocyklyltiogruppe R2, hvori heterocyklyl betyr aromatisk, monocyklisk, 6-leddet heterocyklyl, inneholder 1-3 nitrogenatomer, og er fortrinnsvis 5,6-dioxotetrahydro-as-triazinyltio eller 5,6-dixoxtetrahydro-as-triazinyltio substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl, f.eks. 1- eller 2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio, 4-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio, 1- eller 2-karboksymetyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio, 4-karboksymetyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio, 1- eller 2-sulfometyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetra-hydro-as-triazin-3-yltio eller 4-sulfometyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio.
En heterocyklyltiogruppe R2, hvor heterocyklyl betyr aromatisk eller delvis mettet, bicyklisk heterocyklyl som inneholder 5 eller 6 ringatomer pr. ring, er fortrinnsvis indolyltio, indolyltio som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, f.eks. indol-2-yltio eller N-metylindol-2-yltio, isoindolyltio, f.eks. isoindol-2-yltio,jkinolyltio, f.eks. 2-, 4- eller 8-kinolyltio, benzimidazolyltio, eller benzimidazolyltio, som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, eller karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, f.eks. 1-metyl-, 1-karboksymetyl- eller 1-(2-karboksyetyl ) -benzimidazol-2-yltio , benzotriazolyltio, eller benzotriazolyltio som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, eller karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, f.eks. 1-metyl- eller 1-karboksymetyl-lH-benzo[d]-triazol--5-yltio. Tetrazolpyridazinyltio eller tetrazolpyridazinyltio substituert med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl, dilaverealkyrkarbamoyl, f.eks. dimetylkarbamoyl, amino. laverealkylamino, f.eks. metylamino, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino eller dietylamino, f.eks. 8-metyl-, 8-etyl-, 8-karboksy-, 8-karboksymetyl-, 8-(2-karboksyetyl)-, 8-karbamoyl-, 8-metylkarbamoyl-, 8-dimetylkarbamoyl-, 8-amino-, 8-dimetylamino- eller 8-dietylaminotetrazol-[1,5-b]pyridazin-6-yltio.
Når er en ammoniumgruppe, er den avledet fra en organisk, tertiær, nitrogenholdig base, eksempelvis fra et tertkært, alifatisk amin eller fortrinnsvis fra en tertiær— heterocyklisk, aromatisk nigrogenbase, idet den angjeldende base med sitt nitrogenatom er bundet til en metylen-gruppe som befinner seg i 3-stilling i cefem oppbygningen. Den positive ladningen hos det kvaternære nitrogenatomet
i ammoniumgruppen kompenseres eksempelvis ved den negativt ladede karbokylatgruppen, som istedet for den udissosierte karboksylgruppen befinner seg i 4-stilling i cefem oppbygningen .
Når R2er en ammoniumgruppe, som er avledet fra et tertiært, alifatisk amin, er den eksempelvis trilaverealkylammonium, f.eks. trimetyl- eller trietylammonium.
Når 1*2 er en kvaternær ammoniumgruppe, som er avledet fra en tertiær, heterocyklisk, aromatisk nitrogenbase, er den eksempelvis 1-pyrazolium eller 1-pyrazolium substituert med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, laverealkyl,
f.eks. vinyl eller allyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, f.eks. metoksykarbonylmetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl, aminolaverealkyl, f.eks. 2-aminoetyl, eller dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl, i 2-stilling, f.eks. 2-metyl- eller 2-etyl-1-pyrazolium, 2-allyl- eller 2-vinyl-l-pyrazolium, 2-sulfometyl-l-pyrazolium, 2-(2-aminoetyl)-1-pyrazolium eller 2-(2-dimetylaminoetyl)-1-pyrazolium, 1-triazolium eller 1-triazolium substituert i 3-stilling med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl,
karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 2-dimetgylaminoetyl, f.eks. 3-metyl-l-triazolium, 3-karboksymetyl-l-triazolium eller 3-(2-dimetylaminoetyl)-1-triazolium.
Når R2er en ammoniumgruppe, som er avledet fra en tertiær, heterocyklisk, aromatisk nitrogenbase, er den fortrinnsvis pyridinium eller pyridinium som er mono- eller disubstitu-ert med laverealkyl, f.eks. metyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl, hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, cyanolaverealkyl, f.eks. cyanometyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. 2- sulfoetyl, karboksylaverealkyl, f.eks. 2-karboksyvinyl, karboksylaverealkyltio, f.eks. karboksymetyltio, tiokarba-moyl, halogen, f.eks. brom eller klor, karboksyl, sulfo eller cyan, f.eks. laverealkylpyridinium, f.eks. 2-, 3-eller 4-metylpyridinium, eller 2-, 3 eller 4-etylpyridinium, karbamoylpyridinium, f.eks. 3- eller 4-karbamoylpyridinium, laverealkylkarbamoylpyridinium, f.eks. 3- eller 4-metyl-karbamoylpyridinium, dilaverealkylkarbamoylpyridinium, f.eks. 3- eller 4-dimetylkarbamoylpyridinium, hydroksy-laverealkylpyridinium, f.eks. 3- eller 4-hydroksymetylpyridinium, laverealkoksylaverealkylpyridinium, f.eks. 4-metoksymetylpyridinium, cyanlaverealkylpyridinium, f.eks. 3- cyanmetylpyridinium, karboksylaverealkylpyridinium, f.eks. 3-karboksymetylpyridinium, sulfolaverealkylpyridi-nium, f.eks. 4-(2-sulfoetylpyridinium), karboksylavereal-kenylpyridinium, f.eks. 3-(2-karboksivinyl)-pyridinium, karboksylaverealkyltiopyridinium, f.eks. 4-karboksymetyl-tiopyridinium, tiokarbamoylpyridinium, f.eks. 4-tiokarbamoylpyridinium, halogen-pyridinium, f.eks. 3-brom- eller 4- brompyridinium, karboksypyridinium, f.eks. 3- eller 4-karboksypyridinium, sulfopyridinium, f.eks. 3- eller 4-sulfopyridinium, cyanpyridinium, f.eks. 3-cyanpyridinium, karboksylaverealkyl-karbamoyl-pyridinium, f.eks. 3-karboksymetyl-4-karbamo ylpyrid in ium, amino-karbamoylpyr id in ium, f.eks. 2-amino-5-karbamoylpyridinium, karboksykarbamoyl-pyridinium, f.eks. 3-karboksy-4-karbamoylpyridinium, cyano-halogenmetylpyridinium, f.eks. 3-cyano-4-trifluormetylpyri-dinium eller amino-karboksypyridinium, f.eks. 2-amino-3- karboksypyridinium.
Når R2er en ammoniumgruppe, er den foretrukket pyridinium eller pyridinium som er substituert med hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, halogen, f.eks. klor eller brom, eller karbamoyl, f.eks. 3- eller 4-hydroksymetylpyridinium, 4- karboksypyridinium, 3- eller 4-karboksymetylpyridinium,
3- eller 4-klorpyridinium, 3- eller 4-brompyridinium eller 3- eller 4-karbamoylpyridinium,
I en gruppe med formeln -CH=CH-R2har den foreterede merkap-togruppen R2de lenger foran nevnte betydninger, f.eks. heterocyklisk tio. R2betyr foretrukket 5,6-dioksotetra-hydro-as-triazinyltio, som er substituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy, f.eks. 4-metoksy-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio.
Når R^ er beskyttet karboksyl, er den foresteret med en
av de i det følgende beskrevne karboksylbeskyttelsesgrupp-ene, spesielt foresteret karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser.
Når R^er en foresteret karboksylgruppe, som er spaltbar under fysiologiske betingelser, er den i første rekke en acyloksylaverealkoksykarbonylgruppe, hvori acyl, f.eks. acylgruppen i en organisk karboksylsyre, i første rekke betyr en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, eller hvori acyloksymetyl danner resten i et lakton.
Når R^er en slik foresteret karboksylgruppe, er den fortrinnsvis lavere alkanoyloksy laverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller lavere- alkanoyloksyetyloksykarbonyl, f.eks. acetoksymetoksykarbo-nyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 2-propionyloksyetoksykarbonyl, laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoyloksy-metoksykarbonyl, spesielt a-amino-laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. glycyloksymetoksykarbonyl, L-valyloksy-metoksykarbonyl eller L-leucyloksymetoksykarbonyl, videre ftalidyloksykarbonyl, f.eks. 2-ftalidyloksykarbonyl, eller indanyloksykarbonyl, f.eks. 5-indanyloksykarbonyl.
Den organiske resten R^, som<*>er bundet til sulfonylgruppen med et karbonatom, har opptil 18 karbonatomer, og er en usubstituert eller substituert, mettet eller umettet, alifatisk, cyklialifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest, en usubstituert eller substituert aromatisk eller aromatisk-alifatisk hydrokarbonrest, eller er en usubstituert eller substituert heterocyklyl- eller heterocyklyl-alifatisk rest.
Når R,- er en mettet, alifatisk hydrokarbonrest, er den eksempelvis laverealkyl med 1-7, foretrukket 1-4, karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller n-butyl eller er laverealkyl som er substituert med 1, 2 eller flere funksjonelle eller omdannet funksjonelle grupper, eksempelvis ved hydroksy, foreterét hydroksy, eksempelvis laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy eller tert.-butyloksy, eller laverealkenyloksy, f.eks. vinyloksy eller allyloksy, foresteret hydroksy, f.eks. laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, eller halogen, f.eks. klor, foreterét merkapto, f.eks. laverealkyltio, f.eks. metyltio eller etyltio, eller laverealkyltio, hvori laverealkyl er substituert med amino og karboksy, f.eks. 2-amino-2-karboksy-etyltio, eller heterocyklyltio, hvorved heterocyklyl som lenger foran, er definert som heterocyklylresten i en heterocyklylgruppe R2, laverealkanoyl, f.eks. acetyl,
aroyl, f.eks. benzoyl, karboksy, foresteret karboksy, f.eks.
laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy, f.eks. karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl, dilaverealkyl-karbamoyl, f.eks. dimetylkarbamoyl, cyano, sulfo, laverealkansulfonyl, f.eks. metansulfonyl, sulfamoyl, laverealkyl-sulfamoyl, f.eks. metylsulfamoyl, dilaverealkylsulfamoyl, f.eks. dimetylsulfamoyl, amidino, guanidino, eller amino sammen med en eller to av de nevnte funksjonelle gruppene, hvorved substituentene om mulig står i en høyere enn 1-stillingen til laverealkylresten.
Laverealkyl er er substituert med 1, 2 eller flere funksjonelle eller omdannet funksjonelle grupper, er eksempelvis hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl eller 2-hydroksyetyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 2-metoksyetyl eller 2-etoksyetyl, laverealkenyloksylaverealkyl, f.eks. 2-vinyloksyetyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, f.eks. 2-acetoksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. klormetyl, 2-kloretyl, 3-klorpropyl, 4-klorbutyl eller 2-brometyl, laverealkyltiolaverealkyl, f.eks. 2-metyltioetyl eller 2-etyltioetyl, aminokarboksylaverealkyltiolaverealkyl, f.eks. 2-(2-amino-2-karboksyetyltio)-etyl, benzoyllaverealkyl, f.eks. benzoylmetyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, f.eks. etoksykarbonylmetyl eller 2-etoksykarbonyletyl, karbamoyllaverealkyl, f.eks. karbamoylmetyl, cyanolavere-•-alkyl, f.eks. cyanometyl eller 1-cyano- eller 2-cyanoetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl eller 2-sulfoetyl, sulfamoyllaverealkyl, f.eks. sulfamoylmetyl eller 2-sulfamoyletyl, eller er aminokarboksylaverealkyl, f.eks. 2-amino-2-karboksyetyl.
Laverealkyl, som er substituert med en funksjonell eller omdannet funksjonelle gruppe, har fortrinnsvis delformelen:
-(CnH2n»-Nx <A)'
R
o
hvor n er et helt tall fra 1 til 4, R er hydrogen, laverealkyl, sulfo, i saltform foreliggende sulfo, eller en acylgruppe og RQ er hydrogen eller laverealkyl, eller hvori nitrogenet er bestanddel i en heterocyklisk gruppe, og R og R2 sammen danner alkylen, hvilken eventuelt er avbrutt
av nitrogen somer substituert med oksygen, svovel, ^.NH
eller med laverealkyl, f.eks. metyl.
Gruppen -(^nH2n^~ er en lineær eller forgrenet alkylenkjede og er eksempelvis metylen, 1,2-etylen, 1,3-propylen, eller 1,4-butylen, videre 1,1-etylen, 1,1-propylen, 1,2-propylen, 1,1-butylen eller 1,1-isobutylen.
Når R er laverealkyl, har den 1-7 karbonatomer, og er eksempelvis metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
Når R er sulfo som foreliggern i saltform, foreligger den eksempelvis som alkalimetallsalt, f.eks. natriumsalt eller som ammoniumsalt. Når R er en acylgruppe, har den opptil 19 karbonatomer, og er acylgruppen R i en karboksylsyre,
en halvester av kullsyre, karbaminsyre, en substituert karbaminsyre, tiokarbaminsyre, en substituert tiokarbaminsyre, en sulfonsyre, amidosulfonsyren, en substitert amido-sulfonsyre eller er en acylkarbamoyl- eller acyltiokarbamoylgruppe.
Når R er en slik acylgruppe, har den eksempelvis delformlene:
Ra-CO-, Ra<->0-CO-, (R<a>)R<b>N-CO-, (R<a>)R<b>N-CS-, Ra<->S02~, (R<a>)R<b>N-S02-, (Ra<->CO)-R<b>N-CO-, (Ra<->CO)-R<b>N-CS- eller
hvori n er et helt tall fra 1 til 4, foretrukket 2, k 1 eller 2, Ra eller R<b>uavhengig av hverandre hydrogen, en usubstituert eller substituert, mettet eller umettet, alifatisk, cykloalifatisk, cyklialifatisk-alifatisk hydrokarbonrest, med opptil 18, foretrukket opp til 10, karbonatomer, en usubstituert eller substituert, aromatisk eller aromatisk-alifatisk hydrokarbonrest med opptil 18, foretrukket opp til 10, karbonatomer eller en usubstituert eller substituert heterocyklyl- eller heterocyklyllaverealkylrest og Rchydrogen, laverealkyl, laverealkyl substituert med hydroksy, halogen, karboksy, laverealkoksy eller amino, laverealkenyl, laverealkanoy]:, laverealkansulf onyl eller sulmaoyl.
Når Ra eller R° er en mettet eller:* umettet, alifatisk, cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest, er den eksempelvis laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyllaverealkyl, cykloalkyllaverealkenyl eller cykloalkenyllaverealkyl.
Substituenter i en slik rest Ra eller R°, er eksempelvis hydroksy, foreterét eller foresteret hydroksy, f.eks. laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, hydroksysulfonyloksy som foreligger i samme form eller halogen, f.eks. klor, foreterét merkapto, f.eks. laverealkyltio, f.eks. metyltio, karboksy, foresteret karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, amidert karboksy, f.eks. karbamoyl, cyano, nitro, sulfo som foreligger i saltform, amino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, laverealkylamino, f.eks. metyl- eller etylamino, eller dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino.
Når R cl eller R t) er laverealkyl, inneholder de opptil 7 karbonatomer og er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
Når R eller R er substituert laverealkyl, er de i første rekke substituert metyl eller er etyl eller propyl, hvorved substituentene om mulig fortrinnsvis står i en høyere stilling enn 1-stillingen i den laverealkylresten.
Når Ra eller R° er substituert laverealkyl, er de eksempelvis hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller 3-hydroksypropyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. laverealkoksymetyl, laverealkoksyetyl eller lavere-alkoksypropyl, f.eks. metoksymetyl, 2-metoksyetyl eller 3-metoksypropyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, f.eks. laverealkanoyloksymetyl, laverealkanoyloksyetyl eller laverealkanoyloksypropyl, f.eks. acetoksymetyl, propionyl-oksymetyl, 2-acetoksyetyl eller 3-acetoksypropyl, halogenlaverealkyl, f.eks. halogenmetyl, halogenetyl eller halogen-propyl, f.eks. 2-klor- eller 2-brometyl eller 3-klor- eller 3-brompropyl, i saltform, f.eks. som alkalimetallsalt, f.eks. som natriumsalt, eller som ammoniumsalt, foreliggende hydroksysulfonyloksylaverealkyl, f.eks. hydroksysulfonyl-oksymetyl, 2-hydroksysulfonyloksyetyl eller 3-hydroksysul-fonnyloksypropyl, laverealkyltiolaverealkyl, f.eks. metyltiometyl, 2-metyltioetyl, 2-metyltiopropyl eller tert.-butyltiometyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksymetyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, f.eks. laverealkoksykarbonylmetyl eller laverealkoksykarbo-nyletyl, f.eks. metoksykarbonylmetyl, 2-metoksykarbonyl-etyl, etoksykarbonylmetyl eller 2-etoksykarbonyletyl, karbamoyllaverealkyl, f.eks. karbamoylmetyl eller 2-karbamoyletyl, laverealkylkarbamoyllaverealkyl, f.eks. metylkarbamoylmetyl, dilaverealkylkarbamoyllaverealkyl, f.eks. dimetylkarbamoyl-metyl, cyanolaverealkyl, f.eks. cyanometyl eller 2-cyanoetyl, i saltform, f.eks. som alkalimetall-, f.eks. som natriumsalt, eller som ammoniumsalt, foreliggende sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl, 2-sulfoetyl eller 3-sulfo-propyl, aminolaverealkyl, f.eks. aminometyl eller 2-aminoetyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, f.eks. acetylamino-metyl eller 2-acetylaminoetyl, laverealkylaminolaverealkyl, f.eks. metylaminometyl eller 2-metylaminoetyl, eller dilav-erealkylarainolaverealkyl, f.eks. dimetylaminometyl eller 2-dimetylaminoetyl.
Når R cl eller R t) er lavere alkenyl, inneholder de 2 til 7, spesielt 2 til 4, karbonatomer, og er f.eks. vinyl, allyl eller 2- eller 3-butenyl. Når Ra eller R<b>er substituert laverealkenyl, kan de være substituert med de samme substituenter som substituert laverealkyl.
a b
Nar R eller R er laverealkenyl, inneholder de 2-7, spesielt 2-4 karbonatomer, o<g>~ er eksempelvis etinyl, 1-propinyl eller 2-propinyl.
Når R a eller R b er cyklialkyl, inneholder de 3-7 karbonatomer og er eksempelvis cyklipropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Når Ra eller BJ° er cykloalkenyl, inneholder de 3-7 karbonatomer, og er eksempelvis cykloheksenyl, f.eks. 1-cykloheksenyl, eller cykloheksadienyl, f.eks. 1,4-cykloheksadienyl.
Når R cL eller R ber cykloalkyllaverealkyl, inneholder de
4-9 karbonatomer, og er eksempelvis cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl eller cykloheksylmetyl.
Når R 3. eller R b er cykloalkyllaverealkenyl, inneholder de 4-9 karbonatomer, og er eksempelvis cykloheksylvinyl eller cykloheksylallyl.
Når R cl eller R b er cykloalkenyllaverealkyl, inneholder
de 4-9 karbonatomer og er eksempelvis 1-cyklohekenylmetyl eller 1,4-cykloheksadienylmetyl.
Når R ci eller R b er en aromatisk eller aromatisk-alifatisk hydrokarbonrest, er de eksempelvis fenyl, fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl, 2-fenyletyl, difenyImetyl eller trityl, eller fenyllaverealkenyl, f.eks. 3-fenylallyl.
Fenyl, såvel som fenyllaverealkyl eller fenyllaverealkenyl kan være substituert ved fenylresten eksempelvis med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy eller halogen, f.eks. fluor eller klor, videre med nitro eller amino. Når R eller R, er en substituert
a b
fenyllaverealkyl- eller fenyllaverealkenylrest, kan laverealkyl være substituert i a-stilling til fenylresten, f.eks. med hydroksy, hydroksysulfonyloksy, karboksy,
sulfo eller amino.
Når R 3. eller R b er heterocyklyl, har de opptil 10 karbonatomer, og opptil heteroatomer fra gruppen nitrogen, oksygen eller svovel, og er eksempelvis aromatisk, monocyklisk, 5- eller 6-leddet aza-, tia-, oksa-, oksaaza-, tiaaza-, diaza-, tiadiaza-, triaza- eller tetraazacyklyl. Når R 61 eller R b er heterocyklyl, er de eksempelvis pyridyl, f.eks. 2- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2- eller 3-tienyl, furyl, f.eks. 2- eller 3-furyl, oxazolyl, f.eks. 2-oxazolyl, tiazolyl, f.eks. 2-tiazolyl, isotiazolyl, f.eks. 2-eller 4-isotiazolyl, pyrimidyl, f.é.ks.4- eller 6-pyrimidyl, tiadiazolyl, f.eks. 1,2,4-tiadiazolyl-3-yl, 1,2,5-tiadiazol-3-yl, eller 1,2,4-tiadiazol-3-yl, triazolyl, f.eks. 3-triazolyl, eller tetrazolyl, f.eks. 1- eller 5-tetrazolyl.
6i b Substituentene i heterocyklylrestene R eller R er de samme som de substituenter som er nevnt lenger foran for heterocyklylgruppen R2 •
Når Ra eller R<b>er heterocyklyl, er de foretrukket pyridyl, f.eks. 3- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2- eller 3-tienyl, furyl, f.eks. 2- eller 3-furyl, aminookazolyl, f.eks. 2-amino-4-oksazolyl, aminotiazolyl, f.eks. 2-amino-4-tiazolyl, hydroksypyrimidyl, f.eks. 2,6-dihydroksy- 1,3-pyrimid-4-yl, aminotiadiazolyl, f.eks. 5-amino-l,2,4 - tiadiazolyl-3-yl, hydroksytiadiazolyl, f.eks. 4-hydroksy-1,2,5-diadiazolyl-3-yl, og aminotriazolyl, f.eks. 5-amino-1,2,4-traizol-3-yl.
Når Ra eller R er heterocyklyllaverealkyl, er de eksempelvis laverealkyl, f.eks. metyl, som er substituert med
Pib
de lenger foran nevnte heterocyklyl R eller R , f.eks. tetrazolyllaverealkyl, f.eks. lH-tetrazol-5-ylmetyl, eller aminotiazolyllaverealkyl, f.eks. 2-amino-l,3-tiazol-4-ylmetyl.
ci b
R eller R er i første rekke hydrogen, laverealkyl,
f.eks. metyl eller etyl, laverealkyl substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. fluor, klor eller brom, karboksy, cyano eller amino,
f.eks. 1-hydroksyetyl, metoksymetyl, cyanometyl eller aminometyl, laverealkenyl, f.eks. vinyl, laverealkinyl, f.eks. etinyl, cykloalkyl, f.eks. cyklopropyl, fenyl, fenyl substituert med amino eller nitro, f.eks. 4-aminofenyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl, fenyllaverealkyl, hvori laverealkyl er substituert i cx-stilling til fenylresten med hydroksy eller amino, f.eks. hydroksy- eller aminobenzyl, pyridyl, f.eks. 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl, furyl, f.eks. 2-furyl, hydroksypyrimidyl, f.eks. 2,6-dihydroksy-l,3-pyrimid-4-yl, hydroksytiadiazolyl, f.eks. 4-hydroksy-l,2,5-tiadiazol-3-yl, tetrazolyllaverealkyl, f.eks. tetrazolyl-5-ylmetyl, eller aminotiazolyllaverealkyl, f.eks. 2-amino-1,3-tiazol-4-ylmetyl.
Når R er en acylgruppe, er den foretrukket acylgruppen i en karboksyl syre, eksempelvis laverealkanoyl, f.eks. formyl eller acetyl, laverealkanoyl substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. brom, karboksy, cyano eller amino, f.eks. a-hydroksypropionyl, metoksyacetyl, bromacetyl, karboksyacetyl, cyanacetyl eller glycyl, laverealkenoyl, f.eks. akryloyl, laverealinoyl, f.eks. propioloyl, cykloalkylkarbonyl, f.eks. cyklopropyl-karbonyl, benzoyl, 4-aminobenzoyl, 4-laverealkanoylaminoben-zoyl, f.eks. 4-acetylaminobenzoyl, 4-cyanobenzoyl, 4-nitrobenzoyl eller 3,4-dinitrobenzoyl, pyridylkarbonyl, f.eks. nikotinoyl eller isonikotinoyl, furoyl, f.eks. 2-furoyl, tienylkarbonyl, f.eks. 2-tienylkarbonyl, hydroksypyrimidyl-karbonyl, f.eks. 2,6-dihydroksy-l,3-pyrimid-4-yl karbonyl, hydroksytiadiazolylkarbonyl, f.eks. 4-hydroksy-l,2,5-tiadiazol-3-yl karbonyl, tetrazolyllaverealkanoyl, f.eks. 2-tetrazol-5-yl acetyl eller aminotiazolyllaverealkanoyl, f.eks. 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-acetyl, acylgruppen til en halvester av kullsyre, eksempelvis laverealkoksy— karbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller isopropoksykarbonyl, laverealkanoyloksy substituert med karboksy og amino, f.eks. 2-amino-2-karboksyetoksykarbonyl eller benzonyloksy-karbonyl, acylgruppen til en substituert karbaminsyre, eksempelvis laverealkylkarbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl eller anilinokarbonyl, acylgruppen til en substituert tiokarbaminsyre, eksempelvis laverealkyltiokarbamoyl, f.eks. metyltiokarbamoyl, acylgruppen til en substituert sulfonsyre, eksempelvis laverealkansulfonyl, f.eks. metansulfo— nyl, laverealkansulfonyl som er substituert med halogen, f.eks. fluor, f.eks. difluormetansulfonyl, benzolsulfonyl, 4-nitrobenzolsulfonyl, 2,4-dinitrobenzolsulfonyl, amino-benzolsulfonyl, en acyltiokarbamoylgruppe, eksempelvis benzoyltiokarbamoyl eller furoyltiokarbamoyl, en acyl-karbamoylgruppe, eksempelvis benzoylkarbamoyl eller furoyl-karbamoyl, 2-okso-l-imidazolidinokarbonyl, 4-laverealkyl-2,3-diokso-l-piperazinokarbonyl, f.eks. 4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarbonyl, og 4-laverealkylsulfonyl-l-piperazinokarbonyl, f.eks. 4-metylsulfonyl-l-piperazinokarbonyl.
Når R er laverealkyl, er den eksempelvis metyl eller etyl.
Når R er laverealkyl som er substituert med hydroksy, halogen, karboksy, laverealkyl eller amino, er den eksempelvis hydroksymetyl, 1- eller 2-hydroksyetyl, kloretyl, trikloretyl, karboksymetyl, metoksymetyl, aminometyl eller 2-aminoetyl.
Nåo r R c er laverealkenyl, er den eksempelvis vinyl, allyl eller 1-isobutenyl.
Når R er lavere alkanoyl, er den eksempelvis acetyl.
Nåo r R C er laverealkansulfonyl, er den eksempelvis metansulfonyl eller etansulfonyl.
R<c>er fortrinnsvis hydrogen,-laverealkyl, f.eks. etyl, eller laverealkansulfonyl, f.eks. metansulfonyl.
Når RQ er laverealkyl, er den eksempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert.-butyl.
I en gruppe med delformel A, hvori nitrogenet er bestanddel i en heterocyklisk gruppe, utgjør R og RQ alkylen, f.eks. etylen, propylen, butylen, pentylen eller heksylen, som eventuelt er avbrutt av nitrogen som er substituert med oksygen, svovel, J^NH, eller ved laverealkyl, f.eks. metyl. En slik heterocyklisk gruppe kan være substituert med en eller to hydroksy- eller oksogrupper ved karbonatomet, og er eksempelvis 1-aziridinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 1H-2,3,4,5,6,7-heksahydroazepinyl, 4-morfolinyl, 4-tio-morfolinyl og fortrinnsvis 1-piperazinyl eller 4-metyl-l-piperazinyl.
En foretrukket gruppe med delformel A er eksempelvis 2-aminoetyl, 2-laverealkylaminoetyl, f.eks. 2-metylaminoetyl eller 2-n-heksylaminoetyl, 2-dilaverealkylaminoetyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl eller 2-di-n-heksylaminoetyl, 2-sulfoaminoetyl, laverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-formylaminoetyl eller 2-acetylaminoetyl, 2-laverealkoksylaverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-metoksyacetylaminoetyl, 2 —-halogenlaverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-bromacetylamino- etyl-2-(a-hydroksypropionylamino)-etyl, 2-glycylaminoetyl, 2 - (3-amino-3-karboksypropionylami.no) -etyl, 2- (a-hydroksy-propionylamino)-etyl, 2-glycylaminoetyl, 2-(3-amino-3-karboksypropionylamino)-etyl, 2-akryloylaminoetyl, 2-propioloylaminoetyl, 2-cyklopropylkarbonylaminoetyl, 2-benzoylaminoetyl, 2-(4-aminobenzoylamino)-etyl, 2-(4-acetylaminobenzoylamino)-etyl, 2-(4-cyanobenzoylamino)-etyl, 2-(4-nitrobenzoylamino)-etyl, 2-(3,4-dinitrobenzoylamino)-etyl, 2-mandeloylaminoetyl, 2-fenylglycylaminoetyl, 2-hikotinoylaminoetyl, 2-isonikotinoylaminoetyl, 2-(2-furoyl-amino)-etyl, 2-(2-tienylkarbonylamino)-etyl, 2-(2,6-dihyd-roksy-1,3-pyrimid-4-ylkarbonylamino)-etyl, 2-(4-hydroksy-1,2,5-diadiazol-3-ylkarbonylamino)-etyl, 2-(2-tetrazol-l-ylacetylamino)-etyl, 2-[2-(2-amino-l,4-tiazol-4-yl)-acetylamino]-etyl, 2-laverealkoksykarbonylaminoetyl, f.eks. 2-metoksykarbonylaminoetyl eller 2-isopropoksykarbonylaminoetyl, 2-(2-amino-2-karboksyetoksykarbonylamino)-etyl, 2-benzoyloksykarbonylaminoetyl, 2-laverealkylkarbamoylamino-etyl, f.eks. 2-metylkarbamoylaminoetyl, 2-anilinokarbonylaminoetyl, 2-laverealkyltiokarbamoylaminoetyl, f.eks. 2-metyltiokarbamoylaminoetyl, 2-laverealkansulfonylaminoetyl, f.eks. 2-metansulfonylaminoetyl, 2-halogenmetansulfonylaminoetyl, f.eks. 2-difluormetansulfonylaminoetyl, 2-cyanometansulfonylaminoetyl, 2-benzolsulfonylaminoetyl, 2-(4-nitrogenzolsulfonylamino)-etyl, 2-(3,4-dinitrobenzol-sulfonylamino)-etyl, 2-benzoylkarbamoylaminoetyl, 2-(2-furoylkarbamoylamino)-etyl, 2-(2-okso-l-imidazolidino-karbonylamino)-etyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazino-karbonylamino)-etyl og 2-(4-metylsulfonylpiperazinokarbonyl-amino)-etyl.
Når er en umettet, alifatisk hydrokarbonrest, er den eksempelvis laverealkenyl med 2-5 karbonatomer, f.eks. vinyl eller allyl.
Når R^er en mettet, cykloalifatisk hydrokarbonring, er
den eksempelvis cykloalkyl med 3-8, spesielt 3-6, karbon-
atomer, f.eks. cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Når R,, er en umettet, cykloalifatisk hydrokarbonrest, er
den eksempelvis cykloalkenyl med 5 eller 6 karbonatomer, f.eks. 1-cykloheksenyl eller 1-4 cykloheksadienyl.
Når Rc- er en aromatisk hydrokarbonrest, er den eksempelvis fenyl eller naftyl, som kan være substituert med følgende substituenter: alkyl, f.eks. dodecyl eller laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, halogenlaverealkyl, f.eks. trifluormetyl, hydroksy, foreterét hydroksy, f.eks. laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy,"foresteret hydroksy, f. eks. laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, eller halogen, f.eks. klor, eller laverealkoksykarbonyloksy, f.eks. etoksykarbonyl-oksy, amino, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino, laverealkylamino, f.eks. metylamino, laverealkanoylamino, f.eks. formylamino eller acetylamino, dilaverealkylamino-metylenamino, f.eks. dimetylaminometylenamino, hydrazino, karbazo, tiakarbamoylhydrazino, laverealkoksykarbonylamino, f.eks. etoksykarbonylamino, cyano, nitro, karboksyl eller foresteret karboksyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl.
Når R 5er en aromatisk hydrokarbonrest, er den fortrinnsvis fenyl, naftyl, 4-alkylfenyl, f.eks. 4-dodecylfenyl, 4-laverealkylfenyl, f.eks. 4-metylfenyl, 3-halogenlaverealkyl-fenyl, f.eks. 3-trifluormetylfenyl, 4-aminofenyl, 4-lavere-alkanoylaminofenyl, f.eks. 4-formylaminofenyl eller 4-ace-tylaminofenyl, 4-dilaverealkylaminometylenaminofenyl,
f.eks. 4-dimetylaminometylenaminofenyl, 4-hydrazinofenyl, 4-karbazofenyl, 4-tiokarbamoylhydrazino, 4-laverealkpksy-karbonylaminoaminofenyl, f.eks. 4-etoksykarbonylaminofenyl, 4-nitrofenyl, 4-cyanofenyl, 4-karboksyfenyl, 5-karboksy-6-hydroksy-2-naftyl, 6-laverealkoksykarbonyloksy-2-naftyl, f.eks. 6-etoksykarbonyloksy-2-naftyl, 5- eller 6-alkanoylamino-l-naftyl, f.eks. 5- eller 6-acetylamino-l-naftyl, 6-laverealkoksykarbonylamino-l-naftyl, f.eks. 6-etoksy-
karbonylamino-l-naftyl, eller 4-laverealkoksykarbonyloksy-6- laverealkoksykarbonylamino-l-naftyl, f.eks. 4-etoksy--karbonyloksy-6-etoksykarbonylamino-l-naftyl.
Når R5er en aromatisk-alifatisk hydrokarbonrest, er den eksempelvis en av de nevnte alifatiske restene, f.eks. laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, som er substituert med en av de nevnte aromatiske restene, f.eks. fenyl, eksempelvis benzyl eller fenetyl.
Når Rj- er heterocyklyl, er den eksempelvis aromatisk eller hydrert, monocyklisk eller bénzokondensert heterocyklyl, eksempelvis monocyklisk, aromatisk, 5-' eller 6-leddet aza-, tia- eller oksacyklyl, f.eks. pyridyl, f.eks.
2-, 3- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2- eller 3-tienyl, eller furyl, f.eks. 2- eller 3-furyl, monocyklisk, aromatisk 5- eller 6-leddet diazacyklyl, f.eks. imidazolyl, f.eks. 2-imidazolyl eller 5-imidazolyl, pyrimidyl, f.eks. 4- eller 5-pyrimidyl, monocyklisk, aromatisk, femleddet tiadiazacyklyl, f.eks. tiadiazolyl, f.eks. 1,3,4-tiadiå-zol-5-yl, monocyklisk, hydrert, femleddet oksacyklyl, f.eks. tetrahydrofuryl, f.eks. 3-tetrahydrofuryl, bénzokondensert azacyklyl, f.eks. indolyl, f.eks. 5-indolyl, bénzokondensert diazacyklyl, f.eks. kinoksalinyl, f.eks. 7- kinoksalinyl, eller indazolyl, f.eks. 5-indazolyl, bénzokondensert oksaazacyklyl, f.eks. benzooksazolyl, f.eks. 5-benzoksazolyl, eller er bénzokondensert tiaaza-cyklyl, f.eks. benztiazolyl, f.eks. 2-, 5- eller 6-benztiazolyl.
Substituenter til heterocyklylrester R^ er eksempelvis okso, hydroksy, halogen, f.eks. klor, laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksykarbonyl, f.eks. etoksykarbonyl, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino eller N-lavere-alkylureido, f.eks. N-metylureido.
Når Rj- er substituert heterocyklyl, er den eksempelvis laverealkanoylamiriopyridyl, f. eks. 5-acetylaminopyrid-2-yl, laverealky-laverealkanoyl-amino-laverealkoksykarbonyl-tienyl, f.eks. 3-metyl-4-etoksykarbonyl-5-acetylaminotien-2- yl, laverealkylimidazolyl, f.eks. l-metylimidazolyl-5-yl, tihydroksypyrimidyl, f.eks. 2,4-dihydroksypyrimid-5-yl, laverealkanoylaminotiadiazolyl, f.eks. 2-acetylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl, laverealkylureidotiadiazolyl, f.eks. 2-metylaminokarbonylamino-1,3,4,-tiadiazol-5-yl, laverealkyl-indolyl, f.eks. 2-metylindol-5-yl, dihydroksykinoksalinyl, f.eks. 2,3-dihydroksykinoksalin-7-yl, hydroksyindazolyl, f.eks. 3-hydroksyindazol-5-yl, hydroksyklorbenzoksazolyl, f.eks. 27hydroksy-6-klorbenzOksazol-5-yl, eller aminobenz-tiazolyl, f.eks. 2-aminobenztiazol-6-yl.
Når Rg er heterocyklyl, er den eksempelvis aromatisk, monocyklisk, 5- eller 6-leddet aza-, tia-, oksa-, tiaza-, diaza-, tiadiaza—, triaza- eller tetraazacyklyl, f.eks. pyridyl, f.eks. 3- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2-eller 3-tienyl, furyl, f.eks. 2- eller 3-furyl, tiazolyl, f.eks. 2-tiazolyl, isotiazolyl, f.eks. 2- eller 4-isotiazolyl, pyrimidyl, f.eks. 4- eller 5-pyrimidyl, tiadiazolyl, f.eks. 1,2,4-tiadiazol-3-yl, 1,2,5-tiadiazol-3-yl, eller 1.3.4- tiadiazol-3-yl, triazolyl, f.eks. 3-triazolyl, eller tetrazolyl, f.eks. 1- eller 5-tetrazolyl.
Substituentene til heterocyklylresten Rg er de samme substituenter som er nevnt i lengre foran for heterocyklyltio-. gruppen R^..
Når Rg er heterocyklyl, er den foretrukket pyridyl, f.eks. 3- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2- eller 3-tienyl, furyl, f.eks. 2- eller 3-furyl, aminotiazolyl, f.eks. 2-amino-4-tiazolyl, hydroksypyrimidyl, f.eks. 2,6-dihydroksy-l,3-pyrimid-4-yl, aminotiadiazolyl, f.eks. 5-amino-l,2,4-tiadiazolyl-3-yl, hydroksytiadiazolyl, f.eks. 4-hydroksy-1.2.5- tiadiazol-3-yl, eller aminotriazolyl, f.eks. 5-amino-1,2,4-triazol-3-yl.
Når Rg er en heterocyklyl-alifatisk rest, er den eksempelvis laverealkyl, f.eks. metyl, som er substituert med den lenger foran nevnte heterocyklyl R^, f.eks. tetrazolyllaverealkyl, f.eks. tetrazol-5-ylmetyl, eller aminotiazolyllaverealkyl, f.eks. 2-amino-l,3-tiazol-4-ylmetyl.
De funksjonelle gruppene som er tilstede i forbindelse med formel I, spesielt karboksyl-, amino-, hydroksy- og sulfo-gruppene, er eventuelt beskyttet ved hjelk av slike beskyttelse sgrupper (konvensjonelle beskyttelsesgrupper),
som vanligvis anvendes i penicillin-, cefalospoin- og peptidkjemien.
Beskyttelsen av funksjonelle grupper med slike beskyttelsesgrupper, beskyttelsesgruppene selv, såvel som deres avspalt-ningsreaksjoner, er eksempelvis beskrevet i "Protectivé Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og
New York 1973, i "Protectivé Groups in Organic Chemistry", Wiley, New York 1974, i "The Peptides", bind I, Schrøder
og Lubke, Academic Press, London og New York 1965, såvel som i "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. opplag, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Slike beskyttelsesgrupper lar seg lett avspalte under skånende betingelser, dvs. at uønskede bireaksjoner knapt eller slett ikke finner sted, eksempelvis solvolyttisk, reduktivt, fotolyttisk eller også under fysiologieks betingelser,
En karboksylgruppe, f.eks. karboksylgruppen R^, videre en
i R2, R^og Rg tilstedeværende karboksylgruppe, er vanligvis beskyttet i foresteret form, hvorved estergruppen er lett spaltbar under skånende betingelser. En i foresteret form beskyttet karboksylgruppe, er i første rekke foresteret med en lavere alkylgruppe, som er forgrenet i I-stilling til den laverealkylgruppen, eller er substituert med egnede substituenter i 1- eller 2-stilling til den laverealkylgruppen .
En beskyttet karboksylgruppe, som er foresteret med en laverealkylgruppe, som er forgrenet i 1-stilling til den laverealkylgruppen, er eksempelvis tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butoksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, hvori aryl fortrinnsvis betyr usubstituert eller fenyl som er mono-, di- eller trisubstituert med f.eks. laverealkyl, f.eks. tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, eksempelvis benzyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl som er substituert med de nevnte substituenter, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl eller 4-metoksybenzyloksykarBonyl, difenylmetoksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl som er substituert med de nevnte substituenter, f.eks. di—(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl.
En beskyttet karboksylgruppe som er foresteret med en laverealkylgruppe, som i 1- eller 2-stilling til den laverealkylgruppen er substituert med egnede substituenter, er eksempelvis 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl,
f.eks. metoksymetoksykarbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller 1- etoksymetoksykarbonyl, 1-laverealkyltiolaverealkoksykar-bonyl, f.eks. 1-metyltiometoksykarbonyl eller 1-etyltio-etoksykarbonyl, aroyletoksykarbonyl, f.eks. fenazyloksy-karbonyl, såvel som 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2- jodetoksykarbonyl.
En karboksylgruppe kan også være beskyttet som organisk silyloksykarbonylgruppe. En organisk silyloksykarbonylgruppe er eksempelvis en trilaverealkylsilyloksykarbonyl-gruppe, f.eks. trimetylsilyloksykarbonyl. Silisiumatomet i silyloksykarbonylgruppen kan også være substituert med to laverealkylgrupper, f.eks. metylgrupper, og karboksylgruppen eller aminogruppen til et andre molekyl med formel I. Forbindelser med slike beskyttelsesgrupper lar seg eksempelvis fremstille ved anvendelse av dimetyldiklorsilan
som silyleringsmiddel.
En beskyttet karboksylgruppe er fortrinnsvis tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl og difenylmetoksykarbonyl .
En aminogruppe, f.eks. en aminogruppe som er tilstede i , R^og Rg, kan f.eks. være beskyttet i form av en lett spaltbar acylamino-, arylmetylamino-, foreterét merkapto-amino-, l-acyllaverealk-l-en-2-ylamino- eller silylaminogruppe.
I en lett spaltbar acylaminogruppe, er acyl eksempelvis acylgruppen i en organisk karboksylsyre med opp til 10 karbonatomer, spesielt en usubstituert eller en, f.eks. med halogen eller aryl, substituert laverealkankarboksylsyre, eller den usubstituerte eller, f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituerte benzosyre, eller en kullsyrehalvest.er. En slik acylgruppe er eksempelvis laverealkanoyl, f.eks. formyl, acetyl eller propionyl, halogenlaverealkanoyl, f.eks. 2-halogenacetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, benzoyl eller benzoyl som er substituert med f.eks. halogen, f.eks. klor, laverealkoksy eller nitro, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, eller laverealkoksykarbonyl som er forgrenet i 1-stilling i den lavere alkylresten, eller substituert med egnede substituenter i 1- eller 2-stilling.
Lavere alkoksykarbonyl som er forgrenet i 1-stilling i den laverealkylresten, er eksempelvis tert.-laverealkoksykarbonyl , f.eks. tert.-butoksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med 1 eller 2 arylrester, hvori aryl fortrinnsvis betyr usubstituert. fenyl eller fenyl som er mono-, di- eller trisubstituert med f.eks. laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, eksempelvis difenylmetoksykarbonyl, eller ti-(4-metoksy-fenyl)-metoksykarbonyl.
Laverealkoksykarbonyl som er substituert i 1- eller 2-stilling med egnede substituenter, er eksempelvis aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenzyloksykarbonyl, 2-harlogenlav-erealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori silylgruppen
er substituert med organiske rester, f.eks. laverealkyl, f enyllaverealkyl eller fenyl,* eksempelvis 2-trilaverealkyl-silyletoksykarbonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butylmetylsilyl)-etoksykarbonyl, eller 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
Arylmetylamino er eksempelvis mono-, di- eller spesielt trifenylmetylamino. Arylmetylamino er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl- og spesielt tritylamino.
I en foreterét merkaptoaminogruppe, er den foreterede mer-kaptogruppen i første rekke aryltio, f.eks. 4-nitrogenyl-tio.
I en l-aceyllaverealk-l-en-2-aminogruppe er acyl f.eks. acylgruppen i en laverealkankarboksylsyre eller en kull-syrelaverealkylhalvester. Slike aminobeskyttelsesgrupper er i første rekke 1-laverealkanoylprop.l-en-2-yl, f.eks. l-acetylprop-l-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonylprop-l-en-2-yl, f.eks. l-etoksykarbonylprop-l-en-2-yl.
En silylaminogruppe er eksempelvis en trilaverealkylsilyl-amindgruppe, f.eks. trimetylsilylamino. Silisiumatomet i silylaminogruppen kan også bare være substituert med to laverealkylgrupper, f.eks. metylgrupper, og aminogruppen eller karboksylgruppen i et andre molekyl med formel I. Forbindelser med slike beskyttelsesgrupper lar seg eksempel vis fremstille ved anvendelse av dimetyldiklorsilan som silyleringsmiddel.
En aminogruppe kan også være beskyttet i protonert form. Som anioner er i første rekke anionene til sterke uroga-niske syrer, som halogenhydrogensyrer, f.eks. klor- eller bromanionet, eller av organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyre, egnet.
En beskyttet aminogruppe er fortrinnsvis tert.-butoksy-karbonylamino (BOC), 4-nitrobenzyloksykarbonylamino, difenylmetoksykarbonylamino,<*>2-halogenlaverealkoksykarbonylamino, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino, tritylamino og formylamino.
En hydroksygruppe, f.eks. en hydroksygruppe som er tilstede i R2/Rrog Rg, kan eksempelvis være beskyttet med en acylgruppe, f.eks. laverealkanoyl som er substituert med halogen, f.eks. 2,2-dikloracetyl, eller spesielt med en acylrest av en kullsyrehalvester som er nevnt for beskyttede aminogrupper. En foretrukket hydroksybeskyttel-sesgruppe er eksempelvis 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, en organisk silylrest med de foran nevnte substituenter, f.eks. trimetylsilyl eller dimetyl-n-butylsilyl, videre en lett avspaltbar, foreter-ende gruppe, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl,
en 2-oksa- eller en 2-tiaalifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest, eksempelvis 1-laverealkoksylaverealkyl, eller 1-laverealkyltiolaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 1- metoksyetyl, 1-etoksyetyl, 1-metyltiometyl, 1-metyltioetyl eller 1-etyltioetyl, eller 2-oksa- eller 2-tia-cykloalkyl med 5-7 ringatomer, f.eks. 2-tetrahydrofuryl eller 2- tetrahydropyranyl, eller en tilsvarende tiaanalog, såvel som 1-fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl eller difenylmetyl, hvorved fenylrestene eksempelvis kan være substituert med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitro.
En sulfogruppe, f .eks. en sulf o-gruppe som er tilstede i 1*2, R5og Rg, er fortrinnsvis beskyttet med en tert.-laverealkylgruppe, f.eks. tert.-butyl, eller med en silylgruppe, f.eks. med trilaverealkylsilyl. En sulfogruppe kan eksempelvis være beskyttet med karboksybeskyttelses-grupper.
Salter er i første rekke farmasøytisk godtagbare eller anvendbare, ikke-toksiske salter av forbindelser med formel I.
Slike salter dannes eksempelvis av de i forbindelsene med formel I tilstedeværende sure grupper, f.eks. karboksy-eller sulfogrupper, og er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, eksempelvis alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalt, såvel som ammoniumslater, som dannes med ammoniakk eller egnede organiske aminer, hvorved i første rekke alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono- di- eller polyaminer.y såvel som heterocykliske baser, kommer på tale for saltdannelsen. Slike baser er eksempelvis laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksy-laverealkylaminer:, f. eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin, eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietyldiaminoetylester, laverealkylen-aminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, f.eks. cykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyl-etylendiamin, videre baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin.
De basiske grupper som er tilstede i forbindelsene med formel I, f.eks. aminogrupper, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre,
såvel som med aminosyrer som arginin og lysin.
Foreliggende i forbindelser med formel I flere sure grupper, f.eks. to karboksylgrupper, eller flere basiske grupper, f.eks. to aminogrupper, kan det dannes mono- eller poly-salter. Når forbindelsene med formel I har minst en sur gruppe, f.eks. karboksylgruppen R^og minst en basisk gruppe, f.eks. en aminogruppe i R^ eller R^, kan disse foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitterjonisk form, I forbindelse med formel I, kan en sur og en basisk gruppe foreligge i form av et indre salt og i tillegg sure og/eller basiske grupper foreligge eksempelvis som syreaddisjons- og/eller baseaddisjonssalt
For isolering eller rensing, kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse,
kommer bare farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter på tale, hvilke derfor er foretrukket.
Forbindelsene med formel I hvori de funksjonelle gruppene foreligger i fri form, og karboksylgruppene eventuelt i fysiologisk spaltbar, foresteret form, og deres farmasøy-tisk anvendbare, ikke-toksiske salter, er verdifulle, antibiotiske aktivstoffer, som spesielt kan anvendes som anti-bakteriell antibiotika.
Eksempelvis er de virksomme in vitro mot grampositive og gramnegative mikroorganismer, inklusive 3-laktamaseprodu-serende stammer, f.eks. mot kokker som Staphylocuccus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes og Neisseria gonorrhoeae i minimalkonsentrasjoner på ca. 0,001 til ca. 32 yg/ml, mot enterobakterier, f.eks. mot Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp.- Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae og Pesudomonas Aeruginosa, og mot anaerobe grampositive og gramnegative bakterier, f.eks. Bacteroides fragilis eller Clostridium perfringens,
i minimalkonsentrasjoner på ca. 0,001 til ca. 64 yg/ml.
In vivo ved subkutan applikasjon til mus, er de eksempelvis virksomme mot systemiske infeksjoner med kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, i et doseområde på ca. 3 mg/kg til ca. 100 mg/kg og mot systemiske infeksjoner med enterobakterier, f.eks. Escherichia coli, Proteus morganii eller med Pesudomonas aeruginosa, i et doseområde på ca. 0. 1 mg/kg til ca. 100 mg/kg.
I den følgende forsøksrapport, vises ved hjelp av utvalgte forbindelser virksomheten til forbindelsene med formel I.
Forsøksrapport.
1. Testede forbindelser:
For følgende forbindelser ble den antibiotiske aktiviteten testet: 1. 3-metoksy-73~ [ (2R, S) -2- (2-aminoetansulf onylamino) -2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 16a). 2. 3-acetoksmetyl-73-[(2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 13a). 3 . 7(3- [ (2R, S) -2- (2-aminoetansulfonylamino) -2- (2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt (eksempel 14a). 4. 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73~[(2R,S)-2-(2.aminoetansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido] -3-cef em-4-karboksylsyre-natriumsalt (eksempel 15a). 5. 3-(1-karboksymetyl-lH-tetrazo1-5-yltiometyl) -73-[(2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt (eksempel 18). 6. 3-(l-sulfometyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-[(2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamido)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 19). 7 . 73- [ (2R,S) -2- (2-metansulfonylaminoetansulfony.lamino) - 2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 21a). 8. 2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73~[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 22a). 9.3-(4-karbamoylpyridinometyl)-73~[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (eksempel 23a). 10. 3-acetoksymetyl-73-[(2R.S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-acetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 25a). 11- 73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylamino-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 27a). 12. 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-[(2R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-formylaminoetansulfonylamino)-acetamido) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 28a). 13. 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73~[(2S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 28b) . 14. 73-[(2R,S)-2-(2-(2-aminotiazol-4-ylacetamido)-etansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 29a). 15. 7|3-[(2R,S) -2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (2-akryloylamino-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 31a). 16. 73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyacetyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 34a). 17. 73-[(2R,S)-2-(2-(4-nitrobenzosulfonolamino)-etansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 38a). 18. 73-[(2R,S)-2-(2-metylaminoetansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (eksempel 42a) . 19. 73~[(2R,S)-2-(2-metoksyetansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (eksempel 43a). 20. 73-[(2R,Sl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyanometansulfo-nylaminoacetamido] -3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 44a). 21. 73-[(2R,S)—2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksymalonyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 50a).
22.73~[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-bromacetylamino-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 51a).
23.73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitrobenzoyl-
amino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 55a) . 24. 7(3-[(2R,S) -2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (2- (4-acetamido-benzosulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 56a). 25. 73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-etyl-2,3-dioksopiperizin-l-ylkarbonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 58a). 26 . 73-[ (2R,S) -2- (2-aminotiå"zol-4-yl) -2- (2-acetylamino-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 24a). 27. 73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-butyrylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (eksempel 30a). 28. 73-[(2S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopropylkarbo-nylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 32a). 29. 73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-propioloyl-ami-oetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 35a). 30. 7-[(2S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido] -3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 8a). 31. 73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyanacetylamino-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 33a). 32. 3-acetoksymetyl-73-[]2R,S)-2-(2-(4-nitrobenzolsul-fonylamino)-etansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 39a). 33. 73-[(2R,S)-2-(2-(2,4-dinitrobenzolsulfonylamino)-etansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cef em-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 40a). 34. 73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(5-imidazolsulfo-nylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 65a). 35. 3-karbamoyloksymetyl-73-[]2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitrobenzolsulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 67a). 36. 73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-aminobenzol-sulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 68a). 37. 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-[]2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-hl)-2-cyanometansulfonylaminoacetamido]-3- cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 71a). 38. 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4- yl) -2:- (2-f ormylaminoetan sulf onylamino) -acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester (eksempel 72a). 39. 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 73a). 40. 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 75a). 41. 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 85a) . 42. 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2 -(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 87b). 43. 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-70-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-acetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 90a). 44. 3-(l-sulfometyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73~E(2R,S)-2 -(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 95). 45. 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (2-metansulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3- cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 103a). 46. 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (2-(4-aminobenzolsulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 105a) 47. 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminobenzolsulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3- cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (eksempel 106).
II. Eksperimentelt:
A. Den antibiotiske aktiviteten til testforbindelsene in vitro ble bestemt med agarfortynnelsesmetoden etter Ericsson, H.M., og Sherris, S.C., 1971, Acta Path. Microb.Scand. B, suppl. Nr. 217, bind 1-90 i DST-agar. Den minimalkonsen-trasjon som ble funnet fortsatte å hemme veksten til test-organismene (MIC = minimum inhibitory concentration) angis i mikrogram pr. milliliter (yg/ml) i tabell i for de under-søkte forbindelsene.
B. Den kjemoterapeutiske virksomhet in vivo mot systemiske infeksjoner hos SPF, MF2hunn-mus, ble bestemt etter metoden til Zak, 0. et al., 1979, Drugs Exptl. Clin. Res. 5, 4 5-5 9. De funnede ED^Q-verdiene i milligram substans pr. kg mus (mg/kg) for et antall av mikroorganismer angis for de oral (p.o.) eller subkutant (s.c.) appliserte testforbindelsene i tabell a. III. Forsøksresultater:
Forbindelser med formel I hvori de funksjonelle gruppene er beskyttet, anvendes som utgaangsmaterialer for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori funksjonelle grupper foreligger i fri form eller i fysiologisk spaltbar form.
Foreliggende oppfinnelse gjelder foretrukket slike forbindelser av formel I, hvori funksjonelle grupper foreligger i fri form eller i fysiologisk spaltbar, beskyttet form,
og deres farmasøytisk godtagbare salter, da hovedsakelig disse forbindelser har den angitte aktivitet, og kan anvendes for det angitte formål.
Oppfinnelsen gjelder spesielt i forbindelse med formel I, hvori n er et helt tall fra 0 til 2, er hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, halogen, f.eks. klor, eller en gruppe med formelen -Cf^-R^/hvori R2er laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, karbamoyloksy, laverealkylkarbamoyloksy, aromatisk, monocyklisk, 5- eller 6-leddet heterocyklyltio, f.eks. diaza-triaza-, tetraaza-, tiaza—, tiadiaza-, oksaza- eller oksa-tiazacyklyltio, f.eks. imidazolyltio, triazolyltio, f.eks. 1H-1,2,3-triazol-5-yltio, tetrazolyltio, f.eks. lH-tetrazol-5-yltio, tiazolyltio, tiadiazolyltio, f.eks. 1,3,4-tiadiazol-5-yltio, oksazolyltio, oksadiazolyltio eller 5,6-dioksotetrahydro-as-triazin-3-yltio, f.eks. 5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio eller 5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio, som kan. være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. dimetylaminometyl eller 2-dimetylaminoetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl eller sulfoetyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, amino, karboksylaverealkylamino, f.eks. 2-karboksyetylamino, karbamoyl eller med tetrazolyllaverealkyl, f.eks. tetrazol-lH-5-ylmetyl, eller en ammoniumgruppe, f.eks. 2-laverealkyl-1-pyrazolium, f.eks. 2-metyl-l-pyrazolium, 2-karboksylaverealkyl -1-pyrazolium, f.eks. 2-karboksymetyl-l-pyrazolium, 3-laverealkyl-l-triazolium, pyridinium, pyridinium som er substituert med hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, halogen, f.eks. klor eller brom, eller karbamoyl, f.eks. 3-eller 4-hydroksymetylpyridinium, 4-karboksypyridin, 3-eller 4-karboksymetylpyridinium, 3- eller 4-klorpyridinium, 3- eller 4-brompyridinium eller 3- eller 4-karbamoylpyridinium, R^ er karboksy eller karboksy som er spaltbar under fysiologiske betingelser, f.eks. acyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, eller laverealkanoyloksyetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 2-propionyloksyetoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl, eller tert.-butyloksykarbonyloksymet- oksykarbonyl, er hydrogen, Rj. er laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl eller 2-hydroksyetyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 2-metoksyetyl eller 2-etoksyetyl, laverealkenyloksylaverealkyl, f.eks. 2-vinyloksyetyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, f.eks. 2-acetoksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. klormetyl, 2-kloretyl, 3-klorpropyl, 4-klorbutyl eller 2-brometyl, laverealkyltiolaverealkyl, f.eks. 2-metyltioetyl eller 2-etyltioetyl, amiriokarboksylaverealkyltiolaverealkyl, f.eks. 2-(2-amino-2-karboksyetyltio)-etyl, benzoyllaverealkyl, f.eks. benzoylmetyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, f.eks. etoksykarbonylmetyl eller 2-etoksykarbonyletyl, karbamoyllaverealkyl, f.eks. karbamoylmetyl, cyanolaverealkyl, f.eks. cyanometyl eller 1-cyano- eller 2-cyanoetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl eller 2-sulfoetyl, sulfamoyllaverealkyl, f.eks. sulfamoylmetyl eller 2-sulfamoyletyl, aminokarboksylaverealkyl, f.eks. 2-amino-2-karboksyetyl, eller en gruppe med delformelen A, hvori gruppen-(CnH2n)- er etylen eller propylen, RQ er hydrogen eller laverealkyl, f.eks. metyl, og R er hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, laverealkanoyl, f.eks. formyl eller acetyl, laverealkanoyl substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. brom, karboksy, cyano eller amino, f.eks. a-hydroksypropionyl, metoksyacetyl, bromacetyl, karboksyacetyl, cyanoacetyl eller glycyl, laverealkenoyl, f.eks. akryloyl, lavereal-kinoyl, f.eks. prioloyl, cykloalkylkarbonyl, f.eks. cyklo-propylkarbonyl, benzoyl, 4-aminobenzoyl, 4-laverealkanoyl-aminobenzoyl, f.eks. 4-acetylaminobenzoyl, 4-cyanobenzoyl, 4-nitrobenzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, pyridylkarbonyl, f.eks. nikotinoyl eller isonikotinoyl, furoyl, f.eks. 2-furoyl, tienylkarbonyl, f.eks. 2-tienylkarbonyl, hydroksy-pyrimidylkarbonyl, f.eks. 2,6-dihydroksy-l,3-pyrimid-4-ylkarbonyl, hydroksytiadiazolylkarbonyl, f.eks. 4-hydroksy-1,2,5-tiadiazol-3-ylkarbonyl, tetrazolyllaverealkanoyl, f.eks. 2-tetrazol-5-ylcetyl eller aminotiazolyllaverealkanoyl, f.eks. 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-acetyl, acylgruppen til en halvester av kullsyre, eksempelvis laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller isopropoksykarbonyl, laverealkanoyloksy substituert med karboksy og amino, f.eks. 2-amino-2-karboksyetoksykarbonyl, eller benzoyloksykarbonyl, acylgruppen i en substituert karbaminsyre, eksempelvis laverealkylkarbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl eller anilinokarbonyl, acylgruppen i en substituert tiokarbaminsyre, eksempelvis laverealkyltiokarbamoyl, f.eks. metyltiokarbamoyl, acylgruppen i en substituert sulfonsyre, eksempelvis laverealkansulfonyl, f.eks. metansulfonyl, benzensulfonyl, 4-nitrobenzensulfonyl, 2,4-dinitrobenzensulfonyl, aminobenzensulfonyl, f.eks. 4-aminobenzensulfonyl, en acylkarba-moylgruppe, eksempelvis benzoylkarbamoyl eller furoylkarba-moyl, en acyltiokarbamoylgruppe, eksempelvis benzoyltiokarbamoyl eller furoyltiokarbamoyl, 2-okso-l-imidazolidinokarbonyl, 4-laverealkyl-2,3-diokso-l-piperazinokarbonyl, f.eks. 4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinokarbonyl, og 4-laverealkansulfonyl-l-piperazinokarbonyl, f.eks. 4-metansulfonyl-1- piperazinokarbonyl, og Rg er pyridin, f.eks. 3- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2- eller 3-tienyl, furyl, f.eks.
2- eller 3-furyl, aminotiazolyl, f.eks. 2-amino-4-tiazolyl, hydroksypyrimidyl, f.eks. 2,6-dihydroksy-l,3-pyrimid-4-yl, aminotiadiazolyl, f.eks. 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl, hyrdoksytiadiazolyl, f.eks. 4-hydroksy-l,2,5-tiadiazol-3- yl, eller aminotriazolyl, f.eks. 5-amino-l,2,4-traizol-3-yl, stereoisomerer, blandinger av disse stereoisomerer, hydrater og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser ,
Foreliggende oppfinnelse gjelder hovedsakelig forbindelser med formel I, hvori m er 0, er hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen,
f.eks. klor, eller en gruppe -CH2-R2fhvori R^ er laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, karbamoyloksy, triazolyltio, f.eks. 1H-1,2,3-triazol-5-yltio, tetrazolyltio, f.eks.
lH-tetrazol-5-yltio, tetrazolyltio som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller karbamoyl, f.eks. l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-sulfometyl-lH-tetrazol-5-yltio, l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltio eller 1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yltio, tiadiazolyltio, f.eks. 1,3,4,-tiadiazolyl-5-yltio, tiadiazolyltio som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl,
f.eks. 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio, 5,6-dioksotetra-hydro-as-triazin-3-yltio, som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, f.eks. 2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio, eller 4-metyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio, pyridin eller pyridinium som er substituert med hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, halogen, f.eks. klor eller brom, eller karbamoyl, f.eks. 3- eller 4-hydroksymetylpyridinium, 4-karboksypyridinium, 3- eller 4-karboksymetylpyridinium, 3- eller 4-klorpyridinium, 3- eller 4-brompyridinium eller 3- eller 4-karbamoylpyridinium, er karboksyl, karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser, f.eks. acyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller laverealkanoyloksyetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 2-propionyloksyetoksykarbonyl, eller laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl, eller tert.-butoksykarbonyl-oksymetoksykarbonyl, R^er hydrogen, R^ er laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl eller hydroksyetyl, laverealkoksylaverealkyl,
f.eks. metoksyrnetyl, 2-metoksyetyl, eller 2-etoksyetyl, laverealkenyloksylaverealkyl, f.eks. 2-vinyloksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. klormetyl eller 2-kloretyl, laverealkyltiolaverealkyl, f.eks. -2-metyltioetyl eller 2-etyltioetyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, karbamoyllaverealkyl, f.eks. karba-
moylmetyl, cyanolaverealkyl, f.eks. cyanometyl eller 1-cyano- eller 2-cyanoetyl, eller en gruppe med delformelen A, som betyr 2-aminoetyl, 2-laverealkylaminoetyl, f.eks. 2-metylaminoetyl eller 2-n-heksylamionetyl, 2-dilaverealkylaminoetyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl eller 2-di-n-heksylaminoetyl, 2-sulfoaminoetyl, laverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-formylaminoetyl eller 2-acetylaminoetyl, 2-laverealkoksylaverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-metoksyacetylaminoetyl, 2-halogenlaverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-bromace-tylaminoetyl, 2-(cc-hydroksypropionylamino) -etyl, 2-glycylaminoetyl, 2-(3-amino-3-karboksypropionylamino)-etyl, 2-akryloylaminoetyl, 2-propiolaylaminoetyl, 2-cyklopropylkarbonylaminoetyl, 2-benzoylaminoetyl, 2-(4-aminobenzoyl-amino)-etyl, 2-(4-acetylaminobenzoylamino)-etyl, 2-(4-cyano-benzoylamino)-etyl, 2-(4-nitrobenzoylamino)-etyl, 2-(3,4-dinitrobenzoylamino)-etyl, 2-mandeloylaminoetyl, 2-fenyl-glyclyaminoetyl, 2-nikotinoylaminoetyl, 2-isonikotinoylaminoetyl, 2-(2-furoylamino)-etyl, 2-(2-tienylkarbonyl-amino)-etyl, 2-(2,6-dihydroksy-l,3-pyrimid-4-ylkarbonyl-amino)-etyl, 2-(4-hydroksy-l,2,5-tiadiazol-3-ylkarbonyl-amino)-etyl, 2-(2-tetrazol-l-ylacetylamino)-etyl, 2-[2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)-acetylamino]-etyl, 2-laverealkoksykarbonylaminoetyl, f.eks. 2-metoksymarbonylaminoetyl eller 2-isopropoksykarbonylaminoetyl, 2-(2-amino-2-karboksyetoksy-karbonylamino)-etyl, 2-benzoyloksykarbonylaminoetyl, 2-laverealkylkarbamoylaminoetyl, f.eks. 2-metylkarbamoylaminoetyl, 2-anilinokarbonylaminoetyl, 2-laverealkyltiokarbamoylaminoetyl, f.eks. 2-metyltiokarbamoylaminoetyl, 2-laverealkansulfonylaminoetyl, f.eks. 2-metansulfonylaminoetyl, 2-halogenmetansulfonylaminoetyl, f.eks. 2-difluormetansulfonylaminoetyl, 2-cyanometansulfonylaminoetyl, 2-benzensulfonylaminoetyl, 2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etyl, 2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-etyl, 2-benzoylkarbamoylaminoetyl, 2-(2-furoylkarbamoylamino)-etyl, 2-(2-okso-l-imidazolidinokarbonylamino)-etyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinokarbonylamino)-etyl og 2-(4-metansulfonyl-l-piperazinokarbonylamino)-etyl, og R fi er aminotiazo lyl, f.eks. 2-amino-4-tiazolyl, aminotiadiazolyl, f.eks. 5-amino-l,2,4-tiadiazolyl-3-yl, eller aminotriazolyl, f.éks. 5-amino-l,2,4-triazol-3-yl, stereoisomerer, blandinger av disse stereoisomerer, hydrater og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse gjelder i første linje forbindelser med formel I, hvori m er 0, R-^er hydrogen, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. klor, eller en gruppe med formelen -CH2.R2, hvori R2er laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, karbamoyloksy, tetrazoltio, f.eks. 1H-tetrazol-5-yltio, tetrazolyltio som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl, eller karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, f.eks. l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yltio, l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltio, 5, 6-dioksotetrahydro-as-triazin-3-yltio som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, f.eks. 2-metyl-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio eller 4-metyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio, pyridino eller pyridinium som er substituert med hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, halogen, f.eks. klor eller brom, eller karbamoyl, f.eks. 3- eller 4-hydroksymetylpyridinium, 4-karboksypyridinium, 3- eller 4-karboksymetylpyridinium, 3- eller 4-klorpyridinium, 3- eller 4-brompyridinium, eller 3- eller 4-karbamoylpyridinium, R^er karboksy, laverealkanoyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller laverealkanoyloksyetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 2-propionyloksyetoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyloksymetoksykarbonyl, R^er hydrogen, R,- er laverealkyl, f. eks. metyl eller etyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 2-metoksyetyl eller 2-etoksyetyl, laverealkenyloksylaverealkyl, f.eks. 2-vinyl oksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. klormetyl eller 2-kloretyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, cyanolaverealkyl, f.eks. cyanometyl eller 1- cyano- eller 2-cyanoetyl, eller en gruppe med delformel A som betyr 2-aminoetyl, 2-laverealkylaminoetyl, f.eks. 2- metylaminoetyl, eller 2-etylaminoetyl, 2-dilaverealkylaminoetyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl, 2-sulfoaminoetyl, laverealkanoylaminoetyl, f. eks. 2-formylaminoetyl eller 2-acetylaminoetyl, laverealkoksylaverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-metoksyacetylaminoetyl, cyanolaverealkanoylamino-etyl, f.eks. 2-cyanoacetylamioetyl, laverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-akryloylaminoetyl, Taverealkinoylaminoetyl, f.eks. 2-propionylaminoetyl, cykloalkanoylaminoetyl, f.eks. 2-cyklopropanoylaminoetyl, 2-(4-hydroksy-l,2,5-diadiazol-3-ylkarbonylamino)-etyl, 2-(2-tetrazol-5-ylacetylamino)-etyl, 2-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-acetylamino]-etyl, 2-laverealkoksykarbonylaminoetyl, f.eks. 2-metoksykarbonylaminoetyl, 2-laverealkansulfonylaminoetyl, f.eks. 2-metansulfonylaminoetyl, 2-benzensulfonylaminoetyl, 2-benzensulfonylaminoetyl, hvori benzen er substituert med nitro eller amino, f.eks. 2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etyl, 2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-etyl, 2-(2-okso-l-imidazolidinokarbonylamino)-etyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinokarbonylamino)-etyl eller 2-(4-metylsulfonyl-1-piperazino-karbonylamino)-etyl, og er aminotiazolyl, f.eks. 2-aminor4-tiazolyl, stereoisomerer, blandinger av disse steroisomerer, hydrater og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen gjelder ganske spesielt de forbindelser med formel I som er beskrevet i eksemplene, deres farmasøytisk anvendbare salter, såvel som de der beskrevne utgangsstoffer og mellomprodukter.
Oppfinnelsen gjelder fremfor alt de farmasøytisk anvendbare salter av forbindelsene med formel I som er oppført i forsøksrapporten, henholdsvis deres enantiomerer.
Fremstillingsfremgangsmåter:
Forbindelser med formel I hvori karboksylgruppene foreligger i fri form, eller er foresteret i fysiologisk spaltbar form, hydrater og salter av slike forbindelser, som oppviser en saltdannende gruppe, fremstilles eksempelvis ved at man
a) i en forbindelse med formelen
hvor m, R-^, R^og R^har de betydninger som er nevnt under
formel I, og hvori en tilstedeværende funksjonell gruppe
i R-^er beskyttet, og 73-aminogruppen eventuelt er beskyttet av en gruppe som tillater en acyleringsreaksjon, acy-lerer 7(3-aminogruppen ved omsetning med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formelen
hvori Rj- og R^har de betydninger som nevnt under formel I, og hvori en tilstedeværende funksjonell gruppe i Rj. og/eller R^foreligger i beskyttet form, eller
b) i en forbindelse med formelen
hvori m, R^, R^, R^og Rg har de betydninger som er nevnt under formel I, og hvori en i R^og/eller Rg tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet, og 2-aminogruppen evneutelt er beskyttet med en gruppe som tillater sulfonyleringsreaksjonen, sulfonylerer 2-aminogruppen ved omsetning med et sulfonyleringsmiddel som innfører R^-sulfonylresten fra en sulfonylsyre med formelen hvori R,- har den under formel I nevnte betydning og en i R,- tilstedeværende funksjonell gruppe foreligge i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig, funksjonelt syrederivat eller et salt derav, eller c) isomeriserer en 2-cefem-forbindelse med formelen
hvori R^, R^, R^, Rcj og Rg har de betydninger som er nevnt
i formel I, og en i R^, Rj og/eller Rg tilstedeværende, funksjonell gruppe, eventuelt foreligger i beskyttet form, til tilsvarende 3-cefem-forbindelse med formel I og, om
ønsket, omdanner én ifølge oppfinnelsen oppnåelig forbindelse med formel I til en annen definisjonsmessig forbindelse med formel I og/eller overfører en forbindelse som kan oppnås ifølge oppfinnelsen med formel I, hvori m betyr 0, til en forbindelse med formel I, hvori m er 1 eller 2, og/eller overfører en forbindelse med formel I hvori m er 1 eller 2, til en forbindelse med formel I hvori m er lik 0, og/eller overfører funksjonelle grupper som foreligger i en forbindelse med formel I i beskyttet form, i frie, funksjonelle former, og/eller overfører et oppnåelig salt til den frie forbindelser eller i et annet salt, og/eller overfører en oppnåelig fri forbindelse til et salt med en saltdannende gruppe og/eller oppdeler en oppnåelig blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomerene.
Fremgangsmåte a) ( acylering):
I et utgangsmateriale med formel II er en i R, tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en karboksy-, amino-eller hydroksygruppe, beskyttet av en lenger foran nevnt beskyttelsesgruppe, f.eks. en karboksy-, amino- eller hydroksybeskyttelse s<g>rup<pe>.
73-aminogruppen i et utgangsmateriale med formel II er eventuelt beskyttet av en gruppe som tillater .en acyleringsreaksjon. En slik gruppe er eksempelvis en organisk silylgruppe, videre en ylidengruppe som sammen med amino-gruppene danner en Schiff base. En organisk silylgruppe er f.eks. en slik gruppe, som også kan dann en beskyttet karboksylgruppe med en karboksylgruppe R^• Den er i første rekke en trilaverealkylsilylgruppe, spesielt trimetylsilyl. Ved silyleringsreaksjonen for beskyttelse av en 4-karboksylgruppe i et utgangsmateriale med formel II kan ved anvendelse av et overskydd av silyleringsmidlet også aminogruppen silyleres. En ylidengruppe er i første rekke en 1-aryl-laverealkyliden-, spesielt en 1-arylmetylengruppe, hvori aryl spesielt står for en karbocyklisk, i første rekke mono-
cyklisk arylrest, f.eks. for fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller nitro.
Et acyleringsmiddel som innfører en acylrest fra en karboksylsyre med formel III, er karboksylsyren med formel III selv eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat eller salt derav.
I et utgangsmateriale med formel III er en funksjonell gruppe som er tilstede i R,- og/eller Rg, f.eks. en karboksylgruppe, som ikke skal delta i acyleringsreaksjonen,
en amino- eller hydroksylgruppe som er beskyttet med en lenger foran nevnt beskyttelsesgruppe, f.eks. en karboksyl-, amino- eller hydroksylbeskyttelsesgruppe.
I et utgangsmateriale med formel III kan en tilstedeværende aminogruppe også være beskyttet i ionisk form, f.eks. i form av et syreaddisjonssalt, som eksempelvis dannes med en sterk uorganisk syre, f.eks. en halogenhydrogensyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre, eller med en organisk syre, f.eks. p-toluensulfonsyre.
Dersom det anvendes en fri syre med formel III for acylering, gjennomføres reaksjonen vanligvis i nærvær av egnede kondensasjonsmidler som f.eks. karbodiimider, eksempelvis N,N'-dietyl- N,N'-dipropyl, N,N'-dicykloheksyl- eller N-etyl-N'-3-dimetylaminopropylkarbodiimid, egnede karbo-nylforbindelser, eksempelvis karbonyldiimidazol, eller 1,2-oksazoliumforbindelser, som f.eks. 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat eller 2-tert.-butyl-5-metyl-l,2-oksazoliumperklorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-kinolin.
Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran, eventuelt under avkjøl-ing eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40 til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -20 til ca. +50°C, og eventuelt under inert gass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Et reaksjonsdyktig, dvs. karboksamid-funksjonsdannende, funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel III,
er i første rekke et anhydrid av karboksylsyren med formel III, fortrinnsvis et blandet anhydrid. Et blandet anhydrid dannes eksempelvis ved kondensasjon med en annen syre, f.eks. en uorganisk syre, f.eks. en halogenhydrogensyre,
og er eksempelvis dét tilsvarende karboksylsyrehalogenid, f.eks. karboksylsyrekloridet eller -bromidet. Et blandet anhydrid dannes videre ved kondensasjon med nitrogenhydro-gensyre og er eksempelvis karboksylsyreazidet. Yttertegere yorganiske syrer som egner seg til dannelse av det blandede anhydridet, er fosforholdige syrer, f.eks. fosforsyre, dietylfosforsyre og fosforsyrlingfsvovelholdige syrer, f.eks. svovelsyre eller blåsyre. Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel III, dannes dessuten ved kondensasjon med en organisk karboksylsyre, f.eks. med en laverealkankarboksylsyre som er usubstituert eller substituert med halogen, f.eks. fluor eller klor, f.eks.pivalinsyre eller trifluoreddiksyre,
med en laverealkylhalvester av kullsyre, f.eks. etyl-eller isobutylhalvesteren av kullsyre, eller med en organisk, f.eks. alifatisk eller aromatisk, sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel III er likeledes en aktivert ester av karboksylsyren med formel III, som eksempelvis dannes ved kondensasjon med en vinylogen alkohol, dvs. med en enol, f.eks. en vinylogen laverealkenol, en iminometylesterhalogenid, f.eks. dimetyliminometylesterklorid, fremstilt av karboksylsyren med formel III og f.eks. dimetyl-(1-kloretyliden)- iminiumkloridet med formelen [(CH-j^N =C (Cl) CH.j] Cl , som på sin side kan oppnås fra N,N-dimetylacetamid og fosgen eller oksalylklorid, en arylester,f.eks. en fenylester som er substituert med halogen, f.eks. klor og/eller nitro, f.eks. en petanklorfenyl-, 4-nitrofenyl- eller 2,3-dinitro-fenylester, en N-heteroaromatisk ester, f.eks. N-benz-triazolester, eller en N-diazyliminoester, f.eks. en N-succinylimino- eller N-ftalyliminoester.
Acyleringen med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat
av karboksylsyre med formel III, f.eks. med et tilsvarende anhydrid, spesielt et syrehalogenid, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et av de nevnte kondensasjonsmidlene,
f.eks. et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, eller en egnet base. En egnet base er eksempelvis et amin, f.eks. et tertiært amin, f.eks. trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-di-isopropyl-amin, eller N-N-dilaverealkylanilin, f.eks. N,N-dimetyl-anilin, eller et cyklisk tertiært amin, f.eks. et N-lavere-alkylert morfolin, f.eks. N-metylmorfolin, eller er eksempelvis base av pyridintypen, f.eks. pyridin. En egnet base er-videre en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat- eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat- eller -hydrogenkarbonat, eller er oksiran, eksempelvis et 1,2-laverealkylenoksyd, som etylenoksyd eller propylenoksyd.
Acyleringen med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat
av karboksylsyren med formel III foretas fortrinnsvis i et inert, fortrinnsvis vannfritt, løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyreamid, f.eks. formamyl, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, tetraklorkarbon eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, en ester, f.eks. eddiksyreetylester,
eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller i blandinger f ■
derav, eventuelt ved lavere eller høyere temperaturer, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40 til ca. 100°C, 'foretrukket fra ca. -10 til ca. 50°C, og eventuelt under inert gass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Acyleringen av en forbindelse med formel II kan også foregå ved anvendelse av et egnet reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av syren med formel III i nærvær av en egnet acylase. Slike acylaser er kjent og kan dannes av en rekke mikroorganismer, f.eks. av Acetobacter, som Acetobacter aurantium, Achromobacter, som Achromobacter aeris, Aeromonas, som Aeromonas hydrophila, eller Bacillus, som Bacillus megater-ium 400. I en slik enzymatisk acylering, anvendes spesielt et amid, ester eller tioester, som et laverealkyl-, f.eks. metyl- eller etylester, av karboksylsyren med formel III
som reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat. Vanligvis gjen-nomføres slik acylering i et næringsmiddel som inneholder den tilsvarende mikroorganismen, i et filtrat av dyrknings-kraften eller, eventuelt etter isolering av acylasen, inklusive etter adsorbsjon på en bærer, i et vandig medium som eventuelt inneholder en buffer, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 2 0 til ca. 4 0°C, foretrukket ca. 37°C.
Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en syre med formel III som anvendes med acyleringsreaksjonen, kan om ønsket dannes in situ. Således kan det eksempelvis fremstilles et blandet anhydrid in situ, idet man omsetter en syre med formel III, hvori funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, eller et egnet salt derav, f.eks. et ammoniumsalt, som f.eks. er dannet med en organisk base,
som pyridin eller 4-metylmorfolin, eller et metallsalt, f.eks. et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsalt, med et egnet derivat av en annen syre, eksempelvis et syrehalogenid, en usubstituert eller med halogen, f.eks. klor substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. trikloracetylklorid, en halvester av et kullsyrehalvhalogenid, f.eks. klormaursyreetylester, eller -isobutylester, eller med et haloge-
nid av en dilaverealkylfosforsyre, f.eks. dietylfosforbromi-dat, som kan dannes ved omsetning av trietylfosfitt med-j brom. Det således oppnådde blandede anhydrid lar seg uten isolering anvendes ved acyleringsreaksjonen.
Fremgangsmåte b) ( sulfonyl ering):
I et utgangsmateriale med formel IV er en i R, og/eller Rg tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en karboksyl-, amino- eller hydroksylgruppe beskyttet av en lenger foran nevnt beskyttelsesgruppe, f.eks. en karboksyl-, amino-eller hydroksylbeskyttelsesgruppe,.
2-aminogruppen i et utgangsmateriale med formel IV er eventuelt beskyttet av en gruppe som tillater en sulfonyler-ingsreaksjon. En slik gruppe er eksempelvis en organisk silylgruppe, f.eks. en trilaverealkylsilylgruppe, f.eks. trimetylsilyl eller en ylidengruppe, som sammen med aminogruppen danner en Schiff base, ot er den samme bruppe,
med h\æ lken 7 3-aminogruppen i utgangsmaterialet med formel II evneutlet er substituert, og som tillater acyleringsreaksjonen ifølge fremgangsmåte a).
Et sulfonyleringsmiddel som innfører R^-sulfonylesten
i en sulfonsyre med formel V, er sulfonsyren med formel V selv, eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat derav.
I et utgangsmateriale med formel V er en i R^ tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en karboksylgruppe, en amino-, eller hydroksylgruppe, eller en sulfonylgruppe,
som ikke skal delta i acyleringsreaksjonen, beskyttet ved hjelp av en lenger foran nevnt beskyttelsesgruppe, f.eks. en karboksyl-, amino-, hydroksy- eller en sulfonyl-beskyttelsesgruppe.
I et ugangsmateriale med formel V kan en tilstedeværende aminogruppe som i et utgangsmateriale med formel III til stedeværende aminogruppe, være beskyttet i ionisk form, f.eks. i form av et syreaddisjonssalt, f.eks. som hydroklorid.
Dersom det anvendes en fri sulfonsyre med formel V ved sulfonylering, gjennomføres sulfonyleringen vanligvis i nærvær av de samme kondensasjonsmidler, som det anvendes ved acyleringen av 73-aminogruppen i en forbindelse med formel II ved en fri karboksylsyre med formel III ifølge fremgangsmåte a), f.eks. i nærvær av et karbodiimid,
f.eks. N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid.
Ved sulfonyleringen med en fri sulfonsyre med formel V, anvendes de samme løsningsmidler og de samme reaksjonsbetingelser som ved acylering med en fri karboksylsyre med formel III ifølge fremgangsmåte a).
Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en sulfonsyre med formel V, dvs. et derivat som danner en sulfonamid-funksjon, er i første rekke et anhydrid av sulfonsyre med formel V, fortrinnsvis et blandet anhydrid. Et blandet anhydrid dannes eksempelvis ved kondensasjon med en uorganisk syre, f.eks. en halogen-hydrogensyre og er eksempelvis det tilsvarende sulfonsyrehalogenid, f.eks. sulfonsyreklo-ridet eller -bromidet. Ytterligere uorganiske syrer som egner seg for dannelse av det blandede anhydridet, er fosforholdige syrer, f.eks. fosforsyre, dietylfosforsyre eller fosforsyrling, eller svovelholdige syrer, f.eks. svovelsyre. Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en sulfonsyre med formel V dannes dessuten ved kondensasjon med en organisk karboksylsyre, f.eks. ved en usubstituert eller med et halogen, f.eks. fluor eller klor, substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. pivalin- eller trifluoreddiksyre, med en lavere alkylhalvester av kullsyre, f.eks. etyl- eller isobutylhalvestere av kullsyre, eller med en annen sulfonsyre, f.eks. en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre eller p-toluen-
sulfonsyre.
Et reaksjosdyktig, funksjonelt derivat av en sulfonsyre med formel V er likeledes en aktivert ester av sulfonsyren med formel V. En aktivert ester dannes eksempelvis ved kondensasjon med en vinylogen alkohol, dvs. med en enol, f.eks. en vinylogen laverealkenol, eller er eksempelvis en med halogen, f.eks. klor og/eller nitro substituert fenylester, f.eks. en pentaklorfenyl-, en 4-nitrofenyl-eller en 2,3-dinitrofenyl-ester, en N-heteroaromatisk ester, f.eks. en N-bentriazolester eller er en N-diacyl-iminoester.f.eks. en N-succinylimino- eller en ftalyliminoester.
Ved sulfonyleringen med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en sulfonsyre med formel V anvendes de samme løsningsmidler og de samme reaksjonsmidler som ved acylering med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel III ifølge fremgangsmåte a).
Fremgangsmåte c) ( isomerisering):
I et 2-cefem-utgangsmateriale med formel VI oppviser den eventuelt beskyttede 4-karboksylgruppe fortrinnsvis a-konfigurasjonen.
En 2-cefem-forbindelse med formel VI isomeriseres idet denne behandles med et basisk middel, og den tilsvarende 3-cefem-forbindelse isoleres. Som basisk middel anvendes en organisk, nitrogenholdig base, spesielt en tertiær, heterocyklisk base av aromatisk karakter, i første rekke en base av pyridintypen, f.eks. pyridin, pikolin, kollidin eller lutidin, videre kinolin, en tertiær aromatisk base, f.eks. av anilin-typen, f.eks. en N,N-dilaverealkylanilin, f.eks. N,N-dimetylanilin eller N,N-dietylanilin, eller en tertiær alifatisk, azacykloalifatisk eller aralifatisk base, f.eks. en trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin eller N,N-diisopropyl-N-etylamin, et N-laverealkyl-azacyklo-alkan, f.eks. N-metyl-piperidin, eller et N-fenyllaverealkyl-N,N-dilaverealkylamin, f.eks. N-benzyl-N-dimetylamin, såvel som en blanding av slike basiske midler, f.eks. blandingen av en base av pyridintypen og et trilaverealkylamin, f.eks. pyridin og trietylamin. Videre kan det anvendes et uorganisk eller organisk, basisk salt, spesielt basisk salt av en middel sterk til sterk base ved en svak syre, f.eks. et alkalimetall- eller ammoniumsalt av en laverealkankarboksylsyre, f.eks. natriumacetat, trietyl-ammoniumacetat eller N-metylpiperidinacetat, såvel som andre analoge baser eller blandinger av slike basiske midler.
Ved isomeriseringen av en 2-cefem-forbindelse med formel VI med et basisk middel, arbeides fortrinnsvis i et vannfritt medium, i nær- eller fravær av et løsningsmiddel,
som et eventuelt halogenert, f.eks. klorert, alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, eller en løsningsmiddelblanding, hvorved den som isomeriserings-middel anvendte og under reaksjonsbetingelsene flytende base samtidig også kan tjene som løsningsmiddel. Det arbeides eventuelt under avkjøling eller under oppvarming, fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. -30°C til ca. +100°C, og eventuelt under inert gass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
En således oppnåelig 3-cefem-forbindelse med formel I
lar seg på i og for seg kjent måte, f.eks. ved absorbsjons-kromatografi og/eller krystallisasjon, skille fra eventuelt ennu tilstedeværende 2-cefalisporinutgangsstoff• med formel VI.
Isomeriseringen av en 2-cefem-forbindelse med formel VI
til den tilsvarende 3-cefem-forbindelse med formel I foregår fortrinnsvis, idet 2-cefem-forbindelsen med formel VI
i 1-stilling oksyderes med et egnet oksydasjonsmiddel, og
om ønsket, skilles en eventuelt oppnåelig isomerblanding av 1-oksydene, og et således oppnåelig 1-oksyd av 3-cefem-forbindelsen med formel I, hvori m betyr 1, reduseres til 3-cefem-forbindelsen, hvori m betyr 0.
Som oksydasjonsmiddel for oksydasjon av svovelatomet i 1-stilling i en 2-cefem-forbindelse med formel VI, egner seg uorganiske persyrer, som har et reduksjonspotensial på minst +1,5 vol, og består av ikke-metalliske elementer, organiske persyrer eller blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, spesielt organiske karboksylsyrer med en disossiasjonskonstant på 10 ^ kommer på tale. Egnede uorganiske persyrer er eksempelvis perjod- og persvovel-syre. Organiske persyrer er eksempelvis perkarboksyl-
og persulfonsyrer, som tilsettes som persyre eller kan dannes in situ ved anvendelse av minst en ekvivalent hydrogenperoksyd og en karboksylsyre. Ved in situ dannel-sen av persyre tilsettes hensiktsmessig et stort overskudd av karboksylsyren, f.eks. eddiksyre, som løsningsmiddel. Egnede organiske persyrer er fortrinnsvis permaursyre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre, 3-klorperbenzosyre, monoperftalsyre eller p-toluen-persulfonsyre.
Oksydasjon kan likeledes gjennomføres under anvendelse av hydrogenperoksyd med katalyttiske mengder av en syre med en disossiasjonskonstant på minst 10 ^, hvorved det kan anvendes lavere konsentrasjoner, f.eks. 1-2% og mindre,
men også større mengder av den angjeldende syre. Derved avhenger den oksydative virknsomheten til blandingen i første rekke av syrens styrke. Egnede blandinger er f.eks. hydrogenperoksyd med eddiksyre, perklorsyre eller trifluoreddiksyre.
Den ovenstående oksydasjon kan gjennomføres i nærvær av egnede sure katalysatorer. Således kan f.eks. oksydasjonen med en perkarboksylsyre i nærvær av en syre med en dis ossiasjonskonstant på minst 10 ^ katalyseres, hvorved dens katalyttiske virksomhet avhenger av dens syrestyrke. Syrer som er egnet som katalysatorer, er f.eks. eddiksyre, perklorsyre og trifluoreddiksyre. Vanligvis anvendes minst ekvimolare mengder av oksydasjonsmidlet, fortrinnsvis et lite overskudd på ca. 10- ca. 20%, hvorved det også kan anvendes større overskudd, dvs. opp til 10 ganger mengden av oksydasjonsmidlet eller derover. Oksydasjonen gjennom-føres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer fra ca. -50 til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10 til ca. 40°C.
Reduksjonen av et 1-oksyd av 3-cefem-forbindelsen, dvs.
en 3-cefem-forbindelse med formel I, hvori m betyr 0,
kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, om nødvendig i nærvær av et aktiverende middel. Egnede reduksjonsmidler er eksempelvis tinn-, jern-, kobber- eller mangankationer som virker reduserende, som kan anvendes i form av deres salter, f.eks. som tinn-II-klorid, -acetat eller -formiat, jern-II-klorid, -sulfat, -oksalat, eller ammoniumjernsulfat, kobber-I-klorid eller -oksyd, eller mangan-II-klorid,
-sulfat, -acetat eller -oksyd, eller som organiske eller uorganiske komplekser, f.eks. med etylendiamintetraeddik-syre eller nitrolotrieddiksyre, ditionitt-, jod- eller jern-II-cyanid-anioner, som \æ rker reduserende, som anvendes i form av deres uorganiske eller organiske salter, f.eks. som alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kalium-tionitt, natrium- eller kaliumjodid eller natrium- eller kaliumjern-II-cyanid, jodhydrogensyre, treverdige, uorganiske eller organiske fosforforbindelser som virker reduserende, som fosfiner, videre estere, amider og halogeni-der av fosfon-, fosfin- eller fosfor-syre, såvel som fosfor-svovel-forbindelser som tilsvarer disse fosfor-oksygen-forbindelser, hvori i disse forbindelser organiske rester i første rekke utgjør alifatisk, aromatiske eller aralifatiske rester, f.eks. eventuelt substituert lavere-
alkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, f.eks. trifenylfosfin, difenylfosfonsyremetylester, difenylklorfosfin, fenyldi-klorfosfin, benzenfosfonsyredimetylester, fosforsyredi-fenylester, fosforsyretrimetylester, fosforsyretrimetylester, fosfortriklorid, fosfortribromid, videre fosfor-syretrifenylester-halogenaddukter, f.eks. klor- eller brom-addukter, hvori fenylrestene eventuelt er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, eller med halogen, f.eks. klor, osv., halogensilanforbindelser som minst oppviser et hydrogenatom bundet til silisiumatomet som virker reduserende, og som foruten halogen, som klor, brom eller jod, også kan opp-vise organiske rester, som alifatiske eller aromatiske grupper, f.eks. substituert laverealkyl eller fenyl, eksempelvis difenylklorsilan eller dimetylklorsilan,
såvel som også halogensilanforbindelser, hvori alle hydro-genatomer er erstattet med organiske rester, som trilavere-alkylhalogensilan, f.eks. trimetylklorsilan eller trime-tyljodsilan, osv., kvaternære klormetylen-iminiumsalter, spesielt -klorider eller -bromider som virker reduserende, hvori iminiumgruppene er substituert med en toverdig eller to enverdige organiske rester, som eventuelt substituert laverealkylen henholdsvis laverealkyl, som N-klormetylen-N,N-dimetyliminiumklorid eller N-klormetylen-pyrrolidinium-klorid, eller komplekse metallhydrider, som natriumbor-hydrid, i nærvær av egnede aktiveringsmidler, som kobelt-II-klorid, såvel som borandiklorid.
Aktiverende midler anvendes sammen med slike reduksjonsmidler, som ikke oppviser noen eller bare svake Lewis-syre-egenskaper. Disse anvendes i første rekke sammen med ditionitt-, jod- eller jern-II-cyanidsalter, og ikke halogenholdige treverdige fosfor-reduksjonsmidler, og er spesielt organiske karboksyl- og sulfonsyrehalogenider, f.eks. fosgen, oksalylklorid, eddiksyreklorid eller -bromid, eller kloreddiksyreklorid.
Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av løsnings-midler eller blandinger derav, hvis valg i første rekke bestemmes av løsligheten i utgangsstoffene, og valget av reduksjonsmidler, f.eks. eventuelt substituerte, f.eks. halogenerte eller nitrerte, alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, metylenklorid, kloroform eller nitrometan, egnede syrederi-vater, som laverealkankarboksylsyreestere eller -nitriler, f.eks. eddiksyreetylester eller acetonitril, eller amider av uorganiske eller organiske syrer, f.eks. dimetylformamid eller heksametylfosforamid, eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, f.eks. aceton, eller sulfoner, spesielt alifatiske sulfoner, f.eks. dimetylsulfon eller tetrametylensulfon, osv., sammen med de kjemiske reduksjonsmidlene, hvorved disse løsningsmidlene fortrinnsvis inneholder vann.
Derved arbeides vanligvis ved temperaturer fra ca. -2 0 til ca. +100°C, hvorved ved anvendelse av meget reaksjonsdyktige reduksjonsmidler henholdsvis aktiveringsmidler, reaksjonen gjennomføres også ved lavere temperaturer og eventuelt under inertgassatmosfære, f.eks. nitrogenatmosfære.
Etteroperasjoner:
I en oppnådd forbindelse med formel I kan på vanlig i og for seg kjent måte ennå ikke beskyttede funksjonelle grupper beskyttes, eller tilstedeværende beskyttelsesgrupper ut-byttes mot andre beskyttelsesgrupper, f.eks. ved avspaltning av den tilstedeværende beskyttelsesgruppe og innføring av den ønskede andre beskyttelsesgruppe.
R-^omdannelser:
I en oppnådd forbindelse med formel I, hvori funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, kan på i og for seg kjent måte en gruppe R-^erstattes med en annen rest R^, eller omdannes til en annen rest R^. Således kan eksempelvis i en forbindelse med formel I hvori R^betyr en gruppe med formelen -CH2-R2 °g 1*2 f-e^s- utgjør en rest som kan erstattes med mukleofine substituenter, eller i et salt derav ved behandling med en merkaptanforbindelse, f.eks.
en heterocyklylmerkaptan-forbindelse, eller med en tiokarboksylsyreforbindelse, erstatte en slik rest R2med en foreterét merkaptogruppe, f.eks. heterocyklylmerkapto-gruppe, henholdsvis en foresteret merkaptogruppe R^•
En egnet rest som kan erstattes med nucleofile substituenter, f.eks. en foreterét merkaptogruppe, er eksempelvis en hydroksygruppe som er foresteret med en lavere alifatisk karboksylsyre. En slik foresteret hydroksygruppe er spesielt acetyloksy og acetoacetoksy.
Reaksjonen mellom en slik forbindelse med formel I og en egnet merkaptanforbindelse, f.eks. heterocyklylmerkaptan-forbindelse, kan gjennomføres under sure, nøytrale eller svakt basiske betingelser. Ved sure betingelser arbeides i nærvær av konsentrert svovelsyre, som eventuelt fortynnes med et uorganisk løsningsmiddel, f.eks. polyfosforsyre. Ved nøytrale eller svakt basiske betingelser, gjennomføres reaksjonen i nærvær av vann og eventuelt et organisk løs-ningsmiddel som er blandbart med vann.
De basiske betingelsene kan eksempelvis innstilles ved tilsetning av en uorganisk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd, -karbonat eller -hydrogénkarbo-nat, f.eks. ved tilsetning av natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat. Som organiske løsningsmidler kan det anvendes f.eks. alkoholer som er blandbare med vann, f.eks. laverealkanoler, som metanol eller etanol, ketoner, f.eks. laverealkanoler, som aceton, amider, f.eks. laverealkankarboksylsyreamider, f.eks. dimetylformamid, eller nitriler, f.eks. laverealkan-syrenitriler, f.eks. acetonitril.
I en forbindelse med formel I hvori R, betyr en gruppe med formelen -CH2~R2> hvori R2 betyr fri hydroksy, kan den frie hydroksygruppen foresteres med acylresten til en eventuelt N-substituert karbaminsyre. Foresteringen av den frie hydroksygruppen med en isocyanat-forbindelse, f.eks. halo-gensulfonylisocyanat, f.eks. klorsulfonylisocyanat, eller med et karbaminsyrehalogenid, f.eks. karbaminsyreklorid, fører til N-usubstituerte 3-karbamoyloksymetyl-cefalospori-ner med formel I. Foresteringen av den frie hydroksybruppen med en N-substituert isocyanat-forbindelse, eller med en N-mono- eller N,N-disubstituert karbaminsyre-forbindelse, f.eks. et tilsvarende substituert karbaminsyrehalogenid, f.eks. et N-mono- eller N,N-disubstituert karbaminsyreklorid, fører til N-mono- eller N,N-disubstituert 3-karbamoyloksymetyl-cef alosporiner med formel I. Det arbeides vanligvis i nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel, og om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, i et lukket kar, og eventuelt under inertgass-, f.eks. nitrogenatomsfære Forbindelsen med formel I hvori R^betyr en gruppe med formelen -CH2-R2/hvori R2betyr fri hydroksy, kan fremstilles fra en forbindelse med formel I,( ved avspaltning av acetylresten fra en acetyloksygruppe R2/f.eks. ved hydrolyse i svakt basisk medium, f.eks. i en vandig natrium-hydroksydløsning ved pH 9-10, eller ved behandling med en egnet esterase, som et tilsvarende enzym fra Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Thizobium japonicum eller Bacillus subtilis, eller en egnet citrus-esterase, f.eks. fra appensinskall.
Videre kan en forbindelse med formel I, hvori R^betyr en gruppe -CH2-R2/hvorved R2, f.eks. utgjør den ovenfor defi-nerte rest som kan erstattes med nucleofile substituenter, f.eks. acetyloksy eller acetacetoksy, omsettes med en organisk base, spesielt en tertiær, nitrogenholdig base, eksempelvis et tertiært, alifatisk amin, eller fortrinnsvis en tertiær, heterocyklisk, aromatisk nitrogenbase, f.eks. pyridin eller pyrimidin med de lenger foran nevnte substi tuenter, under nøytrale eller svakt sure betingelser, foretrukket ved en pH-verdi på ca. 6,5, i nærvær av vann og eventuelt i et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann. Det oppnås da forbindelser med formel I hvori R, utgjør resten med formelen -CH2-R2 °9 R2en len9er foran definert ammoniumgruppe. Svakt sure betingelser kan innstilles ved tilsetning av en egnet organisk eller uorganisk syre, eksempelvis eddiksyre, saltsyre, fosforsyre eller svovelsyre. Som organiske løsningsmidler kan eksempelvis de foran nevnte løsningsmidler som er blandbare med vann anvendes. For økning av utbyttet, kan reaksjonsblandingen tilsettes salter, eksempelvis alkalimetall-, som natrium-og spesielt kaliumsalter, av uorganiske syrer, som halogen-hydrogensyre, f.eks. klorhydrogen- og spesielt jodhydrogensyre, såvel som tiocyansyre eller av organiske syrer, som laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre. Egnede salter er eksempelvis natriumjodid, kaliumjodid og kaliumtiocya-nat. Også salter av bestemte anionvekslere, f.eks. flytende ionevekslere i saltform, som f.eks. "Amberlite LA-1"
(flytende sekundære aminer med en molekylvekt på 351-383, oljeløsninger og vannuløslig, mekv./g = 2,5-2,7, f.eks.
i acetatform), med syrer, f.eks. eddiksyre, kan anvendes for dette formål.
Acylering av den frie aminogruppen:
I en oppnåelig forbindelse med formelen
hvori m, R^, R^, R 4 og Rg har de betydninger som er nevnt
under formel I, n betyr et helt tall fra 1 til 4, RQ hydrogen eller laverealkyl, og R hydrogen, kan aminogruppen på
i og for seg kjent måte subsitueres med eventuelt i saltform foreliggende sulfo- eller en acylgruppe.
Denne substitusjonen kan eksempelvis foregå ved omsetning med et acyleringsmiddel, som innfører sulforesten R eller den tilsvarende acylresten R. Karboksylgruppen R^, såvel som funksjonelle grupper, f.eks. amino- eller hydroksygrup-per, som er tilstede i R^og R^, er beskyttet av de lenger foran nevnte beskyttelsesgrupper.
Dersom aminogruppen substitueres med sulforesten R, anvendes som acyleringsmiddel eksempelvis et svoveltrioksyd-tert.-amin-kompleks, f.eks. svoveltrioksyd-trietylamin-komplekset.
Dersom aminogruppen substitueres med acylgruppen Ra-CO-, anvendes som acyleringsmiddel, eksempelvis karboksylsyren Ra-Co-OH eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat derav. Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av karboksyl syren Ra-CO-OH er eksempelvis et blandet anhydrid eller en aktivert ester, som kan oppnås på den under fremgangsmåte a) (acylering) beskrevne måte ved kondensasjon av karboksylsyren Ra-CO-OH med en uorganisk syre, en karboksylsyre, med en halvester av kullsyre, en sulfonsyre eller ved kondensasjon med en vinylogen alkhohol osv.
Dersom aminogruppen substitueres med acylgruppen Ra-S02~ anvendes som acyleringsmiddel eksempelvis sulfonsyren Ra-SC>2-0H eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat derav. Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av sulfonsyren Ra<->S02-OH er eksempelvis et blandet anhydrid eller en aktivert ester, som kan oppnås på den under fremgnags-måte b) (sulfonylering) beskrevne måte ved kondensasjon av sulfonsyren Ra<->S02-OH med en uorganisk syre, en karboksylsyre, en halvester av kullsyre, en annen sulfonsyre eller ved kondensasjon med en vinylogen alkohol.
Ved acyleringen av den frie aminogruppen med en fri karboksylsyre med formel Ra-CO-OH og med en fri sulfonsyre med formel R^SC^-OH anvendes de samme kondensasjonsmidler, f.eks. karbodiimider, de samme løsningsmidler og de samme reaksjonsbetingelser som ved acyleringen ifølge fremgangsmåte a) .
Ved acyleringen av den frie aminogruppen, med et av de lenger foran beskrevne reaksjonsdyktige, funksjonelle derivatene, anvendes de samme løsningsmidler og de samme reaksjonsbetingelser som ved acyleringen med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel III ifølge fremgangsmåte a).
Et slikt reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat er eksempelvis et anhydrid, f.eks. et blandet anhydrid, eksempelvis et blandet anhydrid med en organisk syre, f.eks. en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen, eksempelvis acyl-kloridet, eller i tilfelle av karbaminsyre eller tiomarba-minsyre, et indre anhydrid, f.eks. et cyanat eller tiocya-nat.
Dersom aminogruppen substitueres med en acylgruppe med delformlene Ra<->0-CO-, (R<a>)R<b>N-CO-, (R<a>)R<b>N-CS-, (R<a>)R<b>N-S02~;(R -C0-)RbN-CO-, (Ra<->CO-)R<b>N-CS- eller
anvendes det som acyleringsmiddel, et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av den tilsvarende kullsyrehalvester, den tilsvarende karbaminsyre, tiokarbaminsyre, amidosul-fonsyre, acylkarbaminsyre, acyltiokarbaminsyre eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av karboksylsyren med
formel:
Alkylering av aminogruppen:
I en oppnåelig forbindelse med formel (I'), hvori m, R^, R^, R^ og Rg har de betydninger som er nevnt under formel I, n betyr et helt tall fra 1 til 4, Rq hydrogen og R hydrogen, eventuelt i saltform foreliggende sulfo eller en acylgruppe, kan aminogruppen på i og for seg kjent måte alkyleres med et egnet alkyleringsmiddel, eksempelvis et alkylhalogenid, f.eks. metylbromid, som innfører laverealkylresten Rqo av R.
Omdannelse til 1- oksyd, 1- dioksyd og 1- sulfid:
En forbindelse med formel I hvori m betyr 0, kan med de under fremgangsmåte c) beskrevne oksydasjonsmidlene omdannes til ved tilsvarende 1-oksyd, hvori n har verdien 1.
1-oksyder med formel I, som foreligger i (3-konfigurasjon, kan fremstilles på i og for seg kjent måte ifølge den kjente fremgangsmåten fra DE-OFF skrift 30 13 996, og det ved oksydasjon av et 1-sulfid med formlene I eller VI (m=0) med en perkarboksylsyre, f.eks. pereddiksyre eller m-klorperbenzosyre.
1-oksyder med formel I som foreligger i a- eller (3-konfigurasjon, kan fremstilles på i og for seg kjent måte, ifølge den kjente fremgangsmåten fra DE-OFF^skrivt 3 0 13 996 og dette ved oksydasjon av et 1-sulfid med formel II,
hvor 73-aminogruppen eksempelvis er beskyttet med yliden-grupper, som sammen med aminogruppen danner en Schiff base, med en perkarboksylsyre, f.eks. m-klorperbenzosyre, kromatografisk adskillelse av de oppnådde a- og 3-1-oksyder med formel II og etterførlende acylering med en karboksylsyre med formel III.
En forbindelse med formel I, hvori m betyr 0 eller 1, kan ved omsetning med sulfid- eller sulfoksydgrupper i oksydasjonsmidler som overfører sulfongrupper, overføres til det tilsvarende 1-dioksyd, hvori n har verdiene 2.
Slike oksydasjonsmidler er spesielt hydrogenperoksyd, organiske persyrer, spesielt alifatiske perkarboksylsyrer, f.eks. pereddiksyre, perbenzosyre, klorperbenzosyre, f.eks. m-klorperbenzosyre, eller monoperftalsyre, oksyder-ende uorganiske syrer eller deres salter, f.eks. salpeter-syre, kromsyre, kaliumpermanganat, eller alkalimetall-hypokloritt, f.eks. natriumhypokloritt, såvel som anodisk oksydasjon. Oksydasjonen gjennomføres foretrukket i et egnet inert løsningsmiddel, eksempelvis et halogenhydro-karbon, f.eks. metylenklorid, kloroform eller tetraklorkarbon, en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, en keton, f.eks. aceton, en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimetylformamid,
et sulfon, f.eks. dimetylsulfon, en flytende organisk karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, eller i vann, eller en blanding av disse løsningsmidlene, spesielt en vannholdig blanding, f.eks. vandig eddiksyre, ved romtemperatur eller under avkjøling eller lett oppvarming, dvs. ved ca. -20 til ca.
+90°C, fortrinnsvis ved ca. -20 til ca. +30°C. Oksydasjonen kan også gjennomføres trinnvis, idet oksydasjonen først foregår ved lavere temperatur, dvs. ved ca. -2 0 til ca. 0°C til sulfoksydtrinnet, som eventuelt isoleres, hvor-på sulfoksydet i et andre trinn, foretrukket ved høyere temperaturer, ca. romstemperatur, oksyderes til sulfonet, dvs. 1,1-dioksydet med formel I.
For opparbeidelsen kan eventuelt ennu tilstedeværende overskudd av oksydasjonsmiddelødelegges ved reduksjon, spesielt ved behandling med et reduksjonsmiddel, som et tiosulfat, f.eks. natriumtiosulfat.
Et 1-oksyd av formel I, hvori m har verdien 1, såvel som et 1-dioksyd, hvori m har verdien 2, kan med de under fremgangsmåte c) beskrevne reduksjonsmidler omdannes til det tilsvarende 1-sulfid, hvori m har verdien 0.
Avspaltning av beskyttelsesgrupper:
I en oppnåelig forbindelse med formel I, hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse f.eks. beskyttede karboksyl-, amino-, hydroksy- og/eller sulfogrupper på i og for seg kjent måte frigjøres ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse, eventuelt trinnvis eller samtidig.
En beskyttet karboksylgruppe frigjøres på i og for seg kjent :og etter arten av beskyttelsesgruppen forskjelligartet måte, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon.
Således kan tert.-laverealkoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyl som er substituert i 2-stilling med en organisk sylylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller laverealkyltio, eller eventuelt substituert difenylmetoksy-kabonyl overføres i fri karboksyl, f.eks. ved behandling med en egnet syre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse, som fenol, anisol eller etylentioglykol. Egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, kan overføres i fri karboksyl ved kjemisk reduksjon, f.eks.
ved behandling med et alkalimetall-, natrium-ditionitt, eller med et reduserende metall, f.eks. sink, eller metallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid,
vanligvis i nærvær av et middel som avgir hydrogenioner,
som sammen med metallet eller metallsaltet kan frembringe nascerende hydrogen, som en syre, i første rekke en egnet karboksylsyre, som en laverealkankarboksylsyre som eventuelt er substituert, f.eks. med hydroksyl, f.eks. eddiksyre, maursyre, glykolsyre, dif enylglykolsyre, melkesyre-, mandelsyre, 4-klor-mandelsyre, eller vinsyre, eller en alkohol eller tiol, hvorved det fortrinnsvis tilsettes vann.
Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt kan som ovenfor beskrevet, også 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, eventuelt etter omvandling av en 2-bromlaverealkoksy-karbonylgruppe til en tilsvarende 2-jodlaverealkoksykarbonyl-gruppe, eller aroylmetoksykarbonyl omvandles til fri karboksyl, hvorved aroylmetoksykarbonyl likeså kan spaltes ved behandling med et nucleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre som avgir fluoridanion, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natrium- eller kaliumflourid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("kroneeter"), eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetra-laverealkylammoniumfluorid eller trilaverealkylarylammonium-fluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid eller tetrabutyl-ammoniumfluorid, i nærvær av et aprotisk polart løsnings-middel, som dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylacetamid, overføres i fri karboksyl. Med en organisk silylgruppe, som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl, kan foresteret karboksyl vanligvis frigjøres solvolyttisk, f.eks.
ved behandling med vann, en alkohol eller en syre.
En beskyttet aminogruppe frigjøres på i og for seg kjent
og etter arten av beskyttelsesgruppen forskjelligartig måte, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino, eventuelt etter omvandling av en 2-bromlaverealkoksykarbonylaminogruppe til en 2-jodlaverealkoksykarbonylaminogruppe, aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino kan
f.eks. spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduk-sjonsmidde, som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre,
som vandig eddiksyre. " Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt. Eventuelt substituert difenylmet-oksykarbonylamino, tert.-laverealkoksykarbonylamino eller 2-trisubstituert silyletoksykarbonylamino, kan spaltes ved behandling med en egnet syre, f.eks. maur-, eller trifluoreddiksyre, eventuelt substituert triarylmetylamino, formylamino eller 2-acetyllaverealk-l-enl-ylamino, kan f.eks. spaltei ved behandling'med en syre, som mineralsyre, f.eks. klorhydrogensyre, eller en organisk syre, f.eks. maur- eller trifluoreddiksyre, eventuelt i nærvær av vann, og en aminogruppe som er beskyttet med en organisk sylylgruppe kan f.eks. spaltes ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En aminogruppe som er beskyttet med 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl, kan spaltes ved behandling med tiourea i nærvær av en base, eller med et tiolatsalt, som et alkalimetalltiolat, av tiourea og etterfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse, av det oppståtte kondensasjonsproduktet. En aminogruppe som er beskyttet med 2-substituert silyletoksykarbonyl, kan også overføres til den frie aminogruppen ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre som avgir fluoridanioner, slik som ovenfor angitt i sammenheng med frigjøring av en tilsvarende beskyttet karboksylgruppe.
Amino som er beskyttet i form av en azidogruppe, frigjøres f.eks. ved reduksjon til fri amino, ved behandling med sink i nærvær av en syre, som eddiksyre. Den katalyttiske hydreringen gjennomføres fortrinnsvis i et inert løsnings-middel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller også i vann eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, som en alkohol eller dioksan, ved ca. 20-25°C, eller fosfor under avkjøling eller oppvarming.
En hydroksygruppe som er beskyttet med en en egnet acylgruppe, en organisk silylgruppe eller ved eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyl, frigjøres på samme måte som en tilsvarende beskyttet aminogruppe. En hydroksydgruppe som er beskyttet med 2,2-dikloracetyl, frigjøres f.eks. ved basisk hydrolyse, mens en hydroksygruppe som er foreterét med tert.-laverealkyl eller med en 2-oksa- eller 2-tioalifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest frigjøres ved acidolyse, f.eks. ved behandling med en mineral syre eller en sterk karboksylsyre, f.eks. trifluoreddiksyre.
En beskyttet, spesielt foresteret, sulfogruppe frigjøres analoge med en beskyttet karboksylgruppe.
De beskrevne spaltningsreaksjonene gjennomføres under i og for seg kjente betingelser, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, og eventuelt i en inert gass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Foretrukket velges ved nærvær av flere beskyttede funksjonelle grupper, beskyttelsesgruppene slik at samtidig mer enn en slik gruppe kan avspaltes, eksempelvis acido-lyttisk, som ved behandling med trifluoreddiksyre, eller maursyre, eller reduktivt, som ved behandling med sink og eddiksyre.
Forestering av en fri karboksygruppe:
Omdannelsen av en fri karboksygruppe, f.eks. den frie kar-boksygruppen , til en foresteret karboksygruppe, spesielt i en karboksygruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser, foregår ifølge i og for seg kjente forester-ingsmetoder. Eksempelvis omsettes en forbindelse med formel I hvori den karboksylgruppen som skal foresteres foreligger i fri form, og andre funksjonelle grupper, f.eks. amino- eller hydroksylgrupper foreligger i beskyttet form, eller en forbindelse med formel I hvori den karboksy gruppe som skal foresteres, foreligger i form av et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat, eller et salt av en forbindelse med formel I, med den tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne alkohol.
Ved foresteringen av en forbindelse med formel I, hvori karboksylgruppen som skal foresteres, foreligger i fri form, med den ønskede alkohole, anvendes de samme kondensasjonsmidler, f.eks. karbodiimider, de samme løsningsmidler og de samme reaksjonsbetingelser som ved acyleringen ifølge fremgangsmåte a). En forbindelse med formel I hvori den karboksygruppe.som skal foresteres foreligger i form av et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat, er eksempelvis et blandet anhydrid eller en aktivert ester, som kan oppnås på den under fremgangsmåte a) (acylering) beskrevne måte ved kondensasjon av karboksylsyren med formel I med en uorganisk syre, en karboksylsyre, en halvester av kullsyre,
en sulfonsyre eller ved kondensasjon med en vinylogen alkohol.
Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av den alkohol som skal foresteres, er i første rekke den ester som dannes ved kondensasjon med en sterk, uorganisk eller organisk syre, eksempelvis det tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, bromid eller jodid, eller den tilsvarende lavere alkan-, f.eks. metansulfonyloksy- eller 4-metansulfonyloksyforbind-elsen.
Ved foresteringen av en forbindelse med formel I, hvori den karboksylgruppe som skal foresteres foreligger i form av et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat, med den tilsvarende alkohol eller ved foresteringen av en forbindelse med formel I, hvori den karboksylgruppen som skal foresteres foreligger i fri form, med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av den tilsvarende alkohol, anvendes de samme løs-ningsmidler og de samme reaksjonsbetingelser som ved acyleringen med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en
karboksylsyre med formel III ifølge fremgangsmåter a).
En forbindelse med formel I hvori den karboksylgruppe som skal foresteres foreligger i form av et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat, kan også fremstilles in situ analogt med den metode som er beskrevet i fremgangsmåte a) (acylering) , og uten isolering omsettes med den tilsvarende alkohol.
Saltdannelse:
Salter av forbindelser med formel I kan fremstilles på i
og for seg kjent måte. Således kan salter av forbindelser med formel I f.eks. dannes ved reaksjon mellom sure grupper og metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltet av a-etylkapronsyre eller natriumkarbonat, eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, hvorved det fortrinnsvis anvendes støkio-metriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende midlet. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I oppnås på vanlig måte, f.eks. ved behandling méd en syre eller et egnet anionvekslerreagens. Indre salter av forbindelser med formel I kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter,
på det isoelektriske punktet, f.eks. med svake baser,
eller ved behandling med flytende ionevekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter, f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Ved samtlige lenger foran nevnte omsetninger som gjennom-føres under basiske betingelser, kan 3-cefem-forbindelser, evt. delvis isomeriseres til 2-cefem-forbindelser. En oppnådd 2-cefem-forbindelse eller en blanding av en 2- og en 3-cefem-forbindelse, kan på i og for seg kjent måte isomeriseres til ønsket 3-cefem-forbindelse.
Blandinger av isomerer kan oppdeles på i og for seg kjent måte i de enkelte isomerer, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, kromatografi, osv.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer ifølge hvilke forbindelser som oppstår som mellomprodukter, anvendes som utgangsstoffer, og de gjenværende fremgangs-måtetrinnene gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn, videre kan utgangsstoffene anvendes i form av derivater eller dannes under reaksjonen.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges slik, at man kommer frem til de foran som særlig foretrukket oppførte forbindelser.
Farmasøytiske preparater:
De farmakologisk anvendbare forbindelser med formel I, deres hydrater eller salter kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater.
Farmasøytiske preparater inneholder en virksom mengde av det rene, aktive stoffet med formel I selv, eller en virksom mengde av aktivstoffet med formel I i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som fortrinnsvis egner seg til parenteral inngift.
Fortrinnsvis anvendes de aktive stoffene med formel I i-følge foreliggende oppfinnelse, i form av injiserbare, f.eks. intravenøs, doserbare preparater eller i form av infusjonsløsninger. Slike løsninger er fortrinnsvis iso-toniske, vandige løsninger eller suspensjoner, som f.eks. kan fremstilles før bruken av lyofiliserte preparater,
som inneholder de rene aktive stoffer, eller det aktive stoffet sammen med et bærermateriale, f.eks. mannitol.
De farmasøytiske preparatene er fortrinnsvis sterilisert,
og kan inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabilisering-, fornetnings- og/eller emulgeringsmidler, løselighetsformidlere, salter for regulering av dets osmo-tiske trykket, og/eller buffer. De foreliggende farmasøy-tiske preparatene, som om ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, f.eks. andre aktivstoffer, inneholder ca. 0,1-100%, spesielt ca. 1% til 100% av aktiv-stof f er .
De farmasøytiske preparatene fremstilles på i og for seg kjen måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle løsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter.
Anvendelse:
Forbindelser med formel I, deres hydrater eller farmasøy-tisk godtagbare salter, kan anvendes som antibiotisk virk-somt middel i form av farmasøytiske preparater i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av mennesker eller dyr, f.eks. for behandling av infeksjoner, som forårsakes av grampositive eller gramnegative bakterier og kokker, f.eks. ved enterobakterier, f.eks. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae eller Proteus spp.
Avhengig av infeksjonens art, og tilstanden til den infi-serte organisme, anvendes daglige doser fra ca. 0,5 g til ca. 5g s.c, i.v. eller i.m. for behandling av varmblodige (mennesker og dyr) av ca. 70 kg vekt.
Utgangsstoffer:
De utgangsstoffer som anvendes i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er kjent eller kan, dersom de er nye, fremstilles på i og for seg kjent måte.
Utgangsmaterialene med formel II, såvel som tilsvarende forbindelser med beskyttede funksjonelle grupper, er kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med formel III, hvori R,- og Rg har de betydninger som er nevnt under formel I, og hvori tilstedeværende funksjonelle grupper i R^og/eller Rg foreligger i fri eller beskyttet form, som er utviklet spesielt for fremstilling av forbindelsene med formel I, er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Disse fremstilles eksempelvis idet en forbindelse med formel
hvori Rg har de under formel I nevnte betydninger, og en tilstedeværende^funksjonell gruppe i Rg foreligger i beskyttet form, 2-aminogruppen acyleres med en sulfonsyre mede'» formel
hvori Rc- har den betydning som er nevnt under formel I,
og en tilstedeværende funksjonell gruppe i R^foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig, funksjonelt syrederivat, eller et salt derav, og om ønsket, avspaltes de tilstedeværende beskyttelsesgruppene i den oppnådde forbindelsen, og/eller den oppnådde forbindelsen med formel III omdannes til en annen forbindelse med formel
III.
I en forbindelse med foreml VII er en tilstedeværende funksjonell gruppe i Rg, f.eks. en karboksy-, amino- eller hydroksygruppe beskyttet f.eks. med en karboksyl-, amino-eller hydroksylbeskyttel sesgruppe. 2-aminogruppen i en forbindelse med formel VII er likeledes beskyttet av en gruppe som tillater sulfonyleringsreaksjonen. En slik gruppe er beskrevet lenger foran i fremgangsmåte b) (sulfonylering), for utgangsmaterialer med formel IV.
I en forbindelse med formel V er en tilstedeværende funksjonell gruppe i , f.eks. en karboksyl-,amino- eller hydroksylgruppe beskyttet av en lenger foran nevnt beskyttelsesgruppe, f.eks. av en karboksyl-, amino- eller hydroksylbeskyttelsesgruppe.
Sulfonyleringen av en forbindelse med formel VII med en sulfonsyre med formel V eller med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat derav, foregår på analog måte som beskrevet i fremgangsmåte b) (sulfonylering).
I en oppnåélig forbindelse med formel III med beskyttede funksjonelle grupper, kan en beskyttelsesgruppe eventuelt selektivt avspaltes eller en funksjonell gruppe som eventuelt blir fri ved acyleringsreaksjonen, beskyttes.
Forbindelser med formlene IV og V såvel som tilsvarende forbindelser med beskyttede, funksjonelle grupper, er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
2-cefem-forbindelser med formel VI er nye. De kan fremstilles analogt acyleringsfremgangsmåten a) eller analogt sulfonyleringsfremgangsmåten b) utgående fra en kjent eller på i og for seg kjent måte fremstillbar 2-cefem-forbindelse med formelen
Dessuten kan 2-cefem-forbindelser med formel VI dannes
som biprodukter ved fremgangsmåtene a) og b), spesielt når det arbeides under basiske betingelser.
Følgende eksempler tjener som illustrasjon av oppfinnelsen. Temperaturen angis i Celsiusgrader. Bølgelengdene UV-spektrene angis i Nanometere (nm) og e-verdiene i parantes. For IR-spektrene, angis bølgetall (cm "*") .
I eksemplene anvendes følgende forkortelser:
BOC: tert.-butyloksykarbonyl
Cbz: karbobenzyloksy
F: smeltepunkt
CD: tynnsjiktskromatogram: på silikagel-ferdigplater
SL 254 fra firma Antec, Birsfelden, Schweiz
Rf 96: Rf-verdi i løsningsmiddelsystemet sec.-butanol-iseddik-vann 67:10:23.
Eksempel 1.
a) 3- acetoksymetyl- 7| 3- [ ( 2R, S) - 2- ( 2 - aminotiazol-4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem-4- karboksyd syre- natr iumsalt. 2,6 g av den ifølge eksempel 1 b) oppnåelige 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido] -3-cefem-4-karboksylsyrefenylmetylester løses i en blanding av 4 ml Cr^C^ og 0,62 ml anisol ved romtemperatur. Så tilsettes 10 ml til 0° forhåndsavkjølt CF3COOH og det omrøres uten avkjøling 45 minutter. Etter tilsetning av 750 ml hekan-eter-(2:1) omrøres i 5 minutter, bunnfallet avsuges, og ettervaskes med 100 ml heksan-eter (1:1)-blanding. Deretter oppløses filterresten i 20 ml metanol, 100 ml vann tilsettes, pH innstilles på 7 ved tilsetning av 1 N vandig natronlut, og det ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes 3 ganger med vann. Alle vandige faser forenes og inndampes i vakuum til ca. 10 ml. Denne løsning kromatograferes på 130 g sililert silicagel (Antec "Opti U.P.C."-12) (elueringsmiddel for fraksjon 1-25: vann, for de følgende fraksjoner: vann-CH^CN 95:5, fraksjonsstørrelser 25 ml). De fraksjoner som inneholder produkter forenes, inndampes til ca. 10 ml volum og tilsettes til 4 00 ml etanol. Det utfelte produktet avfUtreres, vaskes to ganger med hver av etanol og dietyl-ester og tørkes. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås,
F: over 180° (under spalting), [a]p°° = +101°±1° (0,93% i H20); IR: 3600-2400 (bred), 1170, 1748 (skulder), 1730 (skulder), 1692, 1610, 1530 (Nujol); UV 253 (12100); H20). b) 3- acetoksymetyl- 73-[( 2R, S)- 2 -( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyredifenylmetylester. 3,2 g av den ifølge eksempel 1 c) oppnådde 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminbacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omrøres i 30 ml absolutt tetrahydrofuran og 0,37 ml pyridin i 3 timer med 0,39 ml metansulfoklorid ved romtemperatur. Det inndampes så i vakuum, opptas i etylacetat, vaskes med 1 N saltsyre og natriumklorid-løsning, nøytraliseres med 1 N NaHCO^-løsning, vaskes igjen med natriumklorid-løsning, tørkes over Na2SO^ og inndampes i vakuum. Det resulterende råprodukt kromatograferes på 200 silikagel (fraksjonsstørrelse 50 ml, elueringsmiddel:eter). Ved forening av de produktholdige fraksjonene, oppnås tittelforbindelsen; IR: 34 00, 1780, 1715 (bred), 1630, 1525 (CH2C12); UV: 257 (13800; C2H5OH). c) 3- acetoksymetyl- 7+-[( 2S, R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2- aminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Til en løsning av 5,7 g av den ifølge eksempel 1 d) oppnådde 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-
(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksyl syredif enylmetylester i 60 ml av en blanding av eddiksyre-acetonitril (1:1) tilsettes under omrøring ved 0°C i løpet av 10 minutter porsjonsvis 5,7 sinkstøv, og røres deretter videre i 3 timer ved 0°. Så avsuges reaksjonsløsnin-gen fra sinkresten, ettervaskes med acetonitril og inndampes i en rotasjonsfordamper. Resten tilsettes vann, innstilles på pH 8 med 2 N NaOH, ekstraheres med etylacetat og vaskes nøytral med NaCl-løsning. Det råprodukt som oppnås etter tørking overnatriumsulfat mot inndampning, kromatograferes på 180 g silikagel, hvorved det uttas fraksjoner av 150 ml. Elueringsmiddel: etylacetat og etylacetat-metanol (9:1).
Ved forening og inndampning av de produktholdige fraksjonene, såvel som omfelling av inndampningsresten fra Cr^Cl-^-heksan, oppnås tittelforbindelsen; IR: 3370, 1780, 1740-1690 (bred), 1600 (CH2C12); UV: 257 (10500; C^OH) . d) 3- acetoksymetyl- 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
4,3 g av den ifølge eksempel 1 e) oppnådde (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-eddiksyre og 4,2 g 3-acetoksymetyl-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran sammen med 0,8 g hydroksybenztriazol. Deretter tilsettes . straks, såvel sometter 1 1/2 og etter 3 timer, hver gang 0,71 g dicykloheksylkarbodiimid i hver 6 0 ml tetrahydrofuran, og omrøres totalt 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på 1 liter heksan-éter (9:1), avsuges og vaskes med heksan. Resten tilsettes til 1 liter etylacetat og omrøres. Det dicykloheksylurea som er uløse-lig i etylacetat, avfiltreres, og etylacetatløsningen vaskes i rekkefølge med mettet natriumhydrogenkarbonat- og koke-saltløsninger. Etter tørking over Na2SO^og inndamping, kromatograferes råproduktet på 200 g silicagel (fraksjons-størrelse 150 ml; elueringsmiddel: heksan-eter 7:3). Derved
oppnås tittelforbindelsen: IR 3390, 1780, 1725 (bred), 1690, 1635, 1528 (CH2C12); UV: 259 (13330; CjH OH) . e) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino ) eddiksyre. 5 g av den ifølge eksempel 1 f) oppnådde (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl-2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-eddiksyremetylester oppløses i 50 ml metanol. Så tilsettes 2 5 ml 1 N vandig NaOH og det omrøres i 1/2 time ved romtemperatur. Så ekstraheres med etylacetat og ettervaskes to ganger med vann. Derpå avkjøles de forenede vanndelene til 0°, innstilles på pH 3 med 4 N saltsyre, ekstraheres med etylacetat, vaskes nøytral med mettet, vandig NaCl-løsning, tørkes over Na2SO^og inndampes. Derved oppnås tittelforbindelsen, som videreforarbeides uten karakterisering, IR: 3400, 3300-2750 (bred), 1725 (bred), 1540,
1500 (CH2C12).
f) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)-2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)- eddiksyremetylester
8,61 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-glycinmetylester oppløses i en blanding av 85 ml absolutt tetrahydrofuran og 2,66 ml pyridin. Så tildryppes ved 5-10° en løsning av 4,4 ml klormaursyre-2,2,2-trikloretylester i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og det omrøres i 1 time i isbad. Derpå inndampes i en rotasjonsfordamper, opptas i etylacetat, vaskes til nøytralpunkt med mettet vandig NaHCO^-løsning og med mettet NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oppnådde råproduktet kromatograferes på silicagel (fraksjonene å 200 ml, elueringsmiddel: Heksan-eter 1:1). Etter krystallisasjon av de produktholdige fraksjonene, oppnås tittelforbindelsen, IR_ 3407, 1750 (skulder), 1737, 1726 (skuder)l, 1540, 1502 (CH2C12),
UV: 258 (8806, CH3OH).
Eksempel 2■
a) 7 3-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksyl syrenatriumsalt. 2,41 g av den ifølge eksempel 2 b) oppnådde 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes analogt eksempel la) i 6 ml CH2C12og 2 ml anisol med 25 ml trifluoreddiksyre, opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås, F: over 200° (under spalting), [ct]p<0>° = +117°+1<0*>(1,05% i H20) , IR: 3600-2500, 1760, 1680. 1600. 1520 (Nujol) , UV 250 (10000, C^OH) . b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BQC- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
1 g av det ifølge eksempel 2 c) oppnådde 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester-p-toluensulfonsyresalt omsettes ved 0° i 10 ml absolutt tetrahydrofuran og 0,219 ml pyridin med 0,119 ml metansulfoklorid analogt eksempel 1 b) og opparbeides..Det resulterende råproduktet kromatograferes på 50 g silicagel (elueringsmiddel: toluen-etylacetat
(9:1). og (85:15)., f raks jonsstørrelse 50 ml). De produktholdige fraksjonene forenes, og inndampes. Inndampningsresten omfelles fra metylenklorid-heksan. Tittelforbindel— sen oppnås, [a]^°°= +11°±1° (1,07%, i CHC13), IR: 3400, 3290, 1780, 1715, 1690 (skulder), 1630, 1530 (CH2C12), UV: 259 (14300, C2H5OH).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
c) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- aminoace-tamldo]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester-p- toluensulf onsyresalt 7,21 g av den ifølge eksempel 2 d) oppnådde 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-BOC-aminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omrøres med 3,8 g p-toluensulfonsyremonohydrat i 100 ml acetonitril i 8 timer ved romtemperatur. Etter utfellning med 1000 ml eter, avsuging av bunnfallet, vasking med 500 ml eter og tørking i vakuum, oppnås tittelforbindelsen, som videreforarbeides uten karakterisering. d) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- BOC-aminoacetamido 1 - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester . 2,21 g av den ifølge eksempel 2 e) oppnådde (2R,S)-2-(2-B0C-aminotiazol-4-yl)-2-BOC-aminoeddiksyre oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran, avkjøles til -20° og tilsettes etter hverandre 0,7 56 ml N-metylmorfolin og 0,7 28 ml klormaursyreisobutylester. Så omrøres i 3 timer ved -20°, temperaturen senkes til -40°, det tilsettes 2,0 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylester i fast form, omrøres i 10 minutter ved -4 0°, såvel som 2 1/2 time ved 0° og opparbeides deretter som følger: Reaksjonsblandingen opptas i etylacetat og vaskes etter hverandre med 1 N vandig saltsyre, mettet vandig NaHC03~løsning og NaCl-løsning til nøytralpunktet. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og råprodukt kromatograferes på 100 g silicagel (elueringsmiddel: toluen-etylacetat (95:5) og -(4:1), fraksjonsstør-relse: 100 ml). De produktholdige fraksjonene forenes, inndampes og inndampningsresten omfelles fra metylenklorid-eter. Tittelforbindelsen oppnås, Ca]^° = +11°±1° (0,86% i CHC12), IR: 3390, 1778, 1715, 1692, 1635, 1528 (CH2C12), UV: 258 (14 500, C^OH) . e) ( 2R, S).- 2-( 2- BOC- aminotiazo 1 - 4- y 1) - 2- BOC- am ino-eddiksyre. 15 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-BOC-aminoeddiksyre omrøres i en blanding av 52,5 ml metanol og 34,5 ml vann med 105 ml 1 N vandig natronlut i 1 time ved romtemperatur. Så ekstraheres med etylacetat og vaskes to ganger med hver gang 50 ml vann. De forenede vandige fasene tilsettes 100 ml dioksan og 14 g di-t-butyl-.pyrokarbonat og omrøres deretter i 3 timer ved romtemperatur, hvorved pH holdes konstant på 8 ved tilsetning av 1 N vandig natronlut (titrator). Så ekstraheres med etylacetat og vaskes 3 ganger med vann. De forenede vannandelene innstilles på pH 2 ved 0° med 4 N saltsyre, og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes nøytral med kokesaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnådde råproduktet omkrystalliseres fra en metanol-metylenklorid-eter-heksan-blanding. Derved oppnås tittelforbindelsen,
F: 168°, IR' 3410, 3300-2800 (bred), 1760 (skulder), 1725, 1540, 1500 (CH2C12).
Eksempel 3.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 4- aminoben-zolsulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyre . 0,4 g av den ifølge eksempel 3 b) oppnådde 73-[]2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yll-2-(4-aminobezensulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 0,98 ml CH2C12og 0,3 ml anisol med 3,7 ml trifluoreddiksyre analogt eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Titratet av tittelforbindelsen oppnås, F: over 205° (under spalting), [ a]^ °°= +102°±1° (0,78% i H20), IR: 3600-2500 (bred), 1760, 1680, 1620, (skulder), 1595, 1520 (Nujol), UV, 259 (21000, H20). b) 73-[( 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 4- aminobenzol-sulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester . 0,95 g av den ifølge eksempel 3 c) oppnåelige 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(4-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-benzensulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 10 ml acetonitril-eddiksyre (1:1)-blanding med 0,87 g sinkstøv analogt eksempel 1 c), opparbeides og kromatograferes. Derved oppnås tittelforbindelsen, [a]p° = 15°±1° (0,77% i CHC13), IR: 3390, 3280, 1770, 1835, 1690, 1620, 1590, 1530 (CH2C12), UV: 262 (29800, C2H5OH). c) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 4-( 2, 2, 2-trikloretoksykarbonylamino)- benzensulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester . 3,27 g av det ifølge eksempel 4 a) oppnåelige 73~[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester-p-toluensulfonsyresaltet omsettes ved romtemperatur i 30 ml absolutt tetrahydrofuran og 0,72 ml pyridin med 2,58 g 4-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino ) -benzensulf oklorid analogt eksempel 1 b) og opparbeides. Det resulterende råproduktet kromatograferes på 100 g silikagel (elueringsmiddel: toluen-etylacetat (9:1) og (85: 15), fraksjonsstørrelse 100 ml). De produktholdige fraksjonene forenes, inndampes og omfelles fra metylenklorid-heksan. Tittelforbindelsen oppnås, [a]J = +7°±1° (0,94% i CHC13), IR: 3400, 3280, 1770, 1750, 1735, 1590, 1530 (CH2C12), UV: 254 (36400, C^OH) . d) 4-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino). benzensul-foklorid.
17,3 g sulfanilsyre oppslemmes i 100 ml pyridin ved 0°.
Så tildryppes under heftig omrøring ved 0° i løpet av 1 time, 15,1 ml klormaursyre-2,2,2-trikloretylester og deretter røres i 16 timer ved romtemperatur. Så inndampes til tørrhet i vakuum, resten opptas deretter flere ganger 1 toluen og inndampes igjen. Endelig tørkes inndampningsresten i 60 timer i vakuum ved 50°. Så oppslemmes i 25 0 ml absolutt kloroform, og oppvarmes til 4 0°. Deretter tilsettes under omrøring ved 4 0° i løpet av 1 time porsjonsvis totalt 33,75 g fase fosforpentaklorid og oppvarmes deret— ter i 4 timer på tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblanding opptas i 2,7 liter toluen, vaskes 4 ganger med isvann, tør-kes over natriumsulfat og inndampes. Etter krystallisasjon av råproduktet fra CP^Cl-j-heksan oppnås tittelforbindelsen F: 90-91°, IR: 1757, 1591, 1525, 1407, 1375 (CH2C12).
Eksempel 4.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- aminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenyImety1-ester- p- toluensulfonsyresalt. 2 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-Cbz-aminoaceta— mido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester hydreres i 50 ml absolutt iseddik i nærvær av 2 g 10% ig palladium/ kull-katalysator. Etter opptak av 1 ekvivalent hydrogen
(det ved hydreringen frigjorte C02absorberes i vandig KOH)
avbrytes reaksjonen, avfiltreres fra katalysatoren og inndampes til tørrhet i vakuum. Inndampningsresten opptas i etylacetat og vaskes etter hverandre med 1 N vandig NaHCO^-løsning og med NaCl-løsning til nøytralpunktet. Derpå tør-kes over natriumsulfat og inndampes. Det råe aminet løses i 20 ml acetonitril, 1,0 g p-toluensulfonsyremonohydrat tilsettes, og omrøres i 10 minutter ved romtemperatur. Etter fellning med 500 ml eter, avsuging av bunnfallet, vasking med 250 ml eter og tørking i vakuum, oppnås tittelforbindelsen, som er identisk med det toluensulfonsyresaltet som er beksrevet i eksempel 2 c).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2Cbz- aminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester . 4,4 g av den ifølge eksempel 4 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-Cbs-aminosyre og 3,63 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes analogt eksempel 2 d) (1,38 ml N-metylmorfolin, 1,33 ml klormaursyreisobutylester, 142 ml tetrahydrofuran), opparbeides, kromatograferes (elueringsmiddel: toluen-etylacetat (9:1 og 4:1), fraksjonsstørrelse 300 ml) og omfelles. Tittelforbindelsen oppnås [a]p°°= +12°±1° (1,04% i CHC13), IR: 3400, 1790, 1727, 1698, 1638, 1543, 1498 (CH2C12), UV, 258 (15000, C2H5OH). c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazor- 4- yr)- 2- Cbz- amino-eddiksyre. 7,4 g av den ifølge eksempel 4 d) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-Cbz-aminoeddiksyremetylester opplø-ses i 270 ml metanol. Så tilsettes 60 ml 1 N vandig natronlut og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Etter opparbeiding analogt eksempel 1 e), oppnås tittelforbindelsen, IR: 3410, 3300-2800 (bred), 1760 (skulder), 1725, 1542, 1503 (CH2C12), UV: 259 (8400, C^OH) . d) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- Cbz- amino-eddiksyremetylester.
8,61 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-glycinmetylester oppløses i en blanding av 85 ml absolutt tetrahydrofuran og 2,6 6 ml pyridin. Så tildryppes under omrøring ved 0°
i løpet av 15 minutter, en løsning av 4,74 ml karbobenzoksy-klorid i 50 ml absolutt dioksan og omrøres i 3 timer ved 0°. Deretter opptas i etylacetat, vaskes til nøytralpunk-tet med 1 N vandig HC1, med 1 N vandig NaHCO^og med mettet vandig NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Det oppnådde råproduktet kromatograferes på 4 00 g silikagel (fraksjoner a 500 ml , elueringsmiddel: toluen-etylacetat 95:5). Etter forening av de produktholdige fraksjonene, oppnås tittelforbindelsen, IR: 3410, 1748 (skulder), 1540, 1502, UV: 258 (8800, C^OH) .
Eksempel 5.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- etasulfonyl-aminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
1,367 g av den ifølge eksempel 5 b) oppnåelige 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-etansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 3,6 ml CP^C^ og 1,12 ml anisol med 13,9 ml trifluoreddiksyre analogt eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 205° (under spalting). [a]^<0>= + H6?±1° (0,73% i H20) ,
IR: 3600, 2500 (bred), 1760, 1680, 1640 (skulder), 1600, 1520 (Nujol) , UV: 251 (9800, ^0) . b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazbl- 4- yl)- 2- etansulf ony 1 aminoac e t amido ] - 3 - c e f em- 4 - kar bok s yl sy r ed i f e r-nylmetylester.
3,5 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester-p-toluensulfonsyresalt omsettes i 40 ml absolutt tetrahydrofuran i nærvær av 1 ml pyridin med 0,8 ml etansulfoklorid analogt eksempel 1 b), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Tittelforbindelsen oppnås. = +18°±1° (0,97% i CHC13) , IR. 3380, 3280, 1775, 1710, 1690 (skulder), 1630, 1525, (CH2C12), UV. 258 (14300, C^OH) .
Eksempel 6.
a) 73~[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metyl-aminokarbonylamino- 1, 3, 4- tiadiazol- 5- ylsulfonyl-amino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt . 4,5 g av den ifølge eksempel 6 b) oppnåelige 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylaminokarbonylamino-1,3,4-tiadiazol-5-ylsulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 9 ml CH2C12og 1,27 ml anisol med 2 0 ml trifluoreddiksyre analogt eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 220° (under spalting). [ct]p° = +71°±1° (0,93% i H20) , IR. 3600-2500 (bred), 1766, 1690, 1605, 1520 (Nujol), UV: 262 (14800, H20). b) 73-[ ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-metylaminokarbonylamino- 1, 3, 4- tiadiazol- 5- yl-sulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester. 4,5 av den ifølge eksempel 6 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylaminokarbonylamino-l,3,4-tiadiazol-5-ylsulfonylamino)-eddiksyre og 3,3 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran sammen med 0,8 g hydroksybenztriazol. Så tilsettes straks, såvel som etter 1 1/2 og etter 3 timer, hver gang 0,71 g dicykloheksylkarbodiimid i hver 6 0 ml tetrahydrofuran bg rører i totalt 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på 1 liter heksan-eter (9:1)-blanding, avsuges og vaskes med heksan. Resten tilsettes til 1 liter etylacetat og omrøres. Det i etylacetat uløselige dicykloheksylurea avfiltreres og etylace-tatløsningen vaskes etter hver andre med mettede natriumhydrogenkarbonat- og kokesaltløsninger. Det råproduktet som oppnås etter tørking og inndamping av etylacetatfasen kromatograferes på 200 g silikagel (elueringsmiddel: eter-etylacetat (1:1) og etylacetat, fraksjonsstørrelse 100 ml). Etter forening og omfelling av de produktholdige fraksjon-2 0° ene fra CH2Cl2~heksan oppnås tittelforbindelsen. ^ a^ Q=+25°±1° (1,01% i CHC13), IR. 3400-2806, 1778, 1700, 1530, (CH2C12) , UV. 263 (21600, C^OH) .
Utgangsmaterialer fremstilles på følgende måte:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- mety1amino-karbonylamino- 1, 3, 4- tiadiazol- 5- ylsulfonylamino)-eddiksyre.
2,73 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-glycin oppvarmes med 8 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid i 24 ml CH2C12
i 1 1/2 time på tilbakeløp, hvorved det oppstår en klar løsning. Så avkjøles til 0°, 0,81 ml pyridin og 3,8 g 2- metylaminokarbonylamino-1,3,4-tiadiazol-5-ylsulfoklorid tilsettes etter hverandre og deretter omrøres 1 time ved 0°, såvel som 16 timer ved romtemperatur. Så opptas i etylacetat, vaskes 2 ganger med 1 N saltsyre, såvel som 4 ganger med mettet, vandig NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Den resulterende tittelforbindelsen videreforarbeides uten karakterisering (eksempel 6b)).
Eksempel 7.
a) 7( 3- [ ( 2R) - 2- ( aminotiazol- 4- yl) - 2- metansulfonylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
1,21 g av den ifølge eksempel 7 b) oppnåelige 7(3-[(2R)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3- cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 3 ml CH2C12og 1 ml anisol med 12 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Tittelforbindelsens hydrat oppnås. F: over 206° (under
spalting). IR: 3600-2500, 1766, 1680, 1600, 1520 (Nujol), UV: 250 (10500, H20). b) 73-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
4,26 g av den ifølge eksempel 7 c) oppnåelige 73-[]2R)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes med 0,81 ml metansulfoklorid i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og 0,56 ml pyridin analogt eksempel 1 b)* (reaksjonsvarighet 16 timer) og opparbeides. Det resulterende råproduktet kromatograferes analogt eksempel 2 b). Derved oppnås tittelforbindelsen. l^ Q0 = -4°±1° (0,94% i CHC13), IR: 3400, 3290, 1780, 1715, 1690 (skulder), 1630, 1530, (CH2C12), UV: 259.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
c) 73- [ ( 2R) - 2- ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2- aminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester . 4 g av den ifølge eksempel 7 d) oppnåelige 7.3-[ (2R) -2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-kloracetylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omrøres med 0,94 g tiourea i en blanding av 70 ml dioksan og 1,37 ml eddiksyre i 5 timer ved romtemperatur og deretter 10 timer ved 5 0°. Så fortynnes med etylacetat, vaskes 1 gang med mettet, vandig NaCHO^-løsning, såvel som med mettet, vandig NaCl-løsning til nøytralpunktet. Den rå tittelforbindelsen som oppnås etter tørking over Na-jSO^ot inndampning, videreforarbeides direkte (eksempel 7b)). d) 73-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- kloracetyl-aminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester og 73~[( 2S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4-yl)- 2- kloracetylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksyl syredifenylester.
9,6 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yll-2-kloracetylamino-eddiksyre omsettes med 9,1 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 80 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6 b) (2,4 g hydroksybenztriazol, tre ganger 2,2 g dicykloheksylkarbodiimid i hver 20 ml tetrahydrofuran)
og opparbeides. Det oppnådde råpduktét kromatograferes i 4 like porsjoner på hver 500 g silikagel (elueringsmiddel: toluen-etylacetat 85:15-blanding, fraksjoner av 25 ml). Derved elueres først (2R)-tittelforbindelsen: [a]^ = -5°+l°
(0,81% i CHC13), IR. 3380, 3250, 1780, 1715, 1700 (skulder), 1670, 1510 (bred) (CH2C12) , UV: 258 (135000, C^OH) .
Konfigurasjonstilordningen ved C-2-karbonatomet til eddik-syren i acylsidekjeden foregår for (2R)- og (2S)-forbindelsen på grunn av dreiningsforskyvninger og NMR-sammen-ligning (CH-7) med ureidosefalosporiner, sml. f.eks. H. Breuer et al., J. antibiot. 31, 546-560 og DOS 2 924 296.
De. derpå eluerte fraksjoner består av en binær blanding av den ovenstående forbindelse med den tilsvarende (2S)-iso-meren, som ved fornyet kromatografering kan oppdeles videre.
2 0°
Til sist elueres en ren (2S) -tittelforbindelse. [cc]D = +42°+l° (0,82% i CHC13), IR. 3390, 3270, 1780, 1715, 1700 (skulder), 1670 (skulder, 1520 (bred) (CH2C12), UV: 259 (14200, C2H5OH). e) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- kloracetyl-aminoeddiksyre. 10 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-glyeinmetylester oppløses i 35 ml metanol og tilsettes etter hverandre 23 ml vann og 7 0 ml IN vandig natriumlut. Så omrøres i 1 time ved romtemperatur. Deretter avkjøles til 0° og i løpet av 5 minutter tildryppes 2,9 ml kloracetylklorid, hvorved pH holdes konstant ved 10 ved tilsetning av 2 N natronlut (titrator). Så omrøres i 2 timer til ved pH 10 og 0°
(2 N NaOH-, titrator). For opparbeiding innstilles pH
til 2 med 4 N saltsyre, ekstraheres med etylacetat og vaskes 6 ganger med mettet, vandig NaCl—løsning. Råproduktet som oppnås etter tørking over natriumsulfat og inndampning, omfelles fra en blanding av CH^OH-CI^C^-heksan. Derved oppnås tittelforbindelsen, som direkte videreforarbeides (eksempel 7 d)).
Eksempel 8.
a) 73-[( 2S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt . 2,4 g av den ifølge eksempel 8 b) oppnåelige 73-[(2S)-2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 6 ml CH2C12og 2 ml anisol med 25 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 200° (under spalting). [a]J00 = +126°±1° (0,94% i H20). , IR: 2600-2500, 1760, 1680, 1600, 1520 (Nujol), UV: 250 (9900, H2). b) 73-[( 2S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansul-fonylacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
4,48 g av den ifølge eksempel 8 c) oppnåelige 73~[(2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes med 0,83 ml metansulf onsyreklorid i 5 ml tetrahydrofuran og 0,58 ml pyridin analogt med eksempel 7 b), opparbeides og kromatograferes.
Tittelforbindelsen oppnås. [a]^ 2 n° = +36°±:L o (0,89% CHC13), IR: 3400, 3290, 1780, 1715, 1690 (skulder), 1630, 1530 (CH3C12), UV: 259 (14400' C^OH) .
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
c) 73-[( 2S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- aminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
3,89 g av den ifølge eksempel 7 d) oppnåelige 73~t(2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-kloracetylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes med 0,91 g tiourea analogt med eksempel 7 d) (70 ml dioksan + 1,34 ml eddiksyre) og opparbeides. Derved oppnås den rå tittelforbindelsen, som direkte videreforarbeides (eksempel 8 b)).
Eksempel 9.
a) 73~[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- acetylamino- 1, 3, 4tiadiazol- 5- ylsulfonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt. 2 g av den ifølge eksempsl 9 b) oppnåelige 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol)-4-yl)-2-(2-acetylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl-sulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 5 ml CH2C12og 0,57 ml anisol med 15 ml trif luoreddiksyre analogt med eksempel 1 a)., opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 220° (under spaltning). [a]^°°= +89°±1° (0,92" H20), IR: 3600-2500 (bred), 1760, 1690, 1600, 1520 (NUjol), UV: 263 (14800, H20). b) 73~[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)-2-(2-acetylamino-l , 3, 4- tiadiazol- 5- ylsulfonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester. 3 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-acetylamino- 1,3,4-tiadiazol-5-ylsulfonylamino)-eddiksyre og 1,83 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i .
4 0 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,8 g hydroksybenztriazol, 3 x 0,47 g dicykloheksylkarbodiimid i hver 40 ml tetrahydrofuran), opparbeides, kromatograferes
2qO q
og omfelles. Tittelforbindelsen oppnås. [ot] ^ = +28 +1 (0,82% i CHC13), IR: 3400-2700 (bred), 1778, 1720-1690 (bred), 1525 (CH2C12) , UV: 263 (20900, C^OH) .
Eksempel 10.
a) 73-[ ( 2R, S) - 2-( 2- amrnotiazol- 4- yl) - 2-( ( 1R, S) - 1-cyanoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyrenatriumsalt. 3,18 g av den ifølge eksempel 10 b) oppnåelige 73~[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-((1R,S)-1-cyanoetansulfonyl-amino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 8' ml CH2C12og 2,5 ml anisol med 30 ml trif luoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograf eres og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås.' F: over 180° ( under spalting), [a]^<0>= +102°±1° (0,91% i H20), IR: 3600-2400 (bred), 2255, 1760, 1680, 1640 (skulder), 1605, 1520 (Nujol), UV. 250 (10000, H20). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-(( 1R, S)-1- cyanoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-karbonsyredifenylmetylest er.
3,92 g av den ifølge eksempel 10 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-((IR,S)-1-cyanoetansulfonamidl)-eddiksyre og 3,3 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 30 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6 b) (0,915 g hydroksybenztriazol, 3 x 0,8 g dicykloheksylkarbodiimid i hver 7 ml tetrahydrofuran) og opparbeides. Etter kromatografering av råproduktet (eluer-
ingsmiddel: toluen-etylacetat 9:1, fraksjonsstørrelse 250 ml), forening av de produktholdige fraksjonene og omfelling fra CfLjC^-heksan oppnås tittelforbindelsen. t0^^ = +8<0>±1°
(1,02% i CHC13), IR. 3400, 330, 2250 (svak), 1780, 1720, V 1700 (skulder), 1635, 1530 (CH2C12), UV: 258 (14200, C2H5OH).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-(( 1R, S)- 1-cyanoetansulfonylamino)- eddiksyre.
2,73 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotaizol-4-yl)-glycin omsettei i 24 ml CH2Cl2,ed 2,3 g 1-cyanoetansulfoklorid analogt med eksempel 6 c) (8 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid, 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 11.
a) 3- acetoksymetyl- 7P-[( 2R, S)- 2-( 5- amino- r, 2, 4- tiadiazol- 3- yI)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3-cefem- 4- karboksylat.
En løsning av 1,6 g av den ifølge eksempel 11 b). oppnåelige 3-acetoksymetyl-7|3- [ (2R, S) -2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre i 3 ml metylenklorid og 2 0 ml trifluoreddiksyre omrøres ved romtemperatur i 30 minutter, og inndampes deretter i vakuum. Resten utdrives med trietyleter. Produktet løses i 20 ml metanol, og innstilles på pH 7,0 med en 5 0% løsning av natrium-2-etylheksanoat i metanol og tilsettes etylacetat. Det utfélte produktet avfiltreres og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås med en Rf: ca. 0,60 ("Silicagel Opti" UPC 12, vann-metanol 95:5), IR (NUjol) 3310, 1765, 1610, 1155.
b) 3- acetoksymetyl- 7[ 3- [ 2-( 5- BOC- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyre. 2,3 g (6,5 mmol) av den ifølge eksempel 11 c) oppnåelige (2R,S)-2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metansulfonyl-aminoeddiksyre og 0,77 ml N-metylmorfolin tilsettes ved -5° til en omrørt suspensjon av et Vilsmeyer-reagens, som er fremstilt av 0,63 ml oksalylklorid og 0,56 ml N,N-dimetylformamid i 25 ml metylenklorid. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0° og avkjøles deretter til -10°. Til denne blanding tildryppes en friskt<*>fremstilt løsning av 1,6 9 g (6,2 mmol) 3-acetoksymetyl-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 20 ml metylenklorid og 6,8 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid og omrøres ved 0° under nitrogen i 2 timer. Fraksjonsløsningen inndampes, fortynnes med etylacetat og ekstraheres med fortynnet, vandig natriumbikarbonatløsning. De vandige ekstraktene innstilles på pH 2,0 med 2 N HC1 og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen fraskilles, vaskes med fortynnet, vandig natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Tittelforbindelsen med Rf 96coppnås: ca. 0,45 (silikagel), IR: (Nujol), 1765, 1160.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte: c). ( 2R, S) - 2- ( 5- BOC- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2-metansulfonylaminoeddiksyre.
En løsning av 5,0 g (13,6 mmol) av den ifølge eksempel 11 d) oppnåelige (2R,S)-2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metansulfonylaminoeediksyremetylester i 90 ml 95%ig etanol, tilsettes 4,4 g kaliumhydroksyd og 36,5 ml vann, og omrøres i 1,5 timer ved romtempeartur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, resten løeses. i vann, løsningen innstilles på pH 8,5 med fortynnet saltsyre, og ekstraheres med etylacetat. Den vandige fase frastilles, innstilles på pH 2,0 med 2 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vandig natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Tittelforbindelsen oppnås med Rf 96: ca. 0,50 (silicagel), UV: 217
(7700, etanol).
d) ( 2R, S)- 2-( 5- BOC- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- metansulfonylaminoeddiksyremetylester. En løsning av 8,6 g (29,6 mmol) av den ifølge eksempel 11 e) oppnåelige (2R,S)-2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-aminoeddiksyremetylester i 3 0" ml metylenklorid tilsettes ved -5° 6 ml trietylamin og en løsning av 2,8 ml mesylklorid i 15 ml metylenklorid, og omrøres -ved 0° i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, resten opptas i etylacetat, og vaskes etter hverandre med fortynnet, vandig natriumbikarbonatløsning, vann, 1 N saltsyre og vandig natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter kromatografering av resten på silikagel med toluen og stigende andel etylacetat, oppnås tittelforbindelsen med Rf: 0,35 (silikagel, toluen/etylacetat 1:1), NMR (60 MHz, CDC13): 1,56, 2,96, 3,70, 5,65 ppm. e) ( 2R, S)- 2-( 5- BOC- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yr)- 2-am i n o e dd i k s y r e m e t y 1 e s t e r.
En suspensjon av 25,0 g (82,5 mmol) 2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl).-2-hydroksyiminoeddiksyremetylester og 25 g 10%ig palladium/kull-katalysator i 250 ml metanol hydreres i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres over hyflo-supercel(S) og filtratet inndampes i vakuum. Tittelforbindelsen oppnås med en Rf-verdi på 0,15 (silikagel)., kloroform/metanol, 95:5), NMR (60 MHz, CDC13): 1,56, 3,80, 7,07.
Eksempel 12:
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2-metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksyl syre- natriumsalt.
En løsning av 2,3 g (3,30 mmol) av den ifølge eksempel
12 b) oppnåelige 73~[(2R,S)-2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 5 ml metylenklorid og 1,7 ml anisol tilsettes analogt med eksempel 11 a) 23 ml trifluoreddiksyre , røres og inndampes. Résten utdrives med dietyleter. Produktet løses i 15 ml metanol og innstilles på pH 7,0 med en 50%ig løsning av natrium-2-etylheksanoat i metanol, og tilsettes etylacetat. Det utfelte produktet avfUtreres og kromatograferes ("Silicagel Opti-UPC" 12). Tittelforbindelsen oppnås med en Rf-verdi på 0,7 0 ("Silicagel Opti-UPC" 12, vann-metanol 95:5), IR (Nujol)- 3310, 1765, 1600, 1155. b) 73-[( 2R, S)- 2-( 5- BOC- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
En løsning av 1,80 g (5,0 mmol) 2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metansulfonylaminoeddiksyre og 1,83 g (5 mmol) 73_amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 25 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes ved 0° 0,55 g 1-hydroksy-benztriazol og 1,25 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 15 ml tørt tetrahydrofuran, røres i 3,5 timer ved 0° og oppvarmes deretter til romstemperatur. Etter filtrering av reaksjonsblandingen, fortynnes filtratet med etylacetat og vaskes etter hverandre med vandig, fortynnet natriumbikarbonat-, saltsyre- og natriumklorid-løsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Etter utdrivning av resten med eter, oppnås tittelforbindelsen. Rf: 0,65 (silikagel, etylacetat)..
Eksempel 13.
a) 3- acetoksymetyl- 73-[ 2R, 5)- 2-( 2- aminoetansulfonylamino) - 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyre. En til 0° avkjølt løsning av 2,2 g (2,4 mmol) av den ifølge eksempel 13 b) oppnåelige 3T-acetoksymetyl-73-[ (2R, S) -2-(2-BOC-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester og 2,2 ml anisol i 11 ml absolutt metylenklorid tilsettes 11 ml kald trifluoreddiksyre, omrøres i 90 minutter ved 25° under nitrogenatmosfære, og tilsettes deretter ved 0° 100 ml dietyleter. Det beige-fargede bunnfallet avfiltreres, vaskes med lite dietyleter og ekstraheres etter oppløsning i 10 ml vann med eddiksyreetylester (4x5 ml). Den til 0° avkjølte sure, vandige fase (pH ca. 1,8) innstilles på pH 5 ved dråpevis tilsetning av 2 N natriumhydroksyd-løsning og tilsettes 40 ml etanol. Det dannede bunnfallet avfiltreres, vaskes med etanol-vann (3:1) og oppslemmes for fullstendig fjerning av dets organiske løsningsmiddel i ca. 10 ml vann, og inndampes på en rotasjonsfordamper. Etter tørking ( 16 timer, 25°, 0,05 Torr) oppnås tittelforbindelsen i form av monohydratet. F: over 210° (under spaltning): DC (Silikagel, utvikling med nihydrin): Rf 96: ca. 0,15, [cc]p°°= +58°±1° (0,959% i 0,1 N HC1) , UV: 150 (1500, 0,1 N HC1). b) 3- acetoksymetyl- 7( 3-[ ( 2R, S) - 2-( 2- BOC- aminoetansulfonylamino-)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
Til en til 0° avkjølt løsning av 14,5 g (30 mmol) av den ifølge eksempel 13 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre og 4,05 g (30 mmol) 1-hydroksybenztriazol i 240 ml absolutt tetra hydrofuran tilsettes analogt med eksempel 12 b) en løsning av 6,81 g (33 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i 60 ml absolutt tetrahydrofuran i løpet av ca. 15 minutter og deretter 11,83 g (27 mmol) 3-acetoksymetyl-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester. Etter en reaksjonstid på 4 timer ved romtemperatur, avfiltreres det utfelte N,N'-dicykloheksylurea og filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper. Det opparbeides analogt med eksempel 12 b)
og tittelforbindelsen oppnås. Rf: ca. 0,50 (silikagel, jod, metylenklorid, eddikester 1:1). Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2-BOC- aminotiazol- 4- yl)- eddiksyre. Til en godt omrørt suspensjon av (2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre og 11,3 g vannfri natriumkarbonat i 160 ml dioksan og 8 0 ml vann tilsettes ved romtemperatur 17,1 g di-tert.-butyldikarbonat på en gang. Etter 2 timers forløp ansyres den til 0° av-kjølte reaksjonsblandingen med 4 N saltsyre til pH 2 og ekstraheres med etylacetat (2 x 300 ml). De forenede organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten som fort-satt er oljeaktig, utdrives med petroleter, hvorfra tittelforbindelsen kan isoleres som et svakt beige pulver etter filtrering og tørking. F: over 83° (under spalting), Rf 96: ca. 0,65 (silikagel, UV 366). d) ( 2R, S)- 2-( 2- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2- BOC-aminotiazol- 4- yl)- eddiksyre.
Til en løsning av 25,0 g (45 mmol) (2R,S)-2-(2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino) -etansulfonylamino)-2-(2-B0C-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre i 250 ml eddiksyre-acetonitril 1:1 tilføyes under sterk omrøring ved 0° i løpet av 15 minutter porsjonsvis 25 g sinkstøv. Etter en reaksjonstid på 1 time ved romtemperatur, tilsettes ytterligere 12,5 g sinkstøv. Etter ytterligere 3 timer, frafiltreres sinkstø-vet fra reaksjonsblandingen, og inndampes på rotasjonsfordamper. For fjerning av overskudd eddiksyre, oppslemmes resten enda 2 ganger i ca. 50 ml toluen, inndampes til tørrhet og utdrives deretter med 250 ml dietyleter. Den således oppnådde tittelforbindelsen anvendes i neste syntesetrinn (eksempel 13 cj uten ytterligere rensing. Rf: 96: ca.
3,38 (Silicagel, UV 366).
e) ( 2R, S)- 2-( 2-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)-eddiksyre.
En suspensjon av 27,3 g (0,1 mol) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre i 273 ml absolutt metylenklorid tilsettes under utelukkelse av fuktighet og nitrogenatmosfære under omrøring 8 0,3 ml (0,33 mol) og etter 30 minutter enda 10 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid. Etter en reaksjonstid på ialt 2 1/2 time ved 25° avkjøles den klare reaksjonsblandingen til 0°, tilsettes 8,1 ml absolutt pyridin og 31,9 g (0,1 mol/ 2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino ) -etansulf oklorid , oppløst i 150 ml absolutt metylenklorid. Etter 2,5 timers reaksjonstid ved romtemperatur, avdestilleres løsningsmidlet og den i en liter etylacetat oppløste rest vaskes med 2 x 250 ml 1 N saltsyre og 2 x 2 00 ml mettet natriumkloridoppløsning. Etter tørking av den organiske fasen med natriumsulfat og fjerning av løsningsmidlet på rotasjonsfordamper, oppnås tittelforbindelsen som blekgult pulver. Rf 96: ca. 0,80 (silikagel,
UV. 366).
Eksempel 14.
a) 73-[ ( 2R, S)- 2-( 2- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2-aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksyl syre. Analogt med eksempel 1 a) eller 13 a) oppnås ved omsetning av 2,6 g (3,14 mmol) av den ifølge eksempel 14 b) oppnåelige 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-amiontiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 13 ml trifluoreddiksyre og 2,6 ml anisol i 13 ml absolutt metylenklorid tittelforbindelsen i form av hydratet. F: over 220° (under spaltning). Rf 96: ca. 0,10 (silikagel, ninhydrin), Rf: ca. 0,40 og 0,50 ("Silicagel Opti-UPC" 12, UV 366, vann-acetonitril 9:1), [a]^° =99°±1° (0,524% i 0,1 N HC1), UV. 250 (12900, 0,1 N HC1). b) 73-[ 2R- S)- 2-( 2- BOC- aminoetansulfonylamino)- 2- ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 1 b) eller 13 b) oppnås ved behandling av 2,4 g (5 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminoetansulfonylamino)-2 -(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 1,64 g (4,5 mmol) 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,68 g 1-hydroksybenztriazol og 1,13 g (5,5 mmol) N,N1 - dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml tetrahydrofuran tittelforbindelsen. Rf: ca. 0,60 (silicagel, UV 366, metylenklorid-etylacetat 1:1).
Eksempel 15.
a). 3- ( I- metyl- lH- tetrazo:l- 5- yltiometyl).- 73- [ ( 2R, S) - 2-( 2- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyre.
Analogt med eksempel 1 a) eller 13 a) oppnås ved behandling av 5,74 g (6 mmol) av den ifølge eksempel 15 b) oppnåelige 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido] -3-cef em-4 -karboksylsyredif enylmetylester med 30 ml trifluoreddiksyre og 5,7 ml anisol i 30 ml absolutt metylen klorid tittelforbindelsen i form av dihydratet. F: over 192°
(under spaltning). Rf 96: ca. 0,13 (silikagel, ninhydrin).
[a]p° = +45°±1° (0,285% i 0,1 N saltsyre). UV: 252 (14000,
i 0,1 N HC1).
b) 3-( l- metyl- lH- te trazol- 5- yltiometyl)- 73[] 2R, S)-2-( 2- BOC- etansulfonylamino)- 2-( 2- BQC- aminotiazol-4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
Analogt med eksempel 1 b) eller 13 b) oppnås tittelforbindelsen ved behandling av 4,8 q (10 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminoetansulf onylamino) -(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 4,33 g (9 mmol) 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-tiometyl)-73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 1,35 g (10 mmol) 1-hydroksybenztriazol og 2,27 g (11 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 80 ml tetrahydrofuran som løsningsmiddel. Rf. ca. 0,44 og 0,54 (silikagel UV 366, eter-etylacetat 1:1). 2R-, 2S-diastereomerblandingen kan oppdeles kromatografisk på silikagel i 2R- og 2S-komponen-tene.
Eksempel 16.
a) 3- metoksy- 73~ [ ( 2R, S). - 2- ( 2- aminoetansulf onylamino) - 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyre.
Analogt med eksempel 1 a) eller 13 a) oppnås tittelforbindelsen i form av monohydratet ved behandling av 6,15 g
(8,3 mmol) av den ifølge eksempel 16 b) oppnåelige 3-metoksy-73- [ (2R, S).-2- (2-BOC-aminoetansulfonylamino) -2- (2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefém-4-karboksylsyredif enylmetylester med 32 ml trifluoreddiksyre og 6,2 ml anisol i 32 ml absolutt metylenklorid . F: over 192°
(under spaltning). Rf 96: ca. 0,13 (silikagel, ninhydrin), [a]p° = +110°±1° (0,33% i 0,1 N HC1), UV. 250 (13300, i
0,1 N HC1).
b) 3- metoksy- 7g-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminoetansulfonylamino) - 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3-cefem- 4- karbo ksylsyredifenylmetylester.
Analogt eksempel 1 b) eller 13 b) oppnås tittelforbindelsen ved behandling av 4,8 g (10 mmol) (2R,S)-2-(2-aminoetansulf onylamino ) -2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 3,94 g (9 mmol) 3-metoksy-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 1,35 g 1-hydroksybenztriazol og 2,27 i (11 mmol) N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 80 ml tetrahydrofuran som løsningsmiddel. Rf: ca. 0,45 (silikagel, UV 366, metylenmlorid-etylacetat 1:1).
Eksempel 17.
a) 3- metoksy- 7| 3- [ ( 2R, S) - 2- ( 2- aminoetansulfonylamino) - 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyre.
Til en løsning av 1,01 g (1,2 mmol) av den ifølge eksempel 17 b) oppnåelige 3-metoksy-73-[(2R,S)-2-(2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino) -etansulfonylamino)-2-(2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino ) -tiazol-4-yli-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre i 15 ml eddiksyre-acetonitril 1:1, tilsettes under sterk omrøring ved romtemperatur 1,2 6 g sinkstøv og etter 1 times forløp ytterligere 0,63 g sinkstøv. Etter ytterligere 2 timer inndampes det i rotasjonsfordamper. Resten oppløst i 10 ml vann, ekstraheres med etylacetat
(2 x 5 ml) og den vandige fase innstilles på pH 5 med
1 N natriumhydroksydløsning. Det dannede bunnfallet avfiltreres og tørkes. Den således oppnådde tittelforbindelse er identisk med det produkt som oppnås ifølge eksempel 16 a) . b) 3- metoksy- 7g-[( 2R, S)- 2-( 2-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino) - etansulfonylamino)- 2- ( 2- ( 2 , 2 , 2-trikloretoksykarbonylamino)- tiazol- 4- yl)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyre.
En løsning av 1,41 g (1,4 mmol) av den ifølge eksempel 17
c) oppnåelige 3-metoksy-73-[(2R,S)-2-(2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino) -etansulfonylamino)-2-(2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino) -tiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 7 ml metylenklorid tilsettes 7 ml trifluoreddiksyre og inndampes etter 2 timers for-løp i rotasjonsfordamper. Resten opptas for fjerning av overskudd trifluoreddiksyre to ganger i toluen (2 0 ml) og inndampes. Den således oppnådde tittelforbindelsen kan uten ytterligere rensing anvendes i neste reaksjonstrinnet. Rf 96: ca. 0,36 (silikagel, UV 366).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
c) 3- metoksy- 7[ 3- [ ( 2R, S) - 2 - ( 2 - ( 2 , 2 , 2- tr ikloretoksy-karbonylamino)- etansulfonylamino)- 2-( 2-( 2, 2, 2-trikloretoksykarbonylamino)- tiazol- 4- yl)- acetamido ]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
En løsning av 1,2 6 g (2,0 mmoll av den ifølge eksempel 17 d) oppnåelige (2R,S). -2-(2-(2,2,2 -tr ikloretoksykarbonyl amino) - etansulfonylamino)-2-(2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-tiazol-4-yl)-eddiksyre og 0,714 g (1,8 mmol) 3-metoksy-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 20 ml absolutt tetrahydrofuran i nærvær av 0,27 g 1-hydroksy-benztriazol og 0,45 N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid omrøres i 3,5 time ved romtemperatur. Det dannede N,N'-dicykloheksylurea avfiltreres og filtratet inndampes. Derpå vaskes den i 60 ml etylacetat oppløste rest med 2 0 ml av hver av isvann, 1 N saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonat- og mettet natriumkloridløsning. Etter tørking av den organiske fase med natriumsulfat, og fjerning av løsnings- midlet på rotasjonsfordamper, renses resten på silikagel med metylenklorid/etylacetat 1:1 som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver. Rf: ca. 0,46 (silikagel, UV 366, metylenklorid-etylacetat 1:1). d) ( 2R, S)- 2-( 2-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonylamino)- 2-( 2-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino) - tiazol- 4- yl)- eddiksyre.
En suspensjon av 1,74 g (5 mmol) (2R,S)-2-amino-2-(2-(2,2,2-' trikloretoksykarbonylamino)-tiazol-4-yl)-eddiksyre i 17 ml absolutt metylenklorid tilsettes under omrøring, fuktighet sutelukkel se og nitrogenatmosfære 2,45 ml N,O-bis-(trimetylsilyl)-acetamid. Derpå tilsettes den til 0° avkjølte reaksjonsblanding 0,4 ml absolutt pyridin og 1,42 g (5 mmol) 2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-etansulfoklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere 1 1/2 time ved 0° og 4 timer ved romtemperatur, fortynnes deretter med etylacetat (60 ml) og vaskes med 1 N saltsyre og mettet natrium-kloridløsning. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat og fjerning av løsningsmidlet på rotasjonsfordamper, renses råproduktet på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som et beige, amorft pulver. Rf 96: ca. 0,75 (silikagel, UV 366) .
De forbindelser som oppnås i eksemplene 13 a), 13 b), 14 a), 14 b), 15 a) og 15 b) kan også oppnås ifølge den i eksempel
17 a) til 17 d) beskrevne fremgangsmåte.
Eksempel 18.
3-( l- karboksymetyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 7 3-[ 2R, S)- 2-( 2- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
En oppslemming av 1,07 g (2 mmol) 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyre og 0,64 g (4 mmol) 1-karboksymetyl-5-merkapto-lH-tetrazol i 6 ml vann innstilles på pH 7 ved tilsetning av 1 N natronlut. Derpå omrøres den klare løsningen under nitrogen i 4 timer ved 65°, avkjøles og innføres i 300 ml etanol. Det dannede bunnfallet avfiltreres, løses i vann og renses på 25 g sililert silikagel (Antec "Opti-UPC"12) med vann som elueringsmiddel. Etter sammenføring av de tynnsjiktskromatografisk enhetlige fraksjoner avdestilleres løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper. Resten tørkes i høyvakuum, hvorfra tittelforbindelsen oppnås i form av hydratet. F: over 150° (under spaltning). Rf: ca. 0,63 (silikagel "Opti-UPC" 12, UV 366, acetonitril-vann 1:9), UV. 251 (15000 i 0,1 N HC1).
Eksempel 19.
3-( l- sulfometyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R, S)-2-( 2- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksyl syre- natriumsalt.
Analogt med eksempel 18 oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet utgående fra 1,07 g (2 mmol) 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre og 1,02 g (4 mmol) 1-sulfometyl-5-merkapto-lH-tetrazol-natriumsalt i 6 ml vann.
F: over 180° (under spaltning). Rf: ca. 0,20 (silikagel "Antec UPC" 12, UV, 366, vann), UV: 252 (14900, 0,1 N HCl).
Eksempel 20.
3-[ 1-( 2- dimetylaminoetyl)- lH- tetrazol- 5- yltiometyl]-73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyre.
Analogt med eksempel 18 oppnås tittelforbindelsen utgående fra 1,07 g (2 mmol) 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-aminoetansulf onylamino ) -2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre og 0,69 g (4 mmol) l-N,N-dimetylaminoetyl-5-merkapto-lH-tetrazol i 6 ml vann. Rf: ca.
0,18 (silikagel Antec "Opti-UPC" 12, UV 366, acetonitril-vann 2:8).
Eksempel 21.
a) 73~ [ ( 2R, S)- 2 - ( 2- metansulf onylaminoetansul f onylamino) - 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksyl syr ena tr. iumsalt.
En løsning av 1,13 g (1,4 mmol) av den ifølge eksempel 21
b) oppnåelige 73-[(2R,S)-2-(2-metansulfonylaminoetansulfo-nylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester og 1,1 ml anisol i 5,5 ml absolutt metylenklorid tilsettes 5,5 ml trifluoreddiksyre, omrøres 1 time ved romtemperatur under fuktighetsutelukkelse, og tilsettes deretter ved 0° 60 ml kald dietyleter. Det beige utfallet avfiltreres, vaskes med dietyleter, innstilles på pH 7 etter oppløsning i 20 ml vann med 1 N natrium-hydroksydløsning og ekstraheres med 3 x 10 ml etylacetat. Den vandige fasen konsentreres til ca. 5 ml, og renses på silidert silikagel (Antec "Opti-UPC" 12) med vann som elueringsmiddel. De tynnsjiktskromatografisk enhetlige fraksjonene renses, inndampes på rotasjonsfordamper og tørkes i høyvakuum, hvorfra tittelforbindelsen oppnås i form av dihydratet. F: over 185° (under spaltning). Rf 96:
ca. 0,30 (silikagel, UV 366), UV: 250 (10300, vann).
b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- metansulfonylaminoetansulfonyl-amino) - 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Til en løsning av 4,0 g (5,5 mmol) av den ifølge eksempel
21 c) oppnåelige 73~[(2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)- 2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 60 ml absolutt metylenklorid tilsettes under omrøring og fuktighetsutelukkelse 0,4 8 ml absolutt pyridin og deretter 0,5 ml metansulfoklorid. Etter 4 timers forløp fortynnes reaksjonsblandingen med 300 ml etylacetat
og vaskes med 3 x 50 ml mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Resten renses på silikagel (40 ganger så stor mengde) med metylenklorid/etylacetat 1:1 som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som fargeløst, amorft pulver.
Rf: ca. 0,28 (silikagel, UV 366, metylenklorid-etylacetat 1:1).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
c) 73-[] 2R, S)- 2-( 2- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2- BOC-aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
Til en til 0° avkjølt løsning av 5,25 g (5,8 mmol) av den ifølge eksempel 21 d) 'fremstilte 73~ [ (2R, S) -2-(2-(2 , 2 , 2-trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4 -yl ) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 50 ml eddiksyre/acetonitril (1:1) tilsettes under omrøring porsjonsvis 5,25 g sinkstøv. Etter 1 time reaksjonstid ved romtemperatur, tilsettes ytterligere 5 g sinkstøv. Etter i alt 5 timers reaksjonstid, fortynnes reaksjonsblandingen med 200 ml etylacetat, frafiltreres fra sinkstøvet og vaskes med kald, mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat- og natriumklorid-løsning. Etter tørking med natriumsulfat og fjerning av løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, oppnås tittelforbindelsen, som uten ytterligere rensing kan anvendes i det neste reaksjonstrinnet. Rf: ca. 0,58 (silikagel, UV 366). d) 7ft-[( 2R, S)- 2-( 2-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino) - etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
En løsning av 11,12 g (20 mmol) av den ifølge eksempel 21 e) fremstilte (2R,S)-2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre og 7,4 g (20 mmol) 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 200 ml absolutt tetrahydrofuran i nærvær av 2,7 g 1-hydroksybenztriazol og 4,54 g dicykloheksylkarbodiimid omrøres i 3 timer ved'romtemperatur. Deretter avfiltreres det dannede dicykloheksylurea og filtratet inndampes. Resten som er oppløst i etylacetat (300 ml) vaskes med 1 N salt.syre, mettet natriumhydrogenkarbonat- og natri-umkloridløsning. Etter tørking av den organiske fasen med natriumsulfat, fjernes løsningsmidlet i en rotasjonsfordamper og det utfelte råproduktet renses på silikagel (40 ganger så stor mengde) med metylenklorid/etylacetat (1:1) som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver. DC (silikagel, identifikasjon UV: Rf. ca. 0,65 (metylenklorid/etylacetat 1:1). e) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2-BOC- aminotiazor- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester.
En løsning av 0,828 g (1 mmol) 73-[ (2R,S)-2-(2-BOC-aminoetansulf onylamino) -2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 10 ml absolutt metylenklorid tilsettes under omrøring ved romtemperatur 0,38 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Etter 5 timers forløp fortynnes reaksjonsblandingen med dietyleter (30 ml) og vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonat- og natriumklorid-løsning. Den organiske fase tørkes (natriumsulfat) og inndampes på en rotasjonsfordamper. Den således oppnådde tittelforbindelsen er identisk med det produkt som oppnås
ifølge eksempel 21 c).
Eksempel 22.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73~[( 2R, S)- 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt. 3,5 g av den ifølge eksempel 22 d) oppnåelige 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73~[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksyl-syredifenylmetyleste i 7,5 ml CH2Cl2 og 2,45 ml anisol omsettes med 28 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 165° (under spaltning) . [a]p° = -9°±1° (0,80% i H20). IR: 3700-2500 (bred), 1762, 1685, 1603, 1521 (Nujol) . UV: 260 (13600, H20) . b) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt. 2,18 g av den ifølge eksempel 22 e) oppnåelige 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-[(2R)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 4,5 ml CH2C12og 1,52 ml anisol med 17,4 ml trifluoreddiksyre analogt eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 168° (under spaltning). [a]p° = -22°±1° (0,96% i H20)fIR. 3700-2500 (bred), 1762, 1685, 1602, 1521 (Nujol). UV: 260 (3500, H20). c) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R)- 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
2,42 g av den ifølge eksempel 22 e) oppnåelige 3-(1-metyl-
lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-[(2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 5 ml CE^C^ og 1,69 ml anisol med 19,3 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 168° (under spaltning).
[<x]p° =+8°±l+ (0,85% i H20) . IR: 3700-2500 (bred), 1762, 1685, 1603, 1521 (NUjol) , UV: 260 (13700, H2) . d) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73~[( 2R, S)-2- ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yrV- 2- metansulfonylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
3 g av den ifølge eksempel 22 f) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-åminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoeddiksyre omsettes med 3,5 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 40 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,76 g hydroksy-benztriazol, tre ganger 0,7 g dicykloheksylkarbodiimid i hver 5 ml tetrahydrofuran), opparbeides, og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås: [ct]j^ = -99°±1°
(0,75% i CHCH3). IR: 3400, 3300, 1780, 1720, 1695 (skulder), 1600 (svak), 1525 (CH2C12). UV: 260 (16000, EtOH).
e) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- e- metansulfonylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester
og
3- ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73~[( 2S)-2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Den ifølge eksempel 22 d) oppnådde binære blanding av de to tittelforbindelsene kromatograferes på 300 g silikagel
(trinnsøyle, elueringsmiddel: toluen-etylacetat 4:1, 7:3 og
1:l-blanding). Derved elueres først tittelforbindelsen med 2R-konfigurasjonen (når det gjelder konfigurasjonstilordningen, sml. eksempel 7 d). [a]^° = -126°±1° (0,75% i CHC13). IR: 3400, 3300, 1780, 1720, 1695 (skulder), 1600 (svak), 1525, (CH2C12). UV. 260 (16100, EtOH).
Følgefraksjonene består av en binær blanding av (2R)- og (2S)-tittelforbindelsen. Til sist elueres den enhetlige (2S)-tittelforbindelsen. [ a]^ = -86 ±1° (0,93% i CHC13). IR: 3400, 3300, 1780, 1720, 1695 (skulder), 1600 (svak), 1525 (CH2C12). UV: 260 (16200, EtOH).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
f) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonyl-aminoeddiksyre.
5 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-glycin omsettes i
45 ml CH2C12med 2,14 ml mesylklorid analogt med eksempel
6 c) (15 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid-, 1,45 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås som videreforarbeides ifølge eksempel 22 d) uten karakterisering.
Eksempel 2 3.
3- ( 4- karbamoylpyrIdiniummetyl). - 73- [ ( 2R, S) - 2 - ( 2-' aminotiazol- 4- yl) - 2- metan sul f onylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyre.
2,81 g 3-acetoksymetyl-73~[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (fremstilling se eksempel 1 a), 0,95 g isonikotinamin, 8,6 g natriumjodid og 0,94 g trikloreddiksyre oppvarmes i 5,75 ml vann i 1 1/2 time til 7 0°. Så avkjøles det og inn-føres i 1 liter etanol. Det bunnfall som derved avfiltreres, vaskes med eter og tørkes. Deretter løses det i lite vann og vannfasen ekstraheres med hver gang 175 ml av flytende
ioneveksler, LA 1 (HOAC-Form), heksan og etylacetat (2x). Deretter innstilles vannfasen på pH 6,8 med 1 N NaOH og inndampes i vakuum. Deretter innstilles pH på 2,2 med en 1 N saltsyre og kromatograferes på 100 g sililert silikagel ("Antec Opti-UPC"12), vann-acetonitril (95:5). De produktholdige fraksjonene forenes, inndampes til ca. 5 ml volum og innføres i 4 00 ml etanol. Det utfelte produktet avfiltreres, vaskes med etanol og dietyleter, og tørkes. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 160° (under spaltning). [a]£ = -3°±1° (0,78% iH20). IR: 2700-2500 (bred), 1779, 1688, 1610, 1568, 1522 (Nujol), UV. 260 (13600, H20).
Eksempel 24.
a) 7( 3-[ ( 2R, S) - 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2-( 2- acetyl-aminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyrenatriumsalt. 1,7 g av den ifølge eksempel 24 b) fremstillbare 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-acetylaminoetansulfonyl-amino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 4 ml CH2C12og 1,28 ml anisol med 15 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides og omfelles. Tittelforbindelsen oppnås. F: over 200° (under spaltning) . [<x]p° = +98°±1° (0,84% i H20) . IR. 3700-2600 (bred), 1760, 1650 (bred), 1600, 1521, (Nujol), UV: 251 (10200), 312 (1100, H20). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- ace-tylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyre- difenylmetylester.
2,21 g av den ifølge eksempel 24 c) fremstillbare (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-acetylaminoetansulfonyl-amino) -eddiksyre omsettes med 1,9 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 20 ml tetrahydrofuran
analogt med eksempel 6b) (0,53 g hydroksybenztriazol,
tre ganger 0,4 6 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 4 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [a]^° = +23°±1° (0,80% i CHC13). IR: 3400, 3300, 1781, 1720, 1675, 1529 (CH2C12). UV. 258 (13600, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S) - 2- ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yD - 2- ( 2- acetyl-aminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes i 24 ml CH2C12med 0,71 ml acetylklorid analogt med eksempel 6 c) (10 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som uten karakterisering videreforarbeides ifølge eksempel 24 b).
Eksempel 25.
a) 3- acetoksymetyl- 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- ( 2- acetylaminoétansulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyre- natriumsalt. 1,32 g av den ifølge eksempel 25 bl oppnåelige 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl1-2-(2-acetyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 3,2 ml CH2C12 og 1 ml anisol med 12 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 160° (under spaltning). [g]^ = +61°±1° (0,79% i H20), IR: 3700-2500 (bred), 1762, 1680 (skulder), 1605, 1624 (Nujol), UV: 258 (12700, EtOH). b) 3- acetoksymetyl- 7 3-[ 82R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- acetylaminoetansulfonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
1,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-acetylaminoetan-sulfonylamino)-eddiksyre (fremstilling se eks. 24 c)) omsettes med 1,46 g 3-acetoksymetyl-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 16 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,4 g hydroksybenztriazol, tre ganger 0,35 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 3 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [a]p° = +6°±1° (0,71% i CHC13). IR: 3400, 3300, 1787, 1725, 1695, 1677, 1540 cm<-1>(CH2C12), UV: 258 (14900, EtOH).
Eksempel 26.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2 -( 2- benzoyl-aminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyrenatriumsalt. 1,46 g av den ifølge eksempel 26 b) oppnåelige 73~[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-benzoylaminoetansulfonyl-amino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 3,2 ml CH2C12og 0,1 ml anisol med 12 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides og omfelles. Hydratet av> tittelforbindelsen oppnås. F: over 185° (under spaltning). [<x]p° = +79°±1° (0,91% i H20) . IR: 3700-2500, 1760, 1680 (skulder), 1640, 1600, 1577, 1525, (Nujol), UV: 230 (17300,H20). b) 73- C( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- benzoyl-aminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester.
2,39 g av den ifølge eksempel 26 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-benzoylaminoetansulfonylamino)-
eddiksyre omsettes med 2 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester i 20 ml tetrahydrfuran analogt med eksempel 6b) (0,56 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,4 9 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 4 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås.
[a]p° = +20°±1° (1,01% i CHC13), IR. 3400, 3300, 1785, 1720, 1665, 1602, 1520 (CH2C12), UV: 255 (11500, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazo1- 4- yl)- 2-( 2- benzoyl-aminoetanolsulfonylamino)- eddiksyre.
6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulf onylamino) -eddiksyre omsettes i 24 ml tetrahydrofuran med 1,16 ml benzoylklorid analogt med eksempel 6 c) (10 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som uten karakterisering videreforarbeides.
Eksempel 27.
..a) 70-[ ( 2R, S) - 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- ( 2- formylamino-etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksy1-syre- natriumsalt. 1,9 av den ifølge eksempel 27 b) oppnåelige 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 10 ml CH2Cl2og 0,57 ml anisol trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 215° (under spaltning). [a]^<0>= +101°±1° (1,22% i H20). IR: 3700-2500 (bred), 1760, 1670, 1600, 1520 (Nujol), UV: 252 (9900), (200, H20). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- formyl-aminoetansulfonylamino) - acetamido] - 3- c' ef em- 4- karboksyl syredif enylmetylester.
2,3 g av den ifølge eksempel 27 c) oppnåelige (2R,S).2.(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2 -(2-formylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 2,0 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 30 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,5 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,4 g dicykloheksylkarbodiimid hver gang i 6 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås.
[a]^° = +18°±1° (0,99% i CHCl3). IR. 3400, 3300, 1790. 1727, 1690, 1600, 1542 (Nujol). UV: 260 (13400, EtOH).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- formylamino-etansulfonylamino)- eddiksyre.
6,7g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes i 25 ml tetrahydrofuran med 1,35 ml av det blandede anhydrid av eddik- og maursyre fremstilt fra eddiksyreanhydrid og maursyre, se G. Buchi et al., JACS 93, 2492 (1971), analogt med eksempel 6 c)
(10 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 0,81 ml pyridin).
og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 28.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R)- 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- formylaminoetansulfonyl-amino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatr iumsalt .
1,17 g av den ifølge eksempel 28 c) oppnåelige 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl-73-[(2R)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-
2-(2-formylamino-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 5,5 ml CH C~ m C14~ m og 0,2 9 ml anisol med 8,2 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 165° (under spaltning).
[a]p° = -12°±1° (1,00% i H20). IR. 3700-2600 (bred), 1760, 1675, 1605, 1520 (Nujol). UV: 259 (13200, H20) .
b) 3-( 1- metyl- lH- tetrasol- 5- yltiometyl)- 70-[( 2S)- 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- formylaminoetansulfonyl-amino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt. 1,1 g av den ifølge eksempel 28 c) oppnåelige 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-70-[(2$)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 5,5 ml CH2C12og 0,2 9 ml anisol med 8,2 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 165° (under spaltning). [a]^ = +7°±1° (1,09% i H20). IR: 2700-2600, 1762. .1672, 1605, 1524 (Nujol). UV. 259 (13500, H20).
c) 3-( l- metyl- lK- tetrazol- 5- yltiometyl)- 70-[( 2R)-2- ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- formylaminoetan-
sulf onylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
og
3- ( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 70-[( 2 S)-2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2 -(2-formylamihoeta n su1-fonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
3 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetan-sulf onylamino) -eddiksyre (fremstilling ifølge eksempel 27
c) omsettes med 2,77 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 60 ml
tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,65 g hydroksy-benztriazol, 3 ganger 0,52 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 7 ml tetrahydrofuran) og opparbeides. Det oppnådde råprodukt kromatograf eres på 3 00 g- silikagel (trinnsøyle)
(elueringsmiddel: toluen-etylacetat 4:1-, 2:1- og 1:1-blanding og etylacetat). Derved elueres først tittelforbindelsen med 2R-konfigurasjonen.
2 0°
(Når det gjelder konfigurasjonen, se eksempel 7 d) ; ^a^D = -83°±1° (0,85% i CHC13). IR_<*>3400, 3300, 1788, 1691,
1605, 1542 (CH2C12). UV: 260 (16800, EtOH).
Følgereaksjonene består av en binær blanding av den ovennevnte (2R)-forbindelse og (2S)-isomeren.
Fra de siste fraksjonene oppnås tittelforbindelsen med 2S-konf iguras jonen; [ct]^° = -84°±„1° (0,95% i CHC13), IR: 3400, 3300, 1789, 1722, 1691, 1605, 1542 (CH2C12). UV: 260 (17000, EtOH).
Eksempel 29.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2-( 2- aminotiazoT- 4'- ylacetamido)-etansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido] - 3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt.
En løsning av 3,9 g (4 mmol) 73-[(2R,S)-2-(2-(2-BOC-aminotiazol-4-ylacetamido)-etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester og 3,9 ml anisol i 20 ml metylenklorid tilsettes 2 0 ml trifluoreddiksyre, omrøres i 1 time ved 2 5° under nitrogenatmosfære og tilsettes deretter ved 0° 3 00 ml dietyleter. Det beige bunnfallet avfiltreres, vaskes med litt dietyleter og innstilles på pH 7 etter oppløsning i 3 0 ml vann med 2 N hydroksydløsning. Etter ekstraksjon med eddiksyreetylester, renses den vandige fasen på sililert silikagel (Opti-UPC^) me<3 vann som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås i form av dihydratet. F: over 170°
(spaltning). Rf 0,38 (silikaleg "Opti-UPC ", H,0-CH.,CN, 8:2). [a]p = +89 ±1° (H20, c = 0,152%), UV (H2<D) : 251
(e = 15 550) . b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2-( 2- BOC- aminotiazoT- 4- yracetamido)-etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
Til en løsning av 2,48 g (4 mmol) av den ifølge eksempel
29 c) oppnådlige (2R,S)-2-(2-(2-BOC-aminotiazol-4-ylaceta-mido)-etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre og 0,54 g (4 mmol) .1-hydroksybenztriazol i 40 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved romtemperatur en løsning av 0,91 g (4,4 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran og etter ca. 10 minutter 1,46 g (4 mmol) 7&-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester. Etter en reaksjonstid på 4 timer, avfiltreres det utfelte N ,N' ^-dicykloheksylurea og filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper. Resten som er løst i 4 00 ml etylacetat, vaskes med 2 ganger hver av 50 ml 1 N saltsyre og mettet natriumklorid-løsning.
Det råprodukt som oppnås etter tørking over natriumsulfat
og fjerning av løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, renses på 160 g silikagel med metylenklorid-etylacetat
(1:1) som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås.
Rf (silikagel, utvikling med jod): 0,33 CHC13/CH20H/ CH3COOH 75:22:3) .
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, R)- 2-( 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- ylacétamido)-etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- aminotiazoT- 4- yl)-eddiksyre.
Til en løsning av 3,87 g (15 mmol) 2-BOC-aminotiazol-4-yl-eddiksyre og 2,03 g (15 mmol) 1-hydroksybenztriazol tilsettes under omrøring ved romtemperatur 3,4 g (16,5 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Etter 15 minutters reaksjonstid tilsettes den oppnådde suspensjon 5,71 g (15 mmol) (2R,S)-2 -(2-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre. Etter en reaksjonstid på 4 timer, avfiltreres det oppnådde N,N'-dicykloheksylurea og filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper. Resten som er løst i 500 ml etylacetat, vaskes 3 ganger med hver av 1 N saltsyre og mettet natriumklorid-løsning. Råproduktet som oppnås etter tørk-ing over natriumsulfat og fjerning av løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, renses på 400 g silikagel med metylenklorid -etylacetat 1:2, som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver.
Eksempel 30.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- butyryl-amino)- etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyre. Analogt med eksempel 2 9 a) oppnås tittelforbindelsen som 1,5-hydrat ved omsetning av 3,1 g (3,9 mmol) 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-butyrylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 3,1 ml anisol med 15 ml trifloureddik-syre i 15 ml absolutt metylenklorid. F: over 17 0° (spaltning). Rf 96: ca. 0,43: ta]^° = +86°±1° (h20, C = 0,872%). UV (H20). 250 (e= 10700). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazoT- 4- yT)- 2-( 2-butyrylamino)- etansulfonylamino)- acetamodi]- 3-c e f em- 4- - kar bok syl syredif enylmetylester .
Analogt med eksempel 2 9 b) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 3,4 g (7,5 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol- 4-yl) -2- (2-butyrylamino) -etansulfonylamino) -eddiksyre med
2,75 g (7,5 mmol) 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 1,01 g 1-hydroksybenztriazol og 1,7 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 80 ml tetrahydrofuran. Rf (silikagel): 0,45 (etylacetat).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S) - 2- ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2- (- 2- butyryl-amino)- etan sulfonylamino)- eddik syre.
En suspensjon av 3,80 g (10 mmol) (2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre i 90 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære 10 ml N,O-bis-(trimetylsilyl)-acetamid. Etter 1 times reaksjonstid ved 65°, avkjøles reaksjonsblandingen til 0°, tilsettes 0,88 ml pyridin og 1,14 ml smørsyreklorid, løst i 10 ml tetrahydrofuran og omrøres ytterligere 15 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet, opptas resten i etylacetat og vaskes 4 ganger med hver av 50 ml 0,5 N saltsyre og mettet" natriumklorid-løsning. Etter tørking over natrium-sulf at, fjernes løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, hvorfra tittelforbindelsen oppnås, som uten ytterligere rensing kan anvendes i neste reaksjonstrinn.
Eksempel 31.
a) 7 3-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- akryloyl-aminoétan sulfonylamino)- acetamido]- 3- cef em- 4-karboksylsyrenatriumsalt.
1,84 g av det ifølge eksempel 31 b) oppnåelæge 7&-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonyl-amino) -acetamido)-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 4,14 ml CE^C^ og 1,34 ml anisol med 15,5 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides,
kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 190° (under spaltning). IR: 3700-2600 (bred), 1760, 1660, 1600, 1522 (Nujol); UV: 255 (10000, H20). b) 7( 3- [ ( 2R, S) - 2 - ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2- ( 2-akryloylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3—
cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
2,88 g ifølge eksempel 31 c) oppnåelig (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre, omsettes med 2,2 g 7(3-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 20 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6 b) (0,66 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,58 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 5 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås.
[a]^° = +26°±1° (1,01% i CHC13): IR: 3400, 2200, 1778, 1715, 1675, 1605 (skulder), 1515 (CH2C12); UV: 257 (3400, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazoT- 4- yl)-2-(2-akryloyl-aminoe tan sul fonylamino) -' eddiksyre .
6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes i 24 ml tetrahydrofuran med 0,81 ml akrylsyreklorid analogt med eksempel 6c) (10 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid; 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås som uten karakterisering \eideref orarbeides.
Eksempel 32.
a) 73-[( 2S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- cyklopropyl- karbonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
I, 4 g av den ifølge eksempel 32 c) oppnåelige 7(3-[ (2S)-2--(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2 -(2-cyklopropylkarbonylaminoetan-sulfonylamino)-acetamido]-2-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 7k4 ml CH2C12og 0,4 ml anisol med II, 2 trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides og avfelles. Hydratet avQtittelforbindelsen oppnås.
F: spaltning fra 200°. [ o.]^ 0 = +107°±1° (0,85% i H20) ;
IR: 3700-2600, 1769, 1670 (skulder), 1645, 1600, 1530 (Nujol);UV: 255 (11000; H20). b) 73-[( 2R)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- cyklopropyl-karbonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyre- natriumsalt. 1 g av den ifølge eksempel 32 c) oppnåelige 73~ [ (2R)-2-(2-B0C-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopropylkarbonylaminoetan-sulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 5,3 ml CH2C12og 0,28 ml anisol med 8 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides og omfellei. HydratetQav tittelforbindelsen oppnås. F: spaltning fra 200°. [a]^° = +77°±1° (0,56% i H20);
IR: 3700-25000 (bred), 1760, 1670 (skulder), 1645, 1600, 1525 (Nujol); UV 255 (9600), 315 (600; H20).
c) 7 3-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yI)- 2-( 2- cyklo-propylkarbonylaminoetansulfonylamino). acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester
og
73-[ ( 2S) - 2- ( 2- BOG- aminotiazor- 4- yr) - 2 - ( 2- cykXo-pro pylkarbonylamino etan sulfo nylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifénylmetylester.
2,4 g av den ifølge eksempel 32 d) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopropylkarbonylaminoetan-sulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 1,93 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 30 ml tetrahydro-
furan analogt med eksempel 6b) (0,54 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,4 6 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 4 ml tetrahydrofuran) og opparbeides. Det oppnådde råproduktet kromatograferes på 300 g silikagel (trinnsøyle) (elueringsmiddel: toluen-etylacetat 2:1). Derved elueres først tittelforbindelsen med (2R)-konfigurasjonen. talD 2 0°=<+>2°±1°
(0,95% i CH2C12); IR: 3300, 1791, 1730 , 1700, 1670, 1640, 1602, 1540 (CH2C12); UV: 258 (12500, EtOH).
Følgereaksjonene består av en binær blanding av (2R)- og (2S)-tittelforbindelsene.
Til sist oppnås (2S)-rtittelforbindelsen [a]£ = +38°±1°
(0,85% i H20); IR: 3400, 3300, 1792, 1739, 1704, 1670,1640, 1602, 1540 (CH2C12); UV: 257 (11900; EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
d) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4— yl)- 2-( 2- cyklopro-pylkarbonylaminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes analogt med eksempel 6 cl i 24 ml tetrahydrofuran med 0,875 ml cyklopropankarboksyl-syreklorid (16 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 0,81 ml pyridinl og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås som uten karakterisering videreforarbeides.
Eksempel 3 3.
a)/ 7g-[ ( 2R, S) - 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- ( 2- cyanacetyl-a- irclnoetan sul f onylamino) - acetamido] - 3- cef em- 4 -
karboksylsyrenatr iumsalt.
Analogt med eksempel 2 9 a) oppnås ved omsetning av 2,23 g (2,8 mmol) av den ifølge eksempel 33 b) oppnåelige 73-[]2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyanacetylaminoetan- sulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 2,2 ml anisol med 11 ml trifluoreddiksyre tittelforbindelsen i form av dihydratet. F: over 168°
(under spaltning). Rf (silikagel Cpti-UPCj^): ca* C,35 (H20) . b) 7( 3— [ ( 2R, S) - 2-( 2- BOC- amir. otiazol- 4- yl) - 2-( 2-cyanacetylaminoetansulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 2 9 b) oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver med omsetning av" 2,91 g (2R,S)-2-(2-B0C-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyanacetylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre med 2,38 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,88 g 1-hydroksybenztriazol og 1,4 8 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 60 ml absolutt tetrahydrofuran. Rf (silikagel): ca. 0,18 (metylenklorid/ etylacetat 1:1).
Fremstilling av utgangsmaterialer:
c) ( 2R) S) - 2 - ( 2- BOC - aminotiazol - 4 - yl) - 2 - ( 2 - cyanacetyl - aminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
En suspensjon av 3,8 g (10 mmol) (2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino) -2-(2-BOC-aminotiazol-4 -yl) -eddiksyre i 100 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære 10 ml N,I-bis(trimetylsilyl)-acetamid. Etter 1 times reaksjonstid ved 65° avkjøles reaksjonsblandingen til 0°, tilsettes 0,96 ml pyridin og 1,0 ml cyaneddiksyreklorid og omrøres deretter i 3 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet, opptas resten i etylacetat og vaskes 4 ganger med hver av 0,5 N saltsyre, og mettet natriumklorid-løsning. Etter tørking ; over natriumsulfat, fjernes løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper. Tittelforbindelsen oppnås, som uten rensing anvendes i det neste reaksjonstrinnet.
Eksempel 34.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksy-acetylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyrenatriumsalt. 3 g av den ifølge eksempel 34 b) fremstillbare 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyacetylaminoetansulfo-nylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 8 ml CH2C12og 0,9 ml anisol med 15 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås.
F: spaltning over 150°. [a]^° .= +93°±1° (1,22% i H20) . IR: 3700-2600 (bred), 1760, 1665, 1600, 1525 (Nujol), UV: 252 (9600, H20). b) 73~[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksy-acetylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyredifenylmetylester.
3.6 g av den ifølge eksempel 36 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyacetylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 2,9 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 40 ml tetrahydrofuran analogt med eksem-'pel 6 b) (1 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,53 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 7 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås.
[a]p° = +19°±1° (1,16% i CHC13), IR: 3400, 3300, 1790, 1728, 1692, 1640 (skulder), 1600, 1530 (CH2C12), UV: 260 (14000, EtOH).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte: c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksy-acetylami noetansul f onylamino) - eddiksyre.
6.7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfo-
nylamino)-eddiksyre omsettes i 25 ml tetrahydrofuran med 0,92 ml metoksyacetylklorid analogt med eksempel 6 c) (10 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 35.
a) 73-( 2R, S)- 2 -( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- propioioyl-aminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyrenatriumsalt.
1,3 g 7|3-[.(2R,S) -2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl) -2-(2-propioloyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 7 ml CH2C12og 0,37 ml anisol méd 10,6 ml trifluoreddiksyre analogt eksempel 1 a), opparbeides og omfelles. HydratetQav tittelforbindelsen oppnås.
F: spaltning fra 220°. [a]^0 = +91°±1° (1,00% i H20), IR: 3700-2700 (bred), 2120, 1760, 1675 (skulder), 1645, 1600, 1522 (Nujol), UV: 249 (9700), 314 (700, H20). b) 73~[ ( 2R, S) - 2-( 2- BQC- aminotiazol- 4- yl) - 2-( 2- pro-pioloylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksy1syredifenylmetylester.
3,1 g av den ifølge eksempel 35 c) oppnåelige 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes med 0,258 ml propiolsyre i 45 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,56 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,2 9 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 5 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. IR: 3400, 3300, 2120, 1790, 1726, 1700 (skulder), 1668,
1603, 1540 (CH2C12), UV: 258 (13800, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- aminoetansulf onylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester.
12,9 g av den ifølge eksempel 35 d) oppnåelige 73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino) -etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omrøres med 14 g sinkstøv i 150 ml acetonitril-eddiksyre l:l-blanding i 3 timer ved 0°. Så frafiltreres sinkresten, vaskes med acetonitril og inndampes i vakuum til tørrhet. Inndampningsresten opptas i 0,5 liter etylacetat-vann- 1:1-blanding, innstiller på pH 8 med 1 N natriumlut, fortynnes med litt etylacetat og vaskes nøytral med mettet, vandig natriumkloridløsning. Så tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum og råproduktet utfelles fra CH„C1„-eter-heksan 1 gang. Tittelforbindelsen oppnås.
2 no o o
[a]^ = +2<9>±<1>(1,09% i CHC13). IR: 3450-2600 (bred), 1770, 1715, 1690 (skulder), 1640, 1532 (CH2C12), UV: 258 (11800, EtOH). d) 7 3-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 2, 2, 2-trikloretoksykarbonylamino)- etansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefém- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
11,8 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-X2,2,2-trikloretoksykarbonylamino) -etansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 7,05 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 100 ml tetrahydrofuran. analogt med eksempel 6b) (1,95 g hyroksybenztriazol, 3 ganger 1,7 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 20 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [g]^ = ^14°±1°
(0,90% i CHC13), IR. 3400, 3300, 1781, 1720, 1700 (skulder), 1635, 1520 (CH2C12), UV: 258 (13600, EtOH).
Eksempel 36.
a) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2-(( 2R)- 2- amino- 2- karboksyetoksy-karbonylamino)- etansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet ved omsetning av 1,5 g (1,35 mmol) 7p-[(2R,S)-2-(2-((2R)-2-BOC-amino-2-difenylmetoksykarbonyletoksykarbonyl-amino) -etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido] -3-cef em-4 -karboksylsyreHifenylmetylester med 1,5 ml anisol og 7,5 ml trifluoreddiksyre i 7,5-ml metylenklorid. over 151°. Rf (silikagel "Opti-UPC, ": ca. 0,75 (vann/acetonitril 9:1), [a.]* 2 D° = +68 n +1 n(0,659% i 0,1 N HC1, UV (i 0,1 N HC1), 252 (e= 12900). b) 73- [ ( 2R, S).- 2- ( 2- ( ( 2R) - 2- BOC- amino- 2- difenylmetoksy-karbonyletoksykarbonylamino)- etansulfonylamino)-2-( 2- BOC- aminotiazol- e- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 2 9 b) oppnås tittelforbindelsen som et gulaktig pulver ved omsetning av 1,56 g (2 mmol) (2R,S)-2-(2-((2R)-2-BOC-amino-2-difenylmetoksykarbonyletoksykarbonyl-amino)-etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 0,73 g (2 mmol) 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester i nærvær av 0,27 g 1-hydroksybenztriazol og 0,45 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 30 ml tetrahydrofuran. Rf: ca. 0,63 (metylenklorid/etylacetat 1:1).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2-(( 2R)- 2- BOC- amino- 2- difenylmetoksy-karbonyletoksykarbonylamino)- etansulfonylamino)- 2-( 2 - BOC- aminotiazo 1 - 4 - y 1) - eddik syre.
En suspensjon av 1,9 g (5 mmol) (2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre i 60 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære 5,0 ml N,0-bis(trimetylsilyl) ■ acetamid. Etter 1 times reaksjonstid ved 60°, avkjøles reaksjonsblandingen til romstemperatur, tilsettes 0,4 ml pyridin og 2,17 g (2R)-2-BOC-amino-2-difenylmetoksykarbonyletoksy-karbonylklorid og omrøres deretter i 2 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet, opptas resten i 250 ml etylacetat og vaskes 3 ganger med hver av 0,1 N saltsyre og mettet natriumklo-rid-løsning. Etter tørking.over natriumsulfat, fjernes løs-ningsmidlet i en rotasjonsfordamper og resten renses på silika'gel med metylenklorid-etylacetat 1:1 som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver.
Rf (silikagel): ca. 0,58 :(kloroform/metanol/iseddik 75:22: 3) .
Eksempel 37.
a) 7| 3-[ ( 2R, S) - 2-( 2- aminotiazol- 4- yr) - 2-( 2- etoksy-karbonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 2 9 a) oppnås tittelforbindelsen som
1,5 hydrat ved omsetning av 4,2 g (5,25 mmol) 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-etoksykarbonylaminoetansulfo-nylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 4,2 ml anisol og 20 ml trifluoreddiksyre i 20 ml metylenklorid . F: over 168° (under spaltning).
[a]^° = +95°±1° (1,02% i vann), UV: (vann): 251 (e=10500). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( etoksy-karbonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 29 b) oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver ved behandling av 3,8 g (8,4 mmol) (2R,S)-2-(2-etoksykarbonylaminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-amino tiazol-4-yl)-eddiksyre med 3,08 g (8,4 mmol) 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 1,13 g 1-hyd->.. roksybenztriazol og 1,90 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid.
Rf (silikagel): ca. 0,58 (etylacetat).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- etoksykarbonylaminoetansulfonylamino)-2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- eddiksyre.
En suspensjon av 3,8 g (10 mmol) (2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazor-4-yl)-eddiksyre i 90 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære 10 ml N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid. Etter 1 times reaksjonstid.ved 65°, avkjøles reaksjonsblandingen til 0°, tilsettes 0,90 ml pyridin og 1,05 ml klormaursyreetylester og omrøres deretter i 4 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet tas resten i etylacetat og vaskes 4 ganger med hver av 0,5 N saltsyre og mettetklorid-løsning. Etter tørking over natriumsulfat, fjernes løsningsmidlet i en rotasjonsfordamper. Tittelforbindelsen oppnås som uten ytterligere rensing kan anvendes i neste reaksjonstrinn.
Eksempel 38.
a) 73-[( 2R' S)- 2-( 2-( 4- nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido ] - 3- c e fem- 4- kar bo ksy1syr enatr iumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås 1,5 hydratet av tittelforbindelsen som gulaktig pulver ved omsetning av 2,0 g (2,19 mmol) 73-[(2R,S)-2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino) -2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 2,0 ml anisol og 10 ml trifluoreddiksyre i 10 ml metylenklorid. F: over 175° (spaltning). [a]^0 = +79°±1° (0,066% i vann), UV:
(vann): 257 (e=19200, Rf 96 (silikagel): ca. 0,50.
b) 7&~[( 2R, S)- 2-( 2-( 4- nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 29 b) oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver ved behandling av 3,4 g (6,0 mmol) (2R,S)-2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 2,2 g (6,0 mmol) 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylestér i nærvær av 0,81 g 1-hydroksy benztriazol og 1,36 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 60
ml tetrahydrofuran. Rf (silikagel): ca. 0,50 (metylenklorid/ etylacetat 1:1).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2-( 4- nitrobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino )- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- eddiksyre.
En suspensjon av 7,61 g (20 mmol) (2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre i 200 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære, 2 0 ml N,6-bis(trimetylsilyl ) -acetamid . Etter 1 time ved 65° avkjøles reaksjonsblandingen til 0°, tilsettes 2,4 ml pyridin og 6,65 g 4-nitrobenzen sulfoklorid og omrøres deretter i 4 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet opptas resten i 250 ml etylacetat og vaskes 4 ganger med hver gang 0,5 N saltsyre, og mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat, inndampes løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper. Råproduktet kromatograferes på 35 0 g silikagel med metylenklorid-etylacetat (4:1)-blanding som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver.
Eksempel 39.
a) 3- acetoksymetyl- 7 3-[.( 2R, S) - 2 - ( 2 - ( 4- nitrobenz' en-sulf onylamino )- etan sulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen som blekgult pulver ved omsetning av 6,8 g (6,9 mmol) 3-acetoksymetyl-7(3-[ (2R,S) -2- (2- (4 -nitroben zen sulf onylamino) -etansulfonylamino) -2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 6,8 mo anisol med 6,8 ml trifluoreddiksyre i 68 ml metylenklorid. F: over 155° (under spaltning). Rf (silikagel "Opti-UPC12": ca. 0,23 (vann/ acetonitril 4:1). [a]^° = +2°+l° (0,858%' i vann), UV (i vann): 258 (£=23300). b) 3- acetoksymetyl- 7| 3-[ ( 2R, S) - 2-( 2-( 4- nltrobenzen-sulfonylamino)- etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- aminotiazol - 4 - yl) - acetamido]- 3- céfem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 2 9 b) oppnås tittelforbindelsen som blekgult pulver ved behandling av 10,18 g (18 mmol) (2R,S)-2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 7,9 g (18 mmol) --3-acetoksy-mety1-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 2,4 3 g 1-hydroksybenztirazol og 4,1 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 150 ml tetrahydrofuran. Rf (silikagel): ca. 0,53 (metylenklorid/etylacetat 1:1).
Eksempel 40.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2-( 2, 4- dinitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås i hydratet av tittelforbindelsen som gulaktig pulver med omsetning av 2,0 g (2,1 mmol) 7(3-[ (2R,S) -2-(2-(2 ,4-dinitro benzensulf onylamino) -etansulfonylamino) -2- (2-BOC-aminotiazol-4-yl) -acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 2,0 ml anisol og 10 ml trifluoreddiksyre i 10 ml metylenklorid. F: over 150° (spaltning". [a]p<0>= +78°±1° (0,59% i vann, Rf: ca.
0,30 (silikagel "Opti-UPC"12, cnnn-acetonitril 4:1), UV. 245 (31500 i vann). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2-( 2, 4- dinitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)- 2 -( 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)-acetamido]- 3 - c e f em- 4-karbok syl syred i fenylme ty1-ester.
Analogt med eksempel 29 b) oppnås tittelforbindelsen som blekgult, amorft pulver ved behandling av 2,0 g (3,3 mmol)
(2R,S)-2-(2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino) -2- (2-BOC-aminotiazol -4 -yl) -eddiksyre med 2,0 g 3-acetoksyrnetyl-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyred ifenylmetyl-ester i nærvær av 0,44 g 1-hydroksybenztriazol og 0,74 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 40. ml tetrahydrofuran.
Rf (silikagel): ca. 0,48 (metylenklorid/etylacetat 1:1).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2-( 2, 4- dinitrobenzensulfonylamino)— etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)-eddiksyre.
En suspensjon av 3,80 g (10 mmol) (2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre i 100 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære 10 ml N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid. Etter 1 times reaksjonstid ved 65°, av-kjøles reaksjonsblandingen til 0°, tilsettes 1,2 ml pyridin og 4,0 g 2,4-dinitrobenzensulfoklorid og omrøres deres i 4 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet, opptas resten i 250 ml etylacetat og vaskes 4 ganger med hver gang 0,5 N saltsyre og mettet natriumklorid-løsning. Etter tørking over natriumsulfat, fjernes løsningsmidlet på
en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 250 g silikagel med metylenklorid-etylacetat (4:1)-blanding som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver.
Eksempel 41.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yr)- 2-( 2- cyanmetan-sulfonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyrenatriumsalt. 0,5 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyanmetansul-fonylaminoetansulf onylamino) -acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 2 ml CH2Cl2og 0,2 ml anisol med 5 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: spaltning fra 220°. IR: u.a. 2374, 1755 (Nujol), UV: 251 (9700), 320 (650, H20) . b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- cyan-metan sulfony laminoetan sulfonyl amino)- ac et amido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
2,2 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyanmetansulfonyl amino)-etansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 0,6 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 25 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,6 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,3 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 5 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. IR: 3400, 3300, 2775, 1779, 1710, 1660, 1520 (CH2C12), UV: 259 (3200, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- cyanmetan-sulfonylaminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulf o-y nylamino)-eddiksyre omsettes i 25 ml tetrahydrofuran med 1,5 ml cyanometylsulfoklorid analogt med eksempel 6 c) (10 ml N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid, 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som uten karakterisering videreforarbeides.
Eksempel 42.
a) 7 3-[( 2R, S)- 2-( 2- metylaminoetansulfonylamino)- 2-( 2-aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyre .
3,4 g av den ifølge eksempel 42 b) oppnåelige 73-[(2R,S)-2-(2-metylaminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester oppløses i 10 ml metylenklorid, løsningen tilsettes suksessivt 1,3 ml anisol og 62 ml trifluoreddiksyre, og omrøres deretter under utelukkelse av luftfuktighet i 1 time ved romtemperatur.
Fra den opprinnelig klare løsningen, utfaller et voluminøst bunnfall. Så helles suspensjonen på en iskald blanding av petroleter (600 ml) og dietyleter (300 ml), det utfelte tri-fluoracetat avsuges, vaskes med petroleter og tørkes i høy-vakuum ved romtemperatur. Derpå løses det rå trifluoracetatsaltet i 20 ml etanol-vann-(1:1)-blanding, løsningen avkjøles til +5°, og innstilles på en pH-verdi på 5,0 ved tildrypping av 2N natriumhydroksyd-løsning under omrøring og avkjøling.
Så helles løsningen på 600 ml etanol, og inndampes på en rotasjonsfordamper ved 50° til ca. 100 ml volum. Denne operasjon gjentas 2 ganger med hver gang 300 ml etanol-tilsetning, hvorved det amorfe produktet faller ut. Det avsuges og vaskes suksessivt med etanol, en blanding av etanol-dietyleter og dietyleter. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: spaltning fra 190°. [alp<0>= +91°±1° (1,138% i 0,1 N HC1). IR: 3320 (bred), 3195, 3120, 1775 (skulder), 1765, 1690 (skulder), 1680 (skulder' 1670, 1640 (skulder), 1615 (bred), 1520,
1380, 1350, 1150, 1120 (skulder), (i Nujol).
Rf (silikagel): 0,23 (n-butanol-pyridin-eddiksy-vann 42:24: 4:30). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- metylaminoetansulfonylamino)- 2-( 2-B0C- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksyl syredifenylmetylester.
En løsning av 5,7 g 73-[(2R,S)-2-(2-(N-metyl-2,2,2-trikloretoksykarbonylamino) -etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 100 ml acetonitril-eddiksyre-(1:1)-blanding tilsettes under omrøring 3,2 g sinkstøv og røres kraftig i 3 timer ved rom-
(R)
temperatur. Derpå filtreres suspensjonen gjennom Celit v<->~, filtresten vaskes ennå en gang med acetonitril og filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper ved 45° til ca. 20 ml volum. Løsningen fortynnes med etylacetat, og vaskes suksessivt med vann og 1 N natriumhydrogenkarbonat-løsning (pH 8) flere ganger, tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper ved 4 5°. Råproduktet renses ved kromatografering på 25 ganger mengden silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid-metanol-(97:3). Derved oppnås tittelforbindelsen som et skum. Rf (silikagel): ca. 0,45 (metylenklorid/metanol 9:1). IR: 3280 (bred), 1785, 1720, 1690 (skulder), 1635, 1545, 1380 (skulder), 1370, 1330, 1185,
1145 (Nujol).
c) 7 3-[( 2R, S)- 2 -( 2 -( N- metyl- 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino )- etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- amlnotiazol-4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenyl-me ty lester.
En løsning av 4,50 g. (2R,S)-2-[2-(N-metyl-2,2,2-trikloretoksykarbonylamino ) -etansulfonylamino]-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre, 2,58 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester og 0,65 g 1-hydroksy-benztriazol i 52 ml tetrahydro furan avkjøles til +2°, en løsning av 0,82 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 7 ml tetrahydrofuran tildryppes i løpet av 10 minutter og reaksjonsblandingen omrøres i isbad. Etter 3 timers forløp tildryppes en ny løsning av 0,82 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 7 ml tetrahydrofuran i reaksjonsblandingen. Etter i alt 6 timers røring ved 0°, avsuges suspensjonen, resten vaskes med etylacetat, filtratet fortynnes med etylacetat, vaskes flere ganger med 1 N natriumhydrogenkarbonat-løsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper ved 4 5°. Råproduktet renses ved kromatografering på en 2 0 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 2-5% metylacetat. Tittelforbindelsen oppnås som et skum. DC (silikagel, identifikasjon: UV 366). Rf = ca. 0,60 (dobbeltflekk-diastomerblanding-toluen-etylacetat-1:1). IR: 3280 (bred), 1790, 1725, 1690 (skulder), 1640, 1565 (skulder), 1550, 1380, 1335, 1190, 1155 (Nujol).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
d) ( 2R, S)- 2-[ 2-( N- metyl- 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino)- etansulfonylamino]- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- eddiksyre.
En suspensjon av 5,0 g (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre i 80 ml acetonitril-metylenklorid-1:1-blanding tilsettes 18,5 ml N,0-bis-'(trimetylsilyl)-acetamid og røres under fuktighetsutelukkelse ved romtemperatur, hvorved syren løser seg langsomt. Etter 1 times omrøring, avkjøles den klare løsningen til 0°, og tilsettes 4,0 ml absolutt pyridin. Det tildryppes en løsning av 9,0 g 2-(N-metyl-2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonylklorid i 20 ml metylenklorid under omrøring og avkjøling i løpet av 30 minutter, og reaksjonsblandingen røres i 1,5 timer ved romtemperatur. Derpå fortynnes suspensjonen med etylacetat, inndampes noget, vaskes to ganger med hver gang 30 ml 1 N saltsyre (pH ca. 2), og 2 ganger med sodaløsning, tørkes over natriumsulfat og inn dampes på en rotasjonsfordamper ved 50°. Råproduktet renses ved kromatografering på en 2 0 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 10-30% metylacetat. Tittelforbindelsen oppnås som skum. DC (silikagel, identifikasjon: UV 366 nm). Rf= 0,48 (metylenklorid-metanol-4:1).
IR: 3200 (bred), 1715 (bred), 1680 (skulder), 1540, 1370, 1324, 1185, 1145 (i metylenklorid). e) 2-( N- metyl- 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino)-etansulfoklorid.
En suspensjon av 50 g 2-metylaminoetansulfonsyre (fremstilt etter forskriften til B.Josephsch, Biochemische Zeitschrift, Berlin, 265, 448 (1933) - CA 28: 7909 (1934) i 1400 ml pyridin avkjøles til +10°. 50 ml klormaursyre-2,2,2-triklor-etylester tildryppes i løpet av 4 0 minutter under sterk omrøring og avkjøling mellom +10 til +15°, og blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Derpå avsuges suspen-(r)
sjonen gjennom Celite ^og resten vaskes med pyridin. Filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper ved 55°, den oljeaktige resten tilsettes toluen flere ganger, hvorved pyri-diniumsaltet av 2-(N-metyl-2,2,2trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonsyre utfaller krystallinsk. Denne blandes med petroleter, avsuges og vaskes med petroleter. F: 77-85°
(under spaltning).
En løsning av 76 g 2-(N-metyl-2,2,2-trikloretoksykarbonylamino) -etansulfonsyre-pyridiniumsalt i 380 ml kloroform tilsettes under kraftig røring i løpet av 3 0 minutter ved romtemperatur porsjonsvis 38 g fosforpentaklorid, hvorved temperaturen stiger til 35-4 0° under klorhydrogenutvikling.
Derpå oppvarmes reaksjonsblandingen i 3 timer på tilbakeløp, løsningen avkjøles til +5°, fortynnes med 200 ml benzen, vaskes med 150 ml iskaldt vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper ved 55°. Den gjenværende, halvfaste massen blandes med 300 ml dietyleter,
de utfelte krystallene (biprodukt) avsuges, og resten vas-
kes med litt dietyleter. Filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper ved 55°. Det oljeaktige 2-(N-metyl-2,2,2-trikloretoksykarbonylamino) -etansulfonylklorid blir tilbake. IR: 1715, 1620 (skulder), 1370, 1180, 1160 (i metylenklorid).
Eksempel 43.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- metoksyetansulfonylamino)- 2-( 2-aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyre. Analogt med eksempel 42 a) oppnås hydratet av tittelforbindelsen ved behandling av 1,8 g 73_[(2R,S)-2-(2-metoksyetan-sulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester (fremstilt etter eksempel 4 2 b) med 5 0 ml trifluoreddiksyre og 0,8 ml anisol o 2 0^ i 5 ml metylenklorid. F: over 180 (spaltning). ta3D = +96°±1° (1,955% i H20), IR: 3320 (bred), 3210, 1775 (skulder), 1765 (bred), 1705 (skulder), 1680, 1605, 1520, 1375, 1365, 1160, 1145 (i Nujol), DC (silikagel, identifikasjon: UV 366 nm): Rf = 0,39 (n-butanol-pyridin-iseddik-vann-42:24: 4:30). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- metoksyétansulfonylamino)-2 -(2 - BOC- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksy1syredifenylme tylester.
Ved omsetning av 3,0 g (2R,S)-2-(2-metoksyetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 2,6 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,55 g 1-hydroksybenzotriazol og 1,54 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 45 ml tetrahydrofuran oppnås tittelforbindelsen. Råproduktet renses på en 2 0 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid-metylacetat-(9:1).
DC (silikagel, identifikasjon: UV 366 nm): Rf = 0,58 (dob-bel tflekk-diasteromerblanding-system: toluen-kloroform-etylacetat-etanol-32:32:32:5).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- metoksyetansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl- eddiksyre. En løsning av 5,4 g (2R,S)-2-(2-metoksyetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyremetylester i 45 ml metanol tilsettes 11 ml 2 N natriumhydroksydløsning og omrøres ved romtemperatur. Etter 2,5 timers reaksjonstid, tilsettes ytterligere 6 ml 2 N natriumhydroksyd-løsning. Etter i alt 5 timers reaksjonstid, innstilles pH-verdien til den klare løsningen på 7,5<*>ved tildrypping av 1 N saltsyre og den største del av metanolen fordampes på en rotasjonsfordamper ved 50°. Derpå avkjøles den vandige løsnin-gen til 0°, oversjiktes med etylacetat, ansyres under omrør-ing ved tilsetning av 20%-ig, vandig sitronsyre (pH 2,5-3,0) og uttrekkes 2 ganger med etylacetat. De organiske ekstraktene forenes, vaskes 2 ganger med litt sodaløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper ved 50°. Råproduktet renses ved kromatografering på en 20 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 30-40% metylacetat. Derved oppnås tittelforbindelsen som et gult skum. DC (silikagel, identifikasjon: UV 366 bm), Rf = 0,47 (n-butanol-iseddik-vann 67:10:23), IR: 3320 (bred), 3300 (skulder), 2950, 1770 (skulder), 1730, 1570 (skulder), 1550, 1390, 1370, 1140, 1110 (i metylenklorid) d) ( 2R, S)- 2-( 2- metoksyétansulfonylamino)- 2-( 2- BOC-amino tiazol- 4 - yl ) - eddiksyremetylester.
En løsning av 5,0 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-glycin-metylester i 40 ml dioxan og 10 ml N-metylmorfol in avkjøles til +2°. Det tildryppes en løsning av 30 ml 2-metoksyetan-sulfonylklorid (fremstilt etter forskriften til A.S. Matlack, J.org.Chem. 23, 729 (1958) i 20 ml dioxan i løpet av 20 minutter under omrøring og avkjøling, og reaksjonsblandingen omrøres i 2,5 timer ved romtemperatur. Suspensjonen inndampes til det halve volum på en rotasjonsfordamper ved 50°, fortynnes med etylacetat, med vann, 20%-id vandig sitronsyre (pEK3) og vaskes enda 3 ganger med noe vann, og tørkes over natrium-sulf at. Etter fordampning av løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper ved 50°, blir tittelforbindelsen tilbake som gult skum. DC (silikagel: identifikasjon<1>UV 366 nm): Rf = 0,54 (toluen-kloroform-etylacetat-etanol-32:32:32:5) IR: 3390, 3260, 1740 (skulder), 1720, 1535, 1370, 1330, 1185 (skulder), 1125 (i metylenklorid).
Eksempel 44.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- cyanometan-sulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
4,3 g 73-t(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-cyanometansul-fonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 20 ml CH2C12 og 1,4 ,1 anisol med 15 ml trif luoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås.
F: over 230° (spaltning). [a]^° = +99°±1° (0,90% i H20).
IR: 3700 til 2500, 2260, 1755, 1675, 1600, 1520 (Nujol),
UV: 250 (9200), 320 (700, H20). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- amino t iazo1- 4- yl)- 2- cyano-metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
3,9 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-cyanometansulfonyl-amino eddiksyre og 3,8 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 45 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (1,35 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,66 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 8 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås.
[a]^° = +14°±1° (0,92% i CHC13), IR: 3400, 3300, 2260
(svak), 1780, 1720, 1700, 1635, 1530 (CH2C12), UV: 259
(14000, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- cyanometansul-fonylaminoeddiksyre.
3,4 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoeddiksyre omsettes i 30 ml CH2C12med 2,6 g cyanometylsulfoklorid analogt eksempel 6 c) (10 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 1,0 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som uten karakterisering videreforarbeides.
Eksempel 45.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-(( 3R)- 3-amino- 3- karboksypropionylamino)- etansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
3,1 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-((3R)-3-BOC-amino-3-t.-butoksykarbonylpropionylamino)-etansulfonylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 7,5 ml CH2C12og 5 ml anisol med 60 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 210°
(spaltning). [a]^° = +89°±1° (0,84% i H20). IR: 3700 til 2500 (bred), 1760, 1640, 1600, 1520 (Nujol), UV: 252
(9200), 316 (660, H20). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-(( 3R)-3- BOC- amino- 3- t.- butoksykarbonylpropionylamino)-etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
0,5 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester (fremstilling se eksempel 35 c)) omsettes med 0,22 g
(3R)-3-BOC-amino-3-t.butoksykarbonylpropionsyre i 2,5 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (70 ml hydroksy-benztriazol, 3 ganger 6 0 mg dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 0,5 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [a]p0 = +32°±1° (0,96% i CHC13), IR: 3400, 3280, 1780. 1705, 1675, 1530 (CH2C12), UV: 257 (14000, EtOH).
Eksempel 46.
a) 7 3-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- pivaloyl-aminoetansulf onylam- ino) - acetamido] - 3- cef em- 4 -
karboksylsyrenatriumsalt.
1,62 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-pivaloul-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 3,6 ml CH2C12og 1,13 ml anisol md 13,5 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 144° (spaltning). [a]^<0>= +92°±1° (0,69% i H20). IR: 3700 til 2700 (bred), 1755, 1675 (skulder) 1657, 1616, 1522 (Nujol), UV 250 (9700, H20). b) 73-[ ( 2R, S) - 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2-( 2-pivaloulaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
2,06 g (2R,S) -2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl) -2-(.2-pivaloylamino-étansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 1,6 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 17 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,45 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,39 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 3,4 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. = +20°±1° (0,69% i CHC13) , IR: 3450 , 3400, 3280, 1780. 1715, 1695, 1650, 1520 cm"<1>(CH2C12),
UV: 258 (14000, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2 R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- pivaloyl-aminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
8,5 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes i 30 ml tetrahydrofuran med 1,56 ml pivalinsyreklorid analogt med eksempel 6 c) (12,5 mg N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 1,03 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som uten karakterisering videreforarbeides.
Eksempel 47.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-(( 2R)- 2-amino- 2- fenylacetamido)- etansulfonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyre. 2,1 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-((2R)-2-BOC-amino2-fenylacetamido)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 10 ml CH2CI2og 0,57 ml anisol med 15 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 24 0° (under spaltning). [a]^° = +57°±1° (0,97% i H20), IR: 3700 til 2500 (bred), 1760, 1670, 1600, 1522 (Nujol), UV: 251 (9200), 320 (1000, H20). b) 73-[ ( 2R, S) - 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2-( 2-( ( 2R) - 2- BOC- amino- 2- 2- fenylacetamido)- etan sulfonylamino)-adetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester. 1 g 73-[(2R,S)-2-)2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester (fremstilling se eksempel 35 c)) omsettes med 0,34 g N-BOC-(D)-fenylglycin i 15 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6 b) (0,18 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,09 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 2 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås.
[ct]p = -3 ±1° (0,99% i CHC13). IR: 3400, 3300, 1790 , 1725, 1680, 1639, 1600, 1541 cm"<1>(CH2C12). UV: 250 (13100, EtOH).
Eksempel 48.
a) 7&-[ ( 2R, S) - 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2-( 2-( 2- aminoacetamido)- etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyre. 1,9 g 73-[ (2R,S) -2-) 2-BOC-aminotiazol -4-yl) -2-(2 - (2-BOC-aminoacetamido)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 10 ml CH2C12og 0,57 ml anisol med 15 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 2 30° (spaltning). [a]^0 = +78°±1° (0,92% i HCOOH), IR: 3700 til 2500, 1765, 1685, 1654, 1611, 1542, 1529cm-1 (Nujol), UV: 252 (9500), 318 (300, H20). b) 73-[ ( 2R, S) - 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2-( 2-( 2-BOC- aminoacetamido)- etansulfonylamino)- acetamido]-3- ce fem- 4- kar bok sy1syred i feny1me ty1e ster.
3,1 g 73-[(2R,S)-2-(2-BQC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester (fremstilling se eksempel 35 c) omsettes med 0,74 g N.BOC-glycin i 45 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,56 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,2 9 g
dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 6 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås.
[a]p° = +24°±1° (1,00% i CHC13), UR: 3400, 3300, 1790, 1725, 1690, 1640, 1542cm~<1>(CH2Cl2), UV: 259 (14000, EtOH).
Eksempel 49.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksalyl-aminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-kar boksylsyrenatriumsalt. 1,7 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksalyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 8 ml CH2CL2 og 0,43 ml anisol med 12 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F:* over 200° (under spaltning) . [a]J° = +73°+l° (0,89% i H20), IR: 3700 til 2600 (bred), 1760, 1685, 1600, 1525 (Nujol). b) 73-[ ( 2R, S) - 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2-( 2-metoksalylaminoetansulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
3,2 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksalylamino-etansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 2,48 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 26,2 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,69 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,6 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 5,2 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [oOq = +17°±1 (0,84% i CHC13).
IR: 3400, 3300, 1788, 1725, 1705, 1637, 1602, 1540 (CH2C12), UV: 250 (9200, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2 R, S) - 2 - ( 2- BOC- aminotia zo1- 4- yl)- 2-( 2- metoksalyl-aminoetansulfonylamino)- eddiksyre. 6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes i 24 ml tetrahydrofuran med 0,92 ml oksalsyremonometylester-klorid analogt med eksempel 6 c) (16 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 50.
a) 7 B - [ ( 2R, S) - 2 - ( 2 - aminotiazol - 4 - yl) -2 - ( 2 - me tok sy-malonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyrenatr iums alt. 2,817 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksy-malonylaminoetansulf onylamino)*-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 6 ml CH2C12og 1,92 ml anisol med 22 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 165° (under spaltning). [a]D = +94°±1° (0,75% i H20), IR: 3700 til 2600 (bred), 1765, 1665, 1606, 1525, 1525 (Nujol), UV: 252 (9800, H2). b) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksy-malonylaminoetansulf onylamino)- acetamido]- 3- céfem-4- karboksylsyredifenylmetylester. 4,18 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksymalonyl-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 2,9 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 25 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,87 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,76 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 5 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [a]^° = +23°±1° (0,82% i CHC13). IR: 3400, 3300, 1778, 1710, 1696, 1520 (CH2C12), UV: 257 (14400, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet.
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotia zol- 4- yl) - 2 - ( 2- metok sy-malonylaminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonyl amino)-eddiksyre omsettes i 24 ml tetrahydrofuran med 1,07 ml malonsyremonometylesterklorid analogt med eksempel 6 c) (10
ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 51.
a) 7B-[ ( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- bromacetyl-aminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- céfem- 4- karboksyl syrenatriumsa. lt. 1,5 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-bromacetyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 8 ml CH2C12og 0,4 ml anisol med 12 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 220° (under spaltning). IR: bl.a. 1770 (NUjol). UV: 253 (11100, H20). b) 7 3 ~[( 2 R, S)- 2-( 2- BOC- aminot ia zol- 4- y1)- 2 -( 2- brom-acetylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyred i fenylmetyle st er. 3,3 g (2R,S) -2-(2-BOC-amino.tiazol-4-yl) -2-(2-bromacetylamino-etansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 2,38 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 25 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,66 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,76 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 5 ml tetrahydrofuran), opparbeides ogkromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. IR: 3400, 3300, 1790, 1735, 1682, 1630, 1535cm<-1>(CH2C12), UV: 256 (14500, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet: c)( 2RyS)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- bromacetyl-a minoétan sulfonylamino)- edd iksyre.
6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-eminoetansulfo-nylamino)-eddiksyre omsettes i 24 ml tetrahydrofuran med 0,82 ml bromeddiksyrebromid analogt med eksempel 6c) (16 ml N,0-bis-(trimetylsilyl-acetamid, 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering .
Eksempel ' 52.
73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2 -( 2-( 2 -( i-ty 1 -1H-te tra sol -5 -yl t io) -acetamido) - e t an su 1 f o -hylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrena-' triumsalt.
1,5 g av det ifølge eksempel 51 a) fremstillbare 70-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-bromacetylaminoetansulfonylamino-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksyl syrenatriumsalt tilsettes i 3 0 ml vann med 24 5 mg 1-metyl-lH-merkapto-tetrazol-natriumsalt og omrøres i 3 timer ved romtemperatur, hvorved pH holdes konstant på pH 7 ved tilsetning av 1 N natronlut. Det inndampes så i vakuum, kromatograferes og omfelles ifølge eksempel 1 a). Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 172° (under spaltning). IR: 3700 til 2700 (bred), 1760, 1650, 1600, 1530cm<-1>(Nujol). UV: 252 (8900, H20)
Eksempel'' 53 .
a) 73- (2R, S) - 2 - (2-BOC-aminotiazol -4-yl ) -2 -(2-metoksy-succinylaminoetansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem-'; 4 - kar bo ksy l sy r e - n a t r lum s a l t.
1,5 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksysucci-niyl-aminoetansulf onylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksyl-
syredif enylmetylester omsettes i 4 ml CH2C12og 0,4 3 ml anisol med 10 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 210 o (spaltning). 2 0^= +89°±1°
(0,97% i CHC13), IR: 3650 til 2700 (bred), 1765, 1730, 1650, 1600, 1525 (NUjol), UV: 252 (9700), 310 (600, H20).
b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4-yl)-2 -(2-metoksy-succ inylaminoetansulfonylamino) -acetamido] - 3-cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester. 4,2 g (2R,S) -2-(2-BOC-aminotia-zol-4-yl) -2 - ( 2-metoksysuccinyl-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 3,1 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 45 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6 b) (1,1 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,58 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 6,6 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnos. [<x]^° = +16°±1° (1,00% i CHC13), IR: 3400, 3300, 1790, 1730, 1680, 1630,.1543 (CH2C13). UV: 255 (12700, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksy-succ inylamlnoétan sulfonylamino)- edd iksyre.
6,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes i 25 ml tetrahydrofuran med 1,22 ml ravsyremonometylester-klorid analogt med eksempel 6 c)
(10 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 54.
a) 73~[ ( 2R, S) - 2-( 2- aminotiazol- 4 - yl) - 2-( 2- hydroksy-malonylaminoetan sulfonylamino)- acetamido]- 3-
cefem- 4- karboksylsyredinatriumsalt.
3,3 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-t.-butoksy-malonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 6,7 ml CE^CI^og 2,15 ml anisol med 25 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittel forbindelsen oppnås. F: over 200° (under spaltning).
[<x]p° = +93°±1° (0,76% i H20) , IR: 3700 til 2600 (bred), 1762, 1645, 1595, 1525, (Nujol). UV: 253 (1600), 214 (200, H20) . b) 7 p-[( 2 R, S)- 2 -( 2- BOC- aminot ia zo l- 4- yl )- 2 -( 2 - t.-butoksymalonylaminoetan sulfonylamino)- acetamido]-3-ce'f em-4-karboksylsyredif enylme tyl e ster . 6 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester (fremstilling se eksempel 35 c)), omsettes med 1,5 g malon-syremono-t-butylester i 25 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,93 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,82 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 5 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås.
[a]p° = +25°±1° (0,79% i CHC13), IR: 3400, 1785, 1720, 1675, 1635, 1602, 1535cm~<1>(CH2C12), UV: 258 (13700, EtOH).
Eksempel 55.
a) 73~[( 2R, ff)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2 -( 2 -( 4- nitro-benzoylamino)- etansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
2,6 g 73~[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitrobenz-oylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 6 ml CH2C12og 0,76 ml anisol med 10 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), oppar-
beides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelfor-o 2 0^ bindelsen oppnås. F: over 220 (under spaltning). ^ a^ Q = /79°±1° (1,18% i H20). IR: 3650 til 2600 (bred), 1765, 1670, 1650, 1598, 1525 (Nujol), UV: 259 (18700, H20). b) 73-[ ( 2R, S) - 2- ( 2- BOC- aminotiazol - 4 - yl) - 2- ( 2- ( 4-nitrobenzoylamino)- etansulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester. 7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitrobenzoyl-amino)-etansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 3,6 g 73~amino-3-cef em-4-karboksyl syrecLif enylmetylester i 6 0 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (1,3 g hydroksy-benztriazol, 3 ganger 0,66 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 6,6 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [a]^° = +14°+1° (0,95% i CHC13). IR: 3400, 3300, 1787, 1725, 1692, 1670, 1650, 1600, 1530 (CH2C12). UV: 259 (23200, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- g-( 2- BOC- aminotaizol- 4- yl)- 2-( 2-( 4- nitro-benzoylamino)- etansulfonylamino)- eddiksyre.
6,7 g (2R, S) -2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl) -2-(2-aminoetansulf onylamino)-eddiksyre omsettes i 25 ml tetrahydrofuran med 3,7 g p-nitrobenzoylklorid analogt med eksempel 6c) (10 ml N,0-bis-(trimntylsilyl)-acetamid, 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 56.
a) 73-[ ( 2R, S) - 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2-( 2-( 4- acétami-dobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen som 2,5-hydrat ved omsetning av 1,4 g (1,5 mmol) 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4 -yl)-2-(2-(4-acetamidobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 1,4 ml anisol og 7 ml trifluoreddiksyre i 7 ml metylenklorid. F: over 185° (under spaltning). Rf: ca. 0,45 (silikagel "Opti-UPC 12", vann-acetonitril 4:1).
UV: 256 (28700, vann). b) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- amino tiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 4 - acetamidobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester. Analogt med eksempel 2 9 b) oppnås tittelforbindelsen som blekgult, amorft pulver ved behandling av 1,44 g (2,5 mmol) (2R,S)-2 -(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2 -(2-(4-acetamidobenzen-sulf onylamino)-etansulfonylamino)-eddiksyre med 0,92 g (2,5 mmol) 73-amino3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,34 g 1-hydroksybenztriazol og 0,57 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 27 ml tetrahydrofuran. Rf: ca. 0,10 (silikagel, metylenklorid-etylacetat 1:1).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S) - 2-( 2- BOC- aminotiazoi- 4- yl) - 2-( 2-( 4- aceta-midobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino)-eddiksyre.
En suspensjon av 3,8 g (10 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre i 100 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære 10 ml N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid. Etter 1 times reaksjonstid ved 65°, av-kjøles reaksjonsblandingen til 0°, tilsettes 0,88 ml pyridin og 2,65 g 4-acetamidobenzensulfoklorid og omrøres deretter i 20 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsnings- midlet, opptas resten i 300 ml etylacetat og vaskes 3 ganger med hver av 0,1 N saltsyre og mettet, vandig natriumklorid-løsning. Etter tørking over natriumsulfat, fjernes løsnings-midlet på en rotasjonsfordamper, og resten renses på silikagel med etylacetat-metanol 4:1 som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver. DC (silikagel) Rf: ca. 0,23 (kloroform-metanol-iseddik 75:23:3).
Eksempel 57.
a) 7fi-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- isopropan-sulf onylaminoetansulf onylamino ) - acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt. 0,4 g 73-[(2R,SI-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-isopropansul-fonylaminoetansulfonylamino)-acetamido-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 0,84 ml CH2C12og 0,27 ml anisol med 3,13 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 175° (under spaltning), IR: 3700 til 2700 (bred), 1762, 1680, 1602, 1520 (Nujol), UV: 250 (9800), 310 (1100, H20). b) 7P-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC. aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- isopro-pansulfonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester. 3,2 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-isopropansul-fonylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes 2 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 15 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,6 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,52 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 4 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. IR: 3405, 3290, 1781, 1720, 1678, 1520 (CH2C12), UV: 259 (13800, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialene:
c) ( 2R, S) - 2- ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2- ( 2- isopropan- .i sulfonylaminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
8,3 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes i 30 ml CH2C12med 2,66 g isopropansulfoklorid analogt med eksempel 6 c) (10 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 1,01 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 58. a) , 7R-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 4- etyl-2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- etansulfonylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen som dihydrat ved omsetning av 2,0 g (2,23 mmol) 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-l-ylkarbonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 2,0 ml anisol med 10 ml trifluoreddiksyre i 10 ml metylenklorid. F: over 170° (under spaltning). DC (silikagel-"Opti UPC12"): Rf: ca. 0,31 (vann-acetonitril 8:2). [a]^° = +83°±1° (1,303% i H20), UV: 240 (14600, H20). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 4-etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)-etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 29 b) oppnås tittelforbindelsen som gulaktig pulver ved behandling av 2,20 g (4 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-etyl-2,3-dioksopipera-zin-l-ylkarbonylamino)-etansulfonylamino)-eddiksyre med 1,46 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,54 g 1-hydroksybenztriazol og 0,91 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 40 ml tetrahydrofuran. DC (silikagel): Rf: ca. 0,10 (etylacetat).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 4- etyl-2, 3- dioksopiperaz in- l- ylkarbonylamino)- etansulfonylamino) - eddiksyre.
En suspensjon av 3,8 g (10 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre i 50 ml abso-lutttetrahydrofuran tilsettes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære 5 ml N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid. Etter 1 times reaksjonstid ved 65° avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, tilsettes 2 ml pyridin og 5,12 g 4-etyl-2,3-diokso-piperazin-l-ylkarbonylklorid og omrøres deretter i 5 timer. Etter fjerning av løsnings-midlet, opptas resten i 250 ml etylacetat og vaskes 3 ganger med hver av 1 N saltsyre og mettet, vandig natriumkloridløs-ning. Etter tørking over natriumsulfat, fjernes løsningsmid-let på en rotasjonsfordamper, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver. DC (silikagel). Rf: ca. 0,18 (kloroform-metanol-iseddik 75:22:3).
Eksempel 59.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- isopropan-sulf onylaminoacetamido] - 3- cef em- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
0,89 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-isopropan-sulfonylaminoacetamido]-2-defem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 2,15 mlCH2C12og 0,69 ml anisol med 8 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 220° (under spaltning). [oi]q<0>= +95°±1° (0,19 % i H20) .
IR: 3700 til 2600 (bred), 1760, 1680, 1605, 1522 (Nujol).
UV: 250 (10000), 310 (1500, H20). b) 7g-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol)- 4- yl)- 2- isopro-pansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
2,99 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-isopropansulfonyl-aminoeddiksyre omsettes med 2,4 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester i 18 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,72 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,62 g dicykloheksylkarbodiimid i hvér gang 5 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås.
[a]p° = +16°±1° (0,83% i CHC13), IR: 3400, 3300, 1780, 1715, 1675, 1522 (CH2C12). UV: 258 (14200, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet.
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- isopropansul-fonylaminoeddiksyre.
3,4 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoeddiksyre omsettes i 30 ml CH2C12med 2,66 g isopropansulfoklorid analogt med eksempel 6 c) (10 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 1,01 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 60.
a) 7j3-[ ( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- n- oktylsul-fonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
Analogt med eksempel 29 a oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet ved omsetning av 3,03 g (3,8 mmol) 73-[(2R,S)-2- (2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-n.oktylsulfonylaminoacetamido]-3- cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 3 ml
anisol og 15 ml trifluoreddiksyre i 15 ml metylenklorid^
F: over 172° (under spaltning) . Rf 96: ca. 0,55, [a]^ = +81°±1° (1,042% i etanol-vann 1:1). UV: 252 (9100 i etanol-vann 1:1). b) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- n. oktyl-sulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
Analogt med eksempel 29 b) oppnås tittelforbindelsen som et gulaktig pulver ved behandling av 2,25 g (5 mmol) (2R,S)-2 -(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-n.oktylsulfonylaminoeddiksyre med 1,83 g (5 mmol) 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,68 g 1-hydroksybenztriazol og 1,14 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml tetrahydrofuran.
Rf: ca. 0,61 (silikagel, metylenklorid-etylacetat 1:1).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- n. oktylsul-fonylaminoeddiksyre♦
En suspensjon av 2,73 g (10 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoeddiksyre 8 30 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære 8 ml N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid. Etter 1 times reaksjonstid ved 60°, avkjøles reaksjonsblandingen til romstemperatur, tilsettes 0,8 ml pyridin og 1,96 ml 1-oktan-sulfoklorid og omrøres deretter i 16 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet opptas resten i 250 ml etylacetat og vaskes 3 ganger med hver av 0,5 N saltsyre og mettet, vandig natrium-kloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat fjernes løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, og resten renses på silikagel med kloroform-etylacetat 4:1 som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver.
Rf = ca. 0,58 (silikagel, kloroform-metanol-iseddik 75:22:3).
Eksempel 61.
a) 7 3-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- p- toluensul-fonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatr iumsalt .
1,88 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-p-toluensulfo-nylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 4,4 ml CH2C12og 1,4 ml anisol med 15 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 213°
(under spaltning). fct]^<0>= +96°±1° (0,91% i H20) . IR:
3650 til 2700 (bred), 1755, 1657, 1609, 1518 (Nujol). UV: 230 (19000, H20). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- p- toluen-sulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
2,44 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-p-toluensulfonyl-aminoeddiksyre omsettes med 1,8 g 70-amino-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester i 20 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,52 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,46 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 4 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Det oppnås 73-[(2R,S)-2-(2-OBC-aminotiazol-4-yl)-2-(p-toluensulfonylamino)-acetamido]-3-cefgm-4-karboksylsyredifenylmetylester.
[a]p° = +1°±1° (0,86% i CHC13). IR: 3400, 3390, 1782, 1729, 1700, 1645, 1600, 1530 (CH2C12). UV: 259 (13000, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet.
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- p- toluensulfo-nylamino- eddiksyre.
2,73 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoeddiksyre omsettes i 24 ml tetrahydrofuran med 2,1 g p-toluensulfoklo-
rid analogt med eksempel 6c) (10 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 0,81 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 62.
a) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- p- nitrobenzen-sulfonylamino- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatr iumsalt. Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen i form av monohydratet ved omsetning "av 1,61 g (2,0 mmol) 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-p-nitrobenzensulfonylaminoaceta-mido] -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 3,5 ml anisol med 8 ml trifluoreddiksyre i 8 ml metvlenklorid. F: over 188° (under spaltning). Rf 96: 0,43, [ a]^ ° = ±11°±1<0>(0,268 % i vann), UV. 258 (18900, vann). b) 7( 3-[ ( 2R, S) - 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2- pT- nitro-benzensulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
Analogt med eksempel 2 0 b) oppnås tittelforbindelsen ved behandling av 2,29 g (5 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-p-nitrobenzensulfonylaminoeddiksyre med l.,i83 g (5 mmol) 73~2mino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,68 g 1-hydroksybenztriazol og 1,15 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 30 ml tetrahydrofuran. Fr: ca. 0,83 (metylenklorid-etylacetat 1:1).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- p- nitrobenzensulf onylaminoeddiksyre .
En suspensjon av 2,73 g (10 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoeddiksyre i 27 ml absolutt metylenklorid til settes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære 8 ml N,O-bis(trimetylsilyl)-acetamid. Etter 1 times reaksjonstid ved 60° avkjøles reaksjonsblanding til romtemperatur, tilsettes 0,81 ml pyridin og 2,21 g p-nitrobenzen-sulfoklorid og omrøres deretter i 5 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet opptas resten i 250 ml etylacetat og vaskes 3 ganger med hver av 1,0 N saltsyre og mettet, vandig natrium-kloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat, fjernes løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, og resten renses på silikagel med metylenklorid-etylacetat 1:1 som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver.
Rf 96: ca. 0,65.
Eksempel 63.
a) 73-[] 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 4- acetamido-benzensulf onylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet ved omsetning av 4,0 g (4,9 mmol) 73~[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(4-acetamidobenzensulfonylamino) ■ acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 4 ml anisol med 20 ml trifluoreddiksyre i 20 ml metylenklorid. F: over 191° (under spaltning). Rf: ca. 0,33 (silikagel "Opti-UPC12", vann-acetonitril 9:1), [a]^° = +91 ±1° (0,982% i vann). UV: 260 (27200, vann). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 4- aceta-midobenzensulf onylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 2 9 b) oppnås tittelforbindelsen som et beige pulver ved behandling av 2,35 g (5 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(4-acetamidobenzensulfonylamino)-eddiksyre med 1,83 g (5 mmol) 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,675 g 1-hydroksybenz triazol og 1,15 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 25 ml tetrahydrofuran. Rf: ca. 0,40 (silikagel, etylacetat).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 4- acetamido-benzensulf onylamino )- eddiksyre.
En suspensjon av 2,73 g (10 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoeddiksyre i 30 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære 8 ml N,0-bis(trimetylgilyl)-acetamid. Etter 1 times reaksjonstid ved 60°, avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, tilsettes 0,8 ml pyridin og 2,34 g 4-acetamino-benzensulfoklorid og omrøres deretter i 4 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet opptas resten i 250 ml etylacetat og vaskes 3 ganger med hver av 1 N saltsyre og mettet, vandig natriumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat fjernes løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, og tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver. Rf 96: ca. 0,68.
Eksempel 64.
a) 7p-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- amino-naft- l- ylsulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyrenatriumsalt. 1,57 g 7B-[82R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminonaft-1-ylsulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 3,4 ml CH2C12 og 1,07 ml anisol med 12,5 ml trifluoreddiksyre analogt med eksmpel 1 a), opparbeides og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 215° (under spaltning). = +90°±1° (0,078% i H20), IR: 3650 til 2700 (bred), 1762, 1680, 1628, 1605, 1555, 1520 (Nujol), UV: 243 (44800), 347 (3900, H20). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- amino-naft- 1- yl- sulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester.
2,71 g 73~[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-naft-l-ylsulfonylamino)-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes med 2,4 g sinkstøv i 30 ml acetonitril-iseddik-1:1-blanding analogt med eksempel 37 c) og opparbeides. Etter kromatografisk rensning av råproduktet på 100 g silikagel (elueringsmiddel: toluen-etylacetat 1:1-blanding) oppnås tittelforbindelsen. [cc]q° = -5°±1° (0,70%'i CHC13), IR: 3500, 3395, 3300, 1785, 1720, 1700, 1628, 1600, 1535, 1508 (CH2C12). UV: 245
(57800), 350 (4300, EtOH). c) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 2, 2, 2-trikloretoksykarbonylamino)- naft- l- ylsulfonyl-amino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
7,41 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoacetamido] 3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester og 7,41 g 2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-naftyl-l-sulfoklorid omrøres i 75 ml tetrahydorfuran og 0,963 ml pyridin i 6 timer ved romtemperatur. Så opptas i etylacetat, vaskes med 1 N saltsyre og mettet, vandig natriumkloridløsning, tørkes over natrium-sulf at og inndampes. Etter kromatografisk rensing av råproduktet på 250 g silikagel (elueringsmiddel: toluen-etylacetat 9:1-blanding) , oppnås tittelforbindelsen. [a]^ = -5°±1°
(1,00% i CHC13). IR. 3400, 3300, 1785, 1750, 1724, 1700, 1620, 1605 (CH2C12). UV: 249 (58800), 325 (4400, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
d) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- aminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
7,52 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-kloracetyl-aminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester (fremstilling se eksempel 7 d) omsettes med 1,76 g tiourea analogt med eksempel 7 c) (125 ml dioksan, 2,58 ml eddiksyre) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 65.
a) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 5- imidazol-sulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt . 1,6 g 73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(5-imidazolsulfo-nylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 10 ml CH2C12og 0,56 ml anisol med 15 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 230° (under spaltning). fa]^ = +83°±1° (1,01% i H20). IR: 3700 til 2600 (bred), 1760 (bred), 1680, 1640, 1600, 1520 (Nujol), UV: 250 (9200, H20) . b) 7 3-[( 2R, S)- 2-(2-am inot ia z o1-4-yl)- 2-(5-imidazbl-sulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-kar bo ksylsyr e-difenylmetylester•
2,9 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoacetamido]■ 3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester (fremstilling se eksempel 64d) og 0,8 g 5-imidazolsulfoklorid omsettes i 30
ml tetrahydrofuran og 0,55 ml N-metylmorfolin analogt med eksempel 64 c), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [<x]D = -6°±1° (0,077% i CHC13). IR: 3450 til 2700 (bred), 1785, 1725, 1700 (skulder), 1640 (skulder), 1602, 1545 (CH2C12). UV: 258 (14100, EtOH).
Eksempel 66. a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 7&-[( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 4- nitrobenzensulfo-nylamino)- etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 2 9 a) oppnås dihydratet av tittelforbindelsen ved omsetning av 3,7 g (3,6 mmol) 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 3,7 ml anisol med 18,5 ml trifluoreddiksyre i 18,5 ml metylenklorid. F: over 160° (under spaltning).
Rf: ca. 0,10 (silikagel "Opti-UPC-, ~", vann-acetonitril 4:1), [cx]p = 22°±1° (0,595% i vann). UV: 259 (25000 i vann). b) 3- ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl- 73--[ ( 2R, S) - 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 4- nitrobenzensulf onylamino) - etansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 2 9 b) oppnås tittelforbindelsen som gulaktig pulver ved behandling av 3,1 g (5,5 mmol) (2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-eddiksyre med 2,72 g (5,5 mmol) 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-amino-3-cefem-4-karboksyl syredif enylmetylester i nærvær av 1-hydroksytriazol og 1,25 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml tetrahydrofuran. Rf: ca. 0,43 (silikagel, metylenklorid-etylacetat 1:1) .
Eksempel 67.
a) 3- karbamoyloksymetyl- 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2-( 4- nitrobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
Analogt med eksempel 2 9 a) oppnås tittelforbindelsen som blekgul-aktig pulver i form av dihydratet ved omsetning av 1,58 g (1,6 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4 -yl) -2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 1,7 ml anisol med 8 ml trifluoreddiksyre i 8 ml metylenklorid. F: over 112° (under spaltning).
Rf: ca. 0,18 silikagel "Opti-UPC , ", vann-acetonitril 4:1), [a]^ = +45 ±1° (0,766% i vann), UV: 256 (23700, i vann). b) 3- karbamoyloksymetyl- 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 4- nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
Analogt med eksempel 29 b) oppnås tittelforbindelsen som blekgult, amorft pulver ved behandling av 4,52 g (8,0 mmol)
(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitrobenzensulfonyl-amino )-etansulfonylamino)-eddiksyre med 3,51 g (8 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-7(3-amino-3-cef em-4 -kar bok syl syredif enylmetylester i nærvær av 1,08 g 1-hydroksybenztriazol og 1,81
g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 80 ml tetrahydrofuran.
Rf.: ca. 0,33 (silikagel, metylenklorid-etylacetat 1:1).
Eksempel 68.
a) 7( 3- [ ( 2R, S) - 2- ( 2- aminotlazol- 4- yr), - 2-( 2- ( 4- amino-benzensulfonylamino)- etansulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås ved omsetning av 0,77 g (2 mmol) 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-amino-benzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 1,8 ml anisol med 9 ml trifluoreddiksyre i 9 ml metylenklorid tittelforbindelsen som gulaktig pulver i form av trihydratet. F: over 170° (under spaltning). M^<0>= +72°±1° (0,743% i
vann), UV: 257 (24200, i vann).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
b) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 4-aminobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
En løsning av 1,83 g (2 mmol) 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 4 0 ml eddiksyreetylester hydreres i nærvær av 0,85 g 10%-ig palladium/kull-katalysator ved normaltrykk og romtempeartur. Det avfiltreres, vaskes med etylacetat, filtratet inndampes og tittelforbindelsen oppnås som gulaktig pulver. Rf: ca. 0,31 (silikagel, metylenklorid-etylacetat 1:1) .
Eksempel 69.
a) 3- karbamoyloksyrnety1- 73-[( 2R, S)- 2-(2-am ino t ia zo1-4- yl)- 2- me t an sulfonylamiiro ac e t amido ]- 3 - ce fem- 4-karboksylsyrenatriumsalt. 3,9 g 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 8,9 ml CH2C12og 2,97 ml anisol med 33,4 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 160° (under spaltning). [a]^° = +62°±1° (1,20 % i H2<D) . IR: 3650 til 2500 (bred), 1760, 1695, 1605, 1520cm~<1>. UV: 255 (12500 i H20). b) 3- karbamoyloksymetyl- 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester. 2,5 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylamino-eddiksyre (fremstilling se eksempel 22 c) omsettes med 2,59 g 3- karbamoylok synretyl-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 33 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6 b) (0,63 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,58 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 4 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [a] 2 0 = -9°±1° (0,97% i CHC13). IR: 3500, 3400, 3270, 1770, 1700, 1680 (skulder), 1560, 151Scm<-1>(CH2C12). UV: 257 (16200, EtOH).
Eksempel 70.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R, S)— 2-( 2- amino- tiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrepivaloyloksymetylesterhydroklorid. 1,65 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73~[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4- karboksylsyrenatriumsalt (fremstilling se eksempel 22 a)), og 0,735 ml jodmetylpivalat omrøres i 16,5 ml dimetylformamid i 30 minutter ved 0°. Så tilsettes 10 ml fosfatpuffer av pH 8 og det omrøres ytterligere 5 minutter ved 0°. Blandingen opptas deretter i 25 ml eddikacetat, vaskes to ganger med mettet vandig natriumkloridløsning og tørkes over natriumsulfat. Så avfiltreres og tilsettes 4,5 ml 0,7 N HC1 i CH2C12- Det derved oppståtte amorfe bunnfallet fraskilles ved dekantering, vaskes 3 ganger med heksan og tørkes ved romtemperatur i vakuum. Deretter utgnis med eter, frafiltreres fra eter og tørkes igjen. Tittelforbind-eisen oppnås. F: over 110° (under spaltning). [alD 2 0^ = -21°±1° (1,07% i DMSO). IR: 3600 til 2400 (bred), 1782, 1750, 1695, 1628, 1545cm<_1>(Nujol). UV: 258 (1200, CH30H).
Eksempel 71.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 7B-[( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- cyanometansulfonylamino-acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt. 2.5 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl) -7|3-[ (2R,S) -2-(2-B0C-aminotiazol-4-yl)-2-cyanometansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 5 ml CH2CI2og 0,7 ml anisol med 10 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 210° (under spaltning). [a]p° = -9°±1° (0,91% i H20). IR: 3650 til 2500 (bred), 2260, 1760, 1685, 1605, 1520 (Nujol). UV: 257 (13600 i H20) . b) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R, S)- 2- ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- cyanometansulfonyl-aminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester . 2.6 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-cyanometansulfonyl-amino -eddik syre (fremstilling se eksempel 44 c) omsettes med 3,3 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 30 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,9 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,4 3 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 6,6 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [a]p° = -85°±1° (0,97% i CHCl3).
IR: 3400, 3300, 2260, 1785, 1722, 1700 (skulder), 1625,
1540 (CH2C12). UV: 258 (15800, EtOH).
Eksempel 72.
a) 3- karbamoyloksymetyl- 73—[ ( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- formylaminoetansulfonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
2.2 g 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksyl syredif enylmetylester omsettes i 4 ml CH2C12og 0,636 ml anisol med 10 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 190° (under spaltning). [a]p° = /53°±lo (1,03% i H20). IR: 3650 til 2500 (bred), 1760, 1670, 1605, 1520cm<-1>(Nujol). UV: 257
(13300), H20). b) 3- karbamoyloksymetyl- 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- formylaminoetansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- karboksylsyredifenylmetylester .
2.3 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylamino-etansulf onylamino ) -eddiksyre (fremstilling se eksempel 27 c) omsettes med 2,4 g 3-karbamoyloksymetyl-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 30 ml tetrahydrofuran analogt eksempel 6b) (0,5 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 1,2 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 10 ml tetrahydrofuran) , opparbgides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [a]^<0>= (1,01% i CHC13). IR: bl.a. 1785cm<-1>(CH2C12). UV: 258 (14400, EtOH).
Eksempel 73.
a) 3- acetoksymetyl- 73-[ 82R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4-yl- 2-( 2- formylaminoetansulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karbok sylsyrenatr iumsalt.
2,7 g 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-)2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 14 ml CH2C12og 0,73 ml anisol med 21 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 165° (under
spaltning). [ct]^ = +77°±1 (0,85% i H20) . IR: 3650 til 2500 (bred), 1760, 1725 (skulder), 1670, 1605, 1520 (Nujol), UV: 256 (12000, H20). b) 3- acetoksymetyl- 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- formylaminoetansulfonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
2,3 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylamino-etansulf onylamino)-eddiksyre (fremstilling se eksempel 27
c) omsettes med 2,1 g 3-acetoksymetyl-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 30 ml tetrahydrofuran
analogt med eksempel 6b) (0,5 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,4 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 6 ml tetrahydrofuran) , opparbeides og kromatograferes. Tittelforbind— eisen oppnås. [a]£° = +56°±1° (1,28% i CHC13). IR: 3300, 1780, 1720, 1680, 1550 (Nujol). UV: 257 (15600, EtOH).
Eksempel 74.
73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- formyl-aminoetansulf onylamino') - acetamido] - 3- cef' em- 4-karboksylsyrepivaloyloksymetylestérhydroklorid. 1 g 73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetan-sulf onylamino ) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt og 0,5 ml jodmetylpivalat omsettes i 10 ml dimetylformamid analogt med eksempel 70 og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås. [a]p° = +63°±1° (0,95% i CMSO). IR: 3650 til 2400 (bred), 1780, 1750, 1670 (bred), 1630, 1540, (Nujol), UV: 258 (11500, CH-jOH) .
Eksempel 75.
a) 3- karbamoyioksymetyl- 73-[( 2S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyrenatriumsalt. 1,65 g 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 4,9 ml CH2C12og 1,6 ml anisol med 18 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeidet, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 17 0° (under spaltning). [a]p° = +83°+l° (0,95% i H20). IR: 3650 til 2500 (bred), 1760 , 1695, 1605, 1520 (Nujol). UV: 255 (12600, HjO) . b) 3- karbamoyloksymetyl- 7S-[( 2R)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyrenatrramsalt.
1,65 g 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2R)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 4,9 ml CH-jCl,, og 1,6 ml anisol med 18 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 175° (under spaltning).
[a]p° = +48°±1° (0,96% iH20). IR: 3650 til 2500 (bred), 1760, 1695, 1605, 1520 (Nujol). UV: 255 (12400, H20) .
c) 3- karbamoyloksymetyl- 73-[( 2S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyredifenylmetylester
og
3- karbamoyloksymetyl- 73-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol' 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester.
2,5 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonyl-aminoeddiksyre (fremstilling se eksempel 22 c)) omsettes med 2,59 g 3-karbamoyloksymetyl-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 33 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,63 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,58 g dicyklo heksylkarbodiimid i hver gang 4 ml tetrahydrofuran) og opparbeides. Det utfelte råproduktet kromatograferes på 3 00 g
kiselgel.i (trinnsøyle) [elueringsmiddel: toluen-etylacetat 2:1 og 1:1-blanding]. Derved elueres først tittelforbindelsen med 2R-konfigurasjon. (Når det gjelder konfigurasjons-anordningen, sammenlign eksempel 7 d) ) . f**]^~-5°<+>l°
(1,08% i CHC13). IR: 3520, 3410, 3280, 1795, 1725, 1700 (skulder), 1582, 1540 (CH2C12). UV: 259 (15200 i C^OH) .
Høyere fraksjoner består av en binær blanding av den ovennevnte (2R)-forbindelse med (2S)-isomeren.
Fre den siste fraksjonen oppnås tittelforbindelsen med 2S-konfigurasjonen. [a]^° = -7°±1° (0,99% i CHClg). IR: 3520, 3410, 3290, 1780, 1725 1695 (skulder), 1582, 1540 (CH2C12). UV: 258 (16400, EtOH).
Eksempel 76.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl- 7B-[( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksyetansulfonyl-amino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt . 4 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyetansulfonylamino)-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester oppløses i 7 ml metylenklorid. Løsningen tilsettes i rekkefølge 1,5 ml anisol og 70 ml trifluoreddiksyre og omrøres under fuktighetsutelukkelse i 1 time ved romtemperatur. Fra den opprinnelig klare løsningen utfelles et voluminøst bunnfall. Deretter helles suspensjonen på en iskald blanding av 100 ml petroleter og 300 ml dietyleter, det utfelte trifluoracetatet avsuges, vaskes med petroleter og tørkes i høyvakuum ved romtemperatur. Derpå løses de rå trifluoracetatsaltet i 30 ml acetonitril-vann-blanding, løsningen avkjøles til +5° og innstilles på en pH-verdi på 5,8 ved tildrypping av 1 N natronlut under omrøring og avkjøling. Så helles løs-ningen på 600 ml etanol og inndampes på en rotasjonsfor damper ved 50° til ca. 100 ml volum. Denne forholdsregel gjentas to ganger med hver gang 300 ml etanoltilsetning, hvorved det amorfe produktet faller ut. Det avsuges, og vaskes suksessivt med etanol, en blanding av etanol-dietyleter og dietyleter. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. Smeltepunkt fra 146° under spalting. [a^D° = -7°±1°
(2,039% i o,l N NaHC03). IR: 3310 (bred). 3200, 1785 (skulder), 1765 (bred), 1685, 1610 (bred), 1525, 1375,
1350, 1175, 1145 (i Nujol). Rf.: Ca. 0,44 (silikagel,
UV 366 n-butanol-pyridin-iseddik-vann-42:24:4:30).
b) 3-( l- metyl- lH- tetråzol- 5- yltiometyl) - 7( 3-[ ( 2R, S) - 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksyetansulfo-nylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 42 c) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning 3,0 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre (fremstilling se eksempel 43 d) med 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,50 g 1-hydroksy-benzotriazol og 1,60 g (2 x 0,8 0 g) N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i en 50 ml blanding av dioksan-tetrahydrofuran-(1:1). Råproduktet renses på
en 20 ganger så stor mengde kiselgel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 10 til 20 % metylacetat. Rf: ca. 0,52 (silikagel, UV 33 6, dobbeltflekk-diastomerblanding, kloroform-etylacetat-etanol 42,5:42,5:5).
Eksempel 77.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metyl-karbamoylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyrenatr iumsalt.
Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 3,4 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylkarbamoylaminoetansulfonylamino).acetamido]-3- 4-karboksylsyredifenylmetylester med '60 ml trifluoreddiksyre i 5 ml metylenklorid og 1,2 ml anisol, og påfølgende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natronlut. Deg amorfe produktet smelter over 178° under spaltning. t0^^ = +83°±1° (2,039% i 0,1 N NaHC03). IR: 3320 (bred), 3190 (bred), 1760 (bred), 1645, 1600, 1565, 1520, 1375, 1365, 1165 (skulder), 1140 (i Nujol). Rf: 0,33 (silikagel,.UV: 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42:24:4:30). b) 7( 3- [ ( 2R, S) - 2- ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2- ( 2-metylkarbamoylaminoetansulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 24 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 3,0 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylkarbamoyl-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre med 2,5 0 g 7B-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester i nærvær av 1,60 g (2 x 0,80 g) N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml tetrahydrofuran. Råproduktet renses på en 25 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid-metylacetat-(1:1). F: over 140° (under spaltning). Rf: 0,15 (silikagel, UV 366, dobbeltflekk-diastereomerblanding kloroform-etylacetat-etanol 42,5:42,5:5).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2 R, S) - 2 - ( 2 - BOC - am ino t iaz o 1- 4 - yl ) - 2 - ( 2 - me ty Ikar ba - moylaminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
En løsning av 3,8 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2— metylkarbamoylaminoetansulfonylamino)-eddiksyremetylester i 15 ml metanol og 10 ml vann tilsettes 18 ml 1 N natriumhydroksyd og reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 30°. Deretter isoleres den oppnåde syre analogt med eksempel 43 d). Etter inndamping av løsningsmidlet blir tittelforbindelsen tilbake som et skum. F: 93-96° (under spaltning).
d) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metylkar- bamoylaminoetansulfonylamino)- eddiksyremetylester. Til en løsning av 4,70 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyremetylester i 40 ml tetrahydrofuran tildryppes under omrøring i 3 0 minutter en løsning av 0,80 g metylisocyanat i 8 ml tetrahydrofuran. Deretter omrøres reaksjonsblandingen i 4 timer ved +2°, og 1 time ved romstemperatur. Så inndampes løsningen til tørr-het på en rotasjonsfordamper ved 50° og råproduktet renses på en 2 0 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 55 til 70% metylacetat. Tittelforbindelsen oppnås som skum. F: over 70° (under spaltning). Rf: ca. 0,07 (silikagel, UV 336, toluen, kloroform, etylacetat 1:1:1) .
Eksempel 78.
a) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- amiriofiazol- 4- yl)- 2-( 2- anilino-formamidetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 2,70 g 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-anilinoformamidetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 50 ml trifluoreddiksyre i 1,0 ml anisol og 5 ml metylenklorid, og etterfølgende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natronlut.
Det amorfe produktet smelter over 210° under spaltning.
IR: 3360, 3305, 3270, 3180 (bred), 1785 (skulder), 1760, 1650, 1640, 1590, 1560, 1535, 1510, 1375, 1365, 1145, 113
(i Nujol). Rf:96: ca. 0,29.
b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-anilinoformamidoetansulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 42 c) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 2,8 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-ani-linoformamidetansulfonylamino)-eddiksyre med 2,10 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 1,20 g (2 x 0,60 g) N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml tetrahydrofuran. Råproduktet renses på en 2 0 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: Metylenklorid med 15 til 25% metylacetat. F: over 128-131° under spaltning. Rf: ca.
0,43 (silikagel, UV: 366, dobbeltflekker, diastereomerblanding, toluen-kloroform-etylacetat 1:1:1 + 5% etanol).
Fremstilling av utgangsmateriålet:
°) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- anilino- formamidetansulfonylamino)- eddiksyre. Analogt med eksempel 43 d) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 2,7 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-anilinoformamidetansulfonylamino)-eddiksyremetylester i 25 ml metanol med 6 ml 2 N natronlut og 4 timers omrøring ved 40°. Rf 96: ca. 0,69. d) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- anilino-formamidetansulfonylamino)- eddiksyremetyléster.
En løsning av 4,54 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-eddiksyremetylester i 30 ml tetrahydrofuran omsettes med 1,6 0 ml fenylisocyanat i 20 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 77 d), reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet på en rotasjonsfordamper ved 50°, og råproduktet renses på en 15 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: Metylenklorid med 15 til 25% metylacetat. Tittelforbindelsen oppnås som skum. Rf: 0,24 (silikagel,
UV 366, toluen-kloroform-etylacetat-1:1:1 +3% etanol).
Eksempel 79.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiomethl)- 7g-[( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metylkarbamoylamino-etansulf onylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 43 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 3,6 g 3-(l-met<y>l-lH-tetrazol-5-<y>ltiomet<y>l)-7B-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylkarbamoylamino-etansulf onylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 45 ml trifluoreddiksyre i 2,10 ml anisol og 5 ml metylenklorid og påfølgende behandling av trifluorace-tatsalter med 1 N natronlut. F: over 16 0° under spaltning.
[a]^'° = -34+1° (2,207% i dimetyl sulf oksyd) . Rf: 0,35 (silikagel, UV 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42:24:4: 30. b) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 7B-[( 2R, S)-2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2 -( 2- metylkarbamoyl-aminoetansulf onylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 42 c) oppnås tittelforbindelsen ved om-etning av 2,20 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-BOC-metylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre.med 1,8 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-amino-3-cefem-4-karboksyl syredifenylmetylester i nærvær av 0,27 g 1-hydroksytriazol og 0,90 g (2 x 0,45 g) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 45 ml tetrahydrofuran. Råproduktet renses på en 40 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid-metylaceatt (85:15). Rf: ca. 0,48 (silikagel, UV 366, dobbeltflekker, diasteromerblanding, toluen-etylacetat 1:1).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- BOC- metyl-aminoetånsulf onylamino) - eddiksyre.
9,5 g (2R,S)-2-[2-N-metyl-2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonylamino]-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre
(fremstilling eksempel 42 d)), behandles i 100 ml acetonitril-iseddik 1:1 med 12,0 g (9,5 g '2,5 g ) sinkstøv. Opparbeidinc analogt med eksempel 13 d). En løsning av råproduktet helles på n-heksan, hvorved den amorfe (2R,S)-2-(2-N-metylamino-etansulf onylamino ) -2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre faller ut. Rf: ca. 0,13 (silikagel, UV 366, kloroform-metanol-iseddik-vann 45:12:1:2) 45 g*av denne syren omsettes i 60 ml dioksan og 30 ml vann med 6,4 ml di-tert.-butyl-dikarbonat i nærvær av 4,3 g natriumkarbonat analogt med eksempel 13 c). Etter blanding av råproduktet med petroleter oppnås den amorfe tittelforbindelsen. Rf: ca. 0,58 (silikagel,
UV 366, kloroform-metanol-iseddik-vann 45:12:1:2).
Eksempel 80.
a) 73~[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yr)- 2-( 2- n- butyl-aminoetan sulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-
i ka r bo k s y 1 s y r é.
Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 7(3-[ (2R, S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-n-butylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 50 ml trifluoreddiksyre i 1,0
ml anisol og 5 ml metylenklorid og påfølgende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natronlut. Det amorfe produktet smelter ved 166-173° under spaltning. IR: 3310 (bred) 3190, 1785 (skulder), 1765 (bred), 1680, 1600 (bred), 1520, 1355 (bred), 1175 (skulder), 1150 (i Nujol). Rf: ca. 0,38 (silikagel, UV 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42:24:4: 30) . b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- B0C- aminotia2Ol- 4- yl)- 2-( 2- BOC-n- butylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 43 c) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 2,3 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-B0C-n-butylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre med 1,5 g 73-amino-3- cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,98 g (2 x 0,49 g), i dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml tetrahydrofuran. Råproduktet renses på en 25 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 7
til 10% metylacetat. Rf: ca..0,45 (silikagel, UV 366, toluen-etylacetat 2:1).
Fremstilling av utgangsmaterialet.
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- BOC- n-butylaminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
7,1 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(N-butyl-2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonylamino)-eddiksyre behandles i 80 ml iseddik-acetonitril (1:1) med 14,0 g
(10,0 g og 4,0 g) sinkstøv. Reaksjonsblandingen opparbeides analogt med eksempel 13 d). Ved blanding av råproduktet med dietyleter oppnås den amorfe (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4- yl)-2-n.butyl-aminoetansulfonylaminoeddiksyre.. Rf 96: ca. 0,42 (silikagel, UV 366). 8,9 g av denne syren løses i 80 ml dioksan og omsettes i 20 ml vann med 4,7 ml di-tert.-butyl-dikarbonat i nærvær av 2,5 g natriumkarbonat analogt med eksempel 13 c). Råproduktet renses på en 20 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 10
til 3 0% metylacetat. Tittelforbindelsen oppnås. Rf 96:
0,45 (silikagel, UV 366).
d) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( N- butyl-2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino)- etansulfonylamino )- eddiksyre.
Omsetningen av trimetylsilylesteren av 10 g (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 20 g oljeaktig 2-(N-n-butyl-2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonyl-klorid (fremstilt ifølge eksempel 42 e) foregår analogt med eksempel 4 2 d). Råproduktet renses på en 2 0 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 10 til 3 0% metylacetat. Tittelforbindelsen oppnås. Rf 96: 0,64 (silikagel, UV 366).
Eksempel 81.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 76-[( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksyacetylamino-etansulf onylaminp) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt . 3,5 g av ifølge eksempel 81 b) fremstillbare 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4- karboksyl syredif enylmetylester omsettes i 60 ml CH2C12og 0,9 ml anisol med 10 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: spaltning over 205°. [ct]p° = -2°±1° (0,93% i H20) . IR: 3650-2500 (bred), 1763, 1665, 1600, 1520 (Nujol). UV: 258 (12500, H20) . b) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R, S)-2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksyacetyl-aminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester.
5,5 g av den ifølge eksempel 36 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyacetylaminoetansulfonyl-amino) -eddiksyre omsettes med 6,0 g 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5- yltiometyl)-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 55 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6 b)
(.1,6 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,83 g dicykloheksyl-
karbodiimid i hver gang 5 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. E^q0= -73°±1°
(0,88% i CHC13), IR: 3400 (bred), 1787, 1720, 1683, 1538 (CH2C12). UV: 260 (16800, EtOH).
Eksempel 82.
3- ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl) - 7B-[ ( 2R, S) -
2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksyacetylamino-etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrepivaloyloksymetylesterhydroklorid.
0,5 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7&-[]2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (fremstilling se eksempel 81 a)) og 0,19 ml jodmetylpivalat omsettes i 5 ml dimetylformamid analogt med eksempel 70 a), opparbeides og overføres i hydroklorid. Tittelforbindelsen oppnås. F: over 150° (under spaltning). [a]^° = -18°±1° (1,03% i DMSO).
IR: 3660-2300 (bred), 1780, 1748, 1690 (skulder), 1660-1620 (bred), 1540 (Nujol). UV: 260 (12000, CH3OH).
Eksempel 83.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiométyT)- 73-[( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- benzoylaminoetansul-fonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt . 6 g av den ifølge eksempel 83 b) fremstillbare 3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl)-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-benzoylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 10 ml CH2CL2og 1,5 ml anisol med 15 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 2 05° (under spaltning). [a]^° = +25±1° (1,02% i H20). IR: 3660-2500 (bred), 1760, 1680 (skulder), 1630 (skulder), 1600, 1578, 1522 (Nujol). UV: 230 (20000), 260 (skulder, H20). b) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R, S)-2- ( 2- BQC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- benzoylaminoetan-sulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester . 8 g av den ifølge eksempel 26 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-benzoylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 7,4 g 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 80 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,2 g hydroksy-benztriazol, 3 ganger 1 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 8,3 ml tetrahydrofuran, opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [a]<2>° = -67°±1° (1,00% i CHC13). IR: 3400, 3300 (bred), 1788, 1722, 1698 (skulder), 1663, 1601, 1579, 1538 (CH2C12). UV: 259 (15800, CH2C13).
Eksempel 84.
3- ( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- benzoylaminoetansul-fonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyre-piva1oylok syrnetyle st er hydrok1or id.
0,8 g 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73~[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-benzoylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (fremstilling se eksempel 83 a) og 0,3 ml jodmetylpivalat omsettes i 8 ml dimetylformamid analogt med eksempel 70 a), opparbeides og overføres i hydrokloridet. Tittelforbindelsen oppnås.
F: over 195° (under spaltning). ta]^° = -12°±1° (0,69% i DMCO). IR: 3660-2500 (bred),1782, 1750, 1692, 1630, 1600 (skulder), 1577 1535 (Nujol), UV: 220 (21000), 258 (13700, CH30H).
Eksempel 85.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73~[( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- akryloylaminoetan-sulf onylamino ) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
2,13 g av den ifølge eksempel 85 b) oppnåelige 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7 3-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 4,1 ml CH2Cl2og 1,35 ml anisol med 15,5 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 157° (under spaltning). [a]p0 = 0° (0,75% i H20) .
IR: 3660-2500, 1763, 1690 (skulder), 1660, 1625 (skulder), 1600, 1550 (skulder), 1525 (Nujol). UV: 255 (13500, H20) . b) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R, S)-2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- akryloylamino-etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester. 2,88 g av den ifølge eksempel 31 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 2,9 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7 3~amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 30 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6 b) (0,66 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,58 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 4 ml tetrahydrofuran), opparbeides og 2 0^ o kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. [Q]D ="66 ±1° (0,98% i CHC13), IR: 3390, 3290, 1775, 1710 1690 (skulder), 1670 (skulder), 1620, 1600 (skulder), 1515 (CH2C12), UV: 260 (16000, EtOH).
Eksempel 86.
3- karbamoyloksymetyl- 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyrepivalouloksyrnetylesterhydroklorid.
1,815 g 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (fremstilling se eksempel 69 a) og 0,9 ml jodmetylpivalat omsettes i 18,15 ml dimetylformamid analogt med eksempel 70 a), opparbeides og overføres i hydrokloridet. Tittelforbindelsen-oppnås. • F: over 123° (under spaltning). [a]D = +30±1° (0,81% i DMSO). IR: 3600-2300 (bred), 1780, 1745, 1700, 1630, 1545 (Nujol). UV: 260 (11800, CH3OH).
Eksempel 87.
a) 3- karbamoyloksymetyl- 7B-[( 2R)- 2-( 2- aminotiazol- 4-yl)- 2-( 2- akryloulaminoetansulfonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt. 2,62 g av den ifølge eksempel 87 c) oppnåelige 3-karbamoyloksymetyl-73-[ (2R,S) -2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl) ^-^-akryl-oylaminoetansulf onylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 5,4 ml CH2C12og 1,76 ml anisol med 2 0 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 155° (under spaltning). [ctjp<0>= +40°±1° (0,85% i H20) . IR: 3660.2500 (bred), 1760, 1700, 1658, 1605, 1522 (Nujol). UV: 253 (12800, H20). b) 3- karbamoyloksymetyl- 73-[( 2S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl) - 2-"( 2- akryloylaminoetansulfonylamino) - acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt. 3,45 g av den ifølge eksempel 87 c) oppnåelige 3-karbamoyloksymetyl-7 3-[(2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 7 ml CH2C12og 2,3 ml anisol med 26 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 160° (under spaltning). [a]p° = +69°±1° (0,92% i HjO) . IR: 3660-2500 (bred), 1762, 1700 (skulder), 1600, 1605, 1522 (Nujol). UV: 253 (13800, H20). c) 3- karbamoyloksymetyl- 73-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- akryloylaminoetansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester . 3- karbamoyloksymetyl-7 3-[(2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4- yl-2-(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester. 9,93 g av den ifølge eksempel 31 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 8,95 g 3-karbamoyloksymetyl-7 3-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 70 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (2,28 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 2,0 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 10 ml tetrahydrofuran) og opparbeides. Det oppnådde råprodukt kromatograferes på 700 g silikagel [elueringsmiddel: toluen-etylacetat 7:3, 3:2, 1:1 og 1:2-blanding. Derved elueres først tittelforbindelsen med 2R-konfigurasjonen (når det gjelder konfigurasjonstilordningen, sml. eksempel 7 d).
[a]p° = -5°±1 (0,75% i CHClg). IR: 3520, 3420, 3300, 3200, (skulder). 1775, 1712, 1670 (skulder), 1620, 1580, 1520 (CH2C12). UV: 259 (16000, EtOH).
Følgefraksjonene består av en binær blanding av den ovennevnte (2R)-forbindelsen med (2S)-isomeren.
Fra de siste fraksjonene oppnås tittelforbindelsen med 2S-konfigurasjonen. [a]^° = +4°±1° (0,91% i CHC13). IR: 3550, 3429, 330, 3200 (skulder), 1778, 1715, 1700 (skulder), 1670 (skulder), 1620 (skulder), 1600, 1580, 1522 (CH2C12). UV: 259 (16200, EtOH).
Eksempel 88.
3- karbamoyloksymetyl- 7B-[( 2R)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- akryloylaminoetansulfonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrepivaloyloksymetylesterhydroklorid. *
0,54 g 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (fremstilling se eksempel 87 a) og 0,23 ml jodmetylpivalat omsettes i 5,4 ml dimetylformamid analogt med eksempel 70 a), opparbeides og overføres i hydrokloridet. Tittelforbindelsen oppnås. F: over 13 0°
(under spaltning). IR: 3660-2400 (bred), 1780, 1748, 1700, 1660, 1627, 1545 (Nujol). UV: 259 (11000, CH3OH).
Eksempel 89.
3- karbamoyloksymetyl- 73-[( 2S)- 2-( 2- aminotiazol- 4-yl)- 2-( 2- akryloylaminoetansulfonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrepivaloyloksymetyl-esterhydroklor id.
0,67 g 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonyloksyamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (fremstilling se eksempel 87 b)) og 0,29 ml jodmetylpivalat omsettes i 6,7 ml dimetylformamid analogt med eksempel 70 a), opparbeides og overføres i hydrokloridet. Tittelforbindelsen oppnås. F: over 125°
(under spaltning). IR: 3660-2400 (bred), 1780, 1748, 1700, 1660, 1627, 1545 (Nujol), UV: 259 (11000, CH3OH).
Eksempel 89.
3- karbamoyloksymetyl- 7B-[( 2S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- akryloylaminoetansulfonylamino)- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyrepivaloyloksymetylesterhydroklorid.
0,67 g 3-karbamoyloksymetyl-7(3-[ (2S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonyloksyamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt, (fremstilling se eksempel 87 b) og 0,29 ml jodmetylpivalat omsettes i 6,7 ml dimetylformamid analogt med eksempel-70 a), opparbeides og over-føres hydrokloridet. Tittelforbindelsen oppnås. F: over 125° (under spaltning). IR: 3660-2400 (bred), 1780, 1748, 1700, 1660, 1627, 1545 (Nujol), UV: 259 (110000, CH3OH).
Eksempel 90.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 7B-[( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- acetylaminoetansulfo-nylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
3,5 g av den ifølge eksempel 90 b) fremstillbar 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-[(2R)S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-acetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 6 ml CH2C12og 0,9 ml anisol med 10 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 å), opparbeides, lromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 180° (under spaltning). [a]^<0>= -2°±1° (0,81% i H20). IR: 3660-2500 (bred). 1765, 1690-1600 (bred), 1522 (Nujol). UV: 260 (13200, H20).
b) 3-( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73~[( 2R, S)-2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- acetylaminoetan-sulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksyl-
difenylmetylester.
4,7 g av ifølge eksempel 24 c) fremstillbar (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-acetylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 4,5 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 50 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (1,2 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,6 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 5 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. = -76°+l° (1,47%
i CHC13), IR: 3420 (skulder), 3398, 3300 (bred), 1789,
1722, 1676, 1543 (CH2C12). UV: 260 (16600, EtOH).
Eksempel 91.
3- ( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 7 3-[( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- acetylaminoetansul-fonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrepivaloyloksymetylesterhydroklorid.
0,5 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-acetylaminoetansulfonylamino)-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt, (fremstilling se eksempel 90 a) og 0,2 ml jodmetylpivalat omsettes i 5 ml dimetylformamid analogt med eksempel 70 a), opparbeides og overføres i hydrokloridet. Tittelforbindelsen oppnås.
F: over 180° (under spaltning). [a]^<0>= -20°±1° (1,08% i DMSO). IR: 3660-2500 (bred), 1785, 1750, 1694, 1630,
1545 (Nujol). UV: 260 (12800, CH3OH).
Eksempel 92.
a) 3- karbamoyloksymetyl- 73-[( 2R)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- metoksyacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
1,1 g av den ifølge eksempel 92 c ( fremstillbare 3-karba-
moyloksymetyl-73-[(2R)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 5 ml CP^Cl,, og 0,3 ml anisol med 10 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 190° (under
A aO
spaltning). [a]p = +49°±1° (0,84% i H20). IR: 3660-2500 (bred), 1762, 1670, 1610, 1525 (Nujol). UV: 255 (12200,
H20) . b) 3- karbamoyloksymetyl- 73—[ ( 2S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- metoksyacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
1,7 g av den ifølge eksempel 92 c) fremstillbare 3-karbamoyloksymetyl-7B-[]2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksy-acetylaminoetansulf onylamino ) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 5 ml CH2C12og 0,47 ml aniso] med 10 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 190° (under spaltning).
[a]p° = +6°±1° (0,99% i H20). IR: 3660-2500 (bred), 1762, 1705 (skulder), 1670, 1605, 1525 (Nujol). UV 255 (12800, H20).
c) 3- karbamoyloksymetyl- 73-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksyacetylaminoetansulfonyl-amino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester
og
3- kafbamoyloksymetyl- 73-[( 2S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4 - yl) - 2-( 2- metoksyacetylaminoetansulfonyl-amino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
6,7 g av den ifølge eksempel 4 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyacetylaminoetansulfonyl-
amino)-eddiksyre omsettes med 6 g 3-karbamoyloksymetyl-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 70 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b), (1,8 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,93 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 6,6 ml tetrahydrofuran) og opparbeides. Det oppnådde råprodukt kromatograferes på 400 g silikagel [elueringsmiddel: toluen-eddiksyre 4:1, 1:1 og l:2-blanding og etylacetat]. Derved elueres først tittelforbindelsen med 2R-konfigurasjonen (for konfigurasjonstilordning sml. eksempel 7 d).
[a]^° = +20°±1° (0,25% i CHC13). IR: 3530, 3415 (bred), 1787, 1728, 1690, 1583, 1542 (CH2C12, UV: 259 (16600, EtOH).
Følgefraksjonene består av en binær blanding av den ovennevnte (2R)-forbindelse og (2S)-isomeren.
Fra de siste fraksjonene oppnås tittelforbindelsen med 2S-
f\r\ O
konfigurasjonen. fa]^ = +7°±1° (0,92% i CHC13). IR:
3525, 3418, 3290 (bred), 1785, 1728, 1685, 1584, 1542 (CH2Cl2). UV: 259 (16000, EtOH).
Eksempel 93.
a) 3- acetoksymetyl- 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazbT- 4-yl)- 2-( 2- propioloyraminoétansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karbok sylsyrenatr iumsalt.
10,0 g av den ifølge eksempel 93 b) oppnåelige 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-propioloyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. difenylmetylester omsettes i 15 ml CH2C12og 2,82 ml anisol med 20 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. [01]^° = +155°±1° (1,08% i H20) .
IR: 2660-2500 (bred), 2110, 1758, 1680 (skulder), 1650-1610 (bred), 1520 (Nujol). UV: 250 (16000, H20) . b) 3- acetoksymetyl- 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- propioloylaminoetansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester . 15 g av den ifølge eksempel 83 c) oppnåelige 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-B0C-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes med 1,15 ml propiolsyre i 2 00 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (2,5 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 1,3 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 2 0 ml tetrahydrofuran), opparbeides<*>og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. IR: 3400, 3300, 2120, 1790, 1726,
1700 (skulder), 1668, 1603, 1540 (CH2CH2). UV: 258 (13500, EtOH).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) 3- acetoksymetyl - 73~[ ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- aminoetansulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester. 5,5 g av den ifølge eksempel 83 d) oppnåelige 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes med 5,5 g sinkstøv i 60 ml acetonitril-etylacetat 1:1-blanding analogt med eksempel 35 c) og opparbeidet.Tittelforbindelsen oppnås. [a]p = +67°±1 (0,78% i CHCl-j). IR: 3320 (skulder), 3270, 1785, 1740 (skulder), 1725, 1680 (skulder), 1626, 1550 (Nujol). UV: 257 12400 (EtOH). d) 3- acetoksymetyl- 7 3-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2-( 2, 2, 2- trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
4,6 g av ifølge eksempel 13 e) oppnåelig (2R,S)-2-(2-B0C-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-etansulfonylamino)-eddiksyre omsettes med 3,2 9 g 3-acetoksymetyl-73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 40 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (0,76 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,67 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 4 ml tetrahydrofuran), opparbeidet og kromatograf ert. Tittelforbindelsen oppnås. t0^^ = ^°
(0,79% i CHC13). IR: 3420 (skulder), 3400, 3290, 1787, 1740 (skulder), 1730, 1700 (skulder), 1605 (svak), 1541, 1525 (skulder), 1498 (Nujol). UV: 257 (15300, EtOH).
Eksempel 94.
73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksy1syrepival-oyloksymetylesterhydroklorid.
1,78 g 73~[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonyl-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt (fremstilling se eksempel 2 a) og 1,027 ml jodmetylpivalat omsettes i 17,8 ml dimetylformamid analogt med eksempel 70 a), opparbeides og overføres hydrokloridet.Tittelfogbindelsen oppnås. F: over 140° (under spaltning). [a]p° =• +70°±1°
(0,88% i DMSO) . IR: 3660-2300 .(bred)., 1780, 1750, 1695, 1630, 1540 (Nujol). UV: 256 (11000, CH3OH).
Eksempel 95.
3-( 1- sulfometyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 73-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyredinatriumsalt .
Analogt med eksempel 18 oppnås hydratet av tittelforbindelsen utgående fra 1,26 g 3-acetoksymetyl-73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-kar boksylsyrenatriumsalt, (fremstilling se eksempel 1 a) og 1,33 g l-sulfometyl-5-merkapto-lH-tetrazolnatriumsalt i 4.2 ml vann. F: over 180° (under spaltning). [a]^=+9°±1° (0,77% i H20). IR: 3660-2500 (bred), 1760, 1682, 1605, 1550 (skulder), 1522 (Nujol). UV: 260 (14800, H20).
Eksempel 96.
3-( 4- karbamoylpyridiniummetyl)- 7B-[( 2R, S)- 2-( 2-aminotaizol- 4- yl)- 2-( 2- formylaminoetansulfonyl-amino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyre.
3.3 g 3-acetoksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt , (fremstilling se eksempel 73 a),
1,0 g isonikotinamid, 9,1 g natriumjodid og 1,0 g trikloreddiksyre omsettes i 6,1 ml vann analogt med eksempel 23, opparbeides, kromatograferes og omfelles. Tittelforbindelsen oppnås. F: over 175° (under spaltning). IR: 2700-2500 (bred), 1778, 1720 (skulder), 1688, 1610, 1570, 1520 (Nujol). UV: 260 (13000, H20).
Eksempel 97.
a) 3- karbamoyloksymety1- 73-[(2R)-2-(2-aminotiazol-4- yl)- 2- etansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt. 1,8 g av ifølge eksempel 97 c) oppnåelig 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2R)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-etansulfonylamino acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 3,75 ml CH2CI2og 1,32 ml anisol med 15 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Tittelforbindelsen oppnås. F: over 170° (under spaltning). [a]^° = +44°±1° (0,98% i H20). IR: 3660-2500 (bred). 1761, 1697, 1605, 1521 (Nujol). UV: 258 (12400, H20) . b) 3- karbamoyloksymetyl- 7P-[( 2S)- 2-( aminotiazol- 4- yl) - 2- etansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt . 2,07 g av ifølge eksempel 97 c) oppnåelig 3-karbamoyloksymetyl-73-[(2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-etansulfonylamino-acetamido-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 4,3 ml CH2C12og 1,52 ml anisol med 17,25 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Tittelforbindelsen oppnås. F: over 170° (under spaltning). [a]p° = +78°±1° (1,06% i H20). IR: 3660-2500 (bred), 1760, 1700, 1605, 1520 (Nujol). UV: 255 (12700, H20). c) 3- karbamoyloksymetyl- 7B-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2- etansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester.
og
•> 3- karbamoyloksymetyl- 7B-[( 2S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2- etansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester. 3 g av den ifølge eksempel 97 d) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-etansulfonylaminoeddiksyre omsettes med 3 g 3-karbamoyloksy-metyl-7B-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 40 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6 b), /,73 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 0,67 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 4 ml tetrahydrofuran)
og opparbeides. Det utfelte råprodukt kromatograferes på
450 g silikagel [trinnsøyle, elueringsmiddel: toluen-etyl>-acetat 3:2, 1:1 og 1:2-blanding]. Derved elueres først tittelforbindelsen med 2R-konfigurasjonen (for konfigurasjonstilordning sml. eks. 7 d). [a]D = -26°±1 (0,79% i CHC13). IR: 3530, 3420, 3300, 1778, 1715, 1698 (skulder), 1582, 1530 (CH2C12). UV: 260 (15800, EtOH).
Følgefraksjonene består av en blanding av (2R)- og (2S)- tittelforbindelsene. Til osist elueres den enhetlige 2S-tittelforbindelsen. [a]^ = -12°+1° (0,83% i CHC13). IR: 3530, 3420, 3300, 1775, 1715, 1695 (skulder), 1582, 1530 (CH2C12). UV: 260 (16000, EtOH).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
d) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- etansulfonyl-aminoeddiksyre . 3 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoeddiksyre omsettes i 30 ml CH2CI2med 1,82 ml etansulfoklorid analogt med eksempel 6 c), (1,05 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 1,043 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som videreforarbeides uten karakterisering.
Eksempel 98.
a) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metansul-fonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen utgående fra 8,07 g (10 mmol/ 73-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 40 ml absolutt metylenklorid, med 8 ml anisol og 4 0 ml trifluoreddiksyre, som er identisk med den i eksempel 21. F: over 175° (under spaltning). UV: 253 (10500), vann. [a]^0 = +95°±1° ]0,880% i vann). b) 73-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metansulf onylaminoetansulf onylamino) - acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
En løsning av 9,17 g (20 mmol) av den ifølge eksempel 98 c) fremstilte (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansul- fonylaminoetansulfonylamino-eddiksyre og 7,3 g (20 mmol) 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 200 ml absolutt tetrahydrofuran i nærvær av 2,7 g 1-hydroksybenztriazol og 4,54 g dicykloheksylkarbodiimid omrøres i 16 timer ved romstemperatur. Derpå avfiltreres den blandede dicykloheksylurea og filtratet inndampes. Resten, som er løst i 600 ml etylacetat, vaskes med 0,5 N saltsyre og natriumklo-ridløsning. Etter tørking av den organiske fasen med nat-'riumsulfat, fjernes løsningsmidlet i en rotasjonsfordamper og det utfelte råproduktet renses på silikagel (en 30
ganger så stor mengde) med metylenklorid/etylacetat (1:1)
som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver. DC (silikagel, identifikasjon UV 366). Rf. ca. 0,25 (metylenklorid/etylacetat 1:1). c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metansul-fonylaminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
Til en suspensjon av 22,92 g (60 mmol) av den ifølge eksempel 13 d) oppnåelige (2R,S)-2-(2-aminoetnasulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre i 480 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring, og fuktighetsutelukkelse ved romtemperatur 60 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time ved 65°, avkjøles til
0° og tilsettes 7,lml absolutt pyridin og 7 ml metansulfoklorid. Etter 2 timers reaksjonstid tilsettes den til romtemperatur oppvarmede reaksjonsblanding ytterligere 2,4 ml pyridin og 2,3 ml metansulfoklorid. Etter ytterligere 16 timers reaksjonstid, fjernes løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, resten oppløses i etylacetat og vaskes 3 ganger med hver gang kald IN saltsyre og mettet natriumklorid-løsning. Den over natriumsulfat tørkede organiske fase befris fra løsningsmiddel på en rotasjonsfordamper, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som beige, amorft pulver,
som uten videre rensing kan anvendes i det neste syntesetrinn. Rf 96: 0,48 (silikagel, UV 366).
Eksempel 99.
7B-[( 2R, 2)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metansulfo-nylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksy1syrepivaloyloksyrnetylesterhydroklorid.
600 mg 7 B - [(2R,S)-2-(2-metansulfonylaminoetansulfonyl-amino)-acetamido ] -3-cefem-4-karboksylsyrepivalat omrøres i 6 ml dimetylforraamid i 30 minutter ved 0°C. Så tilsettes 10 ml fosfatbuffer av pH 87og det omrøres ytterligere i 5 minutter ved 0'C. Deretter opptas i 25 ml etylacetat vaskes to ganger med rnettefe, vandig natriumkloridløsning og tørkes over natriumsulfat. Så avfiltreres, og det tilsettes 1,6 ml 0,7 N saltsyre i metylenklorid. Det derved oppnådde amorfe bunnfallet adskilles ved dekantering, vaskes 3 ganger med heksan og tørkes ved romtemperatur i vakuum. Deretter utgnis med eter, filtreres fra eteren og tørkes igjen. Tittelforbindelsen oppnås, som ennu inneholder 0,5 g dimetylformamid. F: over 100°C (under spaltning). +60°±1° (0,810% i DMSO) . UV: 255
(103 00, CH3OH).
Eksempel 100.
a) 3- acetoksymetyl- 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4-yl)- 2-( 2- metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]- 3- defem- 4- karboksy1syrenatriumsalt.
Analogt eksemepl 21 a) oppnås tittelforbindelsen i form
av 1,5-hydratet utgående fra 7,03 g (8 mmol) ifølge eksempel 100 b) fremstilt 3-acetoksymetyl-78 - [ (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonylaminoetan-sulf onylamino)-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 35 ml metylenklorid, i nærvær av 7 ml anisol med 35 ml trif luoreddiksyre. F: over 115°C (under spaltning). Rf: (silikagel, UV 366). [a] 2 0 u= 0 +48±
1° (0,825% i vann). UV: 255 (11900, vann). b) 3- acetoksymetyl- 7B - [( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido ] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
Analogt med eksempel 98 b) oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver utgående fra 9,17 g (20 mmol) ifølge eksempel 98 c) fremstilt (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre, oppløst i 200 ml absolutt tetrahydrofuran, i nærvær av 2,7 g 1-hydroksybenztriazol og 4,54 g dicykloheksylkarbodiimid med 8,77 g (20 mmol) 3-acetoksymetyl-7B-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester. Rf: 0,58 (silikagel, UV: 366, etylacetat).
Eksempel 101.
3- acetoksymetyl- 7 B - [ ( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido ] - 3- cefem- 4- karboksylsyrepivaloyloksymetylesterhydroklorid.
l,9g (3 mmol) 3-acetoksymetyl-7B - [(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt og 0,78 ml jodmetylpivalat omsettes i 19 ml dimetylformamid analogt med eksempel 99 og opparbeides, hvorfra tittelforbindelsen oppnås, som inneholder 0,5 ekvivalenter dimetylformamid. F: 2 0°
over 95° (under spaltning). = +24±1° (1,07% i DMSO).
UV: 260 (12100 i metanol).
Eksempel 102.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 7B - [( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metansulfonylamino-etansulf onylamino )- acetamido] - 3- cefem- 4- karboksy1-syrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet utgående fra 7,15 g (7,5 mmol) av den ifølge eksempel 102 b) fremstilte 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7B - [(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 37 ml metylenklorid, i nærvær av 7,2 ml anisol med 37 ml trifluoreddiksyre F: over 123° (under spaltning). Rf: 0,25 (silikagel, UV 266. [a]^ = -4°±1° (0,802% i vann). UV: 260 (13450, vann). b) 3 - ( l- metyl- lH- tetrazoJL- 5- yltiometyl) - 7B-[ ( 2R, S) - 2- ( 2- bOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metansulfonylamino-etansulf onylamino )- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
analogt med eksempel 98 b) oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver utgående fra 9,17 g (20 mmol) av den ifølge eksempel 98 c) fremstilte (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre,
oppløst i 200 ml absolutt tetrahydrofuran, i nærvær av 2,7 g 1-hydroksybenztriazol og 4,54 g dicykloheksylkarbodiimid med 19,1 g (20 mmol) 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7 3-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester. Rf: 0,50 (silikagel, UV: 366, etylacetat).
Eksempel 103.
a) 3 karbamoyloksymetyl- 7B - [( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet utgående fra 1,05 g (1,2 mmol) av den ifølge eksempel 103 d) fremstilte 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonyl-aminoetansulf onylamino)-acetamido j-3-cefem-4-karboksylsyre dif enyl metylester, oppløst i 6 ml metylenklorid, i nærvær av 1 ml anisol med 6 ml trif luoreddiksyre. F: over 108°
(under spaltnings». Rf: 96: 0, 22 (silikagel. UV: 366).
[a]^ ? fl °= +44°±1° (1,105% i vann). UV: 255 (12600, vann). b) 3- karbamoyloksymetyl- 7 B-[ ( 2R)- 2-( 2- aminotiazol- 4-yl)- 2-( 2- metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen i form av 1,5 hydratet utgående fra 2,51 g (2,85 mmol) av den ifølge eksempel 103 d) fremstilte 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfo-nylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester , oppløst i 14 ml metylenklorid, i nærvær av 2,5 ml anisol med 14 ml trifluoreddiksyre. F:
over 105° (under spaltning). Rf 96: 0,22 (silikagel,
UV 366). = +35° + l° (0, 884% i vann). UV: 255 (2000, vann). c) 3- karbamoyloksymetyl- 7 B-[ ( 2R, S)- 2-( aminotiazol- 4-yl) - 2- ( 2- rnetansulf onylaminoetansulf onylamino) - acetamido ]- 4- karboksylsyrenatriumsalt„
Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet utgående fra 3,96 g (4,5 mmol) av den ifølge eksempel 103 d) fremstilte 3-karbamoyloksymetyl-7b~[(2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonylamino-etansulf onylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester oppløst i 22,5 ml metylenklorid, i nærvær av 4 ml anisol med 22,5 ml trifluoreddiksyre. F: over 122°
(under spaltning). Rf 96: 0,22 (silikagel, UV 366).
[a]^ = +59°+l° (0,958% i vann). UV: 255 (13400, vann). d) 3- karbamoyloksymetyl- 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metansulfonylaminoetansulfonylamino-acetamido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
3- karbamoyloksymetyl- 7 g-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester og
3- karbamoyioksymetyl- 7 p-[( 2S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido |- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 98 d) oppnås tittelforbindelsen som 2R, S-diastereomerblanding" utgående fra 9,17 g (20 mmol) av den ifølge eksempel 98 c) fremstilte (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonylamino)-etansulf onylaminoeddikstyre , oppløst i 200 ml absolutt tetrahydrofuran, i nærvær av 2,7 g 1-hydroksybenztriazol og 4,53 g dicykloheksylkarbodiimid med 8,8 g (20 mmol) 3-karbamoyloksymety1-7 B-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester. Råproduktet kromatograferes på silikagel (1000 g ) med metylenklorid-etylacetat 1:1, og etylacetat som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen med 2R-konfigurasjon, (Rf: 0,48, silikagel, etylacetat), 2R,S-konfigurasjon og 2S-konfigurasjon (Rf: 0,43 silikagel, etylacetat) isoleres som amorft pulver (for konfigurasjonstilordning sammenlign eksempel 7 d).
Eksempel 104.
a) 3- karbamoyloksymetyl- 7 B-[( 2S)- 2-( 2- aminotiazol- 4-yl)- 2-( 2-( 4- nitrobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Som utfylling av eksempel 67 og i analogi med eksempel 29 a) oppnåd tittelforbindelsen som gulaktig pulver i form av dihydratet ved omsetning av 0,85 g (0,86 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitro- benzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,85 ml anisol med 5 ml triflruoeddiksyre i 5 ml metylenklorid. F: over 155° (under spaltning). Rf: ca. 0,45 (silikagel"Opti-UPC" 12, vann-acetonitril 4:1). [a]D = +5 +1° (0,673 i vann). UV: 258 (23200 , i vann) . b) 3- karbamoyloksymetyl- 7 g-[( 2R)- 2-( 2- aminotiazol- 4-yl)- 2-( 2-( 4- nitrobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino )- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt . Som utfylling av eksempel 67 og i analogi med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen som blekgult pulver i form av dihydratet ved omsetning av 0,8 g (0,81 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-7 g- [ ( 2R) -2- ( 2-BOC-aminotiazol-4-yl) - 2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido ] -3-cef em-4-karboksylsyredif enylmetylester i nærvær av 0,8 ml anisol med 4 ml trifluoreddiksyre i 4 ml metylenklorid. F: over 112° (under spaltning). Rf: ca. 0,45 20 ° (silikagel "Opti-UPC" 12, vann-acetonitril 4:1). [ a] Q = +36°+l° (0,515% i vann). UV: 256 (21900 i vann). c) 3- karbamoyloksymetyl- 7 3-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2-( 4- nitrobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino )- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
og
3- karbamoyloksymetyl- 7g-[( 2S)- 2-( 2- BQC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2-( 4- nitrobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel b) oppnås råproduktet som 2R,S-diaste-reomer blanding ved behandling av 4,52 g (8,0 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino)- eddiksyre med 3,51 g (8 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-76-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 1,08 g 1- hydroksybenztriazol og 1,81 g dicykloheksylkarbodiimid i 80 ml tetrahydrofuran. Råproduktet kromatograferes på silikagel (300 g) med metylenklorid-etylacetat 7:3 som elueringsmiddel, og fra de første fraksjonene elueres tittelforbindelsen med 2R-konfigurasjon (Rf: 0,38) og fra de på-følgende fraksjonene tittelforbindelsen 2S-konfigurasjon.
(Rf: 0,33, silikagel, metylenklorid/etylacetat 1:1).
Eksempel 105.
a) 3- karbamoyloksymetyl- 7 B-[( 2S)- 2-( 2- aminotiazol- 4-y1)- 2-( 2-( 4- aminobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt . Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen som gulaktig pulver i form av dihydratet ved omsetning av 3,06 g (3,2 mmol) av den ifølge eksempel 105 c) oppnådde 3-karbamoyloksymetyl-78-[(2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2- (2-(4-aminobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 15 ml anisol méd 3 ml trifluoreddiksyre i 15 ml metylenklorid. F: over 150° 8under spaltning).[a] 2 0 0= +52+1° (1,03% i vann). UV: 258 (28500 i vann). b) 3- karbamoyloksymetyl- 7 3-[( 2R) — 2-( 2- aminotiazol- 4-yl)- 2-( 2-( 4- aminobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen som gulaktig pulver i form av dihydratet ved omsetning av 2,6 g (2,7 mmol) av den ifølge eksempel 105 d) oppnådde 3- karbamoyloksymetyl-7e-[(2R)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-aminobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-aceta mido -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 2,6 ml anisol med 13 ml trifluoreddiksyre i 13 ml metylenklorid. F: over 150° (under spaltning), [a] 2 0°= +38°±1°
(1,03% i vann). UV: 258 (28900, i vann).
c) 3- karbamoyloksyrnetyl- 7 B-[ ( 2S)- 2-( 2- boc- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2-( 4- aminobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino )- acetamido- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester . En løsning av 3,5 g (3,55 mmol) av den ifølge eksempel 104 c) oppnådde 3-,arbamoyloksymetyl-7B-[ (2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl) -2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino) -etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 70 ml etylacetat hydreres i nærvær av 1,7 g 10%-ig palladium/ kull-katalysator ved normaltrykk og romtemperatur. Det avfiltreres og vaskes med etylacetat, filtratet inndampes og tittelforbindelsen oppnås som gult pulver. Rf: 0,44 (silikagel, UV: 266, etylacetat). d) 3- karbamoyloksyrnetyl- 7 B-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2-( 4- aminobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
En løsning av 2,96 g 83 mmol) av den ifølge eksempel 104 c) oppnådde 3-karbamoyloksyrnetyl-7 i-[(2R)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl9-2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino9-etansulfonylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 600 ml etylacetat hydreres i nærvær av 1,5 g 10%-ig palladium/kull-katalysator ved normaltrykk og romtemperatur. Etter opptak av 3 ekvivalenter hydrogengass, avfiltreres katalysatoren og vaskes med etylacetat. filtratet inndampes, hvorfra tittelforbindelsen oppnås. Rf: 0,46 (silikagel,
UV 366, etylacetat?.
Eksempel 106.
a) 3- acetoksymetyl- 7B-[ ( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2-( 2-( 4- aminobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino)-ac e t ami do ]_- 3- cef em- 4- kar bok syl sy r ena tr iumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen som gulaktig pulver i form av 1,5-hydratet ved omsetning av 3,75 g (2,9 mmol) 3-acetoksynretyl-7 B-[ (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-aminobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 3,8 ml anisol med 19 ml trif luoreddiksyre i 19 ml metylenklorid. F: over 152° (under spaltning). = +48°±1° (0,869% i vann). UV: 258 (28500 i vann). b) 3- acetoksymetyl- 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4-yl)- 2-( 2-( 4- aminobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
En løsning av 7,5 g (7,6 mmol) av den ifølge eksempel 39 b) oppnådde 3-acetoksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino-acetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 40 ml etylacetat hydreres i nærvær av 3,5%-ig palladium/kull-katalysator ved normaltrykk og romtemperatur. Etter opptak av 3 ekvivalenter hydrogengass, avfiltreres katalysatoren og vaskes med etylacetat. Løsningsmidlet fjernes på en rotasjonsfordamper, hvorfra tittelforbindelsen oppnås. Rf:
0,58 (silikagel, UV: 366, etylacetat).
Eksempel 107.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 7B-[( 2R, S)-2-( 2-( 2, 4- dinitrobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino )- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen som gulaktig pulver ved omsetning av 5,6 g (5,15 mmol) 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7 8-[ (2R,S)-2-(2-2,4-dinitro-benzensulf onylamino) -etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 5,6 ml anisol og 20 ml trifluoreddiksyre i 28 ml metylenklorid. b) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl- 70-[( 2R, S)-2- ( 2-( 2, 4- dinitrobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino )- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- y1)- acetamido1-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 29 b) oppnås tittelforbindelsen som blekgult, amorft pulver med behandling av 6,1 g (10 mmol)
av den ifølge eksempel 40 c) oppnådde (2R,S)-2-(2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-etylacetat med 4,94 g 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl) - 7 ø-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 1,35 g 1-hydroksybenztriazol og 2,26 g dicykloheksylkarbodiimid i 120 ml tetrahydrofuran (reaksjonstid: 16 timer ved romtemperatur). Rf: 0,70 (silikagel, UV: 366, etylacetat).
Eksempel 108.
a) 3- karbamoyloksymetyl- 7 8-[( 2R, S)- 2-( 2-( 2, 4- dinitro-benzensulf onylamino) - etansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
Analogt med eksempel 29 a) oppnås dihydratet av tittelforbindelsen som gulaktig pulver ved omsetning av 7,0 g (6,78 mmol) 3-karbamoyloksymetyl)-70-[(2R,S)-2-(2-(2 , 4-dinitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 7,0 ml anisol og 35 ml tri-
fluoreddiksyre i 3 5 ml metylenklorid. [aj = +40 +1°
(0,977% i vann). Rf: 0,10 (Silikagel "Opti-UPC" 12, vann), uv: 250 (2300O i vann). b) 3- karbamoyloksymetyl- 78-[( 2R, S)- 2-( 2-( 2, 4- dinitro-benzensulf onylamino )- etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC-aminotiazol- 4 - yl ) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksy1-syredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 29 b) oppnås tittelforbindelsen som blekgult, amorft pulver ved behandling av 9,17 g (15 mmol)
av den ifølge eksempel 40 b) oppnådde (2R,S)-2-(2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-2-(2-30C-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 6,6 g karbamoyloksymetyl-76-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 2,03 g 1-hydroksybenztriazol og 33,4 g dicykloheksylkarbodiimid i 200 ml tetrahydrofuran (reaksjonstid 16 timer ved romtemperatur). DC (silikagel, identifikasjon UV 266).
RF 0,25 (metylenklorid/etylacetat 1:1).
Eksempel 109.
a) 7B-[ ( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- <- 2 , 4- dinitro-benzensulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksyl syrenatr iumsalt . Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet ved omsetning av 5,02 g (5,9 mmol) 7B-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 5 ml anisol med 25 ml trifluoreddiksyre i 25 ml mety-2 0°
lenklorid. F: over 150° (under spaltning).[a] = +24°+l°
(0,362% i vann). UV: 246 (19800,vann). Rf.: 0,33 ("silikagel OPTI-UPC 12, vann/acetonitril 4:1).
b) 7e-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2, 4-dinitrobenzensulfonyl)- aminoacetamido]- 3- cefem- 4-
karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 29 b) oppnås tittelforbindelsen ved behandling av 10,06 g (20 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-eddiksyre med 7,33 g (20 mmol) 78-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 2,7 g 1-hydroksybenztriazol og 4,54
g N,N<1->cykloheksylkarbodiimid i 200 ml tetrahydrofuran (reaksjonstid 16 timer ved romtemperatur). Rf: 0,70 (metylenklorid/etylacetat 1:1).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
c) ( 2r, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2, 4- dinitro-benzensulf onylaminoeddiksyre .
En suspensjon av 40,95 g (0,15 mol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-aminoeddiksyre i 500 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring, fuktighetsutelukkelse og nitrogenatmosfære 109 ml N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid. Etter en reaksjonstid på 1 time ved 60°, avkjøles reaksjonsblandingen til 0°, tilsettes 13 ml pyridin og 48 g (0,18 mol) 2,4-dinitrobenzensulfoklorid og omrøres deretter i 16 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsnings-midlet opptas resten i 1500ml etylacetat og vaskes 3 ganger med hverfgang 1,0N saltsyre og mettet, vandig natriumklorid-løsning. Etter tørking over natriumsulfat, fjernes løsnings-midlet på en rotasjonsfordamper. Resten oppslemmes i eter og filtreres, hvorfra tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver. Rf: 0,35 (silikagel, UV 366, kloroform/metanol/ eddiksyre 75:22:13).
Eksempel 110. a) 3- karbamoyloksymetyl- 7 8-[( 2S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2, 4- dinitrobenzensulfonylamino)- acetamido ] - 33- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet ved omsetning av 2,78 g (3 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-7ø-[(2S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-y1)-2-(2,4-di-nitrobenzensulf onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester i nærvær av 2,8 ml anisol med 14 ml trifluoreddiksyre i 14 ml metylenklorid. F: over 131°
(under spaltning). Rf 96: 0,38 (silikagel, UV 366).
[a]£ 2 0°- +88°±1' (0,497% i vann). UV: 250 (22300, vann).
b) 3- karbamoyloksymetyl- 7B- [( 2R9- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2, 4- dinitrobenzensulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt. Analogt med'eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet ved omsetning av 3,51 g (2,8 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R)-2-82-bOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester i nærvær av 3,5 ml anisol med 17,5 ml trifluoreddiksyre i 17,5 ml metylenklorid. F: over 130° (under spaltning). Rf 96: ca. 0,30 (silikagel, UV 266). [a]* 2 f) °= -36°+l° (0,556% i vann). UV: 250 (21800, vann). c) 3- karbamoyloksymetyl- 7 B-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2-( 2, 4- dinitrobenzensulfonylamino)- etansulf onylamino )- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
og
3- karbamoyloksymetyl- 7 B-[( 2S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2-( 2, 4- dinitrobenzensulfonylamino)- etansulfonylamino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
Analogt med eksempel 29 b) oppnås råproduktet som 2R,S-diastereomerblanding ved behandling av 10,06 g (20 mmol)
av den ifølge eksempel 109 c) oppnådde (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yly-2-(2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-
etansulfonylamino)-eddiksyre med 8,79 g (20 mmol) 3-karbamoyloksymety1-76-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 2,7 g 1-hydroksybenztriazol og 4,54 g dicykloheksylkarbodiimid i 80 ml tetrahydrofuran (reaksjonstid 16 timer ved romtemperatur). Råproduktet kromatograferes på silikagel (1000 g) med toluen/etylacetat 4:1 som elueringsmiddel og i de første fraksjonene elueres tittelforbindelsen med 2R-konfigurasjonen (Rf:0,63) og de siste fraksjonene tittelforbindelsen med 2S-konfigurasjonen (Rf: 0,15, silikagel, metylenklorid/etylacetat 1:1).
Eksempel 111.
a) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- 02- difluorme-tansulfonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen i form av 1,5-hydratet utgående fra 1,85 g (2,2 mmol) 7ø-[(2R,S)-2- ( 2-BOC-aminotiazol-4-yl) - 2- (,2-dif luormetansul f onylaminoetansulf onylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 10 ml metylenklorid, i nærvær av 1,85 ml anisol med 10 ml trifluoreddiksyre. F: over 170°
(under spaltning). Rf 96. 0,38 (silikagel, UV 366).
20°
[ci]q = +98° + l° (0,890% i vann). Uv: 250 ( 10600, vann).
b) 7ø-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- difluor-metansul f onylaminoetansulf onylamino )- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 98 b) oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver utgående fra 2,47 g (5 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-difluormetansulfonylaminoetan-sulf onylamino)-eddiksyre, løst i 60 ml absolutt tetrahydrofuran, i nærvær av 0,68 g 1-hydroksybenztriazol og 1,13 g dicykloheksylkarbodiimid med 1,83 g (5 mmol) 7ø-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester. Rf: 0,73 (silikagel, UV 366, etylacetat). c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC aminotia2ol- 4- yl)- 2-( 2- difluor-metansulfonylaminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
Analogt med eksempel 98 c) oppnås tittelforbindelsen etter forestering av 11,41 g (30mmol) (2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 30 ml N,O-bis-(trimetylsily1)-acetamido i 150 ml tetrahydrofuran etter omsetning med 5,87 g difluormetansulfoklorid i nærvær av 3,1 ml pyridin, som ennå kan renses på silikagel (300 g) med metylenklorid-etylacetat som elueringsmiddel. Rf 96: 0,71 (silikagel, UV 366).
Eksempel 112.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 7B-[ ( 2R, S)-2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- difluormetansulfonyl-aminoetansulf onylamino)- acetamidoj- 3- cefem- 4-kårboksylsyrenatriumsalt. Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen i form' av dihydratet utgående fra 2,6 g (2,68 mmol) 3-(1-metyl-lH-5-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-difluormetansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 13 ml metylenklorid, i nærvær av 2,6 ml anisol og 13 ml trifluoreddiksyre. F: over 150° (under spaltning). Rf 96: (sili-0 0 o kagel, UV 366).[a]^ = -4°±1° (0,984% i vann). UV 258 (14400, vann). b) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 7B-[( 2R, S)-2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( diflourmetan- sulf onylaminoetansulf onylamino )- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 98 b) oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver utgående fra 2,47 g (5 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol -4 -yl ) -2-(2-difluormetansulfonylaminoetansulfo- nylamino)-eddiksyre, oppløst i 60 ml absolutt tetrahydrofuran, i nærvær av 0,68 g 1-hydroksybenztriazol og 1,13 g dicykloheksylkarbodiimid med 2,47 g (5 mmol) 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7 6-amino-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester . Rf:0,65 (silikagel, UV 366, etylacetat).
Eksempel 113.
a) 3- karbamoyloksymetyl- 78-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- difluormetansulfonylaminoetansulfo-nylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen i form av 1,8-hydratet utgående fra 1,5 g (1,64 mmol) 3-karbamoyloksymetyl)-78-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-difluormetansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 7,5 ml metylenklorid, i nærvær av 1,5 ml anisol med 7,5 ml trifluoreddiksyre. F: over 145° (under spaltning). Rf 96: 0,34 (silikagel, UV 366). [ a] £u = +50°±1° (0,921% i vann). UV 256 (13000, vann). b) 3- karbamoyloksymety1)- 7 8-[( 2R, S)- 2-( 2- BQC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- difluormetansulfonylaminoetan-sulf onylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
Analogt med eksempel 98 b) oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver utgående fra 1,7 g (3,44 mmol) (2R,S)-2-82-B0C-aminotiazol-4-yl)-2-(2-difluormetansulfonylaminoetan-sulf onylamino ) -eddiksyre , oppløst i 40 ml absolutt tetrahydrofuran, i nærvær av 0,47 g 1-hydroksybenztriazol og 0,78 g dicykloheksylkarbodiimid med 1,51 g (3,44 mmol) 3-karbamoyloksymety1-7 8-amino-3-cefem-4-karboksy1syredifenylmetylester. Rf: 0,51 (silikagel, uV 366, etylacetat).
Eksempel 114.
a) 76-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- difluormetan-sulf onylamino- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen i form av 2,5-hydratet utgående fra 3,5 g (4,76 mmol) 7B-[(2R,3)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-y1)-2-difluormetansulfonylamino-acetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, opp-løst i 17,5 ml metylenklorid, i nærvær av 3,5 ml anisol med 17,5 ml trifluoreddiksyre. F:_ over 161° (under spaltning). Rf 96. 0,30 (silikagel, uv 366). [a] ^ = +106°+1° (0,746% i vann). UV 252 (10500, vann). b) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- B0C- aminotiazol- 4- yl)- 2- difluor-metansulf onylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 98 b) oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver utgående fra 1,94 g (5 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-difluormetansulfonylaminoeddiksyre, oppløst i 40 ml absolutt tetrahydrofuran, i nærvær av 0,68 g 1-hydroksybenztriazol og 1,13 g dicykloheksylkarbodiimid med 1,89 g 7B-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester. Rf: 0,58 (silikagel, UV 366, etylacetat). c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- difluormetan-sulf onylaminoeddiksyre.
Analogt med eksempel 98 c) oppnås tittelforbindelsen etter forestering av 13,65 g (50 mmol) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 40 ml N,O-bis(trimetyl)-acetamid i 200 ml tetrahydrofuran og etter omsetning med 9,03 g difluormetansulfoklorid i nærvær av 4,8 ml pyridin som ennu kan renses på silikagel, (420 g) med metylenklorid/etylacetat som elueringsmiddel. Rf 96: 0,61 (silika-
gel, UV 366).
Eksempel 115.
a) 3- karbamoyloksymety1- 7 B - [( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2- difluormetansulfonylaminoacetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen i
form av dihydratet utgående fra 6,47 g (8,0 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-difluormetansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksy1-syredifenylmetylester, oppløst i 32,5 ml metylenklorid,
i nærvær av 6,5 ml anisol med 32,5 ml trifluoreddiksyre.
F: over 142° (under spaltning). Rf 96: 0,28 (silikagel,
UV 366). [a] ^ = +57°+l° (1,152% i vann). UV 257
(13000, vann). b) 3- karbamoyloksymetyl- 7 B-[( 2R, S)- 2-( 2- BQC- aminotiazol- 4- yl)- 2- difluormetansulfonylaminoaceta-mido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksemepl 98 b) oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver utgående fra 4,65 g (12 mmol) av den ifølge eksempel 114 c) oppnådde (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-difluormetansulfonylaminoeddiksyre, oppløst i 95 ml absolutt tetrahydrofuran, i nærvær av 1,62 g 1-hydroksybenztriazol og 2,72 g dicykloheksylkarbodiimid med 5,3 g 3-karbamoyloksyrnety1-7 ø-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester. Rf: 0,58 (silikagel, UV 366, etylacetat).
Eksempel 116.
a) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazoly1- 4- y1- 2-( 2- pyrid- 3-ylsulfonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen i form av 1,5-hydratet utgående fra 4,0 g (4,5 mmol) 7ø- [(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-pyrid-3-ylsulfonylamino-etansulf onylamino)-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 20 ml metylenklorid i nærvær av 3,3 ml anisol med 20 ml trifluoreddiksyre. F: over 164°
(under spaltning). Rf 96: 0,30 (silikagel, UV 366).
Pf<io>
!"a£ = +80°±1° (0,779% i vann). UV 254 (12300, vann). b) 76 - i ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- pyrid-3- ylsulfonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3-cef em- 4- kar boks yl syr e- di f enylmetylester .
Analogt med eksempel 98 b) oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver utgående fra 4,7 g (9 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-pyrid-3-ylsulfony1aminoetansulfonylamino-eddiksyre, oppløst i 90 ml absolutt tetrahydrofuran, i nærvær av 1,22 g 1-hydroksybenztriazol og 2,10 g dicykloheksylkarbodiimid med 3,5 g (9 mmol) 7fi-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, TReaksjonstid 5 timer). Rf: 0,45 (silikagel, uv 366, metylenklorid/ etylacetat 1:1). c) ( 2R, S) - 2-"( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2-( 2- pyrid- 3-ylsulfonylaminoetansulfonylamino)- eddiksyre.
Analogt med eksempel 98 c) oppnås tittelforbindelsen etter forestering av 7,61 g (20 mmol) (2R,S)-2-(2-aminoétan-sulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 16 ml N,O-bis-(trimetylsilyl)-acetamid i 60 ml tetrahydrofuran og etter omsetning med 5,14 g 3-pyridinsulfokloridhydroklorid i nærvær av 4,9 ml N-metylmorfolin. Rf :96: 0,40 )silikagel, UV 366).
Eksempel 117.
a) 7 - ( 2R, S)- 2-( 2- minotiazol- 4- yl)- 2- pyrid- 3- ylsuIfo-
Eksempel 117.
a) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- pyrid- 3- ylsuifo-nylamino- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
Analogt med eksempel 21 a) oppnås tittelforbindelsen i form av hydratet utgående fra 3,43 g (4,5 mmol) 70-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-pyrid-3-ylsulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 20 ml metylenklorid, i nærvær av 3,3 ml anisol og 20 ml trifluoreddiksyre. F: over 179° (under spaltning). Rf 96: 0,35 (silikagel, UV 366). [a] ^ = +94°±1° (0,929% i vann). UV 254 (11800, vann). b) 7ø-[ ( 2R, S) - 2-'( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2- pyr id- 3 - ylsulfonylamino- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
Analogt med eksempel 98 b)oppnås tittelforbindelsen som amorft pulver utgående- fra 2,9 g (7 mmol) (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-pyrid-3-ylsulfonylaminoeddiksyre, oppløst i 70 ml absolutt tetrahydrofuran, i nærvær av 0,95 g 1-hydroksybenztriazol og 1,6 g dicykloheksylkarbodiimid med 2,6 g 7ø-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester.
Rf. 0,38 (silikagel, UV 366, metylenklorid/etylacetat 1:1). c) ( 2R, S)- 2-( 2^ BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- pyrid- 3- ylsulfo-nylamino- eddiksyre.
Analogt med eksempel 98 c) oppnås tittelforbindelsen etter forestering av 2,73 (10 mmol) ?2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med N,O-bis(trimetylsilyl)-acetamid i 30 ml tetrahydrofuran og etter omsetning med 2,57 g 3-pyridinsulfokloridhydroklorid i nærvær av 1,6 ml N-metylmorfolin. Rf 96: 0,49 (silikagel, UV 266).
Eksempel 118.
a) 3- acetoksymetyl- 7 g- [( 2R, S)- 2-( 2-( 2- aminotiazol- 4-ylacetamido)- etansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol- 4-yl)- acetamido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet utgående fra 1,04 g (1 mmol) 3-acetoksymetyl-7ø-[(2R,S)-2-(2-(2-BOC-aminotiazol-4-ylacetamido)-etansulfonylamino) -2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]- 3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 5 ml metylenklorid, i nærvær av 1 ml anisol med 5 ml trifluoreddiksyre. F: over 150° (under spaltning). Rf: 0,25 (silikagel "Opti UPC" 12, UV 366, vann/acetonitril 4:1), [ a] * 2 fl °=+57°+l° (1,183% i vann). UV 254 (18500, vann). b) 3- acetoksymetyl- 7 g-[( 2R)- 2-( 2-( 2- aminotiazol- 4-ylacetamido)- etansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol-4- y1)- acetamido] 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet utgående fra 1,60 g (1,54 mmol) 3-acetoksymetyl-7 g-[(2R)-2-(2-(2-BOC-aminotiazol-4-ylacetamido)-etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester oppløst i 8 ml metylenklorid, i nærvær av 1,6 ml anisol med 8 ml trifluoreddiksyre. F: over 151° (under spaltning). Rf: 0,25 (silikagel "Opti UPC" 12, UV 366, vann/acetonitril 4:1).
20 °
= +39°±1° (1,111% i vann). UV 254 (17700, vann). c) 3- acetoksymetyl- 7g-[( 2S)- 2-( 2-( 2- aminotiazol- 4-ylacetamido)- etansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
Analogt med eksemepl 29 a)oppnås tittelforbindelsen i form dihydratet utgående fra 1,90 g (1,83 mmol) 3-acetoksymetyl-7ø-[(2S)-2-(2-(2-BOC-aminotiazol-4-ylacetamido)-etansulfonylamino )-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]- 3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 9,5 ml metylenklorid, i nærvær av 1,9 ml anisol med 9,5 ml trifluoreddiksyre. F: over 150° (under spaltning). Rf: 0,25 (silikagel,
2 0 0
"Opti UPC" 12, UV 366, vann/acetonitril 4:1). [a] ^ = +61°±1° (1,473% i vann). UV 254 (18800, vann). d) 3- acetoksymetyl- 7B-[( 2R, S)- 2- 82-( 2- BOC- aminotiazol-4- ylacetamido)- etansulfonylamino)- 2-( 2- BQC- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester,
3- acetoksyrnetyl- 7B - [ ( 2R) - 2 - ( 2 - ( 2- BQC- aminotiazol- 4-ylacetamido)- etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- acetamido j- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester og
3- acetoksymetyl- 7B-[( 2S)- 2-( 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4-ylacetamido)- etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
Analogt med eksempel 29 b) oppnås tittelforbindelsen som 2R,S-diasteromerblanding utgående fra 3,5 g (5,7 mmol) av den ifølge eksempel 29 c) oppnådde (2R,S)-2-(2-(2-BOC-aminotiazol-4-ylacetamido)-etansulfonylamino)-2-(2-B0C-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre, oppløst i 60 ml tetrahydrofuran, i nærvær av 0,77 g 1-hydroksybenztriazol og 1,29 g dicykloheksylkarbodiimid med 2,5 g (5,7 mmol) 3-acetoksymetyl-7 B-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester (reaksjonstid 16 timer ved romtemperatur). Råproduktet kromatograferes på silikagel (280 g) med metylenklorid/ etylacetat 1:1 som elueringsmiddel, og i de første fraksjonene elueres tittelforbindelsen med 2R-konfigurasjon (Rf: 0,58, silikagel, etylacetat), i de følgende fraksjoner tittelforbindelsen med 2R,S-konfigurasjon og i de siste fraksjonene tittelforbindelsen med 2S-konfigurasjonene (Rf:0,48, silikagel, etylacetat).
Ek sempel 119.
a) 3- karbamoyloksymetyl- 7 B-[( 2R9- 2-( 2-( 2- aminotiazol-4- ylacetamido)- etansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen i form av dihydratet utgående fra 4,17 g (4 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R)-2-(2-(2-BOC-aminotiazol-4-ylacetamido)-etansulfonylamino )-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 20 ml metylenklorid, i nærvær av 4 ml anisol med 20 ml trifluoreddiksyre. F: over 155° (under spaltning). Rf: 0,20 (silikagel "Opti UPC" 12, UV 366, vann/acetonitril 4:1), [a]^ ? fl o= +34°±1° (1,341% i vann). UV 256 (18500, vann). b) 3- karbamoyloksymetyl- 7B-[( 2S)- 2-( 2-( 2- aminotiazol-4- ylacetamido)- etansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl) acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 29 a) oppnås tittelforbindelsen i form av 2,5-hydratet utgående fra 4,17 g (4 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-7 B-[(2S)-2-(2-(2-BOC-aminotiazol-4-ylacetamido)-etansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 20 ml metylenklorid, i nærvær av 4 ml anisol med 20 ml trifluoreddiksyre. F: over 160° (under spaltning). Rf. 0,18 (silicagel "Opti UPC" 12, UV 366, vann/acetonitril 4.1).
9 n °
[ol]q = +57°±1° (0, 884% i vann). UV 257 (18500, vann). c) 3- karbamoyloksymety1- 78 -[ ( 2R)- 2-( 2-( 2- BOG- aminotiazol- 4- ylacetamido) - etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC-aminotiazol- 4 - yl )- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksy1-syredifenylmetylester .
og
3- karbamoyloksymetyl- 78-[( 2S)- 2-( 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4 - ylacetamido ) - etansulfonylamino)- 2-( 2- BOC-aminotiazol - 4 - yl )- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksy1-syrefenylmetylester.
Analogt med eksempel 29 b) oppnås tittelforbindelsen som 2R,S-diasteromerblanding utgående fra 7,44 g (12 mmol)
av den ifølge eksempel 29 c) oppnådde (2R,S)-2-(2-(2-B0C-aminotiazo1-4-ylacetamido)-etansulfonylamino)-2-(2-B0C-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre, oppløst i 120 ml tetrahydrofuran, i nærvær av 1,62 g 1-hydroksybenztriazol og 2,72 g dicykloheksylkarbodiimid med 5,27 g (12 mmol) 3-karbamoyloksymety1-7 8-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester (reaksjonstid 16 timer- ved romtemperatur). Råproduktet kromatograferes på silikagel (700 g) med metylenklorid/ etylacetat 1:1 som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsene med 2R-konfigurasjon (Rf: 0,33, silikagel, etylacetat), respektive 2R-konfigurasjonen (Rf: 0,25, silikagel, etylacetat) isoleres som amorft pulver.
Eksempel 120.
a) 3- karbamoyloksymetyl- 78 -[( 2R)- 2-( 2- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyre.
Analogt med eksempel 13 aj oppnås tittelforbindelsen i form av 1,5-hydratet utgående fra 3,6 g (4 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-7 8-[(2R)-2-(2-BOC-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl-acetamido j-3-cefem-4-karboksy1syredifenyl metylester, oppløst i 16 ml absolutt metylenklorid, i nærvær av 3,2 ml anisol og 16 ml trifluoreddiksyre. F: over 140°
(under spaltning). Rf.0,75 (silikagel "Opti UPC" 12, vann/ acetonitril 4:1). UV: 254 (13800, 0,1 NHC1). b) 3- karbamoyloksymetyl- 7 B-[ ( 25)- 2-( 2- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyre.
Analogt med eksempel 13 a) oppnås tittelforbindelsen i form av 1,5-hydratet utgående fra 4,96 g (5,5 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-7 B-[ (2S)-2-(2-BOC-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, oppløst i 22 ml absolutt metylenklorid,
i nærvær av 4,4 ml anisol og 22 ml trifluoreddiksyre.
F: over 142° (under spaltning). Rf: 0,75 (silikagel "Opti UPC" 12, vann/acetonitril 4.1). UV 254 (13600, 0,1 N HC1).
c) 3- karbamoyloksymetyl- 78-[( 2R)- 2-( 2- BOC- aminoetansulf onylamino )- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- acetamido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester og
3- karbamoyloksymetyl- 7 8-[( 2S)- 2-( 2- B0e- aminoetansulfonylamino)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- acetamido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 13 b) oppnås råproduktet som 2R,S-diasteromerblanding med behandling av 9,6 g (20 mmol)
(2R,S)-2-(2-BOC-aminoetansulfonylamino)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med 8,79 g (20 mmol) 3-karbamoyl-oksyrnety1-7 8-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 2,7 g 1-hydroksybenztriazol og 4,54 g dicykloheksylkarbodiimid i 200 ml tetrahydrofuran. Råproduktet kromatograferes på silikagel (1000 g) med metylenklorid/etylacetat 7:3 respektive 1:1 som eluerings-
middel, hvorfra tittelforbindelsene med 2R-konfigurasjon (Rf: 0,65) og 25-konfigurasjon (Rf: 0,55, silikagel, dietyleter/etylacetat 1:1) oppnås.
Eksempel 121.
a) 76-[ ( 2R, S)- 2- 82- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- fenylamino-etansulf onylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt . Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 1,9 g 76-[ (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2- (2-fenylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 40 ml trifluoreddiksyre i 1,0 ml anisol og 4 ml metylenklorid, og påfølgende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natriumhydroksydløs-ning. F: fra 176°(under spaltning). IR: 3320 (bred), 3200 , 1775 (skulder), 1760, 1745 (skulder), 1680, 1645, 1600, 1375, 1325 (skulder), 1145 (i Nujol). Rf: ca. 0,74 (silikagel, UV 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42.24:4:30). b) 76-[( 2R, 2)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4-] 1)- 2-( 2- fenyl-aminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
6,0 g 76-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-fenyl-2-trikloretoksykarbonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3- cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester, fremstilt analogt med eksempel 42 c)-e), behandles i 60 ml acetonitril-etylacetat (1:1) med 20 g (2 x 10 g) sinkstøv,oppparbeides analogt med eksempel 13 d), hvorved tittelforbindelsen oppnås som skum. Rf: ca. 0,43 (silikagel, UV 366, dobbeltflekker, diasteromerblanding, toluen-kloroform-etylacetat 1:1:1 +
1% etanol).
Eksempel 122.
a) 78-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 2- furoyl)-ureido)- etansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 1,9 g 76-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(3-(2-furoyl)-ureido-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 50 ml trifluoreddiksyre i 0,40 ml anisol og 5 ml metylenklorid, og påfølg-ende behandling av trifluoracetatet med 1 N natronlut.
F: fra 196° under spaltning. IR: 3310 (bred), 3200, 1765 (bred), 1690 (bred), 1600 (bred), 1375, 1365, 1340 (skulder), 1175, 1150 (i Nujol). Rf: ca. 0,38 (silikagel,
UV 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42:24:4:30).
b) 78-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 3-( 2-f uroyl)'- ure i do) - etansulfonylamino) - acetamido ] -
3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
En løsning av 3,50 g 78-[ (2R,S)-2-(2-BQC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 100 ml etylacetat fremstilles, avkjøles til +3°, tildryppes under omrøring og avkjøling i løpet av 1 time en løsning av 0,85 g 2-furoylisocyanat i 50 ml etylacetat og reaksjonsblandingen omrøres deretter i 5 timer på isbad. Derpå vaskes etylacetatløsningen med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes ved 50° på en rotasjonsfordamper og råproduktet renses ved kromatografering på en 60 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 25 - 40% metylacetat. Tittelforbindelsen oppnås som skum. Rf: ca. 0,27 (silikagel,
UV 366, dobbeltflekker, diasteromerblanding, toluen-kloroform-etylacetat 1:1:1 + 5% etanol.
Eksempel 123.
a) 7b- f ( 2R, S)- 2-(' 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 3- etoksy-karbonylureido)- etansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksemepl 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 1,29 g 7b~[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2- (2-(3-etoksykarbonylureido)-etansulfonylamino)-acetamido]-3- cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 50 ml trifluoreddiksyre i 0,40 ml anisol og 5 ml metylenklorid og på-følgende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natronlut. F: fra 232° under spaltning. IR: 3320 (bred), 3200, 1775 (skulder), 1760 (bred), 1730, 1690 (bred), 1640, 1605, 1375, 1365, 1175 (skulder), 1145 (i Nujol). Rf: ca. 0,42 (silikagel, UV 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42:24: 4:30). b) 78- f( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 3-etoksykarbonylureido)- etansulfonylamino)- acetamido ] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 122 b) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 3,40 g 7b~[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester med 2,5 ml etoksykarbonyliso-cyanat i 150 ml (100 ml og 50 ml) etylacetat. Råproduktet renses ved kromatografering på en 20 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 15-25% metylacetat. Rf:ca. 0,16 (silikagel, UV 366, dobbeltflekker, diasteromerblanding. toluen-kloroform-etylacetat, 1:1:1 + 3% etanol).
Eksempel 124.
a) 7b- f( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2( 2-( 3- benzol-sulfonylureido)- etansulfonylamino)- acetamido]- 3-cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 1,5 g 7b-[ ( 2R, S)-2-C>2-BOC-aminotiazol-4-yl) - 2-(2-(3-benzolsulfonylureido)-etansulfonylamino)-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 50 ml trifluoreddiksyre i 0,4 ml anisol og 5 ml metylenklorid og påfølgende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natronlut. F: fra 200° under spaltning. IR: 3320 (bred), 3200, 1785, 1760, 1685, 1640 (skulder), 1600 (bred), 1375, 1365, 1350 (skulder), 1165 (skulder), 1135 (i Nujol), Rf: ca. 0,37 (silikagel, UV 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42:24:4:30). b) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2-( 3-benzolsulfonylureido)- etansulfonylamino)- acetamido^- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksempel 122 b) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 3,50 g 78-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester med 1,10 g benzolsulfonyliso-cyanat i 120 ml etylacetat (100 ml og 20 ml). Råproduktet renses ved kromatografering på en 20 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 20 til 30% metylacetat. Rf: ca. 0,14 (silikagel, UV 366, dobbeltflekker, diasteromerblanding, toluen-kloroform-etylacetat 1:1:1 + 3% etanol).
Eksempel 125.
a) 3- karbamoyloksymety1- 7 8-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- metoksyetansulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 6 g 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 100 ml trifluoreddiksyre i 2,5 ml anisol og 10 ml metylenklorid og påfølgende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natronlut. F: fra 148° under spaltning. IR: 3320 (bred), 3200, 1785 (skulder), 1760, 1700 8bred), 1605 (bred),
1380, 1330, 1145, 1115 cm"<1>(i Nujol), Rf: 0,37 (silikagel, UV 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42:24:4:30). b) 3- karbamoyloksymetyl- 7 g-[ ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksyetansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
Analogt med eksempel 42 c) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 4,30 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyetansulfonylamino)-eddiksyre med 4,0 g 3-karbamoyloksymety1-7B-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 2,40 g (2 x 1,20 g) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i totalt 110 ml tetrahydrofuran. Råproduktet renses kromatografisk på en 25 ganger så
stor mengde silikagel. Elueringsmiddel. metylenklorid med 25 til 45% metylacetat. Rf: ca. 0,33 (silikagel, UV 366, dobbeltflekker, diasteromerblanding, toluen-etanol 9:1).
Eksempel 12 6.
7B-[( 2r, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metoksy-etansulf onylamino)- acetamido]- 3- karbamoyloksymety1- 3- cefem- 4- karboksy1syrepivaloyloksy-me tylesterhydroklorid.
1,90 g 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt og 0,90 g jodmetylpivalat omsettes i 12 ml N,N-dimetylformamid analogt med eksempel 70 a) og opparbeides. Rf: fra 112° under spaltning. Rf: 0,36 (silikagel "Opti UPC" 12, UV 366, acetonitril-vann 1:1).
Eksempel 127..
a) 3- karbamoyloksyrnety1- 7 6-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2-( 2- metylaminoetansulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 3,1 g 3-karbamoyloksyrnetyl-78-[ ( 2R, S )-2-( 2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-BOC-metylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 46 ml trifluoreddiksyre i 1,10 ml anisol og 7,5 ml metylenklorid og påfølgende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natronlut. F: fra 180° under spaltning. IR: 3330 (bred), 3190 (bred), 1785 (skulder), 1765, 1695 (bred), 1610 (bred), 1375, 1365, 1325, 1155, 1130 (skulder), (i Nujol). Rf: ca. 0,24 (silikagel, UV 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42 :24:4:30) . b) 3- karbamoyloksymetyl- 7B^[ ( 2R, S)- 2-( 2- BQC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- BOC- metylaminoetansulfonylamino)-acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester .
Analogt med eksemepl 42 c) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 2,0 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-OBC-metylaminoetansulfonylamino)-eddiksyre, (fremstilling se eksempel 79 c)) og 2,0 g 3-karbamoyloksymetyl-78-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,37 g 1-hydroksy-benztriazol og 1,30 g (0,70 og 0,60g ) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 90 ml tetrahydrofuran. Råproduktet renses ved kromatografering på en 40 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: Metylenklorid-metylacetat-(7:3). Rf: ca. 0,32 (silikagel, UV 366, dobbeltflekker, diasteromerblanding, toluen-etylacetat 1:1) .
Eksempel 128.
a) 7 g - [( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- sulfoamino-etansulfonyl- amino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksyl syredinatr iumsalt .
Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 3,1 g 7g-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl) 2-(2-sulfoaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 40 ml trifluoreddik-
syre i 1,25 ml anisol og 6 ml metylenklorid og påfølgende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natronlut.
F: fra 205° under spaltning. IR: 3420 (bred), 3340 (skulder), 3200 (bred), 1780 (skulder), 1755, 1680, 1635, (skulder), 1600, 1360, 1325 (skulder), 1180, 1145 (i Nujol). Rf: ca. 1,18 (silikagel, UV 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42 :24 :4 :30) . b) 7g-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- sulfo-aminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester .
En løsning av 5,0 7ø-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-amino-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 40 ml metylenklorid avkjøles til +2°, tilsettes 2,7 ml N-metylmorfolin, tildryppes under omrøring og avkjøling i løpet av 5 minutter 33,6 ml klor^sulfonsyre-trimetylsilylester og reaksjonsblandingen omrøres i 4
timer ved romtempeartur. Derpå fortynnes suspensjonen med etylacetat, metylenkloridet avsuges ved 50° på en rotasjonsfordamper, etylacetatløsningen vaskes suksessivt med 20°-ig sitronsyreløsning, og vann. (2x). Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes ved 50° på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses ved kromatografering på en 30 ganger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: Kloroform-metanol-32%ig vandig eddiksyre 15:4:1. Tittelforbindelsen oppnås som skum.
Rf: ca, 0,36 (silikagel, uv 366, kloroform-metanol-32%ig, vandig eddiksyre 15:4:1).
Eksempel 129.
a) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( vinylsulfo-nylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt .
Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 1,9 g 7B-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(vinylsulfonylamino)-acetamido J-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester med 60 ml trifluoreddiksyre i 0,70 ml anisol og 5 ml metylenklorid og påfølgende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natronlut. F: fra 210° under spaltning. IR: 3300 (bred), 3190 (bred), 1775 (skulder), 1755 (bred), 1680, 1640 (skulder), 1600 (bred), 1375, 1365, 1150, 1120 (skulder), (i Nujol). Rf: ca. 0,27 ("silikagel "Opti UPC" 12, UV 366, acetonitril med 5% vann). b) . 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- vinyl-sulfonylamino)- acetamido)- 3- cefem- 4- karboksylsyredif enylmetylester.
Analogt med eksempel 42 c) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 1,50 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(vinylsulfonylamino)-eddiksyre og 1,50 g 7 -amino-3-cefem-4-karboksylsyre i nærvær av 1,0 g (2 x 0,50 g) N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml N,N-dimetylformamid. Råproduktet renses ved kromatograf ering på en 20 ganger så stor mengde silikagel, elueringsmiddel:metylenklorid med 5% metylacetat, og tittelforbindelsen oppnås som skum. Rf: ca. 0,7 (silikagel, UV 366, dobbeltflekker, diasteromerblanding, toluen-kloroform-etylacetat 1:1:1 + 3% etanol).
c) ( 211, S) - 2- ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl) - 2-( vinylsulf onylamino)- eddiksyre. 40 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotaizol-4-yl)-2-(vinylsulfonyl-amino)-eddiksyreetyiester oppløses i 350 ml etanol, tildryppes under omrøring og lett avkjøling i løpet av 20 minutter til 350 ml 2 N natronlut og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur. Etter 2 timers reaksjonstid tildryppes ytterligere 100 ml 2 N natronlut til den klare, mørke-organge farge løsningen. Etter i alt 5h timers reaksjonstid ved romtemperatur, innstilles pH på 7,5 i blandingen med 10%-ig saltsyre., den største delen av etanolen avdestilleres ved 50° på en rotasjonsfordamper, og den vandige løsningen uttrekkes med dietyleter. Så fraskilles den vandige fasen, oversjiktes med etylacetat, avkjøles i isbad, surgjøres under omrøring og avkjøling ved tildrypping av 20%-ig fosforsyre (pH 2,0 ) og uttrekkes 2 ganger med etylacetat. De organiske fasene forenes, vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes på en rotasjonsfordamper ved 50°. Den oljeaktige resten stivner ved sammenblanding med en blanding av metylenklorid-petroleter (1:1). F: 119-122°. Rf: ca. 0,64 (silikagel,' UV 366, n-butanol-iseddik-vann 67:10:23). d) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( vinylsulfo-nylamino)- eddiksyreetyiester.
En løsning av 50 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-glycinetylester i 400 ml dioksan og 45 ml N-metylmorfolin avkjøles til +10° og tildryppes under sterk omrøring og avkjøling i løpet av 30 minutter en løsning av 40 g 2-brometansulfonylklorid, fremstilt etter forskriften til C.S: Marcel et al., J. Am. Chem. Soc., 49, 1833 (1927),
i 100 ml dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Derpå avdampes den største delen av løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper ved 50° og den
gjenværende suspensjon fortynnes med etylacetat, vaskes suksessivt med 20%-ig sitronsyreløsning, vann, 1 N-natriumhydrogenkarbonat-løsning og vann (3x). Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes på en rotasjonsfordamper ved 50°. Råproduktet renses ved kromatografering på en 10 ganger så stor mengde silikagel, og tittelforbindelsen oppnås som skum. Rf: ca. 0,46 (silikagel, UV 366, toluen-etylacetat 1:1).
Eksempel 130.,
a) 3- karbamoyloksyrnety1- 7 e-[( 2R, S)- 2- 82- aminotiazol-4- y1)- 2-( vinylsulfonylamino)- acetamido j- 3- cefem-4- karboksylsyrenatriumsalt. Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 1,8 g 3-karbamoyloksymetyl-7S-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(vinylsulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 40 ml trifluoreddiksyre i 1,0 ml anisol og 4 ml metylenklorid og påfølgende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natronlut. F: fra 168° under spaltning. IR: 3330 (bred), 3190, 1785 (skulder), 1760, 1700 (bred), 1610 (bred), 1620, 1375, 1365 (svak), 1325, 1150, 1120 (i Nujol). Rf: ca. 0,24 (silikagel, UV 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42:24: 4:30). b) 3- karbamoyloksymetyl- 7 B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( vinylsulfonylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksemepl 42 c) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 1,30 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(vinylsulfonylamino)-eddiksyre (fremstilling se eksempel 129 c)) og 1,70 g 3-karbamoyloksymetyl-7B-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i nærvær av 0,90 g (0,50 og 0,40 g) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i ialt 40 ml tetrahydrofuran. Råproduktet renses ved kromatografering på en 25 ganger så stor mengde silikagel, elueringsmiddel metylenklorid med 15-20% metylacetat, og tittelforbindelsen oppnås som skum. Rf:;ca. 0,18 (silikagel, uV 366, dobbeltdekker, diasteromerblanding, toluen-kloroform-etylacetat 1:1:1 +3% etanol).
Eksempel 131.
a) 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl)- 7 6-[( 2R, S)- 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- metylaminoetansulfonyl-amino) - acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrepivaloyloksymetylesterhydroklorid.
En suspensjon av 2,20 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl-7 8 -[ (2R,S)-2-(2-BOC-metylaminoetansulfonylamino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrepivaloyloksymetylester i 0,9 ml anisol og 5 ml metylenklorid tilsettes 40 ml trifluoreddiksyre, reaksjonsblandingen omrøres under utelukkelse av luftfuktighet i 4 5 minutter ved romtemperatur, og helles deretter på en iskald blanding av 800 ml petroleter og 200 ml dietyleter. Den avsuges, vaskes med en blanding av petroleter-dietyleter og tørkes ved høyvakuum i romtemperatur. Trifluoracetatsaltet oppløses i ca. 300 ml etylacetat, og løsningen vaskes suksessivt med 1 N natriumhydrogenkarbonat-løsning (2 x 60 ml) og sodaløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, tilsettes overskudd klorhydrogen i metylenklorid og inndampes på en rotasjonsfordamper ved 20-30° til ca. 50 ml. Den utfelte tittelforbindelsen avsuges, vaskes med etylacetat og dietyleter, og tørkes ved romtemperatur i høyvakuum. F: fra 110° under spaltning. IR: 3180 (bred), 1785 (skulder), 1775, 1750, 1690, 1625, 1375, 1365 (skulder), 1335, 1150, 1115 (i Nujol) Rf. ca. 0,28 ("Silikagel Opti UPC" 12, UV 366, acetonitril-vann 4:1). b) 3 - ( 1- metyl- III- tetrazol- 5- y lt iome tyl) - 78-[ ( 2R, S)- 2- ( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- BOC- metylaminoetan-sulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksy1syre-pivaloyloksymetylester.
Analogt med eksempel 42 c) oppnås råproduktet ved tilsetning av 2,60 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-BOC-metyl-aminoetansulfonylamino)-eddiksyre, (fremstilling se eksempel 79 c)), og 1,90 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyrepivaloyloksymetylester i nærvær av 0,32 g 1-hydroksy-benztriazol og 1,90 g (2 x 0,95 g ) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i ialt 70 ml tetrahydrofuran. Råproduktet renses ved kromatografering på en 45 ganger så stor mengde silikagel, elueringsmiddel:metylenklorid-metylacetat (4:1), og tittelforbindelsen oppnås som skum. Rf: ca. 0,26 (silikagel, UV 366, dobbeltflekker, diasteromerblanding, toluen-etylacetat 1:1).
Eksempel 132.
a) 78-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- 2- dimetylamino-sulfonylaminoetansulfonylamino)- acetamido]- 3- cefem-4- karboksylsyrenatriumsalt.
Analogt med eksempel 76 a) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 2,20 g 78-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2- (2-dimetylaminosulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3- cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 40 ml trifluoreddiksyre i 0,9 ml anisol og 4 ml metylenklorid og påfølg-ende behandling av trifluoracetatsaltet med 1 N natronlut. F: fra 183° under spaltning. Rf: ca. 0,63 (silikagel,
UV 366, n-butanol-pyridin-iseddik-vann 42:24:4:30).
b) 7 3-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- y1- 2-( 2- dimetyl-aminosulf onylaminoetansulfoylamino)- acetamido]-3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
Analogt med eksemepl 128 b) oppnås tittelforbindelsen ved omsetning av 4,0 g 76-[(2R,S)-2-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester med 1,80 ml N,N-dimetylamidosul-fonsyreklorid i en blanding av 100 ml dioksan og 2 ml N-metylmorfolin. Råproduktet renses ved kromatografering på en 30 gnger så stor mengde silikagel. Elueringsmiddel: metylenklorid med 15% metylacetat. Rf. ca. 0,64 (silikagel, UV 366, dobbeltflekker, diasteromerblanding, toluen-etylacetat 1:2).
Eksempel 133.
a) 3-( 2, 5- dihydro- 6- hydroksy- 2- metyl- 5- okso- as-triazin- 3- yltiometyl)- 7b-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4-karboksylsyredinatriumsalt. 1,5 g 3-(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yltiometyl) -7 B-[(2R, S) -2-( 2-kloracetamidotriazol-4-yl) -2-metansulfonylaminoacetamido -3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt, (fremstilling se eksempel 133 b), omrøres under nitrogenatmosfære med 0,7 g tiourea i 15 ml vann i 8 timer ved romtemperatur, hvorved pH i reaksjonsblandingen holdes konstant på pH 6,8 ved tilsetning av 0,1 N vandig natriumhydroksyd ved hjelp av en titrator. Så ekstraheres med etylacetat og vaskes to ganger etter med vann. De forenede vannfasene inndampes i vakuum og kromatograferes på 150 g "Opti UPC" 12 silikagel. De produktholdige fraksjonene som elueres..medH20-CH3CN9:1-blanding forenes, inndampes og hydratet av tittelforbindelsen utfelles ved tilsetning av etanol, avsuges og tørkes. IR: 3700-2500 (bred), 1765, 1685, 1640 (skulder), 1600, 1550 (skulder), 1500 (Nujol). b) 3-( 2, 5- dihydro- 6- hydroksy- 2- metyl- 5- okso- as-triazin- 3- yltiometyl)- 7 B-[( 2R, S)- 2-( 2- kloraceta-midotiazol- 4- yl)- 2- metansulfonylamino- acetamidoJ-3- cefem- 4- karboksylsyredinatriumsalt.
200 mg (2R,S)-2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metansulfonyl-aminoeddiksyre i 1,82 ml metylenklorid tilsettes 0,102 ml trietylamin. Så avkjøles til 0°, tilsettes 128 mg fosforpentaklorid og omrøres i 5 minutter ved 0°, og 20 minutter ved romtemperatur. Så inndampes i vakuum, utgnis 2 ganger med heksan og løses deretter i 1,8 ml tetrahydrofuran.
Derpå frafiltreres fra utfelt -trietylaminhydroklorid. Den oppnådde løsning, som inneholder (2R,3)-2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoeddiksyreklorid, anvendes direkte for den etterfølgende acylering. 150 mg 3-(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yltiometyl)-7B- amino-3-cefem-4-karboksylsyre oppvarmes med 0,4 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid i 1,5 ml tetrahydrofuran i 1 time på tilbakeløp. Så avkjøles til 20°, tilsettes 0,033 ml pyridin og den ifølge ovennevnte forskrift oppnådde syre-kloridløsning, og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Så tilsettes 2 ml vann, pH innstilles på 7 med 1 N natriumhydroksyd og inndampes i vakuum til tørrhet. Deretter kromatograf eres i vann på 20 g "Opti UPC" 12 silikagel. De produktholdige fraksjonene som er eluert med vann forenes, inndampes og hydratet av tittelforbindelsen utfelles ved etanoltilsetning, avsuges og tørkes. IR: 3700-2500 (bred), 1760, 1685, 1640 (skulder), 1600, 1550 (skulder), 1500 (Nujol).
Eksempel 134.
a)_ 3- karbamoyloksymety 1- 7B- [ ( 2R, S) - 2- ( 2- aminotiazol-4- yl)- 2- metoksykarbonylmetansulfonylaminoaceta-mido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
1,2 g av den ifølge eksempel 134 b) fremstillbare 3-karba-
moyloksymetyl-7e-[(2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metoksykarbonyImetansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 2 ml CR^C^ og 0,38 ml anisol med 2,5 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. IR: 3650-2500 (bred), 1775 (skulder), 1744, 1677, 1604, 1520 (Nujol),
uV: 253 (10200, H20). b) 3- karbamoyloksymety1- 7 b-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksykarbonylmetansulfonylamino-acetamido ] - 3- cef em- 4J- karboksy lsyredif enylmetylester .
10,2 g av den ifølge eksempel 134 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metoksykarbonylmetansulfonylamino-eddiksyre omsettes med 10,9 g 3-karbamoyloksymetyl-7B_ amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 100 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6b) (3,3 g hydroksy-benztriazol, tre ganger 1,73 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 6,66 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograf eres. Tittelforbindelsen oppnås. IR: 3400, 3300, 1787, 1740, 1725, 1695, 1630, 1504, 1495 (Nujol).
c) ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksykarbo-nylmetansulf onylamino- eddiksyre-
6,8 g (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-glycin omsettes i 60 1 tetrahydrofuran med 5,2 g metoksykarbonylmetansulfo-klorid analogt med eksempel 6 c) (20 ml N,O-bis-(trimetylsilyl)-acetamid, 2 ml pyridin) og opparbeides. Tittelforbindelsen oppnås, som uten karakterisering videreforarbeides ifølge eksempel 134 b).
Eksempel 135.
7B-[( 2R;S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- pivaloyl-oksymetoksykarbonylmetansulfonylaminoacetamidoJ-3- cefem- 4- karboksylsyrpivaloyloksymetylester-hydroklorid.
1,3 g 73-[ (2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetansul-fonylamino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredinatriumsalt, (fremstilling se eksempel 137) og 1,3 ml jodmetylpivalat omsettes i 13 ml dimetylformamid analogt med eksempel 70 a), opparbeides og overføres i hydrokloridet. Tittelforbindelsen oppnås. F: over 160° (under spaltning), [a] 2 0°= +29°+l°
(0,92% i DMSO). IR: 3650-2300"ibred), 1785 (skulder, 1755, 1695, 1650 (skulder), 1630, 1530 (Nujol). UV: 260 (9000, CH3OH).
Eksempel 136.
7b-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksykar-bonylmetansulf onylaminoacetamido ]- 3- cefem- 4-karboksylsyrepivaloyloksymetylesterhydroklorid.
1,0 g 7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksykarbonyl-metansulf onylaminoacetamido ] - 3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt, (fremstilling se eksempel 138' a) og 0,52 ml jodmetylpivalat omsettes i 10 ml dimetylformamid analogt med eksempel 70 a), opparbeides og overføres i hydrokloridet. Tittelforbindelsen oppnås. F: over 95° (under spaltning).
[a]p°°= +56°+l° (0,99% i DMSO). IR. 3660-2300 (bred), 1785, 1747, 1695, 1630 1540 (Nujol). UV: 255 (9500, CH-jOH).
Eksempel 13 7.
7s-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- karboksy-metansulfonylaminoacetamido]- 3- cefem- 4- karboksy1-syredinatriumsalt.
2,7 g [(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksykarbonyl-
metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt, (fremstilling se eksempel 138 a)), omrøres i 135 ml vann med 135 ml 0,1 N vandig natriumhydroksyd i 20 minutter ved romtemperatur. Så innstilles på pH 7 med 2 N saltsyre, inndampes i vakuum og kromatograferes som beskrevet i eksempel 1 a). Hydratet av tittelforbindelsen oppnås.
F: over 220° (under spaltning). (aJ^ = +61°±1° (1,13%
iH20). IR: 3700-2500 (bred), 1780 (skulder), 1760, 1670 (skulder), 1630-1565 (bred), 1520 (Nujol). UV: 253 (7000, H20) .
Eksempel 138.
a) 78-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksykarbo-nylmetansulf onylaminoacetamido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt . 12 g av den ifølge eksempel 138 b) fremstillbare 7B-[(2R,s)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metoksykarbonylmetansulfonyl-aminoacetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 20 ml CH2Cl2og 3,8 ml anisol med 25 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograf eres og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås.. F: over 190° (under spaltning). [a]D 2 0°=+98°+l° (0,99% i H20). IR: 3650-2500 Cbred), 1775 (skulder), 1745, 1678, 1605, 1520 (Nujol). UV: 252 (9800, H20). b) 7B-[( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksy-karbonylmetansulf onylaminoacetamido ]- 3- cefem- 4-karboksylsyredifenylmetylester. 10,2 g av den ifølge eksempel 134 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metoksykarbonylmetansulfonyl-amino-eddiksyre omsettes med 7,3 g 7B-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 100 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6 b), (3,3 g hydroksybenztriazol, 3 ganger 1,73 g dicykloheksylkarbodiimid i hver gang 6,66 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås, [aj ^ 2 0°= +16°±1° (1,10% i EtOH). IR: 3400,3300, 1789, 1740 (skulder), 1725, 1696, 1635, 1542, 1497 (CH2C12). UV: 258 (14200, EtOH).
Eksempel 139.
a) 3- karbamoyloksymety1- 7 B-[ ( 2R,S)- 2-( 5- amino-1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt. 2,2 g (2,9 mmol) 3-karbamoylok-symetyl-7 B-[( 2R, S)-2-( 5-BOC-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 4,4 ml CH2C12og 1,5 ml anisol med 21 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 12 a), opparbeides, kromatograferes og lyo-filiseres. Tittelforbindelsen med en Rf-verdi på 0,55 oppnås, (silikagel "Opti UPC" 12, vann:acetonitril 6:1). IR (Nujol): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 3310, 1755, 1617, 1158. b) 3- karbamoyloksymety1- 7B-[( 2R, S)- 2-( 5- BOC- amino-1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- metansulfonylaminoacetamido ]- 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester.
1,8 g 5,0 mmol) (2R,S)-2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metansulfonylaminoeddiksyre og 2,2 g (5,0 mmol) 3-karbamoyloksymetyl-7 B-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester omsettes i 40 ml tetrahydorfuran analogt med eksempel 12 b), (0,55 g hydroksybenztriazol), 1,25 g N,N<*->dicykloheksylkarbodiimid, opparbeides og omfelles
fra eter. Tittelforbindelsen oppnås. Rf-verdi: 0,50 (silikagel, etylacetat). IR: (Nujol): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 1765 og 1160.
Eksempel 14 0.
På analog måte sora i eksemplene 1-139 kan følgende forbindelser fremstilles': 3-metyl-7B-[(2R,SJ-2-82-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulf onylamino ) -acetamido ]-3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1765 (Nujol). UV: 250 814100, 0,1 N HCl).
3-klor-7 S-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulf onylamino)-acetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1766 (Nujol). UV: 251 (15200, 0,1 N HCl).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulf onylamino ) -acetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1762 (Nujol). UV: 240 (18600), 270 (22100, 0, 1 N HCl) .
3- pyridiniummetyl-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-acetamido j-3-cefem-4-karboksylat, IR: bl.a. 1761 (Nujol). UV: 249 (1400, 0,1 N HCl).
3z-(4-karbamoylpyridiniummetyl)-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IK: bl.a. 1764 (Nujol). UV: 250 814800, 0,1 N HCl) .
3-metyl-76-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansul-fonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre: IR: bl.a. 1770, 1748, 1730, 1692, 1610, 1530 (Nujol). UV: 2533 (12500, H20).
3-metoksy-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulf onylaminoetansulf onylamino ) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 252 (13300, H20)
3-klor-7 B-[ (2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonyl-aminoetansulf onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 253 814400, H20).
3- (1-karbok synre ty l-lII-tetrazol-5-yltiometyl )-7B-[ (2R,S)-2- (2-aminotiazol-4-<y>l)-2-(2-metansulfonylaminoetansulfonyl-amino) -acetamido ] -3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1765 (Nujol). UV: 252 (12900, H20).
3- (l-sulfometyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonylaminoetansulfonyl-amino) -acetamido ] -3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 251 (13000, H20).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansul-fonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 241 (19000), 271 (22500, H20).
3-pyridiniummetyl-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1765 (Nujol). UV: 252 (14800, H20) .
3- (4-karbamoylpyridiniummetyl)-7 B-[(2R,S)-2 -12-aminotiazol-4- yl)-2-(2-metansulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 251 (15000, H20).
3-metyl-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfony1-amino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 252 814400, H20).
3-metoks<y->7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylamino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a.
1770 (Nujol). UV: 250 (15000, H20).
3-klor-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfony1-amino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 251 (14100, H20).
3-(i-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonylaminoacetamido]-3- cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (NUjol). UV: 252 (14900, H20).
3-pyridiniummetyl-7B-[ ( 2R,S) -2- ( 2-arninotiazol-4-yl) -2-metansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 251 (15200, H20).
3-metyl-7 B-[ (2R,S)-2-(2-aminotaizol-4-yl)-2-etansulfony1-amino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 251 (14200, H20).
3-metoksy-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etansulfonylamino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 251 (13900, HjO).
3-klor-7B-[ (2R, S) -2-( 2-aminotiazol-4-yl).-2-etansulfony 1-amino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 252 (15000, HjO).
3-acetoksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etansulf onylaminoacetamido ] -3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1669 (Nujol). UV: 253 (14000,H20).
3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl) -7B-r[( 2R, S) -2- ( 2-aminotiazol-4-yl)-2-etansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4- karboksylsyre. IR: bl.a.1770 (Nujol). UV: 251 (14200, H20) .
3-( l-karboksymetyl-lH-tetraz.ol-5-yltiometyl-7B-[ ( 2R, S) - 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-
4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 250 (14500, H20). 3 - (1-sulf ometyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl) - 7(3-[ ( 2R, S) - 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etansulfonylaminoacetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 251 (14700, H20). 3 -[i-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl]-7 p -
[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etansulfonylaminoaceta-mido ]-3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 252 (13900, H20).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydor-as-triazin-3-y1-tiometyl)-7 ø-[(2R,s)-2 -(2-aminotiazol-4-yl)-2-etansulfo-nylaminoacetamido]-3-cefem-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 240 (18000), 270 (22000, H20).
3-pyridiniummetyl-7 3~[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1766 (Nujol). UV: 251 (14000, H20).
3- (4-karbamoylpyridiniummetyl)-7 ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-etansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat, IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 253 (15200, H20).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-acetyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 240 (18300), 270 (21900).
3-me ty 1-7 ø-[ ( 2R, S ). - 2- ( 2-aminotiazol-4-yl) - 2- ( 2-f ormylamino-etansulf onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 252 (14800, H20).
3-metoksy-7 ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formyl-aminoetansulf onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 252 (14900, H20).
3-klor-7 b-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylamino-etansulf ony lami no )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 253 (14700, H20).
3-(l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7 8-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 252 (15500, H20).
3-(1-sulfometyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7 g-[(2R,S)-2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 253 15300, H20).
3- [(1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl]-7 g-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetansul-fonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 252 (15400, H20).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7g-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formyl-aminoetansulf onylamino ) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 240 (17900). 270 (21800, H20).
3-metyl-7 g-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2-aminotiazol-4-ylacetylamino)-etansulfonylamino)-acetamido-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: 1768 (Nujol). UV: 249 (13200, H20).
3-klor-7g-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2-aminotiazol-4-ylacetylamino)-etansulfonylamino)-acetamido-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 249 (14100, H20).
3-metoksy-7 - (2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2-
aminotiazol-4-ylacetylamino)-etnasulfonylamino)-acetamido-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 249 (14200, H20).
3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2-aminotiazol-4-ylacetylamino)-etansulfonylamino)-acetamidq-3-cefem-4-karboksyIsyre. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 249 (15200, H20).
3-(l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7b~[(2R,S)-2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2-aminotiazol-4-ylacetylamino)-etansulfonylamino) -acetamido;-3*-cef em-4-karboksyl sy re .
IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 251 (14700, H2<D).
3- (1-sulfornetyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-76-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2-aminotiazol-4-ylacetylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1767 (Nujol). UV: 251 (14900, H20).
3-[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl]-7 q-[(2R, S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2-aminotiazol-4-ylacety1-amino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 252 (15100, H20).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2-aminotiazol-4 -ylacetylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 240
(19100), 270 (22500, H20).
3-pyridiniummetyl-7 6- [ (2R, §9>-2- ( 2-aminotiazol-4-yl) - 2- ( 2-(2-aminotiazol-4-ylacety1amino)-etansulfonylamino)-acetamido ] -3-cef em-4-karboksylat . IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 251 (14400, H20).
3- ( 4-karbamoylpyridiniummetyl-7s-( 2R, S ) - 2-'( 2-aminotiazol-4-yl)-2 -(2-(2-aminotiazol-4-ylacetylamino)-etansulfonylamino)-
acetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1767 (Nujol). UV: 251 (14600, H20).
3-metyl-7s-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-p.nitroben-zensulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1767 (Nujol). UV: 251 (14900, H20) .
3- metoksy-7s-[ ( 2R, S) - 2- ( 2-aminotiazol-4-y 1) -2- ( 2-p . nitro-benzensulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4- karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 251 (14800, H20).
3-klor-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-p.nitroben-zensulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 252 (15200, H20) .
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-p.-nitrobenzensulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 240
(18500). 270 (22000, H20).
3-pyridiniummetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-p.nitrobenzensulfonylaminoetansulfonylamino)racetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: 1769 (Nujol). UV: 252 (14800, H20).
3- (4-karbamoylpyridiniummetyl)-7ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(2-p.nitrobenzensulfonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 251 (14700, H20).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7b-](2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-butyryl-arninoetansulf onylamino) -acetamido ] - 3-cef em-4-karboksylsyre .
IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 241 (17900). 271 (22500, H20).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7 B-[ (2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonyl aminoetansul f onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 240 (18000). 270 (22100, H20).
3-mety1-76-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksy-etansulf onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 251 ( 14000, H20) .
3-metoksy-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksy-etansulf onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769. (Nujol) . UV: 251 (14100, H20).
3-klor-7e-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyetan-sulf ony1amino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksy1syre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 252 (15000. H20).
3-acetoksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyétansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 251 (15100, H20).
3-(l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyetansulfonylamino)-acetamido ] -3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 250 (14700, H20).
3- (l-sulfometyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2- 2 (2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyetansulfonylamino)-acetamido 1-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1771 (Nujol).
UV: 251 (15100, H20)
3-f(1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl1-78-f(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyetansulfonyl-amino) -acetamido 1 -3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1770
(Nujol). UV. 252 (14800, H20).
3-(metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-4-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyetan-sulf onylamino ) -acetamido ] -3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1769 CNujol). UV: 241 (17700), 272 (21800, H20).
3-pyridiniummetyl-7 6 - [ ( 2R, S ) - 2- ( 2-aminotiazol-4-yl) - 2- (.2-metoksy-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 250 (15000, H20).
3- (4-karbamoylpyridiniummetyl)-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(2-metoksyetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1771 (Nujol). 252 (14800, H20).
3-metyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyanometansul-fonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 2260, 1770 (Nujol). UV: 250 (9400, H20).
3-metoksy-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyanometan-sulf onylaminoacetamido]-3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 2260, 1769 (Nujol). UV. 251 (10100, H20).
3-klor-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyanometansul-fonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 2260, 1771 (Nujol). uv: 250 (9900, H20).
3-acetoksymetyl-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyano-metansulf onylaminoacetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 2260 (Nujol). UV: 250 (9700, H20).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7 -[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyanome-tansulf onylaminoacetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: 2260, 1771 (Nujol). UV: 240 (19000), 270 (22000, H20) .
3-kj arbamoyloksymetyl-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-
(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyanometansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 2260, 1770 (Nujol).
UV. 251 (9000, H20).
3-pyridiniummetyl-7 8-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyano-metansulf onylaminoacetamido ]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 2260, 1769 (Nujol). UV: 250 (10000, H20).
3- (4-karbamoylpyridiniummetyl)-76 -[ (2R,S)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-cyanometansulfonylaminoacetamido j-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 2260, 1771 (Nujol). UV: 250 (9800 H20).
3-metyl-76-[(2R,S)-2-(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV. 250 (14800, H20).
3-metoksy-7-6(2R-S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloyl-aminoetansulf onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 251 (14900, H20).
3-klor-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylamino-etansulf onylamino).acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV* 252 (13800, H20).
3-acetoksymetyl-76-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 251 (13300, H2C).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-76-[(2R,S)-2-(2-akryloylaminoetansulfonyl-amino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a.
1769 (Nujol).
3-pyridiniummetyl-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-acetamido]3-cefem-4-
karboksylat. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 251 ( 14000, M20) .
3-(4-karbamoylpiperidiniummetyl)-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylaminoetansulfonylamino)-acetamido ]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1768 (Nujol).
UV: 249 (16200, H20).
3-(1-mety1-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopropylkarbonylaminoetansulfonyl-amino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a.
1769 (Nujol). UV: 255 (14200, H20).
3- (2-mety1-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklo propylkarbonylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4- karboksylsyre. IR: bl.a. 1770, UV: 241 (13000), 271 (22000, H20).
3-karbamoyloksymetyl-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyklopropylkarbonylaminoetansulfonylamino)-acetamido j-3-cefem-4-karboksylsyré. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 251 (14200, H20).
3-metyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyanoacetyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 251 (14200, H20).
3-metoksy-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyano-acetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 252 (14100, H20).
3-klor-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyanoacetyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 252 (15100, H20).
3-acetoksymetyl-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyanoacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-
yl)-2-(2-cyanoacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 253 (14800, H20).
3-(1-metyl)-1H-tetrazol-5-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-( 2-cyanoacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 253 (14400, H20).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yl-tiomet<y>l)-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyano-acetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 241 (19000), 272 (21000, H20).
3-karbamoyloksymety1-76-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyanoacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 251 (11000, H20).
3-pyridiniummetyl-76-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-cyanoacetylamionetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1776 (Nujol). UV: 250 (12100, H20).
3- (4-karbamoylpyridiniummetyl)-76-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(2-cyanoacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 253 (16100, H20).
3-metyl-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksy-acetylaminoetansulf onylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 251 (14200, H20).
3-metoksy-78-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksy-acetylaminoetansulf onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 250 (14300, H20).
3-klor-7s-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-(2-metoksyace-tylamino-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 251 (13900, H20).
3-acetoksyrnety1-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 251 (14800, H20).
3-(2-mety1-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-met-oksyacetylaminoetansulf onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 240 (17700), 270 (20900, H20).
3- pyridiniummetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksyacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4- karboksylat. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 251 (14800, H20) .
3- (4-karbamoylpyidiniummety1-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(2-metoksyacetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1771 (Nujol). UV: 251 (14800, H20).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydor-as-triazin-3-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-propiolyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 2120, 1760 (Nujol). UV: 241 (17300), 271
(22400, H20).
3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-propioloylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre.. IR: bl.a. 2120, 1764 (Nujol). UV: 249 (9900, H20).
3-metyl-7s-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylamino-
etansulfonylamino)-acetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 249 ( 11100 , H20) .
3-metoksy-7ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1767 (-Nujol). UV: 248 (12100, H20).
3-klor-7 ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylamino-etansulfonylamino)-acetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 249 (12400, H20).
3-acetoksymetyl-7 b-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1765 (Nujol). UV: 249 (14200, H2<D) .
3-(l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7b-[(2R,S)-2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV:251 (14200, H20).
3- (1-sulfometyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7s-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylaminoetansulfonylamino)-acetamido ]-3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1770 (Nujol).
UV: 249 (9900, H20).
3-[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yltiometyl]-7 b-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylaminoetansulfo-nylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 248 (10300, H20)
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metyl-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 240 (17700), 271 (21900, H20).
3-pyridiniummetyl-7 s_[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-kar-
boksylat. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 249 (14000, H20).
3-(4-karbamoylpyridiniummetyl)-7 B-[ (2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( 2-metylaminoetansulfonylamino)-acetamido J-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 250 (14300, H20).
3-metyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2,4-di-nitrobenzensulf onylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV:
251 814100, H20). 3-metoksy-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1765 (Nujol). UV: 251 (13800, H20).
3- klor-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2,4-dinitro-benzensulf onylamino )-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4- karboksylsyre. IR: bl.a. 1765 (Nujol). UV: 249 (13900, H20).
3-acetoksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido ] -3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1765 (Nujol).
UV: 251 (14600, H20).
3-(2-mety1-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 241 (16900). 270 (20100,H20).
3-pyridiniummetyl-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido ] -3-cef em-4 -karboksylat . IR: bl.a. 1768 (Nujol).
UV: 250 (14900, H20). 3 -(4-karbamoylpyridiniummety1)-7 8 -[ (2R,S)-2 -(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-etansulfonylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylat. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 250 (15200, lj20) .
3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-78-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(2-cyanometansulfonylamino)-etansulf onylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 251 (14300, H20).
3- (2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminptiazol-4-yl)-2-(2-(2-cyano-metansulf onylamino )-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4- karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV 240 (19000, H20) .
3-karbamoyloksymetyl-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (2-(2-cyanometansulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido ] -3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1768 (Nujol).
UV: 249 (14800, H20).
3- mety1-7 8-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-vinylsulfonyl-amino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: 1768 (Nujol) UV: 251 (14200, H20).
3-metoksy-7-6(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-vinylsulfo-nylamino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 250 (14900, H20).
3-klor-7 8-[(2R,S)-2-C2-aminotiazol-4-yl)-2-vinylsulfony1-amino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1767 (Nujol). UV: 251 (13900, H20).
3-acetoksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-vinylsulf onylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 252 (14100, H20) .
3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7S-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-vinylsulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4- karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 251
(14400, H20).
3-(2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltiometyl)-7s-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-vinylsulf onylaminoacetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 241 (18900), 280 (22200, H20).
3-karbamoyloksymetyl-7 B - [(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- vi ny ls ul f onylaminoacetamido ]«- 3-cef em-4-karboksyl syre .
IR: bl.a. 1765 (Nujol). UV: 251 (14000, H20).
3- pyridiniummetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-viny1sulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1766 (Nujol). UV: 252 (14100, H20).
3- (4-karbamoylpyridiniummety1)-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-vinylsulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1767 (Nujol). UV: 251 (15000, H20).
3-metyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(3-pyridyl-sulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]- 3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV: 251 (13800, H20).
3- metoksy-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(3-pyri-dylsulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4- karboksylsyre. IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 252 (14100, H20).
3-klor-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(3-pyridyl-sulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV 251 (13800, H20).
3- acetoksymetyl-7ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(3-pyridylsulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4- karboksylsyre. IR: bl.a.1770 (Nujol). UV: 250 (14800, H20).
3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(3-pyridylsulfonylamino)-etansulfonylamino ) -acetamido ] -3-cef em-4-karboksylsyre . IR: bl.a. 1769 (Nujol). UV: 251 (15100, H20).
3- (2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydo -as-triazin-3-yltiometyl)-7ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(3-pyri-dylsulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4- karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 241 (18900). 270 (21500, H20).
3-karbamoyloksymetyl-7 8 - [ ( 2R, S) - 2- (.2-aminotiazol-4-yl) - 2-(2-(3-pyridylsulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1768 (Nujol). UV: 251 (13800, H20).
3- (4-karbamoylpyridiniummetyl)-7 ø-[(2R,3)-2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(2-(3-pyridylsulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: 1768 (Nujol).
UV: 251 (13800, H20).
3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metylkarbamoylaminoetansulfonyl-amino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a.
1770 (Nujol). UV: 251 (15200, H20).
7ø-[(2R,S)-2-(2-dimetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. IR: bl.a. 1770 (Nujol). UV:251(14000, H20).
3- karbamoyloksymetyl-7ø-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-acetylmetylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4- karboksylsyre. IR. bl.a. 1770 (Nujol). UV: 252 (14300,
II20) .
3-karbamoyloksyrnety1-73-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-vinylsulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrepival-oyloksymetylester.
7 3 -[ (2R,S)-2-32-aminotiazol-4-yl)-2-(2-dimetylaminoetan-sulf onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt . 7 3-[ (2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-guanidinoetansulfo-nylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre. 7 3-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-ureidoetansulfonyl-amino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt. 7 3-[(2R,S)-2-(2-tioureidoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt. 7 3-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(N-(metoksykarbonyl-iminometoksykarbonylamino)-metylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt. 7 3-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-pyridyl)-etansulf onylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt.
såvel som R- og S-derivatene, saltene, f.eks. natriumsaltet, og de under fysiologiske betingelser spaltbare estere, f.eks. pivaloyloksymetyl-, 2-propionyloksyetyl-, etoksykarbonyl-oksyetyl- eller tert.-butyloksykarbonyloksymetylester.
Eksempel 141.
Tørrampuller eller medisinflasker som inneholer 0,5 g 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7S-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4 -yl J -2- (2-aminoetansulf onylamino )-acetamido]-3- cefem-4-karboksylsyrenatriumsaltfremstilles pa følgende måte: 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt 0,5 g Mannitol 0,05g En steril, vandig løsning av 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7e-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoetansulf onylamino )-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt innesluttes i 5 ml" ampuller eller medisinflasker under aseptiske betingelser, og prøves.
på samme måte kan de forbindelser som er nevnt i de andre eksemplene fylles i tørrampuller eller medisinflasker.
Eksempel 142.
7b-[( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- pivaloyl-oksymetoksykarbonylmetansulfonylaminoacetamido j-3- cefem- 4- karboksy1syrepivåloyloksynretylester.
1,3 g 7 B - [(2R,S)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetansul-fonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredinatriumsalt.
(fremstilling se eksempel 137) og 1,3 ml jodmetylpivalat omsettes i 13 ml dimetylformamid og 5 ml metanol analogt med eksempel 70 a), opparbeides og overføres i hydrokloridet. Tittelforbindelsen oppnås. F: over 160° (under spaltning), [ a] £ = +29°±1° (0,92% i DMSO). IR: 3650-2400 (bred), 1785 (skulder), 1755, 1695, 1650 (skulder), 1630, 1530 (Nujol). UV: 260 (9000, CH30H).
Eksempel 143.
a) 3- karbamoyloksymetyl- 7 B-[ ( 2R, S)- 2-( 2- aminotiazol-4- yl)- 2- metoksykarbonylmetansulfonylaminoacet-
amido] - 3- cef em- 4- karboksylsyrenatriuntsalt.
3,4 g av den ifølge eksempel 143 b) fremstillbare 3-kar-bamoyloksymetyI-7b-[ (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metoksykarbonyImetansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyredif enylmetylester omsettes i 6 ml CH2C12
og 0,98 ml anisol med 10 ml trifluoreddiksyre analogt med eksempel 1 a), opparbeides, kromatograferes og omfelles. Hydratet av tittelforbindelsen oppnås. F: over 210°
(under spaltning). [a]* 2 0°= 158°+1° (0,89% i H20). IR: 3650-2500 (bred), 1750, 1710 (skulder), 1677, 1610, 1520 (Nujol). UV: 258 (12800, II~,0)._
b) 3- karbamoyloksymetyl- 7B-[ ( 2R, S)- 2-( 2- BOC- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksykarbonylmetansulfonylamino-acetamido] - 3- cefem- 4- karboksylsyredifenylmetylester . 10,2 g av den ifølge eksempel 134 c) oppnåelige (2R,S)-2-(2-BOC-aminotiazol-4-yl)-2-metoksykarbonylmetansulfonylamino-eddiksyre omsettes med' 10,9 g 3-karbamoyloksymetyl-78-amino-3-cefem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 100 ml tetrahydrofuran analogt med eksempel 6 b), (3,3 g hydroksy-benztriazol, 3 ganger 1,74 g dicykloheksylkarbodiimid i hvér gang 6,66 ml tetrahydrofuran), opparbeides og kromatograferes. Tittelforbindelsen oppnås. ^ a^ D 2 0°~ 0<o>±l° (0,94% i CHC13). IR: 3225, 3420, 3400 (skulder), 3300, 1787, 1730, 1700 (skulder), 1581, 1542 (CH2C12). UV: 259 (15400, CHC13).
Eksempel 144.
3-( 1, 2, 3- triazol- 5- yltiometyl)- 7B-[( 2R, S)- 2-( 2-aminotaizol- 4- yl)- 2-( 2- metansulfonylamino)-etansulfonylamino- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyrenatriumsalt.
En oppslemming av 1,52 g (2,4 mmol) 3-acetoksymetyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulfonylamino)-etansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrenatriumsalt og 0,590 g (4,8 mmol) 5-merkapto-l,2,3-triazol i 7 ml vann innstilles på pH 7, omrøres i 5 timer ved 70°, avkjøles deretter til 0° og tilsettes til 300ml etanol. Det dannede baunnfall avfiltreres, løses i 10 ml vann og renses på 25 g silylert silikagel (Antec "Opti UPC" 12) med vann som elueringsmiddel, hvorfra tittelforbindelsen oppnås i form av dihydratet. Smp. fra 131° (under spaltning). Rf: ca. 0,75 (silikagel "Opti UPC" 12,
UV 366, acetonitril-vann 1:4).-

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 76 -acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser med formelen:
hvori m er et helt tatt fra 0 til 2, hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, laverealkoksy, halogen, en gruppe med formelen -CI-^^' nvor ^2 er en fri, foresteret eller foreterét hydroksy- eller merkaptogruppe eller en ammoniumgruppe, eller en gruppe med formelen -CH=CHR2 , hvor R2' er en foreterét merkaptogruppe, R^ karboksy eller beskyttet karboksy, R^ hydrogen, R,- en organisk rest som er bundet til sulfonylgruppen med et karbonatom, og Rg en heterocyklisk rest, steroisomerer, blandinger av disse stereoisomerene, hydrater og salter av forbindelser med formel I, karakterisert ved ata) i en forbindelse med formelen
hvori m, R^ , R^ og R^ har de betydninger som er nevnt under formel I, og hvori en i R^ tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet, og 7B~ aminogruppen eventuelt er beskyt tet av en gruppe som tillater en asyleringsreaksjon, asyleres 7e-aminogruppen ved omsetning med et acyleringsmiddel, som innfører en acylrest av en karboksylsyre med formelen
hvori R^ og Rg har de under formel I nevnte betydninger, og hvori en tilstedeværende gfunksjonell gruppe i R^ og/ eller Rg foreligger i beskyttet form, ellerb) i en forbindelse med formelen
hvori m, R-^, R^ , R^ og Rg har de under formel I nevnte betydninger, og hvori en i R^ og/eller Rg tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet, og 2-aminogruppen eventuelt er beskyttet av en gruppe som tillater sulfonyleringsreaksjonen, sulfonyleres 2-aminogruppen ved omsetning med et sulfonyleringsmiddel som innfører en R^ -sulfonylrest av en sulfonsyre med formelen
hvor Rj. har den under formel I nevnte betydning, og en tilstedeværende funksjonell gruppe i R5 foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig, funksjonelt syrederivat eller et salt derav, eller c) en 2-cefem-forbindelse med formelen
hvori R-j^ R^ , R^ , R,- og Rg har de under formel I nevnte betydninger, og en i R-^ , R^ og/eller Rg tilstedeværende funksjonell gruppe eventuelt foreligger i beskyttet form, isomeriseres til den tilsvarende 3-cefem-forbindelse med formel I og om ønsket, omdanner en ifølge oppfinnelsen oppnåelig forbindelse med formel I til en annen forbindelse ifølge definisjonen av formel I, og/eller overfører en ifølge oppfinnelsen oppnåelig forbindelse med formel I, hvori m betyr 0, til en forbindelse med formel I, hvori m betyr 1 eller 2, og/eller overfører en forbindelse med formel I, hvori m betyr 1 eller 2, til en forbindelse med formel 1, hvori m betyr 0, og/eller overfører i beskyttet form foreliggende funksjonelle grupper i en forbindelse med formel I til frie funksjonelle grupper, og/eller over-fører et oppnåelig salt til den frie forbindelse eller til et annet salt, og/eller overfører en oppnåelig fri forbindelse med en saltdannende gruppe til et salt og/eller skiller en oppnåelig blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomerene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori m betyr et helt tall fra 0 til 2, R^ hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, halogen, f.eks. klor, eller en gruppe med formelen -CH2 -R2 / hvori R2 er laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, karbamoyloksy, laverealkylkarbamoyloksy, aromatisk, monocyklisk,
5- eller 6-leddet heterocyklyltio, f.eks. diaza-, triaza-, tetraaza-, tiaza- tiadiaza-, oksaza eller oksadiazacyklyl-tio, f.eks. imidazolyltio, triazolyltio, f.eks. 1H-1,2,3-triazol-5-yltio, tetrazolyltio, f.eks. lH-tetrasol-5-yltio, tiazolyltio, tiadiazolyltio, f.eks. 1,3,4-tiadiazol-5-yltio, oksazolyltio, oksadiazolyltio eller 5,6-dioksotetrahydro-as-traizin-3-yltio, f.eks. 5,6-diokso,1,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio eller 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-as-traizin-3-yltio som kan være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. dimetylaminometyl eller 2-dimetylaminoetyl, sulfolaverealkyi, f.eks. sulfometyl eller sulfoetyl-, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, amino, karboksylaverealkylamino, f.eks. 2-karboksyetylamino, karbamoyl eller med tetrazolyllaverealkyl, f.eks. tetrazol-lH-5-ylmetyl, eller en ammoniumgruppe, f.eks. 2-laverealky 1-1-pyrazol-ium, f.eks. 2-metyl-l-pyrazolium, 2-karboksylaverealkyl-l-pyrazolium, f.eks. 2-karboksyrnetyl-1-pyrazolium, 3-laverealkyl-l-traizolium, f.eks. 3-metyl-l-triazolium, pyridinium, pyridinium som er substituert med hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, halogen, f.eks. klor eller brom, eller karbamoyl, f.eks. 3- eller 4-hydroksymetylpyridinium, 4-karboksypyridinium, 3- eller 4-karboksymetyl-pyridinium, 3- eller 4-klorpyridinium, 3-eller 4-brompyridinium eller 3- eller 4-karbamoylpyridinium, R^ er karboksy eller under fysiologiske betingelser spaltbar karboksy, f.eks. acyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. lavere al-kanoyloksymetoksykarbonyl eller laverealkanoyloksyetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 2-propionyloksyetoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyloksymetoksykarbony1, R^ er hydrogen, R^ er laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl eller 2-hydroksyetyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 2-metoksyetyl eller 2-etoksyetyl, laverealkenyloksylaverealkyl, f.eks. 2-vinyloksyetyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, f.eks. 2-acetoksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. klormetyl, 2-kloretyl, 3-klorpropyl, 4-klorbutyl eller 2-brometyl, laverealkyltiolaverealkyl, f.eks. 2- metyltioetyl eller 2-etyltioetyl, aminokarboksylaverealkyltiolaverealkyl, f.eks. 2-(2-amino-2-karboksyetyltio)-etyl, benzoyllaverealkyl, f.eks. benzoylmety1, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, f.eks. etoksykarbonylmetyl eller 2-etoksykarbonyletyl, karbamoyllaverealkyl, f.eks. karbamoylmetyl, cyanolaverealkyl, f.eks. cyanometyl eller 1-cyano- eller 2-c'yanoetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl eller 2-sulfoetyl, sulfamoyllaverealkyl, f.eks. sulfamoylmetyl eller 2-sulfamoyletyl, aminokarboksylaverealkyl, f.eks. 2-amino-2-karboksyetyl eller en gruppe med delformelen A, hvor gruppen -(^n H2n ^ betyr etylen eller propylen, Rq hydrogen eller laverealkyl, f.eks. metyl, og R hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, lavere alkanoyl, f.eks. formyl eller acetyl, laverealkanoyl substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. brom, karboksy, cyano eller amino, f.eks. -hydroksypropionyl, metoksyacetyl, bromacetyl, karboksyacetyl, cyanacetyl eller glycyl, laverealkenoyl, f.eks. akryloyl, laverealki-noyl, f.eks. propiolyl, cykloalkylkarbonyl, f.eks. cyklo-propylkarbonyl, benzoyl, 4-aminobenzoyl, 4-laverealkanoyl-aminobenzoyl, f.eks. 4-acetylaminobenzoyl, 4-cyanobenzoyl, 4-nitrobenzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, pyridylkarbony1, f.eks. nikotinoyl eller isonikotinoyl, furoyl, f.eks. 2-furoyl, tienylkarbonyl, f.eks. 2-tienylkarbonyl, hydroksy-pyrimidylkarbonyl, f.eks. 2,6-dihydroksy-l,3-pyrimid-4-ylkarbonyl, hydroksytiadiazolylkarbonyl, f.eks. 4-hydroksy-1,2,5-tiadiazol-3-ylkarbony1, tetrazolyllaverealkanoyl, f.eks. 2-tetrazol-5-ylcetyl eller aminotiazolyllaverealkanoyl, f.eks. 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-acetyl, acylgruppen i en halvester av kullsyre, eksempelvis laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller isopropoksykarbonyl, laverealkanoyloksy substituert med karboksy og amino, f.eks. 2-amino-2-karboksyetoksykarbonyl, eller benzoyloksykarbonyl, acylgruppen i en substituert karbaminsyre, eksempelvis laverealkylkarbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl eller anilinokarbonyl, acylgruppen i en substituert tiokarbaminsyre, eksem pelvis laverealkyltiokarbamoyl, f.eks. metyltiokarbamoyl, acylgruppen i en substituert sulfonsyre, eksempelvis laverealkansulfony1, f.eks. metansulfonyl, benzensulfonyl, 4-nitrobenzensulfonyl, 2,4-dinitrobenzensulfonyl, aminobenzensulfonyl, f.eks. 4-aminobenzensulfonyl, en acyl-karbamoylgruppe, eksempelvis benzoylkarbamoyl eller furoyl-karbamoyl, en acyltiokarbamoylgruppe, eksempelvis benzoyltiokarbamoyl eller furoyltiokarbamoyl, 2-okso-l-imidazolidinokarbonyl, 4-laverealkyl-2,3-diokso-l-piperazinokarbonyl, f.eks. 4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinokarbonyl, og 4-laverealkansulfonyl-l-piperazinokarbonyl, f.eks. 4-metansulfonyl-l-piperazinokarbonyl, og R^ er pyridyl, f.eks.
3- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2- eller 3-tienyl, furyl, f.eks. 2- eller 3-furyl, aminotiazolyl, f.eks. 2-amino-4-tiazolyl, hydroksypyrimidyl, f.eks. 2,6-dihydroksy-l,3-pyrimid-4-yl, aminotiadiazolyl, f.eks. 5-amino-l,2,4-tia diazol-3-yl, hydroksytiadiazolyl, f.eks. 4-hydroksy-l,2,5-tiadiazol-3-yl, eller aminotriazolyl, f.eks. 5-amino-l,2,4-triazol-3-yl, steroisomerer, blandinger av disse stereoisomerer, hydrater og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser, karakterisert ved at de forholdsregler som er nevnt i krav 1 gjennomføres.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori m er lik 0, R^ er hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. klor, eller en gruppe -CH2 R2 , hvori R_ betyr laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, karbamoyloksy, triazolyltio, .eks. 1H-1,2,3-triazol-5-yltio, tetrazolyltio, f.eks. lH-tetrazol-5-yltio, tetrazolyltio som er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, eller med karbamoyl, f.eks. l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-tio, 1-sulfometyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltio eller 1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yltio, tiadiazolyltio, f.eks. 1,3,4-tiadiazol-5-yltio, tiadiazolyltio substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, f.eks. 2-metyl-1,3,4-tiadaizol-5-yltio, 5,6-dioksotetra-hydro-as-triazin-3-yltio som er substituert med laverealkyl, f.eks metyl, f.eks. 2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio eller 4-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetra-hydro-as-triazin-3-yltio, pyridinium eller pyridinium substituert med hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, halogen, f.eks. klor eller brom, eller karbamoyl, f.eks. 3-eller 4-hydroksymetylpyridinium, 4-karboksypyridinium,
3- eller 4-karboksymetylpyridinium, 3- eller 4-klorpyridinium, 3- eller 4-brompyridinium, eller 3- eller 4-karbamoylpyridinium, R, er karboksyl, eller under fysiologiske betingelser spaltbar karboksyl, f.eks. acyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksyetoksykarbonyl eller laverealkanoyloksyetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 2-propionyloksyetoksykarbony1, eller laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyloksy-etoksykarbonyl, R^ er hydrogen, R^ er laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl eller hydroksyetyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 2-metoksyetyl eller 2-etoksyetyl, laverealkenyloksylaverealkyl, f.eks. 2-vinyloksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. klormetyl eller 2-kloretyl, laverealkyltiolaverealkyl, f.eks. 2-metyltioetyl eller 2-etyltioetyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, karbamoyllaverealkyl, f.eks. karbamoylmetyl, cyanolaverealkyl, f.eks. cyanometyl eller 1-cyano- eller 2-cyanoetyl, eller en gruppe med delformelen A, som betyr 2-aminoetyl, 2-laverealkylaminoetyl, f.eks. 2-metylaminoetyl eller 2-n-heksylaminoetyl, 2-dilaverealkylaminoetyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl eller 2-di-n-heksylaminoetyl, 2-sulfoaminoetyl, laverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-formylaminoetyl eller 2-acetylaminoetyl, 2-laverealkoksylaverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-metoksyacetylaminoetyl, 2-halogenlaverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-bromacetylamino- etyl, 2-( -hydroksypropionylamino)-etyl, 2-glycylaminoetyl, 2-(3-amino-3-karboksypropionylamino)-etyl, 2-akryl-oylaminoety1, 2-propioloylaminoetyl, 2-cyklopropylkarbo-nylaminoetan, 2-benzoylaminoetyl, 2-(4-aminobenzoylamino)-etyl, 2-(4-acetylaminobenzoylamino)-etyl, 2-(4-cyanobenzoyl-amino)-etyl, 2-(4-nitrobenzoylamino)-etyl, 2-(3,4-dinitro-benzoylamino)-etyl, 2-mandeloylaminoetyl, 2-fenylglycylaminoetyl, 2-nikotinoylaminoetyl,2-isonikotinoylaminoetyl, 2-(2-furoylamino)-etyl, 2-(2-tienylkarbony1amino)-etyl, 2-(2,6-dihydroksy-l,3-pyrimid-4-ylkarbonylamino)-etyl, 2-(4-hydroksy-l,2,5-tiadiazo1-3-ylkarbonylamino)-etyl, 2-(2-tetrazol-l-ylacetylamino)-etyl, 2-[2-(2-amino)-1,3-tiazol-4-yl)-acetylaminoj-etyl, 2-acryloylaminoetyl, 2-propioloylaminoetyl, 2-cyklopropylkarbonylaminoetyl, 2-benzoylaminoetyl, 2-(4-aminobenzoylamino)-etyl, 2-(4-etylaminobenzoylamino)-etyl, 2-(4-cyanobenzoylamino)-etyl, 2-(4-nitrobenzoylamino)-etyl, 2-(3,4-dinitrobenzoylamino)-etyl, 2-mandeloylaminoetyl, 2-fenylglycylaminoetyl, 2-nikotinoylaminoetyl, 2-isonikotinoylaminoetyl, 2-(2-furoyl-amino)-etyl, 2-(2-tienylkarbonylamino)-etyl, 2-(2,6-dihydroksy-1,3-pyrimid-4-ylkarbony1amino)-etyl, 2 - (4 - hydroksy-1,2,5-tiadiazol-3-ylkarbony1amino)-etyl, 2 - (2-tetrazol-l-ylacetylamino)-etyl, 2-[-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)acetylamino]-etyl, 2-laverealkoksykarbonylaminoety1, f.eks. 2-metoksykarbonylaminoetyl eller 2-isopropoksykarbonylaminoetyl, 2-(2-amino-2-karboksyletoksykarbonylamino)-etyl, 2-benzoyloksykarbonylaminoetyl, 2-laverealkylkarba-moylaminoetyl, f.eks. 2-metylkarbamoylaminoetyl, 2-anilinokarbonylaminoetyl, 2-laverealkyltiokarbamoylaminoetyl, f.eks. 2-metyltiokarbamoylaminoetyl, 2-laverealkansulfonylaminoetyl, f.eks. 2-metansulfonylaminoetyl, 2-halogenmetansulfonylaminoetyl, f.eks. 2-difluormetansulfonylaminoetyl, 2-cyanornetansulf onylaminoetyl, 2-benzensulf onylaminoetyl, 2-(4-nitrobenzensulfonylamino)-etyl, 2-(2,4-dinitro-benzensulf onylaminoetyl , 2-benzoylkarbamoylaminoety1, 2-(2-furoylkarbamoylamino)-etyl, 2-(2-okso-l-imidazolidino-karbonylamino(-etyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinokar-bonylamino)-etyl og 2-(4-metansulfonyl-l-piperazinokarbo- nylamino)-etyl og R, er aminotiazoly1, f.eks. 2-amino-4-tiazolyl, aminotiadiazolyl, f.eks. 5-amino-l,2,4-tiadiazolyl-3-yl, eller aminotriazolyl, f.eks. 5-amino-l,2,4-triazol-3-yl, steroismerer, blandinger av disse steroisomerer, hydrater og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser, karakterisert ved at de forholdsregler som er nevnt i krav 1 gjennomføres.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori m er lik 0, R^ er hydrogen, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. klor, eller en gruppe med formelen -CH2-R2-/ ^vor R2 er laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, karbamoyloksy, tetrazolyltio, f.eks. llI-tetrazol-5-yltio, tetrazolyltio substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks.
2- dimetylaminoetyl, sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl eller karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, f.eks. 1-metyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yltio, l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-sulfometyl-lH-tetrazol-5-yltio eller 1-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltio, 5,6-dioksotetrahydro-as-triazin-3-yltio substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, f.eks. 2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio eller 4-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-3-yltio, pyridinium eller pyridiniium substituert med hydroksylaverealkyl, f.eks. hydroksymetyl, karboksy, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl, halogen, f.eks. klor eller brom, eller karbamoyl, f.eks. 3- eller 4-hydroksymetylpyridinium,
4- karboksypyridinium, 3- eller 4-karboksymetylpyridinium, 3- eller 4-klorpyridinium, 3- eller 4-brompyridinium, eller 3- eller 4-karbamoylpyridinium, R^ er karboksy, laverealkanoyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller laverealkanoyloksyetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 2-propionyloksyetoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyloksymetoksykar- bonyl, R. er hydrogen, R^ er laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 2-metoksyetyl eller 2-etoksyetyl, laverealkenyloksylaverealkyl, f.eks. 2-vinyloksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. klormetyl eller 2-kloretyl, karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, cyanolaverealkyl, f.eks. cyanometyl eller 1-cyano- eller 2-cyanoetyl, eller en gruppe med delformelen A, som betyr 2-aminoer til, 2-laverealkylaminoetyl, f.eks. 2-metylaminoetyl eller 2-etylaminoetyl, 2-dilaverealkylaminoetyl, f.eks. 2-dimetylaminoetyl, 2-sulfoaminoetyl, laverealkanoylaminoetyl, f.eks. 2-formylaminoetyl eller 2-acetylaminoetyl, laverealkoksylaverealkanoylaminoety f.eks. 2-metoksyacetylaminoetyl, cyanolaverealkanoylamino-etyl, f.eks. 2-cyanoacetylaminoetyl, laverealkenoylamino-etyl, f.eks. 2-akryloylaminoetyl, laverealkinoylaminoetyl, f.eks. 2-propionylaminoetyl, 2-laverealkoksykarbonylaminoetyl, f.eks.2-metoksykarbonylaminoetyl, 2-laverealkansulfonylaminoetyl, f.eks. 2-metansulfonylaminoetyl, 2-benzensulfonylaminoetyl, 2-benzensulfonylaminoetyl, hvori benzen er substituert med nitro eller amino, f.eks.2-(4-nitrobenzensulf onylamino ) -etyl, 2-(2,4-dinitrobenzensulfonylamino)-etyl, 2-(2-okso-l-imidazolidinokarbonylamino)-etyl, 2-(4-etyl-2 , 3-diokso-l-piperazinokarbonylamino) -etyl, eller 2-(4-metylsulfonyl-l-piperazino-karbonylamino)-etyl, og Rg er aminotiazolyl, f.eks. 2-amino-4-tiazolyl, stereoisomerer, blandinger av disse stereoisomerer, hydrater og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser, karakterisert ved at de forholdsregler som er nevnt i krav 1 gjennomføres. 5v Fremgangsmåte for fremstilling av 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7b-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-metansulfonylamino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre ifølge krav 1.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-(4-karbamoylpyridiniummetyl)-76-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulf onylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-acetoksymetyl-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylaminoetan-sulf onylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre ifølge krav 1.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyanometansulfonylaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-formylamino-etansulf onylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-karbamoyloksymetyl-7 8-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metansulfonyl-aminoacetamid]-3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-karbamoyloksy metyl-7 6-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-(4-nitrobenzensulf onylamino)-etnasulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-karbamoyloksymetyl-7B-[(2R,S)-2-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metansulf onylaminoetansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-karbamoyloksymetyl-7s-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-akryloylamino-etansulf ony 1 amino ) -acetamido ] -3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-karbamoyl-oksyrnety1-7 8-[ (2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-aminoben-zensulfonylamino)-etansulfonylamino)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, fiølge krav 1.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-karbamoyloksymetyl-7 8 - [ ( 2S) - 2- ( 2-aminotj.azol-4- yl) - 2- ( 2-metoksyace-tylaminoetansulf onylamino) -acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-acetoksymetyl-7B-[ (2S)-2-(2-(2-aminotiazol-4-ylacetamido)-etansulfonylamino )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-karbamoyl-oksyrnety1-7 B-[(2S)-2-(2-(2-aminotiazol-4-ylacetamido)-etansulfonylamino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-karbamoyloksymetyl-7 8-[(2S)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etansulfony1-aminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, ifølge krav 1.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yltiometyl)-7 B-[(2R,S)-2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-metansulfonylaminoacetamido ] -3-cef em-4-karboksylsyre , fiølge krav 1.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at 78-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser med formel I, stereoisomerer, blandinger av disse stereoisomerer, hydrater og salter fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge krav 1, og disse blandes med et farmasøytisk bærermateriale.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at et aktivt stoff med formel I, såvel som stereoisomerer, blandinger av disse stereoisomerer, hydrater og salter derav, forarbeides med et farmasøytisk bærermateriale.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel III, hvor R',- og Rg har de i krav 1 under formel I nevnte betydninger, og hvori en i R,, og Rg tilstedeværende funksjonell gruppe foreligger i fri eller beskyttet form, karakterisert ved at i en forbindelse med formel
hvori Rg har de under formel I nevnte betydninger, og en i Rg tilstedeværende funksjonell gruppe foreligger i beskyt- <1> tet form, acyleres 2-aminogruppen med en sulfonsyre med formelen
hvori R,, har den under formel I nevnte betydning, og en i Rj- tilstedeværende funksjonell gruppe foreligger i beskyttet form, eller med et reaksjonsdyktig, funksjonelt syrederivat eller et salt derav, og om ønsket, avspaltes tilstedeværende beskyttelsesgrupper i en oppnåelig forbind- ' else, og/eller en oppnåelig forbindelse med formel III omdannes til en annen forbindelse med formel III.
NO831470A 1982-04-27 1983-04-26 7beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser og forbindelsenes anvendelse NO831470L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH256882 1982-04-27
CH650482 1982-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831470L true NO831470L (no) 1983-10-28

Family

ID=25690804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831470A NO831470L (no) 1982-04-27 1983-04-26 7beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser og forbindelsenes anvendelse

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0092830A3 (no)
AU (1) AU1395183A (no)
DD (1) DD207720A5 (no)
DK (1) DK185383A (no)
ES (2) ES521824A0 (no)
FI (1) FI831381L (no)
GB (1) GB2118942B (no)
GR (1) GR78190B (no)
HU (1) HU188459B (no)
IL (1) IL68477A0 (no)
NO (1) NO831470L (no)
PT (1) PT76597B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7271188B2 (en) 2003-06-12 2007-09-18 Chugai Seikayu Kabushiki Kaisha Imidazolidine derivatives
JP5625614B2 (ja) 2010-08-20 2014-11-19 セイコーエプソン株式会社 光フィルター、光フィルターモジュール、分光測定器および光機器

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3270000A (en) * 1962-10-29 1966-08-30 Squibb & Sons Inc Protected amino acid derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
DE2724073A1 (de) * 1976-06-03 1977-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituierte 3-cephem-4- carbonsaeuren und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
PT76597A (en) 1983-05-01
FI831381A0 (fi) 1983-04-22
ES8506727A1 (es) 1985-08-01
EP0092830A3 (de) 1984-12-27
EP0092830A2 (de) 1983-11-02
GR78190B (no) 1984-09-26
DK185383D0 (da) 1983-04-26
GB2118942A (en) 1983-11-09
DK185383A (da) 1983-10-28
AU1395183A (en) 1983-11-03
ES8504818A1 (es) 1985-05-01
GB2118942B (en) 1985-07-24
DD207720A5 (de) 1984-03-14
PT76597B (en) 1986-03-12
GB8311222D0 (en) 1983-06-02
FI831381L (fi) 1983-10-28
ES521824A0 (es) 1985-05-01
HU188459B (en) 1986-04-28
IL68477A0 (en) 1983-07-31
ES535195A0 (es) 1985-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3516997A (en) 3,7-disubstituted cephalosporin compounds and preparation thereof
EP0047977A2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung
US4201779A (en) 7[(2-Amino-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-cephem derivatives and processes for their preparation
EP0009008A2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4313945A (en) 7-Thiazolyl-acetamido-cephem derivatives with terminal aminocarboxylic acid grouping
SU1581223A3 (ru) Способ получени эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты
EP0025017A1 (de) Polyazathiaverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren
NO831470L (no) 7beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser og forbindelsenes anvendelse
US4374134A (en) Cephalosporin compounds with terminal aminocarboxylic acid groupings and anti-bacterial use thereof
NO802028L (no) Amino-thiadiazolylforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelse av sistnevnte
GB2300856A (en) Beta-lactam preparation
CA2163080C (en) Cephem compound, process for producing the compound, and antimicrobial composition containing the same
EP0076452A2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
NO152510B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av en terapeutisk virksomm 7beta-(d-2-amino-2-(3-c1-c4-alkyl-sulfonylaminofenyl)-acetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboksylsyre
EP0418020A2 (en) Cephalosporinderivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions
JP2531183B2 (ja) ３環性ペナム化合物，その製造法及び用途
US4464366A (en) Cephem compounds having a terminal aminocarboxylic acid grouping and containing an azacyclyl(thio)ureido group
EP0015690B1 (en) Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising them
NO841268L (no) 7-beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser samt deres anvendelse
EP0037797A2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
JPS58194891A (ja) ７β−アシルアミド−３−セフエム−４−カルボン酸化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
CH643266A5 (en) 3,7-Disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
EP0070803A2 (de) Antibiotisch wirksame Aminotriazolyl-Cephalosporinderivate und ihre Herstellung
GB2095238A (en) 7-Acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
EP1077981A1 (en) Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same